JP3881377B2 - 新規な製剤および方法 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は以下プロトンポンプインヒビターと称する、胃酸分泌抑制作用を有する酸に不安定な複素環式化合物を含有する新規医薬製剤に関する。これらの新規製剤は経口用である。さらに本発明は該製剤の新規製造方法およびそれら新規製剤の医薬用途に関する。
発明の背景
プロトンポンプインヒビターは例えば一般式Ｉ
Figure 0003881377
〔式中、
Het1は、
Figure 0003881377
であり；
Het2は、
Figure 0003881377
であり；
Ｘは、
Figure 0003881377
であり；ここで
ベンズイミダゾール部分中のＮは、R6〜R9により置換された炭素原子のうちの１個が置換基なしの窒素原子１個で場合により交換されていてもよいということを意味し；
R1、R2およびR3は同一または相異なっていて、水素、アルキル、場合によりフッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され；
R4およびR5は同一または相異なっていて、水素、アルキルおよびアラルキルから選択され；
R6′は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり；
R6〜R9は同一または相異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロ-アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接基R6〜R9はさらに置換されていてもよい環構造を形成し；
R10は水素であるか、またはR3と一緒になってアルキレン鎖を形成し；そして
R11およびR12は同一または相異なっていて、水素、ハロゲンまたはアルキルから選択され；そしてアルキル基、アルコキシ基およびそれらの部分はC1〜C9の分枝鎖状ないし直鎖状であってもよいし、または環状アルキル基例えばシクロアルキルアルキルであってもよい〕で表される化合物である。
式Ｉによるプロトンポンプインヒビターの例は下記のとおりである。
Figure 0003881377
Figure 0003881377
Figure 0003881377
本発明の剤形で用いるプロトンポンプインヒビターは、中性形態または例えばMg2+、Ca2+、Na+、K+もしくはLi+の各塩好ましくはMg2+塩のようなアルカリ塩の形態で使用され得る。さらに適切な場合には、前記化合物はラセミ形態もしくは実質的に純粋なそのエナンチオマーの形態で、またはラセミ化合物もしくは単一のエナンチオマーのアルカリ塩で使用してもよい。
適当なプロトンポンプインヒビターは例えばEP-A1-0005129、EP-A1-174726、EP-A1-166287、GB2163747およびWO90／06925、WO91／19711、WO91／19712に開示されており、さらにとりわけ適当な化合物はWO94／27988およびWO95／01977に記載されている。
既述のように、これらのプロトンポンプインヒビターは哺乳動物および人の胃酸分泌抑制に有用である。より一般的な意味では、それらは哺乳動物および人の胃酸関連の疾患例えば逆流性食道炎、胃炎、十二指腸炎、胃潰瘍および十二指腸潰瘍の予防および治療に使用され得る。さらにそれらは例えばNSAID治療中の患者、非潰瘍消化不良（Non Ulcer Dyspepsia）の患者、症候的な胃食道逆流性疾患の患者および多発性胃潰瘍の患者におけるような胃酸抑制作用が望ましい他の胃腸疾患の治療に有用であることもある。それらはまた、集中治療状態の患者、急性上行胃腸出血の患者に手術前または後に胃酸吸引の防止並びにストレス性潰瘍形成の予防および治療のために使用されることもある。さらにそれらはヘリコバクター感染症およびそれらに関係する病気の治療に有用であることもある。
しかし、これらのプロトンポンプインヒビターは酸性反応媒体および中性媒体中で分解／変換を受け易い。分解は酸性反応化合物による触媒作用を受け、そしてプロトンポンプインヒビターは通常アルカリ性反応化合物との混合物中で安定化される。
前述のプロトンポンプインヒビターの安定性に関して、経口固形剤形中のプロトンポンプインヒビターは反応性酸性胃液との接触から保護されなければならないし、かつその活性物質は、pHがより弱い酸性、中性またはアルカリ性であってしかも薬学的に活性な物質すなわちプロトンポンプインヒビターの吸収が迅速に起こり得る胃腸管部分に無傷の形態で輸送されなければならないことは明白である。これらのプロトンポンプインヒビターの医薬剤形は腸溶コーティング層により酸性胃液との接触から最もよく保護される。US-A 4,853,230には酸に不安定な種々の物質のこのような腸溶製剤が記載されている。該製剤は活性物質含有のアルカリ性コア物質、分離層および腸溶コーティング層を含有する。
しかし、通常の腸溶コーティング層は酸性基を含有する化合物からなる。このような腸溶コーティング層で被覆されると、酸に不安定な物質はそれらの酸性基の直接ないし間接的接触により急速に分解し、その内容物の変色および活性化合物の含量損失が時間の経過とともに起こる。この変色は影響され易いプロトンポンプインヒビター含有のコア物質と腸溶コーティング層との間に、あるタイプの分離層を適用することにより回避され得る。
