HU230635B1 - Eljárás fekélyellenes hatóanyagot tartalmazó orális gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents
Eljárás fekélyellenes hatóanyagot tartalmazó orális gyógyászati készítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU230635B1 HU230635B1 HU0002524A HUP0002524A HU230635B1 HU 230635 B1 HU230635 B1 HU 230635B1 HU 0002524 A HU0002524 A HU 0002524A HU P0002524 A HUP0002524 A HU P0002524A HU 230635 B1 HU230635 B1 HU 230635B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- aqueous
- stomach
- coating
- additive
- resistant
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 5
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 30
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 30
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 29
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 29
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- -1 allyxl-carhonyl · Chemical group 0.000 claims description 17
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 11
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 11
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 10
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 7
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 claims description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 claims description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 claims description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005078 alkoxycarbonylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 claims description 2
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 claims description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 claims description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000002729 polyribosome Anatomy 0.000 claims description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims 2
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 claims 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 claims 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims 1
- 230000003373 anti-fouling effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 claims 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims 1
- 150000008040 ionic compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 claims 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 claims 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)pentyl]1,2,4-triazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1C(CCC)CN1C=NC=N1 WKBPZYKAUNRMKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 4
- 239000011031 topaz Substances 0.000 description 4
- 229910052853 topaz Inorganic materials 0.000 description 4
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 3
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035484 Cellulite Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 235000003385 Diospyros ebenum Nutrition 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792913 Ebenaceae Species 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFGFBJIHPCCWTR-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)(O)O.[N+](=O)(O)[O-].[N+](=O)(O)[O-] Chemical compound P(=O)(O)(O)O.[N+](=O)(O)[O-].[N+](=O)(O)[O-] JFGFBJIHPCCWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049752 Peau d'orange Diseases 0.000 description 1
- 241000209504 Poaceae Species 0.000 description 1
- 229920000265 Polyparaphenylene Polymers 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N Serotonin Natural products C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005242 carbamoyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036232 cellulite Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- SGDQMWNLOSTDSU-UHFFFAOYSA-L lithium;sodium;sulfate Chemical compound [Li+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O SGDQMWNLOSTDSU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N pent-4-en-1-ol Chemical group OCCCC=C LQAVWYMTUMSFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002120 photoresistant polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M sodium;oxocalcium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Ca]=O HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 125000000185 sucrose group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(57) Kivonat
A találmány tárgya eljárás orális gyógyászati készítmény előállítására, amely az alábbi anyagokból áll:
a) egy inért mag;
b) egy oldódó aktív réteg vagy vízben gyorsan széteső réteg, amely egyetlen vizes vagy vizes-alkoholos oldat-szuszpenzióból készült, amely tartalmaz — egy (I) általános képletű fekélyellenes hatóanyagot, ahol
A jelentése (a) képletű csoport vagy (b) általános képletű csoport lehet, ahol
R3 és R5 azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-alkoxi-csoport lehet;
R4 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, amely adott esetben fluorozott lehet, alkoxi-alkoxi- vagy alkoxi-cikloalkil-csoport; R1 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, halogénatom, ciano-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, alkoxi-karbonil-alkil-, karbamoilkarbamoil-alkil-, hidroxil-, alkoxi-, hidroxi-alkil-, trifluor-metil-, acil-, karbamoil-oxi-, nitro-, acil-oxi-, aril-, aril-oxi-, alkil-tiovagy alkilszulfinil-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, alkil-, acil-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, alkil-karbamoil-, dialkil-karbamoil-, alkil-karbonil-metil alkoxi-karbonil-metil- vagy alkilszulfonil-csoport; és m értéke egész szám, mégpedig 0-4; vagy — egy (II) vagy (III) képletű fekélyellenes hatóanyagot, — egy lúgos kémhatású vegyületet, és — legalább egy, gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagot kötőanyag, lúgos kémhatású vegyület, felületaktív anyag, töltőanyag és szétesést elősegítő/duzzadó adalékanyag közül kiválasztva; és
c) egy, a gyomorban ellenállóképes külső bevonat, amely az alábbiakat tartalmazó oldatból készült:
— egy bélben oldódó bevonatot képző polimer és — legalább egy adalékanyag lágyítószer, felületaktív anyag, pigment és csúsztatóanyag közül kiválasztva, amely eljárás során a következő lépéseket hajtják végre:
1) az inért magot bevonják egyetlen olyan vizes vagy vizes-alkoholos szuszpenzió-oldat felszórásával, amely tartalmazza a hatóanyagot, a lúgos kémhatású vegyületet és a gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagot vagy adalékanyagokat;
2) az 1. lépésben kialakított aktív réteget megszárítják;
3) az aktív réteggel ellátott magokat bevonják egy olyan oldat felszórásával, amely a bélben oldódó polimert és a gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagot tartalmazza, és így a gyomorban ellenállóképes külső bevonatréteget alakítanak ki, ahol az 1-3. lépést ugyanazon Wurster típusú fluidágyas berendezésben hajtják végre.
(I)
(R*)m
N
S—CHj, —A
N \
R2
A TALÁLMÁNY SZAKTERÜLETE
A találmány fekólyoHenes hatóanyagát tartalmazó orális gyógyászati készítmények előállítására alkalmas új kijárásra vonatkozik.
A TALÁLMÁNY SZAKIRODALMI HÁTTERE
A közelmúltban számos, eljárást fejlesztettek ki hatóanyag leadására képes, míkrogranülétumok formájában kiszerelt készítmények előállítására, Az ezekben a készítményekben levő, hatóanyagból és adalékanyagokból álló keveréket lehet gyúrni, exlruéélni, gömböcskékké alakítani (szferonizáluí), bevenni stb. Ezek a pelletizálási műveletek eltérő technológiákat igényelnek, így tehát sokfele típusú pelletizálóberendezés létezik: főbbek között például drazslrozóösfök is
ségek vannak a különböző módszerekkel készített szemcsék között.
Egyes fekélyeilenes hatású öenzímidazöíszárroazékok formálásával kapcsolatban a szekkodalomhan Ismertettek már különböző típusó mikfogranulátu* sz, es a sz, európai szabadalmi leírásokban, valamint a Wö 92/22284 sz, nemzetközi kőzreböosá·tási Iratban, Az ilyen típusú vegyüiefek sav jelenlétében általában labilisak, ezért különböző eljárásokat fejlesztettek már ki, hogy megvédjék őket a gyomorsavas közeg hatásától.
A 247 983 sz. és a 244 388 sz, európai szabadalmi leírások szerint a ható anyagot nedves eljárással a adalékanyagok olyan elegyével gyúrják össze, amely lehetővé teszi, hogy lúgos míkrokörnyezet alakuljon ki. Az elegyet extrudálják, majd szferonizáíják. A szferonizáli mikrogranulátymokat ezután bevonják vízben, lúgokban, pufferoldetokban, polimer oldatokban stb. oldódó kötőanyagokból álló egy vagy több réteggel, majd felhordanak egy a gyomorbeli Igénybevételnek Is el9/470-2940 FÖ/TE lertáitó külső réteget
Mível extrudálásl/szferonizátási módszerről van sző, az eljárás összhozama sok fényézotoí függ, Egyrészt az extrudálásl fázisban fontos szerepe van annak, hogy á méreteket (például az extrudátum keresztmetszetét és hosszúságát) szabályozzuk, hogy elkerülhessük a részecskeméretek és a részecskotormák közötti nagy eltéréseket He a részecskék méretüket és alakjukét tekintve nagyon eltérőek lennének; a későbbi bevonat egyenetlen lenne, sőt pórusok alakulnának ki, ha a mlkrogranulátumok teljes bevonásának biztosítása céljából nem alkalmaznánk anyagféíesleget, Ebben az esetben viszont a hatóanyag-felszabadulás szabályossá tételével kapcsolatban merülnének fel nehézségek, Másrészről viszont az extrudátum kohéziőképességét, valamint szilárdsági és képlékenységl tulajdonságait is szabályozni kell, hogy később a szferonizálásf el lehessen végezni.
