RU2675844C2 - Таблетка, покрытая кишечнорастворимым покрытием - Google Patents
Таблетка, покрытая кишечнорастворимым покрытием Download PDFInfo
- Publication number
- RU2675844C2 RU2675844C2 RU2015140119A RU2015140119A RU2675844C2 RU 2675844 C2 RU2675844 C2 RU 2675844C2 RU 2015140119 A RU2015140119 A RU 2015140119A RU 2015140119 A RU2015140119 A RU 2015140119A RU 2675844 C2 RU2675844 C2 RU 2675844C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- enteric
- polymer
- tablet
- amount
- coating layer
- Prior art date
Links
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 135
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 56
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 49
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 45
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 45
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 40
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 20
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 8
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 5
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 5
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 239000004375 Dextrin Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229920001353 Dextrin Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 70
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 39
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 29
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical group NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 claims description 13
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019399 Colonic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 19
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 28
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 28
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 28
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 25
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 238000009863 impact test Methods 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 6
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 5
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 5
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 5
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 4
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- -1 hydroxypropyl Chemical group 0.000 description 2
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 description 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/606—Salicylic acid; Derivatives thereof having amino groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к покрытой кишечнорастворимым покрытием таблетке для высвобождения лекарственного средства в нижних отделах желудочно-кишечного тракта. Таблетка содержит (А) сердцевину, содержащую лекарственный ингредиент и обладающую массой 1000 мг или более; (В) покрывающий слой, содержащий водорастворимый полимер, формируемый на поверхности сердцевины; (С) слой с кишечнорастворимым покрытием, который растворяется при pH 7 или более и который формируют на поверхности покрывающего слоя, где суммарное содержание количества полимера в покрывающем слое (В) и количество полимера в покрывающем слое (С) составляет от 10 до 18 мг/см, количество полимера в покрывающем слое (В) составляет от 8 до 12 мг/сми количество полимера в кишечнорастворимом слое (С) составляет от 3 до 6 мг/см, где водорастворимым полимером являются простые водорастворимые эфиры целлюлозы, полиэтиленгликоль, желатин, соли альгиновой кислоты, декстрин и водорастворимые производные поливинилового спирта и их смесь, где лекарственное средство представляет собой терапевтическое средство от заболевания толстой кишки. Изобретение обеспечивает таблетку, содержащую большое количество лекарственного ингредиента и обладающую достаточной ударопрочностью без формирования толстого слоя растворимого в кишечнике покрытия. 8 з.п. ф-лы, 2 ил., 13 табл., 5 пр.
Description
Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к таблетке покрытой кишечнорастворимым покрытием.
Предшествующий уровень техники
[0002] Определенные лекарственные ингредиенты фармацевтических составов являются нестабильными в кислых условиях. Когда общепринятое лекарственное средство, содержащее такой ингредиент, вводят перорально, ингредиент не может полностью продемонстрировать представляющее интерес фармацевтическое действие вследствие разрушения кислотой желудочного сока или т.п.
При этом, в случае терапевтического средства при воспалительном заболевании кишечника, таком как язвенный колит или болезнь Крона, лекарственный ингредиент предпочтительно высвобождается в кишечнике; т.е., в пораженном органе. Одной из форм фармацевтических составов, содержащих такой лекарственный ингредиент, является растворимое в кишечнике лекарственное средство, такое как таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием.
[0003] Конкретно, в различных лекарственных формах, таких как растворимое в кишечнике лекарственное средство, клизма и суппозиторий, коммерчески реализуют и широко используют в качестве соответствующего лечения 5-аминосалициловую кислоту (месалазин) и салазосульфапиридин, которые представляют собой терапевтические ингредиенты при воспалительных заболеваниях кишечника. Среди таких составов, ввиду превосходной пригодности для перорального применения, удобства перемещения, легкости контроля качества и т.д., наиболее широко используют таблетки покрытые кишечнорастворимым покрытием. Примеры таких коммерчески доступных таблетированных продуктов покрытых кишечнорастворимым покрытием включают таблетки покрытые растворимыми в кишечнике покрытиями, которые растворяются во второй жидкости для теста на растворимость (pH: 6,8) фармакопеи Японии, и покрытые растворимыми в кишечнике покрытиями таблетки, которые растворяются при pH 7 или выше. Среди них покрытые растворимыми в кишечнике покрытиями таблетки, которые разработаны для растворения при pH 7 или выше, особенно пригодны для заболеваний кишечника, так как таблетки высвобождают лекарственный ингредиент, когда достигают нижних отделов желудочно-кишечного тракта (от конечного отдела подвздошной кишки до толстой кишки); т.е., пораженного органа.
[0004] В качестве терапевтического лекарственного средства при язве желудка и язве двенадцатиперстной кишки уже применяют полапрецинк, который демонстрирует защитное действие на слизистую желудка и защитное действие на клетки. Недавно проведены исследования применения этого лекарственного средства в качестве клизмы при язвенном колите и нарушений ректальной слизистой (непатентные документы 1-4). При клизменной терапии полапрецинком эндоскопически значимое улучшение наблюдали только в той области, куда достигало содержимое клизмы. Таким образом, очевидно, что общепринятым лекарственным средствам с пероральным введением трудно достичь нижних отделов толстой кишки. Таким образом, с точки зрения соблюдение схемы лечения лекарственным средством для эффективного лечения язвенного колита и нарушений ректальной слизистой посредством применения полапрецинка, необходима таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием большого размера, которая обязательно достигает толстой кишки и в достаточной степени действует на пораженную область.
[0005] Также в связи с кишечнорастворимым покрытием опубликован другой способ. Способ представляет собой pH-зависимое двуслойное растворимое в кишечнике покрытие (патентные документы 1 и 2).
Список цитируемых документов
Патентные документы
[0006] [Патентный документ 1] JP-A-2001-502333
[Патентный документ 2] JP-A-2005-510539
Непатентные документы
[0007] [Непатентный документ 1] http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/00365521.2013.863963
[Непатентный документ 2] http://ir.jikei.ac.jp/bitstream/10328/7851/1/KKN2011-89.pdf
[Непатентный документ 3] The Journal of JASTRO 21(3/4): 149-154 2009
[Непатентный документ 4] http://kaken.nii.ac.jp/pdf/2011/seika/C-19/34519/21591622seika.pdf
Сущность изобретения
Задачи, подлежащие решению посредством изобретения
[0008] В случае 5-аминосалициловой кислоты в качестве стандартной дозы необходимо вводить три таблетки покрытые кишечнорастворимым покрытием, где каждая содержит 400 мг 5-аминосалициловой кислоты. Таким образом, необходима таблетка, содержащая стандартную дозу 5-аминосалициловой кислоты. Однако когда изготавливают очень большую таблетку покрытую кишечнорастворимым покрытием, содержащую большое количество лекарственного ингредиента и обладающую достаточной ударопрочностью, необходимо увеличивать толщину слоя растворимого в кишечнике покрытия. В этом случае высвобождение лекарственного средства проблемным образом задерживается. И напротив, когда уменьшают толщину покрывающего слоя или количество разбавителя, кислотоустойчивость является плохой, а ударопрочность снижается, что является проблематичным.
В таких условиях целью настоящего изобретения является предоставление таблетки покрытой кишечнорастворимым покрытием, содержащей большое количество лекарственного ингредиента и обладающей достаточной ударопрочностью, без формирования большого слоя растворимого в кишечнике покрытия.
