PT1761519E - Derivados de indole utilizados como antagonistas do receptor de histamina - Google Patents

Derivados de indole utilizados como antagonistas do receptor de histamina Download PDF

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PT1761519E
PT1761519E PT05756581T PT05756581T PT1761519E PT 1761519 E PT1761519 E PT 1761519E PT 05756581 T PT05756581 T PT 05756581T PT 05756581 T PT05756581 T PT 05756581T PT 1761519 E PT1761519 E PT 1761519E
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piperidin
yloxy
isopropyl
indol
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Cornelia Hertel
Matthias Heinrich Nettekoven
Silvia Gatti Mcarthur
Jean-Marc Plancher
Susanne Raab
Franz Schuler
Olivier Roche
Rosa Maria Rodriguez-Sarmiento
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Hoffmann La Roche
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Description

DESCRIÇÃO
DERIVADOS DE ÍNDOLE UTILIZADOS COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR DE HISTAMINA A presente invenção tem por objecto novos derivados de indole, a sua produção, composições 'farmacêuticas que os contêm e a sua utilização como medicamentos. Os compostos activos da presente invenção são úteis no tratamento da obesidade e de outros distúrbios.
Em particular, a presente invenção tem por objecto compostos de fórmula geral
em que X representa 0 ou S; R1 selecciona-se no grupo que consiste em hidrogénio alquilo inferior, alcènilo.inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo insubstituído ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre al 1 hidroxi- quilo inferior, halogenalcoxi inferior ou alquilo inferior, fenilalquilo inferior em que o anel de fenilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior em que o anel de hetero-arilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior, e heterociclilalquilo inferior em que o anel de heterociclilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos de alquilo inferior; R2 selecciona-se no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo fenilo insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior, halogenalcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior em que o anel de fenilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior ou hidroxi-al-quilo inferior, 2 heteroarilalquilo inferior em que o anel de heteroarilo pode estar insubstituído ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior, e heterociclilalquilo inferior em que o anel de heterociclilo pode estar insubstituído ou substituído com um ou dois grupos de alquilo inferior; ou R1 e R2 em conjunto com o átomo dé azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 4-, 5-, 6- ou 7- átomos no núcleo, saturado-ou parciâlmente in-saturado contendo eventualmente um outro heteroá-tomo seleccionado entre azoto, oxigénio ou' enxofre, sendo o referido anel heterocíclico saturado insubstituído ou substituído com um, dois ou três grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior, halogenalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, benzilo, piri-dilo e carbamoílo, ou estando condensado com um anel de fenilo, estando o referido anel de fenilo insubstituído ou substituído com um, dois ou três grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo; R3 selecciona-se no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogeno-alquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, alquilsulfonilo inferior e alcanoílo inferior; R4 representa -O-Het e R5 representa hidrogénio, ou R4 representa hidrogénio ou flúor e R5 representa -O-Het; 3
Het selecciona-se entre
ou ,12 "^rjí—"ích2>( 2/q ,13
Het 4 em que m representa 0, 1 ou 2; R6 selecciona-se entre alquilo inferior, . cicloal-quilo inferior, cicloalquilalquilo inferior e fenil-alquilo inferior; n representa 0, 1 ou 2; R7 representa alquilo inferior; p representa 0, 1 ou 2; q representa 0,. 1 ou 2; X selecciona-se entre CR10R10', O e S; R8, R8', R9, R9’, R10, R10', R11 e R11', independentemente uns dos outros, seleccionam-se no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, hidoxi, halogéneo e dialquilamino, ou R9 e R10 formam, em conjunto, uma ligação dupla; R12 representa alquilo inferior; R13 representa alquilo C3-C6; 4 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula I são antagonistas e/ou ago-nistas inversos do receptor de histamina 3 (receptor de H3) . A histamina (2-(4-imidazolil)etilamina) é um dos neu-rotransmissores aminérgicos que está amplamente distribuído pelo corpo, por exemplo, o tracto gastrointestinal (Burks 1994 em Johnson L. R. ed., Physiology of te Gastrointestinal Tract, Raven Press, NI, pp. 211- 242). A histamina regula uma variedade de eventos digestivos patofisiológicos como a secreção do ácido gástrico, motilidade intestinal (Leurs et al., Br J. Farmacol. 1991, 102, pp 179-185), respostas vasomotoras, respostas a inflamações intestinais e reacções alérgicas (Raitel et al., Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133). No cérebro dos mamíferos, a histamina é sintetizada nos corpos das células histaminérgicas que se encontram centralmente nos núcleos tuberomamilares do hipotálamo basal posterior. A partir daí, os corpos das células histaminérgicas projectam-se para várias regiões do cérebro (Panula et al., Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 1984, 81, 2572-2576; Inagaki. et al., J. Comp. Neurol 1988, 273, 283 - 300).
De acordo com o conhecimento actual, a histamina regula todas as suas acções tanto no SNC (sistema nervoso central) como no sistema periférico através de quatro recepto-res distintos de histamina, os receptores de histamina Hl, H2 H3 e H4.
Os receptores de H3 estão predominantemente localizados no sistema nervoso central (SNC). Como os receptores do 5 autoreceptor de H3 inibem constitutivamente a síntese e a secreção da histamina a partir dos neurónios histami-nérgicos (Arrang et al., Nature 1983, 302, 832-837; Arrang et al., Neuroscience 1987, 23, 149-157). Como hetero-receptores, os receptors de H3 também regulam a libertação de outros neurotransmissores tais como acetilcolina, dopamina, serotonina e norepinefrina entre outros tanto no sistema nervoso central como. nos órgãos periféricos, tal como pulmões, sistema cardiovascular e tracto gastrointestinal (Clafam & Kilpatrik, Br, J. Farmacol. 1982, 107, 919-923; Blandina et al. em. The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H eds, 1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, Holanda). Os receptores H3 são activos sob o ponto de vista constitutivo, significando.que mesmo sem histamina exógena, o receptor é activado tonicamente.' No caso de um receptor inibidor tal como o receptor de H3, esta actividade inerente causa uma inibição tónica da libertação do n‘eurotrans-missor. Por isso pode ser importante que um antagonista do RH3 também tenha uma actividade agonista inversa tanto para os efeitos de bloqueio da histamina exógena como para trocar o receptor da sua forma constitutivamente activa (inibidora) .para um estado neutro. A larga distribuição dos receptores de H3 no SNC dos mamíferos indica o papel fisiológico deste receptor. Por causa do seu potencial terapêutico, propõe-se como um alvo de desenvolvimento como um novo fármaco para várias indicações. . A administração dos ligandos de RH3 - como antagonistas, agonístas inversos, agonístas ou agonistas parciais -podem influenciar os níveis de histamina ou a secreção de neurotransmissores no cérebro e na periferia e assim podem ser úteis no tratamento . de vários distúrbios·. Esses 6 distúrbios incluem obesidade, (Masaki et al; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancock et al., European J. of Farmacol. 2004, 487, 183-197), distúrbios cardiovasculares tais como enfarte agudo do miocárdio, demência e distúrbios cognitivos, tais como transtorno do déficit de atenção com hiperactividade (TDAH) e doença de Alzheimer, distúrbios neurológicos tais como esquizofrenia, depressão, epilepsia, doença de Parkinson, e ataques epilépticos ou convulsões, distúrbios do sono, narcolépsia, dor, distúrbios gastrointestinais, disfunção vestibular tal como Morbus Meniere, abuso de drogas e enjoo em viagens (Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11).
Constitui por isso um dos objectos da presente invenção providenciar antagonistas selectivos que. actuám di-rectamente no receptor de H3, respectivamente agonistas inversos. Esses antagonistas / agonistas inversos são úteis como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico, particularmente no tratamento e/ou na prevenção de doenças que estão associadas com a regulação dos receptores de H3.
Na presente descrição, o termo."alquilo", isolado ou em combinação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático, saturado, monovalente, de cadeia linear ou ramificada com um a vinte átomos de carbono, preferencialmente um a dezasseis átomos de carbono, mais preferencialmente um a dez átomos de carbono. 0 termo "alquilo inferior" ou "alquilo C1-C3", isolado ou em . combinação, significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de carbono, preferencialmente' um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 68 átomos de carbono, sendo particu-larmente preferido um grupo alquilo de cadeia linear ou 7 ramificada com 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 8 átomos de. carbono são os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, os pentilos isoméricos, os hexilos isoméricos, os heptilos isoméricos e os octilos isoméricos, preferencialmente metilo e etilo e ainda mais preferencialmente metilo. 0 termo "alcenilo inferior" ou "alcenilo . C2-C8", isolado ou em combinação, significa um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada compreendendo uma ligação olefinica e até 8, preferencialmente até 6, preferindo-se particularimente até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alcenilo são os grupos etenilo, 1- propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2- butenilo, 3-butenilo e isobutenilo. Um exemplo preferido é o do 2-propenilo. 0 termo "alcinilo inferior" ou "alcinilo C2-C8", isolado ou em combinação, ' significa , um resíduo de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo uma ligação tripla e até 8, preferencialmente até 6, preferindo-se particularmente até 4 átomos de carbono. Exemplos de grupos alcinilo. são os grupos etinilo., 1- propinilo, ou 2-propinilo. Um exemplo preferido é. o do 2-propinilo. 0 termo "cicloalquilo" ou "cicloalquilo C3-C7" indica um grupo carbociclico saturado contendo 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo. Especialmente preferidos são ciclopropilo, ciclopentilo e ciçlo-hexilo. 8 índoles substituídos na posição 5 por 4-piperi-dinilmetoxi ou 4-piperidiniletoxi e na posição 2 por (2-carboxietil)-aminocarbonilo estão descritos em Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1997, Vol. 7 (21), pp. 2793-2798. Estes compostos são antagonistas Ilb/IIIa de glicoproteina e são assim inibidores da agregação de plaquetas. A patente europeia EP 0 978 512 AI descreve derivados de fenoxi-alquilamina em que a amina pode ser uma amina cíclica tal como pirrolidinilo ou piperidinilo. Estes compostos são antagonistas dos receptores H3 de histamina. 0 termo "cicloalquilalquilo inferior" ou "cicloalquilo Ci“C7-alquilo Ci-Cg" refere-se aos grupos alquilo inferior tal como definidos antes em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo inferior está substituído por cicloalquilo. Um exemplo preferido é ciclopropilmetilo. 0 termo "alcoxi" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' representa alquilo inferior e o termo "alquilo inferior" tem o significado definido antes. Exemplos de grupos alcoxi inferior são, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi e terc.-bu-toxi, preferencialmente metoxi e etoxi e o que é ' mais preferível é o grupo metoxi. 0 termo "alcoxialquilo inferior" ou "(alcoxi Ci-Cg)-' alquilo Ci-C8" refere-se aos grupos alquilo inferior tal còmo foi definido antes em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio dos grupos alquilo inferior está substituído por um grupo alcoxi, preferencialmente metoxi ou etoxi. Entre os grupos alcoxialquilo inferior preferidos estão o 2-metoxietilo ou o 3-metoxipropilo. 9 0 termo "alquilsulfanilo" ou "{(alquilo Ci-CgJ-sul-fanilo" refere-se ao grupo R'-5-, em que R' representa alquilo inferior e o termo "alquilo inferior" tem o significado dado previamente. Exemplos de grupos alquilsulfanilo são, por exemplo, metilsulfanilo ou etilsulfanilo. 0 termo "(alquilo inferior) -sulfanilalquilo"; ou "(alquilo Ci-Cs) sulfanilalquilo- Cn-Cg" refere-se a grupos alquilo inferior tal como se definiu antes em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio dos grupos alquilo inferior está substituído por um grupo alquilsulfanilo, preferencialmente metilsulfanilo. Um exemplo dé um grupo alquilsulfanilalquilo inferior preferido é o 2-metil-sulfaniletilo. 0 termo "alquilsulfonilo" ou "(alquil inferior)-sulfanilo" refere-se ao grupo R\-S(0)2-, em que R' representa alquilo inferior e o termo "alquilo inferior" tem o significado dado previamente. Exemplos de grupos alquil-sulfonilo são, por exemplo, metilsulfonilo o.u etilsulf onilo. 0 termo "halogéneo" refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo, sendo preferidos flúor, cloro e bromo. 0 termo "halogenoalquilo inferior" ou "halogenoalquilo Ci-Cg" refere-se aos grupos alquilo inferior tal como definido antes em que. pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo inferior está substituído por um átomo de halogéneo., pxeferencialmente flúor ou cloro, mais preferencialmente flúor. Entre os grupos alquilo inferior halogenados preferidos estão trifluormetilo, di-fluorometilo, fluormetilo e clorometilo, sendo especialmente preferido o trifluormetilo. 10 0 termo "halogenoalcoxi inferior" ou "halogenoalcoxi Cx-Cs" refere-se aos grupos alcoxi inferior tal como definido antes em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alcoxi inferior está substituído por um átomo de halogéneo, preferencialmente flúor ou cloro, mais preferencialmente flúor. Entre os grupos alquilo inferior halògenados preferidos estão o trifluormetoxi, difluorme-toxi, fluormetoxi e clorometoxi, sendo especialmente preferido o trifluormetoxi. O termo "hidroxialquilo inferior" ou "hidroxialquilo Ci“C8" refere-se aos grupos alquilo inferior tal como definido antes em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo inferior, está substituído por um grupo hidroxi. Exemplos de grupos hidroxialquilo inferiores são o hidroximetilo ou o hidroxietilo. 0 termo "dialquilamino" refere-se ao grupo -NElR", em que RT e R" representam alquilo inferior e o termo " alquilo Inferior" tem o significado definido anteriormente. Um grupo' dialquilamino preferido é o dimetilamino.. 0 termo' "dialquilaminoalquilo inferior" ou "(diaquil Ci-Cg)amino-alquilo Ci-Cs" refere-se aos grupos alquilo inferior tal como definido antes em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo inferior está substituído por um grupo dialquilamino, preferencialmente dimetilamino. Um grupo dialquilaminoalquilo inferior preferido é o do 3-dimetilaminopropilo. 0 termo "alcanoilo inferior" refere-se ao grupo -CO-R', em que R' representa alquilo inferior e o termo "alquilo inferior" tem o significado definido previamente. 11
Prefere-se um grupo -CO-R’, em que R' representa metilo, significando um grupo acetilo. 0 termo "carbamoílo" refere-se ao grupo -CO-NH2. 0 termo, "dialquilcarbamoílo" ou "dialquilocarbamoílo Ci-Ca" refere-se ao grupo -CO-NR'R" em que R' e R" representam alquilo inferior e o termo "alquilo inferior" tem o significado definido previamente. Um grupo dialquil-carbamoílo preferido é o dimetilcarbamoílo. 0 termo "dialquilcarbamoilalquilo inferior" ou " (dialquil Ci-Cs) -carbamoil-alquilo Ci-Cs" refere-se aos grupos alquilo inferior tal como definido antes em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo inferior está substituído por um grupo dialquilcarbamoílo tal como se· definiu antes. Um grupo dialquilcarbamoilalquilo inferior preferido é o dimetilcarbaiuòilmetilo. .0 termo "fenilalquilo inferior" ou "feniloalquilo Οχ-Ce" refere-se aos grupos alquilo inferior tal como definido antes em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio do' grupo alquilo inferior está substituído por um grupo, fenilo. Os grupos fenilalquilo inferior preferidos são o benzilo ou o fenetilo. 0 termo "heteroarilo" refere-se a um anel aromático com 5 ou 6 átomos no núcleo que pode conter um, dois ou três átomos seleccionados entre azoto, oxigénio e/ou enxofre. Exemplos de grupos heteroarilo são, por exemplo, furiloo, piridilo,. pirazinilo, pirimidinilo, piridazinílo, tienilo, isoxazolílo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, ou pirrolilo. 0 furilo e. o piridilo são especialmente preferidos. 12 0 termo "heteroarílalquilo inferior" ou "heteroaril-alquilo Ci-Cg" refere-se aos grupos alquilo inferior tal como. definido antes em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo inferior está substituído por um grupo heteroarilo tal como definido antes. 0 termo "heteroriclilo" refere-se a um anel com 5 a 6 átomos no núcleo saturado ou parcialmente insaturado que pode conter um, dois ou três' átomos seleccionados entre azoto, oxigénio e/ou enxofre. Exemplos de anéis de heterociclilo incluem piperídinilo, piperazinilo, azepini-lo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, ímídazolinilo, imidazo-lidinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazoli-dinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, iso-tiazolidinilo, tiadiazoliloidinilo, dí-hidr.ofurilo, tetra-hidrofurilo, di-hidropiranilo, tetra-hidropiranílo, e tia-morfolinilo. Um grupo heterociclilo preferido é o pipe-ridinílo. 0 termo "heterociclilalquilo inferior" ou "hetero-cicilalquilo Ci-Cg" refere-se aos grupos alquilo inferior tal como definido antes em que pelo menos um dos átomos de hidrogénio do grupo alquilo inferior está ;substituído por um grupo heterociclilo, tal como definido antes. A expressão "forma um anel heterocíclico saturado com 4, 5, 6 ou 7 átomos no núcleo contendo eventualmente mais um heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio ou enxofre" refere-se a um anel N-heterocíclico saturado, que pode eventualmente conter mais um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, tal como azetidinilo, pirrolidinilo, imidazo-lidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperídinilo, piperazini-fo, moufolinilo, tiomoufolinilo, ou azepanilo. Um "anel 13 heterociclico parcialmente insaturado com 4, 5, 6 ou 7 átomos no núcleo" significa um anel heterociclico tal como definido antes que contém uma ligação dupla, por exemplo 2,5-di-hidropirrolilo ou 3,6“di“hidro-2H--piridinilo. 0. anel heterociclico pode ser insubstituido ou substituído por um, dois ou três grupos seleccionados, independentemente entre alquilo inferior, alcoxi inferior e oxo. 0 anel hetero-cíclico pode também estar condensado com um anel de fenilo, estando o referido anel' de fenilo insubstituido ou substituído por um, dois ou três grupos seleccionados, independentemente entre alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo. Um exemplo desse anel heterociclico condensado é a 3,4-di-hidro-lH^isoquinolina. A expressão "sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico" refere-se aos sais que retêm ' a eficácia biológica e as propriedades das bases livres ou dos ácidos livres, que não são indesejáveis sob o . ponto de vista biológico ou por outro motivo. Os sais são formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, preferencialmente ácido clorídrico e. ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxíilicò, ácido maleico, ácido malónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido, fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metano-sulfónico, ácido etano-sulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína e similares. Além disso estes sais podem ser preparados por meio da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica a um ácido livre. Os sais derivados de uma base inorgânica incluem, mas não se limitam a sais de sódio, potássio, lítio, amónio, cálcio, magnésio e similares. Os sais derivados de bases orgânicas 14 incluem, mas não se limitam a sais de aminaS primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas básicas permutadoras de iões, . tais como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, .lisina, arginina, 'N-etil-piperidina,' piperidina, resinas de polimina e similares. 0 composto de fórmula I pode também estar presente sob a forma de iões anfotéricos. Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico particularmente preferidos dos compostos de fórmula I são os sais de cloridrato.
Os compostos de fórmula I podem também estar solvatados, por exemplo, hidratados. A solvatação pode ser efectuada no decurso do processo de fabrico ou pode ter lugar, por exemplo, como uma consequência das propriedades higroscópicas de um composto de fórmula I inicialmente anidro (hidratação); A expressão sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico inclui solvatos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. "Isómeros" são compostos que têm fórmulas moleculares idênticas mas que diferem na. sua natureza ou na sequência de ligação dos seus átomos ou no arranjo dos seus átomos no espaço. Os isómeros que diferem no arranjo dos seus átomos no espaço são designados por "estereoisómeros". Os estereoisómeros que não são imagens num espelho do outro são deignados por "diastereoisómeros", e os estereoisómeros que são imagens de espelho que não se sobrepõem sãò designados por "enantiómeros", ou algumas vezes por isómeros ópticos. Um átomo de carbono ligado a quarto, substi-tuintes é designado por "centro quirálico". 15 objecto
Em detalhe, a presente invenção tem por compostos de fórmula geral
(I) em que X representa 0 ou Ξ; R1 selecciona-se no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, , hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilocarbamoílalquilo inferior, fenilo insubstituido ou substituído com um o.u dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior, halogenalcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior,· fenllalquilo inferior em que o anel de fenilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente', entre alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior em que o anel de hetero-arilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, indepen dentemente, entre alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior, 16 e heterociclilalquilo inferior em que o anel de heterociclilo pode estar insubstituido ou substituído com. um ou dois grupos de alquilo inferior; R2 selecciona-se no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior,. cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, . hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior,. fenilo fenilo insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independéntemente, entre alquilo inferior, halogenalcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior em que o anel de fenilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior em que o anel de heteroarilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior, e heterociclilalquilo inferior em que o anel de heterociclilo pode estar insubstituido. ou substituído com um ou dois grupos de alquilo inferior; ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados' formam um anel heterocíclíco com 4-, 5-, 6- ou 7- átomos no núcleo, saturado ou. parcialmente in-saturado contendo, eventualmente um outro heteroátomo 17 seleccionado entre azoto, oxigénio ou enxofre, sendo o referido anel heterociclico saturado insubstituido ou .substituído com um, dois ou três grupos seleccio^ nados, independentemente, entre alquilo inferior, halogenoalquilo, hidroxi, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, benzilo, piridilo e carbamoílo, ou estando condensado com um anel de fenilo, sendo o referido anel de fenilo insubstituido ou substituído com um, dois ou três grupos seleccionados, inde-pendentemente, entre alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo; R3 selecciona-se no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogeno^ alquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, al-. quilsulfonilo inferior e alcanoílo inferior; R4 representa -O-Het e R5 representa hidrogénio, ou R4 representa hidrogénio o flúor e R5 representa -O-Het;
Het selecciona-se entre ,6
Hetl Het 2
Het 3
R
18 em que m representa 0, 1 ou 2; cicloal-
Rs selecciona-se entre alquilo inferior, quilo inferior, cicloalquilalquilo inferior e. fenilalquilo inferior; n representa 0, 1 òu 2; R7 representa alquilo inferior; p representa 0, 1 ou 2; q representa 0, 1 ou 2; X selecciona-se entre CR10R10', O e S; R8, R8', R9, R9', R10, R10', R11 e R11' independentemente uns dos outros, seleccionam-se no grupo que consiste em.hidrogénio, alquilo inferior, hidoxi, halogéneo e dialquilamino, ou R9 e R10 formam, em conjunto, uma ligação dupla; R12 representa alquilo inferior; R13 representa alquilo C3-C6; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Num enquadramento, a presente invenção tem por objecto compostos de fómula I, em que X representa O ou S; R1 selecciona-se no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo. inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, 19 dialquilaminoalguilo inferior, dialquilocarbamoilalquilo inferior, . . fenilo insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, .independentemente,. entre alquilo inferior, halogenalcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior em que o anel de fenilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior em que o anel de heteroarilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior, halogéneo, alcoxi. inferior ou hidroxialquilo inferior e heterociclilalquilo inferior em que o anel de heterociclilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos de alquilo inferior; R2 selecciona-se no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, . cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquílo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilcarbamoilalquilo inferior, fenilo insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente,· entre alquilo inferior, halogenalcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior, fenilalquilo inferior em que o anel de fenilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois 20 al- grupos seleccionados, independentemente, entre quilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior, heteroarilalquilo inferior em que o anel de heteroarilo pode , estar insubstituido.ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior e heterociclilalquilo inferior em que o anel de heterociclilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos de alquilo inferior; ou R1 e R2 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterociclico com 4-, 5-, 6- ou 7- átomos no núcleo, saturado ou parcialmente insaturado contendo eventualmente um outro hetero-átomo seleccionado entre azoto, oxigénio ou enxofre, sendo o referido anel heterociclico saturado in substituido. ou substituído com um, dois ou três grupos seleccionados, independentemente,entre al- . quilo inferior, halogenalquilo hidroxi, hidroxi-al-quilo inferior, alcoxi inferior, oxo, fenilo, benzilo, piridilo e carbamoílo, ou estando condensado com um anel de. fenilo, sendo o referido anel de fenilo insubstituido ou substituído com um, dois ou três grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo; R3 representa hidrogénio ou alquilo inferior; R4 representa -Q-Het e R5 representa hidrogénio, ou R4 representa hidrogénio ou flúor e R5 representa -O-Het; 21
Het selecciona-se entre
em que m representa 0, 1 ou 2; R6 selecciona-se entre alquilo inferior; n representa 0, 1 ou 2; R7 representa alquilo inferior; p representa 0, 1 ou 2; q representa 0, 1 ou 2; R8 representa hidrogénio ou alquilo inferior; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Os compostos de fórmula I.da presente invenção preferidos são os compostos de fórmula I, em que R1 selecciona-se no grupo que consiste em alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquil.o inferior, hidroxialquilo'inferior, alcoxialquilo inferior, alquilsulfanilalquilo inferior, dialquilaminoalquilo inferior, dialquilocarbamoil.alquilo inferior, fenilo insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior, halogenalcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior, 22 fenilalquilo inferior em que o anel de fenilo pode estar insubstituído ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, indepéndentemente, entre alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior, heteroarilalquílo inferior em que o anel de heteroarilo pode estar insubstituído ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo inferior, halogéneo, alcoxi inferior ou hidroxialquilo inferior, e ,.í heterociclilalquilo inferior em que o anel de heterociclilo pode estar insubstituído ou substituído com um ou dois grupos de alquilo inferior; e R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior.
