JP2004520434A - 複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、ヒスタミンH4受容体により媒介される障害および病状を治療もしくは予防するための、新規の製薬学的に有効な縮合複素環化合物およびそれらの使用方法に関する。
【背景技術】
【0002】
ヒスタミンは最初にホルモンとして同定され(非特許文献1)、そして以来、H1受容体を介する炎症の「三重応答」(非特許文献2)、H2受容体を介する胃酸分泌(非特許文献3)、およびH3受容体を介する中枢神経系における神経伝達物質の放出(非特許文献4)に関与する多様な生理学的過程において主要な役割を演じることが立証されている(総説については非特許文献5を参照されたい)。全3種のヒスタミン受容体サブタイプがGタンパク質共役型受容体のスーパーファミリーのメンバーであることが立証されている(非特許文献6;非特許文献7;非特許文献8)。しかしながら、受容体が同定されていない、報告されたヒスタミンの付加的な機能が存在する。例えば、1994年に、Raibleらは、ヒスタミンおよびR−α−メチルヒスタミンがヒト好酸球中のカルシウム移動を活性化する可能性があることを立証した(非特許文献9)。これらの応答はH3受容体アンタゴニスト、チオペラミドにより封鎖された。しかしながら、R−α−メチルヒスタミンはヒスタミンより有意により少なく強力であり、これは、既知のH3受容体サブタイプの関与と一貫しなかった。従って、Raibleらは、非H1、H2もしくはH3であった好酸球上の新規ヒスタミン受容体の存在を仮説として提出した。最も近年、いくつかのグループ(非特許文献10;非特許文献11;非特許文献12;非特許文献13;非特許文献14)が、第四のヒスタミン受容体サブタイプ、すなわちH4受容体を同定かつ特徴づけした。この受容体は、ヒスタミンH3受容体に対するおよそ40%の相同性を伴う、390アミノ酸の7個の膜貫通Gタンパク質共役型受容体である。主として脳中に配置されるH3受容体と対照的に、H4受容体は、Morseら(上記を参照されたい)により報告されるとおり、細胞のなかでも好中球および肥満細胞中でより高レベルで発現される。
【0003】
炎症応答を導き出す事象は、物理的刺激(外傷を包含する)、化学的刺激、感染、および外来体による侵襲を包含する。炎症応答は、疼痛、増大された温度、発赤、腫脹、低下された機能、もしくはこれらの組合せを特徴とする。アレルギー、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アテローム硬化症、ならびに慢性関節リウマチおよび狼瘡を包含する自己免疫疾患のような多くの病状は、過度のもしくは延長された炎症を特徴とする。白血球の動員の阻害は有意の治療的価値を提供する可能性がある。炎症性疾患、または炎症媒介性の疾患もしくは病状は、限定されるものでないが急性炎症、アレルギー性炎症および慢性炎症を挙げることができる。
【0004】
肥満細胞の脱顆粒(エキソサイトーシス)は、ヒスタミンに調節される膨疹および発赤反応を最初に特徴とするかもしれない炎症応答につながる。広範な免疫学的(例えばアレルゲンもしくは抗体)および非免疫学的(例えば化学的)刺激が、肥満細胞の活性化、動員および脱顆粒を引き起こすかもしれない。肥満細胞の活性化はアレルギー性(H1)炎症応答を開始し、それが順に、炎症応答にさらに寄与する他のエフェクター細胞の動員を引き起こす。ヒスタミンH2受容体は胃酸分泌を調節し、また、ヒスタミンH3受容体は、中枢神経系における神経伝達物質の放出に影響を及ぼす。
【0005】
炎症の主題に関する教科書の例は、非特許文献15;非特許文献16;非特許文献17;および非特許文献18を包含する。
【0006】
本発明の要約が後に続く。
【非特許文献1】Bargerら,J.Physiology 41:19−59,1910
【非特許文献2】Ashら,Br.J.Pharmacology 27:427−439,1966
【非特許文献3】Blackら,Nature 236:385−390,1972
【非特許文献4】Arrangら,Nature 302:832−837,1983
【非特許文献5】Hillら,Pharmacol.Rev.49:253−278,1997
【非特許文献6】Gantzら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88:429−433,1991
【非特許文献7】Lovenbergら,Mol.Pharmacol.55:1101−1107,1999
【非特許文献8】Yamashitaら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88:11515−11519,1991
【非特許文献9】Raibleら,Am.J.Respir.Crit.Care Med.149:1506−1511,1994
【非特許文献10】Odaら,J.Biol.Chem.275(47):36781−36786,2000
【非特許文献11】Liuら,Mol.Pharmacol.59:420−426,2001
【非特許文献12】Nguyenら,Mol.Pharmacol.59:427−433,2001
【非特許文献13】Zhuら,Mol.Pharmacol.59(3):434−441,2001
【非特許文献14】Morseら,J.Pharmacol.Exp.Ther.296(3):1058−1066,2001
【非特許文献15】J.I.GallinとR.Snyderman,Inflammation:Basic Principles and Clinical Correlates,第3版、(リッピンコット ウィリアムス アンド ウィルキンス(Rippincott Williams & Wilkins)、フィラデルフィア、1999)
【非特許文献16】V.Stvrtinova,J.JakubovskyとI.Hulin,“Inflammation and Fever”,Pathophysiology Principles of Diseases(Textbook for Medical Students,アカデミック プレス(Academic Press)、1995)
【非特許文献17】Cecilら,Textbook Of Medicine,第18版(W.B.ソーンダース カンパニー(W.B.Saunders Company),1988)
【非特許文献18】ステッドマン医学大辞典(Steadmans Medical Dictionay)
【発明の開示】
【0007】
本発明は、式(I):
【0008】
【化1】
【0009】
[式中、R1はRa、RaRb−、Ra−O−Rb−もしくは(Rc)(Rd)N−Rb−であり、式中RaはH、シアノ、−(C=O)N(Rc)(Rd)、−C(=NH)(NH2)、C1−10アルキル、C3−8アルケニル、C3−8シクロアルキル、C2−5複素環基もしくはフェニルであり;式中RbはC1−8アルキレン、C2−8アルケニレン、C3−8シクロアルキレン、二価のC3−8複素環基もしくはフェニレンであり;ならびに、RcおよびRdは、それぞれ独立にH、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C3−8シクロアルキルもしくはフェニルであり;
R2’は、H、メチル、エチル、NRpRq、−(CO)NRpRq、−(CO)ORr、−CH2NRpRqもしくはCH2ORrであり;式中、Rp、RqおよびRrは、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル;(C3−6シクロアルキル)(C1−2アルキレン)、ベンジルもしくはフェネチルから独立に選択されるか;または、RpおよびRqは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SおよびNから選択される0もしくは1個の付加的なヘテロ原子を含む4−7員複素環を形成し;
R3’は、H、メチル、エチル、NRsRt、−(CO)NRsRt、−(CO)ORu、−CH2NRsRtもしくはCH2ORuであり;式中、Rs、RtおよびRuは、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル;(C3−6シクロアルキル)(C1−2アルキレン)、ベンジルもしくはフェネチルから独立に選択されるか;または、RsおよびRtは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SおよびNから選択される0もしくは1個の付加的なヘテロ原子を含む4−7員複素環を形成し;
R5’はメチル、エチルもしくはHであり;
R6’はメチル、エチルもしくはHであり;
R7’はメチル、エチルもしくはHであり;
X4はNR1もしくはSであり;
X1はCR3であり;
R3は、F、Cl、Br、CHO、Rf、RfRg−、Rf−O−Rg−、もしくは(Rh)(Ri)N−Rg−であり、式中RfはH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C2−5複素環基もしくはフェニルであり;式中RgはC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C3−6シクロアルキレン、二価のC3−6複素環基もしくはフェニレンであり;ならびに、RhおよびRiは、それぞれ独立にH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルであり;
X2はNReもしくはOであるが、但し、X1がNである場合はX2がNReであり;ReはHもしくはC1−6アルキルであり;
X3はNであり;
Zは=Oもしくは=Sであり;
R4およびR6のそれぞれは、独立にH、F、Cl、Br、I、COOH、OH、ニトロ、アミノ、シアノ、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
R5は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rj、OH、ニトロ、NRjRk、シアノ、フェニル、−OCH2−Ph、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
R7は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rm、OH、ニトロ、NRlRm、シアノ、フェニル、−OCH2−Ph、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
式中、Rj、Rk、RlおよびRmのそれぞれは、H、C1−6アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびC1−6アルコキシから独立に選択され;
上のヒドロカルビル(アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキルなどを包含する)もしくは複素環基のそれぞれは、C1−3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1−3アルコキシから選択される1と3個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換され;
式中、nは0、1もしくは2であり;nが2である場合、部分−(CHR5’)n=2−は−(CHR5’−CHR7’)−であり、式中CHR5’はCHR6’とCHR7’との間であるが;但し、ZがOである場合、R1、R2’、R3、R4、R5、R6およびR7の最低1個がH以外であり;
ならびに、但し、ZがOであり、n=1、ならびにR4、R5、R6、R7、R2’、R3’、R5’およびR6’のそれぞれがHである(または、これら10個の制限の最低7、8もしくは9個が当てはまる)場合には、(a)X2がNHである場合にはR1が(i)メチル、ピリジル、フェニルもしくはベンジルでないか、または(ii)開示される可能性から選択されるが、しかしC1−2アルキルでなく、かつ、6員のアリールもしくは6員の窒素含有ヘテロアリールもしくはフェニル(C1−2アルキレン)でなく(あるいは、但し、ZがOであり、n=1、およびX2がNHである場合には、R4、R5、R6、R7、R2’、R3’、R5’およびR6’の最低2(もしくは3)個がH以外であり);そして(b)X2がOである場合にはR1はメチルでなく;
ならびに、但し、ZがOであり、X2がNHであり、n=1、R1がメチルであり、R4、R6、R7、R2’、R3’、R5’およびR6’のそれぞれがHである(あるいは、これらの11個の制限の最低7、8、9もしくは10個が当てはまる)場合には、R5は(i)メトキシでないか、(ii)メトキシもしくはエトキシでないか、(iii)C1−4アルコキシでないか、または(iv)メトキシもしくはヒドロキシでない]
の化合物あるいはその製薬学的に許容できる塩、エステルもしくはアミド
を特徴とする。
【0010】
本発明の一局面により、本発明は、以下の式(Ib):
【0011】
【化2】
【0012】
[式中、R1はRa、RaRb−、Ra−O−Rb−もしくは(Rc)(Rd)N−Rb−であり、式中RaはH、C1−10アルキル、C3−8アルケニル、C3−8シクロアルキル、C2−5複素環基もしくはフェニルであり;式中RbはC1−8アルキレン、C3−8アルケニレン、C3−8シクロアルキレン、二価のC3−8複素環基もしくはフェニレンであり;ならびに、RcおよびRdは、それぞれ独立にH、C1−8アルキル、C3−8アルケニル、C3−8シクロアルキルもしくはフェニルであり;
R2はオルト(式(I)中のR2’のような)もしくはメタ(式(I)中のR3’のような)であり、かつ、メチルもしくはHであり;
X1はCR3であり;
R3は、F、Cl、Br、Rf、RfRg−、Rf−O−Rg−、もしくは(Rh)(Ri)N−Rg−であり、式中RfはH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C2−5複素環基もしくはフェニルであり;式中RgはC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C3−6シクロアルキレン、二価のC3−6複素環基もしくはフェニレンであり;ならびに、RhおよびRiは、それぞれ独立にH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルであり;
X2はNReもしくはOであるが、但し、X1がNである場合はX2がNReであり;ReはHもしくはC1−6アルキルであり;
X3はNであり;
Zは=Oもしくは=Sであり;
R4およびR6のそれぞれは、独立にH、F、Cl、Br、I、COOH、OH、ニトロ、アミノ、シアノ、
C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
R5は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rj、OH、ニトロ、NRjRk、シアノ、−OCH2−Ph、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
R7は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rm、OH、ニトロ、NRlRm、シアノ、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
式中、Rj、Rk、RlおよびRmのそれぞれは、H、C1−6アルキル、ヒドロキシおよびC1−6アルコキシから独立に選択され;ならびに、
上のヒドロカルビルもしくは複素環基のそれぞれは、C1−3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1−3アルコキシから選択される1と3個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換されるが;
但し、Zが=Oである場合、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の最低1個がH以外である]
の化合物;
またはその製薬学的に許容できる塩、エステルもしくはアミド
を特徴とする。
【0013】
本発明はまた、こうした化合物の作成方法、ならびに製薬学的組成物、包装された薬物、ならびにH4媒介性の疾患および病状、とりわけH4受容体に拮抗することが望ましいものの治療もしくは予防における使用方法も特徴とする。例えば、数種の白血球および肥満細胞を包含する免疫細胞中のH4受容体の発現は、(アレルギー、慢性もしくは急性の炎症のような)ある範囲の免疫学的および炎症性障害における治療的介入のための重大な標的としてそれを確立する。とりわけ、H4受容体のリガンドは、多様な哺乳動物の疾患状態の治療もしくは予防に有用であることが期待される。例は:炎症性障害(白血球もしくは肥満細胞により媒介されるもののような)、喘息、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、アレルギー性障害、自己免疫疾患、リンパ障害、アテローム硬化症、および免疫不全障害を包含する。
【0014】
加えて、H4受容体のリガンドは化学療法に対する補助物質として有用であるかもしれない。上の治療方法において、本発明は、H4媒介性の病状を治療するための製薬学的組成物、およびH4媒介性の疾患の治療方法において、上の「但し、ZがOである場合に、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の最低1個がH以外である」のような但し書きを伴わない式(I)および(Ib)に記述される化合物を使用することもまた包含する。こうした化合物は、例えば実施例4である。
【0015】
上の化合物の重要な合成中間体は、R4、R5、R6およびR7の1個もしくはそれ以上が、Br、I、シアノ、ニトロ、アルコキシもしくは−OCH2Phであるものを包含し、それらは広範な置換基を提供するようにさらに改変することができる。
【0016】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳述される記述、実施例および付属として付けられる請求の範囲で明らかであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【0017】
本発明は、式(I)および(Ib)の化合物、それらの製造方法、ならびに、H4媒介性の疾患および病状の治療もしくは予防のための製薬学的組成物の調製におけるそれらの使用方法を特徴とする。
A.用語
以下の用語は、下にかつ本開示を通じてのそれらの使用により定義する。
【0018】
「アルキル」は、基(radical group)を形成するように除去された最低1個の水素を伴う直鎖および分枝状炭化水素を包含する。アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、1−メチルプロピル、ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどを包含する。アルキルはシクロアルキルを包含しない。
【0019】
「アルケニル」は、最低1個の炭素−炭素二重結合(sp2)を伴う上のような直鎖および分枝状炭化水素基を包含する。アルケニルは、エテニル(もしくはビニル)、プロプ−1−エニル、プロプ−2−エニル(もしくはアリル)、イソプロペニル(もしくは1−メチルビニル)、ブト−1−エニル、ブト−2−エニル、ブタンジエニル、ペンテニル、ヘキサ−2,4−ジエニルなどを包含する。2−ペンテン−4−イニルのような二重結合および三重結合の混合物を有する炭化水素基は、本明細書でアルキニルとしてグループ分けする。アルケニルはシクロアルケニルを包含しない。
【0020】
「アルキニル」は、最低1個の炭素−炭素三重結合(sp)を伴う上のような直鎖および分枝状炭化水素基を包含する。アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニルおよびペンチニルを包含する。2−ペンテン−4−イニルのような二重結合および三重結合の混合物を有する炭化水素基は、本明細書でアルキニルとしてグループ分けする。アルキニルはシクロアルキニルを包含しない。
【0021】
「アルコキシ」は、該分子の残部にアルキル基を連結する末端酸素を伴う直鎖もしくは分枝状アルキル基を包含する。アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ、ペントキシなどを包含する。「アミノアルキル」、「チオアルキル」および「スルホニルアルキル」はアルコキシに類似であり、それぞれNH(もしくはNR)、SおよびSO2でアルコキシの末端酸素原子を置き換える。
【0022】
「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどを包含する。
【0023】
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを包含する。
【0024】
「シクロアルケニル」は、シクロブテニル、シクロブタジエニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘキサトリエニル(フェニル)、シクロヘプテニルなどを包含する。「シクロアルキニル」は、1個もしくはそれ以上の三重結合を伴う類似の環を包含する。
【0025】
「複素環基」は、環中に炭素原子および最低1個のヘテロ原子(O、S、N)もしくはヘテロ原子部分(SO2、CO、CONH、COO)を有する芳香族および非芳香族環を包含する。別の方法で示されない限り、複素環基は、3−フリルもしくは2−イミダゾリルのような炭素原子により、またはN−ピペリジルもしくは1−ピラゾリルのようなヘテロ原子により、該分子の残部にそれを結合する原子価を有してよい。複素環基の例は、チアゾイリル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、フラザニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニルおよびモルホリニルを包含する。例えば、Raについての好ましい複素環基は、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピリジル、シクロヘキシルイミノ、シクロヘプチルイミノ、およびより好ましくはピペリジルを包含する。
【0026】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、ならびに好ましくはフルオロもしくはクロロを包含する。
【0027】
「患者」もしくは「被験体」は、関連する疾患もしくは病状に関して観察、実験、治療もしくは予防の必要なヒトおよび動物(イヌ、ネコ、ウマ、ラット、ウサギ、マウス、非ヒト霊長類)のような哺乳動物を包含する。好ましくは、患者はヒトである。
【0028】
「組成物」は、明記された量の明記された成分を含んで成る生成物、ならびに明記された量の明記された成分の組合せから直接もしくは間接的に生じるいかなる生成物も包含する。
【0029】
本開示および請求の範囲の多様な基に関して、2つの一般的な発言がなされる。第一の発言は原子価に関する。飽和であれ、不飽和であれ、芳香族であれ、また、環状であれ、直鎖状であれ、分枝状であれ、全部の炭化水素基(ヒドロカルビル)でのように、そしてまた、全部の複素環基で同様に、各基は、請求の範囲の文脈により示されるとおり、その型の置換基、ならびに一価、二価および多価の基を包含する。ヒドロカルビルは、アルコキシ基のアルキル部分が置換されてよいためにアルコキシを包含する。該文脈は、置換基が、除去された最低2個の水素原子(二価)もしくは除去されたより多くの水素原子(多価)を伴うアルキレンもしくは炭化水素基であることを示すことができる。分子の2部分を連結する二価基の一例は、式(I)中のRbであり、これはN(Rc)(Rd)を該分子の残部の環窒素原子と結合することができる。二価の部分の別の例はアルキレンもしくはアルケニレンである。
【0030】