Ezeket a nehézségéket tetézi az a tény, hogy több egységből - példán! gyúrögépekhöl, öxtrudálpkészüiékakböí és szféronlxáió gépekből ~ álló hemnőezésré ven szükség. Ez azt jelenti, hogy e gyúrás, az extrudálás és a szferonízáíás során az anyagveszteségek együttesén nagyobbak lehetnek, mint a többi pelletlzálási eljárásnál,
A 237 2ÖÖ sz, és a 277 741 az, európai szabadalmi leírásokban - az utóbb említett európai szabadalmi leírás megfelel a 2 052 697 sz, spanyol szabadalmi leírásnak ··· példát közölnek szórt porral való bevonásra (porszórásra), amihez rotációs granulálöberendezésf használnak fel. Gömb alakú granulátumokat ismertetnek, amelyeknek fekélyellenes benzimldazolszármazékot, valamint kismértékben szuhsztituált Ρ10Γθχηρ^ρ1ΡθόΙ1η|όζ| tartalmazó, szórással felvitt porral bevitt magja van. Eljárást is Ismertetnek a fent emlrtétt gömb alakú granulátumok előállítására, amely szerint ez apröszemü magokat ragasztóoldat rápermefezésével nedvesítik, majd beszórják hetöanyagot és kismértékben helyettesített hidroxí-propil-öelíüiözt tartalmazó porral.
Á rotációs grenulálóberendezes alkalmazásával végzett bevonás nagy köplatássat járó möszakl megoldás., különösén az eljárás Kezdeti fámában, Eltekintve attól á bármilyen fíyldágybán normális jelenségtől, hogy a levegő által a berendezés falának lökött részecskék kopnak, arotációs granuláló berendezés fergókorongja nyíróerőt fejt ki Mindez gyakran nehézségeket okoz, példán! a granulátumok tereséhez, és kopásához vezet.
Ezek a. nehézségek egyrészt nehezebbé teszik a hatóanyag-felszabadulás szabályozását, másrészt jelentősen befolyásolják a granulátumtermelés hozamát. Ezért és ezeknek a nehézségeknek a csökkentése érdekében a 277 741 sz, európai szabadalmi leírásban megoldásként rendkívül kemény olfómagok alkalmazását javasoljak.
A 277 741 sz, európai szabadalmi leírásban a átumok előállításához centrifugális típusú rotáció:
említett, gömb alakú i aránál például a Fraund Co. által gyártott CF360 típusú rotációs granulálóberendezés ~ alkalmazását ismertetik, Ennek az eljárásnak a keretében két réteget visznek fel egymás után, de a rétegeket hagyják teljesen elkülönülni. Az első lépésben a hatóanyagot vizes kőtőanyagoldattal egyidejűleg por alakjában viszik fel adalékanyagokkal együtt, A második lépésben a vizes kőtőanyagoldattal együtt por alakjában csak a kötőanyagokat viszik fel. A 277 741 sz. európai szabadalmi leírás szerinti elláí aktív rétegek egészen porózusak és nem eszi!
jesen egyenletesen a kiindulási inért részecskék felületén.
Az előállított gömb alakú granulátumokat 16 óra hosszat szántják, majd szitasörozafon bocsátják át, hogy kiválogassák a legmegfelelőbb mérettartományba eső átmérőjű részecskéket, A száraz, átszitált granulátumokat végül Wurster típusú fluidágyba helyezik a bélben oldódó bevonat felvitele céljából. Összefegialya tehát, a 277 741 sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett, gyomorban nem oldódó bevonattal ellátott, gömb alakú granulátumok előállításához négy különböző berendezésre van szükség.
A 642 797 sz, európai szabadalmi leírásban és a WO 93/25204 sz. nemzetközi közrebocsátás! iratban további példákat ismertetnek szemcsék száraz porréteg létrehozásán alapuló bevonására, A 642 79? sz, európai szabadalmi leírásban olyan lanszoprazolszemcséket Ismertetnek, amelyek védőanyagot tartal· meznek az Inért és az aktívrétég elválasztására, Ezeknek a szemcséknek az eíőállításához az eljárás minden egyes lépésében több herendezésegységef alkalmaznak: centnfugálts fluidágyas granulálóberendezést az aktív réteggel való bevonáshoz, fluidágyas bevenéherendezést a bélben oldódó bevonat felviteléhez és vákuumberendezést a szárítási műveletekhez.
A VVO 93/25204 sz. nemzetközi közrebocsátás! iratban az inért anyagot az aktív anyagtól elválasztó réteget hordozó omeoprazolszemcsék előállítására alkalmas eljárást ismertetnek, amely több egységből álló berendezés alkalmazásával valósítható meg.
ETÉ.SE
A találmány keretében készítmények Wurster típusú fluidágyhah történő előállítására alkalmazható eljárást fejlesztettünk ki. A találmány alkalmazásával kiküszöbölhetők azok a hátrányok, amelyek az eddig ismert eljárásokat jellemezték, A találmány jelentős változásokat vezet be a benzimidazoiszármazékokat tartalmazó szemcsék előállítására vonatkozó korábbi szabadalmakhoz képest.
A találmány megalkotásakor az volt a célunk, hogy eljárást dolgozzunk ki (I) általános képletű, (II) képtetö és (Hl) képletű fekélyellenes benzimidazol· származék hatóanyagok szájon át történő beadására alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben
A jelentése (a) képletű csoport vagy fb) általános képletű csoport lehet, ahol
R3 és R* azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, alkd-, alkoxi- vagy alkoxi-alkoxi-csoport lehet, és
R4 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, amely adott esetben fluo· rozett lehet, alkexí-elkoxl- vagy alboxi-oikloalkii-csoport;
R; jelentése hidrogénatom, aíkilesopori, halogenatöm, ciano··, karboxil··, alkoxi-karbonll-, aRoxl-karbonil-alkil·, karbamoil·, karbamoilalkil·, hidroxíl-, alkoxi··, hidroxi-alkii-, trifluor-metiS··, acil-, karbamoli-oxh, nitro», aeil-öxl·-, «iíí·, ariboxl··, alkö-tl©- vagy alkílszulfM-csoport;
Rg jelentése hidrogénatom, alkit-, acil--, síkoxl-karbönil··, karbameil«, alkil-karbamoll--, diaikii-karbamoll-, alkií-karbonii-metil··, aikoxl·· •karboníl-metil·· vagy alkílszulfoníl-caoport; és m értéke egész szám, mégpedig Ü-4;
amely vegyületoket a kővetkezőkben általánosságban tekélyelienes vegyületeknek nevezzük,
A gaienuszi készítmények homogén aktív töltetű réteggel és nagyért kévéséé porózus felületű, gömb alakú granüiátümokból állnak, amelyeket úgy álló tank elő, hogy Inért magokat bevonunk egyetlen olyan vizes vagy vizes-alkoholos elegy rájuk permetezésével, amely a hatóanyagot a fekélyeiienés vogyüiétef - a többi adalékanyaggal együtt tartalmazza. Rövid szárítási idő elteltével a kapott granulátumokat ugyanabban a Wurster típusú berendezésben bélben oldódó bevonattal latjuk el. Ha alacsonyabb nedvességtartalom elérése a cél, további szárítási műveletet lehet végezni szokásos szárító alkalmazásával,
A találmány kidolgozásával kielégítően és innovatív módon küszöböltük ki azokat a nehézségeket, amelyeket a technika állásával kapcsolatban ismertet· tünk, emellett a találmány szerint előállított készítmények ellenállóképesnek mutatkoznak a savas közegek oldó hatásával szemben (a gyomorban ellenállóképesek), és a granulátumok lúgos közegben gyorsan feloldódnak, miközben szélesnek és kitűnően leadják a hatóanyagot.
A találmány alkalmazásával kielégítően ki lehet küszöbölni azokat a nehézségeket, amelyek akkor jelentkeznék, amikor inért magokat savas közegben és vizes oldatban általában nagyon labilis fekélyellenes vegyüietet tartalmazó vizes vagy vizes-alkohglos oídat-szuszpenzlőval vonunk be szétesést elösegitö/duzzadó adalékanyagok jelenlétében, amelyek a megnövelik a viszkozitást, és így rendkívül nagy mértékben gátolják a szuszpenziő rápermetezését az inért
A„ WyrgtLífeMMJwáágy, amelyben a bevonási műveletet végrehajtjuk, minimálisra csökkenti a rotációs granuláláa által előidézett kopást. Ezért nincs szükség különösen kemény Inért magok alkalmazására.
A mikrogranuláfumokat nem vetjük alá semmiféle gyúrás! vagy extrudálési műveletnek, ás nem alkalmazunk az inért magon vizes kötőanyaggal együtt felszórt porból kialakított bevonatot. A találmány szerinti mikrogranuláfum egyetlen ekt.lv réteggel bevont inért magból áll. Az aktív réteget vizes vagy vízos-aíkoholos szuszpenziooídatboí alakítjuk ki, amely a fekélyaílenes komponens mellett legalább egy szétesést elösegitö/duzzasztó hatásé adalékanyagot, kötőanyagot, lú~ gosltó közeget, felületaktív anyagot és hfgitöszert tartalmaz.