Especialmente preferidos são os' compostos, de fórmula I, em que R1 , selecciona-se no grupo que consiste em alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilalquilo inferior, alcoxialquilo inferior, fenilalquilo inferior, heteroarilalquilo inferior e heterociclilalquilo inferior em que o anel de heterociclilo pode estar insubstituído ou substituído com um ou dois grupos de alquilo inferior; e R2 representa hidrogénio ou alquilo inferior.
Os compostos de fórmula I ainda mais preferidos são aqueles em que R1 e R2 representam alquilo inferior. 23
Além disso, os compostos de fórmula I, de acordo com a presente invenção preferidos são aqueles em que R1 e R2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 4, 5, 6 ou 7 elementos no núcleo, contendo even tualmente mais um heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio ou enxofre,. sendo o referido anel heterocíclico saturado insubstituido ou substituído, com um ou dois ou· três grupos seleccionados independentemente entre alquilo inferior, halogéneo, halogenoalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, oxo, fenilo, benzilo, piridilo e carbamoílo, ou estando condensado com um anel de fenil, estando o referido anel de fenilo insubstituido ou substituted substituído com um ou dois ou três grupos seleccionados independentemente entre alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo.i
Mais. preferidos são os compostos de fórmula I, de acordo com a presente invenção, em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico seleccionado no grupo que consiste em morfolina, piperidina, 2,5-di-hidropirrole, pirrolidina, azepano, piperazina, azetidina, tiomorfolina e 3,6-di-hidro-2H-piridina, estando o referido anel heterocíclico saturado insubstituido ou substituído com um ou dois ou três grupos, seleccionados independentemente entre alquilo inferior, halogéneo, halogenoalquilo, hidroxi, alcoxi inferior, oxo, fenilo, benzilo, piridilo e carbamoílo, ou estando condensado com um anel de fenilo, estando o referido anel de fenilo insubstituido ou substituído com um, dois ou três grupos seleccionados independentemente entre alquilo inferior, alcoxi inferior e halogéneo.
Ainda mais preferidos são os compostos de fórmula I, em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de azoto ao qual 24 estão ligados formam um anel heterociclico seleccionado no grupo que consiste em morfolina, piperidina, azepano, pirrolidina e azetidina, em que o anel está insubstituido ou substituído por alquilo inferior. Especialmente preferidos são os compostos de fórmula 1, em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um anel heterociclico seleccionado entre morfolinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, azepanilo, piperidinilo, 2-metil-piperidinilo, 4-metilpiperidinilo, pirrolidinilo, 2-metil-pirrolidinilo e azetidinilo.
Além disso, os compostos de fórmula I, em que R3 representa hidrogénio, são os preferidos.
Um outro grupo de compostos de fórmula I preferidos é aquele em que R3 se selecciona no grupo que consiste em alquilo inferior, alcoxialquilo inferior, halogenoalquilo inferior, cicloalquilalquilo inferior, alquilsulfonilo inferior e alcanoílo inferior.
Os compostos de fórmula I, de acordo com a presente A e invenção, em que R representa -O-Het e R representa hidrogénio, são especialmente preferidos.
Os compostos de fórmula I em que R4 representa hidrogénio ou flúor e R5 representa -O-Het, são também preferidos. Especialmente preferidos são os compostos de fórmula I em que R4 representa hidrogénio e R5 representa — O-Het.
Preferencialmente, Het representa um grupo seleccionado entre 25
os significados definidos aqui antes.
Os Compostos de fórmula I, de acordo com a presente invenção especialmente preferidos, são aqueles em que Het significa
Mel 1 em que m representa 0, 1 ou 2, e R6 selecciona-se entre alquilo inferior, cicloalquilo, cicloalquilóalquilo inferior e fenilalquilo inferior, sendo especialmente preferidos os compostos em que R6 repersenta alquilo inferior.
Dentro deste grupo, preferem-se os compostos de-fórmula I, em que m representa 0, significando assim que os grupos de pirrolidina são os preferidos.
Um outro grupo preferido inclui os compostos de fórmula I em que.m representa 1,.significando assim que os grupos de piperidina são os preferidos.
Um outro grupo, de compostos preferidos é o dos compostos de fórmula I em que Het significa 26
em. que n representa 0,1 ou 2; e R7 representa alquilo inferior, com os compostos em que n representa 0, significando assim que os derivados de pirrolidina são os ma is preferidos.
Um outro grupo de compostos de fórmula I preferidos é o dos compostos em que Het significa
em que p representa 0, 1 ou 2; q representa 0,1 ou 2; X selecciona-se entre CR10R10', O e S; e R8, Rs', R9, R9', R10, R10', R11 e R11.' seleccionam-se, independentemente uns dos outros, no grupo que consiste em hidrogénio, ' alquilo inferior, hidxoxi, halogéneo e dialquilamino. São preferidos os compostos em que p representa 0 ou 1. R9 e. R10, em conjunto, podem também formar uma ligação dupla, õ que significa um composto de fórmula
27
Het 3a, em que p, q, R8, R8', R10, R10', R11 e R11’ têm os significados definidos antes.
Outros compostos de fórmula I preferidos, de acordo com a presente invenção, são aqueles em que Hét significa
em que p representa 0, 1 ou 2, q representa 0, 1 ou 2, e R8 representa hidrogénio ou alquilo inferior.
Dentro deste grupo, preferem-se os compostos de fórmula I em que p representa 1 e q representa 1, significando assim que os grupos piperidina são os preferidos.
Outro grupo de compostos preferidos é aquele em que Het significa ,12 'tf (CH2)qy 13
R
Het 4 em que q representa 0, 1 ou 2, R12 representa alquilo inferior e R13 representa alquilo C3-C6.
Exemplos de compostos de fórmula I preferidos são os seguintes: morfolin-4-il-[5-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-metanona, 28 [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, (3, 4-di-hidro-lH—isoquinolin-2-il)-[5-{1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi}-lH-indol-2^il]-metanona, (3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-i[)-{5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-íl}-metanona, ciclopropilmetil-propil-amida do ácido 5- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico,
Dietilaraida do ácido 5-(l-isopropil-pirrolidin-3- iloxi)-lH-indole-2-cârboxilico,
Etil-metil-amida do ácido 5-(l-isopropil-pírrolídin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico,
Metil-propil-amida do ácido. 5-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico, , (2,6-dimetil-morfolin-4~il}~[5~(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lB-indoi-2-il]-metanona,
Metil-fenetil-amida do ácido 5-(1-ísopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole.-2-carboxilico, (2,5-di-hidro-pirrol-l-il)- [5-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, çiclo-hexil-metil-amida do ácido 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indole-2-carboxílico, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-[5-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, azepan-l-il-[5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona, [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi).-lH-indol-2-il] - {4-metil-piperidin-l-íl)-metanona, Isopropil-metil-amida do ácido 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, isobutil-amida do ácido 5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi}-lH-indole-2-carboxílico, [5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-ilj-(2-metil-piperidin-l-il)-metanona, 29
Ciclopropilmetil-propil-amida do ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4 iloxi)-lH-indole-2-carboxilico,
Dietilamida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico,
Isopropilamida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, terc-Butilamida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico,
Ciclopropilamida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico,
Etil-metil-amida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, Propilamida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxíli- CO t
Metil-propil-amida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico,
Alilamida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico,
Prop-2-inilamida do ácido 5-(l-i.sopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, (2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il-metanona, metil-fenetil-amida do ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, {2,5-di-hidro-pirrol-l~il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il-metanona, ciclo-hexil-metil-amida do ácido 5-(1-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-[5-(1-i'sopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, . azepan-l-il-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-in-dol-2-il-metanona, etil-(2-metoxi-etil)-amida do ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxíÍico, 30 [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4-metil-piperidin-l-il)-metanona, isopropil-metil-amida do á.cido 5-(1-isopropil-piperi-din-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, . isobutil-amida do ácido1' 5-{l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indole-2-carboxilico, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-Índol-2-il]-(2-metil-piperidin-l-il) -metanona, (4-benzil-piperazin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-iH-indo[-2-il]-metanona, ciclopropilmetil-propil-amida dó ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico, dietilamida do ácido 5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxilíco, 5-isopropilamida do ácido [2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2~carboxilico, terc-butilamida do ácido 5-.[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílíco, etil-metil-amida do ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico, metil-propil-amida do ácido 5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2~carboxílico, (2,6-dimetil-morfolin-4-il)-{5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il}-metanona, metil-fenetil-amida do ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il}-etoxi]-lH-indole-2-carboxilico, {2,5-di-hidro-pirrol-l-il)-{5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il}-metanona,
Ciclo-hexil-metil-amida do ácido 5-[2-(l-metil-pirroli-din-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxilico, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-{5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il}-metanona, azepan-l-il-{5- [2- (l-metil-pirrolidin-2-i.l) -etoxi] -1H-indol-2-il}-metanona, . 31 {4-metil-pipéridin-l-il)-{5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-i])-etoxi]-lH-indol-2-il}-metanona, isopropil-metil-amida do ácido 5-[2-(1-metil-pirroli-din-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico, (2-metil-piperidin-l-il)-{5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-11)-etoxi]-lH-indol-2-il)-metanona, metil-(2-piridin-2-il-etil)-amida do ácido 5-{l-iso-propil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico, ciclo-hexilamida do ácido 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxíliCo, (2-piperidin-l-il-etil)-amida do ácido 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carbpxílico, azetidin-l-il-[5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona, (4-isopropil-piperazin-l-il)-[5-(1-isopropil-pirroli-din-3-iloxi)-lH-indol-2-il] metanona, [5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-(2-metil-pirrolidin-l-il)-metanona, [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi).-lH-indol-2-il] -pirrolidin-l-il-metanona, [5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-piperidin-l-il-metanona, [5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona, [5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-(metoxi-piperidin-l-il)-metanona, [5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-ΙΗ-indo]-2-il]-(4-metoxi-piperazin-l-il)-metanona, (4-benzil-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, (4,4-diflúor-piperidin-l-il)-[5-{1-isopropil-pirroli-din-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, (3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il)-[5-(1-isopropil-pirro-lidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, 32 [5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-(3-metil-piperidin-l-il)-metanona, metil-piridin-3-ilmetil-amida do ácido 5-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico, [2-(2-metil-piperidin-l-i[)-etil]-amida do ácido 5— (1— isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, (4-hidroximetil-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-pirro-lidín-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, (1,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-(1-isopropil-pirroli-din-3-iloxi)-lH-indol-2-il)-metanona, metil-(2-piridin-2-i]-etil)-amida do ácido 5-(l-isopro-pil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, etil-piridin-4-il-metil-amida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi}-lH-indoi-2-il]-((S)-2-triflúormetil-pirrolidín-l-il) -metanona,. (furan-2-ilmetil)-amida do ácido 5-(1-isopropil-pipe-rídin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico,' (2-morfolin-4-il-etil)-amida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2^carboxílico, (3-metoxi-propil)-amida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, (3-dimetilaminopropil)-amida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico,· ciclopentilamida do ácido 5-(l-isoprop.il-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico, ciclo-hexilamida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-XH-indole-2-carboxílico, (2-piperidin-l-il-etil)-amida do ácido 5-{l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, .
Cloridrato de azetidin-l-il-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona; [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(3-piridin-2-il-pirrolidn-1il)-metanona, 33 (l-etil-piperidin-3-il)-amida do ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico, (4-isopropil-piperazin-l-il.) - [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(2-metil-pírrolidin-l-il) -metanona, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-pirrolidin-l-il-metanona, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-piperidin-l-il-metanona., [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, [5-(l-isopropil-piperídin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona, ciclopropilmetil-amida do ácido 5-(l-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, ' [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4-metoxi-piperidin-l-il)-metanona, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4-metil-piperazin-l-il}-metanona, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol~2-il]-(3-metoxi-piperidin-l-il)-metanona, (4-benzil-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, (2-metilsulfanil-etil)-amida do ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, (1-fenilo-propil)-amida do ácido 5-(1-isopropil-piperi-din-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, (4,4-diflúor-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il)-metanona, etil-(2-flúor-benzil)-amida do ácido 5-(l-isopropil-pi-peridin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, 4-metil-benzilamida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico, 34 amida do ácido 1-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indole-2-carbonil]-piperidino-4-carboxilico, (3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperi-din-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) r-lH-indol-2-il] - (3-metil-piperidin-l-il)-metanona, metil-piridin-3-ilmetil-amida do ácido 5-(1-isopropil-pÍperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, [2-(2-metil-piperidin-l-il}-etil]-amida do ácido 5— (1— isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, dimetilcarbamoilometil-metil-amida do ácido 5-{l-iso-propil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, . . (4-hidroximetil-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperi-din-4-iloxi) "lH-indol-2-.il] -metanona, (X,3-di-hidro-isoindol-2-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-. 4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, ciclopentilamida do ácido 5-(2-(l-metiÍ-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico, (2-piperidi n-l-il-etil)-amida do ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxilico, azetidin-l-il-{5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il}-metanona, {5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il)-(3-piridin-2-il-pirrolidin-l-il)-metanona, (4-isopropil-piperazin-l-il)-{5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il}-metanona, (2-metil-pirrolidin-l-il)-{5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indoí-2-il)-metanona, {5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il}-pirrolidin-l-il-metanona, {5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il}-piperidin-l-il-metanona, {5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indoi-2-il}-morfolin-4-il-metanona, 35 {5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il}-tiomorfolin-4-il-metanona, (4-metoxi-piperidin-l-il)-{5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il)-metanona, (4-metil-piperazin-l-il)-{5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-íl)-etoxi]-lH-indol-2-ii}-metanona, (3-metoxi^piperidin-l-il)-(5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il)-metanona, (4-benzil-piperidin-l-il)-(5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indoi-2-iÍ)-metanona, (4-hidroxi-piperidin-Í-il)-{5-[2-(1-metil-pirrolidin—2-il)-etoxi}-lH-indol-2-il)-metanona, (4,4-diflúor-piperidin-l-il)-(5-[2-(1-metíl-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il)-metanona, (3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il)-(5-[2-(1-metil-pirroli-din-2-il)-etoxi]- lH-indol-2-il)-metanona, [3-metil-piperidin-l-il)-(5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il)-metanona, {4-hidroximetil-piperidin-l-il}-{5-[2-(1-metil-pirro-lidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il}-metanona, {1,3-di-hidro-isoi.ndol-2-i] ) - (5- [2- (1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi}-lH-indol-2-il)-metanona, [5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-((S)-2-triflúormetil-pirrolidin-l-il)-metanona, (5-[2-{l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il)-{(S}-2-triflúormetil-pirrolidin-l-il)-metanona, [5-((S)-l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, [5-((R)-l-isopropil-pirrólidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, [5- ((S)-l-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-in-dol-2-il]-morfoiin-4-il-metanona, morfolin-4-il- [5- ( (S.) -l-propil-pirrolidin-3-iloxi) -1H-indo[-2-il]-metanona, 36 [6-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-mor-folin-4-il-metanona, [6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-mor-folin-4-il-metanona, [ 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -tio- morfolin-4-il-metanona, [6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]. piperidin-l-il-metanona, [6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-ill]-(4-metil-píperidin-l-il)-metanona, [6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]- (4-metoxi-piperidín-l-il)-metanona, [6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-pirrolidin-l-il-metanona, :[ 6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] - (2- . metil-pirrolidin-l-il)-metanona, azepan-l-il-[6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona, (2,6-dimetil-morfolin-4-il) - [6- (1-isopropil-piperidin- .. 4-iloxi)-lH-indol-2-il] -metanona-, ' ciclopropilmetil-amida do ácido 6-(1-isopropil- piperidin- 4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico, 4-fluoro-benzilamida do ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, (furan-2-ilmetil) -amida do ácido 6-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico, azepan-l-il-{6-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1H-indol-2-il}-metanona, {6-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il}-pirrolidin-l-il-metanona, [6-(l-isopropil-pprolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-tio-morfolin-4-il-metanona, [6-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-pi-peridin-l-il-metanona, 37 [6-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4-metil-piperidin-l-il)-metanona, [6-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4-metoxi-piperidin-l-il)-metanona, [6-(l-isopropiÍ-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]- . pirrolidin-l-il-metanona, azepan-l-il-[6-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona, (2, 6-dimetil-morfolin-4~i.l) - [6- (1-isopropí 1-pirrolidin-3-íloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, ciclopropilmetil-amida do ácido 6-(1-isopropil-pirro-lidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico, [5-((S)-l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, [5-flúor-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, [5-flúor-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-tiomorfofin-4-il-metanóna, (5-flúor-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-piperidin-l-il-metanona, [5-flúor-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4-metil-piperidin-l-il)-métanona, [5-flúor-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4-metoxi-piperidin-l-il)-metanona, [5-flúor-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indo]-2-il]—pirrolidin-l-il-metanona, azepan-l-il-[5 flúor-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, ciclopropilmetil-amida do ácido 5-fluoro-6-(1-isopro-pil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico, [l-etil-5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, [l-isopropil-5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-in-dol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, 38 (4,4-diflúor-piperidin-l-il)-[5-((S)-1-isopropil-pirro-lidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, (4,4-diflúor-piperidin-l-il)-[5-((R)-1-isopropil-pirro-lidin-3-iloxi)-lH-indoI-2-il]-metanona, [5-((S)-l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona, {3,3-diflúor-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, (4,4-diflúor-piperidin-l-il)-[6-(3-piperidin-l-il-pro-poxi)-lH-indol-2-il]-metanona, morfolin-4-il-[6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-metanona, (4,4~diflúor-piperidin-l-il)-[5-flúor-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]·-metanona, [5-flúor-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, (4,4-difluor-piperidin-l-il)-[l-isopropil-5-(1-isopro-pil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il)-metanona,. (4,4-difluor-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2-metoxi-etil)-lH-indol-2-il]-metanona, (4,4-diflúor-piperidin-l-il)-[l-etil-5-(1-isopropil-pi-peridin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, (4,4-diflúor-piperidin-l-il)-(5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trlflúor-etil)-lH-indol-2-il]-metanona, [l-ciclopropilmetil-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, [5-(l-isopropil-piperldin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-indol-2-il]-pirroliidin-l-il-metanona, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2, 2-triflúor-etil)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, (3,3-diflúor-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-indol-2-il]-metanona , 39 (4,4-difluor-piperidin-l-il)-[1-(2-hidroxi-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, (4,4-difluor-piper.idin-l-il) - [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-metano-sulfonil-lH-indol-2-il]-metanona, 1-[2-(4,4-difluor-piperidino-l-carbonil)-5-(1-isopro-pil-piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-etanona, (4,4-difuòro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il]-metanona, [5-(l-ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, [5-(l-benzil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfo-lin-4-il-metanona, (4,4-difluor-piperidin-l-il)-{5-[3-(metil-propil-ami-no)-propoxi]-lH-indol-2-il}-metanona sob a forma de sal de ácido fórmico, (4,4-difluor-piperidin-l-il)-{5-[3-(etil-propil-amino)-propoxi]-lH-indol-2-i] }-metanona sob a· forma de sal de. ácido fórmico, ... (4,4-difluor-piperidin-l-il)-{5-[3-(isopropil-metil-amino)-propoxi]-lH-indol-2-il}-metanona sob a forma de sal de ácido fórmico, (4,4-difluor-piperidin-l-il)-[5-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-metanona sob a forma de sal de ácido fórmico, [5- (3-azepan-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il)-(4,4-difluor-piperidin-l-il)-metanona sob a forma de sal de ácido fórmico, (4,4-difluor-piperidin-l-il)-{5-[3-(3-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-lH-indol-2-il}-metanona sob a forma de sal de ácido fórmico, (4,4-difluor-piperidin-l-il)- {5- [3- (2,6-cis-dimetil-piperidin-l-il)-propoxi]-lH-indol-2-il}-metanona sob a forma de sal de ácido fórmico, 40 (4,4-difluor-piperidin-l-il)-[5-(3-tiomorfolin-4-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-metanona sob a forma de sal de ácido fórmico, {4, 4-difluor-piperidin-l-il)-{5-[3-(2,5-di-hidro-pirrol-l-il)-propoxi]-lH-indol-2-il}-metanona sob a forma de sal de ácido fórmico., (4,4-difluor-piperidin-l-il)-{5-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-lH-indol-2-il}-metanona sob a forma de sal de ácido fórmico, . (4,4-difluor-piperidin-l-il}-{5-[3-(2,5-cis/trans-dimeti] -pirrol.idin-l-il) -propoxi] -lH-indol-2-il }-metanona sob a forma de sal de ácido fórmico, (4,4-difluor-piperidin-l-il)-{5-[3-(3S-hidroxi-pirrolidin-l-il) -propoxi]-lH-iil.dol-2-iÍ}-metanona sob a forma de sal de ácido fórmico, (4,4-difluor-piperidin-l-il)-(5-[3-{3-dimetilamino-pirrolidin-l-il)-propoxi]-lH-indol-2-il}-metanona sob a forma de sal de ácido fórmico, {4,4-difluor-piperidin-l-il)-[5-(3-piperidin-l-il-. propoxi)-lH-indol-2-il]-metanona, .(4,4-difluor-piperidin-l-il)-[5-(3-morfolin-4-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-metanona, (5-[3-(4,4-difluor-piperidin-l-il)-propoxi]-lH-indol-2-il)-morfoliri-4-il-metanona, [5-(l-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Compostos de fórmula I particularmente preferidos da presente invenção são os seguintes: 41 morfolin-4-il-[5-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-metanona, [5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-mor-folin-4-il-metanona, terc-butilamida do ácido 5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi}-lH-indole-2-carboxilico, (2,5-di-hidro-pirro'l-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, (3-h.idroxi-pirrolidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, etil-(2-metoxi-etil)-amida do ácido 5-(l-isopropil-pi-peridin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, isopropil-metil-amida do ácido 5- (1-isopropil-piperi-din-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico, (2-morfolin-4-il-etil)-amida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, (2-piperidin-l-il-etil)-amida do ácido 5-(Í-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, (l-etil-piperidin-3-il)-amida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-pirrolidin-l-il-metanona, [5- (l-isopropil-pip.eridin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -.(4-metoxi-piperidin-l-il)-metanona, (4,4-difluor-piperidin-l-il)-[5-{1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, [2-(2-metil-piperidin-l-il)-etil]-amida do ácido 5 —(1 — isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, [5-{(S)-l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, [6-(l-isopropil-pipendin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfo-lin-4-il-metanona, 42 (3,3-diflúor-piperidin-l-il) - [5- (l-isopropil-piper.[din-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, (4,4-difluor-piperidin-l-il)-[l-isopropil-5-(1-isopro-pil-piperidin-4-iloxi)^lH-indol-2-il]-metanona, (4,4-difluor-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil piperidin-. 4-iloxi)-1"(2-metoxi-etil)-lH-indol-2-il]-metanona, (4,4-diflúor-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-indol-2-il]-metanona, [l-ciclopropilmetil-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluor-piperidin-l-il)-metanona, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluor-etil) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, (4, 4-difluor-piperidin-l-il) - [5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-metano-sulfonil-lH-indol-2-il]-metanona, 1-[2-(4,4-difluor-piperidina-l-carbonil)-5-(1-isopro-pil-piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-etanona, (4,4-difluor-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il]-metanona, [5-(l-ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, (4,4-difluor-piperidin-l-il)-[5-(3-pirrolidin-l-il-pro-poxi)-lH-indol-2-il]-metanona sob· a forma de sal de ácido fórmico, (4,4-difluor-piperidin-l-il) — {5—"[3— (2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-lH-indol-2-il}-metanona sob a forma de 'sal de ácido fórmico, (4,4-difluor-piperidin-l-il)-[5-(3-piperidin-l-il-pro-poxi)-lH-indol-2-il]-metanona, [5-(l-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 43
Especialmente preferidos são os compostos de fórmula I da presente invenção que se seguem: morfolin-4-il-[5-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-metanona, [5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-mor-folin-4-il-metanona, {2,5-di-hidro-pirrol-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, isopropil-metil-amida do ácido 5-1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxllico, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-pirrolidin-l-il-metanona, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-mor-folin-4-il-metanona, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4- metoxi-piperidin-l-il)-metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperi-din-4-iloxi)-lH-indôl-2-il]-metanona, [6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi}-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, (3,3-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperi-din-4-iloxi)-l.H-indol-2-il]-metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[l-isopropil-5-(1-isopro-pil-piperidin-4-iloxi)-l-indol-2-il]-metanona, ( 44-difluoro-piperidin-l-il) - [ 5 - (1-isopropil-piperi-d'in-4-iloxi) -1- (2,2,2-trifluoro-etil) -lH-indol-2-il] -metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperi-din-4-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il]-metanona, [5-(l-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, 44 e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Além disso, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula I e os ésteres aceitáveis sob o ponto dé vista farmacêutico dos compostos de fórmula I constituem individualmente enquadramentos preferidos da presente invenção.
