CN107708696B - 炎症性肠病的预防或治疗用药剂 - Google Patents
炎症性肠病的预防或治疗用药剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107708696B CN107708696B CN201680038805.2A CN201680038805A CN107708696B CN 107708696 B CN107708696 B CN 107708696B CN 201680038805 A CN201680038805 A CN 201680038805A CN 107708696 B CN107708696 B CN 107708696B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bowel disease
- inflammatory bowel
- day
- net
- drug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明涉及炎症性肠病的预防或治疗用药剂,特别是以通过口服给药时不被上部消化道吸收或吸收性低,向下部消化道的转移性高的抗炎症药物作为有效成分的炎症性肠病的预防和治疗剂。
背景技术
炎症性肠病是在消化道发生的不明原因的炎症的慢性疾病的总称,是长期持续腹泻、血便的不明原因的疑难病症,已知有溃疡性大肠炎、克罗恩病。与通常的食物中毒不同,病状长期不断地在缓解与恶化之间反复。
作为炎症性肠病的治疗方法,可以列举营养疗法、药物疗法、外科疗法和选择性去除聚集在炎症部位的粒细胞的粒细胞吸附疗法等。作为药物疗法,使用柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸(美沙拉秦系制剂)、类固醇系抗炎症剂、免疫抑制剂等,但是,柳氮磺胺吡啶存在代谢产物磺胺吡啶导致的头痛、胃炎,类固醇系抗炎症剂存在过度的免疫抑制作用导致的感染、肾上腺皮质功能障碍等副作用的问题。
独立于类固醇系抗炎症剂的分子标的糖皮质激素受体,类视色素X受体(RXR)构建显示抗炎症作用的过氧物酶体增殖因子活化受体、肝脏X受体和异源二聚体,通过炎症-免疫关联转录因子NF-κB的活化抑制作用而产生抗炎症作用。作为其效果,也报告有在炎症性肠病模型中的治疗效果(非专利文献1)。但是,以该文献记载的RXR激动剂为代表的已知的RXR完全激动剂(将RXR完全活化的激动剂)具有肝肥大、血中甘油三酯(TG)值上升等副作用的问题。
溃疡性大肠炎、克罗恩病等是在下部消化道发病的病症。
如上所述,为了治疗位于下部消化道的病症或为了预防由缓解状态恶化,让表现出治疗效果的药物优先转移至下部消化道即可。另外,想要抑制肝肥大或血中甘油三酯值等副作用的发生时,抑制作为这些副作用的原因的、药物向肝脏等的转移即可。
作为使抗炎症药转移至下部消化道的方法,通常进行将该药物进行肠溶性制剂化等(例如,专利文献1)。
非专利文献2中记载有作为市售药的蓓萨罗丁(bexarotene)和下述式(2)所示的化合物Net-3IB对于RXR的转录活化能力(通过报告基因实验得到的实验结果)。
本发明的发明人认为,只要显示抗炎症作用的药物本身的溶解性低,在由食管、胃、十二指肠构成的上部消化道的吸收性低而能够原样地转移至下部消化道的抗炎症药物,就不需要进行特殊的肠溶性制剂化,能够期待对于该患部的转移性。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:WO2014/129568A1
非专利文献
非专利文献1:J Exp Med.2001,193(7),pp 827-838
非专利文献2:ACS Med.Chem.Lett.,2010,1(9),pp 521-525
发明内容
发明所要解决的课题
本发明就是为了解决上述课题而进行的发明,其目的在于提供一种与现有的方法相比,能够在抑制副作用发生的同时强力地预防或治疗炎性肠病的药物。
用于解决课题的方法
本发明的发明人为了解决上述课题而反复进行了深入研究,结果发现了通过口服给药也不被上部消化道吸收或吸收性低、向下部消化道的转移性高抗炎症药物,从而完成了本发明。
上述课题通过提供以RXR激动剂作为有效成分的炎症性肠病的预防或治疗用药剂而得到解决,上述RXR激动剂是下述式(1)所示的化合物。
[式中,R1选自直链状或支链状的、非取代或有取代的烷基、烯基、炔基和芳基。
R2选自直链状或支链状的、非取代或有取代的烷基、烯基、炔基、芳基和烷氧基。
W为NR3或CR3 2、R3选自氢、直链状或支链状的、非取代或有取代的烷基、烯基、炔基和芳基。
X1、Y1选自CH或N。
X2、Y2选自CH、CR4或N,R4选自直链状或支链状的、非取代或有取代的烷基、烯基、炔基、烷氧基,卤素,硝基和氨基。
Z为直接或介由选自亚烷基、亚烯基和亚炔基的连结基的羧基。]
此时,优选R1为直链状或支链状的、非取代或有取代的烷基;R2为直链状或支链状的、非取代或有取代的烷基;W为NR3,R3为直链状或支链状的、非取代或有取代的烷基;X1为CH;Y1为N;X2、Y2为CH;Z为羧基。进一步优选式(1)所示的化合物由下述式(2)所表示。