すなわち、薬学的に活性な物質を含有するコア物質と腸溶コーティング層との間にこのような分離層を記載している特許出願は多数存在する。例えばUS-A 4,786,505、EP 0,277,741およびEP 0,342,522を参照されたい。酸に不安定な化合物を含有するペレットコアまたは錠剤の上に少なくとも２種の相異なる層を施す従来技術はむしろ複雑であり、酸に不安定な物質を含有するこのような腸溶製剤の製造を簡素化する新規な方法ないし処方を見いだすことが要求されている。
発明の概要
本発明の１つの態様によれば、新規な医薬剤形は腸溶錠の形態で提供される。あるいはまた、腸溶単位が個々に製造され、カプセル、サシェ中に充填されるか、または錠剤化された多数単位剤形中に包含される。
本発明は薬学的に活性な、酸に不安定な物質を含有するアルカリ性反応コア物質と腸溶コーティング層との間にある分離層の存在および、その分離層が腸溶コーティングポリマーの水溶性塩からなることを特徴とする。
第２の態様によれば、本発明は１つの製造工程における機能的に異なる２層の製造方法を提供する。このような方法により、腸溶コーティングポリマーの水溶性塩からなる分離層が腸溶コーティング層それ自体と同様に得られる。
すなわち、本発明はこのような剤形の新規製法を提供することによりコア物質と腸溶コーティング層との間に分離層を含有する腸溶剤の製造を簡素化する。その方法によれば、分離層は薬学的に活性な物質を含有するアルカリ性コア物質と腸溶コーティングポリマーとのその場（in situ）での反応により形成される。
【図面の簡単な説明】
図１は本願明細書に記載の発明により製造された錠剤の断面を示す写真である。
図２は図１に開示された写真の略図である。この錠剤は腸溶コーティング層(３)を有し、それは薬学的に活性な物質を含有するアルカリ性コア物質(１)に施用されている。腸溶コーティング層(３)とコア物質(１)との間に図示された分離層(２)が存在する。分離層(２)は蛍光カラーインクで写真上に示されている。
発明の詳述
本発明の１つの目的はプロトンポンプインヒビター、１種以上のアルカリ性反応化合物および場合により薬学的に許容し得る賦形剤を含有するコア物質からなる新規な腸溶製剤であるが、その製剤は水溶性分離層および腸溶コーティング層を有し、そしてそのコア物質はアルカリ性であり、その分離層は腸溶コーティングポリマーとコア物質中のアルカリ性反応化合物との塩として腸溶コーティング中にその場で形成されるような該腸溶製剤を提供することである。
本発明の別の目的はプロトンポンプインヒビターのコア物質を含有する前記の腸溶製剤の新規製造方法を提供することであり、その方法では分離層が腸溶コーティングポリマーとコア物質中の１種以上のアルカリ性反応化合物との反応により腸溶コーティング中にその場で形成され、すなわちそれにより腸溶コーティングポリマーとアルカリ性反応化合物とで塩が形成される。
本発明による新規な医薬剤形はさらに以下のような特徴を有する。圧縮錠剤または個々のコア（小錠剤、小ビーズ、顆粒またはペレットの形態である）はプロトンポンプインヒビターをラセミ混合物もしくはその単一エナンチオマーの１種または該化合物もしくはその単一エナンチオマーの１種のアルカリ塩の形態で含有する。腸溶コーティング物質との反応によりその場で水溶性塩を形成し得る１種以上のアルカリ性反応化合物をさらに含有する錠剤または個々のコアは、１種以上の腸溶コーティング層で被覆される。
分離層は腸溶コーティングポリマーとコア物質中のアルカリ性反応化合物との反応により腸溶コーティング工程中にその場で形成される。
腸溶ペレット製造用のコア物質は２種の主成分により製造され得る。第１に、核（seed）をプロトン層ポンプインヒビター、アルカリ性反応化合物および必要な賦形剤で形成してアルカリ性反応コア物質を得ることができるか、またはアルカリ性反応コア物質はプロトンポンプインヒビターおよびアルカリ性反応化合物を含有する実質的に均一なコアまたは錠剤として製造され得る。
腸溶コーティングポリマーとのその場での反応に必要な、コア物質または錠剤コア中のアルカリ性反応化合物は腸溶コーティングポリマーと水溶性塩を形成し得る物質である。このようなアルカリ性反応化合物の例としてはアミノ酸例えばリジン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジン；有機緩衝化合物例えばトロメタミン（すなわちトリス緩衝剤）；Ｎ-アミノ糖例えばＮ-メチル-Ｄ-グルカミン（すなわちMeglumine）、Ｎ-エチル-Ｄ-グルカミン（すなわちEglumine）、グルコサミン、Ｎ-ステアロイル-グルタミン酸ジナトリウム；複素環式アミン誘導体例えばピペラジンもしくはその６水和物、Ｎ-メチルピペラジン、モルホリン、１-（２-ヒドロキシエチル）ピロリジン；クエン酸、酒石酸、カプロン酸または脂肪酸の各アルカリ塩；アルカリ金属のリン酸塩、ケイ酸塩または炭酸塩；ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムまたはアルミニウムの水酸化物；および有機アミン例えばエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたはトリエタノールアミン；またはアルカリ性アンモニウム塩を挙げることができる。
コア物質それ自体はアルカリ性反応コア物質であるべきである。すなわち、コア物質中に入手し得るアルカリ性反応化合物の量は腸溶コーティングポリマーとアルカリ性反応化合物とで塩を形成するのに十分な量であるべきである。