Средства решения задач
[0009] Авторы настоящего изобретения ранее проводили обширные исследования связи покрывающей композиции и свойствами растворяться в кишечнике и ударопрочности таблетки покрытой кишечнорастворимым покрытием, содержащей большое количество активного ингредиента. В результате, обращаясь к патентным документам 1 и 2, большое количество таблеток в процессе нанесения покрытия из двух слоев растворимого в кишечнике покрытия разламывались; а процесс нанесения покрытия из трех слоев для улучшения ударопрочности делал этапы трудоемкими и удлинял время обработки. Таким образом, эти способы были трудными для применении в промышленном получении больших таблеток с технической и экономической точек зрения. Кроме того, в процессе нанесения покрытия каждый слой растворимого в кишечнике покрытия необходимо соответствующим образом контролировать, что делает контроль свойств растворимости в кишечнике сложным. В таких обстоятельствах авторы настоящего изобретения провели дополнительные исследования и выявили, что обеспечивая включение в покрытую двумя слоями таблетку покрывающего слоя с водорастворимым полимером и слоя с кишечнорастворимым покрытием, где покрывающий слой с водорастворимым полимером служит в качестве внутреннего слоя, и регулируя общее количество и количество каждого из двух покрывающих слоев в определенных диапазонах, можно добиться характеристик стабильного высвобождения лекарственного средства в нижних отделах желудочно-кишечного тракта и высокой ударопрочности. Настоящее изобретение осуществлено на основе этого открытия.
[0010] Таким образом, настоящее изобретение относится к следующим [1]-[10]:
[1] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием, содержащая (A) сердцевину таблетки, содержащую лекарственный ингредиент и обладающую массой 1000 мг или более; (B) покрывающий слой, содержащий водорастворимый полимер, наносимый на поверхность сердцевины таблетки; и (C) слой с кишечнорастворимым покрытием, растворяющийся при pH 7 или более, который наносят на поверхность покрывающего слоя, содержащего водорастворимый полимер, где суммарное содержание количества полимера в покрывающем слое (B) и количества полимера в покрывающем слое (C) составляет от 10 до 18 мг/см2, количество полимера в покрывающем слое (B) составляет от 6 до 12 мг/см2, и количество полимера в покрывающем слое (C) составляет от 3 до 6 мг/см2;
[2] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по [1] выше, где масса сердцевины таблетки (A) составляет от 1000 до 1500 мг;
[3] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по [1] или [2] выше, содержание лекарственного ингредиента в которой составляет от 700 до 1300 мг;
[4] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по любому из [1]-[3] выше, где водорастворимым полимером являются один или несколько представителей, выбранных из группы, состоящей из простых водорастворимых эфиров целлюлозы;
[5] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по любому из [1]-[4] выше, где слой с кишечнорастворимым покрытием, растворяющийся при pH 7 или более, представляет собой покрывающий слой, формируемый одним или несколькими полимерами, выбранными из группы, состоящей из сополимеров метакриловой кислоты.
[6] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по любому из [1]-[5] выше, с общей массой от 1200 до 1600 мг;
[7] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по любому из [1]-[6] выше, где лекарственный ингредиент представляет собой терапевтическое средство от заболевания толстой кишки.
[8] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по любому из [1]-[6] выше, где лекарственный ингредиент представляет собой терапевтическое средство от воспалительного заболевания кишечника.
[9] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по любому из [1]-[6] выше, где лекарственный ингредиент представляет собой 5-аминосалициловую кислоту; и
[10] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по любому из [1]-[9] выше, с отношением по массе полимера (B/C) покрывающего слоя (B) к покрывающему слою (C) от 1,0 до 2,5.
Эффекты изобретения
[0011] Даже несмотря на то, что таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по настоящему изобретению содержит большое количество лекарственного ингредиента на таблетку, достигнуты превосходные характеристики высвобождения в нижних отделах желудочно-кишечного тракта и высокая ударопрочность. Таким образом, патологическое состояние, при котором для лечения в качестве разовой дозы, как правило, необходимо множество таблеток, можно лечить в качестве разовой дозы одной таблеткой лекарственного продукта.
Краткое описание чертежей
[0012] [Фиг. 1] Диаграмма, демонстрирующая результаты испытания покрытых таблеток на удар (высота: 60 см).
[Фиг. 2] Диаграмма, демонстрирующая зависимость количества внешнего покрывающего полимера и периода задержки в тесте на растворимость с использованием кишечного сока (pH: 7,2).
Способы осуществления изобретения
[0013] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по настоящему изобретению содержит (A) сердцевину таблетки, содержащую лекарственный ингредиент и обладающую массой 1000 мг или более; (B) покрывающий слой, содержащий водорастворимый полимер, наносимый на поверхность сердцевины таблетки; и (C) слой с кишечнорастворимым покрытием, растворяющийся при pH 7 или более, который наносят на поверхность покрывающего слоя, содержащего водорастворимый полимер, где суммарное содержание количества полимера в покрывающем слое (B) и количества полимера в покрывающем слое (C) составляет от 10 до 18 мг/см2, количество полимера в покрывающем слое (B) составляет от 6 до 12 мг/см2, и количество полимера в покрывающем слое (C) составляет от 3 до 6 мг/см2.
[0014] Сердцевина таблетки (A), используемая в покрытой кишечнорастворимым покрытием таблетке по настоящему изобретению, представляет собой сердцевину таблетки (т.е., непокрытую таблетку), содержащую лекарственный ингредиент и обладающую массой 1000 мг или более. Лекарственный ингредиент предпочтительно представляет собой лекарственное вещество, высвобождаемое в кишечнике, и примеры предпочтительных лекарственных веществ включают нестероидное противовоспалительное средство, противоязвенное терапевтическое средство, противобактериальное средство, пептид, белок и стероид. Из них особенно предпочтительны лекарственные вещества, которые высвобождаются в нижних отделах желудочно-кишечного тракта (от конечного отдела подвздошной кишки до толстой кишки); конкретно, особенно предпочтительны терапевтические лекарственные вещества от воспалительного заболевания кишечника, рака толстого кишечника и т.д. Примеры предпочтительных лекарственных веществ, которые действуют на толстую кишку включают 5-аминосалициловую кислоту (месалазин), салазосульфапиридин, преднизолон, бетаметазон и полапрецинк. Из них более предпочтительна 5-аминосалициловая кислота. 5-аминосалициловую кислоту используют в качестве терапевтического средства при воспалительном заболевании кишечника, таком как язвенный колит или болезнь Крона.
[0015] Масса сердцевины таблетки (A) предпочтительно составляет 1000 мг или более. С точек зрения простоты принятия и удобства перемещения более предпочтительно масса составляет от 1000 до 1500 мг, даже более предпочтительно - от 1200 до 1500 мг. С точек зрения простоты принятия, хорошей ударопрочности, удобства перемещения и применения содержание лекарственного ингредиента в сердцевине таблетки (A) предпочтительно составляет 700 мг или более, более предпочтительно - от 900 до 1300 мг, даже более предпочтительно - от 1000 до 1300 мг.
