SK281202B6 - Spôsob prípravy orálneho farmaceutického prípravku - Google Patents

Spôsob prípravy orálneho farmaceutického prípravku Download PDF

Info

Publication number
SK281202B6
SK281202B6 SK1261-96A SK126196A SK281202B6 SK 281202 B6 SK281202 B6 SK 281202B6 SK 126196 A SK126196 A SK 126196A SK 281202 B6 SK281202 B6 SK 281202B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
salt
core material
enteric coating
alkaline
Prior art date
Application number
SK1261-96A
Other languages
English (en)
Other versions
SK126196A3 (en
Inventor
Per Johan Lundberg
Kurt L�Vgren
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20397154&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK281202(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of SK126196A3 publication Critical patent/SK126196A3/sk
Publication of SK281202B6 publication Critical patent/SK281202B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Abstract

Spôsob prípravy orálneho farmaceutického prípravku zahŕňa vytvorenie jadra (1) obsahujúceho inhibítor protónovej pumpy, aspoň jednu zásadito reagujúcu zlúčeninu a prípadne farmaceuticky prijateľné excipienty, ktoré obsahujú vodou rozpustnú separačnú vrstvu (2) a enterickú kryciu vrstvu (3), pričom materiál jadra reaguje zásadito, a nanesenie enterickej poťahovej polymérnej vrstvy na obklopenie materiálu jadra, pričom separačná vrstva je vytvorená in situ ako vodou rozpustná soľ medzi polymérmi enterickej poťahovej vrstvy a zásadito reagujúcimi zlúčeninami.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy orálneho farmaceutického prípravku.
Doterajší stav techniky
Vhodné inhibítory protónovej pumpy (protón púmp inhibitors) sú napríklad opísané v patentových spisoch číslo EP Al-005 129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB-2 163 747 a WO 90/06925, WO 91/19711, WO 91/19712 a ďalšie predovšetkým vhodné zlúčeniny sú opísané v patentových spisoch číslo WO 94/27988 a WO 95/01977.
Tieto inhibítory protónovej pumpy sú vhodné na obmedzovanie sekrécie žalúdočných kyselín cicavcov a ľudí. Vo všeobecnejšom význame sa dajú použiť na prevenciu a liečenie chorôb pochádzajúcich zo žalúdočných kyselín u cicavcov a ľudí vrátane reflux ezofagitis (zápalu pažeráka), gastritis (zápalu žalúdka), duodenitis (zápalu dvanástnika), žalúdočných vredov a vredov na dvanástniku. Ďalej sa môžu použiť na liečenie iných gastrointestinálnych porúch, kde sa požaduje inhibičné pôsobenie proti žalúdočným kyselinám, napríklad pri pacientoch s terapiou NSAID, pri pacientoch s nevredovou dispepsiou, pri pacientoch so symptomatickým ochorením gastro-ezofageálno reíluxným a pri pacientoch gastrinomas. Môžu sa tiež použiť v prípadoch intenzívnej starostlivosti, pri pacientoch s akútnym horným gastrointestináinym krvácaním, predoperačné a pooperačné na zabránenie vdýchnutia žalúdočnej kyseliny a na prevenciu a liečenie stresovej vredovitosti. Okrem toho môžu byť užitočné pri liečení infekcií Heliobacter a ňou súvisiacich chorôb.
Tieto inhibítory protónovej pumpy sú však schopné transformácie za rozkladu v kyslo reagujúcom alebo neutrálnom prostredí. Rozklad je katalyzovaný kyslo reagujúcimi zlúčeninami a inhibítory protónovej pumpy sú zvyčajne stabilizované v zmesiach so zásadito reagujúcimi zlúčeninami.
Vzhľadom na uvedené vlastnosti stabilizácie inhibítorov protónovej pumpy je zrejmé, že inhibítor protónovej pumpy vo forme orálnej pevnej dávky musí byť chránený pred stykom s kyslo reagujúcimi šťavami a aktívna látka musí byť v intaktnej forme zavedená do časti zažívacieho traktu, kde je hodnota pH menej kyslá, neutrálna alebo zásaditá a kde môže dôjsť k rýchlej absorpcii farmaceutický aktívnej látky, napríklad inhibítora protónovej pumpy.
Farmaceutická forma dávky týchto inhibítorov protónovej pumpy je najlepšie chránená pred stykom s kyslými žalúdočnými šťavami enterickou krycou vrstvou. V americkom patentovom spise číslo US-A 4 853 230 sú opísané takéto cntcrosolventné prostriedky z rôznych látok labilných proti kyselinám. Uvedené prostriedky pozostávajú z alkalického materiálu jadra obsahujúceho účinnú látku, zo separačnej vrstvy a enterickej krycej vrstvy.
Obyčajné enterické vrstvy však tvoria zlúčeniny, ktoré obsahujú kyslé skupiny. Substancie labilné proti kyselinám, ak sú potiahnuté takouto enterickou krycou vrstvou, sa môžu rýchle rozkladať priamym alebo nepriamym stykom s kyslými skupinami, čo vedie časom k vyblednutiu obsahu a strate obsahu účinnej látky. Vyblednutiu sa dá zabrániť použitím určitého typu separačnej vrstvy medzi materiálom jadra obsahujúceho schopný inhibítor protónovej pumpy a enterickou krycou vrstvou.
Existuje preto veľa patentovej literatúry opisujúcej takúto separačnú vrstvu medzi materiálom jadra obsahujúcim farmaceutický účinnú látku a enterickú kryciu vrstvu. Sú to napríklad patentové spisy čislo US-A 4 786 505, EP-0277 741 a EP-0342 522. Spôsoby známe zo stavu techniky, zamerané na nanášanie najmenej dvoch rôznych vrstiev na peletové jadro alebo tabletu, obsahujúce zlúčeninu labilnú proti kyselinám, sú dosť zložité a existuje potreba nájdenia nových postupov a formulácií, ktoré by uľahčili výrobu takýchto enterosolventných zložiek, pozostávajúcich z látok labilných proti kyselinám.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy orálneho farmaceutického prípravku zahŕňajúceho kroky:
- vytvorenie materiálu jadra obsahujúceho inhibítor protónovej pumpy a najmenej jednu zásadito reagujúcu zlúčeninu, ktorej koncentrácia je vyššia ako 0,1 mmol/g suchých zložiek v zásaditej časti materiálu jadra a
- nanesenie enterickej poťahovej polymémej vrstvy na obklopenie materiálu jadra, pričom sa vytvára in situ separačná vrstva ako vodou rozpustná soľ medzi zásaditou zlúčeninou a enterickým poťahovým polymérom.
Inhibítormi protónovej pumpy podľa vynálezu sú napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo jej čistý enantiomér v neutrálnej forme alebo vo forme alkalickej soli o
Het1 - X - S Het3 (|) kde
Het1 znamená skupinu všeobecného vzorca
Het2 znamená skupinu všeobecného vzorca
X znamená skupinu všeobecného vzorca lt
kde
N v benzimidazolovom podiele znamená, že jeden z atómov uhlíka substituovaný skupinami R6 až R9 môže byť prípadne zamenený za atóm dusíka bez substituentov,
R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu substituovanú prípadne atómom fluóru, alkyltioskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, piperidinoskupinou, morfolinoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou a fenylalkoxyskupinou,
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu a aralkylovú skupinu,
R6' znamená atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu a alkoxyskupinu,