第二に、本明細書で定義されるところの基もしくは構造断片は、置換された基もしくは構造断片を包含することが理解される。一例として「アルキル」を使用すれば、「アルキル」は、1と5、1と3、もしくは2と4個との間の置換基のような1個もしくはそれ以上の置換基を有する置換アルキルを包含すると理解されるべきである。置換基は、同一(ジヒドロキシ、ジメチル)、類似(クロロフルオロ)もしくは異なって(クロロベンジル−もしくはアミノメチル−置換)よい。置換アルキルの例は、ハロアルキル(フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、パークロロメチル、2−ブロモエチルおよび3−ヨードシクロペンチルのような)、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、ニトロアルキル、アルキルアルキルなどを包含する。Raについての好ましい置換基は、メチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、フルオロメチル、ジフルオロメチル、パーフルオロメチル(トリフルオロメチル)、1−フルオロエチル、2−フルオロエチル、エトキシ、フルオロエトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモ、ならびにとりわけメチル、フルオロメチル、パーフルオロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシおよびフルオロを包含する。
B.化合物
本発明は式(I)および(Ib)の化合物を特徴とする。好ましい化合物は:(a)X1がCR3である;(b)X3がNである;(c)X2がNである;(d)R1がH、メチルもしくはエチルである;(e)X2がNでありかつX1がCR3である;(f)X2がOでありかつX1がCR3である;(g)X2がNでありかつZがOである;(h)R7がHもしくはClである;(i)R1がメチルもしくはエチルである;(j)R3’もしくはR2’、または双方がHである;(k)R3がHもしくはClである;(l)R5およびR7のそれぞれがH、F、ClおよびBrから独立に選択される;(m)R3がClである;(n)R5およびR7の少なくとも一方がF、Cl、Brもしくはメチルである;(o)R5もしくはR7、または双方がH、F、ClもしくはBrである(から独立に選択される);(p)R1がHである場合にR3’もしくはR2’がメチルであるか;R3’もしくはR2’がそうでなければHである;あるいは(q)R5およびR7の一方がHでないもの;あるいは(r)それらの組合せを包含する。
【0031】
上の好ましい化合物もしくは組合せの付加的な例は:
(s)X3がNであり;R3がHもしくはClであり;R5がF、Cl、Brもしくはメチルであり;およびR7がH、F、ClもしくはBrである;
(t)R3がHもしくはClであり;R5がF、Cl、Brもしくはメチルであり;およびR7がH、F、Cl、Brもしくはメチルである;
(u)R1がHである場合にR2がメチルであり;R2がそうでなければHであり;X1がCR3であり;R3がH、FもしくはClであり;X2がNReもしくはOであるが、但し、X1がNである場合にX2がNReであり;ReがHもしくはC1−3アルキルであり;Zが=Oもしくは=Sであり;R4およびR6のそれぞれが独立にH、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノもしくはアミノであり;R5がH、F、Cl、Br、(C=O)Rj、OH、アミノ、シアノ、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;R7がH、F、Cl、Br、(C=O)Rm、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノもしくはアミノである;ならびに
(v)R3’およびR2’がメチルもしくはHであり;X1がCR3であり;R3がH、FもしくはClであり;X2がNReもしくはOであるが、但し、X1がNである場合にX2がNReであり;ReがHもしくはC1−6アルキルであり;Zが=Oもしくは=Sであり;R4およびR6のそれぞれがHであり;R5がH、F、Cl、Br、メチル、エチルもしくはプロピルであり;ならびにR7がH、F、Cl、BrもしくはC1−4アルキルである
ものを包含する。
【0032】
化合物の例は:(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(5−トリフルオロメチル−1H−インドル−2−イル)−メタノン;(7−アミノ−5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−アミノ−7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−アミノ−5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−アミノ−7−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−フルオロ−7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−6−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(6−ブロモ−7−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(4−ブロモ−7−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(6−ブロモ−7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(4−ブロモ−7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンを包含する。
【0033】
化合物の付加的な例は:(5,7−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,6−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(4,6−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンを包含する。
【0034】
化合物のさらなる例は:1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル;4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル;4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸アミド;1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸アミド;4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルアミド;1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルアミド;4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸ジメチルアミド;1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸ジメチルアミド;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−ヒドロキシメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−メトキシメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(2−メトキシメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−3−メチルアミノメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−2−メチルアミノメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−ジメチルアミノメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(2−ジメチルアミノメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンを包含する。
【0035】
好ましい化合物の例は:(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−フルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,7−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(3,5−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンを包含する。この群のより好ましい化合物は、(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−フルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−アミノ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(5,7−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンを包含する。
【0036】
好ましい化合物のさらなる例は、(6−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(1H−インドル−2−イル)−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−ベンゾフラン−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタネチオンを包含する。
【0037】
最も好ましい化合物は(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンである。
【0038】
開示される化合物は次の節に従って製造することができる。
C.合成
開示される化合物は、スキーム1−12および化学的実施例1−86で下に概説されるところのコンビナトリアルもしくは伝統的有機合成法、または類似の反応により作成してよい。
【0039】
【化3】
【0040】
式IIIの化合物は、慣習的なアミド結合形成方法を使用して式IIの化合物から製造してよい。例えば、式IIのカルボキシル基を、活性エステル、酸塩化物、無水物、混合無水物、炭酸混合無水物などとして活性化し、そしてアミン含有基で処理して式IIIの化合物を生じてよい。例えば、式IIの化合物を、トリエチルアミンもしくはN,N−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下に、カルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミドもしくは1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩の存在下、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールでの処理に際して対応する活性エステルに転化して、式IIIの化合物が生じられるかもしれない。好ましい一態様において、式IIの化合物を、アミン化合物IVと一緒に溶媒、例えばDMF、THFなど中で、ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)および1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAT)ならびにN,N−ジイソプロピルエチルアミンで処理して、式IIIの化合物を生じる。付加的な好ましい一態様において、式IIの化合物を溶媒、例えばTHF、DMF、ジクロロメタンなど中で、カルボニルジイミダゾール(CDI)、次いでアミン成分IVで処理して、式IIIの化合物が生じられるかもしれない。
【0041】
【化4】
【0042】
式IIIの化合物は、中間体ヒドラゾンを生じるアルデヒドもしくはケトンとのフェニルヒドラジンの縮合を伴うフィッシャーインドール合成により製造されるかもしれない。従って、式Vの化合物は、通常は酸触媒、例えば硫酸の存在下にピルビン酸エチルと縮合して式VIのヒドラゾンを提供するかもしれない。式VIの化合物は、必要とされる場合は上昇された温度で、プロトン性もしくはルイス酸での処理に際して式VIIのインドールに転化して環化を遂げるかもしれない。酸の例は;ポリリン酸、パラトルエンスルホン酸、ピリジン塩酸塩、塩化亜鉛、三塩化リン、ポリリン酸トリメチルシリルエステルおよび酢酸を包含する。化合物VIはまた、溶媒、例えばエチレングリコール、テトラリンなど中、上昇された温度、例えば約150ないし250℃で式VIの化合物を加熱することにより熱的条件下で式VIIの化合物に転化されるかもしれない。式VIの化合物の式VIIの化合物への環化は、式Vの化合物が置換基を含有する場合に異性体を生じさせる可能性があることが、当業者により認識されるであろう。環化を遂げるための条件が、式VIの異なる化合物について異なるかもしれないことが、さらに認識されるであろう。
【0043】
さらなる一態様において、式VIIの化合物は、塩基の存在下に適切に置換された2−ニトロトルエンをシュウ酸ジエステルと縮合させること、次いで式VIIの化合物を提供するための中間体の還元により製造されるかもしれない。好ましい一態様において、2−ニトロトルエンは、エタノール、メタノールもしくはブタノールのような溶媒中、ナトリウムメトキシド、ナトリウムブトキシドもしくはナトリウムエトキシドのような塩基の存在下にピルビン酸エチルと縮合する。例えば、エタノール中の2−ニトロトルエンの溶液を、ナトリウムエトキシドの存在下に還流温度でピルビン酸エチルとともに加熱する。縮合生成物は、還元剤、好ましくは水性酢酸中亜鉛を使用して、式VIIの化合物に転化されるかもしれない。式VIIの化合物は、エステル加水分解の標準的方法を使用して、例えば必要な場合は上昇された温度での水性酸もしくは塩基での処理に際して式IIの化合物に転化されるかもしれない。好ましい一態様において、加水分解は、アルコール性溶媒、好ましくはエタノール中、水酸化リチウムの溶液で式VIIの化合物を処理することに際して遂げられるかもしれない。式IIの化合物は、以前に記述された手順に従って、式IIIの化合物に転化してよい。
【0044】
【化5】
【0045】
式IXの化合物は、式VIIIの適切なカルボン酸をアミン成分IVと縮合させることによる式IIの化合物からの式IIIの化合物の製造について記述されたとおり、慣習的なアミド結合形成方法を使用して、式VIIIの化合物から製造されるかもしれない。
【0046】
【化6】
【0047】
式IIIの化合物はまた、スキーム4で描かれるとおりに製造してもよい。塩基の存在下でのシュウ酸ジエチルのようなシュウ酸エステルでの場合によっては置換された2−ニトロトルエン(式X)の処理は、式XIの2−ケトエステルを提供する。この転換を遂げるのに使用される典型的な塩基は、カリウムエトキシド、水素化ナトリウムおよびリチウムt−ブトキシドを包含する。式XIの化合物のニトロ基の対応するアニリンへの還元は、インドール2−カルボキシレート(式VIIの化合物)への環化により付随される。この転換のための典型的な還元剤(reducant)は、パラジウム上水素、塩化スズ(II)およびイオウを包含する。式VIIの化合物は、標準的エステル加水分解方法を使用して、例えば、必要な場合は上昇された温度での水性酸もしくは塩基での処理に際して、式IIの化合物に転化されるかもしれない。好ましい一態様において、加水分解は、THF中水酸化リチウムの溶液で式VIIの化合物を処理することに際して遂げられるかもしれない。標的化合物IIIへの転化は、スキーム2に記述されるとおり遂げられる。
【0048】
式XIIおよびXIIIは本開示に存在しない。
【0049】
【化7】
【0050】
式IIIの化合物はまた、式IIの化合物からの式IIIの化合物の製造について記述されたところの慣習的アミド結合形成方法を使用して、式XIVのピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを式IIの化合物と縮合させることにより、式IIの化合物から製造されるかもしれない。好ましい一態様において、式IIの化合物は、溶媒、例えばTHF、DMF、ジクロロメタンなど中のカルボニルジイミダゾール(CDI)、次いで式XIVのピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルで処理して、式XVの化合物を提供する。化合物XVは、溶媒、例えばジクロロメタン、THF、ジオキサンなど中の酸、例えばトリフルオロ酢酸もしくは塩酸での処理に際して、式XVIの化合物に転化されるかもしれない。好ましい一態様において、酸はトリフルオロ酢酸、および溶媒はジクロロメタンである。式IIIの化合物は、塩基の存在下でのアルキル化剤での処理に際して式XVIの化合物から得られるかもしれない。適するアルキル化剤は、臭化アルキル、塩化アルキル、ヨウ化アルキル、メシル酸アルキルおよびトシル酸アルキルを包含する。この変換は、溶媒、例えばエタノール、メタノール、アセトン、ジクロロメタン、DMF、THFなど中、塩基、例えば炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミンなどの存在下に遂げられる。好ましい条件はアセトン中炭酸カリウムを使用する。該反応は、上昇された温度、好ましくは約50℃で実施してよい。
【0051】
【化8】
【0052】
式XVIIIの化合物は、インドール核のC−3での既知の官能性化方法に従って、式XVIIの化合物から製造してよい。こうした方法は、限定されるものでないが;ハロゲン化、例えば溶媒中ハロゲン供給源での処理、例えば酢酸中臭素、ジクロロメタン、四塩化炭素、クロロホルムなど中N−クロロスクシンアミド、N−ブロモスクシンアミド、N−ヨードスクシンアミドでの処理に際して;例えば式XVIIの化合物のDMF溶液をオキシ塩化リンとともに加熱する(ヴィルスマイヤー−ハーク(Vilsmeier−Haack)の条件)ことによるホルミル化;例えばアミンおよびホルムアルデヒドの供給源の混合物で式XVIIの化合物を処理する(マンニッヒ条件)ことによるアミノアルキル化を挙げることができる。当業者は、親電子体とのインドールの全部の反応がC−3単独での置換に至るわけではないことができること、および付加的な置換もまた起こるかもしれないこと、ならびに生成物の混合物が得られるかもしれないことを認識するであろう。該置換反応の生成物(3−置換インドール)をさらなる転換に使用してよいことがさらに認識されるかもしれない。
【0053】
【化9】
【0054】
式XXの化合物は、溶媒、例えばエーテル、THFもしくはジオキサン中、2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド(ラウエッソン(Lawesson)試薬としてもまた知られる)での処理に際して、式XIXの化合物から得られるかもしれない。好ましい一態様において、式XIXの化合物を、周囲温度でTHF中ラウエッソン試薬で処理して、式XXの化合物を生じる。
【0055】
【化10】
【0056】
式XXIの化合物は、慣習的なアミド結合還元方法を使用して式XIXの化合物から得られるかもしれない。例えば、THF中水素化アルミニウムリチウム、THF中水素化アルミニウムマグネシウム、THF中水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化ビス(2−メトキシエトキシ)−アルミニウムリチウムもしくはアラン、およびTHF中ボランもしくはボラン−硫化ジメチル複合体を使用する。好ましい一方法は、25℃から選択された溶媒の沸点までで、溶媒、例えばTHF、ジオキサン、エーテルなど中での水素化アルミニウムリチウムの使用である。より好ましい一態様において、還元剤は還流温度でのTHF中の水素化アルミニウムリチウムである。下のスキームに示されるとおり、式XIの化合物は、ベンズイミダゾール核を生成させる、カルボン酸などとのオルトアリーレンジアミンの縮合を必要とするフィリップス型の反応を利用することにより製造されるかもしれない。従って、式XXIIの化合物は、
【0057】
【化11】
【0058】
グリコール酸、および典型的には酸触媒、例えば塩酸と縮合させて式XXIIIの化合物を提供するかもしれない。式XXIIの化合物の式XXIIIの化合物への縮合が、式XXIIの化合物が置換基を含有する場合に異性体を生じさせる可能性があることが、当業者により認識されるであろう。式XXIIIの化合物は、適する酸化剤で酸化して式Xの化合物を生じさせるかもしれない。酸化剤は、過マンガン酸カリウム、三酸化クロム、次亜塩素酸ナトリウム、塩化オキザリルを含むジメチルスルホキシド、二酸化マンガン、もしくはそれらのいずれかの組合せを包含してよい。式Xの化合物は、式Xの適切なカルボン酸をアミン成分IVと縮合させることによる式IIの化合物について前述された手順に従って、式XIの化合物に転化されるかもしれない。
【0059】
【化12】
【0060】
スキーム10は置換された近位および遠位の位置異性体の作成方法を具体的に説明する。類似の方法を、5もしくは7員環のような6員以外の環で使用してよい。さらなる改変を、限定されるものでないがスキーム11および12に詳述される方法を挙げることができる当業者に公知の方法を使用して、ヒドロキシメチルおよびメチルエステル置換基を変えるために行ってよい。ピペラジン−1,2,4−トリカルボン酸1−ベンジルエステル4−tert−ブチルエステル2−メチルエステルは、Biggeら(Tetrahedron Lett.30:5193−5196,1989)の手順に従って製造してよい。CBzもしくはBOCいずれかの基の選択的脱保護は、標準的方法を使用して達成することができる。例えば、ピペラジン−1,2,4−トリカルボン酸1−ベンジルエステル4−tert−ブチルエステル2−メチルエステルのCBz基の選択的除去は、限定されるものでないが、エタノールもしくは酢酸エチルなどのような溶媒中、H2およびPd/Cもしくはギ酸アンモニウムおよびPd/Cを挙げることができる処理に際して達成することができ、ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステルを生じる。ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステルの4−メチル−ピペラジン−1,3−ジカルボン酸1−tert−ブチルエステル3−メチルエステルへの転化は、還元的アミノ化についての標準的条件を使用して達成することができる。これらは、限定されるものでないが、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、1,2−ジクロロエタン、トリフルオロエタノールなどのような溶媒中、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムもしくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどのような還元剤の存在下でのパラホルムアルデヒドでの処理を挙げることができる。当業者は、約7未満のpHに反応混合物のpHを低下させるための酸の添加が、反応を遂げるのに必要であるかもしれないことを認識するであろう。ここで、酸は必要とされるように添加し、そして酢酸、塩酸などのようである。好ましい還元剤はシアノホウ水素化ナトリウムもしくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムである。BOC基の除去は、溶媒、例えばジクロロメタン、THF、ジオキサンなど中での酸、例えばトリフルオロ酢酸もしくは塩酸での処理に際して達成することができ、1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステルを生じる。メチルエステルの還元は、限定されるものでないが、THFもしくはジエチルエーテルなどのような溶媒中、水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムなどのような還元剤での処理を挙げることができる標準的条件を使用して達成することができ、(1−メチル−ピペラジン−2−イル)−メタノールを提供する。
