TW202122078A - 使用lta4h抑制劑治療肝臟疾病之方法 - Google Patents
使用lta4h抑制劑治療肝臟疾病之方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202122078A TW202122078A TW109130510A TW109130510A TW202122078A TW 202122078 A TW202122078 A TW 202122078A TW 109130510 A TW109130510 A TW 109130510A TW 109130510 A TW109130510 A TW 109130510A TW 202122078 A TW202122078 A TW 202122078A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- liver
- measured
- fibrosis
- lta4h
- compound
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
Abstract
本揭露係關於單獨使用LTA4H抑制劑或將其與另一種治療劑例如FXR促效劑組合使用來治療或預防肝臟疾病之方法。本文還揭露了用於治療或預防肝臟疾病或障礙的LTA4H抑制劑,以及在所揭露的用途和方法中使用的藥物、給藥方案、藥物配製物、組合、劑型、和套組。
Description
本揭露係關於使用白三烯A4水解酶(LTA4H)抑制劑來治療或預防肝臟疾病之方法。
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)係西方世界慢性肝臟疾病最常見的原因(Ratziu等人,J Gastrointestin Liver Dis[胃腸與肝臟疾病雜誌].2010 19(4):415-23)。NAFLD之主要階段為:1-單純性脂肪肝(脂肪變性);2-非酒精性脂肪性肝炎(NASH),這是NAFLD的更嚴重的形式;3-纖維化,其中在肝臟中存在持續炎症,從而導致在肝細胞及血管周圍生成纖維瘢痕組織;以及4-硬化,這種損害為永久性的並可導致肝功能衰竭及肝癌。
NASH包括肝臟中的脂肪積聚,以及隨時間推移會導致纖維化、硬化和末期肝臟疾病增加的炎症。肝移植係伴有肝功能衰竭的晚期硬化之唯一治療手段,接受移植的罹患NASH的人數在不斷增加。
估計全世界NAFLD患病率的範圍係從6.3%至33%,一般人群中位數為20%。NASH的估計患病率較低,範圍從3%至5%(Younossi等人,2016,Hepatology[肝臟病學],第64卷(5):1577-1586)。NASH係一個世界性的問題,在過去的幾十年裡發病率不斷增長。在過去十年中,在美國,NASH從肝移植的
罕見適應症躍升為第二適應症。預期到2020年它將成為移植的主要原因(Wong等人,Gastroenterology[胃腸病學],2015,148(3):547-55)。NASH與代謝綜合症和2型糖尿病高度相關。NASH係進行性纖維化和硬化之原因。由NASH引起的硬化增加了肝細胞癌瘤和肝細胞癌症的風險。此外,心血管病死亡率係NASH患者死亡之重要原因。
慢性膽汁鬱積和肝臟炎症係原發性膽汁性肝硬化(PBC)和原發性硬化性膽管炎(PSC)這兩大類疾病的兩個主要病理生理組成部分,這兩大類疾病導致膽管破壞並最終導致硬化和肝功能衰竭。肝移植似乎是唯一可以挽救生命的手術。
熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA),也稱為熊脫氧膽酸(ursodiol),係PBC之主要治療手段。UDCA為次級膽汁酸,即它是在初級酸分泌到腸內後,由腸道細菌從初級膽汁酸(由肝臟產生)代謝而來。UDCA使許多患者的進展停止,但約30%-40%的人群沒有反應。自2016年5月起,另一種分子在美國已被批准用於治療PBC,當與UDCA聯合時用於治療對UDCA反應不足的成人患者的原發性膽汁性膽管炎(PBC),或在無法耐受UDCA的成人中作為單一療法。這種新分子係奧貝膽酸(OCA,Obeticholic acid),一種膽汁酸模擬物。OCA係FXR(法尼醇X受體)促效劑。當在非酒精性脂肪性肝炎患者中進行測試時,奧貝膽酸顯示出功效,特別是NASH顯著改善,即對脂肪變性有強烈影響並且對炎症和氣球樣變性有額外的作用。但是長期投與OCA引起了安全性問題,因為它可能與瘙癢以及LDL膽固醇升高有關(參見「Intercept Announces New FLINT Trial Data Showing OCA Treatment Increases Fibrosis Resolution and Cirrhosis Prevention in High-Risk NASH Patients[Intercept製藥公司公佈新的
FLINT試驗數據顯示OCA治療會增加高危NASH患者的纖維化消退和硬化預防]」,2015年4月23日)。為了避免不良心血管事件之風險,對於NASH患者的長期治療可能需要伴隨投與斯他汀類(statin)。
目前尚無批准用於NAFLD或NASH之治療。結果是,罹患NAFLD或NASH的患者常常最終需要進行肝移植。仍需要針對肝臟病症,特別是肝臟疾病如NAFLD、NASH或PBC以及針對晚期肝臟疾病之有效治療和療法。
對於預防或治療此類疾病或障礙,如果藥物對肝臟疾病的不同方面中的一個或多個方面都有影響,則該藥物將是特別有效的。因此,需要提供針對纖維化/硬化疾病或障礙(例如肝臟疾病或障礙)之治療,其可以解決該等複雜病症之不同方面,同時證明具有可接受的安全性和/或耐受性特徵,並且最終避免了對肝移植之需求。具有不同作用機制(MoA)的兩種或更多種分子之組合可以為改善治療功效和回應率提供額外的益處。
如上所述,一種治療NASH之方法係向有需要的患者投與具有抗脂肪變性特性、抗炎特性和/或抗纖維化特性之化合物;或具有混合效應之化合物。本發明之化合物,即白三烯A4水解酶(LTA4H)抑制劑,如具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽,抑制LTA4H,從而阻止促炎白三烯B4(LTB4)之生物合成。
在肥胖症中,骨髓細胞、肝細胞和脂肪細胞係LTB4之來源。LTB4負責驅動NASH的病理生理學中的三個主要過程:脂肪細胞中的炎症、胰島素抵
抗和白色脂肪組織(WAT)產生和脂解(Oh等人Nat Rev Drug Disc[自然評論藥物發現];2016,15:161-172)。
募集並激活中性球和巨噬細胞的白三烯B4(LTB4)將脂肪組織中的巨噬細胞表現型改變為促炎表現型(Li等人Mol Endocrinol[分子內分泌學].2014,28(8):1316-28;Spite等人J Immunol[免疫學雜誌];2011,187(4):1942-9)。
脂肪細胞衍生的LTB4也被證明可導致「低度」炎性狀態,從而導致肥胖症相關的合併症(Mothe-Satney等人Diabetes[糖尿病]2012,61(9):2311-9)。
此外,我們已經在高脂肪/高果糖(HFHF)NASH模型中進行的內部研究中證明,本發明之LTA4H抑制劑可減輕肝臟炎症和損害,包括減少丙氨酸胺基轉移酶(ALT)生物標誌物,降低纖維化基因表現,減少肝中性球、巨噬細胞和巨噬細胞冠狀結構。在該模型中,我們還證明了本發明之LTA4H還減少了TIMP-1和PIII-NP血清纖維化生物標誌物。此外,我們已經證明,LTA4H抑制可以將促炎脂質介質LTB4之產生轉變為抗炎脂質介質脂氧素A4(LXA4)之產生。
LXA4已被證明可減輕肥胖症誘發的肝臟炎症、損傷和纖維化(Borgeson等人.Cell Metab[細胞代謝];2015 22(10):125-37)。還已知LXA4可防止飲食誘發的肥胖症和胰島素抵抗,增加能量消耗和脂肪褐變(Elias等人;Diabetes[糖尿病]2016,65(8):2139-50)。
最後,我們在NASH的STZ-HFD(鏈脲菌素誘發型高脂飲食)模型中進行的內部研究表明,LTA4H抑制劑可減輕肝臟炎症,包括肝中性球和巨噬細胞以及減少纖維化基因在肝臟中之表現。
因此,本發明之目的是提供在有需要的受試者中治療或預防肝臟疾病的新穎方法,該等方法包括向所述受試者投與治療有效量之白三烯A4水解
酶(LTA4H)抑制劑。更特別地,本發明係關於在有需要的受試者中治療或預防慢性肝臟疾病之方法,該方法包括向所述受試者投與治療有效量之具有式(I)之化合物:
其中,
R1係OH或NH2;
Y係O、S或CH2;
X1、X2、X3、和X4為N;或
X1、X2、X3、和X4選自N、NH、C、CH和O,其條件是X1、X2、X3、和X4中的至少兩個為N或NH;
R2係視需要被苯基取代的C1-C6烷基;C3-C6環烷基;苯基,其視需要被鹵素,氰基,視需要被鹵素取代的C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,或含有1至3個選自N、O和S的雜原子之5-6員雜芳基環取代;或含有1至4個選自N、O和S的雜原子之5-10員單環或雙環雜芳基,所述雜芳基視需要被鹵素、氰基、或視需要被鹵素取代的C1-C6烷基取代;或其藥學上可接受的鹽。
此外,本發明進一步提供了在有需要的受試者中治療或預防肝臟疾病之方法,該方法包括向所述受試者投與治療有效量之LTA4H抑制劑與一種或多種治療劑,如抗脂肪變性劑、抗炎劑或抗纖維化劑。
在本發明之另一方面,本發明提供了LTA4H抑制劑,用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防肝臟疾病。更特別地,本發明係關於
具有式(I)之化合物;或其藥學上可接受的鹽,如本文所述用於在需要此類治療或預防的患者中治療或預防慢性肝臟疾病。
本發明進一步提供了用於同時、依序或單獨投與的藥物組合,其單獨或一起包含LTA4H抑制劑和一種或多種另外的治療劑。還提供了包含此類組合的藥物,用於在治療或預防肝臟疾病中使用。更具體地,肝臟疾病選自非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、藥物誘發型膽管損傷、膽石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化、膽管阻塞、膽石病、和肝纖維化。
[圖1]提供了針對處於其游離形式的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸之結晶形狀(本文被指定為B型)之說明性XRPD譜,顯示了X軸上的度2θ(2-theta)和Y軸上的相對強度。
[圖2]提供了針對(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的游離形式(本文被指定為B型)之說明性DSC譜。
[圖3]提供了針對(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸的游離形式(本文被指定為B型)之說明性TGA譜。
[圖4]顯示了來自用高脂肪、高果糖飲食處理的小鼠(相對於正常飲食的小鼠)的8-10例肝活檢中的ALOX5基因(5-脂肪加氧酶)之標準化表現。
[圖5]顯示了來自用高脂肪、高果糖飲食處理的小鼠(相對於正常飲食的小鼠)的8-10例肝活檢中的ALOX5AP基因(5-脂肪加氧酶輔助蛋白,FLAP)的標準化表現。
[圖6]顯示了在所有肝活檢中的LTA4H基因(白三烯A4水解酶)相對於對照基因TBP之標準化表現。
[圖7]:使用標誌物蛋白IBA1,藉由免疫組織學分析,與媒介物處理的小鼠和正常飲食的小鼠相比,用兩個劑量之(S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸處理的小鼠的肝活檢之肝巨噬細胞。
[圖8]:使用標誌物蛋白LY-6b,藉由免疫組織學分析,與媒介物處理的小鼠和正常飲食的小鼠相比,用兩個劑量之(S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸處理的小鼠的肝活檢的肝中性球。
[圖9]:相對於媒介物對照的小鼠和正常飲食的小鼠,用3mg/kg和10mg/kg的(S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸處理的高脂肪、高果糖飲食暴露的小鼠的血液中的肝酶ALT和AST。
[圖10]:在用3mg/kg或10mg/kg的(S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸處理的小鼠中,抑制LTB4從離體刺激的血液中釋放。
[圖11]:以不同劑量單天口服投與(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(實例1之化合物)後的平均血漿濃度時間曲線。
[圖12]:以不同劑量多天口服投與(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(實例1之化合物)後的平均血漿濃度時間曲線(圖12a:第1天;圖12b:第12天)。
[圖13]:在血漿中實例1之化合物所測量的血漿濃度下,口服投與(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(實例1之化合物)後,離體刺激的血液中LTB4之濃度(PK/PD關係)。
[圖14]:自首次劑量以來在不同時間(天)測量,以不同劑量多天口服投與(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(實例1之化合物)後,LTB4自基線的變化(血液中的抑制)。
下表1中列出了針對B型中的XRPD峰的更詳細的列表,其中還提供了相對強度%(I/I0 x 100)。應理解,由於例如儀器變化(包括儀器之間的差異),在X-射線粉末繞射譜或X-射線粉末繞射圖中以度2θ(°2θ)所測量的值中存在固有變異性。同樣,應理解,在XRPD峰測量值中存在最高達±0.2 °2θ的變異性,然而此類峰值將仍被認為代表本文描述的結晶材料之特定固態形式。還應理解,由於例如樣本製備和/或儲存和/或環境條件,來自XRPD實驗和DSC/TGA實驗的其他測量值(如相對強度和水含量)可能變化,然而該等測量值將仍被認為代表本文描述的結晶材料的特定固態形式。
如本文所用,術語「C1-C6烷基」係指具有至多6個碳原子的完全飽和的支鏈或無支鏈的烴部分。除非另外指出,否則它係指具有1至6個碳原子、1至4個碳原子、或1至2個碳原子的烴部分。烷基之代表性實例包括但不限於:甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基等。
如本文所用,術語「C1-C6烷氧基」係指烷基-O-,其中烷基如上文所定義。烷氧基之代表性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、己氧基、環丙氧基-、環己氧基-等。典型地,烷氧基基團具有約1至6個碳原子、1至4個碳原子、或1至2個碳原子。
如本文所用,術語「視需要被鹵素取代的C1-C6烷基」係指可以被一個或多個鹵素取代的如上所定義的C1-C6烷基。實例包括但不限於:三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、和1-溴甲基-2-溴乙基。
如本文所用,術語「二-C1-6烷基胺基」係指具有式-N(Ra)-Ra的部分,其中每個Ra是如上所定義的可以相同或不同的C1-6烷基。
如本文所用,術語「C3-C6環烷基」係指3-6個碳原子的飽和的單環烴基團。環烷基也可以被稱為碳環且反之亦然,另外係指存在的碳原子的數目。除非另外指出,否則環烷基係指具有3至6個環碳原子或3至4個環碳原子的環烴基團。示例性單環烴基團包括但不限於:環丙基、環丁基、環戊基、和環己基。
如本文所用,術語「鹵素」或「鹵代」係指氟、氯、溴和碘。
如本文所用,術語「雜芳基」係指5-14員單環-或雙環-或三環-芳族環系統,其具有1至8個雜原子。典型地,雜芳基係含有1至4個選自N、S或O的雜原子的5-10員環系統(例如,5-7員單環或8-10員雙環)或5-7員環系統。較佳地,術語「雜芳基」係5-7員單環。典型的雜芳基基團包括2-或3-噻吩基;2-或3-呋喃基;2-或3-吡咯基;2-、4-或5-咪唑基;3-、4-或5-吡唑基;2-、4-或5-噻唑基;3-、4-或5-異噻唑基;2-、4-或5-唑基;3-、4-或5-異唑基;3-或5-1,2,4-三唑基;4-或5-1,2,3-三唑基;四唑基;2-、3-或4-吡啶基;3-或4-嗒基;3-、4-或5-吡基;2-吡基;以及2-、4-或5-嘧啶基。
術語「雜芳基」還指其中雜芳族環與一個或多個芳基、脂環族環或雜環基環稠合的基團,其中該基團或附接點位於雜芳族環上。非限制性實例包括吲基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹基、喹啉基、異喹啉基、苯并異喹啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]-哌喃基、吡啶并[2,3-d]-
鄰基、吡唑并[4,3-d]-唑基、咪唑并[4,5-d]噻唑基、3吡并[2,3-d]嗒基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并[b]噻吩基、苯并咪唑基、和苯并噻唑基。典型的稠合雜芳基基團包括但不限於喹啉基、異喹啉基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、和-苯并噻唑基。
取代的雜芳基是含有一個或多個取代基的雜芳基基團。
