CN102085188B - 一种兰索拉唑肠溶微丸的制备方法 - Google Patents

一种兰索拉唑肠溶微丸的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种兰索拉唑肠溶微丸的制备方法，包括兰索拉唑活性丸芯的制备、隔离层包衣和肠溶层包衣。该方法制备的兰索拉唑肠溶微丸在肠道能够迅速释放药物。

Description

一种兰索拉唑肠溶微丸的制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种新型快速释放的兰索拉唑肠溶微丸的制备方法。 
背景技术
兰索拉唑(Lansoprazole)，又名：达克普隆，TAKEPRON，O-GAST，由日本武田药品公司开发，1991年在日本首次上市；其化学名称为：(±)-2-[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰]苯并咪唑；其结构式为： 
Figure DEST_PATH_GSB00000923647300011
分子式：C16H14F3N3O2S，分子量：369.37，其形状为带褐色的白色结晶性粉末，熔点166℃，易溶于二甲基甲酰胺，可溶于甲醇，难溶于无水乙醇，乙醚，几乎不溶于水。兰索拉唑是一种新型质子泵抑制剂，是继奥美拉唑之后开发的苯并咪唑取代物，兰索拉唑特异性的抑制H+-K+-ATP酶的活性，该酶是胃酸生成的关键酶，对基础胃酸和由刺激引起的应激性胃酸分泌有抑制作用。兰索拉唑适用于胃溃疡，十二指肠溃疡，糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺旋杆菌、Zollimger-Ellison综合症。现临床应用的为兰索拉唑片和兰索拉唑肠溶胶囊。 
兰索拉唑在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，现有技术制备的兰索拉唑肠溶微丸，其肠溶层在胃液中至少保持2小时把酸液隔离在药丸外，以免被酸破坏，而当到达小肠时其肠溶层逐渐化开，之后隔离层、药芯逐个溶化释放。整个过程缓慢，药物释放达到85％时至少需要半小时以上。需要发现新的兰索拉唑肠溶微丸制备技术，以使兰索拉唑在肠液中能够快速释放。 
发明内容
本发明的目的是克服上述兰索拉唑肠溶微丸在肠液中释放缓慢的不足，提供一种兰索拉唑肠溶微丸的新的制备方法，明显加快兰索拉唑肠溶微丸在肠液中的释放速度，从而大幅度提高生物利用度。 
本发明的兰索拉唑肠溶微丸含有： 
(1)由兰索拉唑活性成份和多种可药用赋形剂组成的活性丸芯，见表1。 
表1 
Figure BSA00000418279000021
其中兰索拉唑原料细度为80微米以下。 
(2)隔离层，包衣材料为羟丙基甲基纤维素HPMC，优选日本Shin-Etsu公司的Pharmacoat603，增重5％～8％。 
(3)肠溶层，包衣材料为阴离子甲基丙烯酸酯聚合物，优选尤特奇L 30D-55，增重24％～30％。 
本发明的兰索拉唑肠溶微丸的制备方法，包括下列步骤： 
(1)活性丸芯的制备：取微粉化兰索拉唑30～40重量份、微粉化甘露醇60～80重量份、微晶纤维素120～140重量份、碳酸氢钠2～4重量份、无水亚硫酸钠2～6重量份、助溶剂泊洛沙姆1～4重量份、助溶剂葡甲胺10～20重量份，粉碎、三维混合2小时至均匀，用20％～30％糖浆作润湿剂和粘合剂，将均匀的粉末制成活性丸芯。 
(2)隔离层包衣：采用15％的HPMC的水溶液进行包衣，优选日本Shin-Etsu公司的Pharmacoat603，15％含量的水溶液进行包衣，增重5％～8％。 
(3)肠溶层包衣：阴离子甲基丙烯酸酯聚合物，优选固体含量为30％的水分散体尤特奇L 30D-55，50～55重量份，柠檬酸三乙酯1～2重量份，甘油2～3重量份，吐温80 0.5重量份，滑石粉1～2重量份，水150重量份，搅拌30分钟混合均匀，用均匀液进行包衣，增重24％～30％。 
流化床包衣干燥参数：预热至40℃左右，微丸水分小于2.0％，喷雾，温度控制在35℃～40℃，压力在0.2～0.4MPa，气密封压力在0.15～0.18MPa，流量参数为30～60Hz。 
快速释放度比较 
兰索拉唑肠溶微丸国家标准WS1-(X-221)-2004Z和美国USP32标准对释放度的要求相同，见表2。 
表2 
Figure BSA00000418279000031
由于兰索拉唑是难溶性药物，本发明加入适量的助溶剂，以葡甲胺和泊洛沙姆作助溶剂，使药物的水溶性大为增加。本发明的肠溶层中，在包衣材料尤特奇L 30D-55中加入柠檬酸三乙酯、甘油作增塑剂，大大增加肠溶层的伸展性及可塑性，使肠溶层表现为半透膜的特性，兰索拉唑肠溶丸遇水膨胀且耐酸在1小时以上，因此在耐酸1小时的时间里，微丸吸水膨胀，微丸中的药物便开始溶解成药液。当微丸到达pH6.8的人工肠液中，由于膨胀的微丸外皮溶解破裂，其中的药液便迅速释放出来。 
本发明生产的兰索拉唑肠溶微丸在较短的时间里达到了极高的释放度，见表3。 
表3 
Figure BSA00000418279000032
本发明制成的肠溶衣具有很好的成膜性、增塑性、延展性，且无色、无味、柔性好，具有良好的抗裂性和耐压性，在热、光、空气及一定湿度下表现稳定。在生产中包衣材料因粘度高，用量少，能适应快速包衣，具有色泽重现性好的特性。 
在GMP制剂车间里，用本发明生产新型兰索拉唑肠溶微丸并制成胶囊，连续生产三批样品，其检验结果见表4。 
表4按照国家标准WS1-(X-221)-2004Z进行检验 
Figure BSA00000418279000033
Figure BSA00000418279000041
本发明兰索拉唑肠溶微丸达到的质量标准 
Figure BSA00000418279000042
稳定性考察 
取兰索拉唑肠溶胶囊于各影响因素：光照、高温、高湿条件下放置10天，及模拟上市包装后常温常湿条件下放置6个月，分别定期进行产品稳定性考察，各考察结果见表5。 
表5兰索拉唑肠溶胶囊稳定性考察结果(20100201) 
Figure BSA00000418279000043
Figure BSA00000418279000051
具体实施方式
实施例1 
取微粉化兰索拉唑30～40重量份、微粉化甘露醇80～100重量份、微晶纤维素120～140重量份、碳酸氢钠2～4重量份、无水亚硫酸钠2～6重量份、助溶剂泊洛沙姆1～4重量份、助溶剂葡甲胺10～20重量份，粉碎、三维混合2小时至均匀，用20～30％糖浆作润湿剂和粘合剂，将均匀的粉末制成活性丸芯。隔离层包衣：使用日本Shin-Etsu产的Pharmacoat603，15％含量的水溶液进行包衣，增重5％～8％。肠溶层包衣：取固体含量为30％的水分散体尤特奇L 30D-55  50～55重量份、柠檬酸三乙酯1～2重量份，甘油2～3重量份、吐温80 0.5重量份、滑石粉1～2重量份、水150重量份，搅拌30分钟混合均匀，用均匀液进行包衣得到兰索拉唑肠溶微丸，增重24％～30％。 