式(1)所示的化合物优选不被上部消化道吸收或吸收性低,向下部消化道的转移性高。本发明的药剂优选被口服给药。另外,本发明的药剂优选为溃疡性大肠炎或克罗恩病的预防或治疗用药剂。
发明的效果
根据本发明,由于在上部消化道中的血中转移性低,所以即使是例如RXR激动剂(完全激动剂)也能够降低血中甘油三酯上升等副作用而获得对于炎症性肠病的预防或治疗的效果。
附图说明
图1是表示NEt-3IB的血中浓度的图。
图2是表示通过报告基因实验得到的NEt-3IB对于RXR的活化能力的图。
图3是表示DSS(2%水溶液)肠炎模型中的体重变化的图。
图4是表示DSS(2%水溶液)肠炎模型中的大肠长度的图。
图5是表示DSS(2%水溶液)肠炎模型中的血中甘油三酯(TG)浓度的图。
图6是表示DSS(2%水溶液)肠炎模型中的大肠和脾脏的照片。
图7是表示DSS(3%水溶液)肠炎模型中的体重变化的图。
图8是表示DSS(3%水溶液)肠炎模型中的大肠长度的图。
图9是表示DSS(2%水溶液)肠炎模型中的体重变化的图。
图10是表示对于由于LPS刺激导致的NO产生的抑制效果的图。
图11是表示NFκB转录活性抑制能力的图。
具体实施方式
本发明的炎症性肠病的预防或治疗用药剂是以不被上部消化道吸收或吸收性低、向下部消化道的转移性高的抗炎症药物作为有效成分的炎症性肠病的预防或治疗用药剂。该治疗用药剂可以是悬浊液等的组合物。在此使用的抗炎症药物是对于类视色素X受体(retinoid X receptor;RXR)显示激动性的化合物,具体而言,是下述式(1)所示的化合物。
[式中,R1选自直链状或支链状的、非取代或有取代的烷基、烯基、炔基和芳基。
R2选自直链状或支链状的、非取代或有取代的烷基、烯基、炔基、芳基和烷氧基。
W为NR3或CR3 2、R3选自氢、直链状或支链状的、非取代或有取代的、烷基、烯基、炔基和芳基。
X1、Y1选自CH或N。
X2、Y2选自CH、CR4或N,R4选自直链状或支链状的、非取代或有取代的、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、硝基和氨基。
Z为直接或介由选自亚烷基、亚烯基和亚炔基的连结基的羧基。]
上述式(1)中,优选R1为直链状或支链状的、非取代或有取代的烷基;R2为直链状或支链状的、非取代或有取代的烷基;W为NR3,R3为直链状或支链状的、非取代或有取代的烷基;X1为CH;Y1为N;X2、Y2为CH;Z为羧基。
进一步优选式(1)所示的化合物由下述式(2)所表示物。
实施例
以下,通过实施例进行进一步具体地说明本发明,但本发明不受下述实施例的范围所限定。
本实施例中,使用了下述式(2)和式(3)所表示的2种化合物。
式(2)所示的化合物NEt-3IB是RXR完全激动剂,有报告与现有的RXR完全激动剂相比不发生肝肥大、甘油三酯上升。另外,关于口服给药吸收性低也有报告。
鉴于NEt-3IB的口服给药吸收性低,预想其对于炎症性肠病的效果低。然而,令人惊讶地发现,如以下的实施例所示,NEt-3IB的大肠转移性高,作为其结果,明确了与作为现存药的RXR完全激动剂的蓓萨罗丁(bexarotene)相比,能够在表现出显著的抗炎症作用的同时减轻甘油三酯上升等副作用。
式(3)所示的化合物NEt-3ME是受体活化弱于NEt-3IB的RXR激动剂。
[实施例1]药物的血中浓度测定
1.将6周龄(体重15-25g)的雄性ICR小鼠从实验前一天的傍晚开始禁食,将在下述2中调制的化合物溶液以10mL/kg的容量利用胃管进行口服给药,在给药后的0、1、3、6小时后进行醚麻酔,将腹部切开,从大静脉采血,移至肝素处理管,以5000rpm进行5分钟的离心分离,收集100μL的血浆。每个给药组中各使用5只小鼠。
2.化合物给药量为每1只以30、3、0.3mg/kg进行。给药的化合物通过溶解在最终浓度1%的量的乙醇中,悬浊在0.5%羧甲基纤维素(CMC)溶液中来制备。
3.在血浆100μL中加入乙酸铵缓冲液(向乙酸铵5mM中加入乙酸,将pH调整至5的缓冲液)100μL、乙酸乙酯1mL。将其进行30秒钟的漩涡振荡,在室温放置10分钟后进行30秒钟的离心,取上清液800μL,使用离心蒸发器进行浓缩。残渣在-20℃保存。
4.将在-20℃保存的样品中加入甲醇100μL,进行30秒钟的漩涡震荡,进行30秒钟离心,使用HPLC或LCMS测定样品20μL的化合物浓度。
将得到的结果示于图1。以3mg/kg进行单次给药时,NEt-3IB的血中浓度在任意的给药时间时都未达到100nM,参照图2可知,仅使RXR的50%的左右活化。图2引用自非专利文献2。
[实施例2]粪便中的药物浓度测定
1.6周龄(体重35-40g)的雄性ICR小鼠在每个给药组中各使用4只。
2.口服给药溶液通过以最终浓度1%的量的乙醇溶解后,悬浊在0.5%羧甲基纤维素(CMC)溶液中来制备。
3.各小鼠都是单只地饲养在笼中。关于饵料和水,使小鼠可以自由地摄食、饮水。