如本文所用,術語「雜環基」係指飽和的或部分飽和的雜環基團,並較佳的是單環或多環(在多環情況下,特別是雙環、三環或螺環);並且具有3至24個、更較佳的4至16個、最較佳的5至10個、並且最較佳的5或6個環原子;其中一個或多個、較佳的一個至四個、尤其是一個或兩個環原子是雜原子(因此剩餘環原子是碳)。結合環(即連接到分子上的環)較佳的具有4至12個、尤其是5至7個環原子。術語雜環基不包括雜芳基。雜環基團可以附接在雜原子或碳原子上。雜環基可以包括稠合的或橋連的環以及螺環。雜環的實例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二、啉、1,4-二噻烷、哌、哌啶、1,3-二氧戊環、咪唑烷、咪唑啉、二氫吡咯、吡咯啶、四氫哌喃、二氫哌喃、氧硫雜環戊烷、二硫環戊烷、1,3-二、1,3-二噻烷、氧硫雜環己烷、硫代啉等。
取代的雜環基是獨立地被1-4個如一個、或兩個、或三個、或四個取代基取代的雜環基基團。
如本文所用,術語「芳基」係指在環部分中具有6-20個碳原子的芳族烴基。典型地,芳基是具有6-20個碳原子的單環、雙環或三環芳基。此外,如本文所用,術語「芳基」係指芳族取代基,其可以是單芳族環或稠合到一起的多芳族環。非限制性實例包括苯基、萘基或四氫萘基。
取代的芳基係被1-5個(如一個、或兩個、或三個)取代基取代的芳基基團,該等取代基獨立地選自下組,該群組由以下組成:羥基、硫醇、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-烯基、C1-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-硫代
烷基、C1-C4-烯氧基、C1-C4-炔氧基、鹵素、C1-C4-烷基羰基、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、胺基、C1-C4-烷基胺基、二-C1-C4-烷基胺基、C1-C4-烷基胺基羰基、二-C1-C4-烷基胺基羰基、C1-C4-烷基羰基胺基、C1-C4-烷基羰基(C1-C4-烷基)胺基、磺醯基、胺磺醯基、烷基胺磺醯基、C1-C4-烷基胺基磺醯基,其中上述烴基團(例如烷基、烯基、炔基、烷氧基殘基)各自可以進一步被一個或多個殘基取代,該等殘基在每次出現時獨立地選自鹵素、羥基或C1-C4-烷氧基基團。
如本文所用,術語「約」和「基本上」指示對於特徵如吸熱、吸熱蜂、放熱峰、基線位移等,它們的值可以變化。關於X-射線繞射峰位置,「約」或「基本上」意指考慮典型的峰位置和強度變異性。例如,本領域技術者將理解,峰位置(2θ)將顯示一些設備間可變性,通常多達0.2°。有時,根據設備校準差異,可變性可能高於0.2°。此外,本領域技術者將理解,相對峰強度將顯示裝置間可變性以及由於結晶度、較佳的取向、製備的樣本表面和本領域技術者已知的其他因素引起的可變性,並且應該僅作為定性測量。對於DSC,觀察到的溫度變化將取決於溫度變化的速率以及樣本製備技術和所使用的特定儀器。因此,本文報告的關於DSC/TGA熱分析圖的吸熱/熔點值可以變化±5℃(並且仍被認為是本文描述的特定結晶形狀之特徵)。當在其他特徵例如像重量百分比(按重量計%)、反應溫度的上下文中使用時,術語「約」指示±5%的方差。
如本文所用,當關於具有式I之化合物的任何結晶形狀使用時,「基本上相純的」意指如下化合物,該化合物基於化合物(在無水的基礎上)的重量具有按重量計大於約90%,包括按重量計大於約91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、以及約99%,並且還包括按重量計等於約100%的具有式(I)之化合物的相純度。本文的術語「相純的(phase pure)」或「相純度(phase purity)」係指關於具有式(I)之化合物的特定固態形式的相均勻性並且在不存在對其作出明確的陳述下不一定暗示高度的化學純度。相純度可以根據本領域已
知的方法來確定,例如,使用一種或多種本領域已知的途徑使用XRPD進行定量相分析,例如,藉由外標法,線(峰)特徵的直接比較(這歸因於特定譜中的不同相),或者藉由內標法。然而,無定形材料的存在可能使相純度的XRPD定量複雜。因此,可用於確定相純度的其他方法包括例如固態NMR光譜法、拉曼和/或紅外光譜法。本領域技術者將容易地理解該等方法,以及如何採用該等另外的(或替代性)方法來確定相純度。
如本文所用,術語「鹽(salt或salts)」係指用於在本發明之方法中使用的化合物的酸加成鹽或鹼加成鹽。「鹽」特別包括「藥學上可接受的鹽」。術語「藥學上可接受的鹽」係指保留本發明化合物的生物有效性和特性,並且典型地不是生物學上或其他方面不希望的鹽。在許多情況下,由於胺基和/或羧基基團或與其類似的基團的存在,用於在本發明之方法中使用的化合物能夠形成酸鹽和/或鹼鹽。
可以用無機酸和有機酸形成藥學上可接受的酸加成鹽,例如乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、膽茶鹼(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。
可以衍生出鹽的無機酸包括,例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
可以衍生出鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。可以用無機鹼和有機鹼形成藥學上可接受的鹼加成鹽。
可以衍生出鹽的無機鹼包括,例如銨鹽和來自元素週期表第I至XII列的金屬。在某些實施方式中,鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅;特別合適的鹽包括銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽和鎂鹽。
用於本發明之藥學上可接受的鹽可以藉由常規的化學方法從鹼或酸部分合成。通常,此類鹽可以藉由將該等化合物的游離酸形式與化學計算量的適當鹼(例如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物,碳酸鹽,碳酸氫鹽等)反應來製備,或藉由將該等化合物的游離鹼形式與化學計算量的適當酸反應來製備。這樣的反應典型地在水或有機溶劑或兩者的混合物中進行。通常,在可行的情況下,希望使用非水性介質,如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。另外的合適的鹽的列表可見於例如:「Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學]」,第20版,Mack Publishing Company[馬克出版公司],Easton[伊斯頓],Pa.[賓夕法尼亞州],(1985)中;以及Stahl和Wermuth的「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[藥用鹽手冊:特性、選擇和使用]」(Wiley-VCH[威利-VCH出版社],Weinheim[韋因海姆],德國,第二修訂版,2011年2月)中。
本文給出的任何式還旨在表示化合物的未標記形式以及同位素標記形式。除了一個或多個原子被具有選定原子量或質量數的原子替換以外,
同位素標記的化合物具有本文中給出的式所描述的結構。可以摻入化合物(即,如本文描述的LTA4H抑制劑)的同位素的實例包括氫、碳、硫、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素,如分別是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發明包括如本文所定義的各種同位素標記的化合物,例如其中存在放射性同位素(如3H和14C)的那些,或其中存在非放射性同位素(如2H和13C)的那些。此類同位素標記的化合物可用於代謝研究(用14C)、反應動力學研究(例如,用2H或3H)、包括藥物或底物組織分佈測定法的檢測或成像技術(如正電子發射斷層成像(PET)或單光子發射電腦斷層成像(SPECT)),或可用於患者的放射性治療。特別地,18F或標記的化合物可能對於PET或SPECT研究是特別希望的。同位素標記的具有式(I)之化合物、或其藥學上可接受的鹽通常可以藉由本領域技術者已知的常規技術或藉由與所附實例和製備中所述之那些類似的方法,使用適當的同位素標記的試劑代替未標記的先前使用的試劑來製備。
此外,用較重的同位素,特別是氘(即,2H或D)取代可以提供來源於更大的代謝穩定性(例如,體內半衰期延長或劑量需求減少或治療指數改善)的某些治療優點。應理解,在此上下文中的氘被認為是具有式(I)之化合物的取代基。這種較重的同位素(特別是氘)的濃度可以由同位素富集因子來定義。如本文所用的術語「同位素富集因子」係指同位素豐度與指定同位素的天然豐度之間的比率。如果本發明之化合物中的取代指示氘,這樣的化合物具有針對每個指定的氘原子的同位素富集因子為至少3500(在每個指定的氘原子上52.5%氘摻入)、至少4000(60%氘摻入)、至少4500(67.5%氘摻入)、至少5000(75%氘摻入)、至少5500(82.5%氘摻入)、至少6000(90%氘摻入)、至少6333.3(95%氘摻入)、至少6466.7(97%氘摻入)、至少6600(99%氘摻入)或至少6633.3(99.5%氘摻入)。
用於在本發明之方法中使用的藥學上可接受的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以被同位素取代的那些,例如,D2O、d6-丙酮、d6-DMSO(二甲亞碸)。
用於在本發明之方法中使用的化合物,即含有能夠充當氫鍵供體和/或受體的基團的具有式(I)之化合物,能夠與合適的共晶形成物形成共晶。該等共晶可以藉由已知的共晶形成方法由具有式(I)之化合物製備。此類方法包括在結晶條件下研磨、加熱、共昇華、共熔或使具有式(I)之化合物與共晶形成物在溶液中接觸,並分離由此形成的共晶。合適的共晶形成劑包括WO 2004/078163中描述的那些。因此,本發明進一步提供了包含用於在本發明之方法中使用的具有式(I)之化合物的共晶。
如本文所用,關於化合物例如LTA4H抑制劑(例如,具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、或本文描述的特定化合物)或另一種藥劑的術語「投與」用於指藉由任何投與途徑將所述化合物遞送至患者。
如本文所用,術語「藥學上可接受的載體」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料等及其組合,如本領域技術者將已知的(參見,例如Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學],第20版,Mack Printing Company[馬克出版公司],1990,第1289-1329頁)。除了任何常規載體與活性成分均不相容的情況外,考慮其在治療或藥物組成物中的用途。
用於在本發明之方法中使用的化合物的術語「治療有效量」係指將引起受試者的生物或醫學應答(例如,減少或抑制酶或蛋白質活性、或改善肝臟疾病的症狀、減緩或延遲肝臟疾病的疾病進展、或預防肝臟疾病)的該化合物之量。在一個非限制性實施方式中,術語「治療有效量」係指化合物的如
下量,當投與至受試者時,該量有效地(1)至少部分減輕、抑制、預防和/或改善肝臟疾病。在另一個非限制性實施方式中,術語「治療有效量」係指化合物的如下量,當投與至細胞、或組織、或非細胞生物材料或介質時,該量有效地至少部分減少或抑制LTA4H的活性;或者部分或完全降低或抑制LTA4H的表現。
如本文所用,術語「受試者」係指動物。典型地,動物係哺乳動物。受試者還指例如靈長類動物(例如人,男性或女性)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方式中,受試者係靈長類動物。在又其他實施方式中,受試者係人。當指人時,術語「受試者」與「患者」可互換使用。
如本文所用,短語「患者群體」用於意指一組患者。在所揭露的方法的一些實施方式中,將LTA4H抑制劑(例如,具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽,或WO 2015/092740中揭露的化合物或本文所述之任何化合物)用於治療肝臟疾病患者群體。
如本文所用,關於患者的「選擇(selecting)」和「被選(selected)」用於意指基於(由於)具有預定標準的特定患者,特定患者是從更大的患者組中特別選擇的。類似地,「選擇性治療」係指向患有特定疾病的患者提供治療,其中該患者是基於具有預定標準的特定患者從較大的患者組中特別選擇的。類似地,「選擇性投與」係指向患者投與藥物,該患者是基於(由於)具有預定標準的特定患者向從較大的患者組中特別選擇的。藉由選擇、選擇性治療和選擇性投與,意味著基於患者的個人病史(例如,先前的治療干預,例如先前用生物製劑治療),生物學特徵(例如,特定的遺傳標記),和/或表現(例如,不滿足特定的診斷標準)向患者遞送個性化療法,而不是僅僅基於患者在較大組中的成員資格而遞送標準治療方案。參考如本文所用的治療方法,選擇不係指對具有特定標準的患者的偶然治療,而係指基於具有特定標準的患者對患者
進行治療的有意選擇。因此,選擇性治療/投與不同於標準治療/投與,標準治療/投與向具有特定疾病的所有患者遞送特定藥物,而不考慮該等患者的個人病史、疾病表現和/或生物學特徵。在一些實施方式中,基於患有肝臟疾病,選擇患者進行治療。
如本文所用,術語「抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)」係指減少或抑制給定的病症、症狀或障礙、或疾病,或在生物活性或過程的基線活性方面的顯著降低。
如本文所用,術語「治療(treat、treating或treatment)」任何疾病或障礙在一個實施方式中係指改善疾病或障礙(即減緩或阻止或減少疾病或其至少一種臨床症狀或病理特徵之發展)。在另一個實施方式中,「治療」係指減輕或改善疾病的至少一種身體參數或病理特徵,例如,包括不能被受試者辨別的那些。在又另一個實施方式中,「治療」係指在身體上(例如,穩定至少一種可辨別的或不可辨別的症狀)或在生理上(例如,穩定身體參數)或在這兩個方面調節疾病或障礙。在又另一個實施方式中,「治療」係指預防或延遲疾病或障礙,或與其相關聯的至少一種症狀或病理特徵的發作或發展或進展。在又另一個實施方式中,「治療」係指預防或延遲疾病進展至更晚期或更嚴重的病症,例如肝硬化;或預防或延遲對肝移植的需求。
例如,治療NASH可以指改善、減輕或調節與NASH相關聯的至少一種症狀或病理特徵;例如肝性脂肪變性、肝細胞氣球樣變性、肝臟炎症和纖維化;例如可以指減緩進展,減少或終止與NASH相關聯的至少一種症狀或病理特徵,例如肝性脂肪變性、肝細胞氣球樣變性、肝臟炎症和纖維化。
如本文所用,術語「肝臟疾病或障礙」涵蓋以下中的一種、多種或全部:非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、藥物誘發型膽管損傷、膽石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關性
肝臟疾病(CFLD)、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、膽管阻塞、膽石病和肝纖維化。
如本文所用,術語NAFLD可涵蓋疾病的不同階段:肝性脂肪變性、NASH、纖維化和硬化。
如本文所用,術語NASH可涵蓋脂肪變性、肝細胞氣球樣變性和小葉炎症。
如本文所用,術語「預防(prevention)」係指延遲疾病或障礙的發作或發展或進展。更具體地,術語「預防」肝臟疾病係指預防或延遲肝硬化或對肝移植的需求。
如本文所用,如果受試者將在生物學上、在醫學上或在生活品質上從治療中獲益,則這樣的受試者係「需要」這種治療的。
如本文所用,術語「一個/種(a,an)」,「該(the)」以及在本發明之上下文中使用的類似術語(特別是在請求項的上下文中)應被解釋為涵蓋單數和複數兩者,本文中除非另外指示或與上下文明顯相矛盾。
用於在本發明之方法中使用的一種或多種化合物的任何非對稱原子(例如,碳等)能以外消旋或鏡像異構物富集的形式存在,例如,(R)-、(S)-或(R,S)-構型。在某些實施方式中,每個非對稱原子在(R)-或(S)-構型中具有至少50%鏡像異構物過量、至少60%鏡像異構物過量、至少70%鏡像異構物過量、至少80%鏡像異構物過量、至少90%鏡像異構物過量、至少95%鏡像異構物過量、或至少99%鏡像異構物過量。如果可能,在具有不飽和雙鍵的原子上的取代基可以以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此,用於在本發明之方法中使用的化合物可以是可能的異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物之一的形式,例如,作為基本上純的幾何(順式或反式)異構物、非鏡像異構物、光學異構物(對映
體)、外消旋體或其混合物。為了更清楚,術語「可能的異構物」不包括位置異構物。
任何所得異構物混合物可以基於組分的物理化學差異例如藉由層析法和/或分級結晶被分離成純的或基本上純的幾何或光學異構物、非鏡像異構物、外消旋體。
任何所得的終產物或中間體的外消旋體可以藉由已知方法被拆分成光學對映體,例如藉由分離用光學活性酸或鹼獲得的其非鏡像異構物鹽並且釋放出光學活性的酸性或鹼性化合物。特別地,因此可以採用鹼性部分將本發明之化合物拆分成它們的光學對映體,例如藉由用光學活性酸形成的鹽的分級結晶,例如酒石酸、聯苯甲醯酒石酸、二乙醯酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯酒石酸、杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。外消旋產物也可以藉由手性層析法拆分,例如使用手性固定相的高壓液相層析法(HPLC)。
此外,用於在本發明之方法中使用的化合物(包括其鹽)還能以其水合物的形式獲得,或包括用於其結晶的其他溶劑。用於在本發明之方法中使用的化合物可以經設計與藥學上可接受的溶劑(包括水)形成溶劑化物;因此,本發明旨在包括如本文所述之化合物的溶劑化的形式和非溶劑化的形式兩者的用途。術語「溶劑化物」係指用於在本發明之方法中使用的化合物(包括其藥學上可接受的鹽)與一種或多種溶劑分子的分子複合物。此類溶劑分子(例如,水、乙醇等)係製藥領域常用的那些,已知它們對接受者係無害的。術語「水合物」係指溶劑分子為水的複合物。
