JP3317444B2 - 不快な味が遮蔽された速放性製剤 - Google Patents
不快な味が遮蔽された速放性製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は不快な味が遮蔽された速放性製剤、特に散剤
や顆粒剤の如き粒状の形態をとる医薬製剤に関する。
や顆粒剤の如き粒状の形態をとる医薬製剤に関する。
従来技術と解決課題 薬物の不快な味が遮蔽された製剤としては、マトリッ
クス担体中に薬物が分散されたマトリックス製剤とフィ
ルムで被覆された被覆製剤とが主に知られている。
クス担体中に薬物が分散されたマトリックス製剤とフィ
ルムで被覆された被覆製剤とが主に知られている。
一般にマトリックス製剤では薬物の一部が製剤の表面
に露出しているため不快な味の強い薬物では所期の効果
を挙げることができないし、また、被覆製剤では不快な
味の遮蔽効果は優れているが、通常は速放性でない。
に露出しているため不快な味の強い薬物では所期の効果
を挙げることができないし、また、被覆製剤では不快な
味の遮蔽効果は優れているが、通常は速放性でない。
本発明は不快な味の遮蔽と速放化という相反する課題
を同時に解決するものである。
を同時に解決するものである。
特開昭63−258809には内核粒に水溶性被膜剤を被覆
し、これを更にカルボキシメチルエチルセルロースの如
き唾液不溶性（すなわち腸溶性）の膜剤で被覆してなる
細粒剤が開示され、また、特開昭63−188621にはポリビ
ニルアセタールジエチルアミノアセテートの如き胃溶性
高分子化合物による被膜を形成させてなる矯味経口製剤
が記載されている。しかし、このような腸溶性や胃溶性
の被膜の溶解度はpHに依存し、胃液や腸液のpHの変動に
ともなって薬物の溶出も変動することが知られている。
し、これを更にカルボキシメチルエチルセルロースの如
き唾液不溶性（すなわち腸溶性）の膜剤で被覆してなる
細粒剤が開示され、また、特開昭63−188621にはポリビ
ニルアセタールジエチルアミノアセテートの如き胃溶性
高分子化合物による被膜を形成させてなる矯味経口製剤
が記載されている。しかし、このような腸溶性や胃溶性
の被膜の溶解度はpHに依存し、胃液や腸液のpHの変動に
ともなって薬物の溶出も変動することが知られている。
そこで、エチルセルロースの如きその溶解性がpH非依
存性の水不溶性造膜性高分子物質による製剤の被覆が種
々の目的で行われる。
存性の水不溶性造膜性高分子物質による製剤の被覆が種
々の目的で行われる。
例えば、特開昭62−30709には薬物と十分な量の膨潤
剤とを含む核をエチルセルロースで被覆してなる持続性
製剤が開示されており、エチルセルロース層の厚みを変
化させることにより持続の時間（ラグタイム）を調節で
きるとしている。しかし、ここにおける製剤は持続性製
剤であり、速放性製剤ではない。しかも、この持続性製
剤は不快な味を遮蔽することを目的として開発されたも
のではない。エチルセルロース層の厚みを薄くすること
により持続時間（ラグタイム）を短かくすることができ
ても、不快な味を遮蔽することはできない。このこと
は、後記比較例６〜８に示すとおりである。更に、この
持続性製剤のひとつひとつの粒子におけるエチルセルロ
ース層の厚みは均一でなければ持続時間の制御はできな
い、と考えられる。従って、ここでは、均一なエチルセ
ルロース被膜の形成が可能な核、すなわち、核の形状は
球に近いものであって、ひずみがなく、ある程度大きい
粒子でなければならない、と推測される。ちなみに、こ
こではノンパレルの如き真球に近い物質を核の中心に用
いており、最終製剤の粒径は0.5〜20mmとされている。
後述するように本発明の速放性製剤は、ひずみのある細
かい散剤も包含するものであり、明らかにこの製剤とは
異なる。
剤とを含む核をエチルセルロースで被覆してなる持続性
製剤が開示されており、エチルセルロース層の厚みを変
化させることにより持続の時間（ラグタイム）を調節で
きるとしている。しかし、ここにおける製剤は持続性製
剤であり、速放性製剤ではない。しかも、この持続性製
剤は不快な味を遮蔽することを目的として開発されたも
のではない。エチルセルロース層の厚みを薄くすること
により持続時間（ラグタイム）を短かくすることができ
ても、不快な味を遮蔽することはできない。このこと
は、後記比較例６〜８に示すとおりである。更に、この
持続性製剤のひとつひとつの粒子におけるエチルセルロ
ース層の厚みは均一でなければ持続時間の制御はできな
い、と考えられる。従って、ここでは、均一なエチルセ
ルロース被膜の形成が可能な核、すなわち、核の形状は
球に近いものであって、ひずみがなく、ある程度大きい
粒子でなければならない、と推測される。ちなみに、こ
こではノンパレルの如き真球に近い物質を核の中心に用
いており、最終製剤の粒径は0.5〜20mmとされている。
後述するように本発明の速放性製剤は、ひずみのある細
かい散剤も包含するものであり、明らかにこの製剤とは
異なる。
また、特開昭57−58631にはエチルセルロースの如き
胃液および腸液に不溶性の高分子被覆剤と水溶性高分子
被覆剤とを含有してなる被覆用組成物が開示されてお
り、この組成物で被覆された製剤、例えば顆粒は苦味が
遮蔽され、かつ、速放性であるとされている。しかし、
この製剤は不快な味が弱い薬物に限って適用されるもの
であり、不快な味が強いエノキサシンの如き薬物にこの
方法を適用しても所期の目的は達成できない（後記、比
較例１および２参照）。
胃液および腸液に不溶性の高分子被覆剤と水溶性高分子
被覆剤とを含有してなる被覆用組成物が開示されてお
り、この組成物で被覆された製剤、例えば顆粒は苦味が
遮蔽され、かつ、速放性であるとされている。しかし、
この製剤は不快な味が弱い薬物に限って適用されるもの
であり、不快な味が強いエノキサシンの如き薬物にこの
方法を適用しても所期の目的は達成できない（後記、比
較例１および２参照）。
そこで、本発明者らは種々検討した結果、特定の製剤