Os compostos de fórmula I podem formar sais de adição de ácidos com ácidos, tal como ácidos convencionais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo cloridrato, bromidráto, fosfato, acetato, fumarato, male-ato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato, e metano-sulfonato. Preferem-se os sais de cloridrato. Também os solvatos e os hidratoes dos compostos de fórmula I e os seus sais fazem parte da presente, invenção.
Os compostos de fórmula I podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir sob a forma de enantiómeros opticamente puros, misturas de enantiómeros tais como, for exemplo, racematos, diastereoisómeros opticamente puros, misturas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos ou misturas de racematos diastereo-isoméricos. As formas opticamente activas podem obter-se, por exemplo, por resolução dos racematos, por síntese assimétrica ou cromatografia assimétrica (cromatografia com um adsorvente ou eluente quirálico}. A invenção engloba todas estas formas.
Será evidente que os compostos de fórmula geral I nesta invenção podem ser derivatizados ou separados nos 45 grupos funcionais para dar origem a derivados que são capazes de converter novamente no composto inicial in vivo. Os. derivados aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico, e instáveis sob o ponto de vista metabólico, que são capazes de produzir os compostos que lhes deram origem de fórmula geral I, in vivo, estão também dentro do âmbito da presente invenção.
Um outro aspecto da presente invenção é o processo para o fabrico de compostos de fórmula I como se definiu antes, processo' esse que compreende
a) a reacção de um composto de fórmula II
II em que X, R1 e R2 têm os significados definidos aqui antes e um dos símbolos R4 e R5 representa -OH e o outro representa H, com um álcool de fórmula 111
III HO-Het em que Het tem o significado definido antes, na presença de uma trialquilfosfina ou trifenilfosfina e de um composto de diazo para se obter um composto de fórmula la.
4 6. em que R3 representa hidrogénio, e eventualmente alquilando este composto para se obter um composto de fórmula la'
em que R3 representa alquilo, e, se desejado, convertendo o composto obtido num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou alternativamente,
b) o acoplamento de um composto de fórmula IV
IV
em que um dos símbolos R4 e R5 representa -O-Het tal como se definiu aqui antes e o outro representa H, com uma amina de fórmula V
H-NR1R2 V em que R1 e R2 têm os significados definidos antes, em condições básicas, para se obter um composto de fórmula
Ib
lb -R2 47 em que R3 representa hidrogénio, e eventualmente alquilando este composto para se obter o composto de fórmula lb'
em que R3 representa alquilo inferior, e, se desejado, convertendo o composto obtido num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Em mais detalhe, os compostos de fórmula I podem ser produzidos pelos processos indicados a seguir, pelos processos indicados nos exemplos ou por processos análogos. As condições de reacção apropriadas para as etapas individuais de reacção são conhecidas dos especialistas na matéria. Os materiais iniciais ou estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por processos análogos aos processos indicados a seguir, pelos processos descritos nas referências citadas no texto ou nos exemplos, ou por processos conhecidos nesta técnica. A preparação dos compostos de fórmula I da presente invenção pode ser realizada por meio de vias de síntese sequenciais ou convergentes. As sínteses da invenção estão indicadas no esquema que. se segue. As competências necessárias para realizar a reacção e a purificação dos produtos resultantes são conhecidas pelos especialistas na matéria. Os substituintes e os índices utilizados na descrição dos processos que se segue têm o significado dado antes a menos que seja indicado de outra forma. 48
Esquema 1
Os compostos de fórmula geral I podem ser preparados de acordo com o esquema 1 como se segue: a) 0 acoplamento de ácidos carboxílicos com aminas está largamente descrito na literature e os processos são conhecidos dos especialistas na matéria (Para as condições de reacção descritas na literatura e que afectam essas reacções ver, por exemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group
Preparations, 2a Edição, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New.York, NI. 1999). 0 ácido 5-hidroxi-indole-2-carboxílico IV pode ser transformado de forma conveniente· na respectiva amida através do acoplamento com uma arnina V (quer disponível comercialmente ou acessível por processos descritos nas referências ou por .processos conhecidos na técnica; conforme apropriado) utilizando reagentes de acoplamento. Por exemplo, '49 reagentes de acoplamento como N,N'-carbonil-di-imida-zole (CDI), N, N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC), cloridra-to de 1-(3-dimetilaminopropil)“3-etilcarbodi-imida (EDCI) , hexafluorofosfato de .1-[bis (dimetil- amino)-metileno]-1H-1,2,3-triazole[4,5-b]piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidroxi-l,2,3-benzotriazole (HOST), tetraflu-oroborato de 'O-benzotriazol-l-il-N,N, N',N'-tetrametil-urónio (TBTU) e similares podem igualmente ser bem uti-lizados para efectuar essa transformação. Os requeren-tes verificaram que era . conveniente realizar a reacção num dissolvente- como dimetil-formamida (DMF) e na presença de uma base. Não há nenhuma restrição particular quanto à natureza do dissolvente que se utiliza, desde que não tenha efeitos adversos na reacção ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes,' pelo menos em certa medida. Exemplos de dissolventes apropriados incluem: DMF, diclorometano (DCM), dioxano, TF, e similares. Não há nenhuma restrição particular quanto à natureza base utilizada neste estádio, e qualquer base normalmente utilizada neste tipo de reacção pode igualmente ser utilizada aqui. Exemplos dessas bases incluem trietilamina e di-isopropiletilamina, e similares. A reacção pode ter lugar dentro de uma vasta gama de temperaturas, e a temperatura precisa da reacção não é crítica para a invenção. Os requerentes acharam conveniente realizar a reacção com aquecimento a partir da temperatura ambien-te até à temepratura de refluxo. 0 tempo necessário para a, reacção pode também variar amplamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura de reacção e a natureza dos reagentes. Contudo, um período de 0,5 h a vários dias será normalmente suficiente para se obter, os derivados de amida VIII. 50 b) As sínteses de éteres estão amplamente descritos na literatura e os processos são conhecidos pelos especialistas, na matéria (Para as condições de reacção descritas na literatura e que afectam essas reacções ver, por exemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edição, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NI. 1999) . A transformação pode ser efectuada utilizando condições de reacção que são normalmente utilizadas na chamada "reacção de Mitsunobu" que é conhecida na técnica e está largamente descrita (Hughes, David L. The Mitsunobu reactión. Organic Reactions (New York) (1992), 42, 335-656.) Os requerentes acharam conveniente acoplar a amida VIII aos álcoois HO-Het III (quer disponível comercialmente ou acessível pelos processos descritos nas referências ou por processos conhecidos na .técnica; conforme apropriado) em condições que utilizam uma fosfina como uma trialquilfosfina tal como tributilfosfina ( (n-Bu) 3, P), trifenilfosfina (PÍ13P) e similares e um diazo-composto como díetilazodicarboxilato {DEAD), di-isopro-pil-ãzodicarboxilato (DIAD) {eventualmente ligado a um polímero), tetrametil-azodicarboxamida e similares num dissolvente normalmente utilizado nessas transformações como o tetra-hidrofurano (THF) , tolueno, diclorometano e similares. Não há nenhuma restrição particular quanto à natureza do dissolvente a ser utilizado, desde que não haja efeitos adversos, na reacção ou nos reagentes envolvidos e pode dissolver os reagentes, pelo menos nalguma medida. A reacção pode ter lugar dentro de um amplo intervalo de temperaturas, e a temperatura precisa da reacção não é crítica para a invenção. Os requerentes acharam conveniente realizar a.reacção com aquecimento desde a temperatura ambiente até à tempe- 51 ratura de refluxo. 0 tempo necessário para a reacção pode também variar amplamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes. Contudo, um período desde. 0,5 h até vários dias será suficiente para originar os compostos Ib em título. c) Os compostos ib podem ser os produtos finais, contu-' do, podem eventualmente ser submetidos a uma etapa consecutiva em que o NH do índole será substituído por substituintes de alquilo inferior através de uma reacção com um agente de alquilação. As condições normalmente utilizadas nestes tipos de transformações estão amplamente descritas. na literatura e são conhecidas na técnica. A reacção pode ser realizada na presença ou na ausência de um dissolvente e preferencialmente na presença de uma base. São convenientes para serem utilizados dissolventes como N,N-dietilacetamida, tetra-hidrofurano (THF), éter de diêtilo, dioxano e similares. Não há nenhuma restrição particular quanto à natureza do dissolvente, a ser utilizado, desde que não haja efeitos adversos na reacção ou nos reagentes envolvidos e pode dissolver os reagentes, pelo menos nalguma medida. Usualmente a reacção realiza-se na presença de uma base. As bases apropriadas incluem NaH, DIPEA, Na2C03 e similares. A reacção pode ter lugar dentro de um amplo intervalo de temperaturas, e a temperatura precisa da reacção não é crítica para a invenção. Os requerentes acharam conveniente realizar . a reacção com aquecimento desde a temperatura ambiente até à temperatura de refluxo. O tempo necessário para a reacção pode também variar amplamente, dependendo de muitos factores, nomeadamente a temperatura da reacção e a natureza dos reagentes. 52
Contudo, um período desde 0,5 h até vários dias será suficiente para originar os compostos 1c em título.
Alternativamente, os compostos de fórmula I podem ser preparados de acordo com o esquema 2 que se segue.
Esquema 2.
R" A*
Ic
Partindo do éster etílico do ácido 5-hidroxi-indole-2-carboxílico podem preparar-se os compostos de fórmula I como se segue: d) Preparam-se os éteres de fórmula X a partir do éster etílico do ácido 5-hidroxi-indole-2-carboxílico IX nas condições descritas antes no ponto b) da chamada "reacção de Mitsunobu". e) .. Os compostos de fórmula X são transformados nos ácidos livres de fórmula XI, em condições básicas, por exemplo utilizando como base o mono-hidrato de hidróxido de lítio. 53 f) Os ácidos de fórmula XI reagem a seguir com uma amina de . fórmula V através de um processo de acoplamento de amidas, nas condições descritas antes no ponto a). g) Os índoles Ib podem ser os produtos desejados, contudo, podem eventualmente ser submetidos a uma reacção de alquilação subsequente, tal como descrito antes no ponto c) para se obter os compostos desejados Ic. ' Alternativamente, os compostos de fórmula I podem ser· preparados de acordo com o esquema 3 que se .segue. Exemplifica-se uma via estero-específica sintética que eventualmente começa a; partir de materiais iniciais parecidos, 'enantiomericamente puros indicados para o 3-pirrolidinol protegido em N.
Partindo do éster etílico do ácido 5-hidroxi-indole-2-carboxilico podem preparar-se, como se segue, os compostos de.fórmula I: h) Os éteres de fórmula XIII são preparados a partir do éster etílico do ácido 5-hidroxi-indole-2-carboxílico IX nas condições descritas antes no ponto b) da chamada "reacção de Mitsunobu" com derivados de butoxicarbonilo (Boc), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) apropriadamente protegidos em N . (GP - benzilo, terc- e similares; quer disponíveis comercialmente ou acessíveis por meio de processos descritos nas referências ou por processos conhecidos na técnica; conforme apropriado) 3-pirrolidinol (R ou S, contudo também aplicáveis para misturas racémicas, conforme apropriado). 54 i) Os compostos de fórmula XIII são transformados em ácidos livres em condições básicas, por exemplo utilizando como base mono-hidrato de hidróxido de litio e em seguida esses produtos intermédios são acoplados com aminas de fórmula V através de um processo de acoplamento de amidas nas condições descritas antes no ponto a) para se obter os compostos fórmula XIV. j) Os derivados de indole protegidos em N XIV são depois transformados na respective amina livre através da clivagem do GP por meio de processos . apropriados, por exemplo, no caso em que GP = benzilo, o grupo dè protecção é eliminado em condições hidrogenolíticas amplamente descritas . na literatura. Os', produtos intermédios são alquilados apropriadamente com um-reagente de alquilação apropriado em condições básicas para originar os derivados de indole Id. k) Os indoles Id podem ser os produtos desejados, contudo, podem eventualmente ser submetidos a uma reacção de alquilação subsequente conforme descrito antes no ponto c) para se obter os compostos desejados le. 55
Esquema 3
Alternativamente, os compostos de fórmula I podem ser preparados de acordo com o esquema 4 que se segue. 56
Esquema 4
1) Partindo de um aldeído . apropriado, 3-fluoro-4-hidoxi-benzaldeído XIV, a funcionalidade hidroxilo é protegida por um grupo apropriado (GP — benzilo, alilo e qualquer outro grupo normalmente utilizado para proteger as funcionalidades de participarem adversamente em qualquer sequência de reacção do processo) para se obter o aldeído XV. m) 0 aldeído XV é transformado de forma conveniente no respectivo derivado de indole XVI por meio de uma reacção com 2-azidoacetato de metilo (disponível comercialmente) em condições básicas e a temperaturas elevadas (Synthesis 1985,186-188). η) A eliminação do grupo de protecção GP pode ser feita consoante a natureza do grupo de protecção e no caso em 57 que GP = benzilo a reacção realiza-se, da forma mais conveniente, em condições hidrogenolíticas, dando origem ao álcool livre que é um produto intermédio que é submetido a uma reacção conforme descrito antes no ponto b) da chamada ''reacção de Mitsunobu" para dar origem ao derivado de indole XVII. o) Os compostos de fórmula XVII são transformados em ácidos livres em condições básicas, por exemplo utilizando como base mono-hidrato de hidróxido de litio e em seguida esses produtos intermédios são acoplados com aminas de fórmula V por meio de um processo de acoplamento de amidas, conforme descrito antes no ponto a) para se obter os compostos descritos pela fórmula If. p) Os indoles If podem ser os produtos desejados, contudo, podem eventualmente ser submetidos a uma reacção de alquilação subsequente conforme descrito antes no ponto c) para se obter os compostos desejados ig.
Tal como se descreveu antes, os compostos de fórmula I da presente invenção podem ser utilizados como medicamentos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que estão associadas com a regulação dos receptores H3. Exemplos dessas . doenças são a .obesidade, síndroma metabólico (síndroma X) , doenças neurológicas incluindo doença de Alzheimer, demência, disfunções da memória relacionadas com a idade, deficiências cognitivas pouco severas, deficiências cognitivas, transtorno do déficit de atenção hiper-actividade, epilepsia, dor neuropática, dor inflamatória, enxaqueca, doença de Parkinson, esclerose múltipla, acidente vascular, vertigem, esquizofrenia, depressão, dependên- 58 cias, enjoo das viagens e distúrbios do sono incluindo narcolépsia, e outras doenças incluindo asma, alergia, respostas das vias respiratórias induzidas por alergias, congestão, doença pulmonar obstrutiva crónica e distúrbios gastro-intestinais. Prefere-se a utilização como medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de obesidade. A invenção tem por isso por objecto composições farmacêuticas que contêm um composto tal como se definiu antes e um veiculo e/ou adjuvante aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Além disso, a presente invenção tem por objecto compostos tal como se definiram antes para serem utilizados como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico, particularmente como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico para o tratamento e/ou prevenção de doenças que estão associadas com a regulação dos receptores H3. Exemplos dessas doenças são a obesidade, o síndroma metabólico (síndroma X), doenças neurológicas incluindo doença de Alzheimer, demência, disfunções da memória relacionadas com a idade, deficiências cognitivas ligeiras, deficiências cognitivas, transtorno do déficit de atenção com hiperactividade, epilepsia, dor neuropática, dor inflamatória, enxaqueca, doença de Parkinson, esclerose múltipla, ataques, vertigem, esquizofrenia, depressão, dependência, enjoo do movimento e distúrbios do sono incluindo narcolépsia, e outras doenças incluindo asma, alergia, respostas das vias respiratórias induzidas por alergia, congestão, doença pulmonar obstrutiva crónica e distúrbios gastro-intestinais.
Noutro enquadramento, a presente invenção tem por objecto um processo para o tratamento e/ou a prevenção de 59 doenças que estão associadas com a regulação dos receptores H3. Exemplos dessas doenças são a obesidade., o síndroma metabólico (síndroma X) , doenças neurológicas incluindo doença de Alzheimer, demência, disfunções da memória relacionadas com a idade, deficiências cognitivas ligeiras, deficiências cognitivas, transtorno do déficit' de atenção com hiperactividade, epilepsia, dor neuropática, dor inflamatória, enxaqueca, doença de Parkinson, esclerose múltipla, ataques, vertigem, esquizofrenia, depressão, dependência, enjoo do movimento e distúrbios do sono incluindo· narcolépsia, e outras doenças incluindo asma, alergia, respostas das vias respiratórias induzidas , por alergia, congestão, doença pulmonar obstrutiva crónica e distúrbios gastro-intestinais. Prefere-se um processo para o tratamento e/ou a prevenção da obesidade.. A presente invenção tem ainda por objecto a utilização de compostos de fórmula 1, tal como se definiu antes, para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que estão associadas com a regulação dos receptores H3. Exemplos dessas doenças são a obesidade, o síndroma metabólico (síndroma X) , doenças neurológicas incluindo doença de Alzheimer, demência, disfunções da memória relacionadas com a idade, deficiências cognitivas ligeiras, deficiências cognitivas, transtorno do déficit de atenção com hiperactividade, epilepsia, dor neuropática, dor inflamatória, enxaqueca, doença de Parkinson, esclerose múltipla, ataques, vertigem, esquizofrenia, depressão, dependência, enjoo do movimento e distúrbios do sono incluindo narcolépsia, e outras doenças incluindo asma, alergia, respostas das vias respiratórias induzidas por alergia, congestão, doença pulmonar obstrutiva crónica e distúrbios gastro-intestinais. Prefere-se a utilização de compostos de 60 fórmula I, tal como se definiu antes, para o tratamento e/ou a prevenção de obesidade.
Além disso, a presente invenção tem por objecto a utilização de compostos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que estão associadas à regulação dos receptores H3. Exemplos dessas doenças são obesidade, síndroma metabólico (síndroma X), doenças neurológicas incluindo doença de Alzheímer,' demência, disfunções da memória relacionadas com a idade, deficiências cognitivas ligeiras, deficiências cognitivas, transtorno do déficit de atenção com hiperactividade, epilepsia, dor neuropática, dor inflamatória, enxaqueca, doença de Parkinson, esclerose. múltipla, ataques, vertigem, ' esquizofrenia, depressão, dependência, enjoo do movimento' e distúrbios do sono incluindo narcolépsia, e outras doenças incluindo asma, alergia, respostas das vias respiratórias induzidas por alergia, congestão, doença pulmonar obstrutiva crónica e distúrbios gastro-intestinais. A utilização dos compostos de fórmula I tal como definido antes, para a preparação de medicamentos pãra o tratamento e/ou a prevenção de obesidade é a utilização·preferida.
Os compostos de fórmula I e os seus sais aceitáveis sob o ponto dé vista farmacêutico têm propriedades farmacológicas valiosas. Epecificamente, verificou-se que os compostos da presente invenção são bons antagonistas e /ôu agonistas inversos do receptor de histamona 3 (RH3). 0 ensaio que se segue realizou-se para determinar a actividade dos compostos de fórmula (I). 61
Ensaio de ligação com 3H-(R)g, -metil-histamina
As experiências de ligação de saturação foram realizadas utilizando membranas de RH3 -CHO preparadas como está descrito em Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218.
Incubou-se uma quantidade apropriada de membrana (60 a 80 pg proteína/cavidade) com concentrações crescentes de di-cloridrato de 3H(R)g-metil-histamina (0,10 a 10 nM) . Determinou-se a ligação não especifica utilizando um excesso de 200 vezes di-bromidrato de (R)a-metil-histamina (concentração final de 500 :nM). Realizou-se a incubação à temperatura ambiente (em placas de cavidades profundas, agitando-se durante três horas). O volume final em cada cavidade foi se 250 μΐ. a incubação foi" seguida por uma rápida filtração em filtros GF/B (pré-ensopados com 100 μΐ de. PEI a 0,5 % em Tris 50 mM agitando-se a 200 rpm durante duas horas). Fez-se a filtração utilizando um equipamento de colheita de células e depois lavaram-se cinco vezes as placas dos filtros com tampão de lavagem arrefecido com gelo contendo NaCl 0,5 M. Depois da colheita, secaram-se as placas a 55 QC durante 60 min, depois adicionou-se um fluido de cintilação (Microscint 40, 40 micro) em cada cavidade) e determinou-se a quantidade de radioactividade no filtro num contador de topo da Pâckard depois de se agitarem as placas durante duas horas a 200' rpm . à temperatura ambiente.
Tampão de ligação: Tris-HCl 50 mM a pH 7,4 e MgCl2X 6H20 5 mM a pH 7,4. Tampão de lavagem: Tris-HCl 50 mM a pH 7,4 e MgCl2x 6H20 5 mM e NaCl 0,5 M a pH 7,4. 62
Medição indirecta da afinidade dos agonistas inversos de RH3: ensaiaram-se sempre doze concentrações crescentes (variando de 10 μΜ a 0,3 nM) dos compostos seleccionados, em experiências de comparação da . ligação utilizando membrana das linhas de células humanas de RH3-OHC (ovário de hamster chinês). Fez-se a incubação de uma quantidade apropriada de proteína, por exemplo, aproximadamente ligação de 500 cpm de RAMH a Kd, durante 1 hora à temperatura ambiente em 250 μΐ de volume final em placas de 96 cavidades na presença de 3H(R)α-metil-histamina (1 nM concentração final Kd) . Determinou-se a ligação não específica utilizando um excesso de 200 vezes do dibromidrato de (R)α-metil-histamina.
Todos os compostos foram ensaiados numa única concentração em duplicado. Os compostos que exibiram uma inibição de [ HJ-RAMH de mais do que 50 % foram novamente ensaiados para determinar a CI50 numa experiência de diluição em série. Calcularam-se os Ki's a partir da CI5o com base na equação de Cheng-Prusoff (Cheng, Y. Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108).