用於在本發明之方法中使用的化合物包括其鹽、水合物、溶劑化物和多晶型物。
如本文所定義,「組合」係指一個單位劑型(例如,膠囊、片劑或藥囊)的固定組合、自由(即非固定)組合、或用於組合投與的部件套組(kit
of parts),其中本發明之LTA4H抑制劑和一種或多種「組合伴侶」(即另外的治療劑,或也稱為「共藥劑」)可以在同一時間獨立地或在時間間隔內單獨地投與,尤其是在該等時間間隔允許組合伴侶顯示合作作用(例如協同作用)的情況下。
如本文所用的術語「共同投與」或「組合投與」等意在涵蓋向有需要的單一受試者(例如患者)投與所述另外的治療劑,並且所述另外的治療劑旨在包括治療方案,其中不需要藉由相同的投與途徑和/或在相同時間投與該LTA4H抑制劑和另外的治療劑。本發明組合的每種組分可以同時或依序以任意順序投與。共同投與包括同時、依序、重疊、間隔、連續投與及其任何組合。
如本文所用的術語「藥物組合」係指由一種以上活性成分組合(例如混合)產生的藥物組成物並且包括活性成分的固定組合和自由組合。
術語「固定組合」意指活性成分,即i)LTA4H抑制劑,例如如本文所定義的具有式(I)至(V)中任一者的化合物,或如以下實施方式中任一項所述之化合物(處於游離形式或例如作為藥學上可接受的鹽)以及ii)另外的治療劑(如本文所定義的),兩者都以單一實體或劑量之形式同時投與於患者。
術語「自由組合」意指如本文定義的活性成分均作為單獨實體同時、同步或依序投與於患者,沒有特定的時間限制,並且以任意順序投與,其中此類投與在患者體內提供治療有效水平的兩種化合物。術語「自由組合」有時也稱為「非固定組合」。
「同時投與」意指在同一天投與LTA4H抑制劑和另外的治療劑(如本文定義的)。兩種活性成分可以同時投與(例如,對於固定或自由組合)或一次投與一種(例如,對於自由組合)。
根據本發明,「依序投與」可意指在兩天或更多天的連續共同投與期間,在任一給定日僅投與LTA4H抑制劑和另外的治療劑中的一種。
「重疊投與」意指在兩天或更多天的連續共同投與期間,至少一天進行同時投與以及至少一天僅投與LTA4H抑制劑和另外的治療劑中的一種。
「間隔投與」係指具有至少一個空白日的共同投與的時期,即具有至少一天既不投與LTA4H抑制劑也不投與另外的治療劑。
「連續投與」意指沒有任何空白日的共同投與的時期。如上所述,連續投與可以是同時的、依序的或重疊的。
用於在本發明之方法中使用的LTA4H抑制劑
在實施方式一中,本發明係關於在有需要的受試者中治療或預防肝臟疾病(例如,NAFLD、NASH、肝纖維化和PBC)之方法,該方法包括向所述受試者投與治療有效量之LTA4H抑制劑。
在實施方式1A中,本發明係關於在有需要的受試者中治療或預防肝臟疾病(例如,NAFLD、NASH、肝纖維化和PBC)之方法,該方法包括向所述受試者投與治療有效量之如WO 2014/164658中描述的LTA4H抑制劑。
在實施方式1B中,本發明係關於在有需要的受試者中治療或預防肝臟疾病(例如,NAFLD、NASH、肝纖維化和PBC)之方法,該方法包括向所述受試者投與治療有效量之LTA4H抑制劑,該LTA4H抑制劑為4-(((1S,4S)-5-(4-(4-(唑-2-基)苯氧基)苄基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)甲基)苯甲酸,或由如下表示:
在實施方式1C中,本發明係關於在有需要的受試者中治療或預防肝臟疾病之方法,該方法包括向所述受試者投與治療有效量之LTA4H抑制劑,該LTA4H抑制劑為阿西魯司特(Acebilustat),也稱為CTX 4430。
在實施方式2中,本發明係關於在有需要的受試者中治療或預防肝臟疾病之方法,該方法包括向所述受試者投與治療有效量之具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽:
其中,
R1係OH或NH2;
Y係O、S或CH2;
X1、X2、X3、和X4為N;或
X1、X2、X3、和X4選自N、NH、C、CH和O,其條件是X1、X2、X3、和X4中的至少兩個為N或NH;
R2係視需要被苯基取代的C1-C6烷基;C3-C6環烷基;苯基,其視需要被鹵素,氰基,視需要被鹵素取代的C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,或含有1至3個選自N、O和S的雜原子之5-6員雜芳基環取代;或含有1至4個選自N、O和S的雜原子之5-10員單環或雙環雜芳基,所述雜芳基視需要被鹵素、氰基、或視需要被鹵素取代的C1-C6烷基取代;或其藥學上可接受的鹽。
實施方式2A係關於如實施方式2所述之方法,該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量之具有式(II)的化合物或其藥學上可接受的鹽,
其中變數R1、R2和Y具有如實施方式2中定義的含義。
實施方式2B係關於如實施方式2所述之方法,該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量之具有式(III)的化合物或其藥學上可接受的鹽,
其中變數R1、R2和Y具有如實施方式2中定義的含義。
實施方式2C係關於如實施方式2所述之方法,該方法包括向所述受試者投與治療有效量之具有式(IV)的化合物或其藥學上可接受的鹽,
其中變數R1、R2和Y具有如實施方式2中定義的含義。
實施方式2D係關於如實施方式2所述之方法,該方法包括向所述受試者投與治療有效量之具有式(V)的化合物或其藥學上可接受的鹽;
其中變數R1、R2和Y具有如實施方式2中定義的含義。
本發明之實施方式2E係關於如實施方式2和2A至2D中任一項所述之方法,該方法包括向所述受試者投與治療有效量之具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y係O;並且
R2係苯基,該苯基視需要被鹵素,氰基,視需要被鹵素取代的C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,或含有1至3個選自N、O和S的雜原子之5-6員雜芳基環取代;或
R2係含有1至4個選自N、O和S的雜原子之5-10員單環或雙環雜芳基,所述雜芳基視需要被鹵素、氰基、或視需要被鹵素取代的C1-C6烷基取代。
在實施方式2E的較佳的方面,本發明係關於如實施方式2E所述之方法,該方法包括向所述受試者投與治療有效量之具有式(V)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R1係H,Y係O並且R2係視需要被一個或兩個鹵素取代的苯基。
本發明之實施方式2F係關於如實施方式2和2A至2D中任一項所述之方法,該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量之具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y係CH2;並且
R2係苯基,該苯基視需要被鹵素,氰基,視需要被鹵素取代的C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,或含有1至3個選自N、O和S的雜原子之5-6員雜芳基環取代;或
R2係含有1至4個選自N、O和S的雜原子之5-10員單環或雙環雜芳基,所述雜芳基視需要被氰基、鹵素、或視需要被鹵素取代的C1-C6烷基取代。
本發明之實施方式2G係關於如實施方式2和2A至2D中任一項所述之方法,該方法包括向該受試者投與治療有效量之具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其藥學上可接受的鹽;其中Y係O;並且
R2係視需要被苯基取代的C1-C6烷基;或C3-C6環烷基。
本發明之實施方式2H係關於如實施方式2和2A至2D中任一項所述之方法,該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量之具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其藥學上可接受的鹽;其中Y係CH2;並且
R2係視需要被苯基取代的C1-C6烷基;或C3-C6環烷基。
實施方式2I係關於如實施方式2和2A至2H中任一項所述之方法,該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量之具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其藥學上可接受的鹽或其藥學上可接受的鹽,其中Y附接在苯基部分的對位上。
實施方式2J係關於如實施方式2和2A至2H中任一項所述之方法,該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量之具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Y附接在苯基部分的間位上。
實施方式2K係關於如實施方式2和2A至2J中任一項所述之方法,該方法包括向所述受試者投與治療有效量之具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中R1係OH。
實施方式2L係關於如實施方式2和2A至2K中任一項所述之方法,該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量之具有式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)的化合物或其藥學上可接受的鹽;其中β-胺基酸側鏈上的胺基基團具有(R)構型。
實施方式2M係關於如實施方式2和2A至2K中任一項所述之方法,該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量之具有式(I)、(II)、(III)、(IV)
或(V)的化合物或其藥學上可接受的鹽;其中β-胺基酸側鏈上的胺基基團具有(S)構型。
實施方式2N係關於如實施方式2所述之方法,該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量之具有式(I)之化合物和/或其藥學上可接受的鹽,其中該化合物揭露於WO 2015/092740[代理人案號PAT056044-WO-PCT]中;即,該化合物選自:
(R)-3-胺基-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(R)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(R)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(R)-3-胺基-4-(5-(3-(4-氯苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氟苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(R)-3-胺基-4-(5-(4-(3-氯-4-氟苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(R)-3-胺基-4-(5-(4-(對-甲苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(S)-3-胺基-4-(5-(3-苯氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(S)-3-胺基-4-(5-(4-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(R)-3-胺基-4-(5-(3-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(R)-3-胺基-4-(5-(4-(苄氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(R)-3-胺基-4-(5-(3-(苄氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(R)-3-胺基-4-(5-(4-丁氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(R)-3-胺基-4-(5-(4-(戊氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(R)-3-胺基-4-(5-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(R)-3-胺基-4-(5-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(R)-3-胺基-4-(5-(3-(苯并[d]噻唑-2-基氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(R)-3-胺基-4-(5-(3-(3,5-二氟苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(S)-3-胺基-4-(5-(4-(對-甲苯氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;
(S)-3-胺基-4-(4-(4-(4-氯苯氧基)苯基)-1H-吡唑-1-基)丁酸;和
(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式3中,本發明係關於如實施方式2所述之方法,該方法包括向該受試者投與治療有效量之具有式(I)之化合物,其中該化合物係(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式3A中,本發明係關於如實施方式2所述之方法,該方法包括向該受試者投與治療有效量之具有式(I)之化合物,其中該化合物係(R)-3-胺基-4-(5-(4-苯乙氧基苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式3B中,本發明係關於如實施方式2所述之方法,該方法包括向該受試者投與治療有效量之具有式(I)之化合物,其中該化合物係(R)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸;或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式3C中,本發明係關於如實施方式2所述之方法,該方法包括向該受試者投與治療有效量之具有式(I)之化合物,其中該化合物係(S)-3-
胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(化合物2);或其藥學上可接受的鹽。
用於在本發明之方法中使用的具有式(I)至(V)中任一者的化合物或其藥學上可接受的鹽,以及如實施方式2、2A至2N、3和3A至3C中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽揭露於WO 2015/092740中,將其藉由引用併入本文。
在實施方式3D中,本發明係關於如實施方式2所述之方法,該方法包括向該受試者投與治療有效量之具有式(I)之化合物,其中該化合物係處於其游離形式(即,非鹽形式)的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸之結晶形狀;或其藥學上可接受的鹽。
在實施方式3E中,本發明係關於如實施方式3D所述之方法,其中該結晶形狀的特徵在於以下特徵中的至少一個:
(i)包含在約25℃的溫度下和1.5418Å的x-射線波長λ下測量,就2θ而言,在22.6±0.2 °2θ、24.1±0.2 °2θ和26.3±0.2 °2θ處的代表性峰的x-射線粉末繞射圖;
(ii)包含在約25℃的溫度下和1.5418Å的x-射線波長λ下測量,選自下組的四個或更多個2θ值的x-射線粉末繞射圖,該群組由以下組成:11.3±0.2 °2θ、12.8±0.2 °2θ、15.2±0.2 °2θ、19.7±0.2 °2θ、20.0±0.2 °2θ、20.3±0.2 °2θ、21.0±0.2 °2θ、22.6±0.2 °2θ、24.1±0.2 °2θ、24.4±0.2 °2θ、25.1±0.2 °2θ、26.3±0.2 °2θ、28.5±0.2 °2θ、和30.0±0.2 °2θ;
(iii)包含在約25℃的溫度下和1.5418Å的x-射線波長λ下測量,選自下組的五個或更多個2θ值的x-射線粉末繞射圖,該群組由以下組成:11.3±0.2 °2θ、12.8±0.2 °2θ、15.2±0.2 °2θ、19.7±0.2 °2θ、20.0±0.2 °2θ、20.3±0.2 °2θ、21.0±0.2 °2θ、22.6±0.2 °2θ、24.1±0.2 °2θ、24.4±0.2 °2θ、25.1±0.2 °2θ、26.3±0.2 °2θ、28.5±0.2 °2θ、和30.0±0.2 °2θ;
(iv)與圖1所示的x-射線粉末繞射譜基本上相同的x-射線繞射譜;
(v)與圖2所示的圖基本上相同的差示掃描量熱法(DSC)熱分析圖;(T起始=197.4℃)以及
(vi)與圖3所示的圖基本上相同的熱重量分析(TGA)圖。(在150℃下,TGA的重量損失為約0.32%)
如實施方式3D和3E所述之結晶形狀揭露於PAT058189-WO-PCT(其是於2018年7月31日提交的PCT/CN 2018/000278)中,將其藉由引用併入本文。
組合伴侶
