JP4544820B2 - 複素環化合物 - Google Patents
複素環化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4544820B2 JP4544820B2 JP2002571464A JP2002571464A JP4544820B2 JP 4544820 B2 JP4544820 B2 JP 4544820B2 JP 2002571464 A JP2002571464 A JP 2002571464A JP 2002571464 A JP2002571464 A JP 2002571464A JP 4544820 B2 JP4544820 B2 JP 4544820B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- methanone
- indol
- piperazin
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 2
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 263
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 165
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 54
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 16
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 9
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- HUQJRYMLJBBEDO-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 HUQJRYMLJBBEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- UNZKXQGDHWYPDV-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Br)=CC=C2N1 UNZKXQGDHWYPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 claims description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RRZGZMUPDJEOKD-UHFFFAOYSA-N (5,7-difluoro-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(F)=CC(F)=C2N1 RRZGZMUPDJEOKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MIGREITXIMIAAD-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(F)=CC=C2N1 MIGREITXIMIAAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- KPSNDDMXZUDTOT-UHFFFAOYSA-N (5,7-dichloro-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2N1 KPSNDDMXZUDTOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XJMMCJLQDZQDAQ-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(C)=CC=C2N1 XJMMCJLQDZQDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018501 Lymphatic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- WRGPDGDWZDTTRL-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-7-hydroxy-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=C(Br)C=CC(O)=C2N1 WRGPDGDWZDTTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJTNRVNBDUTWPV-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-[5-(trifluoromethyl)-1h-indol-2-yl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N1 RJTNRVNBDUTWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KRMDQEGOJQMNFM-UHFFFAOYSA-N (5,6-difluoro-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(F)=C(F)C=C2N1 KRMDQEGOJQMNFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BQUUDLAXJPCNTB-UHFFFAOYSA-N (5,7-dichloro-1h-indol-2-yl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound C=1C2=CC(Cl)=CC(Cl)=C2NC=1C(=O)N1CCNCC1 BQUUDLAXJPCNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIDBUWGGJGLDDO-UHFFFAOYSA-N (5,7-difluoro-1h-indol-2-yl)-(3-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CNC(C)CN1C(=O)C1=CC2=CC(F)=CC(F)=C2N1 OIDBUWGGJGLDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PKZYVJJVJRXPJA-UHFFFAOYSA-N (5,7-difluoro-1h-indol-2-yl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound C=1C2=CC(F)=CC(F)=C2NC=1C(=O)N1CCNCC1 PKZYVJJVJRXPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLVJLQVELOBAER-UHFFFAOYSA-N (5-amino-7-bromo-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(N)=CC(Br)=C2N1 KLVJLQVELOBAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AQUSNLWYFYWCMW-UHFFFAOYSA-N (5-amino-7-methyl-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(N)=CC(C)=C2N1 AQUSNLWYFYWCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SXGUEGZGNLVAGA-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-6-hydroxy-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Br)=C(O)C=C2N1 SXGUEGZGNLVAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXAXEZDSEZMJLW-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1h-indol-2-yl)-[2-(methoxymethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound COCC1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 WXAXEZDSEZMJLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPUXEJRHDICFIK-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1h-indol-2-yl)-[3-(methoxymethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(C)C(COC)CN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 NPUXEJRHDICFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACDZTPPWMOERQW-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1h-indol-2-yl)-[4-methyl-3-(methylaminomethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(C)C(CNC)CN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 ACDZTPPWMOERQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUBLNBISHRVCNS-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-7-methyl-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(F)=CC(C)=C2N1 TUBLNBISHRVCNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVLQFDWCBMFYFI-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-5-hydroxy-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(O)=C(Br)C=C2N1 UVLQFDWCBMFYFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZGKSYRGPPSNDFD-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-7-hydroxy-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=C(Br)C(O)=C2N1 ZGKSYRGPPSNDFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WXERHPPXWANRNP-UHFFFAOYSA-N (7-amino-5-methyl-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(C)=CC(N)=C2N1 WXERHPPXWANRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZGUHJOFWIGKRC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-1h-indole-2-carbonyl)-4-methylpiperazine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 NZGUHJOFWIGKRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZFVCJFCMZZVFH-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-1h-indole-2-carbonyl)-1-methylpiperazine-2-carboxamide Chemical compound C1C(C(N)=O)N(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 IZFVCJFCMZZVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OAXAKNYWVPFJLG-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-1h-indole-2-carbonyl)-n,1-dimethylpiperazine-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C)C(C(=O)NC)CN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 OAXAKNYWVPFJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 claims description 2