Abban az esetben, ha egyetlen szuszpenzlóoldatót viszünk fel az inért magra, kevésbé porózus és homogénebb terméket kapunk, mint az eddig ismert eljárások alkalmazásával, és jelentős mértékben egyszerűsödik valamennyi ezután következő művelet.
te aik a 244 380 sz., a 277 983 sz., a 237 20(5 sz.
és a 277 741 ez. európai szabadalmi leírásokban és a WO 92/22289 sz, nemzetközi közrebocsátás!iratban ismertetett -gyártásrelforasoktölekérőon a
hanem ez egész eiiárá luk végre. így minimálisra csökkentjük az idő- és a termái akkor könnyebben alkalmazkodunk a gyógyszerekre vonatkozó Good Manufacturlog Pracfiee (GMP) (megfelelő gyártási gyakorlat), előírásaihoz. Sőt, a kezelés és a közbenső lépések kiküszöbölése jelentős mértékben csökkenti a gépi berendezések és az épületek beruházási költségét.
Az inért magok mikrogömb alakú semleges granulátumok, amelyek a következő anyagok közül kettőt vagy többet tartalmaznak: szerbit, mannit, szacharóz, keményítő, mikrokristályos cellulóz,, lakfőz, glükóz, behálóz, maliit és frukfóz. Az inért magok kiindulási mérete 200-1300 μηι, előnyős esetben 600-900 gm.
Az inért magra rápermetezett egyetlen vizes vagy vizes-alkoholos oldat szuszpenztót a fekőlyellenes aktivitású hatóanyagból és a többi adalékanyagból állítjuk elő, A vízéá-aíkőhoíos közégef víz éé alkohol eiegyifésével készítjük el: az elegyben az etanol százalékos aránya legfeljebb 5Ö térf%, előnyős esetben 2545 té?f%.
A szájon át beadható gyógyászati készítmény hatóanyagként egy fekétyek ienes hatású vagyötetef tartalmaz., és a kővetkezőket foglalja magában;
a) egy inért mag;
b) egy oldódó aktív réteg vagy vízben gyorsan széteső réteg, amely egyetlen vizes vagy vizes-alkoholos oldat-szuszpenzióból készült, amely tartalmaz
- ®SY (I) általános képiető fekély-ellenes hatóanyagot, ahol
A jelentése (aj képletö csoport vagy (h) általános képletO csopóft lehet, ahol
IV és R§ azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, alkil·-, alkoxi- vagy aikoxl-aikoxi -csopoá lehet;
R4 jelentése hidrogénatom, alkllcsoport, amely adott esetben floorpzott lehet, aikqxkalkQXl· vagy alköxbcikfealkii-osopert'
R! jelentése hidrogénatom, alkiloseport, halogénatom, ciano-, karboxii-, aíkoxi-karbonlk, alkexi-karbonii-alkii-, karbamoik karbamoil-alkil··, hldrexil-, alkexk hldroxi-alkik trifluor-meíil-, ack, karbamoiköxl·, nitro-, acii-oxi-, arik, ani-oxk alkil tlo- vagy aikilszulfinil-esoport;
IV jelentése hidrogénatom, alkil·, acik alkoxikarboníl·, karbarnoil-, aikíl-karbamoll··. dialkil-karbamoil·, alkii-karbonli-010111-, aRoxi-karboníl-mefih vagy alkilszolfonlhesoport; és m értéke egész szám, mégpedig 0-4; vagy
- egy (lí) vagy (111) képletö fekélyellenes hatóanyagot, és
- legalább egy, gyógyszerészetlieg elfogadható adalékanyagot kötőanyag, lógós kémhatáaú vegyület, Felületaktív anyag, töltőanyag és szétesést elösegífő/duzzadó adalékanyag közül kiválasztva; ás
c) egy, a gyomorban ellenállóképes külső bevonat, amely az alábbiakat' tartalmazó oldalból készült;
- agy bélben oldódó bevonatot képző polimer ás
- legalább egy adalékanyag lágyítószer, felületaktív anyag, pigment ás csüsztatóanyag közül kiválasztva.
Az (1) általános képletű vagy a (II) vagy (Ili) képletű hatóanyagnak az inért magokra rápermetezett szuszpenzióoldatában például a következő adalékanyagok lehetnek jelen;
a) vízben, etanolban vagy víz és etanol legfeljebb 50 fért.,% efanoit tartalmazó eiegyében Feloldott kötőanyagként szacharóz, keményítő, metii-oeiluióz, karboxi-meFII-oellulőz (CMC), hidroxi-propli-ceilulóz (HPC), fsdroxi-propsi-metil· -oellulóz (HPMC), poli(vínil-pírroíidon) (PVP), dextrin és/vagy gumiaráhikum;
b) lúgos kémhatása vegyület például trinátrium-foszfát,. dinátrium-toszfát, magnézíum-oxíd, rnagnézium-hidroxid, magnézium-karbonát, alumínium-hídroxld, az aiuminksm, a kalcium, a nátrium vagy a kálium karbonátja, foszfátja vagy nitrátja, aiumíníumot és magnéziumot egyaránt tartalmazó, AbOsfoMgO-Cö^ iEHsO vagy MgO-AbOsütSiCs-nHiO általános képletű vagy eesonlő vegyüietek vagy lúgos kémhatása aminosavak;
c) felületaktív anyag, például nátrium ianni-szulfát, poliszomét, poloxamer, valamint ionos vagy nemionos felületaktív anyagok;
d) töltőanyagok, például laktóz, keményítő, szacharóz vagy mikrokristályos cellulóz'
e) szétesést elősegítc/duzzaszté hatásé vegyület, például keményítő, kalcium-karboxi-mefií-celiulóz (CMCCa), nátrium-gllkolát-keményitö vagy hidmxi-propü-cellulóz (t.-HPC).
Mihelyt a hatóanyag vizes vagy vizes-alkoholos szuszpenzióoidatának felszórásával megformáztuk a mikrogranulátumokat, megszorítjuk és bevonjuk őket héten oldódó bevonatréteggeí.
gélben oldódó bevonőanyagként a következő polimereket alkalmazhatjuk: metihcelíulóz, hídroxi-eíil-ceiiuíoz (HEC), hidroxl-butií-cellulóz (H8C). HPMC, etil· -béilulóz, hlőfoxEmétteelfete (HMC), HPC, poii(oxi*©thén)gliköi, ristesolaj, eellulóz-ffátev-écetát HPMC-ftálah HMC-szükdnáéaoetát, nátnum-karboxl-metil· -amilopékíln, kkozáh, aíglnsáv, karragének, galaktomannonok, fragakantmézga, lakkmézga, agar-agar, gumlarábikum, guármézga, xantánmézga, pollakrilsavak, polimefakdlsavak és sóik, polKvlnil-alkohoí) (PVA), poli(etll-acétáttalíén-oxíd)-ok és poh(propilén-oxid)~ok, valamint a felsoroltakból előállítható elegyek. A gyomorban ellenállóképes polimer mellett alkalmazhatók például Ságyítószerek - úgymint fhetií-oitráf (TEC), poliefíiéngiikol (PEG), cetli-alkohol és szfearií-aíkohol ····, felületaktív anyagok -- például nátrlum-iaudl-szulfát, poliszorbát és poloxamer pigmentek -·- például fiiáh-dioxid és vas-szészkvloxH - és/vagy osúsztatőanyagok, például talkum, mágpézium-szfearáf és glioenn-monosztearát vagy ezek keverékek
A találmány szerinti eljárást az 1. igénypont szerint hajtjuk végre.
Az alábbiakban Ismertetjük a találmány szerinti eljárást a módszerre vonatkozó jellemző adatok megadásával és az egyes komponensekből felhasznált százalékos mennyiségek közlésével·
Megfelelő méretű tartályban lúgos kémhatásé vizes vagy vizes-alkoholos oldatot készítünk olyan módon, hogy a vizes vagy a vizes-alkoholos hordozóanyagba belekeverünk 0,1-5 tömeg% mennyiségű, lúgos kémhatású vegyülefet Az így kapott elegybe folytonos keverés mellett belekeverünk 3-15 fömog% töltoahyággal együtt 6-25 tőmeg% mennyiségű fekélyelfenés benzimidazol· származékot és más, fekélyellenes hatással rendelkező vegyületet. Az így kapót szuszpenzióoldathoz hozzáadunk 0,01-3 tömeg% felületaktív anyagot, 2-10 tömeg0/» kötőanyagot és 2-1 0 tömeg% szétesést elésogtö/duzzaszté hatású adalékot, számításba véve, hogy hányszor alkalmazzuk az elkészített oldatot.
