BR112016001822B1 - Comprimido farmacêutico compreendendo ácido acetilsalicílico e clopidogrel e seu processo de fabricação - Google Patents

Abstract

COMPRIMIDO FARMACÊUTICO COMPREENDENDO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO E CLOPIDOGREL. A presente invenção refere-se a um comprimido que compreende um núcleo e uma camada externa, o núcleo compreendendo ácido acetilsalicílico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e a camada externa compreendendo de clopidogrel ou seu sal farmaceuticamente aceitável, o núcleo sendo separado da camada externa por um revestimento de três camadas composto de uma camada gastrorresistente inserida entre duas camadas de isolamento.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um comprimido farmacêu tico que contém uma combinação de ingredientes ativos com atividade inibidora de agregação de plaquetas, que consiste de ácido acetilsali- cílico, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e de clopidogrel ou seu sal farmaceuticamente aceitável.

[002] A vantagem terapêutica da combinação de ácido acetilsali- cílico, também conhecido como aspirina, e do clopidogrel é, inter alia, descrita nos pedidos internacionais WO 97/29753 e WO 00/66130.

[003] A WO 00/66130 descreve, mais particularmente, uma forma farmacêutica unitária, tal como um comprimido, uma cápsula de gel, ou um pacote de dose unitária, compreendendo ácido acetilsalicílico e clopidogrel.

[004] No entanto, nenhuma das formas farmacêuticas divulgadas nesse pedido faz com que seja possível minimizar as possíveis lesões gástricas que podem ser provocadas pela ingestão de aspirina.

[005] Provou-se ser útil e vantajoso ter uma forma farmacêutica unitária administrável por via oral que contenha estes dois ingredientes ativos e que proteja a mucosa gástrica. De fato, acaba por ser o caso de que uma sensibilidade particular à aspirina é apresentada por uma parte da população, para a qual é preferível que a aspirina seja vendida em uma forma que não é agressiva para a mucosa gástrica.

[006] O trabalho dos inventores tornou possível a produção de uma tal forma farmacêutica.

[007] A invenção, portanto, refere-se a um comprimido farmacêu tico compreendendo um núcleo e uma camada externa, o núcleo compreendendo ácido acetilsalicílico ou seu sal farmaceuticamente aceitá- vel e a camada externa que compreende clopidogrel ou um sal farma- ceuticamente aceitável deste, o núcleo sendo separado da camada externa por um revestimento de três camadas composto por uma camada gastro-resistente inserida entre duas camadas de isolamento, a camada gastro-resistente compreendendo pelo menos um polímero gastro-resistente e pelo menos 40 % em peso de talco, em relação ao peso de polímero gastro-resistente.

[008] O comprimido de acordo com a invenção possui os mes mos efeitos terapêuticos como o comprimido descrito no pedido WO 00/66130, enquanto que ao mesmo tempo possui propriedades gas- trorresistentes a aspirina para proteger a população que apresenta uma sensibilidade particular à aspirina. Inesperadamente, o comprimido de acordo com a invenção também apresenta melhor estabilidade. Em particular, como é detalhado no Exemplo 3, o comprimido de acordo com a invenção pode ser armazenado durante 36 meses, sem a aplicação de condições particulares de armazenamento.

[009] Deve observar-se que, no contexto do presente pedido, e a não ser que de outra maneira estipulada, as faixas de valores indicadas são subentendidas de serem limites incluídos.

[0010] Entre as várias formas farmacêuticas possíveis, a formula ção na forma de comprimido possui muitas vantagens. O termo "comprimido" entende-se de significar uma forma farmacêutica de consistência sólida, obtida pela compressão de partículas tais como as partículas de pó e/ou grânulos, e contendo uma dose de medicamento.

[0011] Em particular, um comprimido possui as seguintes vanta gens: - é muito resistente e permite a fácil manipulação, - a dosagem dos ingredientes ativos em um comprimido é muito precisa, - ao contrário do pó, tomar um comprimido não requer pré- via dispersão em água, - a forma de comprimido permite a introdução de uma grande quantidade de ingredientes ativos em um volume restrito, e, finalmente, - a produção industrial de comprimidos pode ser realizada em taxas elevadas.

[0012] Nos comprimidos de acordo com a invenção, o ácido acetil- salicílico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste está de preferência presente na sua forma ácida e mais preferencialmente engomado, enquanto o clopidogrel ou um sal farmaceuticamente aceitável deste está de preferência presente sob a forma de sulfato de hidrogênio de clopidogrel de fórmula I abaixo:

e mais preferencialmente na forma polimórfica II. A forma II de sulfato de hidrogênio de clopidogrel e um processo para se obter este forma são mais particularmente descritos no pedido WO 99/65915.

[0013] O termo "revestimento" pretende-se significar a aplicação de uma camada na totalidade da superfície do núcleo. Em particular, para o revestimento de três camadas de acordo com a invenção, cada camada que constitui este revestimento é aplicada à totalidade da superfície do núcleo, dito núcleo opcionalmente transportando uma primeira camada (camada de isolamento interno) e opcionalmente uma segunda camada (camada gastro-resistente).

[0014] O termo "camada isolante" destina-se a significar uma ca mada que torna possível evitar o contato direto entre dois componen- tes do comprimido. Mais particularmente, o comprimido de acordo com a invenção compreende duas camadas de isolamento, a camada de isolamento interna que torna possível evitar o contato direto entre o núcleo e a camada gastro-resistente, e a camada de isolamento externa que torna possível evitar o contato direto entre a camada gastro- resistente e a camada externa. Ainda mais particularmente, a camada de isolamento interna torna possível proteger a camada gastro- resistente dos ingredientes ácidos contidos no núcleo (ácido acetilsali- cílico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste), e a camada de isolamento externa torna possível proteger a camada gastro-resistente dos ingredientes ácidos contidos na camada externa (clopidogrel ou um sal farmaceuticamente aceitável deste).

[0015] As duas camadas de isolamento de acordo com a invenção compreendem um agente de formação de película que forma uma barreira entre dois componentes tendo diferentes valores de pH. Tais agentes de formação de película são conhecidos daqueles versados na técnica e menção pode ser feita, por meio de exemplo, de hidroxi- propilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, polimetacrilatos, álcool poli- vinílico, polivinilpirrolidona (povidona), copolímero de acetato de vinila- vinilpirrolidona (copovidona) e resina goma-laca. De preferência, o agente de formação de película é hidroxipropilmetilcelulose, hidroxi- propilcelulose e/ou álcool polivinílico, mais preferencialmente hidroxi- propilmetilcelulose, e ainda mais preferencialmente hidroxipropilmetil- celulose de baixa viscosidade.

[0016] Vantajosamente, a camada de isolamento compreende um agente de formação de película em combinação com um polietileno glicol, preferivelmente PEG 6000. A adição de polietileno glicol é capaz de melhorar a qualidade da camada de isolamento. Como será subse- qüentemente detalhado, o comprimido de acordo com a invenção é obtido por meio de uma compressão dupla, cuja etapa é capaz de da- nificar o revestimento de três camadas e/ou fazer com que o comprimido perca a sua propriedade ou propriedades de gastrorresistência no estômago (no pH do estômago) e/ou de dissolução no intestino (no pH intestinal).