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 claims description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 claims description 2
- KVQFETHEKZUWFV-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(5-chloro-1h-indole-2-carbonyl)-4-methylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 KVQFETHEKZUWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YMOVPLMHEDUBQD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(5-chloro-1h-indole-2-carbonyl)-1-methylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound C1CN(C)C(C(=O)OC)CN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 YMOVPLMHEDUBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKIVJCJLOYQIJI-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-1h-indole-2-carbonyl)-n,n,4-trimethylpiperazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 GKIVJCJLOYQIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JZVAFAROGGVKSR-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1h-indol-2-yl)-[4-methyl-2-(methylaminomethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound CNCC1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 JZVAFAROGGVKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSNKBSVDYCXHGT-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-7-methyl-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=C(Br)C(C)=C2N1 DSNKBSVDYCXHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DUJPTGAJPDKGAQ-UHFFFAOYSA-N (7-amino-5-bromo-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Br)=CC(N)=C2N1 DUJPTGAJPDKGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QOIJPNNTPPTGMY-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine-1-carbaldehyde Chemical compound CC1CNCCN1C=O QOIJPNNTPPTGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DDCUZKOPUCCDCO-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-1h-indole-2-carbonyl)-n,n,1-trimethylpiperazine-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C)C(C(=O)N(C)C)CN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 DDCUZKOPUCCDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JQTMGOLZSBTZMS-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carbaldehyde Chemical compound CN1CCN(C=O)CC1 JQTMGOLZSBTZMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WMYQAKANKREQLM-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-indole Chemical compound ClC1=CC=CC2=C1NC=C2 WMYQAKANKREQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000000034 method Methods 0.000 description 53
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 27
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 27
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 25
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 25
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 13
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000003396 histamine H4 receptor antagonist Substances 0.000 description 13
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 description 10
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 9
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940117173 croton oil Drugs 0.000 description 7
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 7
- NAFSTSRULRIERK-UHFFFAOYSA-M monosodium urate Chemical class [Na+].N1C([O-])=NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 NAFSTSRULRIERK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- YHFMZBHLJMFAID-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 YHFMZBHLJMFAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 6
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 5
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940117360 ethyl pyruvate Drugs 0.000 description 5
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 5
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 5
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 2-nitrotoluene Chemical class CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O PLAZTCDQAHEYBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N N-Cyclohexy-4-(imidazol-4-yl)-1-piperidinecarbothioamide Chemical compound C1CC(C=2NC=NC=2)CCN1C(=S)NC1CCCCC1 QKDDJDBFONZGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- ZFOCPCZMOWXMNL-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1h-indol-2-yl)-(3-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CNC(C)CN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 ZFOCPCZMOWXMNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N (e)-2-methyl-1-(6-methyl-3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl)but-2-en-1-one Chemical compound CC1=CC=C2N(C(=O)C(/C)=C/C)CCCC2=C1 KPPVNWGJXFMGAM-UUILKARUSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUMOVDZJNXKHJM-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 4-o-tert-butyl 2-o-methyl piperazine-1,2,4-tricarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FUMOVDZJNXKHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- 0 CC*c1c(C(*)=C([C@@](N2CC(C)(*)CN(*)CC2)O)NS)c(C)c(**)c(*)c1* Chemical compound CC*c1c(C(*)=C([C@@](N2CC(C)(*)CN(*)CC2)O)NS)c(C)c(**)c(*)c1* 0.000 description 3