[0016] В дополнение к лекарственному ингредиенту(ам) сердцевина таблетки (A) может дополнительно содержать добавки, которые, как правило, включают в таблетки, такие как разбавители, дезинтегранты, смазочные средства, связывающие средства, способствующие скольжению средства, ароматизаторы, улучшители запаха и пластификаторы. Общее количество добавок, содержащихся в сердцевине таблетки (A) предпочтительно составляет от 100 до 600 мг, более предпочтительно - от 150 до 400 мг, даже более предпочтительно - от 200 до 400 мг. Примеры разбавителя включают сахарид (например, лактозу, сахарозу, глюкозу или маннит), крахмал, частично пептизированный крахмал, кристаллическую целлюлозу, карбонат кальция, сульфат кальция, и гидрокарбонат натрия. Из них предпочтительны лактоза, маннит, крахмал и кристаллическая целлюлоза, где более предпочтительной является кристаллическая целлюлоза. Примеры дезинтегранта включают крахмал, агар, желатиновый порошок, кристаллическую целлюлозу, кармеллозу натрия, кармеллозу кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия, крахмалгликолят натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу. Из них предпочтительны кроскармеллоза натрия, кросповидон, крахмалгликолят натрия и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, где более предпочтительным является крахмалгликолят натрия. Примеры смазочного средства включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, гидрогенизированное растительное масло, макрогол и стеарилфумарат натрия. Из них предпочтительны стеарат кальция и тальк, где более предпочтительным является стеарат магния. Примеры связывающего средства включают крахмал, гуммиарабик, желатин, альгинат натрия, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, повидон, поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу. Из них предпочтительны повидон, гидроксипропилцеллюлоза и гипромеллоза, где более предпочтительными являются повидон и гипромеллоза. Если необходимо, можно добавлять способствующее скольжению средство. Примеры способствующего скольжению средства включают диоксиды кремния, такие как легкая безводная кремниевая кислота.
[0017] Сердцевину таблетки (A) можно получать общепринятыми известными в данной области способами и можно применять любой из прямого прессования порошка, сухого прессования гранул, полусухого прессования гранул и влажного прессования гранул. Из этих способов предпочтительной является комбинация влажного гранулирования и с последующим сухим прессованием.
[0018] С точки зрения ударопрочности прочность сердцевины таблетки (A) (в продольном направлении) предпочтительно составляет 160 Н или более, более предпочтительно - 170 Н или более, даже более предпочтительно - 180 Н или более. Более конкретно, с точки зрения ударопрочности прочность сердцевины таблетки (A) предпочтительно находится в диапазоне от 160 до 300 Н, более предпочтительно в диапазоне от 170 до 300 Н. Прочность можно измерять измерителем прочности (например, PTB302, производимым PHARMA TEST).
[0019] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по настоящему изобретению на поверхности указанной выше сердцевины таблетки (A) содержит покрывающий слой с водорастворимым полимером (B). Покрывающий слой (B) представляет собой покрывающий слой с водорастворимым полимером, не обладающий свойством растворимости в кишечнике и представляет собой общепринятый покрывающий слой, содержащий в качестве основного ингредиента водорастворимый полимер. Примеры водорастворимого полимера, используемого в покрывающем слой (B), включают простые водорастворимые эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) и гидроксиэтилцеллюлоза; полиэтиленгликоль; желатин; соли альгиновой кислоты; декстрин и водорастворимые производные поливинилового спирта, такие как сополимер поливиниловый спирт-акриловая кислота-метилметакрилат и привитой сополимер поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль. Из них предпочтительны простые водорастворимые эфиры целлюлозы, где более предпочтительными являются один или несколько видов, выбранных из гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы.
[0020] Покрывающий слой (B) можно формировать, распыляя раствор, содержащий указанный выше водорастворимый полимер, на сердцевину таблетки (A), а затем высушивая таблетку. Раствор, содержащий водорастворимый полимер, может дополнительно содержать пластификатор, такой как триэтилцитрат, полисольват или полиэтиленгликоль. Примеры растворителя раствора включают воду, этанол и смесь воды-этанола.
[0021] Таблетка покрытая кишечнорастворимым покрытием по настоящему изобретению содержит на поверхности покрывающего слоя (B) слой с кишечнорастворимым покрытием (C), растворяющийся при pH 7 или более. При растворении при pH 7 или более покрывающий слой (C) обеспечивает высвобождение лекарственного ингредиента из покрытой кишечнорастворимым покрытием таблетки по настоящему изобретению в нижних отделах желудочно-кишечного тракта. Полимер, используемый в покрывающем слое (C) для формирования растворимого в кишечнике покрытия, растворяющегося при pH 7 или более, предпочтительно представляет собой сополимеры метакриловой кислоты, более предпочтительно - сополимер метакриловая кислота-метилметакрилат, даже более предпочтительно - один или несколько видов, выбранных из сополимера метакриловой кислоты L, сополимера метакриловой кислоты S и сополимера метакриловой кислоты LD. Даже более предпочтительно используют один или несколько видов, выбранных из сополимера метакриловой кислоты L и сополимера метакриловой кислоты S.
[0022] Покрывающий слой (C) можно формировать, распыляя раствор, содержащий указанный выше полимер, растворяющийся при pH 7 или более, на таблетку, покрытую покрывающим слоем (B), а затем высушивая полученную таблетку. Раствор, содержащий полимер, растворяющийся при pH 7 или более, может дополнительно содержать пластификатор, такой как триэтилцитрат, смазочное средство, такое как тальк, краситель или т.п. Примеры растворителя раствора включают воду, этанол, изопропанол, ацетон и их смеси.
[0023] В таблетке покрытой кишечнорастворимым покрытием по настоящему изобретению суммарное содержание количества полимера в покрывающем слое (B) и количества полимера в покрывающем слое (C) составляет от 10 до 18 мг/см2, количество полимера в покрытии (слой B) составляет от 6 до 12 мг/см2, и количество полимера в покрывающем слое (C) составляет от 3 до 6 мг/см2. Эти характеристики важны с точки зрения придания подходящих характеристик растворимости в кишечнике и превосходной ударопрочности.
Когда суммарное количество полимера в покрывающем слое (B) и количество полимера в покрывающем слое (C) составляет менее 10 мг/см2, ударопрочность является плохой, тогда как когда суммарное количество составляет более 18 мг/см2, время, необходимое для получения таблетки, и период задержки до растворения возрастают, таким образом, не позволяя обеспечить желательное высвобождение лекарственного средства. Таким образом, суммарное количество составляет предпочтительно от 10 до 16 мг/см2, более предпочтительно - от 10 до 15 мг/см2.
[0024] Когда количество полимера в покрывающем слое (B) составляет менее 6 мг/см2, ударопрочность является плохой, тогда как когда количество составляет более 12 мг/см2, относительное количество полимера в покрывающем слое (C) снижается, таким образом, делая контроль характеристик высвобождения трудным. Таким образом, количество полимера в покрывающем слое (B) предпочтительно составляет от 6 до 11 мг/см2, более предпочтительно - от 6 до 10 мг/см2.
[0025] Когда количество полимера в покрывающем слое (C) составляет менее 3 мг/см2, начинаются сложности с контролем характеристик высвобождения, тогда как когда количество составляет более 6 мг/см2, относительное количество полимера в покрывающем слое (B) снижается, таким образом, не позволяя обеспечить достаточную ударопрочность. Таким образом, количество полимера в покрывающем слое (C) предпочтительно составляет от 4 до 6 мг/см2.
