JP2001511443A - 抗潰瘍活性化合物を含んでなる経口医薬製剤およびその製造方法 - Google Patents
抗潰瘍活性化合物を含んでなる経口医薬製剤およびその製造方法Info
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Abstract
Description
造方法に関する。
いる。その中で、有効成分と賦形剤の混合物は、混練、押出し、球形化、被覆な
どの工程を受け得る。これら小球化技術はそれぞれ異なる技術を要し、そのため
に特にコーティングパンまたはドラム、流動層装置、押出球形化装置、および遠
心分離装置など多種の小球化装置が存在する。実際には各々の技術を用いて製造
された顆粒間で相当な違いがあるが、最終の生成物は同じように見える。
277741、ならびに国際特許WO92/22284のものなど、抗潰瘍活性
を有するあるベンズイミダゾール製剤のために、種々の種の微粒子が記載されて
いる。この種の化合物は一般に酸に不安定であり、そのため胃酸の作用からそれ
らを保護するのに種々の手段が開発されてきた。
を作り出すことを可能にする賦形剤混合物で示させる工程によって有効成分を混
練する。この混合物を押し出し、次いで球形化する。球形化した微粒子は、水、
アルカリ、緩衝液、高分子溶液などに可溶な1以上の賦形剤中間層で被覆し、次
いで胃耐性層を塗布する。
に依存する。一方、押出段階では、粒子の大きさと形の大きなばらつきを防ぐに
は、押出物の断面および長さなどの寸法を制御する必要がある。両因子は結果と
しての被覆が不規則となることを説明し、孔隙の存在さえもたらし、微粒子を確
実に完全に被覆するためにたとえ過剰量を押し出したとしても、有効成分の放出
を標準化させる場合に、これが次ぎに問題を引き起こすことになる。他方、それ
に次ぐ球形化を保証しようとすれば、押出物の凝集性、硬度および可塑性の特性
は制御しなければならない。
なる可能性がある混練機、押出機および球形化手段などの数種の装置を用いる必
要があるということが、この問題につけ加わる。
697としてスペインで公開)は、回転粗砕機を用いる散剤(粉末積層)による
被覆の一例を示している。抗潰瘍ベンズイミダゾール系化合物および置換率の低
いヒドロキシルプロピルセルロースを含有する散布状粉末で被覆された核を有す
る球形粒子が記載されている。また、種核を接合剤溶液を伴う噴霧によって湿ら
せ、有効成分と低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含有する粉末を振りかけ
ることを特徴とする前記の粒子粒子を製造する手段も記載されている。
ものである。いずれの流動層においても通常の状況であるが、空気圧による機械
壁に対する粒子の磨耗に加えて、回転粗砕機の回転ディスクによって働く剪断力
がある。これらのことは総て、粒子の破壊および磨耗などの問題をしばしばもた
らす。
産高にもかなりの影響を及ぼす。このために、またこれらの問題を軽減するため
に、欧州特許EP277741では、解決策として極めて硬質の種核の使用が提
案されている。
CF360回転粗砕機などの遠心型の回転粗砕機の使用を記載している。この手
法では、2層が連続的に加えられるが、それらは完全に分離されている。まず、
有効成分を水性結合剤溶液と同時に粉末状の賦形剤とともに加える。次ぎに、水
性結合剤溶液とともに粉末状の賦形剤を単純に加える。EP277741の有効
層を付加する手段は、層が非常に多孔質であり、最初の不活性粒子の表面が完全
には均一ではない状態で供給されることを意味するものである。
め篩のカスケードを通す。最後に、腸溶皮剤を塗布するため、篩にかけた乾燥粒
子を「Wurster」型の流動層に置く。要するに、欧州特許EP27774
1に記載されている胃耐性皮剤を伴う球形粒子は、4種の異なる装置を通ってい
る。
が開発された。そこでは、これまでに記載されている方法に影響を及ぼす負の因
子はなくなり、ベンズイミダゾールを含有する顆粒に関するこれまでの特許の方
法に対して実質的な変更が導入されたものである。
コキシ、またはアルコキシアルコキシであり;かつ、 R4は水素、アルキル、所望によりフルオロ化されていてもよいアルコキシ、
アルコキシアルコキシ、またはアルコキシシクロアルキルである)であることが
でき、 R1は、水素、アルキロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ
、カルボアルコキシアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、アシル、カルバモ
イルオキシ、ニトロ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アルキルチオ
またはアルキルスルフィニルであり; R2は、水素、アルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキ
ルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチル、アルコ
キシカルボニルメチルまたはアルキルスルホニルであり;かつ、mは0〜4まで
の整数である] または式IIもしくはIII
、一般に抗潰瘍化合物という)を見出すことである。
剤を伴って含有する単一の水性または水性アルコール混合物を噴霧することによ
り不活性核を被覆することによって形成された、均一な有効荷電層とほとんど孔
のない表面を有する球形粒子であることを特徴とする。次いで、同じ装置で、短
い乾燥期間の後、得られた粒子を腸溶被覆の工程に付す。所望により、湿り気を
より低くすることが望ましいのであれば、流れにさらなる乾燥を持たせることが
できる。
やかに分解して粒子の崩壊させ、有効成分を放出を良好にすると同時に、先行技
術の状況に記載された難点を上手く、そして革新的に解決する。
潤賦形剤の存在下、酸環境または環境中で、また水性分解において一般に非常に
不安定な抗潰瘍化合物を含有する水性または水性アルコール懸濁液で不活性核を
被覆することに伴う難点を上手く解決する。
き起こされる磨耗を最小にする。従って、特に硬い不活性核を使用する必要はな
い。
された粉末が散在した不活性核皮剤でもない。本発明で使用される微粒子は、抗
潰瘍成と少なくとも1種の崩壊性膨潤賦形剤、結合剤、アルカリ化媒質、界面活
性剤および希釈剤を含む、水性または水性アルコール溶液濁溶物で作られた単一
の有効層で被覆された不活性核である。
が少なく、かつより均一な製品が得られ、それに次ぐ操作が総て著しく簡略化さ
れる。
.380、EP277.983、EP237.200、EP277.741、P
CT WO92/22289)の場合とは異なり、本発明では全工程が単一種の
流動層装置を用いて行われ、それにより医薬に関する優良製造規範(GMP)に
より容易に従うとともに、時間や製品の損失が最小になる。その上、取扱いや中
間工程をなくなるので、機械類や建造物に必要な投資がかなり少なくなる。
カロース、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、グルコース、トレハロ
ース、マルチトール、またはフルクトースのうち2種以上を含み得る中性の球形
微粒子である。その初期サイズは200〜1800マイクロメートル、好ましく
は600〜900マイクロメートルであり得る。
有する有効成分およびその他の賦形剤からなる。水性アルコール媒質は、50%
(v/v)より低いかまたは同等、好ましくは25%〜45%v/vの間の割合
の水:エタノール混合物からなる。
、 a)不活性核; b)下記一般式I
コキシ、またはアルコキシアルコキシであり;かつ、 R4は水素、アルキル、所望によりフルオロ化されていてもよいアルコキシ、
アルコキシアルコキシ、またはアルコキシシクロアルキルである)であることが
でき、 R1は、水素、アルキロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ
、カルボアルコキシアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、アシル、カルバモ
イルオキシ、ニトロ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アルキルチオ
またはアルキルスルフィニルであり; R2は、水素、アルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキ
ルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチル、アルコ
キシカルボニルメチルまたはアルキルスルホニルであり;かつ、mは0〜4まで
の整数である]