すなわちコア物質中のアルカリ性反応化合物の濃度（腸溶コーティングポリマーを適用する前の）はコア物質のアルカリ含有部分中の乾燥成分１ｇ当たり約0.1ミリモル〜約15ミリモル、好ましくは0.3ミリモルより多いのがよい。
上記の上限範囲はアルカリ性コア物質中に薬学的に活性な成分および例えば結合剤のような賦形剤を包含する必要性によってのみ制限され得る。アルカリ性反応化合物の濃度は以下のように説明され得る。例えば10％w／wのプロトンポンプインヒビターおよび５％w／wの賦形剤（結合剤、界面活性剤等）が含有されるコア物質の場合には、85％w／wがアルカリ性反応化合物の可能な量として残される。このようなコア物質の場合、これはもしアルカリ性反応化合物がむしろ低分子量の84ｕを有する炭酸水素ナトリウムであるならば、コア物質中のアルカリ性物質の濃度は〔(85／84)／100〕×1000、すなわち層中アルカリ含有部分１ｇ当たり約9.9ミリモルであることを意味する。
１種以上の腸溶コーティング層は適当な水性コーティング技法を用いることにより製造されたコア物質または錠剤上に付与される。腸溶コーティング物質を水性ビヒクル中に分散および／または溶解する。腸溶コーティングポリマーとしてはメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラックまたはその他の適当な腸溶コーティングポリマーの１種以上を別々にまたは組み合わせて使用することができる。
腸溶コーティング層は、例えばその層の柔軟性および硬度のような望ましい機械的性質を獲得するために薬学的に許容し得る可塑剤を含有し得る。可塑剤の量は選択する腸溶コーティングポリマー、選択する可塑剤および該ポリマーの使用量に関して各腸溶製剤で最適化される。腸溶コーティングの機械的性質は錠剤化された多数単位剤形の場合に特に重要である。すなわち個々の腸溶単位は、耐酸性に何ら有意な作用を及ぼさずに錠剤化多数単位剤形への圧縮に耐えなければならない。適当な可塑剤の例としてはトリアセチン、クエン酸エステル、フタル酸エステル、ジブチルセバケート、セチルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベートまたはその他の可塑剤があるが、これらに限定されるものではない。
プロトンポンプインヒビターおよびアルカリ性反応化合物を含有するコア物質の製造を以下に詳しく説明する。個々の腸溶コアは種々の成分によって構成され得る。
アルカリ性反応化合物とともに混合され、ラセミ混合物もしくはその単一エナンチオマーの１種または該化合物もしくはその単一エナンチオマーの１種のアルカリ塩として使用される活性物質のプロトンポンプインヒビターは、核に施用しそして次の工程で使用する。
活性物質で層形成され得る核は、種々のオキシド、セルロース、有機ポリマーおよび他の物質からなる単独または混合物での非水溶性核であるか、または種々の無機塩、糖、ノンパレイユ（non-pareil）および他の物質からなる単独または混合物での水溶性核であることができる。さらにこれらの核子は結晶、凝集物、密集物等の形態で活性物質を含有し得る。核のサイズは本発明に本質的なものではないが、約0.1〜２mmであることができる。活性物質で層形成される核は例えば顆粒化装置またはスプレーコーティング／層形成装置を使用して粉末または溶液／懸濁液での層形成により製造される。
核が層形成される前に、活性物質のよりよい取り扱い、よりよい加工性および適当な濃度を得るために活性物質をアルカリ性反応化合物およびさらに別の成分と混合する。製薬成分例えば充填剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、界面活性剤および他の製薬的に許容し得る添加剤を使用することができる。結合剤は例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース、ポリビニルピロリドン、糖類、デンプンおよび粘着性を有する他の薬学的に許容し得る物質である。適当な界面活性剤は薬学的に許容し得る非イオン性またはイオン性の界面活性剤例えばラウリル硫酸ナトリウムまたはポリソルベートの群中に見いだされる。
あるいはまた、アルカリ性化合物およびさらに適当な成分と混合した活性物質を調製して錠剤または個々のコアにすることができる。これらの錠剤またはコアの種々の加工装置を用いて圧縮／押出し／球状化またはボール化により製造され得る。製造された錠剤またはコアはさらに活性物質およびアルカリ性反応化合物からなる追加成分で層形成されそして／または次の工程に使用され得る。
さらに安定化させるために活性物質は薬学的に許容し得るアルカリ性物質（または複数個の物質）と場合により混合され得る。このような物質は例えば前述のアルカリ性反応化合物または酸性感受性物質用の安定剤として有用であることが当業者により知られている他のアルカリ性反応物質から選択され得るが、それらに限定されるものではない。
あるいはまた、前記アルカリ性反応コア物質は噴霧乾燥または噴霧凍結の技法を使用して製造され得る。
錠剤またはペレットの形態で製造されたアルカリ性反応コア物質は水性腸溶コーティングポリマー分散液／溶液で噴霧被覆される。例えば入り口空気温度、空気流、アトマイザー空気流および噴霧の諸速度のような工程パラメータは、その製法に使用する装置および特定の腸溶コーティングポリマーについて調整する。入り口空気温度は腸溶コーティングポリマーが噴霧ノズル中で封鎖するような温度であってはならない。