[0026] С точек зрения промышленного производства, ударопрочности и контроля характеристик высвобождения Отношение по массе полимера (B/C) покрывающего слоя (B) к покрывающему слою (C) предпочтительно составляет от 1,0 до 2,5, более предпочтительно - от 1,5 до 2,5.
[0027] С точки зрения простоты принятия общая масса таблетки покрытой кишечнорастворимым покрытием по настоящему изобретению предпочтительно составляет от 1060 до 1650 мг, более предпочтительно - от 1300 до 1600 мг, даже более предпочтительно - от 1350 до 1550 мг.
[0028] С точки зрения ударопрочности прочность (в продольном направлении) таблетки покрытой кишечнорастворимым покрытием по настоящему изобретению предпочтительно составляет 250 Н или более, более предпочтительно - 260 Н или более. Более конкретно, с точки зрения ударопрочности прочность таблетки покрытой кишечнорастворимым покрытием предпочтительно находится в диапазоне от 250 до 500 Н, более предпочтительно - в диапазоне от 260 до 450 Н. Прочность можно измерять посредством измерителя прочности (например, PTB502, производимого PHARMA TEST).
[0029] Таблетке покрытой кишечнорастворимым покрытием по настоящему изобретению можно придавать форму правильного диска или овала, или она может представлять собой округлую таблетку с одним или несколькими радиусами кривизны. Соотношение сторон покрытой кишечнорастворимым покрытием таблетки по изобретению с точки зрения ударопрочности предпочтительно составляет от 1:1 до 22: 9, более предпочтительно - от 20 до 21: 9 до 10. Толщина таблетки предпочтительно составляет от 6 до 8 мм, более предпочтительно - от 6,5 до 8 мм, более предпочтительно - от 6,5 до 7,8 мм, даже более предпочтительно - от 7,2 до 7,6 мм.
Примеры
[0030] Далее настоящее изобретение подробно описано посредством примеров, которые не следует рассматривать, как ограничивающие изобретение.
[0031] (Ссылочный пример 1)
Смешивали 5-аминосалициловую кислоту (активный ингредиент) (85,7%), кристаллическую целлюлозу (приблизительно от 8,5 до приблизительно 9,5%), крахмалгликолят натрия (3%) и гипромеллозу (1,5 до 2,5%) и подвергали влажному гранулированию, и гранулированный продукт сушили и смешивали со стеаратом магния (приблизительно 0,3%). Смесь прессовали посредством ротационного таблетировочного пресса с получением, таким образом, таблеток, каждой с массой приблизительно 1400 мг и содержащей 1200 мг активного ингредиента. Наибольший диаметр и наименьший диаметр каждой таблетки составляли 20,5 мм и 9,5 мм, соответственно. Среднее значение прочности сердцевины таблетки составляло приблизительно 240 Н (измеряли посредством измерителя прочности PTB302 или PTB502, производимых PHARMA TEST).
[0032] (Сравнительный пример 1)
Покрывающий раствор с составом, представленным в приводимой ниже таблице, распыляли на сердцевины таблеток, полученных в ссылочном примере 1, с формированием, таким образом, на каждой таблетке слоя внешнего покрытия с сополимером метакриловой кислоты S.
[0033]
| [Таблица 1] | |
| Ингредиенты | (% масс.) |
| Сополимер метакриловой кислоты S | 7,0 |
| Триэтилцитрат | 1,4 |
| Тальк | 1,0 |
| Краситель | 0,8 |
| Изопропанол | 63,9 |
| Ацетон | 21,9 |
| Очищенная вода | 4,0 |
[0034] Покрытие проводили посредством барабанного устройства для нанесения покрытий (емкость барабана: приблизительно 10 л). Результаты представлены в таблице 2.
[0035]
| [Таблица 2] Результаты теста (без слоя внутреннего покрытия) (Количество прошедших тест продуктов/Количество протестированных продуктов) |
||||
| Тестируемые характеристики | Кислотоустойчивость (pH 1,2, 2 час) | Испытание на удар (30 см × 10) |
Процент разламывания таблеток (%) | |
| Количество сополимера метакриловой кислоты S наружного слоя (мг/см2) | 4 | 0/3 | 1/10 | 26,6 |
| 6 | 2/3 | 1/10 | 9,5 | |
| 8 | 2/3 | 2/10 | 5,1 | |
Разламывание таблеток: разламывание, приводящее к экспонированию сердцевины таблетки, растрескиванию покрывающей пленки
[0036] Покрывающий слой, формируемый из сополимера метакриловой кислоты, является прочным, но обладает плохими характеристиками эластичности и пластичности. Таким образом, в случае очень больших таблеток, столкновение между таблетками и столкновение таблеток с покрывающим барабаном при вращении покрывающего барабана происходят с большой силой. Даже в случае производства в малом масштабе ряд таблеток проблемным образом разламывались (приводя к экспонированию сердцевины таблеток, растрескиванию покрывающей пленки и т.д.).
Из числа полученных покрытых таблеток, таблетки с хорошим внешним видом подвергали тесту дезинтеграции, определенному фармакопеей Японии. Конкретно, таблетки тестировали в течение двух часов в первой жидкости (pH: 1,2). После завершения теста определяли внешний вид каждой таблетки. Из трех покрытых 4 мг/см2 таблеток у всех таблеток наблюдали повреждение покрытия, а из трех покрытых 8 мг/см2 таблеток повреждение наблюдали у одной таблетки. Таким образом, выявили, что две партии таблеток обладают уровнем кислотоустойчивости более низким, чем уровень, необходимый для растворимых в кишечнике лекарственных средств. Этот результат теста выявил проблемы, возникающие, когда большую сердцевину таблетки непосредственно покрывают слоем с кишечнорастворимым покрытием, формируемым из сополимера метакриловой кислоты. Конкретно, нельзя сформировать однородный покрывающий слой, таким образом, увеличивая вариабельность качества таблеток, и может образовываться тенденция получения таблеток с отсутствием проблем во внешнем виде, но не способным удовлетворять стандартам качества. Кроме того, при получении больших таблеток возникают трудности в прямом способе нанесения, описанном в патентном документе 2.
В испытании на удар в контейнер из нержавеющей стали с высоты 30 см от дна контейнера повторно по 10 раз бросали 10 таблеток каждого типа. При определении внешнего вида таблеток после завершения испытания на удар, процент годной продукции составлял только приблизительно от 10 до приблизительно 20%. Таким образом, возникло предположение, что способ покрытия, в котором сердцевину таблетки непосредственно покрывают слоем сополимера метакриловой кислоты является непригодным способом, учитывая механические усилия, выявляемые на стадии нанесения покрытия и этапе упаковки в фактическом промышленном масштабе, при транспортировке и обычной обработке.
[0037] (Ссылочный пример 2)
Покрывающий раствор с составом, представленным в приводимой ниже таблице, распыляли на сердцевины таблеток, получаемых в ссылочном примере 1, с формированием, таким образом, на каждой таблетке, слоя внутреннего покрытия с гипромеллозой.
[0038]
| [Таблица 3] | |
| Ингредиенты | (% масс.) |
| Гипромеллоза | 6,0 9,0 |
| Триэтилцитрат | 1,2 или 1,8 |
| Очищенная вода или смесь очищенной воды-безводного этанола | 92,8 89,2 |
[0039] (Пример 1)
На каждую таблетку со слоем внутреннего покрытия из гипромеллозы на ней, полученную в ссылочном примере 2, распыляли покрывающий раствор с составом из таблицы 1, с формированием, таким образом, слой внешнего покрытия из сополимера метакриловой кислоты S.