R6 až R9 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, haloalkoxyskupinu, alkylkarbonylovú, alkoxykarbonylovú, oxazolylovú, trifluóralkylovú skupinu, alebo susedné skupiny R6 až R9 tvoria kruhové štruktúry, prípadne ďalej substituované,
R10 znamená atóm vodíka alebo vytvára alkylénový reťazec spolu so skupinou symbolu R3 a
R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu s rozvetveným alebo s priamym reťazcom s 1 až 9 atómami uhlíka, cyklickú alkylovú skupinu, napríklad cykloalkylalkylovú skupinu.
Predmetom vynálezu sú príklady inhibítorov protónovej pumpy podľa všeobecného vzorca (I):
- omeprazol, alkalická soľ omeprazolu, čistý enantiomér omeprazolu alebo alkalická soľ enantioméru;
OCH.
H
OCH,
I
H
H
- lansoprazol, farmaceutický prijateľná soľ lansoprazolu, čistý enantiomér lansoprazolu alebo farmaceutický prijateľná soľ enantioméru;
lansoprazcl
- pantoprazol, farmaceutický prijateľná soľ pantoprazolu, čistý enantiomér pantoprazolu alebo farmaceutický prijateľná soľ enantioméru;
pantoprazol
II paríprazol
/X CH, CH, leminoprazol
Inhibítory protónovej pumpy použité v dávkovacích formách podľa vynálezu môžu byť v neutrálnej forme alebo vo forme alkalickej soli, ako napríklad horečnatých, vápenatých, sodných, draselných alebo lítnych solí, výhodne vo forme horečnatých solí. Uvedené zlúčeniny sa môžu tiež pripadne použiť v racemickej forme alebo vo forme svojho čistého enantioméru, alebo vo forme alkalických solí racemátov alebo jednotlivých enantiomérov.
Podľa jedného uskutočnenia vynálezu je nová farmaceutická forma dávkovania vo forme entericky potiahnutej tablety. Alternatívne sa pripravujú individuálne enterosolventné jednotky a plnia sa do kapsúl, vreciek alebo sa zahŕňajú do tabletovanej formy viac jednotkového dávkovania.
Podľa vynálezu sa používa separačná vrstva medzi alkalický reagujúcim materiálom jadra obsahujúcim farmaceutický aktívnu látku labilnú proti kyselinám a enterická krycia vrstva, pričom separačnú vrstvu tvorí vodou rozpustná soľ enterického krycieho polyméru.
Vynález tak zjednodušuje prípravu enterosolventných jednotiek, ktoré majú separačnú vrstvu medzi materiálom jadra a enterickou krycou vrstvou tým, že poskytuje nový spôsob výroby takýchto dávkovacích foriem. Podľa uvedeného spôsobu sa separačná vrstva vytvára reakciou in situ medzi enterickým krycím polymérom a alkalickým materiálom jadra obsahujúcim farmaceutický aktívnu látku.
Jedným z účelov vynálezu je poskytnúť nový enterosolventný farmaceutický prostriedok pozostávajúci z materiálu jadra, ktorý obsahuje inhibítor protónovej pumpy, aspoň jednu zásadito reagujúcu zlúčeninu a prípadne farmaceutický prijateľné excipienty, pričom prostriedok má vodou rozpustnú separačnú vrstvu a enterickú kryciu vrstvu, materiál jadra je zásaditý a separačná vrstva sa vytvára in situ počas enterického poťahovania ako soľ medzi poly3 mérmi enterického poťahu a zásadito reagujúcimi zlúčeninami v materiáli jadra.
Ďalším účelom predmetného vynálezu je poskytnúť nový spôsob na výrobu enterosolventných farmaceutických prostriedkov pozostávajúcich z materiálu jadra a inhibítora protónovej pumpy, pričom sa separačná vrstva vytvára in situ počas enterického poťahovania reakciou medzi polymérmi enterického poťahu a jednou alebo niekoľkými zásadito reagujúcimi zlúčeninami v materiáli jadra, čím sa vytvára soľ medzi polymérmi enterického poťahu a zásadito reagujúcimi zlúčeninami.
Nová farmaceutická dávkovacia forma podľa vynálezu je ďalej charakterizovaná nasledovne: Lisované tablety alebo jednotlivé jadrá (v tvare malých tabletiek, korálikov, granúl alebo peliet) obsahujú inhibítor protónovej pumpy vo forme racemátu alebo jedného z jeho samotných enantiomérov, alebo alkalické soli uvedenej zlúčeniny, alebo jedného z jeho samotných enantiomérov. Tablety alebo jednotlivé jadrá, ktoré tiež obsahujú aspoň jednu zásadito reagujúcu zlúčeninu, schopnú vytvárať vodou rozpustnú soľ reakciou s enterosolventným materiálom, sú potiahnutú aspoň jednou vrstvou enterického poťahu.
Separačná vrstva sa vytvára in situ reakciou medzi polymérmi enterického poťahu a zásadito reagujúcimi zlúčeninami v materiáli jadra počas procesu enterického poťahovania.
Materiál jadra na výrobu enterosolventných peliet sa môže pripraviť dvoma hlavnými spôsobmi. Najskôr sa môžu zárodky potiahnuť inhibítorom protónovej pumpy, zásadito reagujúcou zlúčeninou (alebo zlúčeninami) a potrebnými excipientmi na vytvorenie zásadito reagujúceho materiálu jadra, alebo sa môže zásadito reagujúci materiál jadra pripraviť v podobe v podstate homogénnych jadier alebo tabliet pozostávajúcich z inhibítora protónovej pumpy a alkalický reagujúcej zlúčeniny (alebo zlúčenín).
Zásadito reagujúcou zlúčeninou (alebo zlúčeninami) v materiáli jadra alebo jadier tabliet, potrebnou na reakciu in situ s entericky poťahujúcim polymérom, je látka schopná vytvárať vodnú rozpustnú soľ s entericky poťahujúcim polymérom. Takýmito zásadito reagujúcimi zlúčeninami sú napríklad aminokyseliny, ako lyzín, arginín, omitín, histidín, organické pufrové zlúčeniny, ako trometamín (t. j. Tris-pufer), N-amino- cukry ako N-metyl-D-glukamín (t. j. Meglumín), N-etyl-D-glukamín (t. j. Eglumín, glukozamín, dinátrium-N-stearoylglutamát, heterocyklické aminoderiváty, ako piperazín alebo jeho hexahydrát, N-metylpiperazín, morfolín, l-(2-hydroxyetyl)pyrolidín, alkalické soli kyseliny citrónovej, kyselina vínna, kyselina kaprolaktónová alebo mastné kyseliny, fosfáty, silikáty alebo karbonáty alkalických kovov, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté alebo hlinité hydroxidy a organické amíny, ako etylamín, dicyklohexylamín alebo trietanolamín alebo jeho alkalické amóniové soli.
Materiálom jadra má byť zásadito reagujúci materiál, to znamená, že množstvo zásadito reagujúcich látok, ktoré je k dispozícii v materiáli jadra, má byť postačujúce na vytvorenie soli medzi entericky poťahujúcim polymérom a zásadito reagujúcou zlúčeninou (alebo zlúčeninami).
Koncentrácia zásadito reagujúcich zlúčenín v materiáli jadra (pred aplikáciou enterického poťahového polyméru) je teda približne 0,1 mmol/g suchých zložiek v zásaditej časti materiálu jadra až 15 mmol/g, výhodne má byť koncentrácia vyššia ako 0,3 mmol/g suchých zložiek v alkalickej časti materiálu jadra.
Horná hranica je obmedzená iba potrebou začleniť farmaceutický aktívnu prísadu a excipienty ako napríklad spájadlo, do alkalického materiálu jadra. Koncentrácia zá sadito reagujúcich zlúčenín môže byť objasnená nasledovne: Pri materiáli jadra, kde má byť napríklad hmotnostné 10 % inhibítora protónovej pumpy a 5 % excipientov (napríklad spájadiel, povrchovo aktívnych látok) zostáva k možnej dispozícii hmotnostné 85 % na zásadito reagujúce zlúčeniny. Pri takomto materiáli to znamená, že ak je zásadito reagujúcou látkou uhličitan sodný, ktorý má skôr nízku molekulovú hmotnosť 85, bude koncentrácia zásaditého materiálu v materiáli jadra [(85/84)/100]x 1000, to je približne 9,9 mmol/g vo vrstve obsahujúcej alkálie.