化成分を特定の割合で用いることにより、薬物の不快な
味の強さの程度とは無関係に不快な味を遮蔽し、同時に
速放化を図った製剤の開発に成功し、本発明を完成し
た。
化成分を特定の割合で用いることにより、薬物の不快な
味の強さの程度とは無関係に不快な味を遮蔽し、同時に
速放化を図った製剤の開発に成功し、本発明を完成し
た。
本発明の構成 本発明は、核と、膜成分を含有する被覆用液剤を該核
に噴霧することにより形成される膜層から構成され、該
核中には不快な味の薬物および水膨潤性物質が少なくと
も含有され、該膜層中にはエチルセルロースおよび水溶
性物質が少なくとも含有されてなる製剤であって、該薬
物の含有量が40重量％（最終製剤に対する重量％を意味
し、以下、単に％という）以下であり、該水膨潤性物質
の含有量が35〜70％であり、該エチルセルロースの含有
量が３〜11％であり、該水溶性物質の含有量が該エチル
セルロース含有量の0.1〜0.8倍であり、好ましくは該核
が最終製剤の75〜95％を占め、そして、薬物量として50
mg相当量の本製剤を口に含むとき不快な味の遮蔽時間が
20秒以上であり、日本薬局方第11版記載のパドル法また
はこれに準じる方法により測定した10分後の溶出率が50
％以上であり、30分後の溶出率が80％以上であることを
特徴とする薬物の不快な味が遮蔽された速放性製剤に関
する。
に噴霧することにより形成される膜層から構成され、該
核中には不快な味の薬物および水膨潤性物質が少なくと
も含有され、該膜層中にはエチルセルロースおよび水溶
性物質が少なくとも含有されてなる製剤であって、該薬
物の含有量が40重量％（最終製剤に対する重量％を意味
し、以下、単に％という）以下であり、該水膨潤性物質
の含有量が35〜70％であり、該エチルセルロースの含有
量が３〜11％であり、該水溶性物質の含有量が該エチル
セルロース含有量の0.1〜0.8倍であり、好ましくは該核
が最終製剤の75〜95％を占め、そして、薬物量として50
mg相当量の本製剤を口に含むとき不快な味の遮蔽時間が
20秒以上であり、日本薬局方第11版記載のパドル法また
はこれに準じる方法により測定した10分後の溶出率が50
％以上であり、30分後の溶出率が80％以上であることを
特徴とする薬物の不快な味が遮蔽された速放性製剤に関
する。
ここにおいて、核中には、少なくとも不快な味の薬物
と水膨潤性物質を含み、更にそのほかの製剤化成分を含
有していてもよい。不快な味とは苦味、収斂味、刺激性
などの不愉快な味覚を意味する。本発明は不快な味の程
度や種類とは関係なくいずれの薬物にも適用できる点に
おいて、前出の特開昭57−58631の発明とは異なる。
と水膨潤性物質を含み、更にそのほかの製剤化成分を含
有していてもよい。不快な味とは苦味、収斂味、刺激性
などの不愉快な味覚を意味する。本発明は不快な味の程
度や種類とは関係なくいずれの薬物にも適用できる点に
おいて、前出の特開昭57−58631の発明とは異なる。
本発明における薬物としては、不快の程度が最も強い
とされる５−アミノ−１−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−７−（3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸、エノキサシン、ピペミド酸、シプロフロキサシン、
オフロキサシン、ペフロキサシンなどのピリドンカルボ
ン酸系抗菌剤をはじめゾニサミドの如き抗てんかん剤、
エリスロマイシンの如きマクロライド系抗生物質、ペニ
シリン誘導体やセファロスポリン誘導体の如きβ−ラク
タム系抗生物質、クロルプロマジンの如き向精神剤、ジ
ギトキシンの如き強心剤、スルピリンの如き解熱剤、シ
メチジンの如き抗潰瘍剤などが挙げられる。本発明の製
剤は、不快な味の遮蔽効果が優れていることから、不快
な味の程度が最も強いとされるピリドンカルボン酸系抗
菌剤に有利に適用できる。不快な味の薬物の含有量は最
終製剤の約40％以下、好ましくは５〜35％、特に好まし
くは10〜30％の範囲から選択される。
とされる５−アミノ−１−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−７−（3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸、エノキサシン、ピペミド酸、シプロフロキサシン、
オフロキサシン、ペフロキサシンなどのピリドンカルボ
ン酸系抗菌剤をはじめゾニサミドの如き抗てんかん剤、
エリスロマイシンの如きマクロライド系抗生物質、ペニ
シリン誘導体やセファロスポリン誘導体の如きβ−ラク
タム系抗生物質、クロルプロマジンの如き向精神剤、ジ
ギトキシンの如き強心剤、スルピリンの如き解熱剤、シ
メチジンの如き抗潰瘍剤などが挙げられる。本発明の製
剤は、不快な味の遮蔽効果が優れていることから、不快
な味の程度が最も強いとされるピリドンカルボン酸系抗
菌剤に有利に適用できる。不快な味の薬物の含有量は最
終製剤の約40％以下、好ましくは５〜35％、特に好まし
くは10〜30％の範囲から選択される。
前記の薬物とともに、本発明の製剤における核を構成
する水膨潤性物質としては、水と接触したとき膨潤する
ものであればいずれでもよく、好ましくは低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチ
ナトリウム、カルボキシメチルセルロースまたはその
塩、内部架橋されたカルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルポリピロリドンなどが挙げられ、特に低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロースが好ましく用いられる。水
膨潤性物質の使用量は膜を破裂せしめるに足る量であ
り、その膨潤機能の強さの程度やエチルセルロース層の
厚みによって変動するが、最終製剤の約35〜約70％、好