[0017] Em particular, a camada de isolamento é desprovida de dióxido de titânio.

[0018] Deve-se observar que as camadas de isolamento internas e externas podem ter uma composição química e/ou espessura idêntica ou diferente.

[0019] O termo "camada gastrorresistente" é, portanto, destinado a significar uma camada compreendendo pelo menos um polímero gas- trorresistente. Os polímeros gastrorresistentes são bem conhecidos daqueles versados na técnica. Estes polímeros se dissolvem apenas em um pH acima de 5,5 e torna possível proteger o ambiente gástrica do ingrediente ou da composição que eles revestem, isto é, no presente caso, o ácido acetilsalicílico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste contido no núcleo. Este ingrediente ou composição é finalmente liberado unicamente no duodeno.

[0020] Vantajosamente, o polímero gastrorresistente é um copolí- mero de ácido metacrílico e de acrilato de etila. Um tal copolímero é vendido sob a marca Eudragit® (indústrias Evonik), na forma de uma dispersão aquosa sob a referência L 30 D-55, ou na forma seca sob a referência L 100-55.

[0021] Mais preferencialmente, com relação à simplicidade de im plementação, Eudragit L 30 D-55 é utilizado. De fato, a suspensão de copolímero é facilmente pulverizada sobre o núcleo, e depois secada.

[0022] O Eudragit L 30 D-55 é uma dispersão aquosa em 30 % em peso do copolímero seco de ácido metacrílico e de acrilato de etila tendo um peso molecular médio de 250000 e uma relação de grupo de carboxila/grupo de aproximadamente igual a 1:1, também compreen- dendo 0,7% em peso de lauril sulfato de sódio e 2,3 % em peso de po- lissorbato 80 (também conhecido como mono-oleato de polioxietileno (20) ou monooleato de polioxietileno sorbitano (80)), o teor de lauril sulfato de sódio e polissorbato 80 sendo fornecido em relação ao peso de sólidos do copolímero.

[0023] A camada gastrorresistente também compreende pelo me nos 40% em peso de talco, em relação ao peso de polímero gastrorre- sistente. Mais particularmente, a porcentagem em peso de talco é dada em relação ao peso seco de polímero gastrorresistente.

[0024] De preferência, a camada gastrorresistente compreende de 40% a 150%, mais preferencialmente de 45% a 105% em peso de talco, em relação ao peso seco de polímero gastrorresistente. Estes teores de talco tornam possível a obtenção de um comprimido que possui uma camada gastrorresistente intacta. O termo "intacto" pretende significar uma camada gastrorresistente que não foi danificada pela etapa de compressão dupla, que não apresenta quaisquer fissuras e que é resistente ao teste de desintegração em meio acídico (em um pH = 1,2) tal como aquele completamente descrito no Exemplo 2.

[0025] A camada gastrorresistente também pode vantajosamente compreender um plastificante. De preferência, o plastificante como citrato de trietila ou citrato de trietilacetila, mais preferencialmente citrato de trietila.

[0026] Uma composição preferida da camada gastrorresistente, após a secagem, de acordo com a invenção, é indicada a seguir: - de 25 % a 60 % em peso seco de copolímero de ácido metacrílico e de acrilato de etila, - de 25 % a 60 % em peso de talco, - de 8 % a 15 % em peso de citrato de trietila, estas porcentagens em peso sendo dadas com base no peso seco total da camada gastrorresistente.

[0027] Em seguida Indicada, a título de exemplo, está uma com posição da camada gastrorresistente, após a secagem, quando compreende aproximadamente 50 % em peso de talco, em relação ao peso seco de polímero gastrorresistente: - de 57 % a 61 % em peso seco de polímero gastrorresis- tente, por exemplo, de copolímero de ácido metacrílico e de acrilato de etila, - de 28 % a 31 % em peso de talco, - de 8 % a 15 % em peso de plastificante, por exemplo, de citrato de trietila, as porcentagens em peso sendo dadas com base no peso seco total da camada gastrorresistente.

[0028] Do ponto de vista da sua estrutura, o comprimido é um comprimido com núcleo. O núcleo é centrado no comprimido e possui uma forma idêntica ou semelhante àquela do comprimido. Estes parâmetros podem tornar possível contribuir para a preservação da integridade do revestimento de três camadas durante a compressão dupla realizada a fim de preparar o comprimido.

[0029] O comprimido de acordo com a invenção possui um volume de menos do que 500 mm3, de preferência menos do que 450 mm3, e mais preferencialmente menos do que 420 mm3.

[0030] Deve-se observar que, em virtude da invenção, é possível obter um comprimido de tamanho pequeno. De fato, uma solução fácil para preservar a integridade da camada gastrorresistente pode ter sido aumentar o tamanho do comprimido a fim de minimizar o impacto da compressão dupla sobre a camada gastrorresistente. No entanto, uma tal solução teria resultado em uma redução no conforto do paciente quando ingere o comprimido, devido à sua grande dimensão.

[0031] O termo "comprimido" destina-se a significar não apenas os comprimidos não revestidos, mas também os comprimidos revestidos com película. O termo "não revestido" pretende significar o comprimido desprovido de qualquer revestimento de película aplicado na camada externa.

[0032] Vantajosamente, o comprimido não revestido é de aproxi madamente 390 mm3.

[0033] De acordo com uma forma de realização, o comprimido não revestido possui um formato cilíndrico em geral, com uma face superior e inferior convexa, um raio de menos do que 5,7 mm, de preferência entre 5,5 e 5,6 mm, e uma espessura máxima de 5,9 mm, de preferência menor do que 5,8 mm.

[0034] Assim que o revestimento de película foi aplicado à camada externa do comprimido, o volume do comprimido revestido com película é de aproximadamente 410 a 420 mm3. O comprimido revestido com película ainda possui um raio menor do que 5,7 mm, de preferência entre 5,55 e 5,65 mm, e uma espessura máxima de 6,1 mm, de preferência menor do que 6,0 mm.

[0035] Tal geometria do comprimido permite que dito comprimido seja facilmente ingerido pelo doente.

[0036] No que diz respeito ao peso, o comprimido não revestido possui um peso entre 455 e 570 mg, preferencialmente entre 485 a 540 mg, e, uma vez que o revestimento de película foi aplicado na camada externa, o peso do comprimido revestido com película é de aproximadamente 480 a 600 mg, mais preferencialmente de 510 a 570 mg.

[0037] Vantajosamente, a camada gastrorresistente representa, após a secagem, pelo menos 20 % em peso do peso total do núcleo. Preferivelmente, ela representa de 20 % a 28 % em peso e mais preferivelmente de 22 % a 26 % em peso do peso total do núcleo.