を含む群から選択される、少なくとも1種の医薬上許容される賦形剤と、 を含む単一の水性もしくは水性アルコール懸濁液から作製された、溶解有効層ま
たは水中で速やかに崩壊する層;ならびに c)腸溶皮剤ポリマーと、 可塑剤、界面活性剤、色素および滑沢剤を含む群から選択される少なくとも1
種の賦形剤と を含む溶液から作製された胃耐性外皮層、 もまた含んでなることを特徴とする。
る賦形剤としては、 a)結合剤または結合剤の混合物、すなわち、水、エタノールまたは両者の混
合物(50%v/v以下)に溶解させたサッカロース、デンプン、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース(CMC)、ヒドロキシプロピルセルロース
(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルピ
ロリドン(PVP)、デキストリンまたはアラビアガム; b)リン酸三ナトリウムおよび二ナトリウム、マグネシウムの酸化物、水酸化
物もしくは炭酸塩、アルミニウムの水酸化物、アルミニウム、カルシウム、ナト
リウムもしくはカリウムの炭酸塩、リン酸塩もしくはクエン酸塩、アルミニウム
/マグネシウムの混合化合物Al2O3・6MgO・CO2・12H2Oもしく
はMgO・Al2O3・2SiO2・nH2Oもしくは同等の化合物などのアル
カリ反応性を有する化合物、またはアルカリ性反応を有するアミノ酸; c)ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、ポロクサマーなどの界面活性
剤、ならびにイオン性および非イオン性界面活性剤; d)ラクトース、デンプン、サッカロースまたは微結晶性セルロースなどの充
填剤; e)デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMCCa)、グリ
コール酸ナトリウムデンプンまたはヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC
)などの崩壊性膨潤賦形剤 がある。
微粒子が形成されれば、それらを乾燥させて1層の腸溶皮剤で被覆する。
メインロキシエチルセルロース(HEC)、ヒドロキシブチルセルロース(HB
C)、HPMC、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース(HMC)、
HPC、ポリオキシエチレングリコール、ヒマシ油、フタル酸酢酸セルロース、
HPMCのフタル酸塩、HMCのコハク酸酢酸塩、カルボキシメチルアミロペク
チンナトリウム、キトサン、アルギン酸、カラギーナン類、ガラクトマンナン類
、トラガカント、シェラック、寒天、アラビアガム、グアーガムおよびキサンタ
ンガム、ポリアクリル酸、メタクリル酸およびそれらの塩、ポリビニルアルコー
ル(PVA)、ポリエチレンおよびポリプロピレンオキシド、ならびにそれらの
混合物。胃耐性ポリマーはトリエチルシトレート(TEC)、ポリエチレングリ
コール(PEG)、セチルおよびステアリルアルコールなどの可塑剤;ラウリル
硫酸ナトリウム、ポリソルベートおよびポロクソマーなどの界面活性剤;二酸化
チタニウムおよび三二酸化鉄などの色素;タルク、ステアリン酸マグネシウムま
たは一ステアリン酸グリセリルなどの滑沢剤、ならびにその混合物によって達成
できる。 本発明のもう1つの目的は、生薬製剤の製造方法である。
を含む群から選択される、少なくとも1種の医薬上許容される賦形剤と、 を含む、前記の単一の水性もしくは水性アルコール懸濁液の噴霧により不活性核
を被覆すること; 2)前工程の噴霧中に形成された有効層を乾燥させること;および 3)可塑剤、界面活性剤、色素、および滑沢剤を含む群から選択される、少な
くとも1種の医薬上許容される賦形剤とともに腸溶皮剤ポリマーを含む溶液を噴
霧することにより荷電核を被覆して、胃耐性外皮層を形成すること を行うことを特徴とする。
て本発明の方法を記載する。
水性または水性アルコール系ビヒクルにアルカリ反応性化合物を導入することに
よってアルカリ水溶液または水性アルコール溶液を調製する。連続攪拌によって
、抗潰瘍ベンズイミダゾール系化合物および抗潰瘍活性を有する別の化合物(6
%〜25%p/p)と充填剤(3〜15%p/p)を混合する。得られた懸濁液
に、調製液の使用期間を考慮して、界面活性剤(0.01%〜3%p/p)、結
合剤および崩壊性膨潤剤をそれぞれ2%〜10%に間のパーセンテージで加える
。
への有効層の噴霧段階中は攪拌を継続するが、この工程は「Wurster」型
流動層または同等の装置を用いて行い、そこへ850μmの大きさの不活性核を
注ぐ。噴霧条件は以下の通り:噴霧圧:2〜3バール、製品温度:35〜45℃
、空気容量:80〜90℃で700〜1200m3/時、ノズル径:1.2mm
。
量は、35〜45℃にて45分間、600〜800m3/時である。
ーの水性または有機分散液(10〜40%p/p)を調製する。次ぎに可塑剤(
0.2〜10%p/p)を水に溶解し、一定に攪拌しながら界面活性剤を(3%
p/pまで)、必要であれば色素(0〜5%p/p)および滑沢剤(0.5〜1
6%p/p)を加える。混合物が均一になったら、胃耐性ポリマーの分散液(2
5〜45%p/p)を攪拌しながら加える。
とができる。
速やかに分解し、長期の保存期間にわたって安定であり、優れた崩壊性を有し、
しかもこれまでの特許に記載されている粒子より均一で孔が少ない。
術がもたらす不利を上手く解決する。この段階のため、Wurster型などの
流動層が使用され、これによって、種核を有効粉末および結合剤溶液で被覆する
ときに使用しなければならない回転粗砕機よりも磨耗がずっと少なくなる。
ら腸溶被覆が完了するまでの全方法はただ1つの「Wurster」型流動層な
どで行われる。
れらは、概略的、かつ単なる制限されない例であって、本発明の実施態様の具体
例を示すものである。
を調製し、これに終始連続的に攪拌しながらランソプラゾール、ラクトースおよ
びラウリル硫酸ナトリウムを加えた。混合物が均質なったとき、製品の均質性を
確実にするために攪拌を継続しながらヒドロキシプロピルメチルセルロース(1
3.50%p/p)のコロイド状水溶液を加えた。次いで、L−HPCをその懸
濁液に混合した。中性顆粒への噴霧の時点まで攪拌を継続した。
のサッカロース(62.5〜91.5%)およびデンプン(37.5〜8.5%
)からなる10Kgの不活性核を配合し、下記の条件:通気量:250m3/時
、ノズル径:1.2mm、噴霧圧:2.5バール、製品の噴霧:100g/分、
空気温度:85℃、製品温度:38℃、の下で予め調製した懸濁液で覆った。 次いで、好適な水分含量を得るために35℃の温度の空気で、250m3/時
の通気量で、同じ流動層で45分間荷電核を乾燥した。
レングリコールの水溶液から製造した胃耐性懸濁液を噴霧することにより乾燥顆
粒に腸溶被覆を施した。
霧圧:2.5バール、製品の噴霧:100g/分、空気温度:70℃、製品温度
:36℃。
乾燥を45分間行った。
75%下でのランソプラゾール顆粒のあるバッチに対して行われた安定性研究の
結果である。
て有意な差は認められなかった。両試験はFarmacopea USP XX
IIIに従って行った。
た製品は440nmで検出される透過率の結果を基にして評価した。 得られた結果から初期値について大きな差はなかったものと推測できる。40
℃の温度にて6ヶ月の保存で活性のわずかな損失が検出でき、これが440nm
での透過率値の減少を説明する。
らに、保存中に顆粒の水分含量において著しい変化は検出されず、従って組成物
の物理的安定性を示す。
は有効層と胃耐性層の間に中間分離層がないという点で先行技術に記載されたも
のとは異なる。
った。写真番号1は実施例1のランソプラゾールの顆粒の断面を示し、不活性核
、核に密接に結合した有効層、および胃耐性皮剤の存在を明確に示す。写真番号
2および3は両層のさらなる詳細をより明確に示し、それらの間に中間分離層が
存在しないことを示す。写真番号4は被覆の有孔性が低いことを示す。表面に孔
がないということが、顆粒の物理的−化学的安定性を説明している。
れにオメプラゾール、ラクトースおよびラウリル硫酸ナトリウムを加えた。全体
的に均質になるまで攪拌を継続し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(12
.55%p/p)およびヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)のコロイ
ド溶液を加えた。中性顆粒への噴霧の時点まで攪拌を継続した。 懸濁液の質的−量的組成は下記の通り: オメプラゾール 1.38Kg ラウリル硫酸ナトリウム 5.28 10−3Kg 結晶化リン酸二ナトリウム 0.052Kg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.68Kg ラクトース 0.51Kg ヒドロキシプロピルセルロース 0.39Kg 水 14.28Kg
のサッカロース(62.5〜91.5%)およびデンプン(37.5〜8.5%
)からなる10Kgの不活性核を配合し、下記の条件:通気量:250m3/時
、ノズル径:1.2mm、噴霧圧:2.5バール、製品の噴霧:100g/分、
空気温度:75℃、製品温度:35℃、の下で予め調製した懸濁液で覆った。 次いで、好適な水分含量を得るために35℃の温度の空気で、250m3/時
の通気量で、流動層中で30分間荷電核を乾燥した。
ングリコールの水溶液から(式I)または攪拌条件下で他の賦形剤を配合したア
セトンおよびエチルアルコールの有機溶液から(式II)製造した、いずれかの
胃耐性製剤を噴霧することにより乾燥顆粒に腸溶被覆を施した。
mm、噴霧圧:2.5バール、製品の噴霧:100g/分、空気温度:70℃、
製品温度:36℃、の下で製造を行った。
乾燥した。
プラゾールのあるバッチに対して行われた安定性研究の結果を示す。
を明らかにする。有効成分の効力および440nmでの透過率値はその部分に関
して組成物の化学的安定性を確実なものとする。
は有効層と胃耐性層の間に中間分離層がないという点で先行技術に記載されたも
のとは異なる。
た。写真番号5、6および7は式Iの胃耐性被覆を有する実施例2のオメプラゾ
ールの顆粒の断面を示し、不活性核、核に密接に結合した有効層、および胃耐性
皮剤の存在を明確に示す。写真番号8は被覆が均質なこと、および孔の数が少な
いこと、すなわち顆粒の物理的安定性を高める因子を示す。
の断面を示す。
。
。
ある。
ある。
ある。
コキシ、またはアルコキシアルコキシでり;かつ、 R4は水素、アルキル、所望によりフルオロ化されていてもよいアルコキシ、
アルコキシアルコキシ、またはアルコキシシクロアルキルである)であることが
でき、 R1は、水素、アルキロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ
、カルボアルコキシアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、アシル、カルバモ
イルオキシ、ニトロ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アルキルチオ
またはアルキルスルフィニルであり; R2は、水素、アルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキ
ルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチル、アルコ
キシカルボニルメチルまたはアルキルスルホニルであり;かつ、mは0〜4まで
の整数である] または式IIもしくはIII
を含む群から選択される、少なくとも1種の医薬上許容される賦形剤と、 を含む単一の水性もしくは水性アルコール懸濁液から作製された、溶解有効層ま
たは水中で速やかに崩壊する層;ならびに c)腸溶皮剤ポリマーと、 可塑剤、界面活性剤、色素および滑沢剤を含む群から選択される少なくとも1
種の賦形剤と を含む溶液から作製された胃耐性外皮層、 からなることを特徴とする医薬製剤。
コキシ、またはアルコキシアルコキシであり;かつ、 R4は水素、アルキル、所望によりフルオロ化されていてもよいアルコキシ、
アルコキシアルコキシ、またはアルコキシシクロアルキルである)であることが
でき、 R1は、水素、アルキロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ
、カルボアルコキシアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、アシル、カルバモ
イルオキシ、ニトロ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アルキルチオ
またはアルキルスルフィニルであり; R2は、水素、アルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキ
ルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチル、アルコ
キシカルボニルメチルまたはアルキルスルホニルであり;かつ、mは0〜4まで
の整数である] または一般式IIもしくはIII
を含む群から選択される、少なくとも1種の医薬上許容される賦形剤と、 を含む単一の水性もしくは水性アルコール懸濁液の噴霧により不活性核を被覆す
ること; 2)前工程の噴霧中に形成された有効層を乾燥させること;および 3)可塑剤、界面活性剤、色素、および滑沢剤を含む群から選択される、少な
くとも1種の医薬上許容される賦形剤とともに腸溶皮剤ポリマーを含む溶液を噴
霧することにより荷電核を被覆して、胃耐性外皮層を形成することを行い、総て
の工程が流動層被覆装置で行われる、前記製造方法。
277741、ならびに国際特許WO92/22284のものなど、抗潰瘍活性
を有するあるベンズイミダゾール製剤のために、種々の種の微粒子が記載されて
いる。この種の化合物は一般に酸に不安定であり、そのため胃酸の作用からそれ
らを保護するのに種々の手段が開発されてきた。
め篩のカスケードを通す。最後に、腸溶皮剤を塗布するため、篩にかけた乾燥粒
子を「Wurster」型の流動層に置く。要するに、欧州特許EP27774
1に記載されている胃耐性皮剤を伴う球形粒子は、4種の異なる装置を通ってい
る。 乾燥粉末積層技術を用いる顆粒の被覆のさらなる例は、特許EP642 79
7およびWO93 25204に開示されている。欧州特許EP642 797
では、保護的な分離型不活性反応層を含んでなるランソプラゾール顆粒が記載さ
れている。この顆粒を製造するために、有効な被覆のための遠心分離流動層粗砕
機、腸溶被覆のための流動層被覆装置、および乾燥工程のための真空装置など数
種の装置が工程の各段階に使用される。 特許WO93 25204では、その上に数種の装置の使用が付加される手法
を用いて、分離型不活性反応層を有するオメプラゾール顆粒が製造される。
Claims (25)
- 【請求項1】 抗潰瘍活性化合物を有効成分として含んでなる経口医薬製剤であって、 a)不活性核; b)下記一般式I 【化1】 [式中、Aは、 【化2】 (ここで、R3およびR5は同一であるかまたは異なり、水素、アルキル、アル
コキシ、またはアルコキシアルコキシであり;かつ、 R4は水素、アルキル、所望によりフルオロ化されていてもよいアルコキシ、
アルコキシアルコキシ、またはアルコキシシクロアルキルである)であることが
でき、 R1は、水素、アルキロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ
、カルボアルコキシアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、アシル、カルバモ
イルオキシ、ニトロ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アルキルチオ
またはアルキルスルフィニルであり; R2は、水素、アルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキ
ルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチル、アルコ
キシカルボニルメチルまたはアルキルスルホニルであり;かつ、mは0〜4まで
の整数である] または式IIもしくはIII 【化3】 で示される抗潰瘍活性の有効成分と、 結合剤、アルカリ性反応化合物、界面活性剤、充填剤および崩壊性膨潤賦形剤
を含む群から選択される、少なくとも1種の医薬上許容される賦形剤と、 を含む単一の水性もしくは水性アルコール懸濁液から作製された、溶解有効層ま
たは水中で速やかに崩壊する層;ならびに c)腸溶皮剤ポリマーと、 可塑剤、界面活性剤、色素および滑沢剤を含む群から選択される少なくとも1
種の賦形と剤 を含む溶液から作製された胃耐性外皮層、 を含んでなることを特徴とする医薬製剤。 - 【請求項2】 不活性核が、その組成中に下記物質:ソルビトール、マニトール、サッカロー
ス、デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、グルコース、トレハロース、
マルチトール、またはフルクトースのうち2種以上を含む中性の球形微粒子であ
る、請求項1記載の医薬製剤。 - 【請求項3】 不活性核の初期サイズが200〜1800マイクロメートル、好ましくは60
0〜900マイクロメートルである、請求項1または2記載の医薬製剤。 - 【請求項4】 水性もしくは水性アルコール懸濁液中に存在する結合剤が、水、エタノールま
たは両者の50%(v/v)混合物に溶解したサッカロース、デンプン、メチル
セルロース、CMC、HPC、HPMC、ポリビニルピロリドン(PVP)、デ
キストリンまたはアラビアガムを含む群から選択される、請求項1記載の医薬製
剤。 - 【請求項5】 水性もしくは水性アルコール懸濁液中に存在するアルカリ性反応化合物が、リ
ン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウ
ム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルミニウム、カルシウム、ナト
リウムもしくはカリウムの炭酸塩、リン酸塩またはクエン酸塩、アルミニウム/
マグネシウムの混合化合物Al2O3・6MgO・CO2・12H2Oもしくは
MgO・Al2O3・2SiO2・nH2Oおよびアルカリ性反応を伴うアミノ
酸を含む群から選択される、請求項1記載の医薬製剤。 - 【請求項6】 水性もしくは水性アルコール懸濁液中に存在する界面活性剤が、ラウリル硫酸
ナトリウム、ポリソルベート、ポロクサマーまたはその他のイオン性および非イ
オン性界面活性剤を含む群から選択される、請求項1記載の医薬製剤。 - 【請求項7】 水性もしくは水性アルコール懸濁液中に存在する充填剤が、ラクトース、デン
プン、サッカロースおよび微結晶性セルロースを含む群から選択される、請求項
1記載の医薬製剤。 - 【請求項8】 水性もしくは水性アルコール懸濁液中に存在する崩壊性膨潤賦形剤が、デンプ
ン、CMCCa、グリコール酸ナトリウムデンプンおよびL−HPCを含む群か
ら選択される、請求項1記載の医薬製剤。 - 【請求項9】 胃耐性外皮中に存在する腸溶皮剤ポリマーが、メチルセルロース、HEC、H
BC、HPMC、エチルセルロース、HMC、HPC、ポリオキシエチレングリ
コール、ヒマシ油、フタル酸酢酸セルロース、HPMCのフタル酸塩、HMCの
コハク酸酢酸塩、カルボキシメチルアミロペクチンナトリウム、キトサン、アル
ギン酸、カラギーナン類、ガラクトマンナン類、トラガカント、シェラック、寒
天、アラビアガム、グアーガム、キサンタンガム、ポリアクリル酸、メタクリル
酸およびそれらの塩、PVA、ポリエチレンおよびポリプロピレンオキシド、な
らびにそれらの混合物を含む群から選択される、請求項1記載の医薬製剤。 - 【請求項10】 胃耐性外皮中に存在する可塑剤が、TEC、PEG、セチルおよびステアリル
アルコールを含む群から選択される、請求項1記載の医薬製剤。 - 【請求項11】 胃耐性外皮層に存在する界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベ
ートおよびポロクサマーを含む群から選択される、請求項1記載の医薬製剤。 - 【請求項12】 胃耐性外皮層に存在する色素が、二酸化チタニウムおよび三二酸化鉄を含む群
から選択される、請求項1記載の医薬製剤。 - 【請求項13】 胃耐性外皮層に存在する滑沢剤が、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
一ステアリン酸グリセリルを含む群から選択される、請求項1記載の医薬製剤。 - 【請求項14】 請求項1〜13のいずれか1項に記載の経口医薬製剤の製造方法であって、下
記: 1)下記一般式I 【化4】 [式中、Aは、 【化5】 (ここで、R3およびR5は同一であるかまたは異なり、水素、アルキル、アル
コキシ、またはアルコキシアルコキシであり;かつ、 R4は水素、アルキル、所望によりフルオロ化されていてもよいアルコキシ、
アルコキシアルコキシ、またはアルコキシシクロアルキルである)であることが
でき、 R1は、水素、アルキロ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ
、カルボアルコキシアルキル、カルバモイル、カルバモイルアルキル、ヒドロキ
シ、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル、アシル、カルバモ
イルオキシ、ニトロ、アシルオキシ、アリール、アリールオキシ、アルキルチオ
またはアルキルスルフィニルであり; R2は、水素、アルキル、アシル、カルボアルコキシ、カルバモイル、アルキ
ルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アルキルカルボニルメチル、アルコ
キシカルボニルメチルまたはアルキルスルホニルであり;かつ、mは0〜4まで
の整数である] または一般式IIもしくはIII 【化6】 で示される抗潰瘍活性の有効成分と、 結合剤、アルカリ性反応化合物、界面活性剤、充填剤および崩壊性膨潤賦形剤
を含む群から選択される、少なくとも1種の医薬上許容される賦形剤と、 を含む単一の水性もしくは水性アルコール懸濁液の噴霧により不活性核を被覆す
ること; 2)前工程の噴霧中に形成された有効層を乾燥させること;および 3)可塑剤、界面活性剤、色素、および滑沢剤を含む群から選択される、少な
くとも1種の医薬上許容される賦形剤とともに腸溶皮剤ポリマーを含む溶液を噴
霧することにより荷電核を被覆して、胃耐性外皮層を形成すること を行う、前記製造方法。 - 【請求項15】 荷電核の被覆の工程3)の後にさらなる乾燥を行う、請求項14記載の方法。
- 【請求項16】 水性もしくは水性アルコール懸濁液中に存在する結合剤が、水、エタノールま
たは両者の50%(v/v)混合物に溶解した単独または混合したサッカロース
、デンプン、メチルセルロース、CMC、HPC、HPMC、ポリビニルピロリ
ドン(PVP)、デキストリンまたはアラビアガムを含む群から選択される、請
求項14記載の方法。 - 【請求項17】 水性もしくは水性アルコール懸濁液中に存在するアルカリ性反応化合物が、リ
ン酸三ナトリウム、リン酸二ナトリウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウ
ム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルミニウム、カルシウム、ナト
リウムもしくはカリウムの炭酸塩、リン酸塩またはクエン酸塩、ならびにアルミ
ニウム/マグネシウムの混合化合物Al2O3・6MgO・CO2・12H2O
もしくはMgO・Al2O3・2SiO2・nH2Oおよびアルカリ性反応を伴
うアミノ酸を含む群から選択される、請求項14記載の方法。 - 【請求項18】 水性もしくは水性アルコール懸濁液中に存在する界面活性剤が、ラウリル硫酸
ナトリウム、ポリソルベート、ポロクサマーまたはその他のイオン性および非イ
オン性界面活性剤を含む群から選択される、請求項14記載の方法。 - 【請求項19】 水性もしくは水性アルコール懸濁液中に存在する充填剤が、ラクトース、デン
プン、サッカロースおよび微結晶性セルロースを含む群から選択される、請求項
14記載の方法。 - 【請求項20】 水性もしくは水性アルコール懸濁液中に存在する崩壊性膨潤賦形剤が、デンプ
ン、CMCCa、グリコール酸ナトリウムデンプンおよびL−HPCを含む群か
ら選択される、請求項14記載の方法。 - 【請求項21】 胃耐性外皮中に存在する腸溶皮剤ポリマーが、メチルセルロース、HEC、H
BC、HPMC、エチルセルロース、HMC、HPC、ポリオキシエチレングリ
コール、ヒマシ油、フタル酸酢酸セルロース、HPMCのフタル酸塩、HMCの
コハク酸酢酸塩、カルボキシメチルアミロペクチンナトリウム、キトサン、アル
ギン酸、カラギーナン類、ガラクトマンナン類、トラガカント、シェラック、寒
天、アラビアガム、グアーガム、キサンタンガム、ポリアクリル酸、メタクリル
酸およびそれらの塩、PVA、ポリエチレンおよびポリプロピレンオキシド、な
らびにそれらの混合物を含む群から選択される、請求項14記載の方法。 - 【請求項22】 胃耐性外皮中に存在する可塑剤が、TEC、PEG、セチルおよびステアリル
アルコールを含む群から選択される、請求項14記載の方法。 - 【請求項23】 水性もしくは水性アルコール懸濁液液中に存在する界面活性剤が、ラウリル硫
酸ナトリウム、ポリソルベートおよびポロクサマーを含む群から選択される、請
求項14記載の方法。 - 【請求項24】 胃耐性外皮層に存在する色素が、二酸化チタニウムおよび三二酸化鉄を含む群
から選択される、請求項14記載の方法。 - 【請求項25】 胃耐性外皮層に存在する滑沢剤が、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび
一ステアリン酸グリセリルを含む群から選択される、請求項14記載の方法。
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