Os compostos da presente invenção exibiram valores de K; dentro do intervalo de cerca de 1 nM até cerca de .1000 nM, preferencialmente de cerca de 1 nM até cerca de 100 nM, e mais preferencialmente de cerca de 1 nM a cerca de 30 nM. O quadro que se segue mostra os valores medidos para alguns compostos seleccionados da presente invenção.
Ki Exemplo 2 23 Exemplo 117 77 Exemplo 140 93 63
Os compostos de fórmula (1} e os seus sais e ésteres aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob forma' de preparações farmacêuticas para administração entérical, parentérica ou tópica. Podem ser administrados, por exemplo, per-oralmente, por exemplo sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e gelatina mole, soluções, emulsões ou suspensões, rectal-mente, por exemplo sob a forma de supositórios, parente-ricamente, por exemplo sob a forma de soluções para injecção ou soluções para infusão, ou topicamente por exemplo sob a forma de pomadas, cremes ou óleos. A produção das preparações farmacêuticas pode ser efectuada de . uma maneira que será familiar para qualquer pessoa entendida na material,' transformando os compostos de fórmula (1) descritos e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, numa forma.de administração galénica em conjunto com materiais veiculares apropriados, sólidos ou líquidos, não tóxicos, inertes, compatíveis sob o ponto de vista terapêutico e, se desejado, adjuvantes usuais em farmácia.
Os materiais veiculares apropriados não são apenas materiais veiculares inorgânicos, mas também materiais veiculares orgânicos. Assim, for exemplo, a lactose, o amido de . milho, ou os seus derivados, o talco, o ácido esteárico ou os seus sais podem ser utilizados como materiais veiculares para comprimidos, comprimidos revestidos, drageias e cápsulas de gelatina dura. Os materiais veiculares apropriados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis semi-sólidos e líquidos (consoante a natureza do ingrediente activo, não são necessários veículos, contudo, são 64 necessários no caso de cápsulas de gelatina mole). Os materiais veiculares apropriados para a produção de soluções e de xaropes são, for exemplo, água, polióis,. sacarose, açúcar invertido e similares. Os materiais veiculares apropriados para soluções para injecção são, por exemplo, água, álcoois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materiais veiculares apropriados para supositórios são, for exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras e polióis líquidos e semi-líquidos. Os materiais veiculares apropriados para preparações tópicas são glicéridos, glicéridos semi-sintéticos e sintéticos, óleos hidroge-nados, ceras líquidas, parafinas líquidas, álcoois gordos líquidos, esteróis, polietilenò-glicóis e derivados de celulose.
Os estabilizantes, conservantes, agentes de molhagem e emulsionantes, agentes para a melhoria- da consistência, agentes para a melhoria do sabor, sais para fazer variar a pressão osmótica, substâncias tampão, solubilizantes, corantes e agentes para mascarar o sabor e antioxidantes habituais são considerados como adjuvantes farmacêuticos. A dosagem dos. compostos de fórmula (I) pode variar dentro de amplos limites consoante a doença a ser controlada, a idade e as condições individuais do paciente e o modo de administração e terá obviamente que .ser ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Para pacientes adultos considera-se uma dose diária de cerca de 1 mg até cerca de 1000 mg, especialmente cerca de 1 mg até cerca de 100 mg. Consoante a dosagem, é conveniente administrar a dose diária em várias doses unitárias. 65
As preparações farmacêuticas contêm, convenientemente, cerca de 0,1-500 mg, preferencialmente 0,5-100 mg, de um composto de fórmula (I).
Os exemplos que se seguem, servem para ilustrar com mais detalhe a presente invenção. Contudo, não pretendem limitar, de nenhuma forma, o seu âmbito.
Exemplos
Exemplo 1
Morfolin-4-il-[5-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-metanona a) Etapa 1: (5-hidroxí-lH-indol-2-il)-morfolin-4-il-metano-na
Arrefeceu-se para 0 °C uma- mistura de. 1,77 g {0,01 mole) de ácido .5-hidroxi-indole-2-carboxilico em 25 .ml de DMF e tratou-se com 3,53 g (0,011 mole) de tetrafluorato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilo e urónio, 0,96 g (0,011 mole) de morfolina e 8,6 ml (0,05 mole) de N-etildi-isopropilamina. Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 16 h. Após uma evaporação até à secagem, recolheu-se o resíduo em 75 ml de acetato de etilo, 75 ml d THF, 100 ml de água e 50 ml de uma solução a 10.% de NaHC03. Extraiu-se a fase aquosa com 50 ml de acetato de etilo e 50 ml de THF. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com 100 ml de uma solução aq. satr. de NaCl, secou-se com Na2S04, filtrou-se e evaporou-se até à secagem. Fe.z-se uma suspensão do resíduo em 30 ml de uma mistura de acetato de etilo/ metanol a 9/1, filtrou-se e suspendeu-se novamente em 20 ml de uma mistura de 66 acetato de etilo / metanol a 9/1. Lavou-se o resíduo em éter de dietilo e secou-se a 40 °C em vácuo para se obter 2,04 g (83 %) do composto do título sob a forma de um sólido branco. EM (espectroscopia de massa (m/e): 247,4 (MH+, 100%). b) Etapa 2: morfolin-4-il-[5-(3-piperidin-l-il-propoxi)-1H-indol-2-il]^metanona
Agitou-se uma mistura, de 246 mg (1 mmole) de (5-hidroxi-lH-indol-2-il)-morfolin-4-il-metanona, g (ca. 3 mmole) trifenilfosfina ligada a um polímero (Fluka), 179 mg (1,25 mmole) de piperidinopropanol e 461 mg (2 mmole) de azadicarboxilato di-terc.-butilo em 20 ml de THF durante um período prolongado de’ tempó. à temperatura ambiente. Filtrou-se a mistura através de uma almofada de sílica e lavou-se com 30 ml de THF. A mistura evaporou-se até à secagem e purificou-se em sílica eluindo-se com. um gradiente de DCM/. NH3 2N em metanol a 98/2 até DCM/ NH3 2N em metanol a 9/1. As fracções de produto evaporaram-se e triturou-se o resíduo com éter de dietilo para se obter, após a secagem a 40 °C em vácuo, 47 mg (13 %) do composto do título sob a .forma de um sólido branco. EM (m/e) : 372,4 (MH+, 100 %) .
Exemplo 2 [5-(l-Isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-mor-· folin-4-il-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 1, sintetizou-se o composto do título a partir de (5-hidroxi-lH-indol-2-il)-morfolin-4-il-metanona e 1-iso-propil-pirrolidinol que se obteve com um rendimento de 8 % 67 sob a forma de um sólido branco. EM (m/e): 358,1 (MH+, 100 %).
Exemplo 3 (3,4-Di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-[5-(1-isopropil-pirro-lidin-3-iloxi)-lH^indol-2-il]-metanona a) Etapa 1: (3,4-Di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-(5-hidroxi- lH-indol-2-il)-metanona
De acordo com o processo descrito para a sintese do Exemplo 1/ etapa 1, sintetizou-se (3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-(5-hidroxi-lH-indol-2-il)-metanona a partir do ácido 5-hidroxi-indole-2-carboxílico e 1,2,3,4-.tetra-hidro-isoquinolina que se obteve com um rendimento de 72 % sob a forma de um sólido branco. EM (m/e): 293,0 (MH+, 100%). b) .Etapa' 2: (3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-[5-(1-iso- propil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona
De acordo com o processo descrito para a sintese do Exemplo 1/ etapa 2, sintetizou-se o composto do titulo a partir de (3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-(5-hidroxi-lH-indol-2-il)-metanona e 1-isopropil-pirrolidinol que se obteve com um rendimento de 28 % sob a forma de um sólido branco. EM (m/e): 404,5 (MH+, 100%) .
Exemplo 4 (3,4-Di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-{5-[2-(1-metil-piroli-din-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il}-metanona 68
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 1, [0107] sintetizou-se o composto do título a partir de (3,4-di-hidro-lH-isoquinolin-2-il)-(5-hidroxi-lH-indol-2-il)-metanona e l-metil-2-pirrolidinoetanol (disponível comercialmente) que se obteve com um rendimento de 3 % sob a forma de um sólido branco. EM (m/e): 404,5 (MH+, 100%) .
Exemplo 5
Ciclopropilmeti-propil-amida do ácido 5-(1-isopropil-pirro-lidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxllico a) Etapa 1: Éster etílico do ácido 5-(1-isopropil-pirro-lidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico·
Tratou-se uma mistura de 3,08 g (15 mmole)- de éster etílico do ácido. 5-hidroxi-lH-indole-2-carboxílico, 2,51 g (20 mmole) de l-isopropil-3-pirrolidinol e 8,7 ml (30 mmole) de tri-N-butilfosfina em 75 ml, à temperatura ambiente com 7,57 g (30 mmole) de 1,1' - (azodicarbonil)-dipi-peridina em 75 ml de THF. Deixou-se a mistura em agitação por um período prolongado de tempo e em seguida evaporou-se até à secagem. Fez-se a suspensão do resíduo em 40 ml de DCM/n-heptano 1/1, filtrou-se e lavou-se novamente com 40 ml de DCM/n-heptano a 1/1. O filtrado evaporou-se e foi purificado em sílica, eluindo-se com um gradiente de DCM/ NH3 2N em metanol a 99/1 até DCM/ NH3 2N em metanol a 93/7. As fracçóes do produto evaporaram-se e triturou-se o resíduo com éter de dietilo para se obter, após filtração, lavagem e secagem do resíduo a 50 °C em vácuo, 2,1 g (44 %) do composto do título sob a forma de um sólido branco sujo. EM (m/e) : 317,1 (MH+, 100 %) . 69 b) Etapa 2: ácido 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indole-2-carboxilico
Aqueceu-se para 100 °C durante 2 h, uma mistura de 2,05 g (6 mmole) de éster etílico do ácido 5-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico e 0,299 g (7 irnnole) de mono-hidrato de hidróxido de lítio, 30 ml de metanol e 15 ml de água. Os dissolventes orgânicos foram eliminados e adicionou-se uma solução aquosa IN de HCI para ajustar o pH da solução para 2-3. Em seguida, a mistura evaporou-se até à secagem e utilizou-se a mistura na etapa seguinte sem mais purificação, EM (m/e) : 289,1 (MH+, 100 %). c) Etapa 3: ciclopropilmetil-propil-amida do ácido 5-(1^-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico
Agitou-se durante 16 h, à temperatura ambiente, uma mistura de 0,07 mmole de ácido 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi}-lH-indole-2-carboxílico, 1,25 equiv. de tetrafluoro-borato de 2-(lB-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilo e urónio, 1,25 equivalentes de. ciclopropilmetil-propil-amina e 5 equivalentes de N-etidil-isopropilamina em 0,7 ml de DMF. Diluiu-se a mistura com 0,8 ml metanol e submeteu-se a uma purificação por CLER (cromatografia líquida de elevada resolução) preparativa em material de fase inversa eluindo-se com um gradiente de acetonitrilo/água/trietiamina. As fracções do produto evaporaram-se até à secagem para se obter 9,1 mg (37 %} do composto do título sob a forma de um sólido castanho claro. EM (m/e): 384,5 (MH+, 100%), 70
Produto intermédio 1 Ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carbo-xilico
a) Etapa 1: Éster etílico do ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo'5/ etapa 1, sintetizou-se o éster etílico do ácido 5-(l-isopropil-piperidín-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico a partir do éster etílico do ácido 5-hidroxi-lH-indole-2-carboxílico {comercialmente disponível) e 1-isopropil-piperidin-4-ol (comercialmente disponível). Obteve-se o composto do título com um rendimento de 33 % sob a forma de um sólido branco sujo. EM (m/e) : 331,1 (MH4, 100 %) . b) Etapa 2: Ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-índole-2-carboxílico . De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 1/ etapa 2, sintetizou-se o ácido 5-{1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico a partir de éster etílico do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico. com mono-hidrato de hidróxido de lítio. 71
Originou-se o composto do titulo sob a forma de uma espuma castanha clara e utilizou-se sem mais purificação. EM (m/e) : 303,1 (MH+, 100 %)
Produto intermédio 2
Acido_5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2- carboxilico
a) Etapa 1: éster etílico do ácido . 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico
De acordo com o processo descrito para a sintese do Exemplo 5/ etapa 1, sintetizou-se o éster etílico do ácido 5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxí-lico a partir do éster etílico do ácido 5-hidroxi-lH-indole-2-carboxílico (comercialmente disponível) e 2— (1— metil-pirrolidiri-2-il)-etanol (comercialmente disponível). Obteve-se o composto do título com um rendimento de 38 % sob a forma de uma espuma castanha clara, EM (m/e) : 317,1 (MH+, 100%). b) Etapa 2: Ácido 5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi)-1H-indóle-2-carboxílico
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 5/ etapa 2, sintetizou-se o ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico a partir de 72 éster etílico do ácido 5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico com mono-hidrato de hidróxido de lítio. Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido branco e utilizou-se sem mais purificação. EM (m/e) : 289, 1 (MH+, 100 %) .
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 5, sintetizaram-se mais derivados de indole a partir do ácido 5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1H-indole-2-carboxílico, ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico ou ácido 5-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílicõ respectivamen-te, através do processo de acoplamento descrito para o Exemplo 5 / etapa 3 com a respectiva amina mencionada no quadro 1. Para alguns . dos exemplos, o processo de purificação. foi adaptado devido. à ' precipitação do respectivo composto a partir da respectiva mistura. Nesses casos, o composto do título foi. filtrado, lavou-se com metanol (contendo HC1 no caso do exemplo 85) . e éter de dietiloe secou-se. Os resultados estão indicados no quadro 1 e incluem os exemplos 6 a 134.
Quadro 1
Ex. No Noiae sistemático PM Materiais iniciais PM encontrado (M+H)+ 6 Dietilamida do ácido 5-(l-isopropil“pirrolidin-3-ilpxi)-lH-inclole-2-carboxílico 343,5 Ã.cido 5- (1-ísopropil-pirroli-din-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxllico (Exemplo 5/etapa 2) e dietilamida (comercialmente disponível) 344,3 73 (continuação)
Ex. No Nome sistemático Ptí Materiais iniciais PM encontrado (M+H)+ 7 etil-metil-amida do ácido 5—(1— isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 329,4 Ácido 5-(1-Isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indole-2-carboxíli-co (Exemplo 5/ etapa 2) e etil-metil-amina (comercialmente disponível) 330,3 8 metil-propil-amida do ácido 5-(l-Isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 343,5 Ácido 5-(l-isopropil-plrroli-din-3-iloxi)-lH-indole-2-carbo-xílico (Exemplo 5/etapa 2) e metil-propil-amlna (comercial-mente disponível) 344,3 9 (2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-[5-(l-isopropíl-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]- metanona 385, 5 Ácido 5-(1-isopropil-pirroli-din-3-iloxi)-1H-indole-2-carbo-xilico {Exemplo 5/ etapa 2) e 2,6-dimetil-morfolina (comercialmente disDonível) 386, 5 10 metil-fenetil-amida do ácido 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico 405,5 Ácido 5-(1-isopropil-pirrolidin-3-ilOxi)-1H-indole-2-carboxílico (Exemplo 5/ etapa 2) e metil-fenetil-amina (comercialmente disponível) 406,5 11 (2,5-~Di-hidropirrol-l-.il)-[5-{l-iSQpropil-pirrolidin-3-iioxi)-1H- lndol-2-il]-metanona 339, 4 Ácido 5-(l-isopropil-pirro-lidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 5/etapa 2) e 2,5 di-hidro-pirrol (comercialmente disponível) 340, 4 12 Ciclo-hexil-metil-amida do ácido 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico 383,5 Ácido 5-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indole-2-carboxílico (Exemplo 5/ etapa 2) e ciclo-hexil-metil-amida (comercialmente disponível) 384,4 13 (3-Hidroxi-pirrolidin-l-il)-[5-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indol- il]-metanona 357,5 Ácido 5-(1-isopropil-pirro-lidin-3-iloxi)-1H indole-2-carboxílico (Exemplo 5/ etapa 2) e 3-hidroxi-pirrolidina (comercialmente disnonivel.) _ 358,3 14 Azepan-l-il-[5-(1-isopropil pirrolidin-3-iloqci) -1H-indol-2-il]-etanona 369, 5 ácido 5-(l-isopropil-pirro-lidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 5/ etapa 2) e azepano (comercialmente disponível) 370,3 15 [5-(l-Isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-4-metil-piperidin-l-il)- 369, 5 Ácido 5-(1-isopropil- pirrolidin-3-iloxi)-1H-indole-2-carboxilico (Exemplo 5/ etapa 2) e 4-metil-piperidina (comercialmente disponível-)— 16 isopropil-metil-amida do ácido 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico 343,5 Ácido 5-(1-isopropil-pirrolidín-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 5/ etapa 2) e isopropil-metil-amina (comercialmente disponível) 344,3 17 isobutil-amida do ácido 5 —(1— isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico 343, 5 Ácido 5-(1-isopropil-pirro-lidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 5/ etapa 2) e ísobutil-amina (comercialmente disponível) 344,3 74 (continuação)
Ex. No Nome sistemático PM Materials iniciais PM encontrado ÍM+H1+ 18 [5-(l-Isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-(2-metil-piperidin-l-il) metanona 369,5 Ácido 5-(1-isopropil-pirro-lidín-3-iloxi)-1H indole-2-carboxílico (Exemplo 5/ etapa 2) e 2-metil-piperidina (comercialmente disponível) 370,3 19 ciclopropilmetil-propil-amida do ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico 397,6 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)“lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e ciclopropilmetil-propil-amida (comercialmente disponível) 398,5 20 dietilamida do ácido 5—(1-isopropil-pipéridin-4-íloxi)-lH-indole-2-çarboxilico 357,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidih-4-iloxi) -lH-indole-2 carboxílico (intermediário 1) e dietilamida (comercialmente disponível) 358,5 21 isopropilamida do ácido 5-(l-isopropil“piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 343,5 Ácido 5-(1-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e isopropilaminá (comercialmente disponível) 344,1 22 terc-butilamida do ácido 5- (1-iIsopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indole-2-carboxílico 357,5 Ácido 5-(1-isopropil-pipe-ridln-4-iloxi)-1H indole-2-carbòxilico (intermediário 1) e terc-butilamina (comercialmente disponível) 358,4 23 ciclopropilamida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico 341,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e Ciclopropilamina comercialmente disponível) 342,3 24 etil-metil-amida do ácido 5-(l-isopropíl-piperidín-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 343,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-,2-carboxílico (intermediário 1) e etil-metil-amina (comercialmente disponível) 344,3 25 propilamida do ácido 5— (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)lH-indole-2-carboxílico 343,5 Ácido 5-(l-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico intermediário 1) e propilamina (comercialmente disponível) 344,4 26 netil-propil amida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 357,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-IH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e metil-propil-amina (comercialmente disponível) 358,4 27 alilamida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4- 5-(l-isopropil-piperindin-4-iloxi)-1H- 341,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indole 2-carboxílico (intermediário 1) e alilamina (comercialmente disponível) 342,1 28 prop-2-inilamida do ácido 5-(l -isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 339,4 Ácido 5-(1-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e prop-2-inilamina (comercialmente disponível) 340,4 75 (continuação)
Ex. No Nome sistemático PM Materiais iniciais PM encontrado (M+H)+ 29 (2, 6-Dimetil-morfolin-4-iI)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona 399,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico (intermediário 1) e 2,6-Dimetil-morfolina (comercialmente disponível) 400,6 30 metil-fenetil-amida do ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indole-2-carboxílico 419,6 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e metil-fenetil-amina (comercialmente disponível) 420,4 31 (2,5-Di-hidro-pirrol-l-il) -[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H- Indol-2-íl] metanona 353,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H índole-2-carboxllico (intermediário 1) e 2,5-Di-bidro-pirrole (comercialmente disponível) 354,3 32 Ciclo-hexil-metil-amida do ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-íloxi)-lH-indole-2-carboxilico 397,6 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-í^iloxi)-lH-indole-2-carboxilico (intermediário 1) e ciclo-hexil-metil-amina (comercialmente disponível) 398,5 33 (3 Hidrxi-opirrolidin-l-il)-[5-(l-isopropil-píperidin-4-íloxi)-lH- indol-2-ilJ-metanona 371,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 3-Hidroxi-pírrolidina (comercialmente disponível) 372,4 34 Azepan-l-il-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il] metanona 383,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole- 2-carboxílico (intermediário 1) e azepano (comercialmente disponível) 384,5 35 etil-(2-metoxi-etil)-amida do ácido 5 -(l-ilsopropil-piperidin-4-iloxi)-IH-indole-2-carboxilico 387,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 2-metoxi-etil-amina (comercialmente disponível) 388,5 36 ' [5-(l-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4-metil-piperidin-l-il)-etanona 383,5 Ácido 5-(1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-índole-2-carboxílico (intermediário 1) e 4-metil-piperidina (comercialmente disponível) 384,4 37 isopropil-metil-amida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilioo 357,5 Ácido 5-[1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxíiico (intermediário 1) e isopropil-metil-amina (comercialmente disponível) 358,3 38 isobutil-amida do ácido 5—(1— lsopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-índole~2~carboxílico 357,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4iloXi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e isobutil-amina (comercialmente disponível) 358,4 39 [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(2-metil-piperidin-l-il)metanona 383,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-IK-indole-2-carboxilico (intermediário 1) e 2-metil-píperidina (comercialmente disponível) 384,5 76 (continuação)
Ex. NO Nome sistemático PM Materiais iniciais PM encontrado (M+H)+ 40 (4-Benzil-piperazin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona 460,6 Ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 4-Benzil-piperazina (comercialmente disponível) 461,5 41 ciclopropilmetil-propil-amida do ácido 5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico 383,5 Ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e cic.lopropilmetil-propil-amina (comercialmente disponível) 384,5 42 dietilamida do ácido 5-[2-(1-metil-pi.rrol idin -2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico 343,5 Ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e dietilamina (comercialmente disponível) 344,0 43 isopròpilamida do ácido 5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico 329,4 Ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e isopropilamina (comercialmente disponível) 330,4 44 terc-butilamida do ácido 5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico 343,5. Ácido 5-[2-(1-metil-pirro-lidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxilico (intermediário 2) e terc-butilamida (comercialmente disponível) 344,4 45 etil-metil-amida do ácido 5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico 329,4 Lcido 5-[2-(l-metil-pirro-lidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e etil-metil-amina (comercialmente disponível) 330,4 46 metil-propil-amida do ácido 5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1H-' indole-2-carboxilico 343,5 Ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-XH-indole-2-carboxilico (intermediário 2) e metil-propil-amina (comercialmente disponível) 344,3 47 (2,6-Dimetil-morfolin-4-il) {5-[2-(l-metil-pirrolidin- . 2-il)-etoxi]-1H indol-2-il}-metanona 385,5 Ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2— carboxíliço (intermediário 2) e2,6-Dimetil-morfolina (comercialmente disponível) 386,5 48 metil-fenetil-amida do ácido 5-[2-(1-mMetil-pirrolidín-2-il)-etoxi]-lH-indOle-2-carboxilico 405,5 Ácido 5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e metil-fenetil-amina (comercialmente disponível) 406,5 49 (2,5-Di-hidro-pirrol-l-il)-{5-[2-(l- metil-pirrolidin-2-il)-etoxi] -lH-indol-2-il}-metanona 339,4 ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e 2,5-Di-hidro-pirrole (comercialmente disponível) 340,3 77 (continuação)