[0038] O comprimido de acordo com a invenção é capaz liberar in vitro: - pelo menos 70 %, preferivelmente 75 %, mais preferivelmente 80 % e ainda mais preferivelmente 85 % em peso do clopido- grel ou do seu sal farmaceuticamente aceitável em uma primeiro meio de dissolução acídico em um pH de aproximadamente ou igual a 1,2 com um mecanismo de dissolução tipo 1 de acordo com a European pharmacopoeia 2.9.3 "Dissolution test for solid dosage forms", no decurso de 30 min enquanto que ao mesmo tempo libera no máximo 10% em peso de ácido acetilsalicílico ou do seu sal farmaceuticamente aceitável, no decurso de 120 min, depois - pelo menos 65%, preferivelmente 70%, mais preferivelmente 75% e ainda mais preferivelmente 80% em peso de ácido aceti- lsalicílico ou do seu sal farmaceuticamente aceitável em um segundo meio de dissolução de uma solução tamponada em um pH de aproximadamente ou igual a 6,8 com um mecanismo de dissolução do tipo 1 de acordo com a European pharmacopoeia 2.9.3 "Dissolution test for solid dosage forms", no decurso de 90 min.

[0039] Alternativamente, o comprimido de acordo com a invenção é capaz de liberar in vitro: - pelo menos 70 %, preferivelmente 75 %, mais preferivelmente 80 % e ainda mais preferivelmente 85 % em peso do clopido- grel ou o seu sal farmaceuticamente aceitável em um primeiro meio de dissolução acídico em um pH de aproximadamente ou igual a 1,2 com um mecanismo de dissolução do tipo 1 de acordo com a United States pharmacopoeia (U.S.P.) 711 "Dissolution", no decurso de 30 minutos, enquanto ao mesmo tempo libera no máximo 10 % em peso de ácido acetilsalicílico ou do seu sal farmaceuticamente aceitável, no decurso de 120 min, depois - pelo menos 65 %, preferivelmente 70 %, mais preferivelmente 75 % e ainda mais preferivelmente 80 % em peso de ácido ace- tilsalicílico ou do seu sal farmaceuticamente aceitável em um segundo meio de dissolução de solução tamponada em um pH de aproximadamente ou igual a 6,8 com um mecanismo de dissolução do tipo 1 de acordo com a United States pharmacopoeia (U.S.P.) 711 "Dissolution", no decurso de 90 min.

[0040] Alternativamente, o comprimido de acordo com a invenção é capaz de liberar in vitro: - pelo menos 70 %, preferivelmente 75 %, mais preferivelmente 80 % e ainda mais preferivelmente 85 % em peso do clopido- grel ou o seu sal farmaceuticamente aceitável em um primeiro meio de dissolução acídico em um pH de aproximadamente ou igual a 1,2 com um mecanismo de dissolução do tipo 1 de acordo com a Farmacopeia Japonesa 6.10 "Teste de Dissolução" (Japanese Pharmacopoeia 6.10 "Dissolution test"), no decurso de 30 minutos, enquanto que ao mesmo tempo libera no máximo 10 % em peso de ácido acetilsalicílico ou do seu sal farmaceuticamente aceitável, no decurso de 120 min, depois - pelo menos 65 %, preferivelmente 70 %, mais preferivelmente 75 % e ainda mais preferivelmente 80 % em peso de ácido ace- tilsalicílico ou do seu sal farmaceuticamente aceitável em um segundo meio de dissolução de solução tamponada em um pH de aproximadamente ou igual a 6,8 com um mecanismo de dissolução do tipo 1 de acordo com a Farmacopeia Japonesa 6.10 "Teste de Dissolução", no decurso de 90 min.

[0041] No presente pedido, qualquer referência a uma farmaco- péia de um país é subentendida como uma referência à farmacopéia em vigor no país envolvido na data de depósito do presente pedido.

[0042] A partir de um ponto de vista prático, os dois testes de dis solução indicados acima são realizados sucessivamente com o mesmo comprimido não revestido. Em particular, o comprimido que passou pelo primeiro teste de dissolução realizado no primeiro meio de dissolução em um pH de aproximadamente ou igual a 1,2, é recuperado após 120 minutos e é imerso no segundo meio de dissolução em um pH de aproximadamente ou igual a 6,8, a fim de realizar o segundo teste de dissolução.

[0043] Os ensaios de dosagens de clopidogrel e de ácido acetilsa- licílico nos vários meios de dissolução são realizados por meio da cromatografia em fase líquida, por exemplo, de acordo com uma metodologia em conformidade com a European pharmacopoeia 2.2.29 "Liquid chromatography" ou em conformidade com a United States pharmacopoeia (U.S.P.) 621 "Chromatography" ou em conformidade com a Farmacopeia Japonesa 2.01 "Cromatografia Líquida" (Japanese Pharmacopoeia 2.01 "Liquid Chromatography").

[0044] Mais particularmente, o comprimido de acordo com a in venção apresenta perfis de dissolução semelhantes àqueles de um comprimido de 75 mg Plavix® e àqueles de um comprimido de aspirina gastrorresistente de 100 mg, que são vendidos no Japão. Mais particularmente, o perfil de dissolução do clopidogrel contido no comprimido de acordo com a invenção satisfaz as especificações indicadas na monografia dos comprimidos de clopidogrel da United States pharmacopoeia (USP Monographs: Clopidogrel tablets).

[0045] No comprimido de acordo com a invenção o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico estão presentes em uma relação molar de clopi- dogrel/ácido acetilsalicílico entre 0,35 e 0,45.

[0046] De preferência, o comprimido contém 75 mg de clopidogrel (isto é, 97,880 mg de hidrogensulfato de clopidogrel) e 100 mg de ácido acetilsalicílico (isto é, 111,111 mg de aspirina engomada).

[0047] De acordo com uma forma de realização preferida, o núcleo possui uma formulação que permite a sua compressão direta. Vantajosamente, o núcleo compreende aspirina engomada, um agente de fluxo (por exemplo, sílica coloidal anidra), uma carga (exemplo, celulose microcristalina) e um lubrificante (por exemplo, ácido esteárico). A adi- ção da carga e mais particularmente da celulose microcristalina ao núcleo torna possível melhorar a capacidade de compressão do núcleo com vista ao subseqüente revestimento de três camadas e etapas de compressão dupla.

[0048] Do mesmo modo, a camada externa de clopidogrel possui uma formulação adequada para a sua formação através da compressão. Vantajosamente, ela compreende hidrogensulfato de clopidogrel, pelo menos uma carga (por exemplo, a lactose anidra, amido pré- gelatinizado, de preferência amido parcialmente pré-gelatinizado, e/ou celulose microcristalina), um agente de desintegração (por exemplo, hidroxipropilcelulose, de preferência hidroxipropilcelulose fracamente substituída), um aglutinante (por exemplo, PEG na forma de pó), um antioxidante (por exemplo, alfa-tocoferol), e pelo menos um lubrificante (por exemplo, óleo de rícino e/ou um éster de sacarose, preferivelmen-te ésteres de sacarose de ácido graxo).

[0049] O comprimido de acordo com a invenção também pode compreender um revestimento de película. De um modo vantajoso, o revestimento de película é composto de quatro camadas sucessivas: - uma primeira camada de ligação, - uma segunda camada, uma função da qual é proteger o clopidogrel da luz, - uma terceira camada para a obtenção de uma aparência de superfície lisa e que seja capaz de receber impressões opcionais, e - uma quarta camada direcionada na promoção do deslizamento do comprimido durante a sua manipulação.