Na pripravený materiál jadra alebo tablety sa nanesie aspoň jedna vrstva enterického poťahu vhodnou technikou vodného poťahovania. Enterický poťahový materiál je dispergovaný alebo rozpustený vo vodnom nosiči. Použiť sa dá nasledujúci aspoň jeden enterický poťahový polymér jednotlivo alebo v kombinácii. Ako príklady sa uvádzajú kopolyméry metakrylovej kyseliny, acetátftalát celulózy, hydroxypropylftalát celulózy, acetát hydroxypropyl acetátsukcinát metylcelulózy, polyvinylacetátftalát, acetáttrimelitát celulózy, karboxymetyletylcelulóza, šelak alebo iné vhodné enterické poťahové polyméry.
Enterické poťahové polyméry môžu obsahovať farmaceutický prijateľné zmäkčovadlá na dosiahnutie požadovaných mechanických vlastností, ako je ohybnosť a tvrdosť vrstvy enterického poťahu. Množstvo zmäkčovadla je optimalizované pre každú formuláciu enterického poťahu v závislosti od zvoleného polyméru enterického poťahu, zvoleného zmäkčovadla a od použitého množstva uvedených polymérov. Mechanické vlastnosti enterického poťahu sú predovšetkým významné pre tabletovanú formu niekoľkonásobnej dávky, to znamená, že enterosolventné jednotky musia odolať stlačeniu do tabletovanej jednotky niekoľkonásobnej dávky bez významného vplyvu na odolnosť proti kyselinám. Bez toho, aby boli na obmedzené, sú výhodnými zmäkčovadlami triacetín, estery kyseliny citrónovej, estery kyseliny ftalovej, dibutylsebakát, cetylalkohol, polyetylénglykoly, polysorbáty alebo iné zmäkčovadlá.
Ďalej je podrobnejšie opísaná príprava materiálu jadra obsahujúceho inhibítor protónovej pumpy a zásadito reagujúce zlúčeniny. Jednotlivé entericky potiahnuté jadrá môžu byť vytvorené podľa odlišných princípov.
Aktívna látka, inhibítor protónovej pumpy, použitá ako racemát alebo ako jeden z jeho samotných enantiomérov alebo alkalická soľ uvedenej zlúčeniny, alebo jedného z jej samotných enantiomérov, zmiešaná so zásadito reagujúcou zlúčeninou sa nanáša na zárodky a použije sa na ďalšie spracovanie.
Zárodky (základ), ktoré majú byť potiahnuté aktívnymi látkami, môžu byť vo vode nerozpustné zárodky, pozostávajúce z rôznych oxidov, z celulóz, z organických polymérov alebo z iných materiálov samotných alebo v zmesiach, alebo to môžu byť vodou rozpustné zárodky tvorené rôznymi anorganickými soľami, cukrami, nerovnakými látkami a inými materiálmi samotnými alebo v zmesiach. Zárodky môžu ďalej obsahovať aktívnu látku napríklad vo forme kryštálov, aglomerátov a kompaktov. Pre vynález nie je veľkosť zárodkov podstatná, môže však byť 0,1 až 2 mm. Zárodky potiahnuté aktívnou látkou sa vyrábajú buď práškovým alebo rozpúšťacím nanášaním suspenzie pomocou napríklad granulačného alebo sprchového poťahovacieho zariadenia.
Skôr ako sa zárodky potiahnú, zmieša sa aktívna látka so zásadito reagujúcou zlúčeninou a s ďalšími zložkami na získanie výhodných manipulačných a spracovávacích vlastností a vhodnej koncentrácie aktívnej látky. Použiť sa môžu farmaceutické súčasti, ako sú plnidlá, spájadlá, mazadlá, dezintegračné činidlá, povrchovo aktívne činidlá a i4
SK 281202 Β6 né farmaceutický prijateľné prísady. Spájadlami sú napríklad celulózy ako hydroxypropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a karboxymetylcelulóza sodná, polyvinylpyrolidón, cukry, škroby a iné farmaceutický prijateľné prísady s kohezívnymi vlastnosťami. Vhodné povrchovo aktívne činidlá sú zo súboru zahrnujúceho farmaceutický prijateľné povrchovo aktívne činidlá, ako je napríklad laurylsulfát sodný alebo polysorbáty.
Alternatívne môže byť do tabliet alebo jednotlivých jadier formulovaná aktívna látka zmiešaná s alkalickou zlúčeninou a ďalej zmiešaná s vhodnými zložkami. Takéto tablety alebo jadrá sa môžu vyrábať lisovaním/pretlačovaním/sféroidizáciou alebo nabaľovaním pomocou rôznych výrobných zariadení. Vyrobené tablety alebo jadrá sa môžu ďalej poťahovať prídavnými zložkami obsahujúcimi aktívnu látku a zásadito reagujúce zlúčeniny a/alebo môžu slúžiť na ďalšie spracovanie.
Aktívna látka sa môže prípadne zmiešať s alkalickou farmaceutický prijateľnou látkou (alebo látkami) na ďalšiu stabilizáciu. Takéto látky sa môžu voliť, bez zámeru na akomkoľvek obmedzení, zo súboru látok, ako sú napríklad uvedené zásadito reagujúce zlúčeniny alebo iné zásadito reagujúce zlúčeniny, o ktorých pracovník v odbore vie, že sú využiteľné ako stabilizátory pre látky citlivé na kyseliny.
Alternatívne sa môže uvedený zásadito reagujúci materiál jadra pripraviť pomocou rozprašovacieho sušenia alebo rozprašovacej koagulácie.
Pripravený zásadito reagujúci materiál jadra vo forme tabliet alebo peliet sa poťahuje v sprche vodnej disperzie alebo roztoku enterického poťahovacieho polyméru. Parametre spôsobu, ako je teplota vstupného vzduchu, prietok vzduchu rozprašovadlom a rýchlosť spreja sa nastavujú v závislosti od zariadenia použitého pri procese, rovnako ako od špecifického enterického poťahového polyméru. Teplota vstupného vzduchu nesmie byť taká, aby enterické poťahovacie polyméry upchávali sprejové dýzy.
Vynález bližšie objasňujú nasledujúce obrázky.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obr. 1 je snímka rezu tabletou vyrobenou podľa vynálezu. Tmavá časť je jadro tablety.
Na obr. 2 je schematické znázornenie snímky z obr. 1. Tableta má enterickú kryciu vrstvu 3, ktorá je nanesená na alkalický materiál jadra 1, obsahujúceho farmaceutický aktívnu látku. Medzi enterickou krycou vrstvou 3 a materiálom jadra 1 je znázornená separačná vrstva 2. Na fotografii je separačná vrstva 2 vyznačená fluorescenčnou farbou.
Vynález je ďalej podrobnejšie opísaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré vynález v žiadnom smere neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Nasledujúcim spôsobom sa pripravia tablety obsahujúce lansoprazol a arginín. Najskôr sa dôkladne premiešajú zložky a potom sa granulujú s roztokom v laboratórnom miešači. Vysušené granuly sa zmiešajú napríklad s mazadlami v konečnej miešacej operácii.
Suché zložky (na približne 4000 tabliet) lansoprazol
L-arginín (prechádzajúci sitom 120 mesh*) mikrokryštalická celulóza
Koncentrácia (mmol/g suchých zložiek v zásaditom jadre
40.4 g
365,4 g 4,2
38.5 g granulačný roztok 173,0 g destilovaná voda 7,7 g kukuričný škrob ‘priemer otvoru sita 125 pm
Pri miešaní sa roztok naleje na vopred premiešaný prášok. Vlhké granuly sa sušia na miske v sušiarni. Vysušené granuly sa melú na veľkosť prechádzajúcu sitom s priemerom ôk 1,0 mm.