以下に本発明を実施例によりさらに詳記するが、それらは本発明の範囲を限定するものではない。
実施例１
ランソプラゾールおよびアルギニンを含有する錠剤は以下の方法により製造される。最初に各乾燥成分を完全に混合し、次いで実験室用ミキサー中において溶液で顆粒化する。乾燥した顆粒を最終混合工程で滑沢剤等と混合する。
Figure 0003881377
前記溶液を混合中にあらかじめ混合した粉末に注ぐ。湿った顆粒を乾燥室中のトレー上で乾燥する。乾燥した顆粒を粉砕して1.0mm篩に通過させる。これらの顆粒を実験室用ミキサー中で
タルク 3.1g
ドデシル硫酸ナトリウム 20.8g
微結晶性セルロース 19.2g
ステアリン酸マグネシウム 5.0g
と混合し、次いで圧縮して７mmφのサイズおよび約125mgの重量を有する錠剤を得る。得られた錠剤は錠剤１個当たりランソプラゾール含量10mgを有する。
得られた錠剤を流動床を具備したウルスター（Wurster）中で下記に示された腸溶コーティング分散液：
Figure 0003881377
で噴霧被覆する。
この単一のコーティング工程で、異なる特徴のある２種のポリマー層を有する錠剤が得られた。内側層は外側層のようにアセトンには可溶性ではないが、しかし水には可溶性である。共焦レーザー走査顕微鏡（CLSM）で得られた図１は、分離層が強い蛍光を有する層として容易に検出される錠剤の断面図を示している。
この分離層はアルカリ性反応化合物と腸溶コーティングポリマーの塩としてその工程中その場で自生的に形成される。
実施例２
(−)-オメプラゾールのマグネシウム塩およびアルカリ性反応化合物トロメタミン（＝トリス緩衝剤）を含有するコア物質は押出しおよび球状化により製造される。
粉状塊を実験室用ミキサー中で混合し、次いで水を加える。
Figure 0003881377
前記粉末混合物を水と混合し、その湿った塊を混合してそれの適当なコンシステンシーを得る。
1.0mm篩を具備した押出機で押出しを実行する。押出し物を球状化器でペレットに成形し、流動床乾燥器中で乾燥する。
得られたペレット200gを流動床を具備したウルスター(Wurster)中で下記の腸溶コーティング分散液：
Figure 0003881377
で噴霧被覆する。
この単一のコーティング工程で、異なる特徴のある２種のポリマー層を有するペレットが得られた。内側層は外側層のようにアセトンには可溶性ではないが、しかし水には可溶性である。この分離層はアルカリ性反応化合物と腸溶コーティングポリマーとの塩としてその工程中その場で自生的に形成される。
分離層を有する腸溶ペレットが得られる。これらのペレットは経口用カプセルまたはサシェ中に充填され得る。
実施例３
オメプラゾールおよびＮ-メチル-Ｄ-グルカミン（＝meglumine）を実施例２と同じ方法を使用して下記組成物：
Figure 0003881377
の押出しおよび球状化により製造する。
得られ、乾燥したペレット／コアを流動床を具備したウルスター（Wurster）中で下記の腸溶コーティング分散液：
Figure 0003881377
で噴霧被覆する。
この単一のコーティング工程で、異なる特徴のある２種のポリマー層を有する錠剤が得られた。内側層は外側層のようにアセトンには可溶性ではないが、しかし水には可溶性である。この分離層はアルカリ性反応化合物と腸溶コーティングポリマーとの塩としてその工程中その場で自生的に形成される。
分離層および腸溶コーティング層を有する得られたペレットは経口用ハードゼラチンカプセルまたはサシェ中に充填するのに適している。
実施例４
オメプラゾールのマグネシウム塩およびＮ-メチル-Ｄ-グルカミン（＝meglumine）を含有するコア物質は、流動床を具備したウルスター（Wurster）中において糖の核上に層コーティングすることにより製造する。この操作には下記の物質：
Figure 0003881377
を使用する。
最初に水およびエタノールを混合し、次いで得られた溶液中にHPMCを溶解する。この溶液中にＮ-メチル-Ｄ-グルカミンおよびオメプラゾールのマグネシウム塩を溶解／懸濁する。コア物質形成用の出発核として糖コア（ノンパレイユ）を使用する。蠕動ポンプを使用して噴霧懸濁液を3.9g／分の速度で供給した。
ウルスター（Wurster）装置は高さ60mmの挿入管を具備し、その管は50mmの径を有し、その下に10mmのスリットを残すように配備されている。0.8mmの開口を有する噴霧ノズルを使用する。噴霧空気流は2.3Nm3／時でありそして使用する空気圧は1.9バールである。入り口の空気温度は50℃であり、使用する流れは43m3／時である。
コア形成工程の後、得られたコア物質100gをコア形成工程の場合と同じ装置を使用して下記の腸溶コーティング分散液
Figure 0003881377
で噴霧することによりフィルム被覆する。
最初にトリエチルシトレートを水中に溶解し、次いでラウリル硫酸ナトリウムを加える。ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを溶液中に分散し、次いでタルクを加える。この分散液は3.8g／分の速度で供給する。
使用する入り口空気温度は42℃であり、流れは40Nm3／時にセットする。使用する噴霧空気流は2.1Nm3／時であり、1.7バールの圧力で得られる。
噴霧完了後に入り口空気温度は60℃に上昇し、生成物は約５分間この温度に保持される。