[0050] Um tal revestimento de película é particularmente adequa do quando se deseja obter um comprimido com uma aparência estética agradável.

[0051] A invenção também se refere a um processo para a fabri cação de um comprimido de acordo com a invenção, dito processo compreendendo as seguintes etapas: preparação de um núcleo compreendendo ácido acetilsali- cílico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, revestimento do núcleo de modo a obter um núcleo revestido com um revestimento de três camadas composto de uma camada gastrorresistente inserido entre as duas camadas isoladas, revestimento por compressão do núcleo obtido na etapa (ii) com o pó que compreende o clopidogrel ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, de modo a obter um comprimido.

[0052] Vantajosamente, o núcleo é preparado pela compressão direta dos ingredientes que ele compõe. Estes ingredientes são mais particularmente detalhados acima. Vantajosamente, a compressão do núcleo é realizada em uma força de compressão que varia de 10 a 25 kN, de preferência de 14 a 20 kN.

[0053] Da mesma maneira, a composição das camadas do reves timento de três camadas é detalhada acima.

[0054] O revestimento de três camadas na etapa (ii) é realizado por meio de três etapas sucessivas de revestimento. Cada operação de revestimento é realizada através da preparação de uma solução ou dispersão aquosa da mistura de ingredientes que constitui cada uma das camadas (camada de isolamento interno, camada gastrorresisten- te, camada de isolamento externo) e a pulverização de dita solução ou dispersão sob uma corrente de ar quente a fim de permitir que a água contida na solução ou dispersão aquosa se evapore. A deposição de uma película seca sobre os núcleos é assim obtida, ditos núcleos sen-do opcionalmente revestidos com uma primeira e opcionalmente com uma segunda camada. Uma pausa que permite a camada depositada secar é realizada entre cada camada.

[0055] Vantajosamente, o núcleo que carrega uma primeira cama da de isolamento (camada de isolamento interna) é revestido com uma quantidade de camada gastrorresistente que representa pelo menos 20 % em peso do peso total do núcleo, os pesos sendo fornecidos após a secagem. De preferência, a quantidade de camada gastrorre- sistente representa de 20 % a 28 % em peso e mais preferencialmente de 22 % a 26 % em peso do peso total do núcleo.

[0056] A etapa (iii) é destinada para revestir o núcleo com clopido- grel em pó. O pó de clopidogrel é obtido pela mistura de grânulos de clopidogrel (obtidos através do processo de fusão a quente) com exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis.

[0057] A compressão executada na etapa (iii) a fim de revestir o núcleo é de fato uma etapa de compressão dupla. Esta é de fato realizada em duas sub-etapas: - uma compressão intermediária do núcleo revestido com uma primeira parte do pó de clopidogrel a fim de obter um pré- comprimido, depois - uma compressão final do pré-comprimido com a outra parte do pó de clopidogrel.

[0058] De um modo vantajoso, a relação entre o peso da primeira parte do pó de clopidogrel para o peso da outra parte (ou parte complementar) do pó de clopidogrel está entre 1,05 e 1,19. Parece que este parâmetro faz com que seja possível contribuir para não prejudicar a gastrorresistência do núcleo. Por exemplo, para um comprimido não revestido de aproximadamente de 510 a 515 mg, a compressão intermediária é realizada com aproximadamente 185 (+/- 5) mg de clopidogrel em pó, e depois aproximadamente 165 (+/- 5) mg de clopi- dogrel em pó é então adicionado para a compressão final.

[0059] Deve observar-se que a força de compressão aplicada du rante a compressão intermediária é menor do que a força de compressão aplicada durante a compressão final.

[0060] Tipicamente, a força de compressão durante a compressão intermediária é incluída na faixa de 0,8 a 1,2 kN, enquanto que a força de compressão durante a compressão final é incluída na faixa de 19 a 24 kN.

[0061] A compressão dupla é mais completamente detalhada no Exemplo 1 "Preparação do comprimido" com referência às Figuras de 3 a 7. Esta tecnologia de compressão dupla também é conhecida como "comprimido em comprimido" ou "comprimido de núcleo".

[0062] De preferência, esta compressão dupla é realizada utilizan do uma máquina de produção de comprimidos rotativa de duplo núcleo.

[0063] Vantajosamente, a relação do peso da camada externa pa ra o peso do núcleo é incluída em uma faixa de 2,5 a 3,2.

[0064] De acordo com uma forma de realização preferencial, o processo de fabricação também compreende uma etapa de revestimento com película. Vantajosamente, o revestimento de película compreende quatro camadas sucessivas, as três primeiras camadas (camada de ligação, camada de proteção e camada de aparência superficial) sendo depositadas por pulverização, e a camada final (camada de deslizamento) por pulverização. Este revestimento de película é mais completamente detalhado no Exemplo 1 que se segue.

[0065] A invenção é também direcionada aos comprimidos de acordo com a invenção, para uso no tratamento de uma condição patológica induzida pela agregação de plaquetas, incluindo angina estável ou instável, distúrbios do sistema cardiovascular e cerebrovascular, por exemplo, distúrbios tromboembólicos associados com a ateroscle- rose e diabetes, tais como angina instável, acidente vascular cerebral, restenose pós-angioplastia, endarterectomia ou a inserção de próteses de metal endovasculares, ou distúrbios tromboembólicos associados com a pós-trombólise re-trombose, com o infarto, com a demência de origem isquêmica, com as doenças arteriais periféricas, com a hemo- diálise, com a fibrilação atrial, ou então durante o uso de próteses vasculares, de cirurgia de revascularização aortocoronária, ou então durante a radioterapia a fim de reduzir os seus efeitos colaterais.

[0066] A invenção será compreendida mais claramente à luz dos exemplos que se seguem, os quais são fornecidos por meio de ilustração com referência às figuras, que representam respectivamente: - a Figura 1 é uma vista em corte diagramática de um comprimido 1 de acordo com a invenção, - a Figura 2 é uma vista ampliada do detalhe A da Figura 1 que representa o revestimento de três camadas 4 que separa o núcleo 2 da camada externa 3, - a Figura 3 é uma vista em corte parcial diagramática de uma unidade de compressão de uma máquina de produção de comprimido, após uma primeira etapa de carga com uma parte de pó destinada a formar a camada externa 3, - a Figura 4 é uma vista análoga àquela da Figura 3, após o posicionamento de um núcleo revestido 8, - a Figura 5 é uma vista análoga àquelas das figuras 3 e 4, durante uma etapa de compressão intermediária, - a Figura 6 é uma vista análoga àquelas das Figuras de 3 a 5, após a adição da outra parte do pó destinado a formar a camada externa 3, - a Figura 7 é uma vista análoga àquelas das figuras 3 e 6, durante uma etapa de compressão final, - a Figura 8 mostra os perfis médios de dissolução de um comprimido não revestido 1 de acordo com a invenção compreendendo uma camada 4b gastrorresistente que compreende 25 %, 50 % ou 100 % em peso de talco, em relação ao peso do polímero gastrorresis- tente, a Figura 8a que mostra os perfis de dissolução da camada externa do clopidogrel em pó no primeiro meio de dissolução em um pH = 1,2, a Figura 8b que mostra os perfis de dissolução do núcleo de aspirina no primeiro meio de dissolução em um pH de aproximadamente ou igual a 1,2, e a Figura 8c que mostra os perfis de dissolução do núcleo de aspirina no segundo meio de dissolução em um pH de aproximadamente ou igual a 6,8.