Покрытие проводили посредством барабанного устройства для нанесения покрытий (емкость барабана: приблизительно 10 л). В испытании на удар в контейнер из нержавеющей стали с указанной высоты от дна контейнера повторно по 10 раз бросали 10 таблеток каждого типа и после испытания на удар определяли внешний вид каждой таблетки. Когда количество внутреннего покрытия (гипромеллозы) составляло от 4 до 8 мг/см2 площади поверхности сердцевины таблетки, при возрастании количества покрытия возрастала ударопрочность. В случае, когда количество сополимера метакриловой кислоты S, формирующего внешний слой составляло 4 мг, когда количество гипромеллозы, формирующей внутренний слой, составляло 6 мг/см2 или более, или в случае, когда количество сополимера метакриловой кислоты S, формирующего внешний слой, составляло 3 мг, когда количество гипромеллозы, формирующей внутренний слой, составляло 8 мг/см2 или более, достигали достаточной ударопрочности (таблица 4 и фиг. 1). Среднее значение прочности таблеток, измеряемое посредством измерителя прочности PTB502 (производства PHARMA TEST), составляло приблизительно 370 Н и приблизительно 400 Н, соответственно.
[0040]
| [Таблица 4] Результаты испытания на удар (10 таблеток, 10 раз, количество прошедших тест продуктов/количество тестируемых продуктов) |
|||||||||||
| Количество гипромеллозы во внутреннем слое (мг/см2) | |||||||||||
| 4 | 6 | 8 | 10 | 12 | |||||||
| Высота падения | 30 см | 60 см | 30 см | 60 см | 30 см | 60 см | 30 см | 60 см | 30 см | 60 см | |
| Количество сополимера метакриловой кислоты S в наружном слое (мг/см2) | 3 | - | - | 9/10 | 8/10 | 10/10 | 9/10 | - | - | - | - |
| 4 | 9/10 | 7/10 | 10/10 | 9/10 | 10/10 | 10/10 | 10/10 | 10/10 | 10/10 | 10/10 | |
| 6 | 10/10 | 6/10 | 10/10 | 10/10 | 10/10 | 10/10 | 9/10 | 10/10 | 10/10 | 10/10 | |
| 8 | 10/10 | 10/10 | 10/10 | 9/10 | 10/10 | 10/10 | 10/10 | 10/10 | 10/10 | 10/10 | |
| 12 | - | - | - | - | 10/10 | 9/10 | - | - | - | - | |
| 15 | - | - | - | - | 10/10 | 9/10 | - | - | - | - | |
| 18 | - | - | - | - | 10/10 | 10/10 | - | - | - | - | |
[0041] Полученные таким образом покрытые таблетки подвергали тесту дезинтеграции, определенному фармакопеей Японии, используя первую жидкость (pH: 1,2) в течение двух часов, и после теста дезинтеграции определяли внешний вид каждой таблетки. В случае, когда количество гипромеллозы, формирующей внутренний слой, составляло 4 мг/см2, когда количество сополимера метакриловой кислоты S составляло 4 мг/см2 или более, или в случае когда количество гипромеллозы, формирующей внутренний слой, составляло 6 мг/см2, когда количество сополимера метакриловой кислоты S составляло 3 мг/см2 или более, обеспечивали достаточный уровень кислотоустойчивости, необходимый для растворимых в кишечнике лекарственных средств (таблица 5).
[0042]
| [Таблица 5] Результаты теста кислотоустойчивости (pH 1,2, 2 часа) (количество прошедших тест продуктов/количество тестируемых продуктов) |
||||
| Количество гипромеллозы во внутреннем слое (мг/см2) | ||||
| 4 | 6 | 8 | ||
| Количество сополимера метакриловой кислоты S в наружном слое (мг/см2) | 3 | - | 3/3 | 3/3 |
| 4 | 3/3 | 3/3 | 3/3 | |
| 6 | 3/3 | 3/3 | 3/3 | |
| 8 | 3/3 | - | - | |
[0043] В случае лекарственного средства с pH-зависимым контролируемым высвобождением, в котором можно контролировать область направленного высвобождения лекарственного ингредиента желудочно-кишечного тракта вследствие вариации в нем pH, необходимо, чтобы лекарственное средство высвобождало лекарственный ингредиент посредством быстрого растворения покрытия при воздействии на лекарственное средство pH среды области направленного воздействия в желудочно-кишечном тракте. Фиг. 2 представляет собой диаграмму, на которой представлен период задержки (период времени, необходимый для начала высвобождения медицинского ингредиента) покрытой таблетки в тесте на растворимость с использованием разбавленного буфера Mcllvine (pH: 7,2). Как видно из диаграммы, период задержки покрытой таблетки значимо увеличивается в зависимости от количества сополимера метакриловой кислоты S. В случае указанной выше таблетки, когда количество составляло более 6 мг/см2, период задержки составлял 60 минут или более. Таким образом, полагают, что количество сополимера метакриловой кислоты S слоя внешнего покрытия составляет предпочтительно от 3 до 6 мг/см2.
[0044] Учитывая фактическое производство, процесс нанесения покрытия проводили посредством барабанного устройства для нанесения покрытий с емкостью барабана приблизительно 550 л. Время распыления, необходимое для формирования слоев, приведено в таблице 6. Время распыления для завершения процесса производства таблетки в пределах суток, где процесс включает получение покрывающего раствора и сушку после распыления, предпочтительно составляет 6 часов или менее. Таким образом, верхний предел количества внутреннего покрытия (уменьшенного на количество гипромеллозы) довели до 12 мг/см2.
[0045]
| [Таблица 6] | |||
| Загружаемое количество (140 кг) | Время распыления | ||
| Внутренний слой | Внешний слой | ||
| Количество покрытия*1 (мг/см2) | 3 | 70 мин | |
| 4 | 125 мин | 95 мин | |
| 6 | 180 мин | 145 мин | |
| 8 | 240 мин | 195 мин | |
| 10 | 300 мин | 245 мин | |
| 12 | 360 мин | 295 мин | |
| *1: такого как гипромеллоза или сополимер метакриловой кислоты S | |||
[0046] На основании указанных выше результатов, включающих ударопрочность, кислотоустойчивость, характеристики растворения в кишечнике и время распыления, суммарное количество полимера в покрывающем слое (B) (слой внутреннего покрытия (водорастворимый полимер)) и количества полимера в покрывающем слое (C) (слой внешнего покрытия (покрывающий слой, растворяющийся при pH 7 или более)) предпочтительно составляет от 10 до 18 мг/см2, количество полимера в покрывающем слое (B) предпочтительно составляет от 6 до 12 мг/см2, и количество полимера в покрывающем слое (C) предпочтительно составляет от 3 до 6 мг/см2.
[0047] (Пример 2)
Сердцевины таблеток (приблизительно 140 кг), полученные в ссылочном примере 1, добавляли в барабанное устройство для нанесения покрытий (емкость барабана: приблизительно 550 л). На каждую таблетку распыляли покрывающий раствор с составом из таблицы 7 с формированием, таким образом, слоя внутреннего покрытия с гипромеллозой так, что количество гипромеллозы доводили до 8 мг/см2 площади поверхности сердцевины таблетки.