V laboratórnom miešači sa granuly zmiešajú s mastencom 3,1g, nátriumdodecylsulfátom 20,8g, mikrokryštalickou celulózou 19,2g, stearátom horečnatým 5,0g a potom sa lisujú na tablety s priemerom 7 mm a hmotnosťou približne 125 mg. Získané tablety obsahujú 10 mg lansoprazolu na tabletu.
Získané tablety sa poťahujú v sprche ďalej definovanou enterickou poťahovacou disperziou vo fluidizovanej vrstve aparátu Wuster.
Enterická poťahovacia disperzia voda 80,0g trietylcitrát 1,3g laurylsulfát sodný 0,2g hydroxypropylacetátsukcinát metylcelulózy LF 6,3g mastenec 1,9g
Výsledkom tejto jedinej poťahovacej operácie sú tablety s dvoma polymémymi vrstvami rôznych vlastností. Vnútorná vrstva nie je rozpustná v acetóne ako vonkajšia vrstva, je však rozpustná vo vode. Na obr. 1 získanom konfokálnou laserovou snímacou mikroskopiou (CLSM) je rez tabletou, kde separačná vrstva je jednoducho viditeľná ako vrstva s intenzívnou fluorescenciou.
Separačná vrstva sa vytvorila spontánne in situ v priebehu procesu ako soľ medzi zásadito reagujúcou zlúčeninou a enterickým poťahovacím polymérom.
Príklad 2
Pretlačovaním a sféroidizáciou sa pripraví materiál jadra obsahujúci horečnatú soľ (-)omeprazolu a zásadito reagujúcu zlúčeninu trometamín (t. j. tris-pufer).
Práškovitá hmota sa mieša v laboratórnom miešači a potom sa pridá voda.
Práškovitá zmes horečnatá soľ (-)omeprazolu mikrokryštalická celulóza trometamín
PVP*-XL manitolový prášok hydroxypropylcelulóza 6 mPas voda * polyvinylpyrolidón Práškovitá zmes sa mii
Koncentrácia (mmol/g suchých zložiek v zásaditom jadre 400 g 300 g 1000 g 4,1 100 g 195 g 5g
q.s.
s vodou a vlhká hmota sa mieša na vhodnú konzistenciu. Pretláčanie sa uskutočňuje extrudérom s 1,0 mm sitom. Pretlačený materiál sa tvaruje do peliet a vysuší sa v sušiči s fluidizovanou vrstvou. Enterická poťahovacia disperzia voda 93,9 g polyetylénglykol 400 4,6 g
Eudragit™ L3 0D-5 5 151,5 g
Výsledkom tejto jedinej poťahovacej operácie sú tablety s dvoma polymémymi vrstvami rôznych vlastností. Vnútorná vrstva nie je rozpustná v acetóne ako vonkajšia vrstva, je však rozpustná vo vode. Separačná vrstva sa vytvorila spontánne in situ počas procesu ako soľ medzi zásadito reagujúcou zlúčeninou a enterickým poťahovacím polymérom.
Získajú sa enterosolventné pelety so separačnou vrstvou. Tieto pelety sa môžu plniť do kapsúl alebo vreciek na orálne podávanie.
Príklad 3
Pretláčaním a sféroidizáciou ďalej opísanej zmesi sa pripraví materiál jadra obsahujúci N-metyl-D-glukamín (t. j. meglumín) spôsobom ako v príklade 2. Práškovitá zmes Koncentrácia (mmol/g suchých zložiek v zásaditom jadre
omeprazol 100,0 g
mikrokryštalická celulóza 50,0 g
meglumín 500,0 g
manitolový prášok 297,0 g
nátriumglykolát škrobu 48,0
nátriumlaurylsulfát 5,0 g
voda q.s.
Získané suché pelety/jadrá sa poťahujú v sprche ďalej definovanou enterickou poťahovacou disperziou vo fluidizovanej vrstve aparátu Wuster. Enterická poťahovacia disperzia voda 93,9 g polyetylénglykol 400 4,6 g
Eudragit™L30D-55 151,5 g
Výsledkom tejto jedinej poťahovacej operácie sú tablety s dvoma polymérnymi vrstvami rôznych vlastností. Vnútorná vrstva nie je rozpustná v acetóne ako vonkajšia vrstva, je však rozpustná vo vode. Separačná vrstva sa vytvorila spontánne in situ počas procesu ako soľ medzi zásadito reagujúcou zlúčeninou a enterickým poťahovacím polymérom.
Získané pelety so separačnou vrstvou a enterickým poťahom sú vhodné na plnenie do tvrdých želatínových kapsúl alebo vreciek na orálne podávanie.
Príklad 4
Pripraví sa materiál jadra obsahujúci horečnatú soľ (-)omeprazolu a N-metyl-D-glukamín (t j. meglumin) poťahovaním vo fluidizačnej vrstve Wuster na cukrových zárodkoch. Na túto operáciu sa použije nasledujúci materiál:
Látka
Množstvo
102 g
102 g 2g
3-3 g g
500 g
Koncentrácia (mmol/g suchých zložiek v zásaditom materiáli jadra
0,37 čistená voda etanol 99 % (hm./obj.) HPMC 6 cps N-metyl-D-glukamín horečnatá soľ omeprazolu ďalšie zložky
Najskôr sa zmieša voda s etanolom a potom sa v získanom roztoku rozpustí HPMC. V roztoku sa rozpustí/suspenduje N-metyl-D-glukamín a horečnatá soľ omeprazolu. Cukrové jadrá (ďalšie zložky) sa použijú ako počiatočné zárodky na vytvorenie materiálu jadra. Na podávanie sprejovej suspenzie rýchlosťou 3,9 g/min. sa použije peristaltické čerpadlo.
Aparát Wustar sa vybaví 60 mm dlhou vloženou trubicou s priemerom 50 mm tak, že zostane 10 mm medzera. Použije sa rozprašovacia dýza s otvorom 0,8 mm. Prietok rozprašovacieho vzduchu je 2,3 Nm’/h a použitý tlak vzduchu je 0,19 MPa teplota vstupného vzduchu je 50 °C a použitý prietok je 43 Nm3/h.
Po vytvorení jadra sa 100 g získaného materiálu jadra rozprašovacím spôsobom potiahne filmom enterickej, ďalej opísanej poťahovacej disperzie pri použití toho istého zariadenia ako pri vytváraní jadra.
Enterická poťahovacia disperzia čistená voda183 g trietylcitrát 2,9g nátriumlaurylsulfát 0,4g acetátsukcinát hydroxypropylmetyicelulózy LF 14,4g mastenec 4,3g
Najskôr sa rozpustí trietylcitrát vo vode a potom sa pridá nátriumlaurylsulfát. V roztoku sa disperguje acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy a pridá sa mastenec. Disperzia sa podáva rýchlosťou 3,8 g/min.
Použitá teplota vzduchu je 42 °C a prietok je nastavený na 40 Nm’/h. Prietok rozprašovacieho vzduchu je 2,1 Nm3/h, získaný tlakom 0,17 MPa.
Po ukončenom rozprašovaní sa teplota zvýši na 60 °C a produkt sa udržiava na tejto teplote približne 5 minút.
Výsledkom tejto jedinej poťahovacej operácie sú jadrá s dvoma vrstvami rôznych vlastností. Vnútorná vrstva nie je rozpustná v acetóne ako vonkajšia vrstva, je však rozpustná vo vode. Použitím konfokálnej laserovej snímacej mikroskopie na štúdium rezu jadier podľa tohto príkladu sa potvrdzuje prítomnosť vnútornej vrstvy. Separačná vrstva sa vytvorila spontánne in situ v priebehu procesu ako soľ medzi zásadito reagujúcou zlúčeninou a enterickým poťahovacím polymérom.
Príklad 5
Na prípravu guľovitých jadrových jednotiek obsahujúcich pantoprazol sa použije rotogranulátor. Ako východiskový materiál slúžia zárodky z inertného cukru (ďalšia zložka) s priemerom 0,6 až 0,71 mm. Cukrové zárodky sa potiahnu ďalej opísanou zmesou prášku nástrekom 5 % roztoku HPMC 6 mPa vo vode.
Získaný materiál jadra obsahujúci pantoprazol sa suší 16 hodín pri teplote 40 °C vo vákuu a potom sa preoseje na granuly s priemerom 0,6 až 1,25 mm.
Východiskový materiál ďalšia zložka
Zmes práškov pantoprazol L-lyzín sacharóza kukuričný škrob mikrokryštalická celulóza
Roztok
110 hmotnostných podielov Množstvo Koncentrácia (mmol/g suchých zložiek v zásaditom materiáli jadra
29,3 hmotnostných dielov 22,0
36,7
42,5
36,7
Hydroxypropylmetylcelulóza 2,9 voda (58,7 ” )
250 g takto pripraveného materiálu jadra sa v spreji potiahne enterickou poťahovacou disperziou v aparáte Wuster s fluidizovanou vrstvou. Disperzia sa získa pridávaním uvedených zložiek v danom poradí za miešania.