Exemplo 1: Comprimido de acordo com a invenção Composição do comprimido 1 de acordo com a invenção

[0067] As porcentagens dos ingredientes abaixo são expressas, a não ser que de outra maneira indicada, em peso seco em relação ao peso seco total do comprimido que as contém, conforme apropriado. • Composição do comprimido 2 que compreende aspirina

• Composição da camada externa 3 que compreende clopidogrel

• Composição do revestimento 4 de três camadas - camada de Isolamento interno 4a

- camada gastrorresistente 4b

- camada de Isolamento externo 4c

Peso do comprimido não revestido: 512,684 mg • Composição de revestimento com película 5 (quatro camadas)

Peso final do comprimido revestido com película: 539,684 mg b.

b.Estrutura do comprimido 1 de acordo com a invenção

[0068] É representada na Figura 1 uma vista em corte diagramáti- ca de um comprimido 1 de acordo com a invenção. Geralmente, o comprimido 1 possui uma forma geral cilíndrica e compreende duas faces opostas, superior e inferior, de forma convexa.

[0069] O comprimido 1 compreende um núcleo 2 que compreende aspirina, e uma camada externa 3 que compreende hidrogensulfato de clopidogrel. O núcleo 2 é de preferência centrado no comprimido 1 e possui uma forma geral idêntica ou semelhante àquela do comprimido 1. Na Figura 1, portanto, possui uma forma geral cilíndrica e compreende duas faces opostas, superior e inferior, de forma convexa, semelhante ao comprimido 1. Em particular, o raio de curvatura de cada uma das duas faces opostas convexas do núcleo será idêntica ou aproximadamente idêntica àquele de cada uma das duas faces opostas convexas do comprimido 1. O núcleo 2 é separado da camada ex-terna 3 por meio de um revestimento de três camadas 4.

[0070] O conjunto composto pelo núcleo 2 e pelo revestimento de três camadas 4 forma o núcleo revestido 8. O revestimento de três camadas 4 é mais completamente detalhado na Figura 2 descrita a seguir.

[0071] Finalmente, o comprimido 1 pode compreender um reves timento de película 5.

[0072] Sem o revestimento de película 5, o comprimido 1 possui um raio de aproximadamente 5,55 mm e uma espessura máxima de aproximadamente 5,9 mm.

[0073] Com o revestimento de película 5, o comprimido 1 possui um raio de aproximadamente 5,6 mm e uma espessura máxima de aproximadamente 6,0 mm.

[0074] De acordo com uma forma de realização preferencial, apre sentada na Figura 1, o revestimento de película 5 é composto das seguintes quatro camadas, indicadas do interior para o exterior do comprimido 1: - uma primeira camada de ligação, - uma segunda camada, de uma função da qual é a de proteger o clopidogrel da luz, - uma terceira camada para a obtenção de uma aparência superficial lisa e que é capaz de receber impressões opcionais, e - uma quarta camada direcionada para promover o deslizamento do comprimido durante a sua manipulação (em particular, durante as operações de impressão, acondicionamento e ingestão).

[0075] Um tal revestimento de película é particularmente apropria do quando se deseja obter um comprimido com uma aparência estética agradável.

[0076] É representada na Figura 2 uma vista ampliada do detalhe A da Figura 1 que representa o revestimento de três camadas 4 que separa o núcleo 2 da camada externa 3. O revestimento de três camadas é composto das seguintes três camadas, indicadas do interior para a parte externa do comprimido 1: - uma camada de isolamento interna, 4a, - uma camada gastrorresistente, 4b, - uma camada de isolamento externa, 4c.

[0077] A camada de isolamento interna 4a e a camada de isola mento externo 4c podem ter uma composição química e/ou espessura idêntica ou diferente. De preferência, e como é indicado na Figura 2, as camadas de isolamento 4a e 4c possuem uma espessura que é menor do que aquela da camada gastrorresistente 4b.

c. Processo geral para a produção do comprimido de acordo com a invenção

[0078] Para a totalidade da descrição do processo para a fabrica ção do comprimido de acordo com a invenção que é dada daqui em diante, as quantidades de cada um dos ingredientes, a não ser que de outra maneira indicada, são aquelas indicadas nas tabelas de composição no ponto a) deste exemplo. Será observado que estas quantidades são expressas em peso (miligrama) de cada um dos ingredientes por comprimido (mg/comp).

[0079] Mais particularmente, os ingredientes e as quantidades in dicadas no ponto a) não levam em conta os solventes (tais como água ou um álcool) utilizados para a realização do processo. Conseqüente- mente, quando o processo de fabricação descrito em seguida requer o uso de um solvente, a quantidade de solvente é especificamente especificada em mg/comp.

Preparação do pó destinado para formar a camada externa 3 (pó de clopidogrel)

[0080] O processo para preparar o pó de clopidogrel compreende uma etapa de preparação de grânulos de clopidogrel, obtidos pela granulação de fusão a quente.

[0081] O termo "granulado de fusão a quente" significa de uma forma geral a aglomeração dos vários ingredientes, introduzidos na forma de partículas, e alguns dos quais são de fusão a quente, na forma de grânulos. Esta aglomeração dos ingredientes é realizada através da mistura e aquecimento em uma temperatura que permite que os ingredientes de fusão a quente derreter, e depois a mistura aquecida de ingredientes é esfriada enquanto está sendo agitada, a fim de se obter grânulos. Se um (ou mais) dos ingredientes submetidos à granu- lado de fusão a quente já estiver na forma de grânulos, o tamanho dos grânulos resultantes da granulação de fusão a quente será maior do que aquele dos grânulos dos ingredientes iniciais.

[0082] A formação de grânulos de clopidogrel é geralmente segui da pela mistura com vários excipientes de modo a formar o pó de clopidogrel.

[0083] Mais particularmente, o clopidogrel em pó, cuja composição é descrita no ponto a) acima, é preparado de acordo com o seguinte processo.

[0084] O alfa-tocoferol e o amido pré-gelatinizado são misturados. O clopidogrel, lactose anidra, hidroxipropilcelulose e macrogol são misturados e depois adicionados e misturados com a mistura de alfa- tocoferol e o amido pré-gelatinizado. A mistura resultante é então tratada pela granulação de fusão a quente a fim de se obter, após o esfriamento, os grânulos de clopidogrel. Os grânulos de clopidogrel depois preferivelmente passam por uma etapa de calibração. A hidroxi- propilcelulose e a celulose microcristalina são então adicionadas e misturadas com os grânulos de clopidogrel (calibrados). Finalmente, o óleo de rícino hidrogenado e o éster de sacarose são adicionados à mistura e misturados de modo a formar o pó de clopidogrel.