[0048]
| [Таблица 7] | |
| Ингредиенты | (%) |
| Гипромеллоза | 9,0 |
| Триэтилцитрат | 1,8 |
| Безводный этанол | 53,5 |
| Очищенная вода | 35,7 |
[0049] Затем на каждую из указанных выше таблеток со слоем внутреннего покрытия с гипромеллозой на них распыляли покрывающий раствор с составом из таблицы 1 с формированием, таким образом, слоя внешнего покрытия с сополимером метакриловой кислоты S так, что количество сополимера метакриловой кислоты S доводили до 4 мг/см2 площади поверхности сердцевины таблетки. Среднее значение прочности таблеток, измеряемое посредством измерителя прочности PTB502 (производимого PHARMA TEST) составляло приблизительно 450 Н.
Как видно из таблицы 8, демонстрирующей результаты теста, выявлено, что полученные таким образом покрытые таблетки обладают достаточным уровнем кислотоустойчивости, необходимым для растворимого в кишечнике лекарственного средства и улучшенной ударопрочностью. При производстве покрытых таблеток в промышленном масштабе процент дефектных (разломанных) таблеток составлял менее 0,1%, что свидетельствует о том, что таблетки в высокой степени способствуют эффективному производству лекарственных продуктов.
[0050]
| [Таблица 8] Результаты теста покрытых таблеток |
|||
| Тест кислотоустойчивости (pH: 1,2, 2 часа) | Испытание на удар | Процент разрушения таблеток (%) | |
| (30 см × 10) | (60 см × 10) | ||
| 3/3 | 10/10 | 10/10 | 0,095 |
Количество прошедших тест продуктов/количество тестируемых продуктов
Разламывание таблеток: разламывание, приводящее к экспонированию сердцевины таблетки, растрескиванию покрывающей пленки
[0051] (Ссылочный пример 3)
Смешивали 5-аминосалициловую кислоту (активный ингредиент) (85,7%) и гипромеллозу (приблизительно 2%) и подвергали влажному гранулированию. Гранулированный продукт сушили, а затем смешивали с кристаллической целлюлозой (приблизительно 9,2%), крахмалгликолятом натрия (приблизительно 3%) и стеаратом магния (приблизительно 0,5%). Смесь прессовали посредством ротационного таблетировочного пресса, получая таким образом, таблетки с массой приблизительно 1400 мг и с содержанием активного ингредиента 1200 мг каждая. Наибольший диаметр и наименьший диаметр каждой таблетки составляли 21 мм и 10 мм, соответственно. Среднее значение прочности сердцевины таблеток, измеряемое посредством измерителя прочности PTB302 (производимого PHARMA TEST) составляло приблизительно 170 Н.
[0052] (Пример 3)
Покрывающий раствор с составом из таблицы 3 распыляли на сердцевины таблеток, производимых в ссылочном примере 1, с формированием, таким образом, на каждой таблетке, слоя внутреннего покрытия так, что количество гипромеллозы доводили до 6 мг/см2 площади поверхности сердцевины таблетки.
[0053] Затем на полученные таким образом таблетки со слоем внутреннего покрытия с гипромеллозой на них распыляли покрывающий раствор с составом из таблицы 9 с формированием, таким образом, на каждой таблетке слоя внешнего покрытия так, что общее количество сополимеров метакриловой кислоты S и L доводили до 6 мг/см2 площади поверхности сердцевины таблетки. Среднее значение прочности полученных таблеток прочность, измеряемое посредством измерителя прочности PTB502 (производимого PHARMA TEST), составляло приблизительно от 280 Н до приблизительно 320 Н.
Как видно из таблицы 10, демонстрирующей результаты теста, выявлено, что полученные таким образом покрытые таблетки обладают достаточным уровнем кислотоустойчивости, необходимым для растворимых в кишечнике лекарственных средств, и демонстрируют хорошую ударопрочность.
[0054]
| [Таблица 9] | |||||
| Ингредиенты | (% масс.) | ||||
| Сополимер метакриловой кислоты S | 5,6 | 4,9 | 4,2 | ||
| Сополимер метакриловой кислоты L | 1,4 | 2,1 | 2,8 | ||
| Триэтилцитрат | 1,4 | 1,4 | 1,4 | ||
| Тальк | 1,0 | или | 1,0 | или | 1,0 |
| Краситель | 0,8 | 0,8 | 0,8 | ||
| изопропанол | 63,9 | 63,9 | 63,9 | ||
| Ацетон | 21,9 | 21,9 | 21,9 | ||
| Очищенная вода | 4,0 | 4,0 | 4,0 | ||
[0055]
| [Таблица 10] Результаты теста покрытых таблеток |
|||
| Отношение S/L сополимеров метакриловой кислоты | Тест кислотоустойчивости (pH: 1,2, 2 часа) | Испытание на удар | |
| (30 см × 10) | (60 см × 10) | ||
| 8:2 | 3/3 | 10/10 | 10/10 |
| 7:3 | 3/3 | 10/10 | 10/10 |
| 6:4 | 3/3 | 10/10 | 9/10 |
Количество прошедших тест продуктов/количество тестируемых продуктов
[0056] (Пример 4)
Покрывающий раствор с составом из таблицы 11 распыляли на сердцевины таблеток, производимых в ссылочном примере 1, с формированием, таким образом, на каждой таблетке, слоя внутреннего покрытия так, что количество привитого сополимера поливинилового спирта-полиэтиленгликоля доводили до 8 мг/см2 площади поверхности сердцевины таблетки.
[0057]
| [Таблица 11] | |
| Ингредиенты | (% масс.) |
| Привитой сополимер поливинилового спирта-полиэтиленгликоля | 20,0 |
| Очищенная вода | 80,0 |
[0058] Затем, на полученные таким образом покрытые таблетки со слоем внутреннего покрытия с привитым сополимером поливинилового спирта-полиэтиленгликоля на них распыляли покрывающий раствор с составом из таблицы 1 с формированием, таким образом, на каждой таблетке слоя внешнего покрытия так, что количество сополимера метакриловой кислоты S доводили до количества от 3 до 6 мг/см2 площади поверхности сердцевины таблетки. Среднее значение прочности получаемых таблеток, измеряемое посредством измерителя прочности PTB502 (производимого PHARMA TEST), составляло приблизительно от 270 Н до приблизительно 300 Н.
Как видно из таблицы 12, демонстрирующей результаты теста, выявлено, что полученные таким образом покрытые таблетки обладают достаточным уровнем кислотоустойчивости, необходимым для растворимых в кишечнике лекарственных средств, и демонстрируют хорошую ударопрочность.
[0059]
| [Таблица 12] Результаты теста покрытых таблеток |
|||
| Количество сополимера метакриловой кислоты S в наружном слое (мг/см2) | Тест кислото-устойчивости (pH: 1,2, 2 часа) | Испытание на удар | |
| (30 см × 10) | (60 см × 10) | ||
| 3 | 3/3 | 10/10 | 10/10 |
| 4 | 3/3 | 10/10 | 10/10 |
| 6 | 3/3 | 10/10 | 10/10 |
Количество прошедших тест продуктов/количество тестируемых продуктов
[0060] (Ссылочный пример 4)
Смешивали полапрецинк (активный ингредиент) (60%), кристаллическую целлюлозу (24%), маннит (10%), кросповидон (3%) и гидроксипропилцеллюлозу (приблизительно 2%) и подвергали влажному гранулированию. Гранулированный продукт сушили, а затем смешивали со стеаратом магния (приблизительно 1%). Смесь прессовали посредством ротационного таблетировочного пресса, получая, таким образом, таблетки с массой приблизительно 1167 мг и с содержанием активного ингредиента 700 мг каждая. Наибольший диаметр и наименьший диаметр каждой таблетки составляли 20,5 мм и 9,5 мм, соответственно. Среднее значение прочности сердцевины таблетки, измеряемое посредством измерителя прочности PTB502 (производимого PHARMA TEST), составляло приблизительно 220 Н.