Az elegyet folytonos keveréssel homogenizáljuk a környezet hőmér, 1 ο sekletén (23 ± 2 Χ-οη). A keverési fenntartjuk a feiszórési ázakaszfeah is, amíg az aktív réteg ki nem alakul az inért szemcséken A felszőrást Wurster típusú fíuídágyban hajtjuk végre, amelybe 850 pm méretű inért magokat öntünk. A szórási körülmények a kővetkezők:
· szórónyomás ~ 2-3x10'' Pa;
- a termék hőmérséklete - 35-45 X:
- a levegő férfogetárama 60-00 ‘X-ön ® 1200 m%,
- a fűvóka átmérője 1,2 mm.
Miután a felszórás befejeződött, a hatóanyaggal bevont magokat ugyanabban a berendezésben megszárítjuk. Á szárítást 600-000 rrrt/h térfogatáramú levegővel 35-45 X-en 45 percig végezzük.
A gyártás kővetkező szakaszában az aktív szemcséket ugyanabban g berendezésben bélben oldódó bevonattal iáijük ét A gyomorban elienállőképee polimerből vizes vagy szerves közegben 10-40 tőmeg%-ös diszperziót készítünk, A 0,2-10 tömeg% mennyiségö lágyrészért viszont vízben oldjuk fel, majd az oldathoz állandó keverés közben hozzáadunk legfeljebb 3 tömeg% felületaktív anyagot és -- amennyiben szükséges ~ 0-5 tömeg% mennyiségben pigmenteket, valamint 0,5-18 tŐmeg% mennyiségben esúsztatóanyagokat Miután az elegye! homogenizáltuk, keverés közben beadagoljuk a 25-45 tömeg% mennyiségű, a gyomorban ellenállóképes polimer diszperzióját.
Alacsony nedvességtartalom elérése érdekében fgyábbl szárlfasrá. kerülhet: sor hagyományos.szárítóberendezésben.
A kapott mikrogranulátumok több mint 90%-ánál az átmérőnek 0,4 mm és 1,95 mm, előnyös esetben 0,5 mm és 1,8 mm között kelt lennie.
A találmány keretében felhasználható magok savas közegben nem oldódnak, lúgos közegben gyorsan feloldódnak, nagy a tárolási stabilitásuk, kiváló szétesés! tulajdonságokkal rendelkeznek, és aktív rétegük homogénebb, valamint kevésbé porózus, mint az. eddig szabadalmazott eljárások szerint előállít látumoké.
-11A találmány alkalmazásával kielégítően ki lehel küszöbölni a technika állásához tartozó eljárások hátrányait, mert egyetlen szuszpenzióoidatot készítünk az inért magok bevonásához. A gyártásnak ebben a szakaszában Wurstér típusú ííutdágyaí alkalmazunk, amely MíW orannláióberendezés, amelyre akkor van szükség, ha a magokat aktív porral és kötoanyageldatfal vonjuk be.
Az inért magok bevonásának megkezdésétől a bélben oldódó bevonat kialakításának a befejezéséig az egész eljárást egyetlen Wurstertipusú tlujdágyban kaima^y<yaMfiatók.meg,
AZ ÁBRÁK RÖVID ISMERTETÉSE
Az 1. ábrán egy pásztázó elektromíkroszkóppai készített felvétel látható, amely az 1. példa szerinti anszöprazoiszémcsekeresztmetszétét szemlélteti.
A 2. és a 3. ábrán szintén etektromikroszkőppal készített felvételek vannak, amelyeken a rétegek további részletei láthatók.
A 4. ábra a bevonat porózifását szemléltető felvétel.
Az 5,, a 6. és a 7. ábra az I, recept szerint készült, a gyomorban ellenállóképes bevonattal ellátott, 2. példa szerinti emeprazoi-szemcse egy-egy keresztmetszetét szemlélteti.
A 8, ábrán látható felvétel a bevonat homogenitását Igazolja A bevonaton néhány pórus látható.
PÉLDÁK
AZ eddig leírtak jobb megértésének elősegítése céljából néhány példát közlünk, amelyekkel minden korlátozási szándék nélkül az a célunk, hogy vázlatosan bemutassuk a találmány gyakorlati megvalósítását,
1. PÉLDA
Megfelelő kapacitású, rozsdamentes acélból készült tartályban lúgos kémhatásö vizes trinátrium-foszfát-oidatof készítettünk, amelyhez folytonos keverés közben hozzáadtunk lanszoprazelt, laktok es nátnum-laurlLszulfátot, Amikor az elegy már homogén volt beadagoltuk 13,50 tömeg% mennyiségben a hldroxi-ipröpH-metíi-ceiíulöz vizes kolloid oldatát, miközben a keverést a lennék homogenitásának biztosítása céljából tovább folytattuk. Az eldafszuszpenzieha ezután L-HPC-t kevertünk be, A keverést az oldátszuszpenzlénak az ínért szemcsékre való rápermetezésélg folytattok.
t.anszoprazoi ΐ,29 kg
Nátrlimvlauhl-szuitat 5,23 103 kg
Kristályos dináthum-foszfát 0,052 kg
Hktai'-ptoplkmetll-cehülóz 0,8 kg
Laktéz 0,61 k
Hidrbvl-prbpil-öéllulóz
Víz
0,39 kg 14,28 kg kg mennyiségben SGö urn átiagméretö szemcsékből álló szacharózt (62,5-91,5%) és keményítőt (37,5-3,535) magában foglaló inért magokat töltöttünk >ú NIRO fluidágyba. és előre elkészített oldatszuazpenzíóvaf a következő körülmények között vontuk be Őket:
- a levegő térfogatárama ~ 250 nrVh;
- a fúvékák átmérője ™ 1,2 mm:
- széronyomás ~ 2,5.103 Pa;
- a szórással felvitt anyag iómegsebessége ~ 100 g/min;
- a levegő hőmérséklete ~ 35 ;O; és
- a termék hőmérséklete ® 38 «C.
A bevont magokat ezután, ugyanabban az ágyban 250 nr/h tömegáramú, 35 °C hőmérsékletű levegővel 45 petéig szárttóttuk. hogy a nedvességtartalom
A száraz granulátumokat bélben oldódó bevonattal láttuk el olyan módon, hogy rájuk pemwtéZtönk olyan, a gyomorban elienáliőképes bevonatot képező oldatszuszpenziót, amelyet políetiiéngllkoi vizes oldatából állítottunk elő a többi adalékanyag folyamatos bekeverésével.
··
Talkum 0,37 kg
Tiíén-dioxid ÖjSkg
Folietilénglikol 6ÖÖÖ Öt 1 8 kg
Poliszorbát 0,08 kg
Eudragit L3ÖD55 5,75 kg
Víz 12,14 kg
A munkakörülmények a kővetkezők voltak:
- a levegő térfogatárama ~ 250 m3/,h;
- a füvőkák átmérője® 1,2 mm;
™ szórőnyomás ® 2,SxíÖs Pa;
·>-·- a felszőrásnál alkalmazott tömegóebésség - iö() g/mín; ··· a levegő hőmérséklete ~ 70 X8 és ···· a termék hőmérséklete -- 38 ’:'C.
A bevont szemcséket adott esetben megszárítohuk, A szárítást 250 m3/h íérfögátáfámy, 35 *C hőmérsékletű levegővel 45 percig végeztük.
