KR102243349B1 - 아세틸살리실산 및 클로피도그렐을 포함하는 약학적 정제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 코어 및 외층을 포함하는 정제에 관한 것으로서, 코어는 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 외층은 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 코어는 2개의 단리 층 사이에 삽입된 위-내성(gastro-resistant) 층으로 구성된 3층 코팅에 의해 외층으로부터 분리된다.

Description

아세틸살리실산 및 클로피도그렐을 포함하는 약학적 정제{PHARMACEUTICAL TABLET COMPRISING ACETYLSALICYLIC ACID AND CLOPIDOGREL}

본 발명은 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진, 혈소판 응집 억제 활성을 갖는 활성 성분들의 조합물을 포함하는 약학적 정제에 관한 것이다.

아스피린으로도 공지된 아세틸살리실산과 클로피도그렐의 조합물의 치료적 이점은 특히 국제 공개 제WO 97/29753호 및 국제 공개 제WO 00/66130호에 기술되어 있다.

국제 공개 제WO 00/66130호에는 더욱 특히는 아세틸살리실산 및 클로피도그렐을 포함하는, 정제, 겔 캡슐 또는 단회 용량 패킷(packet)과 같은 약학적 단위 형태가 기술되어 있다.

그러나, 상기 특허 출원에 개시된 약학적 형태 중 어떠한 것도 아스피린의 섭취에 의해 야기될 수 있는 가능한 위 병변의 최소화를 가능하게 하지 않는다.

이러한 2가지 활성 성분을 함유하며 위점막을 보호하는 경구 투여 가능한 약학적 단위 형태를 갖는 것이 유용하고 유리한 것으로 입증되었다. 실제로, 이것은 일부분의 집단이 아스피린에 대한 특별한 민감성을 나타내는 경우인 것으로 드러났는데, 상기의 집단을 위해서는 아스피린이 위점막에 비공격적인 형태로 판매되는 것이 바람직하다.

본 발명자의 연구는 그러한 약학적 형태의 제조를 가능하게 하였다.

따라서 본 발명은 코어 및 외층을 포함하는 약학적 정제에 관한 것으로서, 코어는 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 외층은 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 코어는 2개의 단리 층 사이에 삽입된 위-내성(gastro-resistant) 층으로 구성된 3층 코팅에 의해 외층으로부터 분리되고, 위-내성 층은 1가지 이상의 위-내성 중합체 및 위-내성 중합체의 중량에 대하여 40 중량% 이상의 활석을 포함한다.

본 발명에 따른 정제는 국제 공개 제WO 00/66130호에 기술된 정제와 동일한 치료 효과를 가지며, 이와 동시에, 아스피린에 대하여 특별한 민감성을 나타내는 집단을 보호하는 아스피린-위내성(aspirin-gastroresistance) 특성을 갖는다. 예기치 않게도, 본 발명에 따른 정제는 더 우수한 안정성을 또한 나타낸다. 특히, 실시예 3에 상술된 바와 같이, 본 발명에 따른 정제는 특별한 보관 조건을 적용하지 않고도 36개월 동안 보관될 수 있다.

본 발명의 맥락에서, 그리고 달리 명기되지 않으면, 지시된 값의 범위는 경계값이 포함되는 것으로 이해된다는 것이 주지된다.

다양한 가능한 약학적 형태 중에서, 정제 형태의 제형은 많은 이점을 갖는다. "정제"라는 용어는 과립 및/또는 분말의 입자와 같은 입자의 압축에 의해 수득되고 소정 용량의 의약을 함유하는, 고체 주도의 약학적 형태를 의미하는 것으로 이해된다.

특히, 정제는 하기 이점을 갖는다:

- 이것은 강한 저항성이 있으며 용이한 조작을 가능하게 함,

- 정제 형태의 활성 성분의 투여량은 매우 정확함,

- 산제와는 달리, 정제의 복약은 물에서의 사전 분산을 필요로 하지 않음,

- 정제 형태는 다량의 활성 성분을 제한된 부피로 도입하는 것을 허용함, 및 마지막으로,

- 정제의 산업적 생산이 고율로 실시될 수 있음.

본 발명에 따른 정제에서, 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 그의 산 형태로 존재하고 더 우선적으로는 전분 처리되는(starched) 반면, 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 바람직하게는 하기 화학식 I:

[화학식 I]

의 클로피도그렐 황산수소염의 형태, 더 우선적으로는 다형체(polymorphic form) II로 존재한다. 클로피도그렐 황산수소염의 다형체 II 및 이러한 형태의 수득 방법은 더욱 특히는 국제 공개 제WO 99/65915호에 기술되어 있다.

"코팅"이라는 용어는 코어의 표면 전체에 층을 적용함을 의미하는 것으로 의도된다. 특히, 본 발명에 따른 3층 코팅에 있어서, 이 코팅을 이루는 각각의 층은 코어의 표면 전체에 적용되며, 상기 코어는 제1 층(내측 단리 층) 및 임의로 제2 층(위-내성 층)을 임의로 갖는다.

"단리 층"이라는 용어는 정제의 2가지 구성요소 사이의 직접적인 접촉의 회피를 가능하게 하는 층을 의미하는 것으로 의도된다. 더욱 특히는, 본 발명에 따른 정제는 2개의 단리 층을 포함하며, 내측 단리 층은 코어와 위-내성 층 사이의 직접적인 접촉의 회피를 가능하게 하고, 외측 단리 층은 위-내성 층과 외층 사이의 직접적인 접촉의 회피를 가능하게 한다. 더욱 더 특히는, 내측 단리 층은 코어에 포함된 산 성분(아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)으로부터의 위-내성 층의 보호를 가능하게 하며, 외측 단리 층은 외층에 포함된 산 성분(클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염)으로부터의 위-내성 층의 보호를 가능하게 한다.

본 발명에 따른 2개의 단리 층은 상이한 pH를 갖는 2가지 구성요소 사이에 장벽을 형성하는 필름 형성제를 포함한다. 그러한 필름 형성제는 당업자에게 공지되어 있으며, 예로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 (포비돈), 비닐 아세테이트-비닐피롤리돈 (코포비돈) 공중합체 및 셀락 수지를 들 수 있다. 바람직하게는, 필름 형성제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및/또는 폴리비닐 알코올, 더 우선적으로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 더욱 더 우선적으로는 저점도 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다.

유리하게는, 단리 층은 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 PEG 6000와 조합된 필름 형성제를 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜의 첨가는 단리 층의 품질을 향상시킬 수 있다. 후속적으로 상술되는 바와 같이, 본 발명에 따른 정제는 이중 압축을 통하여 수득되며, 상기 단계는 정제가 위에서 (위 pH에서) 그의 위내성 특성(들) 및/또는 장에서 (장 pH에서) 그의 용해 특성(들)을 상실하게 하고/하거나 3층 코팅을 손상시키는 것이 가능하다.

특히, 단리 층에는 이산화규소가 없다.

내측 및 외측 단리 층은 동일하거나 상이한 화학 조성 및/또는 두께를 가질 수 있음이 주지된다.

