CN104434872A - 一种稳定的盐酸度洛西汀肠溶胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸度洛西汀肠溶胶囊及其制备方法,所述盐酸度洛西汀肠溶胶囊由胶囊壳和盐酸度洛西汀肠溶微丸组成,肠溶微丸由内到外依次是:空白丸芯、含盐酸度洛西汀的药物层、含碱基pH调节剂的隔离层和含碱基pH调节剂的甲基丙烯酸共聚物或其他药学上可接受的肠溶包衣聚合物的肠溶层。当pH调节剂的量和微丸各层比例适当时,本发明所述的盐酸度洛西汀肠溶胶囊稳定性好,有关物质中的总杂小于0.4%,单个未知杂质小于0.2%,α-萘酚和N-丁二酰度洛西汀杂质小于0.2%。且经6条比格犬单剂量双交叉试验获得平均药-时曲线,说明本发明的制备盐酸度洛西汀胶囊与Cymbalta?胶囊具有相似的体内生物利用度。
Description
(一)技术领域:本发明属于医药技术领域,涉及一种以盐酸度洛西汀为活性成分的稳定的肠溶微丸胶囊及其制备方法。
(二)背景技术:度洛西汀盐酸盐是一种选择性的5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SSNRI),化学名称为(+)-(S)-N-甲基-γ-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺盐酸盐,分子式为C18H19NOS·HCl,分子量为333.88。此化合物具有如下结构:
度洛西汀是一种优先选用的抗抑郁药,目前主要由Eli Lilly公司以商品名 销售,上市产品为(以度洛西汀计)20mg、30mg、60mg规格的肠溶胶囊。据说明书,其肠溶胶囊含有度洛西汀盐酸盐和非活性成分FD&Blue No.2,明胶,羟丙甲基纤维素,羟丙甲基纤维素乙酸之琥珀酸酯,十二烷基硫酸钠,蔗糖,糖球,滑石粉、二氧化钛,柠檬酸三乙酯和任选的氧化铁黄。
度洛西汀的早期剂型和临床研究表明:鉴于度洛西汀在酸性溶液中不稳定的特点,建议将其配制成肠溶制剂形式,并基于生物利用度的研究发现在使用微丸剂后可获得较高的血浆浓度,因而微丸剂比片剂更为理想,并能保证药物通过胃时不起变化,当离开胃进入小肠时,能迅速地释放出活性成分。礼来公司的美国专利US5,508,276公开了度洛西汀肠溶丸剂,采用微丸包衣技术在空白丸芯上包载原料药制备含药糖丸芯,并以此为基底依次包裹隔离层、肠溶层和修饰层,制成肠溶微丸,该专利中包衣用聚 合物选用羟丙甲基纤维素乙酸之琥珀酸酯(HPMCAS),并建议在包衣前将包衣聚合物混悬液冷却到低于20℃,以及使用具有小直径管道冷却的管道和喷嘴,该制备工艺对工业化设备要求高,易造成喷嘴堵塞,工业化难度大,且药用包衣辅料HPMCAS尚未取得国家食品药品监督管理总局CFDA批准的药用辅料注册证。
专利CN101448493A和WO2009150238A公开的盐酸度洛西汀肠溶制剂采用甲基丙烯酸共聚物作为肠溶材料,该肠溶材料相对于HPMCAS容易购得,成本也较低,并且工艺简单、适合工业化生产。但石药中奇CN103505421A报道,采用甲基丙烯酸共聚物会存在制备的盐酸度洛西汀肠溶制剂的溶出度偏低的缺点。
专利CN100162996C(ZL200410067161.9)也公开了一种通过固体分散技术使得主药溶解度获得较好改善的度洛西汀肠溶微丸胶囊的制备方法,在主药层制备过程中,将主药、水溶性载体、稀释剂、抗粘剂和抗氧化剂溶解于乙醇水溶液,然后包裹于空白丸芯上,在后续的隔离层和肠溶层制备过程中也用到乙醇水溶液,该制备方法由于辅料品种复杂,须用到乙醇,工业化存在一定的危化品风险。并且其公开的主药增重为2%~10%,而从市售购买的阳性对照(参比制剂)胶囊的主要含量为18%,两者相差较大,且在该专利中的实施例2和3的主药增重比例不在该范围中。该专利中尚未披露制备获得产品的稳定性以及与胶囊体内生物利度情况,从而无法明确其研制产品的在药学上等效的关键质量对比情况。
因此,有必要提供一种适合工业化的,能改善药物稳定性的,并与参比制剂胶囊具有相似的体外释放度和体内生物利用度的肠溶胶囊。
(三)发明内容:本发明提供一种稳定的释放度好的盐酸度洛西汀肠溶胶囊及其制备技术,且主要解决并克服了药用包衣辅料醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)在包肠溶衣层过程中设备要求有冷却装置,喷嘴易堵塞,不易工业化的问题。