根據本發明,具有式(I)-(V)中任一者的化合物或其藥學上可接受的鹽,或者如實施方式1、2、2A-2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽可以與一種或多種另外的治療劑(例如,抗脂肪變性劑和抗炎劑以及抗纖維化劑或其組合)組合作為單一療法投與。因此,本發明之組合伴侶(另外的治療劑)可以為法尼醇X受體(FXR)促效劑,例如下述具有式A之化合物;或其藥學上可接受的鹽。
膽汁酸受體,即法尼醇X受體(FXR)係核激素受體超家族的成員,主要在肝、腸和腎中表現。FXR充當膽汁酸升高的感測器,並引發穩態反應以控制膽汁酸水平並調節其他代謝過程,如糖異生和脂肪生成(Pattni等人,clin Trans Gastroenterol[臨床和轉化胃腸病學],2012,3:e18;Walters等人,Aliment Pharmacol Ther[營養藥理學與治療學].2015,41(1):54-64)。FXR激動作用可調節膽汁酸的合成和解毒代謝。在NASH的背景下,肝臟和腸道兩者中的FXR激動作用均可能提供多模式益處,該多模式益處簡而言之包括:藉由減少新生脂肪生成來減少肝臟中的脂肪積累,藉由減少氧化應激來減少肝臟炎症(即由星狀
細胞介導的抗纖維化作用),以及減少細菌和脂多糖從誘發炎症的腸道易位(Schapp等人,Nat Rev Gastroenterol Hepatol[自然綜述:胃腸病學和肝病學],2014,11(1):55-67)。
此外,在使用奧貝膽酸(OCA)(即天然膽汁酸鵝去氧膽酸的半合成變體)的臨床試驗中,已顯示用於治療NASH的FXR促效劑的臨床驗證。在對20名患有NAFLD和2型糖尿病的患者給予6週OCA的小型研究中,25mg的OCA改善了胰島素敏感性並降低了循環丙胺酸胺基轉移酶(ALT)的濃度(Mudaliar等人Gastroenterology[胃腸病學]2013,145(3):574-82)。在大型試驗(n=219)中,已顯示在接受25mg OCA QD(每天一次)持續72週的NASH患者中,45%患者的肝臟組織學得到了改善,相比於在相同時間段內接受安慰劑的NASH患者中,23%患者的肝臟組織學得到了改善(Neuschwander-Tetri等人,Lancet[柳葉刀]2015,385(9972):956-65)。最後,來自在NASH患者中正在進行的臨床研究CLJN 452A2202的初步數據表明,相對於安慰劑,每天90μg FXR促效劑卓匹非索(Tropifexor)持續12週可改善肝臟脂肪和ALT。
因此,除了FXR促效劑(如卓匹非索)的那些作用之外,LTA4H抑制劑還藉由抑制炎症(包括肝中性球和巨噬細胞浸潤)並增強促分解因子脂氧素A4的表現來提供炎性作用,從而在治療肝臟疾病中帶來額外的益處。
用於在組合中使用的合適的FXR促效劑包括但不限於奧貝膽酸(也稱為OCA,Intercept製藥公司)、GS9674、依拉雷諾(elafibranor)(GFT505)、GW4064、UPF987、FXR-450、非那明(fexaramine)、膽酸甲酯(methylcolate)、去氧膽酸甲酯、5β-膽烷酸、5β-膽烷酸7α、12α二醇、NIHS700、地錢素(marchantin)A、地錢素(marchantin)E、MFA-1 INT767(也稱為WO 2014/085474中揭露的6α-乙基-CDCA)、MET409(梅塔科林公司(Metacrine))、EDP-305(英安塔公司(Enanta))、2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-唑
-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸(也以名稱卓匹非索已知)、或其藥學上可接受的鹽、或WO 2012/087519中揭露的化合物、或WO 2015/069666中揭露的化合物。
較佳地,與LTA4H抑制劑組合使用的FXR促效劑係專利申請號WO 2012/087519中揭露的化合物或其藥學上可接受的鹽。更較佳地,與LTA4H抑制劑組合使用的FXR促效劑揭露於WO 2012/087519中並且是2-[3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸,其立體異構物、鏡像異構物、藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前驅藥、酯、和/或其胺基酸綴合物。在一個方面,用於組合使用的FXR促效劑係2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸,其也由式(A)表示:
在又一個較佳的實施方式中,用於組合使用的FXR促效劑係處於其游離形式的2-[(1R,3r,5S)-3-({5-環丙基-3-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1,2-唑-4-基}甲氧基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基]-4-氟-1,3-苯并噻唑-6-甲酸,其也稱為卓匹非索或LJN452。
在另一個實施方式中,本發明係關於如下藥物組合,其單獨或一起包含治療有效量之具有式(I)-(V)中任一者的化合物,或如實施方式1、2、2A-2N、3和3A-3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,以及FXR促效劑。在該實施方式之一個方面,本發明係關於如下藥物組合,其包含治療有效
量之(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽,以及卓匹非索。在前述實施方式之一個方面,藥物組合係固定組合。在前述實施方式之另一個方面,藥物組合係非固定組合。
投與模式
可以將本發明之藥物組成物配製為與其預期投與途徑相容(例如口服組成物通常包括惰性稀釋劑或可食用載體)。投與途徑的其他非限制性實例包括腸胃外(例如,靜脈內)、皮內、皮下、口服(例如,吸入)、經皮(局部)、跨黏膜和直腸投與。與每種預期途徑相容的藥物組成物係本領域熟知的。在較佳的實施方式中,將本發明之藥物組成物配製為與口服投與相容。
在一個實施方式中,對於約50-70kg的受試者,用於預防或治療肝臟疾病的藥物組成物(其包含具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽)可以處於具有約1-500mg的一種或多種活性成分之單位劑量,或約1-250mg、或約1-150mg、或約1-100mg、或約1-50mg之活性成分。具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽、藥物組成物的治療有效劑量取決於受試者的物種、體重、年齡和個體情況、對比劑誘發型腎病障礙的嚴重程度。具有普通技能的醫師、臨床醫生或獸醫可以容易地確定預防、治療或抑制障礙或疾病的進展所必需的每種活性成分的有效量。
較佳的配製物是如下膠囊或片劑組成物,該膠囊或片劑組成物包含從約1mg至約160mg的LTA4H抑制劑或如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,以及一種或多種賦形劑,該等賦形劑獨立地選自填充劑、崩散劑、黏合劑及任選的潤滑劑和助流劑。在較佳的實施方式中,該膠囊或片劑組成物包含從約5mg至約80mg的LTA4H抑制劑或如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可
接受的鹽,以及一種或多種賦形劑,該等賦形劑獨立地選自填充劑、崩散劑、黏合劑及任選的潤滑劑和助流劑。在又另一個實施方式中,該膠囊或片劑組成物包含約1mg、約5mg、約10mg、約20mg、約30mg、約40mg和約50mg的LTA4H抑制劑或如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,以及一種或多種賦形劑,該等賦形劑獨立地選自填充劑、崩散劑、黏合劑及任選的潤滑劑和助流劑。
疾病
如上文所定義,纖維化或硬化疾病和/或障礙可以是肝臟疾病或障礙(例如,如下文所定義的)或腎纖維化。
如上文所定義,肝臟疾病或障礙可以是膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素誘發型膽汁鬱積、藥物誘發型膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、胃腸外營養相關性膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁鬱積(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、藥物誘發型膽管損傷、膽石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關性肝臟疾病(CFLD)、膽管阻塞、膽石病、肝纖維化、腎纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化、糖尿病、糖尿病腎病、結腸炎、新生兒黃疸、核黃疸的預防、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高壓症、代謝綜合症、高膽固醇血症、由任何上述疾病或由傳染性肝炎引起的肝臟進行性纖維化。
肝臟疾病或障礙也可以指肝移植。
在本發明之一個實施方式中,(如本文所定義的,包含具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽的)藥物組成物用於治療或預防纖維化疾病或障礙,例如,肝臟疾病或障礙,例如慢性肝臟疾病,例如選自由以下組成之群
組的肝臟疾病或障礙:PBC、NAFLD、NASH、藥物誘發型膽管損傷、膽石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關性肝臟疾病(CFLD)、膽管阻塞、膽石病、肝纖維化。在本發明之一個實施方式中,(如本文所定義的)藥物組合用於治療或預防纖維化,例如腎纖維化、自身免疫性肝炎或肝纖維化。
在本發明之另一個實施方式中,(如本文所定義的)藥物組合用於治療或預防纖維化疾病或障礙,例如,肝臟疾病或障礙,例如慢性肝臟疾病,例如選自由以下組成之群組的肝臟疾病或障礙:PBC、NAFLD、NASH、藥物誘發型膽管損傷、膽石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關性肝臟疾病(CFLD)、膽管阻塞、膽石病、肝纖維化。在本發明之一個實施方式中,(如本文所定義的)藥物組合用於治療或預防纖維化,例如腎纖維化、自身免疫性肝炎或肝纖維化。
根據本發明之一個實施方式,肝臟疾病或障礙係指NAFLD,例如NAFLD的任何階段,例如脂肪變性、NASH、纖維化和硬化中的任一種。
在本發明之一個實施方式中,提供本發明之藥物組合,用於改善肝纖維化而不使脂肪性肝炎惡化。
在本發明之另一個實施方式中,提供本發明之藥物組合,用於在不惡化的情況下獲得脂肪性肝炎的完全消退,例如肝纖維化改善。
在本發明之另一個實施方式中,提供本發明之藥物組合,用於預防或治療脂肪性肝炎和肝纖維化。
在本發明之又另一個實施方式中,提供本發明之藥物組合,用於減輕NAS得分的至少一個特徵(Brunt等人Hepatology[肝臟病學],2011,53(3):810-820),即肝性脂肪變性、肝臟炎症和肝細胞氣球樣變性之一;例如NAS得分的至少兩個特徵,例如肝性脂肪變性和肝臟炎症,或肝性脂肪變性和肝細胞氣球樣變性,或肝細胞氣球樣變性和肝臟炎症。
在本發明之另一個實施方式中,提供本發明之藥物組合,用於減輕NAS得分和肝纖維化的至少一個或兩個特徵,例如用於減輕肝臟炎症和肝纖維化,或肝性脂肪變性和肝纖維化或肝細胞氣球樣變性和肝纖維化。
在本發明之又另一個實施方式中,提供了藥物組合,用於治療或預防階段3纖維化至階段1纖維化,例如,階段3和/或階段2和/或階段1纖維化。
給藥方案
根據患者的一般狀況、目標疾病或障礙以及此類疾病或障礙的階段,給藥方案,即藥物組合的每種組分的投與劑量和/或頻率可以變化。
本發明之LTA4H抑制劑(例如具有式(I)至(V)中任一者的化合物或其藥學上可接受的鹽,或如實施方式2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽)和另外的治療劑(例如作為固定劑量組合)的給藥頻率,可以是每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次或每兩天一次、每三天一次,例如每天一次。
根據本發明,LTA4H抑制劑(例如具有式(I)至(V)中任一者的化合物或如實施方式2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽)和另外的治療劑可以不按照相同的方案投與,即可以不按相同的頻率和/或持續時間和/或劑量投與,例如不按相同的頻率和/或劑量投與。例如對於自由組合而言可能是這種情況。作為一個實例,LTA4H抑制劑可以每天投與兩次,並且另外的治療劑(例如,具有式A之化合物(呈游離形式或呈其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、前驅藥和/或酯))可以每天投與一次。
在本發明之一個實施方式中,共同投與進行至少一週、至少一個月、至少6週、至少12週、至少三個月、至少6個月、至少一年。例如,將本發
明之藥物組合向患者終生投與。投與頻率和/或LTA4H抑制劑和另外的治療劑之劑量可以在整個投與期間變化。
在治療期間,可以存在一個或多個以下時間段(例如天),在該時間段期間,既不向患者投與本發明之LTA4H抑制劑也不投與另外的治療劑(例如,具有式A之化合物或其藥學上可接受的鹽)(即,沒有組合治療的時間段,例如天),或在該時間段期間,僅將LTA4H抑制劑或另外的治療劑中的一種藥物投與於患者。
在依序共同投與的情況下,LTA4H抑制劑可以在另外的治療劑之前投與,或交互地投與。投與LTA4H抑制劑和另外的治療劑之間的時間間隔可以從幾分鐘到幾天不等,例如幾分鐘,例如幾小時,例如1天到1週。
根據本發明,LTA4H抑制劑(例如,具有式(I)至(V)中任一者的化合物或如實施方式2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽(如上文所定義的,例如呈游離形式、結晶或無定形形式)以如下劑量投與:約1mg至約160mg,較佳地約4mg至約100mg;例如約10mg至約100mg、例如約5mg至約80mg、例如約20mg至60mg口服遞送;例如約20mg、例如約30mg、例如約40mg、例如約80mg。此類劑量可以用於口服投與。此類劑量可以用於每天投與,或每天兩次投與或每兩天一次投與,例如用於每天口服投與、每天兩次口服投與,例如約5mg QD至約40mg BID(每天兩次),例如約10mg BID至約30mg BID,例如約10mg BID,或約15mg BID,較佳地約20mg BID;或每兩天一次口服投與。LTA4H抑制劑之劑量選擇是根據人安全性和耐受性、在首次人臨床研究期間獲得的藥物動力學和藥效學數據確定的。
根據本發明,第二治療劑,即非膽汁酸衍生的FXR促效劑,例如具有式A之化合物(如上文所定義的,例如呈游離形式或呈其藥學上可接受
的鹽)以如下劑量投與:約1μg至約250μg,例如約5μg至約150μg、例如約10μg至約150μg、例如約20μg至150μg、例如約90μg至約250μg;較佳地約140μg至約200μg口服遞送,例如約30μg、例如約60μg、例如約90μg、例如約100μg、例如約120μg、例如約140μg、例如約150μg、例如約160μg、例如約170μg、例如約180μg、例如約190、例如約200μg、例如約210μg、例如約220μg、或例如240μg。此類劑量可以用於口服投與。此類劑量可以用於每天投與、或每天兩次投與或每兩天一次投與,例如用於每天口服投與、每天兩次口服投與或每兩天一次口服投與。FXR促效劑之劑量選擇是根據人安全性和耐受性、在首次人臨床研究期間獲得的藥物動力學和藥效學數據確定的。
LTA4H抑制劑用於肝臟疾病的治療方法和用途
本文揭露了治療或預防肝臟疾病之方法,該方法包括向有需要的患者每天口服投與約1mg至約160mg、或約4mg至約100mg、或約10mg至約100mg、或約20mg至約60mg或約5mg至約80mg(例如約20mg、約30mg、約40mg或約80mg)劑量之LTA4H抑制劑(即,如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽)。可以以每天一次的給藥方案或每天兩次的給藥方案向患者投與所述劑量。在另一個實施方式中,該方法包括向有需要的患者口服投與約10mg QD至約40mg BID劑量之LTA4H抑制劑(即,如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽)。在又另一個實施方式中,該方法包括向有需要的患者每天兩次口服投與約10mg至約30mg(例如約10mg BID、約15mg BID、較佳地約20mg BID)劑量之LTA4H抑制劑(即,如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽)。在該實施方式之較佳的方面,該方法包括向所述患者每天兩次(BID)口服投與約20mg劑量之LTA4H抑制劑
(即,如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽)。