Az alábbiakban közöljük egy lanszoprazoiszemesékbői álló gyártási tétel eltérő tárolási körülmények között (környezeti hőmérsékleten, illetve 40 nC-on és 75%-os relatív nedvességtartalom mellett) végzett stabilitási vizsgálatainak az eredményeit.
| Tárolási körülmények' környezeti hőmérséklet, Támlőedény. zeielasztikos tömítést magában foglaló, csavarmenetes fémtetővei ellátott Topáz, üvegpalack, belse ében szillkagélt tartalmazó tasakkai. | ||||||
| A vizsgálat időtartama | Szín | Ellenállóképesaég a gyomorban | A felszabadult hatóanyag mennyisége | Hatóanyag | Nedvességtartalom | Áteresztőképesség 44Ö nm-en |
| 0 őre | krémfeher | 98,8% | 82,6% | 33,0mg/370mg | 1,82% | 97% |
| 1 hónap | krémfehér | 96,0% | 82.0% | 38,0mg/370mg | 1.50% | 97% |
| 3 hónap | krémfehér | 97,0% | 80.9% | 32,8mg/37ümg | 1,48% | 97% |
| 6 hónap | krémfehér | 97,414 | 79,8% | 32,0mg/370mg | 1,4714 | 98% |
| 18 hónap | krémfehér | 97,4% | 78,9% | 31,9mg/370mg | 1,48% | 95% |
| Tárolási körülmények' 40 ’G hőmérséklet és 75% relatív nedvességtartalom | ||||||
| Tárolöeöény. zeleiasztlkr. Topáz üvegpalack, belse | s tömítést magában foglaló, csavarmenetes fémtetövel ellátott ében szilikagélí tartalmazó fasakkal. | |||||
| A vizsgálat Időtartamé | Szír? | Ellenállóké pesség » gyomorban | A felszabadult: hefősmyag mennyisége | Hatóanyag | Nsdvességtartafem | Áteresztőképesség 44Ő nm-en |
| 0 óra | krémfehér | 98,8% | 82,8% | 33.0mg/370mg | 1,82% | 97% |
| 1 hónap | krémfehér | 97,8% | 81,2% | 32,0mg/370mg | 0,90% | 95% |
| 3 hónap | krémfehér | 97,5% | 80,8% | 31,8mg/370mg | 1,27% | 93%: |
| 6 hónap | krémfehér | 98,9% | 79,8% | 31,2mg/370mg | 1,32% | 92% |
A kiindulási értékekhez képest a gyomorban! elienállóképesség és a hetőanyag-felszábádolás tekintetében nem tapasztaltunk lényeges eltéréseket, függetlenül attól, hogy milyenek voltak a tárolási körülmények. Mindkét vizsgálatot a Earmaoopoa USP XXIII (az Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve) szerint hajtottuk végre.
A hatóanyag aktivitását nagyfelbontású folyadékkromatográfiás módszerrel mértük, A bomlástermékekét a 440 nm-en mért áteresztőképesség! értékek alapján határoztuk meg,
A kapott eredményekből azt a következtetést lehet levonni, hogy nincsenek jelentős eltérések a kiindulási értékekhez képest. A 40 X-on végzett vizsgálat során 8 hónap elteltével kismértékű aktMtáscsőkkenésI lehetett észlelni, érni magyarázatul szolgálhat a 440 nm-en mért áteresztőképesség! értékek csökkenésére.
A kapott, eredmények igazolják, hogy a vizsgálat során alkalmazott tárolási körülmények között a hatóanyag kémiailag stabil. Sőt a fizikai stabilitás is megállapítható, mert a szemcsék nedvességtartalmát, illetően a tárolás során nem észleltünk jelentősebb eltéréseket
Mindezek az eredmények azt mutatják, hogy a készítmények ~ amelyek a technika állását képező készítményektől különböznek abban, hogy nem rendelkeznek az akl.lv réteg és a gyomorban ellenálló réteg között közbenső elválasztóréteggel - stabilak,
A pásztázó eSekfmmikroszképos vizsgálatot 4eol JSM6400 pásztázó mikroszkóppal hajtottuk végre. Az 1. példa szerinti lanszoprazol szemcse keresztmetszetét szemléltető 1, fényképfelvételen világosan látszik az inért mag, a megéhez hensöleg kótödó aktív réteg és a gyomorban ellenálló bevonat, A két réteget még részletesebben és világosabban szemléltető 2, sz, és 3, sz. fényképfelvételeken látható: hogy hiányzik a két réteg közötti közbenső elválasztó réteg. A 4. sz. fényképfelvételen látható, hogy a bevonatnak kiesi a parazitása, A felületi pórusok hiánya ad magyarázatot a szemcsék fizikai-kémiai stabilitására,
2. PÉLDA
Bszsdamentes^oélbOés^ elkészítettük a dinátríum-fosztát lúgos kémhatásé vizes oldatát, majd az oldathoz hozzáadtunk omeprazolt, laktézt és náínum-lauhi-'SZulfátöí A keverést a teljes homogenitás eléréséig folytattuk, majd beadagoltuk a hidroxi-propii-metil-celiulóz (12,55 törneg%) és a hidroxi-propikeeilulőz (L-HPC) költőid oldatát. A keverést addig tartottuk fenn, amíg az elegyet rá nem szórtuk az ínért szemcsékre.
Az oldatszuszpenziő összetétele a kővetkező volt;
Omeprazol
Nátrium-laurtl-szulfát Kristályos dinátrium-foszfát Hidroxi-propiknetil-cellulóz Laktoz
Hidroxi-propii-cellulóz
Víz
1,38 kg 5,28 103 kg
0,052
0,68 ke
0,51 kg 0,30 kg kg mennyiségben 800 p.m átíagméretü szemcsékből álló szacharózt (62,5-01,5%) és keményítőt (37,5-8,5%) magában foglaló inért magokat töltöttünk Wurster típusú N1RO fluidágyba, és előre elkészített oldatszuszpenzlóval a következő körülmények között vontuk be őket:
- a levegő térfogatárama « 250 rtT/h;
- 18- a íövékák átmérője 1,2 mm;
- szórónyemés 2,5.18* Pa;
- a szórással felvitt anyag főmegsébessége - 100 g/mln;
-·· a levegő hőmérséklete - 75 *Q; és
- a termék hőmérséklete - 35 i!C,
A megfelelő nedvességtartalom elérése céljából a bevont magokat ezután egy fluldágyban 250 rndb térfogatáramú ás 35 X hőmérsékletű levegővel 30 per* eb szárítottuk.
A száraz gmrmlátumokat bélben oldódó bevonatai létük el olyan módon, hogy rájuk permeteztünk olyan, a gyomorban ellenállóképes bevonatot képező oldatszoszpenziot, amelyet polletllenglikol vizes oldatából állítottunk elő a többi adalékanyag folyamatos bekeverésével (I, kompozíció) vagy aeeíonos és etllalkobotos szerves oldatból, amelyhez a keverő folytonos mökődtetésével hozzákevertük a többi adalékanyagot (II. kompozlolé).
I. kompozíció
Talkum 0,67 kg
Tltán diöxld 8,18 kg
Polietlléngllkol 6080 0,18 kg
Poliszorbát 0,88 kg
E.udraglf L30D55 5,78 kg
Víz 12,14 kg
Π. kompozíció
Acélon 20,56 kg
Hidroxi-proplkmetil'-cellulöz-ftalát 2,35 kg
Dietil-fíalát 0,011 kg
Etil-alkohol 8,93 kg
A munkakörülménvek a következők vof
- 17 -- a levegő íédógafárárne 250 m3/h;
- a fúvókák átmérője 1 ,2 mm;
- ézófónyomáé « 2,5x1 Ös Pa;
- a íelézörásnát alkalmazott tömegsehesség ** 100 g/min;
- a levegő hőmérséklete « 70 :>C; és
- a termék hőmérséklete v 38 <;C.
A bevont szemcséket 250 nr/h térfogatáramú és 35 C hőmérsékletű lévegővel 48 percig szárítottak.
Az alábbiakban közöljük egy ömeprazőlból álló gyártási tétel eltérő tárolási körülmények között (környezeti hőmérsékleten, valamint 30 !5C-on és 68%-os relatív nedvességtartalom mellett) végzett stabilitási vizsgálatainak az eredményeit.