4.在每天早晨10点测定体重后,将评价药物使用喂食管进行强制口服给药。
5.从次日起3天,回收了各笼的粪便。
6.将在40℃减压干燥后的粪便100mg使用研钵磨碎后,加入HPLC用甲醇1.5mL,进行20分钟超声波抽提。
7.在抽提后,以在4℃、1,500×g进行20分钟离心。
8.离心后,将上清液1mL使用注射器过滤器进行过滤,注入2mL的微量离心管。
9.通过LC/MS(API4000TM)测定了上述甲醇抽提物中的NEt-3IB的浓度。将其换算成每100mg粪便的浓度。
10.由于将上述100mg粪便视为100μL,并利用甲醇1.5mL实施抽提,因此通过将由LC/MS得到的甲醇中浓度乘以16倍,作为粪便中浓度。
[实施例3]大肠中的药物浓度测定
1.对于在[实施例2]中使用的小鼠,在最后给药(给药第3日)的次日,使用醚进行安乐死后,切取大肠。
2.将切取的大肠内的粪便去除后,将大肠内使用PBS清洗。将多余的水分用低尘擦拭纸(Kimwipes)擦除。
3.准确称量大约200mg的上述大肠,投入2mL微量离心管。
4.向上述微量离心管中加入HPLC用甲醇800μL后,使用匀化器破碎。再追加甲醇,使加入的甲醇的全部体积成为大肠体积的5倍。
5.进行20分钟的超声波抽提。
6.抽提后,以4℃、1,500×g进行20分钟离心。
7.离心后,将上清液约1mL使用注射器过滤器进行过滤,注入2mL微量离心管。
8.利用LC/MS(API4000TM)测定了上述甲醇抽提物中的NEt-3IB的浓度。
9.由于将上述200mg大肠视为200μL,并利用甲醇800mL实施抽提,因此通过将由LC/MS得到的甲醇中浓度乘以5倍,作为大肠中浓度。
在实施例2中得到的粪中的NEt-3IB浓度在第1天为40±6μM,在第2天为33±4μM,在第3天为22±1μM。另外,在实施例3中得到的在给药第3天的次日的大肠中的NEt-3IB的浓度为2.7±0.3nM。如这些结果所示,在粪便中确认到显著的NEt-3IB的存在,对于其浓度未确认到由于反复给药导致的上升。
[实施例4]制作DSS大肠炎模型小鼠以及药效-副作用评价(1)
1.购入6周龄(体重20g)的雄性C57BL/6小鼠,进行5-7天的驯化。
2.每组为5-6只,使各组间的平均体重相差无几。
3.使DSS非给药组(normal:正常对照)自由饮用使用0.22μM膜滤器过滤的矿泉水。使DSS非给药组(vehicle(载体)和药物给药组)自由饮用6天的使用0.22μM膜滤器过滤的含有2%的硫酸葡聚糖钠(DSS)的矿泉水,在其后自由饮用使用0.22μM膜滤器过滤的矿泉水。
4.从开始自由饮用DSS起,在每天测定体重后,将评价药物进行口服给药。
5.作为评价药物,将5-氨基水杨酸(5-ASA;100mg/kg/day)、作为RXR完全激动剂的蓓萨罗丁(Bexarotene;Bex)(10mg/kg/day)、作为RXR完全激动剂的NEt-3IB以10mg/kg/day、3mg/kg/day、1mg/kg/day给药。
6.口服给药溶液通过以最终浓度1%的量的乙醇溶解后,悬浊在0.5%羧甲基纤维素(CMC)溶液中来制备。
7.进行11天的药物给药,在其次日,将小鼠使用二乙醚安乐死,进行采血、解剖。取出大肠和脾脏,测定了大肠长度,拍摄了大肠和脾脏的照片。将大肠的一部制作成切片并进行照片拍摄。
8.将采血得到的血液使用肝素处理制成血浆,用于测定血中的甘油三酯(TG)。
图3表示小鼠的体重变化。图4中表示大肠长度。图5中表示血中TG浓度。另外,图6中表示大肠与脾脏的照片以及切片照片。对于5-氨基水杨酸而言,无论100mg/kg/day的给药如何,都未见体重减少、大肠长度的恢复。对于NEt-3IB而言,与蓓萨罗丁(Bexarotene)相比,在10mg/kg/day的反复口服给药中表现出显著的对于体重减少的改善和大肠长度的恢复。另外,对于NEt-3IB而言,与蓓萨罗丁(Bexarotene)相比,血中TG的上升得到抑制。
[实施例5]制作DSS大肠炎模型小鼠以及药效-副作用评价(2)
在实施例4中,使DSS浓度为3%,在NEt-3IB(10mg/kg/day)之外,作为比较对照药物投予了类固醇系抗炎症药氢化泼尼松(prednisolone)(10mg/kg/day),除此以外,与实施例4同样地进行了试验。
在图7中表示小鼠的体重变化,在图8中表示大肠长度。氢化泼尼松在10mg/kg/day的口服给药时未见到抗炎症作用,与之相对,NEt-3IB显著地抑制体重减少,并且确认了大肠长度的恢复。
[实施例6]制作DSS大肠炎模型小鼠以及药效-副作用评价(3)
在实施例4中,在NEt-3IB(10mg/kg/day)之外,投予了NEt-3ME(30mg/kg/day)和作为比较对照药物的抗炎症药柳氮磺胺吡啶(SASP)(200mg×2/kg/day),除此以外,与实施例4同样地进行了试验。
图9表示小鼠的体重变化。对于炎症性肠病的现存药SASP而言,与载体(vehicle)相比未确认到改善效果,但对于NEt-3IB、Net-3ME而言,体重减少均得到抑制,暗示肠炎得到了抑制。Net-3ME在使用NEt-3IB的3倍的量时,显示了与NEt-3IB相同程度的效果。