따라서 "위-내성 층"이라는 용어는 1가지 이상의 위-내성 중합체를 포함하는 층을 의미하는 것으로 의도된다. 위-내성 중합체는 당업자에게 잘 알려져 있다. 이러한 중합체는 단지 5.5 초과의 pH에서 용해되며, 이것이 코팅하는 성분 또는 조성물, 즉, 본 발명에서, 코어에 포함된 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터의 위 환경의 보호를 가능하게 한다. 이러한 성분 또는 조성물은 마지막으로 단지 십이지장에서 방출된다.

유리하게는, 위-내성 중합체는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체이다. 그러한 공중합체는 브랜드 유드라기트(유드라기트)^® (에보니크 인더스트리즈(Evonik industries))로, 레퍼런스(reference) L 30 D-55로 수성 분산액의 형태로, 또는 레퍼런스 L 100-55로 건조 형태로 판매된다.

더 우선적으로, 구현의 간단함을 위하여, 유드라기트 L 30 D-55가 사용된다. 실제, 공중합체의 현탁액은 용이하게 코어 상에 스프레이되며, 그 후 건조된다.

유드라기트 L 30 D-55는 평균 분자량이 250 000이며, 카르복실기/에스테르기의 비가 대략 1:1이고, 0.7 중량%의 소듐 라우릴 술페이트 및 2.3 중량%의 폴리소르베이트(polysorbate) 80 (폴리옥시에틸렌 (20) 모노올레에이트 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 80으로도 공지됨)을 또한 포함하는, 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 건조 공중합체 30 중량%의 수성 분산액으로서, 소듐 라우릴 술페이트 및 폴리소르베이트 80의 함량은 공중합체의 고형물의 중량에 대하여 주어진다.

위-내성 층은 위-내성 중합체의 중량에 대하여 40 중량% 이상의 활석을 또한 포함한다. 더욱 특히는, 활석의 중량 백분율은 위-내성 중합체의 건조 중량에 대하여 주어진다.

바람직하게는, 위-내성 층은 위-내성 중합체의 건조 중량에 대하여 40 중량% 내지 150 중량%, 더 우선적으로, 45 중량% 내지 105 중량%의 활석을 포함한다. 이러한 활석 함량은 온전한 위-내성 층을 갖는 정제의 수득을 가능하게 한다. "온전한"이라는 용어는 이중 압축 단계에 의해 손상되지 않은 위-내성 층을 의미하는 것으로 의도되는데, 이는 어떠한 균열도 나타내지 않고, 실시예 2에 더 철저하게 기술된 것과 같은 산성 매질에서 (pH=1.2에서)의 붕해 시험에 대하여 내성을 갖는다.

위-내성 층은 또한 유리하게는 가소제를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 가소제는 트리에틸 시트레이트 또는 트리에틸아세틸 시트레이트, 더 우선적으로 트리에틸 시트레이트이다.

본 발명에 따른, 건조 후의 위-내성 층의 바람직한 조성을 이하에 나타내며, 이러한 중량 백분율은 위-내성 층의 총 건조 중량을 기준으로 하여 주어진다:

- 건조 중량 기준으로 25% 내지 60%의, 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체,

- 25% 내지 60 중량%의 활석,

- 8% 내지 15 중량%의 트리에틸 시트레이트.

예로서 이하에 나타낸 것은 위-내성 층이 위-내성 중합체의 건조 중량에 대하여 대략 50 중량%의 활석을 포함할 때 건조 후 위-내성 층의 조성이며, 이러한 중량 백분율은 위-내성 층의 총 건조 중량을 기준으로 하여 주어진다:

- 건조 중량 기준으로 위-내성 중합체, 예를 들어 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체 57% 내지 61%,

- 28% 내지 31 중량%의 활석,

- 8% 내지 15 중량%의 가소제, 예를 들어 트리에틸 시트레이트.

그의 구조의 견지에서, 정제는 코어형(cored) 정제이다. 코어는 정제의 중심에 있으며, 정제의 것과 동일하거나 유사한 형상을 갖는다. 이러한 파라미터는 정제의 제조를 위하여 실시되는 이중 압축 동안 3층 코팅의 완전성(integrity)의 보존에 기여하는 것을 가능하게 할 수 있다.

본 발명에 따른 정제의 부피는 500 mm³ 미만, 바람직하게는 450 mm³ 미만, 더 우선적으로 420 mm³ 미만이다.

본 발명에 의해서 작은 크기의 정제의 수득이 가능함이 주지된다. 실제로, 위-내성 층의 완전성의 보존을 위한 용이한 해법은 위-내성 층에 대한 이중 압축의 영향을 최소화하기 위하여 정제의 크기를 증가시키는 것이었다. 그러나, 그러한 해법은 정제를 섭취할 때, 그의 큰 크기 때문에 환자의 편안함을 감소시켰다.

"정제"라는 용어는 비코팅 정제 뿐만 아니라 필름 코팅 정제도 의미하는 것으로 의도된다. "비코팅된"이라는 용어는 외층에 적용된 임의의 필름 코팅이 없는 정제를 의미하는 것으로 의도된다.

유리하게는, 비코팅 정제는 대략 390 mm³이다.

일 실시 양태에 따르면, 비코팅 정제는 볼록형 상면 및 하면을 갖고, 5.7 mm 미만, 바람직하게는 5.5 내지 5.6 mm의 반경, 및 5.9 mm, 바람직하게는 5.8 mm 미만의 최대 두께를 갖는, 원통형의 일반 형상을 갖는다.

일단 필름 코팅이 정제의 외층에 적용되었으면, 필름 코팅 정제의 부피는 대략 410 내지 420 mm³이다. 필름 코팅 정제는 여전히 5.7 mm 미만, 바람직하게는 5.55 내지 5.65 mm의 반경, 및 6.1 mm, 바람직하게는 6.0 mm 미만의 최대 두께를 갖는다.

정제의 그러한 지오메트리(geometry)는 상기 정제가 환자에 의해 용이하게 섭취되게 한다.

중량과 관련하여, 비코팅 정제는 455 내지 570 mg, 우선적으로 485 내지 540 mg의 중량을 가지며, 일단 필름 코팅이 외층에 적용되었으면, 필름 코팅 정제의 중량은 대략 480 내지 600 mg, 더 우선적으로 510 내지 570 mg이다.

유리하게는, 위-내성 층은 건조 후 코어의 총 중량의 20 중량% 이상을 나타낸다. 바람직하게는, 이것은 코어의 총 중량의 20 중량% 내지 28 중량%, 더 우선적으로, 22 중량% 내지 26 중량%를 나타낸다.

본 발명에 따른 정제는 시험관 내에서

- 30분의 과정에 걸쳐 유럽 약전 2.9.3 "고체 투여 형태의 용해 시험[Dissolution test for solid dosage forms]"에 따라 제1형 용해 장치를 이용하여 대략 1.2 또는 1.2의 pH에서 제1 산성 용해 매질에서 적어도 70 중량%, 우선적으로 75 중량%, 더 우선적으로 80 중량%, 더욱 더 우선적으로 85 중량%의 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 방출하면서 이와 동시에 120분의 과정에 걸쳐 10 중량% 이하의 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 방출할 수 있으며, 그 후

- 90분의 과정에 걸쳐 유럽 약전 2.9.3 "고체 투여 형태의 용해 시험"에 따라 제1형 용해 장치를 이용하여 대략 6.8 또는 6.8의 pH에서 완충액의 제2 용해 매질에서 적어도 65 중량%, 우선적으로 70 중량%, 더 우선적으로 75 중량%, 더욱 더 우선적으로 80 중량%의 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 방출할 수 있다.