Disperzia voda 626,8g trietylcitrát 9,8g nátriumlaurylsulfát 1,5g acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy LF 49,2g mastenec 14,8g
Získajú sa enterosolventné pelety s vodou rozpustnou separačnou vrstvou. Tieto pelety sa môžu plniť do kapsúl alebo vreciek na orálne podávanie.
SK 281202 Β6
Príklad 6
V Kenwoodovom miešači sa pripravia omeprazolové tablety s priemerom 6 mm, obsahujúce 20 mg omeprazolu miešaním a granuláciou suchých práškových zložiek. Na túto operáciu sa použije nasledujúci materiál:
Látka Množstvo Koncentrácia (mmol/g suchých zložiek v zásaditom materiáli jadra
omeprazol 40,0 g
práškovitý manitol 68,0 g
mikrokryštalická celulóza 35,0 g
zosieťovaný polyvinylpyrolidón nizko substituovaná 30,0 g
hydroxypropylcelulóza 20,0 g
L-arginín 5.3 g 0,14
nátriumlaurylsulfát 2,0 g
čistená voda q.s. približne 50,0 g
nátriumstearylfumarát (SSF) 1,0 g
Zmiešajú sa suché prášky s výnimkou SSF za získania homogenity. Táto zmes sa navlhčí vodou a vlhká hmota sa suší na miske v sušiarni. Získané granuly sa melú na veľkosť prechádzajúcu sitom s priemerom ôk 0,8 mm. Potom sa podobne ako je už uvedené zmieša mazivo SSF s granulami v Kenwoodovom miešači.
Jadrá s priemernou hmotnosťou 101 mg sa vylisujú na tablety v tabletovacom stroji s razníkom s priemerom 6 mm.
Po vytvorení jadier sa 50 g získaných jadier potiahne filmom nástrekom vodnej ďalej opísanej enterickej poťahovacej disperzie v aparáte Wuster s fluidizovanou vrstvou.
Enterická poťahovacia disperzia
Látka Množstvo čistená voda 183,0g trietylcitrát2,9 g nátriumlaurylsulfát0,4 g acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy LF 14,4 g mastenec4,3 g
Výsledkom tejto jedinej poťahovacej operácie sú jadrá s dvoma polymémymi vrstvami rôznych vlastností. Vnútorná vrstva nie je rozpustná v acetóne ako vonkajšia vrstva, je však rozpustná vo vode.
Separačná vrstva sa vytvorila spontánne in situ v priebehu procesu ako soľ medzi zásadito reagujúcou zlúčeninou a enterickým poťahovacím polymérom.
Príklad 7
V Kenwoodovom miešači sa pripravia tablety s priemerom 7 mm, obsahujúce omeprazol a dinátriumhydrogenfosfát miešaním a granuláciou suchých práškových zložiek s vodným roztokom obsahujúcim nátriumlaurylsulfát. Na túto operáciu sa použije nasledujúci materiál:
Látka Množstvo Koncentrácia
omeprazol 80 g (mmol/g suchých zložiek v zásaditom materiáli jadra
práškovitý manitol 88 g
mikrokryštalická celulóza 132 g
L-HPL 53 g
dihydrát dinátriumhydrogénfosfátu 104 g 1,12
Granulačná kvapalina čistená voda 80 g
nátriumlaurylsulfát 3g
čistená voda q.s. Konečné miešanie
nátriumstearylfumarát (SSF) 10 g zosieťovaný polyvinylpyrolidón 50 g
Zmiešajú sa suché prášky s výnimkou SSF za získania homogenity. Táto zmes sa najskôr navlhčí granulačnou kvapalinou a potom vodou za získania uspokojivej konzistencie. Vlhká hmota sa suší na miske v sušiarni. Získané granuly sa melú na veľkosť prechádzajúcu sitom s priemerom ôk 0,8 mm. Potom sa podobne ako je už uvedené zmieša mazivo SSF so získanými granulami v Kenwoodovom miešači.
Jadrá s priemernou hmotnosťou 130 mg sa vylisujú na tablety v tabletovacom stroji s razníkom s priemerom 6 mm.
Po vytvorení jadier sa 50 g získaných jadier potiahne filmom nástrekom vodnej ďalej opísanej enterickej poťahovacej disperzie v aparáte Wuster s fluidizovanou vrstvou.
Enterická poťahovacia disperzia
Látka Množstvo čistená voda 183,0 g trietylcitrát2,9 g nátriumlaurylsulfát0,4 g acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy LF 14,4g mastenec43 g
Výsledkom tejto jedinej poťahovacej operácie sú jadrá s dvoma polymémymi vrstvami rôznych vlastností. Vnútorná vrstva nie je rozpustná v acetóne ako vonkajšia vrstva, je však rozpustná vo vode. Separačná vrstva sa vytvorila spontánne in situ v priebehu procesu ako soľ medzi zásadito reagujúcou zlúčeninou a enterickým poťahovacím polymérom.
Porovnávacie príklady 1 a 2
V Kenwoodovom miešači sa pripravia tablety placebo s priemerom 6 mm, miešaním a granuláciou suchých práškových zložiek s vodou. Na túto operáciu sa použije nasledujúci materiál:
Látka Množstvo Koncentrácia (mmol/g suchých zložiek v zásaditom materiáli jadra por.pr.l por.pr.2
por.pr. 1 por.pr.2
práškovitý manitol 161,5 g 141,3 g
mikrokryšt. celulóza 38,5 g 38,5 g
Na2HPO4.2H2O - 20,2 g 0,56
čistená voda q.s. pribi. 45 g 45 g
nátriumstearylfumarát (SSF) 1,0 g 1,0 g
Zmiešajú sa suché prášky s výnimkou SSF za získania homogenity. Táto zmes sa navlhčí vodou a vlhká hmota sa suší na miske v sušiarni. Získané granuly sa melú na veľkosť prechádzajúcu sitom s priemerom ôk 0,8 mm. Potom sa podobne ako je už uvedené zmieša mazivo SSF s granulami v Kenwoodovom miešači.
Jadrá s priemernou hmotnosťou 93 až 94 mg sa vylisujú na tablety v tabletovacom stroji s razníkom s priemerom 6 mm.
Po vytvorení jadier sa 50 g každého druhu získaných jadier potiahne (oddelene) filmom nástrekom vodnej ďalej opísanej enterickej poťahovacej disperzie v aparáte Wuster s fluidizovanou vrstvou.
Enterická poťahovacia disperzia
Látka Množstvo čistená voda 183,0 g trietylcitrát2,9 g nátriumlaurylsulfát0,4 g acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy LF 14,4 g mastenec4,3 g
Referenčné príklady dokazujú, že prítomnosť zásaditého materiálu v zložení materiálu jadra je potrebná na vytvorenie in situ spontánne vyvinutej separačnej vrstvy.
V referenčnom príklade 1 vedie táto jediná operácia potiahnutia filmom k získaniu jadier, ktoré majú iba jednu potiahnutú vrstvu rozpustnú v acetóne. Nevytvorí sa spontánne separačná vrstva.
V referenčnom príklade 2 vedie táto jediná operácia poťahovania filmom k získaniu jadier s dvoma polyméme potiahnutými vrstvami s rôznymi vlastnosťami. Vnútorná vrstva nie je rozpustná v acetóne ako vonkajšia vrstva, ale je rozpustná vodou. Pri tomto procese sa spontánne vytvorí in situ separačná vrstva ako soľ medzi zásadito reagujúcou zlúčeninou a cnterickým polymérom poťahu.
Použitím kofokálnej laserovej snímacej mikroskopie na štúdium rezu jadier z referenčného príkladu 2 sa potvrdzuje prítomnosť vnútornej vrstvy. Na rozdiel od toho nie je pri pozorovaní rezu jadra z prvého referenčného príkladu vnútorná vrstva zjavná.
Najlepším spôsobom uskutočňovania spôsobu podľa vynálezu sú formulácie opísané v príkladoch 1 a 2.
Rôzne aktívne látky, napríklad (protón púmp inhibitors) inhibítory čerpania protónov sa pripravujú podľa informácií z prihlášok vynálezov opísaných na str. 6 tohto opisu.
Priemyselná využiteľnosť
Farmaceutické prostriedky pozostávajúce z kyslých labilných heterocyklických zlúčenín so žalúdočným inhibičným účinkom, nazývaných inhibítory čerpania protónov na orálne podávanie.