Ex. No Nome sistemático PM Materiais iniciais PM encontrado (M+H)+ 50 Ciclo-íiexil-metil-amida 5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi)-lH-índole-2-carboxilico 383,5 Ácido 5-[2-{1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxilico (intermediário 2) e ciclo-hexil-metil-amina (comercialmente disponível) 384,5 51 (3-Hidroxi-pirrolidin-l- il)- {5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il)-metanona 357,5 Ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-cárboxílico (intermediário 2) e 3-hidroxi-pirrolidina (comercialmente disponível) 358,3 52 Ázepan-l-il-{5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1H-indol-2-il}-metanona 359,5 Ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e azepano (comercialmente disponível) 370,3 53 (4-Netil-piperidin-l-il)-{5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1H- indol-2-il}-metanona 369,5 Ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico.(intermediário 2) e 4-metil-piperidina (comercialmente disponível) 374,3 54 isopropil-metil-amida do ácido 5-(2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico 343,5 Ácido 5- [2-(l-metil-pirrolidiii-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxilico (intermediário 2) e isopropil-metil-amina (comercialmente disponível) 344,3 55 (2-Metilpiperídin-l-il)-{5[2(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2 il)-metanona 369,5. Ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e 2-metil-pipe ridina (comercialmente disponível) 370,3 56 metil-(2-piridin-2-il-etil)-amida do ácido 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico 406,5 Ácido 5-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 51 etapa 2} e 2-piridin-2-il-etil-àmida (comercialmente disponível) 407,5 57 Ciclo-hexilamida do ácido 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico 369,5 Ácido 5-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 51 etapa 2) e Ciclo-hexilamina (comercialmente disponível) 370,3 53 (2-piperidin-l-il-etil) amida do ácido 5-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxí)-lH-indole-2-carboxilico 398,5 Ácido 5-(l-isopropil-pirro-lidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carbo-xílíco (Exemplo 5/etapa 2) e 2-píperidin-l-il-etil-amina (comercialmente disponível) 399,5 59 Azetidin-l-il-[5-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona 327,4 Ácido 5-(l-isopropil-pirro-lidin-3-iloxi)-lH-indoie-2-carboxílico (Exemplo 5 / etapa 2) e azetidina (comercialmente disponível) 328,3 60 (4-Isopropil-pipera2.ín-l-il) -[5-(1- isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H- Indol-2-il]-metanona 396,5 Ácido 5-{l-iSOpropil-pirrolidin-3-iloxi) -lH-indole-2-carboxílico (Exemplo5/etapâ 2) e 4-isopro-pil-pipera zina (comercialmente disponível) 399, 5 78 (continuação) Εκ. No Nome sistemático PM Materiais iniciais PM encontrado (M+H}+ 61 [5- (l-Isopropil-pirrolidín-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-(2-metil-pirrolidin-l-il)-metanona 355,5 Ácido 5-(l-isopropil^pirrolidin-3-iloxi)-iH-indole-2-carboxíiico {Exemplo 5/etapa 2} e 2-metil-pirrolidina (comercialmente disponível) 356, 4 62 [5-[1-Isopropil-pirrolidin- 3-iloxi)-lH-indol-2-il]-pirrolidin-l-il-metanona 341,5 Ácido {l-isopropil-pirroiidin-3 iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 5 / etapa 2) e pirrolidina (comercialmente disponível) 342,2 63 [5-(l-IsopropiIpirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-piperidin-l-il-metanona 355,5 Ácido 5-{l-isopropil-pirrolidín-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 5 / etapa 2) e piperidina (comercialmente disponível) 356, 4 64 [5-(l-Isopropil-pirrolídin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona 375,5 Ácido 5-(l-isopropil-pirroiidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 5/ etapa 2) e tiomorfolina (comercialmente disponível) 374, 4 65 [5-(l-Isopropilpirrolidin-3-iloxi]-lH-indol-2-il]- (4-metoxi-piperidin-l-il)-metanona 385,5 Ácido 5-(l-isopropil-pirroiidín-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 5/ etapa 2) e 4-metoxi-piperidina (comercialmente disponível) 386, 4 66 [5-(l-Isopropil-pirrolidin-3-iloxí)-lH-indol-2-il]-(4-metil-piperazin-l-il)-metanona 370,5 Ácido 5-(l-isopropil-pirroiidin-3-iioxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 5 /etapa 2) e 4-metil“ piperazina (comercialmente disponível) 371,3 67 (4-BenziI-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona 445,6 Ácido 5-(l-isopropil-pirroiidín-3-íloxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 5 /etapa 2) e 4-benzil-piperidina (comercialmente disponível) 446,3 68 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H- indol-2-il]-metanona 391,5 Ácido 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-íloxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 5 /etapa 2) e 4,4-difluoro-piperidina (comercialmente disponível) 392,2 69 (3,6-Di-hidro-2H-piridin-l-il)-[5- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona 353,5 Ácido 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 5/etapa 2) e 3,6-di» hidro- 2H-piridina (comercialmente disponível) 354,3 70 [5- (l-Isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1 H-indol-2-il)-(3-metil-piperidin-l-il)-metanona 369,5 Ácido 5-(l-isopropil-pinolÍdin-3-iloxi)- lH-indole-2-carboxilico (Exemplo 5/ etapa 2) e 3-metil-piperidina (comereialmente disponível) 71 metil-piridin-3-ilmetil-amida 5-(1-isopropil-pirrolídin-3-iloxi)-1H-indole-2-carboxilico 392,5 Ácido 5-(l-isopropil-pirrolídin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 5 / etapa 2) e metil-píridin-3-ilretil-amina (comercialmente disponível) 393,2 79 (continuação)
Ex. NO Nome sistemático PM Materiais iniciais PM encontrado 72 [2-(2-metil-piperidin-l-il)-etil]-amida do ácido 5-(l-isopropil-pírrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 412,6 Ácido 5-(1-ísopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico (Exemplo 5 /etapa 2) e 2 (2-Metil-piperidín-l-il)-2-(2-metilpiperidin-l-il)-etil-amina (comercíalmente disponível) 413, 5 73 (4-Hidroximetil-piperidin-l-il)-[5 - (1-ísopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-íl)-metanona 385,5 Ácido 5-(1-ísopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 5/ etapa 2) e 4-hidroximetil-piperidina (comercíalmente disponível) 386,4 74 (1,3-Di-hidro-isoindol-2-il)-[5-(1-isopropi-pirrolidin-3-ilOxi)-1H-indol-2-il]-metanona 389,5 Ácido 5-(1-isopropil-pirro-lidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 5/etapa 2) e 1,3-di-hidro-ísoindole (comercialmente disponível) 390,3 75 metil-(2-piridin-2-il-etil)-amida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 420,6 Ácido 5-(1-isopropil-piperídin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 2-piridin-2-il-etil-amxna (comercíalmente disponível) 421, 4 76 etil-piridin-4-ilmetil-amida do ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 420, 6 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e etil-píridin-4- ilmetil-amina (comercialmente disbonivel) 421, 4 77 [5-(1-Isopropilpiperidin-4iloxi)-lH-indol-2-il]-((S)-2-trifluorometil-pirrolidin-l-il)-metanona 423, 5 Ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carbOxílico (intermediário 1) e (S)—2— trifluorometil-pirrolidina (comercíalmente disponível) 424,4 78 (furan-2-ilmetil)-amida do ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 381,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-IH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e furan-2-ilmetil-amina (comercíalmente disponível) 382,3 79 (2-morfolin-4-il-etil)-amida do ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxí)-lH-indole-2-carboxílico 414,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 2-morfolin-4-il-etil-amina (comercíalmente disponível) 415,5 80 (3-metoxi-propil)-amida do ácido 5-CL-isopropil-piperidin-4-iloxi)- lH-indole-2-carboxílico 373,5 Ácido 5-(1-isopropil-píperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 3-metoxi-propil-amina (comercialmente disponível) 374,5 81 (3-dimetilamino-prOpil)-amida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-índole-2-carboxílico 386,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-íloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 3-dimetilamino-propil)-amina (comercíalmente disponível) 387,4 80 (continuação) EX. NO Nome sistemático PM Materiais iniciais PM encontrado (M+H)* 82 ciclopentilamida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 369,5 Ácido 5-(1-isopropil-píperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e ciclopentilamina (comercialmente disponível) 370,4 83 Ciclo-hexilamida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 383,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e Ciclo-hexilamina (comercialmente disponível) 384, 4 84 (2-piperidin-l-il-etil)-amida do ácido 5—(1— isopropil-piperidin-4-iloxí)-lH-indole-2-carboxílico 412, 6 Ácido 5-(1-Isopropil-piperidin-4-íloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 2-piperídín-1- il-etil-amina (comercialmente disponível) 413,5 85 Cloridrato de azetidin-1-il-[5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona 341,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-índole-2-carboxílico (intermediário 1) e azetidina (comercialmente disponível) 342,3 86 [5- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-Índol-2-il]-(3“ píridín-2-il-pirrolidin-l-il)-metanona 432,6 Ácido 5-(l-isopropil-piperidÍn-4-iloxi)-lH-irdole-2-carboxilico (intermediário 1) e 3-piridin-2-il-pirrolidina (comercialmente disponível) 433,4 87 (l-etil-piperidin-3-il)-amida do ácido 5 —[1 — isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2- carboxílico 412,6 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxllico (intermediário 1) e 1-etil-piperidin-3-il-amina (comercialmente disponível) 413,5 88 (4-lsopropil-piperazin-1—il)-[5-(1-isopropil-piperidín-4-iloxí)-1H-indol-2-il]-metanona 412,6 Ácido 5- (1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 4-isopropil-piperazina (comercialmente disponível) 413, 5 89 [5-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(2-metil-pirrolidin-l-il)-metanona 369,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 2-metil-Pirrolidi-na (comercialmente disponível) 370, 4 90 [5-(l-Isopropil-piperidín-4-iloxi)-!H-indol-2-il3-pírrolidin-l-il-metanona 355,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico e pirrolidina (comercialmente disponível) 356,4 91 [5-{l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-índol-2-il]-piperidin-l-il-metanona 369, 5 Ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -iH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e piperidirta (comercialmente disponível) 370,4 92 [5-(l-Isopropil-píperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona 371,5 Ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e morfolina (comercialmente disponível) 372,3 81 (continuação)
Ex. NO Nome sistemático PM Materiais iniciais PM encontrado (M+H)* 93 [5 —(1— Isopropilpiperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona 387,5 Ácido 5-(l-isopropil-piperi-din-4-iloxi)-1 H-indole-2-carboxilico (intermediário 1) e tiomorfolina (comercialmente disponível) 388,3 95 ciclopropilmetil-amida do ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 355,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e ciclopropilmetil-amina (comercialmente disponível) 356,4 96 [5-(1-isopropil-piperidin-i 1 o x i ) - lH-indol-2 il]-(4-metoxi-Piperidin-l-il) metanona 399, 5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 4-metoxi-piperidina (comercialmente disponível) 400,5 97 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)lH-indol-2 il]-(4-metil-píperazín-1-il-metanona 384,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 4-raetil-4-metil-piperazina (comercialmente disponível) 385,4 98 5-(l-isopropilpiperidin-4-iloxi) lH-indol-2-il]-(3-metoxi-Piperidin-l-il) metanona 399,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 3-metoxi-piperidina (comercialmente disponível) 400,5 99 (4-BenziI-p peridin-l-il)-[5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H- lndol-2-il]-metanona 4459,6 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2— carboxílico (intermediário 1) e 4-benzil-piperidina (comercialmente disponível) 460,6 100 (2-metilsulfanil-etil)-amida do ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 375,5 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 2-metilsulfanil-etil-amina (comercialmente disponível) 376,4 101 (1-fenil-propil)-amida do ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 419, 6 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 1-fenil-propil-amina (comercialmente disponível) 420,4 102 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-lndol-2-il]-metanona 405,5 Ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico (intermediário 1) e 4,4-difluoro-piperidina (comercialmente disponível) 406,5 103 etil-(2-fluoro-benzil)-amida do ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-lloxi)-lH-indole-2-carboxilico 437, 6 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e etil-(2-fluoro- benzil)-amina (comercialmente disponível) 438,4 104 4-metil-benzilamida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)- lH-indole-2-carboxílico 405,5 Ácido 5-(l-isopropil-píperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 4-metil-benzilamina (comercialmente disponível) 406,5 82 (continuação)
Ex. No Nome sistemático PM Materiais iniciais PM encontrado (M+H)+ 105 amida do ácido 1-(5-(1-isopropil piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carbonil]-piperidina-4-carboxílico 412, Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico (intermediário 1) e amida do ácido piperidina-4-carboxílico (comercialmente disponível) 413,4 106 (3,6-Di-hidro-2H-piridin-l-il)-[5-(1- isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H- indol-2-il]-metanona 367, Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 3,6-dihidro-2H-piridina (comercialmente disponível) 368,3 107 [5-(l-isopropiI-piperidin-4 -iloxi ) - lH-indOl-2-il] - (3-raetil-piperidin- 1-il)-metanona 383, Ácido 5"(l-isopropil-piperidin-4-iioxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1] e 3-metil-piperidina (comercialmente disponível) 384,3 108 Metil-piridin-3-±lmetil-amida do ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 406, Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e metil-piridin-3-ilmetil-amina (comercialmente disponível) 407,4 109 (2-(2-metil-piperidin-l-il)-etil]-amida do ácido 5—(1— isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico 426,6 Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 2—(2— metil- piperidin-l-il)-etil]-amina (comercialmente disponível) 427,5 110 dimetílcarbamoilmetil-metil-amida do ácido 5-(l-isopropil-piperi-4-iloxi)lH-indole-2-carboxillco 400, Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-ilpxi)-lH-indole-2-carbòxílico (intermediário 1) e dimetilcarbamoilmetil-metil-amina (comercialmente dísDonível) 401, 6 111 (4-Hidroxlmetil-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-IH-indol-2-il]-metanona 399, Ácido 5-(1-lsopropil-piperidin-4-iloxí)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 1) e 4-hidroximetil-piperidina (comercialmente disponível) 400,5 112 (1,3-Di-hidro-isoindol-2-il)-[5-{l-isopropil-píperidín-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona 403, Ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxilico (intermediário 1) e 1,3-di-hidro-isoindole (comercialmente disponível) 404,5 113 ciclopentilamida do ácido 5-[2-tl-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxilico 355,5 Ácido 5- [2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1H-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e ciclopentilamina (comercialmente disponível) 356,3 114 (2-piperidin-l-il-etil)-amida do ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1H-indole-2-caEboxilico 3398,£ Ácido 5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e (2-piperidin-l-il-etil)-amina (comercialmente disponível) 399,5 83 (continuação)
Ex. No Nome sistemático PM Materiais iniciais PM encontrado (M+H)f 115 Azetidin-l-i]-(5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1H-indol-2-il]-metanona 327, Ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)- etoxi]-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e azetidina (comercialmente disponível) 328 2 116 {5- [2-(1-Metil-pirrolidin-2-iI)-etoxi)-ΙΗ-2-il)- (3 piridin-2-il-pirrolidin-l-il)-metanona 418, Ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e 3-piridin-2-il-pirrolidina (comercialmente disponível) 419,4 117 (4—Isopropil-piperazin-l-il)-{5-[2-(1-metil-pirroli-din-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il}~ metanona 398, Ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1H-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e4-isopropil—piperazina (comercialmente disponível) 399,5 118 (2-Metil-pirrolidin-l-il)- (5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il}-metanona 355, Ácido 5-[2-(1-metil-pirroli-din-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e 2-metil-pirrolidina (comercialmente disponível) 356,4 119 (5-[2-(l-Metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il} -pirrolidin-l-il-metanona 3341,: Ácido 5-[2-(1-metil-pirroli-din-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e pirrolidina (comercialmente disponível) 342,2 120 {5-[2-(l-Metil-pirrolidin-2-il)-etoxil-lH-indol-2-il)-piperidin-l-i 1 -metanona 355, Ácido 5-(2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1H-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e piperidina (comercialmente disponível) 356,4 121 {5-[2-(l-Metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il)-morfolin-4-il-metanona 357, Ácido 5-[2-(1-metil pirrolidin-2-il)-etoxi]-1H-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e morfolina (comercialmente disponível) 358,3 122 {5-[2-(l-Metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il]-tiomor folin-4-i1-metanona 373, Ácido 5—[2—(1-metil-pirrolidin-2-íl)-etoxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e tiomorfolina (comercialmente disponível) 374,4 123 (4-Metoxi-piperidin-l-íl)-{5-[2-(l-metil-plrrolidin-2-il)-etoxi}-lH-indol-2 il]-metanona 385, Ácido 5—[2—(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e 4-metoxi-piperidina (comercialmente disponível) 386,4 124 (4-Metil-piperazinl-il)-{5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1 H-indol-2 il}-metanona 370, Ácido 5-[2-(1-metil-pirroli-din-2-il-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e 4-metil-piperazina (comercialmente disponível) 371 3 125 (3-Metoxi-piperidin-l-ii)-{5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il}-metanona 385, Ácido 5-[2-(1-mtil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1H-indole-2-carboxílico (intermediário 2)e3-metoxi-piperidina (comercialmente disponível) 386,4 84 (continuação)
Ex. Mo Home sistemático PM Materiais iniciais PM encontrado (M+H) * 126 (4-Benzil-piperidin-l-il)-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il)-metanona 445, 6 Ácido 5-[2-(l-metil-pirro-lidin-2-il)-etoxi]-lH-indo-le-2-carbOxílico (interme-diário 2) e 4 benzil-piperidina (comercialmente disponível) 446,3 127 (4-Hídroxi-piperidin-l-ii)-{5-'[2- (l-metil-pirrolidin-2-il) -etoxi]-lH-indol-2-íl)-metanona 371,5 Ácido 5-[2-(1-metil-pirro-lidin-2-il)-etoxi]-lH-indo-le-2 carboxilico (inter-medíério 2) e 4-hidroxipiperidina (comercíalmente disponível) 372,3 128 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)- {5—[2—(1-metíl-pirrolídin-2-il)-etoxi- lH-indol-2-il}-metanona 391,5 Ácido 5- [2-fl-jnetíl-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-arboxilico (intermediário 2) e 4,4-difluoro-piperidina (comercialmente disponível) 392,2 129 (3,6-Di-hidro-2H-piridin-l-il>- {5 —[2 —(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi] lH-indol-2-il}-metanona 353,5 Ácido 5-[2-(l-metil-pírrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e 3,6-di-hidro-2H-piridin-l-il (comercíalmente disDonível) 354,3 130 (3-Metil-piperidin-l-il)-{5-[2- time til-pirrolidiri-2-11) -etoxi]-1H- indol-2 il]-metanona 369, 5 Ácido 5-[2-(l-metil-pirrolídin-2-il)-etoxil-lH-indole-2-carboxílíco (intermediário 2) e 3-metil-piperidina (comercialmente 370,4 131 (4-Hidroximetil-píperidin-l- -[2-(l-metil-pirtolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2- il]-metanona 385,5 Ácido 5-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-m-indole-2-carboxílico (intermediário 2) e 4-hidroximetil-piperidina (comercíalmente disponível) 386,4 132 (1,3-Di-hidro-isoindol-2-il)-{5 [ 2 (l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indol-2-il)-metanona 389,5 Ácido 5-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1H-indole-2-carboxíli co (intermediário 2) e 1,3-di-hidro-is oindole (comercíalmente disponível) 390,3 133 (5 (1-Isopropil-pirtolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-((S)-2-trifluorometíl-pirrolidín-l-il)-metanona 409,4 Ácido 5-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (Exemplo 5 I etapa 2) e <S) — 2-trifluorometii-pirrolidina (comercíalmente disponível) 410,5 134 15-[2-(l-Metil-pirrolidin-2 il)-etoxi]“lH-indol-2-il]-((S>-2-trifluoreunetil-pirtolidin-l-il) metanona 409,4 Ácido 5 [2-(1-Metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2- carboxilico (intermediário 2) e (S)-2-trifluorometii-pirrolidina (comercíalmente disponível) 410,5 85
Exemplo 135 [5-((S)-l-Isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona a) Etapa 1: Éster etílico do ácido 5-((S)-1-benzil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxilic
Agitou-se durante 17 h à temperatura ambiente, uma mistura de 20,5 g (0,1 mole) de etil-5-hidroxi-indole-2-carboxilato, 23 g (0,13 mole) de (R)-1-benzil-pirrolidina, 58 ml (0,2 mole) de tri-n-butil-fosfina e 50 g (0,2 mole) de 1,1' -azodicarboni] -dipiperidina em 600 ml de THF. Filtrou-se a suspensão e o filtrado evaporou-se até à secagem. Recolheu-se o resíduo em 100 ml de heptano/DCM a 1/1 e filtrou-se o precipitado e lavou-se com 100 ml de heptano/DCM a 1/1. 0 filtrado evaporou-se até à secagem e Recolheu-se o resíduo em 100 ml de DCM e purificou-se por cromatografia em coluna â pressão em sílica, eluindo-se com um gradiente de acetato de etilo / heptano a 1/3 até 2/1. Juntou-se o produto que continha as fracções e evaporou-se até à secagem e puríficou-se novamente em sílica, eluindo-se com um gradiente de DCM / NH3 2N em MeOH a 99/1 até 19/1. Obteve-se 6,2 g de produto puro a partir do conjunto e da evaporação das fracções puras. Recristalízaram-se estas em éter de dietilo e heptano e lavou-se com éter de dietilo / heptano para se obter 3,5 g de produto puro EM (m/e): 365,1 (MH+, 100 %). Obteve-se 26 g de produto impuro a partir do conjunto e da evaporação das respectivas fracções. Fez-se a recristalização em éter de dietilo e heptano e lavou-se com éter de dietilo / heptano para se obter 9,0 g de produto puro. Juntaram-se todos os filtrados e evaporaram-se até à secagem para se obter 14 g de produto 86 çigeiramente impuro sem mais purificação nas etapas consecutivas. i b) Etapa 2: [5-((S)-l-Benzil-pirrolidin-3-iloxi)-IH-indol- 2-il]-morfolin-4-il-metanona
Aqueceu-se até à temperatura de refluxo, durante 2 horas, uma mistura de 14 g de éter de etilo de 5-{(S)-l-benzil-pirrolidin-3-iloxi}-lH-indole-2-carboxílico e 1,45 g (0,035 mole} de mono-hidrato de hidróxido de litio em 100 ml de THF/ΜθΟΉ a 1/1 e 25 ml de água e depois eliminaram-se todos os voláteis orgânicos a pressão reduzida. Adicionou-se 100 ml de água (0 °C) e extraiu-se a mistura com 2 x 100 ml de éter de dietilo. Ajustou-se a fase aquosa para pH = 2 com HC1 4N e decantou-se a água a partir do precipitado formado. Secou-se a mistura a 50 °C em vácuo para se obter 8,5 g de uma espuma acastanhada. Recolheu-se a espuma em 100 ml de DMF (dimetilformamida) e tratou-se a 0 °C com 9,6 g (0,03 mole) de tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilo e urónio, 2,6 g (0,03 mole) de morfolina e 25,8 ml {0,15 mole) e N-etildi-isopropilamina e agitou-se durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura evaporou-se até a secagem e adicionou-se 200 ml de acetato de etilo, 200 ml de água e 200 ml de uma solução aquosa a 10 % de Wa2C03. Extraiu-se a fase aquosa com 200 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com 200 ml de uma sol. aq. sat. De NaCl. Secou-se com Na2S04 fil.trou-se e evaporou-se até à secagem. Fez-se uma suspensão do resíduo em 100 ml de éter de dietilo / metanol a 9/1 filtrou-se, lavou-se com 30 ml de éter de dietilo / metanola 9/1 e secou-se a 30°C em vácuo para se obter 6 g (0,014 mmole) do composto do título sob a forma de um sólido branco. EM (m/e) : 406,5 (MH+, 100%). 87 c) Etapa 3: Morfolin-4-il-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona
Hidrogenou-se, à temperatura ambiente, durante 4 horas, uma mistura de 4,6 (0,016 mole) de [5-((S)-1-benzil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona e 480 mg de paládio em carvão a 10 % em 250 ml de acetato de etilo /ácido acético a 9/1. Depois da filtração, o filtrado evaporou-se até à secagem e recolheu-se o resíduo em 250 ml de DCM e 150 ml de Na2C03 a 10%. Extraiu-se a fase aquosa com 2 x 100 ml de DCM e secaram-se as fases orgânicas combinadas com Na2S04 e evaporou-se até à secagem para se obter 2,77 g (77 %) do composto do título sob a forma de um sólido branco sujo. MS (m/e): 316,1 (MH+, 100 %) . d) Etapa 4: [5-((S)-l-Isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-in- dol-2-il]-morfolin-4-il-metanona
Aqueceu-se até 50 “C, durante 16 h, uma mistura de 315 mg (1 mmole) de morfolin-4-il-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, 615 mg (5 mmole) de 2-bromopropano e 173 mg (1,25 mmole) de K2C03 em 3 ml de DMF. A mistura evaporou-se até à secagem e foi recolhida em 50 ml de acetato de etilo e 50 ml de água. Extraiu-se a fase aquosa com 50 ml de acetato de etilo e lavaram-se as fases orgânicas combinadas com 50 ml de NaCl sat., aq. secou-se com Na2S04, filtrou-se e vaporou-se até à secagem. Purificou-se o resíduo com uma cromatografia em coluna em sílica eluindo-se com um gradiente de DCM/ NH3 2N em metanol a 19/1 até 85/15. Juntaram-se os produtos contendo as fracções e evaporou-se até à secagem, tratou-se com éter de dietilo. Filtrou-se o precipitado e lavou-se com uma pequena porção de éter de dietilo. Secou-se o composto do 88 título a 30°C em vácuo para se obter 172 mg (48 %) sob a forma de um sólido branco. EM (m/e): 358,3 (MH+, 100 %) .