[0061] (Пример 5)
Покрывающий раствор с составом из таблицы 3 распыляли на сердцевины таблеток, производимых в ссылочном примере 4, с формированием, таким образом, на каждой таблетке, слоя внутреннего покрытия так, что количество гипромеллозы доводили до 8 мг/см2 площади поверхности сердцевины таблетки.
[0062] Затем, на полученные таким образом таблетки со слоем внутреннего покрытия с гипромеллозой на них распыляли покрывающий раствор с составом из таблицы 1 с формированием, таким образом, на каждой таблетке слоя внешнего покрытия так, что количество сополимера метакриловой кислоты S доводили до 4 мг/см2 или 6 мг/см2 площади поверхности сердцевины таблетки. Средние значения прочности этих двух типов таблеток, измеряемые посредством измерителя прочности PTB502 (производимого PHARMA TEST), составляли приблизительно 380 Н и приблизительно 430 Н, соответственно.
Как видно из таблицы 13, демонстрирующей результаты теста, выявлено, что полученные таким образом покрытые таблетки обладают достаточным уровнем кислотоустойчивости, необходимым для растворимых в кишечнике лекарственных средств, и демонстрируют хорошую ударопрочность.
[0063]
| [Таблица 13] Результаты теста покрытых таблеток |
|||
| Количество сополимера метакриловой кислоты S в наружном слое (мг/см2) | Тест кислото-устойчивости (pH: 1,2, 2 часа) |
Испытание на удар | |
| (30 см × 10) | (60 см × 10) | ||
| 4 | 3/3 | 10/10 | 10/10 |
| 6 | 3/3 | 10/10 | 10/10 |
Количество прошедших тест продуктов/количество тестируемых продуктов
Claims (10)
1. Таблетка, покрытая кишечнорастворимым покрытием для высвобождения лекарственного средства в нижних отделах желудочно-кишечного тракта, содержащая (A) сердцевину таблетки, содержащую лекарственный ингредиент и обладающую массой 1000 мг или более; (B) покрывающий слой, содержащий водорастворимый полимер, формируемый на поверхности сердцевины таблетки; и (C) слой с кишечнорастворимым покрытием, который растворяется при pH 7 или более и который формируют на поверхности покрывающего слоя, содержащего водорастворимый полимер, где суммарное содержание количества полимера в покрывающем слое (B) и количество полимера в покрывающем слое (C) составляет от 10 до 18 мг/см2, количество полимера в покрывающем слое (B) составляет от 8 до 12 мг/см2 и количество полимера в покрывающем слое (C) составляет от 3 до 6 мг/см2 и
где водорастворимым полимером являются один или несколько представителей, выбранных из группы, состоящей из простых водорастворимых эфиров целлюлозы, полиэтиленгликоля, желатина, солей альгиновой кислоты, декстрина и водорастворимых производных поливинилового спирта, и где лекарственное средство представляет собой терапевтическое средство от заболевания толстой кишки.
2. Таблетка, покрытая кишечнорастворимым покрытием по п. 1, где масса сердцевины таблетки (A) составляет от 1000 до 1500 мг.
3. Таблетка, покрытая кишечнорастворимым покрытием по п. 1, содержание лекарственного ингредиента в которой составляет от 700 до 1300 мг.
4. Таблетка, покрытая кишечнорастворимым покрытием по п. 1 или 2, где водорастворимым полимером являются один или несколько представителей, выбранных из группы, состоящей из простых водорастворимых эфиров целлюлозы.
5. Таблетка, покрытая кишечнорастворимым покрытием по п. 1 или 2, где слой с кишечнорастворимым покрытием, растворяющийся при pH 7 или более, представляет собой покрытие, формируемое одним или несколькими полимерами, выбранными из группы, состоящей из сополимеров метакриловой кислоты.
6. Таблетка, покрытая кишечнорастворимым покрытием по пп. 1 или 2, с общей массой от 1200 до 1600 мг.
7. Таблетка, покрытая кишечнорастворимым покрытием по п. 1 или 2, где лекарственный ингредиент представляет собой терапевтическое средство от воспалительного заболевания кишечника.
8. Таблетка, покрытая кишечнорастворимым покрытием по п. 1 или 2, где лекарственный ингредиент представляет собой 5-аминосалициловую кислоту.
9. Таблетка, покрытая кишечнорастворимым покрытием по п. 1 или 2 с отношением по массе полимера (B/C) покрывающего слоя (B) к покрывающему слою (C) от 1,0 до 2,5.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2013032759 | 2013-02-22 | ||
| JP2013-032759 | 2013-02-22 | ||
| PCT/JP2014/054104 WO2014129568A1 (ja) | 2013-02-22 | 2014-02-21 | 腸溶錠 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015140119A RU2015140119A (ru) | 2017-03-30 |
| RU2015140119A3 RU2015140119A3 (ru) | 2018-03-06 |
| RU2675844C2 true RU2675844C2 (ru) | 2018-12-25 |
Family
ID=51391349
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015140119A RU2675844C2 (ru) | 2013-02-22 | 2014-02-21 | Таблетка, покрытая кишечнорастворимым покрытием |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US20150374632A1 (ru) |
| EP (1) | EP2959892B1 (ru) |
| JP (1) | JP6237760B2 (ru) |
| KR (1) | KR102167265B1 (ru) |
| CN (1) | CN105025888B (ru) |
| AU (1) | AU2014219726B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015020237B1 (ru) |
| CA (1) | CA2901166C (ru) |
| CY (1) | CY1123908T1 (ru) |
| DK (1) | DK2959892T3 (ru) |
| ES (1) | ES2821766T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20201808T1 (ru) |
| HU (1) | HUE052167T2 (ru) |
| IL (1) | IL240575B (ru) |
| LT (1) | LT2959892T (ru) |
| MX (1) | MX369967B (ru) |
| NZ (1) | NZ711201A (ru) |
| PT (1) | PT2959892T (ru) |
| RS (1) | RS61099B1 (ru) |
| RU (1) | RU2675844C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201506653WA (ru) |
| SI (1) | SI2959892T1 (ru) |
| TW (1) | TWI688411B (ru) |
| WO (1) | WO2014129568A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201506585B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107708696B (zh) | 2015-06-30 | 2021-05-28 | 国立大学法人冈山大学 | 炎症性肠病的预防或治疗用药剂 |
| EP3162362A1 (de) * | 2015-10-30 | 2017-05-03 | Dr. Falk Pharma Gmbh | Optimierte mesalazinhaltige hochdosistablette |
| CN106511277A (zh) * | 2016-11-22 | 2017-03-22 | 吉林省博大伟业制药有限公司 | 一种聚普瑞锌颗粒剂及其制备方法 |
| US10098898B1 (en) | 2017-12-04 | 2018-10-16 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Release stable mesalamine dosage forms |
| EP3662898A1 (en) * | 2018-12-07 | 2020-06-10 | Tillotts Pharma AG | Solid composition comprising mesalazine |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020192282A1 (en) * | 2000-03-17 | 2002-12-19 | Thomas Beckert | Multilayer pharmaceutical product for release in the colon |