【0061】
あるいは、ピペラジン−1,2,4−トリカルボン酸1−ベンジルエステル4−tert−ブチルエステル2−メチルエステルのBOC基の選択的除去は、溶媒、例えばジクロロメタン、THF、ジオキサンなど中での酸、例えばトリフルオロ酢酸もしくは塩酸での処理に際して達成することができ、ピペラジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステルを生じる。ピペラジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステルの4−メチル−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステルへの転化は、還元的アミノ化についての標準的条件を使用して達成することができる。これらは、限定されるものでないが、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、1,2−ジクロロエタン、トリフルオロエタノールなどのような溶媒中、ホウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウムもしくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムなどのような還元剤の存在下でのパラホルムアルデヒドでの処理を挙げることができる。当業者は、約7未満のpHに反応混合物のpHを低下させるための酸の添加が反応を遂げるのに必要であるかもしれないことを認識するであろう。ここで、酸は必要とされるように添加し、そして酢酸、塩酸などのようである。好ましい還元剤はシアノホウ水素化ナトリウムもしくはトリアセトキシホウ水素化ナトリウムである。4−メチル−ピペラジン−1,2−ジカルボン酸1−ベンジルエステル2−メチルエステルのCBz基の除去は、限定されるものでないが、エタノールもしくは酢酸エチルなどのような溶媒中でのH2およびPd/Cもしくはギ酸アンモニウムおよびPd/Cを挙げることができる処理に際して達成することができ、4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステルを生じる。メチルエステルの還元は、限定されるものでないが、THFもしくはジエチルエーテルなどのような溶媒中、水素化アルミニウムリチウムもしくは水素化ジイソブチルアルミニウムなどのような還元剤での処理を挙げることができる標準的条件を使用して達成することができ、(4−メチル−ピペラジン−2−イル)−メタノールを提供する。
【0062】
【化13】
【0063】
式XXIVおよびXXVIIの化合物は、スキーム10に記述されるもののような、アミン成分と式IIの適切なカルボン酸を縮合させることによる、式IIの化合物からの式IIIの化合物の製造について記述されたところの慣習的なアミド結合形成方法を使用して、式IIの化合物から製造されるかもしれない。スキーム11および12は、化合物XXVIおよびXXIX中に示される置換ピペラジンのような置換された環の制限しない提供方法を具体的に説明する。スキーム11について、エステルの加水分解は、例えば、必要な場合は上昇された温度での水性酸もしくは塩基での処理に際しての標準的なエステル加水分解方法を使用して達成することができる。Yが窒素である式XXVIの化合物は、式XXVの適切なカルボン酸を適するアミン成分と縮合することによる式IIの化合物からの式IIIの化合物の製造について記述されたところの慣習的なアミド結合形成方法を使用して製造することができる。Yが酸素である式XXVIの化合物は、限定されるものでないが、塩化オキザリルなどのような試薬を使用する酸塩化物への転化、次いで適切なアルコールでの処理を挙げることができる慣習的なエステル形成方法を使用して製造することができる。スキーム12について、式XXVIIIの化合物は、限定されるものでないがトリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素、臭化チオニルもしくはHBrでの処理を挙げることができる慣習的方法を使用して、式XXVIIの化合物から製造することができる。式XXVIIIの化合物は、おそらく、限定されるものでないが炭酸セシウムもしくはトリエチルアミンを挙げることができる適する塩基の存在下に、アルコールもしくはアミンで処理して、Yがそれぞれ酸素もしくは窒素である式XXIXの化合物を提供するかもしれない。
D.用途
本発明により、開示される化合物および組成物は、以下の病状および疾患、すなわち炎症性障害、喘息、アテローム硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、アレルギー性障害、皮膚科学的障害、自己免疫疾患、リンパ障害および免疫不全障害に関連する症状の軽減、それらの治療および予防に有用である。開示される化合物はまた、化学療法の補助物質として、もしくは掻痒性皮膚の治療においても有用であるかもしれない。本発明はまた、開示される化合物の1種もしくは複数、および製薬学的に許容できる担体もしくは賦形剤を制限なしに包含する製薬学的組成物も特徴とする。
【0064】
本発明の局面は、(a)式(I)もしくは(Ib)の1種の化合物、または本明細書に記述されるところの1種もしくはそれ以上の好ましい化合物、および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物;(b)(1)請求項1、2もしくは3記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物、ならびに(2)H4媒介性の疾患もしくは病状の治療もしくは予防のための前記組成物の投与のための説明書を含んで成る包装された薬物、を包含する。
【0065】
本発明はまた、患者におけるH4媒介性の病状の治療方法も提供し、前記方法は、製薬学的に有効な量の、式(I)もしくは(Ib)の化合物または他の開示されたもしくは好ましい化合物を含んで成る組成物を患者に投与することを含んで成る。例えば、本発明は、患者におけるH4媒介性の病状の治療方法を特徴とし、前記方法は、製薬学的に有効なH4拮抗量の、式(I)もしくは(Ib)の化合物または他の開示されるもしくは好ましい化合物を含んで成る組成物を患者に投与することを含んで成る。
【0066】
アンタゴニストの効果はインバースアゴニストによってもまた生じられるかもしれない。インバースアゴニズムは、構成的活性を表す受容体を能動的に止める化合物の特性を記述する。構成的活性は、ヒトH4受容体を過剰発現することを余儀なくされている細胞で同定することができる。構成的活性は、cAMPレベルを検査することにより、もしくはフォルスコリンのようなcAMP刺激剤での処理後にcAMPレベルに感受性のレポーター遺伝子を測定することにより、測定することができる。H4受容体を過剰発現する細胞は、発現しない細胞よりもフォルスコリン処理後により低いcAMPレベルを表すことができる。H4アゴニストとして挙動する化合物は、H4を発現する細胞中のフォルスコリンに刺激されるcAMPレベルを用量依存性に低下させることができる。インバースH4アゴニストとして挙動する化合物は、H4を発現する細胞中のcAMPレベルを用量依存性に刺激することができる。H4アンタゴニストとして挙動する化合物は、cAMPのH4アゴニストに誘導される阻害、もしくはcAMPのインバースH4アゴニストに誘導される増大のいずれかを封鎖することができる。
【0067】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物ヒスタミンH4受容体機能の阻害剤、インビボもしくはインビトロの炎症もしくは炎症応答の阻害剤、哺乳動物ヒスタミンH4受容体タンパク質の発現の調節物質、インビボもしくはインビトロの多核白血球の活性化の阻害剤、または上の組合せである開示される化合物、ならびに、開示される化合物の使用を含んで成る対応する治療、予防および診断方法を包含する。
1.投薬量
当業者は、既知の方法により、齢、重量、全般的健康状態、治療を必要とする症状の型および他の医薬の存在のような因子を考慮に入れて、患者に適切な投薬量を決定することが可能であることができる。一般に、有効量は、1日あたり0.01と1000mg/kgとの間、好ましくは0.5と300mg/kg体重との間であることができ、また、1日投薬量は、通常体重の成体被験体について10と5000mgとの間であることができる。カプセル剤、錠剤もしくは他の製剤(液体および薄膜コーティング錠剤のような)は、1、3、5、10、15、25、35、50mg、60mgおよび100mgのような0.5と200mgとの間のものであってよく、そして開示される方法に従って投与することができる。
2.製剤
投薬単位形態は、個別の用量への細分に適合された容器中に包装された、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、水性および非水性の経口溶液および懸濁剤、ならびに非経口溶液を包含する。投薬単位形態は、皮下埋込物のような制御放出製剤を包含する多様な投与方法にもまた適合させることができる。投与方法は、経口、直腸、非経口(静脈内、筋肉内、皮下)、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所(滴剤、散剤、軟膏剤、ゲル剤もしくはクリーム剤)、および吸入(頬側もしくは鼻スプレー)によるを包含する。
【0068】
非経口製剤は、その製造のため、製薬学的に許容できる水性もしくは非水性の溶液、分散剤、懸濁剤、乳剤、および滅菌粉末を包含する。担体の例は、水、エタノール、多価アルコール(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、植物油、およびエチルオレエートのような注入可能な有機エステルを包含する。流動性は、レシチンのようなコーティングの使用、界面活性剤、もしくは適切な粒子径を維持することにより維持することができる。固体の投薬形態のための担体は、(a)増量剤もしくは希釈剤、(b)結合剤、(c)軟釈剤(humectant)、(d)崩壊剤、(e)溶液凝固遅延剤、(f)吸収促進剤、(g)吸着剤、(h)滑沢剤、(i)緩衝剤、および(j)噴射剤を包含する。
【0069】
組成物はまた、保存剤、湿潤剤(wetting agent)、乳化剤および分散助剤;パラベン、クロロブタノール、フェノールおよびソルビン酸のような抗菌剤;糖もしくは塩化ナトリウムのような等張剤;アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンのような吸収延長剤;ならびに吸収促進剤のような補助物質も含有してよい。
3.関連化合物
本発明は、開示される化合物、および、その塩、エステル、アミド、水和物もしくは溶媒和された形態;マスキングもしくは保護された形態;ならびにラセミ混合物、または鏡像異性的にもしくは光学的に純粋な形態のような、緊密に関係した製薬学的に許容できる形態の開示される化合物を提供する。
【0070】
製薬学的に許容できる塩、エステルおよびアミドは、過度の毒性、刺激もしくはアレルギー応答を伴わない、合理的な利益/危険比内の、薬理学的に有効かつ患者の組織との接触に適する、カルボン酸塩(例えばC1−8アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールもしくは非芳香族複素環)、アミノ酸付加塩、エステル、およびアミドを包含する。代表的塩は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオネートおよびラウリルスルホン酸塩を包含する。これらは、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムのようなアルカリ金属およびアルカリ土類陽イオン、ならびに非毒性のアンモニウム、四級アンモニウム、ならびにテトラメチルアンモニウム、メチルアミン、トリメチルアミンおよびエチルアミンのようなアミン陽イオンを包含してよい。例えば、S.M.Bergeら、“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.,1977,66:1−19(引用することにより本明細書に組み込まれる)を参照されたい。本発明の代表的な製薬学的に許容できるアミドは、アンモニア、一級C1−6アルキルアミンおよび二級ジ(C1−6アルキル)アミン由来のものを包含する。二級アミンは、最低1個の窒素原子および場合によっては1と2個との間の付加的なヘテロ原子を含有する5もしくは6員の複素環もしくは複素芳香族環部分を包含する。好ましいアミドはアンモニア、C1−3アルキル一級アミンおよびジ(C1−2アルキル)アミン由来である。本発明の代表的な製薬学的に許容できるエステルは、C1−7アルキル、C5−7シクロアルキル、フェニルおよびフェニル(C1−6)アルキルエステルを包含する。好ましいエステルはメチルエステルを包含する。
【0071】
本発明はまた、保護基によりマスキングされた1個もしくはそれ以上の官能基(例えば、ヒドロキシル、アミノもしくはカルボキシル)を有する開示される化合物も包含する。これらのマスキングもしくは保護された化合物のいくつかは製薬学的に許容でき;他者は中間体として有用であることができる。本明細書に開示される合成の中間体および方法、ならびにそれらの小さな改変もまた、本発明の範囲内にある。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護は、メチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルを包含する。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、グアヤコールメチル、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S−ジオキシド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イルを包含する。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例は、1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニルおよびベンジルを包含する。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例は、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−および4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキシド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4’,4’’−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4’’−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4’’−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾル−1−イルメチル)ビス(4’,4’’−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル、ならびにベンズイソチアゾリルS,S−ジオキシドを包含する。
シリルエーテル
シリルエーテルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル(dimethylthexylsilyl)、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびt−ブチルメトキシフェニルシリルを包含する。
エステル
エーテルに加え、ヒドロキシル基はエステルとして保護してよい。エステルの例は、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、p−P−フェニル酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル(レブリン酸エステル)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバロン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、4−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、p−フェニル安息香酸エステル、2,4,6−トリメチル安息香酸エステル(メシトエート)を包含する。
カーボネート
カーボネートの例は、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、S−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチルおよびメチルジチオカーボネートを包含する。
補助される切断(assisted cleavage)
補助される切断の例は、2−ヨード安息香酸エステル、4−アジド酪酸エステル、4−ニトロ−4−メチルペンタン酸エステル、o−(ジブロモメチル)安息香酸エステル、2−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、2−(メチルチオメトキシ)エチルカーボネート、4−(メチルチオメトキシ)酪酸エステルおよび2−(メチルチオメトキシメチル)安息香酸エステルを包含する。
雑多なエステル
雑多なエステルの例は、2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシ酢酸エステル、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸エステル、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート、(E)−2−メチル−2−ブテン酸エステル(チグロン酸エステル)、o−(メトキシカルボニル)安息香酸エステル、p−P−安息香酸エステル、α−ナフトン酸エステル、硝酸エステル、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、および2,4−ジニトロフェニルスルフェン酸エステルを包含する。
スルホン酸エステル
スルホン酸エステルの例は、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル(メシル酸エステル)、ベンジルスルホン酸エステルおよびトシル酸エステルを包含する。
1,2−および1,3−ジオールの保護
環式アセタールおよびケタール
環式アセタールおよびケタールの例は、メチレン、エチリデン、1−t−ブチルエチリデン、1−フェニルエチリデン、(4−メトキシフェニル)エチリデン、2,2,2−トリクロロエチリデン、アセトニド(イソプロピリデン)、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロへプチリデン、ベンジリデン、p−メトキシベンジリデン、2,4−ジメトキシベンジリデン、3,4−ジメトキシベンジリデンおよび2−ニトロベンジリデンを包含する。
環状オルトエステル
環状オルトエステルの例は、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、1−メトキシエチリデン、1−エトキシエチリデン、1,2−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、1−(N,N−ジメチルアミノ)エチリデン誘導体、α−(N,N−ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体、および2−オキサシクロペンチリデンを包含する。
シリル誘導体
シリル誘導体の例は、ジ−t−ブチルシリレン基および1,3−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサニリデン)誘導体を包含する。
アミノ保護基
アミノ基の保護は、カルバメート、アミドおよび特定の−NH保護基を包含する。
【0072】
カルバメートの例は、メチルおよびエチルカルバメート、置換エチルカルバメート、補助される切断のカルバメート(assited cleavage carbamate)、光分解切断カルバメート、尿素型誘導体および雑多なカルバメートを包含する。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例は、メチルおよびエチル、9−フルオレニルメチル、9−(2−スルホ)フルオレニルメチル、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチル、ならびに4−メトキシフェナシルを包含する。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例は、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−フェニルエチル、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチル、1,1−ジメチル−2−ハロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチル、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)1−メチルエチル、2−(2’−および4’−ピリジル)エチル、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチル、t−ブチル、1−アダマンチル、ビニル、アリル、1−イソプロピルアリル、シンナミル、4−ニトロシンナミル、8−キノリル、N−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−ブロモベンジル、p−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、4−メチルスルフィニルベンジル、9−アントリルメチルならびにジフェニルメチルを包含する。
補助される切断
補助される切断の例は、2−メチルチオエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、[2−(1,3−ジチアニル)]メチル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメチルチオフェニル、2−ホスホニオエチル、2−トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1−ジメチル−2−シアノエチル、m−クロロ−p−アシルオキシベンジル、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジル、5−ベンズイソキサゾリルメチルおよび2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルを包含する。
光分解切断
光分解切断の例は、m−ニトロフェニル、3,5−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルおよびフェニル(o−ニトロフェニル)メチルを包含する。
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例は、フェノチアジニル−(10)−カルボニル誘導体、N’−p−トルエンスルホニルアミノカルボニル、およびN’−フェニルアミノチオカルボニルを包含する。
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例は、t−アミル、S−ベンジルチオカルバメート、p−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2−ジメトキシカルボニルビニル、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジル、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピル、1,1−ジメチルプロピニル、ジ(2−ピリジル)メチル、2−フラニルメチル、2−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1−メチルシクロブチル、1−メチルシクロヘキシル、1−メチル−1−シクロプロピルメチル、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチル、フェニル、p−(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニル、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルおよび2,4,6−トリメチルベンジルを包含する。