De acordo com o processo descrito antes para a síntese de [5-((S)-l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, sintetizou-se o respectivo enantiómero [5-((R)-l-isopropil-pirolidin-3-iloxi)-lH-in-dol-2-il]-morfolin-4-il-metanona de uma forma análoga a partir de etil-5-hidroxi-indole-2-carboxilato e (S)-l-benzil-pirrolidina. EM (m/e): 358,3 (MH+, 100 %) .
Exemplo 136 [5-((S) -l-Ciclopropilmetil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona
De acordo com o processo descrito antes para a síntese de [5-((S)-l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, sintetizou-se o composto do título a partir de morfolin-4-il-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona e bromometil-ciclopropano. Obteve-se o composto do título sob a forma de um sólido amarelo claro. EM (m/e): 370,3 (MH+, 100%).
Exemplo 137
Morfolin-4-il-[5-((S)-l-propil-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona
De acordo com o processo descrito antes para a síntese de [5-((S)-l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, sintetizou-se o composto do título a partir de morfolin-4-il-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-1H- 89 indol-2-il]-metanona e 1-iodopropano. Obteve-se o composto do titulo sob a forma de um sólido branco. EM (m/e): 358,4 <MH+, 100 %) .
Exemplo 138 [6-{l-Isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfo-1in-4-il-metanona a) Etapa 1: Éster etílico do ácido 6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico
Agitou-se, à temperatura ambiente, durante 16 h, uma mistura of 1 g (4,8 mmole) de etil-6-hidroxi-indole-2-carboxilate (Journal of the American Chemical Society (1967), 89 (13), 3349-50), 0,81 g (6,3 mmole) de 1-isopropil-3-pirrolidinol, 2,83 ml (11 mmole) de tri-n-butil-fosfina e 2,56 g (9,75 mmole) de 1,1'azodicarbonil-dipiperidina em 50 ml THF. Filtrou-se a suspensão e o filtrado evaporou-se até à secagem. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica eluindo-se com um gradiente de DCM/ NH3 2N em MeOH a 99/1 a 19/1. Os produtos contendo as fracções foram combinados e evaporaram-se até à secagem para se obter um óleo castanho que cristalizou no seio de éter de dietilo e heptano para se obter 0,5 g de cristais acastanhados (EM (m/e): 317,1 (MH4, 100 %)), e depois da evaporação do filtrado utilizou-se 0,6 g do produto ligeiramente impuro que se utilizou sem mais purificação na etapa seguinte. b) Etapa 2: [ 6-(l-Isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2r- il]-morfolin-4-il-metanona 90
Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 1 hora uma mistura de 0,6 g de éster etílico do ácido 6— (1 — isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico e 0,088 g (2,1 mmole) de mono-hidrato de hidróxido de lítio em 20 ml de THF/MeOH a 1/1 e 5 ml de água e depois eliminaram-se todos os voláteis orgânicos a pressão * reduzida. Adicionou-se 10 ml de água (0 °C) e ajustou-se o pH para 2 com HC1 4N. Todos os. voláteis foram eliminados a pressão reduzida para se obter 680 mg de uma espuma acastanhada. Recolheu-se a espuma em 5 ml de DMF e tratou-se com 0,61 g {1,9 mmole) de tetrafluoroborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilo e urónio, 165 mg (1,9 mmole) de morfolina e 1,63 ml (9,5 mmole) de N-etildi-isopropilamina e agitou-se durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura evaporou-se até à secagem e adicionou-se 50 ml de acetato de etilo, 50 ml de água e 50 mlde Na2C03 aquoso a 10 %. Extraiu-se a fase aquosa com 50 ml de acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com 50 ml de .NaCl sat· aq., secou-se com Na2SCb filtrou-se e evaporou-se até à secagem. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna em sílica eluindo-se com um gradiente de DCM/ NH3 2N em MeOH a 19/1 a 85/15. Os produtos contendo as fracções foram combinados e evaporaram-se até à secagem. O resíduo foi recolhido em 5 ml de éter de dietilo, filtrou-se e lavou-se novamente com 5 ml de éter de dietilo. Em seguida secou-se o composto do titulo (165 mg) a 50°C em vácuo obtendo-se sob a forma de um sólido branco. EM (m/e) : 358,4 (MH+, 100 %) . 91
Produto intermédio 3 Éster etílico do ácido 6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 138 / etapa 1 sintetizou-se o éster etílico do ácido 6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxí-lico a partir de éster etílico do ácido 6-hidroxi-lH-indole-2-carboxílico e l-isopropil-piperidin-4-ol {comercialmente disponível). Obteve-se o composto do título com um rendimento de 15 % sob a forma de um sólido castanho claro. EM (m/e): 331,1 (MH+, 100 %).
Produto intermédio 4 Éster etílico do ácido 6-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 138 / etapa 1 sintetizou-se o éster etilico do ácido 6-[2-(l-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico a partir do éster etílico do ácido 6-hidroxi- 92 lH-indole-2-carboxílico e 2-(l-metil-pirrolidin-2-il}-eta-nol (comercialmente disponível). Obteve-se o composto do título com um rendimento de 7 7 % sob a forma de um óleo castanho claro. EM (m/e): 317,3 (MH+, 100 %) .
Produto intermédio 5 Éster etílico do ácido 6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-1H-indole-2-carboxílico
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 138 / etapa 1 sintetizou-se o éster etílico do ácido 6-(3-piperidín-l-il-propoxi)-lH-indole-2-carboxílico a partir do éster etílico do ácido 6-hídroxi-lH-indole-2-carboxílíco e 3-piperidin-l-il-propan-l-ol (comercialmente disponível). Obteve-se o composto do título com um rendimento de 77% sob a forma de um óleo castanho claro. EM (m/e) : 317,3 (MH+, 100 %) .
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 138 / etapa 2 sintetizaram-se mais derivados de indole a partir do éster etílico do ácido 6-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-lH-indole-2-carboxílico, éster etílico do ácido 6-(1-isopropi]-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, éster etílico do ácido 6- (1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-índole-2-carboxílico ou éster etílico do ácido 6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indole-2-carboxílico, respectivamente, com a amina respectiva mencionada no quadro 2. Os resultados estão indicados no quadro 2 e compreendem os Exemplos 139 até 162. 93
Ex. Nc Nome sistemático PM Materiais iniciais PM encontrado (M+H)+ 139 [6-1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)- lH-indol-2-il]-morfolin-4- íl-metanona 371,5 Éster etílico do ácido 6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indole-2-carboxilico (intermediário 3) e morfolina comercialmente disponível) 372,4 140 [6-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-H-indol-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona 387,5 Éster etílico do ácido 6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 3) etiomorfolina (comercialmente disponível) 388,5 141 [6- (l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)lH-indol-2-il]-piperidin-l-il-metanona 369,5 Éster etílico do ácido 6—(1— isopropil piperidin-4-iloxi)-1H índole-2-carboxilico (intermediário 3) e piperidina (comercialmente disponível) 370,3 142 [6-(l-lsopropil-piperidín-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4-metil-piperidin-l-il) metanona 383,5 Éster etílico do ácido 6— (1— isopropil-piperidín-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxí-lico (intermediário 3) e 4-me til-piperidina (comercialmente disponível) 384,5 143 [6- (1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)- lH-indol-2-il]-(4-metoxi-piperidin-l-il)-metanona 399,5 Éster etilico do ácido 6—(1— isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indole-2-carboxílico (intermediário 3) e 4-metoxi-piperidina (comercialmente disponível) 400,6 144 [6-- (1-Isopropil-piperidin-4-iloxi)l H-indol-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona 355,5 Éster etílico do ácido 6-(l-isopropil-piperidin-4- iloxi)-lH-indole-2-carboxílico Intermediário 3) e pirrolidi-na(comercialmente disponível) 356,5 145 [6- (l-Isopropilpiperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(2-metil-plrrolidin-1-il)metanona 369, 5 Éster etílico do ácido 6-(l-isopropil-piperidin-4-iloííi) -1H-indole-2-carboxilico {intermediário 3) e 2-’me-til-pirrolidina comercialmente disponível) 370,1 145 S.zepan-1-il-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona 383, 5 Éster etílico do ácido 6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 3) e azepano (comercialmente disponível) 384,1 147 (2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona 399, 5 Éster etílico do ácido 6—[1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-índole-2-carboxí-lico (intermediário 3) e 2,6-dimetil-morfolina (comercialmente disponível) 400,0 148 ciclopropilmetil-amida do ácido 6-(1-iopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-oarboxílico 355, 5 Éster etílico do ácido 6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 3) e ciclopropilmetil-amina (comercialmente disponível) 356,5 149 4-fluoro-benzilamida do ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico 409, 5 Éster etílico do ácido 6-(l-lsopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indole-2-carboxílico (Intermediário 3) e 4-fluoro-benzilamina (comercialmente disponível) 410,3 94 (continuação)
Ex, No Nome sistemático PM Materiais iniciais PM encontrado (M+H)+ 150 (furan“2"ilmetil)-amida do ácido 6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indole-2-carboxílico 381,5 Éster etílico do ácido 6— í1— isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indole-2-carbo-xílico (intermediário 3} e furan-2-Ílmetil“amina (commercialmente disponível) 382,4 151 Azepan-l-il-{6-[2-(1-metil Pirrolldin-2-il) etoxi]-lH-indol-2-il}-metanona 369, 5 Éster etílico do ácido 6-(2-(1-metil-pirrolidin-2-ii) etoxi]-1H-indole-2-carbo-xílico (intermediário 4) e azepano, (comercialmente disponível) 370,3 152 {6-[2-(l-Metil-pirrolídin-2 il) etoxi]-lH-indol-2-il}-pirrolidin-1-il-metanona 341,5 Éster etílico do ácido 6-(2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etoxi]-1H-indole-2-carboxílico {intermediário 4) e pirrolidina, (comercialmente disponível) 342,1 153 [6-(1-Isopropil-pirrolidin-3-iloxi)- lH-indol-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona 373,5 Éster etílico do ácido 6-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-iH-indole-2-carboxílico (Exemplo 138/ etapa 1) e tiomorfoiina (comercialmente disponível) 374,5 154 [6-(1-Isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-piperidín-l-il-metanona 355,5 Éster etílico do ácido 6-(l-i sopropil-pirrolidin-3- iloxi)-1H-indole-2-carboxílico (Exemplo 138/1 etapa 1) e piperidina (comercialmente disponível) 356,5 155 [6-(1-Isopropil-pirrolidin-3-iloxi)- 1 H-indol-2-il]-(4-metil-piperidin-1-il)-metanona 369,5 Éster etílico do ácido 6-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indole-2-carboxíliCo (Exemplo 138/ etapa 1) e 4-metil-piperidina (comercialmente disponível) 370,3 156 [6-(1-lsopropil-pirrolidin-3-iloxi)- lH-indol-2 il]-(4-metoxi-piperidin-l-il)-metanona 385,5 Éster etílico do ácido 6—{1— isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indole-2-carboxílico (Exemplo 138/ etapa 1) e 4-metoxi-piperidina (comercialmente disponível) 386,5 157 [ 6- (1-Isopropil-pÍrrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-pirrolidin-1-il-metanona 341,5 Éster etílico do ácido 6—(1— isopropil-pirrolidin-3-íloxi)-1H-indole-2-carboxílico (Exemplo 138/ etapa 1) e pirrolidina (comercialmente disponível) 342,1 158 Azepan-l-il-[6-(1 isopropil-pirrolidin-3-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona 369,5 Éster etílico do ácido 6-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H índole-2- carboxilico (Exemplo 138/ etapa 1) e azepano (comercialmente disponível) 370,3 159 (2,6-Dimetil-morfolin-4-il)-[6-(l- isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H- indol-2-il]-metanona 385,5 Éster etílico do ácido 6— f1— igopropil-pirrolidin-3-iloxi)-IR-índole-2-carboxílico (Exemplo 138/etapa 1) e 2, 6-dimetil-morfolina (comercialmente disponível) 336, 5 95 (continuação)
Ex. No Nome sistemático PM Materiais iniciais PM encontrado (M+H)+ 160 ciclopropilmetil-amida do ácido 6-(1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indole-2-carboxílico 341,5 Éster etílico do ácido 6— (1— isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxí-lico (Exemplo 138/etapa 1) e ciclopropilmetil amina (comercialmente disponível) 342,3 161 (4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[6-(3-piperidín-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-metanona 371,5' Éster etilico do ácido 6—(3— piperidin-l-il-propoxi) -lH-indole-2-carboxílico (intermediário 5) e 4,4'-difluoropiperídina comercialmente disponível) 371, 6 162 ciclopropiliuietil-amida do ácido 6- (1-isopropil-pirEolidin-3- i 10 x i ) -1H-indole-2-carfcoxílico 341,5 Éster etílico do ácido 6—(3— piperidin-l-il-propoxi)-lH-indole-2-carboxílico (intermediário 5) e morfolina (comercialmente disponível) 342,3
Exemplo 163 5-(l-Xsopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin- 4-il-metanotiona
Agitou-se, durante 68 h, à temperatura ambiente, uma mistura de 0,1 g (0,28 mmole) de [5- (1-isopropil-pirroli-din-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona e 141 mg (0,47 mmole) de reagente de Lawson em 10 ml de THF. A mistura evaporou-se até à secagem e purificou-se o residuo por cromatografia em coluna em silica eluindo-se com um gradiente de DCM/ NH3 2N em metanol a 97/3 a 19/1 para se obter 56 mg (54 %) do composto do título sob a forma de uma espuma amarela, EM (m/e) : 374, 4 (MH+, 100 %) .
Exemplo 164 [5-Fluoro-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona 96 a) Etapa 1: 4-Benzíloxi-3-fluoro-benzaldeído
Aqueceu-se até 55 °C, durante 2 h uma mistura de 18,6 g (0,133 mole) de 3-fluoro-4-hidroxi-benzilaldeído, 24,9 g (0,146 mole) de brometo de benzilo e 22 g (0,159 mole) de K2C03 em 150 ml de DMF. Depois da filtração e da lavagem do resíduo com 30 ml de DMF eliminaram-se todos os voláteis em vácuo. O resíduo foi partilhado entre água e acetato de etilo e salmoura e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secou-se com Na2S04, filtrou-se, evaporou-se e o residuo recristalizou no seio de acetato de etilo / heptano e utilizou-se sem mais purificação. EM (m/e): 231,1 (MH+, 100 %) . b) Etapa 2: Éster metilico do ácido 6-benziloxi-5-fluoro-lH-indole-2-carboxílico
Fez-se reagir uma mistura de 2-azidoacetato de metilo, 4-benziloxi-3-fluoro-benzaldeido e metanolato de sódio (em metanol) em tolueno durante 3 h a 0 °C. Depois da filtração da suspensão lavou-se o resíduo com metanol, repartiu-se entre acetato de etilo e uma solução de cloreto de amónio e extraiu-se com acetato de etilo. Secaram-se as camadas orgânicas combinadas com Na2S04, evaporou-se até à secagem e recolheu-se o resíduo em p-xileno e levou-se à tempeatura de refluxo durante 2 h. Depois da concentração da mistura deixou-se cristalizar e filtraram-se os cristais formados e lavaram-se com tolueno. Obteve-se o composto do título depois de uma secagem a 40 °C em vácuo, sob a forma de cristais amarelos. EM (m/e): 300,3 (MH+, 100 %). c) Etapa 3: Éster metilico do ácido 5-fluoro-6-hidroxi-lH-indole-2-carboxílico 97
Tratou-se uma solução de 20,2 g (0, 067 mole) de éster metilico do ácido 6-benziloxi-5-fluoro-lH-indole-2-carboxí-lico em 800 ml de acetato de etilo com 2 g (10 %) de Pd/C e hidrogenou-se a 1 bar durante 2 h. Depois da filtração e da evaporação, o residuo foi re-cristalizado no seio de acetato de etilo. Filtraram-se os cristais, lavaram-se com éter de dietilo e secou-se a 40 °C em vácuo para se obter 10,9 g (74 %) do composto do titulo sob a forma de cristais brancos. EM (m/e): 208,1 (MH, 100 %) . d) Etapa 4: Éster metilico do ácido 5-fluoro-6-(1-isopro-pil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 5 (etapa 2) sintetizou-se o composto do título a partir de éster metilico do ácido 5-fluoro-6-hidroxi-lH-índole-2-carboxílico e l-isopropil-piperidin-4-ol (comercialmente disponível) com um rendimento de 48 % sob a forma de cristais brancos. EM (m/e): 335,4 (MH+, 100%). e) Etapa 5: Ácido 5-fluoro-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 5 (etapa 3) sintetizou-se o composto do título a partir de éster metilico do ácido 5-fluoro-6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico e hidróxido de lítio e utilizou-se sem mais purificação na etapa seguinte. EM (m/e): 321,4 (MH+, 100 %) . f) Etapa 6: [5-Fluoro-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona 98
De acordo com o processo descrito para a sintese do Exemplo 5 (etapa 3) sintetizou-se o composto do titulo a partir do ácido 5-fluoro-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico e morfolina (comercialmente disponível) com um rendimento de 68 %. EM (m/e): 390,4 (MH+, 100 %) .
Exemplo 165 [5-Fluoro-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-tiomorfolin-4-il-metanona
De acordo com· o processo descrito para a sintese de [5-fluoro-6-(l-ísopropíl-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona (Exemplo 164) sintetizou-se o composto do titulo a partir do ácido 5-fluoro-6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico e tiomorfolina (comercialmente disponível) EM (m/e): 406,3 (MH+, 100%).
Exemplo 166 [5-Fluoro-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-piperidin-l-il-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese de [5-fluoro-6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -ltí-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona (Exemplo 164) sintetizou-se o composto do título a partir do ácido 5-fluoro-6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico e pi-peridina (comercialmente disponível). EM (m/e): 388,0 (MH+, 100 %) . 99
Exemplo 167 [5-Fluoro-6- (l-isopil-piperidin-4-iloxi) -ltí-indol-2-il] - (4-metil-piperidin-l-il)-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese de [5-fluoro-6-{l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona (Exemplo 164) sintetizou-se o composto do titulo a partir do ácido 5-fluoro-6-{1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico e 4-metil-pipe-ridina (comercialmente disponível), EM (m/e): 402,3 (MH+, 100 %) .
Exemplo 168 [5-Fluoro-6-(l-isopropil-piperidin-4-iioxi)-lH-indol-2-il]-(4-metoxi-piperidin-l-il)-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese de [5-fluoro-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona (Exemplo 164) sintetizou-se o composto do título a partir do ácido 5-fluoro-6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico e 4-metoxi-piperidina (comercialmente disponível). EM (m/e): 418,1 (MH+, 100 %) .
Exemplo 169 [5-Fluoro-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-pirrolidin-l-il-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese de [5-fluoro-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona (Exemplo 164) sintetizou-se o com- 100 posto do titulo a partir do ácido 5-fluoro-6-(l-isopropil-píperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico e pirrolidina {comercialmente disponível). EM (m/e): 374,0 (MH+, 100%).
Exemplo 170
Azepan-l-il-[5-fluoro-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese de [5-fluoro-S-{l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona (Exemplo 164) sintetizou-se o composto do título a partir do ácido 5-fluoro-6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico e aze-pano (comercialmente disponível). EM (m/e): 402,1 (MH+, 100%).
Exemplo 171
Ciclopropilmetil-amida do ácido 5-fluoro-6-(l-isopropil-pi-peridin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico
De acordo com o processo descrito para a síntese de [5-fluoro-6-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona (Exemplo 164) sintetizou-se o composto do título a partir do ácido 5-fluoro-6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico e ciclopropilme-tilamina (comercialmente disponível). EM (m/e): 374,0 (MH+, 100 %).
Exemplo 172 [l-Etil-5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona 101
Aqueceu-se a 60 °C, durante 1 h, uma mistura de 0,179 g (0,5 mmole) de [5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, 0,094 g (0,6 mmole) de iodoetano e 0, 022 g (0,5 mmole) de NaH sob a forma de uma suspensão a 55 % em óleo em 2 ml de N,N-dimetilacetamida. Após evaporação de todos os voláteis, recolheu-se o residuo em 50 ml de acetato de etilo e 50 ml de água e extraiu-se com acetato de etilo. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secaram-se sobre Na2SC>4 e evaporaram-se até à secagem. Purificou-se o residuo por meio de cromatografia em coluna à pressão em silica eluindo-se com uma mistura de DCM/ NH3 2N em MeOH para se obter, depois da evaporação das fracções do produto, um óleo amarelo que cristalizou em éter de dietilo. Obteve-se o composto do titulo (0,051 g (26 %)) sob a forma de um sólido branco, EM (m/e) : 386,5 (MH+, 100 %) .
Exemplo 173 [l-Isopropil-5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona
De acordo com o processo descrito para a sintese de [l-etil-5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona (Exemplo 172) sintetizou-se o composto do titulo a partir de [5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona e 2-iodopro-pano (comercialmente disponível). EM (m/e); 400,5 (MH+, 100 %) ·
Exemplo 174 (3,3-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona 102
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 5/etapa 3, sintetizou-se o composto do título a partir do ácido [5-(l-ísopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indo-le-2-carboxílico e 3,3'-difluoropiperidina (comercial-mente disponível) . EM (m/e) : 406, 6 (MH+, 100 %) .
Exemplo 175 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-((S)-1-isopropil-pirroli-din-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona a) Etapa 1: [5- ( (S)-l-Benzil-pirrolidin-3-iloxi)-IH-indol- 2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona
De acordo com o processo descrito para o Exemplo 135, sintetizou-se o composto do título a partir do éster etílico do ácido 5-((S)-l-benzil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-in-dole-2-carboxílico e 4,4-difluoropiperidina. EM (m/e): 440,4 (MH+, 100 %) . b) Etapa 2: (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-{(S)-pirroli- din-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona
De acordo com o processo descrito para o Exemplo 135, sintetizou-se o composto do título a partir de [5—((S)—1— benzil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-pi-peridin-l-il)-metanona por meio de hidrogenação. EM (m/e): 5 350,5 (MH+, 100 %) . c) Etapa 3: (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-((S)-1-isopro- pil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona
De acordo com o processo descrito para o Exemplo 135, sintetizou-se o composto do título a partir de (4,4- 103 difluoropiperidin-l-il}-[5-((S)-pirrolidin-3-iloxi)-iH-in-dol-2-il]-metanona e 2-iodopropana. EM (m/e): 392,3 (MH+, 100%).
Exemplo 176 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-((R)-1-isopropil-pirro-lidin-3-iloxil-lH-indol-2-il] metanona
De acordo com o processo descrito antes para a síntese de (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-((S)-1-isopropil-pirro-lidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona {Exemplo 75) sintetizou-se o respectivo enantiómero (4,4-difluoro-piperidin-1-il)-[5-{(R)-l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona de uma forma análoga partindo de etil-5-hidroxi-indole-2-carboxilato e (R)-1-benzil-pirrolidina. EM (m/e): 392,4 (MH+, 100%).