대안적으로, 본 발명에 따른 정제는 시험관 내에서

- 30분의 과정에 걸쳐 미국 약전(U.S.P.) 711 "용해[Dissolution]"에 따라 제1형 용해 장치를 이용하여 대략 1.2 또는 1.2의 pH에서 제1 산성 용해 매질에서 적어도 70 중량%, 우선적으로 75 중량%, 더 우선적으로 80 중량%, 더욱 더 우선적으로 85 중량%의 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 방출하면서 이와 동시에 120분의 과정에 걸쳐 10 중량% 이하의 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 방출할 수 있으며, 그 후

- 90분의 과정에 걸쳐 미국 약전(U.S.P.) "용해"에 따라 제1형 용해 장치를 이용하여 대략 6.8 또는 6.8의 pH에서 완충액의 제2 용해 매질에서 적어도 65 중량%, 우선적으로 70 중량%, 더 우선적으로 75 중량%, 더욱 더 우선적으로 80 중량%의 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 방출할 수 있다.

대안적으로, 본 발명에 따른 정제는 시험관 내에서

- 30분의 과정에 걸쳐 일본 약전 6.10 "용해 시험[Dissolution test]"에 따라 제1형 용해 장치를 이용하여 대략 1.2 또는 1.2의 pH에서 제1 산성 용해 매질에서 적어도 70 중량%, 우선적으로 75 중량%, 더 우선적으로 80 중량%, 더욱 더 우선적으로 85 중량%의 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 방출하면서 이와 동시에 120분의 과정에 걸쳐 10 중량% 이하의 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 방출할 수 있으며, 그 후

- 90분의 과정에 걸쳐 일본 약전 6.10 "용해 시험"에 따라 제1형 용해 장치를 이용하여 대략 6.8 또는 6.8의 pH에서 완충액의 제2 용해 매질에서 적어도 65 중량%, 우선적으로 70 중량%, 더 우선적으로 75 중량%, 더욱 더 우선적으로 80 중량%의 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 방출할 수 있다.

본 출원에서, 소정의 국가의 약전에 대한 임의의 언급은 본 출원의 출원일에 관련된 국가에서 시행 중인 약전에 대한 언급인 것으로 이해된다.

실무적 관점에서, 상기에 나타낸 2가지 용해 시험은 동일한 비코팅 정제를 이용하여 연속적으로 실시된다. 특히, 대략 1.2 또는 1.2의 pH에서 제1 용해 매질에서 실시되는 제1 용해 시험을 겪은 정제는 120분 후에 회수되며, 이는 제2 용해 시험을 실시하기 위하여 대략 6.8 또는 6.8의 pH에서 제2 용해 매질에 침지된다.

다양한 용해 매질에서의 클로피도그렐 및 아세틸살리실산 투여형의 분석은 예를 들어 유럽 약전 2.2.29 "액체 크로마토그래피[Liquid chromatography]"에 따른 방법 또는 미국 약전(U.S.P.) 621 "크로마토그래피(Chromatography)"에 따른 방법 또는 일본 약전 2.01 "액체 크로마토그래피[Liquid chromatography]"에 따른 방법에 따라 액상 크로마토그래피에 의해 실시된다.

더욱 특히는, 본 발명에 따른 정제는 일본에서 판매되는, 플라빅스(Plavix)^® 75 mg 정제의 것 및 100 mg 위-내성 아스피린 정제의 것과 유사한 용해 프로파일을 나타낸다. 더욱 특히는, 본 발명에 따른 정제에 포함된 클로피도그렐의 용해 프로파일은 미국 약전 (USP 모노그래프(Monograph): 클로피도그렐 정제)의 클로피도그렐 정제의 모노그래프에 나타낸 규격을 충족시킨다.

본 발명에 따른 정제에서, 클로피도그렐 및 아세틸살리실산은 0.35 내지 0.45의 클로피도그렐/아세틸살리실산 몰비로 존재한다.

바람직하게는, 정제는 75 mg의 클로피도그렐 (즉, 97.880 mg의 클로피도그렐 황산수소염) 및 100 mg의 아세틸살리실산 (즉, 111.111 mg의 전분 처리 아스피린)을 함유한다.

바람직한 일 실시 양태에 따르면, 코어는 그의 직접적인 압출을 가능하게 하는 제형을 갖는다. 유리하게는, 코어는 전분 처리 아스피린, 유동제 (예를 들어, 무수 콜로이드성 실리카), 충전제 (예: 미정질 셀룰로오스) 및 활택제 (예를 들어, 스테아르산)를 포함한다. 충전제, 더욱 특히는 미정질 셀룰로오스를 코어에 첨가하는 것은 후속적인 3층 코팅 및 이중 압축 단계를 위한 코어의 압축성의 향상이 가능하게 한다.

이와 마찬가지로, 클로피도그렐의 외층은 압축에 의한 이의 형성에 적합한 제형을 갖는다. 유리하게는, 이것은 클로피도그렐 황산수소염, 적어도 1가지의 충전제 (예를 들어, 무수 락토스, 예비 젤라틴화 전분, 바람직하게는 부분 예비 젤라틴화 전분, 및/또는 미정질 셀룰로오스), 붕해제 (예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 바람직하게는 약하게 치환된 히드록시프로필셀룰로오스), 결합제 (예를 들어, 분말 형태의 PEG), 항산화제 (예를 들어, 알파-토코페롤), 및 적어도 1가지의 활택제 (예를 들어, 피마자유 및/또는 수크로스 에스테르, 바람직하게는 지방산 수크로스 에스테르)를 포함한다.

본 발명에 따른 정제는 필름 코팅을 또한 포함할 수 있다. 유리하게는, 필름 코팅은 하기의 4개의 연속 층으로 구성된다:

- 제1 부착 층,

- 그 기능이 광으로부터 클로피도그렐을 보호하는 것인 제2 층,

- 평탄한 표면 외관을 수득하기 위한, 그리고 임의적 각인(impression)을 받을 수 있는 제3 층, 및

- 정제의 슬라이딩(sliding)을 이의 조작 동안 촉진하는 것을 목표로 하는 제4 층.

그러한 필름 코팅은 기분 좋은 심미적 외관을 갖는 정제를 수득하는 것이 요망될 때 특히 적합하다.

또한 본 발명은 본 발명에 따른 정제의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 하기 단계를 포함한다:

(i) 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어를 제조하는 단계,

(ii) 코어를 2개의 단리 층 사이에 삽입된 위-내성 층으로 구성된 3층 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어를 수득하는 단계,

(iii) 단계 (ii)에서 수득된 코팅된 코어를 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 산제로 압축 코팅하여 정제를 수득하는 단계.

유리하게는, 코어는 이것을 구성하는 성분의 직접적 압축에 의해 제조된다. 이러한 성분은 더욱 특히는 상기에 상술되어 있다. 유리하게는, 코어의 압축은 10 내지 25 kN, 바람직하게는 14 내지 20 kN의 압축력에서 실시된다.