本文揭露了治療或預防肝臟疾病之方法,該方法包括向有需要的患者每天口服投與約1mg至約160mg、或約4mg至約100mg、或約10mg至約100mg、或約20mg至約60mg、或約5mg至約80mg(例如約20mg、約30mg、約40mg或約80mg)劑量之LTA4H抑制劑,其中該LTA4H抑制劑為(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽。在另一個實施方式中,該方法包括向所述患者口服投與約10mg QD至約40mg BID劑量之(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽。在該實施方式之較佳的方面,該方法包括向所述患者每天兩次口服投與約10mg至約30mg(例如約10mg BID、約15mg BID、較佳地約20mg BID)劑量之(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽。在該實施方式之最較佳的方面,該方法包括向所述患者每天兩次口服投與約20mg劑量之(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽。
本文揭露了治療或預防肝臟疾病之方法,該方法包括向有需要的患者每天口服投與約1mg至約160mg、或約4mg至約100mg、或約10mg至約100mg、或約20mg至約60mg、或約5mg至約80mg(例如約20mg、約30mg、約40mg或約80mg)劑量之LTA4H抑制劑,其中該LTA4H抑制劑為如本文所述之處於其游離形式的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸之結晶形狀。在另一個實施方式中,該方法包括向所述患者口服投與約10mg QD至約40mg BID劑量之如本文描述的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸之結晶形狀。在該實施方式之較佳的方面,該方法包括向所述患者每天兩次口服投與約10mg至約30mg(例如約10mg
BID、約15mg BID、或較佳地約20mg BID)劑量之如本文描述的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸之結晶形狀。在該實施方式之最較佳的方面,該方法包括向所述患者每天兩次口服投與約20mg劑量之如本文描述的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸之結晶形狀。
本文揭露了LTA4H抑制劑(即,如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽),用於治療或預防肝臟疾病或障礙,其中將該LTA4H抑制劑以約1mg至約160mg、或約4mg至約100mg、或約10mg至約100mg、或約20mg至約60mg、或約5mg至約80mg(例如約20mg、約30mg、約40mg或約80mg)的每天劑量口服投與至有需要的患者。在另一個實施方式中,將LTA4H抑制劑(例如,如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽)以約10mg QD至約40mg BID之劑量口服投與至有需要的患者。在該實施方式之較佳的方面,將LTA4H抑制劑(例如,如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽)以約10mg至約30mg之劑量每天兩次(例如約10mg BID、或約15mg BID、或較佳地約20mg BID)口服投與至有需要的患者。在該實施方式之又最較佳的方面,將LTA4H抑制劑(例如,如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽)以約20mg之劑量每天兩次口服投與至有需要的患者。
本文揭露了LTA4H抑制劑(其是(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽),用於治療或預防肝臟疾病或障礙,其中將該LTA4H以約1mg至約160mg、或約4mg至約100mg、或約10mg至約100mg、或約20mg至約60mg、或約5mg至約80mg(例如約20mg、約30mg、約40mg或約80mg)之每天劑量口服投與至有需要的患者。
在另一個實施方式中,將(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽以約10mg QD至約40mg BID之劑量口服投與至有需要的患者。在該實施方式之較佳的方面,將(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽以約10mg至約30mg之劑量每天兩次(例如約10mg BID、約15mg BID、約20mg BID)口服投與至有需要的患者。在又最較佳的實施方式中,將(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽以約20mg之劑量每天兩次口服投與至有需要的患者。
本文揭露了LTA4H抑制劑(其是如本文描述的處於其游離形式的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸之結晶形狀),用於治療或預防肝臟疾病或障礙,其中將該LTA4H以約1mg至約160mg、或約4mg至約100mg、或約10mg至約100mg、或約20mg至約60mg、或約5mg至約80mg(例如約20mg、約30mg、約40mg或約80mg)的每天劑量口服投與至有需要的患者。在另一個實施方式中,將如本文描述的處於其游離形式的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸之結晶形狀以約10mg QD至約40mg BID之劑量口服投與至有需要的患者。在該實施方式之較佳的方面,將如本文描述的處於其游離形式的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸之結晶形狀以約10mg至約30mg之劑量每天兩次(例如約10mg BID、約15mg BID、或較佳地約20mg BID)口服投與至有需要的患者。在又最較佳的實施方式中,將如本文描述的處於其游離形式的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸之結晶形狀以約20mg之劑量每天兩次口服投與至有需要的患者。
在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中,該LTA4H抑制劑之劑量為約10mg至約30mg BID或約20mg BID。
在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中,在用如本文揭露的LTA4H抑制劑治療之前,該患者先前已用選自以下的全身性藥劑進行治療:奧貝膽酸、抗糖尿病劑、胰島素、β-阻斷劑、噻類利尿藥、貝特類藥物、他汀類藥物、菸鹼酸和依澤替米貝(ezetimibe)。
在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中,在用如本文描述的LTA4H治療之前,該患者先前尚未用如下全身性藥劑進行治療:如奧貝膽酸、抗糖尿病劑、胰島素、β-阻斷劑、噻類利尿藥、貝特類藥物、他汀類藥物、菸鹼酸和依澤替米貝。
在所揭露的方法、用途和套組的一個實施方式中,如本文描述的LTA4H抑制劑(例如,如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽)與抗脂肪變性劑、抗炎劑和抗纖維化劑中的至少一種組合投與。在所揭露的方法、用途和套組的該實施方式之特定方面,如本文描述的LTA4H抑制劑(例如,如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽)與FXR促效劑組合投與。在該實施方式之較佳的方面,該FXR促效劑為卓匹非索。
在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中,如本文描述的LTA4H抑制劑(例如,如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽)之劑量為約10mg至約30mg BID。在所揭露的方法、用途和套組的其他較佳的實施方式中,該LTA4H抑制劑(例如,如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽)之劑量為約20mg。
在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中,該患者是NAFLD患者,其生物標誌物表現型與持續性肝臟炎症和纖維化相一致,例如,如基於以下所有五項的存在定義的NASH樣表現型:
‧2型糖尿病病史,以及
在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中,該患者是18歲及以上的成年人。在所揭露的方法、用途和套組的一些實施方式中,該患者的體重必須為至少40kg且不超過150kg。
在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中,在用如本文描述的LTA4H抑制劑(例如,如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽)治療之前,如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,該患者的持續性肝纖維化的循環標誌物8.5且10.5。
在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中,在用如本文描述的LTA4H抑制劑(例如,如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽)治療之前,如藉由磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的,該患者的肝內脂質含量(肝臟脂肪含量)8%。
在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中,在用如本文描述的LTA4H抑制劑(例如,如實施方式1、2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽)治療之前,如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,該患者的肝臟和/或全身炎症的循環標誌物為男性43IU/L並且女性28IU/L。特別地,該ALT不超過正常上限的5倍。
在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中,如藉由ALT、肝臟脂肪百分比(MRI-PDFF)或ELT測試測量的,該患者在治療的第12週實現自基線的變化。
在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中,該患者在治療的第12週實現ELF降低至少3%。在該實施方式之特定方面,該患者在治療的第12週進一步實現ALT降低至少10%,並且較佳地ALT降低至少35%。
在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中,該患者在治療的第12週實現ELF降低至少3%,連同ALT降低至少10%,連同肝臟脂肪百分比降低至少10%。在所揭露的方法、用途和套組的另一個實施方式中,該患者在治療的第12週實現ELF降低至少3%,連同ALT降低至少10%,連同肝臟脂肪百分比降低至少15%。在非限制性實例中,該患者在治療的第12週實現ELF降低3%,肝臟脂肪百分比降低10%,以及ALT降低30%。
在所揭露的方法、用途和套組的另一個較佳的實施方式中,該患者在治療的第12週實現ELF降低在2%與<3%之間,連同ALT降低至少10%,以及肝臟脂肪百分比降低至少10%。
在所揭露的方法、用途和套組的另一個較佳的實施方式中,該患者在治療的第12週實現ELF降低在2%與<3%之間,連同ALT降低至少35%。在非限制性實例中,該患者在第12週實現:ELF降低2.5%,肝臟脂肪百分比降低10%,以及ALT降低40%。
在所揭露的方法、用途和套組的另一個較佳的實施方式中,該患者在治療的第12週實現ELF降低小於2%,連同ALT降低至少10%,以及肝臟脂肪百分比降低至少10%。在該實施方式之一個方面,該患者在治療的第12週實現ELF降低小於2%,連同ALT降低至少10%,以及肝臟脂肪百分比降低至少15%。在該實施方式之又另一個方面,該患者在治療的第12週實現ELF降低小於2%,
連同ALT降低至少10%,以及肝臟脂肪百分比降低至少30%。在該實施方式之又另一個方面,該患者在治療的第12週實現ELF降低小於2%,連同ALT降低至少10%,以及肝臟脂肪百分比降低至少35%。在該實施方式之又另一個方面,該患者在治療的第12週實現ELF降低小於2%,連同ALT降低至少35%,以及肝臟脂肪百分比降低至少15%。在非限制性實例中,該患者在治療的第12週實現ELF降低1%,連同脂肪降低30%,以及ALT降低40%。
在所揭露的方法、用途和套組的又另一個實施方式中,該患者在治療的第12週實現以下之一:
a)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少至少3%,連同如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少10%;或
b)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少至少3%,連同如藉由磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的,肝內脂質含量(肝臟脂肪含量)降低至少15%;或
c)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少在2%與<3%之間,並且如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少10%,並且如藉由磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的,肝內脂質含量(肝臟脂肪含量)降低至少15%;或;
d)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少在2%與<3%之間,並且如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少35%;或
e)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少小於2%,並且如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身
炎症的循環標誌物減少至少10%,並且如藉由磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的,肝內脂質含量(肝臟脂肪含量)降低至少35%;或
f)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少小於2%,並且如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少35%,並且如藉由磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的,肝內脂質含量(肝臟脂肪含量)降低至少15%。
在所揭露的方法、用途和套組的另一個較佳的實施方式中,該患者在治療的第12週實現ELF降低小於2%,連同ALT降低至少10%,以及肝臟脂肪百分比降低至少10%。在該實施方式之一個方面,該患者在治療的第12週實現ELF降低小於2%,連同ALT降低至少10%,以及肝臟脂肪百分比降低至少15%。在該實施方式之又另一個方面,該患者在治療的第12週實現ELF降低小於2%,連同ALT降低至少10%,以及肝臟脂肪百分比降低至少30%。在該實施方式之又另一個方面,該患者在治療的第12週實現ELF降低小於2%,連同ALT降低至少10%,以及肝臟脂肪百分比降低至少35%。在非限制性實例中,該患者在治療的第12週實現ELF降低1%,連同脂肪降低30%,以及ALT降低40%。
在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中,該患者用如本文描述的LTA4H抑制劑治療至少12週、至少16週、至少24週、至少48週、或至少52週。最較佳地,該患者進行了持續至少12週的治療。
在所揭露的方法、用途和套組的較佳的實施方式中,該LTA4H抑制劑為(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸、或其藥學上可接受的鹽。
在本揭露的較佳的實施方式中,該LTA4H抑制劑為處於其游離形式的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸之結晶形狀(本文稱為B型)。
在較佳的實施方式中,該LTA4H抑制劑為呈基本上純的相的如實施方式3E描述的B型。
在一些實施方式中,本發明係關於用於同時、依序或單獨投與的藥物組合,其包含治療有效量之具有式(I)-(V)中任一者的化合物或如實施方式2、2A至2N、3和3A至3E中任一項所述之化合物或其藥學上可接受的鹽,以及FXR促效劑。在該實施方式之特定方面,該具有式(I)之化合物係(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽,並且所述FXR促效劑為卓匹非索。
在一些實施方式中,該組合為固定劑量組合。
在其他實施方式中,該組合為自由組合。
在一個實施方式中,本發明係關於如上所述之用於治療和預防肝臟疾病的組合。在該實施方式之特定方面,本發明提供了用於治療和預防肝臟疾病的組合,其中該LTA4H抑制劑以約10mg至約100mg範圍內之劑量投與。在該實施方式之又另一個方面,本發明提供了用於治療和預防肝臟疾病的組合,其中該FXR促效劑以約1μg至約250μg範圍內之劑量投與。