本发明人在研究过程中发现,当处方中肠溶材料为甲基丙烯酸共聚物时,最重要的是能使主药在pH6.8介质的释放快,并在pH1介质中耐酸。尝试多种物质不同配比后,发现当隔离层含有适当碱基pH调节剂,可使肠溶微丸稳定性更好;发现当肠溶层中含有适当碱基pH调节剂,并微丸各层所占重量百分比适当,能获得在pH6.8介质下与胶囊具有相似的释放曲线的肠溶微丸。且本发明的制备工艺采用常规的Wurster柱流化床制备工艺,克服了美国专利US5,508,276中对工业化设备要求高的问题。
因此,本发明人提供了一种盐酸度洛西汀肠溶微丸及其制备方法,所制得的胶囊剂稳定性好,并经Beagle犬的药代动力学试验,与胶囊具有相似的体内生物利用度。
本发明所述的盐酸度洛西汀肠溶胶囊及其制备方法,由胶囊壳和盐酸度洛西汀肠溶微丸组成,所述肠溶微丸由内到外依次是:a)粒径为0.5~0.8mm的常规空白丸芯;b)含盐酸度洛西汀的药物层;c)含碱基pH调节剂的隔离层;d)含碱基pH调节剂的甲基丙烯酸共聚物或其他药学上可接受的肠溶包衣聚合物的肠溶层;e)任选的保护层。
本发明所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸各层所占的重量百分比分别为:
所述的隔离层中的碱基pH调节剂选自碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠和氢氧化钠的钠盐和或钾盐中的一种或多种,碱基pH调节剂的重量百分比为隔离层重量的0.01~1%;
所述的肠溶层中的碱基pH调节剂选自碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠和氢氧化钠的钠盐和或钾盐中的一种或多种,碱基pH调节剂的重量百分比为肠溶层重量的0.01~1%;
(a)本发明所述的空白丸芯为普通丸芯,为糖丸或微晶纤维素丸中 的一种;
(b)所述的含盐酸度洛西汀药物层的组成和重量百分比含量为:
主药盐酸度洛西汀 60~80%
粘合剂 10~25%
增溶剂 1~8%
所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羟丙基纤维素中的一种或多种;所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、吐温、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种;
(c)所述的隔离层的组分和重量百分比含量为:
所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羟丙基纤维素中的一种或多种;所述碱基pH调节剂选自下列化合物的钠盐或钾盐,即碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠和氢氧化钠的钠盐和或钾盐中的一种或多种;所述抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或多种;
(d)所述的肠溶层的组分和重量百分比含量为:
所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、聚乙二醇、乙酰化单酸甘油酯中的一种或多种;所述碱基pH调节剂选自下列化合物的钠盐或钾盐,即碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠和氢氧化钠的钠盐和或钾盐中的一种或多种;所述抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或多种;
(e)所述的任选的保护层为修饰材料层,其组分和重量百分比含量 为:
粘合剂 50~70%
遮光剂选自钛白粉 5~15%
抗粘剂 5~40%
所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羟丙基纤维素中的一种或多种;所述抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或多种。
本发明还提供了一种制备盐酸度洛西汀肠溶胶囊的制备方法,该方法包括以下几个步骤:
(1)制备上药丸:将盐酸度洛西汀混悬在药学上可接受的辅料中,包裹于空白丸芯上,制备成上药丸;
(2)包隔离衣层:将碱基pH调节剂及药学上可接受的辅料混匀,包裹于步骤(1)制备的上药丸上,得到隔离丸;