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Spôsob prípravy orálneho farmaceutického prípravku, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kroky:
    - vytvorenie materiálu jadra obsahujúceho inhibítor protónovej pumpy a najmenej jednu zásadito reagujúcu zlúčeninu, ktorej koncentrácia je vyššia ako 0,1 mmol/g suchých zložiek v zásaditej časti materiálu jadra a
    - nanesenie enterickej poťahovej polymémej vrstvy na obklopenie materiálu jadra, pričom sa vytvára in situ separačná vrstva ako vodou rozpustná soľ medzi zásaditou zlúčeninou a enterickým poťahovým polymérom.
  2. 2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že inhibítor protónovej pumpy je zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, alebo jej čistý enantiomér v neutrálnej forme alebo vo forme alkalickej soli o
    , i Heť-X-S-Heť (I), kde
    Het1 znamená skupinu všeobecného vzorca
    Het2 znamená skupinu všeobecného vzorca
    X znamená skupinu všeobecného vzorca —CH— ŕ alebo n R i kde
    N v benzimidazolovom podiele znamená, že jeden z atómov uhlíka substituovaný skupinami R6 až R9 môže byť prípadne zamenený za atóm dusíka bez substituentov,
    R1, R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu prípadne substituovanú atómom fluóru, alkyltioskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, piperidinoskupinou, morfolinoskupinou, atómom halogénu, fenylovou skupinou a fenylalkoxyskupinou,
    R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu a aralkylovú skupinu,
    R6 znamená atóm vodíka, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu,
    R6 až R9 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, atóm halogénu, haloalkoxyskupinu, alkylkarbonylovú, alkoxykarbonylovú, oxazolylovú, trifluóralkylovú skupinu, alebo susedné skupiny R6 až R9 tvoria kruhové štruktúry, ktoré môžu byť ďalej substituované,
    R10 znamená atóm vodíka alebo vytvára alkylénový reťazec spolu so skupinou symbolu R3 a
    R11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka, atóm halogénu alebo alkylovú skupinu, alkoxyskupinu s rozvetveným alebo priamym reťazcom s 1 až 9 atómami uhlíka alebo obsahujú cyklické alkylové skupiny, napríklad cykloalkylalkylovú skupinu.
  3. 3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že inhibítor protónovej pumpy je omeprazol, alkalická soľ omeprazolu, čistý enantiomér omeprazolu alebo alkalická soľ enantioméru.
  4. 4. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že inhibítor protónovej pumpy je lansoprazol, farmaceutický prijateľná soľ lansoprazolu, čistý enantiomér lansoprazolu alebo farmaceutický prijateľná soľ enantioméru.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že inhibítor protónovej pumpy je pantoprazol, farmaceutický prijateľná soľ pantoprazolu, čistý enantiomér pantoprazolu alebo farmaceutický prijateľná soľ enantioméru.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že materiál jadra je vo forme tablety.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zásadito reagujúca zlúčenina je zvolená zo súboru zahrnujúceho zásadito reagujúcu organickú látku, hydroxid alkalického kovu, alkalickú soľ kyseliny fosforečnej, uhličitej alebo kremičitej a alkalickú amóniovú soľ.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zásadito reagujúca zlúčenina je hydroxid alkalického kovu.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zásadito reagujúca zlúčenina je alkalická soľ kyseliny fosforečnej, uhličitej alebo kremičitej.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zásadito reagujúca zlúčenina je alkalická amóniová soľ.
  11. 11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že zásadito reagujúca zlúčenina je alkalická organická látka, ako je aminokyselina alebo soľ aminokyseliny .
  12. 12. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že aminokyselina je zvolená zo súboru zahrnujúceho lyzin, arginín, omitín a histidín.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zásadito reagujúca látka je zásadito reagujúca zlúčenina zvolená zo súboru zahrnujúceho alkalický amín, derivát alkalického amínu a alkalickú soľ slabej organickej kyseliny.
  14. 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že derivát alkalického amínu je N-metyl-D•glukamín alebo trometamín.
  15. 15. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že enterický poťahový polymér je dispergovaný a/alebo rozpustený vo vodnom vehikule.
  16. 16. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že enterický poťahový polymér je derivát hydroxypropylcelulózy.
  17. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa t ý m , že derivát hydroxypropylcelulôzy je acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy.
  18. 18. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že enterický poťahový polymér je kopolymér kyseliny metakrylovej alebo metylestery kyseliny metakrylovej.
  19. 19. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m , že cyklická alkylová skupina je cykloalkylalkylovú skupina.
  20. 20. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že materiál jadra ďalej obsahuje farmaceutický prijateľný excipient.
  21. 21. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že materiál jadra je vo forme pelety alebo súboru peliet.
SK1261-96A 1995-02-09 1996-02-09 Spôsob prípravy orálneho farmaceutického prípravku SK281202B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9500478A SE9500478D0 (sv) 1995-02-09 1995-02-09 New pharmaceutical formulation and process
PCT/SE1996/000161 WO1996024338A1 (en) 1995-02-09 1996-02-09 New pharmaceutical formulation and process