この単一のコーティング工程で、異なる特徴のある２種のポリマーコーティング層を有するコアが得られる。内側層は外側層のようにアセトンには可溶性ではないが、しかし水には可溶性である。共焦レーザー走査顕微鏡を用いてこの実施例から得られたコアの断面を調べ、内側層の存在を確認した。
この分離層はアルカリ性反応化合物と腸溶コーティングポリマーとの塩としてその工程中その場で自生的に形成される。
実施例５
回転造粒機を使用して、パントプラゾールを含有する球状コア単位を製造する。出発物質として平均径0.6〜0.71mmφを有する不活性糖核(ノンパレイユ)を使用する。水中に溶解したHPMC 6cpsの５％溶液の噴霧により糖核は下記の粉末混合物で被覆層形成される。
得られたパントプラゾール含有コア物質を真空中40℃で16時間乾燥し、次いで篩にかけて0.6mm〜1.25mmφの顆粒を得る。
出発物質
ノンパレイユ 110重量部
Figure 0003881377
このようにして調製されたコア物質250gは、流動床を具備したウルスター（Wurster）装置中において腸溶コーティング分散液で噴霧被覆する。この分散液は下記成分
Figure 0003881377
を記載の順序で撹拌しながら加えることにより調製される。
水溶性分離層を有する腸溶ペレットが得られる。これらのペレットは経口用カプセルまたはサシェ中に充填され得る。
実施例６
オメプラゾール20mgを含有する径６mmのオメプラゾール錠剤はケンウッド（Kenwood）ミキサー中において乾燥粉末成分を水と混合し、顆粒化することにより製造される。この方法のために使用する物質は下記のとおりである。
Figure 0003881377
SSFを除く乾燥粉末を混合して均一にする。この混合物を水で湿らせ、その湿った塊を乾燥オーブン中のトレーで乾燥する。得られた顆粒を粉砕し、0.8mm口径の篩にかける。次いで前述と同じケンウッドミキサーを用いて滑沢剤SSFをこれらの顆粒と混合する。
平均重量101mgのコアを６mm径パンチを具備した打錠機で圧縮した。
コア形成工程の後に、得られたコア50gを流動床を具備したウルスター(Wurster)中において下記の水性腸溶コーティング分散液：
Figure 0003881377
で噴霧することによりフィルム被覆する。
この単一のフィルムコーティング工程で、異なる特徴のある２種のポリマーコーティング層を有するコアが得られる。内側層は外側層のようにアセトンには可溶性ではないが、しかし水には可溶性である。
この分離層はアルカリ性反応化合物と腸溶コーティングポリマーとの塩としてその工程中その場で自生的に形成される。
実施例７
オメプラゾールおよびリン酸水素ジナトリウムを含有する径７mmの錠剤はケンウッド（Kenwood）ミキサー中において乾燥粉末成分をラウリル硫酸ナトリウム含有の水溶液と混合し、顆粒化することにより製造される。この操作に使用した物質は下記のとおりである。
Figure 0003881377
SSFを除く乾燥粉末を混合して均一にする。この混合物を最初に顆粒化液次いで水で湿らして、その塊状物の十分なコンシステンシーを得る。湿った塊状物を乾燥オーブン中のトレーで乾燥する。得られた顆粒を粉砕し、0.8mm口径の篩にかけ、その得られた顆粒を前述と同じケンウッドミキサーを用いて滑沢剤SSFおよび崩壊剤の架橋ポリビニルピロリドンと混合する。
平均重量130mgのコアを７mm径パンチを具備した打錠機で圧縮する。
コア形成工程の後に、得られたコア50gを流動床を具備したウルスター(Wurster)中において下記の水性腸溶コーティング分散液：
Figure 0003881377
で噴霧することによりフィルム被覆する。
この単一のフィルムコーティング工程で、異なる特徴のある２種のポリマーコーティング層を有するコアが得られる。内側層は外側層のようにアセトンには可溶性ではないが、しかし水には可溶性である。この分離層はアルカリ性反応化合物と腸溶コーティングポリマーとの塩としてその工程中その場で自生的に形成される。
参考例１および２
径６mmのプラシーボ錠剤はケンウッドミキサー中において乾燥粉末成分と混合し、顆粒化することにより製造される。この操作に使用した物質は下記のとおりである。
Figure 0003881377
SSFを除く乾燥粉末を混合して均一にする。この混合物を水で湿らせ、その湿った塊状物を乾燥オーブン中のトレーで乾燥する。得られた顆粒を粉砕し、0.8mm口径の篩にかける。次いで滑沢剤SSFを前述と同じケンウッドミキサーを用いて顆粒と混合する。
平均重量93〜94mgのコアを６mm径パンチを具備した打錠機で圧縮する。
コア形成工程の後に、得られた各種のコア50gを流動床を具備したウルスターを使用して下記の水性腸溶コーティング分散液：
Figure 0003881377
で噴霧することによりそれぞれフィルム被覆する。
上記の参考例は、その場で形成され、自生的に生ずる分離層の形成にはコア物質組成物中のアルカリ性物質が必要であることを示している。
参考例１の場合にはこの単一のフィルムコーティング工程で、アセトンに可溶性のたった１種のコーティング層のみを持つコアが得られた。分離層は自生的に形成されなかった。
参考例２の場合には、この単一のフィルムコーティング工程で異なる２種のポリマーコーティング層を有するコアが得られる。内側層は外側層のようにアセトンには可溶性ではないが、しかし水には可溶性である。この分離層は、アルカリ性反応化合物と腸溶コーティングポリマーとの塩としてその工程中その場で自生的に形成される。
共焦レーザー走査顕微鏡を使用して参考例２で得られたコアの断面を調べると、内側層の存在が確認された。対照的に、参考例１で得られたコアの断面を調べると、内側層は全く見られなかった。