アミドの例は:
アミド
N−ホルミル、N−アセチル、N−クロロアセチル、N−トリクロロアセチル、N−トリフルオロアセチル、N−フェニルアセチル、N−3−フェニルプロピオニル、N−ピコリノイル、N−3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−ベンゾイル、N−p−フェニルベンゾイル。
補助される切断
N−o−ニトロフェニルアセチル、N−o−ニトロフェノキシアセチル、N−アセトアセチル、(N’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N−3−(p−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N−3−(o−ニトロフェニル)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、N−4−クロロブチリル、N−3−メチル−3−ニトロブチリル、N−o−ニトロシンナモイル、N−アセチルメチオニン誘導体、N−o−ニトロベンゾイル、N−o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイルおよび4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン。
環状イミド誘導体
N−フタルイミド、N−ジチアスクシノイル、N−2,3−ジフェニルマレオイル、N−2,5−ジメチルピロリル、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、および1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドニル
を包含する。
【0073】
特定のNH保護基の例は、
N−アルキルおよびN−アリールアミン
N−メチル、N−アリル、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N−3−アセトキシプロピル、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)、四級アンモニウム塩、N−ベンジル、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチル、N−5−ジベンゾスベリル、N−トリフェニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N−9−フェニルフルオレニル、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレン、N−フェロセニルメチルおよびN−2−ピコリルアミンN’−オキシド。
イミン誘導体
N−1,1−ジメチルチオメチレン、N−ベンジリデン、N−p−メトキシベンジリデン、N−ジフェニルメチレン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレンおよびN−(N’,N’−ジメチルアミノメチレン)
を包含する。
カルボニル基の保護
非環式アセタールおよびケタール
非環式アセタールおよびケタールの例は、ジメチル、ビス(2,2,2−トリクロロエチル)、ジベンジル、ビス(2−ニトロベンジル)およびジアセチルを包含する。
環式アセタールおよびケタール
環式アセタールおよびケタールの例は、1,3−ジオキサン、5−メチレン−1,3−ジオキサン、5,5−ジブロモ−1,3−ジオキサン、5−(2−ピリジル)−1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、4−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン、4−(3−ブテニル)−1,3−ジオキソラン、4−フェニル−1,3−ジオキソラン、4−(2−ニトロフェニル)−1,3−ジオキソラン、4,5−ジメトキシメチル−1,3−ジオキソラン、O,O’−フェニレンジオキシおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジオキセピンを包含する。
非環式ジチオアセタールおよびケタール
非環式ジチオアセタールおよびケタールの例は、S,S’−ジメチル、S,S’−ジエチル、S,S’−ジプロピル、S,S’−ジブチル、S,S’−ジペンチル、S,S’−ジフェニル、S,S’−ジベンジルおよびS,S’−ジアセチルを包含する。
環式ジチオアセタールおよびケタール
環式ジチオアセタールおよびケタールの例は、1,3−ジチアン、1,3−ジチオランおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジチエピンを包含する。
非環式モノチオアセタールおよびケタール
非環式モノチオアセタールおよびケタールの例は、O−トリメチルシリル−S−アルキル、O−メチル−S−アルキルもしくはS−フェニル、およびO−メチル−S−2−(メチルチオ)エチルを包含する。
環式モノチオアセタールおよびケタール
環式モノチオアセタールおよびケタールの例は1,3−オキサチオランを包含する。
雑多な誘導体
O−置換シアノヒドリン
O−置換シアノヒドリンの例は、O−アセチル、O−トリメチルシリル、O−1−エトキシエチルおよびO−テトラヒドロピラニルを包含する。
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例はN,N−ジメチルおよび2,4−ジニトロフェニルを包含する。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例は、O−メチル、O−ベンジルおよびO−フェニルチオメチルを包含する。
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例は、オキサゾリジン、1−メチル−2−(1’−ヒドロキシアルキル)イミダゾール、N,N’−ジメチルイミダゾリジン、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加物、およびメチルアルミニウムビス(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド)(MAD)錯体を包含する。
ジカルボニル化合物の一保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護の例は、エナミン、エノールアセテート、エノールエーテル、メチル、エチル、i−ブチル、ピペリジニル、モルホリニル、4−メチル−1,3−ジオキソラニル、ピロリジニル、ベンジル、S−ブチルおよびトリメチルシリルを包含する。
環式ケタール、モノチオおよびジチオケタール
環式ケタール、モノチオおよびジチオケタールの例は、ビスメチレンジオキシ誘導体およびテトラメチルビスメチレンジオキシ誘導体を包含する。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例は、9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、p−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、p−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびN−フタルイミドメチルを包含する。
2−置換エチルエステル
2−置換エチルエステルの例は、2,2,2−トリクロロエチル、2−ハロエチル、ω−クロロアルキル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−メチルチオエチル、1,3−ジチアニル−2−メチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(2’−ピリジル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、3−ブテン−1−イル、4−(トリメチルシリル)−2−ブテン−1−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、p−(メチルメルカプト)フェニルおよびベンジルを包含する。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例は、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス(o−ニトロフェニル)メチル、9−アントリルメチル、2−(9,10−ジオキソ)アントリルメチル、5−ジベンゾスベリル、1−ピレニルメチル、2−(トリフルオロメチル)−6−クロミルメチル、2,4,6−トリメチルベンジル、p−ブロモベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、2,6−ジメトキシベンジル、4−(メチルスルフィニル)ベンジル、4−スルホベンジル、ピペロニル、4−ピコリルおよびp−P−ベンジルを包含する。
シリルエステル
シリルエステルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、i−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−t−ブチルメチルシリルを包含する。
活性化されたエステル
活性化されたエステルの例はチオールを包含する。
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例は、オキサゾール、2−アルキル−1,3−オキサゾリン、4−アルキル−5−オキソ−1,3−オキサゾリジン、5−アルキル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト(III)錯体を包含する。
スタンニルエステル
スタンニルエステルの例はトリエチルスタンニルおよびトリ−n−ブチルスタンニルを包含する。
アミド
アミドの例は、N,N−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、5,6−ジヒドロフェナントリジニル、o−ニトロアニリド、N−7−ニトロインドリル、N−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリルおよびp−P−ベンゼンスルホンアミドを包含する。
ヒドラジド
ヒドラジドの例はN−フェニルおよびN,N’−ジイソプロピルを包含する。
【0074】
E.化学的実施例
【実施例1】
【0075】
【化14】
【0076】
(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
DMF(0.6ml)中5−クロロインドール−2−カルボン酸(0.234g)、HATU(0.569g)、HOAT(0.203g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.191ml)の混合液を、N−メチルピペラジン(0.1ml)と処理し、周囲温度で48時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中3−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.18g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.60(br s,1H),7.65(d,J=1.5Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.29(d,J=2.0Hz,1H),7.26(d,1.8Hz,1H),6.76(d,J=1.5Hz,1H),4.0(br m,4H),2.56(t,J=5.1Hz,4H),2.41(s,3H).分析:C14H16ClN3についての計算値;C,60,54;H,5.81;N,15.13;実測値:C,59.99;H,5.94;N,18.87。
【0077】
次の実施例(2−14)の表題の化合物は、実施例1について指示したように、スキム1の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例2】
【0078】
【化15】
【0079】
(5−フルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.70(br s,1H),7.33(m,2H),7.09-6.98(m,1H),6.75(m,1H),3.97(br m,4H),2.53(dm,J=4.7Hz,4H),2.38(s,3H)。
【実施例3】
【0080】
【化16】
【0081】
(5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.65(br s,1H),7.78(d,J=1.0Hz,1H),7.40-7.26(m,2H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),3.97(br m,4H),2.53(t,J=5.1Hz,4H),2.37(s,3H)。
【実施例4】
【0082】
【化17】
【0083】
(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
1H NMR(400 MHz,CDCl3/CD3OD):δ7.63-7.56(m,1H),7.40(dt,J=1.0,8.3Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.11-7.05(m,1H),6.99(d,J=0.8Hz),6.72(d,J=0.8Hz),3.88(br m,4H),2.48(t,J=5.1Hz,4H),2.31(s,3H)。
【実施例5】
【0084】
【化18】
【0085】
(5−ベンジルオキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【実施例6】
【0086】
【化19】
【0087】
(5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ8.91(br s,1H),7.34(dm,J=0.7Hz,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.04(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),6.62(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),3.88(br m,4H),2.44(t,J=4.0Hz,4H),2.37(s,3H),2.29(s,3H)。
【実施例7】
【0088】
【化20】
【0089】
(5,6−ジメトキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【実施例8】
【0090】
【化21】
【0091】
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(7−ニトロ−1H−インドル−2−イル)−メタノン
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.46(br s,1H),8.29(d,1H),8.06(d,1H),7.34(m,1H),(t,1H),3.94(br m,4H),2.54(t,4H),2.40(s,3H)。
【実施例9】
【0092】
【化22】
【0093】
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(5−ニトロ−3−フェニル−1H−インドル−2−イル)−メタノン
【実施例10】
【0094】
【化23】
【0095】
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(5−フルオロメトキシ−1H−インドル−2−イル)−メタノン
【実施例11】
【0096】
【化24】
【0097】
(6−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.14(br s,1H),δ7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.44(t,J=1.0Hz,1H),7.10(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),6.76(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),4.00(br m,4H),2.54(t,J=5.1Hz,4H),2.38(s,3H).MS:C14H16ClN3O について計算された 正確な質量,277.10;m/z実測値,278.1[M+H]+。
【実施例12】
【0098】
【化25】
【0099】
(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.94(br s,1H),7.10(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),6.87-6.78(m,1H),6.77(t,J=2.8Hz,1H),3.97(br m,4H),2.53(t,J=5.1Hz,4H),2.37(s,3H).MS:C14H15F2N3O について計算された 正確な質量,279.12;m/z実測値,280[M+H]+。
【実施例13】
【0100】
【化26】
【0101】
(6−フルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.45(br s,1H),7.49(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),7.02(dd,J=9.4,2.3Hz,1H),6.87-6.81(m,1H),6.69(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),3.89(br m,4H),2.44(t,J=5.1Hz,4H),2.88(s,3H)。
【実施例14】
【0102】
【化27】
【0103】
(4,6−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【実施例15】
【0104】
【化28】
【0105】
(1H−インドル−2−イル)−(4−オクチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
THF(25ml)中インドール−2−カルボン酸(0.193g)を、カルボニルジイミダゾール(0.178g)と処理し、そして周囲温度で2時間撹拌し、これに1−オクチルピペラジン(0.142g)を添加した。混合液を、周囲温度で18時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、表題の化合物(0.28g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.71(s,1H),3.79(s,4H),2.46(t,J=4.7Hz,4H),2.32(t,J=7.7Hz,2H),1.46(br s,2H),1.36-1.03(m,12H),0.82-0.79(m,3H)。
【0106】
次の実施例(16−38)の表題の化合物は、実施例15について指示したように、スキム1の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例16】
【0107】
【化29】
【0108】
(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−(1H−インドル−2−イル)−メタノン
【実施例17】
【0109】
【化30】
【0110】
(1H−インドル−2−イル)−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【実施例18】
【0111】
【化31】
【0112】
[4−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−(1H−インドル−2−イル)−メタノン
【実施例19】
【0113】
【化32】
【0114】
(4−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(1H−インドル−2−イル)−メタノン
【実施例20】
【0115】
【化33】
【0116】
(4−シクロペンチル−ピペラジン−1−イル)−(1H−インドル−2−イル)−メタノン
【実施例21】
【0117】
【化34】
【0118】
(1H−インドル−2−イル)−(4−フェネチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【実施例22】
【0119】
【化35】
【0120】
(1H−インドル−2−イル)−[4−(2−ピペリジン−1−イル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
【実施例23】
【0121】
【化36】
【0122】
[4−(2−エトキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−(1H−インドル−2−イル)−メタノン
【実施例24】
【0123】
【化37】
【0124】
(4−sec−ブチル−ピペラジン−1−イル)−(1H−インドル−2−イル)−メタノン
【実施例25】
【0125】
【化38】
【0126】
[4−(1−エチル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−(1H−インドル−2−イル)−メタノン
【実施例26】
【0127】
【化39】
【0128】
(1H−インドル−2−イル)−[4−(3−フェニル−プロピル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
【実施例27】
【0129】
【化40】
【0130】
(1H−インドル−2−イル)−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
【実施例28】
【0131】
【化41】
【0132】
[4−(2−ジプロピルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−(1H−インドル−2−イル)−メタノン
【実施例29】
【0133】
【化42】
【0134】
(1H−インドル−2−イル)−[4−(3−フェニル−アリル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
【実施例30】
【0135】
【化43】
【0136】
(1H−インドル−2−イル)−(4−ペンチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【実施例31】
【0137】
【化44】
【0138】
(4−ヘプチル−ピペラジン−1−イル)−(1H−インドル−2−イル)−メタノン
【実施例32】
【0139】
【化45】
【0140】
[4−(2−ジエチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−(1H−インドル−2−イル)−メタノン
【実施例33】
【0141】
【化46】
【0142】
(1H−インドル−2−イル)−[4−(4−メトキシ−ブチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
【実施例34】
【0143】
【化47】
【0144】
(4−アリル−ピペラジン−1−イル)−(1H−インドル−2−イル)−メタノン
【実施例35】
【0145】
【化48】
【0146】
[4−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−(1H−インドル−2−イル)−メタノン
【実施例36】
【0147】
【化49】
【0148】
(1H−インドル−2−イル)−[4−(1−メチル−ピペリジン−3−イル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
【実施例37】
【0149】
【化50】
【0150】
(1H−インドル−2−イル)−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.16(s,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),6.77(s,1H),4.59(m,2H),3.10(m,1H),2.94-2.86(m,2H),1.65(s,3H),1.14(d,J=5.6Hz,3H)。
【実施例38】
【0151】
【化51】
【0152】
(1−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ7.64(dt,J=1.0,7.8Hz,1H),7.38(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),7.19-7.14(m,1H),6.62(d,J=0.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.83(br m,4H),2.49(br m,4H),2.37(s,3H)。
【実施例39】
【0153】
【化52】
【0154】
(7−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
エタノール(25ml)中塩酸2−クロロフェニルヒドラジン(0.5g)を、ピルビン酸エチル(0.324g)および濃硫酸(3滴)と処理した。混合液を周囲温度で5分間撹拌し、そしてポリリン酸(0.5g)と処理した。混合液を還流温度において24時間加熱し、これにさらなるポリリン酸(0.5g)を添加し、そして加熱をさらに48時間継続した。反応混合液を、周囲温度まで冷却し、そして減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、そして水層のpHを飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって中性に調節した。有機画分を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、7−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(0.227g)を得た。この材料(0.102g)を、さらなる精製なしに使用した。エステルをエタノール(5ml)中1M水酸化リチウムと、続いて水(3ml)と処理し、そして周囲温度で18時間撹拌した。溶液を10%塩酸で酸性にして、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、7−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸(0.089g)を得た。この材料(0.089g)を、HATU(0.259g)、HOAT(0.093g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.158ml)およびDMF(0.6ml)中N−メチルピペラジン(0.05ml)と処理し、そして周囲温度で18時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中2−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.56g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.17(br s,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.21(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),3.88(br m,4H),2.45(t,J=5.1Hz,4H),2.29(s,3H)。
【0155】
次の実施例(40−43)の表題の化合物は、実施例39について指示したように、スキム2の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例40】
【0156】
【化53】
【0157】
(5,7−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.08(br s,1H),7.36(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.12(dd,J=1.8Hz,1H),6.56(d,J=2.3Hz,1H),3.77(br m,4H),2.34(t,J=5.1Hz,4H),2.20(s,3H)。
【実施例41】
【0158】
【化54】
【0159】
(4−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
【実施例42】
【0160】
【化55】
【0161】
(6−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.70(br s,1H),7.69(t,J=0.8Hz,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.24(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),6.76(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),3.98(br m,4H),2.54(t,J=5.1Hz,4H),2.37(s,3H)。
【実施例43】
【0162】
【化56】
【0163】
(7−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.06(br s,1H),7.51(dt,J=0.8,8.1Hz,1H),7.36(dd,J=7.7,0.8Hz,1H),6.96(t,J=7.8Hz,1H),6.76(d,J=2.3Hz,1H),3.87(br m,4H),2.43(t,J=5.1Hz,4H),2.28(s,3H).MS:C14H16BrN3O について計算された 正確な質量,321.05;m/z実測値,322.1[M+H]+。
【0164】
次の実施例(44)の表題の化合物は、スキム3の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例44】
【0165】
【化57】
【0166】
(5−ブロモ−ベンゾフラン−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
THF(7ml)中5−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸(0.346g)を、カルボニルジイミダゾール(0.214g)と処理し、そして周囲温度で2時間撹拌し、これにメチル−ピペラジン(0.129g)を添加した。混合液を、周囲温度で18時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中5%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.222g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ7.75(d,J=1.9Hz,1H),7.45(dd,J=8.8,19Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),3.83(br s,4H),2.48(t,J=4.8Hz,4H),2.33(s,3H),
13C NMR(400 MHz,CDCl3:δ159.4,153.4,150,3,129.6,129.0,124.9,116.8,113.5,111.3,55.3,54.9,46.8,46.1,42.9。
【実施例45】
【0167】
【化58】
【0168】
(4−ヘキシル−ピペラジン−1−イル)−(1H−インドル−2−イル)−メタノン
THF(200ml)中インドール−2−カルボン酸(5.2g)を、カルボニルジイミダゾール(4.8g)と処理し、そして周囲温度で10分間撹拌し、これに4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.0g)を添加した。混合液を、周囲温度で72時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過し、そして溶媒を蒸発させて固形物を得た。熱アルコールからの再結により4−(1H−インドール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.2g)を得た。
【0169】
ジクロロメタン(10ml)中4−(1H−インドール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.165g)をトリフルオロ酢酸(2ml)と処理し、そして周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、(1H−インドル−2−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン トリフルオロ酢酸塩を得た。(1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ7.63(d,J=8.07Hz,1H),7.44(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),7.24(m,1H),7.08(m,1H),6.91(s,1H),4.12(t,J=5.0Hz,4H),3.35(t,J=5.3Hz,4H))。
この中間体をアセトン(5ml)に溶解し、炭酸カリウム(0.22g)、ヨードヘキサン(0.106g)と処理し、そして50℃で10時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これを10%メタノール/ジクロロメタンで溶出する調製用薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(0.06g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.21(ddd,J=8.1,7.1,1.1Hz,1H),7.16-7.04(m,1H),6.81(s,1H),3.89(br s,4H),2.56(t,J=5.0Hz,4H),2.43-2.40(m,2H),1.58-1.52(m,2H),1.34(br s,6H),0.94-0.90(m,3H)。
【0170】
次の実施例(46−47)の表題の化合物は、実施例74について指示したように、スキム5の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例46】
【0171】
【化59】
【0172】
[4−(2−シクロヘキシル−エチル)−ピペラジン−1−イル]−(1H−インドル−2−イル)−メタノン
【実施例47】
【0173】
【化60】
【0174】
(1H−インドル−2−イル)−[4−(4−メチル−ペンチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
【実施例48】
【0175】
【化61】
【0176】
(3−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
周囲温度において酢酸(1ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.222g)を、臭素(0.05ml)と処理し、そして7時間撹拌した。反応混合液を水に注入し、1M水酸化ナトリウムの添加によって塩基性pHに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.154g)を得た。
【実施例49】
【0177】
【化62】
【0178】
(3,5−ジブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
周囲温度において酢酸(1ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.222g)を、臭素(0.10ml)と処理し、そして7時間撹拌した。反応混合液を水に注入し、1M水酸化ナトリウムの添加によって塩基性pHに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.123g)を得た。
【実施例50】
【0179】
【化63】
【0180】
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(3,5,7−トリブロモ−1H−インドル−2−イル)−メタノン
周囲温度において酢酸(1ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.222g)を、臭素(0.15ml)と処理し、そして7時間撹拌した。反応混合液を水に注入し、1M水酸化ナトリウムの添加によって塩基性pHに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.038g)を得た。
【実施例51】
【0181】
【化64】
【0182】
2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−3−カルバルデヒド
0℃においてDMF(1.5ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.206g)を、オキシ塩化リン(0.1ml)と10分以上処理した。反応混合液を周囲温度まで加温し、そして16時間撹拌した。反応混合液を水に注入し、1M水酸化ナトリウムの添加によって中性pHに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.108g)を得た。
【実施例52】
【0183】
【化65】
【0184】
(3−ヒドロキシメチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
酢酸エチル(1.5ml)中2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−3−カルバルデヒド(実施例51,0.094g)をホウ水素化ナトリウム(0.024g)と処理し、そして周囲温度において3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と処理し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(0.042g)を得た。
【実施例53】
【0185】
【化66】
【0186】
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(3−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドル−2−イル)−メタノン
周囲温度において酢酸(1.5ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.231g)をパラホルムアルデヒド(0.4g)およびピロリジン(0.16ml)と処理した。反応混合液を6時間60℃に加熱し、次いで水に注入し、そして溶液を1M水酸化ナトリウムの添加によって塩基性pHに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.1g)を得た。
【実施例54】
【0187】
【化67】
【0188】
(3−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
周囲温度においてジクロロメタン(3ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.5g)をN−クロロスクシンイミド(0.301g)と処理し、そして6時間撹拌した。反応混合液をエーテルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.36g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ2.36(3H),2.52(4H),3.79(4H),7.21(1H),7.31(1H),7.38(1H),7.64(1H),9.05(1H)。
【実施例55】
【0189】
【化68】
【0190】
(3,5−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
周囲温度においてジクロロメタン(3ml)中(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例1,0.23g)をN−クロロスクシンイミド(0.123g)と処理し、そして18時間撹拌した。反応混合液をエーテルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.13g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ2.36(3H),2.53(4H),3.79(4H),7.22(1H),7.29(1H),7.58(1H),10.39(1H)。
【実施例56】
【0191】
【化69】
【0192】
(5−ブロモ−3−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
周囲温度においてジクロロメタン(3ml)中(5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例3,0.27g)をN−クロロスクシンイミド(0.103g)と処理し、そして18時間撹拌した。反応混合液をエーテルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.16g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ2.35(3H),2.52(4H),3.78(4H),7.23(1H),7.35(1H),7.74(1H),9.84(1H)。
【実施例57】
【0193】
【化70】
【0194】
(3−ジメチルアミノメチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
表題の化合物を、実施例53の一般的操作にしたがって(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4)から製造した(参照:J.Am.Chem.Soc.,71:3541,1949)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.39(br,1H),7.78(m,1H),7.34(m,1H),7.21(m,1H),7.11(m,1H),5.28(s,2H),3.69(br,4H),2.40(br,4H),2.29(s,3H),2.24(s,6H)).MS(電子スプレー):C17H24N4O について計算された 正確な質量,300.20;m/z実測値,301.1[M+H]+。
【実施例58】
【0195】
【化71】
【0196】
(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタンチオン THF(1ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.123g)をLawesson’s試薬(0.243g)と処理し、そして周囲温度において一夜撹拌した。反応混合液を減圧濃縮し、そして残渣を調製用薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(0.02g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.21(br s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.29(d,J=7.3Hz,1H),7.12(m,1H),6.60(s,1H),4.39(br s,4H),3.85(br s,4H),2.63(s,3H)。
【0197】
次の実施例(59および60)の表題の化合物は、スキム1の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例59】
【0198】
【化72】
【0199】
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(5−ニトロ−1H−インドル−2−イル)−メタノン
ジクロロメタン(150ml)中5−ニトロインドール−2−カルボン酸(4.38g)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC,4.89g)の混合液を、N−メチルピペラジン(2.83ml)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン(200ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中0−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(1.8g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.97(br s,1H),8.58(d,J=2.15Hz,1H),8.11(dd,J=2.15,7.04Hz,1H),7.44(d,J=9.00Hz,1H),6.89(s,1H),3.95(br m,4H),2.52(t,J=4.89Hz,4H),2.34(s,3H).MS(電子スプレー):C14H16N4O3 について計算された 正確な質量,288.12;m/z実測値,289.1[M+H]+。
【実施例60】
【0200】
【化73】
【0201】
(7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
CH2Cl2(100ml)中7−メチルインドール−2−カルボン酸(1.79g,10mmol)、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC,2.88g,15mmol)の混合液を、N−メチルピペラジン(2.22ml,20mmol)と処理した。反応混合液を周囲温度で16時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(100ml)に溶解し、水(25mlX2)、次いでブライン(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、白色固体としての表題の化合物(2.5g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ11.07(br s,1H),7.43(d,J=7.04Hz,1H),7.00-6.92(m,2H),6.71(d,J=1.96Hz,1H),3.86(br s,4H),2.37(s,3H),2.35-2.28(m,4H),2.19(s,3H).MS(電子スプレー):C15H19N3O について計算された 正確な質量,257.15:m/z実測値,258.2[M+H]+。
【実施例61】
【0202】
【化74】
【0203】
(5−アミノ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