Claims (1)

1.一种兰索拉唑肠溶微丸的制备方法，该方法制备的兰索拉唑肠溶微丸在肠道能够迅速释放药物，其特征在于：
(1)活性丸芯的制备：取微粉化兰索拉唑30～40重量份、微粉化甘露醇60～80重量份、微晶纤维素120～140重量份、碳酸氢钠2～4重量份、无水亚硫酸钠2～6重量份、助溶剂泊洛沙姆1～4重量份、助溶剂葡甲胺10～20重量份，粉碎、三维混合2小时至均匀，用20％～30％糖浆作润湿剂和粘合剂，将均匀的粉末制成活性丸芯；
(2)隔离层包衣：采用日本Shin-Etsu公司的Pharmacoat603，15％含量的水溶液进行包衣，增重5％～8％；
(3)肠溶层包衣：固体含量为30％的水分散体尤特奇L 30D-55，50～55重量份，柠檬酸三乙酯1～2重量份，甘油2～3重量份，吐温800.5重量份，滑石粉1～2重量份，水150重量份，搅拌30分钟混合均匀，用均匀液进行包衣，增重24％～30％。
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Denomination of invention: A preparation method of lansoprazole enteric coated pellets

Effective date of registration: 20220630

Granted publication date: 20130102

Pledgee: Shandong Shouguang Rural Commercial Bank Co.,Ltd.

Pledgor: SHOUGUANG FUKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980009599

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