MXPA03008143A - Compuestos heterociclicos. - Google Patents

Compuestos heterociclicos.

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Abstract

Compuestos heterociclicos y metodos para hacerlos y usarlos.

Description

COMPUESTOS HETEROC1CL1COS CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos heterocíclicos fusionados farmacéuticamente activos, novedosos, y a métodos para usarlos para tratar o prevenir trastornos y condiciones mediadas por receptor de histamina H4.
ANTECENDENTES DE LA INVENCION La histamina fue identificada primero como una hormona (Barger et al., J. Physiology 41 :19-59, 1910) y se ha demostrado que juega un papel importante en una variedad de procesos fisiológicos, incluyendo la "triple respuesta" inflamatoria mediante receptores de (Ash et al., Br. J. Pharmacology 27:427-439, 1966), secreción de ácidos gástricos mediante receptores de H2 (Black et al., Nature 236:385-390, 1972), y liberación de neurotransmisor en el sistema nervioso central a través de receptores de H2 (Arrang et al., Nature 302: 832-837, 1983) (para revisión veáse Hill et al., Pharmacol. Rev. 49: 253-278, 1997). Se ha demostrado que todos los tres subtipos de receptor de histamina pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (Gantz et al., Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 88:429-433, 1991 ; Lovenberg et al., Mol. Pharmacol. 55:1 101-1 107, 1999; Yamashita et al., Proc. Nati. Acad. Sci. E.U.A. 88:1 1515-1 1519, 1991 ). Sin embargo, existen funciones adicionales de la histamina que han sido reportadas, para las cuales no se ha identificado un receptor. Por ejemplo, en 1994, Raíble et al. demostraron que la histamina y la R-a-metilhistamina podían activar la movilización de calcio en eosinófilos humanos (Raíble et ai., Am. J. Resp. Crít. Care Mecí. 149:1506-1511 , 1994). Estas respuestas fueron bloqueadas por el antagonista de receptor de H3 tioperamida. Sin embargo, la R-a-metilhistamina fue significativamente menos potente que la histamina que no fue consistente con el involucramiento de subtipos de receptor de H3 conocidos. Por lo tanto, Raíble et al. postularon la hipótesis de la existencia de un receptor de histamina novedoso sobre los eosinófilos que era no-H-i, -H2, o -H3. Muy recientemente varios grupos (Oda et al., J. Biol. Chem. 275 (47):36781-36786, 2000; Liu et al., Mol. Pharmacol. 59:420-426, 2001 ; Nguyen et al., Mol. Pharmacol. 59:427-433, 2001 ; Zhu et al., Mol. Pharmacol. 59(3):434-441 , 2001 ; Morse et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 296 (3):1058-1066, 2001 ) han identificado y caracterizado un cuarto subtipo de receptor de histamina, el receptor de H4. Este receptor es un receptor acoplado a proteína G de siete transmembrana, de 390 aminoácidos, con aproximadamente 40% de homología al receptor de la histamina H3. A diferencia del receptor de H3, que se localiza principalmente en el cerebro, el receptor de H4 se expresa a niveles mayores en neutrófilos y células cebadas, entre otras células, como lo reporta Morse et al. (véase anteriormente). Los eventos que inducen la respuesta inflamatoria incluyen estimulación física (incluyendo trauma), estimulación química, infección e invasión por un cuerpo extraño. La respuesta inflamatoria se caracteriza por dolor, temperatura incrementada, enrojecimiento, hinchazón, función reducida o una combinación de éstas. Muchas condiciones, tales como alergias, asma, enfermedad pulmonar obstruida crónica (COPD), aterosclerosis y enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide y lupus, se caracterizan por inflación excesiva o prolongada. La inhibición de reclutamiento de leucocitos puede proveer un valor terapéutico significativo. Las enfermedades inflamatorias o las enfermedades o condiciones mediadas por inflamación incluyen, pero no se limitan a inflamación aguda, inflamación alérgica e inflamación crónica. La desgranulación de las células cebadas (exocitosis) conduce a una respuesta inflamatoria que inicialmente se puede caracterizar por una reacción de ronchas e inflamación. Una amplia variedad de estímulos inmunológicos (v. gr., alérgenos o anticuerpos) y no inmunológicos (v. gr., químicos) pueden causar la activación, reclutamiento y desgranulación de las células cebadas. La activación de las células cebadas inicia las respuestas inflamatorias alérgicas (H ), que a su vez causan el reclutamiento de otras células efectoras que contribuyen además a la respuesta inflamatoria. Los receptores de la histamina H2 modulan la secreción de ácido gástrico, y los receptores de la histamina H3 afectan la liberación de neurotransmisor en el sistema nervioso central. Ejemplos de libros de texto sobre el tema de inflamación incluyen J. I. Gallin y R. Snyderman, Inflammation: Basic Principies and Clinical Correlates, 3a edición, (Lippincott Williams & Wiikins, Philadephia, 1999); V. Stvrtinova, J. Jakubovsky e I. Hulin. "Inflammation and Fever". Pathophysiology Principies of Diseases (Textbook for Medical Students, Academic Press, 1995): Cecil et al., Textbook Of Medicine, 18a edición (W. B. Saunders Company, 1988); y Steadmans Medical Dictionary. A continuación se da una breve descripción de la presente invención.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I): en donde Ri es Ra, RaRtr. Ra-0-Rb o (Rc)(Rd)N-Rb-, en donde Ra es H, ciano, -(C=O)N(R0)(Rd), -C(=NH)(NH2), alquilo de Ci_10l alquenilo de C3- 8, cicloalquenilo de C3-B, radical heterocíclico de C2-5, o fenilo; en donde R es alquileno de Ci-8, alquenileno de C2-8, cicloalquileno de C3-8, radical heterocíclico de C3-8 bivalente, o fenileno; y Rc y ¾ son cada uno independientemente H, alquilo de Ci-8, alquenilo de C2-8. cicloalquilo de C3-8 o fenilo; R2 es H, metilo, etilo, NRpRq, -(CO)NRpRq, -(CO)ORr, -CH2NRpRq, o CH2OR; en donde Rp, Rq, y Rr se seleccionan independientemente de alquilo de C-i-6, cicloalquilo de C3-6,fenilo; (cicloalquilo de C3-s)(alquileno de C1-2), bencilo o fenetilo; o Rp y Rq tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros con 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, y N; R3 es H, metilo, etilo, NRsRt, -(CO)NRsRt) -(CO)ORU) -CH2NRsRt, o CH2ORu; en donde Rs, Rt, y Ru se seleccionan independientemente de alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-6,fenilo; (cicloalquilo de C3-6)(aIquileno de d. 2), bencilo o fenetilo; o Rs y Rt tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros con 0 ó 1 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; R5- es metilo, etilo o H; R6' es metilo, etilo o H, R7- es metilo, etilo o H, XI es CR3; R3 es F, Cl, Br, CHO, Rf, RfRg-, RrO-Rg-, o (Rh)(R¡)N-Rg-, en donde Rf es H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, radical heterocíclico de C2-5 o fenilo; en donde Rg es alquileno de Ci-6, alquenileno de C2-6. cicloalquileno de C3-6, radical heterocíclico de C3-6 bivalente o fenileno; y Rh y Rj son cada uno independientemente H, alquilo de C1.6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3.6 o fenilo; X2 es NRe o O, siempre que X2 sea NRe en donde X1 es N; Re es H o alquilo de C-i-6; X3 es N; Z es = O o = S; cada uno de R4 y R6 es independientemente H, F, Cl, Br, I, COOH, OH, nitro, amino, ciano, alcoxi de C-i-4 o alquilo de C-M; R5 es H, F, Cl, BR, I, (C=0)Rj, OH, nitro, NRjRk, ciano, fenilo, -OCH2-Ph alcoxi de C1-4 o alquilo de C-u; R7 es H, F, Cl, Br, I, (C=0)Rm, OH, nitro, NR,Rm, ciano, fenilo, -OCH2-Ph alcoxi de Ci_4 o alquilo de Ci_4; en donde cada uno de Rj, Rk, Ri, y Rm se selecciona independientemente de H, alquilo de C-i-6, hidroxi, fenilo, bencilo, fenetilo, y alcoxi de C-i-6; cada uno de los grupos hidrocarbilo anteriores (incluyendo alquilo, alcoxi, fenilo, bencilo, cicloalquilo, etc.) o heterocíclicos siendo independientemente y opcionalmente sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de d-3; en donde n es 0, 1 ó 2; en donde n es 2, la porción -(CHR5')n=2-es -(CHR5-CHR7"), en donde CHR5' es entre CHR6- y CHR7-; siempre que por lo menos uno de R-i, R2, R3, 4, Rs, 6 y 7 sea distinto a H cuando Z es O; y siempre que, en donde Z es O, n=1 , y cada uno de R4, R5, R6, R2\ Ry, Rff y !¾¦ es H, (o por lo menos 7, 8 ó 9 de estas 10 limitaciones se aplican) entonces (a) en donde X2 es NH, entonces R-? es (i) no metilo, piridilo, fenilo o bencilo, o (ii) se selecciona de las posibilidades descritas, pero no alquilo de C-i-2 y no un arilo de seis miembros o heteroarilo que contiene nitrógeno de seis miembros, o fenilo (alquileno de C1-2) (alternativamente, siempre que Z es O, n=1 , y X2 es NH, entonces por lo menos dos (o tres) de R , R5, e, R7, R2-, 3', R5' y e- es distinto a H); y (b) en donde X2 es O, entonces R1 no es metilo; y siempre que, en donde Z es O, X2 es NH, n =1 , R1 es metilo, cada uno de R4, R6 , R7 , R?, R^Rs-, y R6- es H (o por lo menos 7, 8, 9 ó 10 de estas 1 1 limitaciones se aplican), entonces R5 es (i) no metoxi, (ii) no metoxi, o etoxi, (¡ii) no alcoxi de C1-4, o (iv) no metoxi o hidroxi; sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo. De conformidad con u aspecto de la invención, la invención se refiere a compuestos de la siguiente fórmula (Ib): (Ib) en donde Ri es Ra, RaRb-, Ra-0-R -, o (Rc)(Rd)N-Rb-, en donde Ra es H, alquilo de C1-10, alquenilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8, radical heterocíclico de C2-5 o fenilo; en donde R es alquileno de Ci-8, alquenileno de C3-8, cicloalquileno de C3-8, radical heterocíclico de C3-8 bivalente o fenileno; y Rc y a son cada uno independientemente H, alquilo de C-i.8, alquenilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8, o fenilo; R2 es orto (como R2- en la fórmula (I)) o meta (como R3> en la fórmula (I)), y es metilo o H; Xi es CR3; R3 es F, Cl, Br, Rf, RfRg-, Rf-0-Rg, o (Rh)(R¡)N-Rg-, en donde Rf es H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, radical heterocíclico de C2-5 o fenilo; en donde Rg es alquileno de C1-6, alquenileno de Ci-6l cicloalquileno de C3-6, radical heterociclo de C3-6 bivalente o fenileno; y Rh y R¡ son cada uno independientemente H, alquilo de C -6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3_6, o fenilo; X2 es NRe u O, siempre que X2 sea NRe cuando X1 es N; Re es H o alquilo de Ci-6; X3 es N; Z es =0 o =S; cada uno de R4 y R6 es independientemente H, F,CI, Br, I, COOH, OH, nitro, amino, ciano, alcoxi de C1-4 o alquilo de Ci-4; R5 es H, F, Cl, Br, I, (C=0)Rj, OH, nitro, NRjRk, ciano, -OCH2-Ph, alcoxi de C-i-4 o alquilo de C-i-4; R7 es H, F, Cl, Br, I, (C=0)Rm, OH, nitro, NRjRm, ciano, alcoxi de Ci-4, o alquilo de C1-4; en donde cada uno de Rj, Rk, Ri, Rm, se selecciona independientemente de H, alquilo de C-i-6, hldroxi y alcoxi de C-i-6', y cada uno de los grupos hidrocarbilo o heterocíclico siendo independientemente y opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de C-i-3; siempre que por lo menos uno de R-i, R2, R3, R4, R5, 6 y 7 sea distinto a H cuando Z es =0; o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo. La invención también se refiere a métodos para hacer y usar esos compuestos en una composición farmacéutica, fármacos empacados y en el tratamiento de enfermedades y condiciones mediadas por H4, particularmente aquellas en donde es conveniente antagonizar el receptor de H4. Por ejemplo, la expresión del receptor H4 en células inmune, incluyendo algunos leucocitos y células cebadas, lo establece como un objetivo importante para intervención terapéutica en una gama de trastornos inmunológicos e inflamatorios (tales como inflamación alérgica, crónica o aguda). Específicamente, se espera que los ligandos de receptor H4 sean útiles para el tratamiento o prevención de varios estados de enfermedad en mamíferos. Ejemplos incluyen: trastornos inflamatorios (tales como aquellos mediados por leucocitos o células cebadas), asma, psoriasis, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, trastornos alérgicos, enfermedad autoinmune, trastornos linfáticos, aterosclerosis y trastornos de inmunodeficiencia. Además, los ligandos de receptor H4 pueden ser útiles como adyuvantes para quimioterapia. En los métodos anteriores del tratamiento, la invención también incluye el uso de compuestos descritos en las fórmulas (I) y (Ib) sin las condiciones tales como "siempre que por lo menos uno de R-i, l¾, F¾. R4, R5, R6, y R7 sea distinto a H cuando Z es O" anterior en composiciones farmacéuticas para tratar condiciones mediadas por H4 y en métodos de tratamiento de enfermedades mediadas por H4. Dicho compuesto es, por ejemplo, el ejemplo 4. Intermediarios sintéticos importantes de los compuestos anteriores incluyen aquellos en donde uno o más de R4, R5, R6, y R7 es Br, I, ciano, nitro, alcoxi, o -OCH2Ph, que puede ser además modificado para proveer una amplia gama de sustituyentes. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes en la siguiente descripción detallada, ejemplos y reivindicaciones anexas.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos de las fórmulas (I) y (Ib), a métodos para hacerlos, y a métodos para usarlos en la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de enfermedades o condiciones mediadas por H4.
A. Términos ' Los siguientes términos se definen a continuación y por su uso en toda la descripción. "Alquilo" incluye hidrocarburos de cadena recta y ramificada opcionalmente sustituidos con por lo menos un hidrógeno removido para formar un grupo radical. Los grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, 1-metilpropilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc. Alquilo no incluye cicloalquilo. "Alquenilo" incluye radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada como se mencionó antes con por lo menos un doble enlace carbono-carbono (sp2). Los alquenilos incluyen etenilo (o vinilo), prop-1-enilo, prop-2-enilo (o alilo), isopropenilo (o 1-metilvinilo), but-1-enilo, but-2-enilo, butadienilos, pentenilos, hexa-2,4-dienilo, etc. Los radicales hidrocarburo que tienen una mezcla de dobles enlaces y triples enlaces, tales como 2-penten-4-inilo, se agrupan como alquinilos en la presente invención. Alquenilo no incluye cicloalquenilo. "Alquinilo" incluye radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada como se mencionó antes por lo menos con un triple enlace carbono-carbono (sp). Los alquinilos incluyen etinilo, propinililos, butinilos y pentinilos. Los radicales hidrocarburo que tienen una mezcla de dobles enlaces y triples enlaces, tales como 2-penten-4-inilo, se agrupan como alquinilos en la presente. El alquinilo no incluye cicloalquinilo. "Alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con un oxígeno terminal que enlaza al grupo alquilo con el resto de la molécula. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, etc. "Aminoalquilo", "tioalquilo" y "sulfonilalquilo" son análogos a alcoxi, reemplazando el átomo de oxígeno terminal del alcoxi por NH (o NR), S, y S02. "Arilo" incluye fenilo, naftilo, bifenililo, etc., "Cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.. "Cicloalquenilo" incluye ciclobutenilo, ciclobutadienilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, ciclohexatrienilo (fenilo), cicloheptenilo, etc. "Cicloalquinilo" incluye los anillos análogos con uno o más triples enlaces. "Radicales heterocíclicos" incluye anillos aromáticos y no aromáticos que tienen átomos de carbono y por lo menos un heteroátomo (O, S, N) o porción heteroátomo (S02, CO, CONH, COO) en el anillo. A menos que se indique otra cosa, un radical heterocíclico puede tener una valencia que lo conecte con el resto de la molécula a través de un átomo de carbono, tal como 3-furilo o 2-imidazolilo, o a través de un heteroátomo tal como N-piperidilo o 1-pirazolilo. Ejemplos de radicales heterocíclicos incluyen tiazolilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, pírrolilo, imídazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, ¡soxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolinilo, furazanilo, pirrolidiniio, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indonililo y morfolinilo. Por ejemplo, los radicales heterocíclicos preferidos para Ra incluyen morfolinilo, piperazinilo, pirrolidiniio, piridilo, ciclohexilimino, cicloheptilimino, y muy preferiblemente piperidilo. "Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo, y preferiblemente flúor o cloro. "Paciente" o "sujeto" incluye mamíferos tales como humanos y animales (perros, gatos, caballos, ratas, conejos, ratones, primates no humanos) que necesitan observación, experimentación, tratamiento o prevención en conexión con la enfermedad o condición pertinente. Preferiblemente, el paciente o sujeto es un humano. "Composición" incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas tal como cualquier producto que resulte directamente o indirectamente de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Con respecto a los diversos radicales en la descripción y en las reivindicaciones, se hacen dos observaciones generales. La primera observación se refiere a la valencia. Igual que con todos los radicales hidrocarburo (hidrocarbilo), ya sea saturados, ¡nsaturados o aromáticos, y ya sea o no cíclicos, de cadena recta o ramificada, y también la similitud con todos los radicales heterocíclicos, cada radical incluye radicales sustituidos de ese tipo y radicales monovalentes, divalentes y multivalentes como se indica en el contexto de las reivindicaciones. Hidrocarbilo incluye alcoxi, ya que la porción alquilo de un grupo alcoxi puede ser sustituida. El contexto indicará que el sustituyente es un radical alquileno o hidrocarburo con por lo menos dos átomos de hidrógeno removidos (bivalentes) o más átomos de hidrógeno removidos (multivalentes). Un ejemplo de un radical bivalente que une dos partes de la molécula es Rb en la fórmula (I), que puede unir a N(Rc)(Rd) con el átomo de nitrógeno del anillo del resto de la molécula. Otro ejemplo de la porción bivalente es un alquileno o alquenileno. Segundo, por radicales o fragmentos de estructura como se define aquí se entiende que incluyen radicales o fragmentos de estructura sustituidos. Usando "alquilo" como un ejemplo, por "alquilo" se debe entender que incluye alquilo sustituido que tiene una o más sustituciones, tales como entre 1 y 5, 1 y 3 ó 2 y 4 sustituyentes. Los sustituyentes pueden ser los mismos (dihidroxi, dimetilo), similares (clorofluoro), o diferentes (clorobencil- o aminometil-sustituidos). Ejemplos de alquilo sustituido incluyen halogenoalquilo (tal como fluorometilo, clorometilo, difluorometilo, perclorometilo, 2-bromoetilo y 3-yodociclopentilo), hidroxialquilo, aminoalquilo, nitroalquilo, alquilalquilo, etc. Las sustituciones preferidas para Ra, incluyen metilo, metoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, fluorometoxi, fluorometilo, difluorometilo, perfluorometilo (trifluorometilo), 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, etoxi, fluoroetoxi, fluoro, cloro y bromo y particularmente metilo, fluorometilo, perfluoro, trifluorometoxi, difluorometoxi, metoxi y fluoro.
B. Compuestos La invención se refiere a compuestos de las fórmulas (I) y (Ib). Compuestos preferidos incluyen aquellos en donde: (a) X-i es CR3; (b) X3 es N; (c) X2 es N; (d) R1 es H, metilo o etilo; (e) X2 es N y X† es CR3; (f) X2 es O y X-i es CR3; (g) X2 es N y Z es O; (h) R7 es H o Cl; (i) R1 es metilo o etilo; (j) f¾-o R2> es, o ambas son, H; (k) R3 es H o Cl; (I) cada uno R5 y R7 se selecciona independientemente de H, F, Cl y Br; (m) R3 es Cl; (n) por lo menos uno de R5 y R7 es F, Cl, Br o metilo; (o) R5, o R7t o ambos es (son independientemente seleccionados de) H, F, Cl, o Br; (p) R3> o R2- es metilo cuando R1 es H; R3- o R2- es de otra manera H; o (q) por lo menos uno de R5 y R7 no es H; o (r) combinaciones de los mismos. Ejemplos adicionales de compuestos preferidos o combinaciones de los anteriores incluyen aquellos en donde: (s) X3 es N; R3 es H o Cl; R5 es F, Cl, Br, o metilo; y R7 es H, F, Cl, o Br; (t) R3 es H o Cl; R5 es F, Cl, Br o metilo; y R7 es H, F, Cl, Br o metilo; (u) R2 es metilo cuando R1 es H; R2 es de otra manera H; X1 es CR3; R3 es H, F o Cl; X2 es NRe o O, siempre que X2 sea NRe en donde X1 es N; Re es H o alquilo de Ci-3; Z es =0 o =S; cada uno de R4 y R6 es independientemente H, OH, alquilo de d-4, alcoxi de C-w, ciano o amino; R5 es H, F, Cl, Br, (C=0)Rj, OH, amino, ciano, alcoxi de C -4, o alquilo de C -4; R7 es H, F, Cl, Br, (C=0)Rm, alquilo de C-i-4, alcoxi de C1- , ciano o amino; y (v) R3- y R2- es metilo o H; es CR3; R3 es H, F o Cl; X2 es NRe o O, siempre que X2 sea NRe en donde Xi es N; Re es H o alquilo de C -6; Z es =0 o =S; cada uno de R4 y R6 es H; R5 es H, F, Cl, Br, metilo, etilo o propilo; y R7 es H, F, Cl, Br o alquilo de C -4. Ejemplos de compuestos incluyen: (4-metil-piperazin-1-il)-(5-trifluorometil-1 H-indol-2-il)-metanona; (7-amino-5-metil-1 H-indol-2-¡l)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5-amino-7-metil-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (7-amino-5-bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; (5-amino-7-bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5-fluoro-7-metil-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (7-fluoro-5-metil-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)-metanona; (6-bromo-5-hidroxi-1 H-indol-2-il)-(4-meti-piperazin-1 -il)-metanona; (5-bromo-6-hidrox¡-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; (6-bromo-7-hidrox¡-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (4-bromo-7-hidroxi-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (6-bromo-7-met¡l-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; y (4-bromo-7-metil-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-metanona. Ejemplos adicionales de compuestos incluyen: (5,7-dicloro-1 H-indol-2-il)-piperazin-1-il-metanona; (5,7-difluoro- H-indol-2-il)-piperazin-1-il-metanona; (5,7-difluoro-1 H-indol-2-il)-(3-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5,6-difluoro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona y (4,6-difluoro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. Otros ejemplos de compuestos incluyen: éster metílico de ácido 1-(5-cforo-1 H-indol-2-carbonil)-4-metil-piperazin-2-carboxílico; éster metílico de ácido 4-(5-cloro-1 H-indol-2-carbonil)-1-metil-piperazin-2-carboxílico; amida de ácido 4-(5-cloro-1 H-indol-2-carbonil)-1-metil-piperazin-2-carboxílico; amida de ácido 1-(5-cloro-1 H-indol-2-carbon¡l)-4-metil-p¡perazin-2-carboxílico; metilamida de ácido 4-(5-cIoro-1 H-indol-2-carbonil)-1-metil-piperazin-2-carboxílico; metilamida de ácido 1-(5-cloro-1H-indol-2-carbon¡I)-4-metil-piperazin-2-carboxílico; dimetilamida de ácido 4-(5-cloro-1 H-indol-2-carbonil)- 1- metil-piperazin-2-carboxíi¡co; dimetilamida de ácido 1-(5-cloro-1H-indol-2-carbonil)-4-metil-piperazin-2-carboxílico; (5-cloro-1 H-indol-2-¡l)-(3-hidroximetil-4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; (5-cloro-1 H-indol-2-il)-(3-metoximetil-4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5-cloro-1 H-indol-2-il)-(2-metoximetil-4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; (5-cloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-3-metilaminometil-piperazin-1-il)-metanona; (5-cloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-2-metilaminometil-piperazin-1 -il)-metanona; (5-cloro-1 H-indol-2-il)-(3-dimet¡laminomet¡l-4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; y (5-cloro-1 H-indol-2-il)-(2-d¡metilaminometil-4-met¡l-piperazin-1-il)-metanona. Ejemplos de compuestos preferidos incluyen: (5-cloro-1 H-indol- 2- il)-(4metil-piperazin-1 -il)-metanona; (5-fluoro-1 H-¡ndol-2-il)-(4-metil-piperazin1-il)-metanona; (5-bromo-1H-indoI-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5-metil-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5,7-difluoro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (7-cloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; (5,7-dicloro-1 H-indol-2-il)-(4-metilpiperazin-1-¡l)-metanona; y (3,5-dicloro-1 H-indol-2-il)-(4-metiI-piperaz¡n-1-il)-metanona. Compuestos más preferidos en este grupo incluyen: (5-cloro-1 H-indol-2-il)-(4- metil-p¡peraz¡n-1 -il)-metanona; (5-bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metilpiperazin-1 -il)-metanona; (5-metil-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5,7-difluoro-1 H-indol2-il)-(4-metilpiperazin-1-il)-metanona; (5-fluoro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; (7-amino-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; (7-metil-1 H-indol-2-N)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; y (5,7-dicloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona. Ejemplos adicionales de compuestos preferidos incluyen (6-cloro-1 H-¡ndol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; (1 H-indol-2-il)-(3-metil-plperazin-1-il)-metanona; (7-bromo-1 H-¡ndol-2-il)-(4-metil-p¡perazin-1-iI)-metanona; (5-bromo-benzofuran-2-¡l)-(4-metil-p¡perazin-1-il)-metanona; y (1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanotiona. El compuesto más preferido es (5-cloro-1 H-indol-2-il)-(4-metilpiperazin-1 -il)-metanona. Los compuestos descritos se pueden preparar de confomridad con la siguiente sección.
C. Síntesis Los compuestos descritos se pueden hacer mediante métodos de síntesis orgánica de combinación o tradicionales, como se delinea a continuación en los esquemas 1-12 y los ejemplos químicos 1-86, o por reacciones análogas.
ESQUEMA 1 Los compuestos de la fórmula III se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula II usando métodos convencionales de formación de enlace de amida. Por ejemplo, el grupo carboxilo del compuesto II se puede activar como un éster activo, cloruro ácido, anhídrido, anhídrido mixto, anhídrido mixto carbónico o similar y se puede tratar con un grupo que contiene amina para dar un compuesto de la fórmula III. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula II se puede convertir al éster activo correspondiente bajo tratamiento con 1 -hidroxibenzotriazol en presencia de carbodiimida, por ejemplo diciclohexilcarbodiimida o clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetil-aminopropil)-carbodiim¡da en presencia de una base tal como trietilamina o ?,?-diisopropiletilamina para dar el compuesto de la fórmula III. En una modalidad preferida, el compuesto de la fórmula II se trata con hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, (HATU) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, (HOAT) y ?,?-diisopropiletilamina en un solvente, por ejemplo DMF, THF o similar, junto con un componente de amina IV para dar un compuesto de la fórmula III. En una modalidad preferida adicional, un compuesto de la fórmula II se puede tratar con carbonildümidazol (CDI) en un solvente, por ejemplo THF, DMF, diclorometano o similar, seguido por un componente de amina IV para dar un compuesto de la fórmula III.
ESQUEMA 2 Los compuestos de la fórmula III se pueden preparar de acuerdo con la síntesis de indol de Fischer, que implica la condensación de fenilh'idrazina con un aldehido o cetona para dar una hidrazona intermediaria. Por lo tanto, un compuesto de la fórmula V se puede condensar con piruvato de etilo, generalmente en presencia de un catalizador ácido, por ejemplo ácido sulfúrico para dar una hidrazona de la fórmula VI. Los compuestos de la fórmula VI se pueden convertir a Índoles de la fórmula VII bajo tratamiento con un ácido prótico o de Lewis, si se requiere a temperatura elevada, para efectuar ciclización. Ejemplos de ácidos incluyen: ácido polifosfórico, ácido para-toluensulfónico, clorhidrato de piridina, cloruro de zinc y cloruro de fósforo, éster trimetilsilílico de ácido polifosfórico y ácido acético. Los compuestos VI también se pueden convertir al compuesto Vil bajo condiciones térmicas calentando un compuesto de la fórmula VI en un solvente, por ejemplo etilenglicol, tetralina, o similar a temperatura elevada, por ejemplo a aproximadamente 150 a 250°C. Un experto en la técnica reconocerá que la ciclización de compuestos de la fórmula VI a compuestos de la fórmula VII puede dar origen a isómeros cuando los compuestos de la fórmula V contienen sustituyentes. Además se reconocerá que las condiciones para efectuar ciclización pueden ser diferentes para compuestos diferentes de la fórmula VI. En una modalidad adicional, los compuestos de la fórmula VII se pueden preparar por condensación de un 2-nitrotolueno apropiadamente sustituido con un diéster de oxalato en presencia de una base seguido por reducción del intermediario para dar un compuesto de la fórmula VII. En una modalidad preferida, un 2-nitrotolueno se condensa con piruvato de etilo en presencia de una base tal como metóxido de sodio, butóxido de sodio o etóxido de sodio en un solvente tal como etanol, metanol o butanol. Por ejemplo, una solución de 2-nitrotolueno en etanol se calienta con piruvato de etilo en presencia de etóxido de sodio a temperatura de reflujo. El producto de condensación se puede convertir a un compuesto de la fórmula VII usando un agente reductor, preferiblemente zinc en ácido acético acuoso. Los compuestos de la fórmula VII se pueden convertir a compuestos de la fórmula II usando métodos estándares para hidrólisis de éster, por ejemplo bajo tratamiento con ácido o base acuosa, si es necesario a temperatura elevada. En una modalidad preferida, la hidrólisis se puede efectuar bajo tratamiento con un compuesto de la fórmula VII con una solución de hidróxido de litio en un solvente alcohólico, preferiblemente etanol. Los compuestos de la fórmula II se pueden convertir a compuestos de la fórmula III de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente.
ESQUEMA 3 Los compuestos de la fórmula IX se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula VIII usando métodos convencionales de formación de enlace de amida como se describe para la preparación de compuestos de la fórmula III para compuestos de la fórmula II mediante condensación del ácido carboxílico apropiado de la fórmula VIII con un componente de amina IV.
ESQUEMA 4 tu Los compuestos de la fórmula III se pueden preparar como se ilustra en el esquema 4. El tratamiento de un 2-nitrotolueno opcionalmente sustituido (fórmula X) con un oxalato, tal como oxalato de dietilo, en presencia de una base da un 2-ceto éster de la fórmula XI. Las bases típicas usadas para efectuar esta transformación incluyen etóxido de potasio, hidruro de sodio y t-butóxido de litio. La reducción del grupo nitro de un compuesto de la fórmula XI a la anilina correspondiente es acompañada por ciclización al 2- carboxilato de indol, un compuesto de la fórmula VII. Los reductores típicos para esta transformación incluyen hidrógeno sobre paladio, cloruro de estaño (II), y azufre. Los compuestos de la fórmula VII se pueden convertir a compuestos de la fórmula II usando métodos estándares para hidrólisis de éster, por ejemplo bajo tratamiento con un ácido o base acuosa, si es necesario a temperatura elevada. En una modalidad preferida, la hidrólisis se puede efectuar bajo tratamiento con un compuesto de la fórmula VII con una solución de hidróxido de litio en THF. La conversión a los compuestos VI objetivos se efectúa como se describe en el esquema 2. Las fórmulas XII y XIII no existen en esta descripción.
Los compuestos de la fórmula III también se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula II mediante condensación de un éster terbutílico de ácido piperazin-1-carboxílico de la fórmula XIV con un compuesto de la fórmula II usando métodos convencionales de formación de enlace de amida como se describe para la preparación de compuestos de la fórmula III con compuestos de la fórmula II. En una modalidad preferida, un compuesto de la fórmula II se trata con carbonilimidazol (CDI) en un solvente, por ejemplo THF, DMF, dlclorometano o similar, seguido por un éster terbutílico de ácido piperazin-1-carboxílico de la fórmula XIV para dar un compuesto de la fórmula XV. El compuesto XV se puede convertir a un compuesto de la fórmula XVI bajo tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un solvente, por ejemplo diclorometano, THF, dioxano o similar. En una modalidad preferida, el ácido es ácido trifluoroacético y el solvente es diclorometano. Un compuesto de la fórmula III se puede obtener a partir de un compuesto de la fórmula XVI bajo tratamiento con un agente alquilante en presencia de una base. Los agentes alquilantes adecuados incluyen bromuros de alquilo, cloruros de alquilo, yoduros de alquilo, mesilatos de alquilo y tosilatos de alquilo. La transformación se efectúa en presencia de una base, por ejemplo carbonato de potasio, hidróxido de sodio, trietilamina y similares, en un solvente, por ejemplo etanol, metanol, acetona, diclorometano, DMF, THF y similares. Las condiciones preferidas usan carbonato de potasio en acetona. La reacción se puede llevar a cabo a temperatura elevada, preferiblemente a aproximadamente 50°C.
ESQUEMA 6 Los compuestos de la fórmula XVIII se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XVII de acuerdo con métodos conocidos para la funcionalización del grupo de indol en C-3. Dichos métodos incluyen, pero no se limitan a halogenación, por ejemplo tratamiento con una fuente de halógeno en un solvente, por ejemplo bajo tratamiento con bromo en ácido acético, N-clorosuccinamida, N-bromosuccinamida, N-yodosuccinamida en diclorometano, tetracloruro de carbono, cloroformo o similar; formilación, por ejemplo calentando una solución de DMF de un compuesto de la fórmula XVII con oxicloruro de fósforo (condiciones de Vilsmeier-Haack); aminoalquilación, por ejemplo tratando un compuesto de la fórmula XVII con una mezcla de una amina y una fuente de formaldehído (condiciones de Mannich). Un experto en la técnica reconocerá que no todas las reacciones de índoles con electrófilos conducirá a sustitución en C-3 solo y la sustitución adicional también puede tener lugar y esas mezclas de producto se pueden obtener. Además se reconocerá que los productos de las reacciones de sustitución (índoles 3-sustituidos) se puede usar para transformaciones adicionales.
ESQUEMA 7 Un compuesto de la fórmula XX se puede obtener a partir de un compuesto de la fórmula XIX bajo tratamiento con 2,4-disulfuro de 2,4-bis(4-metox¡fenil)-1 ,3,2,4-ditiadifosfetano (también conocido como reactivo de Lawesson) en un solvente por ejemplo éter, THF o dioxano. En una modalidad preferida, el compuesto de la fórmula XIX se trata con reactivo de Lawesson en THF para dar un compuesto de la fórmula XX.
ESQUEMA 8 Un compuesto de la fórmula XXI se puede obtener a partir de un compuesto de la fórmula XIX usando métodos convencionales para reducción de enlace de amida. Por ejemplo usando hidruro de litio, aluminio en THF, hidruro de magnesio, aluminio en THF, hidruro de litio-trimetoxialu minio, hidruro de bis(2-metoxietoxi)-aluminio de sodio, alano en THF y borano o complejo de borano-sulfuro de dimetilo en THF. Un método preferido es el uso de hidruro de litio-aluminio en un solvente, por ejemplo THF, dioxano, éter o similar a 25°C hasta el punto de ebullición del solvente seleccionado. En una modalidad más preferida, el agente reductor es hidruro de litio-aluminio en THF a temperatura de reflujo. Como se muestra en el esquema siguiente, los compuestos de la fórmula XI se pueden preparar utilizando una reacción de tipo Phillip que involucra la condensación de una orto-arilendiamina con un ácido carboxílico o similar, para generar el núcleo de benzimidazol.
ESQUEMA 9 Por consiguiente, un compuesto de la fórmula XXII se puede condensar con un ácido glicólico y típicamente con un catalizador ácido, por ejemplo ácido clorhídrico, para dar compuestos de la fórmula XXIII. Un experto en la técnica reconocerá que la condensación de compuestos de la fórmula XXII a compuestos de la fórmula XXIII puede dar origen a isómeros cuando los compuestos de la fórmula XXII contienen sustituyentes. Los compuestos de la fórmula XXIII se pueden oxidar con un agente oxidante adecuado para dar compuestos de la fórmula X. Los oxidantes pueden incluir permanganato de potasio, dióxido de cromo, hipoclorito de sodio, sulfóxido de metilo con cloruro de oxalilo, dióxido de manganeso o cualquier combinación de los mismos. Los compuestos de la fórmula X se pueden convertir a compuestos de la fórmula XI de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente para compuestos de la fórmula II mediante condensación del ácido carboxílico apropiado de la fórmula X con un componente de amina IV.
El esquema 10 ilustra métodos para hacer regioisómeros proximal y distal sustituidos. Métodos análogos se pueden usar con anillos de otros aparte de 6 miembros, tales como anillos de 5 ó 7 miembros. Modificaciones adicionales se pueden hacer para cambiar los sustituyentes hidroximetilo y éster metílico usando métodos bien conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo pero sin limitarse a aquellos métodos detallados en los esquemas 11 y 12. El éster 2-metílico de éster 4-ter-butílico de éster 1-bencílico de ácido peperazín-1 ,2,4-tricarboxílico se puede preparar de acuerdo con el procedimiento de Bigge et al. {Tetrahedron Lett. 30:5193-5 96, 1989). La desprotección selectiva del grupo CBz o el grupo BOC se puede lograr usando métodos estándares. Por ejemplo, la remoción selectiva del grupo CBz de éster 2-metílico de éster 4-ter-butílico de éster 1 -bencílico de ácido piperazin 1 ,2,4-tricarboxílico se puede lograr bajo tratamiento con pero sin limitarse a H2 y Pd/C o formiato de amonio y PD/C en solventes tales como etanol o acetato de etilo o similar, para dar éster 3-metílico de éster 1-ter-butílico de ácido piperazin-1 ,3-dicarboxílíco. La conversión de éster 3-metílíco de éster 1-ter-butílico de ácido piperazin-1 ,3-dicarboxíiico a éster 3-metílico de éster 1-ter-butílico de ácido 4-metil-piperazin-1 ,3-dícarboxíl¡co se puede lograr usando condiciones estándares para animación reductiva. Estos incluyen pero no se limitan a tratamiento con paraformaldehído en presencia en presencia de un agente reductor tal como borhidruro de sodio, ciano borhidruro de sodio o triacetoxi borhidruro de sodio o similar, en un solvente tal como tetrahidrofurano, metanol, etanol, 1 ,2-dicloroetano, trífluoroetanol o similar. Un experto en la técnica reconocerá que la adición de ácido para reducir el pH de la mezcla de reacción a un pH menor que aproximadamente 7 puede ser necesario para efectuar la reacción, en donde el ácido se añade según es necesario y es tal como ácido acético, ácido clorhídrico y similar. Los agentes reductores preferidos son ciano borhidruro de sodio o triacetoxi borhidruro de sodio. La remoción del grupo BOC se puede lograr bajo tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un solvente, por ejemplo diclorometano, THF, dioxano o similar para dar éster metílico de ácido 1 - metil-piperazin-2-carboxílico. La reducción del éster metílico se puede lograr condiciones estándares que incluyen pero no se limitan a tratamiento con agentes reductores tales como hidruro de litio-aluminio o hidruro de diisobutil aluminio o similar, en solventes tales como THF o éter dietílico o similar para dar (1-metil-piperazin-2-il)-metanol. Alternativamente, la remoción selectiva del grupo BOC de éster 2- metílico de éster 4-ter-butílico de éster 1 -bencílico de ácido piperazin-1 ,2,4-tricarboxílico se puede lograr bajo tratamiento con un ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en un solvente, por ejemplo diclorometano, THF, dioxano o similar para dar éster 2-metílico de éster 1 -bencílico de ácido piperazin-1 ,2-dicarboxílico. La conversión de éster 2-metílico de éster 1 -bencílico de ácido piperazin-1 ,2-dicarboxílico a éster 2-metílico de éster 1-bencílico de ácido 4-metil-piperazin-1 ,2-dicarboxílico se puede lograr usando condiciones estándares para aminación reductiva. Estas incluyen pero no se limitan al tratamiento con paraformaldehído en presencia de un agente reductor tal como borhidruro de sodio, ciano borhidruro de sodio o triacetoxi borhidruro de sodio o similar, en un solvente tal como tetrahidrofurano, metanol, etanol, 1 ,2-dicloroetano, trifluoroetanol o similar. Un experto en la técnica reconocerá que la adición de ácido para reducir el pH de la mezcla de reacción a un pH menor que aproximadamente 7 puede ser necesario para efectuar la reacción, en donde el ácido se añade según es necesario y es tal como ácido acético, ácido clorhídrico o similar. Los agentes reductores preferidos son ciano borhidruro de sodio o triacetoxi borhidruro de sodio. La remoción del grupo CBz de éste 2-metílico de éster 1 -bencílico de ácido 4-metil-piperazin-1 ,2-dicarboxílico se puede lograr bajo tratamiento con pero sin limitarse a H2 y Pd/C o formiato de amonio Pd/C en solventes tales como etanol o acetato de etilo o similar, para dar éster metílico de ácido 4-metil-piperazin-2-carboxílico. La reducción del éster metílico se puede lograr usando condiciones estándares incluyendo pero sin limitarse al tratamiento con agentes reductores tales como hidruro de litio-aluminio o hidruro de diisobutilaluminio o similar, en solventes tales como THF o éter dietílico o similar para dar (4-metil-p¡perazin-2-il)-metanol.
ESQUEMA 11 Los compuestos de las fórmulas XXIV y XXVII se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula II usando métodos convencionales de formación de enlace de amida, como se describe para preparación de compuestos de la fórmula III a partir de compuestos de la fórmula II, mediante condensación del ácido carboxílico apropiado de la fórmula II con un componente de amina tal como aquellos descritos en el esquema 10. Los esquemas 11 y 12 ilustran métodos no limitantes para proveer anillos sustituidos, tales como las piperazinas sustituidas mostradas en los compuestos XXVI y XXIX. Para el esquema 1 , la hidrólisis del éster se puede lograr usando métodos estándares para hidrólisis de éster, por ejemplo bajo tratamiento con ácido o base acuosa, si es necesario a temperatura elevada. Los compuestos de la fórmula XXVI en donde Y es nitrógeno se pueden preparar usando métodos convencionales de formación de enlace de amida, como se describe para la preparación de compuestos de la fórmula III a partir de los compuestos de la fórmula II, mediante condensación del ácido carboxílico apropiado de la fórmula XXV con un componente de amina, adecuada. Los compuestos de la fórmula XXVI en donde Y es oxígeno se pueden preparar usando métodos convencionales de formación de éster tal como pero sin limitarse a conversión del cloruro ácido usando reactivos tales como cloruro de oxalilo o similares, seguido por tratamiento con un alcohol apropiado. Para el esquema 12, los compuestos de la fórmula XXVIII se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula XXVII usando métodos convencionales tales como pero sin limitarse al tratamiento con trifenilfosfina y tetrabromuro de carbono, bromuro de tionilo o HBr. Los compuestos de la fórmula XXVIII se pueden tratar con alcoholes o aminas para dar compuestos de la fórmula XXIX en donde Y es oxígeno o nitrógeno respectivamente, posiblemente en presencia de una base adecuada tal como pero sin limitarse a carbonato de cesio o trietilamina.
D. Usos De conformidad con la invención, los compuestos y composiciones descritas son útiles para el alivio de síntomas asociados con las siguientes condiciones y enfermedades: trastornos inflamatorios, asma, aterosclerosis, psoriasis, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedad autoinmune, trastornos linfáticos, y trastornos de inmunodeficiencia, así como el tratamiento y prevención de las mismas. Los compuestos descritos también pueden ser útiles como adyuvantes en quimioterapia o en el tratamiento de comezón en la piel. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen, sin limitación, uno o más de los compuestos descritos, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los aspectos de la invención incluyen (a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (Ib), o uno o más compuestos preferidos como se describe aquí, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (b) un fármaco empacado que comprende (1 ) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , 2 ó 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y (2) instrucciones para la administración de dicha composición para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición mediada por H .
La invención también provee un método para tratar una condición mediada por H4 en un paciente, dicho método comprende la administración a un paciente de una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición que comprende compuestos de la fórmula (I) ó (Ib) u otros compuestos descritos o preferidos. Por ejemplo, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una condición mediada por H4 en un paciente, dicho método comprende la administración al paciente de una cantidad antagonizante de H4 farmacéuticamente efectiva de una composición que comprende un compuesto de la fórmula (I) o (Ib) u otros compuestos descritos o preferidos. El efecto de un antagonista también se puede producir por medio de un agonista inverso. El agonismo inverso describe la propiedad de un compuesto para apagar activamente un receptor que despliega actividad constitutiva. La actividad constitutiva se puede identificar en células que han sido forzadas a sobreexpresar el receptor H4 humano. La actividad constitutiva se puede medir examinando los niveles de AMPc o midiendo un gen reportero sensible a niveles de AMPc después de un tratamiento con un agente estimulador de AMPc tal como forskolina. Las células que sobreexpresan receptores de H4 exhibirán niveles de AMPc inferiores después del tratamiento con forskolina que las células que no lo expresan. Los compuestos que se comportan como agonistas de H4 reducirán de manera dependiente de la dosis los niveles de AMPc estimulados por forskolina en células que expresan H4. Los compuestos que se comportan como agonistas de H4 inversos estimularán de manera dependiente de la dosis los niveles de AMPc en células que expresan H4. Los compuestos que se comportan como antagonistas de H4 bloquearán ya sea ia inhibición de AMPc inducida por agonista de H4 o incrementos en AMPc inducidos por agonista de H4. Modalidades adicionales de la invención incluyen compuestos descritos que son inhibidores de una función de receptor de H4 de histamina de mamífero, inhibidores de inflamación o respuestas inflamatorias in vivo o in vitro, moduladores de la expresión de una proteína de receptor de H4 de histamina de mamífero, inhibidores de activación de leucocitos polimorfonucleares in vivo o in vitro, o combinaciones de los anteriores, y métodos de tratamiento, profilaxis y diagnóstico correspondientes que comprenden el uso de un compuesto descrito. 1. Dosis Los expertos en la técnica podrán determinar, de acuerdo con los métodos conocidos, la dosis apropiada para un paciente, considerando factores tales como edad, peso, salud general, el tipo de síntomas que requieren tratamiento, y la presencia de otros medicamentos. En general, una cantidad efectiva será entre 0.01 y 1000 mg/kg por día, preferiblemente entre 0.5 y 300 mg/kg de peso corporal, y las dosis diarias serán entre 10 y 5000 mg para un sujeto adulto de peso normal. Cápsulas, tabletas u otras formulaciones (tales como líquidos y tabletas revestidas con película) pueden ser de entre 0.5 y 200 mg, tales como 1 , 3, 5, 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg, y 100 mg se pueden administrar de acuerdo con los métodos descritos. 2. Formulaciones Las formas de unidad de dosis incluyen tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, gránulos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones párenterales empacadas en contenedores adaptados para subdividirse en dosis individuales. Las formas de unidad de dosis también se pueden adaptar para varios métodos de administración, incluyendo formulaciones de liberación controlada, tales como implantes subcutáneos. Los métodos de administración incluyen oral, rectal, parenteral, (intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (gotas, polvos, pomadas, geles o cremas), y por inhalación (una aspersión bucal o nasal). Las formulaciones párenterales incluyen soluciones acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones, emulsiones y polvos estériles para la preparación de los mismos. Ejemplos de vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez se puede mantener mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, un agente tensioactivo o manteniendo el tamaño de partícula apropiado. Los vehículos para formas de dosis sólidas incluyen (a) llenadores o extensores, (b) aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes desintegrantes, (e) retardadores de solución, (f) aceleradores de absorción, (g) adsorbantes, (h) lubricantes, (i) agentes reguladores de pH, y (j) propelentes. Las composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes de conservación, humectantes, emulsionantes y de dispersión; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanol, fenol y ácido sórbico; agentes isotónicos tales como un azúcar o cloruro de sodio; agentes prolongadores de absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes incrementadores de absorción. 3. Compuestos relacionados La invención provee los compuestos descritos y formas farmacéuticamente aceptables, estrechamente relacionadas de los compuestos descritos, tales como sales, ésteres, amidas, hidratos o formas solvatadas de los mismos; formas cubiertas o protegidas; y mezclas racémicas, o formas enantioméricamente u óptimamente puras. Sales, ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de carboxilato (v. gr., alquilo de Ci-8, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterocíclico no aromático, sales ácidas de adición de amino, ésteres, y amidas que están dentro de la relación de riesgo/beneficio razonable, farmacológicamente efectivas y adecuadas para hacer contacto con los tejidos del paciente sin toxicidad, irritación, o respuesta alérgica. Las sales representativas incluyen bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, giucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato. Estas pueden incluir cationes de metal alcalino y alcalinotérreo tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, así como cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina tales como tetrametilamonio, metilamina, trimetilamina y etilamina. Véase, por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. ScL, 1977, 66:1-19 que se incorpora aquí por referencia. Las amidas farmacéuticamente aceptables representativas de la invención incluyen aquellas derivadas de amoniaco, alquilaminas primarias de C -6 y di(alquilo de Ci-6)aminas secundarias. Las aminas secundarias incluyen porciones de anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contienen por lo menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomos adicionales. Las amidas preferidas se derivan de amoniaco, aminas primarias de alquilo de C1.3 y di(alquilo de Ci-2) aminas. Los ésteres farmacéuticamente aceptables representativos de ia invención incluyen ésteres de alquilo de C1-7, cicloalquilo de C5-7, fenilo y fenilo-alquiIo(Ci-6). Esteres preferidos incluyen ésteres metílicos. La invención también incluye compuestos descritos que tienen uno o más grupos funcionales (v. gr., hidroxilo, amino o carboxilo) cubiertos por un grupo protector. Algunos de estos compuestos cubiertos o protegidos son farmacéuticamente aceptables; otros serán útiles como intermediarios. Los intermediarios sintéticos y procedimientos que aquí se describen, y modificaciones menores de los mismos, también están dentro del alcance de la invención.
Grupos protectores de hidroxilo La protección para el grupo hidroxilo incluye éteres metílicos, éteres metílicos sustituidos, éteres etílicos sustituidos, éteres bencílicos sustituidos y éteres silílicos.
Eteres metílicos sustituidos Ejemplos de éteres metílicos sustituidos incluyen metioximetilo, metiltiometilo, t-butiltiometilo, (fenildimetilosilil)metoximetilo, benciloximetilo, p-metoxibenciloximetilo, (4-metoxifenoxi)met¡lo, guaiacolmetilo, f-butoximetilo, 4-penteniloximetilo, siloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetox¡)metiIo, 2-(tr¡metils¡lil)etoximetilo, tetrahidropiranilo, 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, S,S-dióxido de 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 1 [(2-cloro-4-metilo)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo, 1 ,4-d¡oxan-2-¡lo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo.
Eteres etílicos sustituidos Ejemplos de éteres etílicos sustituidos incluyen 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1-met¡l-1-bencilox¡etilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, t-butilo, alilo, p-clorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo y bencilo.
Eteres bencílicos sustituidos Ejemplos de éteres bencílicos sustituidos incluyen p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-halogenobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y 4-picolilo, N-óxido de 3-metil-2-picolilo, difenilmetilo, ?,? -dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, -naftildifenilmetilo, p-metoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifen¡l)metilo, 4-(4'-bromofenacilox¡)-feniidifenilmetilo, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metiloJ 4,4',4"-tris(levul¡noiloxifenil)met¡lo, 4,4',4"-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(¡midazol-1 -ilmetil)bis(4',4"-dimetoxifenil)metilo, 1 ,1-bis(4-metoxifenil)-1 '-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1 ,3-benzoditiolan-2-ilo y S,S-dióxido de benzisotiazolilo.
Eteres silílicos Ejemplos de éteres silílicos inlcuyen trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetiltexilsililo, t-butildimetilsililo, f-butildifenilsililo, tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo, y í-butilmetoxifenilsililo.
Esteres Además de los éteres, un grupo hidroxilo puede ser protegido como un éster. Ejemplos de ésteres incluyen formiato, formiato de benzoilo, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, p-P-fenilacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato(levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato(mesitoato) Carbonatos Ejemplos de carbonatos incluyen metilo, 9-fluorenilmetilo, etilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetils¡l¡l)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo, 2-(trifenilfosfonio)etilo, isobutilo, vinilo, alilo, p-nitrofenilo, bencilo, p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, tiocarbonato de S-bencilo, 4-etoxi-1-naftilo y ditiocarbonato de metilo.
División asistida Ejemplos de división asistida incluye 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencensulfonato, carbonato de 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, y 2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Esteres diversos Ejemplos de ésteres diversos incluyen 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1 ,1 ,3,3-tetrametilbutil)fenox¡acetato, 2,4-bis(1 ,1 -dimetilprop¡l)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (E)-2-metil-2-butenoato(tigloato), o-(metoxicarbonil)- benzoato, p-P-benzoato, a-naftoato, nitrato, alquilo ?,?,?',?'-tetrametilfosforodiamidato, N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioilo y 2,4-dinitrofenilsulfenato.
Sulfonatos Ejemplos de sulfonatos incluyen sulfato, metansulfonato-(mesilato), bencilsulfonato y tosilato.
Protección para 1 ,2- y 1 ,3-dioles Acétales y cetales cíclicos Ejemplos de acétales y cetales cíclicos incluyen metileno, etilideno, 1 -t-butilideno, 1 -feniIetilideno, (4-metoxifenil)etilideno, 2,2,2-tricloroetilideno, acetonido (isopropilideno), p-metoxibencilideno, 2,4-dimetoxibencilideno, 3,4-dimetoxibencilideno y 2-nitrobencilideno.
Orto-ésteres cíclicos Ejemplos de orto-ésteres cíclicos incluyen metoximetileno, etoximetileno, dimetoximetileno, 1-metoxietilideno, 1 -etoxietilidina, 1 ,2-dimetoxietilideno, a-metoxibencilideno, derivado de 1 -(N,N-dimetilamino)etilideno, derivado de a-(N,N-dimetilam¡no)benc¡lideno, y 2-oxaciclopentilideno.
Derivados de silílo Ejemplos de derivados de sililo incluyen grupo di-f-butilsilileno, y derivado de 1,3-(1 ,1 ,3,3-tetraisopropild¡siloxanilideno).
Grupo protectores de amino La protección para el grupo amino incluyen carbamatos, amidas y grupos -NH protectores especiales. Ejemplos de carbamatos incluyen carbamatos de metilo y etilo, carbamatos de etilo sustituidos, carbamatos de división asistida, carbamatos de división fotolítica, derivados de tipo urea y carbamatos diversos.
Carbamatos Ejemplos de carbamatos de metilo y etilo incluyen metilo y etilo, 9-fluorenilmetilo, 9-(2-sulfo)fIuorenilmetiio, 9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo, 2,7-di-f-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)metilo y 4-metox¡-fenacilo.
Etilo sustituido Ejemplos de carbamatos de etilo sustituido incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo, 1-(1-adamantil)-1-metilet¡lo, 1 ,1-dimetil-2-halogenoetilo, 1 , 1 -dimetil-2,2-dibromoet¡lo, 1 , 1 -dimetil-2,2,2-tricloroetilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etilo, 1-(3,5-di-í-butilfenil)-1-metiletilo, 2-(2'- y 4'-piridil)etilo, 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, f-butilo, 1-adamantilo, vinilo, alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo, 4-nitrocinamilo, 8-quinolilo, N-hidroxipiperidinilo, aiquilditio, bencilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo, p-bromobencilo, p-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo, 4-metilsulfinilbencilo, 9-antrilmetilo y difenilmetilo.
División asistida Ejemplos de división asistida incluyen 2-metiltioetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-(p-toluensulfonil)etilo, [2-(1 ,3-ditian¡l)]met¡lo, 4-metiltiofenilo, 2,4-dimetiltiofenilo, 2-fosfonioetilo, 2-trifenilfosfonioisopropilo, 1 ,1-dimet¡I-2-cianoetilo, /D-cloro-p-aciloxibencilo, p-(dihidroxiboril)bencilo, 5-bencisoxazolilmetilo, y 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
División fotolitica Ejemplos de división fotolitica incluyen m-nitrofenilo, 3,5 dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, 3,4-dimetoxi-6-nitrobenciIo, y fenil(o nitrofenil)metilo.
Derivados de tipo urea Ejemplos de derivados de tipo urea incluyen derivado de fenotiazinil-(10)-carbonilo, N'-p-toluensulfonilaminocarbonilo y N'-fenilamino-tiocarbonilo.
Carbamatos diversos Ejemplos de carbamatos diversos incluyen t-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, p-cianobencilo, ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo, p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo, 2,2-dimetoxicarbonilvinilo, o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo, 1 ,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)-propilo, 1 ,1-dimetilpropinilo, di(2-piridil)metiIo, 2-furamlmetilo, 2-yodoetilo, isobornilo, isobutilo, isonicotinilo, p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, 1-metilciclobutilo, 1-metilciclohexilo, 1-metil-1 -ciclopropilmetilo, 1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo, 1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo, 1-metil-1-feniletilo, 1-metil-1-(4-piridil)etilo, fenilo, p-(fenilazo)bencilo, 2,4,6-tri-f-butilfenilo, 4-(trimetilamonio)bencilo, y 2,4,6-trimetilbencilo.
Ejemplos de amidas incluyen: Amidas N-form¡lo, N-acetilo, N-cloroacetilo, N-tricloroacetilo, N trifluoroacetilo, N-feniloacetilo, ?-3-fenilopropionilo, N-picolinoilo, N-3 piridilocarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, N-benzoilo, N-p-fenilbenzoilo.
División asistida N-o-nitrofenilacetilo, N-o-nitrofenoxiacetilo, N-acetoacetilo, (?'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo, N-3-(p-hidroxifenil)propionilo, N-3-(o- nitrofenil)propionilo, N-2-met¡l-2-(o-n¡trofenox¡)propion¡lo, N-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propion¡lo, ?-4-clorobutirilo, N-3-metil-3-nitrobutirilo, N-o-nitrocinamoilo, derivado de N-acetilmetionina, N-o-nitrobenzoilo, N-o-(benzoiloximetil)benzoilo, y 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
Derivados de ¡mida cíclica N-ftalimida, N-ditiasuccinoilo, N-2,3-difen¡lmaleoi!o, N-2,5-dimetilpirroiilo, aducto de N-1 ,1 ,4,4-tetrametildisililazaciclopentano, 1,3-dimetil-1 ,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituido, 1 ,3-dibencil-1 ,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituido, y 3, 5-dinitro-4-piridonilo 1 -sustituido.
Ejemplos de grupos protectores de NH especiales incluyen N-alquil y N-aril aminas N-metilo, N-alilo, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo, ?-3-acetoxipropilo, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo), sales de amonio cuaternario, N-bencilo, N-di(4-metox¡fenil)metilo, ?-5-dibenzosuberilo, N-trifenilmetilo, N-(4-metoxifenil)difenilmetilo, ?-9-feniIfluorenilo, N-2,7-dicloro-9-fluorenilmet¡leno, N-ferrocenilmetilo, y N'-óxido de ?-2-picolilamina.
Derivados de ¡mina N-1 ,1-dimetiltiomet¡leno, N-bencilideno, N-p-metox¡bencilideno, N-difenilmetileno, N-[(2-piridil)mes¡til)met¡leno y N-(N',N'-dimetilamino- metileno).
Protección para el grupo carbonilo Acétales y cetales acíclicos Ejemplos de acétales y cetales acíclicos incluyen dimetilo, bis(2,2,2-tricloroetilo), dibencilo, bis(2-nitrobencilo) y diacetilo.
Acétales y cetales cíclicos Ejemplos de acétales y cetales cíclicos incluyen 1 ,3-dioxanos, 5-met¡len-1 ,3-dioxano, 5,5-dibromo-1 ,3-d¡oxano, 5-(2-p¡ridil)-1 ,3-díoxano, 1 ,3-. dioxolanos, 4-bromometil-1 ,3-dioxolano, 4-(3-buteniI)-1 ,3-dioxolano, 4-fenil-1 ,3-dioxolano, 4-(2-nftrofenil)-1 ,3-dioxolano, 4,5-dimetoximetil-1 ,3-dioxolano, ?,?'-fenilenodioxi y 1 ,5-dihidro-3H-2,4-benzodioxepina.
Ditio acétales y cetales acíclicos Ejemplos de ditioacetales y cetales acíclicos incluyen S,S'-dimetilo, S,S'-dietilo, S,S'-dipropilo, S,S'-dibutilo, S,S'-dipentilo, S,S'-difenilo, S,S'-dibencilo y S.S'-diacetilo.
Ditio acétales v cetales cíclicos Ejemplos de ditioacetales y cetales cíclicos incluyen 1 ,3-ditiano, 1 ,3-ditiolano y 1,5-dihidro-3H-2,4-benzoditiep¡na.
Monotio acétales y cetales acíclicos Ejemplos de monotioacetales y cetales acíclicos incluyen O-trimetilsilil-S-alquilo, O-metil-S-alquilo o -S-fenil y 0-metil-S-2-(metiltio)etilo.
Monotio acétales y cetales cíclicos Ejemplos de monotioacetales y cetales cíclicos incluyen 1 ,3-oxatiolanos.
Derivados diversos Cianohidrinas O-sustituidas Ejemplos de cianohidrinas O-sustituidas incluyen O-acetilo, O-trimetilsililo, ?-1-etoxietilo y O-tetrahidropiranilo.
Hidrazonas sustituidas Ejemplos de hidrazonas sustituidas incluyen ?,?-dimetilo y 2,4-dinitrofenilo.
Derivados de oxima Ejemplos de derivados de oxima incluyen O-metilo, O-bencilo y O-feniltiometilo.
Iminas Derivados de metileno sustituidos, derivados cíclicos Ejemplos de derivados de metileno y cíclicos sustitudos incluyen oxazolidinas, 1-metil-2-(1-hidroxialqu¡l)im¡dazoles, ?,?'-dimetilimidazolidinas, 2,3-dihidro-1 ,3-benzotiazoles, aducios de dietilamina, y complejo de metilaluminio bis(2,6-di-f-butil-4-metilfenóxido)(MAD).
Monoprotección de compuestos de dicarbonilo Protección selectiva de - y ß-dicetonas Ejemplos de protección selectiva de a- y ß-dicetonas incluyen enaminas, enolacetatos, metilo, etilo, /-butilo, piperidinilo, morfolinilo, 4-metil-1 ,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, bencilo, S-butilo y tyrimetilsililo.
Cetales cíclicos, monomio y ditio cetales Ejemplos de cetales cíclicos, monomio y ditio cetales incluyen derivados de bismetilenodioxi y derivados de tetrametilbismetilenodioxi.
Portección para el grupo carboxilo Esteres Esteres metílicos sustituidos Ejemplos de ésteres metílicos sustituidos incluyen 9-fluorenilmetilo, metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo, 2-(trimet¡Isilil)etox¡metiIo, benciloximetilo, fenacilo, p-bromofenacilo, a-metilfenacilo, p-metoxifenacilo, carboxamidometilo y N-ftalimidometilo.
Esteres etílicos 2-sustituidos Ejemplos de ésteres etílicos sustituidos incluyen 2,2,2-tricloroetilo, 2-halogenoetilo, ?-cloroalquilo, 2-(trimet¡lsilil)etilo, 2-metiltioetilo, 1 ,3-d¡tian¡l-2-metilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(p-toluensulfon¡l)etilo, 2-(2'-pirodil)etilo, 2-(difenilfosfin)etilo, 1 -metil-1 -feniletilo, f-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo, 3-buten-1 -ilo, 4-(trimetilsil¡l)-2-buten-1 -¡lo, cinamilo, a-metilcinamilo, fenilo, p-(metiImercapto)fenilo y bencilo.
Esteres bencílicos sustituidos Ejemplos de ésteres bencílicos sustituidos incluyen trifenilmetilo, difenilmetilo, bis(o-nitrofenil)metilo, 9-antrilmetilo, 2-(9,10-dioxo)antrilmetilo, 5-dibenzosuberilo, 1 -pirenilmetilo, 2-(trifluorometil)-6-crom¡lmet¡lo, 2,4,6- trimetilbencilo, p-bromobencilo, o-nitrobencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, 2,6-dimetoxibenciIo, 4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo, piperonilo, 4-picolilo y p-P-bencilo.
Esteres sílílicos Ejemplos de ésteres silílicos incluyen trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, /'-propildimetilsililo, fenildimetilsililo y di-í-butilmetilsililo.
Esteres activados Ejemplos de ésteres activados incluyen tioles.
Derivados diversos Ejemplos de derivados diversos incluyen oxazoles, 2-alquil-1,3-oxazolinas, 4-alquil-5-oxo-1 ,3-oxazolidinas, 5-alquil-4-oxo-1 ,3-dioxolanos, orto ésteres, grupo fenilo y complejo de pentaaminocobalto(lll).
Esteres esta níl icos Ejemplos de ésteres estanílicos incluye trietilestanilo y tri-r?-butilestanilo.
Amidas Ejemplos de amidas incluyen ?,?-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 5,6-dihidrofenantridinilo, o-nitroanilidas, ?-7-nitroindolilo, ?-8-nitro- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolilo y p-P-bencensulfonam¡das.
Hidrazidas Ejemplos de hidrazidas incluyen hidrazidas de N-fenilo y ?,?'-diisopropilo.
E. Ejemplos químicos EJEMPLO 1 K¡= 0.005 µ? (5-Cloro-H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -iQ-metanona Una mezcla de ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (0.234 g), HATU (0.569 g), HOAT (0.203 g) and N,N-düsopropiletilamina (0.191 mi) en DMF (0.6 mi) se trató con N-metilpiperazina (0.1 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 48 hr, después se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1M, solución saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (3-10% de amoniaco 2M en metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (0.18 g). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.60 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.26 (d, 1.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.5 Hz, H), 4.0 (br m, 4H), 2.56 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.41 (s, 3H). Análisis calculado para C 4H16CIN30; C, 60.54; H, 5.81 ; N, 15.13; Encontrado: C, 59.99; H, 5.94; N, 18.87. Los compuestos del título de los siguientes ejemplos (2-14) se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del esquema 1 , como se indica para el ejemplo 1.
EJEMPLO 2 K¡ 0.018 µ? (5-Fluoro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-píperazin-1 -il)-metanona 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.70 (br s, 1 H), 7.33 (m, 2H), 7.09-6.98 (m, 1 H), 6.75 (m, 1 H), 3.97 (br m, 4H), 2.53 (dm, J = 4.7 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H).
EJEMPLO 3 K¡= 0.008 µ? (5-Bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.65 (br s, 1 H), 7.78 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.40-7.26 (m, 2H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 3.97 (br m, 4H), 2.53 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H).
EJEMPLO 4 K¡= 0.11 17 µ? (1 H-lndol-2-¡l)-(4-metil-piperazin-1-ii)-metanona H RMN (400 MHz, CDCI3 CD3OD): d 7.63-7.56 (m, 1 H), 7.40 (dt, J = 1.0, 8.3 Hz, 1 H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.1 1-7.05 (m, 1 H), 6.99 (d, J = 0.8 Hz), 6.72 (d, J = 0.8 Hz), 3.88 (br m, 4H), 2.48 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H).
EJEMPLO 5 K¡= 7 µ? (5-Benciloxi-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona EJEMPLO 6 K¡= 0.01 1 µ? (5-Metil-1H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona H RMN (400 MHz, CDCI3): d 8.91 (br s, 1H), 7.34 (dm, J = 0.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J = 2.0, 0.8 Hz, 1H). 3.88 (br m, 4H), 2.44 (t, J = 4.0 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
EJEMPLO 7 K¡= 10µ? (5,6-D¡metoxi-1H-indol-2-il)-(4-met¡l-piperazin-1 -il)-metanona EJEMPLO 8 K¡= 2 µ? (4-Metil-piperazin-1-il)-(7-nitro-1H-indol-2-¡l)-metanona H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.46 (brs, 1H), 8.29 (,d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.34 (m, 1H), (t, 1H), 3.94 (br m, 4H), 2.54 (t, 4H), 2.40 (s, 3H).
EJEMPLO 9 K¡= 10 µ? (4-Metil-piperazin-1-il)-(5-nitro-3-fenil-1 H-indol-2-il)-metanona EJEMPLO10 K¡= 1.7 µ (4-Metil-piperazin-1 -il)-(5-trifluorometoxi-1H-indol-2-¡l)-metanona EJEMPLO 11 K¡= 0.124 µ? (6-Cloro-1 H-indol-2-H)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.14 (br s, 1 H), d 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, I H), 4.00 (br m, 4H), 2.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H). EM: masa exacta calculada para C14H 6CIN30, 277.10; m/z encontrado, 278.1 [M+H]+.
EJEMPLO 12 K¡= 0.019 µ? (5J-Difluoro-1 H-indol-2-il)-(4-metn-piperazin-1 -il)-metanona 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.94 (br s, H), 7.10 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.87-6.78 (m, 1 H), 6.77 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.97 (br m, 4H), 2.53 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H).
EM: masa exacta calculada para Ci4H 5F2N30, 279.12; m/z encontrado, 280 [M+H]+.
EJEMPLO 13 K¡= 0.235 µ? (6-Fluoro-1H-indol-2-il)-(4-metiI-piperazin-1-il)-metanona 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.45 (br s, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.8, 1 H), 7.02 (dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 6.87-6.81 (m, 1 H), 6.69 (dd, J = Hz, 1 H), 3.89 (br m, 4H), 2.44 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.88 (s, 3H).
EJEMPLO 14 K¡= 3 µ? ^^-Dicloro-IH-indol^-iD^-metil-piperazin-l-iD-metanona EJEMPLO 15 K¡= 2 µ? (1 H-indol-2-il)-(4-octil-piperazin-1-il)-metanona Acido ¡ndol-2-carboílico (0.193 g) en THF (25 mi) se trató con carbonildiimidazol (0.178 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr después de lo cual se añadió 1 -octil-piperazina (0.142 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr, y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y la porción orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se evapopró para dar el compuesto del título (0.28 g). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.13-7.09 (m, 1 H), 6.98-6.94 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 3.79 (s, 4H), 2.46 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.32 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.46 (br s, 2H), 1.36-1.03 (m, 12H), 0.82-0.79 (m, 3H). Los compuestos del título de los siguientes ejemplos (16-38) se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del esquema , como se indica para el ejemplo 15.
EJEMPLO 16 K¡= 3 µ? f4-Etil-piperazin-1-il)-(1H-¡ndol-2-il)-metanona EJEMPLO 17 K¡= 5 µ? (1H-indol-2-il)-(4-isopropil-piperazin-1-il)-metanona EJEMPLO 18 K¡= 5 µ? r4-(3-Dimetilamino-propil)-piperazin-1 -il)-(1 H-indol-2-il)-metanona EJEMPLO 19 K¡= 7 µ? (4-Butil-piperazin-1 -il)-(1H-8ndol-2-iQ-metanona EJEMPLO 20 K¡= 7 µ? (4-Cicíopentil-p¡perazin-1 -il)-(1 H-indol-2-il)-metanona EJEMPLO 21 K¡= 7 µ? (1H-indol-2-il)-(4-fenetil-piperazin-1 -¡D-metanona EJEMPLO 22 Kr 7 µ? (1 H-lndol-2-il)-r4-(2-piper8d¡n-1 -il-etil)-piperazin-1 -ill-metanona EJEMPLO 23 K¡= 8 µ? r4-(2-Etoxi-etil)-piperazin-1 -W-(1 H-indol-2-ií)-metanona EJEMPLO 24 K¡= 8 µ? (4-sec-Butil-piperaz¡n-1 -il)-f 1 H-indol-2-il)-metanona EJEMPLO 25 K¡= 8 µ? G4-(1 -Etil-propil)-piperazin-1 -?'?-(1 H-indol-2-il)-metanona EJEMPLO 26 K¡= 8 µ? (1 H-indol-2-il)-r4-(3-fenil-propil)-piperazin-1 -ill-metanona EJEMPLO 27 K¡= 8 µ? lndol-2-il)-r4-( 1 -metil-piperidin-4-il)-piperazin-1 -¡?-metanona EJEMPLO 28 K¡= 8 µ? r4-(2-D¡propilamíno-etil)-piperazin-1-in-(1H-¡ndol-2-¡l)-metanona EJEMPLO 29 K¡= 10 µ? (1 H-indol-2-il)-r4-f3-fenil-alil)-p!perazin-1 -ill-metanona EJEMPLO 30 K¡= 9 µ? ?2)4??3 (1 H-lndol-2-il)-(4-pentil-p¡perazin-1 -il)-metanona EJEMPLO 31 K¡= 9 µ? (4-Heptil-p¡perazin-1-H)-(1H-indol-2-il)-metanona EJEMPLO 32 K¡= 9 µ? r4-(2-Dietilamino-etil)-piperazin-1 -in-(1H-indol-2-il)-metanona EJEMPLO 33 K¡= 9 µ? H2)4OCH3 (1 H-lndol-2-¡IH4-(4-metoxi-butil)-piperazin-1 -¡n-metanona EJEMPLO 34 (4-Alil-p¡perazin-1 H-¡ndol-2-¡l)-metanona EJEMPLO 35 K¡= 9 µ? r4-f2-Dimetilamino-et¡l)-piperazin-1-¡n-(1 H-indol-2-il)-metanona EJEMPLO 36 K¡= 10 ? (1 H-indol-2H?)-G4-?-metil-piperidin-3-i^)-piperazin-1-il^-metanona EJEMPLO 37 K¡= 0.1 µ? (1 H-lndol-2-il)-f3-met¡l-piperazin-1 -¡l)-metanona 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 9.16 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.77 (s, H), 4.59 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.14 (d, J = 5.6 Hz, 3H).
EJEMPLO 38 K¡= 10 µ? (1 -Metil-1 -1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il) -metan ona H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.64 (dt, J = 1.0, 7.8 Hz, H), 7.38 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.62 (d, J = 0.8 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3H), 3.83 (br m, 4H), 2.49 (br m, 4H), 2.37 (s, 3H).
EJEMPLO 39 K¡= 0.023 µ? (7-Cloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-p¡perazin-1 -il)-metanona Clorhidrato de 2-clorofenilhidrazina (0.5 g) en etanol (25 mi) se trató con piruvato de etilo (0.324 g) y ácido sulfúrico concentrado (3 gotas). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos y se trató con ácido poiifosfórico (0.5 g). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 24 horas después de lo cual se añadió ácido poiifosfórico (0.5 g) adicional y el calentamiento se continuó durante 48 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se dividió entre acetato de etilo y agua y el pH de la capa acuosa se ajustó a neutralidad mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio. La fracción orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-10% de acetato de etilo/hexano) para dar éster etílico de ácido 7-cloro-1 H-indol-2-carboxílico (0.227 g). Este material (0.102 g) se usó sin purificación adicional. El éster se trató con hidróxido de litio 1 M en etanol (5 mi) seguido por agua (3 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución se acidificó con ácido clorhídrico al 10%, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar ácido 7-cloro-1 H-indol-2-carboxílico (0.089 g). Este material (0.089 g), se trató con HATU (0.259 g), HOAT (0.093 g), N, N-diisopropiletilamina (0.158 mi) y N-metilpiperazina (0.05 mi) en DMF (0.6 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con ácido clorhídrico 1 M, solución saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (2-10% de amoniaco 2M en metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (0.56 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3: d 9.17 (br s, 1 H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 3.88 (br m, 4H), 2.45 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.29 (s, 3H). Los compuestos del título de los siguientes ejemplos (40-43) se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del esquema 2, como se indica para el ejemplo 39.
EJEMPLO 40 K¡ = 0.010 µ? (5 J-dicloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.08 (br s, 1 H), 7.36 (dd, J = 1.8, H), 7.12 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 3.77 (br m, 4H), = 5.1 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H).
EJEMPLO 41 K¡ = 0.040 µ? (4-Bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona EJEMPLO 42 K¡ = 0.188 µ? (6-Bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -iU-metanona 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.70 (br s, 1 H), 7.69 (t, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1 H), 6.76 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, H), 3.98 (br m, 4H), 2.54 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H).
EJEMPLO 43 K¡ = 0.055 µ? (7-Bromo-1 H-indol-2-¡l)-(4-met¡l-piperazin-1 -iQ-metanona 1H RMN (400 MHz, CDCl3): d 9.06 (br s, 1 H), 7.51 (dt, J = 0.8, 8.1 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 3.87 (br m, 4H), 2.43 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.28 (s, 3H). EM: masa exacta calculada para Ci4Hi6BrN30, 321.05; m/z encontrado, 322.1 [M+H]+.
El compuesto del título en el siguiente ejemplo (44) se preparó de acuerdo con el procedimiento general del esquema 3.
EJEMPLO 44 K¡ = 0.095 µ (5-bromo-benzofuran-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona Acido 5-bromo-benzofuran-2-carboxílico (0.346 g) en THF (7ml) se trató con carbonildiimidazol (0.214 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas después de lo cual se añadió metil-piperazina (0.129 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio, después de lo cual la porción orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5% de amoniaco 2 M en metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (0.222g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3: d 7.75 (d, J = 1.9 Hz, H), 7.45 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.83 (br s, 4H), 2.48 (5, J = 4.8 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H). 1JC RMN (400 MHz, CDCI3) d 159.4, 153.4, 150.3, 129.6, 129.0, 124.9, 116.8, 113.5, 1 1.3, 55.3, 54.9, 46.1 , 42.9.
EJEMPLO 45 K¡ = 10 ,um H2)sCH3 (4-hexil-piperazin-1 H-indol-2-il)-metanona Acido indol-2-carboxílico (5.2 g) en THF (200 mi) se trató con carbonildiimidazol (4.8 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, después de lo cual se añadió éster terbutílico de ácido 4-metil-piperazin-1-carboxílico (5.0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio. La porción orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró, y el solvente se evaporó para dar un sólido. La recristalización a partir de etanol caliente dio éster terbutílico de ácido 4-(1 H-indol-2-carbonil)-piperaz¡n-1-carboxílico (4.2 g). Ester terbutílico de ácido 4-(1 H-indol-2-carbonil)-piperazin-1-carboxílico (0.165 g) en diclorometano (10 mi) se trató con ácido trifluoroacético (2 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo presión reducida para dar una sal de trifluoroacetato de (1 H-indol-2-¡l)-piperazin-1-¡l-metanona. (1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 7.63 (d, J = 8.07 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.08 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 4.12 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.35 (t, J = 5.3 Hz, 4H)). Este intermediario se disolvió en acetona (5 mi), se trató con carbonato de potasio (0.22 g), yodohexano (0.106 g) y se calentó a 50°C durante 10 horas. La evaporación del solvente bajo presión reducida dio el producto crudo que se purificó mediante cromatografía de capa delgada preparativa eluyendo con 10% de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título (0.06 g). H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.21 (ddd, J = 8.1 , 7.1 , 1.1 Hz, 1 H), 7.16-7.04 (m, 1 H), 6.81 (s, 1H), 3.89 (br s, 4H), 2.56 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.43-2.40 (m, 2H), 1.58-1.52 (m, 2H), 1.34 (br s, 6H), 0.94-0.90 (m, 3H). Los compuestos del título de los siguientes ejemplos (46-47) se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del esquema 5, como se indica para el ejemplo 74.
EJEMPLO 46 = 10 µ? r4-(2-Ciclohexil-et¡l)-p¡perazín-1-in-(1H-indol-2-¡n-metanona EJEMPLO 47 K¡ = 10 µ? (1 H-lndol-2-il)-r4-(4-metil-pentil)-piperazin-1 -in-metanona EJEMPLO 48 K¡ = 3 µ? (3-Bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (1 H-indol-2-il)-(4-met¡l-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 4, 0.222 g) en ácido acético (1 mi) a temperatura ambiente se trató con bromo (0.05 mi) y se agitó durante 7 horas. La mezcla de reacción se vació en agua se ajustó a un pH básico mediante la adición de hidróxido de sodio 1 M. La mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1-8% de metanol/diclorometano, dio el compuesto del título (0.154 g).
EJEMPLO 49 K¡ = 3 µ? (3,5-dibrorno-1H-lndol-2-il)- 4-rnetil-piperazin-1 -il)-metanona (1H-indol-2-il)-(4-metil-p¡perazin-1-¡l)-metanona (ejemplo 4, 0.222 g) en ácido acético (1 mi) a temperatura ambiente se trató con bromo (0.10 mi) y se agitó durante 7 horas. La mezcla de reacción se vació en agua se ajustó a un pH básico mediante la adición de hidróxido de sodio 1 M. La mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1-8% de metanol/diclorometano, dio el compuesto del título (0.123 g).
EJEMPLO 50 K¡ = 9 µ? (4-metil-piperazin-1 -il)-(3.5.7-tr¡bromo-1 H-indol-2-il)-metanona (1 H-¡ndol-2-¡l)-(4-metil-p¡peraz¡n-1-il)-metanona (ejemplo 4, 0222 g) en ácido acético (1 mi) a temperatura ambiente se trató con bromo (0.15 mi) y se agitó durante 7 horas. La mezcla de reacción se vació en agua se ajustó a un pH básico mediante la adición de hidróxido de sodio 1 . La mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1-8% de metanol/diclorometano, dio el compuesto del título (0.038 g).
EJEMPLO 51 K¡ = 7 µ? 2-(4-metil-piperazin-1 -carboniQ-1 H-indol-3-carbaldehído ( H-indol-2-il)-(4-metil-piperaz¡n-1-¡l)-metanona (ejemplo 4, 0.206 g) en DMF (1.5 mi) a 0°C se trató con oxicloruro de fósforo (0.1 mi) durante 10 minutos. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en agua y se ajustó a pH neutro mediante la adición de hidróxido de sodio 1 M. La mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1-8% de metanol/diclorometano dio el compuesto del título (0.108 g).
EJEMPLO 52 ?| = 10 µ? (3-hidroximetil-1 H-indol-2-il)-(4-met¡l-p¡perazin-1 -il)-metanona 2-(4-met¡l-piperaz¡n-1 -carbon¡l)-1 H-indol-3-carbalde ído (ejemplo 51 , 0.094 g) en acetato de etilo (1.5 mi) se trató con borhidruro de sodio (0.024 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1-8% de metanol/diclorometano, para dar el compuesto del título (0.042 g).
EJEMPLO 53 K¡ = 9 µ? (4-metíl-piperazin-1 -il)-(3-p¡rrolidin-1 -ilmetii-1 H-indol-2-iQ-metanona (1H-indol-2-¡l)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 4, 0.231 g) en ácido acético (1.5 mi) a temperatura ambiente se trató con paraformaldehído (0.4 g) y pirrolidina (0.16 mi). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 6 horas, después se vació en agua y la solución se ajustó a pH básico mediante la adición de hidróxido de sodio 1 . La mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1-8% de metanol/diclorometano dio el compuesto del título (0.1 g).
EJEMPLO 54 K¡ = 0.378 µ? (3-cloro-1 H-indol-2-¡l)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (1H-indol-2-¡l)-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-il)-metanona (ejemplo 4, 0.5 g) en diclorometano (3 mi) a temperatura ambiente se trató con N-clorosuccinimida (0.301 g) y se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con éter, se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1-8% de metanol/diclorometano, dio el compuesto del título (0.36 g). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 2.36 (3H), 2.52 (4H), 3.79 (4H), 7.21 (1 H), 7.31 (1 H), 7.38 (1 H), 7.64 (1 H), 9.05 (1H).
EJEMPLO 55 K¡ = 7.0 µ? (3,5-Dicloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona (5-Cloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-p¡perazin-1 -il)-metanona (ejemplo 1 , 0.23 g) en diclorometano (3 mi) a temperatura ambiente se trató con N-clorosuccinimida (0.123 g) y se agitó durante 18 hr. La mezcla de reacción se diluyó con éter, se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera, se secó sobre sulfato de socio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1-8% de metanol/diclorometano, dio el compuesto del título (0.13 g). 1H RMN (400 Hz, CDCI3): d 2.36 (3H), 2.53 (4H), 3.79 (4H), 7.22 (1 H), 7.29 (1 H), 7.58 (1 H), 10.39 (1 H).
EJEMPLO 56 K¡ = 0.238 µ? (5-Bromo-3-cloro-1H-indol-2-il)-(4-metil-píperazin-1 -il)-metanona (5-Bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 3, 0.27 g) en diclorometano (3 mi) a temperatura ambiente se trató con N-clorosuccinimida (0.103 g) y se agitó durante 18 hr. La mezcla de reacción se diluyó con éter, se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera, se secó sobre sulfato de socio, se filtró y se concentró para dar el producto crudo. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 1-8% de metanol/diclorometano, dio el compuesto del título (0.16 g). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 2.35 (3H), 2.52 (4H), 3.78 (4H), 7.23 (1 H), 7.35 (1 H), 7.74 (1 H), 9.84 (1 H).
EJEMPLO 57 K¡ = 9 µ? (3-D¡metilaminometil-1H-indol-2-ilM4-^ El compuesto del título se preparó a partir de (1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (ejemplo 4) de conformidad con el procedimiento general del ejemplo 53 (Véase: J. Am. Chem. Soc, 71 :3541 ,1949). H RMN (400 MHz, CDCI3: d 9.39 (br, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 7.21 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 5.28 (s, 2H), 3.69 (br, 4H), 2.40 (br, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.24 (s, 6H)). EM (electroaspersión): masa exacta calculada para C17H24N40, 300.20; m/z encontrado, 301.1 [M+H]+.
EJEMPLO 58 K¡ = 0.132 µ? (1 H-indol-2-in-(4-metil-piperazin-1-il)-metanotiona (1 H-lndol-2-il)-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-il)-metanona (ejemplo 4, 0.123 g) en THF (1 mi) se trató con reactivo de Lawesson (0.243 g) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía de capa delgada preparativa para dar el compuesto del título (0.02 g). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.21 (br s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.12 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 4.39 (br s, 4H), 3.85 (br s, 4H), 2.63 (s, 3H). Los compuestos del título de los siguientes ejemplos (59 y 60) se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del esquema 1.
EJEMPLO 59 K¡ = 46 nM (4-Metil-piperazin-1-il -(5-nitro-1H-indol-2-il)-metanona Una mezcla de ácido 5-nitroindol-2-carboxílico (4.38 g) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, 4.89 g) en diclorometano (150 mi) se trató con N-metilpiperazina (2.83 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. La mezcla de reacción se vació en diclorometano (200 mi), se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-10% de amoniaco 2M en metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (1.8 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.97 (br s, 1 H), 8.58 (d, J = 2.15 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J = 2.15, 7.04 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 6.89 (s, 1 H), 3.95 (br m, 4H), 2.52 (t, J = 4.89 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H). EM: masa exacta calculada para CUH16N4O3, 288.12; m/z encontrado, 289.1 [M+H]+.
EJEMPLO 60 Ki = 6.6 nM (7-metil-1 H-indol-2-in-(4-metil-pipera2in-1 -il)-metanona Una mezcla de ácido 7-metilindol-2-carboxílico (1.79 g, 10 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etiIcarbodiimida (EDC, 2.88 g, 15 mmoles) en CH2CI2 (100 mi) se trató con N-metilpiperazina (2.22 mi, 20 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en CH2CI2 (100 mi), se lavó con agua (25 mi X2) y después salmuera (25 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. Este producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-10% de metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2.5 g, 97.3%). 1H R N (400 MHz, CDCI3): d 1 1.07 (br s, 1 H), 7.43 (d, J = 7.04 Hz, 1 H), 7.00-6.92 (m, 2H), 6.71 (d, J = 1.96 Hz, 1 H), 3.86 (br s, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.35-2.28 (m, 4H), 2.19 (s, 3H). EM (electroaspersión): masa exacta calculada para Ci5HigN30, 257.15; m/z encontrado, 258.2 [M+H]+.
EJEMPLO 61 K¡ = 19 nM (5-amino-1 H-indoi-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona El producto del ejemplo 59, (4-metil-piperazin-1-¡l)-(5-nitro-1 H-indol-2-¡l)-metanona (1.8 g) se disolvió en CH3OH (50 mi). A temperatura ambiente, se añadió formato de amonio (3.94 g), seguido por 10% de paladio sobre carbón (0.66 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 minutos, se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (3- 0% de amoniaco 2 M en metanol/diciorometano) para dar el compuesto del título (1.60 g). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.46 (br s, 1 H), 7.12 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 2.15 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2. 5, 6.46 Hz, 1 H), 6.54 (d, J = 1.37 Hz, 1 H), 3.88 (br m, 4H), 3.70 (br s, 2H), 2.40 (t, J = 4.70 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H). EM (electroaspersión): masa exacta calculada para Ci4Hi8N 0, 258.15; m/z encontrado, 259.1 [M+H]+.
EJEMPLO 62 K¡ = 7 nM (7-amino-1 H-indol-2-8l)-(4-metil-p¡perazin-1 -iQ-metanona El producto del ejemplo 8, (4-metil-piperazin-1-il)-(7-nitro-1 H-¡ndol-2-iI)-metanona (6.4 g, 22.2 mmoles), se disolvió en CH3OH (110 mi). A temperatura ambiente, se añadió formiato de amonio (14.0 g, 222 mmoles), seguido por 10% de paladio sobre carbón (2.4 g, 2.22 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 minutos, se enfrió y después se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (3-10% de amoniaco 2 M en metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (4.4 g, 76.7%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3 CD3OD): d 7.08 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.94 (t, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.58 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (br s, 4H), 2.51 (br s, 4H), 2.34 (s, 3H). E (electroaspersión): masa exacta calculada para Ci Hi8N40, 258.15; m/z encontrado, 259.1 [M+H]+.
Los compuestos del título de los siguientes ejemplos (63 a 66) se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del esquema 1.
EJEMPLO 63 Ki = 32.5 nM (6-hidrox¡-1H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-¡l)-metanona Ester etílico de ácido 6-metoxi-1 H-indol-2-carboxílico (5.0 g) se trató con hidróxido de litio (2.33 g) en THF (90 mi) seguido por agua (30 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se acidificó con ácido clorhídrico al 10%, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar ácido 6-metoxi-1 H-indol-2-carboxílico (4.60 g). Este material (4.64 g) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5.60 g) en diclorometano (200 mi) se trató con N-metilpiperazina (3.23 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en diclorometano (200 mi), se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, después sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice 0-10% de amoniaco 2 M en metanol/diclorometano) para dar (6-metoxi-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (6.60 g). Este material (0.16 g) se disolvió en diclorometano (10 mi). A temperatura ambiente, se añadió gota a gota tribromuro de boro 1 M (1.5 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y después se enfrió, se extinguió con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-10% de amoniaco 2 M en metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (0.12 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3/CD3OD): d 7.22 (d, J = 8.41 Hz, 1 H), 6.62 (d, J = 2.15 Hz, 1 H), 6.5-6.47 (m, 2H), 3.69 (br s, 4H), 2.30 (t, J = 5.09 Hz, 4H), 2.13 (s, 3H). EM (electroaspersión): masa exacta calculada para C14H17N3O2, 259.13; m/z encontrado, 260.1 [M+H]+.
EJEMPLO 64 K¡ = 41 nM (5-cloro-1 H-indol-2-íl)-(3-met¡l-piperazin-1 -il)-metanona Una mezcla de ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (0.196 g) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (0.288 g) en diclorometano (10 mi) se trató con 2-metil-piperazina (0.15 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en diclorometano (50 mi), se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0.10% de metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (0.229 g). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.99 (br s, 1 H), 7.55 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 1.96, 6.65 Hz, 1H), 6.64 (br s, 1 H), 4.55 (br s, 2H), 3.23-2.61 (m, 5H), 1.76 (br s, 1 H), 1.08 (d, J = 5.87 Hz, 1 H). EM (electroaspersión): masa exacta calculada para m/z encontrado, 278.1 [M+H]+.
EJEMPLO 65 K¡ = 36 n (5-cloro-1 H-indol-2-il)-(3-metil-piperazin-1 -il)-metanona 1H RMN (400 MHz, CDCI3: d 10.99 (br s, 1 H), 7.55 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 1.96, 6.65 Hz, 1 H), 6.63 (br s, 1 H), 4.55 (br s, 2H), 3.23-2.61 (m, 5H), 1.76 (br s, 1 H), 1.08 (d, J = 5.87 Hz, 1 H). (electroaspersión): masa exacta calculada para C14H16CIN30, 277.10; m/z encontrado, 278.1 [M+H]+.
EJEMPLO 66 K¡ = 34 nM (5-Cloro-1 H-indoi-2-il)-(3-metil-piperazin-1 -il)-metanona 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.99 (br s, H), 7.55 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J = 1.96, 6.65 Hz, 1 H), 6.63 (br s, 1 H), 4.55 (br s, 2H), 3.23-2.61 (m, 5H), 1.76 (br s, 1 H), 1.08 (d, J = 5.87 Hz, 1H). EM (electroaspersión): masa exacta calculada para m/z encontrado, 278.1 [M+Hf.
EJEMPLO 67 K¡ = 27 nM f5-Cloro-1H-indol-2-in-f3,4-dimetil-piperazin-1-il)-metanona El producto del ejemplo 64 (5-cloro-1 H-indol-2-¡l)-(3-metil-piperazin-1-il-metanona (0.19 g) se disolvió en diclorometano (10 mi). A temperatura ambiente, se añadió para formaidehído (0.031 g), seguido por ácido acético (1 gota). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (0.318 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se vació en diclorometano (20 mi), se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-10% de metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (0.22 g). H RMN (400 Hz, CDCI3): d 10:69 (br s, 1 H), 7.56 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.80 Hz, 1 H), 7.16 (dd, J = 1.96, 5.66 (d, J = 1.57 Hz, 1 H), 4.63-4.36 (m, 2H), 3.63-2.67 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.30-2.20 (m, 1 H), 2.18-2.09 (m, 1 H), 1.12 (d, J = 5.87 Hz, 1H). EM (electroaspersión): masa exacta calculada para m/z encontrado, 292.1 [M+H]+. El compuesto del título del siguiente ejemplo (68) se preparó de acuerdo con el procedimiento general del esquema 5.
EJEMPLO 68 K¡ = 43 nM (7-amino-1 H-indol-2-il)-piperazin-1 -il-metanona Una mezcla de ácido 7-nitroindol-2-carboxílico (4.38 g) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-et¡lcarbodiimida (4.89 g) en diclorometano (50 mi) se trató con éster terbutílico de ácido piperazin- -carboxílico (1.63 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en diclorometano (20 mi), se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-5% de metanol/diclorometano) para dar éster terbutílico de ácido 4-(7-nitro-1 H-indol-2-carbonil)-piperazin-1-carboxílico (2.17 g). Este material (1.69 g) se disolvió en CH3OH (50 mi). A temperatura ambiente, se añadió formiato de amonio (2.85 g) seguido por 10% de paladio sobre carbón (0.47 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 40 minutos, se enfrió y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-10% de metanol/diclorometano) para dar éster terbutílico de ácido 4-(7-amino-1 H-indol-2-carbonil)-piperazin-1-carboxílico (1.34 g). Este material (1 .3 g) se trató con 20% de ácido trifluoroacético/diclorometano (50 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió bajo presión reducida para dar sal de trifluoroacetato de (7-amino-1 H-indol-2-il)-piperazin-1 -il-metanona. El intermediario se disolvió en diclorometano (100 mi), se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-10% de amoniaco en metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (0.824 g). 1H RMN (400 MHz, CDCI3OD): d 7.09 (d, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.95 (t, J = 7.63 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.60 (d, J = 7.63 Hz, 1 H), 4.20 (br s, 4H), 3.88 (br s, 4H), 2.94 (t, J = 5.09 Hz, 3H). EM (electroaspersión): masa exacta calculada para Ci3H16N40, 244.13; m/z encontrado, 245.1 [M+H]+. Los compuestos del título de los siguientes ejemplos (69-70) se prepararon de acuerdo con el procedimiento general del esquema 4.
EJEMPLO 69 K¡ = 47 nM (7-hidroxi-1H-indol-2-in-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona A temperatura ambiente, se añadió oxalato de metilo (13.6 mi) a una solución de etóxido de potasio (8.4 g) en éter etílico anhidro (200 mi). Después de 10 minutos, se añadió 3-metil-2-nitroanisol (16.7g) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La sal de potasio de color morado profundo, brumosa, se separó por filtración y se lavó con éter anhidro hasta que el filtrado permaneció incoloro. Esta sal se disolvió en cloruro de amonio acuoso y la solución se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmluera, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5-30% de acetato de etilo/hexanos) para dar éster etílico de ácido 3-(3-metoxi-2-nitro-fenil)-2-oxo-propión¡co (14.0 g). Este material (14.0 g) se disolvió en etanol (200 mi) que contenía 5% en peso de paladio sobre carbón activado (1.4 g) y se colocó sobre un hidrogenador de Parr a una presión de 4.22 kg/cm2 de H2. Después de 2 horas, la mezcla se filtró a través de celite y se concentró para dar un líquido claro. El líquido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (5%-30% de EtOAc/hexanos) para obtener éster etílico de ácido (7-metoxi-1 H-indol-2-il)-(4-metil-6-metoxi-1 H-indoI-2-carboxílico (11.7 g). Este éster etílico (4.0 g) se trató con hidróxido de litio (1.75 g) en THF (100 mi) seguido por agua (30 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se acidificó con ácido clorhídrico al 10%, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar ácido 6-metoxi-1 H-indol-2-carboxílico (3.50 g). Este material (3.50 g) y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5.26 g) en diclorometano (100 mi) se trató con N-metilpiperazina (3-05 mi) y agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se vació en diclorometano (200 mi), se lavó con agua, solución saturada de bicarbonato de sodio después salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-10% de metanol/diclorometano) para dar (7-metoxi-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona (4.50 g). Este material (3.5 g) se disolvió en diclorometano (85 mi). A temperatura ambiente, se añadió gota a gota tribromuro de boro 1 M (2.42 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió y después se extinguió con solución saturada de bicarbonato de sodio. La suspensión se filtró. El filtrado se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró, y el solvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-10% de metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (1.95 g)- 1H RMN (400 MHz, CDCI3/CD3OD): d 7.52 (s, 1 ?), 7.16 (dd, J = 0.78, 7.24 Hz, 1 H), 6.96 (t, J = 7.63 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.70 (dd, J = 0.98, 6.65 Hz, 1 H), 3.93 (br s, 4H), 2.55 (t, J = 5.09 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H). EM (electroaspersión): masa exacta calculada para Ci4Hi7N302) 259.13; m/z encontrado, 260.1 [M+H]+. (5,7-dimetil- H-'mdol-2-il)-(4-metil-piperaz¡n-1-¡n-metanona 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.68 (br s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.65 (d, J = 2.15 Hz, 1 H), 3.91 (br s, 4H), 2.39 (t, J = 4.50 Hz, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.26 (s, 3H). EM (electroaspersión): masa exacta calculada para C-16H21N3O, 271.17; m/z encontrado, 272.1 [M+H]+.
EJEMPLO 71 K¡ = 19 nM (5-hidroxi-1 H-indol-2-ilH4-metil-piperazin-1 -il)-metanona Una mezcla del producto del ejemplo 5 (5-benz¡lox¡-1 H-indol-2-¡l)-(4-metil-pierazin-1-il)-metanona (0.2 g) en una mezcla de etanol (3 mi) y acetato de etilo (5 mi) se trató con 10% de paladio sobre carbón (aproximadamente 0.025 g) y se hidrogenó a presión atmosférica durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el residuo se lavó con metanol. El solvente en los filtrados combinados se removieron bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (3-10% de amoniaco 2 M en metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (0.034 g, 23%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): d 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (m, 1 H), 6.75 (dd, J = 4, 8 Hz, 1 H), 6.54 (m, 1 H), 3.80 (br m, 4H), 2.44 (m, 4H), 2.27 (s, 3H). EM (electroaspersión): masa exacta calculada para C14H17N3O2, 259.13; m/z encontrado, 260.0 [M+H]+.
EJEMPLO 72 K¡ = 1 1 nM (4-5-dicloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento general del esquema 2. Una mezcla de 3,4-diclorofenilhidrazina (5.0 g) en benceno (50 mi) se trató secuencialmente con piruvato de etilo (2.6 mi) y ácido p-toluensulfónico (cantidad traza). La mezcla se calentó a temperatura de reflujo, (condiciones de Dean y Stark) durante 5 horas, después se enfrió a temperatura ambiente para dar una solución de éster etílico de ácido 2-[(3,4-dicloro-fenil)-hidrazono]-propiónico. Por separado, una solución de ácido p-toluensulfónico (15 g) en benceno (150 mi) se calentó a temperatura de reflujo (condiciones de Dean y Stark) durante 2 horas y se después se trató con la solución de hidrazona. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se enfrió y se trató con una solución saturada de bicarbonato de sodio y éter dietílico. La fracción orgánica se separó, se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y después salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró, y el solvente se evaporó para dar un sólido anaranjado. El sólido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice ( 5-75% de acetato de etilo/hexano) para dar áster etílico de ácido 4,5-dicloro-1 H-indol-2-carboxílico (0.5 g, 8%) y éster etílico de ácido 5,6-dicloro-1H-indol-2-carboxílico (0.297 g, 5%). Estos materiales se usaron por separado sin purificación adicional. Ester etílico de ácido 4,5-dicloro-1H-indol-2-carboxílico (0.5 g) se trató con hidróxido de litio 1 M en etanol (3 mi) y se calentó, en baño de agua durante 2 horas. La solución se acidificó con ácido clorhídrico al 10%, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron, y el solvente se evaporó para dar ácido 4, 5-dicloro-1H-indol-2-carboxílico (0.27 g, 60%). Este material se trató con clorhidrato de etil-3-(3'-dimetilaminopropil-carbodiimida (0.5 g), HOBT (0.4 g) y N,N-diisopropiletilamina (1 mi) en DMF (2 mi) y diclorometano (2 mi) se trató con N-metilpiperazina (0.2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se diluyó con agua. La porción orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se filtró. El solvente se removió bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (3-8% de amoniaco 2 M en metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (0.15 g, 40%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.2 (br.s, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.75 (d, J = 2Hz, 1 H), 3.92 (br.m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.30 (s, 3H). EM (electroaspersión): masa exacta calculada para m/z encontrado, 312.0 [M+H]+.
EJEMPLO 73 K¡ = 259 nM (5,6-dicíoro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona Usando el procedimiento del ejemplo anterior (72), se preparó el compuesto del título a partir de éster etílico de ácido 5,6-dicloro-1 H-indol-2-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.9 (br.s, 1 H), 7.97 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 6.94 (m, 1 H), 4.20 (br.m, 4H), 2.77 (m, 4H), 2.26 (s, 3H). EM (electroaspersión): masa exacta calculada para m/z encontrado, 312.0 [M+H]+. El compuesto del título del siguiente ejemplo (74) se preparó de acuerdo con el procedimiento general del esquema 5.
EJEMPLO 74 K¡ = 0.025 µ? (5-cloro-1H-indoi-2-i Vf4-(2-h}droxi-etil)-piperazin-1-UVrnetanona A. Ester terbutílico de ácido 4-(5-cloro-1 H-indol-2-carboniQ-piperazin-1 -carboxílico Una mezcla de ácido 5-cloroindol-2-carboxílico (10 g), 1-piperazincarboxilato de terbutilo (10.5 g) y 4-dimetilaminopiridina (6.3 g) en CH2CI2 (200 mi) se trató con una cantidad catalítica de HOBT (0.2 g). La mezcla resultante se enfrió a 0°C, y se añadió EDCI (10.8 g). La reacción se calentó lentamente después a temperatura ambiente y se agitó a 24 horas, después se concentró bajo presión reducida. Se añadió agua al residuo resultante. El producto se purificó y se lavó con agua (2 x 50 mi) y Et2O (30 mi). El sólido resultante se secó bajo presión reducida para dar (18.2 g). (electroaspersión): masa exacta calculada Cish ClNaOs, 363.13; m/z encontrado, 362.3 [M+H]+.
B. (5-cloro-1H-indol-2-il)-piperazin-1-il-metanona El producto del paso A (11 g) se suspendió en CH2CI2 (75 mi), y se añadió gota a gota TFA (75 mi). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se disolvió en CH2CI2 (100 mi). Se añadió lentamente con agitación NaHC03 acuoso saturado (100 mi). Después de 20 minutos la capa orgánica se separó, se lavó con agua (10 mi) y después salmuera (30 mi), y se secó sobre Na2S0 . La capa orgánica se concentró después bajo presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-35% de metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (7.6 g)- EM (electroaspersión): masa exacta calculada para C13H24CIN30, 263.08; m/z encontrado, 264.1 [M+H]+.
C. (5-cloro-1 H-indol-2-in-f4-(2-hidroxi-etil)-piperazin-1 -ill-metanona El producto del paso B (1.0 g) se disolvió en CH3CN (10 mi) y se trató con 2-bromoetanol (0.5 g) y después K2C03 (0.8 g). La mezcla resultante se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-10% de metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (0.5 g).
H RMN (400 MHz, CDCI3): d 10.09 (br s, 1 H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 6.69 (d, J = 0.8 Hz, H), 3.95 (br m, 3H), 3.72-3.69 (m, 2H), 2.67-2.64 (m, 4H), 2.52 (br s, 3H). EM (electroaspersión): masa exacta calculada para C15H18CIN302, 307.78; miz encontrado, 308.1 [M+H]+.
EJEMPLO 75 K¡ = 0.145 µ? r5-(3-metox¡-fen¡l)-1H-indol-2-in-(4-metil-piperazin-1 -ill-metanona Una suspensión de (5-bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metil-p¡perazin-1-il)-metanona (ejemplo 3, 0.057 g) en tolueno seco (0.5 mi) se trató con pd(OH)2 (0.001 g) bajo atmósfera de N2. La mezcla resultante se trató después con ácido 3-metoxifenilborónico (0.057 g) y después K3PO4 (0.12 g), y se calentó a 95°C durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (2 mi) y tolueno (10 mi). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (2 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (0-12% de metanol/diclorometano) para dar el compuesto del título (0.005 g). H R N (400 Hz, CDCI3): d 9.96 (br s, 1 H), 7.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 3.99 (br s, 4H), 3.86 (s, 3H), 2.52 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H). EM (electroaspersion): masa exacta calculada para C21H23N3O2, 349.18; m/z encontrado, 350.2 [M+H]+. El compuesto del título del siguiente ejemplo (76) se preparó de acuerdo con el procedimiento general del ejemplo 75.
EJEMPLO 76 K¡ = 0.327 µ? (4-metil-piperazin-1 -iQ-(5-p-tolil-1 H-indol-2-iQ-metanona 1H RMN (400 MHz, CDCI3): d 9.24 (br s, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.54- .46 (m, 5H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 0.7, 2.1 Hz, 1 H), 3.97 (br s, 4H), 2.52 (t, J = 5.1 , 4H) 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). EM (electroaspersión): masa exacta calculada para C21H23N3O, 333.18; m/z encontrado, 334.2 [M+H]+.
F. Ejemplos biológicos EJEMPLO 1 Ensayos de unión sobre receptor de histamina humana H4 recombinante Células SK-N-MC p células COS7 fueron transfectadas transitoriamente con pH4R y se hicieron crecer en cajas de cultivo de tejido de 150 cm2. Las células se lavaron con solución salina, se rasparon con un raspador de células y se recogieron por centrifugación (1000 rpm, 5 min). Las membranas celulares se prepararon por homogeneización de la pastilla de células en 20 mM de Tris-HCI con un homogeneizador de tejido polytron durante 10 segundos a alta velocidad. El homogenado se centrifugó a 1000 rpm durante 5 minutos a 4°C. El sobrenadante se recogió después y se centrifugó a 20,000 x g durante 25 minutos a 4°C. La pastilla final se volvió a suspender en 50 mM de Tris-HCI. Las membranas celulares se incubaron con 3H-histamina (5 nM - 70 nM) en presencia o ausencia de exceso de histamina (10000 nM). La incubación ocurrió a temperatura ambiente durante 45 minutos. Las membranas se cosecharon por filtración rápida sobre filtros Whatman GF/C y se lavaron 4 veces con 50 mM de Tris HCI enfriado con hielo. Los filtros después se secaron, se mezclaron con escintilante y se contaron para radioactividad. Células SK-N-MC o COS7 que expresaban receptor de histamina humana H4 se usaron para medir la afinidad de unión de otros compuestos y su capacidad para desplazar la unión de ligando 3H al incubar la reacción anteriormente descrita en presencia de varias concentraciones de inhibidor o compuesto que ha de ser probado. Para estudios de unión de competencia que usaron 3H-histamina, los valores de K¡ se calcularon con base en el valor de KD experimentalmente determinado de 5 nM y una concentración de ligando de 5 nM de acuerdo con Cheng y Prusoff en donde: K¡ = (Cl50)/(1 + ([L]/(KD)).
EJEMPLO 2 La inhibición de peritonitis inducida por zymosan en ratones por antagonistas de receptor de histamina H4 Este ejemplo demuestra el descubrimiento de que los antagonistas de receptor de histamina H4 pueden bloquear la peritonitis inducida por zymosan, que es el componente de polisacárido insoluble sobre la pared celular de Saccharomyces cerevisiae. Este se usa comúnmente para inducir peritonitis en ratones y parece actuar de una manera dependiente de células cebadas.
Materiales y métodos Animales Ratones albinos suizos no endogámicos machos se compraron de Bantin and Kingman (cepa T.O.; Hull, Humberside) y se mantuvieron a una dieta de alimento para ratones en comprimidos estándares con agua de la llave y ad Ubitum y un ciclo de luz/oscuridad de 12:00 horas. Todos los animales se alojaron por lo menos durante 3 días antes de la experimentación para permitir que el peso corporal alcanzara -30 g el día del experimento. Para este experimento particular, el peso del cuerpo fue de 30.5 ± 0.3 g (n =.· 32). Los animales fueron brevemente anestesiados (30-60 seg) con halotano para todos los tratamientos subcutáneos e intraperitoneales descritos más adelante.
Tratamiento y diseño experimental de los fármacos Los fármacos se almacenaron a temperatura ambiente, en la oscuridad. El día del experimento los fármacos se disolvieron en PBS estéril como se ilustra más adelante, y se sometieron a acción de remolino generosa. El compuesto del ejemplo químico 1 se preparó a 10 mg/5 mi, y se inyectó a 5 ml/kg. Imetit se preparó a 5 mg/ml y se inyectó a 5 ml/kg. La tioperamida se preparó a 5 mg/ml y se inyectó a 5 ml/kg. Tiempo-15 minutos: compuestos de PBS administrados por vía subcutánea a las dosis reportadas.
Tiempo 0: en el tiempo 0, los ratones recibieron 1 mg de zymosan A (Sigma) intraperitoneal. Tiempo +2 hr: compuestos o PBS administrado por vía subcutánea a las dosis reportadas. Tiempo +4: las cavidades peritoneales se lavaron 4 horas después con 3 mi de PBS que contenía 3 mM de EDTA, y el número de leucocitos que migraron se determinó, tomando una alícuota (100 µ?) del fluido del lavado y diluyendo 1 :10 en solución de Turk (cristal violeta al 0.01 % en ácido acético al 3%). Las muestras después se sometieron a acción de remolino y 10 µ? de la solución de células teñida se colocaron en un hemocitómetro de Neubauer. Se realizaron conteos de células diferenciales usando un microscopio óptico (Olympus B061 ). En vista de las características cromáticas y su núcleo y apariencia citoplásmica, se pudieron identificar fácilmente los leucocitos polimorfonucleares (PMN; >95% de neutrófilos). Los grupos experimentales se describen a continuación: PBS + zymosan, n = 8 Compuesto del ejemplo 1 + zymosan, n = 8 Imetit + zymosan, n = 8 Tioperamida + zymosan, n = 8 Estadísticas Los datos se muestran para un solo ratón, y también se muestran como media ± DE o error estándar (EE) de 8 ratones por grupo. El por ciento de inhibición también se muestra. Las diferencias estadísticas determinaron por Anova seguido por la prueba post-hoc de Bonferroni.
Resultados CUADRO 1 Efecto de los compuestos sobre peritonitis por zvmosan Tratamiento n PMN Media DE EE Valor de P (106 por ratón) (% de inhibición) PBS 1 15.9 17.2 2.4 0.8 (s.c) 2 18.3 3 16.2 4 17.4 5 19.8 6 12.6 7 19.8 8 17.7 Compuesto 1 1 9.9 6.6 2.7 1.0 0.001 (10 mg/kg; s.c.) 2 3.6 (-62%) 3 9.3 4 3.3 5 8.1 6 5.1 7 6.9 Imetit 1 19.8 17.3 2.6 0.9 n.s. (5 mg/kg; s.c.) 2 17.1 3 14.1 4 15.3 5 21.3 6 17.7 7 14.1 8 18.6 Tioperamida 1 9.3 9.3 3.4 1.2 0.001 (5 mg/kg; s.c.) 2 16.5 (-46%) 3 7.2 4 10.8 5 5.4 6 9.9 7 6.9 8 8.1 A partir del análisis de datos se puede ver que zymosan produjo una respuesta de extravasación de leucocitos que fue intensa en el punto del tiempo de 4 horas. El tratamiento con 10 mg/kg del compuesto 1 redujo significativamente el flujo entrante de PMN (comparar el grupo de PBS con el grupo del compuesto 1 en el cuadro 1). El grado de inhibición fue de Imetit >60% (5 mg/kg) fue inactivo, mientras que un efecto inhibidor significativo se logró por 5 mg/kg de tioperamida.
Conclusión Para concluir, este estudio demuestra que un antagonista de receptor de histamina H4, compuesto 1 , dado a la dosis de 10 mg/kg, es efectivo en la reducción de acumulación de PMN en un modelo experimental de reclutamiento de células en respuesta a la aplicación local de zymosan en la cavidad peritoneal de ratón. Además, la tioperamida que es una antagonista de receptor de H3 H4 doble es también efectiva. El agonista de receptor de H3 H4 doble, Imetit, no tiene ningún efecto. Esto muestra que un antagonista de receptor de histamina H4 puede bloquear la inflamación inducida por zymosan.
EJEMPLO 3 La inhibición de peritonitis inducida por cristal de urato de sodio en ratones por antagonistas de receptor de histamina H¿ Este ejemplo demuestra el descubrimiento por primera vez de que los antagonistas de receptor de histamina H4 pueden bloquear la peritonitis inducida por cristales de urato de sodio. Dichos cristales son la principal causa de la inflamación asociada con artritis gotosa aguda.
Materiales y métodos Animales Ratones albinos suizos no endogámicos machos se compraron de Bantin and Kingman (cepa T.O.; Hull, Humberside) y se mantuvieron a una dieta de alimento para ratones en comprimidos estándares con agua de la llave y ad libitum y un ciclo de luz oscuridad de 12:00 horas. Todos los animales se alojaron por lo menos durante 3 días antes de la experimentación para permitir que el peso corporal alcanzara -30 g el día del experimento. Para este experimento particular, el peso del cuerpo fue de 30 ± 1 (n = 32).
Tratamiento y diseño experimental de fármacos El compuesto 1 se almacenó a temperatura ambiente en la oscuridad. El día del experimento, el compuesto 1 se disolvió en solución salina regulada en su pH con fosfato (PBS) a una concentración de 3 mg/ml.
En el tiempo de 15 minutos, el compuesto 1 se administró por vía subcutánea a la dosis de 10 mg/kg, mientras que el grupo de control recibió el vehículo solo (10 ml/kg). Los ratones recibieron 3 mg de cristales de urato monosódico (MSU) dado por vía intraperitoneal en ei tiempo 0. En el tiempo +2 hr y en el tiempo +4 hr, el compuesto 1 (10 mg/kg) o vehículo (10 ml/kg) se dio por vía subcutánea. Tiempo +6 hr: las cavidades peritoneales se lavaron 6 horas después con 3 mi de PBS que contenía 3 mM de EDTA, y el número de leucocitos que migraron se determinó, tomando una alícuota (100 µ?) del fluido del lavado y diluyendo 1:10 en solución de Turk (cristal violeta al 0.01 % en ácido acético al 3%). Las muestras después se sometieron a acción de remolino y 10 µ? de la solución de células teñida se colocaron en un hemocitómetro de Neubauer. Se realizaron conteos de células diferenciales usando un microscopio óptico (Olympus B061 ). En vista de las características cromáticas y su núcleo y apariencia citoplásmica, se pudieron identificar fácilmente los leucocitos polimorfonucleares (PMN; >95% de neutrófilos). Los grupos experimentales se describen a continuación: Vehículo + cristales de MSU n=8 Compuesto 1 + cristales de MSU n=8 Estadísticas Los datos se muestran para ratones individuales, y también se muestran como media ± EE de (n) ratones por grupo. Las diferencias estadísticas se determinaron por la prueba de Student. Un valor de P <0.05 se tomó como significativo.
Resultados CUADRO 2 Efecto dei compuesto 1 sobre la migración de leucocitos inducida por MSU como se evaluó en el punto del tiempo de 6 hr Tratamiento n PMN Media DE EE Valor de P (106 por ratón) (% de inhibición) PBS 1 9.6 8.9 2.2 0.8 (s.c) 2 12.9 3 7.2 4 9.9 5 6.6 6 7.2 7 10.5 8 7.5 Compuesto 1 1 7.8 6.8 2.1 0.7 0.04 (10 mg/kg; s.c.) 2 4.5 (-24%) 3 3.0 4 7.8 5 8.1 6 9.3 7 6.6 8 7.2 Los ratones se trataron ya sea con PBS (10 ml/kg) o el compuesto 1 (10 mg/kg) a 15 min, +2 hr y +4 hr, y con 3 mg de cristales de MSU en el tiempo 0. El flujo entrante de PMN hacia la cavidad peritoneal se midió en el punto de tiempo de 6 hr después de la recolección de los fluidos de lavado y tinción específica como se describe en la sección experimental.
Conclusión Como se esperaba, los cristales de MSU produjeron una extravasación de PMN que fue intensa en el punto del tiempo de 6 hr. El tratamiento con antagonista de receptor de histamina H4 específico, compuesto 1 , redujo significativamente la migración de PMN (cuadro 2): el grado de inhibición fue de 24%. Para concluir, este estudio demuestra que un antagonista de receptor de histamina H4 es efectivo en la reducción de acumulación de PMN en un modelo experimental del reclutamiento de células en respuesta a la aplicación local de cristales de MSU en la cavidad peritoneal de ratón.
EJEMPLO 4 La inhibición de inflamación tópica inducida por aceite de crotón en ratones por antagonistas de receptor de histamina H4 Este ejemplo demuestra el descubrimiento de que los antagonistas de receptor de histamina H4 pueden bloquear la inflamación asociada con aplicación tópica de aceite de crotón.
Materiales v métodos Animales Ratones derivados de ICR machos o hembras que pesaban 22 ± 1 g se usaron. La asignación de espacio para 5 animales fue de 45 x 23 x 15 cm. Los ratones se alojaron en jaulas APEC R. Todos los animales se mantuvieron en un ambiente controlado de temperatura (22°C - 24°C) y humedad (60% - 80%) con ciclos de luz/oscuridad de 12 horas. El acceso libre a alimento de laboratorio estándar para ratones (LabDiet Rodent Diet, PMI Nutrition International, EUA) y agua de la llave se concedió.
Sustancias químicas Acetona (Wako, Japón), aceite de crotón (Sigma, EUA), indometacina (Sigma, EUA) y solución salina libre de pirógenos (Astar, Taiwán).
Inflamación tópica inducida por aceite de crotón de protocolo Grupos de 5 ratones machos derivados de ICR que pesaban 22 ± 1 g se usaron. El compuesto 1 (10 mg/kg) y vehículo (0.9% de NaCI) así como la indometacina de control positivo (30 mg/kg) se administraron por vía subcutánea a animales de prueba a 30 minutos antes, y 2 y 4 horas después de que se aplicó por vía tópica aceite de crotón (8% en 20 µ? de acetona). La inflamación de las orejas se midió mediante un micrómetro de modelo Dyer 6 horas después del aceite de crotón como un índice de inflamación.
Resultados CUADRO 3 Efecto del compuesto 1 sobre Inflamación tópica inducida por aceite de crotón Tratamiento n Diferencia en el Media EE Valor de P (% espesor de la de inhibición) oreja (x0.01 mm) PBS 1 12 16.6 1.4 (s.c) 2 17 3 15 4 19 5 20 Compuesto 1 1 12 12.0 1.2 0.03 (10 mg/kg; s.c.) 2 10 (-28%) 3 13 4 9 5 16 Indometacina 1 5 10.0 1.3 0.001 (30 mg/kg; s.c.) 2 10 (-40%) 3 12 4 12 5 11 Conclusiones En la prueba de inflamación de oreja con inflamación tópica inducida por aceite de crotón, un antagonista de receptor de histamina H4, compuesto 1 , a una dosis de 10 mg/kg x 3 (s.c.) redujo significativamente la inflamación con respecto al control de vehículo. Este efecto fue similar a la indometacina (30 mg/kg x 3). Estos resultados muestran que el antagonista de receptor de histamina H4 puede actuar como un agente antiinflamatorio.
EJEMPLO 5 Distribución de tipo celular de expresión de H4 Se preparó ARN de las diferentes células usando un equipo de RNeasy (Qiagen, Valencia, CA) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las muestras de ARN (5 µg) se realizaron sobre un gel de ARN y después se transfirieron durante la noche a un marcador de nylon (Hybond, Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). El marcador se prehibridó con una solución de ExpressHyb (CLONTECH) durante 30 minutos a 68°C. El ADN de H4 se marcó usando el equipo de rediprima II (Amersham Pharmacia Biotech). El marcador se hibridó durante 2 horas a 68°C, seguido por un paso de lavado (23 SSC y 0.05% SDS) de 40 minutos a temperatura ambiente, y un segundo paso de lavado (0.13 SSC y 0.1% SDS) de 40 minutos a 50°C. El marcador se expuso a una película de rayos X a 27°C con dos tamices intensificadores durante la noche.
Conclusión Los resultados de Northern Blot indican que el receptor de H4 se expresa sobre células cebadas derivadas de médula ósea (B MC), células cebadas peritoneales y eosinófilos. Estos resultados positivos son consistentes con la literatura publicada (v.gr., Oda et al., Nguyen et al., y Morse et al. en la sección de antecedentes). Sin embargo, los resultados negativos del experimento de Northern Blot, tales como el hallazgo de niveles aparentemente no medibles de receptor de H expresados por neutrófilos, difieren un poco de los hallazgos de la literatura anterior. Esto se puede explicar mediante las diferentes metodologías usadas. La investigación adicional también puede esclarecer estos temas.
CUADRO 4 Distribución de tipo de célula de expresión de H¿ por Northern Blot Especie Tipo de célula H4 Humana Eosonófilos Células dendríticas inmaduras Células dendríticas maduras Monocitos CD14+ Células T CD4+ Células t CD8+ Células B Neutrófilos Ratón Eosinófilos + Células cebadas peritoneales + BMMC + Macrófagos derivados de BM Macrófagos peritoneales Células T CD4+ Células B Otras modalidades Las características y ventajas de la invención son evidentes para un experto en la técnica. Con base en esta descripción, incluyendo el resumen, descripción detallada, antecedentes, ejemplos y reivindicaciones, un experto en la técnica podrá hacer modificaciones y adaptaciones a varias condiciones y usos. Las publicaciones que aquí se describen se incorporan por referencia en su totalidad. Estas otras modalidades también están dentro del alcance de la invención.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula (I): en donde Ri es Ra, RaRt>-, Ra-0-Rb o (Rc)(Rd)N-Rb-, en donde Ra es H, ciano, -(C=0)N(Rc)(Rd), -C(=NH)(NH2), alquilo de C1-10, alquenilo de C3-8, cicloalquenilo de C3-8, radical heterocíclico de C2-5, o fenilo; en donde Rb es alquileno de C1-8, alquenileno de C2-8, cicloalquileno de C3-8, radical heterocíclico de C3-8 bivalente, o fenileno; y Rc y Rd son cada uno independientemente H, alquilo de C-I-B, alquenilo de C2-8, cicloalquilo de C3-s o fenilo; R2 es H, metilo, etilo, NRpRq, -(CO)NRpRq, -(CO)ORr, -CH2NRpRq, o CH2OR; en donde Rp, Rq, y Rr se seleccionan independientemente de alquilo de C-i-6, cicloalquilo de C3-6,fenilo; (cicloalquilo de C3-6)(alquileno de Ci-2), bencilo o fenetilo; o Rp y Rq tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros con 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, y N; R3 es H, metilo, etilo, NRsRt, -(CO)NRsRt, -(CO)ORUl -CH2NRsRt> o CH2ORu; en donde RS) Rt) y Ru se seleccionan independientemente de alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3- e.fenilo; (cicloalquilo de C3.6)(alquileno de Ci-2), bencilo o fenetilo; o Rs y Rt tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros con 0 ó 1 heteroátomos seleccionados de O, S, y N; Rs- es metilo, etilo o H; R^ es metilo, etilo o H, R7- es metilo, etilo o H, X4 es NR1 o S; X1 es CR3; R3 es F, Cl, Br, CHO, Rf, RfRg-, Rf-0-Rg-, o (Rh)(R¡)N-Rg-, en donde f es H, alquilo de C-i-6, alquenilo de C2-6, radical heterocíclico de C2-5 o fenilo; en donde Rg es alquileno de C1-6, alquenileno de C2-6, cicloalquileno de C3-6, radical heterocíclico de C3-6 bivalente o fenileno; y Rh y Rj son cada uno independientemente H, alquilo de C -6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3.6 o fenilo; X2 es NRe o O, siempre que X2 sea NRe en donde X-i es N; Re es H o alquilo de C-i^; X3 es N; Z es = O o = S; cada uno de R4 y R6 es independientemente H, F, Cl, Br, I , COOH, OH, nitro, amino, ciano, alcoxi de C-M o alquilo de C - ; R5 es H, F, Cl, BR, I , (C=O)R¡, OH, nitro, NRjRm, ciano, fenilo, -OCH2-Ph alcoxi de C« o alquilo de C-i-4; R7 es H, F, Cl, Br, I, (C=O)Rm, OH, nitro, NRjRm, ciano, fenilo, -OCH2-Ph alcoxi de C-w o alquilo de CM; en donde cada uno de Rj, Rk, R¡, y Rm se selecciona independientemente de H, alquilo de C -6, hidroxi, fenilo, bencilo, fenetilo, y alcoxi de C1-6; cada uno de los grupos hidrocarbilo anteriores (incluyendo alquilo, alcoxi, fenilo, bencilo, cicloalquilo, etc.) o heterocíclicos siendo independientemente y opcionalmente sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C-i.3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de C1-3", en donde n es 0, 1 ó 2; en donde n es 2, la porción -(CHR5')n=2- es -(CHR5-CHR7'), en donde CHRs- es entre CHR6- y CHR7-; siempre que por lo menos uno de R^ R2, R3, R4, R5, R6 y R7 sea distinto a H cuando Z es O; y siempre que, en donde Z es O, n=1 , y cada uno de R4, R5, R6, Ry, R3', Rs- y R& es H, entonces (a) en donde X2 es NH, entonces R1 es (i) no metilo, piridilo, fenilo o bencilo, y (b) en donde X2 es O, entonces R1 es no metilo; y siempre que, en donde Z es O, X2 es NH, n =1 , R1 es metilo, cada uno de R4, R6 , R7 , R2-, R3 . 5S y 6' es H, entonces R5 es no metoxi; o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la siguiente fórmula: en donde R-i es Ra, RaRt>-, Ra-0-Rb-, o (Rc)(Rd)N-Rb-, en donde Ra es H, alquilo de C1-10, alquenilo de C3-a, cicloalquilo de C3-8, radical heterocíclico de C2-5 o fenilo; en donde Rb es alquileno de Ci-8, alquenileno de C3-8, cicloalquileno de C3-8, radical heterocíclico de C3-8 bivalente o fenileno; y Rc y Ra son cada uno independientemente H, alquilo de Ci-8, alquenilo de C3-8, cicloalquilo de C3_8, o fenilo; R2 es orto o meta, y es metilo o H; Xi es CR3; R3 es F, Cl, Br, Rf, RfRg-, Rf-0-Rg, o (Rh)(R¡)N-Rg-, en donde Rf es H, alquilo de C-i-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-6, radical heterocíclico de C2-5 o fenilo; en donde Rg es alquileno de Ci-6, alquenileno de C-i-6, cicloalquileno de C3-6, radical heterociclo de C3.6 bivalente o fenileno; y ¾ y R¡ son cada uno independientemente H, alquilo de C-i-6, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3.6, o fenilo; X2 es NRe u O, siempre que X2 sea NRe cuando X1 es N; Re es H o alquilo de Ci-6; X3 es N; Z es =0 o =S; cada uno de R4 y R6 es indepen-dientemente H, F,CI, Br, I, COOH, OH, nitro, amino, ciano, alcoxi de C1-4 o alquilo de C1-4; R5 es H, F, Cl, Br, I, (C=0)R,-, OH, nitro, NRjRk, ciano, -0CH2-Ph, alcoxi de C1-4 o alquilo de Ci-4; R7 es H, F, Cl, Br, I, (C=0)Rm, OH, nitro, NRjRm, ciano, alcoxi de C-i-4, o alquilo de C- ; en donde cada uno de Rj, RR, RI, Rm, se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-6, hidroxi y alcoxi de C-i-6; y cada uno de los grupos hidrocarbilo o heterocíclico siendo independientemente y opcionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados de alquilo C1-3) halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de Ci-3; siempre que por lo menos uno de R-i, R2, R3, R , R5, R6 y R7 sea distinto a H cuando Z es =0; o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo. 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es Ra, RaRb-, Ra-0-Rb-, o (Rc)(Rd)N-Rb-, en donde Ra es H, alquilo de C-MO, alquenilo de C3-8, cicloalquilo de C3-8, radical heterocíclico de C2-5 o fenilo; en donde R es alquileno de C1-6, alquenileno de C2-8, y Re y Rd son cada uno independientemente H, alquilo de C1-8, alquenilo de C2-8, cicloalquilo de C3-8, o fenilo; R2' es metilo, etilo o H; R3> es metilo, etilo o H; R5- es metilo, etilo o H; R6- es metilo, etilo o H; R7- es metilo, etilo o H; X1 es CR3; R3 es F, Cl, Br, metilo, etilo o propilo; X3 es N; Z es = O o = S; cada uno de R4 y R6 es independientemente H, F, Cl, Br, I, COOH, OH, nitro, amino, ciano, alcoxi de d-4 o alquilo de C-M; R5 es H, F, Cl, BR, I, (C=0)Rj, OH, nitro, NRjRk, ciano, -OCH2-Ph alcoxi de C-M o alquilo de C1-4; R7 es H, F, Cl, Br, I, (C=0)Rm, OH, nitro, NR|Rm, ciano, alcoxi de C- o alquilo de C1-4; en donde cada uno de Rj, Rk, Ri, y Rm se selecciona independientemente de H, alquilo de Ci-6, hidroxi, fenilo, bencilo, fenetilo, y alcoxi de Ci-6; cada uno de los grupos hidrocarbilo anteriores o heterocíclicos siendo independientemente y opcionalmente sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-3, halógeno, hidroxi, amino y alcoxi de C1-3; n es 1 ; siempre que por lo menos uno de R-i , R2, R3, R4, R5, 6 y 7 sea distinto a H cuando Z es O; o una sal, éster o amida farmacéuticamente aceptable del mismo. 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es H, metilo o etilo; uno de R2-, y R3' es metilo y el otro es H, en donde R1 es H; R2 es de otra manera H; es CR3; R3 es H, F, Cl o Br; X2 es NRe u O; Re es H o alquilo de Ci-ß; Z es =0 o =S; cada uno de R4 y R6 es independientemente H, OH, alquilo de C-i-4, alcoxi de C1-4, ciano o amino; R5 es H, F, Cl, Br, COOH, OH, amino, ciano, alcoxi de C-|. 4 o alquilo de C1-4; y R7 es H, F, Cl, Br, alquilo de C-i-4, alcoxi de C1-4, ciano o amino; siempre que por lo menos uno de R5 y R7 no sea H. 5. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ri es H, metilo o etilo; R2', y R3' son independientemente metilo o H; X1 es CR3 o N; R3 es H, F o Cl; X2 es NRe u O, siempre que X2 sea NRe en donde X-? es N; Re es H o alquilo de C1-6; Z es =0 o =S; cada uno de R4 y R§ es H; R5 es H, F, Cl, Br, metilo, etilo o propilo; y R7 es H, F, Cl, Br o alquilo de Ci^; siempre que por lo menos uno de R5 y R7 no sea H. 6. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X2 es N. 7.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X2 es O. 8. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R- es H, metilo o etilo. 9. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque R es metilo. 10. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2- es H. 1 1. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2- es metilo. 12.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es H o Cl. 13.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R3 es Cl. 14.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es F, Cl, Br o metilo y R7 es F, Cl o Br. 15 - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada uno de R5 y R7 se selecciona independientemente de H, F, Cl, Br, y metilo, siempre que por lo menos uno 16.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada uno de R4 y R6 es independientemente H, metilo o Cl. 17.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es H o Cl; R5 es F, Cl, Br o metilo y R7 es H, F, Cl o Br. 18 - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque cada uno de R y R6 es independientemente H, metilo o Cl. 19. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es =S. 20. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de (5-cloro-1H-indol-2-il)-(4metil-piperazin-1-il)-metanona; (5-fluoro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin1-il)-metanona; (5-bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5-metil-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; (5,7-difluoro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (7-cloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)- metanona; (5,7-dicloro-1 H-¡ndol-2-il)-(4-metilpiperazin-1-¡l)-metanona; y (3,5-d¡cloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona. 21. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de (6-cloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (1 H-indol-2-il)-(3-metil-piperazin-1-¡l)-metanona; (7-bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; (5-bromo-benzofuran-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; y (1 H-indol-2-il)-(4-metiI-p¡perazin-1 -il)-metanotiona. 22. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque se selecciona de (5-cloro-1 H-indol-2-il)-(4metil-piperazin-1 -il)-metanona; (5-bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; (5-metil-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5,7-difluoro-1H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; y (5,7-dicloro-1 H-indol-2-il)-(4-metilpiperazin-1-¡l)-metanona. 23.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de (4-metil-piperazin-1-¡l)-(5-trifluorometil-1 H-indol-2-il)-metanona; (7-amino-5-metil-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5-amino-7-metil-1 H-indol-2-il)-(4-meti!-piperazin-1 -il)-metanona; (7-amino-5-bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; (5-amino-7-bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5-fluoro-7-metil-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)-metanona; (7-fluoro-5-metil-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperaz'm-1 -il)-metanona; (6-bromo-5-hidroxi-1 H-indol-2-il)-(4-meti-piperazin-1-il)-metanona; (5-bromo-6-hidroxi-1H-indol-2-il)- (4-met¡l-p¡perazin-1-il)-metanona; (6-bromo-7-hidroxi-1 H-indol-2-il)-(4-metil-p¡perazin-1 -il)-metanona; (4-bromo-7-hidrox¡-1 H-indol-2-¡l)-(4-metil-p¡perazin-1-il)-metanona; (6-bromo-7-met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-il)-metanona; y (4-bromo-7-metil-1 H-indol-2-il)-(4-met¡l-piperazin-1-il)-metanona. 24.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona de (5,7-dicloro-1H-indoI-2-il)-piperazin-1-il-metanona; (5,7-difluoro-1 H-¡ndol-2-il)-p¡perazin-1-il-metanona; (5,7-difluoro-1 H-indol-2-il)-(3-metil-piperaz¡n-1 -il)-metanona; (5,6-difluoro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona y (4,6-difluoro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona. 25.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se selecciona de éster metílico de ácido 1-(5-cloro-1H-indol-2-carbonil)-4-metil-piperazin-2-carboxílico; éster metílico de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-2-carbonil)-1-metil-piperazin-2-carboxílico; amida de ácido 4-(5-cloro-1H-indol-2-carbonil)-1-metil-piperazin-2-carboxílico; amida de ácido 1 -(5-cloro-1 H-indol-2-carbonil)-4-metil-piperazin-2-carboxíl¡co; metil-amida de ácido 4-(5-cloro-1 H-indol-2-carbonil)-1-metil-piperazin-2-carboxílico; metilamida de ácido 1-(5-cloro-1H-indol-2-carbonil)-4-metil-piperazin-2-carboxílico; dimetilamida de ácido 4-(5-cloro-1 H-indol-2-carbonil)-1-metil-piperazin-2-carboxílico; dimetilamida de ácido 1-(5-cloro-1H-indol-2-carbonil)-4-metil-piperazin-2-carboxílico; (5-cloro-1H-indol-2-il)-(3-hidroximetil-4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5-cloro-1H-indol-2-il)-(3-metoximetil-4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5-cloro-1H-indol-2-ii)-(2-metoximetil-4-metil- piperazin-1 -il)-metanona; (5-cloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-3-metilaminometil-piperazin-1 -il)-metanona; (5-cloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-2-metilaminometil-piperazin-1 -il)-metanona; (5-cloro-1 H-indol-2-il)-(3-dimetilaminometil-4-metil-piperaz¡n-1-il)-metanona; y (5-cloro-1 H-indol-2-il)-(2-dimetilaminometil-4-metil-piperazin-1-il)-metanona. 26. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 27. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 28.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 29.- Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada además porque comprende un compuesto seleccionado de (5-cloro-1 H-indol-2-il)-(4metil-piperaz¡n-1-il)-metanona; (5-fluoro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin1-il)-metanona; (5-bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5-met¡l-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5,7-difluoro-1H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (7-cloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; (5,7-dicloro-1 H-indol-2-il)-(4-metilpiperazín-1 -il)-metanona; (3,5-dicloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1 -il)-metanona; (6-cloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (1H-indol-2-il)-(3-metil-piperazin-1-il)-metanona; (7-bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5-bromo-benzofuran-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; y (1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanotiona. 30. - Un fármaco empacado que comprende (a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , 2 ó 3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y (b) instrucciones para la administración de dicha composición para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición mediada por H4. 31. - El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 , para preparar un medicamento para tratar una condición mediada por H4 en un paciente. 32. - El uso como se reclama en la reivindicación 31 , en donde el compuesto es un compuesto de la reivindicación 2. 33. - El uso como se reclama en la reivindicación 31, en donde el compuesto es un compuesto de la reivindicación 3. 34. - El uso como se reclama en la reivindicación 31, en donde el compuesto se selecciona de: (5-cloro- H-indol-2-il)-(4metil-piperazin-1-il)-metanona; (5-fluoro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-p¡perazin1-¡l)-metanona; (5-bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5-metil-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (SJ-difluoro-I H-indol^-i ^-metil-piperazin-l-il)-metanona; (7-cloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5,7-dicloro-1 H-indol-2-il)-(4-metilpiperazin-1-il)-metanona; (3,5-dicloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (6-cloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-¡l)-metanona; (1 H-indol-2-il)-(3-metil-piperazin-1-il)-metanona; (7-bromo-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; (5-bromo-benzofuran-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona; y (1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanotiona. 35. - El uso como se reclama en la reivindicación 31 en donde la condición mediada por H4 es trastornos inflamatorios, asma, psoriasis, artritis reumatoide, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, esclerosis múltiple, trastornos alérgicos, enfermedad autoinmune, trastornos linfáticos, y trastornos de inmunodeficiencia. 36. - El uso como se reclama en la reivindicación 35, en donde la condición mediada por H4 es un trastorno inflamatorio o un trastorno alérgico. 37. - El uso como se reclama en la reivindicación 36, en donde el trastorno inflamatorio es una condición mediada por inflamación seleccionada de: inflamación aguda, inflamación alérgica e inflamación crónica. 38. - El uso de un compuesto como se reclama en las reivindicaciones 1 , 21 ó 22, para preparar un medicamento para tratar asma en un paciente. 39. - El uso de un compuesto como se reclama en las reivindicaciones 1 , 21 ó 22 para preparar un medicamento para tratar un trastorno alérgico en un paciente.
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