| Tárolási kör Tárolóedém Topáz üveg | jimények: kő zelelasztlks 3alaok, óelsej | -nyezeti hőm s tömítést mi éhen szllikae | érséklat. agában foglaló, ósávárménefes fémtotővél ellátott élt tartalmazó iasakksi. | |||
| A vizsgálat időtartama | Szia | Slenábóképasséga gyomorban | A felszabadott hatóanyag mennyisége | Hatóanyag | Nedvességíartaiont | Áferesztőképesség 44b nm-sn |
| 0 óra ; krémfeher | 99.0% | 94,0% | 20.4mg/233mg | 1,12% | 98% | |
| 1 hónap | krémíehér | 99,6% | 93,714 | 2Ö,5mg/233mg | 1,14% | 98% |
| 3 hónap | krémfehér | 98,0% | 93.5% | 2ö,8rng/233mg | 1,20% | 98% |
| 8 hónap | krémíehér | 98,8% | 93,0% | 20.3mg/233mg | 1,25% | 98% |
| 18 hónap | krémfehér | 97,4% | 91,0% | 20.2mg/233mg | 1,35% | 96% |
Tárolási kör Tárolóedént Topáz üveg ílmányek. 30 c zelaíasztikr palack, óelse ’C hőmérséklet és 88% relatív nedvességtartalom, s tömítést magában foglaló, csavarmenetes témtetövel ellátott ében szakágéit tartalmazó tasakkal,
A vizsgálat időtartama
Szín
Ellenállóképesség a gyomorban
A felszabadult hatóanyag mennyi ..........stégs
Hatóanyag
Nedvességtartalom
Áteresztőképesség 44b nm-an óra krémfehér
99.0%
94,0%
20,4mg/233mg
1,12%
98% hónap krérnfehér
98,0%·
93,8%
20,0mg/233rng
1,18%
97%
Claims (10)
- hónap krémfehér97,8%93,1%
- 2ö,5mg/233mg1,28%96% hónap krémfehér......97,0%.....92,8%20,3mg/233mg1,3?%98%..........A gyomorban mutatott éllenélíőképosség., a nedvességtartalom és a hatóanyag felszabadulására vonatkozó értékek magyarázatul szolgálnak a szemcséknek a vizsgált tárolási körülmények között mutatott fizikai stabilitására. A hatóanyag aktivitása és az áteresztőképességre 440 nm-en mért értékek bizonyítják a kompozíciók kémiai stabilitását,Mindezek az eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítmények - amelyek a technika állását képező készítményektől abbén kölőnfeőznek, hogy nem rendelkeznék az aktív réteg és a gyomorban ellenálló réteg között, közbenső eiválasztoréteggel - stabilak,A pásztázó elektromíkröszkópos vizsgálatot Jeol J8M64ÖÖ pásztázó mikroszkóppal hajtottuk végre, Az S. sz,, 8, sz. és 7. sz, fényképfelvételeken a gyomorban ellenállóképes I. kömpozlciőbói készült bevonattal rendelkező, 2, példa szerinti ömeprazolszemcse keresztmetszetét szemléltetjük. A fényképfelvételeken világosan látszik az inért mag, a maghoz bensőségesen kötődé aktív réteg és a gyomorban ellenálló réteg, A 8, sz, fényképfelvétel Igazolja a bevonat homogenitását és kismértékű porozitását. Ez a két tényező növeli a szemcse fizikai stabilitását, i, Eljárás orális gyógyászati készítmény előállításéra, amely az alábbi anyagokból éh:a) egy Inért mag;b) egy oldódó aktív rétéig vagy vízben gyorsan széteső réteg, amely egyetlen vizes vagy vízos-alkoboíos oidat-szuszpenziohól készült amely tartalmaz--· egy (I) általános képletö fekélyellenes hatóanyagot, ahol A jelentése (a) képletö csoport vagy (b) általános képletö csoport lehet, aholR;s és R& azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, alkll··, alkoxl·· vagy alkoxl alkoxl csoport tehet;R4 jelentése hidrogénatom, aíkllcsoport, amely adott esetben fluorózott lehet, alköxeaíkoxl· vagy alkcxlmikloalklkcsoport;R' jelentése hidrogénatom, alkílcsoport, haíogénaíom. clano~, karboxil-, alkexl-karhonll·, alkozi-karbonil-alkíl·, kerbamoiR, karbamolkalklh, hldrcxll··, alkoxl··, hidroxi-alkll··, infiuor-meíh·-, acík karbamoiloxi··, nítro··, aciloxi·, arii-, anhoxi··; aiklíiio·· vagy aSkííszblfíoíl'Csöpört;Rc· jelentése hidrogénatom, alkll-·, acik alkexi-karbonil··, karhamöil·· alklRkarbamoll·, dialkil-karbamoll·, alklhkarbonil-metli, alkoxl·-kárboníl-metil vagy álkiisznlfofill-csopört; és m értéke egész szám, mégpedig 0-4; vagy egy (II) vagy (111) képlete fekéiyeilenes hatóanyagot,--- egy lúgos kémhatásé vegyületet, és- legalább egy, gyógyszerészetlleg elfogadható adalékanyagot kötőanyag, lúgos kémhatású vegyület, felületaktív anyag, töltőanyag és szétesést eíösegítő/düzzadó adalékanyag közöl kiválasztva; és¢) egy, e gyomorban ellenállóképes külső bevonat, amely az alábbiakat tartalmazó oldatból készük:···· egy bélben oldódó bevonatot képző polimer és - legalább egy adalékanyag lágyítószér, felületaktív anyag, pigment és csúsztatóanyag közül kiválasztva, azzal jellemezve, hogy a következő lépéseket hajtjuk végre:1) az ínért magot bevonjuk egyetlen olyan vizes vagy vizes-alkoholos szuszpenzió-oldat felszórásával, amely tartalmazza a hatóanyagot, a lúgos kémhatásé vegyületet és a gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagot vagy adalékanyagokat:2} az 1. lépésben kialakított aktív réteget megszorítjuk:
- 3} az aktív réteggel ellátott magokat bevonjuk egy olyan oldat felszórásával, amely a bélben oldódó polimert és á gyógyszerészeislég elfogadható adalékanyagot tartalmazzá, és így a gyomorban ellenállóképes külső bevönafréfeget alakítunk ki, ahol az 1-3, lépés mindegyikét ugyanazon Wurster típusú fluidágyas berendezésben hajtjuk végre,2. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aktív réteggel ellátott magok bevonására vonatkozó 3, lépes után további szárítási műveletet hajtunk végre szokásos szárítóban.3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy a vizes vagy vizes-alkoholos öidatszuszpenzióban levő, gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyagok egy kötőanyagot tartalmaznak az alábbi csoportból kiválasztva; szacharóz, keményítő, matíl-celiulóz, CMC, HPC, HPMC, polivinilpirroiidon (PVP), dextnn vagy aráhgumi egyedül vagy vízzel, etanollai vagy a kettő őö térf.rtérf.%-os elegyével elkeverve vagy abban feloldva.- 21
- 4. Az. 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a lúgos kémhatású vegyület az alábbi csoportból van kiválasztva: trináíhum-foszfáí, dlnátnum“foszfát, magnézium-oxid, magnézinm-hídroxíd, magnézium-karbonát, alumínium•hidroxid, alumínium·. kalcium-, nátrium- vagy kálium-karbonát, -foszfát vagy •csírát, továbbá AbOs.dMgö.CÖi/IzHsO vagy MgQ,Ah<X^2SiO^nlbO összegképietü aiumínium/megnézium-vegyüietek, és alkálikusan reagáló aminosavak.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes vagy vizes-alkoholos oidatszuszpenzioban jelen levő, gyögyszerészetiíeg elfogadható adalékanyagok egy felületaktív anyagot tartalmaznak az alábbi csoportból kiválasztva: nátnum-laurii-szuiíát, poliszomét, poloxamer vagy egyéb Ionos és nem-ionos felületaktív anyagok,
- 6. Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes vagy vizes-alkoholos oidatszuszpenzioban jelen teve, gyégyszerészetiteg elfogadható adalékanyagok töltőanyagként laktézt, keményítőt, szacharózt vagy mikrokristályos cellulózt tartalmaznak,
- 7, Az 1, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes vagy vizes-alkoholos oldatszuszponziőban jelen levő, gyógyszerészeiíleg elfogadható adalékanyagok szétesést elösegitö/duzzasztó hatású adalékanyagként keményítőt, CMGCa-t, nátnum-glikoláhkeményitőt vagy L-HPC4 tartalmaznak,
- 8. Az: 1. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyomorban ellenállóképes külső bevonatban jelen levő, bélben oldódó bevonatképző polimert az alábbi csoportból választjuk: mefil-oellulóz, HEG, HBC, HFMC, etil-oellolóz, HMC, HPC, poíiöxieíílénglíkoí, ricinusolaj, cellulóz-ttálsav-aoetát, HPMG-fíaláí, HMC~szukcínáí vagy -acetát, náthum-karboxi-metibarnilopektin, kitózán, alglnsav, karragének, gaiaktomannonok, tragakant, sellak, agáf-agar, arabgumí, guérmézga, xaníánmázga, poliakrilsavak, mefakrtíaavak és azok sőt PVA, polietn lémoxld, polipropilén-özíd és a felsőről! anyagok elegyek
- 9. Az 1, igénypont szerinti eljárás, ezzel jellemezve, hogy a gyomorban ellenállóképes külső bevonatban jelen levő adalékanyag TEC, EEG, ceiiíaíkohoí vagy szteahl-aikehoí lágyítót tartalmaz.1(1Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyomorban ellenállóképes külső bevonatban jelen levő adalékanyag felületaktív anyagként nátrlum-lanril-szulfátot, pölíszorbátot vagy peíoxamert tartalmaz.Ti. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyomorban eiiénálloképés külső bevonatban jelen levő adalékanyag pigmentként titán-dloxidot vagy vas-szeszkvíoxidoi tartalmaz,