[实施例7]由于LPS刺激导致的NO产生的抑制效果(Griess试验)
(第1天)在96孔板上将Raw264.7细胞以1.0×105细胞/孔进行接种。
(第2天)将LPS(脂多糖)(100ng/mL)和各RXR使用DMSO(最终浓度0.1%)添加,孵育48h。
(第4天)将培养上清液50μL使用Griess法(利用PROMEGAG2930)测定了NO(一氧化氮)浓度。
将结果示于图10。图中记载的RU意味着同时使用1μM的RU486的情况,RU486是对于氢化泼尼松的标的分子糖皮质激素受体(GR)的拮抗药。通过对Raw264.7细胞进行LPS刺激而产生的NO也会被氢化泼尼松或作为RXR激动剂的NEt-3IB抑制。由氢化泼尼松导致的NO产生抑制作用会由于同时使用作为GR拮抗药的RU486而被抑制,与之相对,使用NEt-3IB时未见受到抑制。由此暗示,由NEt-3IB引起的NO产生抑制作用并不是将GR作为分子标的。因此,也暗示了能够抑制作为由GR导致副作用的诱发感染、满月脸、糖尿病等的发生。[实施例8]NFκB转录活性抑制(报告试验)
使用在NFκB的转录应答序列的下游重组入了分泌型碱性磷酸酶(SEAP)基因的重组RAW264.7细胞,研究了作为RXR激动剂的NEt-3IB和蓓萨罗丁(Bexarotene)对于NFκB转录的抑制作用。实验中,使用了由Novus biologicals,LLC销售的NFκB/SEAPorter RAWCellLine。
(第1天)在96孔板中,将RAW(NF-κB-SEAP)细胞以5×105cells/孔进行接种,在37℃以5%CO2进行培养。
(第2天)添加LPS(100ng/mL)和试验化合物,在37℃以5%CO2进行培养。此时,LPS以PBS溶液的形式,将试验化合物储存为DMSO溶液,以使PBS和DMSO的最终浓度都为0.5%的方式添加。
(第3天)1.在添加LPS和试验化合物24小时后,将培养上清液25μL分注在96孔白色板上,用于测定SEAP活性。此时,作为背景还使用了从仅有培养基(未播种细胞)的孔取得的上清液。另外,对残留在透明板的细胞进行MTT试验,将SEAP活性使用细胞数进行补正。
2.向分注的培养上清液中以25μL/孔加入1×Dilution buffer,将孔使用胶带覆盖,在设定为65℃的干燥机中孵育30分钟。
3.从干燥机取出板,在4℃孵育15分钟。
4.剥离胶带,以10μL/孔加入底物溶液(Substrate solution),搅拌,遮光后在室温保育60分钟。
5.利用荧光板读取器测定了Ex/Em=360/465nm的荧光。
将结果示于图11。其结果为,对于任意的RXR激动剂而言,只要为0.1μM以上,虽然是不完全的,但都显示出抑制了NFκB转录活性。
所有的动物实验都是接受冈山大学动物实验委员会的审査后实施的。
如以上所详细描述的那样,NEt-3IB转移至粪便中,即使是以在血中浓度为相对于RXR低于EC50值的1mg/kg/day进行反复口服给药的时候,也显示出对于DSS肠炎的显著的抗炎症效果。另外,与作为现存药的RXR激动剂蓓萨罗丁和氢化泼尼松相比,由药物导致的血中甘油三酯上升被轻减了。由以上可知,本发明的物质能够期待作为炎症性肠病的预防和治疗的有效成分的作用,因此能够作为这样的医药进行利用。
Claims (4)
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015-132090 | 2015-06-30 | ||
JP2015132090 | 2015-06-30 | ||
PCT/JP2016/069319 WO2017002874A1 (ja) | 2015-06-30 | 2016-06-29 | 炎症性腸疾患の予防又は治療用薬剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107708696A CN107708696A (zh) | 2018-02-16 |
CN107708696B true CN107708696B (zh) | 2021-05-28 |
Family
ID=57608768
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201680038805.2A Active CN107708696B (zh) | 2015-06-30 | 2016-06-29 | 炎症性肠病的预防或治疗用药剂 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11103489B2 (zh) |
EP (1) | EP3318257B1 (zh) |
JP (1) | JP6804768B2 (zh) |
CN (1) | CN107708696B (zh) |
CA (1) | CA2990578C (zh) |