ましくは40〜60％、特に好ましくは45〜55％の範囲内か
ら選ばれる。水膨潤性物質の使用量が約35％以下の場合
は最終製剤の速放性が保持されない。なお、本発明で使
用される水膨潤性物質は、従来、崩壊剤として知られた
ものであるが、崩壊剤としての使用量は、せいぜい約２
〜20％であり、本発明における使用量とは大きくかけ離
れている。
する水膨潤性物質としては、水と接触したとき膨潤する
ものであればいずれでもよく、好ましくは低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチ
ナトリウム、カルボキシメチルセルロースまたはその
塩、内部架橋されたカルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルポリピロリドンなどが挙げられ、特に低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロースが好ましく用いられる。水
膨潤性物質の使用量は膜を破裂せしめるに足る量であ
り、その膨潤機能の強さの程度やエチルセルロース層の
厚みによって変動するが、最終製剤の約35〜約70％、好
ましくは40〜60％、特に好ましくは45〜55％の範囲内か
ら選ばれる。水膨潤性物質の使用量が約35％以下の場合
は最終製剤の速放性が保持されない。なお、本発明で使
用される水膨潤性物質は、従来、崩壊剤として知られた
ものであるが、崩壊剤としての使用量は、せいぜい約２
〜20％であり、本発明における使用量とは大きくかけ離
れている。
核には、造粒性を改善し、製剤収率を向上させる約３
％以上の乳糖、結合剤たる約３〜約10％のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロー
スなどが更に含まれていてもよい。
％以上の乳糖、結合剤たる約３〜約10％のヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロー
スなどが更に含まれていてもよい。
核は通常の細粒剤を調製する方法により製造される。
例えば核は、高速撹拌造粒機；バーチカルミキサー（パ
ウレック社）に全核成分を仕込み、撹拌しながらエタノ
ールついで所望により水を注加し、練合し造粒し乾燥す
ることにより製造され、更に例えば、ツインローターな
どで整粒してもよい。かくして核は薬物および水膨潤性
物質、必要に応じて更に他の製剤化成分がほぼ均質に分
散されたものである。核は最終製剤の約75〜約95％、好
ましくは80〜93％、特に好ましくは85〜90％を占めるの
が有利である。核は、真球に近いものから、いびつにゆ
がんだものまでいずれの形状でもよく、また、その大き
さは特に限定されない。例えば、核は粒径が約0.5mm以
上の粒子含有量が約５％以下の散剤の形に仕上げるのが
好ましいが、粒径が約1.4mm以上の粒子含有量が約５％
以下の顆粒の形に仕上げることもできる。
例えば核は、高速撹拌造粒機；バーチカルミキサー（パ
ウレック社）に全核成分を仕込み、撹拌しながらエタノ
ールついで所望により水を注加し、練合し造粒し乾燥す
ることにより製造され、更に例えば、ツインローターな
どで整粒してもよい。かくして核は薬物および水膨潤性
物質、必要に応じて更に他の製剤化成分がほぼ均質に分
散されたものである。核は最終製剤の約75〜約95％、好
ましくは80〜93％、特に好ましくは85〜90％を占めるの
が有利である。核は、真球に近いものから、いびつにゆ
がんだものまでいずれの形状でもよく、また、その大き
さは特に限定されない。例えば、核は粒径が約0.5mm以
上の粒子含有量が約５％以下の散剤の形に仕上げるのが
好ましいが、粒径が約1.4mm以上の粒子含有量が約５％
以下の顆粒の形に仕上げることもできる。
次に核は膜成分を含有する被覆用液剤を核に噴霧する
ことにより被覆される。膜成分は少なくともエチルセル
ロースおよび水溶性物質から構成され、更に他の製剤化
成分を含んでいてもよい。
ことにより被覆される。膜成分は少なくともエチルセル
ロースおよび水溶性物質から構成され、更に他の製剤化
成分を含んでいてもよい。
エチルセルロースは最終製剤の約３〜約11％、好まし
くは４〜８％、特に好ましくは4.2〜６％を占める。約
３％以下では不快な味の遮蔽が十分でなく、約11％以上
では最終製剤からの薬物の放出が遅れる。エチルセルロ
ースは当分野で使用されるものがいずれも使用できる
が、日本薬局方外医薬品成分規格に従うもの、すなわち
エトキシル含有量が46.5〜51％であり、５％エチルセル
ロース／トルエン−エタノール溶液（25℃）における粘
度が約７〜約100cpsのもの、具体的にはダウケミカル社
の各種のエトセルが好ましく用いられる。
くは４〜８％、特に好ましくは4.2〜６％を占める。約
３％以下では不快な味の遮蔽が十分でなく、約11％以上
では最終製剤からの薬物の放出が遅れる。エチルセルロ
ースは当分野で使用されるものがいずれも使用できる
が、日本薬局方外医薬品成分規格に従うもの、すなわち
エトキシル含有量が46.5〜51％であり、５％エチルセル
ロース／トルエン−エタノール溶液（25℃）における粘
度が約７〜約100cpsのもの、具体的にはダウケミカル社
の各種のエトセルが好ましく用いられる。
膜層のもうひとつの成分である水溶性物質としては、
水にある程度溶解するものであればいずれでもよいが、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンの如き水溶性の造膜性高分子物質、特にヒドロキシ
プロピルメチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロ
ースが好ましく用いられる。水溶性物質の使用量は、エ
チルセルロースの使用量の増減に応じて変動し、エチル
セルロース重量の約0.1〜約0.8、好ましくは0.2〜0.7、
特に好ましくは0.3〜0.5倍の範囲から選択される。