本発明を実施する最良の方法は実施例１および２に記載の処方による。
種々の活性物質すなわちプロトンポンプインヒビターは本明細書第５頁に記載の特許明細書に開示された情報により製造される。

Claims (18)

  1. プロトンポンプインヒビター、１種以上のアルカリ性反応化合物および、場合により薬学的に許容し得る賦形剤を含有するコア物質からなり、かつ水溶性分離層および腸溶コーティング層を有する経口医薬剤形の製造方法において、下記の工程：
    ｉ）プロトンポンプインヒビターおよびコア物質のアルカリ性部分中の乾燥成分１ｇ当たり0.1ミリモルより多い濃度で存在する少なくとも１種のアルカリ性反応化合物からなるアルカリ性反応コア物質を形成する工程、
    ii）そのコア物質上に腸溶コーティングポリマー層を施用し、その場で、その腸溶コーティング層ポリマーと上記アルカリ性反応化合物との間に分離層を水溶性塩として形成させる工程、
    からなることを特徴とする上記の製造方法。
  2. アルカリ性反応化合物がアルカリ性反応有機物質、アルカリ金属の水酸化物、リン酸、炭酸もしくはケイ酸の各アルカリ塩、またはアルカリ性アンモニウム塩からなる群より選択される請求項１記載の方法。
  3. アルカリ性反応化合物がアルカリ金属の水酸化物、リン酸、炭酸もしくはケイ酸のアルカリ塩、またはアルカリ性アンモニウム塩である請求項２記載の方法。
  4. アルカリ性反応化合物がアミノ酸もしくはその塩、アルカリ性アミンもしくはその誘導体、または弱有機酸のアルカリ塩から選択されるアルカリ性有機物質である請求項２記載の方法。
  5. アルカリ性有機物質がリジン、アルギニン、オルニチンもしくはヒスチジン、またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンもしくはトロメタミンである請求項２記載の方法。
  6. アルカリ性反応化合物が、コア物質のアルカリ性部分中の乾燥成分１ｇ当たり0.3ミリモルより多い濃度で存在する請求項１記載の方法。
  7. 腸溶コーティングポリマーがヒドロキシプロピルセルロース誘導体である請求項１記載の方法。
  8. 腸溶コーティングポリマーが、共重合されたメタクリル酸／メタクリル酸メチルエステルである請求項１記載の方法。
  9. プロトンポンプインヒビターが、一般式Ｉ
    Figure 0003881377
    〔式中、
    Het1は、
    Figure 0003881377
    であり；
    Het2は、
    Figure 0003881377
    であり；
    Ｘは、
    Figure 0003881377
    であり；ここで
    ベンズイミダゾール部分中のＮは、R6〜R9により置換された炭素原子のうちの１個が置換基なしの窒素原子１個で場合により交換されていてもよいということを意味し；
    R1、R2およびR3は同一または相異なっていて、水素、アルキル、場合によりフッ素で置換されたアルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルコキシ、ジアルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ハロゲン、フェニルおよびフェニルアルコキシから選択され；
    R4およびR5は同一または相異なっていて、水素、アルキルおよびアラルキルから選択され；
    R6′は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルおよびアルコキシであり；
    R6〜R9は同一または相異なっていて、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ハロ−アルコキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、オキサゾリル、トリフルオロアルキルから選択されるか、または隣接基R6〜R9はさらに置換されていてもよい環構造を形成し；
    R10は水素であるか、またはR3と一緒になってアルキレン鎖を形成し；そして
    R11およびR12は同一または相異なっていて、水素、ハロゲンまたはアルキルから選択され；そしてアルキル基、アルコキシ基およびそれらの部分はC1〜C9の分枝鎖状ないし直鎖状であってもよいし、または環状アルキル基例えばシクロアルキルアルキルであってもよい〕で表される、中性形態もしくはアルカリ性塩形態の化合物もしくはその薬学的に許容し得る塩または純粋なそのエナンチオマーである請求項１記載の方法。
  10. プロトンポンプインヒビターがオメプラゾールまたはそのアルカリ塩である請求項１記載の方法。
  11. プロトンポンプインヒビターがオメプラゾールの純粋なエナンチオマーまたはそのアルカリ塩である請求項１記載の方法。
  12. プロトンポンプインヒビターがランソプラゾール、その純粋なエナンチオマーの１種またはその薬学的に許容し得る塩である請求項１記載の方法。
  13. プロトンポンプインヒビターがパントプラゾール、その純粋なエナンチオマーの１種またはその薬学的に許容し得る塩である請求項１記載の方法。
  14. アルカリ性反応コア物質が、カプセル製剤または錠剤化された多数単位剤形用の個々のペレットに成形される請求項１記載の方法。
  15. アルカリ性反応コア物質が錠剤に成形される請求項１記載の方法。