実施例59の生成物、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(5−ニトロ−1H−インドル−2−イル)−メタノン(1.8g)をCH3OH(50ml)中に溶解した。室温において、ギ酸アンモニウム(3.94g)を、続いて炭素に担持した10%パラジウム(0.66g)を添加した。反応混合液を50分間加熱還流し、冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中3−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(1.60g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.46(br s,1H),7.12(d,J=8.80Hz,1H),6.81(d,J=2.15Hz,1H),6.64(dd,J=2.15,6.46Hz,1H),6.54(d,J=1.37Hz,1H),3.88(br m,4H),3.70(br s,2H),2.40(t,J=4.70Hz,4H),2.25(s,3H).MS(電子スプレー):C14H18N4O について計算された 正確な質量,258.15;m/z実測値,259.1[M+H]+。
【実施例62】
【0204】
【化75】
【0205】
(7−アミノ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
実施例8の生成物、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(7−ニトロ−1H−インドル−2−イル)−メタノン(6.4g,22.2mmol)をCH3OH(110ml)中に溶解した。室温において、ギ酸アンモニウム(14.0g,222mmol)を、続いて炭素に担持した10%パラジウム(2.4g,2.22mmol)を添加した。反応混合液を40分間加熱還流し、冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中3−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、オフホワイト固体としての表題の化合物(4.4g,76.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3/CD3OD):δ7.08(d,J=7.83Hz,1H),6.94(t,J=7.83Hz,1H),6.73(s,1H),6.58(d,J=7.63Hz,1H),4.12(s,2H),3.92(br s,4H),2.51(br s,4H),2.34(s,3H).MS(電子スプレー):C14H18N4O について計算された 正確な質量,258.15;m/z実測値,259.1[M+H]+。
【0206】
次の実施例(63〜66)の表題の化合物は、スキム1の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例63】
【0207】
【化76】
【0208】
(6−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(5.0g)をTHF(90ml)中水酸化リチウム(2.33g)と、続いて水(30ml)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。溶液を10%塩酸で酸性にして、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(4.60g)を得た。ジクロロメタン(200ml)中この材料(4.64g)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(5.60g)を、N−メチルピペラジン(3.23ml)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。反応混合液を、ジクロロメタン(200ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中0−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、(6−メトキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(6.60g)を得た。この材料(0.16g)をジクロロメタン(10ml)に溶解した。室温において、1M三臭化ホウ素(1.5ml)を滴下した。反応混合液を一夜加熱還流し、続いて冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中0−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.12g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3/CD3OD):δ7.22(d,J=8.41Hz,1H),6.62(d,J=2.15Hz,1H),6.5-6.47(m,2H),3.69(br s,4H),2.30(t,J=5.09Hz,4H),2.13(s,3H).MS(電子スプレー):C14H17N3O2 について計算された 正確な質量,259.13;m/z実測値,260.1[M+H]+。
【実施例64】
【0209】
【化77】
【0210】
(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
ジクロロメタン(10ml)中5−クロロインドール−2−カルボン酸(0.196g)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.288g)の混合液を、2−メチル−ピペラジン(0.15g)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン(50ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.229g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.99(br s,1H),7.55(d,J=1.76Hz,1H),7.33(d,J=8.80Hz,1H),7.14(dd,J=1.96,6.65Hz,1H),6.63(br s,1H),4.55(br s,2H),3.23-2.61(m,5H),1.76(br s,1H),1.08(d,J=5.87Hz,1H).MS(電子スプレー):C14H16ClN3O について計算された 正確な質量,277.10;m/z実測値,278.1[M+H]+。
【実施例65】
【0211】
【化78】
【0212】
(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.99(br s,1H),7.55(d,J=1.76Hz,1H),7.33(d,J=8.80Hz,1H),7.14(dd,J=1.96,6.65Hz,1H),6.63(br s,1H),4.55(br s,2H),3.23-2.61(m,5H),1.76(br s,1H),1.08(d,J=5.87Hz,1H).MS(電子スプレー):C14H16ClN3O について計算された 正確な質量,277.10;m/z実測値,278.1[M+H]+。
【実施例66】
【0213】
【化79】
【0214】
(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.99(br s,1H),7.55(d,J=1.76Hz,1H),7.33(d,J=8.80Hz,1H),7.14(dd,J=1.96,6.65Hz,1H),6.63(br s,1H),4.55(br s,2H),3.23-2.61(m,5H),1.76(br s,1H),1.08(d,J=5.87Hz,1H).MS(電子スプレー):C14H16ClN3O について計算された 正確な質量,277.10;m/z実測値,278.1[M+H]+。
【実施例67】
【0215】
【化80】
【0216】
(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3,4−ジメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
実施例64の生成物、(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(0.19g)をジクロロメタン(10ml)に溶解した。室温において、パラホルムアルデヒド(0.031g)を、続いて酢酸(1滴)を添加した。反応混合液を周囲温度で5時間撹拌した。ホウ水素化トリアセトキシナトリウム(sodium triacetoxybrohydride)(0.318g)を添加した。反応混合液を周囲温度で16時間撹拌し、そしてジクロロメタン(20ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.22g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.69(br s,1H),7.56(d,J=1.76Hz,1H),7.33(d,J=8.80Hz,1H),7.16(dd,J=1.96,6.66(d,J=1.57Hz,1H),4.63-4.36(m,2H),3.63-2.67(m,3H),2.30(s,3H),2.30-2.20(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.12(d,J=5.87Hz,1H).MS(電子スプレー):C15H18ClN3O について計算された 正確な質量,291.11;m/z実測値,292.1[M+H]+。
【0217】
次の実施例(68)の表題の化合物は、スキム5の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例68】
【0218】
【化81】
【0219】
(7−アミノ−1H−インドル−2−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン
ジクロロメタン(50ml)中7−ニトロインドール−2−カルボン酸(4.38g)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(4.89g)の混合液を、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.63g)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン(20ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、4−(7−ニトロ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.17g)を得た。この材料(1.69g)をCH3OH(50ml)中に溶解した。室温において、ギ酸アンモニウム(2.85g)を、続いて炭素に担持した10%パラジウム(0.47g)を添加した。反応混合液を40分間加熱還流し、冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、4−(7−アミノ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.34g)を得た。この材料(1.3g)を20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(50ml)と処理し、そして周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、(7−アミノ−1H−インドル−2−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン トリフルオロ酢酸塩を得た。この中間体をジクロロメタン(100ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中0−10%アンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.824g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3/CD3OD):δ7.09(d,J=7.83Hz,1H),6.95(t,J=7.63Hz,1H),6.72(s,1H),6.60(d,J=7.63Hz,1H),4.20(br s,4H),3.88(br s,4H),2.94(t,J=5.09Hz,3H).MS(電子スプレー):C13H16N4O について計算された 正確な質量,244.13;m/z実測値,245.1[M+H]+。
【0220】
次の実施例(69−70)の表題の化合物は、スキム4の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例69】
【0221】
【化82】
【0222】
(7−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
室温において、シュウ酸ジエチル(13.6ml)を、無水エチルエーテル(200ml)中カリウムエトキシド(8.4g)溶液に添加した。10分後、3−メチル2−ニトロアニソール(16.7g)を添加し、そして周囲温度で24時間撹拌した。塊状の濃紫色カリウム塩を濾過によって分離し、そして濾液が無色になるまで無水エーテルで洗浄した。この塩を塩化アンモニウム水溶液に溶解し、そして溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、3−(3−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(14.0g)を得た。この材料(14.0g)を活性炭素に担持の5wt.%パラジウム(1.4g)を含有するエタノール(200ml)に溶解し、そして60psiH2においてParrハイドロゲネーター内においた。2時間後、混合液をセライトを通して濾過し、そして濃縮して透明液を得た。液をシリカゲルクロマトグラフィー(5−30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(7−メトキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(11.7g)を得た。このエチルエステル(4.0g)をTHF(100ml)中水酸化リチウム(1.75g)と、続いて水(30ml)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。溶液を10%塩酸で酸性にして、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(3.50g)を得た。ジクロロメタン(100ml)中この材料(3.50g)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(5.26g)を、N−メチルピペラジン(3.05ml)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。反応混合液を、ジクロロメタン(200ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、(7−メトキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(4.50g)を得た。この材料(3.5g)をジクロロメタン(85ml)に溶解した。室温において、1M三臭化ホウ素(2.42ml)を滴下した。反応混合液を2時間加熱還流し、冷却し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止した。懸濁液を濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(1.95g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3/CD3OD):δ7.52(s,1H),7.16(dd,J=0.78,7.24Hz,1H),6.96(t,J=7.63Hz,1H),6.77(s,1H),6.70(dd,J=0.98,6.65Hz,1H),3.93(br s,4H),2.55(t,J=5.09Hz,4H),2.38(s,3H).MS(電子スプレー):C14H17N3O2 について計算された 正確な質量,259.13;m/z実測値,260.1[M+H]+。
【実施例70】
【0223】
【化83】
【0224】
(5,7−ジメチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.68(br s,1H),7.20(s,1H),6.80(s,1H),6.65(d,J=2.15Hz,1H),3.91(br s,4H),2.39(t,J=4.50Hz,4H),2.35(s,6H),2.26(s,3H).MS(電子スプレー):C16H21N3O について計算された 正確な質量,271.17;m/z実測値,272.1[M+H]+。
【実施例71】
【0225】
【化84】
【0226】
(5−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
エタノール(3ml)および酢酸エチル(5ml)の混合液中実施例5の生成物、(5−ベンジルオキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(0.2g)混合液を、炭素に担持の10%パラジウム(約0.025g)をと処理し、そして大気圧において2時間水素化した。反応混合液をセライトのパッドを通して濾過し、そして残渣をメタノールで洗浄した。合わせた濾液中の溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中3−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.034g,23%)を得た。1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.20(d,J=8.0Hz,1H),6.90(m,1H),6.75(dd,J=4,8Hz,1H),6.54(m,1H),3.80(br.m,4H),2.44(m,4H),2.27(s,3H).MS(電子スプレー):C14H17N3O2 について計算された 正確な質量,259.13;m/z実測値,260.0[M+H]+。
【実施例72】
【0227】
【化85】
【0228】
(4,5−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
表題の化合物をスキム2の一般的操作にしたがって製造した。ベンゼン(50ml)中3,4−ジクロロフェニル(5.0g)混合液を、ピルビン酸エチル(2.6ml)およびパラトルエンスルホン酸(痕跡量)と連続して処理した。混合液を還流温度(Dean and Stark条件)において5時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却して2−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エチルエステル溶液を得た。別に、ベンゼン(150ml)中p−トルエンスルホン酸(15g)溶液を還流温度(Dean and Stark条件)において2時間加熱し、次いでヒドラゾン溶液と処理した。3時間後、反応混合液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびジエチルエーテルと処理した。有機画分を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発して橙色固形物を得た。固形物をシリカゲルクロマトグラフィー(15−75%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、4,5−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(0.5g,8%)および5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(0.297g,5%)を得た。これらの材料をさらなる精製なしに別々に使用した。
【0229】
4,5−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(0.5g)を、エタノール中1M水酸化リチウム(3ml)と処理し、そして水浴で2時間加熱した。溶液を10%塩酸で酸性にして、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、4,5−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸(0.27g,60%)を得た。この材料を、塩酸−エチル−3(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(0.5g)と処理し,DMF(2ml)およびジクロロメタン(2ml)中HOBT(0.4g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1ml)をN−メチルピペラジン(0.2ml)と処理し、周囲温度で18時間撹拌し、次いで水で希釈した。有機部分を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中3−8%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.15g,40%)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.2(br.s,1H),7.25-7.16(m,2H),6.75(d,J=2Hz,1H),3.92(br.m,4H),2.47(m,4H),2.30(s,3H).MS(電子スプレー):C14H15Cl2N3O について計算された 正確な質量,311.06;m/z実測値,312.0[M+H]+。
【実施例73】
【0230】
【化86】
【0231】
(5,6−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
前記実施例(72)の操作を用いて、表題の化合物を5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルから製造した。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.9(br.s,1H),7.97(s,1H),7.79(m,1H),6.94(m,1H),4.20(br.m,4H),2.77(m,4H),2.26(s,3H).MS(電子スプレー):C14H15Cl2N3O について計算された 正確な質量,311.06;m/z実測値,312.0[M+H]+。
【0232】
次の実施例(74)の表題の化合物は、スキム5の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例74】
【0233】
【化87】
【0234】
(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
A.4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
CH2Cl2(200ml)中5−クロロインドール−2−カルボン酸(10g)、1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(10.5g)および4−ジメチルアミノピリジン(6.3g)の混合液を触媒量のHOBT(0.2g)と処理した。得られる混合液を0℃に冷却し、そしてEDCl(10.8g)を添加した。次いで反応液を徐々に周囲温度まで温め、そして24時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られる残渣に水を添加した。生成物を沈殿させ、そして水(2x50ml)およびEt2O(30ml)で洗浄した。得られる固形物を減圧下で乾燥して得た(18.2g)。MS(エレクトロスプレー):C18H22ClN3O3の正確な計算質量、363.13;m/z測定値、362.3[H−H]−.
B.(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン
段階Aからの生成物(11g)をCH2Cl2(75ml)中に懸濁し、そしてTFAを滴下した(75ml)。得られる溶液を周囲温度において一夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、そして得られる残渣をCH2Cl2(100ml)に溶解した。飽和NaHCO3水溶液(100ml)を撹拌しながら徐々に添加した。20分後、有機層を分離し、水(10ml)、次いでブライン(30ml)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。次いで、有機層を減圧濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(0−35%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(7.6g)を得た。MS(エレクトロスプレー):C13H14ClN3Oの正確な計算質量、263.08;m/z測定値、264.1[M+H]+.
C.(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
段階Bからの生成物(1.0g)をCH3CN(10ml)中に溶解し、そして2−ブロモエタノール(0.5g)、次いでK2CO3(0.8g)と処理した。得られる混合液を60℃において一夜加熱した。混合液を周囲温度に冷却し、濾過し、そして減圧濃縮した。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.5g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.09(br s,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.23(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),6.69(d,J=0.8Hz,1H),3.95(br m,3H),3.72-3.69(m,2H),2.67-2.64(m,4H),2.52(br s,3H).MS(電子スプレー):C15H18ClN3O2 について計算された 正確な質量,307.78;m/z実測値,308.1[M+H]+。
【実施例75】
【0235】
【化88】
【0236】
[5−(3−メトキシ−フェニル)−1H−インドル−2−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
乾燥トルエン(0.5ml)中(5−ブロモ−1H−インドル−2−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例3,0.057g)の懸濁液を、N2雰囲気下でPd(OH)2(0.001g)と処理した。次いで、得られる混合液を3−メトキシフェニルボロン酸(0.057g)と、次いでK3PO4(0.12g)と処理し、そして95℃で24時間加熱した。反応混合液を周囲温度まで冷却し、そして水(2ml)およびトルエン(10ml)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(2ml)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−12%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.005g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.96(br s,1H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.21(s,1H),7.17(m,1H),6.87(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),6.82(d,J=1.8Hz,1H),3.99(br s,4H),3.86(s,3H),2.52(t,J=4.9Hz,4H),2.35(s,3H).MS(電子スプレー):C21H23N3O2 について計算された 正確な質量,349.18;m/z実測値,350.2[M+H]+。
【0237】
次の実施例(76)の表題の化合物は、実施例75の一般的操作にしたがって製造した。
【実施例76】
【0238】
【化89】
【0239】
(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(5−p−トリル−1H−インドル−2−イル)−メタノン
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.24(br s,1H),7.81(m,1H),7.54-7.46(m,5H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),6.82(dd,J=0.7,2.1Hz,1H),3.97(br s,4H),2.52(t,J=5.1,4H),2.40(s,3H),2.36(s,3H).MS(電子スプレー):C21H23N3O について計算された 正確な質量,333.18;m/z実測値,334.2[M+H]+。
【0240】
F.生物学的実施例
実施例1
【0241】
組み換えヒト・ヒスタミンH 4 受容体における結合アッセイ
SK−N−MC細胞またはCOS7細胞を、pH4Rにより一過性にトランスフェクションし、そして150cm2組織培養皿において増殖した。細胞を生理食塩水で洗浄し、細胞スクレイパーでこすり取り、そして遠心分離(1000rpm,5分)によって回収した。細胞膜は、polytron組織ホモジナイザーを用いて高速で10秒間、20mMTris−HCl中での細胞ペレットのホモジナイゼーションによって調製された。ホモジネートを4℃で5分間1000rpmにおいて遠心した。次いで、上澄液を回収し、そして4℃で25分間20,000xgにおいて遠心した。最終ペレットを50mMTris−HCl中に再懸濁した。細胞膜を、過剰のヒスタミン(10000nM)の存在または不在下で3H−ヒスタミン(5nM−70nM)とともにインキュベートした。インキュベーションは室温で45分間行われた。膜は、WhatmanGF/Cフィルター上での急速濾過によって回収し、そして氷冷50mMTris−HClで4回洗浄した。次いで、フィルターを乾燥し、シンチレーターと混合し、そして放射能をカウントした。ヒト・ヒスタミンH4受容体を発現しているSK−N−MCまたはCOS7細胞が使用されて、試験される種々の濃度のインヒビターまたは化合物の存在下で上記反応液をインキュベートすることによって他の化合物の結合親和力ならびにそれらの3H−リガンド結合置換能を測定した。3H−ヒスタミンを用いる競合結合研究では、Ki値は、Cheng and Prusoffにしたがって実験的に決定した5nMのKD値および5nMリガンド濃度に基づいて計算された;Ki=(IC50)/(1+([L]/(KD)).
実施例2
【0242】
マウスにおけるザイモサンで誘導される腹膜炎の、ヒスタミンH 4 受容体アンタゴニストによる抑制
この実施例は、ヒスタミンH4受容体アンタゴニストが、サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)細胞壁の不溶性多糖成分であるザイモサンによって誘導される腹膜炎を阻止できることを例証する。これは、通常、マウスにおいて腹膜炎を誘導するために使用され、そしてマスト細胞依存様式で作用すると考えられる。
【0243】
材料および方法
動物
オスの異系交配Swiss白子マウスは、Bantin and Kingman(T.O.strain;Hull,Humberside)から購入し、そして水道水とともに標準チャウ(chow)ペレット食を自由摂取させ、そして12:00時間明/暗周期で維持した。すべての動物を、実験当日に体重を〜30gに達せさせるために実験前少なくとも3日間飼育した。この特定の実験では、体重は30.5±0.3g(n=32)であった。動物は、下記の全s.c.およびi.p.処置のためにハロタンで短時間(30−60秒)麻酔された。
【0244】
薬物処置および実験計画
薬物は室温、暗所で保存された。実験当日、薬物を下記のように無菌PBSに溶解し、そして十分に撹拌した。
【0245】
化学的実施例1からの化合物を10mg/5mlに調製し、そして5ml/kgにおいて注射した。イメチット(imetit)は5mg/5mlに調製し、そして5ml/kgにおいて注射した。
チオペラミド(thioperamide)を5mg/5mlに調製し、そして5ml/kgにおいて注射した。
【0246】
時間 −15分:化合物またはPBSを報告した用量でs.c.投与。
【0247】
時間 0:時間0において、マウスは1mgザイモサンA(Sigma)i.p.を受けた。
【0248】
時間 +2時間:化合物またはPBSを報告した用量でs.c.投与。
【0249】
時間 +4:腹膜腔を、4時間後に3mMEDTAを含有するPBS3mlで洗浄し、そして洗浄液の一定分量(100μl)を採取し、Turk’s溶液(3%酢酸中0.01%クリスタルバイオレット)において1:10希釈することによって遊走した白血球数を決定した。そこで、サンプルを撹拌し、そして染色された細胞溶液10μlをNeubauer血球計に置いた。分別細胞カウントを光学顕微鏡(Olympus B061)を用いて実施した。それらの染色質特性およびそれらの核と細胞質の外観に鑑みて、多形核白血球(PMN;>95%好中球)は容易に同定できた。
【0250】
実験群は下記のとおりである:
PBS+ザイモサン、n=8
実施例1からの化合物+ザイモサン,n=8
イメチット+ザイモサン,n=8
チオペラミド+ザイモサン,n=8
統計学
データは、1匹のマウスについて示され、そしてまた、1群当たり8マウスの平均値±SDまたは標準誤差(SE)として示される。また、抑制%が示される。統計学的差異は、Bonferroni’s post−hoc検定によって決定された。
【0251】
結果
【0252】
【表1】
【0253】
データ解析から、ザイモサンは、4時間時点で強い白血球溢出応答を起こすことが分かった。10mg/kg化合物1による処置は、PMN流入を有意に減少させた(表1において、化合物1群に対するPBS群の比較)。抑制の程度は>60%であった。イメチット(5mg/kg)は活性がなかったが、一方、有意な抑制効果が5mg/kgチオペラミドによって得られた。
【0254】
結論
結果的に、この研究は、用量10mg/kgで投与されたヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、化合物1が、マウス腹膜腔におけるザイモサンの局所的適用に応答する細胞補充(recruitment)の実験モデルにおいてPMN蓄積を減少するのに効果的であることを例証している。さらにまた、二重H3/H4受容体アンタゴニストであるチオペラミドもまた効果的である。二重H3/H4受容体アゴニスト、イメチットは何らの効果も有しない。このことは、ヒスタミンH4受容体のアンタゴニストがザイモサンによって誘導される炎症を阻止できることを示している。
実施例3
【0255】
マウスにおける尿酸ナトリウム結晶で誘導される腹膜炎の、ヒスタミンH 4 受容体アンタゴニストによる抑制
この実施例は、ヒスタミンH4受容体アンタゴニストが、尿酸ナトリウム結晶によって誘導される腹膜炎を阻止できるという最初の発見を例証する。そのような結晶は、急性痛風性関節炎に関連する炎症の主原因である。
【0256】
材料および方法
動物
オスの異系交配Swiss白子マウスは、Bantin and Kingman(T.O.strain;Hull,Humberside)から購入し、そして水道水とともに標準チャウペレット食を自由摂取させ、そして12:00時間明/暗周期で維持した。すべての動物を、実験当日に体重を〜30gに達せさせるために実験前少なくとも3日間飼育した。この特定の実験では、体重は30±1g(n=32)であった。
【0257】
薬物処置および実験計画
化合物1は室温、暗所で保存された。実験当日、化合物1は、濃度3mg/mlになるようリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)に溶解した。時間 −15分において、化合物1は、用量10mg/kgにおいてs.c.投与され、一方、対照群は媒質(10ml/kg)のみを受けた。3mgの尿酸モノナトリウム結晶(MSU)を受けるマウスは、時間 0において腹腔内に投与された。時間 +2時間および時間 +4時間では、化合物1(10mg/kg)または媒質(10ml/kg)がs.c.投与された。
時間 +6時間 :腹膜腔を、6時間後に3mMEDTAを含有するPBS3mlにより洗浄し、そして洗浄液の一定分量(100μl)を採取し、Turk’s溶液(3%酢酸中0.01%クリスタルバイオレット)において1:10希釈することによって遊走した白血球数を決定した。そこで、サンプルを撹拌し、そして染色された細胞溶液10μlをNeubauer血球計に置いた。分別細胞カウントを光学顕微鏡(Olympus B061)を用いて実施した。それらの染色質特性およびそれらの核と細胞質の外観に鑑みて、細胞多形核細胞(PMN;>95%好中球)は容易に区別できた。
【0258】
実験群は下記のとおりである:
媒質+MSU結晶、n=8
化合物1+MSU結晶,n=8
統計学
データは、1匹のマウスについて示され、そしてまた、1群当たり(n)マウスの平均値±SEとして示される。統計学的差異は、Student’s t検定によって決定された。P値<0.05は有意ととらえられる。
【0259】
結果
【0260】
【表2】
【0261】
マウスは、−15分、+2時間および+4時間においてPBS(10ml/kg)または化合物1(10mg/kg)のいずれかにより、そして時間0において3mgのMSU結晶により処置された。腹膜腔へのPMN流入は、実験の部において記述されたように、洗浄液の回収と特異的染色の後6時間時点で測定された。
【0262】
結論
期待したように、MSU結晶は、6時間時点で強いPMN溢出を起こした。特異的ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、化合物1による処置は、PMN遊走を有意に減少させた(表2):抑制の程度は24%であった。結果的に、この研究は、ヒスタミンH4受容体アンタゴニストが、マウス腹膜腔におけるMSU結晶の局所的適用に応答する細胞補充の実験モデルにおいてPMN蓄積を減少させるのに効果的であることを例証している。
実施例4
【0263】
マウスにおけるクロトン油で誘導される局所的炎症の、ヒスタミンH 4 受容体アンタゴニストによる抑制
この実施例は、ヒスタミンH4受容体アンタゴニストが、クロトン油の局所的適用に伴う炎症を阻止できるという発見を例証する。
【0264】
材料および方法
動物
体重22±1gのオスまたはメスのICR由来マウスが使用された。5動物用の空間割り付けは45x23x15cmであった。マウスはAPEC Rケージにおいて飼育された。すべての動物を、12:00時間明/暗周期を有する制御される温度(22℃−24℃)と湿度(60%−80%)下で維持した。マウス用の標準labチャウ(LabDiet Rodent Diet,PMI Nutrition International,USA)および水道水の自由摂取が許された。
【0265】
化学品
アセトン(Wako,Japan)、クロトン油(Sigma,USA)、インドメタシン(Sigma,USA)および発熱物質不含の生理食塩水(Astar,Taiwan)。
【0266】
プロトコル クロトン油誘導の局所的炎症
体重22±1gの5匹のICR由来オス・マウス群を使用した。化合物1(10mg/kg)および媒質(0.9%NaCl)ならびにポジティブ対照インドメタシン(30mg/kg)が、クロトン油(20μlアセトン中8%)を局所的に適用した30分前ならびに2および4時間後に試験動物に皮下投与された。耳の腫脹を炎症の指標として、クロトン油6時間後にDyerモデルミクロメーターゲージによって測定した。
【0267】
結果
【0268】
【表3】
【0269】
結論
クロトン油で誘導される局所的炎症の耳腫脹アッセイにおいて、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、化合物1は、用量10mg/kgx3(s.c.)において、媒質対照に較べて有意に腫脹を低下させた。この効果はインドメタシン(30mg/kgx3)に類似していた。これらの結果は、ヒスタミンH4受容体アンタゴニストが抗炎症薬剤として作用できることを示している。
実施例5
【0270】
H 4 発現の細胞タイプ分布状態
RNAは、種々の細胞からRNeasyキット(Qiagen,Valencia,CA)を使用して製造者の指示にしたがって調製された。RNAサンプル(5μg)をRNAゲルにおいて展開し、次いで、ナイロンブロット(Hybond,Amersham Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ))に一夜転移した。ブロットを、ExpressHyb溶液(CLONTECH)と68℃で30分間プレハイブリダイズした。H4受容体DNAは、rediprime IIキット(Amersham Pharmacia Biotech)を用いて標識された。ブロットを、68℃で2時間ハイブリダイズし、続いて室温で40分の1回洗浄段階(23 SSCおよび0.05%SDS)、および50℃で40分の第2洗浄段階(0.13 SSCおよび0.1%SDS)を実施した。ブロットを、2種の増感紙を用いて一夜27℃でX線フィルムに露出した。
【0271】
結論
ノザンブロットの結果は、H4受容体が、骨髄由来のマスト細胞(BMMC)腹膜マスト細胞、および好酸球において発現されることを示す。これらのポジティブな結果は公表された文献と一致している(例えば、背景の部における、Oda et al.,Nguyen et al.,and Morse et al.)。しかしながら、ノザンブロット実験のネガティブな結果、例えば好中球によって発現された明らかに測定不能なレ
ベルのH4受容体の発見は、上記文献の知見とは若干異なっている。これは、使用された異なる方法によって説明できるであろう。また、さらなる研究がこれらの結果を明らかにするであろう。
【0272】
【表4】
【0273】
G.他の実施態様
本発明の特徴および利点は当該技術分野における普通の技術者には明白である。概要、詳細な記述、背景、実施例および請求の範囲を含むこの開示に基づいて、当該技術分野における普通の技術者は、種々の条件および使用への改変および応用を作成することができるであろう。本明細書に記述される公表物は、引用によって完全に組み入れられている。また、これらの他の実施態様は本発明の範囲内にある。
Claims (40)
- 式(I):
R2’は、H、メチル、エチル、NRpRq、−(CO)NRpRq、−(CO)ORr、−CH2NRpRqもしくはCH2ORrであり;式中、Rp、RqおよびRrは、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル;(C3−6シクロアルキル)(C1−2アルキレン)、ベンジルもしくはフェネチルから独立に選択されるか;または、RpおよびRqは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SおよびNから選択される0もしくは1個の付加的なヘテロ原子を含む4−7員複素環を形成し;
R3’は、H、メチル、エチル、NRsRt、−(CO)NRsRt、−(CO)ORu、−CH2NRsRtもしくはCH2ORuであり;式中、Rs、RtおよびRuは、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル;(C3−6シクロアルキル)(C1−2アルキレン)、ベンジルもしくはフェネチルから独立に選択されるか;または、RsおよびRtは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SおよびNから選択される0もしくは1個の付加的なヘテロ原子を含む4−7員複素環を形成し;
R5’はメチル、エチルもしくはHであり;
R6’はメチル、エチルもしくはHであり;
R7’はメチル、エチルもしくはHであり;
X4はNR1もしくはSであり;
X1はCR3であり;
R3は、F、Cl、Br、CHO、Rf、RfRg−、Rf−O−Rg−、もしくは(Rh)(Ri)N−Rg−であり、式中RfはH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C2−5複素環基もしくはフェニルであり;式中RgはC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C3−6シクロアルキレン、二価のC3−6複素環基もしくはフェニレンであり;ならびに、RhおよびRiは、それぞれ独立にH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルであり;