(3)包肠溶衣层:将甲基丙烯酸共聚物加入到药学可接受的辅料中混匀,包裹于步骤(2)制备的隔离丸上,得到肠溶微丸;如果需要保护层,则将保护层的粘合剂、抗粘剂和遮光剂,用水配制成混悬液,包裹于所制备的肠溶微丸上,得到保护肠溶微丸;
(4)干燥后,采用公知的方法,将所制备的肠溶微丸制备成胶囊产品。
本发明提供的盐酸度洛西汀肠溶微丸,在肠溶微丸处方方面:为了提高稳定性,改善释放度,在处方中,本发明设计了含碱基pH调节剂的隔离层,以及含碱基pH调节剂的甲基丙烯酸共聚物的肠溶层,解决了上述问题,所得盐酸度洛西汀肠溶微丸能获得在pH6.8介质下与胶囊具有相似的释放曲线。在制备工艺方面:采用常规的Wurster柱流化床设备,不需如美国专利US5,508,276中建议“在包衣前将包衣聚合物混悬液冷却到低于20℃,以及使用具有小直径管道冷却的管道和喷嘴”。本发明的制备工艺解决了该技术问题,易于工业化。对比公开专利CN100162996C(ZL200410067161.9)的制备方法,本发明的制备工艺简单,工艺中用不到危化溶剂乙醇溶液,仅用到水溶剂,工业化生产安全系 数高,且本制备方法简易,易于工业化。
本发明提供的盐酸度洛西汀肠溶微丸大小为0.6mm~0.9mm,与参比制剂胶囊不仅微丸大小相似,如实施例3中本发明的主药增重比例为17%(以度洛西汀计),与参比制剂胶囊中的微丸的主药增重比例相似,并在pH6.8介质下与具有相似的释放曲线。其制备工艺简单,生产效率高,尤其能有效缓解货架存储期间主要降解杂质α-萘酚和N-丁二酰度洛西汀的产生。因此,易工业化生产,大大减低商业化生产的成本,提高了产品质量。
依据《中国药典2010版二部》附录XIXI C药物制剂稳定性试验指导原则,本发明提供的盐酸度洛西汀肠溶胶囊在加速稳定性试验中,在40℃相对大气湿度为75%条件下考察6个月后,其有关物质中的总杂小于0.4%,单个未知杂质小于0.2%,α-萘酚和N-丁二酰度洛西汀杂质小于0.2%,且盐酸度洛西汀的晶型未发生显著变化。且经6条比格犬单剂量双交叉试验获得平均药-时曲线,说明本发明的制备盐酸度洛西汀胶囊与胶囊具有相似的体内生物利用度。
(四)附图说明
图1为6条比格犬单剂量给予A、R两种肠溶制剂后平均药-时曲线
图1-1为普通坐标
图1-2为半对数坐标
A:受试药物(自制盐酸度洛西汀肠溶胶囊)
R:参比制剂(盐酸度洛西汀肠溶胶囊,)。
(五)具体实施方案
下面通过实施例形式的具体实施方式进一步说明本发明,但不能限制本发明的内容,本发明权利要求所述范围的任一具体数值和载体,均为可实施。下述实施例按照前述发明内容给出了几种不同的盐酸度西汀肠溶胶囊的处方和制备工艺。对实施例1-3每一个实施例都具体给出了制备盐酸度西汀肠溶微丸胶囊所需要的具体某一辅料及其具体用量(范围或具体某一数值),并对制备工艺及其设备进行了描述。
实施例1
盐酸度西汀肠溶微丸的组成及含量
盐酸度西汀肠溶胶囊的制备方法:
1)将盐酸度洛西汀气流粉碎,获得微粉化的主药;
2)上药丸制备:按照处方比例称取羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮溶解在纯化水中,然后加入处方量十二烷基硫酸钠、盐酸度洛西汀,搅拌均匀,配置成上药混悬液。打开流化床设备,先将包衣锅预热至40℃~50℃,称取处方的0.5~0.8mm空白蔗糖丸芯放入包衣锅中,预热一段时间,当产品温度达到40℃~50℃时开始药物层包衣。当喷液结束时,停止包衣,干燥、过筛。
3)隔离丸制备:将磷酸氢二钠溶解于3~8%(w/w)羟丙基甲基纤维素水溶液中,再按处方量加入钛白粉和滑石粉,搅拌均匀,制备成隔离层包衣液,采用具有Wurster柱的流化床包衣制备得到隔离层包衣微丸,过筛,备用。
4)肠溶丸制备:为了制备肠溶层包衣液,将柠檬酸三乙酯先溶解于纯化水中,然后加入滑石粉和钛白粉并搅拌均匀,再加入甲基丙烯酸共聚物并搅拌均匀,最后加磷酸氢二钠,配置成悬浮液,在Wurster柱的常规流化床中进行喷液,将肠溶层包衣液加到隔离层包衣微丸上,保持进风温度约50℃。当加完肠溶层悬浮液后,将产物在Wurster柱中于40℃~50℃下干燥,过筛,备用。
5)然后在全自动胶囊充填机将其填装到1号明胶胶囊中,检验,制成成品。
实施例2
盐酸度西汀肠溶微丸的组成及含量
盐酸度西汀肠溶胶囊的制备方法:
1)制备方法同实施例1;
2)干燥后在全自动胶囊充填机将其填装到1号明胶胶囊中,检验,制成成品。
实施例3
盐酸度西汀肠溶微丸的组成及含量
盐酸度西汀肠溶胶囊的制备方法:
1)制备方法同实施例1;