  16. 個々の腸溶ペレットが、多数の錠剤単位剤形に成形され、圧縮される請求項１記載の方法。
  17. 胃酸関連疾患の治療に有用な医薬を製造するための、請求項１〜16のいずれか１項に記載の方法により製造された経口腸溶コーティング医薬剤形の使用。
  18. 請求項１〜16のいずれか１項に記載の方法によって製造された経口医薬剤形。
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Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) * 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6623759B2 (en) * 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
IL131651A0 (en) * 1997-03-13 2001-01-28 Hexal Ag A pharmaceutical formulation containing benzimidazoles with amino acid/caclodextrin combinations and a process for producing the same
WO1998050019A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
BR9810508A (pt) 1997-07-03 2000-09-05 Du Pont Pharm Co Composto, composição farmacêutica e método de tratamento de uma desordem
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) * 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
JP4546643B2 (ja) * 1997-12-08 2010-09-15 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 酸不安定な活性化合物を含有する新規の坐剤形
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
WO1999053918A1 (fr) 1998-04-20 1999-10-28 Eisai Co., Ltd. Compositions stabilisees contenant des composes du type benzimidazole
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
SI1105105T1 (sl) 1998-08-12 2006-08-31 Altana Pharma Ag Oralna dajalna oblika za piridin-2-ilmetilsulfinil-1J-benzimidazole
US7094426B2 (en) * 1998-08-27 2006-08-22 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US7365047B1 (en) * 1999-09-28 2008-04-29 The Regents Of The University Of California Use of pentagastrin to inhibit gastric acid secretion or as a diuretic
US6228400B1 (en) * 1999-09-28 2001-05-08 Carlsbad Technology, Inc. Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
WO2002098352A2 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Pozen Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE COORDINATED DELIVERY OF NSAIDs
WO2003000177A2 (en) * 2001-06-21 2003-01-03 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin
US20040180087A1 (en) * 2001-06-21 2004-09-16 Boyong Li Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20030235628A1 (en) * 2001-09-19 2003-12-25 Rajneesh Taneja Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments
CN1596101A (zh) * 2001-09-28 2005-03-16 麦克内尔-Ppc股份有限公司 含有糖果组分的剂型
MXPA04007169A (es) * 2002-01-25 2004-10-29 Santarus Inc Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones.