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical class CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 3
- 102000000543 Histamine Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010002059 Histamine Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037011 constitutive activity Effects 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- PEHSVUKQDJULKE-UHFFFAOYSA-N imetit Chemical compound NC(=N)SCCC1=CNC=N1 PEHSVUKQDJULKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 3
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 3
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- DPFFSUYCHIYKRW-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-(3,5,7-tribromo-1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=C(Br)C2=CC(Br)=CC(Br)=C2N1 DPFFSUYCHIYKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTEFDRNISCAWHB-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-(5-phenylmethoxy-1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(OCC=3C=CC=CC=3)=CC=C2N1 PTEFDRNISCAWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOHACJTXMHYPLN-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-(7-nitro-1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2N1 HOHACJTXMHYPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJAOCTFZBNFSDL-UHFFFAOYSA-N (5,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2N1 QJAOCTFZBNFSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCYVEJCFMBLHSF-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1h-indol-2-yl)-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 WCYVEJCFMBLHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFQWJQPPUGREON-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=C(Cl)C=C2N1 IFQWJQPPUGREON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYGLDYWRZSKBRC-UHFFFAOYSA-N (7-amino-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC(N)=C2N1 UYGLDYWRZSKBRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFVDKIABAMKTBK-UHFFFAOYSA-N (7-methyl-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC(C)=C2N1 KFVDKIABAMKTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N (R)-alpha-methylhistamine Chemical compound C[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XNQIOISZPFVUFG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiane Chemical compound C1CSCSC1 WQADWIOXOXRPLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTQSBVBTZIRSGQ-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-methyl 4-methylpiperazine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(C)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KTQSBVBTZIRSGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOLPEQRNMJTIIX-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-methyl piperazine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CNCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 HOLPEQRNMJTIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUKAHFCVKNRRBU-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-methyl piperazine-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1 QUKAHFCVKNRRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKVDIEMZHQVKKD-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-(4-pentan-3-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(CC)CC)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 DKVDIEMZHQVKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDNNIEGRBIFFDA-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-(3-phenylpropyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)N(CC1)CCN1CCCC1=CC=CC=C1 UDNNIEGRBIFFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 4-oxopentanoate Chemical compound CC(=O)CCC([O-])=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XNBGANWAZJWOHS-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C2C=C(C(O)=O)NC2=C1 XNBGANWAZJWOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100221606 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS7 gene Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTIVFOLIDCOLFZ-UHFFFAOYSA-N [5-(4-methylphenyl)-1h-indol-2-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(C=3C=CC(C)=CC=3)=CC=C2N1 JTIVFOLIDCOLFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- CXNGYHAYLBTIPZ-UHFFFAOYSA-L bis(2,6-ditert-butyl-4-methylphenoxy)-methylalumane Chemical compound CC(C)(C)C=1C=C(C)C=C(C(C)(C)C)C=1O[Al](C)OC1=C(C(C)(C)C)C=C(C)C=C1C(C)(C)C CXNGYHAYLBTIPZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000006041 cell recruitment Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- PISLFLJLHWFZPG-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,5-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1Cl PISLFLJLHWFZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000033065 inborn errors of immunity Diseases 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000028529 primary immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000003638 stannyl group Chemical group [H][Sn]([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- UJBPNZGKNDGZHM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1h-indole-2-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 UJBPNZGKNDGZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- WORMLKIVBHMAJN-UHFFFAOYSA-N (1-methylindol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1C WORMLKIVBHMAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIWOALTDQQQTG-UHFFFAOYSA-N (1-methylpiperazin-2-yl)methanol Chemical compound CN1CCNCC1CO ZBIWOALTDQQQTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXUFTKZYJYGMGO-CMCWBKRRSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-[6-amino-2-[2-[4-[3-(2-aminoethylamino)-3-oxopropyl]phenyl]ethylamino]purin-9-yl]-n-ethyl-3,4-dihydroxyoxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NCC)O[C@H]1N1C2=NC(NCCC=3C=CC(CCC(=O)NCCN)=CC=3)=NC(N)=C2N=C1 UXUFTKZYJYGMGO-CMCWBKRRSA-N 0.000 description 1