分別單獨或組合概述於以下項目中的本發明之各方面、有利特徵和較佳的實施方式有助於解決本發明之目的。
項目1.一種治療或預防肝臟疾病之方法,該方法包括向有需要的受試者投與治療有效量之LTA4H抑制劑。
項目2.如項目1所述之方法,其中該LTA4H抑制劑為具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽:
其中,
R1係OH或NH2;
Y係O、S或CH2;
X1、X2、X3、和X4為N;或
X1、X2、X3、和X4選自N、NH、C、CH和O,其條件是X1、X2、X3、和X4中的至少兩個為N或NH;
R2係視需要被苯基取代的C1-C6烷基;C3-C6環烷基;苯基,其視需要被鹵素,氰基,視需要被鹵素取代的C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,或含有1至3個選自N、O和S的雜原子之5-6員雜芳基環取代;或含有1至4個選自N、O和S的雜原子之5-10員單環或雙環雜芳基,所述雜芳基視需要被鹵素、氰基、或視需要被鹵素取代的C1-C6烷基取代;或其藥學上可接受的鹽。
項目3.如項目1或2所述之方法,其中該LTA4H抑制劑為(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸、或其藥學上可接受的鹽。
項目4.如上述項目中任一項所述之方法,其中該LTA4H抑制劑被佈置在藥物配製物中,其中所述藥物配製物包含一種或多種藥學上可接受的載體,該載體各自獨立地選自填充劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑、和助流劑。
項目5.如項目4所述之方法,其中該藥物配製物呈片劑或膠囊形式。
項目6.如上述項目中任一項所述之方法,其中該LTA4H抑制劑與FXR促效劑組合投與,並且其中該等組合的每種組分同時或依序或以任意順序投與。
項目7.如項目6所述之方法,其中該FXR促效劑為卓匹非索。
項目8.如項目6或7所述之方法,其中該FXR促效劑以約1μg至約250μg之劑量範圍投與。
項目9.如上述項目中任一項所述之方法,其中該LTA4H抑制劑以約10mg至約30mg之劑量每天兩次投與。
項目10.如上述項目中任一項所述之方法,其中該患者是根據以下標準中的至少一項進行選擇的NAFLD患者:
項目11.如上述項目中任一項所述之方法,其中所述患者在治療的第12週實現以下中的至少一項:
g)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少至少3%,連同如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少10%;或
h)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少至少3%,連同如藉由磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的,肝內脂質含量(肝臟脂肪含量)降低至少15%;或
i)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少在2%與<3%之間,並且如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少10%,並且如藉由磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的,肝內脂質含量(肝臟脂肪含量)降低至少15%;或;
j)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少在2%與<3%之間,並且如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少35%;或
k)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少小於2%,並且如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少10%,並且如藉由磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的,肝內脂質含量(肝臟脂肪含量)降低至少35%;或
l)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少小於2%,並且如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少35%,並且如藉由磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的,肝內脂質含量(肝臟脂肪含量)降低至少15%。
項目12.如上述項目中任一項所述之方法,其中該肝臟疾病或障礙係慢性肝臟疾病,例如選自由以下組成之群組的肝臟疾病或障礙:膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素誘發型膽汁鬱積、藥物誘發型膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、胃腸外營養相關性膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁鬱積(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、藥物誘發型膽管損傷、膽石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關性肝臟疾病(CFLD)、膽管阻塞、膽石病、肝纖維化、腎纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化、糖尿病、糖尿病腎病、結腸炎、新生兒黃疸、核黃疸的預防、靜脈閉塞性疾病、門靜脈
高壓症、代謝綜合症、高膽固醇血症、由任何上述疾病或由傳染性肝炎引起的肝臟進行性纖維化;例如NAFLD、NASH、肝纖維化或PBC。
項目13.一種LTA4H抑制劑,該抑制劑用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防肝臟疾病或障礙。
項目14.用於如項目13所述使用的LTA4H抑制劑,其中該LTA4H抑制劑為具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽:
其中,
R1係OH或NH2;
Y係O、S或CH2;
X1、X2、X3、和X4為N;或
X1、X2、X3、和X4選自N、NH、C、CH和O,其條件是X1、X2、X3、和X4中的至少兩個為N或NH;
R2係視需要被苯基取代的C1-C6烷基;C3-C6環烷基;苯基,其視需要被鹵素,氰基,視需要被鹵素取代的C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,或含有1至3個選自N、O和S的雜原子之5-6員雜芳基環取代;或含有1至4個選自N、O和S的雜原子之5-10員單環或雙環雜芳基,所述雜芳基視需要被鹵素、氰基、或視需要被鹵素取代的C1-C6烷基取代。
項目15.用於如項目13或14所述使用的LTA4H抑制劑,其中該LTA4H抑制劑為(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸、或其藥學上可接受的鹽。
項目16.用於如項目13-15中任一項所述使用的LTA4H抑制劑,其中該LTA4H抑制劑被佈置在藥物配製物中,其中所述藥物配製物包含一種或多種藥學上可接受的載體,該載體各自獨立地選自填充劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑、和助流劑。
項目17.用於如項目16所述使用的LTA4H抑制劑,其中該藥物配製物呈片劑或膠囊形式。
項目18.一種藥物組成物,該藥物組成物包含LTA4H抑制劑連同一種或多種藥學上可接受的載體,該LTA4H抑制劑為如項目14所述之具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽,該藥物組成物用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防肝臟疾病或障礙。
項目19.一種藥物組合,該藥物組合包含治療有效量之如項目14所述之具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽,以及FXR促效劑。
項目20.如項目19所述之藥物組合,其中該具有式(I)之化合物係(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽,並且所述FXR促效劑為卓匹非索。
項目21.如項目19或20所述之藥物組合,用於同時、依序或單獨投與所述藥物組合來治療和/或預防肝臟疾病或障礙。
項目22.用於如項目13至17中任一項所述使用的LTA4H抑制劑、或用於如項目18所述使用的藥物組成物、用於如項目19-21所述使用的藥物組合,其中該LTA4H抑制劑以約10mg至約30mg之劑量每天兩次投與。
項目23.用於如項目13至17中任一項所述使用的LTA4H抑制劑、或用於如項目18所述使用的藥物組成物、或用於如項目19-21所述使用的藥物組合,其中該FXR促效劑以約1μg至約250μg範圍內之劑量投與。
項目24.用於如項目13至17、22和23中任一項所述使用的LTA4H抑制劑,或用於如項目18、22和23中任一項所述使用的藥物組成物,或用於如項目19至23中任一項所述使用的藥物組合,其中該患者是根據以下標準中的至少一項進行選擇的NAFLD患者:
項目25.用於如項目13至17和22-24中任一項所述使用的LTA4H抑制劑、或用於如項目18和22-24中任一項所述使用的藥物組成物、或用於如項目19至24中任一項所述使用的藥物組合,其中所述患者在治療的第12週實現以下中的至少一項:
a)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少至少3%,連同如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少10%;或
b)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少至少3%,連同如藉由磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的,肝內脂質含量(肝臟脂肪含量)降低至少15%;或
c)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少在2%與<3%之間,並且如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少10%,並且如藉由磁共振成像-質子密度脂
肪分數(MRI-PDFF)測量的,肝內脂質含量(肝臟脂肪含量)降低至少15%;或;
d)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少在2%與<3%之間,並且如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少35%;或
e)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少小於2%,並且如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少10%,並且如藉由磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的,肝內脂質含量(肝臟脂肪含量)降低至少35%;或
f)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少小於2%,並且如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少35%,並且如藉由磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的,肝內脂質含量(肝臟脂肪含量)降低至少15%。
項目26.用於如項目13至17和22-25中任一項所述使用的LTA4H抑制劑、或用於如項目18和22-25中任一項所述使用的藥物組成物、或用於如項目19至25中任一項所述使用的藥物組合,其中肝臟疾病或障礙選自慢性肝臟疾病,例如選自由以下組成之群組的肝臟疾病或障礙:膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素誘發型膽汁鬱積、藥物誘發型膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、胃腸外營養相關性膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁鬱積(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、藥物誘發型膽管損傷、膽石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關性肝臟疾病(CFLD)、膽管阻塞、膽石病、肝纖維化、腎纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化、糖尿病、糖尿病腎病、結腸炎、新生兒黃疸、核黃疸的預防、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高
壓症、代謝綜合症、高膽固醇血症、由任何上述疾病或由傳染性肝炎引起的肝臟進行性纖維化;例如NAFLD、NASH、肝纖維化或PBC。
綜述
本揭露的一個或多個實施方式之細節陳述於上文所附的說明書中。現在描述較佳的方法和材料,但類似或等效於本文所述之任何方法和材料也可以用於本揭露的實踐或測試。根據說明書並且根據申請專利範圍,本揭露的其他特徵、目標和優點將是清楚的。在本說明書和隨附申請專利範圍中,單數形式包括複數指代物,除非上下文另外明確地說明。除非另外定義,否則本文所用的全部技術和科學術語具有與本揭露所屬領域的普通技術者通常所理解的相同的意義。在本說明書中引證的所有專利以及公開文件藉由引用併入。提供以下實例以便更充分地說明本揭露的較佳的實施方式。該等實例決不應被解釋為限制如由所附申請專利範圍限定的揭露的主題的範圍。
實例
實例1:(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸之結晶形狀B
將如WO 2015/092740中所述之實例29(28g,35mmol)和含有360g水和40g THF的溶劑混合物混合在一起並攪拌20分鐘。過濾混合物,並將濾液用NaHCO3水溶液調節至pH=5。繼續攪拌18h,然後過濾混合物以得到25.6g濕餅中的游離酸(Int-1),將其不經進一步純化用於製備多晶型物B型。
將505mg的游離酸(Int-1)稱入20mL玻璃小瓶中,並添加6mL甲醇。將漿料加熱至50℃並使用磁力攪拌器攪拌4天。將懸浮液冷卻至室溫並過濾。將回收的固體在40℃下在真空下乾燥2.5h。藉由XRPD、DSC和TGA分析白色固體(分別是圖1-3)。
用於製備結晶形狀B的可替代方法描述於於2018年7月31日提交的專利申請號PCT/CN 2018/000278(代理人案號PAT058189-WO-PCT)中。
粉末X-射線繞射
使用在反射幾何中的Bruker Discovery D8獲得X-射線粉末繞射(XRPD)圖。使用零背景Si晶圓樣本架分析粉末。輻射為Cu Kα(1=1.5418Å)。在2°與40°2θ之間測量圖譜。
[表1]
結晶形狀B的X-射線粉末繞射數據
DSC:
使用TA儀器(DSC 2500),針對每種結晶形狀進行差示掃描量熱法。對於每次分析,將2-4mg樣本置於用針孔蓋封閉的鋁T-zero坩堝中。在30℃與300℃之間的溫度範圍內升溫速率為每分鐘10℃。按攝氏度(℃)報告溫度,並且按焦耳/克(J/g)報告焓。圖如下示出吸熱峰。評估吸熱熔融峰(熔點)的外推起始溫度。用這種方法測得的樣本溫度的準確度在約±1℃內,並且可以在約±5%的相對誤差內對熔化熱進行測量。
使用結晶形狀B產生的說明性DSC跡線在圖2中示出。
B型:熔融吸熱:T起始=197.4℃(分解時熔化)
熱重量分析(TGA):
使用TA儀器Q5000獲得TGA曲線。將5-15mg樣本放入鋁坩堝中並密封。在分析之前,立即用機器人自動取樣器刺穿密封的坩堝。在30℃-300℃之間以10℃/min測量TGA曲線。在40℃與150℃之間計算LoD(乾燥失重)。針對測量的樣本溫度,繪製重量損失。按攝氏度(℃)報告溫度,並且按%報告重量損失。
使用結晶形狀B產生的說明性TGA跡線在圖3中示出。
實例2:
實例1之化合物作為膠囊的配製物
E:係指歐盟用於著色劑的官方編號
法規(EU)231/2012:委員會法規(EU)制定了食品添加劑規範。膠囊購自龍沙公司(Lonza)(現為Capsugel)
實例3:高脂肪、高果糖NASH(HF/NASH)飲食飼喂的小鼠的肝臟轉錄組學分析
給C57BL/6J小鼠飼喂高脂肪、高果糖NASH(HF/NASH)飲食長達24週,以誘發肝臟中的NASH樣病理,包括脂肪變性、小葉炎症和伴有肝損傷酶(ALT和AST)升高的纖維化。
在暴露於HF/NASH飲食(相對於正常對照飲食)後的不同時間點對BL/6小鼠的6-10例肝組織進行的轉錄組學分析顯示,5-脂肪加氧酶途徑基因ALOX5和ALOX5AP的表現持續上調。此外,可以觀察到LTA4H基因的強烈表現,然而在高脂肪、高果糖飲食下其表現沒有進一步升高。ALOX5、ALOX5AP和LTA4H基因編碼負責促炎脂質介質LTB4的生物合成的酶促級聯。