2)干燥后在全自动胶囊充填机将其填装到1号明胶胶囊中,检验,制成成品。
将实施例3所制得的盐酸度洛西汀肠溶胶囊依据《中国药典2010版二部》附录XIXI C药物制剂稳定性试验指导原则,进行下述稳定性试验,试验条件为40℃相对大气湿度为75%条件下考察6个月,试验结果列表
如下:
表1-批13070140℃相对大气湿度为75%时考察6个月的有关物质情况
从上表的含量、有关物质和释放度的比对结果表明,在上述影响因素试验条件下,本发明所得的胶囊产品质量是稳定的。
附图1—经6条比格犬单剂量给予A、R两种肠溶制剂后的平均药-时曲线,说明本发明的制备盐酸度洛西汀胶囊与胶囊具有相似的体内生物利用度。
Claims (2)
1.一种盐酸度洛西汀肠溶微丸胶囊,由盐酸度洛西汀肠溶微丸和胶囊壳组成,所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸为0.6mm~0.9mm,由内到外依次是:a)粒径为0.5~0.8 mm的空白丸芯,b)含盐酸度洛西汀的药物层,c)含碱基pH调节剂的隔离层,d)含碱基pH调节剂的甲基丙烯酸共聚物的肠溶层,e)任选的保护层;
(1)所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸各层的重量百分比为:
丸芯
20~50%
药物层
10~30%
隔离层
5~20%
肠溶层
10~35%
保护层
0~2%;
(2)所述的含盐酸度洛西汀药物层的组成和重量百分比含量为:
主药盐酸度洛西汀
60~80%
粘合剂 10~25%
增溶剂 1~8%
所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羟丙基纤维素中的一种或多种;所述增溶剂选自十二烷基硫酸钠、吐温、聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种;
(3)所述的隔离层的组分和重量百分比含量为:
粘合剂 50~80%
碱基pH调节剂
0.01~1%
遮光剂选自钛白粉
5~15%
抗粘剂
5~30%
所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羟丙基纤维素中的一种或多种;所述碱基pH调节剂选自碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠和氢氧化钠的钠盐和或钾盐中的一种或多种;所述抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或多种;
(4)所述的肠溶层的组分和重量百分比含量为:
成膜剂选自甲基丙烯酸共聚物
60~85%
增塑剂
5~20%
碱基pH调节剂 0.01~1%
遮光剂选自钛白粉 1~8%
抗粘剂 5~30%
所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、聚乙二醇、乙酰化单酸甘油酯中的一种或多种;所述碱基pH调节剂选自碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸钠和氢氧化钠的钠盐和或钾盐中的一种或多种;所述抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或多种;
(5)所述的保护层为修饰材料层,其组分和重量百分比含量为:
粘合剂 50~70%
遮光剂选自钛白粉
5~15%
抗粘剂 5~40%
所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羟丙基纤维素中的一种或多种;所述抗粘剂选自滑石粉、二氧化硅、硬脂酸镁中的一种或多种。
2.根据权利要求1 所述的盐酸度洛西汀肠溶微丸胶囊的制备方法,包括以下步骤:
(1) 制备上药丸:将盐酸度洛西汀混悬在药学上可接受的辅料中,包裹于空白丸芯上,制备成上药丸;
(2) 包隔离衣层:将碱基pH调节剂及药学上可接受的辅料混匀,包裹于步骤(1)制备的上药丸上,得到隔离丸;
(3) 包肠溶衣层:将甲基丙烯酸共聚物加入到药学可接受的辅料中混匀,包裹于步骤(2)制备的隔离丸上,得到肠溶微丸;将保护层的粘合剂、抗粘剂和遮光剂,用水配制成混悬液,包裹于所制备的肠溶微丸上,得到保护肠溶微丸;
(4) 干燥后,胶囊填充。
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