JP6986022B2 - Fxrアゴニストを使用するための方法 - Google Patents
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Description
例えば、遊離形態の式(II)のFXRアゴニスト
例えば、式(III)のFXRアゴニスト
例えば、式(IV)のFXRアゴニスト
例えば、式(V)のFXRアゴニスト
を、それを必要とする対象に投与するステップを含む、方法を提供する。
i)以下の1つ:NASHと一致する診断、線維症レベルF1、F2もしくはF3、代替慢性肝疾患の診断がないこと、およびALT≧60IU/L(男性)もしくは≧40IU/L(女性)を伴う、実施形態1〜23のいずれか1つによる、FXRアゴニストを用いる処置前の2年以内に得られた肝生検に基づくNASHの組織学的証拠、または
ii)以下の3つすべての存在に基づくNASHの表現型診断:
−ALT≧60IU/L(男性)もしくは≧40IU/L(女性)、および
−BMI≧27kg/m2(アジア人以外の人種であることを自認している患者)もしくは≧23kg/m2(アジア人種と自認している患者)、および
−HbA1C≧6.5%もしくは2型真性糖尿病のための薬物治療のいずれか有することによる、2型真性糖尿病の診断
によって実証されている、使用、FXRアゴニストまたは方法。
定義
本明細書を解釈する目的で以下の定義が適用され、適切な場合にはいつでも、単数形で使用される用語は複数も含み、その逆もまた同様である。
本発明は、肝疾患および肝障害を処置または防止するための、FXRアゴニストの使用を提供する。
本明細書では、本明細書で先に定義される肝疾患または肝障害を処置するための、式(I)のFXRアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Aまたはそのアミノ酸抱合体を提供するのに有用なキットが提供される。このようなキットは、式(I)のFXRアゴニスト、その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物Aもしくはそのアミノ酸抱合体、例えば化合物A、または前記FXRアゴニスト、例えば化合物Aを含む医薬組成物を含み得る。さらに、このようなキットは、FXRアゴニスト分子(例えば、固体組成物)を投与するための手段、および使用のための指示を含み得る。
長期処置ラットANITモデルにおける試験化合物の効果
化合物Aを、胆汁うっ滞の長期処置モデルにおいて、0.01〜3mg/kgの範囲の用量にわたって評価した。
化合物Aの有効濃度を、ラットANIT誘発性胆汁うっ滞の長期処置モデルからPK/PDをモデル化することによって決定した。
化合物Aの有効濃度を、実施例1に記載されるラットANIT誘発性胆汁うっ滞長期処置モデルからPK/PDをモデル化することによって決定した。PK試料(投与前、0.5、1、3、7、10および24時間目、n=3/投与群)を、13日目に採取した(定常状態で)。AUC0〜24hを、Phoenix WinNonlin6.3ソフトウェアを使用して決定し、平均濃度を、各用量におけるAUC0〜24hの平均から算出した(AUC0〜24hを24時間で割った)。個々のバイオマーカーデータを、モデル化するためにPKデータ(各用量における平均濃度)と比較した。最低用量(0.01mg/kg)によって、既に最大有効性に近づいたので、IC80を、有効な曝露の測定値として選択した(表1)。IC80を、Phoenix WinNonlin6.3ソフトウェアで構築された阻害効果Imaxモデル(Imaxにおける効果C=0、E0におけるC=無限大)を使用して決定した。
化合物Aについて用量/曝露/有効性の関係を特徴付けるために、胆汁酸の合成および輸送に関与するFXR標的遺伝子の調節を、ラットにおいて分析した。
ヒト有効用量を、ラットANIT誘発性疾患モデルにおける有効な曝露に基づいて算出した。ヒトとラットの間のin vitro効力およびタンパク質結合は類似していたので、ヒトにおけるEC80曝露は、ラットにおけるEC80曝露(3.05ng*h/mL)と同じであると想定された。
合計69人の健康な対象が、単回の1日用量10μg〜3000μgまたは複数回の1日用量10μg〜100μgの範囲の用量の化合物Aを受けた。
絶食状態で化合物Aを13日間にわたって1日1回経口投与すると(10μg、30μg、60μg、100μg)、13日目に化合物Aの最大血漿濃度に達するまでの時間は、すべての用量にわたって1日目の時間と類似しており、投与後のTmax中央値は4時間であった(範囲:3〜10時間)。
本発明は下記の態様を含む。
<1>
ファルネソイドX受容体(FXR)によって媒介される状態、例えば肝疾患または肝障害を処置または防止するための医薬の製造における、式(I)の化合物、
その立体異性体、エナンチオマー、薬学的に許容される塩またはアミノ酸抱合体の使用であって、前記化合物が、約3μg〜約120μgの範囲の用量で投与されるものである、使用。
<2>
前記疾患が、慢性肝疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞症、胆石症、肝線維症である、<1>に記載の使用。
<3>
前記用量が、1日用量である、<1>または<2>に記載の使用。
<4>
前記用量が、1日2回の用量である、<1>または<2>に記載の使用。
<5>
前記用量が、2日ごとに投与されるものである、<1>または<2>に記載の使用。
<6>
前記FXRアゴニスト化合物が、遊離形態の化合物Aまたはそのアミノ酸抱合体である、<1>〜<5>のいずれかに記載の使用。
<7>
1日当たり約120μgの最大総用量までの、約10μg、約30μg、約60μg、約90μgまたは約120μgの経口投与に適した化合物Aを含む、単位剤形の医薬組成物。
<8>
液剤、錠剤、カプセル剤から選択される形態の、<7>に記載の単位剤形の医薬組成物。
<9>
慢性肝疾患、例えば非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞症、胆石症、肝線維症の処置に使用するための、<7>または<8>に記載の単位剤形の医薬組成物。
<10>
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の処置に使用するための、<9>に記載の単位剤形の医薬組成物。
Claims (12)
- 前記疾患が、慢性肝疾患である、請求項1に記載の使用。
- 前記慢性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、薬物誘発性胆管傷害、胆石、アルコール誘発性肝硬変、胆管閉塞症、胆石症、および肝線維症からなる群より選択される、請求項2に記載の使用。
- 前記用量が、1日用量である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
- 前記用量が、1日2回の用量である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
- 前記用量が、2日ごとに投与されるものである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の使用。
- 液剤、錠剤、カプセル剤から選択される形態の、請求項8に記載の単位剤形の医薬組成物。
- 慢性肝疾患の処置に使用するための、請求項7または8に記載の単位剤形の医薬組成物。
- 前記慢性肝疾患が、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、薬物誘発性胆管傷害、胆石、肝硬変、アルコール誘発性肝硬変、嚢胞性線維症、胆管閉塞症、胆石症、および肝線維症からなる群より選択される、請求項10に記載の単位剤形の医薬組成物。
- 非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の処置に使用するための、請求項11に記載の単位剤形の医薬組成物。
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