水にある程度溶解するものであればいずれでもよいが、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンの如き水溶性の造膜性高分子物質、特にヒドロキシ
プロピルメチルセルロースやヒドロキシプロピルセルロ
ースが好ましく用いられる。水溶性物質の使用量は、エ
チルセルロースの使用量の増減に応じて変動し、エチル
セルロース重量の約0.1〜約0.8、好ましくは0.2〜0.7、
特に好ましくは0.3〜0.5倍の範囲から選択される。
膜層中には、このほかに最終製剤の凝集や付着を防止
する約１〜約５％の酸化チタン、凝集や付着の防止のみ
ならず不快な味の遮蔽ならびに速放性を更に向上せしめ
る約0.5〜約２％のショ糖脂肪酸エステルなどの製剤化
成分を更に含有せしめることができる。ショ糖脂肪酸エ
ステルとしては、脂肪酸部分がステアリン酸であるエス
テルが好ましく用いられる。
する約１〜約５％の酸化チタン、凝集や付着の防止のみ
ならず不快な味の遮蔽ならびに速放性を更に向上せしめ
る約0.5〜約２％のショ糖脂肪酸エステルなどの製剤化
成分を更に含有せしめることができる。ショ糖脂肪酸エ
ステルとしては、脂肪酸部分がステアリン酸であるエス
テルが好ましく用いられる。
核の被覆は、膜成分を含有する被覆用液剤を核に噴霧
することにより実施できる。より具体的には上記の膜成
分をジクロルメタンの如き有機溶媒に分散せしめた被覆
用懸濁液を、例えばコーティング装置；スパイラフロー
（フロイント産業）で噴霧すると同時に有機溶媒を除去
することにより有利に実施される。被覆用懸濁液中の膜
成分含有量は５重量％前後である。膜層は最終製剤の約
５〜約25％、好ましくは７〜20％を占める。膜層中にシ
ョ糖脂肪酸エステルを含むときは被覆された製剤を60〜
75℃で10〜20時間加熱処理をすれば、凝集や付着の防止
のみならず不快な味の遮蔽ならびに速放性が更に改善さ
れる。
することにより実施できる。より具体的には上記の膜成
分をジクロルメタンの如き有機溶媒に分散せしめた被覆
用懸濁液を、例えばコーティング装置；スパイラフロー
（フロイント産業）で噴霧すると同時に有機溶媒を除去
することにより有利に実施される。被覆用懸濁液中の膜
成分含有量は５重量％前後である。膜層は最終製剤の約
５〜約25％、好ましくは７〜20％を占める。膜層中にシ
ョ糖脂肪酸エステルを含むときは被覆された製剤を60〜
75℃で10〜20時間加熱処理をすれば、凝集や付着の防止
のみならず不快な味の遮蔽ならびに速放性が更に改善さ
れる。
膜層の厚さは、不均一であってもよいし、均一であっ
てもよい。均一な厚さが要求される前出の特開昭62−30
709の持続性製剤とはこの点において異なる。
てもよい。均一な厚さが要求される前出の特開昭62−30
709の持続性製剤とはこの点において異なる。
かくして得られる本発明の製剤は、散剤や顆粒剤の如
き粒状剤の形態をとるのが適当である。その平均粒子径
は約0.5mm以下であるのが一般的であり、好ましくは0.1
〜0.4mm、特に好ましくは0.2〜0.3mmである。本発明で
は、不快な味が比較的弱い薬物（例えばゾニサミド）は
勿論のこと強い薬物、例えばピリドンカルボン酸系抗菌
剤を主薬とする場合にもその不快な味が遮蔽され、同時
に製剤からの薬物の放出が速やかに行われる。本発明の
製剤は、経口投与されたとき、製剤が口の中に存在する
であろう時間薬物の不快な味が遮蔽されており、製剤が
飲み込まれて胃に達すると速やかに薬物を放出するので
ある。ちなみに後述する方法に従って測定された不快な
味の遮蔽時間は少なくとも約20秒以上、好ましくは約20
〜60秒であり、後に定義する30分後の放出率は少なくと
も約80％以上、好ましくは約83〜約98％である。このよ
うな本発明の製剤は、不快な味の遮蔽に主として関係す
るエチルセルロースの使用量や薬物の放出性に関与する
と考えられる核中の水膨潤性物質と膜層中の水溶性物質
の使用量をそれぞれ上記した範囲から適宜選択すること
により製造できる。
き粒状剤の形態をとるのが適当である。その平均粒子径
は約0.5mm以下であるのが一般的であり、好ましくは0.1
〜0.4mm、特に好ましくは0.2〜0.3mmである。本発明で
は、不快な味が比較的弱い薬物（例えばゾニサミド）は
勿論のこと強い薬物、例えばピリドンカルボン酸系抗菌
剤を主薬とする場合にもその不快な味が遮蔽され、同時
に製剤からの薬物の放出が速やかに行われる。本発明の
製剤は、経口投与されたとき、製剤が口の中に存在する
であろう時間薬物の不快な味が遮蔽されており、製剤が
飲み込まれて胃に達すると速やかに薬物を放出するので
ある。ちなみに後述する方法に従って測定された不快な
味の遮蔽時間は少なくとも約20秒以上、好ましくは約20
〜60秒であり、後に定義する30分後の放出率は少なくと
も約80％以上、好ましくは約83〜約98％である。このよ
うな本発明の製剤は、不快な味の遮蔽に主として関係す
るエチルセルロースの使用量や薬物の放出性に関与する
と考えられる核中の水膨潤性物質と膜層中の水溶性物質
の使用量をそれぞれ上記した範囲から適宜選択すること
により製造できる。
具体例 次に実施例ならびに比較例を挙げて本発明を更に詳細
に説明する。
に説明する。
以下では薬物として次のものを使用した。
薬物Ａ（エノキサシン；抗菌剤） １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸3/2水和物 薬物Ｂ（抗菌剤） ５−アミノ−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−７−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 薬物Ｃ（ゾニサミド；抗てんかん剤） 1,2−ベンツイソキサゾール−３−メタンスルホンア
ミド また、以下の実施例ならびの比較例では次の製剤化成
分を用いた。