| US20080026051A1 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Roehm Gmbh | Pharmaceutical form having a two-layer separating layer |
| RU2375048C2 (ru) * | 2003-07-17 | 2009-12-10 | Д-Р Редди'С Лабораторис Инк. | Фармацевтическая композиция с набухающим покрытием |
| WO2012089677A1 (en) * | 2010-12-27 | 2012-07-05 | Laboratorios Liconsa, S. A. | Oral pharmaceutical tablet for controled release of mesalazine and process for obtaining it |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58109413A (ja) * | 1981-12-23 | 1983-06-29 | Eisai Co Ltd | 耐衝撃性腸溶錠 |
| US5914132A (en) | 1993-02-26 | 1999-06-22 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery |
| ITMI991316A1 (it) | 1999-06-14 | 2000-12-14 | Cip Ninety Two 92 S A | Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato di mesalazina |
| US20020028240A1 (en) * | 2000-04-17 | 2002-03-07 | Toyohiro Sawada | Timed-release compression-coated solid composition for oral administration |
| ATE389389T1 (de) | 2001-11-23 | 2008-04-15 | Procter & Gamble | Mehrfach beschichete pharmazeutische dosierungsform |
| US7910128B2 (en) * | 2003-01-03 | 2011-03-22 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Use of a mixture of two or more enteric materials to regulate drug release via membrane or matrix for systemic therapeutics |
| MY147202A (en) | 2003-11-26 | 2012-11-14 | Novartis Ag | Compositions comprising organic compounds |
| ES2759626T3 (es) * | 2007-05-07 | 2020-05-11 | Evonik Operations Gmbh | Formas farmacéuticas sólidas que comprenden un recubrimiento entérico con liberación acelerada del fármaco |
| WO2009047802A2 (en) * | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Lupin Limited | Novel colon targeted modified release bioadhesive formulation of 5-amino salicylic acid or its salts and metabolites thereof |
| US20090162434A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Disphar International Bv | Mesalazine tablet |
| US8329208B2 (en) * | 2009-07-28 | 2012-12-11 | Methylation Sciences International Srl | Pharmacokinetics of S-adenosylmethionine formulations |
| CN101732280B (zh) * | 2009-10-23 | 2012-04-18 | 天津力生制药股份有限公司 | 一种结肠定位释药的口服制剂 |
| EP2425826A1 (en) * | 2010-09-01 | 2012-03-07 | Disphar International B.V. | Mesalazine tablet having improved dissolution |
| HUE036187T2 (hu) * | 2012-04-30 | 2018-06-28 | Tillotts Pharma Ag | Késleltetett leadású gyógyszerkészítmény |
-
2014
- 2014-02-21 PT PT147549752T patent/PT2959892T/pt unknown
- 2014-02-21 US US14/769,660 patent/US20150374632A1/en not_active Abandoned
- 2014-02-21 BR BR112015020237-3A patent/BR112015020237B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2014-02-21 JP JP2015501510A patent/JP6237760B2/ja active Active
- 2014-02-21 SG SG11201506653WA patent/SG11201506653WA/en unknown
- 2014-02-21 EP EP14754975.2A patent/EP2959892B1/en active Active
- 2014-02-21 KR KR1020157022571A patent/KR102167265B1/ko active IP Right Grant
- 2014-02-21 NZ NZ71120114A patent/NZ711201A/en unknown
- 2014-02-21 TW TW103105940A patent/TWI688411B/zh active
- 2014-02-21 CN CN201480009951.3A patent/CN105025888B/zh active Active
- 2014-02-21 LT LTEP14754975.2T patent/LT2959892T/lt unknown
- 2014-02-21 HU HUE14754975A patent/HUE052167T2/hu unknown
- 2014-02-21 AU AU2014219726A patent/AU2014219726B2/en active Active
- 2014-02-21 RU RU2015140119A patent/RU2675844C2/ru active
- 2014-02-21 CA CA2901166A patent/CA2901166C/en active Active
- 2014-02-21 MX MX2015010871A patent/MX369967B/es active IP Right Grant
- 2014-02-21 DK DK14754975.2T patent/DK2959892T3/da active
- 2014-02-21 SI SI201431710T patent/SI2959892T1/sl unknown
- 2014-02-21 RS RS20201388A patent/RS61099B1/sr unknown
- 2014-02-21 WO PCT/JP2014/054104 patent/WO2014129568A1/ja active Application Filing
- 2014-02-21 ES ES14754975T patent/ES2821766T3/es active Active
-
2015
- 2015-08-13 IL IL240575A patent/IL240575B/en active IP Right Grant
- 2015-09-07 ZA ZA2015/06585A patent/ZA201506585B/en unknown
-
2018
- 2018-09-20 US US16/136,377 patent/US20190015345A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-11-12 HR HRP20201808TT patent/HRP20201808T1/hr unknown
- 2020-12-08 CY CY20201101162T patent/CY1123908T1/el unknown
- 2020-12-11 US US17/118,824 patent/US20210093577A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-08-01 US US18/363,001 patent/US20230372250A1/en active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020192282A1 (en) * | 2000-03-17 | 2002-12-19 | Thomas Beckert | Multilayer pharmaceutical product for release in the colon |
| RU2375048C2 (ru) * | 2003-07-17 | 2009-12-10 | Д-Р Редди'С Лабораторис Инк. | Фармацевтическая композиция с набухающим покрытием |
| US20080026051A1 (en) * | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Roehm Gmbh | Pharmaceutical form having a two-layer separating layer |
| WO2012089677A1 (en) * | 2010-12-27 | 2012-07-05 | Laboratorios Liconsa, S. A. | Oral pharmaceutical tablet for controled release of mesalazine and process for obtaining it |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8277843B2 (en) | Programmable buoyant delivery technology | |
| US20210093577A1 (en) | Enteric coated tablet | |
| KR102243349B1 (ko) | 아세틸살리실산 및 클로피도그렐을 포함하는 약학적 정제 | |
| JP7156945B2 (ja) | 有機化合物のガレヌス製剤 | |
| NO157805B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et preparat for behandling av urinveisinfeksjoner. | |
| CA3001435A1 (en) | Optimized high-dose mesalazine-containing tablet | |
| RU2679652C1 (ru) | Способ получения гранул с энтеросолюбильным покрытием, содержащих ингибитор протонного насоса, и фармацевтических композиций, состоящих из множества частиц и содержащих эти гранулы | |
| KR20140021985A (ko) | Mups (다중단위 펠릿 시스템) 태블릿 형태의 경구형 에소메프라졸 약학 제형 | |
| CA2877190C (en) | Medicament form for release of active ingredients | |
| KR101813065B1 (ko) | 알긴산 및/또는 알긴산염을 포함하는 고형 제제 | |
| JP6716464B2 (ja) | 酢酸亜鉛水和物錠及びその製造方法 | |
| US20160045442A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of mesalamine | |
| RU2589502C1 (ru) | Лекарственное средство и способы его получения (варианты) | |
| KR20180099450A (ko) | 알긴산 및/또는 알긴산염을 포함하는 고형 제제 |