Exemplo 177 [5-((S)-l-Isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-pirolidin-l-il-metanona a) Etapa 1: Éster etílico do ácido 5-((S)-1-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico
Hidrogenou-se, com H2, à temperature ambiente, durante 16 h, uma mistura de 18 g {49 mmole) de ester etílico do ácido 5-((S)-l-benzil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-car-boxílico, 28,3 ml de ácido acético e 2 g de Pd/C a 10 %. Filtrou-se a mistura e o filtrado evaporou-se até à secagem. Recolheu-se o resíduo em 500 ml de DMF e adicionou-se 34,1 g (247 mmole) de K2CO3 e 42 g (247 mmole) de 2-iodopropano e agitou-se a mistura durante 4 h a 50 °C. 104
Após filtração e evaporação, purificou-se o resíduo em sílica eluindo-se com um gradiente formado por DCM/MeOH (NH3 2N) a 98/2 até 92/8 para se obter, após evaporação das fracções do produto, 60 % do composto do título sob a forma de um sólido castanho claro. EM (m/e): 317,3 (MH+, 100%). b) Etapa 2: Ácido 5-({Ξ)-1-1sopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico em cloridrato a 1:1
Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 2 h, uma mistura de 8,9 g (28 mmole) de éster etílico do ácido 5-( (S)-l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxíli-co e 1,3 g (31 mmole) de mono-hidrato de LiOH em 100 ml de THF, 50 ml de água e 10 ml de metanol e eliminaram-se os dissolventes orgânicos a pressão reduzida. Depois da adição de HCI aq. 4N, a mistura evaporou-se até à secagem e utilizou-se na etapa subsequente sem mais purificação.; EM (m/e) : 289,3 (MH+, 100 %) . c) Etapa 3: [5-((S)-l-Isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-in- dol-2-il]-pirrolidin-l-il-metanona
De acordo com o processo descrito antes para o Exemplo 1, sintetizou-se o composto do título a partir de ácido 5-((S)-l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indole-2-carboxíli-co e cloridrato a 1:1 e pirrolidina em condições de acoplamento utilizando TBTU e DIPEA em DMF. Purificou-se o produto impuro em sílica eluindo-se com um gradiente formado por DCM/MeOH (NH3 2N) a 98/2 até 94/6. As fracções do produto evaporaram-se para originar o composto do título soba a forma de um sólido branco sujo. (m/e): 342,3 (MH+, 100 %) . 105
Exemplo 178 Éster metilico do ácido (4,4-difluoro-piperidin-l-il)- [5-fluoro-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-metanona a) Etapa 1: Éster metilico do ácido 5-fluoro-6- (3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indole-2-carboxilico
De acordo com o processo descrito antes para a síntese de éster metilico do ácido 5-fluoro-6-(1-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico {Exemplo 164/Etapa 4) sintetizou-se o composto do título a partir de éster metilico do ácido 5-fluoro-6-hidroxi-lH-indole-2-carboxí-lico e 3-piperidín-l-il-propan-l-ol (comercialmente disponível) . EMS (m/e): 335,4 (MH+, 100 %). b) Etapa 2: Ácido 5-fluoro-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-1H-indole-2-carboxílico
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 5 (etapa 3) sintetizou-se o composto do título a partir éster metilico do ácido 5-fluoro-6-(3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indole-2-carboxílico e hidróxido de lítio e utilizou-se sem mais purificação na etapa seguinte. EM (m/e): 321,4 (MH+, 100%). c) Etapa 3: (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-fluoro-6-(3- piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 5 (etapa 3) sintetizou-se o composto do título a partir éster metilico do ácido 5-fluoro-β-(3-piperidin-l-il-propoxi) -lH-indole-2-carboxílico e 4,4'-difluoropiperi- 106 dina (comercialmente disponível). EM (m/e): 424,5 (MH+, 100 %) -
Exemplo 179 [5-Fluoro-6-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 5 (etapa 3) sintetizou-se o composto do título a partir do éster metílico do ácido 5-fluoro-6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-lH-indole-2-carboxílico e morfolina (comercialmente disponível. EM (m/e): 390,5 (MH+, 100 %) .
Exemplo 180 (474-Difluoro-piperidin-l-il)-[l-isopropil-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-ΙΗ-indo]-2-il]-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 172 sintetizou-se o composto do título a partir de (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-íl]-metanona (Exemplo 102) e 2-bromopropano (comercialmente disponível). EM (m/e): 448,5 (MH+, 100 %) .
Exemplo 181 (4,4-Difluoro-piperidin-1 -il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2-metoxi-etil)-lH-indol-2-il]-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 172, sintetizou-se o composto do título a partir de (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4- 107 éter iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (Exemplo 102) e metilico de 2-bromoetilo (comercialmente disponível). EM (m/e) : 464,6 (MH+, 100 %) .
Exemplo 182 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-(l-etil-5-(1-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 172, sintetizou-se o composto do título a partir de (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (Exemplo 102) e bromoetano (comercialmente disponível). EM (m/e): 434,5 (MH+, 100 %).
Exemplo 183 (4,4-Difluoro-piperidin-l-i])-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-lH-indol-2-il]-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 172, sintetizou-se o composto do título a partir de (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (Exemplo 102) e trifluorome-tano-sulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (comercialmente disponível). EM (m/e): 434,5 (MH+, 100 %) .
Exemplo 184 [l-Ciclopropilmetil-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H-indol-2-il]-(4,4-di£luoro-piperidin-l-il)-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 172, sintetizou-se o composto do título a partir de 108 (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (Exemplo 102} e bromometil-ciclopropano (comercialmente disponível). EM (m/e): 434,5 (MH+, 100 %} .
Exemplo 185 [5-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2-ίΙΊ-pirrolidin-l-il-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 172, sintetizou-se o composto do título a partir de [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-pirroli-din-l-íl-metanona (Exemplo 90) e trifluorometano-sulfo-nato de 2,2,2-trifluoroetilo (comercialmente disponível). EM (m/e) : 437,5 (MH+, 100 %) ,
Exemplo 186 [5-(l-Isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona
De acordo com o processo descrito antes para a síntese do Exemplo 172 sintetizou-se o composto do título a partir de [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfo-lin-4-il-metanona (Exemplo 92) e 2 trifluorometano-sulfo-nato de 2,2,2-trifluoroetilo (comercialmente disponível). EM (m/e): 454,5 (MH+, 100%).
Exemplo 187 (3,3-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2 2-trifluoroetil)-lH-indol-2-il]-metanona 109
De acordo com o processo descrito antes para a síntese do Exemplo 172 sintetizou-se o composto do título a partir de (3,3-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH indol-2-il]-metanona (Exemplo 174) e tri-fluorometano-sulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (comercialmente disponível). EM (m/e): 488,5 (MH+, 100%).
Exemplo 188 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-[1-(2-hidroxi-etil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1H indol-2-il]-metanona
De acordo com o processo descrito antes para a síntese do Exemplo 172 sintetizou-se o composto do titulo a partir de (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (Exemplo 102) e 1,3,2-dioxotíolano-2,2-dióxido (comercialmente disponível). EM (m/e) : 488,5 (MH\ 100 %) .
Exemplo 189 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-metanosulfonil-lH-indol-2-il]-metanona
De acordo com o processo descrito para o Exemplo 172, sintetizou-se o composto do título a partir de (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (Exemplo 102) e cloreto de metano-sulfonilo (comercialmente disponível). EM (m/e): 484,5 (MH+, 100 %) . 110
Exemplo 190 1-[2-(4,4-Difluoro-piperidina-l-carbonil)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-etanona
De acordo com o processo descrito antes para a síntese do Exemplo 172 sintetizou-se o composto do titulo a partir de (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-{1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona (Exemplo 102) e cloreto de acetilo (comercialmente disponível). EM (m/e): 448,5 (MH+, 100 %) .
Exemplo 191 (4,4-Difluoro-piperidin-1 -il)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il]-metanona a) Etapa 1: 4-[2-(4,4-Difluoro-piperidina-l-carbonil)-1-me-til-lH-indol-5-iloxi]-1-isopropil-l-metil-piperidínio sob a forma de um sal de monometilsulfato
Agitou-se, durante 6 h, à temperatura ambiente, uma mistura de (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1 -isopropil-piperidín-4-iloxí)-1 H-índol-2-il]-metanona (Exemplo 102, 400 mg, 0,99 mmole, 1,0 eq.}, carbonato de césio (1,26 g, 3,85 mmole, 3,9 eq.) e dimetilsulfato (0,744 g, 5,72 mmole, 5,8 eq.) em acetona (16 mL). Filtrou-se a suspensão resultante e lavou-se o sólido com acetona. Concentrou-se o filtrado in vacuo para se obter 926 mg (quant.) do composto do título sob a forma de um óleo cor de laranja as, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM (m/e): 434,3 (M+, 100%). 111 b) Etapa 2: (4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil- piperidin-4-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il]-metanona A uma mistura de 4-[2-(4,4-difluoro-piperidina-l-car-bonil)-l-metil-lH-indol-5-iloxi]-1-isopropil-l-metil-pipe-ridínio soba forma de um sal de monometilsulfato (120 mg, 0,2 mmole, 1,0 eq.), hidreto de lítio (5 mg, 0,5 mmole, 2,5 eq.) em N,N-dimetilformamida (0,5 mL), adicionou-se etanotiol (0,05 mL, 0,6 mmole, 2,7 eq.). Agitou-se a mistura reaccional durante lha 100 °C, arrefeceu-se para a temperatura ambiente e repartiu-se entre água e acetato de etilo. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e depois filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se a mistura impura por meio de cromatografia em coluna de sílica, eluindo-se com DCM/ NH3 2N em metanol a 19/1 para se obter 89 mg (96 %) do composto do título sob a forma de uma espuma branca. EM (m/e): 420,5 (MH+, 100 %) .
Exemplo 192 [5- (l-Ciclopropilmetil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona a) Etapa 1: l-Ciclopropilmetil-piperidin-4-ona A uma suspensão de (bromometil)ciclopropano (500 mg, 4 mmole, 1,0 eq.) e cloridrato de hidrato de 4-piperidona (579 mg, 4 mmole, 1,0 eq.) em acetonitrilo (30 mL) , adicionou-se carbonato de sódio (1,148 g, 11 mmole, 3 eq.). Agitou-se a mistura reaccional 16 h a 85 °C. Filtou-se a suspensão resultante e lavou-se o sólido com acetonitrilo. Concentrou-se o filtrado in vacuo e purificou-se por meio de cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com DCM/ 112 ΝΗ3 2Ν em metanol a 97:3 para se obter 339 mg (62 %) do composto do titulo como um óleo amarelo. EM (m/e) : '154,2 (MH\ 100 %) . b) Etapa 2: l-Ciclopropilmetil-piperidin-4-ol A uma solução arrefecida (0 °C) de 1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ona (314 mg, 2 mmole, 1,0 eq.) em etanol (4 mL) adicionou-se bo-hidreto de sódio (61 mg, 2 mmole, 0,75 eq. ) . Agitou-se a mistura reaccional 16 h à temperatura ambiente. Adiciona-se água, hidróxido de sódio e dicloro-metano e agitou-se a mistura reaccional 2 h à temperatura ambiente. Extraiu-se a camada aquosa com diclorometano e secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e depois concentrou-se até à secagem in vacuo para se obter 160 mg (50%) do composto do titulo soba a forma de um óleo incolor, que se utilizou na etapa seguinte sem mais purificação. EM (m/e): 156,3 (MH+, 100 %) · c) Etapa 3: [5-(1-Ciclopropi]metil-piperidin-4-iloxi)-1H- indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona
De acordo com o processo descrito para a sintese do Exemplo 1/Etapa 2, sintetizou-se o composto do título a partir de (5-hidroxi-lH-indol-2-il)-morfolin-4-il-metanona (Exemplo 1, Etapa 1) e l-ciclopropilmetil-píperidin-4-ol (Exemplo 192, Etapa 2). (m/e): 384,4 (MH+, 100%).
Exemplo 193 [5-(l-Benzil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona 113
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 1/Etapa 2, sintetizou-se o composto do titulo a partir de (5-hidroxi-lH-indol-2-il)-morfolin-4-il-metanona (Exemplo 1, Etapa 1) e 1 -benzil-4-hidroxi-piperidina (commercialmente disponível), (m/e): 419,52 (MH+, 100 %).
Exemplo 194 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-[3-(metil-propil-amino)-propoxi] -lH-indol-2-il }metanona sob a forma de um sal de ácido fórmico a) Etapa 1: Éster etílico do ácido 5-(3-cloro-propoxi)-1H-indole-2-carboxílico A uma solução de etil-5-hidroxi-indole-2-carboxilato (15 g, 73 mmole, 1,0 eq.) e l-bromo-3-cloropropano (8,8 mL, 88 mmole, 1,2 eq.) em 2-butanona (200 mL) adicionou-se carbonato de potássio (12,1 g, 88 mmole, 1,2 eq.). Agitou-se a mistura reaccional 160 h a 80 °C. Arrefeceu-se a mistura reaccional e repartiu-se entre acetato de etílo e água. Extraiu-se a fase aquosa com acetato de etilo. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com água e salmoura e depois secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Purificou-se a mistura impura por meio de cromatografia em coluna de sílica eluindo-se com ciclohexano/ acetato de etilo a 9:1 para se obter 15,3 mg (7 4 %) do composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo claro. EM (m/e): 282,7 (MH+, 100 %). b) Etapa 2: Ácido 5-(3-cloro-propoxi)-lH-indole-2-carbo-xíl ico 114
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 5/Etapa 2, sintetizou-se ácido [5-(3-cloro-pro-poxi)-lH-indole-2-carboxílico a partir de éster etilico do ácido 5-(3-cloro-propoxi)-lH-indole-2-carboxílico. Obteve-se o composto do titulo com um rendimento de 98 % sob a forma de um sólido branco sujo. EM (m/e): 253,1 (M, 100 %). c) Etapa 3: [5-(3-Cloro-propoxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-di-fluoro-piperidin-l-il)-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 5/Etapa 3, sintetizou-se [5-(3-cloro-propoxi)-1H-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona a partir de ácido 5-(3-cloro-propoxi)-lH-indole-2-carboxílico e 4,4'-difluoropiperidina (comercialmente disponível). Obteve-se o composto do título com um rendimento de 76 % sob a forma de um sólido branco sujo. EM (m/e): 357,8 (MH+, 100%). d) Etapa 4: (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-(5-[3-(metil-propil-amino)-propoxi]-lH-indol-2-ilJmetanona sob a forma de um sal de ácido fórmico A uma mistura de [5-(3-cloro-propoxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona (42 mg, 0,12 mmole, 1,0 eq.) e carbonato de potássio (50 mg, 0,35 mmole, 3,0 eq.) em N,N-dimetilformamida (1 mL) adicionou-se N-metil-N-propilamina (13 mg, 0,18 mmole, 1,5 eq.). Agitou-se a mistura reaccional 40 h a 80°C e arrefeceu-se, depois purificou-se directamente a mistura impura por CLER numa coluna YMC Combiprep™ eluindo-se com água/acetonitrilo /ácido fórmico a 90:10:0,1 para se obter 2,1 mg (4 %) do composto do título sob a forma de um sólido amarelo claro. EM (m/e): 440,5 (MH+, 100%). 115
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 194/ Etapa 4, sintetizaram-se mais derivados de índole a partir de [5-(3-cloro-propoxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona com a respectiva amina mencionada no Quadro 3. Os resultados estão ilustrados no Quadro 3 e incluem os Exemplo 195 a 208. i i Quadro 3
Ex. No Nome sistemático PM Materiais iniciais PM encontrado (M+H)* 195 (4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-{5-[3-(etil-propil-amino)-propoxi]-lH-indol-2-il}-metanona como sal de ácido fórmico 407,5 [5-(3-Cloro-propoxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona e N-etil-N-propilamina (comercialmente disponível) 408,5 196 {A,4-Difluoro-piperidin-l-il)-{5-[3-{isopropil-metil-amino) -propoxi] -lH-indol-2-11}-metanona como sal de ácido fórmico 393, 5 [5-(3-Cloro-propoxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l- il)-metanona e N-metil-N-isopropilamina (comercialmente disponível) 394,5 197 (A, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-lH-índol-2- il]-metanona como sal de ácido fórmico 391,5 [5-(3-Cloro-propoxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il) -metanona e pirrolidina (comercialmente disponível) 392,5 198 [5-(3-Azepan-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona como sal de ácido fórmico 419,5 [5-(3-Cloro-propoxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona e hexametilenoiraine (comercialmente disponível) 420,6 116 (continuação)
Ex. No Nome sistemático PM Materiais iniciais PM encontrado (M+H)+ 199 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-{5-[3-(3-metil-piperídin-1- il)-propoxi]-lH-indol-2-11}-metanona como sal de ácido fórmico 419,5 [5- (3-Cloro-propoxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-d ifluoro-piperidín-1-íl)-metanona e (rac)-3-metilpiperidine (comercialmente disponível) 420,5 200 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-{5-[3-(2,6-cis-dimetil-piperidin-l-il)-propoxi]-1 H-indol-2-il}-metanona como sal de ácido fórmico 433 5 [5-(3-Cloro-propoxi)-IH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona e cis-2,6-dimetil-piperidina (comercíalmente disponível) 434,5 201 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-C3- tiomorfolin-4-il-propoxi)-1H-indol-2-il]-metanona como sal de ácido fórmico 423, 5 [5-(3-Cloro-propoxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona e tiomorfolina (comercialmente disponível) 424,5 202 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-i 5 —[3 —(2,5-di-hidro-pirrol-l-il)-propoxil-lH-índol-2-il)-metanona como sal de ácido fórmico 389 5 [5-(3-Cloro-propoxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona e 3-pirrOlina (comercialmente disponível) 390,4 203 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-{5-[3-(2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-lH-indol-2-il}-metanona como sal de ácido fórmico 405,5 [5-(3-Cloro-propoxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona e rac-2-metil-pirrolidina (comercialmente disponível) 405,6 204 (4,4-Difluoro-piperidín-l-il)—{5-(3-(2,5-cis/trans-dimetil-pirrolidin-l-il)-propoxi)-lH-indol 2-il}-metanona como sal de ácido fórmico 419,5 [5- (3-Cloro-propoxi)-lH-indol-2- il]-(4,4-difluoro-piperidin-1- il)-metanona e cis/trans-2,5-Dimetil-pirrolidína (comercialmente disDonível) 420, 6 205 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-(5-[3-(3S-hidroxi-pirrolidin-l-il)-propoxil-lH-indol-2-il)-metanona como sal de ácido fórmico 407 5 [5-(3-Cloro-propoxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-metanona e 33-hidroxi-pirrolidina (comercialmente disponível) 408,6 206 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il) - (5-[3-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) propoxi]-1H-indol-2-il}-metanona como sal de ácido fórmico 434,5 [5-(3-Cloro-propoxi)-lH-indol-2- il]-(4,4-difluoro-piperidin-1- il)-metanona e rac-2-Ν,Ν-dimetilamino-pirrolidina (comercialmente disoonível) 435,6 207 (4, 4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5- (3 piperidin-l-il-propoxi)-1H-indol-2-il}-metanona 405,5 [5- (3-Cloro-propoxi)-1H-índol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1- il)-metanona e piperidina (comercialmente disponível) 406, 5 203 (4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-[5-(3-morfolin-4-i]-propoxi)-lH-indol-2-il] -metanona 407,5 (5-(3-Cloro-propoxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-1- il)-metanona e morfolina (comercialmente disponível) 408,5 117
I
Exemplo 209 {5- [3-(4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-propoxi]-lH-indol-2-il}-morfolin-4-il-metanona a) Etapa 1: [5-(3-Cloro-propoxi)-1H indol-2-il]-morfolin-4- il-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 5/Etapa 3, sintetizou-se [5-(3-cloro-propoxi)-1H-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona a partir do ácido 5— (3— cloro-propoxi)-lH-indole-2-carboxílico e morfolina (comercialmente disponível). Obteve-se o composto do título com um rendimento de 92 % sob a forma de um sólido branco sujo. EM (m/e) : 323,9 (MH+, 100 %) , b) Etapa 2: {5-[3-(4,4-Difluoro-piperidin-l-il)-propoxi]- lH-indol-2-íl}-morfolin-4-il-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 194, etapa 4, sintetizou-se {5-[3-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-propoxil-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-meta-nona a partir de [5-(3-cloro-propoxi)-lH-indol-2-il]-morfo-lin-4-il-metanona e cloridrato de 4,4'-difluoropiperidina (comercialmente disponível). Obteve-se o composto do título com um rendimento de 54 % sob a forma de um sólido castanho. EM (m/e): 408,5 (MH+, 100 %).
Exemplo 210 [5-(l-Ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona 118 a) Etapa 1: Éster etílico do ácido 3-[ciclopropil-(2-etoxicarbonil-etil)-amino]-propiónico
Agitou-se uma mistura de acrilato de etilo (30,0 g, 300 mmole, 2,0 eq.) e ciclopropil-amina (8,5 mL, 149 mmole, 1,0 eq.) em etanol absoluto (45 mL) durante 24 h à temperatura ambiente. Purificou-se a mistura impure por destilação fraccionada in vacuo (20 mBar). Recolheu-se uma fracção (ponto de ebulição: 135 °C a 20 mBar), obtendo-se 20,58 g (54 %) do produto desejado sob a forma de um óleo incolor. EM (m/e): 274,3 (MH+, 100 %) . b) Etapa 2: l-Ciclopropil-piperidin-4-ona
Adicionou-se, gota a gota, uma solution de éster etílico do ácido 3-[ciclopropil-(2-etoxicarbonil-etil)-amino] -propiónico (10,0 g, 39 mmole, 1,0 eq.) em tetra-hidro-f urano anidro (65 mL) a uma solução de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60 %, 2,33 g, 58 mmole, 1,5 eq.) em tetra-hidrofurano anidro (65 mL). Adicionou-se então etanol anidro (1,79 g, 39 mmole, 1,0 eq.). Aqueceu-se à temperatura de refluxo, durante 24 h a mistura resultante. Neutralizou-se a solução obtida (pH: 7) com ácido acético diluído e repartiu-se entre água e acetato de etilo. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo. Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de sódio e eliminou-se o dissolvente in vacuo, obtendo-se 10,2 g de um óleo avermelhado.
Aqueceu-se então à temperatura de refluxo este óleo impuro em ácido clorídrico a 18 % p/p (130 mL) durante 5h. Depois da basificação com hidróxido de sódio (ca. 31 g, pH: ca. 12), extraiu-se a mistura impura com acetato de etilo. Secaram-se os extractos combinados sobre sulfato de sódio e 119 eliminou-se o dissolvente in vacuo. Purificou-se a mistura impura por destilação fraccionada in vacuo (20 mbar). Recolheu-se uma fracção (ponto de ebulição: 75 °C a 20 mbar), obtendo-se 3,6 g (67 %) do produto desejado sob a forma de um óleo incolor. EM (m/e): 140,0 (MH+, 100 %) . c) Etapa 3: l-Ciclopropil-piperidin-4-ol A uma solução arrefecida (0 °C) de 1-ciclopropil-pipe-ridin-4-ona (1,5 g, 11 mmole, 1,0 eq.) em etanol absoluto, adicionou-se boro-hidreto de sódio (306 mg, 8 mmole, 0,75 eq.). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 65 h. Concentrou-se a mistura in vacuo. Adicionou-se água com gelo (10 mL), seguida de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (28 % p/p, ca. 10 mL) e diclorometano (20 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2h. Depois da separação de fases, extraiu-se a camada aquosa com diclorometano. Lavaram-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e vaporou-se in vacuo. Purificou-se a mistura impure em silica eluindo-se com DCM/ NH3 2N em metanol a 93/7, obtendo-se 1,44 g (95 %) do produto desejado sob a forma de um óleo incolor. EM (m/e): 423,1 (MH+, 100 %) . d) Etapa 4: [5-(l-Ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol- 2-il}-morfolin-4-il-metanona
De acordo com o processo descrito para a síntese do Exemplo 1/Etapa 2, sintetizou-se [5-(1-ciclopropil-piperi-din-4-iloxi)-lH-indol-2-il)-morfolin-4-il-metanona a partir de (5-hidroxi-lH-indol-2-il)-morfolin-4-il-metanona (Exemplo 1, Etapa 1) e l-ciclopropil-piperidin-4-ol (Exemplo 201, Etapa 3). Obteve-se o composto do título com um 120
rendimento de 14 % sob a forma de um sólido branco. EM (m/e): 370,5 (MH+, 100 %).
Exemplo A
Os comprimidos revestidos com uma película contendo os ingredientes que se seguem, podem ser fabricados de uma forma convencional: _ Ingredientes_Por comprimido Núcleo:
Composto de fórmula (1) Celulose microcristalina 10,0 23,5 mg mg 43,5 mg Lactose hidratada 60,0 mg 70,0 mg Povidone K30 12,5 mg 15,0 mg Glicolato sódico de amido 12,5 mg 17,0 mg Estearato de magnésio 1,5 mg 4,5 mg (Peso do núcleo) 120,0 mg 350,0 mg Película de revestimento: Celulose hidroxipropil-metílica 3,5 mg 7,0 mg Polietileno-glicol 6000 0,8 mg 1,6 mg Talco 1,3 mg 2,6 mg Óxido de ferro (amarelo) 0,8 mg 1,6 mg Dióxido de titânío 0,8 mg 1,6 mg
Peneira-se o ingrediente activo e mistura-se com celulose microcristalina e faz-se a granulação da mistura com uma solução de polivínilpirrolidona em água. Mistura-se o granulado com glicolato de amido e sódio e estearato de magnésio e comprime-se para se obterem os núcleos de 120 ou 350 mg respectivamente. Os núcleos são laçados com uma solução/suspensão aquosa da película de revestimento mencionada antes.
Exemplo B
Podem produzir-se, de uma forma convencional, cápsulas contendo os ingredientes que se seguem: 121
Ingredientes
Por cápsula 25,0 m
Composto de fórmula (I) Lactose 150,0 mg Amido de milho 20,0 mg Talco 5,0 mgOs componentes são peneirados e misturados e enchem-se as cápsulas com a dimensão 2.
Exemplo C
As soluções para injecção podem ter a seguinte composição :
Composto de fórmula (I) 3,0 Gelatina 150,0 Fenol 4,7 Carbonato de sódio para se obter um pH final de Água para as soluções para injecção ad 1,0 mg mg mg 7 ml
Exemplo D
Podem produzir-se, de uma forma convencional, cápsulas de gelatina mole contendo os ingredientes que se seguem:Conteúdo das cápsulas:
Composto de fórmula (I) Cera amarela Óleo de soja hidrogenado 5.0 mg 8.0 mg 8, 0 mg Óleos de plantas parcialmente hidrogenados 34,0 mg Óleo de soja 110,0 mg Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mg Cápsula de gelatina Gelatina 75,0 mg Glicerol-a 85 % 32,0 mg Karion 83 8,0 mg (matéria anidra) Dlóxido de titânio 0,4 mg Óxido de ferro amarelo 1,1 mg 122
Dissolve-se o ingrediente activo numa mistura fundida quente dos outros ingredientes e enche-se as cápsulas de gelatina mole de uma dimensão apropriada com a mistura. Tratam-se as cápsulas de gelatina mole cheias de acordo com os processos usuais.
Exemplo E
Podem produzir-se, de uma forma convencional, saquetas contendo os ingredientes que se seguem:
Composto de fórmula (1) Lactose, pó fino Celulose microcristalina (AVICEL PH 102) Celulose sódio-carboximetilica Polivinilpyrrolidona K 30 Estearato de magnésio Aditivos aromatizantes 50,0 r 1015,0 1400,0 14.0 ΓΙΟ,0 r 10.0 r1,0 r
Mistura-se o ingrediente activo com lactose, celulose microcristalina e celulose sódio-carboximetilica e granula-se com uma mistura de polivinilpirrolidona em água. Mistura-se o granulado com estearato de magnésio e os aditivos aromatizantes e enchem-se as saquetas.
Lisboa, 23 de Junho de 2008 123

Claims (28)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de fórmula geral Rn YV "V-/ R5' / ». 1 I caracterizados pelo facto de X representar 0 ou S; R1 seleccionar-se no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo Ci-s, alcenilo C2-8, alcinilo C2-8, cicloalquilo, cicloalquilalquilo Ci_8, hidroxialquilo Çi_g, (alcoxi Ci-8) -alquilo Ci_a, (alquíl Ci_a) -sulfanilalquilo Ci-8, di-(alquil Ci_g) aminoalquilo Ci_8, di-(alquil. Ci-g) carbamoilalquilo Ci_8, fenilo insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Cj_8, halogenalcoxi Ci„8 ou hidroxialquilo Ci_8, fenilalquilo Ci-8 em que o anel de fenilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Ci_ 8,· halogéneo, alcoxi Ci_8 ou hidroxialquilo Ci_8, heteroarilalquilo Ci_8 em que o anel de heteroarilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Ci_8, halogéneo, alcoxi Ci-8 ou hidroxialquilo C1-8, e heterociclilalquilo Ci_8 em que o anel de heteroci-clilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos de alquilo Ci_8; 1 R2 seleccionar-se no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo Ci-a, alcenilo C2-g, alcinilo C2-8, cicloalquilo, cicloalquilalquilo Ci-8, hidroxialquilo Ci-g, (alcoxi Ci_8) alquilo Ci-g, (alquil Ci-a) sulfanilalquilo Ci-g, di-(alquil Ci-β) aminoalquilo Ci_8, di-(alquil Ci~g) carbamoilalquilo Ci_8, fenilo insubstituído ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Ci_g, halogenalcoxi Cj.g ou hidroxialquilo Ci_ 8, fenilalquilo Ci_g em que o anel de fenilo pode estar insubstituído ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Ci-8, halogéneo, alcoxi Ci-8 ou hidroxialquilo Cj-g, heteroarilalquilo inferior em que o anel de heteroarilo pode estar insubstituído ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Ci-8, halogéneo, alcoxi Ci-g ou hidroxialquilo Ci-g, e heterociclilalquilo inferior em que o anel de heterociclilo pode . estar insubstituído ou substituído com um ou dois grupos de alquilo Ci-8; ou R1 e R2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 4-, 5-, 6- ou 7- átomos no núcleo, saturado ou parcialmente insaturado contendo eventualmente um outro hetero-átomo seleccionado entre azoto, oxigénio ou enxofre, sendo o referido anel heterocíclico saturado insubstituído ou substituído com um, dois ou três grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Ci„g, halogéneo, halogenalquilo Ci_g, hidroxi, hidroxi- 2 alquilo Ci-g, alcoxi Ci_B, oxo, fenilo, benzilo, piri-dilo e carbamoilo, ou estando condensado com um anel de fenilo, sendo o referido anel de fenilo insubstituído ou substituído com um, dois ou três grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Ci-B, alcoxi Ci-g e halogéneo; R3 seleccíonar-se no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo. Ci-8, (alcoxi Ci^8) -alquilo Ci-B, halogeno-alquilo Ci_8, cicloalquilalquilo Ci-8, (alqu.il Ci_ 8) sulfonilo e alcanoilo Ci-g; R4 representar -O-Het e R5 representar hidrogénio, ou R4 representar hidrogénio ou flúor e R5 representar -0-Het; Het seleccionar-se entre ,9
    Het 1 Het 2 Het 3 ou em que
    Het 4 3 m representa 0, 1 ou 2; R1 2 3 4 5 selecciona-se entre alquilo Ci-8, cicloalquilo, cicloalquilalquilo Ci_e e fenilalquilo Ci_8; n representa 0, 1 ou 2; R6 representa alquilo Ci_8; P representa 0, 1 ou 2; q representa 0, 1 ou 2; X selecciona-se entre CR7R7', 0 e S; R8, R8', R9, R9', R7, R7', R10 e R10' independentemente uns dos outros, seleccionam-se no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo Ci_8, hidroxi, halogéneo e di-(alquil Ci_8)amino, ou R9 e R7 formam, em conjunto, uma ligação dupla; R11 representa alquilo Ci-8; R12 representa alquilo C3-C6; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 4 1 Compostos de acordo com a reivindicação 1, caracteri- 2 zados pelo facto de 3 X representar O ou S; 4 R1 seleccionar-se no grupo que consiste em 5 hidrogénio, 6 alquilo Ci-8, alcenilo C2-8, alcinilo C2-8, 7 (alcoxi Ci_e) alquilo Ci_8, 8 cicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-8, 9 hidroxialquilo Ci-e, 10 (alquil Ci-e) sulfanilalquilõ Ci_8, 11 di-(alquil Ci-s) aminoalquilo Ci-af 12 di-(alquil Ci-s) carbamoilalquilo Ci-8, fenilo insubstituído ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Ci-8, halogenalcoxi Ci-8 ou hidroxialquilo Ci-8, fenilalquilo Ci-8 em que o anel de fenilo pode estar insubstituído ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Ci_a, halogéneo, alcoxi Ci-8. ou hidroxialquilo Ci_g, heteroarilalquilo Ci_8 em que o anel de heteroarilo pode estar insubstituído ou substituído com um ou’ dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Ci-8, halogéneo, alcoxi Ci_8 ou hidroxialquilo Ci-8 e heterociclilalquilo inferior em que o anel de heterociclilo pode estar insubstituído òu substituído com um ou dois grupos de alquilo Ci-s; selecciona-se no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo Ci_8, alcenilo C2-&, alcinilo C2-8Í cicloalquilo, cicloalquilalquilo Ci_s, hidroxialquilo Ci-8, (alcoxi Ci_8) alquilo -Ci-8, (alquil Cx-g) sulfanilalquilo Ci_8, di-(alquil Ci_8) aminoalquilo Ci_8, di-(alquil Ci-s) carbamoilalquilo Ci_8, fenilo insubstituído ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Ci_8, halogenalcoxi Ci_8 ou hidroxialquilo C^a, fenilalquilo Ci-8 em que o anel de fenilo pode estar insubstituído ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre 5 alquilo Ci_a, halogéneo, alcoxi Ci_g ou hidroxi-alquilo Ci_g, heteroarilalquilo Ci-g em que o anel de hetero-arilo pode estar insubstituído ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Ci-s, halogéneo, alcoxi Ci~s ou hidroxialquilo e heterociclilalquilo inferior em que o anel de heterocíclilo pode estar insubstituído ou substituído com um ou dois grupos de alquilo Ci_e; ou R1 e R2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico com 4, 5, 6 ou 7 átomos no núcleo, saturado ou parcial mente insaturado contendo eventualmente um outro heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio ou enxofre, estando o referido anel heterocíclico saturado insubstituído ou substituído com um, dois ou três grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Ci-s, halogéneo, halogenalquilo Ci-g, hidroxi, alcoxi Ci-e, oxo, fenilo, benzilo, piri-dilo e carbamoílo, ou estando condensado com um anel de fenilo, estando o referido anel de fenilo insubstituído ou substituído com um, . dois ou três grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Ci-g, alcoxi Ci-8 e halogéneo; R representa hidrogénio ou alquilo Ci-g; R4 representa -O-Het e R5 representa hidrogénio, ou 6 R1 2 3 representa hidrogénio ou flúor e Rs representa -O-Het; Het selecciona-se entre
    Hei 1 Het 2 Het3' em que m representa 0, 1 ou 2; R4 representa alquilo Ci-s; n representa 0, 1 ou 2; R5 representa alquilo 0χ_Β; p representa 0, 1 ou 2; q representa 0, 1 ou 2; R6 representa hidrogénio ou alquilo Ci_s; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 7 1 Compostos de fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo facto de R1 se seleccionar 2 no grupo que consiste em alquilo Ci-Sf alcenilo C2-8, alcinilo C2-g, cicloalquilo, cicloalquilalquilo C1-8, 3 hidroxialquilo Ci-a, (alcoxi Ci_s) alquilo Ci-g, 4 (alquil Ci_8) sulfanilalquilo Ci_a, 5 di-(alquil Ci_8) aminoalquilo Ci_8, di- (alquil Ci-e)-carba- 6 moilalquilo Ci-B, fenilo insubstituido ou substituído com. um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Ci_b/· halogenalcoxi Cx-g ou hidroxialquiío Ci-8, fenilalquilo Ci-8 em que o anel de fenilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre alquilo Ci-8, halogéneo, alcoxi Ci_8 óu hidroxialquiío Cx_8, heteroarilalquilo Ci~8 em que o anel de heteroarilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos seleccionados, independentemente, entre al quilo Ci_8, halogéneo, alcoxi Ci-8 ou hidroxialquiío Ci-8, e heterociclilalquilo Ci_8 em que o anel de heterociclilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos de alquilo Ci~8; e R2 representa hidrogénio ou alquilo Ci_g.
  2. 4. Compostos de fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizados pelo facto de R1 se seleccionar no grupo que consiste em alquilo Ci_8, cicloalquilo, cicloalquilalquilo Ci_8, (alcoxi Cx-8) alquilo Ci_8, fenilalquilo Ci_8, heteroarilalquilo Ci^8 e heterociclilalquilo Ci-8 em que o anel de heterociclilo pode estar insubstituido ou substituído com um ou dois grupos alquilo Ci_8; e R2 representa hidrogénio ou alquilo Ci_8.
  3. 5. Compostos de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizados pelo facto de R1 e R2 representarem alquilo Ci-8. 8
  4. 6. Compostos de fórmula I, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizados pelo facto de R1 e R2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formarem um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 4, 5, 6 ou 7 elementos no núcleo, contendo eventualmente mais um heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio ou enxofre, sendo o referido anel heterocíclico saturado insubstituido ou substituído com um ou dois ou três grupos seleccionados independentemente entre alquilo Ci-e, halogéneo, halogenoalquilo Ci-g, hidroxi, alcoxi Ci-g, oxo, fenilo, benzilo, piri-dilo e carbamoílo, ou estando condensado com um anel de fenil, estando o referido anel de fenilo insubstituido ou substituído com um ou dois ou três grupos seleccionados independentemente entre alquilo Ci-g, alcoxi Ci-8 e halogéneo.
  5. 7. Compostos de fórmula I, , de acordo com a reivindicação 6, caracterizados pelo facto de R1 e R2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formarem um anel heterocíclico seleccionado no grupo que consiste em morfolina, piperidina, 2,5-di-hidropirrole, pirroli-dina, azepano, píperazina, azetidina, tiomorfolina e 3,6-di-hidro-2H-piridina, estando o referido anel heterocíclico saturado' insubstituido ou substituído, com um ou dois ou três. grupos seleccionados independentemente entre alquilo Ci-g, halogéneo, halogenoalquilo Ci-g, hidroxi, alcoxi Ci_8, oxo, fenilo, benzilo, piridilo e carbamoílo, ou estando condensado· com um anel de fenilo, estando o referido anel de fenilo insubstituido ou substituído com um, dois ou três grupos seleccionados independentemènte entre alquilo Ci-s/ alcoxi Ci-3 e halogéneo. 9
  6. 8. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 7, caracterizados pelo facto de R1 e R2, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formarem um anel heterociclico seleccionado no grupo que consiste em morfolinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, azepanilo, piperi-dinílo, 2-metilpiperidinilo, 4-metilpiperidinilo, pirrolidinilo, 2-metilpirrolidinilo e azetidinilo.
  7. 9. Compostos de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, caracterizados pelo facto de R3 representar hidrogénio ou alquilo Ci_g,
  8. 10. Compostos de fórmula I, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1· a 9, caracterizados pelo facto de R4 representar -O-Het e R5 representa hidrogénio.
  9. 11. Compostos de fórmula I, de acordo com uma. qualquer das reivindicações 1 a 9, caracterizados pelo facto de R4 representa hidrogénio ou flúor e R5 representa -O-Het.
  10. 12. Compostos de fórmula I,' de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de Het representar um grupo
    Het 1 em que m representa 0, 1 ou 2, e R6 selecciona-se entre alquilo Ci_8, cicloalquilo, cicloalquilalquilo Ci-s e fenilalquilo Ci-g. 10
  11. 13. Compostos de fórmula I de acordo com a reivindicação 12, caracterizados pelo facto de R6 representar alquilo Cl-8 ·
  12. 14. Compostos de fórmula I de acordo com as reivindicações 12 ou 13, caracterizados pelo facto de m representar 0.
  13. 15. Compostos de fórmula I de. acordo com as reivindicações 12 ou 13, caracterizados pelo facto de m representar 1.
  14. 16. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de Het representar um grupo
    representa 0, 1 ou 2; e R7 representar em que em que n alquilo Ci-g.
  15. 17. Compostos de fórmula 1, de acordo com a.reivindicação 16, caracterizados pelo facto de n representar 0.
  16. 18. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 16, caracterizados pelo facto de n representar 1.
  17. 19. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 16, caracterizados pelo facto de Het representar um grupo 11 R F
    Hei 3 em que p representa 0, '1 ou 2; q representa 0,1 ou 2; X selecciona-se entre CR10R10', O e S; e R8, R8', R9, R9’, R10, R10', R11 e R11’ seleccionam-se independentemente uns dos outros, no grupo que consiste em hidrogénio, alquilo Ci-S, hidroxi, halogéneo e di-(alquil Ci-s)amino ou R9 e R10 em conjunto formam uma ligação dupla.
  18. 21. Compostos de fórmula I, de acordo com as reivindicações 19 ou 20, caracterizados pelo facto de p representar 1.
  19. 22. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de Het representar
    Het 4 em que q representa 0, 1 ou 2, R12 representa alquilo Ci_8 e R13 representa alquilo C3~C6.
  20. 23. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em 12 morfolin-4-il-[5-(3-piperidin-l~il-propoxi)-ΙΗ-in-dol-2-il]-metanona, [5- (l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, Terc-butilamida do ácido 5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, (2,5-di-hidro-pirroI-l-iI"[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, (3-hidroxi-pirrolidln-l-il)-[S-(l-isopropil-piperi-din-4-iloxi)-lH-indoI-2-il]-metanona, etil-(2-metoxi-etil)-amida do ácido 5-{1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, isopropil-metil-amida do ácido 5-{l-isopropil-pipe-ridin-4-ilõxi)-lH-indole-2-carboxílico, (2-morfolin-4-il-etil)-amida do ácido 5-(l-isopro-pil-piperidin-4-ilòxi)-lH-indole-2-carboxilico, (2-pilperidin-l-il-etil)-amida do ácido 5-(1-isopro-pil-piperidin-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, (l-etil-pipèridin-3-il)-amida do ácido 5-(l-isopro-pil-piperidin-4-iloxi}-1H-índole-2-carboxílico, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol^2-il]-pirrolidin-l-il-metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-inetanona, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4-metoxi-piperidin-l-il)-metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-il}-[5-(1-isopropíl-pípe-ridin-4-iloxi)-lH-indoI-2-il]-metanona, [2-(2-metil-piperidin-l-il)-etil]-amida do ácido 5-(l-.isopropil-piperidin-4-íloxi) -lH-indole-2-carboxílico/ [5- ( {S)-l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona) 13 [6- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, (3,3-difluoro-piperidin-l-il){5-(1-isopropil-piperi-din-4-iloxi)-lH-indoI-2-il]-metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-il)[l-isopropil-5-(1-iso-propil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, (.4,4-difluoro-piperidin-l-il) - [5- (1-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi)-1-(2-metoxi-etil)-lH-indol-2-il)-metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-pipe-ridin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2-il]-metanona, [l~ciclopropilmetil-5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4,4-difluoro-piperidin-l-il)-metanona, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-1-(2,2,2-trifluo-ro-etil)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-pipe-ridin-4-íloxi)-l-metano-sulfonil-lH-indol-2-il-meta-nona, 1- [2-(4,4-difluoro-piperidino-l-carbonil)-5-{1-iso-propil-piperidin-4-iloxi)-indol-l-il]-etanona, (4,4-difluoro-piperidin-l-il-[5-{1-isòpropil-piperi-din-4-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il)-metanona, [5- (l-cíolopropílinetil-píperidin-4-iloxi) -lH-indol- 2- il]-morfolin-4-il-metanona, {4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[6-(3-pirrolidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2-il]metanona sob a forma de um sal de ácido fórmico, {4,4-difluoro-piperidin-l-il)-{5-[3-(2-metil-pirro-lidin-l-il-propoxi]-lH-indol-2-il}-metanona sob a forma de um sal de ácido fórmico, (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-{5-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indoI-2-il)-metanona, 14 [5-(l-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  21. 24. Compostos de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, caractérizados pelo facto de se seleccionarem no grupo que consiste em morfolin-4-il-[5-(3-piperidin-l-il-propoxi)-lH-indol-2- il]-metanona, [ 5-(l-isopropil-pirrolidin-3-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, (2,5-di-hidro-pirrol-l-il·)-[5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, ' (3-hidroxi-pirrolidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, isopropil-metil-amida do ácido 5-(1-ísopropil-piperi-din-4-iloxi)-lH-indole-2-carboxílico, [5-(l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-pirrolidin-l-il-metanona, [.5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -mor-folin-4-il-metanona, [5- (l-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-(4-metoxi-piperidin-l-il)-metanona, . (4,4-difluor-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, [6-,{l-isopropil-piperidin-4-iloxi) -lH-indol-2-il] -morfolin-4-il-metanona, (3,3-difluor-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, (4,4-difluor-piperidin-l-il)-5-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-metanona, 15 (4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperi-din-4-iloxi)-1H-(2,2,2-trifluoro-etil)-lH-indol-2-il]-metanona, {4,4-difluoro-piperidin-l-il)-[5-(1-isopropil-piperi-din-4-iloxi)-l-metil-lH-indol-2-il]-metanona, [5-(l-ciclopropil-piperidin-4-iloxi)-lH-indol-2-il]-morfolin-4-il-metanona, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  22. 25. Processo para a produção de compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24, processo esse caracterizado pelo facto de a) se fazer reagir um composto de fórmula II
    em que X, R1 e R2 têm os significados definidos aqui antes e um dos símbolos R4 e R5 representa -OH e o outro representa H, com um álcool de fórmula III HO-Het III em que Het tem o significado definido na reivindicação 1, na presença de uma trialquilfosfina ou trifenilfosfina e de um composto de diazo para se obter um composto de fórmula Ia 16 X
    era que R3 representa hidrogénio, e eventualmente alquilando este composto para se obter um composto de fórmula Ia'
    em que R3 representa alquilo Ci-s, e, se desejado, convertendo o composto obtido num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, ou alternativamente, b) de se acoplar um composto de fórmula IV
    IV em que um dos símbolos R4 e R5 como se definiu na reivindicação H, com uma amina de fórmula V representa —O-Het tal 1 e o outro representa V H-NR1R2 em que R1 e R2 têm os significados definidos na reivindicação 1, em condições básicas, para se obter um composto de fórmula Ib 17
    Ib em que R3 representa hidrogénio, e eventualmente alquilando este composto para se obter o composto de fórmula Ib'
    em que R3 representa alquilo Ci~8, e, se desejado, convertendo o composto obtido num sal de adição de ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  23. 26. Composições farmacêuticas caracterizadas pelo facto de conterem um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24, assim como veículos e/ou adjuvantes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  24. 27. Composições farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 26, caracterizadas pelo facto de se destinarem ao tratamento e/ou à prevenção de doenças que estão associadas à regulação dos receptores de H3. 18
  25. 28. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24, caracterizados pelo facto de se utilizarem como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico.
  26. 29. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24, caracterizados pelo facto de se utilizarem como substâncias activas sob o ponto de vista terapêutico para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que estão associadas à regulação dos receptores de H3.
  27. 30. Utilização de compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 24, caracterizada pelo facto de se destinar à preparação de medicamentos para o tratamento e/ou a prevenção de doenças que estão associadas à regulação dos receptores de H3.
  28. 31. Utilização de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo facto de se destinar ao tratamento e/ou a prevenção de obesidade. Lisboa, 23 de Junho de 2008 19
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