キソ−７−（１−ピペラジニル）−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸3/2水和物 薬物Ｂ（抗菌剤） ５−アミノ−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ
−７−（シス−3,5−ジメチル−１−ピペラジニル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 薬物Ｃ（ゾニサミド；抗てんかん剤） 1,2−ベンツイソキサゾール−３−メタンスルホンア
ミド また、以下の実施例ならびの比較例では次の製剤化成
分を用いた。
エチルセルロース；ダウケミカル社のエトセル（10cp
s）を使用但し、実施例15は100cpsのものを使用した Ｌ−HPC;低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （信越化学工業（株）のＬ−HPC LH31を使用した） HPMC;ヒドロキシプロピルメチルセルロース （核成分の場合は信越化学工業（株）のTC−5Rを、膜成
分の場合は同社のTC−5Eをそれぞれ使用した） HPMCP;ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート （信越化学工業（株）のHP−55を用いた） SSエステル；ショ糖ステアリン酸エステル （三菱化成食品（株）のリョート−シュガーエステルＳ
−770を使用した） MC;メチルセルロース （信越化学工業（株）のメトローズSM−15を使用した） PVP;ポリビニルピロリドン （ガフ社のPVP K30を使用した） PVPP;ポリビニルポリピロリドン （ガフ社のポリプラスドンXLを使用した） HPC;ヒドロキシプロピルセルロース （核および膜とも日本曹達（株）のHPC−Ｌを用いた） CMS−Na;カルボキシメチルスターチナトリウム （アベベ社のプリモジェルを使用した） CMC−Ca;カルボキシメチルセルロースカルシウム （ニチリン化学工業（株）のECG505を使用した） 架橋CMC;内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム （旭化成工業（株）のAc−Di−So1を使用した） 酸化チタン；石原産業（株）のタイペーク酸化チタンＡ
−100を使用 乳糖;HMS社の乳糖を使用 以下の実施例ならびに比較例では、次の方法により、
いずれも散剤（平均粒子径0.2〜0.3mm）を製造した。
s）を使用但し、実施例15は100cpsのものを使用した Ｌ−HPC;低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （信越化学工業（株）のＬ−HPC LH31を使用した） HPMC;ヒドロキシプロピルメチルセルロース （核成分の場合は信越化学工業（株）のTC−5Rを、膜成
分の場合は同社のTC−5Eをそれぞれ使用した） HPMCP;ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート （信越化学工業（株）のHP−55を用いた） SSエステル；ショ糖ステアリン酸エステル （三菱化成食品（株）のリョート−シュガーエステルＳ
−770を使用した） MC;メチルセルロース （信越化学工業（株）のメトローズSM−15を使用した） PVP;ポリビニルピロリドン （ガフ社のPVP K30を使用した） PVPP;ポリビニルポリピロリドン （ガフ社のポリプラスドンXLを使用した） HPC;ヒドロキシプロピルセルロース （核および膜とも日本曹達（株）のHPC−Ｌを用いた） CMS−Na;カルボキシメチルスターチナトリウム （アベベ社のプリモジェルを使用した） CMC−Ca;カルボキシメチルセルロースカルシウム （ニチリン化学工業（株）のECG505を使用した） 架橋CMC;内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム （旭化成工業（株）のAc−Di−So1を使用した） 酸化チタン；石原産業（株）のタイペーク酸化チタンＡ
−100を使用 乳糖;HMS社の乳糖を使用 以下の実施例ならびに比較例では、次の方法により、
いずれも散剤（平均粒子径0.2〜0.3mm）を製造した。
核の製造 総ての核成分3kgを高速撹拌造粒機；バーチカルミキ
サー（パウレック社）に仕込み、１分間混合し、750〜1
200mのエタノールを注加（薬物がＢ以外であって、結
合剤がHPMCであるときは更に210〜450mの水を注加）
し、練合造粒する。これを乾燥後、整粒機ツインロータ
ー（スクリーン;32メッシュ、畑鉄工所）にかけて整粒
（粒径0.5mm以上の粒子含有量は５％以下）する。
サー（パウレック社）に仕込み、１分間混合し、750〜1
200mのエタノールを注加（薬物がＢ以外であって、結
合剤がHPMCであるときは更に210〜450mの水を注加）
し、練合造粒する。これを乾燥後、整粒機ツインロータ
ー（スクリーン;32メッシュ、畑鉄工所）にかけて整粒
（粒径0.5mm以上の粒子含有量は５％以下）する。
被覆 総ての膜成分をジクロルメタンに５重量％になるよう
に分散して被覆用懸濁液を調製する。コーティング装
置；スパイラフロー（フロイント産業）に0.5kgの核を
仕込み、被覆用懸濁液を噴霧し、乾燥する。実施例21お
よび23については、更に70℃で15時間加熱処理をする。
に分散して被覆用懸濁液を調製する。コーティング装
置；スパイラフロー（フロイント産業）に0.5kgの核を
仕込み、被覆用懸濁液を噴霧し、乾燥する。実施例21お
よび23については、更に70℃で15時間加熱処理をする。
得られた散剤について、次の簡易溶出試験、官能試験
および溶出試験を行った。
および溶出試験を行った。
簡易溶出試験（D30sec） 薬物量として50mg相当量の散剤を10m容の注射筒に
とり、水10mを加えて30秒間にわたって注射筒を上下1
0回反転する。その後、直ちにメンブランフィルター
（孔径0.45μｍ）で濾過し、濾液中の薬物濃度（D30se
c）を測定する。不快な味の発現閾値（D30sec;μg/m