WO (1) | WO2017002874A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113302206A (zh) | 2018-11-26 | 2021-08-24 | 戴纳立制药公司 | 治疗脂质代谢失调的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2116523A1 (en) * | 2007-02-27 | 2009-11-11 | National University Corporation Okayama University | Rexinoid compound having alkoxy group |
WO2010098125A1 (ja) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | 国立大学法人 岡山大学 | レチノイドx受容体パーシャルアゴニスト化合物 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010041449A1 (ja) | 2008-10-09 | 2010-04-15 | 国立大学法人 岡山大学 | Rxr作動性物質を有効成分とする抗アレルギー剤 |
JP5885140B2 (ja) | 2012-02-28 | 2016-03-15 | 国立大学法人 岡山大学 | Rxrパーシャルアゴニスト |
JP2014076953A (ja) * | 2012-10-09 | 2014-05-01 | Okayama Univ | レチノイドx受容体パーシャルアゴニスト化合物及びこのレチノイドx受容体パーシャルアゴニスト化合物を有効成分として含有する薬剤 |
AU2014219726B2 (en) | 2013-02-22 | 2018-03-15 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Enteric coated tablet |
-
2016
- 2016-06-29 CN CN201680038805.2A patent/CN107708696B/zh active Active
- 2016-06-29 JP JP2017526409A patent/JP6804768B2/ja active Active
- 2016-06-29 US US15/739,815 patent/US11103489B2/en active Active
- 2016-06-29 CA CA2990578A patent/CA2990578C/en active Active
- 2016-06-29 WO PCT/JP2016/069319 patent/WO2017002874A1/ja active Application Filing
- 2016-06-29 EP EP16817982.8A patent/EP3318257B1/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2116523A1 (en) * | 2007-02-27 | 2009-11-11 | National University Corporation Okayama University | Rexinoid compound having alkoxy group |
WO2010098125A1 (ja) * | 2009-02-27 | 2010-09-02 | 国立大学法人 岡山大学 | レチノイドx受容体パーシャルアゴニスト化合物 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
The First Potent Subtype-Selective Retinoid X Receptor (RXR) Agonist Possessing a 3-Isopropoxy-4-isopropylphenylamino Moiety, NEt-3IP (RXRa/b-dual agonist);Kayo Takamatsu 等;《Chem Med Chem》;20081231;第3卷;第780-787页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6804768B2 (ja) | 2020-12-23 |
CA2990578A1 (en) | 2017-01-05 |
EP3318257B1 (en) | 2021-07-28 |
CA2990578C (en) | 2023-09-26 |
EP3318257A1 (en) | 2018-05-09 |
EP3318257A4 (en) | 2019-03-13 |
US11103489B2 (en) | 2021-08-31 |
JPWO2017002874A1 (ja) | 2018-04-19 |