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK126196A3 SK126196A3 (en) 1997-10-08
SK281202B6 true SK281202B6 (sk) 2001-01-18

Family

ID=20397154

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1261-96A SK281202B6 (sk) 1995-02-09 1996-02-09 Spôsob prípravy orálneho farmaceutického prípravku

Country Status (29)

Country Link
US (5) US6013281A (sk)
EP (2) EP0752851B1 (sk)
JP (1) JP3881377B2 (sk)
KR (1) KR100405586B1 (sk)
CN (1) CN1182841C (sk)
AT (1) ATE218327T1 (sk)
BR (1) BR9605121A (sk)
CA (1) CA2186037C (sk)
CZ (1) CZ291720B6 (sk)
DE (1) DE69621523T2 (sk)
DK (1) DK0752851T3 (sk)
EE (1) EE03379B1 (sk)
ES (1) ES2179175T3 (sk)
FI (1) FI119141B (sk)
HK (1) HK1008302A1 (sk)
HU (1) HUP9603112A3 (sk)
IS (1) IS1884B (sk)
MX (1) MX9604497A (sk)
NO (1) NO315925B1 (sk)
NZ (1) NZ301424A (sk)
PL (1) PL184433B1 (sk)
PT (1) PT752851E (sk)
RU (1) RU2170090C2 (sk)
SE (1) SE9500478D0 (sk)
SK (1) SK281202B6 (sk)
TR (1) TR199600785T1 (sk)
UA (1) UA44890C2 (sk)
WO (1) WO1996024338A1 (sk)
ZA (1) ZA961078B (sk)

Families Citing this family (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6623759B2 (en) * 1996-06-28 2003-09-23 Astrazeneca Ab Stable drug form for oral administration with benzimidazole derivatives as active ingredient and process for the preparation thereof
AU731186B2 (en) * 1997-03-13 2001-03-29 Hexal Ag Stabilization of acid sensitive benzimidazols with amino acid/cyclodextrin combinations
AU7375598A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
CN1268137A (zh) 1997-07-03 2000-09-27 杜邦药品公司 治疗神经失调的咪唑并嘧啶和咪唑并吡啶
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
HUP0100043A2 (hu) * 1997-12-08 2001-08-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Savérzékeny hatóanyagot tartalmazó új gyógyszerforma
DK173431B1 (da) 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
KR100627614B1 (ko) 1998-04-20 2006-09-25 에자이 가부시키가이샤 안정화된 벤즈이미다졸계 화합물 함유 조성물로 이루어지는 의약제제
US6365589B1 (en) 1998-07-02 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Imidazo-pyridines, -pyridazines, and -triazines as corticotropin releasing factor antagonists
DE69930648T2 (de) 1998-08-12 2006-12-21 Altana Pharma Ag Orale darreichungsform für pyridin-2-ylmethylsulfinyl-1h-benzimidazole
US7094426B2 (en) * 1998-08-27 2006-08-22 Sage Pharmaceuticals, Inc. Stable oral pharmaceutical dosage forms
US6733778B1 (en) 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US7365047B1 (en) 1999-09-28 2008-04-29 The Regents Of The University Of California Use of pentagastrin to inhibit gastric acid secretion or as a diuretic
US6228400B1 (en) * 1999-09-28 2001-05-08 Carlsbad Technology, Inc. Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same
US7732404B2 (en) 1999-12-30 2010-06-08 Dexcel Ltd Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000774D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
US6926907B2 (en) * 2001-06-01 2005-08-09 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
US20040180087A1 (en) * 2001-06-21 2004-09-16 Boyong Li Stable controlled release pharmaceutical compositions containing pravastatin
JP2005500307A (ja) * 2001-06-21 2005-01-06 アンドルックス ファーマスーティカルズ インコーポレーテッド プラバスタチンを含む安定な徐放性薬剤組成物
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
US20030235628A1 (en) * 2001-09-19 2003-12-25 Rajneesh Taneja Methods and pharmaceutical formulations for protecting pharmaceutical compounds from acidic environments
ATE404179T1 (de) * 2001-09-28 2008-08-15 Mcneil Ppc Inc Darreichungsformen mit kern und äusserer hülle
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
KR100592511B1 (ko) * 2002-12-30 2006-07-03 안경섭 벤즈이미다졸 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의염을 활성물질로 하는 안정성이 강화된 방출제어형 제제및 그 제조방법
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
JP2006518751A (ja) * 2003-02-20 2006-08-17 サンタラス インコーポレイティッド 胃酸の急速かつ持続的な抑制のための新規製剤、オメプラゾール制酸剤複合体−即時放出物
EP1602362B1 (en) * 2003-03-12 2016-09-28 Takeda Pharmaceutical Company Limited Drug composition having active ingredient adhered at high concentration to spherical core
CA2523218A1 (en) * 2003-04-22 2004-11-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Oral pharmaceutical formulations of acid-labile active ingredients and process for making same
EP1648417A4 (en) * 2003-07-18 2010-01-20 Santarus Inc PHARMACEUTICAL FORMULATION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF GASTROINTESTINAL ACIDITY RELATED DISORDERS
US8993599B2 (en) * 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
MXPA06000529A (es) * 2003-07-18 2006-08-11 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas utiles para inhibir la secrecion de acido y metodos para elaborarlas y utilizarlas.
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
EP1677770A2 (en) * 2003-10-31 2006-07-12 Dexcel Ltd. Stable lansoprazole formulation
US20070292498A1 (en) * 2003-11-05 2007-12-20 Warren Hall Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers
WO2005046634A2 (de) * 2003-11-14 2005-05-26 Siegfried Generics International Ag Magensaftresistente verabreichungsform
HU227317B1 (en) * 2003-11-25 2011-03-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag Enteric coated tablet containing pantoprazole
KR100581967B1 (ko) * 2003-12-18 2006-05-22 한국유나이티드제약 주식회사 소화성 궤양 치료를 위한 프로톤펌프 저해제와클래리스로마이신을 함유하는 이중 펠렛 제제 및 그의제조방법
US20070141150A1 (en) * 2003-12-30 2007-06-21 Raghupathi Kandarapu Pharmaceutical composition
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) * 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2469427A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Pharmascience Inc. Dry mixed dosage form containing benzimidazole derivatives
EP1755566A2 (en) * 2004-06-15 2007-02-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Stable pharmaceutical formulations of benzimidazole compounds
WO2006009602A2 (en) 2004-06-16 2006-01-26 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Multiple ppi dosage form
US20050281876A1 (en) 2004-06-18 2005-12-22 Shun-Por Li Solid dosage form for acid-labile active ingredient
US20050287185A1 (en) * 2004-06-23 2005-12-29 David Wong Extended release oxybutynin formulation
CN100364989C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏豪森药业股份有限公司 拉唑类衍生物及其盐和用途
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
AU2006213439A1 (en) * 2005-01-03 2006-08-17 Lupin Limited Pharmaceutical composition of acid labile substances
KR100570446B1 (ko) * 2005-02-14 2006-04-12 지엘팜텍 주식회사 산 불안정성 약리활성물질 함유 장용성 경구용 제제 및 이의 제조방법
US8673352B2 (en) * 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
GB0514926D0 (en) * 2005-07-20 2005-08-24 Huntleigh Technology Plc Bed assembly
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
WO2007078271A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Lansoprazole orally disintegrating tablets
EP1965774A2 (en) * 2005-12-30 2008-09-10 Cogentus Pharmaceuticals, Inc. Oral pharmaceutical formulations containing non-steroidal anti-inflammatory drugs and acid inhibitors
WO2007099433A2 (en) * 2006-02-28 2007-09-07 Wockhardt Ltd Delayed release dosage form of pantoprazole or salt thereof
JP5844028B2 (ja) 2006-04-04 2016-01-13 ケージー アクキュイシチオン エルエルシー 抗血小板薬及び酸阻害薬を含む経口剤形
DE102006017896A1 (de) † 2006-04-13 2007-10-25 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Leflunomid enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US20090092658A1 (en) * 2007-10-05 2009-04-09 Santarus, Inc. Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations
MX2009004475A (es) 2006-10-27 2009-08-12 Univ Missouri Composiciones que comprenden agentes acido labiles que inhiben la bomba de protones, por lo menos otro agente farmaceuticamente activo y metodos de uso de las misma.
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
BRPI0721654B8 (pt) * 2007-05-07 2022-07-05 Evonik Roehm Gmbh formas de dosagem sólida compreendendo um revestimento entérico com liberação acelerada do fármaco, seu método de fabricação e uso
CA2716367C (en) 2008-02-20 2015-05-26 The Curators Of The University Of Missouri Composition comprising a combination of omeprazole and lansoprazole, and a buffering agent, and methods of using same
US20090263475A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Nagaraju Manne Dexlansoprazole compositions
WO2009136398A2 (en) * 2008-05-06 2009-11-12 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
DE102008045339A1 (de) * 2008-09-01 2010-03-04 Stada Arzneimittel Ag Pharmazeutisches Pellet
US9220698B2 (en) 2008-09-09 2015-12-29 Pozen Inc. Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
EA201290026A1 (ru) 2009-06-25 2012-07-30 Астразенека Аб Способ лечения пациента, имеющего риск развития язвы, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств (nsaid)
EP2445344A4 (en) * 2009-06-25 2013-01-23 Pozen Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF A PATIENT REQUIRED BY ASPIRIN THERAPY
JP5691142B2 (ja) * 2009-07-17 2015-04-01 ニプロ株式会社 ベンズイミダゾール系注射剤
EP2345408A3 (en) 2010-01-08 2012-02-29 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Acid labile drug formulations
US20110189271A1 (en) * 2010-02-02 2011-08-04 Vishal Lad Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
CN102085188B (zh) * 2011-01-14 2013-01-02 寿光富康制药有限公司 一种兰索拉唑肠溶微丸的制备方法
UA115139C2 (uk) 2011-12-28 2017-09-25 Поузен Інк. Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту
WO2013141827A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Enteric coated solid pharmaceutical compositions for proton pump inhibitors
EP2929885A1 (en) 2014-04-11 2015-10-14 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of rivaroxaban and proton pump inhibitors
EP2933002A1 (en) 2014-04-11 2015-10-21 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Pharmaceutical combinations of dabigatran and proton pump inhibitors
US20170042806A1 (en) 2015-04-29 2017-02-16 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR102227486B1 (ko) * 2017-06-30 2021-03-12 롯데정밀화학 주식회사 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
CN114569579B (zh) 2020-12-02 2023-10-31 丽珠医药集团股份有限公司 肠溶微丸、其制备方法和包含它的制剂

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
JPS6150978A (ja) * 1984-08-16 1986-03-13 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体およびその製造法
AU4640985A (en) * 1984-08-31 1986-03-06 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Benzimidazole derivatives
ZA861026B (en) * 1985-02-13 1986-09-24 Ciba Geigy Ag Pesticidal compositions
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
US5026560A (en) * 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
SE9002206D0 (sv) * 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
WO1991019712A1 (en) * 1990-06-20 1991-12-26 Aktiebolaget Astra Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
YU48263B (sh) * 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
TW359614B (en) * 1993-08-31 1999-06-01 Takeda Chemical Industries Ltd Composition containing benzimidazole compounds for rectal administration
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
HUT78132A (hu) * 1994-07-08 2000-06-28 Astra Aktiebolag Omeprazol magnéziumsóját tartalmazó új orális gyógyszerforma
ES2316333T3 (es) * 1994-07-08 2009-04-16 Astrazeneca Ab Forma de dosificacion en tabletas constituida por unidades multiples.
ES2094694B1 (es) * 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process

Also Published As

Publication number Publication date
SK126196A3 (en) 1997-10-08
DE69621523T2 (de) 2003-01-30
PL184433B1 (pl) 2002-10-31
IS4359A (is) 1996-09-17
NO964271D0 (no) 1996-10-08
ES2179175T3 (es) 2003-01-16
FI119141B (fi) 2008-08-15
HUP9603112A3 (en) 2001-12-28
CN1182841C (zh) 2005-01-05
CZ291896A3 (en) 1997-07-16
CA2186037A1 (en) 1996-08-15
EE9600148A (et) 1997-04-15
NZ301424A (en) 1998-07-28
JP3881377B2 (ja) 2007-02-14
DE69621523D1 (de) 2002-07-11
IS1884B (is) 2003-08-15
RU2170090C2 (ru) 2001-07-10
KR100405586B1 (ko) 2004-05-31
EP1174136A3 (en) 2003-04-23
FI964028A0 (fi) 1996-10-08
NO315925B1 (no) 2003-11-17
HUP9603112A2 (en) 1997-08-28
PL316685A1 (en) 1997-02-03
SE9500478D0 (sv) 1995-02-09
WO1996024338A1 (en) 1996-08-15
EP0752851A1 (en) 1997-01-15
CN1146720A (zh) 1997-04-02
AU4683996A (en) 1996-08-27
US20020012676A1 (en) 2002-01-31
TR199600785T1 (tr) 1997-08-21
DK0752851T3 (da) 2002-09-16
ATE218327T1 (de) 2002-06-15
HK1008302A1 (en) 1999-05-07
US20020086029A1 (en) 2002-07-04
CA2186037C (en) 2002-04-16
US20030113375A1 (en) 2003-06-19
NO964271L (no) 1996-10-08
EE03379B1 (et) 2001-04-16
AU695774B2 (en) 1998-08-20
FI964028A (fi) 1996-10-08
JPH09511768A (ja) 1997-11-25
ZA961078B (en) 1997-08-11
US20040234594A1 (en) 2004-11-25
EP0752851B1 (en) 2002-06-05
BR9605121A (pt) 1997-10-14
CZ291720B6 (cs) 2003-05-14
EP1174136A2 (en) 2002-01-23
PT752851E (pt) 2002-11-29
US6013281A (en) 2000-01-11
MX9604497A (es) 1997-11-29
UA44890C2 (uk) 2002-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281202B6 (sk) Spôsob prípravy orálneho farmaceutického prípravku
RU2214232C2 (ru) Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с продолжительным высвобождением
US5753265A (en) Multiple unit pharmaceutical preparation
EP0723436B1 (en) Multiple unit tableted dosage form i
EP2112920B1 (en) Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
EP1607088B1 (en) Controlled release composition
CZ280797A3 (cs) Vícesložková efervescentní léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy
PL210862B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna w postaci peletki do doustnego podawania i sposób wytwarzania kompozycji
IL229510A (en) Solid form of tablet or tablet form for gastric juices and oral administration of pantoprazole magnesium dihydrate as active substance
CA2591983A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising amorphous benzimidazole compounds
EP2345408A2 (en) Acid labile drug formulations
AU695774C (en) New pharmaceutical formulation and process

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20130209