）は、薬物Ａでは25μg/m、薬物Ｂでは90μg/mで
あり、薬物Ｃでは250μg/mであるとした。以下の実施
例ならびに比較例では、D30sec値が、薬物Ａでは17μg/
m以下、薬物Ｂでは60μg/m以下、薬物Ｃでは200μg
/m以下の場合を不快な味が遮蔽されたものと評価し
た。
とり、水10mを加えて30秒間にわたって注射筒を上下1
0回反転する。その後、直ちにメンブランフィルター
（孔径0.45μｍ）で濾過し、濾液中の薬物濃度（D30se
c）を測定する。不快な味の発現閾値（D30sec;μg/m
）は、薬物Ａでは25μg/m、薬物Ｂでは90μg/mで
あり、薬物Ｃでは250μg/mであるとした。以下の実施
例ならびに比較例では、D30sec値が、薬物Ａでは17μg/
m以下、薬物Ｂでは60μg/m以下、薬物Ｃでは200μg
/m以下の場合を不快な味が遮蔽されたものと評価し
た。
官能試験（不快な味の遮蔽時間） 薬物量として50mg相当量の散剤を口に含むとき不快な
味を感知するまでの時間（すなわち遮蔽時間）を測定し
た。以下の実施例ならびに比較例では少くとも約20秒間
にわたって不快な味を感知しない場合を不快な味が遮蔽
されたと評価した。
味を感知するまでの時間（すなわち遮蔽時間）を測定し
た。以下の実施例ならびに比較例では少くとも約20秒間
にわたって不快な味を感知しない場合を不快な味が遮蔽
されたと評価した。
溶出試験（D10min、D30min） 日本薬局方（11版）記載のパドル法（溶媒;1.8gの塩
化ナトリウムを溶解する900mの水、回転数;50rpm、温
度;37℃、散剤量；薬物50mg相当量）に準じて行った。1
0分後の溶出率（D10min）が50％以上であり、30分後の
溶出率（D30min）が80％以上の場合を速放性であると評
価した。
化ナトリウムを溶解する900mの水、回転数;50rpm、温
度;37℃、散剤量；薬物50mg相当量）に準じて行った。1
0分後の溶出率（D10min）が50％以上であり、30分後の
溶出率（D30min）が80％以上の場合を速放性であると評
価した。
実施例 １〜５ 薬物ＡまたはＢについて、薬物含有量ならびに水膨潤
性物質含有量を種々変化させた散剤を調製し、次表の結
果を得た。
性物質含有量を種々変化させた散剤を調製し、次表の結
果を得た。
前表に示すように、薬物の含有量が５〜40％で水膨潤
性物質（すなわち、Ｌ−HPC）の含有量が35〜70％の散
剤は、いずれも不快な味が遮蔽されていて、かつ、速放
性であった。
性物質（すなわち、Ｌ−HPC）の含有量が35〜70％の散
剤は、いずれも不快な味が遮蔽されていて、かつ、速放
性であった。
実施例 ６〜10 薬物Ａについて、エチルセルロース含量を種々変化さ
せた散剤を調製し、次表の結果を得た。
せた散剤を調製し、次表の結果を得た。
前表に示すように、エチルセルロースが４〜10％であ
り、膜層中の水溶性物質たるHPMC含有量が0.4〜８％で
ある実施例６〜10の散剤は、不快な味の遮蔽ならびに速
放性のいずれにおいても適合するものであった。
り、膜層中の水溶性物質たるHPMC含有量が0.4〜８％で
ある実施例６〜10の散剤は、不快な味の遮蔽ならびに速
放性のいずれにおいても適合するものであった。
実施例 11〜14 種々の水膨潤性物質を用いた散剤を調製し、次表の結
果を得た。
果を得た。
前表に示すように、いずれの水膨潤性物質（すなわ
ち、Ｌ−HPC、CMS−Na、CMC−Ca、内部架橋CMC）を用い
ても望ましい製剤特性を有する散剤が得られた。また、
同量のPVPPを水膨潤性物質として用いても同程度の結果
を得た。
ち、Ｌ−HPC、CMS−Na、CMC−Ca、内部架橋CMC）を用い
ても望ましい製剤特性を有する散剤が得られた。また、
同量のPVPPを水膨潤性物質として用いても同程度の結果
を得た。
実施例 15〜20 種々の水溶性物質を用いた散剤を調製し、次表の結果
を得た。
を得た。
前表に示すように、いずれの水溶性物質（すなわち、
HPMC、MC、HPC、PVP）を用いても望ましい散剤が得られ
た。
HPMC、MC、HPC、PVP）を用いても望ましい散剤が得られ
た。
実施例 21〜24 乳糖やショ糖脂肪酸エステル（SSエステル）の存在ま
たは不存在、ショ糖脂肪酸エステル（SSエステル）の存
在の場合には最後の加熱工程の実施または不実施のと
き、どのような散剤となるかをみるために、次表の散剤
を調製した。なお、次表には、比較のために実施例16の
場合も併記した。
たは不存在、ショ糖脂肪酸エステル（SSエステル）の存
在の場合には最後の加熱工程の実施または不実施のと
き、どのような散剤となるかをみるために、次表の散剤
を調製した。なお、次表には、比較のために実施例16の
場合も併記した。
前表に示すように、いずれの散剤も不快な味の遮蔽な
らびに速放性において適合するものであった。ショ糖脂
肪酸エステル（SSエステル）存在系で、加熱処理工程を
施した実施例21および23の散剤は不快な味の遮蔽効果な
らびに速放性が最も優れていた。
らびに速放性において適合するものであった。ショ糖脂
肪酸エステル（SSエステル）存在系で、加熱処理工程を
施した実施例21および23の散剤は不快な味の遮蔽効果な
らびに速放性が最も優れていた。
比較例 １〜４ 次表の散剤を調製し、その製剤特性を調べた。なお、
次表には比較のために実施例11の場合も併記した。
次表には比較のために実施例11の場合も併記した。
前表に示すように比較例１および２は水膨潤性物質た
るＬ−HPCを含まない点およびエチルセルロース含有量
が同一である点が共通しており、そして比較例１は膜層
中の水溶性物質（HPMC）含有量が比較例２の1/3以下で
ある点において異なる。水膨潤性物質を含まない比較例
１の散剤は薬物Ａ（エノキサシン）の強い不快な味を遮
蔽するが速放性を欠く。膜層中の水溶性物質含量を比較
例１の場合よりも増量した比較例２の散剤は、放出性が
不十分ながらも改善されたが、逆に不快な味の遮蔽が達
