KR20120034643A - 유핵형 구강 내 붕괴 정 - Google Patents

유핵형 구강 내 붕괴 정 Download PDF

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유끼 이케다
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본 발명의 목적은 내핵을 함유한 것을 특징으로 하는 제제로서, 정제 전체로서 우수한 붕괴성 및 적절한 경도를 가진 유핵형 구강 내 붕괴 정을 제공하는 것이다. 본 발명은 내핵 주변을 피복하는 외층을 갖는 유핵형 구강 내 붕괴 정에 관한 것으로, 내핵은 두께가 정제 전체의 두께에 대해 10 ~ 90%이고, 그리고 외층은 (a) 미세결정셀룰로오스, (b) 무기 부형제, 및 (c) 크로스포비돈, 전분류, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 카르멜로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특정 성분을 포함한다.

Description

유핵형 구강 내 붕괴 정 {DRY-COATED ORALLY-DISINTEGRATING TABLET}
본 발명은 내핵은 성형성이 낮은 분말/과립체이고, 그리고 외층은 내핵을 둘러싸고; 그리고 유핵정은 적절한 경도와 구강 내에서의 우수한 붕괴성을 갖는, 유핵 성형품 (이하, 유핵형 구강 내 붕괴정으로 언급함)에 관한 것이다.
상세히는, 본 발명은 정제를 소량의 물 또는 물 없이 복용하더라도 그 외층이 구강 내에서 신속하게 붕괴하고, 그 후 내핵의 과립 또는 분말이 구강 내에 분산되는 것을 특징으로 하는 유핵형 구강 내 붕괴 정에 관한 것이다.
고령화사회를 맞이하여 정제를 삼키기가 쉽지 않거나 또는 곤란한 고령자도 복용하기 쉬운 구강 내 붕괴 정의 개발이 진행되고 있다. 이에 수반하여, 여러 가지 활성성분을 함유하는 구강 내 붕괴 정의 개발이 요망되고 있다. 활성성분이 쓴맛을 가진 경우에는 구강 내 붕괴 정으로 제조하기 위해 쓴맛을 마스킹 처리하는 것이 필요할 것이다. 또한 활성성분의 생물학적 이용가능성을 높이기 위해, 활성성분의 방출 제어가 필요할 수 있다. 이와 같은 기능성 입자의 대부분은 정제 중에 균일하게 분산되면 충분한 경도가 얻어지지 않는 등 정제의 성형성에 악영향을 미치기 때문에, 부형제나 결합제과 같은 다른 첨가제를 많이 첨가해야 하므로 정제의 대형화를 피할 수가 없었다.
특허문헌 1에는 지금까지 거의 알려져 있지 않은 정제의 형체로서 유핵형 신속붕괴 정이 개시되어 있다. 유핵형 정제는 정제의 내핵과 외층의 이중 구조를 가진 정제로, 새로운 정제형성기술로 주목되고 있다. 그러나, 특허문헌 1에 개시되어 있는 유핵 성형품에서, 내핵의 용해성, 붕괴성에 착안한 제제 설계로서, 내핵 성분도 외층 성분과 마찬가지로 성형성을 가진 성분으로 구성되어 있고(예를 들면 내핵 성분 만으로 정제를 제조한 시험예 2의 결과로부터 알 수 있듯이, 내핵 성분에는 성형성이 있고, 어떤 일정 이상의 경도를 갖는다고 생각할 수 있다), 따라서 내핵 성분의 성형성이 낮은 분말/과립체에 응용을 시도하는 것은 검토되어 있지 않고, 한정된 범위의 내핵 성분에 대한 적용의 개시에 머물고 있다. 또, 특허문헌 1에 개시되어 있는 유핵 성형품의 외층은 주로 당 알콜로서 에리트리톨을 포함하고, 본 발명의 외층의 필수성분의 조합은 개시되어 있지 않다.
특허문헌 2에는 상기 특허문헌 1의 유핵 성형품에 관하여 내핵 성분에 마이크로 캡슐 모양의 과립을 적용시킨 시행이 개시되어 있다. 즉, 특허문헌 2에는 마이크로 캡슐 모양의 과립을 유핵 성형품의 내핵에 적용하는 것에 관하여 검토되어 외층을 유당?미세결정셀룰로오스 성분으로 된 조성으로 소정의 제조방법을 사용함으로써, 마이크로 캡슐 모양의 과립을 내핵에 함유하는 유핵 성형품을 완성한 제조 예를 개시하고 있다. 그러나, 특허문헌 2에서는 상기의 마이크로 캡슐 모양의 과립을 내핵에 함유하는 유핵 성형품의 발명의 개시에 머물고, 나아가 유핵 성형품을 구강 내 붕괴 정에 적용시키는 것은 전혀 검토되고 있지 않고 그 시사도 전혀 없었다. 또 외층 성분에 관하여, 마이크로 캡슐 모양의 과립을 내핵에 함유하는 유핵 성형품으로 적용할 수 있는 성분에 대해 상기 유당?미세결정셀룰로오스 성분으로 된 조성 이외에는 검토되어 있지 않으므로, 본 발명의 외층의 필수성분의 조합은 개시되어 있지 않았다.
특허문헌 3에 기재된 구강 내 붕괴 정은 활성성분, 미세결정셀룰로오스 및 무기 부형제로 이루어지고, 붕괴제를 함유하지 않은 것을 특징으로 하고 있다. 그리고 특허문헌 3의 구강 내 붕괴 정은, 크로스포비돈이나 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 함유하는 구강 내 붕괴 정에 비해, 타정 직후의 경도가 높고, 붕괴성이 뛰어난 것이 기재되어 있다(예를 들면, 실시예 5 및 비교예 5 ~ 9). 또 「붕괴제는 흡습에 의해 정제 경도의 저하나 정제 표면을 거칠어지게 하여 타액을 흡수하여 사각거리는 감을 부여하고 입에 닿는 감촉을 나쁘게 하는 등 정제의 품질을 악화시키는 측면이 있기 때문에, 붕괴제를 함유하지 않은 본 발명은 우위이다.」라고 기재되어 있다. 또, 특허문헌 3은 상기 특허문헌 1 및 2에 개시되어 있듯이, 유핵 성형품에 관한 개시도 없고 그의 응용에 관한 시사도 없다.
특허문헌 4는 무기 부형제를 포함하는 구강 내 붕괴 정을 개시하고 있으나 유핵 성형품에 관한 구체적 개시는 없다.
특허문헌 1 : W02003/028706호 팜플렛 특허문헌 2 : W02005/097041호 팜플렛 특허문헌 3 : W02005/123040호 팜플렛 특허문헌 4 : WO2007/018192호 팜플렛
상기와 같이, 구강 내 붕괴 정 등의 개발을 위해, 정제에 각종 기능성 성분/입자를 사용하는 것이 일반적이다. 그러나, 사용된 기능성 성분/입자가 특히 성형성에 불리한 영향을 미치는 경우, 불리한 효과를 최소화하기 위해 추가의 첨가제가 필요하고, 그것에 의해 정제 크기가 커지기 때문에 몇몇 개선이 필요하다.
한편, 특허문헌 1 또는 특허문헌 2에 개시되어 있는 유핵형 정제는 새로운 정제의 기술로서 흥미 깊은 부분이 있고, 특히 특허문헌 2는 마이크로 캡슐 모양의 과립을 내핵에 적용한 제조예를 개시하고 있어, 구강 내 붕괴 정 등의 거듭된 기능성 제제에의 응용이 기대되고 있다. 그러나, 실제 특허문헌 2에서 개시된 제제와 같은 외층을 가진 유핵형 정제는 구강 내에서의 붕괴성이 현저히 나쁘고(본 발명의 비교예 1 ~ 3 참조), 또 유핵형 속붕괴 정으로 되어 있는 특허문헌 1에 개시되어 있는 외층을 사용하여 성형성이 없는 입자를 함유하는 유핵정은 충분한 경도가 얻어지지 않았다(본 발명의 비교예 1 ~ 4 참조).
이와 같이, 내핵과 외층의 이중 구조를 가진 유핵형 정제, 특히 내핵에 성형성이 없는 입자를 사용하는 경우는, 실질적으로 그 외층만으로 정제의 경도를 유지해야하므로 통상적인 정제보다도 강고한 경도가 요구되는 한편, 구강 내 붕괴 정에 적용하는 경우는 만족스러운 속붕괴성을 얻기 위해 그의 경도의 저하를 피할 수 없어, 유핵형 정제로서 요구되는 강고한 경도를 유지하기는 어려운 상황이었다.
본 발명의 목적은, 내핵이 성형성이 낮은 분말/과립체인 것을 특징으로 하는 유핵 성형품을 새롭게 개발하는 것으로, 정제 전체로서 우수한 붕괴성 및 적절한 경도를 갖는 유핵형 구강 내 붕괴 정을 제공하는 것이다.
일반적으로, 기능성 입자와 같은 성형성이 없는 입자나 활성성분 분말 등을 다량으로 정제에 함유시키는 것은 곤란하고, 따라서, 본 발명자들은 당해 입자나 당해 분말 등을 내핵에 넣고 외층으로 피복하는 정제로 하는 것을 생각하였다. 상기와 같은 성형성이 낮은 분말/과립체를 포함하는 경우, 구강 내에서의 붕괴성을 유지하면서도 정제 전체로서 적절한 경도를 달성하는 것은 극히 어려웠으나, 예의 검토를 행한 결과, 외층에 특정한 성분의 조합을 배합함으로써 이러한 과제를 해결할 수 있음을 알아내었다. 즉, 내핵과 내핵의 주위를 피복하는 외층으로 이루어지는 유핵 성형품으로서, 내핵 부분은 성형성이 낮은 분말/과립체로 구성되고, 외층은 미세결정셀룰로오스, 무기 부형제 및 하기의 특정성분을 함유시켜, 정제 전체로서 적절한 경도와 붕괴성을 가진 유핵형 구강 내 붕괴 정을 제조할 수 있음을 알아내었다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 정제 전체의 두께에 대한 내핵의 두께의 비율이 10 ~ 90%이고, 외층 성분이 (a) 미세결정셀룰로오스, (b) 무기 부형제 및 (c) 크로스포비돈, 전분류, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 및 카르멜로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상의 특정 성분을 포함하는 유핵형 구강 내 붕괴정을 제공하고, 상기 유핵정은 내핵이 성형성이 낮더라도 최종 성형물로서 충분한 경도를 유지하고 또한 붕괴성이 양호하다.
본 발명은 다음에 기재된 다양한 구현예의 발명을 제공하는 것이다.
항 1
내핵 주변을 피복하는 외층을 갖는 유핵형 구강 내 붕괴 정으로,
내핵의 두께는 정제 전체 두께당 10 ~ 90%이고, 그리고
외층은 (a) 미세결정셀룰로오스, (b) 무기 부형제, 및 (c) 크로스포비돈, 전분류, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 카르멜로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특정 성분을 포함하는 것인 유핵형 구강 내 붕괴 정.
항 2
내핵이 성형성이 낮은 분말/과립재인, 항 1에 기재된 유핵형 구강 내 붕괴 정.
항 3
미세결정셀룰로오스 (a)는 외층 부분 100 중량% 당 5 ~ 80 중량%의 범위로 함유되는 것인, 항 1 또는 2에 기재된 유핵형 구강 내 붕괴 정.
항 4
무기 부형제 (b)는 외층 부분 100 중량% 당 10 ~ 80 중량%의 범위로 함유되는 것인, 항 1 ~ 3 중 어느 한 항에 기재된 유핵형 구강 내 붕괴 정.
항 5
특정 성분 (c)의 합계의 총 함량이 외층 부분 100 중량% 당 1 ~ 40 중량%의 범위인 것인, 항 1 ~ 4 중 어느 한 항에 기재된 유핵형 구강 내 붕괴 정.
항 6
특정 성분 (c)는 크로스포비돈, 전분류 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 또는 2종 이상인 것인, 항 1 ~ 5 중 어느 한 항에 기재된 유핵형 구강 내 붕괴 정.