US20180185342A1 (en) | 2018-07-05 |
CN107708696A (zh) | 2018-02-16 |
WO2017002874A1 (ja) | 2017-01-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6986022B2 (ja) | Fxrアゴニストを使用するための方法 | |
EP1982708A1 (en) | Therapeutic agent for inflammatory bowel disease comprising 2-amino-1,3-propanaediol derivative as active ingredient, and method for treatment of inflammatory bowel disease | |
US8309576B2 (en) | Method of treating inflammatory bowel disease | |
CN107708696B (zh) | 炎症性肠病的预防或治疗用药剂 | |
JP5599385B2 (ja) | アンドロゲンレセプターの小分子阻害剤 | |
US20230167064A1 (en) | Treatments of inflammatory bowel disease | |
CN107522647B (zh) | 含吲哚基团的α-氨基酰胺衍生物及其医药用途 | |
MX2013001583A (es) | Agente profilactico para esteatohepatitis no alcoholica. | |
KR20120017465A (ko) | 마크로락틴 화합물을 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
US20130317052A1 (en) | Quinoline derivative compound, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same | |
US20090326259A1 (en) | NF-Kappabeta Activation Inhibitor | |
JP6608605B2 (ja) | サーチュイン発現増強剤 | |
RU2019101849A (ru) | Композиции и способы лечения синдрома раздраженного кишечника | |
US8779202B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of giardiasis | |
CN113861194B (zh) | 一种含吡咯并吡啶双酰胺咪唑类化合物及其制备方法和应用 | |
JPH08301761A (ja) | 腸疾患の治療・予防剤 | |
WO2013103826A1 (en) | Anti-inflammatory compounds in combination with hydrogen for the treatment of inflammation | |
KR101076769B1 (ko) | 아미노산계 유도체를 포함하는 호흡기 질환의 예방, 개선 또는 치료하기 위한 의약 및 기능성 식품 조성물 | |
WO2014172857A1 (zh) | 阿可拉定在制备用于治疗原发性肝癌的药物中的用途 | |
TWI757511B (zh) | 乙內醯脲衍生物之用途 | |
WO2022052055A1 (zh) | 一种包含安卓幸醇的组合物用于制备抑制肝癌细胞或肝癌干细胞生长的药物的用途 | |
KR102287982B1 (ko) | 신규 페룰산 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 자가면역질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물 및 이의 제조방법 | |
Jiuxi et al. | The Abilities of Salidroside on Ameliorating Inflammation, Skewing the Imbalanced NLRP3/Autophagy and Maintaining Intestinal Barrier Are Profitable in Colitis | |
JP2011051928A (ja) | プロポリス成分の新規エステル化合物及びその医薬組成物 | |
KR20140145002A (ko) | 이소에고마케톤을 포함하는 염증질환의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 약학 제형 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |