JP2018531288A6 - ピリミジン組成物、超高純度組成物およびその塩、それを作成する方法、ならびにヒスタミンｈ４受容体（ｈ４）によって媒介される疾患および状態を治療するためにそれを用いる方法 - Google Patents

ピリミジン組成物、超高純度組成物およびその塩、それを作成する方法、ならびにヒスタミンｈ４受容体（ｈ４）によって媒介される疾患および状態を治療するためにそれを用いる方法 Download PDF

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Abstract

本出願は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含有する超高純度組成物、それを作製する方法、それを含有する製剤、Ｈ４によって媒介される疾患および状態を治療するためにそれを用いる方法、ならびにそれらの代替の塩の形態に関する。

Description

関連出願
本出願は、２０１５年１０月２６日出願の米国特許仮出願第６２／２４６，４８２号、２０１６年４月２８日出願の米国特許仮出願第６２／３２９，０９１号、および２０１６年７月６日出願の米国特許仮出願第６２／３５９，０６６号の利益および優先権を主張する。これらの文献はそれぞれ、すべての目的のため、参照によりその全体を本明細書に組み込む。
本出願は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含有する超高純度組成物ならびにそれを作製する方法、Ｈ４によって媒介される疾患および状態を治療するためにそれを用いる方法、およびそれらの代替の塩の形態に関する。
ヒスタミン、すなわち、組織が傷害される場合またはアレルギーおよび炎症反応において、種々の炎症細胞タイプによって放出される複素環式アミンは、種々の状態においてある種の役割を果たし、それぞれ、異なる機序によって機能的応答を生じる、４つの異なる別々のロドプシン様Ｇタンパク質共役受容体（ヒスタミンＨ１受容体、ヒスタミンＨ２受容体、ヒスタミンＨ３受容体、およびヒスタミンＨ４受容体）に結合し、活性化することにより、その生物学的効果を発揮することができる。
ヒスタミンＨ４受容体は、ヒスタミンＨ３受容体とおよそ４０％の相同性を有する、３９０個のアミノ酸、７回膜貫通型Ｇタンパク質共役受容体である。ヒスタミンＨ４受容体（ＨＨ４ＲまたはＨ４）は、Ｇタンパク質と共役して、アデニリルシクラーゼを阻害する。
ヒスタミンＨ４受容体は、骨髄および白血球中で高度に発現し、結腸、肝臓、肺、小腸、脾臓、精巣、胸腺、扁桃、および気管においても発現する。したがって、Ｈ４受容体は、アレルギー性および炎症性疾患における潜在的な標的である。さらに、Ｈ４受容体の活性化はまた、他の化学誘引物質、例えば、好酸球におけるケモカインなどの活性を増強させ、分子の接着をアップレギュレートすることができる。
脳に主として位置するＨ３受容体と対照的に、Ｈ４受容体は、他の炎症細胞の中でもとりわけ、好酸球および肥満細胞において高いレベルで発現する。したがって、Ｈ４受容体リガンドは、それだけには限らないが、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、皮膚炎、乾癬、結膜炎、関節リウマチ、呼吸器疾患、例えば、成人型呼吸促迫症候群、急性呼吸促迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、気腫、鼻炎、慢性副鼻腔炎、アレルギー、アレルギー誘導性気道応答、アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、通年性および季節性鼻炎、鼻閉およびアレルギーによる鬱血を含めた、様々な炎症性障害の治療に適するべきである。
Ｈ４リガンド研究における現在の進歩および特許権の概要は、Carlberg, C.ら, Expert Opin.Ther.Patents（2003年）13巻（6号）に示されており、これは参照により本明細書に組み込まれる。ヒスタミンＨ４受容体リガンドの例は、国際公開第０２／０７２５４８号パンフレット、国際公開第０４／０２２５３７号パンフレット、Terziogluら, J.Bioorg.Med.Chem.Left.14巻（2004年）, 5251-5256、および米国特許第７，９４３，６２８号明細書において見出すことができ、それらはそれぞれ、参照により本明細書に組み込まれる。
Ｈ４リガンドは公知であるが、優れた薬物候補である新たなＨ４リガンドをさらに提供する必要性が依然としてある。特に、好ましい化合物は、他の受容体に対する親和性をほとんど示さずに、ヒスタミンＨ４受容体に強力に結合すべきである。これらはまた、胃腸管から十分に吸収され、代謝的に安定性があり、好ましい薬物動態学的特性を有し、非毒性であり、副作用をほとんど示さないことが望ましい。
本明細書において、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、
、およびその塩、溶媒和物、もしくは水和物を含有するまたはそれに関連する組成物が提供される。本化合物はまた、ＰＦ−０３８９３７８７、ＰＦ−３８９３７８７、ＺＰＬ−３８９およびＺＰＬ−３８９３７８７として当技術分野で公知であり、これらの用語は、本明細書において同義的に用いられる。
本明細書において、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含有し、少なくとも純度９８％（例えば、少なくとも純度９８、９８．１、９８．２、９８．３、９８．４、９８．５、９８．６、９８．７、９８．８、９８．９、９９．０、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９％、またはそれ以上）である、組成物が提供される。本化合物はまた、ＰＦ−０３８９３７８７−１８、ＰＦ−３８９３７８７−１８およびＺＰＬ−３８９３７８７−１８として当技術分野で公知である。
また、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含有し、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、すなわち、
を１％未満（すなわち、０．９５％、０．９０％、０．８５％、０．８０％、０．７５％、０．７０％、０．６５％、０．６０％、０．５５％、０．５０％、０．４５％、０．４０％、０．３５％、０．３０％、０．２９％、０．２８％、０．２７％、０．２６％、０．２５％、０．２４％、０．２３％、０．２２％、０．２１％、０．２０％、０．１５％、０．１０％、または０．０５％未満）さらに含む、組成物も提供される。
例えば、いくつかの実施形態では、この不純物は、４−Ｎ−ブチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンである。
一実施形態では、組成物は、不純物を０．２６％未満含有する。
これらの組成物は、メタノールを、０．５％未満（すなわち、０．４５％、０．４％、０．３５％、０．３％、０．２５％、０．２％、０．１５％、０．１％、または０．０５％未満）さらに含有することができる。非限定的な例として、組成物は、メタノールを約０．１％から約０．５％の間で、例えば、メタノールを０．１〜０．２％、０．１〜０．３％、０．１〜０．４％、０．２〜０．３％、０．２〜０．４％、０．２〜０．５％、０．３〜０．４％、０．３〜０．５％、または０．４〜０．５％の間で含有することができる。
本明細書に記載した組成物のいずれかは、２θが約６．７、９．２、２２．４、および２４．４°のＰＸＲＤピークによって区別されるＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含有することができる。
いくつかの実施形態では、多形は、２θが約１３．５°および１８．７°の２つのさらなるピークによって区別される。さらなる実施形態では、多形は、２θが約２０．９°、２１．４°、２６．８°、および３０．０°の４つのさらなるピークによって区別される。よりさらなる実施形態では、多形は、２θが約１１．４°、１５．６°、２５．０°、および２６．１°の４つのさらなるピークによって区別される。最後に、よりさらなる実施形態では、多形は、２θが約１７．０°、２１．８°、および２２．０°の３つのさらなるピークによって区別される。
また、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含有し、少なくとも純度９８％であり、かつ／または２θが約１７．０°、２１．８°、および２６．１°のＰＸＲＤピークによって区別されるＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含有する、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを１％未満含有する、組成物も提供される。
本明細書に記載した組成物のいずれかは、１種または複数の薬学的に許容される担体および／または賦形剤と組み合わせて、医薬組成物を形成することができる。
同様に、本明細書に記載した組成物または医薬組成物のいずれかの有効量を含有する剤形がやはり提供される。非限定的な例として、剤形は、カプセル中の粉末形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤（chew）、多粒子状物（multi particulate）およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形（ovule）、スプレー剤、注射剤、および液剤となりうる。一実施形態では、剤形は、カプセル中の粉末形態である。他の実施形態では、剤形は、錠剤である。
また、本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および／または剤形のいずれかの有効量を、それを必要とする患者に投与することにより、Ｈ４によって媒介される疾患または状態の治療のための組成物、医薬組成物、または剤形ならびにＨ４によって媒介される疾患または状態を治療する方法も提供される。
さらに、Ｈ４によって媒介される疾患または状態の治療において用いるための本発明の組成物、医薬組成物、または剤形も提供される。
非限定的な例として、Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、炎症性皮膚疾患（すなわち、アトピー性皮膚炎または乾癬）、そう痒性疾患（すなわち、じんま疹または尿毒症性そう痒（uraemic pruritus））、呼吸器疾患（すなわち、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎）、心疾患（すなわち、心筋虚血）、胃腸管の炎症性疾患（すなわち、クローン病または潰瘍性大腸炎）、がん、関節疾患（すなわち、関節リウマチまたは乾癬性関節炎）、腎疾患（すなわち、糖尿病性腎症）、疼痛性障害（すなわち、炎症性疼痛または神経因性疼痛）、過活動膀胱状態、前庭障害（すなわち、回転性めまいまたは耳鳴）、黄斑変性障害、炎症性眼疾患（すなわち、結膜炎またはぶどう膜炎）、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患（すなわち、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデス）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎（Folliculitis keloidalis nuchae）、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、疾患または状態は、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である。
組成物、医薬組成物、または剤形は、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって、患者に投与することができる。
例えば、組成物、医薬組成物、または剤形は、患者に１日１回投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形は、約１ｍｇから約６０ｍｇ（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｇ）の用量で投与することができる。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約１０から約６０ｍｇまでの用量で；約５ｍｇから約５０ｍｇまでの用量で；約１ｍｇから約１０ｍｇまでの用量で；約３ｍｇから約１５ｍｇまでの用量で；約５ｍｇから約２０ｍｇまでの用量で；および／または約１０ｍｇから約３０ｍｇまでの用量で投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかは、約０．００５から約１００ｍｇ／ｍｌ（例えば、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇ／ｍｌ）の投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に、投与することができる。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約０．０５から約１００ｍｇ／ｍｌまでの用量で；約０．０１から約９０ｍｇ／ｍｌまでの用量で；約０．００５から約１０ｍｇ／ｍｌまでの用量で；約０．０５から約１５ｍｇ／ｍｌまでの用量で；約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌまでの用量で；約１０から約３０ｍｇ／ｍｌまでの用量で投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかは、１種または複数の追加の治療薬と共に患者に投与することができる。非限定的な例として、１種または複数の追加の治療薬は、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト（すなわち、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミン）；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト（すなわち、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカスト）；ホスホジエステラーゼ阻害薬（すなわち、ＰＤＥ４ホスホジエステラーゼ阻害薬、例えば、アプレミラストまたはロフルミラスト）；神経伝達物質再取り込み阻害薬；５−リポ酸素添加酵素（５−ＬＯ）阻害薬；５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害薬；α１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経作動薬（adrenoceptor agonist vasoconstrictor sympathomimetic agent）；ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬；β２−アドレノセプターアゴニスト；二作用性β２／Μ３薬；キサンチン；非ステロイド性抗炎症薬；ケトチフェン；ＣＯＸ−１阻害薬（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害薬；経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコステロイド；内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体；抗腫瘍壊死因子（抗−ＴＮＦ−α）薬；ＶＬＡ−４アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬；キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；免疫抑制薬；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害薬；タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；エラスターゼ阻害薬；アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト；ウロキナーゼの阻害薬；ドーパミン受容体に作用する化合物；ＮＦκｂ経路の修飾薬；粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤；抗生物質；サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬；プロスタグランジン経路の修飾薬；ケモカイン受容体ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２のアンタゴニスト；ケモカイン受容体ＣＣＲ３、ＣＣＲ４およびＣＣＲ５のアンタゴニスト；サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２およびｓＰＬＡ２）の阻害薬；ホスホイノシチド−３−キナーゼの阻害薬；ＨＤＡＣ阻害薬；ｐ３８阻害薬；ＣＸＣＲ２アンタゴニスト；カルシニューリン阻害薬；抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬；抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ４Ｒ）薬；抗インターロイキン３１（抗ＩＬ−３１）薬；ＣＲＴＨ２アンタゴニスト（すなわち、ＡＤＣ３６８０、ＮＶＰ−ＱＡＶ６８０、およびＯＣ４５９）；ならびにそれらの組合せから選択される。
また、カルシニューリン阻害薬、抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬、抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ−４Ｒ）薬、抗インターロイキン−３１（抗ＩＬ−３１）薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の追加の治療薬と組み合わせて、それを必要とする患者に対してＨ４によって媒介される状態を治療するための、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物またはＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを含有する組成物も提供される。
同様に、カルシニューリン阻害薬、抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬、抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ−４Ｒ）薬、抗インターロイキン−３１（抗ＩＬ−３１）薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の追加の治療薬と組み合わせて、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物またはＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを含有する組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することにより、Ｈ４によって媒介される状態を治療する方法も提供される。
また、Ｈ４によって媒介される状態を治療する方法において用いるためのＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物またはＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを含む組成物であって、カルシニューリン阻害薬、抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬、抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ−４Ｒ）薬、抗インターロイキン−３１（抗ＩＬ−３１）薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の追加の治療薬と組み合わせて、それを必要とする患者に同時に、別々にまたは順次投与される、組成物も提供される。
非限定的な例として、Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、炎症性皮膚疾患（すなわち、アトピー性皮膚炎または乾癬）、そう痒性疾患（すなわち、じんま疹または尿毒症性そう痒）、呼吸器疾患（すなわち、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎）、心疾患（すなわち、心筋虚血）、胃腸管の炎症性疾患（すなわち、クローン病または潰瘍性大腸炎）、がん、関節疾患（すなわち、関節リウマチまたは乾癬性関節炎）、腎疾患（すなわち、糖尿病性腎症）、疼痛性障害（すなわち、炎症性疼痛または神経因性疼痛）、過活動膀胱状態、前庭障害（すなわち、回転性めまいまたは耳鳴）、黄斑変性障害、炎症性眼疾患（すなわち、結膜炎またはぶどう膜炎）、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患（すなわち、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデス）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、尿毒症性そう痒、そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、疾患または状態は、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である。
組成物、医薬組成物、または剤形は、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって、患者に投与することができる。
例えば、組成物、医薬組成物、または剤形は、患者に１日１回投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形は、約１ｍｇから約６０ｍｇ（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｇ）の用量で投与することができる。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約１０から約６０ｍｇの用量で；約５ｍｇから約５０ｍｇの用量で；約１ｍｇから約１０ｍｇの用量で；約３ｍｇから約１５ｍｇの用量で；約５ｍｇから約２０ｍｇの用量で；および／または約１０ｍｇから約３０ｍｇの用量で投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかは、約０．００５から約１００ｍｇ／ｍｌ（例えば、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇ／ｍｌ）の投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与することができる。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約０．０５から約１００ｍｇ／ｍｌの用量で；約０．０１から約９０ｍｇ／ｍｌの用量で；約０．００５から約１０ｍｇ／ｍｌの用量で；約０．０５から約１５ｍｇ／ｍｌの用量で；約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌの用量で；約１０から約３０ｍｇ／ｍｌの用量で投与することができる。
また、Ｈ４によって媒介される状態の治療のためのＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物またはＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを含有する組成物であって、Ｈ４によって媒介される状態は、アトピー性皮膚炎、じんま疹、乾癬性関節炎、回転性めまい、黄斑変性障害、肥満細胞症、炎症性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、水疱性障害、膠原病、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、神経因性疼痛、耳鳴、ぶどう膜炎、糖尿病性腎症および多発性硬化症からなる群から選択される、組成物も提供される。
同様に、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物またはＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを含有する組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、Ｈ４によって媒介される状態を治療する方法であって、Ｈ４によって媒介される状態は、アトピー性皮膚炎、じんま疹、乾癬性関節炎、回転性めまい、黄斑変性障害、肥満細胞症、炎症性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、水疱性障害、膠原病、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、神経因性疼痛、耳鳴、ぶどう膜炎、糖尿病性腎症および多発性硬化症からなる群から選択される、方法も提供される。
さらに、Ｈ４によって媒介される状態の治療において用いるための、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物またはＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを含む組成物であって、Ｈ４によって媒介される状態は、アトピー性皮膚炎、じんま疹、尿毒症性そう痒、乾癬性関節炎、回転性めまい、黄斑変性障害、肥満細胞症、炎症性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、水疱性障害、膠原病、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、神経因性疼痛、耳鳴、ぶどう膜炎、糖尿病性腎症および多発性硬化症からなる群から選択される、組成物も提供される。
組成物、医薬組成物、または剤形は、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって、患者に投与することができる。
例えば、組成物、医薬組成物、または剤形は、患者に１日１回投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形は、約１ｍｇから約６０ｍｇ（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｇ）の用量で投与することができる。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約１０から約６０ｍｇの用量で；約５ｍｇから約５０ｍｇの用量で；約１ｍｇから約１０ｍｇの用量で；約３ｍｇから約１５ｍｇの用量で；約５ｍｇから約２０ｍｇの用量で；および／または約１０ｍｇから約３０ｍｇの用量で投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかは、約０．００５から約１００ｍｇ／ｍｌ（例えば、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇ／ｍｌ）の投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与することができる。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約０．０５から約１００ｍｇ／ｍｌの用量で；約０．０１から約９０ｍｇ／ｍｌの用量で；約０．００５から約１０ｍｇ／ｍｌの用量で；約０．０５から約１５ｍｇ／ｍｌの用量で；約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌの用量で；約１０から約３０ｍｇ／ｍｌの用量で投与することができる。
また、ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン２，４−ジアミンタルトレートを、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの水溶液から結晶化するステップと；ｂ）結晶化された材料を単離するステップと；ｃ）単離された材料の含水量が、６から１０％の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の＜０．５％を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとにより、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を生成する方法であって；単離された材料は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含む、方法も提供される。
いくつかの実施形態では、単離された材料は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含有する。例えば、多形は、２θが約６．７、９．２、２２．４、および２４．４°のＰＸＲＤピークによって区別される。追加の実施形態では、多形は、２θが約１３．５°および１８．７°の２つのさらなるピークにより同定することができる。さらなる実施形態では、多形は、２θが約２０．９°、２１．４°、２６．８°、および３０．０°の４つのさらなるピークにより同定することができる。
これらの方法において、水溶液は、有機溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノールなど）で処理される。
いくつかの実施形態では、不活性ガスは、窒素である。
様々な実施形態では、乾燥チャンバー中の相対水湿度は、ＲＨが約４０％を超え；ＲＨが約５０から９９％の間；ＲＨが約６０から約８０％の間；および／またはＲＨが約６９から９９％の間である。
本方法のいくつかの実施形態では、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートまたはＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの多形は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの水溶液を徐々に冷却することにより結晶化される。
例えば、これは、ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（２Ｒ，３Ｒ）−タルトレートのある量を、ある容量の精製水に加えて、第１の溶液を生成するステップと、５０℃を超える温度まで加温するステップと；ｂ）第１の溶液に有機溶媒（例えば、アルコール、例えば、メタノールなど）を充てんして、第２の溶液を生成するステップと；ｃ）第２の溶液を４０〜６０℃まで冷却して、スラリーを生成するステップと；ｄ）スラリーを２０〜３５℃まで徐々に冷却するステップと；ｅ）スラリーを単離するステップと；ｆ）単離された材料を洗浄するステップと；ｇ）単離された材料の含水量が、６から１０％の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の＜０．５％を占めるときまで、湿性不活性ガス（例えば、窒素）流下で、単離された材料を乾燥するステップとをさらに含むことができ、単離された材料は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む。様々な実施形態では、乾燥チャンバー中の相対水湿度は、ＲＨが約４０％を超え；ＲＨが約５０から９９％の間；ＲＨが約６０から約８０％の間；および／またはＲＨが約６９から９９％の間である。
例えば、ステップａ）は、約５５℃から約６５℃までの温度範囲で行うことができ、かつ／またはステップｃ）、溶液は、約２０から約６０分間にわたって約５０℃まで冷却される。さらに、溶液は、続いて、約２０から約６０分間にわたって約４０℃まで冷却することができ、かつ／または、続いて、２０から６０分間にわたって約３０℃まで冷却することができる。
これらの方法において、単離された材料の有機溶媒含有量が、核磁気共鳴（ＭＲ）またはガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いて決定することができるということは、当業者には理解されよう。
また、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの薬学的にまたは獣医学的に許容される塩を含有する組成物であって、薬学的にまたは獣医学的に許容される塩は、ゲンチジン酸（ゲンチシレート）塩、サリチル酸塩、二塩酸塩、およびエタンジスルホン酸塩から選択される、組成物も提供される。
さらに、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの薬学的にまたは獣医学的に許容される塩を含む組成物であって、薬学的にまたは獣医学的に許容される塩は、Ｈ４によって媒介される状態の治療において用いるための、ゲンチジン酸塩、サリチル酸塩、二塩酸塩、およびエタンジスルホン酸塩からなる群から選択される、組成物も提供される。
また、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物３０ｍｇ、３０ｍｇ以下、１５ｍｇから３０ｍｇ、５ｍｇから１５ｍｇ、または１ｍｇから５ｍｇが、患者に１日１回投与される、患者においてアトピー性皮膚炎の治療において用いるための、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物も提供される。
例えば、一実施形態では、組成物は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンゲンチセートを含有する。他の実施形態では、組成物は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンサリチレートを含有する。さらなる実施形態では、組成物は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩水和物を含有する。よりさらなる実施形態では、組成物は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンエタンジスルホネート水和物を含有する。
また、組成物および薬学的に許容される担体または賦形剤のいずれか１つを含有する医薬組成物も提供される。
同様に、これらの組成物または医薬組成物のいずれかの有効量を含有する剤形もやはり考えられる。非限定的な例として、剤形は、カプセル中の粉末形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、および液剤となりうる。
また、Ｈ４によって媒介される疾患または状態の治療のための組成物、医薬組成物、または剤形ならびに本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および／または剤形のいずれかの有効量を、それを必要とする患者に投与することにより、Ｈ４によって媒介される疾患または状態を治療する方法も提供される。
非限定的な例として、Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、炎症性皮膚疾患（すなわち、アトピー性皮膚炎または乾癬）、そう痒性疾患（すなわち、じんま疹または尿毒症性そう痒）、呼吸器疾患（すなわち、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎）、心疾患（すなわち、心筋虚血）、胃腸管の炎症性疾患（すなわち、クローン病または潰瘍性大腸炎）、がん、関節疾患（すなわち、関節リウマチまたは乾癬性関節炎）、腎疾患（すなわち、糖尿病性腎症）、疼痛性障害（すなわち、炎症性疼痛または神経因性疼痛）、過活動膀胱状態、前庭障害（すなわち、回転性めまいまたは耳鳴）、黄斑変性障害、炎症性眼疾患（すなわち、結膜炎またはぶどう膜炎）、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患（すなわち、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデス）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される。
いくつかの好ましい実施形態では、疾患または状態は、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である。
組成物、医薬組成物、または剤形は、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって、患者に投与することができる。
例えば、組成物、医薬組成物、または剤形は、患者に１日１回投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形は、約１ｍｇから約６０ｍｇ（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｇ）の用量で投与することができる。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約１０から約６０ｍｇの用量で；約５ｍｇから約５０ｍｇの用量で；約１ｍｇから約１０ｍｇの用量で；約３ｍｇから約１５ｍｇの用量で；約５ｍｇから約２０ｍｇの用量で；および／または約１０ｍｇから約３０ｍｇの用量で投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかは、約０．００５から約１００ｍｇ／ｍｌ（例えば、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇ／ｍｌ）までの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に、投与することができる。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約０．０５から約１００ｍｇ／ｍｌの用量で；約０．０１から約９０ｍｇ／ｍｌの用量で；約０．００５から約１０ｍｇ／ｍｌの用量で；約０．０５から約１５ｍｇ／ｍｌの用量で；約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌの用量で；約１０から約３０ｍｇ／ｍｌの用量で投与することができる。
組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかは、１種または複数の追加の治療薬で、患者に投与することができる。非限定的な例として、１種または複数の追加の治療薬は、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト（すなわち、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミン）；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト（すなわち、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカスト）；ホスホジエステラーゼ阻害薬（すなわち、ＰＤＥ４ホスホジエステラーゼ阻害薬、例えば、アプレミラストまたはロフルミラスト）；神経伝達物質再取り込み阻害薬；５−リポ酸素添加酵素（５−ＬＯ）阻害薬；５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害薬；α１およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経作動薬；ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬；β２−アドレノセプターアゴニスト；二作用性β２／Μ３薬；キサンチン；非ステロイド性抗炎症薬；ケトチフェン；ＣＯＸ−１阻害薬（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害薬；経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコステロイド；内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体；抗腫瘍壊死因子（抗−ＴＮＦ−α）薬；ＶＬＡ−４アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬；キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；免疫抑制薬；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害薬；タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；エラスターゼ阻害薬；アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト；ウロキナーゼの阻害薬；ドーパミン受容体に作用する化合物；ＮＦκｂ経路の修飾薬；粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤；抗生物質；サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬；プロスタグランジン経路の修飾薬；ケモカイン受容体ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２のアンタゴニスト；ケモカイン受容体ＣＣＲ３、ＣＣＲ４およびＣＣＲ５のアンタゴニスト；サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２およびｓＰＬＡ２）の阻害薬；ホスホイノシチド−３−キナーゼの阻害薬；ＨＤＡＣ阻害薬；ｐ３８阻害薬；ＣＸＣＲ２アンタゴニスト；カルシニューリン阻害薬；抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬；抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ４Ｒ）薬；抗インターロイキン３１（抗ＩＬ−３１）薬；ＣＲＴＨ２アンタゴニスト（すなわち、ＡＤＣ３６８０、ＮＶＰ−ＱＡＶ６８０、およびＯＣ４５９）；ならびにそれらの組合せから選択される。
また、ＺＰＬ−３８９ ３０ｍｇ以下を患者に１日１回投与することにより、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法も提供される。例えば、ＺＰＬ−３８９ １５ｍｇから３０ｍｇを患者に１日１回投与することにより、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法、またはＺＰＬ−３８９ ５ｍｇから１５ｍｇを患者に１日１回投与することにより、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法、またはＺＰＬ−３８９ １ｍｇから５ｍｇを患者に１日１回投与することにより、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法である。また、ＺＰＬ−３８９ ３０ｍｇを患者に１日１回投与することにより、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法も提供される。例えば、ＺＰＬ−３８９は、経口で、すなわち、カプセル中の粉末、カプセル剤、錠剤、液体、粉末、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、および液剤から選択される形態で投与することができる。一実施形態では、ＺＰＬ−３８９ ３０ｍｇは、中等度から重度のアトピー性皮膚炎（湿疹の最も一般的な形態）に罹患している患者に１日１回経口投与される。治療の８週間後、患者は、例えば、湿疹面積・重症度指数（Eczema Area and Severity Index）の減少、アトピー性皮膚炎評価スコア（SCORing Atopic Dermatitis）の改善、および体表面積の改善により証明されるように、プラセボと比べて、炎症の臨床的および統計的に有意な減少を示す。
前もって、１２時間あけて２回行ったＺＰＬ−３８９の単回投与では、軽度の喘息の治療において有効であるということが示されなかった。特に、ＺＰＬ−３８９が、軽度喘息患者に、単回投与３６ｍｇが１２時間あけて２回行われた場合、有効性は、１回のヒトの肺アレルゲン試験で観察されなかった。この用量における失敗の結果として、当業者は、有効な経口用量を見出す試みの中で、患者に投与されるＺＰＬ−３８９の量を増加させると予想される。さらに、ＺＰＬ−３８９の経口投与が、喘息（別の炎症性状態）の治療において無効であることが示されたため、炎症性状態をＺＰＬ−３８９によって治療するために、当業者はまた、異なる投与経路を利用することを試みることになる。
したがって、喘息にいくつか共通する病理生物学を共有する炎症性状態、アトピー性皮膚炎の治療のために１日１回経口投与される場合、ＺＰＬ−３８９が、３０ｍｇの低用量で有効であることが判明したことは驚くべきことであり、予想外である（下記の実施例１０を参照のこと）。
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、薬学的に許容されるそれらの塩、およびそれを含む医薬組成物は、Ｈ４によって媒介される疾患および状態の治療のために用いることができる。しかしながら、本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および／または剤形（例えば、錠剤）のいずれかにおける不純物、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの存在は、Ｈ４によって媒介される疾患および状態の治療において、組成物、医薬組成物、および／または剤形の有効性に有害であるということが予想される。不純物、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（ＰＦ−０４３６０７９９とも称される）は、他のネガティブな予後の中でもとりわけ、患者において望まれない副作用をもたらす恐れがある。特に、この不純物は、発癌性となり、かつ／または皮膚刺激性または感作を引き起こしうる。したがって、本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および／または剤形（例えば、錠剤）のいずれかにおいて不純物の量を最小化することは、Ｈ４によって媒介される疾患および状態の治療において有利であることが予想される。
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンおよび不純物、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンは、構造的に類似する。これらの構造の唯一の相違は、不純物におけるｎ−ブチル基の代わりに、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンにおけるシクロプロピルメチル基である。その結果、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンおよび不純物、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの物理化学的特性（例えば、分配係数（対数Ｐ）、総表面極性（ｔＰＳＡ）、沸点、融点、ｐＫａ等）は、類似する。
これらの物理化学的特性における類似性により、伝統的な手段、例えば、ＨＰＬＣまたはカラムクロマトグラフィーを用いて、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンおよび不純物、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを分離することは非現実的であると予想される。
したがって、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、およびそれらの塩の超高純度組成物の開発は、Ｈ４によって媒介される疾患および状態を治療するための信頼性の高い方法を開発することが重要である。
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの薬学的に許容される塩を含有する組成物の調製における精製／乾燥段階中の湿性不活性ガスの使用は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの超高純度組成物の調製のための信頼性の高い方法であることが判明している。例えば、湿性不活性ガスの使用は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含有する超高純度組成物の調製のための信頼性の高い方法であることが判明している。
また、本明細書において、治療有効量のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンおよび１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含有する錠剤も提供される。
いくつかの実施形態では、治療有効量は、１から１００ｍｇ、１から６０ｍｇ、または３０ｍｇである。
他の実施形態では、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンは、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の形態である。
様々な実施形態では、錠剤中のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の治療有効量は、１から１７５ｍｇの間である。例えば、１から約１１０ｍｇ、約５２ｍｇ、約１７．２ｍｇ、約５．２ｍｇ、または約１．７ｍｇ。他の例では、１から１１０ｍｇ、５２ｍｇ、１７．２ｍｇ、５．２ｍｇ、または１．７ｍｇ。下記の実施例１１〜１４を参照のこと。当技術分野で公知の任意の適当な方法は、錠剤を配合するために用いることができる。
いくつかの実施形態では、錠剤は、乾式造粒製剤方法により調製することができる。
他の実施形態では、錠剤は、湿式造粒製剤方法、直接圧縮製剤方法、または水分活性化乾式造粒製剤法（moisture activated dry granulation formulation method）によって調製することができる。
非限定的な例として、錠剤は、１種または複数の追加の成分、例えば、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、無水リン酸二カルシウム（ＤＣＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポビドン、クロスポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および／または当技術分野で公知の任意の他の添加剤をさらに含有することができる。
また、本明細書において、
（ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約２５．７５重量％；
（ｂ）微結晶セルロース約４７．４重量％；および
（ｃ）無水リン酸二カルシウム約１７．８５重量％を含有する、錠剤（例えば、乾式製剤方法によって調製される錠剤）も提供される。
かかる錠剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、および／またはステアリン酸マグネシウムをさらに含有することができる。
本明細書において用いられる添加剤のいずれかは、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとして含むことができる。例えば、それだけには限らないが、微結晶セルロース、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、および／またはステアリン酸マグネシウムは、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとして含むことができる。
また、本明細書において、
（ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約２５．７５重量％；
（ｂ）微結晶セルロース約４７．４重量％；
（ｃ）無水リン酸二カルシウム約１７．８５重量％；および
（ｄ）クロスカルメロースナトリウム約８重量％を含有する、錠剤（例えば、乾式造粒法によって調製される錠剤）も提供される。
また、本明細書において、
（ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約２５．７５重量％；
（ｂ）微結晶セルロース約４７．４重量％；
（ｃ）無水リン酸二カルシウム約１７．８５重量％；
（ｄ）クロスカルメロースナトリウム約８重量％；および
（ｅ）滑沢剤約１重量％を含有する、錠剤（例えば、乾式造粒法によって調製される錠剤）も提供される。
また、本明細書において、患者においてアトピー性皮膚炎の治療において用いるための、治療有効量の本発明のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む錠剤であって、患者に１日１回投与される、錠剤も提供されるも提供される。
また、本明細書において、
（ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約２５．７５重量％；
（ｂ）微結晶セルロース約４７．４重量％；
（ｃ）無水リン酸二カルシウム約１７．８５重量％；
（ｄ）クロスカルメロースナトリウム約８重量％；および
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム約１重量％を含有する錠剤（例えば、乾式造粒法によって調製される錠剤）も提供される。
また、本明細書において、
（ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約５１．５重量％；
（ｂ）微結晶セルロース約１９．７５重量％；および
（ｃ）無水リン酸二カルシウム約１９．７５重量％を含有する錠剤（例えば、湿式造粒法によって調製される錠剤）も提供される。
かかる錠剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはステアリン酸マグネシウムをさらに含有することができる。
本明細書において用いられる添加剤のいずれかは、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとして含むことができる。例えば、それだけには限らないが、微結晶セルロース、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはステアリン酸マグネシウムは、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとして含むことができる。
また、治療有効量のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む錠剤を、患者に１日１回投与することにより、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法も提供される。
非限定的な例として、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの治療有効量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇである。
非限定的な例として、本明細書に記載した錠剤は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３１．５、３２、３２．５、３３、３３．５、３４、３４．５、３５、３５．５、３６、３６．５、３７、３７．５、３８、３８．５、３９、３９．５、４０、４０．５、４１、４１．５、４２、４２．５、４３、４３．５、４４、４４．５、４５、４５．５、４６、４６．５、４７、４７．５、４８、４８．５、４９、４９．５、５０、５０．５、５１、５１．５、５２、５２．５、５３、５３．５、５４、５４．５、５５、５５．５、５６、５６．５、５７、５７．５、５８、５８．５、５９、５９．５、６０、６０．５、６１、６１．５、６２、６２．５、６３、６３．５、６４、６４．５、６５、６５．５、６６、６６．５、６７、６７．５、６８、６８．５、６９、６９．５、７０、７０．５、７１、７１．５、７２、７２．５、７３、７３．５、７４、７４．５、７５、７５．５、７６、７６．５、７７、７７．５、７８、７８．５、６９、７９．５、８０、８０．５、８１、８１．５、８２、８２．５、８３、８３．５、８４、８４．５、８５、８５．５、８６、８６．５、８７、８７．５、８８、８８．５、８９、８９．５、９０、９０．５、９１、９１．５、９２、９２．５、９３、９３．５、９４、９４．５、９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８、９８．５、９９、９９．５、１００、１００．５、１０１、１０１．５、１０２、１０２．５、１０３、１０３．５、１０４、１０４．５、１０５、１０５．５、１０６、１０６．５．１０７、１０７．５、１０８、１０８．５、１０９、１０９．５、１１０、１１０．５、１１１、１１１．５、１１２、１１２．５、１１３、１１３．５、１１４、１１４．５、１１５、１１５．５、１１６、１１６．５、１１７、１１７．５、１１８、１１８．５、１１９、１１９．５、１２０、１２０．５、１２１、１２１．５、１２２、１２２．５、１２３、１２３．５、１２４、１２４．５、１２５、１２５．５、１２６、１２６．５、１２７、１２７．５、１２８、１２８．５、１２９、１２９．５、１３０、１３０．５、１３１、１３１．５、１３２、１３２．５、１３３、１３３．５、１３４、１３４．５、１３５、１３５．５、１３６、１３６．５、１３７、１３７．５、１３８、１３８．５、１３９、１３９．５、１４０、１４０．５、１４１、１４１．５、１４２、１４２．５、１４３、１４３．５、１４４、１４４．５、１４５、１４５．５、１４６、１４６．５、１４７、１４７．５、１４８、１４８．５、１４９、１４９．５、１５０、１５０．５、１５１、１５１．５、１５２、１５２．５、１５３、１５３．５、１５４、１５４．５、１５５、１５５．５、１５６、１５６．５、１５７、１５７．５、１５８、１５８．５、１５９、１５９．５、１６０、１６０．５、１６１、１６１．５、１６２、１６２．５、１６３、１６３．５、１６４、１６４．５、１６５、１６５．５、１６６、１６６．５、１６７、１６７．５、１６８、１６８．５、１６９、１６９．５、１７０、１７０．５、１７１、１７１．５、１７２、１７２．５、１７３、１７３．５、１７４、１７４．５、または１７５ｍｇ含有することができる。
本明細書に記載した錠剤のいずれかは、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９重量％含有することができる。
本明細書に記載した錠剤のいずれかは、微結晶セルロースを約０、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９重量％含有することができる。
本明細書に記載した錠剤のいずれかは、無水リン酸二カルシウムを約０、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、または９９重量％含有することができる。
別段定義されない限り、本明細書に用いられるすべての技術用語および科学用語は、本出願に属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書では、単数形はまた、別段文脈で明確に指示しない限り、複数形を含む。
適当な方法および材料を後述するが、本明細書に記載したものと類似のまたはそれに相当する方法および材料が本出願の実施および試験において用いることができる。本明細書において言及したすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参照は、参照により組み込まれる。
本明細書において引用した参照は、それらが特許請求された出願に対する従来技術であることを認めるものではない。矛盾する場合、定義を含めて本明細書が優先される。さらに、これらの材料、方法、および例は、例示的なものに過ぎず、限定する目的ではない。
本出願の他の特徴および利点は、これらの例と併せて、次の詳細な説明から明らかになる。
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物（フォームＡ）のＰＸＲＤを示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物（フォームＡ）のＰＸＲＤのピークリストを示す図である。 ＤＭＳＯ−ｄ６における超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物（フォームＡ）の１Ｈ ＮＭＲを示す図である。 超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物（フォームＡ）のＩＲスペクトルを示す図である。 超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物（フォームＡ）のＤＳＣサーモグラムを示す図である。 超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物（フォームＡ）のＴＧＡ／ＳＤＴＡサーモグラムを示す図である。 超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物（フォームＡ）のＴＧＡ／ＭＳサーモグラムを示す図である。 超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物（フォームＡ）のＬＣＭＳによる純度の分析を示す図である。 超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物（フォームＡ）のＤＶＳ分析を示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンゲンチセートのＰＸＲＤを示す図である。 ＤＭＳＯ−ｄ６におけるＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンゲンチセートの１Ｈ ＮＭＲを示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンゲンチセートのＴＧＡ分析を示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンゲンチセートのＴＧＭＳ分析を示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンサリチレートのＰＸＲＤを示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンサリチレートのＰＸＲＤのピークリストを示す図である。 ＤＭＳＯ−ｄ６におけるＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンサリチレートの１Ｈ ＮＭＲを示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンサリチレートのＩＲスペクトルを示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンサリチレートのＴＧＡ分析を示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンサリチレートのＴＧＭＳ分析を示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩水和物のＰＸＲＤを示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩水和物のＰＸＲＤのピークリストを示す図である。 ＤＭＳＯ−ｄ６におけるＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩水和物の１Ｈ ＮＭＲを示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩水和物のＩＲスペクトルを示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩水和物のＴＧＳ／ＳＤＴＡ分析を示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩水和物のＴＧＭＳ分析を示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンエタンジスルホネート水和物のＰＸＲＤを示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンエタンジスルホネート水和物のＰＸＲＤのピークリストを示す図である。 ＤＭＳＯ−ｄ６におけるＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンエタンジスルホネート水和物の１Ｈ ＮＭＲを示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンエタンジスルホネート水和物のＩＲスペクトルを示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンエタンジスルホネート水和物のＴＧＡ／ＳＤＴＡ分析を示す図である。 Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンエタンジスルホネート水和物のＴＧＭＳ分析を示す図である。 ０．０１Ｍ ＨＣｌ中の改変された３０ｍｇ乾式および湿式造粒製剤錠剤（下記の実施例１５および１６を参照のこと）の溶解実験の結果の比較を示す図である。 ｐＨ６．８緩衝液中の改変された３０ｍｇ乾式および湿式造粒製剤錠剤（下記の実施例１５および１６を参照のこと）の溶解実験の結果の比較を示す図である。
当業者には理解されるように、任意の多形または多形を含有する組成物についてのＰＸＲＤピークは、実験条件および／または機器の作業者のスキル／経験レベルに基づいて変わりうる。本明細書で使用される場合、用語「約」とは、多形または多形を含有する組成物についてのＰＸＲＤピークを列挙することに関連して用いられる場合、２θが＋／−０．２°の列挙されたピークを意味する。
本明細書中他の文脈で使用される場合、用語「約」とは、別段の指示がない限り、列挙した値、例えば、量、用量、温度、時間、百分率等、＋／−１０％、＋／−９％、＋／−８％、＋／−７％、＋／−６％、＋／−５％、＋／−４％、＋／−３％、＋／−２％、または＋／−１％を意味する。
本明細書で使用される場合、語句「湿性不活性ガス」とは、相対水湿度が約４０％を超える、すなわち、ＲＨが＞４０％である不活性ガスを意味する。例えば、湿性不活性ガスは、ＲＨ約４５％から約９９％、ＲＨ約５０％から約９９％、ＲＨ約５５％から約９９％、ＲＨ約６０％から約９９％、ＲＨ約６５％から約９９％、ＲＨ約６６％から約９９％、ＲＨ約６７％から約９９％、ＲＨ約６８％から約９９％、ＲＨ約６９％から約９９％、ＲＨ約７０％から約９９％、ＲＨ約７１％から約９９％、ＲＨ約７２％から約９９％、ＲＨ約７３％から約９９％、ＲＨ約７４％から約９９％、ＲＨ約７５％から約９９％、ＲＨ約８０％から約９９％、ＲＨ約８５％から約９９％、ＲＨ約９０％から約９９％、ＲＨ約７５％から約９９％、ＲＨ約８０％から約９９％となりうる。他の実施形態では、湿性不活性ガスは、ＲＨ約４０％からＲＨ約６０の間、ＲＨ約４５％からＲＨ約６５の間、ＲＨ約５０％からＲＨ約７０の間、ＲＨ約５５％からＲＨ約７５％の間、ＲＨ約６０％からＲＨ約８０％の間、ＲＨ約６５％からＲＨ約８５の間、ＲＨ約７０％からＲＨ約９０の間、ＲＨ約７５％からＲＨ約９５の間、ＲＨ約８８％からＲＨ９９％の間である。
例えば、湿性不活性ガスは、精製されている組成物を含有する装置に水を導入することにより、生成することができる。例えば、不活性ガス流下で精製しようとする組成物は、水を含有する容器と共に真空オーブンに入れることができる。
例えば、不活性ガスは、窒素またはアルゴンである。好ましい一実施形態では、不活性ガスは、窒素である。さらなる他の実施形態では、不活性ガスは、相対水湿度が、約４０％を超える、例えば、４１％ＲＨ、４２％ＲＨ、４３％ＲＨ、４４％ＲＨ、４５％ＲＨ、４６％ＲＨ、４７％ＲＨ、４８％ＲＨ、４９％ＲＨ、５０％ＲＨ、５１％ＲＨ、５２％ＲＨ、５３％ＲＨ、５４％ＲＨ、５５％ＲＨ、５６％ＲＨ、５７％ＲＨ、５８％ＲＨ、５９％ＲＨ、６０％ＲＨ、６１％ＲＨ、６２％ＲＨ、６３％ＲＨ、６４％ＲＨ、６５％ＲＨ、６６％ＲＨ、６７％ＲＨ、６８％ＲＨ、６９％ＲＨ、７０％ＲＨ、７１％ＲＨ、７２％ＲＨ、７３％ＲＨ、７４％ＲＨ、７５％ＲＨ、７６％ＲＨ、７７％ＲＨ、７８％ＲＨ、７９％ＲＨ、８０％ＲＨ、８１％ＲＨ、８２％ＲＨ、８３％ＲＨ、８４％ＲＨ、８５％ＲＨ、８６％ＲＨ、８７％ＲＨ、８８％ＲＨ、８９％ＲＨ、９０％ＲＨ、９１％ＲＨ、９２％ＲＨ、９３％ＲＨ、９４％ＲＨ、９５％ＲＨ、９６％ＲＨ、９７％ＲＨ、９８％ＲＨ、または９９％ＲＨである窒素である。
本明細書で使用される場合、用語「超高純度の」とは、「超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物（フォームＡ）」およびＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、またはそれらの塩／溶媒和物（例えば、水和物）などを含有する他の組成物に関係するため、化合物および／またはその塩／溶媒和物の非常に純粋な形態を意味する。例えば、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物、または任意の他のその塩／溶媒和物の超高純度の形態は、純度が９８％を超える、純度が９９％を超える、純度が９９．５％を超える、純度が９９．６％を超える、純度が９９．７％を超える、純度が９９．８％を超える、または純度が９９．９％を超える。いくつかの実施形態では、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物、または任意の他のその塩／溶媒和物の超高純度の形態は、不純物を１％未満（すなわち、０．９５％、０．９０％、０．８５％、０．８０％、０．７５％、０．７０％、０．６５％、０．６０％、０．５５％、０．５０％、０．４５％、０．４０％、０．３５％、０．３０％、０．２９％、０．２８％、０．２７％、０．２６％、０．２５％、０．２４％、０．２３％、０．２２％、０．２１％、０．２０％、０．１５％、０．１０％、または０．０５％未満）含有する。限定しない一例では、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンまたはＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の超高純度の形態は、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、すなわち、
を１％未満（すなわち、０．９５％、０．９０％、０．８５％、０．８０％、０．７５％、０．７０％、０．６５％、０．６０％、０．５５％、０．５０％、０．４５％、０．４０％、０．３５％、０．３０％、０．２９％、０．２８％、０．２７％、０．２６％、０．２５％、０．２４％、０．２３％、０．２２％、０．２１％、０．２０％、０．１５％、０．１０％、または０．０５％未満）含有する。他の例では、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンおよび／またはその塩／溶媒和物の超高純度の形態は、超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物（フォームＡ）である。本明細書で言及した通り、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（例えば、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物）の超高純度の形態は、純度がさらに高く、かつ／または米国特許第７，９４３，６２８号明細書に記載されている化合物に比べて、より低い量の不純物を含む。特に、米国特許第７，９４３，６２８号明細書に記載されている方法によって作製されたＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物は、（ＬＣＭＳによって測定された）純度が、９５．４％および９６．１％アッセイであった。
本明細書で使用される場合、用語「患者」とは、それだけには限らないが、げっ歯類、イヌ、ウシ、ヒツジ、および霊長類を含む生物を意味する。好ましい一実施形態では、用語「患者」とは、ヒトを意味する。
本明細書で使用される場合、別段の指示がない限り、用語「治療する」および「治療」などは、かかる用語が適用される疾患、障害もしくは状態、またはかかる疾患、障害もしくは状態の１種または複数の症状を逆転する、緩和する、そのプロセスを抑制する、または予防することを意味し、症状もしくは合併症の発生を予防する、または症状もしくは合併症を緩和する、または疾患、状態、もしくは障害を除去するために、本明細書に記載した組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかを投与することが含まれる。好ましくは、治療は、治癒的であるまたは回復させる。
臨床的有効性は、湿疹面積・重症度指数（ＥＡＳＩ）を用いて評価することができる。ＥＡＳＩスコアは、アトピー性湿疹の程度（面積）および重症度を測定するために用いるツールであり、面積スコアおよび重症度スコアから構成される。
面積スコアは、身体（頭部および頸部、体幹、上肢、下肢）の４カ所の各領域について記録され、湿疹の影響を受けた皮膚の百分率である。
重症度スコアは、身体の４カ所の各領域について記録され、４つの兆候：発赤（紅斑、炎症）、厚さ（硬結、丘疹形成、腫脹）、ひっかき（表皮剥離）、苔癬化（しわの寄った皮膚、結節性痒疹（prurigo nodules））についての強度スコアの和である。各身体の領域における各徴候の平均強度は、なし（０）、軽度（１）、中等度（２）および重度（３）として評価される。
各領域について、重症度スコアは、面積スコアを乗じ、各身体の部位について異なる乗数を乗じる。すなわち、頭部および頸部−重症度スコア×面積スコア×０．１（０〜７歳の小児では、×０．２）；体幹−重症度スコア×面積スコア×０．３；上肢−重症度スコア×面積スコア×０．２；下肢−重症度スコア×面積スコア×０．４（０〜７歳の小児では、×０．３）。各領域についての合計スコアを加えて、最終ＥＡＳＩスコアを判定する。最小ＥＡＳＩスコアは、０であり、最大ＥＡＳＩスコアは、７２である。（Hanifin J.M.ら, Exp.Dermatol.2001年, 10巻（1号）:11-8を参照のこと）。
臨床的有効性はまた、状態の医師による全体または全般評価であり、混合病変タイプを説明する治験責任医師による皮膚症状の重症度の全般評価（ＩＧＡ：Investigator Global Assessment）を用いて評価することもできる。ＩＧＡは、所定の時間におけるアトピー性皮膚炎の全体の重症度の静的評価（ベースラインに関係ない）である。ＩＧＡは、ある所定の時間の全体の疾患重症度を評価する（消える、ほぼ消える、軽度疾患、中等度疾患、重度疾患）。ＩＧＡは、臨床的特徴、例えば、紅斑、浸潤、丘疹形成および滲出／痂皮を用いる。ＩＧＡによって、疾患重症度の迅速な全体の評価が可能である。
あるいは（またはさらに）、臨床的有効性は、湿疹の程度および重症度を評価するために用いられる臨床ツールである、アトピー性皮膚炎評価スコア（ＳＣＯＲＡＤ）を用いて評価することができる。皮膚科医は、治療前後にこのツールを用いて、治療が有効であったか否か判定することができる。
程度を判定するために、身体の図の湿疹に罹患した部位を塗りつぶす。９つのルールを用いて、全身の百分率（すなわち、頭部および頸部９％、上肢各９％、下肢各１８％、前側体幹１８％、背中１８％、生殖器１％）として患部（Ａ）を算出し、各領域のスコアを合計する。総領域は「Ａ」であり、これは、最大１００％でありうる。次いで、湿疹の代表的な領域を選択し、発赤、腫脹滲出／痂皮、ひっかき傷、皮膚肥厚（苔癬化）の強度を、なし（０）、軽度（１）、中等度（２）または重度（３）として評価する。強度スコアを一緒に足して、「Ｂ」（最大１８）を得る。自覚症状（すなわち、かゆみおよび不眠）は、視覚的な類似のスケール［０は、かゆみなし（または不眠なし）および１０は、考えられるも最悪なかゆみ（または不眠）である］を用いて、患者または親族によってそれぞれスコアされる。これらのスコアを足して、「Ｃ」（最大２０）を得る。次いで、その個体についての合計スコアを、Ａ／５＋７Ｂ／２＋Ｃとして算出する（Dermatology 1993年, 186巻:23-31頁を参照のこと）。
本明細書で使用される場合、語句「カーのインデックス（Carr’s Index）」とは、粉末の圧縮率および流動挙動の指標である。
本明細書で使用される場合、語句「治療有効量」とは、宿主に、または宿主の細胞、組織、もしくは臓器に投与して、治療効果、例えば、回復させるなど、あるいは、治癒的な効果を達成するのに必要な量を示す。
用語「がん」とは、腫瘍細胞の増殖によって引き起こされる任意のがん、例えば、固形腫瘍、新生物、癌、肉腫、白血病、リンパ腫などを意味する。特に、化合物、組成物および本出願の方法によって治療することができるがんには、それだけには限らないが、心臓：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺：気管支原性肺癌、（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫（chondromatous hamartoma）、中皮腫；胃腸：食道（有棘細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管状腺癌（ductal adenocarcinoma）、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍、腎芽腫、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（有棘細胞癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；骨：骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫（malignant giant cell tumor chordoma）、オステオクロンフロマ（osteochronfroma）（骨軟骨外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（chondromyxofibroma）、類骨骨腫および巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（meningiosarcorna）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、脳室上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頸部（子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成（pre-tumor cervical dysplasia））、卵巣（卵巣癌、漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌、顆粒膜細胞−卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（有棘細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、有棘細胞癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、ファロピウス管（癌）；血液学的：血液（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキン病（悪性リンパ腫）：皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、有棘細胞癌、カポジ肉腫、異形成性母斑（moles dysplastic nevi）、脂肪腫、アンギオーマ、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；および副腎：神経芽細胞腫が含まれる。
用語「酒石酸」および「タルトレート」とは、別段の指示がない限り、Ｌ−酒石酸およびその共役塩基を意味する。
本出願は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物に関し、組成物は、少なくとも純度９８％である。例えば、組成物は、少なくとも純度９８．１％であり、少なくとも純度９８．２％であり、少なくとも純度９８．３％であり、少なくとも純度９８．４％であり、少なくとも純度９８．５％であり、少なくとも純度９８．６％純度であり、少なくとも純度９８．７％であり、少なくとも純度９８．８％であり、少なくとも純度９８．９％であり、少なくとも純度９９．０％であり、少なくとも純度９９．１％であり、少なくとも純度９９．２％であり、少なくとも純度９９．３％であり、少なくとも純度９９．４％であり、少なくとも純度９９．５％であり、少なくとも純度９９．６％であり、少なくとも純度９９．７％であり、少なくとも純度９９．８％であり、または少なくとも純度９９．９％である。
一実施形態では、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物は、再結晶化して、化合物の純度を改善することができる。
本出願はまた、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物に関し、組成物は、不純物、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン１％未満（例えば、不純物０．９５％、０．９０％、０．８５％、０．８０％、０．７５％、０．７０％、０．６５％、０．６０％、０．５５％、０．５０％、０．４５％、０．４０％、０．３５％、０．３０％、０．２９％、０．２８％、０．２７％、０．２６％、０．２５％、０．２４％、０．２３％、０．２２％、０．２１％、０．２０％、０．１５％、０．１０％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、または０．０１％未満）をさらに含む。例えば、本出願はまた、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物に関し、組成物は、不純物、４−Ｎ−ブチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン１％未満（例えば、不純物０．９５％、０．９０％、０．８５％、０．８０％、０．７５％、０．７０％、０．６５％、０．６０％、０．５５％、０．５０％、０．４５％、０．４０％、０．３５％、０．３０％、０．２９％、０．２８％、０．２７％、０．２６％、０．２５％、０．２４％、０．２３％、０．２２％、０．２１％、０．２０％、０．１５％、０．１０％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、または０．０１％未満）を含有することができる。
いくつかの実施形態では、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物であり、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン１％未満をやはり含有し、メタノール０．５％未満（例えば、メタノール０．４５％、０．４０％、０．３５％、０．３０％、０．２５％、０．２０％、０．１５％、０．１０％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、または０．０１％未満）をさらに含む。非限定的な例として、組成物は、メタノール約０．０１％から約０．０５％の間、メタノール約０．０２％から約０．０６％の間、メタノール約０．０３％から約０．０７％の間、メタノール約０．０４％から約０．０８％の間、メタノール約０．０５％から約０．０９％の間、メタノール約０．０１％から約０．０５％の間、メタノール約０．０５％から約０．１％の間、メタノール約０．０５％から約０．１５％の間、メタノール約０．０５％から約０．２％の間、メタノール約０．０５％から約０．２５％の間、メタノール約０．１％から約０．２％の間、メタノール約０．１％から約０．３％の間、メタノール約０．１％から約０．４％の間、メタノール約０．２％から約０．３％の間、メタノール約０．２％から約０．４％の間、メタノール約０．２％から約０．５％の間、メタノール約０．３％から約０．４％の間、メタノール約０．３％から約０．４％の間、またはメタノール約０．４％から約０．５％の間で含有する。
本出願は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物に関し、本組成物は、少なくとも純度９８％であるまたは組成物中で、不純物４−Ｎ−ブチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン１％未満を含有し、本組成物は、２θが約６．７、９．２、２２．４、および２４．４°の粉末Ｘ線回折ピーク（すなわち、ＰＸＲＤピーク）によって区別されるＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含有する。
かかる組成物は、２θが約１３．５°および１８．７°のＰＸＲＤピークを有する多形を含有することにより、さらに区別することができる。例えば、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物は、少なくとも純度９８％であるまたは不純物４−Ｎ−ブチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン１％未満を含有し、２θが約６．７、９．２、１３．５、１８．７、２２．４、および／または２４．４°のＰＸＲＤピークによって区別される。
同様に、組成物は、２θが約２０．９°、２１．４°、２６．８°、および３０．０°のＰＸＲＤピークを有する多形を含有することにより、さらに区別することができる。例えば、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物は、少なくとも純度９８％であるまたは不純物４−Ｎ−ブチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン１％未満を含有し、２θが約６．７、９．２、１３．５、１８．７、２０．９、２１．４、２２．４、２４．４、２６．８、および／または３０．０°のＰＸＲＤピークによって区別される。
他の実施形態では、本組成物は、２θが約１１．４、１５．６、２５．０、および２６．１°のＰＸＲＤピークを有する多形を含有することにより、さらに区別することができる。例えば、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物は、少なくとも純度９８％であるまたは不純物４−Ｎ−ブチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン１％未満を含有し、２θが約６．７、９．２、１１．４、１３．５、１５．６、１８．７、２０．９、２１．４、２２．４、２４．４、２５．０、２６．１、２６．８、および／または３０．０°のＰＸＲＤピークによって区別される。
他の実施形態では、本明細書に記載した組成物のいずれかは、２θが約１７．０°、２１．８°、および２２．０°のＰＸＲＤピークを有する多形を含有することにより、さらに区別することができる。例えば、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含有する組成物は、少なくとも純度９８％であるまたは不純物４−Ｎ−ブチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを１％未満含有し、２θが約６．７、９．２、１１．４、１３．５、１５．６、１７．０、１８．７、２０．９、２１．４、２１．８、２２．０、２２．４、２４．４、２５．０、２６．１、２６．８、および／または３０．０°のＰＸＲＤピークによって区別される。
本明細書に記載した組成物のいずれかは、１種または複数の薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて、医薬組成物を生成することができる。
同様に、有効量の本明細書に記載した組成物および／または医薬組成物のいずれかは、剤形になりうる。
非限定的な例として、適当な剤形は、カプセル中の粉末形態、カプセル剤、錠剤、液体（例えば、吸入、注射または経口投与用）、散剤（例えば、吸入、注射または経口投与用）、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、吸入剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、液剤、および任意のその組合せから選択することができる。例えば、カプセル中の粉末は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル剤中に原薬（ＡＰＩ）（粉末）を含有することができる。
一実施形態では、剤形は、カプセル中の粉末の形態である。
他の実施形態では、剤形は、錠剤の形態である。錠剤の形態は、場合によっては、フィルムコーティングすることができる。
本出願はまた、本明細書に記載した組成物もしくは医薬組成物、または任意の剤形のいずれかの有効量を投与することによる、Ｈ４によって媒介される疾患または状態を治療する方法に関する。
また、Ｈ４によって媒介される疾患または状態の治療において用いるための本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および／または形態のいずれかも提供される。
Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、それだけには限らないが、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、および／または免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患を含むことができる。
Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、それだけには限らないが、炎症性皮膚疾患、例えば、アトピー性皮膚炎および／または乾癬を含むことができる。
他の実施形態では、Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、そう痒性疾患、例えば、じんま疹および／または尿毒症性そう痒である。
さらなる実施形態では、Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、呼吸器疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性気道疾患、および／またはアレルギー性鼻炎である。
一実施形態では、Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、心疾患、例えば、心筋虚血である。
さらなる実施形態では、Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、胃腸管の炎症性疾患、例えば、クローン病および／または潰瘍性大腸炎である。
他の実施形態では、Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、関節疾患、例えば、関節リウマチおよび／または乾癬性関節炎である。
他の実施形態では、Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、腎疾患、例えば、糖尿病性腎症である。
他の実施形態では、Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、疼痛性障害、例えば、炎症性疼痛および／または神経因性疼痛である。
よりさらなる実施形態では、Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、前庭障害、例えば、回転性めまいおよび／または耳鳴である。
異なる実施形態では、Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、炎症性眼疾患、例えば、結膜炎および／またはぶどう膜炎である。
本発明のさらに他の実施形態では、Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患、例えば、多発性硬化症、肥満細胞症、および／または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである。
Ｈ４によって媒介される疾患および状態の追加の例には、それだけには限らないが、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌および／または黒色腫が含まれる。
好ましい一実施形態では、Ｈ４によって媒介される疾患または状態は、乾癬、アトピー性皮膚炎、および／または他のそう痒性状態である。
本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および／または剤形のいずれかは、経口、局所、静脈内、吸入、経耳、粘膜内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および／または皮下投与経路によって患者に投与することができる。
本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および／または剤形のいずれかは、日（例えば、１日１、２、または３回）、週（例えば、毎日１、２、３、４、または５回）、または月ベース（例えば、毎月１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回）で、患者に投与することができる。適切な投与スケジュールの決定は、当技術分野で通例のレベルの範囲内である。
本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および／または剤形のいずれかは、約１ｍｇから約６０ｍｇの用量で投与することができる。例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｇの用量である。
様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、約１から約１０ｍｇ、約１から約１５ｍｇ、約３から約１５ｍｇ、約５から約１５ｍｇ、約５から約２０ｍｇ、約５から約２５ｍｇ、約５から約３０ｍｇ、約５から約３５ｍｇ、約５から約４０ｍｇ、約５から約４５ｍｇ、約５から約５０ｍｇ、約１０から約２５ｍｇ、約１０から約３０ｍｇ、約１０から約３５ｍｇ、約１０から約４０ｍｇ、約１０から約５０ｍｇ、約１０から約６０ｍｇ、約１５から約３０ｍｇ、約１５から約３５ｍｇ、約１５から約４０ｍｇ、約１５から約４５ｍｇ、約２０から約３５ｍｇ、約２０から約４０ｍｇ、約２０から約４５ｍｇ、約２０から約５０ｍｇ、約２０から約５５ｍｇ、約２０から約６０ｍｇ、約２５から約４０ｍｇ、約２５から約５０ｍｇ、約２５から約６０ｍｇ、約３０から約４５ｍｇ、約３０から約５５ｍｇ、約３０から約６０ｍｇ、約３５から約６０ｍｇ、約４０から約５０ｍｇ、約４０から約５５ｍｇ、約４０から約６０ｍｇ、約４５から約６０ｍｇ、または約５０から約６０ｍｇの用量で投与される。
一実施形態では、本明細書に記載した医薬組成物、および／または剤形は、約０．００５から約１００ｍｇ／ｍｌの用量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与することができる。例えば、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇ／ｍｌの用量である。様々な実施形態では、組成物、医薬組成物、または剤形は、０．０５から約１００ｍｇ／ｍｌ、約０．０１から約９０ｍｇ／ｍｌ、約０．００５から約１０ｍｇ／ｍｌ、約０．０５から約１５ｍｇ／ｍｌ、約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌ、約１から約１０ｍｇ／ｍｌ、約５から約２０ｍｇ／ｍｌ、約１０から約２５ｍｇ／ｍｌ、約１５から約２５ｍｇ／ｍｌ、約１０ｍｇ／ｍｌから約３０ｍｇ／ｍｌ、約１５から３５ｍｇ／ｍｌ、約２０から４０ｍｇ／ｍｌ、約２５から４５ｍｇ／ｍｌ、約３０から５０ｍｇ／ｍｌ、約３５から５５ｍｇ／ｍｌ、約４０から６０ｍｇ／ｍｌ、約４５から６５ｍｇ／ｍｌ、約５０から７０ｍｇ／ｍｌ、約５５から７５ｍｇ／ｍｌ、約６０から８０ｍｇ／ｍｌ、約６５から８５ｍｇ／ｍｌ、約７０から９０ｍｇ／ｍｌ、約７５から９５ｍｇ／ｍｌ、または約８０から１００ｍｇ／ｍｌの用量で静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される。
本出願はまた、本明細書に記載した組成物もしくは医薬組成物、または任意の剤形のいずれかの有効量を投与することにより、Ｈ４によって媒介される疾患または状態を治療するための組成物ならびにそれらの疾患および状態を治療する方法に関し、組成物、医薬組成物、または剤形は、１種もしくは複数の追加の治療薬と共に患者に投与される。例えば、１種または複数の追加の治療薬は、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；ホスホジエステラーゼ阻害薬；神経伝達物質再取り込み阻害薬；５−リポ酸素添加酵素（５−ＬＯ）阻害薬；５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害薬；α１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経作動薬；ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬；β２−アドレノセプターアゴニスト；二作用性β２／Μ３薬；キサンチン；非ステロイド性抗炎症薬；ケトチフェン；ＣＯＸ−１阻害薬（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害薬；経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコステロイド；内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体；抗腫瘍壊死因子（抗−ＴＮＦ−α）薬；ＶＬＡ−４アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬；キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；免疫抑制薬；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害薬；タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；エラスターゼ阻害薬；アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト；ウロキナーゼの阻害薬；ドーパミン受容体に作用する化合物；ＮＦκｂ経路の修飾薬；粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤；抗生物質；サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬；プロスタグランジン経路の修飾薬；ケモカイン受容体ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２のアンタゴニスト；ケモカイン受容体ＣＣＲ３、ＣＣＲ４およびＣＣＲ５のアンタゴニスト；サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２およびｓＰＬＡ２）の阻害薬；ホスホイノシチド−３−キナーゼの阻害薬；ＨＤＡＣ阻害薬；ｐ３８阻害薬；ＣＸＣＲ２アンタゴニスト；カルシニューリン阻害薬；抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬；抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ４Ｒ）薬；抗インターロイキン３１（抗ＩＬ−３１）薬；ＣＲＴＨ２アンタゴニスト；およびそれらの組合せから選択することができる。
一実施形態では、１種または複数の追加の治療薬は、それだけには限らないが、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミンを含めた、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストである。
一実施形態では、１種または複数の追加の治療薬は、それだけには限らないが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストを含めた、ロイコトリエンアンタゴニストである。
一実施形態では、１種または複数の追加の治療薬は、それだけには限らないが、ＡＤＣ３６８０、ＮＶＰ−ＱＡＶ６８０、およびＯＣ４５９を含めた、ＣＲＴＨ２アンタゴニストである。
一実施形態では、１種または複数の追加の治療薬は、それだけには限らないが、アプレミラスト、ロフルミラストなどから選択することができるＰＤＥ４ホスホジエステラーゼ阻害薬を含めた、ホスホジエステラーゼ阻害薬である。
本出願はまた、それだけには限らないが、カルシニューリン阻害薬、抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬、抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ−４Ｒ）薬、抗インターロイキン−３１（抗ＩＬ−３１）薬、およびそれらの組合せを含めた、１種または複数の追加の治療薬と組み合わせて、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物またはＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを含有する組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することにより、Ｈ４によって媒介される状態を治療するための組成物ならびにその状態を治療する方法に関する。１種または複数の追加の治療薬との組合せを使用するこれらの方法は、本明細書に記載した経路および投与量により投与することができる。
本出願はまた、有効量のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物またはＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを含有する組成物を、それを必要とする患者に投与することにより、Ｈ４によって媒介される状態を治療する方法に関し、Ｈ４によって媒介される状態には、それだけには限らないが、アトピー性皮膚炎、じんま疹、乾癬性関節炎、回転性めまい、黄斑変性障害、肥満細胞症、炎症性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、水疱性障害、膠原病、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、神経因性疼痛、耳鳴、ぶどう膜炎、糖尿病性腎症および多発性硬化症が含まれる。１種または複数の追加の治療薬との組合せを使用するこれらの方法は、本明細書に記載した経路および投与量により投与することができる。
やはり提供されるのは、治療有効量のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含有する錠剤である。
様々な実施形態では、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの治療有効量は、１から１００ｍｇの間である。例えば、１から６０ｍｇまたは３０ｍｇである。
様々な実施形態では、治療有効量のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンは、対応する塩、溶媒和物、および／または水和物として投与される。例えば、それだけには限らないが、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物である。
様々な実施形態では、錠剤中のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の治療有効量は、１から１７５ｍｇの間である。例えば、１から１１０ｍｇ、５２ｍｇ、１７．２ｍｇ、５．２ｍｇ、または１．７ｍｇである。当技術分野で公知の任意の適当な製剤方法を用いて、これらの錠剤を調製することができる。
例えば、いくつかの実施形態では、錠剤は、乾式造粒製剤方法によって調製される。
他のいくつかの実施形態では、錠剤は、湿式造粒製剤方法、直接圧縮製剤方法、または水分活性化乾式造粒製剤方法により調製される。
本明細書に記載した錠剤のいずれかは、１種または複数の追加の成分、例えば、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、無水リン酸二カルシウム（ＤＣＰ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ポビドン、クロスポビドン、二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、および／または当技術分野で公知の任意の他の添加剤をさらに含有することができる。
例えば、本明細書に記載したある適当な錠剤は、
（ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約２５．７５重量％；
（ｂ）微結晶セルロース約４７．４重量％；および
（ｃ）無水リン酸二カルシウム約１７．８５重量％を含有し；
前記錠剤は、乾式造粒製剤方法によって調製される。
本明細書に記載した別の適当な錠剤は、
（ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約２５．７５重量％；
（ｂ）微結晶セルロース約４７．４重量％；および
（ｃ）無水リン酸二カルシウム約１７．８５重量％を含有する。
かかる錠剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはステアリン酸マグネシウムをさらに含有することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書において用いられる添加剤のいずれかは、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとなりうる。例えば、それだけには限らないが、微結晶セルロース、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、および／またはステアリン酸マグネシウムは、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとして含むことができる。
本明細書に記載した別の適当な錠剤は、
（ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約２５．７５重量％；
（ｂ）微結晶セルロース約４７．４重量％；
（ｃ）無水リン酸二カルシウム約１７．８５重量％；および
（ｄ）クロスカルメロースナトリウム約８重量％を含有する。
本明細書に記載した別の適当な錠剤は、
（ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約２５．７５重量％；
（ｂ）微結晶セルロース約４７．４重量％；
（ｃ）無水リン酸二カルシウム約１７．８５重量％；
（ｄ）クロスカルメロースナトリウム約８重量％；および
（ｅ）滑沢剤約１重量％を含有する。
本明細書に記載した別の適当な錠剤は、
（ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約２５．７５重量％；
（ｂ）微結晶セルロース約４７．４重量％；
（ｃ）無水リン酸二カルシウム約１７．８５重量％；
（ｄ）クロスカルメロースナトリウム約８重量％；および
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム約１重量％を含有する。
本明細書に記載した別の適当な錠剤は、
（ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約５１．５重量％；
（ｂ）微結晶セルロース約１９．７５重量％；および
（ｃ）無水リン酸二カルシウム約１９．７５重量％を含有し；
前記錠剤は、湿式造粒製剤方法によって調製される。
本明細書に記載した別の適当な錠剤は、
（ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約５１．５重量％；
（ｂ）微結晶セルロース約１９．７５重量％；および
（ｃ）無水リン酸二カルシウム約１９．７５重量％を含有する。
かかる錠剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはステアリン酸マグネシウムのうち１種または複数をさらに含有することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書において用いられる添加剤のいずれかは、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとなりうる。例えば、それだけには限らないが、微結晶セルロース、無水リン酸二カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、および／またはステアリン酸マグネシウムは、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとして含むことができる。
他の実施形態では、錠剤中の微結晶セルロース対無水リン酸二カルシウム比は、重量に基づき、約１０：１、９．５：１、９．０：１、８．５：１、８．０：１、７．５：１、７．０：１、６．５：１、６．０：１、５．５：１、５．０：１、４．５：１、３．５：１、３．３：１、３．０：１、２．９：１、２．８：１、２．７：１、２．６：１、２．５：１、２．４：１、２．３：１、２．２：１、２．１：１、１．９：１、１．８：１、１．７：１、１．６：１、１．５：１、１．４：１、１．３：１、１．２：１、１．１：１、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２．０、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：２．６、１：２．７、１：２．８、１：２．９、１：３．０、１：３．３、１：３．５、１：４．０、１：４．５、１：５．０、１：５．５、１：６．０、１：６．５、１：７．０、１：７．５、１：８．０、１：８．５、１：９．０、１：９．５、または１：１０．０である。例えば、微結晶セルロース対無水リン酸二カルシウム比は、上記のいずれかとなってもよく、微結晶セルロースおよび無水リン酸二カルシウムは、それぞれ、顆粒内添加剤、顆粒外添加剤、またはその組合せとなってもよい。
本明細書に記載した錠剤のいずれかは、約１．０重量％、１．１重量％、１．２重量％、１．３重量％、１．４重量％、１．５重量％、１．６重量％、１．７重量％、１．８重量％、１．９重量％、２．０重量％、２．１重量％、２．２重量％、２．３重量％、２．４重量％、２．５重量％、２．６重量％、２．７重量％、２．８重量％、２．９重量％、３．０重量％、３．１重量％、３．２重量％、３．３重量％、３．４重量％、３．５重量％、３．６重量％、３．７重量％、３．８重量％、３．９重量％、４．０重量％、４．１重量％、４．２重量％、４．３重量％、４．４重量％、４．５重量％、４．６重量％、４．７重量％、４．８重量％、４．９重量％、５．０重量％、５．１重量％、５．２重量％、５．３重量％、５．４重量％、５．５重量％、５．６重量％、５．７重量％、５．８重量％、５．９重量％、６．０重量％、６．１重量％、６．２重量％、６．３重量％、６．４重量％、６．５重量％、６．６重量％、６．７重量％、６．８重量％、６．９重量％、７．０重量％、７．１重量％、７．２重量％、７．３重量％、７．４重量％、８．５重量％、８．６重量％、８．７重量％、８．８重量％、８．９重量％、９．０重量％、９．１重量％、９．２重量％、９．３重量％、９．４重量％、９．５重量％、９．６重量％、９．７重量％、９．８重量％、９．９重量％、１０．０重量％、１０．１重量％、１０．２重量％、１０．３重量％、１０．４重量％、１０．５重量％、１０．６重量％、１０．７重量％、１０．８重量％、１０．９重量％、１１．０重量％、１１．１重量％、１１．２重量％、１１．３重量％、１１．４重量％、１１．５重量％、１１．６重量％、１１．７重量％、１１．８重量％、１１．９重量％、１２．０重量％、１２．１重量％、１２．２重量％、１２．３重量％、１２．４重量％、１２．５重量％、１２．６重量％、１２．７重量％、１２．８重量％、１２．９重量％、または１３．０重量％の量でクロスカルメロースナトリウムを含有することができる。
同様に、錠剤のいずれかは、１．０重量％、１．１重量％、１．２重量％、１．３重量％、１．４重量％、１．５重量％、１．６重量％、１．７重量％、１．８重量％、１．９重量％、２．０重量％、２．１重量％、２．２重量％、２．３重量％、２．４重量％、２．５重量％、２．６重量％、２．７重量％、２．８重量％、２．９重量％、３．０重量％、３．１重量％、３．２重量％、３．３重量％、３．４重量％、３．５重量％、３．６重量％、３．７重量％、３．８重量％、３．９重量％、４．０重量％、４．１重量％、４．２重量％、４．３重量％、４．４重量％、４．５重量％、４．６重量％、４．７重量％、４．８重量％、４．９重量％、５．０重量％、５．１重量％、５．２重量％、５．３重量％、５．４重量％、５．５重量％、５．６重量％、５．７重量％、５．８重量％、５．９重量％、６．０重量％、６．１重量％、６．２重量％、６．３重量％、６．４重量％、６．５重量％、６．６重量％、６．７重量％、６．８重量％、６．９重量％、７．０重量％、７．１重量％、７．２重量％、７．３重量％、７．４重量％、８．５重量％、８．６重量％、８．７重量％、８．８重量％、８．９重量％、９．０重量％、９．１重量％、９．２重量％、９．３重量％、９．４重量％、９．５重量％、９．６重量％、９．７重量％、９．８重量％、９．９重量％、または１０．０重量％の量でデンプングリコール酸ナトリウムを含有することができる。
いくつかの実施形態では、錠剤は、約０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１．０重量％、１．１重量％、１．２重量％、１．３重量％、１．４重量％、１．５重量％、１．６重量％、１．７重量％、１．８重量％、１．９重量％、２．０重量％、２．１重量％、２．２重量％、２．３重量％、２．４重量％、２．５重量％、２．６重量％、２．７重量％、２．８重量％、２．９重量％、３．０重量％、３．１重量％、３．２重量％、３．３重量％、３．４重量％、３．５重量％、３．６重量％、３．７重量％．３．８重量％、３．９重量％、４．０重量％、４．１重量％、４．２重量％、４．３重量％、４．４重量％、４．５重量％、４．６重量％、４．７重量％、４．８重量％、４．９重量％、５．０重量％、５．１重量％、５．２重量％、５．３重量％、５．４重量％、５．５重量％、５．６重量％、５．７重量％、５．８重量％、５．９重量％、または６．０重量％の量でヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含有することができる。
錠剤は、約０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１．０重量％、１．１重量％、１．２重量％、１．３重量％、１．４重量％、１．５重量％、１．６重量％、１．７重量％、１．８重量％、１．９重量％、２．０重量％、２．１重量％、２．２重量％、２．３重量％、２．４重量％、２．５重量％、２．６重量％、２．７重量％、２．８重量％、２．９重量％、または３．０重量％の量で滑沢剤を含有することができる。
錠剤は、約０．１重量％、０．２重量％、０．３重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０．９重量％、１．０重量％、１．１重量％、１．２重量％、１．３重量％、１．４重量％、１．５重量％、１．６重量％、１．７重量％、１．８重量％、１．９重量％、２．０重量％、２．１重量％、２．２重量％、２．３重量％、２．４重量％、２．５重量％、２．６重量％、２．７重量％、２．８重量％、２．９重量％、または３．０重量％の量でステアリン酸マグネシウムを含有することができる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載した錠剤のいずれかにおいて、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物および／または薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤のいずれかは、顆粒の内側のみ（すなわち、顆粒内）または顆粒の外側のみ（すなわち、顆粒外）で見出すことができる。あるいは、顆粒内のおよび顆粒外の担体、賦形剤、および／または添加剤の組合せを用いることができる。
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤のいずれかの顆粒内対顆粒外比は、重量に基づき、約１０：１、９．５：１、９．０：１、８．５：１、８．０：１、７．５：１、７．０：１、６．５：１、６．０：１、５．５：１、５．０：１、４．５：１、３．５：１、３．３：１、３．０：１、２．９：１、２．８：１、２．７：１、２．６：１、２．５：１、２．４：１、２．３：１、２．２：１、２．１：１、１．９：１、１．８：１、１．７：１、１．６：１、１．５：１、１．４：１、１．３：１、１．２：１、１．１：１、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２．０、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：２．６、１：２．７、１：２．８、１：２．９、１：３．０、１：３．３、１：３．５、１：４．０、１：４．５、１：５．０、１：５．５、１：６．０、１：６．５、１：７．０、１：７．５、１：８．０、１：８．５、１：９．０、１：９．５、または１：１０．０である。
また、治療有効量のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む錠剤を患者に１日１回投与することにより、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法も提供される。
非限定的な例として、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの治療有効量は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇである。
非限定的な例として、本明細書に記載した錠剤は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を１、１．５、１．７、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．２、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．２、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５、２７、２７．５、２８、２８．５、２９、２９．５、３０、３０．５、３１、３１．５、３２、３２．５、３３、３３．５、３４、３４．５、３５、３５．５、３６、３６．５、３７、３７．５、３８、３８．５、３９、３９．５、４０、４０．５、４１、４１．５、４２、４２．５、４３、４３．５、４４、４４．５、４５、４５．５、４６、４６．５、４７、４７．５、４８、４８．５、４９、４９．５、５０、５０．５、５１、５１．５、５２、５２．５、５３、５３．５、５４、５４．５、５５、５５．５、５６、５６．５、５７、５７．５、５８、５８．５、５９、５９．５、６０、６０．５、６１、６１．５、６２、６２．５、６３、６３．５、６４、６４．５、６５、６５．５、６６、６６．５、６７、６７．５、６８、６８．５、６９、６９．５、７０、７０．５、７１、７１．５、７２、７２．５、７３、７３．５、７４、７４．５、７５、７５．５、７６、７６．５、７７、７７．５、７８、７８．５、６９、７９．５、８０、８０．５、８１、８１．５、８２、８２．５、８３、８３．５、８４、８４．５、８５、８５．５、８６、８６．５、８７、８７．５、８８、８８．５、８９、８９．５、９０、９０．５、９１、９１．５、９２、９２．５、９３、９３．５、９４、９４．５、９５、９５．５、９６、９６．５、９７、９７．５、９８、９８．５、９９、９９．５、１００、１００．５、１０１、１０１．５、１０２、１０２．５、１０３、１０３．５、１０４、１０４．５、１０５、１０５．５、１０６、１０６．５、１０７、１０７．５、１０８、１０８．５、１０９、１０９．５、１１０、１１０．５、１１１、１１１．５、１１２、１１２．５、１１３、１１３．５、１１４、１１４．５、１１５、１１５．５、１１６、１１６．５、１１７、１１７．５、１１８、１１８．５、１１９、１１９．５、１２０、１２０．５、１２１、１２１．５、１２２、１２２．５、１２３、１２３．５、１２４、１２４．５、１２５、１２５．５、１２６、１２６．５、１２７、１２７．５、１２８、１２８．５、１２９、１２９．５、１３０、１３０．５、１３１、１３１．５、１３２、１３２．５、１３３、１３３．５、１３４、１３４．５、１３５、１３５．５、１３６、１３６．５、１３７、１３７．５、１３８、１３８．５、１３９、１３９．５、１４０、１４０．５、１４１、１４１．５、１４２、１４２．５、１４３、１４３．５、１４４、１４４．５、１４５、１４５．５、１４６、１４６．５、１４７、１４７．５、１４８、１４８．５、１４９、１４９．５、１５０、１５０．５、１５１、１５１．５、１５２、１５２．５、１５３、１５３．５、１５４、１５４．５、１５５、１５５．５、１５６、１５６．５、１５７、１５７．５、１５８、１５８．５、１５９、１５９．５、１６０、１６０．５、１６１、１６１．５、１６２、１６２．５、１６３、１６３．５、１６４、１６４．５、１６５、１６５．５、１６６、１６６．５、１６７、１６７．５、１６８、１６８．５、１６９、１６９．５、１７０、１７０．５、１７１、１７１．５、１７２、１７２．５、１７３、１７３．５、１７４、１７４．５、または１７５ｍｇ含有することができる。
さらに、本明細書に記載した組成物、医薬組成物、および／または剤形のいずれかを用いて、ヒスタミンがＨ４受容体に結合する能力を阻害する、干渉する、乱すなどができる。同様に、組成物、医薬組成物、および／または剤形のいずれかを用いて、Ｈ４受容体のアゴニスト（例えば、４−メチルヒスタミン、ＶＵＦ−８４３０（２−［（アミノイミノメチル）アミノ］エチルカルバムイミドチオ酸エステル）、もしくはＵＰ−１６）またはＨ４受容体のアンタゴニスト（例えば、チオペラミド、ＪＮＪ７７７７１２０、またはＶＵＦ−６００２（１−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）カルボニル］−４−メチルピペラジン））の結合を阻害する、干渉する、乱すなどもできる。
異性体
本明細書に記載した化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグのいずれかは、幾何異性体（すなわち、シス−トランス異性体）、光学異性体または立体異性体、例えば、ジアステレオマー、ならびに互変異性体として存在することができる。したがって、本明細書に記載した組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかの定義には、それに含有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、例えば、シス−トランス異性体、立体異性体および互変異性体を含めた、水和物または二水和物、ならびにこれらのラセミ混合物の構造式に対応する各およびあらゆる個別の異性体が含まれることを理解すべきである。さらに、本明細書に記載した組成物、医薬組成物、または剤形のいずれかはまた、任意の比で、例えば、ありうる異性体のうちの１つの濃縮（すなわち、鏡像異性の過剰またはジアステレオマーの過剰）によっておよび他の異性体のより小さい比に対応して、化学構造のすべてのＲ−およびＳ−異性体を包含することをも目的とする。
ジアステレオ異性体、すなわち、重ね合わすことのできない立体異性体は、従来の手段、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華によって分離することができる。光学異性体は、従来の方法に従って、例えば、光学活性な酸または塩基による処理によって、ジアステレオ異性体の塩を形成することにより、ラセミ混合物の分割により得ることができる。適切な酸の例には、それだけには限らないが、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸が含まれる。ジアステレオマーの混合物は、結晶化、その後のこれらの塩からの光学活性塩基の遊離により分離することができる。光学異性体の分離のための代替の方法には、鏡像異性体の分離を最大限にするために最適に選ばれたキラルクロマトグラフィーカラムの使用が含まれる。さらに他の利用可能な方法は、本出願の化合物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、もしくはプロドラッグを、活性化された形態の光学的に純粋な酸または光学的に純粋なイソシアネートと反応することにより、共有結合性のジアステレオ異性体分子の合成を含む。合成されたジアステレオ異性体は、従来の手段によって、例えば、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化または昇華などによって、分離することができ、次いで、加水分解して、鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。本出願の光学活性化合物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、例えば、その水和物または二水和物、もしくはプロドラッグは、光学活性な出発物質を利用することによりおよび／またはキラル触媒を利用することにより、同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステルまたは塩の形態となりうる。キラル分離技法の例は、G.SubramanianのChiral Separation Techniques, A Practical Approach, 第2版, Wiley- VCH, 2001年に示されており、これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
同位体の変化
元素のシンボルおよび元素名が、本明細書で用いられ、名付けられた元素の同位体をも含む。特に、１つ、一部、またはすべての水素は、重水素となりうる。放射性同位体を用いて、例えば、投与後の化合物またはこれらの代謝産物の運命を容易に追跡することができる。
本出願の化合物を調製するための方法
本出願は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を生成する方法に関し、これには、次のステップ、
ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン２，４−ジアミンタルトレートを、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの水溶液から結晶化するステップと；
ｂ）結晶化された材料を単離するステップと；
ｃ）単離された材料の含水量が、６から１０％の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の＜０．５％を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとが含まれ；
単離された材料は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含む。
これらの方法において、単離された材料は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含むことができる。例えば、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の単離された多形は、２θが約６．７、９．２、２２．４、および２４．４°のＰＸＲＤピークによって区別することができる。
かかる多形は、２θが約１３．５°および１８．７°のＰＸＲＤピークによってさらに区別することができる。例えば、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の単離された多形は、２θが約６．７、９．２、１３．５、１８．７、２２．４、および／または２４．４°のＰＸＲＤピークによって区別することができる。
同様に、かかる多形は、２θが約２０．９°、２１．４°、２６．８°、および３０．０°のＰＸＲＤピークによってさらに区別することができる。例えば、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の単離された多形は、２θが約６．７、９．２、１３．５、１８．７、２０．０、２１．４、２２．４、２４．４、２６．８、および／または３０．０°のＰＸＲＤピークによって区別することができる。
また、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を生成するための方法であって、次のステップ、
ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（２Ｒ，３Ｒ）−タルトレートの量を、ある容量の精製水に加えて、第１の溶液を生成するステップと、５０℃を超える温度（例えば、約５５℃から約６５℃）まで、加温するステップと；
ｂ）第１の溶液を有機溶媒に充てんして、第２の溶液を生成するステップと；
ｃ）４０〜６０℃まで（例えば、約２０から約６０分間、約３０から９０分間、約４５から１８０分間、約６０から２４０分間にわたって約５０℃まで、または約２０から約６０分間、約３０から９０分間、約４５から１８０分間、約６０から２４０分間にわたって約４０℃まで、または約２０から約６０分間、約３０から９０分間、約４５から１８０分間、約６０から２４０分間にわたって約３０℃まで）第２の溶液を冷却して、スラリーを生成するステップと；
ｄ）２０〜３５℃までスラリーを徐々に冷却するステップと；
ｅ）スラリーを単離するステップと；
ｆ）単離された材料を洗浄するステップと；
ｇ）単離された材料の含水量が、６から１０％の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の＜０．５％を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとを含み；
単離された材料は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、方法も提供される。
単離されたＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物、またはその多形中の有機溶媒の量は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）またはガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いて、決定することができる。
本明細書に記載したＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を生成するための方法のいずれかの場合、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの水溶液は、有機溶媒で処理される。例えば、有機溶媒は、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、またはイソプロパノールとなりうる。好ましい実施形態において、有機溶媒は、メタノールである。
本明細書に記載したＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を生成するための本明細書に記載した方法のいずれかの場合、単離された材料を、湿性不活性ガス流下で乾燥させ、不活性ガスは、例えば、アルゴン、窒素、またはヘリウムである。好ましい一実施形態では、不活性ガスは、窒素である。
本明細書に記載したＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を生成するための本明細書に記載した方法のいずれかの場合、乾燥チャンバー中の相対水湿度、すなわち、単離された材料を湿性不活性ガス流下で乾燥させる場所は、ＲＨが約４０％を超える。例えば、乾燥チャンバー中の相対湿度は、ＲＨ約４５％から約９９％、ＲＨ約５０％から約９９％、ＲＨ約５５％から約９９％、ＲＨ約６０％から約９９％、ＲＨ約６５％から約９９％、ＲＨ約６６％から約９９％、ＲＨ約６７％から約９９％、ＲＨ約６８％から約９９％、ＲＨ約６９％から約９９％、ＲＨ約７０％から約９９％、ＲＨ約７１％から約９９％、ＲＨ約７２％から約９９％、ＲＨ約７３％から約９９％、ＲＨ約７４％から約９９％、ＲＨ約７５％から約９９％、ＲＨ約８０％から約９９％、ＲＨ約８５％から約９９％、ＲＨ約９０％から約９９％、ＲＨ約７５％から約９９％、ＲＨ約８０％から約９９％となりうる。他の実施形態では、乾燥チャンバー中の相対湿度は、ＲＨ約４０％からＲＨ約６０の間、ＲＨ約４５％からＲＨ約６５の間、ＲＨ約５０％からＲＨ約７０の間、ＲＨ約５５％からＲＨ約７５の間、ＲＨ約６０％からＲＨ約８０の間、ＲＨ約６５％からＲＨ約８５の間、ＲＨ約７０％からＲＨ約９０の間、ＲＨ約７５％からＲＨ約９５の間、またはＲＨ約８８％からＲＨ９９％の間となりうる。
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を生成するための本明細書に記載した方法の場合、Ｎ４−（シクロプロリルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートは、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの水溶液を徐々に冷却することにより結晶化される。同様に、他の実施形態では、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの多形は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの多形の水溶液を徐々に冷却することにより結晶化される。
治療の方法
本出願は、Ｈ４によって媒介される疾患または状態の治療のための組成物ならびにＨ４によって媒介されるそれらの疾患または状態を治療する方法に関する。組成物、医薬組成物、剤形、および／または任意のそれらの組合せのいずれかを用いて、かかるＨ４によって媒介される疾患または状態を治療することができる。同様に、組成物、医薬組成物、剤形、および／または任意のそれらの組合せのいずれかは、Ｈ４によって媒介される疾患または状態の治療用である。
Ｈ４によって媒介される疾患または状態には、それだけには限らないが、次の疾患および状態、すなわち、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患および状態、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が含まれる。
非限定的な例として、炎症性皮膚疾患は、アトピー性皮膚炎または乾癬であり；そう痒性疾患は、じんま疹または尿毒症性そう痒であり；呼吸器疾患は、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり；心疾患は、心筋虚血であり；胃腸管の炎症性疾患は、クローン病または潰瘍性大腸炎であり；関節疾患は、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり；腎疾患は、糖尿病性腎症であり、疼痛性障害は、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり；前庭障害は、回転性めまいまたは耳鳴であり；炎症性眼疾患は、結膜炎またはぶどう膜炎であり；免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患は、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである。
さらに、組成物または医薬組成物または任意のそれらの組合せのいずれかを用いて、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、尿毒症性そう痒、そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌および黒色腫から選択される、Ｈ４によって媒介される疾患または状態を治療することができる。
薬学的におよび獣医学的に許容される塩
本出願は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの薬学的におよび／または獣医学的に許容される塩を含有する組成物に関する。
薬学的におよび／または獣医学的に許容される塩は、本明細書に記載した化合物のいずれかの塩に関し、これは、臨床および／または獣医用用途に許容されると考えられる。典型的な薬学的に許容される塩には、鉱物もしくは有機酸または有機もしくは無機塩基を有する化合物の反応によって調製される塩が含まれる。かかる塩は、それぞれ、酸付加塩および塩基付加塩として公知である。これらの塩は、当業者には公知の任意の方法によって調製することができる。薬学的に許容される塩は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 第17版.Alfonso R.Gennaro（編）, Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985年およびその最新号、ならびにEncyclopedia of Pharmaceutical Technologyに記載され、論じられたものであり、それらのすべてを、参照により本明細書に組み込む。
例えば、薬学的におよび／または獣医学的に許容される塩には、それだけには限らないが、無機酸によって形成されるモノ−およびジ−塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、ヨウ化水素酸、メタリン酸、またはリン酸；および有機酸によって形成されるモノ−およびジ−塩、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、カンファー硫酸、イソチオ酸、粘液酸、ゲンチジン酸、イソニコチン酸、糖酸、グルクロン酸、フロン酸、グルタミン酸、アスコルビン酸、アントラニル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸（パモ酸）、エタンスルホン酸、パントテン酸、ステアリン酸、スルファニル酸（sulfinilic）、アルギン酸およびガラクツロン酸；ならびにアリールスルホン酸、例えば、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を含めた、酸付加塩を含むことができる。さらに、本明細書に記載したモノ−およびジ−塩を含めた、薬学的におよび／または獣医学的に許容される塩には、それらの対応する溶媒和物、例えば、水和物および二水和物がさらに含まれる。
一実施形態では、組成物は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンのゲンチジン酸塩、サリチル酸塩、ジヒドロクロリド塩、および／またはエタンジスルホン酸塩を含有する。
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの薬学的におよび／または獣医学的に許容される塩を含有する医薬組成物は、１種または複数の薬学的におよび／または許容される担体および／または賦形剤をさらに含有することができる。
同様に、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの薬学的におよび／または獣医学的に許容される塩、例えば、ゲンチジン酸塩、サリチル酸塩、二塩酸塩、またはエタンジスルホン酸塩、もしくは任意のそれらの医薬組成物を含有する、有効量の本明細書に記載した組成物のいずれかは、剤形になりうる。非限定的な例として、適当な剤形は、カプセル中の粉末形態、カプセル剤、錠剤、液体（例えば、吸入、注射または経口投与用）、散剤（例えば、吸入、注射または経口投与用）、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、液剤、および任意のその組合せから選択することができる。例えば、カプセル中の粉末は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）カプセル中に原薬（ＡＰＩ）（粉末）を含有することができる。
一実施形態では、剤形は、カプセル中の粉末形態である。
他の実施形態では、剤形は、錠剤の形態である。錠剤の形態は、場合によっては、フィルムコーティングすることができる。
医薬組成物および剤形
また、本明細書において、有効成分として、本出願の少なくとも１種の組成物もしくは医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグ、場合によっては、１種または複数の薬学的に許容される添加剤、賦形剤および／または担体を含有する医薬組成物も提供される。本出願の組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグは、単数または複数の用量で、単独でまたは薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と組み合わせて、投与することができる。適当な薬学的に許容される担体、賦形剤および添加剤には、それだけには限らないが、不活性な固体の賦形剤または充てん剤、無菌の水溶液および様々な有機溶媒が含まれる。
本明細書に記載した組成物または医薬組成物のいずれかは、従来の技法、例えば、その全体を本明細書に組み込むRemington:The Science and Practice of Pharmacy, 第21版, 2000年, Lippincott Williams & Wilkinsに開示されているものに従って、薬学的に許容される担体または賦形剤ならびに任意の他の公知のアジュバントおよび添加剤で配合することができる。
本明細書に記載した組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは本明細書で定義された溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグを、薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤と組み合わせることにより形成された医薬組成物は、種々の剤形、例えば、錠剤、散剤（例えば、吸入、注射または経口投与用）、口中錠、シロップ剤、坐剤、注射剤などで容易に投与することができる。散剤において、例えば、吸入、注射または経口投与の場合、担体は、微粉砕した固形物、例えば、微結晶セルロースまたはデンプンであり、これは、微粉砕した有効成分との混合物となる。錠剤において、有効成分は、適当な割合で必要な結合特性を有する担体で混合され、所望の形状およびサイズで密にする。
組成物または医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば、経口および非経口（吸入、経耳、粘膜内、皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内および皮内を含めた）経路による投与のために特に調製することができる。好ましい経路は、治療しようとする対象の全身症状および年齢、治療しようとする状態の性質および選ばれた有効成分に依存することが理解される。
経口投与のための組成物または医薬組成物には、固形剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、糖剤、丸剤、口中錠、例えば、吸入、注射または経口投与用の散剤、および顆粒剤が含まれる。適切な場合、これらは、コーティング、例えば、腸溶または審美的なコーティングで調製することができる、またはこれらは、当技術分野で周知の方法に従って、有効成分の制御放出、例えば、徐放または延長放出を行うために調製することができる。いくつかの実施形態では、経口投与のための組成物または医薬組成物には、固形剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、糖剤、丸剤、口中錠、散剤、および顆粒剤などが含まれる。錠剤は、水性フィルム、例えば、それだけには限らないが、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ（褐色）またはＯｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ（白色）を含めた、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩで、場合によっては調製することができる。
本明細書で定義する通り、錠剤またはカプセル剤、組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、もしくは溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグの形態の経口投与の場合、１種または複数の経口の、非毒性の、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤と適当に組み合わせることができる。適当な担体、賦形剤および添加剤には、それだけには限らないが、充てん剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、グラダント（例えば、二酸化ケイ素）、矯味剤および着色料が含まれる。適当な結合剤には、例えば、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ２００ ＬＭ、ＰＨ１１２、ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ１０３、ＰＨ１１３、ＰＨ１０５、ＰＨ２００、ＤＧ）、マンニトール、リン酸二カルシウム、無水リン酸二カルシウム、ポビドン、乳糖、ブドウ糖、デンプン、ゼラチン、アカシアゴム、トラガントゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。滑沢剤には、例えば、ジベヘン酸グリセリル（glyceryl dibehenate）（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標））、水素化された植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、例えば、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムなどが含まれる。カプセル剤用の追加の添加剤には、マクロゴールまたは脂質が含まれる。
固形組成物または医薬組成物、例えば、錠剤などの調製の場合、本出願の活性がある組成物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグは、１種または複数の添加剤、例えば、前述のもの、および他の医薬品賦形剤、例えば、水などと混合して、組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグの均質な混合物を含有する固形予備配合組成物を作製する。用語「均質な」とは、組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグは、組成物が、等しく有効な単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤などに容易に細区画することができるように、組成物全体に均等に分散されることを意味するものと理解される。
組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグの経口または非経口投与用の液体組成物には、例えば、水溶液、シロップ剤、エリキシル剤、水性もしくは油性懸濁液および食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油またはラッカセイ油などを含む乳剤が含まれる。水性懸濁液用の適当な分散化または懸濁化剤には、合成または天然ゴム、例えば、トラガント、アルギン酸塩、アカシア、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ゼラチン、メチルセルロースまたはポリビニルピロリドンなどが含まれる。
非経口投与用の組成物または医薬組成物には、無菌の水性および非水性の注射剤、分散液、懸濁液または乳剤ならびに、例えば、吸入、注射または経口投与の場合、使用前に無菌の注射剤または分散液に溶解するための無菌の粉末が含まれる。非経口投与の場合、ゴマ油またはラッカセイ油、水性プロピレングリコール、または無菌の水溶液中に、組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくは、そのプロドラッグを含有する溶液を使用することができる。かかる水溶液は、必要なら、適当に緩衝すべきであり、液体賦形剤は、初めに、十分な食塩水またはブドウ糖で等張させる。これらのある特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内および皮下注射の目的に適している。
無菌条件下におけるこれらすべての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な医薬品技法によって容易に達成される。
蓄積注射用組成物または医薬組成物はまた、本出願の範囲内であると考えられる。
前述の成分に加えて、組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグは、１種または複数の追加の成分、例えば、賦形剤、緩衝液、矯味剤、着色料、界面活性剤、増粘剤、保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル（抗酸化剤を含めた）、乳化剤などを、場合によっては含むことができる。しかしながら、いくつかの実施形態では、本明細書に記載した超高純度組成物には、任意の追加の配合物構成成分を含まない白色ＨＰＭＣカプセルに含まれる。さらに、これらの剤形は、場合によっては、フィルムコーティングすることができる。
本明細書に記載した組成物またはそれらの医薬組成物のいずれかの適当な投与量は、患者の年齢および状態、治療しようとする疾患の重症度、および開業医に周知の他の因子に依存する。組成物または医薬組成物は、それだけには限らないが、経口、局所、吸入、経耳、粘膜内、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によるものを含めた、多くの経路によって、患者に投与することができる。さらに、異なる投与スケジュール、例えば、１日２回（bi-daily）、１日１回または間隔を空けて、例えば、１週間毎などは、前述の因子に依存する。組成物または医薬組成物は、ボーラスとして（すなわち、全１日量を一度に投与する）または１日２回以上に分けて投与することができる。前述の投与量範囲に基づいた変動は、公知の考慮、例えば、治療対象となる者の体重、年齢、および状態、苦痛の重症度、ならびに特定の投与経路を勘案する通常のスキルの医師によってなされうる。
本出願の組成物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、例えば、水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグはまた、１種または複数のさらなる活性物質を含有する医薬組成物中で単独で、または薬学的に許容される担体、賦形剤、または添加剤と組み合わせて、単数または複数の用量で調製することができる。適当な薬学的に許容される担体、賦形剤および添加剤は、本明細書に記載した通りであり、１種または複数のさらなる活性物質は、任意の活性物質、または好ましくは、本明細書に記載した活性物質となりうる。
製剤形態
本出願はまた、ＺＰＬ−３８９を含有するスケーラブルな、頑健性の、処理可能な固形製剤の開発およびかかる製剤を調製するための方法に関する。例えば、本製剤は、本明細書に記載した形態（錠剤、丸剤、カプセル剤など）のいずれかとなりうる。例えば、ＺＰＬ−３８９の製剤は、ＺＰＬ−３８９約１から１００ｍｇ、ＺＰＬ−３８９約１から９０ｍｇ、ＺＰＬ−３８９約１から８０ｍｇ、ＺＰＬ−３８９約１から７０ｍｇ、ＺＰＬ−３８９約１から６０ｍｇ、ＺＰＬ−３８９約１から５０ｍｇ、ＺＰＬ−３８９約１から４０ｍｇ、ＺＰＬ−３８９約１から３０ｍｇ、ＺＰＬ−３８９約１から２０ｍｇ、またはＺＰＬ−３８９約１から１０ｍｇを含有する錠剤の形態となりうる。いくつかの実施形態では、本製剤は、ＺＰＬ−３８９を３ｍｇ、１０ｍｇ、または３０ｍｇを含有することができる。含量均一性（ＣＵ）を保証するために、標的錠剤の重量は、１％を超える薬物負荷を達成するために、１００ｍｇから５００ｍｇの間（すなわち、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、または５００ｍｇ）で維持される。
例えば、ＺＰＬ−３８９を含有する頑健性のおよび処理可能な製剤は、乾式造粒法（例えば、ローラー圧縮またはスラッギングおよび粉砕）、湿式造粒法、直接圧縮、および／または水分活性化乾式造粒法によって調製することができる。当技術分野で公知の任意の適当な製剤方法を用いることができる。
乾式造粒法は、液体溶液を用いない顆粒剤の配合を要する。これによって、原薬（ＡＰＩ）／薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤粉末を密にし、密度を高くすることを要する。粉末が、適正に密にされた後、これらは、錠剤圧縮前に微粉砕機および最終ブレンドに通すことができる。
湿式造粒法は、造粒液体を粉体層に添加することにより顆粒剤の形成を要し、これは、インペラー、１つまたは複数のスクリュー、および／または空気の影響下でなされうる。顆粒剤の形成後、造粒液体は、乾燥によって除去される。
直接圧縮は、ＡＰＩと、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤とのブレンド、その後圧縮を要する。
水分活性化乾式造粒法は、２段階、すなわち、（１）凝集および（２）水分分布を要する。凝集の間、ＡＰＩの主な部分は、１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤でブレンドされる。次の段階では、ブレンドしながら、少量の水を、少量の液滴としてブレンドに噴霧し、湿性の凝集体を形成する。ＡＰＩおよび１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤の残りの部分を、湿性の凝集体に加え、ブレンドする。
ＺＰＬ−３８９の様々な製剤およびそれらの特性の要約を、表１に詳述する。
本明細書に記載した製剤のいずれかのさらなる改善および／または変化は、ＺＰＬ−３８９対薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤のいずれかの比を改変する；薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤のいずれかを改変する；かつ／または顆粒内のおよび／または顆粒外の薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤の比を改変することにより見出すことができる。本製剤の適当な改善および／または変化の決定は、当技術分野で通例の技術レベルの範囲内である。
乾式造粒法（ローラー圧縮またはスラッギングおよび粉砕）、湿式造粒法、直接圧縮、または水分活性化乾式造粒法によって調製される、ＺＰＬ−３８９を含有する製剤は、それだけには限らないが、エタノール、グリセロール、水などを含めて、当技術分野で公知の任意の適当な経口の、非毒性の、薬学的に許容される担体と組み合わせることができる。さらに、当技術分野で公知の任意の適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、グラダント、矯味剤および／または着色料は、必要に応じて、混合物に加えることができる。適当な結合剤には、それだけには限らないが、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ２００ ＬＭ、ＰＨ１１２、ＰＨ１０１、ＰＨ１０２、ＰＨ１０３、ＰＨ１１３、ＰＨ１０５、ＰＨ２００、ＤＧ）、マンニトール、リン酸二カルシウム、無水リン酸二カルシウムまたはポビドンが含まれる。滑沢剤には、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、脂肪酸（例えば、ステアリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸）、ジベヘン酸グリセリル（glyceryl dibehenate）（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標））、水素化された植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（登録商標））、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、二酸化ケイ素、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムが含まれる。崩壊剤には、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、および／またはクロスカルメロースナトリウムが含まれる。適当なグラダントには、例えば、二酸化ケイ素が含まれる。
本明細書に開示される錠剤製剤は、多数のやり方で将来の開発およびスケールアップについて評価することができる。例えば、錠剤の物理的特性は、例えば、全強度（ＡＰＩの量）、全重量、硬度、摩損度、均質性、製造性などを決定し、評価することができる。
さらに、錠剤はまた、（下記の）実施例１５に記載されている通り、溶解特性によって評価することができる。本明細書に記載した任意の製剤の溶解プロファイルの改善は、錠剤分解物質（disintegrant）、製剤中の錠剤分解物質量、および／または顆粒内および顆粒外添加剤レベルの比を改変することにより達成することができる。例えば、本製剤は、錠剤分解物質を約１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％または１０重量％を含有することができる。溶解特性が、異なる配合方法により調製される錠剤間の重要な微分器となりうることが、当業者には理解されよう。
錠剤はまた、これらの崩壊特性により評価することができる。例えば、（下記の）実施例１１〜１６に記載されている錠剤は、最初に、錠剤の中心から崩壊し、秒または分、通常、約１〜１０分に収まるように完全に崩壊する。
組合せ治療
本明細書に記載した組成物および／または医薬組成物のいずれかは、本明細書に記載した剤形および経路のいずれかによって患者に投与することができ、１種または複数の追加の治療薬で患者に投与することもでき、１種または複数の追加の治療薬は、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；ホスホジエステラーゼ阻害薬；神経伝達物質再取り込み阻害薬；５−リポ酸素添加酵素（５−ＬＯ）阻害薬；５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害薬；α１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮交感神経作動薬；ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬；β２−アドレノセプターアゴニスト；二作用性β２／Μ薬；キサンチン；非ステロイド性抗炎症薬；ケトチフェン；ＣＯＸ−１阻害薬（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害薬；経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコステロイド；内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体；抗腫瘍壊死因子（抗−ＴＮＦ−α）薬；ＶＬＡ−４アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬；キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；免疫抑制薬；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害薬；タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮ３受容体アンタゴニスト；エラスターゼ阻害薬；アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト；ウロキナーゼの阻害薬；ドーパミン受容体に作用する化合物；ＮＦκｂ経路の修飾薬；粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤；抗生物質；サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬；プロスタグランジン経路の修飾薬；ケモカイン受容体ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２のアンタゴニスト；ケモカイン受容体ＣＣＲ３、ＣＣＲ４およびＣＣＲ５のアンタゴニスト；サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２およびｓＰＬＡ２）の阻害薬；ホスホイノシチド−３−キナーゼの阻害薬；ＨＤＡＣ阻害薬；ｐ３８阻害薬；ＣＸＣＲ２アンタゴニスト；カルシニューリン阻害薬；抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬；抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ４Ｒ）薬；抗インターロイキン３１（抗ＩＬ−３１）薬；ＣＲＴＨ２アンタゴニスト；およびそれらの組合せからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストには、それだけには限らないが、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミンが含まれる。
いくつかの実施形態では、ロイコトリエンアンタゴニストには、それだけには限らないが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストが含まれる。
いくつかの実施形態では、ＣＲＴＨ２アンタゴニストには、それだけには限らないが、ＡＤＣ３６８０、ＮＶＰ−ＱＡＶ６８０、およびＯＣ４５９が含まれる。
いくつかの実施形態では、ＰＤＥ４ホスホジエステラーゼ阻害薬には、それだけには限らないが、アプレミラストおよびロフルミラストが含まれる。
本明細書に記載した組成物または医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、または溶媒和物、例えば、本明細書で定義される水和物または二水和物、もしくはそのプロドラッグはまた、他の公知の治療方法、例えば、ホルモンの投与または腫瘍細胞に損傷を与えるアプローチ、特に、電離放射線と組み合わせて、有利に用いることもできる。
一般的な手順
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンは、参照によりその全体を本明細書に組み込むまれる米国特許第７，９４３，６２８号明細書に記載されている方式に従って調製することができる。
例えば、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンは、Ｎ−メチル−２−ピロリドン中でｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］メチル−カルバメートおよびシクロプロピルメチルアミンを、ジイソプロピル−エチルアミンと反応させることから調製することができる。その後、酸性条件（ジオキサンおよびメタノール中のＨＣｌ）下で、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基を除去することにより、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを生成する。Ｔｅｒｔ−ブチル［（３Ｒ）−１−（２−アミノ−６−クロロピリミジン−４−イル）ピロリジン−３−イル］メチル−カルバメートは、イソプロパノール中で２−アミノ−４，６−ジクロロピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−メチル（ピロリジン−３−イル）カルバメートを、トリエチルアミンと反応させることから調製することができる（米国特許第７，９４３，６２８号明細書を参照のこと）。
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの潜在的に有用な塩を、塩のスクリーニング手順によって同定した。初回の塩のスクリーニングを、ＡＰＩに対する化学量論比１対１で３２個の対イオンを用いて行った。大多数の実験によって、非晶質粉末または油性物質をもたらした。しかしながら、いくつかの実験によって、結晶性固体をもたらした。これらの固体を、短期加速ストレスインキュベーションにより、これらの物理的安定性に関して評価した。このストレス試験の結果として、いくつかのサンプルは、非晶質粉末に戻ったまたは潮解性になるレベルに対して吸湿性であった。最終候補が選択される前に、安定した非吸湿性の塩を、より詳細な物理化学的分析にかけた。
１対１化学量論に加えて、２対１の化学量論的塩を調製する試みを、やはり行った。これらの実験で試験した１４つの対イオンから、塩酸のみが、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの安定した二塩酸塩をもたらした。
ゲンチジン酸、サリチル酸、エタンジスルホン酸および塩酸とのＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの安定した結晶の塩は、本明細書に記載される。
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの塩は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを、適切な溶媒に溶解し、対応する有機もしくは無機酸または二酸、例えば、ゲンチジン酸、サリチル酸、塩酸、エタンジスルホン酸を加えることにより、一般に調製することができる。あるいは、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの塩は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの溶液を、対応する有機もしくは無機酸または二酸、例えば、ゲンチジン酸、サリチル酸、塩酸、エタンジスルホン酸に加えることにより、調製することができる。Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンに添加しようとする酸または二酸の性質に基づいて、反応溶液の加温または冷却が、必要となることもある。これらの塩は、溶媒を除去し、従来の手段によって、かかるろ過または再結晶によって精製することにより、単離することができる。加熱および／または真空下のさらなる乾燥が、必要なこともある。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を用いて、本明細書に記載した結晶性固体のいずれかを同定し、かつ／または特徴付けることができる。下記の実施例１〜３を参照のこと。
記載されている本発明は、次の例を、例証として提供し、限定するものではない。
［実施例１］
分析方法
高処理Ｘ線粉末回折：ＸＲＰＤパターンを、Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｃｓ Ｔ２高処理ＸＲＰＤセットアップを用いて得た。強度および幾何学的差異について補正したＶÅＮＴＥＣ−５００ガスエリア検出装置を装備したＢｒｕｋｅｒ Ｇｅｎｅｒａｌ Ａｒｅａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＡＤＤＳ）に、プレートを取り付けた。測定精度の較正（ピーク位置）を、ＮＩＳＴ ＳＲＭ １９７６標準物質（コランダム）を用いて行った。
ＸＲＰＤパターンの最も特徴的な部分である、１．５°から４１．５°の間の２θ領域で単色のＣｕＫα放射線を用いて、室温で、データ収集を行った。各ウェルの回折パターンを、各フレーム当たり曝露時間９０秒で、２つの２θ範囲（第１のフレームの場合１．５°≦２θ≦２１．５°、および第２のフレームの場合１９．５°≦２θ≦４１．５°）で収集した。バックグラウンド除去法または曲線の平滑化を、ＸＲＰＤパターンに適用しなかった。
ＸＲＰＤ分析中に用いた担体材料は、Ｘ線に透過性であり、バックグラウンドにわずかに寄与したにすぎなかった。
熱分析−ＤＳＣ：溶融特性を、ＤＳＣサーモグラムから得、熱流束ＤＳＣ８２２ｅ機器（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で記録した。ＤＳＣ８２２ｅを、インジウムの小粒を用いて温度およびエンタルピーについて較正した（ｍ．ｐ．＝１５６．６℃；δＨｆ＝２８．４５Ｊ／ｇ）。サンプル（およそ２ｍｇ）を、標準の４０μＬアルミニウム製皿に密封し、ピンホールを開け、ＤＳＣで１０℃／分の加熱速度で２５℃から３００℃まで加熱した。流量５０ｍＬ／分の乾燥Ｎ２ガスを用いて、測定中ＤＳＣ装置をパージした。
熱分析−ＤＳＣ／ＴＧＭＳ：結晶からの溶媒または水損失による質量損失を、ＴＧＡ／ＳＤＴＡにより決定した。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ機器（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ ＧｍｂＨ、スイス）における加熱中、サンプル重量をモニタリングすると、重量対温度曲線になった。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅを、インジウムおよびアルミニウムを用いて温度について較正した。サンプル（およそ２ｍｇ）を、１００μＬアルミニウム製るつぼで秤量し、密封した。シールに、ピンホールを開け、るつぼを、ＴＧＡ中で、加熱速度１０℃／分で２５から３００℃まで加熱した。乾燥Ｎ２ガスをパージするために用いた。
ＴＧＡサンプルから生じたガスを、Ｏｍｎｉｓｔａｒ ＧＳＤ ３０１ Ｔ２質量分析計（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ Ｖａｃｕｕｍ ＧｍｂＨ、ドイツ）により分析した。このＭＳは、４重極子質量分析計であり、これは、０〜２００ａｍｕの範囲で質量を分析する。
ＨＰＬＣ分析方法：
ＨＰＬＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００
検出装置１：２８４ｎｍでＤＡＤ設定、検出装置２：ポジティブスキャンモードのＨＰ１１００ＬＣ／ＭＳＤ
ＨＰＬＣ条件：オートサンプラー温度：１５℃
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１００×４．６ｍｍ；３．５μｍ）。
カラム温度：３５℃Ｆｌｏｗｃｅｌ：１０ｍｍの経路
勾配：移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウム
移動相Ｂ：アセトニトリル
流量：１．０ｍｌ／分
ＨＰＬＣ移動相の勾配。
濃度：約０．８ｍｇ／ｍｌ
溶媒：１０ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリル（５０：５０ｖ／ｖ）注射体積：５μＬ
化合物の完全性を、ピーク−面積百分率として表し、「注射ピーク」を除き、クロマトグラムにおける各ピークの面積、および、総ピーク−面積から、次の通り算出した。
＝ピーク−面積％（ピーク−面積）／（総面積）＊１００％
目的とする化合物のピーク−面積百分率を、サンプル中の構成成分の純度の指標として使用する。
動的蒸気吸着：水分吸着等温式を、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ）製のＤＶＳ−１系で収集した。典型的なサンプルサイズは、固体材料５から１０ｍｇの間である。ＲＨ４０％で６時間の初回安定化ステップと共に一定温度２５℃で１０％のステップで、相対湿度は、４０％から０％の間（脱着）、９５％まで（吸着）、ＲＨ０％に戻って（脱着）およびＲＨ９５％まで（吸着）循環した。
［実施例２］
ＨＰＬＣによるＺＰＬ−３８９３７８７−１８の決定
この分析方法では、ＺＰＬ−３８９３７８７−１８カプセル剤（３０ｍｇ活性部分）に存在する、ＺＰＬ−３８９３７８７−１８およびＺＰＬ−３８９３７８７−１８原薬中の関連物質の同定および決定に適用されるＨＰＬＣ手順を記載する。
装置：
清浄なグレードＡのガラス製器具
移動相脱ガス装置、勾配ポンプ、２３０ｎｍで運転することが可能であるＵＶ検出装置、１０μＬ容量のサンプル注射系およびデータ収得系またはインテグレーターを装備した適当な液体クロマトグラフ。
ＨＰＬＣカラム−Ｇｅｍｉｎｉ ５μｍ Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ（または相当物）。
試薬：
アセトニトリル、ＨＰＬＣグレード
水酸化アンモニウム２８〜３０％、試薬グレード
過塩素酸、７０％ＡＣＳグレードまたは相当物
ＨＰＬＣに使用するための精製水（例えば、Ｍｉｌｌｉ−Ｑまたは相当物）
溶液の調製：
サンプル溶媒（０．１％水酸化アンモニウム（ａｑ）／アセトニトリル（９０／１０））
水酸化アンモニウム５．０ｍＬを、精製水５０００ｍＬに加え、十分に混合する。０．１％水酸化アンモニウム（ａｑ）９００ｍＬを、アセトニトリル１００ｍＬに加え、十分に混合する。
移動相Ａ−０．１％水酸化アンモニウム（ａｑ）
水酸化アンモニウム５．０ｍＬを、精製水５０００ｍＬに加え、十分に混合し、その後、超音波処理により１０分間脱気する。
移動相Ｂ−アセトニトリル中の０．１％過塩素酸
過塩素酸２．０ｍＬを、アセトニトリル２０００ｍＬに加え、十分に混合し、超音波処理により１０分間脱気する。
標準液の調製
ＺＰＬ−３８９３７８７−１８アッセイ作業用標準液（２４０μｇ／ｍＬ）
ＺＰＬ−３８９３７８７−１８標準物質（reference standard）およそ２４ｍｇ±０．５ｍｇを、１００ｍＬ容量フラスコに加える。サンプル溶媒８０ｍＬを加え、５分間超音波処理して、溶解する。サンプル溶媒を用いて容積まで希釈し、その後、混合することにより、「作業用標準液」を生成する。
ＺＰＬ−３８９３７８７−１８関連物質標準液（２．４μｇ／ｍＬ）
「アッセイ標準物質製剤」１．０ｍＬを、サンプル溶媒を用いて１００．０ｍＬまで希釈し、十分に混合する。これは、「作業用関連物質標準液」である。
濃縮ＬＯＱ溶液（関連物質のみ）（６０μｇ／ｍＬ）
「作業用標準液」５．０ｍＬを、サンプル溶媒を用いて２０．０ｍＬまで希釈し、十分に混合する。これは、「濃縮ＬＯＱ溶液」である。
作業用ＬＯＱ溶液（関連物質のみ）（０．６μｇ／ｍＬ）
「濃縮ＬＯＱ溶液」１．０ｍＬを、サンプル溶媒を用いて１００．０ｍＬまで希釈し、十分に混合する。これは、「作業用ＬＯＱ溶液」である。
サンプル溶液の調製
ＡＰＩサンプル−関連物質
ＺＰＬ−３８９３７８７−１８ ＡＰＩ１２０ｍｇ±１．０ｍｇを、１００ｍＬ容量フラスコに加える。サンプル溶媒８０ｍＬを加え、５分間超音波処理して、溶解する。サンプル溶媒を用いて容積まで希釈し、その後、混合することにより、「関連物質サンプル」を生成する。
ＡＰＩサンプル−アッセイサンプル
「関連物質サンプル」２０ｍＬを、１００ｍＬ容量フラスコに加え、サンプル溶媒８０ｍＬを用いて希釈し、５分間超音波処理して、溶解する。サンプル溶媒を用いて容積まで希釈し、その後、混合することにより、「アッセイサンプル」を生成する。
カプセルサンプル−関連物質
１０種のカプセル剤の中身は、空であり、注意深く混合した。カプセル剤含有量１２０ｍｇを、１００ｍＬ容量フラスコ中で秤量した。サンプル溶媒８０ｍＬを加え、５分間超音波処理して、溶解する。サンプル溶媒を用いて容積まで希釈し、その後、混合することにより、「カプセル関連物質サンプル」を生成する。
カプセルサンプル−アッセイサンプル
「カプセル関連物質サンプル」２０ｍＬを、１００ｍＬ容量フラスコに加え、サンプル溶媒８０ｍＬを用いて希釈し、５分間超音波処理して、溶解する。サンプル溶媒を用いて容積まで希釈し、その後、混合することにより、「カプセルアッセイサンプル」を生成する。
クロマトグラフの詳細
クロマトグラフの順序
標準液、分解溶液、ＬＯＱ溶液およびサンプル溶液の順序で注射する。順序の一例を以下に示す。
単一バイアルから複数の注射を行うことができ、例えば、作業用標準Ａである。
１０種以下のサンプル注射は、標準的な注射の間に行うものである。分析を補助するために、配列は、一連のより小さい配列、例えば、注射番号１から１４および注射番号１４から２５として行うことができる。この手法が適用される場合、系の適合性基準は、第１の配列に適用される。注射器の精度が維持されている限り、連続的な順序を、ブラケット標準に対して評価する。機器条件が変更されていない場合、例えば、新鮮な移動相の導入を、系の適合性配列が１回の繰り返しを要する場合、連続的な順序が、単に行われるにすぎないこともある。
結果解説：
ピーク領域を、目的とするピークのすべてについて決定する。原薬の近似の保持時間は、１３分であった。
系の適合性
次の系の適合性基準を適用する。
同一性
サンプルにおいて観察されたＺＰＬ−３８９３７８７−１８ピークの保持時間を、作業用標準液において観察されたものと比較することにより、ＺＰＬ−３８９３７８７−１８の同一性を確認する。サンプル（ＲＴ１）におけるＺＰＬ−３８９３７８７−１８ピークの保持時間が、ＲＴ１／ＲＴ２の場合０．９８から１．０２の範囲内で作業用標準液（ＲＴ２）におけるＺＰＬ−３８９３７８７−１８ピークの保持時間に対応するとき、同一性が確認される。
アッセイおよび関連物質の算出
カプセル中のＺＰＬ−３８９３７８７−１８の含有量を、以下の通り算出する。
［式中、
Ａｓｔｄ＝アッセイ標準液中のＺＰＬ−３８９３７８７−１８ピーク領域の平均
Ｗｓｔｄ＝ＺＰＬ−３８９３７８７−１８標準物質の重量（ｍｇ）
Ｗｓａｍ＝サンプルの重量（ｍｇ）
Ａｓａｍ＝サンプル溶液中のＺＰＬ−３８９３７８７−１８の領域
Ｐ＝ＺＰＬ−３８９３７８７−１８標準物質の純度（％）
それぞれの公知および未知の関連物質の含有量を、次の通り算出した。
［式中、
Ａｓｔｄ＝作業用関連物質標準液中のＺＰＬ−３８９３７８７−１８ピーク領域の平均
Ｗｓｔｄ＝ＺＰＬ−３８９３７８７−１８標準物質の重量（ｍｇ）
Ｗｓａｍ＝サンプルの重量（ｍｇ）
Ａｓａｍ＝サンプル溶液中のＺＰＬ−３８９３７８７−１８の領域
Ｐ＝ＺＰＬ−３８９３７８７−１８標準物質の純度（％）
ＤＦ＝関連物質標準の希釈因子（０．０１）
報告基準
ＺＰＬ−３８９３７８７−１８を、反復のサンプル溶液調製の個別の結果の平均として報告する。それらの相対的保持時間がそれぞれ０．０５％以上のすべての公知および未知の関連物質もやはり報告する。
［実施例３］
塩のスクリーニング試験
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの酒石酸塩は、その製造に悪影響を与える恐れがある水の可変量を含有しうるチャネル水和物である。
スクリーニング試験は、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの酒石酸塩から得られた遊離塩基の調製で開始した。次いで、３２個の対イオンおよび２種の溶媒（１−ブタノールおよびジクロロメタン）で塩を形成する。塩のスクリーニング試験において評価された対イオンを、表２に示す。
塩の形成実験の初回の結果を、表３にまとめて示す。
１−ブタノールおよびジクロロメタン中のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンおよそ１７５ｍｇを、わずかに過量のモル濃度の固体または液体対イオンと合わせた。サンプルを、室温でインキュベートした。５日後、これらの固体を収集し、真空下で乾燥し、ＨＴ−ＸＲＰＤ（ＸＲＰＤ１）によって分析した。
続いて、これらの固体を、２日間老化を加速させる条件（４０℃、ＲＨ７５％）に曝露し、ＨＴ−ＸＲＰＤ（ＸＲＰＤ２）により再度分析した。結晶塩（多形）を、短縮された対イオンコードおよび番号（１、２、など）で示す。番号０（０）は、結晶の対イオン自体を示す。
第１の塩のスクリーニング試験において得られたサンプルの大部分は、外観は非晶質または油状であった。結晶性に関して改善するために、塩のスクリーニング試験において得られたすべての固体を、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリルおよびアニソールでそれぞれ再結晶化した。再結晶化した固体を、老化を加速させる条件（４０℃、ＲＨ７５％）に曝露する前および曝露した後に、ＨＴ−ＸＲＰＤにより分析した。再結晶実験の結果によって、再結晶手順について溶媒の多様性を用いているにもかかわらず、塩の多くは、依然として非晶質のままであったことが示される。しかしながら、場合によっては、再結晶によって、結晶性固体、例えば、シュウ酸、リン酸、ゲンチジン酸、サリチル酸、フマル酸、安息香酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、および４−アセトアミド−安息香酸をもたらした。これらの結晶性固体のいくつかは、老化を加速させる条件（４０℃、ＲＨ７５％）に曝露後安定しなかった。依然として結晶のままであった固体のみ、より詳細な分析にかけた。これらを、表４にまとめて示す。
さらに、類似のスクリーニング実験を、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの結晶のジ−塩を形成するために実施した。これらの試験した酸は、臭化水素酸、塩酸、硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、Ｌ−アスパラギン酸、グルタミン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、フマル酸、およびクエン酸であった。これらの酸から、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンのジ−ＨＣｌ塩のみ、結晶材料を生成した。
［実施例４］
超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の調製
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（４．２１ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）を、メタノール（１４ｍＬ）および水（１４ｍＬ）に溶解し、６０℃まで加熱した。Ｌ−酒石酸（２．４ｇ、１６．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（１４ｍＬ）溶液を加え、追加のメタノール（１４ｍＬ）ですすいだ。固体が形成を開始する前に、澄明の溶液を、約１０分間６０℃で連続的に加熱した。懸濁液を、５０℃まで１．５時間冷却し、次いで、３０分にわたって４０℃まで冷却し、４０℃で２時間保持した。次いで、懸濁液を、３０分にわたって３０℃まで冷却し、３０℃で終夜保持した。固体を、ろ過によって収集し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、オーブンの内側の水入りのビーカーで、真空下で室温で２日間乾燥して、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物白色固形物（６．６１７グラム、８６．９％）の超高純度の形態を生成した。１日目の乾燥後、さらに重量は減少しなかった。この超高純度の材料は、再結晶化することができる（実施例５を参照のこと）。この手順によって調製されたＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物は、ＬＣＭＳによって純度＞９８％であると決定された。それに対して、ＬＣＭＳによって測定した場合、米国特許第７，９４３，６２８号明細書に記載の方法によって作製されたＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の純度は、（ＬＣＭＳによって測定された）純度９５．４％および９６．１％アッセイであった。
上記で調製した通り、超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物は、それぞれ図１および図２中でＰＸＲＤパターンおよびＰＸＲＤピークリストを特徴とする、多形フォームＡを生成する。
１ＨＮＭＲ：（図３）ＤＭＳＯ−ｄ６中の超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物（フォームＡ）の１Ｈ ＮＭＲ。
ＩＲ：（図４）超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物（フォームＡ）のＩＲスペクトル。
ＤＳＣサーモグラム：（図５）２つの吸熱イベントが、それぞれ水損失および溶融に対応して、９６℃および１５３℃で観察される。
ＴＧＡ／ＳＤＴＡサーモグラム：（図６）質量損失７．９％が観察され、ＳＤＴＡシグナル中の吸熱イベントを伴う。水損失後、超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの酒石酸塩の溶融が、１４７℃で観察される。分解は、約２００℃で開始する。
ＴＧＡ／ＭＳサーモグラム：（図７）７．９％の質量損失が、超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの分子１つ当たり２つの水分子に対応して、２５〜１５０℃間で観察され、化合物の二水和物の性質を確認する。
ＬＣＭＳによる純度の分析：（図８）前述のものと類似の手順によって調製された超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の純度を、ＬＣＭＳを用いて評価した。スペクトルにおける１つのピークを、保持時間４．３１時間で観察した。このピークは、９９．１％領域に対応した。ピークは、ｍ／ｚが２６３ａｍｕであり、これは、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの重量に対応する。
ＤＶＳ分析：（図９）相対湿度（ＲＨ）は、１０％のステップにおいて、４０％から０％の間（脱着）、９５％まで（吸着）循環させた。脱着中、ＲＨが、ＲＨ１０％を下回る場合、脱水ステップを行う。水の取り込みを、ＲＨ０〜２０％の間（１．９％質量の取り込み）および２０〜３０％の間（総質量取り込み６．９％）で観察される。ＲＨ３０〜９０％の間で、重量は依然として安定している。
［実施例５］
超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２．４−ジアミンタルトレート二水和物の再結晶
超高純度のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を、制御された冷却ランプに続いて、メタノール／水から再結晶化された。固体をろ過することによって、湿気を帯びたケークを生成し、次いで、湿度を制御しながら、これを乾燥する。
［実施例６］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンゲンチジン酸の調製
ＺＰＬ−３８９３７８７の溶液１７６ｍｇ／ｍＬを、１−ブタノール中で調製した。塩の形成を、ガラス製バイアル中で、わずかに過量のモル濃度のゲンチジン酸を用いて行って、１：１の化学量論塩を生成した。ゲンチジン酸（６４７．９ｍｇ）を、８ｍＬのガラス製バイアル中で秤量し、ＺＰＬ−３８９３７８７溶液を加えた。バイアルを、室温でインキュベートし、５日間撹拌した。塩の形成の終了後、固体を収集し、真空下で乾燥した。
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンゲンチジン酸は、図１０中のＰＸＲＤパターンを特徴とする多形を提供する。
１Ｈ ＮＭＲ：（図１１）ＤＭＳＯ−ｄ６中のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンゲンチジン酸の１Ｈ ＮＭＲ。
ＴＧＡ分析（図１２）：小型の吸熱イベントが、１３４℃（溶融）で観察され、分解は、約２３０℃で生じる。
ＴＧＭＳ分析（図１３）：水からの乾燥による１．５％重量喪失が、２５から１５０℃の間で観察される。
［実施例７］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンサリチレートの調製
ＺＰＬ−３８９３７８７の溶液３００ｍｇ／ｍＬを、ジクロロメタン中で調製した。塩の形成を、ガラス製バイアル中で、わずかに過量のモル濃度のサリチル酸を用いて行って、１：１の化学量論塩を生成した。サリチル酸（５８０．４ｍｇ）を、８ｍＬのガラス製バイアル中で秤量し、ＺＰＬ−３８９３７８７溶液を加えた。バイアルを、室温でインキュベートし、５日間撹拌した。塩の形成の終了後、固体を収集し、真空下で乾燥した。
上記で調製したＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンサリチレートは、それぞれ図１４および図１５中で、ＰＸＲＤパターンおよびＰＸＲＤピークリストを特徴とする多形を生成する。
１Ｈ ＮＭＲ：（図１６）ＤＭＳＯ−ｄ６中のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンサリチレートの１Ｈ ＮＭＲ。
ＩＲ：（図１７）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンサリチレートのＩＲスペクトル。
ＴＧＡ分析：（図１８）：吸熱イベントが、１７３℃（溶融）で観察され、分解は、約１９０℃およびそれ以上で生じる。
ＴＧＭＳ分析：（図１９）：水からの乾燥による１．５％の重量喪失が、２５から１６０℃の間で観察される。
［実施例８］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩水和物の調製
ＺＰＬ−３８９３７８７の溶液１７６ｍｇ／ｍＬを、１−ブタノール中で調製した。塩の形成を、ガラス製バイアル中で、わずかに過量のモル濃度の塩酸を用いて行って、１：２の化学量論塩を生成した。塩酸（６５８μＬ）を、８ｍＬのガラス製バイアル中でＺＰＬ−３８９３７８７溶液に加えた。バイアルを、室温でインキュベートし、５日間撹拌した。塩の形成の終了後、固体を収集し、真空下で乾燥した。
上記で調製したＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピリミジン−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩水和物は、それぞれ図２０および図２１中で、ＰＸＲＤパターンおよびＰＸＲＤピークリストを特徴とする多形を生成する。
１Ｈ ＮＭＲ：（図２２）ＤＭＳＯ−ｄ６中のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩水和物の１Ｈ ＮＭＲ。
ＩＲ：（図２３）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン二塩酸塩水和物のＩＲスペクトル。
ＴＧＡ／ＳＤＴＡ分析：（図２４）：吸熱イベントが、溶媒喪失および溶融に関連して５０〜７５℃の間で観察され、その後、分解は、２３５℃で生じる。
ＴＧＭＳ分析：（図２５）：水からの乾燥による１．５％の重量喪失が、２５から１６０℃の間で観察される。
［実施例９］
Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンエタンジスルホネート水和物の調製
ＺＰＬ−３８９３７８７の溶液３００ｍｇ／ｍＬを、ジクロロメタン中で調製した。塩の形成を、ガラス製バイアル中でわずかに過量のモル濃度の１，２，−エタンジスルホン酸を用いて行って、１：１の化学量論塩を生成した。１，２，−エタンジスルホン酸（９５７．０ｍｇ）を、８ｍＬのガラス製バイアル中で秤量し、ＺＰＬ−３８９３７８７溶液を加えた。バイアルを、室温でインキュベートし、５日間撹拌した。塩の形成の終了後、固体を収集し、真空下で乾燥した。
上記で調製したＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンエタンジスルホネート水和物は、それぞれ図２６および図２７中で、ＰＸＲＤパターンおよびＰＸＲＤピークリストを特徴とする多形を生成する。
１Ｈ ＮＭＲ：（図２８）ＤＭＳＯ−ｄ６中のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンエタンジスルホネート水和物の１Ｈ ＮＭＲ。
ＩＲ：（図２９）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンエタンジスルホネート水和物のＩＲスペクトル。
ＴＧＡ／ＳＤＴＡ分析：（図３０）：吸熱イベントが、質量損失、溶融、および分解に関連して、２２９℃で観察される。
ＴＧＭＳ分析：（図３１）：質量損失２．０％が、分解前に観察される。
［実施例１０］
ＺＰＬ−３８９による中等度から重度のアトピー性皮膚炎における第２ａ相試験
第１相試験において、対象６２名を、ＺＰＬ−３８９で治療した。ＺＰＬ−３８９の単回の漸増用量（０．０１〜４８ｍｇ）および多回の漸増用量（１４日間１日１回５、１５、および５０ｍｇ）を安全に忍容性があり、観察される有害事象の大部分は、軽度で、一過性であり、用量に関連しなかった。重要なことに、ＺＰＬ−３８９は、速やかに吸収されることが示され、用量比例的な薬物動態を示した。
第１相試験後、第２ａ相試験を実施して、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を伴う成人対象において、ＺＰＬ−３８９ ３０ｍｇ１日１回投与される８週間の治療の効果を評価した。本試験はまた、中等度から重度のアトピー性皮膚炎を伴う成人対象におけるＺＰＬ−３８９の安全性および忍容性を評価するために設計された。
本試験は、そう痒数値評価スケール（ＮＲＳ）が≧５（０〜１０の段階）、治験医師による包括的評価（ＩＧＡ）が≧３（０〜３の段階）、および中等度〜重度ＡＤ湿疹面積・重症度指数（ＥＡＳＩ）が≧１２および≦４８（０〜７２の段階）である対象のランダム化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間試験である。さらに、自覚的な患者によって報告された予後の手段には、Ｚｉａｒｃｏそう痒かゆみ日記（電子版）（Ziarco Itch Diary（Electronic）Pruritus）；５Ｄそう痒尺度（5D Pruritus Scale）；皮膚疾患のＱＯＬ評価（ＤＬＱＩ：Dermatology Life Quality Index）；および患者による全般的印象度評価（ＰＧＩＧ：Patient Global Impression of Change）が含まれる。
各対象（年齢１８〜６５歳）は、１回または複数回のスクリーニングのために来診して、本試験に参加するための適合性が確認された。中等度から重度のアトピー性皮膚炎を伴う９８名の対象を、２：１にランダム化して、ＺＰＬ−３８９ ３０ｍｇまたはプラセボを１日１回８週間（５６日間）経口投与した。
本試験についての有効性エンドポイントには、次のことが含まれる。
− ２４時間にわたるそう痒（最も強いかゆみ）についてのＮＲＳにおけるベースラインからの変化；
− そう痒（最も強いかゆみ）についての昼間のＮＲＳにおけるベースラインからの変化；
− そう痒（最も強いかゆみ）についての夜間のＮＲＳにおけるベースラインからの変化；
− 睡眠障害についてのＮＲＳにおけるベースラインからの変化；
− そう痒感についての持続時間におけるベースラインからの変化；
− そう痒についての口頭式評価尺度（verbal rating score）におけるベースラインからの変化；
− ＥＡＳＩスコアにおけるベースラインからの変化；
− ＳＣＯＲＡＤ尺度におけるベースラインからの変化；
− ＩＧＡ尺度；
− 緊急時の医薬品使用量；および／または
− ＰＧＩＣ。
ＺＰＬ−３８９で治療すると、炎症の３つすべての有効性のあるツールにおいて、プラセボと比べて、炎症の臨床的および統計的に有意な減少をもたらした。特に、８週間で、ＺＰＬ−３８９では、ＥＡＳＩがプラセボの２７％の場合と比較して、５０％まで低下した（ｐ＝０．０１）。ＺＰＬ−３８９はまた、ＳＣＯＲＡＤが、プラセボの２６％の場合と比較して４１％まで低下し（ｐ＝０．００４）、ベースラインからの炎症変化の影響を受けたＢＳＡ（体表面積）は、プラセボの−１２％と比較して、活性が−１８％であった（ｐ＝０．０４４）。さらに、ＩＧＡは、プラセボの２５％と比較して、３６％まで低下し、対象の１９％は、皮膚がきれいまたはほぼきれいであった（ＩＧＡ応答および寛解によって証明されるように、オッズ比（odds ration）が、２．５１および２．７１である）。
本試験中、ＺＰＬ−３８９は、プラセボと同様に好ましい安全性プロファイルに耐容性があることが判明し、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）の差は、ＺＰＬ−３８９とプラセボとの間で観察されなかった。本試験において、有効性がないことによる７名の中止は、すべてプラセボ群であった。さらに、緊急時の医薬品使用は、ＺＰＬ−３８９投与患者において、やはり低かった。
したがって、ＺＰＬ−３８９では、３つの別々の有効性ツール（ＥＡＳＩ、ＩＧＡ、およびＳＣＯＲＡＤ）により証明されるように、成人における中等度から重度のアトピー性皮膚炎の兆候の臨床的および統計的に有意な減少が示された。さらに、そう痒は、著しく減少し、本試験で見られたそう痒の減少の大きさは、臨床的に意義があり、ベースラインと比較して統計的に有意である。
したがって、ＺＰＬ−３８９は、中等度から重症アトピー性皮膚炎における炎症を有意に減少させることを示した第１のヒスタミンＨ４アンタゴニストである。
［実施例１１］
乾式造粒法によるＺＰＬ−３８を含有する錠剤の初回の製剤
乾式造粒法を、６０ｇスケールで行った。表５に示される乾式造粒法製剤は、ブレンドの流動が悪いことにより小塊に形成されにくく、これは、小塊を形成するために、スラッギングおよび手動圧縮中、介入を要した。形成された小塊は、良質であり、圧縮粉を生成し、これは、容易に破壊せずに取り扱うことができた。小塊は、１２ｍｍの平坦な成形用具を用いて圧縮し、厚さ４から５ｍｍにし、９９１μｍふるいを有するＣｏｍｉｌを用いて粉砕した。
顆粒剤は、ブレンドよりも流動が良く、これは最終錠剤を圧縮する場合（ブレンドおよび顆粒剤についてのそれぞれのカーのインデックス３６％対３１％）、ホッパーによる材料の流動を向上させる。錠剤を、８．５ｍｍの正常な円形の凹型成形用具を用いて圧縮し、硬度は、６５、８５、および１０５Ｎを目標とした。錠剤は、適当な厚さおよび硬度であった。表６を参照のこと。Ｆ−ｐｒｅｓｓ上の０．５の変更により硬度の大きな変動がもたらされ、このバッチについての力／硬度曲線は急峻であった。小塊は、求められるよりもおそらくわずかに硬かったが、顆粒内のブレンドは、ローラー圧縮に適しており、これは、リボンの多孔度を十分に制御すると予想され、プロセスとしてスラッギングよりも整合性があると予想される。
乾式造粒法についての崩壊時間は、湿式造粒法バッチの場合よりも速く、硬度と崩壊時間との間の関係を観察した。
［実施例１２］
湿式造粒法によるＺＰＬ−３．８９を含有する錠剤の初回の製剤
表７に示される製剤を、顆粒化する液体として水を用いて、小規模なスケール（４０ｇ）で生成した。湿式造粒プロセスは、以下に示す製剤の場合迅速であり、水６ｍＬ（１５％）が、湿潤な塊の造粒にわずかに寄与している。ブレンドの初回の水分含有量は、５．２５％であり、乾燥顆粒剤の水分含有量は、２．７７％であった。乾燥は、この段階で制御しなかったが（６０℃のオーブンで６０分）、標的水分の初回±０．５％（ｗ／ｗ）は、より大型のバッチの場合に用いられると予想される。
乾燥顆粒剤を、ブラッシングがあるおよびブラッシングがない１０００μｍのふるいに通した。ブラッシングがない場合、顆粒剤のおよそ５０％は、ふるいに通過し、ブラッシングがある場合、残りの材料は、４．２９ｇの硬い塊を除き、通過した。損失は、少しずつ造粒したことが原因である。顆粒剤を、潤滑させ、５ｍｍの正常な円形の凹型（ｎｒｃ）ツールセットを用いて圧縮した。
硬度値２５Ｎ、５０Ｎ、および７５Ｎを、バッチについての圧縮プロファイルになる標的とした。表８を参照のこと。錠剤は、予想よりもわずかに厚みがあり、６ｍｍのツールセットは、より適していると予想される。
崩壊時間は、１５分未満であり、硬度と崩壊との間の関係を観察した。
［実施例１３］
直接圧縮によるＺＰＬ−３８９を含有する錠剤の製剤
直接圧縮ブレンド３０ｍｇを、１００ｇスケールで調製した。乾式造粒法製剤の流動が悪く、錠剤に圧縮できなかったため、本製剤は、１０ｍｇ用量で再度配合した。表９を参照のこと。
１０ｍｇ用量の直接圧縮製剤を、４０ｇのバッチサイズで行った。ＡＰＩ負荷を低減することにより、流動が改善することが予想された。ＺＰＬ−３８９の１０ｍｇ用量における直接圧縮製剤では、優れた流動特性（カーのインデックス２３％）を示し、８．５ｍｍのｎｒｃ成形用具を用いて圧縮されるほど十分に流動した。錠剤は、環を形成する中心から崩壊し、崩壊時間は、非常に速かった。錠剤データを、以下の表１０に示す。
［実施例１４］
水分活性化乾式造粒法によるＺＰＬ−３８９を含有する錠剤の製剤
４０グラムのバッチサイズで生成したＺＰＬ−３８９の水分活性化乾式造粒法製剤を、表１１に示す。
顆粒内材料を、水０．５ｍＬで活性化し、造粒は非常に短かった。初回の水分は、４．８１重量％であったが、顆粒物を顆粒外材料とブレンドした後、ブレンドの水分は、２．５９重量％であった。カーのインデックスによる顆粒物の流動は、顆粒剤および最終の潤滑したブレンドの場合２７％であった。許容される錠剤を、１０ｍｍのｎｒｃ成形用具を用いて圧縮した。ほんのわずかの錠剤を圧縮し、中間硬度１００Ｎで圧縮し、低い硬度８０Ｎおよび高い硬度１２０Ｎもやはり標的とした。０．１単位で調整した場合、力設定値は、硬度を幅広く変化させた。錠剤は、環を形成する中心から崩壊した。崩壊時間は、迅速であった。錠剤データを、以下の表１２に示す。
［実施例１５］
乾式造粒法によるＺＰＬ−３８９を含有する錠剤の改変された製剤
上記の実施例１１に記載されている初回の乾式造粒法の修正形態を、加工性の改善について試験して、整合性があるＡＰＩ均一性および所望の錠剤サイズについての圧縮プロファイルを有するＺＰＬ−３８９の粉末を製造するための方法または造粒を確立し、製剤化の工程が再現可能であることを実証した。例えば、本製剤は、改変して、顆粒内の部分から無水リン酸二カルシウム（ＤＣＰ）を取り除き、５重量％から８重量％（すなわち、（ｗ／ｗ））まで錠剤分解物質レベルを増加させた。
さらに、機能を有しない被膜（例えば、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ）を、錠剤に適用することができる。
本目的は、用量強度が、３ｍｇ、１０ｍｇ、および３０ｍｇであるコーティングされた錠剤の製剤を確立することである。適当な圧縮特性、優れた顆粒の流動、優れた錠剤特性、ならびに高速の崩壊および溶解を有する錠剤が、最も望ましいということが予想される。
表１３に例示される製剤の変化以外、乾式造粒法製剤用の顆粒内材料を調製する上で差はなかった。
ホッパーからダイへのブレンドの流動が依然として悪かったため、この移動を、手動で行った。多数の小塊が、設定中、生成され、収率が少なかった。しかしながら、小塊が厚すぎて、ブラシにかけることができないため、乳鉢を用いて１ｍｍふるいにかけた場合、小塊は容易に砕けた。次いで、顆粒を、顆粒外材料と混合し、潤滑すると、カーのインデックスは２７％になった。８．５ｍｍの正常な円形の凹型ツールセットを用いた中間の硬度の錠剤の圧縮は、スラッギング方法から得られた収率が少ないため、一度だけ達成することができた。標的硬度８５Ｎが、力設定値３０を用いて達成することができたが、いくつかの可変性があり、錠剤の重量は、運転中ずっと減少し、いくつかの分離があったことが示唆される。カーのインデックスによる流動が悪くても、ダイを充てんする上で問題はなかった。０．２５の力設定値の変更では、硬度が有意に変化した。錠剤データを、表１４に示す。
［実施例１６］
湿式造粒法によるＺＰＬ−３８９を含有する錠剤の改変された製剤
乾式造粒法製剤と同様に、湿式造粒法による錠剤の製剤（上記実施例１２を参照のこと）を改変し、加工性の改善について試験した。表１５を参照のこと。例えば、製剤中でマンニトールを用いた終点が非常に急激であったため、マンニトールを、微結晶セルロースに置き換えた。
湿式造粒製剤のための顆粒内材料は、Ｋｅｎｗｏｏｄ社製チョッパーボウルに９０％の割合を占め、高せん断を用いてブレンドした後、この容積は、６０％に減少した。ブレンドは、外観が最初に白色であったが、造粒後、ブレンドは、オフホワイト色から黄色であった。混合しながら、水１０ｍＬをブレンドに滴加し、これは、終点で急激に変化した。ＭＣＣ製剤が、マンニトール製剤と同様に過剰に顆粒化したように思われなかったため、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ２００製剤は、マンニトール製剤よりもより良好に行われた。
顆粒を、６０℃のオーブンで乾燥し、水分は、過剰な乾燥が生じないよう、本明細書の範囲内であった。顆粒中に数個の硬い塊が観察されたが、これは、乳鉢および乳棒で縮小することができ、その結果、顆粒の収率が９７％になった。
顆粒を、潤滑させ、６ｍｍの成形用具を用いて、中間硬度標的６０Ｎで圧縮した。力設定値は、６０Ｎ硬度の場合２２．２５であり、２２〜２５の範囲では、硬度範囲が５５から１１５になった。潤滑した顆粒の流動は、カーのインデックスにおいて１４％で非常に良かった。錠剤データを、表１６に示す。
［実施例１７］
溶解方法の確立
ＺＰＬ−３８９の製剤の溶解方法の確立を、２つの別々の媒体：０．０１Ｍ ＨＱ（ｐＨ＝２）およびｐＨ６．８緩衝液中で行った。これらのデータを、ＺＰＬ−３８９の既存の剤形と比較した。初回の乾式および湿式造粒製剤（上記の実施例１１および１２を参照のこと）は、５０ｒｐｍで６０分後に完全に溶解せず、このことから、ＺＰＬ−３８９は、放出で遅延されていたことが示唆された。
溶解方法の速度を、７５ｒｐｍまで増加した場合、溶解は、６０分では完了せず、錠剤放出プロフィール間でいくつかの可変性があった。この可変性は、主に、本製剤およびプロセシングパラメータの差によるものであり、例えば、湿式造粒製剤は、わずかに過剰に顆粒化し、乾式造粒法製剤は、スラッギング中に要されるよりもわずかに硬く圧縮された。
追加の溶解実験を、０．０１Ｍ ＨＱおよびｐＨ６．８緩衝液中で、いずれも７５ｒｐｍで、改変された３０ｍｇ乾式および湿式造粒製剤錠剤（上記の実施例１５および１６を参照のこと）で実施した。これらの実験の結果を、図３２および図３３にまとめて示す。乾式造粒法（ＤＧ）錠剤製剤は、いずれも０．０１Ｍ ＨＱ（図３２）およびｐＨ６．８緩衝液（図３３）中で、湿式造粒法（ＷＧ）錠剤製剤よりも速やかに放出した。
均等論
本出願は、その精神または本質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形態で具現することができる。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点において、本明細書に記載した本出願で限定するものではなく、例示的なものと考えるべきである。したがって、本出願の範囲は、前述の説明によるものではなく、添付した特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の意味および等価の範囲に入るすべての変更は、その中に包含することを目的とする。

Claims (200)

  1. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含み、少なくとも純度９８％である、組成物。
  2. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含み、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンをさらに１％未満含む、組成物。
  3. ４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、４−Ｎ−ブチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンである、請求項２に記載の組成物。
  4. ４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンをさらに０．９５％、０．９０％、０．８５％、０．８０％、０．７５％、０．７０％、０．６５％、０．６０％、０．５５％、０．５０％、０．４５％、０．４０％、０．３５％、０．３０％、０．２９％、０．２８％、０．２７％、０．２６％、０．２５％、０．２４％、０．２３％、０．２２％、０．２１％、０．２０％、０．１５％、０．１０％、または０．０５％未満含む、請求項２に記載の組成物。
  5. 不純物を０．２６％未満含む、請求項４に記載の組成物。
  6. メタノールをさらに０．５％未満含む、請求項２に記載の組成物。
  7. メタノールを０．４５％、０．４％、０．３５％、０．３％、０．２５％、０．２％、０．１５％、０．１％、または０．０５％未満含む、請求項６に記載の組成物。
  8. メタノールを約０．１％から約０．５％の間で含む、請求項６に記載の組成物。
  9. メタノールを０．１〜０．２％、０．１〜０．３％、０．１〜０．４％、０．２〜０．３％、０．２〜０．４％、０．２〜０．５％、０．３〜０．４％、０．３〜０．５％、または０．４〜０．５％の間で含む、請求項８に記載の組成物。
  10. ２θが約６．７、９．２、２２．４、および２４．４°のＰＸＲＤピークによって区別されるＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、請求項１または２に記載の組成物。
  11. 多形が、２θが約１３．５°および１８．７°のさらなる２つのピークを含む、請求項１０に記載の組成物。
  12. 多形が、２θが約２０．９°、２１．４°、２６．８°、および３０．０°のさらなる４つのピークを含む、請求項１１に記載の組成物。
  13. 多形が、２θが約１１．４°、１５．６°、２５．０°、および２６．１°のさらなる４つのピークを含む、請求項１２に記載の組成物。
  14. 多形が、２θが約１７．０°、２１．８°、および２２．０°のさらなる３つのピークを含む、請求項１３に記載の組成物。
  15. ２θが約１７．０°、２１．８°、および２６．１°のＰＸＲＤピークによって区別されるＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、請求項１または２に記載の組成物。
  16. 請求項１に記載の組成物および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  17. 請求項２に記載の組成物および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  18. 請求項１０に記載の組成物および１種もしくは複数の薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  19. 請求項１もしくは２に記載の組成物または１６、１７、もしくは１８に記載の医薬組成物の有効量を含む剤形であって、カプセル中の粉末の形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、および液剤からなる群から選択される、剤形。
  20. カプセル中の粉末の形態である、請求項１９に記載の剤形。
  21. 錠剤である、請求項１９に記載の剤形。
  22. 請求項１に記載の組成物、請求項１６、１７、もしくは１８に記載の医薬組成物、または請求項１９に記載の剤形の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、Ｈ４によって媒介される疾患または状態を治療する方法。
  23. Ｈ４によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. ａ）炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり；
    ｂ）そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり；
    ｃ）呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり；
    ｄ）心疾患が、心筋虚血であり；
    ｅ）胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり；
    １）関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり；
    ｇ）腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
    ｈ）疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり；
    ｉ）前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり；
    ｊ）炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり；または
    ｋ）免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、請求項２３に記載の方法。
  25. Ｈ４によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
  26. 疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、請求項２５に記載の方法。
  27. 組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、請求項２２に記載の方法。
  28. 組成物、医薬組成物、または剤形が、１日１回患者に投与される、請求項２７に記載の方法。
  29. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約６０ｍｇの用量で投与される、請求項２２に記載の方法。
  30. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｇの用量で投与される、請求項２９に記載の方法。
  31. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約６０ｍｇの用量で投与される、請求項２９に記載の方法。
  32. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約５０ｍｇの用量で投与される、請求項２９に記載の方法。
  33. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約１０ｍｇの用量で投与される、請求項２９に記載の方法。
  34. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約３ｍｇから約１５ｍｇの用量で投与される、請求項２９に記載の方法。
  35. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約２０ｍｇの用量で投与される、請求項２９に記載の方法。
  36. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０ｍｇから約３０ｍｇの用量で投与される、請求項２９に記載の方法。
  37. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１００ｍｇ／ｍｌの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、請求項２７に記載の方法。
  38. 剤形が、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項３７に記載の方法。
  39. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項３７に記載の方法。
  40. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０１から約９０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項３７に記載の方法。
  41. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項３７に記載の方法。
  42. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１５ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項３７に記載の方法。
  43. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項３７に記載の方法。
  44. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約３０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項３７に記載の方法。
  45. 組成物、医薬組成物または剤形が、１種または複数の追加の治療薬と共に患者に投与される、請求項２２に記載の方法。
  46. １種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；ホスホジエステラーゼ阻害薬；神経伝達物質再取り込み阻害薬；５−リポ酸素添加酵素（５−ＬＯ）阻害薬；５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害薬；α１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮薬交感神経刺激薬；ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬；β２−アドレノセプターアゴニスト；二作用性β２／Μ３薬；キサンチン；非ステロイド性抗炎症薬；ケトチフェン；ＣＯＸ−１阻害薬（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害薬；経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコステロイド；内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体；抗腫瘍壊死因子（抗−ＴＮＦ−α）薬；ＶＬＡ−４アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬；キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；免疫抑制薬；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害薬；タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；エラスターゼ阻害薬；アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト；ウロキナーゼの阻害薬；ドーパミン受容体に作用する化合物；ＮＦκｂ経路の修飾薬；粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤；抗生物質；サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬；プロスタグランジン経路の修飾薬；ケモカイン受容体ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２のアンタゴニスト；ケモカイン受容体ＣＣＲ３、ＣＣＲ４およびＣＣＲ５のアンタゴニスト；サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２およびｓＰＬＡ２）の阻害薬；ホスホイノシチド−３−キナーゼの阻害薬；ＨＤＡＣ阻害薬；ｐ３８阻害薬；ＣＸＣＲ２アンタゴニスト；カルシニューリン阻害薬；抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬；抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ４Ｒ）薬；抗インターロイキン３１（抗ＩＬ−３１）薬；ＣＲＴＨ２アンタゴニスト；およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項４５に記載の方法。
  47. １種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストである、請求項４６に記載の方法。
  48. ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストが、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミンからなる群から選択される、請求項４６に記載の方法。
  49. １種または複数の追加の治療薬が、ロイコトリエンアンタゴニストである、請求項４６に記載の方法。
  50. ロイコトリエンアンタゴニストが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストからなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
  51. １種または複数の追加の治療薬が、ＣＲＴＨ２アンタゴニストである、請求項４６に記載の方法。
  52. ＣＲＴＨ２アンタゴニストが、ＡＤＣ３６８０、ＮＶＰ−ＱＡＶ６８０、およびＯＣ４５９からなる群から選択される、請求項５１に記載の方法。
  53. １種または複数の追加の治療薬が、ホスホジエステラーゼ阻害薬である、請求項４６に記載の方法。
  54. ホスホジエステラーゼ阻害薬が、ＰＤＥ４ホスホジエステラーゼ阻害薬である、請求項５３に記載の方法。
  55. ＰＤＥ４ホスホジエステラーゼ阻害薬が、アプレミラストおよびロフルミラストからなる群から選択される、請求項５４に記載の方法。
  56. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物またはＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを含む組成物の有効量を、カルシニューリン阻害薬、抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬、抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ−４Ｒ）薬、抗インターロイキン−３１（抗ＩＬ−３１）薬、およびそれらの組合せからなる群から選択される１種または複数の追加の治療薬と組み合わせて、それを必要とする患者に投与するステップを含む、Ｈ４によって媒介される状態を治療する方法。
  57. Ｈ４によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、請求項５６に記載の方法。
  58. ａ）炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり；
    ｂ）そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり；
    ｃ）呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり；
    ｄ）心疾患が、心筋虚血であり；
    ｅ）胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり；
    ｆ）関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり；
    ｇ）腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
    ｈ）疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり；
    ｉ）前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり；
    ｊ）炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり；または
    ｋ）免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、請求項５７に記載の方法。
  59. Ｈ４によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、請求項５７に記載の方法。
  60. 疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、請求項５９に記載の方法。
  61. 組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、請求項５６に記載の方法。
  62. 組成物、医薬組成物、または剤形が、１日１回患者に投与される、請求項６１に記載の方法。
  63. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約６０ｍｇの用量で投与される、請求項５６に記載の方法。
  64. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｇの用量で投与される、請求項６３に記載の方法。
  65. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約６０ｍｇの用量で投与される、請求項６３に記載の方法。
  66. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約５０ｍｇの用量で投与される、請求項６３に記載の方法。
  67. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約１０ｍｇの用量で投与される、請求項６３に記載の方法。
  68. 組成物、医薬組成物、または剤形ｍが、約３ｍｇから約１５ｍｇの用量で投与される、請求項６３に記載の方法。
  69. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約２０ｍｇの用量で投与される、請求項６３に記載の方法。
  70. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０ｍｇから約３０ｍｇの用量で投与される、請求項６３に記載の方法。
  71. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１００ｍｇ／ｍｌの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、請求項５６に記載の方法。
  72. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２．０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項７１に記載の方法。
  73. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項７１に記載の方法。
  74. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０１から約９０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項７１に記載の方法。
  75. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項７１に記載の方法。
  76. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１５ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項７１に記載の方法。
  77. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項７１に記載の方法。
  78. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約３０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項７１に記載の方法。
  79. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル）ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物またはＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンを含む組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、Ｈ４によって媒介される状態を治療する方法であって、前記Ｈ４によって媒介される状態が、アトピー性皮膚炎、じんま疹、尿毒症性そう痒、乾癬性関節炎、回転性めまい、黄斑変性障害、肥満細胞症、炎症性エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、水疱性障害、膠原病、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、神経因性疼痛、耳鳴、ぶどう膜炎、糖尿病性腎症および多発性硬化症からなる群から選択される、
    方法。
  80. 組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、請求項７９に記載の方法。
  81. 組成物、医薬組成物、または剤形が、１日１回患者に投与される、請求項８０に記載の方法。
  82. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約６０ｍｇの用量で投与される、請求項７９に記載の方法。
  83. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｇの用量で投与される、請求項８２に記載の方法。
  84. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約６０ｍｇの用量で投与される、請求項８２に記載の方法。
  85. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約５０ｍｇの用量で投与される、請求項８３に記載の方法。
  86. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約１０ｍｇの用量で投与される、請求項８３に記載の方法。
  87. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約３ｍｇから約１５ｍｇの用量で投与される、請求項８３に記載の方法。
  88. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約２０ｍｇの用量で投与される、請求項８３に記載の方法。
  89. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０ｍｇから約３０ｍｇの用量で投与される、請求項８３に記載の方法。
  90. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１００ｍｇ／ｍｌの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、請求項８１に記載の方法。
  91. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項９０に記載の方法。
  92. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項９０に記載の方法。
  93. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０１から約９０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項９０に記載の方法。
  94. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項９０に記載の方法。
  95. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１５ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項９０に記載の方法。
  96. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項９０に記載の方法。
  97. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約３０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項９０に記載の方法。
  98. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を生成する方法であって、
    ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの水溶液から、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン２，４−ジアミンタルトレートを結晶化するステップと、
    ｂ）結晶化された材料を単離するステップと、
    ｃ）単離された材料の含水量が、６から１０％の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料の＜０．５％を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で、単離された材料を乾燥するステップとを含み、
    前記単離された材料が、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を含む、方法。
  99. 単離された材料が、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、請求項９８に記載の方法。
  100. 多形が、２θが約６．７、９．２、２２．４、および２４．４°のＰＸＲＤピークによって区別される、請求項９９に記載の方法。
  101. 多形が、２θが約１３．５°および１８．７°の２つのさらなるピークを含む、請求項１００に記載の方法。
  102. 多形が、２θが約２０．９°、２１．４°、２６．８°、および３０．０°の４つのさらなるピークを含む、請求項１０１に記載の方法。
  103. 水溶液が、有機溶媒で処理される、請求項９８に記載の方法。
  104. 有機溶媒が、アルコールである、請求項１０３に記載の方法。
  105. 有機溶媒が、メタノールである、請求項１０４に記載の方法。
  106. 不活性ガスが、窒素である、請求項９８に記載の方法。
  107. 乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約４０％を超える、請求項９８に記載の方法。
  108. 乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約５０から９９％の間である、請求項９８に記載の方法。
  109. 乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約６０から約８０％の間である、請求項１０８に記載の方法。
  110. 乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約６９から９９％の間である、請求項９８に記載の方法。
  111. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートが、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの水溶液を、徐々に冷却することにより結晶化させる、請求項９８に記載の方法。
  112. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの多形が、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレートの多形の水溶液を徐々に冷却することにより結晶化させる、請求項９９に記載の方法。
  113. ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（２Ｒ，３Ｒ）−タルトレートのある量を、ある容量の精製水に加えて、第１の溶液を生成するステップと５０℃を超える温度まで加温するステップと；
    ｂ）第１の溶液に有機溶媒を充てんして、第２の溶液を生成するステップと；
    ｃ）第２の溶液を４０〜６０℃まで冷却して、スラリーを生成するステップと；
    ｄ）スラリーを２０〜３５℃まで徐々に冷却するステップと；
    ｅ）スラリーを単離するステップと；
    ｆ）単離された材料を洗浄するステップと；
    ｇ）単離された材料の含水量が、６から１０％の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料が＜０．５％を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとを含み；
    前記単離された材料が、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、請求項９８に記載の方法。
  114. ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン（２Ｒ，３Ｒ）−タルトレートのある量を、ある容量の精製水に加えて、第１の溶液を生成するステップと５０℃を超える温度まで加温するステップと；
    ｂ）第１の溶液に有機溶媒を充てんして、第２の溶液を生成するステップと；
    ｃ）第２の溶液を約４０〜６０℃まで冷却して、スラリーを生成するステップと；
    ｄ）スラリーを２０〜３５℃まで徐々に冷却するステップと；
    ｅ）スラリーを単離するステップと；
    ｆ）単離された材料を洗浄するステップと；
    ｇ）単離された材料の含水量が、６から１０％の間であり、存在する任意の有機溶媒が、単離された材料が＜０．５％を占めるときまで、湿性不活性ガス流下で単離された材料を乾燥するステップとを含み；
    前記単離された材料が、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の多形を含む、請求項９９に記載の方法。
  115. ステップａ）が、約５５℃から約６５℃の温度範囲で行われる、請求項１１３に記載の方法。
  116. ステップａ）が、約５５℃から約６５℃の温度範囲で行われる、請求項１１４に記載の方法。
  117. ステップｃ）において、溶液が、約２０から約６０分間にわたって、約５０℃まで冷却される、請求項１１３に記載の方法。
  118. ステップｃ）において、溶液が、約２０から約６０分間にわたって、約５０℃まで冷却される、請求項１１４に記載の方法。
  119. 溶液が、続いて、溶液が、約２０から約６０分間にわたって、約４０℃まで冷却される、請求項１１５に記載の方法。
  120. 溶液が、続いて、溶液が、２０から６０分間にわたって、約４０℃まで冷却される、請求項１１６に記載の方法。
  121. 溶液が、続いて、２０から６０分間にわたって、約３０℃まで冷却される、請求項１１９に記載の方法。
  122. 溶液が、続いて、２０から６０分間にわたって、約３０℃まで冷却される、請求項１２０に記載の方法。
  123. 単離された材料の有機溶媒含有量が、核磁気共鳴（ＮＭＲ）またはガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を用いて決定される、請求項９８に記載の方法。
  124. 有機溶媒が、アルコールである、請求項１１３または１１４に記載の方法。
  125. アルコールが、メタノールである、請求項１２４に記載の方法。
  126. 不活性ガスが、窒素である、請求項１１３または１１４に記載の方法。
  127. 乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約＞４０％を超える、請求項１１３または１１４に記載の方法。
  128. 乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約５０から９９％の間である、請求項１２７に記載の方法。
  129. 乾燥チャンバー中の相対水湿度が、ＲＨ約６０から約８０％である、請求項１２８に記載の方法。
  130. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンの薬学的にまたは獣医学的に許容される塩を含む組成物であって、前記薬学的にまたは獣医学的に許容される塩が、ゲンチジン酸塩、サリチル酸塩、二塩酸塩、およびエタンジスルホン酸塩からなる群から選択される、組成物。
  131. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンゲンチセートを含む、請求項１３０に記載の組成物。
  132. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンサリチレートを含む、請求項１３０に記載の組成物。
  133. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンジヒドロクロリド水和物を含む、請求項１３０に記載の組成物。
  134. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンエタンジスルホネート水和物を含む、請求項１３０に記載の組成物。
  135. 請求項１３０から１３４のいずれか一項に記載の組成物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物。
  136. 請求項１３０から１３４のいずれか一項に記載の組成物または請求項１３５に記載の医薬組成物の有効量を含む剤形であって、カプセル中の粉末の形態、カプセル剤、錠剤、液体、散剤、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル剤、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、注射剤、および液剤からなる群から選択される、剤形。
  137. 請求項１３０から１３４のいずれか一項に記載の組成物、請求項１３５に記載の医薬組成物、または請求項１３６に記載の剤形の有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、Ｈ４によって媒介される状態を治療する方法。
  138. Ｈ４によって媒介される疾患または状態が、炎症性皮膚疾患、そう痒性疾患、呼吸器疾患、心疾患、胃腸管の炎症性疾患、がん、関節疾患、腎疾患、疼痛性障害、過活動膀胱状態、前庭障害、黄斑変性障害、炎症性眼疾患、ならびに免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患からなる群から選択される、請求項１３７に記載の方法。
  139. ａ）炎症性皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎または乾癬であり；
    ｂ）そう痒性疾患が、じんま疹または尿毒症性そう痒であり；
    ｃ）呼吸器疾患が、喘息、慢性閉塞性気道疾患、またはアレルギー性鼻炎であり；
    ｄ）心疾患が、心筋虚血であり；
    ｅ）胃腸管の炎症性疾患が、クローン病または潰瘍性大腸炎であり；
    ｆ）関節疾患が、関節リウマチまたは乾癬性関節炎であり；
    ｇ）腎疾患が、糖尿病性腎症であり、
    ｈ）疼痛性障害が、炎症性疼痛または神経因性疼痛であり；
    ｉ）前庭障害が、回転性めまいまたは耳鳴であり；
    ｊ）炎症性眼疾患が、結膜炎またはぶどう膜炎であり；または
    ｋ）免疫不全および炎症性障害が関与する他の疾患が、多発性硬化症、肥満細胞症、または炎症性もしくは全身性エリテマトーデスである、請求項１３８に記載の方法。
  140. Ｈ４によって媒介される疾患または状態が、アトピー性皮膚炎、水疱性障害、膠原病、乾癬、乾癬性病変、脂漏性皮膚炎または接触皮膚炎、湿疹、じんま疹、そう痒、尿毒症性そう痒、酒さ、結節性痒疹、肥厚性瘢痕、ケロイド瘢痕形成、強皮症、項部息肉性毛嚢炎、川崎病、シェーグレン・ラルソン症候群、グローバー病、第１度熱傷、第２度熱傷、第３度熱傷、第４度熱傷、皮膚性ムチン沈着症、日光角化症、有棘細胞癌または黒色腫からなる群から選択される、請求項１３８に記載の方法。
  141. 疾患または状態が、乾癬、アトピー性皮膚炎、または他のそう痒性状態である、請求項１３７に記載の方法。
  142. 組成物、医薬組成物、または剤形が、経口、局所、静脈内、動脈内、眼内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、または皮下投与経路によって患者に投与される、請求項１３７に記載の方法。
  143. 組成物、医薬組成物、または剤形が、１日１回患者に投与される、請求項１４２に記載の方法。
  144. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約６０ｍｇの用量で投与される、請求項１３７に記載の方法。
  145. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、または６０ｍｇの用量で投与される、請求項１４４に記載の方法。
  146. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０ｍｇから約６０ｍｇの用量で投与される、請求項１４４に記載の方法。
  147. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約５０ｍｇの用量で投与される、請求項１４４に記載の方法。
  148. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１ｍｇから約１０ｍｇの用量で投与される、請求項１４４に記載の方法。
  149. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約３ｍｇから約１５ｍｇの用量で投与される、請求項１４４に記載の方法。
  150. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約５ｍｇから約２０ｍｇの用量で投与される、請求項１４４に記載の方法。
  151. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０ｍｇから約３０ｍｇの用量で投与される、請求項１４４に記載の方法。
  152. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５〜１００ｍｇ／ｍｌの投与量で、静脈内に、皮下に、または眼球内に投与される、請求項１４２に記載の方法。
  153. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項１５２に記載の方法。
  154. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１００ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項１５２に記載の方法。
  155. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０１から約９０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項１５２に記載の方法。
  156. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．００５から約１０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項１５２に記載の方法。
  157. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．０５から約１５ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項１５２に記載の方法。
  158. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約０．５から約２０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項１５２に記載の方法。
  159. 組成物、医薬組成物、または剤形が、約１０から約３０ｍｇ／ｍｌの用量で投与される、請求項１５２に記載の方法。
  160. 組成物、医薬組成物または剤形が、１種または複数の追加の治療薬と共に患者に投与される、請求項１３７に記載の方法。
  161. １種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；ホスホジエステラーゼ阻害薬；神経伝達物質再取り込み阻害薬；５−リポ酸素添加酵素（５−ＬＯ）阻害薬；５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）阻害薬；α１−およびα２−アドレノセプターアゴニスト血管収縮薬交感神経刺激薬；ムスカリンＭ３受容体アンタゴニストまたは抗コリン薬；β２−アドレノセプターアゴニスト；二作用性β２／Μ３薬；キサンチン；非ステロイド性抗炎症薬；ケトチフェン；ＣＯＸ−１阻害薬（ＮＳＡＩＤ）およびＣＯＸ−２選択的阻害薬；経口の、吸入される鼻腔内および局所糖質コルチコイド；内因性炎症性実体に対して活性があるモノクローナル抗体；抗腫瘍壊死因子（抗−ＴＮＦ−α）薬；ＶＬＡ−４アンタゴニストを含めた接着分子阻害薬；キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；免疫抑制薬；マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）の阻害薬；タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；エラスターゼ阻害薬；アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト；ウロキナーゼの阻害薬；ドーパミン受容体に作用する化合物；ＮＦκｂ経路の修飾薬；粘液溶解薬または鎮咳薬として分類される薬剤；抗生物質；サイトカインシグナル伝達経路の修飾薬；プロスタグランジン経路の修飾薬；ケモカイン受容体ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２のアンタゴニスト；ケモカイン受容体ＣＣＲ３、ＣＣＲ４およびＣＣＲ５のアンタゴニスト；サイトゾルおよび可溶性ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２およびｓＰＬＡ２）の阻害薬；ホスホイノシチド−３−キナーゼの阻害薬；ＨＤＡＣ阻害薬；ｐ３８阻害薬；ＣＸＣＲ２アンタゴニスト；カルシニューリン阻害薬；抗インターロイキン１７（抗ＩＬ−１７）薬；抗インターロイキン４受容体（抗ＩＬ４Ｒ）薬；抗インターロイキン３１（抗ＩＬ−３１）薬；ＣＲＴＨ２アンタゴニスト；およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１６０に記載の方法。
  162. １種または複数の追加の治療薬が、ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストである、請求項１６１に記載の方法。
  163. ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストが、フェキソフェナジン、セチリジン、レボセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、メピラミン、およびジフェンヒドラミンからなる群から選択される、請求項１６２に記載の方法。
  164. １種または複数の追加の治療薬が、ロイコトリエンアンタゴニストである、請求項１６１に記載の方法。
  165. ロイコトリエンアンタゴニストが、モンテルカスト、ザフィルルカスト、およびプランルカストからなる群から選択される、請求項１６４に記載の方法。
  166. １種または複数の追加の治療薬が、ＣＲＴＨ２アンタゴニストである、請求項１６１に記載の方法。
  167. ＣＲＴＨ２アンタゴニストが、ＡＤＣ３６８０、ＮＶＰ−ＱＡＶ６８０、およびＯＣ４５９からなる群から選択される、請求項１６６に記載の方法。
  168. １種または複数の追加の治療薬が、ホスホジエステラーゼ阻害薬である、請求項１６１に記載の方法。
  169. ホスホジエステラーゼ阻害薬が、ＰＤＥ４ホスホジエステラーゼ阻害薬である、請求項１６８に記載の方法。
  170. ＰＤＥ４ホスホジエステラーゼ阻害薬が、アプレミラストおよびロフルミラストからなる群から選択される、請求項１６９に記載の方法。
  171. ３０ｍｇ以下のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
  172. １５ｍｇから３０ｍｇのＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
  173. ５ｍｇから１５ｍｇのＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
  174. １ｍｇから５ｍｇのＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
  175. ３０ｍｇのＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
  176. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物が、経口投与される、請求項１７１から１７５のいずれか一項に記載の方法。
  177. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミン、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、もしくは水和物が、カプセル中の粉末、カプセル剤、錠剤、液体、粉末、口中錠、咀嚼剤、多粒子状物およびナノ粒子状物、ゲル、固溶体、リポソーム、ナノ粒子、フィルム、小卵形の剤形、スプレー剤、および液剤からなる群から選択される形態である、請求項１７１から１７６のいずれか一項に記載の方法。
  178. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物として投与される、請求項１７１から１７７のいずれか一項に記載の方法。
  179. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、少なくとも純度９８％である、請求項１７１から１７８のいずれか一項に記載の方法。
  180. 錠剤が、４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンをさらに１％未満含む、請求項１７１から１７９のいずれか一項に記載の方法。
  181. ４−Ｎ−ブチル−６−［（３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、４−Ｎ−ブチル−６−［（３Ｒ）−３−メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンである、請求項１８０に記載の方法。
  182. 治療有効量のＮ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンおよび１種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または添加剤を含む錠剤。
  183. 治療有効量が、
    ａ）１から１００ｍｇ、
    ｂ）１から６０ｍｇ；または
    ｃ）３０ｍｇから選択される、請求項１８２に記載の錠剤。
  184. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンが、Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物の形態である、請求項１８２または１８３に記載の錠剤。
  185. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を、１から１７５ｍｇの間で含む、請求項１８２から１８４のいずれか一項に記載の錠剤。
  186. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を１から１１０ｍｇの間で含む、請求項１８２から１８５のいずれか一項に記載の錠剤。
  187. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を約５２ｍｇ含む、請求項１８２から１８６のいずれか一項に記載の錠剤。
  188. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を約１７．２ｍｇ含む、請求項１８２から１８６のいずれか一項に記載の錠剤。
  189. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を約５．２ｍｇ含む、請求項１８２から１８６のいずれか一項に記載の錠剤。
  190. Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物を約１．７ｍｇ含む、請求項１８２から１８６のいずれか一項に記載の錠剤。
  191. 乾式造粒製剤方法によって調製される、請求項１８２から１９０のいずれか一項に記載の錠剤。
  192. 湿式造粒製剤方法によって調製される、請求項１８２から１９０のいずれか一項に記載の錠剤。
  193. 直接圧縮製剤方法によって調製される、請求項１８２から１９０のいずれか一項に記載の錠剤。
  194. 微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、無水リン酸二カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、請求項１８２から１９３のいずれか一項に記載の錠剤。
  195. ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約２５．７５重量％；
    ｂ）微結晶セルロース約４７．４重量％；および
    ｃ）無水リン酸二カルシウム約１７．８５重量％を含む、錠剤。
  196. クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、請求項１９５に記載の錠剤。
  197. ａ）クロスカルメロースナトリウム約８重量％；および
    ｂ）ステアリン酸マグネシウム約１重量％をさらに含む、請求項１９５または１９６に記載の錠剤。
  198. ａ）Ｎ４−（シクロプロピルメチル）−６−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］ピリミジン−２，４−ジアミンタルトレート二水和物約５１．５重量％；
    ｂ）微結晶セルロース約１９．７５重量％；および
    ｃ）無水リン酸二カルシウム約１９．７５重量％を含む、錠剤。
  199. デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、または任意のその組合せをさらに含む、請求項１９８に記載の錠剤。
  200. 請求項１８２から１９９のいずれか一項に記載の錠剤を、患者に１日１回投与するステップを含む、患者においてアトピー性皮膚炎を治療する方法。
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