X2はNReもしくはOであるが、但し、X1がNである場合にX2はNReであり;ReはHもしくはC1−6アルキルであり;
X3はNであり;
Zは=Oもしくは=Sであり;
R4およびR6のそれぞれは、独立にH、F、Cl、Br、I、COOH、OH、ニトロ、アミノ、シアノ、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
R5は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rj、OH、ニトロ、NRjRk、シアノ、フェニル、−OCH2−Ph、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
R7は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rm、OH、ニトロ、NRlRm、シアノ、フェニル、−OCH2−Ph、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
式中、Rj、Rk、RlおよびRmのそれぞれは、H、C1−6アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびC1−6アルコキシから独立に選択され;
上のヒドロカルビル(アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキルなどを包含する)もしくは複素環基のそれぞれは、C1−3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1−3アルコキシから選択される1と3個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換され;
式中、nは0、1もしくは2であり;nが2である場合、部分−(CHR5’)n=2−は−(CHR5’−CHR7’)−であり、式中CHR5’はCHR6’とCHR7’との間であるが;但し、ZがOである場合、R1、R2’、R3、R4、R5、R6およびR7の最低1個がH以外であり;
ならびに、但し、ZがOであり、n=1、ならびにR4、R5、R6、R7、R2’、R3’、R5’およびR6’のそれぞれがHである場合には、(a)X2がNHである場合にはR1が(i)メチル、ピリジル、フェニルもしくはベンジルでなく、そして(b)X2がOである場合にはR1はメチルでなく;
ならびに、但し、ZがOであり、X2がNHであり、n=1、R1がメチルであり、R4、R6、R7、R2’、R3’、R5’およびR6’のそれぞれがHである場合には、R5はメトキシでない];
の化合物あるいはその製薬学的に許容できる塩、エステルもしくはアミド。 - 以下の式:
R2はオルトもしくはメタであり、かつ、メチルもしくはHであり;
X1はCR3であり;
R3は、F、Cl、Br、Rf、RfRg−、Rf−O−Rg−、もしくは(Rh)(Ri)N−Rg−であり、式中RfはH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C2−5複素環基もしくはフェニルであり;式中RgはC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C3−6シクロアルキレン、二価のC3−6複素環基もしくはフェニレンであり;ならびに、RhおよびRiはそれぞれ独立にH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルであり;
X2はNReもしくはOであるが、但し、X1がNである場合はX2がNReであり;ReはHもしくはC1−6アルキルであり;
X3はNであり;
Zは=Oもしくは=Sであり;
R4およびR6のそれぞれは、独立にH、F、Cl、Br、I、COOH、OH、ニトロ、アミノ、シアノ、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
R5は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rj、OH、ニトロ、NRjRk、シアノ、−OCH2−Ph、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
R7は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rm、OH、ニトロ、NRlRm、シアノ、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
式中、Rj、Rk、RlおよびRmのそれぞれは、H、C1−6アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびC1−6アルコキシから独立に選択され;
上のヒドロカルビルもしくは複素環基のそれぞれは、C1−3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1−3アルコキシから選択される1と3個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換されるが;
但し、ZがOである場合、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の最低1個がH以外である]
の、請求項1記載の化合物またはその製薬学的に許容できる塩、エステルもしくはアミド。 - R1がRa、RaRb−、Ra−O−Rb−もしくは(Rc)(Rd)N−Rb−であり、式中RaはH、C1−10アルキル、C2−5アルケニル、C3−8シクロアルキル、C2−5複素環基もしくはフェニルであり;式中RbはC1−6アルキレンもしくはC2−8アルケニレンであり;ならびに、RcおよびRdはそれぞれ独立にH、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C3−8シクロアルキルもしくはフェニルであり;
R2’がメチルもしくはHであり;
R3’がメチルもしくはHであり;
R5’がメチルもしくはHであり;
R6’がメチルもしくはHであり;
R7’がメチルもしくはHであり;
X1がCR3であり;
R3が、F、Cl、Br、メチル、エチルもしくはプロピルであり;
X2がNReもしくはOであるが、但し、X1がNである場合はX2がNReであり;ReはHもしくはC1−6アルキルであり;
X3がNであり;
Zが=Oもしくは=Sであり;
R4およびR6のそれぞれが、独立にH、F、Cl、Br、I、COOH、OH、ニトロ、アミノ、シアノ、C1−3アルコキシもしくはC1−3アルキルであり;
R5が、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rj、OH、ニトロ、NRjRk、シアノ、−OCH2−Ph、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
R7が、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rm、OH、ニトロ、NRlRm、シアノ、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
式中、Rj、Rk、RlおよびRmのそれぞれが、H、C1−6アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびC1−6アルコキシから独立に選択され;
上のヒドロカルビルもしくは複素環基のそれぞれは、C1−3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1−3アルコキシから選択される1と3個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換され;
nが1であるが;
但し、ZがOである場合、R1、R2’、R3、R4、R5、R6およびR7の最低1個がH以外である、請求項1記載の化合物またはその製薬学的に許容できる塩、エステルもしくはアミド。 - R1がH、メチルもしくはエチルであり、
R2’およびR3’の一方がメチルであり、かつ、他方がHであり、式中R1がHであり;R2はそうでなければHであり;
X1がCR3であり;R3はH、F、ClもしくはBrであり;
X2がNReもしくはOであり;
ReがHもしくはC1−3アルキルであり;
Zが=Oもしくは=Sであり;
R4およびR6のそれぞれが独立にH、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノもしくはアミノであり;
R5がH、F、Cl、Br、COOH、OH、アミノ、シアノ、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;ならびに
R7が、H、F、Cl、Br、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノもしくはアミノであるが;但しR5およびR7の少なくとも一方がHでない、請求項1記載の化合物。 - R1がH、メチルもしくはエチルであり;
R2’およびR3’が独立にメチルもしくはHであり;
X1がCR3もしくはNであり;R3がH、FもしくはClであり;
X2がNReもしくはOであるが、但し、X1がNである場合、X2がNReであり;ReはHもしくはC1−6アルキルであり;
Zが=Oもしくは=Sであり;
R4およびR6のそれぞれがHであり;
R5が、H、F、Cl、Br、メチル、エチルもしくはプロピルであり;ならびに
R7が、H、F、Cl、BrもしくはC1−4アルキルであるが;但し、R5およびR7の少なくとも一方がHでない、請求項1記載の化合物。 - X2がNである、請求項1記載の化合物。
- X2がOである、請求項1記載の化合物。
- R1がH、メチルもしくはエチルである、請求項1記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項8記載の化合物。
- R2’がHである、請求項1記載の化合物。
- R2’がメチルである、請求項1記載の化合物。
- R3がHもしくはClである、請求項1記載の化合物。
- R3がClである、請求項12記載の化合物。
- R5がF、Cl、Brもしくはメチルであり、かつ、R7がF、ClもしくはBrである、請求項1記載の化合物。
- R5およびR7のそれぞれが、H、F、Cl、Brおよびメチルから独立に選択されるが、但し、R5およびR7の少なくとも一方がHでない、請求項1記載の化合物。
- R4およびR6のそれぞれが独立にH、メチルもしくはClである、請求項1記載の化合物。
- R3がHもしくはClであり;R5がF、Cl、Brもしくはメチルであり;およびR7がH、F、ClもしくはBrである、請求項1記載の化合物。
- R4およびR6のそれぞれが独立にH、メチルもしくはClである、請求項17記載の化合物。
- Zが=Sである、請求項1記載の化合物。
- (5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−フルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,7−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(3,5−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンから選択される、請求項1記載の化合物。
- (6−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(1H−インドル−2−イル)−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−ベンゾフラン−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタネチオンから選択される、請求項1記載の化合物。
- (5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(5,7−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンから選択される、請求項20記載の化合物。
- (4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(5−トリフルオロメチル−1H−インドル−2−イル)−メタノン;(7−アミノ−5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−アミノ−7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−アミノ−5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−アミノ−7−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−フルオロ−7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−6−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(6−ブロモ−7−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(4−ブロモ−7−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(6−ブロモ−7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(4−ブロモ−7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
から選択される、請求項1記載の化合物。 - (5,7−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,6−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(4,6−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンから選択される、請求項1記載の化合物。
- 1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル;4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル;4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸アミド;1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸アミド;4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルアミド;1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸ジメチルアミド;4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸ジメチルアミド;1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸ジメチルアミド;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−ヒドロキシメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−メトキシメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(2−メトキシメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−3−メチルアミノメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−2−メチルアミノメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−ジメチルアミノメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(2−ジメチルアミノメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン
から選択される、請求項1記載の化合物。 - 請求項1記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物。
- 請求項2記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物。
- 請求項3記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物。
- (5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−フルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,7−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(3,5−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(6−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(1H−インドル−2−イル)−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−ベンゾフラン−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタネチオンから選択される化合物を含んで成る、請求項23記載の製薬学的組成物。
- (a)請求項1、2もしくは3記載の化合物および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物、ならびに(b)H4媒介性の疾患もしくは病状の治療もしくは予防のための前記組成物の投与のための説明書を含んで成る包装された薬物。
- 製薬学的に有効な量の、請求項1記載の化合物を含んで成る組成物を患者に投与することを含んで成る、患者におけるH4媒介性の病状の治療方法。
- 製薬学的に有効なH4阻害量の、請求項1記載の化合物を含んで成る組成物を患者に投与することを含んで成る、患者におけるH4媒介性の病状の治療方法。
- 前記化合物が請求項2記載の化合物である、請求項32記載の方法。
- 前記化合物が請求項3記載の化合物である、請求項32記載の方法。
- 前記化合物が:(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−フルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,7−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(3,5−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(6−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(1H−インドル−2−イル)−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−ベンゾフラン−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタネチオンから選択される、請求項32記載の方法。
- 前記H4媒介性の病状が:炎症性障害、喘息、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、アレルギー性障害、自己免疫疾患、リンパ障害および免疫不全障害から選択される、請求項32記載の方法。
- 前記H4媒介性の病状が、炎症性障害もしくはアレルギー性障害である、請求項36記載の方法。
- 前記炎症性障害が:急性炎症、アレルギー性炎症および慢性炎症から選択される炎症媒介性の病状である、請求項37記載の方法。
- 製薬学的に有効な量の、請求項1、21もしくは22記載の化合物を含んで成る組成物を患者に投与することを含んで成る、患者における喘息の治療方法。
- 製薬学的に有効な量の、請求項1、21もしくは22記載の化合物を含んで成る組成物を患者に投与することを含んで成る、患者におけるアレルギー性障害の治療方法。
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