항 7
전분류가 옥수수 전분인, 항 1 ~ 6의 어느 1항에 기재된 유핵형 구강 내 붕괴 정.
항 8
내핵의 두께는 정제 전체의 두께의 20 ~ 80%인, 항 1 ~ 7 중 어느 한 항에 기재된 유핵형 구강 내 붕괴 정.
항 9
외층 부분의 공극율이 1 ~ 40%인 것인, 항 1 ~ 8 중 어느 한 항에 기재된 유핵형 구강 내 붕괴 정.
항 1O
내핵이 활성성분을 함유하는 것인, 항 1 ~ 9 중 어느 한 항에 기재된 유핵형 구강 내 붕괴 정.
항 11
미세결정셀룰로오스 (a)는 외층 부분 100 중량% 당 10 ~ 70 중량% 범위로 함유되는 것인, 항 1 ~ 10 중 어느 한 항에 기재된 유핵형 구강 내 붕괴 정.
항 12
내핵이, 마이크로 캡슐과 같은 기능성 입자를 제외한, 성형성이 낮은 분말, 조립물, 또는 분말/과립체를 포함하는 것인, 항 1 ~ 11 중 어느 한 항에 기재된 유핵형 구강 내 붕괴 정.
본 발명에 의하면, 다량의 성형성이 낮은 분말/과립체를 내핵에 함유하여, 정제 전체로서 우수한 붕괴성 및 적절한 경도를 가진 유핵형 구강 내 붕괴 정을 제공할 수가 있다.
본 발명에 의한 유핵형 구강 내 붕괴 정은 마이크로 캡슐 모양의 기능성 입자와 같은 성형성이 낮은 분말/과립체로 구성되는 「내핵」과, 내핵 주위를 둘러싸서 최종 성형 정에 적절한 경도와 붕괴성을 부여하는「외층」으로 구성된다.
또한 본 발명은, 내핵 성분으로 마이크로 캡슐 모양의 기능성 입자 이외의, 성형성이 낮은 분말, 조립물, 분말/과립체에도 실시할 수 있어, 충분한 경도와 붕괴성을 가진 유핵형 구강 내 붕괴 정을 제공한다.
본 발명에서, 「외층」은, (a) 미세결정셀룰로오스, (b) 무기 부형제, 및 (c) 크로스포비돈, 전분류, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 및 카르멜로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특정 성분을 함유한다. 이들 성분의 조합에 의해, 내핵이 성형성이 낮더라도 최종 성형물로서 충분한 경도를 유지하고, 또한 붕괴성이 양호한 유핵형 구강 내 붕괴 정이 얻어질 수 있다.
「구강 내 붕괴 정」이란, 정제를 복용하기 위해 물을 섭취하지 않고 구강 내에서 신속하게 붕괴되는 정제를 의미한다. 구체적으로는, 인간의 구강 내에서의 붕괴시험 또는 장치에 의한 붕괴시험에서, 통상 60초 이내에, 바람직하기는 45초 이내에, 더 바람직하기는 30초 이내에, 내핵 및 외층이 붕괴되거나 분산되는 정제를 의미한다. 구강 내 붕괴 정 시험기는, 예를 들면 일본국 Toyama Sangyo Co., Ltd.의 ODT-101을 포함한다. 본 발명에서, 구강 내 붕괴시간은 구강 내에 정제를 물고 정제가 완전히 붕괴하기까지의 시간을 측정하였다. 시험 후에는 내용물을 토해내어 청정한 물로 구강 내를 세정하였다.
본 발명에서, 정제 경도는 정제경도계(PORTABLE CHECKER PC-30, Okada Seiko Co., Ltd.)를 사용하여 직경방향으로 눌러 부셔지도록 하는데 필요한 힘을 측정하였다. 정제경도계로 계측한 압활경도의 값을 사용하여, 「절대경도」를 아래의 식으로 계산하였다. 「절대경도」란, 정제경도계로 측정한 경도를 정제를 종방향으로 2분할 한 단면적(정제 직경(mm) x 정제의 두께(mm))으로 나눈 값으로 계산된다.
절대경도(N/mm2) = 경도(N)/단면적(mm2)
본 발명에서 적절한 경도와 붕괴성을 갖는다는 것은 절대경도와 구강 내 붕괴시간의 밸런스가 양호함을 의미한다. 본 명세서에서 사용하는 「HDBI]은, Hardness and Disintegrating Balance Index의 머리글자로, 절대경도와 구강 내 붕괴성의 밸런스 지표로서 아래 식에 의해 계산된다. 이값이 클수록, 경도와 붕괴성의 밸런스가 뛰어나다는 것을 의미한다. 구체적으로는, 본 발명의 구강 내 붕괴 정은 HDBI 값이 0.15 이상이고, 바람직하기는 0.2 이상, 더욱 바람직하기는 0.25 이상, 더욱 바람직하기는 O.3 이상이다.
HDBI(N/mm2?초)= 절대경도(N/mm2) / 구강 내 붕괴시간(초)
본 발명에서, '타정압의 허용 범의가 넓다"는 것은 적절한 경도와 붕괴성을 가진 구강 내 붕괴 정을 작성할 때의 타정시의 타정압의 범위가 넓은 것, 즉 타정압을 변화시켰을 때 경도와 붕괴성의 변화가 적은 것을 의미한다. 구강 내 붕괴 정의 제조에 있어서, 타정압의 허용 폭이 좁은 경우, 제조시마다 타정압의 조정이 필요하거나, 또는 타정 중에 타정압을 재조정할 필요가 있는 등 제조에 지장이 초래된다는 것을 생각할 수 있다. 또, 제조한 구강 내 붕괴 정이 적절한 경도와 붕괴성이 양립될 수 없게 될 염려도 있다. 그 때문에, 타정압이 변동되어도 경도나 붕괴성이 크게 변화하지 않는, 타정압의 허용 폭이 넓은 처방으로 설계하는 것이 실제 생산을 고려할 때 중요하다.
성형성이 없는 내핵을 가진 유핵형 구강 내 붕괴 정에서, 경도 및 붕괴성은 외층 처방에만 의존하고, 단층의 구강 내 붕괴 정(보통 정의 구강 내 붕괴 정) 및 성형성이 있는 내핵을 가진 유핵형 구강 내 붕괴 정에 비해 경도와 붕괴성의 밸런스를 양립시키는 것이 곤란하였다. 예를 들면, 경도와 붕괴성의 밸런스를 양립시키더라도 타정압의 허용 폭을 넓게 확보하는 것은 극히 곤란하였다.
일반적으로, 공극율은 아래의 식으로 계산된다.
정제의 공극율(%) = (1 - Wt/(ρ x V)) x 100
ρ : 정제의 진짜 밀도(mg/mm3), V : 정제의 체적(mm3), Wt : 정제 중량(mg)
본 발명에서 외층 부분의 공극율은 아래의 식으로 계산된다.
외층 부분의 공극율(%) = (1 - Wt /(ρ x 3.14 x D2 x T)) x 10O
ρ : 외층의 진짜 밀도(mg/mm3), D : 외층(하)의 반경(mm), T : 외층(하)의 두께(mm), Wt : 외층(하)의 중량(mg)
본 발명에서, 내핵의 두께는 다음 방법으로 산출하였다. 정제 전체의 두께는 디지털노기스(Mitutoyo Co., Ltd.)로 측정하였다. 유핵정을 직경방향으로 분할하여, 그의 단면을 디지털 마이크로스코프(VHX-500, Keyence Co., Ltd)로 관찰하여, 상하의 외층 두께를 각각 측정하였다.
내핵의 두께(mm) = 정제 전체의 두께(mm) - 상하의 외층 두께의 합계(mm)
본 발명에서 「내핵의 두께의 비율」이란, 정제 전체의 두께에 대한 내핵이 차지하는 두께의 비율을 의미한다. 즉, 정제의 측면에 대해 평행한 단면에서, 내핵이 차지하는 두께의 비율을 의미한다. 절단부위에 의해 내핵이 차지하는 두께의 비율이 다른 경우는, 모든 단면에서 가장 비율이 큰 값을 「내핵의 두께의 비율」이라고 정의한다.
내핵의 두께의 비율(%) = 내핵의 두께(mm) ÷ 정제 전체의 두께(mm) x 100
본 발명에서 내핵을 함유하지 않은 통상적인 정제과 비교하여 외층 부분의 공극율을 작게 하여 경도를 높이는 것이 바람직하다. 외층 부분의 공극율은 통상적으로 1 ~ 40%, 바람직하기는 1 ~ 30%이다.
이하에, 본 발명에 관하여, 더 상세히 설명한다.
(1) 외층
(a) 미세결정셀룰로오스
본 발명의 외층의 필수성분으로 쓰이는 미세결정셀룰로오스는 경구투여가 가능한 것이라면 특히 한정되지 않는다. 미세결정셀룰로오스의 평균 입자직경이 크면 구강 내에서 붕괴한 후에 사그락거림을 느끼기 때문에, 복용감의 관점에서 원료가 되는 미세결정셀룰로오스의 평균 입자직경은 150㎛ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하기는 130㎛ 이하이고, 더 바람직하기는 120㎛ 이하이다. 본 발명에 사용되는 미세결정셀룰로오스의 배합비율은, 경도, 붕괴시간 및 타정압의 허용 폭의 면에서, 외층 부분의 전 중량을 100 중량%로 하여, 통상 5 ~ 80 중량%이고, 바람직하기는 9 ~ 70 중량%이고, 보다 바람직하기는 20 ~ 50 중량%이다. 본 발명에서 쓰이는 미세결정셀룰로오스로는, 예를 들면, CEOLUSTM (PH-101, PH-102, PH-301, PH-302, PH-F20J, KG-8OO, KG-1000, ST-02: Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd), AVICELTM (PH-101, PH-102, PH-301, PH-302, FD-101, FD-301, FD-F20: FMG BioPolymer Co., Ltd.)를 포함한다. 이들 미세결정셀룰로오스는 단독으로 또는 둘 이상을 병용하여 사용할 수 있다.
(b) 무기 부형제
본 발명의 외층의 필수성분으로 쓰이는 무기 부형제는, 인산수소칼슘, 탄산마그네슘, 규산마그네슘, 수산화마그네슘, 건조 수산화알루미늄 겔, 산화마그네슘, 합성 규산마그네슘, 합성 히드로탈사이드, 탄산수소나트륨, 메타규산알루민산 마그네슘, 규산 알루민산 마그네슘, 탄산칼슘, 침강 탄산칼슘, 탈크, 수산화 알루미나 마그네슘, 규산 칼슘, 수산화알루미늄ㆍ탄산마그네슘 혼합 건조 겔, 수산화알루미늄?탄산마그네슘의 공침생성물, 수산화알루미늄?탄산나트륨의 공침생성물, 수산화알루미늄?탄산칼륨?탄산마그네슘의 공침생성물, 수산화알루미늄?황산알루미늄칼륨의 공침생성물을 포함한다. 바람직하기는 인산수소칼슘류, 탄산마그네슘, 규산마그네슘, 수산화마그네슘, 건조 수산화알루미늄 겔, 산화마그네슘, 합성 규산마그네슘, 합성 히드로탈루사이트, 탄산수소나트륨을 포함한다. 더 바람직하기는 인산수소칼슘류, 탄산마그네슘, 규산마그네슘, 수산화마그네슘, 건조 수산화알루미늄 겔, 산화마그네슘, 합성 규산마그네슘을 포함하고, 특히 바람직하기는 인산수소칼슘류, 규산마그네슘, 건조 수산화알루미늄 겔, 산화마그네슘, 합성 규산알루미늄을 들 수 있다. 앞에서 설명한 무기 부형제 중에서 가장 바람직한 것은, 인산수소칼슘류로서, 구체적으로는 인산수소칼슘(제2인산칼슘), 무수인산수소칼슘(무수 제2인산칼슘) 및 인산2수산칼슘(제1인산칼슘)을 포함한다. 이들 무기 부형제는 단독으로 또는 2종류 이상을 병용하여 사용할 수 있다. 무기 부형제의 함량은, 경도, 붕괴시간 및 타정압의 허용 폭의 관점에서, 외층 부분의 전체 중량 100 중량% 당 10 ~ 80 중량%이고, 바람직하기는 20 ~ 80 중량%이고, 더욱 바람직하기는 30 ~ 60 중량%이다.