이와 마찬가지로, 3층 코팅의 층들의 조성은 상기에 상술되어 있다.

단계 (ii)에서의 3층 코팅은 3개의 연속 코팅 단계에 의해 실시된다. 각각의 코팅 작업은 층 (내측 단리 층, 위-내성 층, 외측 단리 층) 각각을 구성하는 성분의 혼합물의 수성 용액 또는 분산액을 제조함으로써, 그리고 상기 용액 또는 분산액을 고온 공기 스트림 하에서 스프레이하여 수성 용액 또는 분산액에 함유된 물을 증발시킴으로써 실시된다. 코어 상의 건조 필름의 침적은 그렇게 수득되며, 상기 코어는 제1 층 및 임의로 제2 층으로 임의로 코팅된다. 침적된 층이 건조되게 하는 휴지(pause)는 각각의 층 사이에서 실시된다.

유리하게는, 제1 단리 층(내측 단리 층)을 갖는 코어는 코어의 총 중량의 20 중량% 이상을 나타내는 양의 위-내성 층으로 코팅되며, 중량은 건조 후의 것으로 주어진다. 바람직하게는, 위-내성 층의 양은 코어의 총 중량의 20 중량% 내지 28 중량%, 더 우선적으로는 22 중량% 내지 26 중량%를 나타낸다.

단계 (iii)은 코어를 클로피도그렐 산제로 코팅하는 것을 목표로 한다. 클로피도그렐 산제는 클로피도그렐 과립 (핫멜트(hot melt) 공정을 통하여 수득됨)을 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합함으로써 수득된다.

코어를 코팅하기 위하여 단계 (iii)에서 수행되는 압축은 실제로는 이중 압축 단계이다. 후자는 실제로는 하기 2개의 하위단계(substep)로 실시된다:

- 제1 부분의 클로피도그렐 산제로 코팅된 코어의 중간 압축에 의해 예비 정제(pre-tablet)를 수득하는 것, 그 후

- 예비 정제를 다른 부분의 클로피도그렐 산제를 이용하여 최종 압축하는 것.

유리하게는, 제1 부분의 클로피도그렐 산제의 중량:다른 부분 (또는 상보적 부분)의 클로피도그렐 산제의 중량의 비는 1.05 내지 1.19이다. 이러한 파라미터는 코어의 위내성을 손상시키지 않는 것을 가능하게 하는 것으로 보인다. 예를 들어, 대략 510 내지 515 mg의 비코팅 정제에 있어서, 중간 압축은 대략 185 (+/-5) mg의 클로피도그렐 산제를 이용하여 실시되며, 그 후, 최종 압축을 위하여 대략 165 (+/-5) mg의 클로피도그렐 산제가 첨가된다.

중간 압축 동안 인가되는 압축력은 최종 압축 동안 인가되는 압축력 미만임이 주지된다.

전형적으로, 중간 압축 동안의 압축력은 0.8 내지 1.2 kN의 범위 내에 포함되는 반면, 최종 압축 동안의 압축력은 19 내지 24 kN의 범위 내에 포함된다.

이중 압축은 도 3 내지 도 7을 참고하여 실시예 1 "정제의 제조"에 더 철저하게 상술되어 있다. 이러한 이중 압축 기술은 "정제 중 정제" 또는 "코어형 정제"로도 공지되어 있다.

바람직하게는, 이러한 이중 압축은 이중-코어 회전식 타정기를 사용하여 실시된다.

유리하게는, 외층의 중량:코어의 중량의 비는 2.5 내지 3.2의 범위 내에 포함된다.

우선적인 일 실시 양태에 따르면, 제조 방법은 필름 코팅 단계를 또한 포함한다. 유리하게는, 필름 코팅은 4개의 연속 층을 포함하며, 첫 번째의 3개의 층 (부착 층, 보호 층 및 표면 외관 층)은 스프레이에 의해 침적되고, 최종 층 (슬라이딩 층)은 파우더링(powdering)에 의해 침적된다. 이러한 필름 코팅은 하기 실시예 1에 더 철저하게 상술되어 있다.

또한 본 발명은 안정형 또는 불안정형 협심증, 심혈관계 및 뇌혈관계 장애, 예를 들어 아테롬성 동맥 경화증과 연관된 그리고 당뇨병과 연관된 혈전 색전성 질환, 예컨대 불안정형 협심증, 뇌졸중, 혈관성형술 후 재협착, 동맥 내막 절제술 또는 금속 혈관내 보형물의 삽입, 또는 혈전 용해 후 재혈전증과 연관된, 경색과 연관된, 허혈 기원의 치매와 연관된, 말초 동맥 질환과 연관된, 혈액 투석과 연관된, 심방 세동과 연관된 혈전 색전성 질환, 그렇지 않으면 인공 혈관의 사용 동안의, 대동맥 관상동맥 바이패스(bypass)의 사용 동안의, 그렇지 않으면 방사선 요법 동안의 혈전 색전성 질환을 포함하는, 혈소판 응집에 의해 야기되는 병리학적 병태의 치료에서 사용하여 이의 부작용을 감소시키기 위한 본 발명에 따른 정제에 관한 것이다.

본 발명은 하기 실시예를 고려하면 더 명확하게 이해되는데, 실시예는 각각 하기를 나타내는 도면을 참고하여 예시로서 주어진다:

- 도 1은 본 발명에 따른 정제(1)의 개략적인 단면도이며,

- 도 2는 코어(2)를 외층(3)으로부터 분리시키는 3층 코팅(4)을 나타내는 도 1의 디테일(detail)(A)의 확대도이며,

- 도 3은 외층(3)을 형성하고자 하는 산제의 일부분으로 충전시키는 제1 단계 후 정제 제조기의 압축 유닛(unit)의 부분 단면도이며,

- 도 4는 코팅된 코어(8)의 위치화 후 도 3의 것과 유사한 도면이며,

- 도 5는 중간 압축 단계 동안의 도 3 및 도 4의 것과 유사한 도면이며,

- 도 6은 외층(3)을 형성하고자 하는 산제의 다른 부분의 첨가 후 도 3 내지 도 5의 것과 유사한 도면이며,

- 도 7은 최종 압축 단계 동안의 도 3 및 도 6의 것과 유사한 도면이며,

- 도 8은 위-내성 중합체의 중량에 대하여 25 중량%, 50 중량% 또는 100 중량%의 활석을 포함하는 위-내성 층(4b)을 포함하는 본 발명에 따른 비코팅 정제(1)의 평균 용해 프로파일을 나타내며, 도 8a는 pH=1.2에서의 제1 용해 매질에서의 클로피도그렐 산제의 외층의 용해 프로파일을 나타내며, 도 8b는 대략 1.2 또는 1.2의 pH에서의 제1 용해 매질에서의 아스피린 코어의 용해 프로파일을 나타내며, 도 8c는 대략 6.8 또는 6.8의 pH에서의 제2 용해 매질에서의 아스피린 코어의 용해 프로파일을 나타낸다.