Preparação do núcleo da aspirina 2

[0085] O núcleo 2 que compreende a aspirina é preparado através da compressão direta dos ingredientes dos quais é composto.

[0086] Mais particularmente, o núcleo de aspirina, cuja composi ção é descrita no ponto a) acima, é preparado de acordo com o seguinte processo:

[0087] A aspirina engomada, o ácido esteárico, a sílica coloidal anidra e a celulose microcristalina são misturados e depois comprimidos utilizando uma máquina rotativa para a produção de comprimido equipada com matrizes de 7 mm de diâmetro e com punções inferiores e superiores de 7 mm de diâmetro e com um raio de curvatura 10 mm.

Revestimento de três camadas 4 do núcleo de aspirina 2

[0088] Esta etapa do processo compreende a deposição sucessiva das três camadas do revestimento de três camadas 4 sobre o núcleo de aspirina 2.

[0089] As três camadas (camada de isolamento interno 4a, cama da gastrorresistente 4b, camada de isolamento externo 4c) são depositadas pela pulverização de uma solução aquosa compreendendo os ingredientes de cada uma das camadas, cada deposição sendo seguida por secagem.

[0090] Mais particularmente, quanto ao revestimento de três ca madas, cuja composição é descrita no ponto a) acima, as várias soluções são pulverizadas sobre os núcleos carregados em uma turbina de revestimento de película utilizando equipamento que compreende as pistolas de pulverização com bicos que são de 1,0 mm e 1,5 mm de diâmetro. A deposição, sobre os núcleos, das camadas em forma de película e a secagem são realizadas utilizando uma corrente de ar quente que passa através do corpo dos núcleos. Esta secagem, concomitante com a pulverização, torna possível depositar uma película seca.

Deposição da camada de isolamento interno 4a:

[0091] Despejar a hidroxipropilmetilcelulose e o PEG 6000 em água purificada (37,512 mg/comp) com agitação moderada e deixar agitar até que a dissolução completa seja obtida.

[0092] Esta solução é depositada por meio de bicos de 1,0 mm e secada conforme indicado acima.

Deposição da camada gastrorresistente 4b:

[0093] Despejar o talco dentro da água purificada (45,049 mg/comp) com agitação vigorosa (agitador) e manter a agitação durante 25 a 35 minutos.

[0094] Adicionar o citrato de trietila com agitação moderada e manter a agitação durante 25 a 35 minutos.

[0095] Despejar a dispersão de Eudragit L30D55, de preferência enquanto se peneira através de uma tela de aproximadamente 0,8 mm, dentro da solução previamente preparada e manter a agitação lenta até fim do revestimento de película.

[0096] Verificar a ausência de espuma e de grumos.

[0097] Esta solução é depositada por meio de bicos tendo um di âmetro de 1,5 mm e secada conforme indicado acima.

Deposição da camada de isolamento externo 4c:

[0098] Esta deposição é realizada de um modo semelhante à de posição da camada de isolamento interno 4a, mas com uma quantidade de água purificada de 47,906 mg/comp.

Preparação do comprimido 1

[0099] O comprimido 1 é preparado através da compressão dupla do núcleo de aspirina revestido 8 dentro do pó de clopidogrel.

[00100] Esta etapa de dupla compressão é descrita mais particularmente nas Figuras de 3 a 7 do presente pedido.

[00101] É representado na Figura 3 um corte parcial diagramático de uma unidade de compressão de uma máquina de produção de comprimidos. Esta unidade de compressão compreende um molde 6 que compreende uma parede circular. Esta unidade de compressão possui um eixo vertical de referência X'X que vantajosamente constitui um eixo central de simetria, ou mesmo de rotação, para esta unidade de compressão. Uma punção inferior 7 compreendendo um bastão de punção 7a é afundada no molde 6, a punção 7 sendo móvel em translação no molde 6, paralelamente ao eixo X'X.

[00102] Como é visível na Figura 3, o volume criado pelo molde 6 e a punção 7 é carregado com uma quantidade ligeiramente maior (Aproximadamente de 5 % a 10 %) do que a metade da quantidade total (185 mg) do pó de clopidogrel destinado a formar a camada externa 3. No final da carga deste volume com o pó de clopidogrel, a sua superfície é nivelada.

[00103] A Figura 4 mostra uma vista análoga àquela da Figura 3, após a punção 7 ter sido arriada para dentro do molde 6 através de um movimento de translação ao longo do eixo X'X, a fim de aumentar ligeiramente o volume criado pelo molde 6 e pela punção 7. O posicionamento do núcleo revestido 8 é representado nesta figura. De preferência, o núcleo revestido 8 é posicionado sobre o eixo de referência X'X simetricamente. A presença, a integridade e o posicionamento do núcleo revestido 8 são verificados utilizando um dispositivo adequado, tal como uma câmara de vídeo.

[00104] A Figura 5 é uma figura análoga àquela das Figuras 3 e 4, durante uma etapa de compressão intermediária. A outra punção 10 que carrega um bastão 10a é representada nesta figura. O eixo de referência X'X também é o eixo comum das punções e, conseqüente- mente, a pressão aplicada pelas punções inferiores e superiores é paralela a esta direção, criando uma distribuição simétrica desta pressão. A compressão intermediária representada na figura 5 possui o efeito de punção muito ligeira do núcleo revestido 8 para dentro e a posição na parte de clopidogrel em pó destina-se a formar a camada externa 3, já presente no volume formado pelo molde 6 e a punção inferior 7. No final desta etapa, um pré-comprimido é obtido.

[00105] É representada na Figura 6 uma vista análoga àquela das Figuras de 3 a 5, após a punção 7 ter sido arriada para dentro do molde 6 através de um movimento de translação ao longo do eixo X'X a fim de aumentar notavelmente o volume criado pela molde 6 e a punção 7. Nesta figura, o restante do pó de clopidogrel destinado para formar a camada externa 3 foi adicionado ao pré-comprimido de modo a carregar todo o volume criado pelo molde 6 e a punção 7. No final desta adição de clopidogrel em pó, a sua superfície é nivelada.

[00106] Finalmente, a Figura 7 é uma vista análoga àquela das Figuras de 3 a 6, durante a etapa de compressão final. A pressão P2 aplicada durante a etapa desta compressão final, é maior do que a pressão P1 aplicada durante a etapa de compressão intermediária representada na Figura 5.

[00107] Por meio de exemplo, para o comprimido do qual a composição é descrita no ponto a) acima, a compressão dupla foi realizada em uma máquina de produção de comprimidos rotativa de núcleo duplo equipada: - com moldes de 11 mm de diâmetro e punções superiores e inferiores de 11 mm de diâmetro e com um raio de curvatura de 10 mm, - com o sistema para o transporte e distribuição dos núcleos revestidos, e - com o sistema de câmara para verificar e ajustar o posici-onamento dos núcleos revestidos no leito de clopidogrel em pó destinado a formar a camada externa.