(c) 특정 성분
본 발명의 외층의 필수성분인 특정 성분은, 크로스포비돈, 전분류, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 카르멜로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 것을 특징으로 한다. 유핵형 구강 내 붕괴 정인 경우, 내핵을 함유하지 않은 통상적인 정제과 비교하여 외층 부분의 공극율을 작게 하여 경도를 높일 필요가 있기 때문에 아래 설명되는 특정 성분을 함유하지 않은 경우나 특정 성분 이외의 붕괴성을 높이는 성분을 함유하는 경우에는 원하는 효과가 얻어지지 않는다. 그에 대해, 이들 특정 성분을 미세결정셀룰로오스 및 무기 부형제과 함께 함유하는 경우에는 원하는 효과가 얻어질 수 있음을 발견하였다.
(c-1) 크로스포비돈
본 발명에 사용할 수 있는 크로스보비돈은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 일본약전에 적합한 것이 사용된다. 평균 입자직경은 특별히 한정되지 않지만, 사용하는 크로스포비돈의 평균 입자직경이 크면 구강 내에서 붕괴된 후에 사그락거림을 느끼기 때문에, 복용감의 관점에서 원료가 되는 크로스포비돈의 평균 입자직경은 바람직하기는 10 ~ 200㎛, 보다 바람직하기는 10 ~ 150㎛, 더 바람직하기는 10 ~ 100㎛이다. 원하는 입자직경을 위해, 필요에 따라 적의 분쇄할 수 있다. 분쇄방법은 예를 들면 기류분쇄기나 햄머식 분쇄기에 의한 방법을 포함한다. 크로스포비돈의 외층 중의 배합량은, 경도, 붕괴시간 및 타정압의 허용 폭의 관점에서, 외층 부분 100 중량% 당, 통상 1 ~ 40 중량%, 바람직하기는 1 ~ 30 중량%이지만, 보다 바람직하기는 1 ~ 20 중량%, 더 바람직하기는 1 ~ 10 중량%, 가장 바람직하기는 1 ~ 5 중량%이다.
(c-2) 전분류
본 발명에 사용할 수 있는 전분류는, 옥수수 전분(콘 스타치), 감자 전분, 쌀 전분, 밀 전분, 사탕수수 전분, 녹두 전분, 타피오카 전분, 부분α화 전분과 같은 전분류를 포함하고, 중에서도 옥수수 전분이 바람직하다. 한편, 완전α화 전분은 붕괴성이 나쁘기 때문에 본 발명에 적용될 수 없다. 이들 전분류는 단독으로 또는 2종 이상이 병용될 수 있다. 평균 입자직경은 특별히 한정되지 않지만, 평균 입자직경이 크면 구강 내에서 붕괴된 후에 사그락거림을 느끼기 때문에, 복용감의 관점에서 원료의 평균 입자직경은 바람직하기는 10 ~ 200㎛, 보다 바람직하기는10 ~ 100㎛, 더 바람직하기는 10 ~ 50㎛이다. 원하는 입자직경을 위해 필요에 따라 적의 분쇄될 수 있다. 분쇄방법으로서는 예를 들면 기류분쇄기나 햄머식 분쇄기에 의한 방법을 들 수 있다. 경도, 붕괴시간 및 타정압의 허용 폭의 관점에서, 배합하는 전분류의 합계의 배합비율은 외층 부분 100 중량% 당 1 ~ 40 중량%이다. 전분류의 배합비율이 너무 크면 유동성이 저하되어 타정시의 제조성이 나빠진다. 그 때문에, 전분류의 배합비율은, 외층 부분 100 중량% 당 통상 1 ~ 40 중량%이고, 바람직하기는 1 ~ 3O 중량%이고, 보다 바람직하기는 1 ~ 20 중량%이고, 더 바람직하기는 1 ~ 10 중량%이고, 가장 바람직하기는 1 ~ 5 중량%이다.
(c-3) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L- HPC )
본 발명에 사용할 수 있는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스는 히드록시프로폭시기의 치환 비율에서 특별히 한정되지는 않고, 일본약전에 적합한 것이라면 사용할 수 있고, 통상적으로는 7.0 ~ 12.9%이다. 평균 입자직경은 특별히 한정되지 않지만, 사용하는 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 평균 입자직경이 크면 구강 내에서 붕괴된 후에 사그락거림을 느끼기 때문에, 복용감의 관점에서 원료가 되는 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스의 평균 입자직경은 바람직하기는 10 ~ 200㎛, 보다 바람직하기는 10 ~ 150㎛, 더 바람직하기는 10 ~ 100㎛이다. 원하는 입자직경을 위해 필요에 따라 적절히 분쇄할 수 있다. 분쇄방법은 예를 들면 기류분쇄기나 햄머식 분쇄기에 의한 것을 포함한다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스의 배합량은, 경도, 붕괴시간 및 타정압의 허용 폭의 관점에서, 외층 부분 100 중량% 당 1 ~ 40 중량%, 바람직하기는 1 ~ 30 중량%, 보다 바람직하기는 1 ~ 20 중량%이지만, 더 바람직하기는 1 ~ 10 중량%, 가장 바람직하기는 1 ~ 5 중량%이다.
(c-4) 카르멜로스( CMC )
본 발명에 사용할 수 있는 카르멜로스는 특별히 한정되지 않지만, 일본약전에 적합한 것이 사용된다. 평균 입자직경은 특별히 한정되지는 않으나, 사용하는 카르멜로스의 평균 입자직경이 크면 구강 내에서 붕괴된 후에 사그락거림을 느끼기 때문에, 복용감의 관점에서 원료로 되는 카르멜로스의 평균 입자직경은 바람직하기는 10 ~ 200㎛, 보다 바람직하기는 10 ~ 15O㎛, 더 바람직하기는 10 ~ 100㎛이다. 원하는 입자직경을 얻기 위해 필요에 따라 분쇄할 수 있다. 분쇄방법은 예를 들면 기류분쇄기나 햄머식 분쇄기에 의한 것을 포함한다. 카르멜로스의 배합량은, 경도, 붕괴시간 및 타정압의 허용 폭의 관점에서, 외층 부분 100 중량% 당 1 ~ 40 중량%, 바람직하기는 1 ~ 30 중량%, 보다 바람직하기는 1 ~ 20 중량%이고, 더 바람직하기는 1 ~ 10 중량%, 가장 바람직하기는 1 ~ 5 중량%이다.
상기 특정 성분 중에서 복용성의 면에서, 크로스포비돈, 전분류 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스가 바람직하다. 보다 바람직하기는 크로스포비돈 및 전분류이고, 더 바람직하기는 크로스포비돈 및 옥수수 전분이다. 경도와 붕괴성의 밸런스의 관점에서 가장 바람직하기는 크로스포비돈이다. 이들 특정 성분 1종의 배합비율 또는 2종 이상이 사용되는 경우의 특정 성분을 합계한 배합비율은, 경도, 붕괴시간 및 타정압의 허용 폭의 관점에서, 모두 외층 부분 100 중량% 당, 통상 2 ~ 40 중량%, 바람직하기는 2 ~ 30 중량%이고, 보다 바람직하기는 2 ~ 20 중량%, 더 바람직하기는 2 ~ 10 중량%, 가장 바람직하기는 2 ~ 5 중량%이다.
기타의 제제화 성분
본 발명의 구강 내 붕괴 정의 외층에는, 상기의 성분 이외에도 기타의 제제화 성분을 첨가하여 제제화할 수가 있다. 본 발명에서 쓰이는 「기타의 제제화 성분」으로서는, 배합하여도 약제의 경도 및 붕괴시간에 영향이 없거나 극히 적어, 제제화하기에 지장의 없는 어느 성분일 수 있다. 예를 들면, 다른 부형제, 붕괴제, 결합제, 감미제, 교미?교취제, 안정화제, 계면활성제, 유동화제, 대전방지제, 코팅제, 활택제, 착색제, 향료 등을 예로 들 수 있다. 「기타의 제제화 성분」의 배합량은 외층 부분 100 중량% 당 0.01 ~ 25 중량%이고, 정제 중에 이들 제제화 성분을 함유할 때는 배합량에 따라 상기의 성분의 양이 줄어드는 배합비율로 구성된다.
활택제
본 발명에서, 상기의 기타의 제제화 성분의 중에서도 외층에 활택제를 첨가하는 것이 바람직하다. 활택제로는, 예를 들면, 스테아린산, 스테아린산 금속염, 후마르산스테아릴나트륨, 자당 지방산에스테르, 탈크, 경화유, 매크로골 등이 포함된다다. 스테아린산 금속염은, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 스테아린산 알루미늄 등이 포함되고, 활택제는 스테아린산 또는 스테아린산 금속염, 특히 스테아린산마그네슘이 바람직하였다. 활택제를 제제화하기 전의 평균 입자직경은 0.5~50㎛ 이고, 바람직하기는 1~30㎛이다. 활택제의 배합비율은 외층 부분 100 중량% 당 통상 0.01 ~ 2.5 중량%이고, 바람직하기는 0.01 ~ 2 중량%이다. 더 바람직하기는 0.01 ~ 1 중량%이다. 본 발명에서 활택제는 외부 활택법 및 내부 활택법 중 어떤 방법을 사용하여 배합할 수 있다.
(2) 내핵
본 발명에서, 내핵은 구강 내 붕괴성 또는 분산성이 양호하다면 특별히 한정되지 않는다. 본 발명의 외층 성분은 내핵의 성형성이 낮은 경우에도 정제 전체로서 충분한 경도를 부여할 수 있기 때문에, 내핵이 「성형성이 낮은 분말/과립체」인 경우, 본 발명의 특징을 발휘할 수 있다. 「성형성이 낮은 분말/과립체」란, 성형성이 낮은 분말, 조립물 등을 포함하는 분말/과립체를 의미하는고, 압축 성형을 했을 때 성형물이 얻어지지 않거나, 또는 성형물이 얻어지더라도 경도가 극히 낮은 것을 의미한다. 구체적으로는, 직경 6mm, 중량 50mg을 4kN으로 타정한 경우, 전구(pressed) 성형물이 얻어지지 않거나, 또는 성형물이 얻어지더라도 극히 취약하여 경도가 10N 이하인 경우를 말한다. 본 발명에 쓰이는 「성형성이 낮은 분말/과립체」의 크기는 특별히 한정되지 않지만, 평균 입자직경은 통상 3mm 이하, 구강 내에서의 복용성의 관점에서, 바람직하기는 1mm 이하, 더 바람직하기는 30O㎛ 이하, 가장 바람직하기는 150㎛ 이하이다. 본 발명에서, 내핵에 활성성분을 포함되는 것이 바람직하고, 예를 들면 활성성분을 함유하는 미소 캡슐 또는 피복과립의 기능성 입자, 활성성분 분말 자신, 혹은 활성성분을 함유하는 미소 캡슐, 피복과립의 기능성 입자 또는 활성성분 분말에 유동성?분산성?부착성을 개선하는 첨가제를 가한 혼합분말, 조립물이 포함된다.
여기서 조립물은 유동층 조립법, 압출 조립법, 건식 압밀 조립법, 전동 조립법, 전동 유동층 조립법, 고속 교반 조립법, 파쇄 조립법 등으로 조제할 수 있다.
활성성분을 함유하는 기능성 입자의 제조에는, 예를 들면, 일본국 1991-130214 A, 일본국 2007-63263 A, W02005/055989호, 일본국 2002-332226 A 등에 기재된 방법을 사용할 수 있다. 구체적으로는, 기능성 입자 중 미소 캡슐이라 함은, 예를 들면 마이크로 캡슐, 심리스 캡슐, 미니 소프트 캡슐, 마이크로스피어과 같은 광의의 마이크로 캡슐을 포함한다.