실시예 1: 본 발명에 따른 정제

a. 본 발명에 따른 정제(1)의 조성

하기 성분의 백분율은 달리 나타내지 않으면 적절할 경우 이를 함유하는 정제의 총 건조 중량에 대한 건조 중량을 기준으로 표시한다.

● 아스피린을 포함하는 정제(2)의 조성

● 클로피도그렐을 포함하는 외층(3)의 조성

● 3층 코팅(4)의 조성

- 내측 단리 층(4a)

- 위-내성 층(4b)

- 외측 단리 층(4c)

비코팅 정제의 중량: 512.684 mg

● 필름 코팅 조성물(5) (4층)

필름 코팅 정제의 최종 중량: 539.684 mg

b. 본 발명에 따른 정제(1)의 구조

도 1에 나타낸 것은 본 발명에 따른 정제(1)의 단면도이다. 일반적으로, 정제(1)는 원통형의 일반 형상을 가지며, 볼록형의 2개의 반대되는 상면 및 하면을 포함한다.

정제(1)는 아스피린을 포함하는 코어(2)와, 클로피도그렐 황산수소염을 포함하는 외층(3)을 포함한다. 코어(2)는 바람직하게는 정제(1)의 중심에 있으며, 정제(1)의 것과 동일하거나 유사한 일반 형상을 갖는다. 따라서, 도 1에서, 이것은 정제(1)과 같이 원통형의 일반 형상을 가지며 볼록형의 2개의 반대되는 상면 및 하면을 포함한다. 특히, 코어의 2개의 볼록형의 반대되는 면 각각의 곡률 반경은 정제(1)의 2개의 볼록형의 반대되는 면 각각의 것과 동일하거나 대략적으로 동일하다. 코어(2)는 3층 코팅(4)에 의해 외층(3)으로부터 분리되어 있다.

코어(2) 및 3층 코팅(4)으로 구성된 어셈블리(assembly)는 코팅된 코어(8)를 형성한다. 3층 코팅(4)은 이하에 기술되는 도 2에 더 철저하게 상술되어 있다.

마지막으로, 정제(1)는 필름 코팅(5)을 포함할 수 있다.

필름 코팅(5)을 포함하지 않을 경우, 정제(1)는 대략 5.55 mm의 반경 및 대략 5.9 mm의 최대 두께를 갖는다.

필름 코팅(5)을 포함할 경우, 정제(1)는 대략 5.6 mm의 반경 및 대략 6.0 mm의 최대 두께를 갖는다.

도 1에 제시된 우선적인 일 실시 양태에 따르면, 필름 코팅(5)은 정제(1)의 내부로부터 외부까지 나타낼 경우 하기 4층으로 구성된다:

- 제1 부착 층,

- 그 기능이 광으로부터 클로피도그렐을 보호하는 것인 제2 층,

- 평탄한 표면 외관을 수득하기 위한, 그리고 임의적 각인을 받을 수 있는 제3 층, 및

- 정제의 슬라이딩을 이의 조작 동안 (특히, 각인, 패키징(packaging) 및 섭취 작업 동안) 촉진하는 것을 목표로 하는 제4 층.

그러한 필름 코팅은 기분 좋은 심미적 외관을 갖는 정제를 수득하는 것이 요망될 때 특히 적합하다.

도 2에 나타낸 것은 코어(2)를 외층(3)으로부터 분리시키는 3층 코팅(4)을 나타내는 도 1의 디테일(A)의 확대도이다. 3층 코팅은 정제(1)의 내부로부터 외부까지 나타낼 경우 하기 3층으로 구성된다:

- 내측 단리 층(4a),

- 위-내성 층(4b),

- 외측 단리 층(4c).

내측 단리 층(4a) 및 외측 단리 층(4c)은 동일하거나 상이한 화학 조성 및/또는 두께를 가질 수 있다. 바람직하게는, 그리고 도 2에 나타낸 바와 같이, 단리 층(4a, 4c)은 위-내성 층(4b)의 것보다 더 작은 두께를 갖는다.

c. 본 발명에 따른 정제의 일반적인 제조 방법

이하에 주어진 본 발명에 따른 정제의 제조 방법의 설명 전체에 있어서, 성분 각각의 양은 달리 나타내지 않으면 이 실시예의 포인트(point) a)에 주어진 조성 표에 나타낸 것이다. 이러한 양은 정제당 성분 각각의 중량(밀리그램)(mg/정제)으로 표시됨이 주지된다.

더욱 특히는, 포인트 a)에 나타낸 성분 및 양은 이 방법을 실시하는 데 사용한 용매 (예컨대 물 또는 알코올)를 고려하지 않는다. 그 결과, 이하에 설명한 제조 공정이 용매의 사용을 필요로 할 때, 용매의 양을 정제당 mg의 단위로 구체적으로 특정한다.

외층(3)을 형성하고자 하는 산제(클로피도그렐 산제)의 제조

클로피도그렐 산제의 제조 방법은 핫멜트 과립화에 의해 수득되는 클로피도그렐 과립의 제조 단계를 포함한다.

일반적으로, "핫멜트 과립화"라는 용어는 입자의 형태로 도입되는, 그리고 그 중 일부는 과립의 형태로 핫멜트되는 몇몇 성분의 응집을 의미한다. 이러한 성분의 응집을 핫멜트 성분이 용융되게 하는 온도에서의 혼합 및 가열에 의해 실시하며, 그 후, 가열한 성분 혼합물을 교반하면서 냉각시켜 과립을 수득한다. 핫멜트 과립화를 한 성분 중 1가지 (또는 그 이상)가 이미 과립의 형태일 경우, 핫멜트 과립화에서 생성된 과립의 크기는 처음 성분(들)의 과립의 것보다 크다.

일반적으로, 클로피도그렐 과립의 형성에 이어서, 이를 몇몇 부형제와 혼합하여 클로피도그렐 산제를 형성한다.

더욱 특히는, 그 조성이 상기 포인트 a)에 기술된 클로피도그렐 산제를 하기 방법에 따라 제조한다:

알파-토코페롤 및 예비 젤라틴화 전분을 혼합한다. 클로피도그렐, 무수 락토스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 마크로골을 혼합하고, 그 후 알파-토코페롤과 예비 젤라틴화 전분의 혼합물에 첨가하여 이와 혼합한다. 그 후, 생성된 혼합물을 핫멜트 과립화로 처리하여, 냉각 후 클로피도그렐 과립을 수득한다. 그 후, 클로피도그렐 과립은 바람직하게는 보정 단계를 겪는다. 그 후, 히드록시프로필셀룰로오스 및 미정질 셀룰로오스를 (보정된) 클로피도그렐 과립에 첨가하여 이와 혼합한다. 마지막으로, 수소화 피마자유 및 수크로스 에스테르를 상기 혼합물에 첨가하고 혼합하여 클로피도그렐 산제를 형성한다.

아스피린 코어(2)의 제조

아스피린을 포함하는 코어(2)를 이를 구성하는 성분의 직접적 압축에 의해 제조한다.

더욱 특히는, 그 구성이 상기 포인트 a)에 기술된 아스피린 코어를 하기 방법에 따라 제조한다:

전분 처리 아스피린, 스테아르산, 무수 콜로이드성 실리카 및 미정질 셀룰로오스를 혼합하고, 그 후 직경이 7 mm인 다이 및 직경이 7 mm이고 곡률 반경이 10 mm인 상부 및 하부 펀치를 갖춘 회전식 타정기를 사용하여 압축시킨다.