[00108] A alimentação com o clopidogrel em pó foi realizada pela carga de gravitação de cada um dos depósitos alimentadores da máquina de produção de comprimidos a partir do recipiente de pó.

[00109] A alimentação com núcleos de aspirina revestidos foi realizada pela carga de gravitação do depósito alimentador do distribuidor de núcleo de um recipiente de aço inoxidável.

[00110] Toda a operação foi realizada no local mantido sob condições controladas de temperatura e umidade (RH < 4,5 g de água/kg de ar seco).

[00111] O comprimido obtido no fim desta compressão final é ejetado. Por exemplo, a punção 7 desliza para cima no molde 6 (um movimento de translação ao longo do eixo X'X), permitindo assim que o comprimido seja ejetado. Finalmente, o comprimido pode ser subse- qüentemente submetido a uma ou mais etapas de revestimento de película.

Revestimento de película do comprimido

[00112] O comprimido pode ser revestido com película de acordo com as técnicas habituais de revestimento de película. Isto envolve a deposição sucessiva de uma ou mais camadas sobre o comprimido, a camada final possivelmente sendo o polimento do comprimido.

[00113] Uma camada de revestimento de película é geralmente obtida pelo revestimento por pulverização com uma solução aquosa- alcoólica que compreende os ingredientes da camada, seguido pela secagem.

[00114] Mais particularmente, no que diz respeito ao revestimento de película do qual a composição é descrita no ponto a) acima, dito revestimento compreende três camadas depositadas por pulverização, a camada final foi depositada por pulverização.

[00115] As operações de pulverização podem ser realizadas utilizando a turbina de revestimento de película equipada com o sistema para a secagem com uma corrente de ar quente, descrita acima.

Deposição da primeira camada:

[00116] Dispersar a hidroxipropilmetilcelulose em etanol (61,088 mg/comp) com agitação até que a solubilização completa seja obtida, depois adicionar a água purificada (32,527 mg/comp) e o talco.

[00117] Esta solução é depositada por meio de bicos de 1,5 mm e secada conforme indicado acima.

Deposição da segunda camada:

[00118] Despejar a hydroxpropylmethylcelullose em etanol (113,572 mg/tab), agitar até que a solubilização completa seja obtida.

[00119] Depois introduzir o PEG 6000 e a mistura de polidimetil- siloxano e dióxido de sílica.

[00120] Moer o dióxido de titânio na água purificada (56,655 mg/comp), depois dispersar o talco.

[00121] Despejar esta solução na solução alcoólica.

[00122] Esta solução é depositada por meio de bicos tendo um diâmetro de 1,5 mm e secada conforme indicado acima.

Deposição da terceira camada:

[00123] Dispersar a hidroxipropilmetilcelulose em etanol (11,743 mg/comp) até que a solubilização completa seja obtida. Depois adicionar a mistura de polidimetilsiloxano e dióxido de sílica, o PEG 6000 e a água purificada (6,24 mg/comp).

[00124] Esta solução é depositada por meio de bicos de 1,5 mm e secada conforme indicado acima.

Deposição da quarta camada:

[00125] A cera de carnaúba e o talco são introduzidos por polvilha- mento sobre a massa de comprimido mantida em rotação na turbina.

Exemplo 2: Efeito do teor de talco

[00126] O efeito do teor de talco da camada gastrorresistente sobre a gastrorresistência da aspirina contida no núcleo de um comprimido de acordo com a invenção e sobre o perfil de dissolução de dito comprimido foi mais particularmente estudado.

Materiais e métodos: Obtenção dos comprimidos

[00127] Os comprimidos como descritos no Exemplo 1 foram preparados. O teor de talco da camada gastrorresistente foi variado nesses comprimidos.

[00128] Os testes foram realizados nos seguintes lotes: - lote de comprimidos não revestidos tendo uma camada gastrorresistente com um teor de talco de 25 %, - lote de comprimidos não revestidos tendo uma camada gastrorresistente com um teor de talco de 50 %, - lote de comprimidos não revestidos tendo uma camada gastrorresistente com um teor de talco de 100 %,

[00129] o teor de talco sendo fornecido em relação ao peso seco do polímero gastrorresistente (Eudragit L 30 D-55).

[00130] Os comprimidos foram preparados como no Exemplo 1, com a exceção da etapa de revestimento com película, a qual foi omitida (testes realizados em comprimidos não revestidos).

Compressão

[00131] O material de compressão é aquele descrito no Exemplo 1c acima.

[00132] Com base nos parâmetros de compressão utilizados para as produções comuns, 3 séries de forças de compressão foram estudadas: - forças de alto nível de estação 1 e 2 = R1, - forças de baixo nível de estação 1 e 2 = R2, - forças de nível padrão de estação 1 e 2 = R3. Tabela 1: As várias forças da estação 1 e 2 testadas para a compressão dupla

[00133] A Estação 1 aplica a força de compressão intermediária e a estação 2 aplica a força de compressão final.

[00134] As Tabelas de 2 a 4 em seguida agrupam em conjunto os parâmetros aplicados e os resultados do teste obtido durante a compressão dos comprimidos. 3. Teste dos comprimidos • Espessura, diâmetro: o diâmetro e a espessura dos com- primidos são testados utilizando um comparador graduado em décimos de milímetro.

[00135] Uniformidade de peso: o teste de uniformidade de peso é realizado de acordo com a European pharmacopoeia 2.9.5, utilizando um balança, com uma sensibilidade de 0,1 mg, acoplada a uma impressora. Vinte comprimidos são experimentados e pesados individualmente. O peso médio é determinado, assim como o coeficiente de variação. Para os comprimidos tendo um peso médio maior do que 250 mg, o teste é validado se um máximo de dois resultados diferem em +/- 5 % do valor da média, e nenhuma difere em +/- 10 %.

4. Força de esmagamento

[00136] O teste de resistência ao esmagamento é realizado de acordo com a European pharmacopoeia 2.9.8, utilizando um durôme- tro. Dez comprimidos são experimentados e colocados um atrás do outro entre os dois mordentes do durômetro. O valor da força exercida sobre o comprimido, obtido durante o esmagamento do comprimido, é anotado. O teste é validado se os valores individuais forem maiores do que 4 kp.

5. Medição da friabilidade

[00137] O teste de medição da friabilidade é realizado de acordo com a European pharmacopoeia 2.9.7, em 6,5 g de comprimidos, isto é, aproximadamente 13 comprimidos, durante 4 min em 25 R/min. A perda percentual de peso é calculada e a ausência ou presença de um comprimido clivado é verificada. O teste é validado se a perda percentual de peso for menor ou igual a 1 % e nenhum comprimido é clivado.