기능성 입자 중 피복과립은, 예를 들면 고분자 피복과립, 왁스 피복과립, 당의 피복과립 등을 포함한다. 또는 효소함유 과립과 같은, 고압 타정에 의해 활성을 잃을 우려가 있는 과립을 포함한다. 상기 각종 피복 입자는, 입상 입자에 코팅 피막을 실시한 과립, 입상 입자 내에 핵이 존재하는 과립, 입상 입자 내에 핵이 존재하는 과립에 코팅 피막을 실시한 과립 등으로, 서방성, 장용성, 위용성, 내열성, 내광성, 혹은 안정성이나 쓴맛 개선 등을 목적으로 한 피복과립이다. 본 명세서에서 피복이라 함은, 활성성분의 표면의 전부 또는 일부를 피복성분으로 덮는 것을 포함한다. 피복장치는 일반적인 유동층 조립기(예를 들면, 전동 유동층 조립기, 워스타형 유동층 조립기 등을 포함한다)를 포함하나, 공정 중의 입자의 입자가 커지는 조대화를 억제하기 위해, 측면으로부터의 강제순환장치를 구비하는 워스타 법을 개량한 유동층 조립기(예를 들면, SPC, POWREX CORPORATION 제품) 또는 정립해쇠기구(예를 들면, 스크린 임펠러 방식이나 블레이드 임펠러 방식, 크로스 스크루, 램프 브레이커 등)가 설치된 복합형 유동층 조립기(예를 들면, 미립자 코팅?조립장치 SFP-01, POWREX CORPORATION 제품), 회전 유동층 조립기(예를 들면, OMNITECS, NARA MACHIMERY CO., LTD 제품)가 바람직하다. 분무 건조시키기 위한 장치로는, 일반적인 스프레이 드라이어(예를 들면, OKAWARA CORPORATION 제품, OHKAWARA KAKOKI CO. LTD. 제품, Yanato 제품, Niro 제품 등)을 사용할 수가 있다.
상기 기능성 입자의 제조에 쓰이는 핵 성분은, 예를 들면 시판되는 미세결정셀룰로오스 입자, 백설탕?전분 구상 과립, 정제 백설탕 구상 과립, 유당?미세결정셀룰로오스 구상 과립, D-만니톨, 무수인산수소칼슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 등을 포함한다.
활성성분
본 발명의 구강 내 붕괴 정에서 사용되는 활성성분은 의약 활성성분으로서 질환의 치료나 예방에 제공되고 경구투여할 수 있는 것이라면 특별히 한정되지 않는다. 예를 들면, 자양강장보건약; 해열진통소염약; 항정신병약; 최면진정약; 진경약; 중추신경작용약; 뇌대사개선약; 뇌순환개선약; 항간질약; 교감신경흥분제; 건위소화제; 항궤양제; 소화관운동기능개선제; 제산제; 진해거담제; 장운동억제약; 진토약; 진토촉진제; 기관지확장약; 항알레르기제; 강심제; 부정맥용제; 이뇨제; 혈관수축제; 관혈관 확장제; 혈관확장약; 말초형관확장약; 고지혈증용제; 이담제; 화학용법제; 당뇨병 합병증 치료약; 골다공증치료제; 항류마티스제; 골격근이완제; 통풍치료제; 혈액응고저지제; 항악성종양제 등을 포함한다. 본 발명에서의 활성성분은 약제학적으로 허용되는 한, 염 또는 유리상 형태일 수 있다. 또, 알코올화물과 같은 용매화물, 또는 수화물과 같은 형태일 수 있다. 그리고, 상기의 활성성분은 단독으로, 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서, 활성성분을 내핵 부분에 함유하는 경우, 본 발명에서의 활성성분의 내핵 중의 배합량은 특히 한정되지 않지만, 내핵 100 중량%에 대해 O.1~100 중량%, 바람직하기는 1 ~ 95 중량%이다. 한편, 본 발명에서의 「활성성분의 내핵 중의 배합비율」이란, 일반적으로 약제로서 채용되고 있는 「의약 활성성분」의 형태를 기준으로 한 것이다. 즉, 염의 형태를 취하고 있는 약물의 경우에는, 그의 염의 양을 기준으로 한다. 또, 최종 성형물의 경도 및 붕괴시간에 영향이 없거나 극히 적은 범위로서, 상기 활성성분을 외층에 가할 수도 있다.
(3) 유핵형 구강 내 붕괴 정 제조
본 발명에 따른 유핵형 구강 내 붕괴 정의 제조는, 유핵 성형품을 제조할 수 있는 타정기를 사용하여 실행할 수 있다. 다량의 마이크로 캡슐 모양의 기능성 입자를 내핵에 함유하는 유핵형 구강 내 붕괴 정은, W02005/097041호 등에 개시되어 있는 유핵 성형품용 타정기, 또는 마찬가지로 성형성이 낮은 내핵을 가진 유핵 성형품을 제조할 수 있는 타정기 및 타정방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 실험실 수준의 제조방법은 예를 들면 아래에 기재된 것을 포함한다. 상기 (a)~(c)의 각 성분을 혼합하고, 이를 내핵의 직경에 상당하는 절구에 넣고 가볍게 진동시켜 분말의 표면을 평활화한다(외층(하)). 그 위에 내핵에 해당하는 성형성이 낮은 분말/과립체를 적당량 첨가하고, 핸드 프레스기를 사용하여 비교적 낮은 압력으로 임시로 가압축 한다. 이 가압축 물품을 외층(하)이 아래쪽이 되도록 최종 제제의 직경에 해당하는 공이에 동심원상으로 배치하고 절구를 씌워 가압축물의 위에서부터 외층 성분을 적당량(외층(측면+상)) 넣어 최종 성형?타정하여 유핵형 구강 내 붕괴 정을 제조한다.
또, 별개의 제조방법은 아래에 기재하는 것을 포함한다. 상기 (a) ~ (c)의 각 성분을 혼합하고, 이를 정제 직경에 상당하는 절구에 넣고, 핸드프레스기를 사용하여 비교적 낮은 압력으로 가압축한다. 이와 달리, 내핵에 해당하는 성형성이 낮은 분말/과립체를 내핵의 직경에 상당하는 절구에 넣고, 핸드프레스기를 사용하여, 비교적 낮은 압력으로 가압축 한다. 상기 외층의 가압축물 위에, 내핵의 가압축 물품을 동심원상으로 배치하고, 절구를 씌워 가압축물의 위에서부터 외층 성분을 적당량 넣고 최종 성형?타정하여 유핵형 구강 내 붕괴 정을 제조할 수 있다.
외층 성분은, 공지의 방법으로 타정 전의 과립을 조제할 수 있다. 예를 들면, 상기 (a) ~ (c)의 각 성분을 균일하게 혼합한 후, 그 혼합물을 사용하여 상기의 방법으로 유핵 성형품을 제조할 수가 있다. 또, 타정 전에 상기 (a) ~ (c)의 각 성분을 조립하고, 이에 활택제를 첨가하고, 그의 혼합물을 사용하여 상기의 방법으로 유핵 성형품을 제조할 수 있다. 또, 타정 전에 상기 (a) ~ (c)의 각 성분의 일부를 조립하고, 이에, 상기(a) ~ (c)의 나머지 성분과 활택제를 첨가하고, 그 혼합물을 사용하여 상기의 방법으로 유핵 성형품을 제조할 수 있다. 조립법은, 예를 들면, 유동층 조립법, 압출 조립법, 건식 압밀 조립법, 전동 조립법, 전동 유동층 조립법, 고속 교반 조립법, 파쇄 조립법 등을 포함한다.
(4) 유핵형 구강 내 붕괴 정
이와 같이 얻은 본 발명의 구강 내 붕괴 정은 제제를 복용하기 위해 물을 섭취하지 않아도 구강 내에서 조속한 붕괴성을 나타내는 것을 의미한다. 구체적으로는, 본 발명의 구강 내 붕괴 정은 구강 내에서 주로 타액에 의해 약 60초 이내에 붕괴되는 제제를 의미하고, 통상 45초 이내, 바람직하기는 30초 이내에 붕괴된다.
또, 본 발명의 구강 내 붕괴 정은 제조 중 또는 수송 중에 흠이 나거나 갈라지지 않는 충분한 경도를 갖는 것이다. 구체적으로는, 본 발명의 구강 내 붕괴 정은, 그의 절대경도가 1.5N/mm2 이상이고, 바람직하기는 2.ON/mm2 이상이다.
본 발명의 최종 성형물인 유핵형 구강 내 붕괴 정의 형상은, 특히 한정되지는 않지만, 원형 정, 원형 R-정, 각진 모서리를 갖는 원형 정 또는 각종 이형 정과 같은 어떤 형상이어도 좋다. 원형 정, 원형 R-정, 각진 모서리를 갖는 원형 정인 경우, 정제 직경은 통상 5 ~ 16mm, 바람직하기는 7 ~ 10mm이다.
본 발명에서,「내핵의 두께 비율」은 통상 10 ~ 90%이고, 바람직하기는 20 ~ 80%이고, 보다 바람직하기는 30 ~ 80%이다. 또, 본 발명에서 외층의 두께는, 통상 0.3 ~ 1.5mm, 바람직하기는 0.4 ~ 1.0mm이다.
본 발명에서, 내핵이 차지하는 체적의 비율은 최종 성형물의 체적 100%을 기준으로, 10 ~ 80%, 바람직하기는 20 ~ 70%이다.
본 발명에서의 유핵형 구강 내 붕괴 정은 그 구강 내에서의 붕괴성 및 제조과정?유통과정?의료현장 등에서 취급함에 있어 제제로서의 형상을 충분히 유지할 수 있는 경도를 가져야만 한다. 본 발명은 성형성이 낮은 분말/과립체를 내핵으로 함유하는 것을 특징으로 하므로, 그의 외층에서는 충분한 강도가 필요하여, 유핵이 아닌 통상적인 구강 내 붕괴 정에 비해 외층 부분의 경도가 요구된다. 외층 부분의 공극율을 통상보다 작게 함으로써 충분한 경도를 달성할 수 있다. 정제의 외층 부분의 공극율은 바람직하기는 1 ~ 40%, 보다 바람직하기는 1 ~ 30%이다.
실시예
이하에서 실시예를 통해 본 발명을 보다 더욱 상세히 설명하였고, 그러나 본 발명이 이것으로 한정되는 것은 아니다.
본 실시예에 있어서, 인산수소칼슘, 옥수수 전분(콘 스타치), 스테아린산마그네슘, 카르멜로스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC), 미세결정셀룰로오스 입자, 미세결정셀룰로오스, 크로스포비돈 및 탈크는 특히 명시하지 않는 한 다음의 것을 사용하였다.
무수인산수소칼슘 (GS: Kyowa chemical Co., Ltd. 제품), 옥수수 전분(콘 스타치((XX16)W: Nihon Shokuhin Kako Co., Ltd 제품), 스테아린산마그네슘(경질, 식물성 :Taihei Chemical Industrial Co., Ltd. 제품), 카르멜로스(NS-300 Gotoku Chemical Co., Ltd. 제품), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(LH-21: Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 제품), 미세결정셀룰로오스 입자(CELPHERE？ CP-203: Asahi KASEI Chemicals Co., Ltd. 제품), 미세결정셀룰로오스(CEOLUS？PH-101 또는 CEOLUS？H-301: Asahi KASEI Chemicals Co., Ltd. 제품), 크로스포비돈(Kollidon？CL: BASF Japan Ltd.제품, 또는 Polyplasdone XL-10: manufactured by ISP Japan Ltd. 제품), 탈크(Hayashi-Kasei Co., Ltd. 제품), 에리트리톨(미분 : Nikken Chemical Co., Ltd. 제품).