成できなかった。
るＬ−HPCを含まない点およびエチルセルロース含有量
が同一である点が共通しており、そして比較例１は膜層
中の水溶性物質（HPMC）含有量が比較例２の1/3以下で
ある点において異なる。水膨潤性物質を含まない比較例
１の散剤は薬物Ａ（エノキサシン）の強い不快な味を遮
蔽するが速放性を欠く。膜層中の水溶性物質含量を比較
例１の場合よりも増量した比較例２の散剤は、放出性が
不十分ながらも改善されたが、逆に不快な味の遮蔽が達
成できなかった。
また、比較例３および４は核中の水膨潤性物質（Ｌ−
HPC）含有量が20％にすぎない散剤である。比較例３の
散剤では薬物Ａ（エノキサシン）の不快な味は遮蔽され
ているが、放出性を欠き、水溶性物質（HPMC）の含有量
を比較例３の場合よりも増加した比較例４の散剤では放
出性がやや改善されるが、不快な味の遮蔽がなされてい
ない。
HPC）含有量が20％にすぎない散剤である。比較例３の
散剤では薬物Ａ（エノキサシン）の不快な味は遮蔽され
ているが、放出性を欠き、水溶性物質（HPMC）の含有量
を比較例３の場合よりも増加した比較例４の散剤では放
出性がやや改善されるが、不快な味の遮蔽がなされてい
ない。
比較例 ５〜８ 次表の比較散剤を調製し、その製剤特性を調べた。な
お、次表には比較のために実施例11の場合も併記した。
お、次表には比較のために実施例11の場合も併記した。
前表に示すように、比較例５はエチルセルロースの代
りに腸溶性のHPMCPを等量用いた散剤である。この散剤
は速放性であるが、不快な味が全く遮蔽されていない。
比較例６〜８の散剤は水溶性物質を膜層を含有しない散
剤である。これらの散剤は、そのエチルセルロース含有
量が少ないときは速放性であるが不快な味の遮蔽が全く
なされず、エチルセルロース含有量が増加するにつれて
不快な味は遮蔽されるが、その反面、徐放性になる。こ
のことから不快な味が遮蔽され、かつ、速放性であるよ
うなエチルセルロース含有量の設定は困難と考えられ
る。
りに腸溶性のHPMCPを等量用いた散剤である。この散剤
は速放性であるが、不快な味が全く遮蔽されていない。
比較例６〜８の散剤は水溶性物質を膜層を含有しない散
剤である。これらの散剤は、そのエチルセルロース含有
量が少ないときは速放性であるが不快な味の遮蔽が全く
なされず、エチルセルロース含有量が増加するにつれて
不快な味は遮蔽されるが、その反面、徐放性になる。こ
のことから不快な味が遮蔽され、かつ、速放性であるよ
うなエチルセルロース含有量の設定は困難と考えられ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中村 康彦 兵庫県宝塚市中山桜台２丁目５番７号 (72)発明者 藤岡 弘 大阪府茨木市白川２丁目17番19号 (72)発明者 牧田 浩和 奈良県奈良市右京５丁目５番４号 (56)参考文献 特開 昭58−58146（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−58145（ＪＰ，Ａ)
Claims (6)
- 【請求項１】核と、膜成分を含有する被覆用液剤を該核
に噴霧することにより形成される膜層から構成され、該
核中には不快な味の薬物および水膨潤性物質が少なくと
も含有され、該膜層中にはエチルセルロースおよび水溶
性物質が少なくとも含有されてなる製剤であって、該薬
物の含有量が40％以下であり、該水膨潤性物質の含有量
が35〜70％であり、該エチルセルロースの含有量が３〜
11％であり、該水溶性物質はヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセ
ルロースおよびポリビニルピロリドンから選択され、そ
の含有量が該エチルセルロース含有量の0.1〜0.8倍であ
り、該核が最終製剤の75〜95％を占め、そして、薬物量
として50mg相当量の本製剤を口に含むとき不快な味の遮
蔽時間が20秒以上であり、日本薬局方第11版記載のパド
ル法またはこれに準じる方法により測定した10分後の溶
出率が50％以上であり、30分後の溶出率が80％以上であ
ることを特徴とする薬物の不快な味が遮蔽された速放性
製剤。 - 【請求項２】薬物の含有量が５〜35％であり、水膨潤性
物質の含有量が40〜60％であり、エチルセルロースの含
有量が４〜８％であり、水溶性物質の含有量がエチルセ
ルロースの含有量の0.2〜0.7倍である請求項１記載の不
快な味が遮蔽された速放性製剤。 - 【請求項３】薬物の含有量が10〜30％であり、水膨潤性
物質の含有量が45〜55％であり、エチルセルロースの含
有量が4.2〜６％であり、水溶性物質の含有量がエチル
セルロースの含有量の0.3〜0.5倍である請求項１記載の
不快な味が遮蔽された速放性製剤。 - 【請求項４】不快な味の薬物がピリドンカルボン酸系抗
菌剤または抗てんかん剤である請求項１記載の不快な味
が遮蔽された速放性製剤。 - 【請求項５】ピリドンカルボン酸系抗菌剤が５−アミノ
−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−７−（3,5−
ジメチル−１−ピペラジニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸またはエノキサシンで
あり、抗てんかん剤がゾニサミドである請求項４記載の
不快な味が遮蔽された速放性製剤。 - 【請求項６】水膨潤性物質が低置換度ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、
カルボキシメチルセルロースまたはその塩、内部架橋さ
れたカルボキシメチルセルロースまたはポリビニルポリ
ピロリドンである請求項１記載の不快な味が遮蔽された
速放性製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18861790A JP3317444B2 (ja) | 1989-07-20 | 1990-07-17 | 不快な味が遮蔽された速放性製剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19000989 | 1989-07-20 | ||