6. Teste de desintegração em meio com pH = 1,2

[00138] O teste de desintegração em meio com pH 1,2 é realizado de acordo com a European pharmacopoeia 2.9.1, em 12 comprimidos com observação do tempo de desintegração com relação à camada externa de clopidogrel, e depois após 120 minutos de teste, a aparên- cia dos núcleos é observada. O teste é validado se a camada externa for desintegrada em menos do que 15 minutos e se nenhum núcleo for desintegrado e/ou não mais do que dois núcleos forem intumescidos. 7. Resultados preliminares Tabela 3: Teste em 25 % de talco

Tabela 4: Teste em 50 % de talco

Tabela 5: Teste em 100 % de talco

[00139] Em termos de características físicas (peso, dureza, espes- sura, friabilidade, tempo de desintegração da camada externa), a porcentagem de talco da camada gastrorresistente possui apenas um ligeiro efeito. Por outro lado, esta porcentagem de talco possui uma in- fluência notável sobre a gastrorresistência do núcleo de aspirina. Em particular, confirmou-se que um núcleo de aspirina da qual a camada gastrorresistente contém 25 % de talco não resiste a fase de compressão dupla e resulta em núcleos de aspirina que não são gastrorresis- tentes.

8. Estabelecimento dos perfis de dissolução

[00140] O estabelecimento do perfil de dissolução é realizado de acordo com a Farmacopeia Japonesa 6.10, em seis comprimidos. O ensaio do clopidogrel e da aspirina é realizado por cromatografia em fase líquida, de acordo com a Farmacopeia Japonesa 2.01.

[00141] Os comprimidos são mergulhados em um primeiro meio de dissolução acídico em um pH de aproximadamente ou igual a 1,2. As amostras são colhidas em 15 e 30 minutos e o clopidogrel é experimentado. Após duas horas neste primeiro meio de dissolução, a aspirina é experimentada. 10% da dose total de aspirina devem ser no máximo encontrados no meio. Logo depois, os comprimidos são imersos individualmente em um segundo meio de dissolução a um pH de aproximadamente ou igual a 6,8. As amostras são colhidas em 30, 40, 50, 60, 75, 90, 105 e 120 minutos, e a aspirina é experimentada.

[00142] Os perfis médios de dissolução são indicados na Figura 8 para os comprimidos não revestidos que compreendem 25%, 50% ou 100% em peso de talco na camada gastrorresistente. A Figura 8a mostra os perfis de dissolução da camada externa de clopidogrel em pó no primeiro meio de dissolução, A Figura 8b mostra os perfis de dissolução do núcleo de aspirina no primeiro meio de dissolução, e a Figura 8c mostra os perfis de dissolução do núcleo de aspirina no segundo meio de dissolução.

[00143] Observa-se nessas figuras que uma camada gastrorresis- tente que contém 25 % de talco não torna possível obter um comprimido do qual o núcleo de aspirina é gastrorresistente.

Exemplo 3: Estabilidade

[00144] As condições para o armazenamento de um comprimido de acordo com a invenção e um comprimido de acordo com a WO 00/66130 aplicação, acondicionados em uma embalagem de bolhas de alumínio com uma folha de alumínio, são comparadas na tabela abaixo:

[00145] Estas condições de armazenagem claramente ilustram a melhor estabilidade do comprimido de acordo com a invenção. Estas condições de armazenagem são, portanto, menos restritivas do que aquelas do comprimido de acordo com a WO 00/66130 e elas comprovam ser particularmente vantajosas para os países que podem ter temperaturas acima de 25 ou 30 °C.

Claims (13)

1. Comprimido farmacêutico, caracterizado pelo fato de que compreende um núcleo e uma camada externa, o núcleo compreendendo ácido acetilsalicílico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e a camada externa compreendendo clopidogrel ou seu sal far- maceuticamente aceitável, o núcleo sendo separado da camada externa por um revestimento de três camadas composto de uma camada gastrorresistente inserida entre duas camadas de isolamento, a camada gastrorresistente compreendendo pelo menos um polímero gastror- resistente e pelo menos 40 % em peso de talco, em relação ao peso de polímero gastrorresistente.

2. Comprimido de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o comprimido possui um volume de menos do que 500 mm3.

3. Comprimido de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca-racterizado pelo fato de que tal comprimido é capaz de liberar in vitro: pelo menos 70 % em peso do clopidogrel ou o seu sal far- maceuticamente aceitável em uma primeiro meio de dissolução acídi- co em um pH de aproximadamente ou igual a 1,2 com um mecanismo de dissolução tipo 1 de acordo com a Farmacopeia Japonesa 6.10 "Teste de Dissolução", no decurso de 30 minutos, enquanto que ao mesmo tempo libera no máximo 10% em peso de ácido acetilsalicílico ou do seu sal farmaceuticamente aceitável, no decurso de 120 min, depois pelo menos 65% em peso de ácido acetilsalicílico ou do seu sal farmaceuticamente aceitável em um segundo meio de dissolução de solução tamponada em um pH de aproximadamente ou igual a 6,8 com um mecanismo de dissolução do tipo 1 de acordo com a Farmacopeia Japonesa 6.10 "Teste de Dissolução", no decurso de 90 min.

4. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição das camadas de isolamento é idêntica e compreende hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose e/ou álcool polivinílico.

5. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o clopidogrel e o ácido ace- tilsalicílico estão presentes em uma relação molar de clopidogrel/ácido acetilsalicílico entre 0,35 e 0,45.

6. Comprimido de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma condição patológica induzida pela agregação de plaquetas, incluindo a angina estável ou instável, doenças do sistema cardiovascular e cerebrovascular como distúrbios tromboembólicos associadas com aterosclerose e com diabetes, como angina instável, acidente vascular cerebral, restenose pós-angioplastia, endarterectomia ou a inserção de próteses endovasculares metálicas, ou distúrbios tromboembólicos associados à pós-trombólise re-trombose, com infarto, com demência de origem isquêmica, com doenças arteriais periféricas, com hemodiálise, com a fibrilação atrial, ou então durante o uso de próteses vasculares, da cirurgia de revascularização aortocoronária, ou então durante a radioterapia a fim de reduzir os seus efeitos colaterais.

7. Processo para a fabricação de um comprimido, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que dito processo compreende as seguintes etapas: (i) preparar um núcleo compreendendo ácido acetilsalicílico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, (ii) revestir o núcleo de modo a obter um núcleo revestido com um revestimento de três camadas composto de uma camada gas- trorresistente inserida entre duas camadas de isolamento, (iii) revestir por compressão o núcleo revestido obtido na etapa (ii) com o pó compreendendo o clopidogrel ou um sal farmaceu- ticamente aceitável deste, de modo a obter um comprimido.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a etapa (ii) é realizada por meio de três etapas sucessivas de revestimento.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o núcleo que carrega uma primeira camada de isolamento é revestido com uma quantidade de camada gastrorresistente que representa pelo menos 20% em peso, em relação ao peso total do núcleo.

10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de que a relação do peso da camada externa para o peso do núcleo é incluída em uma faixa de 2,5 a 3,2.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizado pelo fato de que a etapa (iii) é uma compressão dupla realizada em duas sub-etapas: uma compressão intermediária do núcleo revestido com uma primeira parte do pó de clopidogrel para obter um pré- comprimido, depois uma compressão final do pré-comprimido com a outra parte do pó de clopidogrel.

12. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a força de compressão aplicada durante a compressão intermediária é menor do que a força de compressão aplicada durante a compressão final.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 11, caracterizado pelo fato de que compreende ainda uma etapa de revestimento com película.

Images