실시예 1-1 ~ 1-4 : 특정 성분의 종류의 검토
<유핵형 구강 내 붕괴 정의 제조>
표 1-1에 나타낸 처방에 의거, 외층에 다른 각 특정 성분을 함유하는 4가지 종류의 제제를 제조하였다. 먼저, 외층의 각 성분을 혼합하였다. 이를 40mg을 취하여 직경 6mm의 절구에 넣고 가볍게 진동시켜 분말의 표면을 평활화하였다(외층(하)). 그 위에, 내핵 성분으로서 미세결정셀룰로오스 입자(CELPHERE CP-203)를 50mg을 첨가하고, 핸드 프레스기(RIKEN 제품, 유압식 프레스기)을 사용하여, 3kN의 낮은 압력으로 가압축하였다. 이 가압축 물품을 외층(하)이 아래쪽이 되도록 직경 8mm의 공이에 동심원상으로 배치하고서, 직경 8mm의 절구를 씌워, 가압축물의 위에서부터 상기 외층 성분의 혼합물 140mg(외층(측면+상))을 넣고 최종 성형하여, 유핵형 구강 내 붕괴 정을 제조하였다. 최종 성형물은 10kN으로 타정하였다. 한편, 본 제제에 사용한 미세결정셀룰로오스 입자(CELPHERE CP-203) 50mg을, 별도의 직경 6mm인 공이 절구에 넣고, 타정압 4kN으로 압착하여 얻은 압축성형물의 경도는 10N 미만이었다.
표 1-1. 처방
실시예 1-1 실시예 1-2 실시예 1-3 실시예 1-4
내핵 미세결정셀룰로오스 입자
(CELPHERE CP-203)		 50.00 50.00 50.00 50.00



외층


 미세결정셀룰로오스
(CEOLUS PH-101)		 64.22 64.22 64.22 64.22
인산수소칼슘 GS 96.34 96.34 96.34 96.34
카르멜로스 (NS-300) 18.00 - - -
옥수수 전분 - 18.00 - -
L-HPC (LH-21) - - 18.00 -
크로스포비돈
(Kollidon CL)		 - - - 18.00
스테아린산마그네슘 1.44 1.44 1.44 1.44
합계 230.0 230.0 230.0 230.0
표 1-2. 외층의 배합비융 (중량%)
실시예 1-1 실시예 1-2 실시예 1-3 실시예 1-4



외층

 미세결정셀룰로오스
(CEOLUS PH-101)		 35.7 35.7 35.7 35.7
인산수소칼슘 GS 53.5 53.5 53.5 53.5
카르멜로스 (NS-300) 10.0 - - -
옥수수 전분 10.0 - -
L-HPC (LH-21) - 10.0 -
크로스포비돈
(Kollidon CL)		 - - 10.0
스테아린산마그네슘 0.8 0.8 0.8 0.8
합계 100.0 100.0 100.0 100.0
얻어진 각 정제에 대해, 구강 내 붕괴시간, 정제 경도 및 두께를 측정하고, 절대경도, HDBI 및 공극율을 산출하였고, 그 결과를 표 1 ~ 3에 나타내었다. 실시예 1-1 ~ 1-4과 같이, 외층에 카르멜로스, 옥수수 전분, L-HPC, 크로스포비돈 중 어느 것을 함유하는 경우, 구강 내 붕괴시간은 30초 이내, 절대경도가 1.5N/mm2 이상을 만족시키므로, 경도와 붕괴성의 밸런스 지표인 HDBI가 커졌다. 또, 어떤 처방도 모두 복용성이 양호하고, 입안에서의 사각거리는 감도 없었다. 특정 성분이 크로스포비돈일 때 HDBI가 가장 커졌다. 이들 제제의 외층 부분의 공극율은 모두 30% 이하였다.
표 1-3. 정제 물성
실시예 1-1 실시예 1-2 실시예 1-3 실시예 1-4
구강 내 붕괴시간(초) 15 14 17 10
절대경도(N/mm2) 4.2 4.2 5.0 4.2
HDBI 0.29 0.29 0.29 0.42
외층부분의 공극율(%) 26 24 27 28
비교예 1-1 ~ 1-2 : 특정 성분을 함유하지 않은 경우 (1)
표 2-1에 나타낸 처방에 따라, 외층에 특정 성분을 함유하지 않은 제제(비교예 1-1)와 특정 성분 대신 크로스카르멜로스 나트륨을 사용한 제제(비교예 1-2)를, 실시예 1-1과 마찬가지 방법으로 제조하였다. 한편, 크로스카르멜로스 나트륨은 Ac-Di-Sol(DSP Gokyo Food and Chemical Co., Ltd.제품)를 사용하였다.
표 2-1. 처방 (mg)
비교예 1-1 비교예 1-2
내핵 미세결정셀룰로오스 입자(CELPHERE CP-203) 50.00 50.00

외층

 미세결정셀룰로오스 (CEOLUS PH-101) 71.42 64.22
인산수소칼슘 GS 107.14 96.34
크로스카르멜로스 나트륨 - 18.00
스테아린산마그네슘 1.44 1.44
합계 230.0 230.0
표 2-2. 외층의 배합비율 (중량%)
비교예 1-1 비교예 1-2

외층

 미세결정셀룰로오스 (세오라스 PH-101) 39.7 35.7
인산수소칼슘 GS 59.5 53.5
크로스카르멜로스 나트륨 - 10.0
스테아린산마그네슘 0.8 0.8
합계 100.0 100.0
얻어진 각 정제에 대해, 구강 내 붕괴시간, 정제 경도 및 두께를 측정하고, 절대경도, HDBI 및 공극율을 산출하였고, 그 결과를 표 2-3에 나타내었다. 비교예 1-1 및 1-2와 같이, 외층에 본 발명의 특정 성분을 함유하지 않은 경우, 외층 부분의 공극율은 실시예 1과 같은 정도임에도 불구하고, 구강 내 붕괴시간은 30초 이상으로 되어, 경도와 붕괴성의 밸런스 지표인 HDBI는 0.15 이하로 작은 수치로 되었다.
표 2-3 정제의 물성
비교예 1-1 비교예 1-2
구강 내 붕괴시간(초) 63 69
절대경도(N/mm2) 4.4 4.7
HDBI 0.07 0.07
외층부분의 공극율 26 27
비교예 1-3 : 특정 성분을 함유하지 않은 경우 (2) (특허문헌 2의 외층)
표 2-4에 나타낸 특허문헌 2의 제조예와 유사한 처방에 따라, 외층에 본 발명의 특정 성분 등을 함유하지 않은 제제를 실시예 1-1과 마찬가지 방법으로 제조하였다. 단, 공이 절구는 소량의 스테아린산마그네슘을 도포한 것을 사용하였다. Cellactose 80은 MEGGLE사 제를 사용하였다.
표 2-4. 처방 (mg)
비교예 1-3
내핵 미세결정셀룰로오스(세르피아 CP-203) 50.00
외층
 Cellactose 80 (유당?분말 셀룰로오스 조립물) 180.00
스테아린산마그네슘 극미량
합계 230.0
표 2-5 외층의 배합 비율 (중량%)
비교예 1-3
외층
 Cellactose 80 (유당?분말 셀룰로오스 조립물) 100.0
스테아린산마그네슘 극미량
합계 100.0
얻어진 정제에 대해, 구강 내 붕괴시간, 정제 경도 및 두께를 측정하고, 절대경도, 및 HDBI를 산출하였다. 그 결과, 표 2 ~ 6에 나타낸 바와 같은 정제 물성을 가졌다. 구강 내에서는 붕괴되지 않았다.
표 2-6 정제 물성
비교예 1-3
구강내 붕괴 시간(초) 120 이상
절대경도 (N/mm2) 3.7
HDBI 0.03 이하
비교예 1-4 : 특정 성분을 함유하지 않은 경우 (3)(특허문헌 1의 외층)
표 2-7에 나타낸 처방에 의거, 외층에 특정 성분을 함유하지 않은 제제를 실시예 1-1과 마찬가지 방법으로 제조하였다. 외층 처방은 특허문헌 1의 시험예 6(에리스리톨 60mg, 미세결정셀룰로오스 19.5mg, 스테아린산마그네슘 O.5mg)과 동일한 배합비율로 하였다.
표 2-7. 처방 (mg)
비교예 1-4
내핵 미세결정셀룰로스 (CELPHERE CP-203) 50.00
외층 에리트리톨 135.00
미세결정셀룰로스 CEOLUS PH-102) 43.90
스테아르산마그네슘 1.10
합계 230.0
표 2-8 외층에서의 배합 비율(중량%)
비교예 1-4
외층 에리트리톨 75.0
미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-102) 24.4
스테아르산마그네슘 0.6
합계 100.0
얻어진 정제에 대해, 구강 내 붕괴시간, 정제 경도 및 두께를 측정하고, 절대경도 및 HDBI를 산출하였다. 그 결과, 표 2-9에 나타낸 바와 같은 정제 물성을 가졌다. 특허문헌 1의 시험예 6의 외층을 사용하여, 성형성이 없는 입자를 함유하는 유핵정을 만든 경우, 구강 내 붕괴시간은 빨랐지만, 절대경도가 1N/mm2 미만으로 낮아, 충분한 경도가 얻어지지 않았다.
즉, 특허문헌 1에서 개시되어 있는 외층 성분은, 성형성이 없는 입자를 내핵으로 하는 유핵정을 만든 경우, 정제 전체로서 충분한 경도를 부여할 수가 없다는 것을 알게 되었다.
표 2-9 정제 물성
비교예 1-4
경구 붕괴 시간 (초) 12
절대 경도 (N/mm2) 0.4
HDBI 0.03
실시예 2-1 ~ 2-5 : 미세결정셀룰로오스의 비율의 검토 (1)
표 3-1에 나타낸 처방에 따라 외층의 미세결정셀룰로오스 양이 다른 5가지 종류의 제제를 실시예 1-1과 마찬가지 방법으로 제조하였다. 최종 성형물은, 실시예 2-2는 8kN, 실시예 2-4는 15kN, 기타는 10kN으로 타정하였다.
표 3-1 처방 (mg)
실시예 2-1
80%		 실시예 2-2
69.2%		 실시예 2-3
35.7%		 실시예 2-4
9.2%		 실시예 2-5
5%
내핵 미세결정셀룰로스 구
(CELPHERE CP-203)		 50.00 50.00 50.00 50.00 50.00
외층 미세결정셀룰로스
(CEOLUS PH-101)		 - 124.56 64.22 16.56 -
미세결정셀룰로스
(CEOLUS PH-301)		 144.00 - - - 9.00
인산수소칼슘 GS 25.56 36.00 96.34 144.00 115.56
옥수수 전분 - 18.00 18.00 18.00 -
크로스포비돈
(Polyplasdone XL-10)		 9.00 - - - 54.00
스테아르산마그네슘 1.44 1.44 1.44 1.44 1.44
합계 230.0 230.0 230.0 230.0 230.0
표 3-2 외층의 배합비율 (중량%)
실시예 2-1
80%		 실시예 2-2
69.2%		 실시예 2-3
35.7%		 실시예 2-4
9.2%		 실시예 2-5
5%
외층 미세결정셀룰로스
(CEOLUS PH-101)		 69.2 35.7 9.2 -
미세결정셀룰로스
(CEOLUS PH-301)		 80.0 - - - 5.0
인산수소칼슘 GS 14.2 20.0 53.5 80.0 64.2
옥수수 전분 - 10.0 10.0 10.0 -
크로스포비돈
(Polyplasdone XL-10)		 5.0 - - - 30.0
스테아르산마그네슘 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
합계 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0
얻어진 각 정제에 대해, 구강 내 붕괴시간, 정제 경도 및 두께를 측정하고, 절대경도 및 HDBI를 산출하였다. 그 결과, 표 3-3의 정제 물성을 가졌다. 내핵의 두께의 비율은 실시예 2-1이 38%, 실시예 2-2는 34%, 실시예 2-4는 44%, 실시예 2-5는 39%이었다.
실시예 2-1 ~ 2-5와 같이 외층의 미세결정셀룰로오스 양이 5 ~ 80%인 경우, 구강 내 붕괴시간은 30초 이내, 절대경도가 1.5N/mm2 이상을 만족시키고 있어, 경도와 붕괴성의 밸런스 지표인 HDBI가 커졌다.