아스피린 코어(2)의 3층 코팅(4)

본 공정의 이 단계는 아스피린 코어(2) 상으로의 3층 코팅(4)의 3개의 층의 연속 침적을 포함한다.

각각의 층의 성분들을 포함하는 수용액을 스프레이하여, 3층 (내측 단리 층(4a), 위-내성 층(4b), 외측 단리 층(4c))을 침적하는데, 각각의 침적 후에 건조시킨다.

더욱 특히는, 조성이 상기 포인트 a)에 기술되어 있는 3층 코팅과 관련하여, 직경이 1.0 mm 및 1.5　mm인 노즐을 갖는 스프레이 건을 포함하는 장비를 사용하여 필름-코팅 터빈 내에 로딩된 코어 상에 다양한 용액을 스프레이한다. 필름 형태의 층의, 코어 상으로의, 침적 및 건조는 코어의 본체를 통과하는 고온 공기 스트림을 사용하여 수행한다. 스프레이에 수반되는 이러한 건조는 건조 필름을 침적하는 것을 가능하게 한다.

● 내측 단리 층(4a)의 침적:

중간 정도로 교반하면서 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 PEG 6000을 정제수 (37.512 mg/정제)에 붓고 완전한 용해가 수득될 때까지 교반되게 둔다.

이 용액을 1.0 mm 노즐에 의해 침적하고 상기에 나타낸 바와 같이 건조시킨다.

● 위-내성 층(4b)의 침적:

격렬하게 교반하면서(교반기) 활석을 정제수 (45.049 mg/정제)에 붓고 25 내지 35분 동안 교반을 유지한다.

중간 정도로 교반하면서 트리에틸 시트레이트를 첨가하고 25 내지 35분 동안 교반을 유지한다.

유드라기트 L30D55의 분산액을, 바람직하게는 대략 0.8 mm의 스크린을 통해 체질하면서, 앞서 제조된 용액에 붓고 필름 코팅이 종료될 때까지 느린 교반을 유지한다.

거품 및 덩어리가 없음을 확인한다.

이 용액을 직경이 1.5 mm인 노즐에 의해 침적하고 건조시키며, 이는 상기에 나타낸 바와 같다.

● 외측 단리 층(4c)의 침적:

이러한 침적은 내측 단리 층(4a)의 침적과 유사하지만 47.906 mg/정제의 정제수의 양을 사용하는 방식으로 수행한다.

정제(1)의 제조

클로피도그렐 산제 내의 코팅된 아스피린 코어(8)의 이중 압축에 의해 정제(1)를 제조한다.

이러한 이중 압축 단계는 더욱 특히 본 출원의 도 3 내지 도 7에 기술되어 있다.

타정기의 압축 유닛의 부분 단면도가 도 3에 나타나 있다. 이러한 압축 유닛은 원형 벽을 포함하는 다이(6)를 포함한다. 이러한 압축 유닛은, 유리하게는 이러한 압축 유닛에 대한 대칭, 또는 심지어 회전의 중심축을 이루는 수직 기준축(X'X)을 갖는다. 펀치 로드(7a)를 포함하는 하부 펀치(7)는 다이(6) 내에 박혀있으며, 펀치(7)는 축(X'X)에 평행한 다이(6) 내에서 병진적으로 이동가능하다.

도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 다이(6) 및 펀치(7)에 의해 생성되는 부피는 외층(3)을 형성하도록 의도된 클로피도그렐 산제의 총 양 (185 mg)의 절반보다 다소 (대략 5% 내지 10%) 더 많은 양으로 충전된다. 클로피도그렐 산제에 의한 이러한 부피의 충전의 종료 시에, 그의 표면을 레벨링한다.

도 4는, 다이(6) 및 펀치(7)에 의해 생성되는 부피를 다소 증가시키기 위해서, 축(X'X)을 따른 병진 운동을 통해 펀치(7)를 다이(6) 내로 내린 후의, 도 3의 도와 유사한 도를 나타낸다. 코팅된 코어(8)의 위치화가 이 도에 나타나 있다. 바람직하게는, 코팅된 코어(8)를 기준축(X'X) 상에 대칭적으로 위치시킨다. 코팅된 코어(8)의 존재, 완전성, 및 위치화를, 비디오 카메라와 같은 적합한 장치를 사용하여 확인한다.

도 5는, 중간 압축 단계 동안의, 도 3 및 도 4의 도와 유사한 도이다. 로드(10a)를 갖는 다른 펀치(10)가 이 도에 나타나 있다. 기준축(X'X)은 또한 펀치들의 공동축이며, 그 결과로, 하부 펀치 및 상부 펀치에 의해 가해지는 압력은 이 방향에 평행하여서, 이러한 압력의 대칭적 분포를 생성한다. 도 5에 나타나 있는 중간 압축은 코팅된 코어(8)를, 다이(6) 및 하부 펀치(7)에 의해 형성되는 부피에 이미 존재하는, 외층(3)을 형성하도록 의도된 클로피도그렐 산제의 일부 내로 매우 약간 밀어넣고 그 안에 위치화시키는 효과를 갖는다. 이 단계의 종료 시에, 예비 정제가 얻어진다.

다이(6) 및 펀치(7)에 의해 생성되는 부피를 현저히 증가시키기 위해서 축(X'X)을 따른 병진 운동을 통해 펀치(7)를 다이(6) 내로 내린 후의, 도 3 내지 도 5의 도와 유사한 도가 도 6에 나타나 있다. 이 도면에서는, 외층(3)을 형성하도록 의도된 클로피도그렐 산제의 나머지를 예비 정제에 부가하여, 다이(6) 및 펀치(7)에 의해 생성되는 전체 부피를 충전한다. 클로피도그렐 산제의 이러한 부가의 종료 시에, 그의 표면을 레벨링한다.

마지막으로, 도 7은, 최종 압축 단계 동안의, 도 3 내지 도 6의 도와 유사한 도이다. 이러한 최종 압축 단계 동안 가해지는 압력(P2)은, 도 5에 나타나 있는 중간 압축 단계 동안 가해지는 압력(P1)보다 크다.

예로서, 조성이 상기 포인트 a)에 기술되어 있는 정제에 대해, 하기가 구비된 이중-코어 회전식 타정기에서 이중 압축을 수행하였다:

- 직경이 11 mm인 다이 및 직경이 11 mm이고 곡률 반경이 10 mm인 하부 펀치,

- 코팅된 코어를 이송 및 분배하기 위한 시스템, 및

- 외층을 형성하도록 의도된 클로피도그렐 산제의 베드 상의 코팅된 코어의 위치화를 확인하고 조정하기 위한 카메라 시스템.

클로피도그렐 산제의 공급은, 분말의 용기로부터, 타정기의 각각의 공급 호퍼의 중력 로딩에 의해서 수행하였다.

코팅된 아스피린 코어의 공급은, 스테인리스 강 용기로부터, 코어 분배기의 공급 호퍼의 중력 로딩에 의해서 수행하였다.