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
KR100592511B1 (ko) * 2002-12-30 2006-07-03 안경섭 벤즈이미다졸 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의염을 활성물질로 하는 안정성이 강화된 방출제어형 제제및 그 제조방법
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
CA2517005A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Santarus, Inc. A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained suppression of gastric acid
EP1602362B1 (en) * 2003-03-12 2016-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core
EP1617842A1 (en) * 2003-04-22 2006-01-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Oral pharmaceutical formulations comprising acid-labile active ingredients and a water-soluble sugar derivate, use thereof and the suitable process for manufacturing these
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045061A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulacion farmaceutica y metodo para tratar trastornos gastrointestinales causados por acido
WO2005007115A2 (en) * 2003-07-18 2005-01-27 Santarus, Inc. Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
AU2004287373A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-19 Dexcel Ltd. Stable lansoprazole formulation
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005046634A2 (de) * 2003-11-14 2005-05-26 Siegfried Generics International Ag Magensaftresistente verabreichungsform
HU227317B1 (en) * 2003-11-25 2011-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Enteric coated tablet containing pantoprazole
KR100581967B1 (ko) * 2003-12-18 2006-05-22 한국유나이티드제약 주식회사 소화성 궤양 치료를 위한 프로톤펌프 저해제와클래리스로마이신을 함유하는 이중 펠렛 제제 및 그의제조방법
CA2552440A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical composition
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
WO2006002077A2 (en) * 2004-06-15 2006-01-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds
CA2570916C (en) 2004-06-16 2013-06-11 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pulsed release dosage form of a ppi
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US20050287185A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-29 David Wong Extended release oxybutynin formulation
CN100364989C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏豪森药业股份有限公司 拉唑类衍生物及其盐和用途
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
MX2007008141A (es) * 2005-01-03 2007-12-10 Lupin Ltd Composicion farmaceutica de sustancias labiles en medio acido.
KR100570446B1 (ko) * 2005-02-14 2006-04-12 지엘팜텍 주식회사 산 불안정성 약리활성물질 함유 장용성 경구용 제제 및 이의 제조방법
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
GB0514926D0 (en) * 2005-07-20 2005-08-24 Huntleigh Technology Plc Bed assembly
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
CA2630235A1 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
WO2007099433A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Wockhardt Ltd Delayed release dosage form of pantoprazole or salt thereof
JP5844028B2 (ja) 2006-04-04 2016-01-13 ケージー アクキュイシチオン エルエルシー 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形
DE102006017896A1 (de) † 2006-04-13 2007-10-25 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Leflunomid enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
EP2486910A3 (en) 2006-10-27 2012-08-22 The Curators Of The University Of Missouri Multi-chambered apparatus comprising a dispenser head
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
SI2152250T1 (sl) * 2007-05-07 2020-06-30 Evonik Operations Gmbh Trdne dozirne oblike, ki vsebujejo enterično oplaščenje s pospešenim sproščanjem zdravila
EP2252274A4 (en) 2008-02-20 2011-05-11 Univ Missouri COMPOSITION COMPRISING A COMBINATION OF OMEPRAZOLE AND LANSOPRAZOLE, AND A BUFFER AGENT, AND METHODS OF USING THE SAME
US20090263475A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Nagaraju Manne Dexlansoprazole compositions
WO2009136398A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
DE102008045339A1 (de) * 2008-09-01 2010-03-04 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutisches Pellet
CA2736547C (en) * 2008-09-09 2016-11-01 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
EA021112B1 (ru) * 2009-06-25 2015-04-30 Поузен Инк. Способ лечения боли и/или воспаления у пациента, нуждающегося в аспириновой терапии
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
JP5691142B2 (ja) * 2009-07-17 2015-04-01 ニプロ株式会社 ベンズイミダゾール系注射剤
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
CN102085188B (zh) * 2011-01-14 2013-01-02 寿光富康制药有限公司 一种兰索拉唑肠溶微丸的制备方法
MX2014007935A (es) 2011-12-28 2014-11-14 Pozen Inc Composiciones y metodos mejorados para el suministro de omeprazol y de acido acetilsalicilico.
WO2013141827A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Enteric coated solid pharmaceutical compositions for proton pump inhibitors
US10130618B2 (en) 2014-04-11 2018-11-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
EP2929885A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR102227486B1 (ko) * 2017-06-30 2021-03-12 롯데정밀화학 주식회사 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
CN114569579B (zh) 2020-12-02 2023-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
ZA861026B (en) * 1985-02-13 1986-09-24 Ciba Geigy Ag Pesticidal compositions
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
SE9002206D0 (sv) * 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
PL166209B1 (pl) * 1990-06-20 1995-04-28 Astra Ab Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
TW359614B (en) * 1993-08-31 1999-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd Composition containing benzimidazole compounds for rectal administration
EP0723436B1 (en) * 1994-07-08 2001-09-26 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form i
HUT78132A (hu) * 1994-07-08 2000-06-28 Astra Aktiebolag Omeprazol magnéziumsóját tartalmazó új orális gyógyszerforma
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process

Also Published As

Publication number Publication date
WO1996024338A1 (en) 1996-08-15
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