從速凍的肝組織中製備勻漿並提取RNA。使用高容量cDNA逆轉錄套組(應用生物系統公司(Applied Biosystem)),從相同起始量的RNA製備樣本的cDNA。取每個樣本的10ng/ul的cDNA,並使用TaqMan技術進行qPCR。將TBP(TATA結合蛋白)用作對照基因。根據製造商的說明計算與未處理樣本相比的mRNA水平的變化(ΔCt)。
圖4顯示了ALOX5基因(5-脂肪加氧酶)的標準化表現。從第12週起,可以觀察到相對於正常飲食的小鼠,來自用高脂肪、高果糖飲食處理的小鼠的8-10例肝活檢中的ALOX5顯著上調。表現持續上升直到第24週。**** P<0.0001;*** P<0.001;** P<0.01;應用雙尾非配對t檢驗,* P<0.05。
圖5顯示了ALOX5AP基因(5-脂肪加氧酶輔助蛋白,FLAP)的標準化表現。從第12週起,可以觀察到相對於正常飲食的小鼠,來自用高脂肪、高果糖飲食處理的小鼠的8-10例肝活檢中的ALOX5AP顯著上調。表現持續上升直到第24週。**** P<0.0001;*** P<0.001;** P<0.01;應用雙尾非配對t檢驗,* P<0.05。
圖6顯示了LTA4H基因(白三烯A4水解酶)的標準化表現。在所有肝活檢中均觀察到LTA4H相對於對照基因TBP的強烈表現。高脂肪、高果糖飲食的小鼠與正常飲食的小鼠之間的表現沒有差異。**** P<0.0001;*** P<0.001;** P<0.01;應用雙尾非配對t檢驗,* P<0.05。
實例3b:用(S)-3-胺基-4-(5-(4-(4-氯苯氧基)-苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(化合物2)進行處理可減弱高脂肪、高果糖誘發型NASH之發展
在8週齡時,BL/6小鼠暴露於高脂肪、高果糖飲食持續20週。對照小鼠保持正常飲食。開始高脂肪、高果糖NASH飲食後8週,將小鼠用3mg/kg/天或10mg/kg/天(p.o.)的LTA4H抑制劑化合物2或媒介物對照處理直到第20週。與正常飲食的小鼠相比,高脂肪、高果糖飲食的小鼠顯示出體重的大幅增加,伴有NASH的組織形態學跡象,如肝臟脂肪變性、小葉肝臟炎症和肝酶異常。用LTA4H抑制劑化合物2處理的小鼠顯示出顯著減少的肝臟炎症跡象,特別是肝中性球和巨噬細胞的數量減少。用化合物2處理後,肝酶ALT和AST的升高也顯著降低,這表明在該飲食誘發型NASH模型中LTA4H抑制的保護作用。
圖7:將用兩個劑量之LTA4H抑制劑化合物2處理的小鼠的IBA1陽性肝組織巨噬細胞與媒介物處理的小鼠和正常飲食的小鼠進行比較。將IBA1(泛巨噬細胞標誌物)染色的區域定量,並且顯示出與媒介物對照相比,用3mg/kg/和10mg/kg化合物2處理的小鼠的肝組織巨噬細胞分別減少了38%和和42%。
**p<0.01;***p<0.001;與媒介物對照相比,****p<0.0001;單向方差分析(one-way ANOVA)和事後鄧尼特檢驗(post-hoc Dunnett's test)。
圖8:將用兩個劑量的LTA4H抑制劑化合物2處理的小鼠的LY6B陽性肝組織中性球與媒介物處理的小鼠和正常飲食的小鼠進行比較。將LY-6b染
色的區域定量,並且顯示出與媒介物對照相比,用3mg/kg和10mg/kg化合物2處理的小鼠的肝組織中性球減少了42%和49%。
*p<0.05;**p<0.01;與媒介物對照相比,****p<0.0001;單向方差分析和事後鄧尼特檢驗。
圖9:在飼喂高脂肪、高果糖NASH飲食並且用3mg/kg和10mg/kg化合物2處理的小鼠(相對於媒介物對照的小鼠和正常飲食的小鼠)的血液中確定肝酶ALT和AST。使用3mg/kg和10mg/kg化合物2可使AST血液水平分別降低31%和45%。使用3mg/kg化合物2可使ALT水平降低30%,使用10mg/kg化合物2可使ALT水平降低46%。描述了具有標準差的酶/升血液的國際單位。
*p<0.05;**p<0.01;***p<0.001;與媒介物對照相比,****p<0.0001;單向方差分析和事後鄧尼特檢驗(Dunnett's test)。
圖10:用媒介物、3mg/kg或10mg/kg化合物2處理小鼠。最後一個劑量後22小時,獲得血液,以1:3稀釋,並用10mg/ml鈣離子載體離體刺激15min以誘導LTB4產生。藉由LTB4 EIA對LTB4的釋放進行定量,並證明在兩個治療組中LTB4的抑制率均超過90%。描述了4隻小鼠/組的平均數+/-平均值的標準誤差。
實例4:來自人首次(FIH)試驗之臨床數據
實例1之化合物已經在FIH研究中進行了研究,該FIH研究設計以表徵其在成年人健康受試者中的初步安全性、耐受性和PK。該研究由第1部分單天遞增劑量(SAD)和第2部分多天遞增劑量(MAD)組成。在進食或禁食條件下在5mg至2次100mg之劑量範圍內,以單天QD或BID口服投與實例1之化合物。還在禁食條件下在5mg QD至80mg BID之劑量範圍內,以多天劑量投與口服投與實例1之化合物12天。
第1部分(SAD)
第1部分為一項隨機、受試者盲且研究者部分盲、安慰劑對照、單天遞增口服劑量研究。該劑量以一次服用或間隔12小時分為兩次攝入的方式投與(N=69)。將八名受試者隨機分入各群組中(除了在群組7中將七名受試者隨機分組,以及在群組9中將六名受試者隨機分組),使該等受試者以6:2的比率(活性劑:安慰劑)接受實例1之化合物或匹配的安慰劑,測試九種劑量水平。
受試者被分配至以下群組中的一個:
群組1:單天口服劑量為5mg或匹配的安慰劑
群組2:單天口服劑量為10mg或匹配的安慰劑
群組3:單天口服劑量為20mg或匹配的安慰劑
群組4:單天口服劑量為30mg或匹配的安慰劑
群組5:單天口服劑量為45mg或匹配的安慰劑
群組6:單天口服劑量為70mg或匹配的安慰劑
群組7:口服總劑量為140mg或匹配的安慰劑,分為間隔12h服用70mg的兩個劑量
群組8:口服總劑量為200mg或匹配的安慰劑,分為間隔12h服用100mg的兩個劑量
群組9:口服總劑量為80mg或匹配的安慰劑,分為間隔12h服用40mg的兩個劑量
第1部分(單天遞增劑量)設計(qd)-研究概述
第1部分(單天遞增劑量)設計(每天分開攝入)-研究概述
第2部分(MAD)
第2部分為一項隨機、受試者盲且研究者部分盲、安慰劑對照的MAD研究,其中將八名受試者各自隨機分入五個群組中,使該等受試者以6:2的比率(活性劑:安慰劑)接受實例1之化合物或匹配的安慰劑。
受試者被分配至以下群組中的一個:
群組1:每天一次(qd)口服劑量為5mg或匹配的安慰劑,多天
群組2:每天一次(qd)口服劑量為15mg或匹配的安慰劑,多天
群組3:口服每日劑量為20mg或匹配的安慰劑,每天兩次(bid)投與,多天
群組4:口服每日劑量為40mg或匹配的安慰劑,每天兩次(bid)投與,多天
群組5:口服每日劑量為80mg或匹配的安慰劑,每天兩次(bid)投與,多天
第2部分多天遞增劑量設計(qd)-研究概述
第2部分多天遞增劑量設計(bid)-研究概述
人安全性和耐受性
在上述研究的第1部分(單天遞增劑量,SAD)中,健康受試者接受單天劑量之實例1之化合物直至最大每日總劑量為200mg(兩次,每次間隔12h投與100mg)。在研究的第2部分(多天遞增劑量,MAD)中,該等受試者接受高達80mg BID之劑量,持續12天。沒有不良事件導致研究中斷。兩個部分的最高劑量均是安全的,並且沒有確定最大耐受劑量。
在該研究的SAD和MAD部分中用實例1之化合物或安慰劑治療的一些受試者經歷了無症狀的脂肪酶升高。三名治療的受試者(一名來自最低劑量為5mg的SAD部分,兩名來自最高劑量為80mg BID的MAD)和一名安慰劑治療的受試者經歷了脂肪酶升高。在脂肪酶升高的三名受試者中,脂肪酶升高伴隨輕度澱粉酶升高(1.5 ULN)。所有受試者均無症狀,並且事件係短暫的,迅速恢復至正常水平,同時受試者繼續接受實例1之化合物。在身體檢查、生命體征或ECG中未發現與實例1之化合物相關的重大發現。
因此,在12天內劑量高達80mg bid(每日劑量160mg),實例1之化合物在健康受試者中耐受良好。
人藥物動力學數據
在單天和多天口服劑量後,在健康受試者中評估了實例1之化合物的藥物動力學行為。所計算的PK參數係用於在接受單天或多天劑量之實例1之化合物之後測量體循環中藥物暴露的標準參數。
第1部分(SAD)
實例1之化合物的平均血漿濃度時間曲線在圖11中示出。
在以5、10、20、30、45、70、兩次70(分開攝入,間隔12h投與2個相同之劑量)、兩次100(分開攝入)和兩次40mg(分開攝入)的單天口服投與化合物後,實例1之化合物的血漿暴露隨劑量增加,並且中位數Tmax在給藥後1至1.5小時範圍內指示快速吸收。濃度峰值後,血漿濃度最初非常迅速地下降;在隨後的時間點,濃度下降的速度大大降低,並且平均表觀消除半衰期(T1/2)的範圍為從245至513小時。隨著劑量從5mg增加至100mg(即20倍),Cmax增加了21.7倍;AUC0-24h增加了75倍,其中每日劑量增加了40倍(5mg至100mg
bid)。對於Cmax,變異係數百分比(CV%)的範圍為從18.5至41.4,並且對於AUC0-24h為6.4至26.3。
對於AUC的5mg至2次100mg(40倍)和Cmax的5mg至100mg(20倍)之劑量範圍,Cmax的估計斜率和相應的90% CI為1.08(1.01、1.15),AUClast的斜率為1.00(90% CI(0.957;1.04)),並且AUC0-24的斜率為1.20(90% CI(1.15、1.24)。在整個劑量範圍內,證明了AUClast之劑量比例性,但未證明Cmax和AUC0-24h之劑量比例性,其中數據表明暴露隨劑量略成比例的增加。然而,對於Cmax和AUC0-24h,PK可以被認為與劑量成比例,分別直到劑量增加4.50倍和2.57倍。
第2部分(MAD)
該化合物的平均血漿濃度時間曲線在圖12a(第1天)和圖12b(第12天)中示出。
在第1天口服投與首次劑量之實例1之化合物之後,對於所有劑量組(5和15mg qd禁食;20、40和80mg bid進食),實例1之化合物的血漿濃度以劑量依賴性方式增加,其中中位數Tmax的範圍為1至2.5小時。
隨著實例1之化合物之劑量從5mg qd增加至80mg bid(即,16倍/給藥間隔),第12天的Cmax和AUC(AUC0-12h,ss針對20、40和80mg bid群組;以及AUC0-24h,ss針對5和15mg qd群組)分別增加了17.9倍和20.9倍。對於5至80mg(16倍)之劑量範圍,Cmax,ss的估計斜率和相應的90% CI為1.19(1.08、1.30),並且AUCtau,ss的斜率是1.07(90% CI(1.01;1.12))。在整個劑量範圍內,都未證明Cmax,ss和AUCtau,ss兩者之劑量比例性。然而,對於Cmax,ss和AUCtau,PK可以被認為與劑量成比例,並且分別直到劑量增加高達2.12倍和6.29倍。在5
mg qd至40mg bid之劑量範圍內,AUCtau符合劑量比例性標準。對於Cmax,% CV的範圍為從17.1%至30.2%,並且對於AUC0-24h為11.7%至18.1%。
在研究之劑量範圍內,Cmax,ss比單天給藥後高1.39至1.19倍(平均Cmax(第12天)/Cmax(第1天))。對於AUC(AUC0-12和AUC0-24),平均比率在2.08與1.27之間。這指示實例1之化合物從第1天至穩定狀態的少量累積。對於5mg qd的最低劑量,觀察到至穩定狀態的2.1倍平均累積,但是對於所有更高劑量,累積為1.4倍。在bid方案的第1天幾乎沒有累積(平均Racc,第1天從1.09至1.29),這表明至穩定狀態的時間很短。在5個劑量組的4個中,第3天的晨間給藥前濃度高於第2天,但濃度差異很小。從第3天至第4天,未觀察到晨間給藥前濃度的一致的或大的增加。這表明可快速(即,大約在第3天)實現穩定狀態。
對於實例1之化合物的BID口服給藥,在進食狀態下,在給藥後3-4天內達到穩定狀態暴露。在穩定狀態下,對於AUCtau從5mg QD至40mg BID,符合劑量比例性標準。
人藥效學數據
PD血液生物標誌物:血液中的白三烯B4(LTB4)
離體刺激的全血的人血漿中白三烯B4(LTB4)的確定
在動物模型中,離體刺激的血液中LTB4抑制的程度與治療效果的程度(特別是發炎的組織中中性球的減少)良好相關(圖10)。
離體刺激的血液LTB4的周邊PD讀數可預測治療療效,並因此適合在FIH試驗中監測靶標抑制。
因此,藉由LC-MS/MS方法確定離體刺激的全血的血漿中的LTB4濃度。
對於LTB4的生物分析方法
根據以下程序在臨床網站進行離體刺激:
使用鈣離子載體A23187刺激全血(500μL),持續30min。然後收穫血漿上清液,並在使用前在-80℃冷凍至少24小時。
藉由LC-MS/MS進行的LTB4定量如下:
用有機沈澱處理人血漿,隨後藉由帶有串聯質譜檢測的反相高效液相層析法對其進行分離。
層析法:
在60℃和400μL/min的流速下,在安捷倫技術公司1290 Infinity HPLC和Zorbax SB-C18,Rapid Resolution HD 1.8μm(100 x 2.1mm)柱上進行反相分離
總分析執行時間為11.0分鐘。
檢測:
AB Sciex QTrap 5500 MS/MS Turbo Spray Ion Drive負離子模式。
製備來自各受試者和時間點的樣本,並以三個等分試樣進行分析。等分試樣一和二含有來自離體刺激的全血的血漿,而等分試樣三作為陰性對照含有來自非刺激的全血的血漿。從結果中排除具有CV>25%(針對前兩個等分試樣)和/或具有檢測值(在等分試樣三中)的樣本。
將LTB4濃度數據計算為等分試樣一和二的平均濃度。等分試樣三的濃度不包括在所述計算中。計算各生物標誌物相比基線的變化和抑制百分比(基線的百分比)。基線係基線和第1天-1h測量值的平均值。
為了避免在計算相比基線的變化和抑制百分比時被視為缺失值,將低於LLOQ的值替換為0.5 x LLOQ,並且將高於定量上限(ULOQ)的值替換為1.5 x ULOQ。
結果:
來自SAD的第一個群組的結果指示,血細胞刺激的LTB4釋放在5mg的情況下在24小時仍相比基線減少25%-50%。觀察到在24小時的抑制隨劑量之增加而增加。在10mg劑量之情況下給藥後24h觀察到大約50%的抑制,並且在20mg劑量之情況下在Cmax後觀察到暫態最大抑制(>90%)。(圖13)
SAD部分的另外的群組證實了LTB4之劑量依賴性抑制。分別在30mg、45mg和70mg劑量之情況下在給藥後24h觀察到大約81%、86%和89%的抑制。
來自MAD部分中群組1至3的穩定狀態數據證實了LTB4之劑量依賴性抑制。分別在5mg(Q.D.)、15mg(Q.D.)和20mg(B.I.D.)劑量之情況下,在第9天(穩定狀態)的給藥前收集的樣本中,觀察到大約75%、90%和99%的抑制。(圖14)
在研究的MAD部分中,在15mg(Q.D.)和20mg(B.I.D.)劑量情況下,90%-99%的靶標抑制得以維持。
總之,血液樣本中離體評估的穩定狀態白三烯A4水解酶靶標抑制在5mg QD時平均為75%,在15mg QD時平均為90%,並且在20mg QD bid時平均為99%。
實例5:在表現出NASH樣生物標誌物表現型的NAFLD成人患者中的(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸(B型)之功效和安全性
以下提供了臨床試驗設計的細節,以證明與安慰劑相比(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸單獨或與卓匹非索組合之功效。
臨床研究設計
這是項在具有NASH樣生物標誌物表現型的NAFLD患者中非確證性、多中心、開放標籤的平臺研究。
NEXSCOT研究使用平臺類型設計來研究「以永久方式在單一疾病的上下文中進行多種靶向治療」(Woodcock和LaVange 2017;N Engl JMed[新英格蘭醫學雜誌],377(1),62-70)。每個單一或組合方案將被視為獨特的治療組。歸攏在一起進行檢查和執行的一個或多個治療組被視為群組。將以允許比較治療效果的方式研究群組內的一個或多個治療組。通常,特定的治療組或群組將是獨立的,並且不一定會為將來的治療組或群組提供決策資訊。
各群組將由33天篩選時間段(第-60天至第-28天)、27天的基線時間段(第-27天至第-1天)、12週的治療時間段(第1天至第85天)和最後一次藥物投與後大約28天的研究完成評價(第113天)組成。將建議患者在研究期間維持他們經推薦的針對NAFLD的飲食。
將對篩選時符合資格標準的患者進行基線評估,包括藉由MRI確定的肝臟脂肪含量百分比。
一旦從篩選和基線評估中確認資格後,將使用互動式應答技術(IRT)系統將患者隨機分入對登記(該患者符合其資格標準)開放的治療組中
的任一個。如果患者不符合特定治療組的特定資格標準,則該患者將被隨機分入所述患者有資格參加的任何開放且積極招募的組中。隨機化將按種族和BMI分層。
研究患者
該研究招募了具有與NASH一致的特徵的NAFLD患者:
‧針對NASH的兩個風險因素:BMI升高和II型糖尿病病史,以及
‧針對NASH的三種表現型生物標誌物,如表2中所示:如藉由MRI-PDFF
測量的診斷NAFLD的肝臟脂肪升高%,如藉由ALT測量的肝臟炎症,以及如藉由ELF測試測量的持續性肝纖維化過程。該等表現型生物標誌物與NASH的病理生物學一致,並且最近的研究支援該等生物標誌物可高度預測NASH(Harrison等人2018a;J Hepatol Suppl[肝病學雜誌增刊],68(1),p.S38;Sanyal等人2017;J Hepatol Suppl[肝病學雜誌增刊],66(1),p.S89)。
[表2]與正常範圍相比的生物標誌物納入標準
在該研究中,將在篩選時進行ELF測試測量(納入標準),並且ELF測試結果在8.5-10.5範圍內的患者將有資格參與研究。使用該等ELF測試納入標準的目的係豐富針對具有肝臟持續性纖維化過程但尚未發生嚴重纖維化或硬化(通常被認為是F1-3)的那些受試者的研究群體。該ELF測試納入範圍係基於以下報告的證據權重分析:
Vilar-Gomez等人在他們對可溶性肝纖維化生物標誌物的最新技術的評論(2018;J Hepatol[肝病學雜誌],68(2),p.3015)中指出,在對患有慢性肝臟疾病(包括NAFLD)的成人和兒童患者(n=1329)進行的薈萃分析中,使用8.5-10.18截止值檢測肝纖維化(F2)的ELF測試的接受者操作特性曲線下面積(AUROC)為0.82。
‧Lichtinghagen等人(2013;J Hepatol[肝病學雜誌],59(2),p.236)基於健康志願者(n=400)中的ELF測試結果以及該測試與丙型肝炎患者(n=39)中的肝活檢分期纖維化的關係,提出了以下ELF測試截止值:
‧Gungoren等人(2018,J Lab Percis Med,3(21),p.1-7)表示,在46名進行肝活檢的患有自身免疫性肝炎的患者中,使用8.84的ELF測試截止值與AUROC為0.89時的肝纖維化得分F2相關。
研究治療
群組1由兩個治療組組成。
第1組:(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸20mg BID
第2組:(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸20mg BID和卓匹非索200μg
目標
安全性和耐受性將是首要目標,藉由安全性終點(包括生命體征、身體檢查、實驗室測量值、ECG)和不良事件進行評估。
次要目標是測量功效。次要終點是
‧ALT、肝臟脂肪%(MRI-PDFF)和ELF測試:該等生物標誌物將提供功效證據,並在下面進一步描述。
‧心臟代謝風險因素:NAFLD和NASH患者處於高的心血管疾病發病率和死亡率的風險中。因此,重要的是表徵單一藥物或藥物組合對心臟代謝風險因
素(包括體重、穩態模型評估(HOMA)、血紅素A1C(HbA1c)、空腹血糖、空腹胰島素和空腹脂質特徵)的任何消極或積極影響。
‧藥物動力學:將測量組合使用的藥物的潛在藥物動力學相互作用。
鑒於次要終點ALT、肝臟脂肪%(MRI-PDFF)和ELF測試的可變性相對較低,20名患者的樣本量應足以解決自基線分別為-30%、-30%和-3%的相關高效應量變化。具有合理預期的實質功效的藥物和/或組合。
安慰劑作用
目前尚無批准用於NASH的治療。然而,在過去五年中,這一適應症的許多研究結果已在醫學文獻中進行了報導(Sanyal等人2017,J Hepatol Suppl[肝病學雜誌增刊],66(1),p S89;Harrison等人2018a;Harrison等人2018b,Lancet[柳葉刀],391(10126),p.1174)。基於該等結果,現在對NASH研究中的安慰劑和積極治療作用的程度有了相當的瞭解。
[表3]在對NASH和NASH樣患者群體進行的公開研究中的安慰劑作用的實例
功效終點
Claims (14)
- 一種LTA4H抑制劑,該抑制劑用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防肝臟疾病或障礙。
- 用於如請求項1所述使用的LTA4H抑制劑,其中該LTA4H抑制劑為具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽:其中,R1係OH或NH2;Y係O、S或CH2;X1、X2、X3、和X4為N;或X1、X2、X3、和X4選自N、NH、C、CH和O,其條件是X1、X2、X3、和X4中的至少兩個為N或NH;R2係視需要被苯基取代的C1-C6烷基;C3-C6環烷基;苯基,其視需要被鹵素,氰基,視需要被鹵素取代的C1-C6烷基,C1-C6烷氧基,或含有1至3個選自N、O和S的雜原子之5-6員雜芳基環取代;或含有1至4個選自N、O和S的雜原子之5-10員單環或雙環雜芳基,所述雜芳基視需要被鹵素、氰基、或視需要被鹵素取代的C1-C6烷基取代。
- 用於如請求項1或2所述使用的LTA4H抑制劑,其中該LTA4H抑制劑為(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸、或其藥學上可接受的鹽。
- 用於如請求項2所述使用的LTA4H抑制劑,其中該LTA4H抑制劑被佈置在藥物配製物中,其中所述藥物配製物包含一種或多種藥學上可接受的載體,該載體各自獨立地選自填充劑、潤滑劑、黏合劑、崩散劑、和助流劑。
- 用於如請求項4所述使用的LTA4H抑制劑,其中該藥物配製物呈片劑或膠囊形式。
- 一種藥物組成物,該藥物組成物包含LTA4H抑制劑連同一種或多種藥學上可接受的載體,該LTA4H抑制劑為如請求項2所述之具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽,該藥物組成物用於在需要此類治療和/或預防的患者中治療和/或預防肝臟疾病或障礙。
- 一種藥物組合,該藥物組合包含治療有效量之如請求項2所述之具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽,以及FXR促效劑。
- 如請求項7所述之藥物組合,其中該具有式(I)之化合物為(S)-3-胺基-4-(5-(4-((5-氯-3-氟吡啶-2-基)氧基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁酸或其藥學上可接受的鹽,並且該FXR促效劑為卓匹非索。
- 如請求項7或8所述之藥物組合,該藥物組合用於以同時、依序或單獨投與反式來治療和/或預防肝臟疾病或障礙。
- 用於如請求項2所述使用的LTA4H抑制劑、或用於如請求項6所述使用的藥物組成物、用於如請求項7所述使用的藥物組合,其中該LTA4H抑制劑以約10mg至約30mg之劑量每天兩次投與。
- 用於如請求項2所述使用的LTA4H抑制劑、或用於如請求項6所述使用的藥物組成物、或用於如請求項7所述使用的藥物組合,其中該FXR促效劑以約1μg至約250μg範圍內之劑量投與。
- 用於如請求項2所述使用的LTA4H抑制劑,或用於如請求項6所述使用的藥物組成物,或用於如請求項7所述使用的藥物組合,其中該患者是根據以下標準中的至少一項進行選擇的NAFLD患者:
- 用於如請求項2所述使用的LTA4H抑制劑,或用於如請求項6所述使用的藥物組成物,或用於如請求項7所述使用的藥物組合,其中所述患者在治療的第12週實現以下中的至少一項:a)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少至少3%,連同如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少10%;或b)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少至少3%,連同如藉由磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的,肝內脂質含量(肝臟脂肪含量)降低至少15%;或c)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少在2%與<3%之間,並且如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少10%,並且如藉由磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的,肝內脂質含量(肝臟脂肪含量)降低至少15%;或;d)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少在2%與<3%之間,並且如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少35%;或e)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少小於2%,並且如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少10%,並且如藉由磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的,肝內脂質含量(肝臟脂肪含量)降低至少35%;或f)如藉由增強肝纖維化(ELF)測試測量的,持續性肝纖維化的循環標誌物減少小於2%,並且如藉由丙胺酸胺基轉移酶(ALT)測量的,肝臟和/或全身炎症的循環標誌物減少至少35%,並且如藉由磁共振成像-質子密度脂肪分數(MRI-PDFF)測量的,肝內脂質含量(肝臟脂肪含量)降低至少15%。
- 用於如請求項2所述使用的LTA4H抑制劑,或用於如請求項6所述使用的藥物組成物,或用於如請求項7所述使用的藥物組合,其中肝臟疾病或障礙選自慢性肝臟疾病,例如選自由以下組成之群組的肝臟疾病或障礙:膽汁鬱積、肝內膽汁鬱積、雌激素誘發型膽汁鬱積、藥物誘發型膽汁鬱積、妊娠膽汁鬱積、胃腸外營養相關性膽汁鬱積、原發性膽汁性肝硬化(PBC)、原發性硬化性膽管炎(PSC)、進行性家族性膽汁鬱積(PFIC)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性脂肪性肝炎(ASH)、藥物誘發型膽管損傷、膽石、肝硬化、酒精誘發型肝硬化、囊性纖維化相關性肝臟疾病(CFLD)、膽管阻塞、膽石病、肝纖維化、腎纖維化、血脂異常、動脈粥樣硬化、糖尿病、糖尿病腎病、結腸炎、新生兒黃疸、核黃疸的預防、靜脈閉塞性疾病、門靜脈高壓症、代謝綜合症、高膽固醇血症、由任何上述疾病 或由傳染性肝炎引起的肝臟進行性纖維化;例如NAFLD、NASH、肝纖維化或PBC。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962896917P | 2019-09-06 | 2019-09-06 | |
US62/896,917 | 2019-09-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202122078A true TW202122078A (zh) | 2021-06-16 |
Family
ID=72432977
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW109130510A TW202122078A (zh) | 2019-09-06 | 2020-09-04 | 使用lta4h抑制劑治療肝臟疾病之方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
TW (1) | TW202122078A (zh) |
WO (1) | WO2021044351A1 (zh) |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007524596A (ja) | 2003-02-28 | 2007-08-30 | トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 共結晶医薬組成物 |
PA8802501A1 (es) * | 2007-10-31 | 2009-06-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Diaminas en puente o fusionadas sustituidas con arilo como moduladores de leucotrieno, hidrolasa |
CU24152B1 (es) | 2010-12-20 | 2016-02-29 | Irm Llc | 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr |
NZ708501A (en) | 2012-11-28 | 2019-03-29 | Intercept Pharmaceuticals Inc | Treatment of pulmonary disease |
CA2905340C (en) | 2013-03-12 | 2022-05-31 | Celtaxsys, Inc. | Low dose oral formulations of acebilustat |
CU24375B1 (es) | 2013-11-05 | 2018-12-05 | Novartis Ag | Derivados de pirazol fusionados activos como moduladores del receptor de farnesoide x |
WO2015092740A1 (en) | 2013-12-20 | 2015-06-25 | Novartis Ag | Heteroaryl butanoic acid derivatives as lta4h inhibitors |
KR20180115270A (ko) * | 2016-02-22 | 2018-10-22 | 노파르티스 아게 | Fxr 효능제를 사용하는 방법 |
EP3551611A1 (en) * | 2016-12-09 | 2019-10-16 | Celtaxsys Inc. | Monamine and monoamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase |
-
2020
- 2020-09-04 WO PCT/IB2020/058229 patent/WO2021044351A1/en active Application Filing
- 2020-09-04 TW TW109130510A patent/TW202122078A/zh unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2021044351A1 (en) | 2021-03-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2021088569A (ja) | 癌および骨癌疼痛の治療方法 | |
CN108349893A (zh) | 类法尼醇x受体激动剂及其用途 | |
US20140323522A1 (en) | Method of Treating Cancer | |
CA2942403A1 (en) | Fxr agonists and methods for making and using | |
US20230241049A1 (en) | Rbp4 antagonists for treatment and prevention of non-alcoholic fatty liver disease and gout | |
EP3116851A1 (en) | Analogs of fexaramine and methods of making and using | |
US20140039007A1 (en) | Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors | |
CN111868056B (zh) | 1,2,4-噁二唑类化合物及其制备方法和医药用途 | |
EA028378B1 (ru) | Дейтерированные производные ивакафтора | |
US8729073B2 (en) | 5-methyl-1-(naphthalen-2-yl)-1H-pyrazole derivatives and their use in potentiating the effect of opioid analgesics | |
JP2018531288A6 (ja) | ピリミジン組成物、超高純度組成物およびその塩、それを作成する方法、ならびにヒスタミンh4受容体(h4)によって媒介される疾患および状態を治療するためにそれを用いる方法 | |
JP2018531288A (ja) | ピリミジン組成物、超高純度組成物およびその塩、それを作成する方法、ならびにヒスタミンh4受容体(h4)によって媒介される疾患および状態を治療するためにそれを用いる方法 | |
KR20210133953A (ko) | 로다트리스타트 에틸로 폐동맥 고혈압을 치료하기 위한 투여 요법 및 방법 | |
JP2021512075A (ja) | 一過性受容体電位a1イオンチャネルの阻害 | |
US11369573B2 (en) | Pharmaceutical compositions of berberine with EPA and DHA, and methods thereof | |
US11883539B2 (en) | Pharmaceutical compositions of berberine with EPA and DHA, and methods thereof | |
TW201904968A (zh) | 以三唑并吡啶治療rbp4相關疾病之方法 | |
TW202122078A (zh) | 使用lta4h抑制劑治療肝臟疾病之方法 | |
TW201922238A (zh) | 包含lsz102及瑞博西利(ribociclib)之醫藥組合 | |
TWI828839B (zh) | 使用lta4h抑制劑治療化膿性汗腺炎之方法 | |
AU2022230014A1 (en) | Aromatic compound, preparation method therefor, and application thereof | |
US20230120914A1 (en) | Formulations of a farnesoid x receptor agonist | |
TW201818964A (zh) | 使用色胺酸羥化酶抑制劑之方法 | |
WO2010034212A1 (zh) | 苯氧乙酸吡嗪酯类衍生物及其制法和用途 | |
TWI833046B (zh) | 吡咯醯胺類化合物及其用途 |