- 12, Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyomorban ellenállóképes külső bevonatban jelen levő adalékanyag osóaztatőanyagként tálkámét, magnéziom-sztearáfot vagy glieerli-monosztearátol tartalmaz.** <« * ¥ίλΧ· ♦ :* **Φ φχ ·> φφΦ > X < Φ XΧ<φ :φ ίΦ • * .* >> ·> $ ί.·> Ψ « < Φ * *<>'Α ν ««-ΛΑ > >* < * νΑ S- -sx $ $ * >· * Á Ψ $χ· ·<·. Κ χ ψ · *;Α· X > ^λψ χ <·- < #. >X V ♦
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES009701816A ES2137862B1 (es) | 1997-07-31 | 1997-07-31 | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion. |
| ESP9701816 | 1997-07-31 | ||
| PCT/ES1998/000204 WO1999006032A2 (es) | 1997-07-31 | 1998-07-13 | Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0002524A2 HUP0002524A2 (hu) | 2001-08-28 |
| HUP0002524A3 HUP0002524A3 (en) | 2002-12-28 |
| HU230635B1 true HU230635B1 (hu) | 2017-05-29 |
Family
ID=8300432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0002524A HU230635B1 (hu) | 1997-07-31 | 1998-07-13 | Eljárás fekélyellenes hatóanyagot tartalmazó orális gyógyászati készítmények előállítására |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20020098242A1 (hu) |
| EP (1) | EP1010423B1 (hu) |
| JP (1) | JP3961217B2 (hu) |
| KR (1) | KR100591488B1 (hu) |
| AR (1) | AR013242A1 (hu) |
| AT (1) | ATE317688T1 (hu) |
| AU (1) | AU751609B2 (hu) |
| BG (1) | BG64967B1 (hu) |
| CA (1) | CA2307037C (hu) |
| CR (1) | CR5826A (hu) |
| CZ (1) | CZ298700B6 (hu) |
| DE (1) | DE69833490T2 (hu) |
| DK (1) | DK1010423T3 (hu) |
| ES (3) | ES2137862B1 (hu) |
| GT (1) | GT199800113A (hu) |
| HN (1) | HN1998000113A (hu) |
| HR (1) | HRP20000053B1 (hu) |
| HU (1) | HU230635B1 (hu) |
| IL (1) | IL134158A (hu) |
| MY (1) | MY121353A (hu) |
| NO (1) | NO20000435L (hu) |
| NZ (1) | NZ502590A (hu) |
| PA (1) | PA8456401A1 (hu) |
| PE (1) | PE105199A1 (hu) |
| PL (1) | PL192961B1 (hu) |
| PT (1) | PT1010423E (hu) |
| RU (1) | RU2207114C2 (hu) |
| SK (1) | SK284892B6 (hu) |
| TR (1) | TR200000264T2 (hu) |
| TW (1) | TW533201B (hu) |
| UA (1) | UA66800C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999006032A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA986893B (hu) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6723342B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-04-20 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| US6432448B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-08-13 | Fmc Corporation | Edible coating composition |
| FR2793688B1 (fr) * | 1999-05-21 | 2003-06-13 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Microgranules gastroproteges, procede d'obtention et preparations pharmaceutiques |
| IL130602A0 (en) * | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| US6228400B1 (en) * | 1999-09-28 | 2001-05-08 | Carlsbad Technology, Inc. | Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same |
| US6500462B1 (en) | 1999-10-29 | 2002-12-31 | Fmc Corporation | Edible MCC/PGA coating composition |
| IT1319655B1 (it) | 2000-11-15 | 2003-10-23 | Eurand Int | Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione. |
| AU2002225763A1 (en) | 2000-11-28 | 2002-06-11 | Fmc Corporation | Edible pga(propylene glycol alginate) coating composition |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| KR100447085B1 (ko) * | 2001-11-08 | 2004-09-04 | 바램제약주식회사 | 마그네슘이온, 칼슘이온 또는 철이온이 고농도로 결합된알긴산의 제조 방법 |
| US20050163846A1 (en) * | 2001-11-21 | 2005-07-28 | Eisai Co., Ltd. | Preparation composition containing acid-unstable physiologically active compound, and process for producing same |
| BR0214372A (pt) * | 2001-11-21 | 2004-10-26 | Eisai Co Ltd | Composição de um preparado contendo um composto ácido-instavel fisiologicamente ativo e processo para a produção da mesma |
| US6663888B2 (en) * | 2001-12-14 | 2003-12-16 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Pulsatile release histamine H2 antagonist dosage form |
| CA2494716A1 (en) | 2002-08-02 | 2004-02-19 | Ratiopharm Gmbh | Pharmaceutical preparation containing a benzimidazole compound mixed with microcrystalline cellulose and a method for its preparation |
| AU2003286836A1 (en) * | 2002-10-31 | 2004-06-07 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulations targeting specific regions of the gastrointestinal tract |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| WO2004084870A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Sigmoid Biotechnologies Limited | Solid oral dosage form containing seamless microcapsules |
| AR045062A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas |
| AU2005227090B2 (en) | 2004-03-22 | 2010-12-09 | Abbott Laboratories Gmbh | Oral pharmaceutical compositions of lipase-containing products, in particular of pancreatin, containing surfactants |
| NZ549838A (en) * | 2004-03-26 | 2010-04-30 | Eisai R&D Man Co Ltd | Coated controlled-release preparation containing a gastric acid secretion inhibitor |
| US7709025B2 (en) | 2004-03-31 | 2010-05-04 | Bpsi Holdings, Inc. | Enteric coatings for orally ingestible substrates |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| WO2006035417A2 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Sigmoid Biotechnologies Limited | Dihydropyrimidine microcapsule - formulations |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| US20060105039A1 (en) | 2004-10-21 | 2006-05-18 | Jin-Wang Lai | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| BRPI0500586A (pt) * | 2005-02-21 | 2006-10-10 | Fundacao Oswaldo Cruz | composição farmacêutica, processo para preparar dita composição, uso da respectiva composição no tratamento da imunodeficiência causada por infecção pelo hiv e respectivo método de tratamento |
| WO2006111980A2 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Ideal Cures Pvt. Ltd. | Pva based film coating and film coating compositions |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| AU2006274835B2 (en) | 2005-07-29 | 2012-05-24 | Abbott Laboratories Gmbh | Processes for the manufacture of sterilized pancreatin powder |
| US11266607B2 (en) | 2005-08-15 | 2022-03-08 | AbbVie Pharmaceuticals GmbH | Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores |
| US9198871B2 (en) | 2005-08-15 | 2015-12-01 | Abbott Products Gmbh | Delayed release pancreatin compositions |
| US20090148519A1 (en) * | 2005-09-29 | 2009-06-11 | Yasuhiro Zaima | Pulsed-release preparation having improved disintegration properties in vivo |
| US10072256B2 (en) | 2006-05-22 | 2018-09-11 | Abbott Products Gmbh | Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample |
| WO2008062320A2 (en) * | 2006-10-06 | 2008-05-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Extended release formulations of a proton pump inhibitor |
| US8221747B2 (en) | 2007-02-20 | 2012-07-17 | Aptalis Pharma Limited | Stable pancreatic enzyme compositions |
| ES2400964T3 (es) | 2007-04-04 | 2013-04-15 | Sigmoid Pharma Limited | Composiciones famacéuticas de ciclosporina |
| WO2008132707A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Sigmoid Pharma Limited | Manufacture of multiple minicapsules |
| JP2010526054A (ja) * | 2007-05-01 | 2010-07-29 | シグモイド・ファーマ・リミテッド | 併用医薬組成物 |
| EP2213305A4 (en) * | 2007-11-27 | 2010-11-17 | Ohara Pharmaceutical Co Ltd | PROCESS FOR PRODUCING A PELLET SUBSTANCE |
| US10087493B2 (en) | 2008-03-07 | 2018-10-02 | Aptalis Pharma Canada Ulc | Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations |
| EP2293782B1 (en) * | 2008-05-06 | 2015-08-12 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable benzimidazole formulation |
| US8840934B2 (en) * | 2009-01-02 | 2014-09-23 | Rainbow Pharmaceutical Sa | Uses of ammonium chloride |
| CN102470106B (zh) | 2009-05-18 | 2015-09-23 | 希格默伊德药业有限公司 | 包含油滴的组合物 |