표 3-3 정제의 물성
실시예 2-1
80%		 실시예 2-2
69.2%		 실시예 2-3
35.7%		 실시예 2-4
9.2%		 실시예 2-5
5%
구강내 붕괴 시간 (초) 17 26 14 7 12
절대 경도 (N/mm2) 4.6 5.7 4.2 2.7 2.8
HDBI 0.27 0.22 0.29 0.37 0.23
실시예 2-6 미세결정셀룰로오스의 비율의 검토 (2)
표 3-4에 나타낸 처방에 따라, 외층의 미세결정셀룰로오스 양이 59.2%, 무기 부형제가 30%인 제제를 실시예 1-1과 같은 방법으로 제조하였다. 최종 성형물은 10kN으로 타정하였다.
표 3-4 처방 (mg)무수 제2인산칼슘
실시예 2-6
내핵 미세결정셀룰로스 구 (CELPHERE CP-203) 50.00
외층 미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-101) 106.60
무수 제2인산칼슘 54.00
옥수수 전분 18.00
스테아르산마그네슘 1.44
합계 230.0
표 3-5 외층에서의 배합 비율(중량%)
실시예 2-6
59.2%
외층 미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-101) 59.2
무수 제2인산칼슘 30.0
옥수수 전분 10.0
스테아르산마그네슘 0.8
합계 100.0
얻어진 정제에 대해, 구강 내 붕괴시간, 정제 경도 및 두께를 측정하여, 절대경도 및 HDBI를 산출하였다. 그 결과, 표 3 ~ 6의 정제 물성을 가졌다. 내핵의 두께의 비율은 31%이었다.
구강 내 붕괴시간은 30초 이내, 절대경도가 1.5N/mm2 이상을 만족시키고 있고, 경도와 붕괴성의 밸런스 지표인 HDBI가 커졌다.
표 3-6 정제의 물성
실시예 2-6
59.2%
구강내 붕괴 시간 (sec) 17
절대 경도 (N/mm2) 5.7
HDBI 0.33
실시예 3-1 ~ 3-3 : 활택제의 비율의 검토
표 4-1에 나타낸 처방에 따라, 외층의 활택제의 양이 다른 제제를 실시예 1-1과 같은 방법으로 제조하였다. 최종 성형물은, 실시예 3-1은 15kN, 기타는 10kN으로 타정하였다.
표 4-1 처방 (mg)
실시예 3-1
0.1%		 실시예 3-2
0.8%		 실시예 3-3
1.6%
내핵 미세결정셀룰로스 구
(CELPHERE CP-203)		 50.00 50.00 50.00
외층 미세결정셀룰로스
(CEOLUS PH-101)		 64.73 64.22 63.65
인산수소칼슘 GS 97.09 96.34 95.47
옥수수 전분 18.00 18.00 18.00
스테아르산마그네슘 0.18 1.44 2.88
합계 230.0 230.0 230.0
표 4-2 외층의 배합비율(중량%)
실시예 3-1
0.1%		 실시예 3-2
0.8%		 실시예 3-3
1.6%
외층 미세결정셀룰로스
(CEOLUS PH-101)		 36.0 35.7 35.4
인산수소칼슘 GS 53.9 53.5 53.0
옥수수 전분 10.0 10.0 10.0
스테아르산마그네슘 0.1 0.8 1.6
합계 100.0 100.0 100.0
얻어진 각 정제에 대해, 구강 내 붕괴시간, 정제 경도 및 두께를 측정하고, 절대경도 및 HDBI를 산출하였다. 그 결과, 표 4-3의 정제 물성을 가졌다. 어떤 처방도 모두, 구강 내 붕괴시간은 30초 이내, 절대경도가 1.5N/mm2 이상을 만족시키고 있고, 경도와 붕괴성의 밸런스 지표인 HDBI가 커졌다.
표 4-3 정제의 물성
실시예 3-1
0.1%		 실시예 3-2
0.8%		 실시예 3-3
1.6%
구강내 붕괴 시간 (sec) 10 14 14
절대 경도 (N/mm2) 7.5 4.2 3.9
HDBI 0.72 0.29 0.28
실시예 4-1 ~ 4-4 : 특정 성분(콘 스타치 )의 비율 검토
표 5-1에 나타낸 처방에 따라, 외층의 콘 스타치의 양이 다른 제제를 실시예 1-1과 같은 방법으로 제조하였다. 최종 성형물은 10kN으로 타정하였다.
표 5-1 처방 (mg)
실시예 4-1
1%		 실시예 4-2
10%		 실시예 4-3
30%		 실시예 4-4
40%
내핵 미세결정셀룰로스 구
(CELPHERE CP-203)		 50.00 50.00 50.00 50.00
외층 미세결정셀룰로스
(CEOLUS PH-301)		 90.00 - 90.00 90.00
미세결정셀룰로스
(CEOLUS PH-101)		 - 64.22 - -
인산수소칼슘 GS 86.76 96.34 34.56 16.56
옥수수 전분 1.80 18.00 54.00 72.00
스테아르산마그네슘 1.44 1.44 1.44 1.44
합계 230.0 230.0 230.0 230.0
표 5-2 외층의 배합비율 (중량%)
실시예 4-1
1%		 실시예 4-2
10% 		실시예 4-3
30%		 실시예 4-4
40%
외층 미세결정셀룰로스
(CEOLUS PH-301)		 50.0 - 50.0 50.0
미세결정셀룰로스
(CEOLUS PH-101)		 - 35.7 - -
인산수소칼슘 GS 48.2 53.5 19.2 9.2
옥수수 전분 1.0 10.0 30.0 40.0
스테아르산마그네슘 0.8 0.8 0.8 0.8
합계 100.0 100.0 100.0 100.0
얻어진 각 정제에 대해, 구강 내 붕괴시간, 정제 경도 및 두께를 측정하고, 절대경도 및 HDBI를 산출하였다. 그 결과, 표 5-3의 정제 물성을 가졌다. 내핵의 두께의 비율은 실시예 4-1이 40%, 실시예 4-3이 39%, 실시예 4-4가 38%이었다.
비교예 1-1로 나타낸 바와 같이, 외층에 콘 스타치를 전혀 포함하지 않은 경우, 구강 내에서 30초 이내에 붕괴하지 않은 반면, 실시예 4-1 ~ 4-4와 같이 외층의 콘 스타치의 양이 1 ~ 40%인 경우, 구강 내 붕괴시간은 30초 이내, 절대경도가 1.5N/mm2 이상을 만족시키고 있어, 경도와 붕괴성의 밸런스 지표인 HDBI가 커졌다. 이상의 결과로부터, 외층의 콘 스타치 양은 1 ~ 40%일 때에, 양호한 유핵형 구강 내 붕괴 정이 얻어지는 것을 알게 되었다.
표 5-3 정제의 물성
실시예 4-1
1%		 실시예 4-2
10%		 실시예 4-3
30%		 실시예 4-4
40%
구강내 붕괴 시간 (sec) 15 14 9 7
절대 경도 (N/mm2) 4.2 4.2 3.0 2.1
HDBI 0.29 0.29 0.34 0.28
실시예 5-1 ~ 5-4 : 특정 성분 (크로스포비돈)의 비율의 검토
표 6-1에 나타낸 처방에 따라, 외층의 크로스보비돈의 양이 다른 제제를 실시예 1-1과 마찬가지 방법으로 제조하였다. 최종 성형물은 10kN으로 타정하였다.
표 6-1 처방 (mg)
실시예 5-1
1%		 실시예 5-2
10%		 실시예 5-3
20%		 실시예 5-4
30%
내핵 미세결정셀룰로스 구
(CELPHERE CP-203)		 50.00 50.00 50.00 50.00
외층 미세결정셀룰로스
(CEOLUS PH-301)		 90.00 - 90.00 90.00
미세결정셀룰로스
(CEOLUS PH-101)		 - 64.22 - -
인산수소칼슘 GS 86.76 96.34 52.56 34.56
크로스포비돈 1.80 18.00 36.00 54.00
스테아르산마그네슘 1.44 1.44 1.44 1.44
합계 230.0 230.0 230.0 230.0
표 6-2 외층의 배합비율 (중량%)
실시예 5-1
1%		 실시예
5-2
10%		 실시예 5-3
20%		 실시예 5-4
30%
외층 미세결정셀룰로스
(CEOLUS PH-301)		 50.0 - 50.0 50.0
미세결정셀룰로스
(CEOLUS PH-101)		 - 35.7 - -
인산수소칼슘 GS 48.2 53.5 29.2 19.2
크로스포비돈 1.0 10.0 20.0 30.0
스테아르산마그네슘 0.8 0.8 0.8 0.8
합계 100.0 100.0 100.0 100.0
얻어진 각 정제에 대해, 구강 내 붕괴시간, 정제 경도 및 두께를 측정하고, 절대경도 및 HDBI를 산출하였다. 그 결과, 표 6-3의 정제 물성을 가졌다. 내핵의 두께의 비율은, 실시예 5-1이 44%, 실시예 5-2가 38%, 실시예 5-3이 38%, 실시예 5-4가 34%이었다.
비교예 1-1에서 나타낸 것과 같이, 외층에 크로스포비돈을 전혀 함유하지 않은 경우, 구강 내에서 30초 이내에 붕괴하지 않은 반면, 실시예 5-1 ~ 5-4와 같이 외층의 크로스포비돈의 량이 1 ~ 30%인 경우, 구강 내 붕괴시간은 30초 이내, 절대경도가 1.5N/mm2 이상을 만족시키고 있어, 경도와 붕괴성의 밸런스 지표인 HDBI가 커졌다. 특히, 크로스포비돈의 양이 적을수록 HDBI는 커졌다.
표 6-3 정제의 물성
실시예 5-1
1%		 실시예 5-2
10%		 실시예 5-3
20%		 실시예 5-4
30%
구강내 붕괴시간 (sec) 9 10 14 28
절대 경도 (N/mm2) 4.9 4.2 4.7 5.3
HDBI 0.54 0.42 0.33 0.19
실시예 6-1 ~ 6-3 : 내핵의 두께의 비율 검토 (1)
표 7-1에 나타낸 처방에 의거, 내핵의 두께의 비율이 다른 제제를 제조하였다. 먼저, 외층 성분을 혼합하였다. 표 7-1의 외층(상) 중량으로 나타낸 외층 성분의 혼합분말을 취하고서, 표 7-1에 나타낸 내핵의 직경을 가진 절구에 넣고서 가볍게 진동시켜 분말의 표면을 평활화하고, 그 위에 미세결정셀룰로오스 입자(세르피아 CP-203)를 소정량 첨가하고서, 핸드 프레스기(리켄화학연구소제, 유압식 프레스기)를 사용하여, 3kN의 낮은 압력으로 가압축하였다. 이 가압축된 물품을 외층이 아래쪽이 되도록 직경 8mm의 공이에 동심원상으로 배치하고서, 직경 8mm의 절구를 씌워, 가압축물 위에, 표 7-1의 외층(측면+상) 중량으로 나타낸 외층 성분을 넣고서 최종 성형하여, 유핵형 구강 내 붕괴 정을 제조하였다. 최종 성형물은 15kN으로 타정하였다.
표 7-1 처방 (mg)
실시예 6-1 실시예 6-2 실시예 6-3
구조 내핵 직경 6 mm 직경 7.5 mm 직경 6 mm
외층(하) 중량 40 mg 96 mg 20 mg
외층(측면 + 상) 중량 140 mg 84 mg 90 mg
내핵 미세결정셀룰로스 구
(CELPHERE CP-203)		 50.00 50.00 120.00
외층 미세결정셀룰로스
(CEOLUS PH-101)		 64.73 64.73 39.56
인산수소칼슘 GS 97.09 97.09 59.33
옥수수 전분 18.00 18.00 11.00
스테아르산마그네슘 0.18 0.18 0.11
합계 230.0 230.0 230.0
표 7-2 외층의 배합비율 (중량%)
실시예 6-1 실시예 6-2 실시예 6-3
외층 미세결정셀룰로스
(CEOLUS PH-101)		 36.0 36.0 36.0
인산수소칼슘 GS 53.9 53.9 53.9
옥수수 전분 10.0 10.0 10.0
스테아르산마그네슘 0.1 0.1 0.1
합계 100.0 100.0 100.0
얻어진 각 정제에 대해, 구강 내 붕괴시간, 정제 경도 및 두께를 측정하고, 절대경도 및 HDBI를 산출하였다. 그 결과, 표 7-3의 정제 물성을 가졌다. 실시예 6-1 ~ 6-3과 같이, 내핵의 두께의 비율이 32 ~ 76%인 경우, 구강 내 붕괴시간은 30초 이내, 절대경도가 1.5N/mm2 이상을 만족시키고 있어, 경도와 붕괴성의 밸런스 지표인 HDBI가 커졌다.