| JP1-190009 | 1989-07-20 | ||
| JP18861790A JP3317444B2 (ja) | 1989-07-20 | 1990-07-17 | 不快な味が遮蔽された速放性製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03130214A JPH03130214A (ja) | 1991-06-04 |
| JP3317444B2 true JP3317444B2 (ja) | 2002-08-26 |
Family
ID=26505039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18861790A Expired - Fee Related JP3317444B2 (ja) | 1989-07-20 | 1990-07-17 | 不快な味が遮蔽された速放性製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3317444B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2529731A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-05 | Nitto Denko Corporation | Particulate preparation and method for producing the same |
| KR101680925B1 (ko) | 2009-09-30 | 2016-11-29 | 라이온 가부시키가이샤 | 불쾌미 마스킹 입자 및 이것을 함유하는 경구제제 |
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|---|---|---|---|---|
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| GB0025208D0 (en) * | 2000-10-13 | 2000-11-29 | Euro Celtique Sa | Delayed release pharmaceutical formulations |
| JP4210615B2 (ja) * | 2004-03-26 | 2009-01-21 | エスエス製薬株式会社 | 不快な味がマスキングされた製剤 |
| JP5527921B2 (ja) * | 2006-12-22 | 2014-06-25 | エスエス製薬株式会社 | 苦味を隠蔽した経口固形組成物 |
| US20080260836A1 (en) * | 2007-04-18 | 2008-10-23 | Thomas James Boyd | Films Comprising a Plurality of Polymers |
| WO2009102038A1 (ja) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 口腔内崩壊錠 |
| JP5458096B2 (ja) | 2009-05-20 | 2014-04-02 | 大日本住友製薬株式会社 | 有核型の口腔内崩壊錠 |
| EP2510950B1 (en) | 2009-12-11 | 2018-11-28 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Dry-coated orally disintegrating tablet |
| JP5566757B2 (ja) * | 2010-04-16 | 2014-08-06 | 大塚製薬株式会社 | 固形製剤 |
| JP5841257B2 (ja) * | 2012-08-20 | 2016-01-13 | 大日本住友製薬株式会社 | 薬物含有中空粒子 |
| WO2014030204A1 (ja) * | 2012-08-20 | 2014-02-27 | 大日本住友製薬株式会社 | 薬物含有中空粒子 |
| JP6211044B2 (ja) * | 2012-08-20 | 2017-10-11 | 大日本住友製薬株式会社 | 薬物含有中空粒子 |
| WO2019039420A1 (ja) | 2017-08-21 | 2019-02-28 | ニプロ株式会社 | 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法 |
| JP6271802B1 (ja) * | 2017-09-28 | 2018-01-31 | 武田テバファーマ株式会社 | 口腔内崩壊錠 |
-
1990
- 1990-07-17 JP JP18861790A patent/JP3317444B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101680925B1 (ko) | 2009-09-30 | 2016-11-29 | 라이온 가부시키가이샤 | 불쾌미 마스킹 입자 및 이것을 함유하는 경구제제 |
| EP2529731A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-05 | Nitto Denko Corporation | Particulate preparation and method for producing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH03130214A (ja) | 1991-06-04 |
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