전체 작업은, 제어된 온도 및 습도 조건 (RH ≤ 4.5 g(물)/kg(건조 공기)) 하에 유지된 곳에서 수행하였다.

이러한 최종 압축의 종료 시에 얻어진 정제를 빼내었다. 예를 들어, 펀치(7)가 다이(6) 내에서 미끄러져 올라가서 (축(X'X)을 따른 병진 운동), 정제가 빼내질 수 있다. 마지막으로, 후속하여, 정제는 하나 이상의 필름 코팅 단계를 겪을 수 있다.

정제의 필름 코팅

정제를 통상의 필름 코팅 기법에 따라 필름-코팅할 수 있다. 이는 정제 상에 하나 이상의 층을 연속적으로 침적하는 것을 포함하는데, 최종 층은 아마도 정제의 왁싱이다.

필름-코팅 층은 일반적으로 층의 성분들을 포함하는 수성-알코올 용액으로 스프레이-코팅한 후에 건조시킴으로써 얻어진다.

더욱 특히는, 조성이 상기 포인트 a)에 기술되어 있는 필름 코팅과 관련하여, 상기 코팅은 스프레이에 의해 침적된 3개의 층을 포함하는데, 최종 층은 파우더링에 의해 침적되어 있다.

스프레이 작업은, 상기에 기술된, 고온 공기 스트림에 의한 건조를 위한 시스템이 구비된 필름-코팅 터빈을 사용하여 수행될 수 있다.

● 제1 층의 침적:

완전한 가용화가 수득될 때까지 교반하면서 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올 (61.088 mg/정제) 중에 분산시킨 다음, 정제수 (32.527 mg/정제) 및 활석을 첨가한다.

이 용액을 1.5 mm 노즐에 의해 침적하고 상기에 나타낸 바와 같이 건조한다.

● 제2 층의 침적:

히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올 (113.572 mg/정제)에 붓고, 완전한 가용화가 수득될 때까지 교반한다.

그 후, 폴리디메틸실록산과 실리카 디옥시드의 혼합물 및 PEG 6000을 도입한다.

정제수 (56.655 mg/정제) 내에서 이산화티타늄을 밀링한 다음, 활석을 분산시킨다.

이 용액을 알코올 용액 내에 붓는다.

이 용액을 직경이 1.5 mm인 노즐에 의해 침적시키고, 건조시키며, 이는 상기에 나타낸 바와 같다.

● 제3 층의 침적:

완전한 가용화가 수득될 때까지 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 에탄올에 분산시킨다 (11.743 mg/정제). 그 후, 폴리디메틸실록산과 실리카 디옥시드의 혼합물, PEG 6000 및 정제수를 첨가한다 (6.24 mg/정제).

이 용액을 1.5 mm 노즐에 의해 침적시키고, 건조시키며, 이는 상기에 나타낸 바와 같다.

● 제4 층의 침적:

터빈(turbine)에서 계속 회전시키는 정제 매스(mass) 상에 더스팅(dusting)함으로써 카르나우바 왁스 및 활석을 도입한다.

실시예 2: 활석 함량의 영향

본 발명에 따른 정제의 코어에 함유된 아스피린의 위내성에 대한 위-내성 층의 활석 함량의 영향 및 상기 정제의 용해 프로파일에 대한 위-내성 층의 활석 함량의 영향을 더 특별하게 연구하였다.

a. 재료 및 방법:

1. 정제의 수득

실시예 1에 설명된 정제를 제조하였다. 위-내성 층의 활석 함량을 이 정제에서 변화시켰다.

하기 배치(batch)에서 시험을 실시하였으며, 활석 함량은 위-내성 중합체(유드라기트 L 30 D-55)의 건조 중량에 대하여 주어져 있다:

- 활석 함량이 25%인 위-내성 층을 갖는 비코팅 정제의 배치,

- 활석 함량이 50%인 위-내성 층을 갖는 비코팅 정제의 배치,

- 활석 함량이 100%인 위-내성 층을 갖는 비코팅 정제의 배치.

필름 코팅 단계를 생략한 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같이 정제를 제조하였다 (비코팅 정제에서 시험을 실시함).

2. 압축

압축 재료는 상기 실시예 1c에 기술된 것이다.

일반적 생산에 사용하는 압축 파라미터를 기반으로 하여, 하기 3개 시리즈의 압축력을 연구하였다:

- 스테이션(station) 1 및 2의 고수준 힘 = R1,

- 스테이션 1 및 2의 저수준 힘 = R2,

- 스테이션 1 및 2의 표준 수준 힘 = R3.

스테이션 1은 중간 압축력을 인가하며, 스테이션 2는 최종 압축력을 인가한다.

이하의 표 2 내지 표 4는 정제의 압축 동안 수득되는 시험 결과 및 적용되는 파라미터를 분류한다.

3. 정제의 시험

● 두께, 직경: 정제의 직경 및 두께를 밀리미터의 1/10 단위로 눈금이 매겨진 비교 측정기(comparator)를 사용하여 시험한다.

● 중량의 균일성: 민감도가 0.1 mg이고 프린터에 결합된 저울(balance)을 사용하여, 유럽 약전 2.9.5에 따라 중량 균일성에 대한 시험을 실시한다. 20개의 정제를 개별적으로 샘플링하여 칭량한다. 변동 계수가 그러한 바와 같이, 평균 중량을 결정한다. 평균 중량이 250 mg 초과인 정제에 있어서, 두 결과의 최대치가 평균 값과 +/-5% 상이하고 어떠한 것도 +/-10%만큼 상이하지 않을 경우, 상기 시험을 인증한다.

4. 파쇄 강도

경도계를 사용하여 유럽 약전 2.9.8에 따라 파쇄 강도 시험을 실시한다.

정제를 샘플링하고, 경도계의 2개의 조(jaw) 사이에 차례로 둔다. 정제의 파쇄 동안 수득된, 정제에 가해진 힘의 값을 알아낸다. 개별 값이 4 kp 초과일 경우 상기 시험을 인증한다.

5. 마손도 측정

25 R/분에서 4분 동안 6.5 g의 정제, 즉, 대략 13개의 정제에서, 유럽 약전 2.9.7에 따라 마손도 측정 시험을 실시한다. 중량 손실 백분율을 계산하고, 분할된 정제의 부재 또는 존재를 확인한다. 중량 손실 백분율이 1% 이하이고 어떠한 정제도 분할되지 않을 경우 상기 시험을 인증한다.

6. pH=1.2인 매질에서의 붕해 시험

유럽 약전 2.9.1에 따라, 12개의 정제에서 외측 클로피도그렐 층의 붕해 시간의 관찰에 의해 pH 1.2인 매질에서의 붕해 시험을 실시하고, 그 후, 시험한지 120분 후에, 코어의 외관을 관찰한다. 외층이 15분 미만의 시간 내에 붕해되는 경우, 그리고 어떠한 코어도 붕해되지 않고/않거나 2개의 코어가 팽윤될 뿐인 경우 상기 시험을 인증한다.