| IN2012DN00781A (hu) | 2009-08-12 | 2015-06-26 | Sigmoid Pharma Ltd | |
| CA2782285A1 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Luigi Mapelli | Fexofenadine microcapsules and compositions containing them |
| US20110217426A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-08 | Perry Stephen C | Enteric coating composition |
| SI2621476T1 (sl) | 2010-10-01 | 2014-12-31 | Aptalis Pharma Limited | Gastrorezistentne obloĹľene pankrelipazne formulacije z nizko trdnostjo |
| GB201020032D0 (en) | 2010-11-25 | 2011-01-12 | Sigmoid Pharma Ltd | Composition |
| WO2012166474A1 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Fmc Corporation | Controlled release solid dose forms |
| CN103945832B (zh) * | 2011-07-14 | 2017-03-29 | 能脑有限责任公司 | 用于脑能量分子延迟释放和持续释放的组合物，装置及方法 |
| US10953025B2 (en) * | 2011-07-14 | 2021-03-23 | Able Cerebral, Llc | Composition, device and method for delayed and sustained release of brain energy molecules |
| ES2558756T3 (es) | 2011-08-08 | 2016-02-08 | Aptalis Pharma Limited | Método para la prueba de disolución de composiciones sólidas que contienen enzimas digestivas |
| GB201212010D0 (en) | 2012-07-05 | 2012-08-22 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| ES2784227T3 (es) | 2013-08-09 | 2020-09-23 | Allergan Pharmaceuticals Int Ltd | Composición de enzimas digestivos adecuada para la administración entérica |
| GB201319791D0 (en) | 2013-11-08 | 2013-12-25 | Sigmoid Pharma Ltd | Formulations |
| CA2947998A1 (en) | 2014-06-19 | 2015-12-23 | Aptalis Pharma Ltd. | Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts |
| MX2014008314A (es) * | 2014-07-07 | 2016-01-06 | Andres Abelino Choza Romero | Procedimiento para mezclar sustancias, mediante nebulizacion. |
| TWI535784B (zh) | 2014-08-26 | 2016-06-01 | 財團法人工業技術研究院 | 剪切增稠配方、及包含其之複合材料 |
| ES2858517T3 (es) | 2014-11-07 | 2021-09-30 | Sublimity Therapeutics Ltd | Composiciones que comprenden ciclosporina |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| CZ2017315A3 (cs) | 2017-06-02 | 2018-12-12 | Zentiva, K.S. | Dávkovací jednotka s PPI (inhibitory protonové pumpy) |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2799241A (en) * | 1949-01-21 | 1957-07-16 | Wisconsin Alumni Res Found | Means for applying coatings to tablets or the like |
| JPS517116A (en) * | 1974-06-11 | 1976-01-21 | Shinetsu Chemical Co | Choyoseihifukuyakuzaino seizohoho |
| CA1327010C (en) * | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US5026560A (en) * | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| KR930000861B1 (ko) * | 1990-02-27 | 1993-02-08 | 한미약품공업 주식회사 | 오메프라졸 직장투여 조성물 |
| US5232706A (en) * | 1990-12-31 | 1993-08-03 | Esteve Quimica, S.A. | Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol |
| YU48263B (sh) * | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| ATE156707T1 (de) * | 1991-06-21 | 1997-08-15 | Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San | Neues galenisches verfahren für omeprazol enthaltende pellets |
| FR2692146B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| EP0642797B1 (en) * | 1993-09-09 | 2000-05-17 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Formulation comprising antibacterial substance and antiulcer substance |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| ES2094694B1 (es) * | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| US5945124A (en) * | 1995-07-05 | 1999-08-31 | Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh | Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole |
| SE9600070D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
-
1997
- 1997-07-31 ES ES009701816A patent/ES2137862B1/es not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-07 TW TW087110962A patent/TW533201B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 WO PCT/ES1998/000204 patent/WO1999006032A2/es active IP Right Grant
- 1998-07-13 TR TR2000/00264T patent/TR200000264T2/xx unknown
- 1998-07-13 CZ CZ20000344A patent/CZ298700B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 DK DK98932185T patent/DK1010423T3/da active
- 1998-07-13 PL PL338613A patent/PL192961B1/pl unknown
- 1998-07-13 JP JP2000504847A patent/JP3961217B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 SK SK103-2000A patent/SK284892B6/sk unknown
- 1998-07-13 IL IL13415898A patent/IL134158A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 AU AU82173/98A patent/AU751609B2/en not_active Expired
- 1998-07-13 HU HU0002524A patent/HU230635B1/hu unknown
- 1998-07-13 DE DE69833490T patent/DE69833490T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 CA CA002307037A patent/CA2307037C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 EP EP98932185A patent/EP1010423B1/en not_active Revoked
- 1998-07-13 AT AT98932185T patent/ATE317688T1/de active
- 1998-07-13 PT PT98932185T patent/PT1010423E/pt unknown
- 1998-07-13 RU RU2000104866/14A patent/RU2207114C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 UA UA2000020750A patent/UA66800C2/uk unknown
- 1998-07-13 NZ NZ502590A patent/NZ502590A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-13 ES ES98932185T patent/ES2256943T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-13 KR KR1020007001023A patent/KR100591488B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 AR ARP980103576A patent/AR013242A1/es unknown
- 1998-07-23 PE PE1998000660A patent/PE105199A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-23 HN HN1998000113A patent/HN1998000113A/es unknown
- 1998-07-24 CR CR5826A patent/CR5826A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-27 GT GT199800113A patent/GT199800113A/es unknown
- 1998-07-28 MY MYPI98003435A patent/MY121353A/en unknown
- 1998-07-30 PA PA19988456401A patent/PA8456401A1/es unknown
- 1998-07-31 ZA ZA986893A patent/ZA986893B/xx unknown
-
1999
- 1999-01-27 ES ES009900157A patent/ES2156699B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-26 US US09/491,624 patent/US20020098242A1/en not_active Abandoned
- 2000-01-27 NO NO20000435A patent/NO20000435L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-01-31 HR HR20000053A patent/HRP20000053B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-25 BG BG104193A patent/BG64967B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU230635B1 (hu) | Eljárás fekélyellenes hatóanyagot tartalmazó orális gyógyászati készítmények előállítására | |
| JP3881377B2 (ja) | 新規な製剤および方法 | |
| RU2240110C2 (ru) | Новый препарат | |
| JPH09511767A (ja) | 新規な経口用の医薬使用形態 | |
| JP2002523443A (ja) | オメプラゾール製剤 | |
| CZ73298A3 (cs) | Farmaceutická dávkovací forma pro podávání do gastrointestinálního traktu pacienta obsahující darifenacin a způsob její výroby | |
| JP2001518083A (ja) | アミノ酸／シクロデキストリン混合物による酸感受性ベンズイミダゾール類の安定化 | |
| SA95160091B1 (ar) | صيغة i لجرعة اقراص متعددة الوحدات | |
| CN108348475B (zh) | 处于液体剂型的多层药学活性化合物释放微粒 | |
| CA2584419A1 (en) | New modified release tablet formulations for proton pump inhibitors | |
| US10918630B2 (en) | Delayed release pharmaceutical composition of pantoprazole and process for formulation thereof | |
| CN102639123A (zh) | 药物固体剂型 | |
| JP2000053563A (ja) | 苦味がマスクされた速放性細粒剤 | |
| CN100488507C (zh) | 含有泮托拉唑作为活性成分的剂型 | |
| CA2547398A1 (en) | Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating | |
| EP4205729A1 (en) | Enteric pellet, preparation method therefor, and preparation comprising same | |
| WO2010018593A2 (en) | Gastric acid resistant benzimidazole multiple unit tablet composition | |
| AU2017339247B2 (en) | Pharmaceutical suspension dosage form of benzimidazole compounds and process of preparation thereof | |
| CA2623560A1 (en) | A process for preparing stable amorphous benzimidazole composition | |
| JPH10504288A (ja) | オメプラゾールのマグネシウム塩を含有する新規な経口医薬処方物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: LABORATORIOS LICONSA, S.A., ES Free format text: FORMER OWNER(S): LICONSA, LIBERACION CONTROLADA DE SUSTANCIAS ACTIVAS, S.A., ES |