표 7-3. 정제의 물성
실시예 6-1 실시예 6-2 실시예 6-3
구강내 붕괴 시간 (sec) 10 10 9
절대 경도 (N/mm2) 7.5 8.2 3.4
HDBI 0.72 0.82 0.40
정제 두께 (mm) 2.75 2.70 2.94
내핵 두께 (mm) 1.05 0.87 2.22
내핵의 두께 비율 (%) 38 32 76
실시예 6-4 ~ 6-5 : 내핵의 두께의 비율 검토 (2)
표 7-4에 나타낸 처방에 의거, 내핵의 두께의 비율이 다른 제제를 제조하였다. 먼저, 외층 성분을 혼합하였다. 표 7-4의 외층(상) 중량으로 나타낸 외층 성분의 혼합분말을 취해, 직경 8mm의 절구에 넣고 가볍게 진동시켜 분말의 표면을 평활화하고, 그 위에 미세결정셀룰로오스 입자(세르피아 CP-203)를 소정량 첨가하고, 핸드프레스기(닛겐제, 유압식 프레스기)를 사용하여 낮은 압력으로 가압축하였다. 이 압축된 물품을 외층이 아래쪽이 되도록 직경 10mm의 공이에 동심원상으로 배치하고서, 직경 1Omm의 절구를 씌워, 가압축물 상에, 표 7-4의 외층(측면 + 상) 중량으로 나타낸 외층 성분을 넣고서 최종 성형하여, 유핵형 구강 내 붕괴 정을 제조하였다. 최종 성형물은, 실시예 6-4는 8kN, 실시예 6-5는 15kN으로 타정하였다.
표 7-4 처방 (mg)
실시예 6-4 실시예 6-5
구조 정제 직경 10 mm 직경 10 mm
내핵 직경 8 mm 직경 8 mm
외층(하) 중량 110 mg 70 mg
외층 (측면 + 상) 중량 240 mg 180 mg
내핵 미세결정셀룰로스 구 (CELPHERE CP-203) 150.00 250.00
외층 미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-301) 126.00 90.00
무수 제2인산칼슘 188.65 134.75
옥수수 전분 35.00 25.00
스테아르산마그네슘 0.35 0.25
합계 500.0 500.0
표 7-5 외층의 배합 비율 (중량%)
실시예 6-4 실시예 6-5
외층 미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-301) 36.0 36.0
무수 제2인산칼슘 53.9 53.9
옥수수 전분 10.0 10.0
스테아르산마그네슘 0.1 0.1
합계 100.0 100.0
얻어진 각 정제에 대해, 구강 내 붕괴시간, 정제 경도 및 두께를 측정하고, 절대경도 및 HDBI를 산출하였다. 그 결과, 표 7-6의 정제 물성을 가졌다. 실시예 6-4 ~ 6-5와 같이, 내핵의 두께의 비율이 32 ~ 76%인 경우, 구강 내 붕괴시간은 30초 이내, 절대경도가 1.5N/mm2 이상을 만족시키고 있고, 경도와 붕괴성의 밸런스 지표인 HDBI가 커졌다.
표 7-6. 정제의 물성
실시예 6-4 실시예 6-5
구강내 붕괴 시간 (sec) 8 12
절대 경도 (N/mm2) 2.3 1.9
HDBI 0.28 0.16
정제 두께 (mm) 4.42 4.28
내핵 두께 (mm) 2.06 3.05
내핵의 두께 비율 (%) 47 71
비교예 2. 보통 정과의 정제 물성의 비교
성형성이 없는 입자가 정제 중에 균일하게 분포한 보통 정((normal tablet)을 만들었다. 먼저, 표 7-7에 나타낸 배합비율이 되도록 원료를 균일하게 혼합하였다. 이 혼합분말을 가지고, 직경 10mm, 타정압 8kN으로 타정하여 보통 정을 얻었다.
한편, 이 보통 정은, 실시예 6-4에서 얻은 유핵정과는 성형성이 없는 입자의 분포가 다른 점 이외는, 1정 중의 함유 성분량, 정제 중량, 정제 직경, 타정압을 동일한 조건으로 하여 만들었다.
표 7-7 처방 (mg)
비교예 2
미세결정셀룰로스 구 (CELPHERE CP-203) 150.00
미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-301) 126.60
무수 제2인산칼슘 188.65
옥수수 전분 35.00
스테아르산마그네슘 0.35
합계 500.0
표 7-8 배합비율 (중량%)
비교예 2
미세결정셀룰로스 구 (CELPHERE CP-203) 30.0
미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-301) 25.2
무수 제2인산칼슘 37.7
옥수수 전분 7.0
스테아르산마그네슘 0.1
합계 100.0
구강 내 붕괴시간, 정제 경도 및 두께를 측정하여, 절대경도 및 HDBI를 산출하였다. 표 7-9에 도시된 것과 같이, 보통 정은 유핵정에 비해, 절대경도가 낮은데 더하여, 구강 내 붕괴시간이 늦었다.
이와 같이, 성형성이 없는 입자를 많이 함유하는 구강 내 붕괴 정에서, 입자가 균일하게 분포한 보통 정에 비해, 입자를 내부에 포함하는 유핵정 쪽이 바람직한 정제 물성이 얻어지는 것을 알게 되었다.
표 7-9 정제의 물성
비교예 2
(보통 정)		 실시예 6-4
(유핵 정)
구강내 붕괴 시간 (sec) 17 8
절대 경도 (N/mm2) 2.0 2.3
HDBI 0.12 0.28
실시예 7-1 ~ 7-3 : 외층의 공극율 검토
표 8-1에 나타낸 처방에 따라, 외층의 공극율이 다른 제제를 실시예 1-1과 같은 방법으로 제조하였다. 최종 성형물은 6kN, 10kN 및 15kN으로 타정하였다.
표 8-1. 처방 (mg)
실시예 7-1 ~ 7-3
내핵 미세결정셀룰로스 구 (CELPHERE CP-203) 50.00
외층 미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-101) 64.22
인산수소칼슘 GS 96.34
옥수수 전분 18.00
스테아르산마그네슘 1.44
합계 230.0
표 8-2 외층의 배합비율 (중량%)
실시예 7-1 ~ 7-3
외층 미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-101) 35.7
인산수소칼슘 GS 53.5
옥수수 전분 10.0
스테아르산마그네슘 0.8
합계 100.0
얻어진 정제에 대해, 구강 내 붕괴시간, 정제 경도 및 두께를 측정하고, 절대경도, HDBI 및 공극율을 산출하였다. 그 결과, 표 8-3의 정제 물성을 가졌다. 구강 내 붕괴시간은 30초 이내, 절대경도가 1.5N/mm2 이상을 만족시키고 있고, 경도와 붕괴성의 밸런스 지표인 HDBI가 커졌다.
타정압 6kN ~ 15kN의 범위에서 적절한 경도와 붕괴성을 갖고 있고, 타정압의 허용 폭은 넓었다.
표 8-3. 정제의 물성
실시예 7-1 실시예 7-2 실시예 7-3
타정압 6 kN 10 kN 15 kN
구강내 붕괴 시간 (sec) 10 14 25
절대 경도 (N/mm2) 2.2 4.2 5.4
HDBI 0.22 0.29 0.21
외층의 공극률 (%) 25 24 20
실시예 8 : 활성성분을 함유하는 유핵형 구강 내 붕괴 정
(8-1) 아세트아미노펜 함유 입자를 함유한 유핵정
1) 아세트아미노펜 함유 입자의 제조(Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd. 제품)
아세트아미노펜에 피막량이 10%가 되도록 코팅을 실시하여 아세트아미노펜 함유 입자로 하였다. 피막 성분은 AquacoatTM(Asahi Kasei Chemicals Co., Ltd. 제품), 트리아세틴 및 만니톨이 100:25:50 중량%인 것을 사용하였다.
2) 유핵정의 제조
표 9-1에 나타낸 처방에 따라, 아세트아미노펜 함유 입자를 함유하는 제제를 실시예 1-1과 마찬가지 방법으로 제조하였다. 최종 성형물은 8kN으로 타정하였다.
표 9-1 처방 (mg)
실시예 8-1
내핵 아세트아미노펜-함유 입자 28.6
크로스포비돈 (Polyplasdone XL-10) 10.7
탈크 10.7
외층 미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-101) 64.22
인산수소칼슘 GS 96.34
크로스포비돈 (Kollidon CL) 18.00
스테아르산마그네슘 1.44
합계 230.0
표 9-2 외층의 배합비율 (중량%)
실시예 8-1
외층 미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-101) 35.7
인산수소칼슘 GS 53.5
크로스포비돈 (Kollidon CL) 10.0
스테아르산마그네슘 0.8
합계 100.0
3) 결과
얻어진 정제에 대해, 구강 내 붕괴시간, 정제 경도 및 두께를 측정하고, 절대 경도 및 HDBI를 산출하였다. 그 결과, 표 9-3의 정제 물성을 가졌다. 구강 내 붕괴시간은 30초 이내, 절대경도가 1.5N/mm2 이상을 만족시키고 있고, 경도와 붕괴성의 밸런스 지표인 HDBI가 커졌다. 이와 같이 활성성분을 함유하는 경우에도, 양호한 유핵형 구강 내 붕괴 정이 얻어지는 것을 알 수 있었다.
표 9-3 정제의 물성
실시예 8-1
구강내 붕괴 시간 (sec) 8
절대 경도 (N/mm2) 4.1
HDBI 0.51
(8-2) 파모티진 함유 입자를 함유한 유핵정
1) 파모티진 함유 입자의 제조
정제수 567g에 폴리솔베이트 80(Japanese Pharmacopoeia polysorbate 80 (HX): NOF Co., Ltd. 제품) 31.5g을 첨가하고, 충분히 혼화시킨 후 탈크(Hayashi Kasei Co., Ltd. 제품) 73.5g 및 크로스카르멜로스 나트륨(Ac-Di-Sol : FMC BioPolymer Co., Ltd. 제품) 52.5g을 첨가하고, 충분히 교반하였다(제1액). 이것과는 별도로, 수산화나트륨 2.85g을 정제수 67.65g에 용해시킨 용액을, 메타크릴산 코폴리머-LD(POLYQUID PA-30S: Sanyo Chemical Industries Ltd. 제품) 705g에 서서히 첨가하고, 교반하였다(제2액). 제1액에 제2액을 첨가하고 현탁시켜, 177㎛의 개구 직경을 한 메쉬 망으로 쳐서, 피복 코팅 분산액으로 하였다.
파모티진 346.5g과 경질 무수규산(aerosil 200: Nippon Aerosil Co., Ltd. 제품) 3.5g을 500㎛의 개구 직경을 한 메쉬 망으로 쳐서 폴리에틸렌 포대 내에서 충분히 혼합하고, 약물 함유 조성물을 조제한 후, 강제순환장치를 갖춘 워스타형 유동층 조립기(개량 워스타형 유동층 조립기, MP-01 SPC, Powrex Co. 제품)에 넣고, 상기의 피복 코팅 분산액을 분무하였다. 분무시는 급기온도를 80 ~ 90℃, 배기온도를 26 ~ 30℃로 유지하고, 보텀 스프레이로 분무액 유량 10 ~ 12g/분, 스프레이 에어 유량 80L/분, 스프레이 에어 압력 0.2 ~ 0.3MPa, 사이드 에어 압력 0.2 ~ 0.25MPa, 급기 풍량 약 0.30 ~ 0.55m3/분으로 제조를 행하였다. 피복 코팅 분산액의 분무량이 약 1306g의 시점에서 코팅을 종료하고, 배기온도가 42℃가 될 때까지 건조시켰다. 얻어진 입자를 32메쉬(눈 크기 500㎛의 체로 쳐서, 평균 입자직경이 약 165㎛의 파모티진 함유 입자를 얻었다.