7. 예비 결과

물리적 특성(중량, 경도, 두께, 마손도, 외층의 붕해 시간)의 면에서, 위-내성 층의 활석 백분율은 단지 약간의 영향을 준다. 반면에, 이러한 활석 백분율은 아스피린 코어의 위내성에 대하여 현저한 영향을 준다. 특히, 위-내성 층이 25%의 활석을 함유하는 아스피린 코어는 이중 압축 시기를 견디지 못하며 위-내성이 아닌 아스피린 코어를 생성함이 확인된다.

8. 용해 프로파일의 확립

6개의 정제에서 일본 약전 6.10에 따라 용해 프로파일의 확립을 실시한다. 클로피도그렐 및 아스피린의 분석을 일본 약전 2.01에 따라 액상 크로마토그래피에 의해 실시한다.

정제를 대략 1.2 또는 1.2의 pH의 제1 산성 용해 매질에 침지시킨다. 샘플을 15분 및 30분에 취하고, 클로피도그렐을 분석한다. 이러한 제1 용해 매질에서 2시간 후, 아스피린을 분석한다. 많아 봐야 아스피린의 총 용량의 10%가 상기 매질에서 발견되어야 한다. 다음, 정제를 대략 6.8 또는 6.8의 pH의 제2 용해 매질에 개별적으로 침지시킨다. 샘플을 30분, 40분, 50분, 60분, 75분, 90분, 105분 및 120분에 취하고, 아스피린을 분석한다.

위-내성 층에 25 중량%, 50 중량% 또는 100 중량%의 활석을 포함하는 비코팅 정제에 있어서의 평균 용해 프로파일을 도 8에 나타낸다. 도 8a는 제1 용해 매질 중 크로피도그렐 산제의 외층의 용해 프로파일을 나타내며, 도 8b는 제1 용해 매질 중 아스피린 코어의 용해 프로파일을 나타내며, 도 8c는 제2 용해 매질 중 아스피린 코어의 용해 프로파일을 나타낸다.

이러한 도면에서, 25%의 활석을 함유하는 위-내성 층은 아스피린 코어가 위-내성을 갖는 정제의 수득을 가능하게 하지 않음이 주지된다.

실시예 3: 안정성

알루미늄 시트로 밀봉되는 알루미늄 블리스터 팩(blister pack)에 패키징되는, 국제 공개 제WO 00/66130호에 따른 정제 및 본 발명에 따른 정제의 보관 조건을 하기 표에서 비교한다.

이러한 보관 조건은 본 발명에 따른 정제의 더 우수한 안정성을 명확하게 예시한다. 따라서, 이러한 보관 조건은 국제 공개 제WO 00/66130호에 따른 것보다 덜 제한적이며, 상기 보관 조건은 25 또는 30℃ 초과의 온도를 가질 수 있는 국가에 특히 유리한 것으로 입증되었다.

Claims (13)

1. 코어 및 외층을 포함하는 약학적 정제이며,
   코어는 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유동제, 충전제, 및 활택제를 포함하고,
   외층은 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 붕해제, 결합제, 항산화제, 적어도 하나의 충전제, 및 적어도 하나의 활택제를 포함하고,
   코어는 2개의 단리 층 사이에 삽입된 위-내성(gasto-resistant) 층으로 구성된 3층 코팅에 의해 외층으로부터 분리되고, 여기서 2개의 단리 층은 필름 형성제 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하고,
   위-내성 층은 하나 이상의 위-내성 중합체, 위-내성 중합체의 중량에 대하여 40 중량% 이상의 활석, 및 가소제를 포함하고, 여기서 위-내성 중합체는 메타크릴산 및 에틸 아크릴레이트의 공중합체를 포함하는 것인
   약학적 정제.
2. 제1항에 있어서, 부피가 500 mm³ 미만인 약학적 정제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 시험관 내에서
   - 일본 약전 6.10 "용해 시험[Dissolution test]"에 따라 제1형 용해 장치를 이용하여 pH 1.2에서 제1 산성 용해 매질에서 70 중량% 이상의 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 30분에 걸쳐 방출하면서 이와 동시에 10 중량% 이하의 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 120분에 걸쳐 방출할 수 있고, 그 후
   - 일본 약전 6.10 "용해 시험"에 따라 제1형 용해 장치를 이용하여 pH 6.8에서 완충액의 제2 용해 매질에서 65 중량% 이상의 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 90분에 걸쳐 방출할 수 있는
   약학적 정제.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단리 층들의 조성이 동일하며 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스 및/또는 폴리비닐 알코올을 포함하는 것인 약학적 정제.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 클로피도그렐 및 아세틸살리실산이 0.35 내지 0.45의 클로피도그렐/아세틸살리실산 몰비로 존재하는 것인 약학적 정제.
6. (i) 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 코어를 제조하는 단계,
   (ii) 코어를 2개의 단리 층 사이에 삽입된 위-내성 층으로 구성된 3층 코팅으로 코팅하여 코팅된 코어를 수득하는 단계, 및
   (iii) 단계 (ii)에서 수득된 코팅된 코어를 클로피도그렐 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 산제로 압축 코팅하여 정제를 수득하는 단계
   를 포함하는, 제1항 또는 제2항에 따른 약학적 정제를 제조하는 방법.
7. 제6항에 있어서, 단계 (ii)가 3개의 연속 코팅 단계에 의해 수행되는 것인 방법.
8. 제7항에 있어서, 제1 단리 층을 갖는 코어를 코어의 총 중량에 대하여 20 중량% 이상을 나타내는 양의 위-내성 층으로 코팅하는 방법.
9. 제6항에 있어서, 외층의 중량:코어의 중량의 비가 2.5 내지 3.2의 범위 내에 포함되는 것인 방법.
10. 제6항에 있어서, 단계 (iii)이 하기 2개의 하위단계(substep)로 수행되는 이중 압축인 방법:
    - 제1 부분의 클로피도그렐 산제로 코팅된 코어의 중간 압축에 의해 예비 정제(pre-tablet)를 수득하는 단계, 그 후
    - 예비 정제를 나머지 부분의 클로피도그렐 산제를 이용하여 최종 압축하는 단계.
11. 제10항에 있어서, 중간 압축 동안 인가되는 압축력이 최종 압축 동안 인가되는 압축력보다 더 작은 것인 방법.
12. 제6항에 있어서,
    필름 코팅 단계
    를 또한 포함하는 방법.
13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 안정형 또는 불안정형 협심증, 심혈관계 및 뇌혈관계 장애, 아테롬성 동맥 경화증과 연관된 혈전 색전성 질환, 및 당뇨병과 연관된 혈전 색전성 질환, 뇌졸중, 혈관성형술 후 재협착, 동맥 내막 절제술 또는 혈관내 금속 보형물의 삽입, 또는 혈전 용해 후 재혈전증과 연관된, 경색과 연관된, 허혈 기원의 치매와 연관된, 말초 동맥 질환과 연관된, 혈액 투석과 연관된, 심방 세동과 연관된 혈전 색전성 질환, 또는 인공 혈관의 사용 동안의, 대동맥 관상동맥 바이패스(bypass)의 사용 동안의, 또는 방사선 요법 동안의 혈전 색전성 질환을 포함하는, 혈소판 응집에 의해 야기되는 병리학적 병태의 치료에서 사용하여 이의 부작용을 감소시키기 위한 약학적 정제.

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