2) 유핵정의 제조
표 9-4에 나타낸 처방에 의거, 내핵에 활성성분 함유 입자를 포함하는 제제를 제조하였다. 내핵에는, 파모티진 함유 입자과 크로스포비돈 및 탈크의 혼합 입자를 사용하였다. 먼저, 외층 성분을 혼합하였다. 이중 40mg을 취해, 직경 6mm의 절구에 넣고 가볍게 진동시켜 분말의 표면을 평활화하였다(외층(하)). 그 위에, 내핵의 혼합 입자를 50mg을 가해, 핸드프레스기(이화학 연구소제, 유압식 프레스기)를 사용하여, 3kN의 낮은 압력으로 가압축하였다. 이 압축 물품을 외층(하)이 아래쪽이 되도록 직경 8mm의 공이에 동심원상으로 배치하고, 직경 8mm의 절구를 씌워, 가압축물의 위에서부터 외층 성분 140mg(외층(측면+상))을 넣고서 최종 성형하여, 유핵형 구강 내 붕괴 정을 제조하였다. 최종 성형물은 8kN으로 타정하였다.
표 9-4 처방 (mg)
실시예 8-2
내핵 파모티딘 함유 입자 28.6
크로스포비돈 (Polyplasdone XL-10) 10.7
탈크 10.7
외층 미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-101) 64.22
인산수소칼슘 GS 96.34
크로스포비돈 (Kollidon CL) 18.00
스테아르산마그네슘 1.44
합계 230.0
표 9-5 외층의 배합비율 (중량%)
실시예 8-2
외층 미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-101) 35.7
인산수소칼슘 GS 53.5
크로스포비돈 (Kollidon CL) 10.0
스테아르산마그네슘 0.8
합계 100.0
(8-3) 모사프리드 함유 입자를 함유한 유핵정
1) 모사프리드 함유 입자의 제조
실시예 8-2의 파모티딘을 구연산 모사프리드로 대신하여, 모사프리드 함유 입자를 얻었다.
2) 유핵정의 제조
표 9-6에 나타낸 처방에 따라 내핵에 모사프리드 함유 입자를 함유하는 제제를 제조하였다. 내핵에는, 모사프리드 함유 입자와 크로스포비돈 및 탈크의 혼합 입자를 사용하였다.
먼저, 외층 성분을 혼합하였다. 이를 40mg을 취해, 직경 6mm의 절구에 넣고 가볍게 진동시켜 분말의 표면을 평활화하였다(외층(하)). 그 위에, 내핵의 혼합 입자를 50mg를 가해, 핸드프레스기(RIKEN 제품, 유압식 프레스기)를 사용하여, 3kN의 낮은 압력으로 가압축하였다. 이 압축 물품을 외층(하)이 아래쪽이 되도록 직경 8mm의 공이에 동심원상으로 배치하고, 직경 8mm의 절구를 씌워, 가압축물의 위에서부터 외층 성분 140mg(외층(측면+상))을 넣고 최종 성형하여, 유핵형 구강 내 붕괴 정을 제조하였다. 최종 성형물은 8kN으로 타정하였다.
표 9-6 처방 (mg)
실시예 8-3
내핵 모사프리드 함유 입자 28.6
크로스포비돈 (Polyplasdone XL-10) 10.7
탈크 10.7
외층 미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-101) 64.22
인산수소칼슘 GS 96.34
크로스포비돈 (Kollidon CL) 18.00
스테아르산마그네슘 1.44
합계 230.0
표 9-7 외층의 배합 비율 (중량%)
실시예 8-3
외층 미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-101) 35.7
인산수소칼슘 GS 53.5
크로스포비돈 (Kollidon CL) 10.0
스테아르산마그네슘 0.8
합계 100.0
3) 결과
얻어진 정제에 대해, 구강 내 붕괴시간, 정제 경도 및 두께를 측정하여, 절대 경도, 및 HDBI를 산출하였다. 그 결과, 표 9-8의 정제 물성을 가졌다. 구강 내 붕괴시간은 30초 이내, 절대경도가 1.5N/mm2 이상을 만족시키고 있어, 경도와 붕괴성의 밸런스 지표인 HDBI가 커졌다. 모사프리드 유래의 맛은 억제되어 복용감이 양호하였다.
표 9-8 정제의 물성
실시예 8-3
구강내 붕괴 시간 (sec) 15
절대 경도 (N / mm2) 5.2
HDBI 0.34
(8-4) 장용성 입자 함유의 유핵정
1) 장용성 입자 함유 입자
콘텍 600ST의 장용성 입자는 콘텍 600ST 캡슐(Glaxo Smith Kline)의 적색 입자를 사용하였다.
2) 유핵정의 제조
표 9-9에 나타낸 처방에 따라, 내핵에 장용성 입자를 포함하는 제제를 제조하였다. 먼저, 외층 성분을 혼합하였다. 이를 40mg을 취해, 직경 6mm의 절구에 넣고 가볍게 진동시켜 분말의 표면을 평활화하였다(외층(하)). 그 위에, 콘택 6OOST 과립을 50mg을 첨가하고 가볍게 진동시켜 표면을 평활화하였다. 그리고, 외층 성분을 20mg(외층(상))을 첨가하고 가볍게 진동시켜 표면을 평활화하였다. 핸드프레스기(RIKEN 제품, 유압식 프레스기)를 사용하여, 1kN의 낮은 압력으로 가압축하였다. 이 압축 물품을 외층(하)이 아래쪽이 되도록 직경 8mm의 공이에 동심원상으로 배치하고, 직경 8mm의 절구를 씌워, 가압축물의 위에서부터 외층 성분 120mg(외층(측면+상))을 넣고 최종 성형하여, 유핵형 구강 내 붕괴 정을 제조하였다. 최종 성형물은 6kN으로 타정하였다.
표 9-9 처방 (mg)
실시예 8-4
내핵 콘텍 600ST (서방정) 50.00
외층 미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-301) 64.80
무수제2인산칼슘 97.02
크로스포비돈 18.00
스테아르산마그네슘 0.18
합계 230.0
표 9-10 외층의 배합비율 (중량%)
실시예 8-4
외층 미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-301) 36.0
무수제2인산칼슘 53.9
크로스포비돈 10.0
스테아르산마그네슘 0.1
합계 100.0
3) 결과
얻어진 정제에 대해, 구강 내 붕괴시간, 정제 경도 및 두께를 측정하고, 절대 경도, 및 HDBI를 산출하였다. 그 결과, 표 9-11의 정제 물성을 가졌다. 구강 내 붕괴시간은 30초 이내, 절대경도가 1.5N/mm2 이상을 만족시키고 있어, 경도와 붕괴성의 밸런스 지표인 HDBI가 커졌다.
표 9-11 정제의 물성
실시예 8-4
구강내 붕괴 시간 (sec) 5
절대 경도 (N / mm2) 2.4
HDBI 0.48
내핵의 두께 비율 (%) 49
(8-5) 파모티진 마이크로 캡슐을 함유한 유핵정
1) 파모티진 마이크로 캡슐
파모티진 마이크로 캡슐은, 파모티진을 70% 함유하는 한천 비즈로서, Riken Vitamin Co., Ltd.로부터 공여된 것을 사용하였다.
2) 유핵정의 제조
표 9-12에 나타낸 처방에 의거, 내핵에 마이크로 캡슐을 포함하는 제제를 제조하였다. 내핵에는, 파모티진 마이크로 캡슐과에리트리톨 (미분:Riken Vitamin Co., Ltd. 제품)의 혼합 입자를 사용하였다.
먼저, 외층 성분을 혼합하였다. 이를 40mg을 취해, 직경 6mm의 절구에 넣고 가볍게 진동시켜 분말의 표면을 평활화하였다(외층(하)). 그 위에, 내핵의 혼합 입자를 57.2mg을 가해, 핸드 프레스기(Riken 제품, 유압식 프레스기)를 사용하여, 3kN이 낮은 압력으로 가압축하였다. 이 압축 물품을 외층(하)이 아래쪽이 되도록 직경 8mm의 공이에 동심원상으로 배치하고, 직경 8mm의 절구를 씌워, 가압축물의 위에서부터 외층 성분 140mg(외층(측면+상))을 넣고서 최종 성형하여, 유핵형 구강 내 붕괴 정을 제조하였다. 최종 성형물은 6kN으로 타정하였다.
표 9-12 처방 (mg)
실시예 8-5
내핵 70 % 파모티딘 함유 미세캡슐 28.60
에리트리톨 28.60
외층 미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-301) 64.80
무수 제2인산칼슘 97.02
크로스포비돈 18.00
스테아르산마그네슘 0.18
합계 237.2
표 9-13 외층의 배합비율 (중량%)
실시예 8-5
외층 미세결정셀룰로스 (CEOLUS PH-301) 36.0
무수 제2인산칼슘 53.9
크로스포비돈 10.0
스테아르산마그네슘 0.1
합계 100.0
3) 결과
구강 내 붕괴시간, 정제 경도 및 두께를 측정하고, 절대경도, 및 HDBI를 산출하였다. 그 결과, 표 9-14의 정제 물성을 가졌다. 구강 내 붕괴시간은 3O초 이내, 절대경도가 1.5N/mm2 이상을 만족시키고 있어, 경도와 붕괴성의 밸런스 지표인 HDBI가 커졌다.
표 9-14 정제의 물성
실시예 8-5
구강내 붕괴 시간 (sec) 15
절대 경도 (N / mm2) 2.3
HDBI 0.16
내핵의 두께 비율 (%) 40
이상과 같이, 구형 입자(세르피아 등), 미립자 코팅 입자, 장용성 입자, 마이크로 캡슐 등, 여러 가지 내핵을 함유하는 유핵정을 만들어, 경도와 붕괴성의 밸런스가 양호한 유핵형 구강 내 붕괴 정을 얻을 수 있었다
(산업상의 사용가능성)
본 발명에 의해, 성형성이 낮은 내핵을 가진 유핵형 구강 내 붕괴 정으로서, 경도와 붕괴성의 밸런스가 양호한 유핵형 구강 내 붕괴 정의 제공이 가능하게 되었다.

Claims (10)

  1. 내핵 주변을 피복하는 외층을 갖는 유핵형 구강 내 붕괴 정으로,
    내핵은 두께가 정제 전체의 두께에 대해 10 ~ 90%이고, 그리고
    외층은 (a) 미세결정셀룰로오스, (b) 무기 부형제, 및 (c) 크로스포비돈, 전분류, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 카르멜로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 특정 성분을 포함하는 것인 유핵형 구강 내 붕괴 정.
  2. 제1항에 있어서, 내핵이 성형성이 낮은 분말/과립재인 유핵형 구강 내 붕괴 정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 미세결정셀룰로오스 (a)는 외층 100 중량% 당 5 ~ 80 중량%의 범위로 함유되는 것인 유핵형 구강 내 붕괴 정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 무기 부형제 (b)는 외층 100 중량% 당 10 ~ 80 중량%의 범위로 함유되는 것인 유핵형 구강 내 붕괴 정.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 특정성분 (c)의 총 함량은 외층100 중량% 당 1 ~ 40 중량 범위인 것인 유핵형 구강 내 붕괴 정.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 특정성분 (c)가 크로스포비돈, 전분류 및 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상인 것인 유핵형 구강 내 붕괴 정.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전분류가 옥수수 전분인 것인 유핵형 구강 내 붕괴 정.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 내핵은 두께가 정제 전체의 두께의 20 ~ 80% 범위인 것인 유핵형 구강 내 붕괴 정.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 외층의 공극율이 1 ~ 40%인 것인 유핵형 구강 내 붕괴 정.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 내핵이 활성성분을 포함하는 것인 유핵형 구강 내 붕괴 정.
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