- JYXKIPPKIHWNCZ-UHFFFAOYSA-N (3,5-dibromo-1H-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone 1H-indol-2-yl-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound N1C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)C.BrC1=C(NC2=CC=C(C=C12)Br)C(=O)N1CCN(CC1)C JYXKIPPKIHWNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRHQFEPCASYTRU-UHFFFAOYSA-N (3,5-dichloro-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=C(Cl)C2=CC(Cl)=CC=C2N1 NRHQFEPCASYTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDZRLWVDQBBQOE-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=C(Br)C2=CC=CC=C2N1 WDZRLWVDQBBQOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVFOSRBNIMKXDJ-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=C(Cl)C2=CC=CC=C2N1 PVFOSRBNIMKXDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHDYYUNTHULNFJ-UHFFFAOYSA-N (4,5-dichloro-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=C(Cl)C(Cl)=CC=C2N1 XHDYYUNTHULNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYEYEWFICLYSGA-UHFFFAOYSA-N (4,6-dichloro-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=C(Cl)C=C(Cl)C=C2N1 DYEYEWFICLYSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWXOJVQLLNBALW-UHFFFAOYSA-N (4,6-difluoro-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=C(F)C=C(F)C=C2N1 HWXOJVQLLNBALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYMYYMVDBIBNQD-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=C(Br)C=CC=C2N1 VYMYYMVDBIBNQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJVRJLNUDIMPGA-UHFFFAOYSA-N (4-butan-2-ylpiperazin-1-yl)-(1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)CC)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 RJVRJLNUDIMPGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVPDASMJCLUPHP-UHFFFAOYSA-N (4-butylpiperazin-1-yl)-(1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(CCCC)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 XVPDASMJCLUPHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 SODPIMGUZLOIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIWFYGGZYBZJBG-UHFFFAOYSA-N (4-cyclopentylpiperazin-1-yl)-(1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)N(CC1)CCN1C1CCCC1 GIWFYGGZYBZJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMEYJXDZLFOKCP-UHFFFAOYSA-N (4-ethylpiperazin-1-yl)-(1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 PMEYJXDZLFOKCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABRZHASMDZXXGU-UHFFFAOYSA-N (4-heptylpiperazin-1-yl)-(1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(CCCCCCC)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 ABRZHASMDZXXGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDMSTACHWKSHMR-UHFFFAOYSA-N (4-hexylpiperazin-1-yl)-(1H-indol-2-yl)methanone 1H-indole-2-carboxylic acid Chemical compound N1C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)O.C(CCCCC)N1CCN(CC1)C(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C1 MDMSTACHWKSHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZDMOSAEQTTBH-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-(5-nitro-1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N1 YLZDMOSAEQTTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSWPPPBUQFKHH-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-(5-nitro-3-phenyl-1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N1 BLSWPPPBUQFKHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFOXGBDJRHQPPE-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-[3-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-1h-indol-2-yl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=C(CN2CCCC2)C2=CC=CC=C2N1 WFOXGBDJRHQPPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVIKJOXETSHPGJ-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-2-yl)methanol Chemical compound CN1CCNC(CO)C1 JVIKJOXETSHPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGCRVJJMMYMDRG-UHFFFAOYSA-N (5,6-dimethoxy-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound N1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 MGCRVJJMMYMDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPSYUMKLHBHSLK-UHFFFAOYSA-N (5,7-dimethyl-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(C)=CC(C)=C2N1 PPSYUMKLHBHSLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSDMEHVZVQRYNG-UHFFFAOYSA-N (5-amino-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(N)=CC=C2N1 ZSDMEHVZVQRYNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHWGDTRVUPZNRN-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-1-benzofuran-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Br)=CC=C2O1 FHWGDTRVUPZNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNLSNJCYRPJQHP-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-3-chloro-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=C(Cl)C2=CC(Br)=CC=C2N1 KNLSNJCYRPJQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCBNLRSECMIQRI-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1h-indol-2-yl)-(3,4-dimethylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)C(C)CN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 GCBNLRSECMIQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHZGCZWLZMNMLB-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1h-indol-2-yl)-[2-[(dimethylamino)methyl]-4-methylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound CN(C)CC1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 DHZGCZWLZMNMLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBRFMCGYUNROHC-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1h-indol-2-yl)-[3-[(dimethylamino)methyl]-4-methylpiperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(C)C(CN(C)C)CN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 PBRFMCGYUNROHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNGVSSIIHLHHSN-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-1h-indol-2-yl)-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound C=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(=O)N1CCNCC1 RNGVSSIIHLHHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSPKSLTUPIIQV-UHFFFAOYSA-N (5-hydroxy-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(O)=CC=C2N1 QOSPKSLTUPIIQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLJOIPRHXDRNJT-UHFFFAOYSA-N (6-bromo-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=C(Br)C=C2N1 YLJOIPRHXDRNJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITVSBKARMJGKU-UHFFFAOYSA-N (6-fluoro-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=C(F)C=C2N1 WITVSBKARMJGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSXALSSTLGZGH-UHFFFAOYSA-N (6-methoxy-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound N1C2=CC(OC)=CC=C2C=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 VZSXALSSTLGZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOUDJEQVOSHXHW-UHFFFAOYSA-N (7-amino-1h-indol-2-yl)-piperazin-1-ylmethanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N1C=2C(N)=CC=CC=2C=C1C(=O)N1CCNCC1 QOUDJEQVOSHXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHFKQCKHXVCFDJ-UHFFFAOYSA-N (7-bromo-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC(Br)=C2N1 JHFKQCKHXVCFDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIYMODRALDSUOD-UHFFFAOYSA-N (7-hydroxy-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC(O)=C2N1 ZIYMODRALDSUOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXNAZFIMWBQMD-UHFFFAOYSA-N (7-methoxy-1h-indol-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound N1C=2C(OC)=CC=CC=2C=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 IEXNAZFIMWBQMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N (e)-4-methoxybut-2-enoic acid Chemical compound COC\C=C\C(O)=O ZOJKRWXDNYZASL-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- YLKHAMLPZAGCGO-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-3-(4-methoxyphenyl)hepta-2,5-dien-4-one Chemical compound COC1=CC=C(C(=CC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)[C-]=CC)C=C1 YLKHAMLPZAGCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrostilbene Chemical group C=1C=CC=CC=1CCC1=CC=CC=C1 QWUWMCYKGHVNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWUDAKKCDQTPV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylimidazolidine Chemical compound CN1CCN(C)C1 SMWUDAKKCDQTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithianyl Chemical group [CH]1SCCCS1 ILWJAOPQHOZXAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 1,3-dithiolane Chemical compound C1CSCS1 IMLSAISZLJGWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxathiolane Chemical compound C1CSCO1 WJJSZTJGFCFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWYYNSXVFPESMC-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydro-2,4-benzodioxepine Chemical compound C1OCOCC2=CC=CC=C21 RWYYNSXVFPESMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKBZAEGUFRRDCW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dihydro-2,4-benzodithiepine Chemical compound C1SCSCC2=CC=CC=C21 XKBZAEGUFRRDCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSYVRMRACDKTBV-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-1h-indole-2-carbonyl)-n,4-dimethylpiperazine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 GSYVRMRACDKTBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004776 1-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(F)* 0.000 description 1
- ATPQHBQUXWELOE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxysulfanyl-2,4-dinitrobenzene Chemical class OSC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O ATPQHBQUXWELOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBRGNWARSQECY-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-3-methyl-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=CC(C)=C1[N+]([O-])=O MGBRGNWARSQECY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXJROCRSZVELMK-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 3-o-methyl 4-methylpiperazine-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C CXJROCRSZVELMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRZDZQLIIMBIDL-UHFFFAOYSA-N 1-octylpiperazine Chemical compound CCCCCCCCN1CCNCC1 RRZDZQLIIMBIDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- BIOFVYRODBSTQG-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl(piperazin-1-yl)methanone;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)N1CCNCC1 BIOFVYRODBSTQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNVQQKFVQDIMFD-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-(3-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CNC(C)CN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 HNVQQKFVQDIMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBFYJOYAUHCGIB-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-(4-methylpiperazin-1-yl)methanethione Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=S)C1=CC2=CC=CC=C2N1 UBFYJOYAUHCGIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRWNYFRHVFEZRD-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-(4-pentylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(CCCCC)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 FRWNYFRHVFEZRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRSGSCDEQDZGHC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 HRSGSCDEQDZGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZEWSLBRHSSBOT-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-(1-methylpiperidin-3-yl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1N(C)CCCC1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 BZEWSLBRHSSBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUOLKYYFGPOYOD-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCC1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=CC=C3C=2)CC1 TUOLKYYFGPOYOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USKSJNSTJZOYNC-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-(2-phenylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 USKSJNSTJZOYNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAOIMAUFMDPEII-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-(2-piperidin-1-ylethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)N(CC1)CCN1CCN1CCCCC1 CAOIMAUFMDPEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXXGSEAFOGHJKF-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-(4-methoxybutyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(CCCCOC)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 MXXGSEAFOGHJKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMGOIHVLSWHHRY-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-yl-[4-(4-methylpentyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1CN(CCCC(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 MMGOIHVLSWHHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)[O-])=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 2,4,6-trimethylbenzoate Chemical compound CC1=CC(C)=C(C([O-])=O)C(C)=C1 FFFIRKXTFQCCKJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical compound C1OCN=C1 NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIUOMMSSSVJLB-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxan-5-yl)pyridine Chemical compound C1OCOCC1C1=CC=CC=N1 YAIUOMMSSSVJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichloro-4-methylphenoxy)acetic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(OCC(O)=O)C(Cl)=C1 YURLCYGZYWDCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPMCFJXDVUTEHG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=C(C=O)C2=CC=CC=C2N1 CPMCFJXDVUTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 2-formylbenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=O SHHKMWMIKILKQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 2-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1I CJNZAXGUTKBIHP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpiperazine Chemical compound CC1CNCCN1 JOMNTHCQHJPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 2-trityloxyacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 GPVOTFQILZVCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UOQHRZYJHNODNL-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(methoxymethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound COCC1OCOC1COC UOQHRZYJHNODNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STMAOBOTFAMOLD-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1Cl STMAOBOTFAMOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 4,5-diphenyl-5h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound N=1C(=O)OC(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=CC=C1 UBARRNXCKBFUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXWLHPWCZJEEDL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-nitrophenyl)-1,3-dioxolane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1OCOC1 UXWLHPWCZJEEDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLAURXPHWHQJKX-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound BrCC1COCO1 BLAURXPHWHQJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDRAHSMAGKWWFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(methylsulfanylmethoxy)butanoic acid Chemical compound CSCOCCCC(O)=O NDRAHSMAGKWWFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 4-azidobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN=[N+]=[N-] WAGMYTXJRVPMGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJTDVQUMWKUFAK-UHFFFAOYSA-N 4-but-3-enyl-1,3-dioxolane Chemical compound C=CCCC1COCO1 RJTDVQUMWKUFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXZHQADIRFFCMJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1Cl VXZHQADIRFFCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-(2,4,6-trimethylphenyl)pent-4-en-2-one Chemical group CC(=C)CC(=O)Cc1c(C)cc(C)cc1C UQRONKZLYKUEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4-nitropentanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)(C)CCC(O)=O KHKJLJHJTQRHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OVKDCYKVNYLEHK-UHFFFAOYSA-N 4-phenyl-1,3-dioxolane Chemical compound O1COCC1C1=CC=CC=C1 OVKDCYKVNYLEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 4-phenylbenzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)[O-])=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- NTCIAFWCCFAZLW-UHFFFAOYSA-N 5,5-dibromo-1,3-dioxane Chemical compound BrC1(Br)COCOC1 NTCIAFWCCFAZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQZJHRVPCDVJMP-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1-benzofuran-2-carboxylic acid (5-bromo-1-benzofuran-2-yl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound BrC=1C=CC2=C(C=C(O2)C(=O)O)C1.BrC=1C=CC2=C(C=C(O2)C(=O)N2CCN(CC2)C)C1 HQZJHRVPCDVJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLECSPKJBGOVBW-UHFFFAOYSA-N 5-methylidene-1,3-dioxane Chemical compound C=C1COCOC1 JLECSPKJBGOVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HQULYFAKUZDRPB-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1,3-benzothiazole Chemical compound BrC1=CC2=C(N=C(S2)OC2=CC=C(C=C2)OC(F)(F)F)C=C1 HQULYFAKUZDRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAHBFPKVINGE-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(Cl)=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 NVKAHBFPKVINGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLNYNTKNRVFVBI-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC2=C1NC(C(O)=O)=C2 OLNYNTKNRVFVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N Angelic acid Natural products CC=C(C)C(O)=O UIERETOOQGIECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHCHRSXXOGTPGZ-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1NC2=CC(=CC=C2C1)OC.OC1=CC=C2C=C(NC2=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C Chemical compound C(C)OC(=O)C=1NC2=CC(=CC=C2C1)OC.OC1=CC=C2C=C(NC2=C1)C(=O)N1CCN(CC1)C YHCHRSXXOGTPGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHJONROMCLSBHO-UHFFFAOYSA-N CN1CCN(CC1)C(=O)C2=CC3=C(N2)C=CC(=C3)OCF Chemical compound CN1CCN(CC1)C(=O)C2=CC3=C(N2)C=CC(=C3)OCF SHJONROMCLSBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFOCPCZMOWXMNL-SECBINFHSA-N C[C@H](C1)NCCN1C(c1cc2cc(Cl)ccc2[nH]1)=O Chemical compound C[C@H](C1)NCCN1C(c1cc2cc(Cl)ccc2[nH]1)=O ZFOCPCZMOWXMNL-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BNFKZPFGAQXTEN-UHFFFAOYSA-N Cl.ClC1=C(C=CC=C1)NN.ClC=1C=CC=C2C=C(NC12)C(=O)N1CCN(CC1)C Chemical compound Cl.ClC1=C(C=CC=C1)NN.ClC=1C=CC=C2C=C(NC12)C(=O)N1CCN(CC1)C BNFKZPFGAQXTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001448862 Croton Species 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical class CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- DBWTWBATYVNWAR-UHFFFAOYSA-N N1C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)O.N1C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCCCCCCC Chemical compound N1C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)O.N1C(=CC2=CC=CC=C12)C(=O)N1CCN(CC1)CCCCCCCC DBWTWBATYVNWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000013614 RNA sample Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFTQLGFNKXODML-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)-1h-indol-2-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=C(CO)C2=CC=CC=C2N1 QFTQLGFNKXODML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDYROBNJJYKANM-UHFFFAOYSA-N [3-[(dimethylamino)methyl]-1h-indol-2-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CN(C)C)=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 UDYROBNJJYKANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTAFKZVQNBOCBV-UHFFFAOYSA-N [4-(2-cyclohexylethyl)piperazin-1-yl]-(1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2NC=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1CCCCC1 ZTAFKZVQNBOCBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSUFRCTYHSWTAP-UHFFFAOYSA-N [4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]-(1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(CCOCC)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 BSUFRCTYHSWTAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRXHESASOWKJGI-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(diethylamino)ethyl]piperazin-1-yl]-(1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(CCN(CC)CC)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 BRXHESASOWKJGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWCCWVDKZUMQNU-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(dimethylamino)ethyl]piperazin-1-yl]-(1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(CCN(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 TWCCWVDKZUMQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXVAAVUFSONNDE-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(dipropylamino)ethyl]piperazin-1-yl]-(1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(CCN(CCC)CCC)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 WXVAAVUFSONNDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDVWWOHXDVBITJ-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(dimethylamino)propyl]piperazin-1-yl]-(1h-indol-2-yl)methanone Chemical compound C1CN(CCCN(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC=C2N1 FDVWWOHXDVBITJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSZGZWUULZZRQD-UHFFFAOYSA-N [5-(3-methoxyphenyl)-1h-indol-2-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C3C=C(NC3=CC=2)C(=O)N2CCN(C)CC2)=C1 OSZGZWUULZZRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COPSSKKGQYBGGP-UHFFFAOYSA-N [O-]/C(\O)=[S+]\CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [O-]/C(\O)=[S+]\CC1=CC=CC=C1 COPSSKKGQYBGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 229910000086 alane Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N alpha-naphthoic acid Natural products C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007281 aminoalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N cefatrizine Chemical group S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)C=2C=CC(O)=CC=2)CC=1CSC=1C=NNN=1 UOCJDOLVGGIYIQ-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M chloroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940089960 chloroacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004989 dicarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- SVKFECZSXSIPSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(3,4-dichlorophenyl)hydrazinylidene]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=NNC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SVKFECZSXSIPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJFNBAKUYAOCI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(3-methoxy-2-nitrophenyl)-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC1=CC=CC(OC)=C1[N+]([O-])=O FEJFNBAKUYAOCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDBCWFMQVCHGFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound ClC1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 MDBCWFMQVCHGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPDPSWAIDXFYTE-UHFFFAOYSA-N ethyl 7-chloro-1h-indole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC(Cl)=C2NC(C(=O)OCC)=CC2=C1 HPDPSWAIDXFYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical class [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000006005 fluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000002249 indol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([*])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N indole-3-carboxaldehyde Natural products C1=CC=C2C(C=O)=CNC2=C1 OLNJUISKUQQNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 150000002510 isobutyric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940058352 levulinate Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M methoxyacetate Chemical compound COCC([O-])=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- XJZSEVGWLANZJK-UHFFFAOYSA-N methyl 1-methylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CNCCN1C XJZSEVGWLANZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGLUXKFXZQJKBN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylpiperazine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CN(C)CCN1 IGLUXKFXZQJKBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N n'-chlorobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NCl PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KADXVMRYQRCLAH-UHFFFAOYSA-N n'-iodobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NI KADXVMRYQRCLAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBKFHSNATJJWQK-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-3-ylformamide Chemical class O=CNC1=CC=CN=C1 CBKFHSNATJJWQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000021401 pellet diet Nutrition 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N phenylglyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 FAQJJMHZNSSFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000001823 pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N pyrocatechol monomethyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N s-benzyl carbamothioate Chemical compound NC(=O)SCC1=CC=CC=C1 LOFZYSZWOLKUGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000004963 sulfonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- IGAYAPIUWITGHC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-chloro-1h-indole-2-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC(Cl)=CC=C2N1 IGAYAPIUWITGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HECDMYLXZVRKOL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(7-amino-1h-indole-2-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC(N)=C2N1 HECDMYLXZVRKOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBKIMNWKEWPTHZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(7-nitro-1h-indole-2-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CC2=CC=CC([N+]([O-])=O)=C2N1 BBKIMNWKEWPTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJDYFMIDIQXELO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 CJDYFMIDIQXELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229940066528 trichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N triethyltin Chemical group CC[Sn](CC)CC CPRPKIMXLHBUGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 229920000685 trimethylsilyl polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Bargerら,J.Physiology 41:19−59,1910 Ashら,Br.J.Pharmacology 27:427−439,1966 Blackら,Nature 236:385−390,1972 Arrangら,Nature 302:832−837,1983 Hillら,Pharmacol.Rev.49:253−278,1997 Gantzら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88:429−433,1991 Lovenbergら,Mol.Pharmacol.55:1101−1107,1999 Yamashitaら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88:11515−11519,1991 Raibleら,Am.J.Respir.Crit.Care Med.149:1506−1511,1994 Odaら,J.Biol.Chem.275(47):36781−36786,2000 Liuら,Mol.Pharmacol.59:420−426,2001 Nguyenら,Mol.Pharmacol.59:427−433,2001 Zhuら,Mol.Pharmacol.59(3):434−441,2001 Morseら,J.Pharmacol.Exp.Ther.296(3):1058−1066,2001 J.I.GallinとR.Snyderman,Inflammation:Basic Principles and Clinical Correlates,第3版、(リッピンコット ウィリアムス アンド ウィルキンス(Rippincott Williams & Wilkins)、フィラデルフィア、1999) V.Stvrtinova,J.JakubovskyとI.Hulin,"Inflammation and Fever",Pathophysiology Principles of Diseases(Textbook for Medical Students,アカデミック プレス(Academic Press)、1995) Cecilら,Textbook Of Medicine,第18版(W.B.ソーンダース カンパニー(W.B.Saunders Company),1988) ステッドマン医学大辞典(Steadmans Medical Dictionay)
R2’は、H、メチル、エチル、NRpRq、−(CO)NRpRq、−(CO)ORr、−CH2NRpRqもしくはCH2ORrであり;式中、Rp、RqおよびRrは、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル;(C3−6シクロアルキル)(C1−2アルキレン)、ベンジルもしくはフェネチルから独立に選択されるか;または、RpおよびRqは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SおよびNから選択される0もしくは1個の付加的なヘテロ原子を含む4−7員複素環を形成し;
R3’は、H、メチル、エチル、NRsRt、−(CO)NRsRt、−(CO)ORu、−CH2NRsRtもしくはCH2ORuであり;式中、Rs、RtおよびRuは、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル;(C3−6シクロアルキル)(C1−2アルキレン)、ベンジルもしくはフェネチルから独立に選択されるか;または、RsおよびRtは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SおよびNから選択される0もしくは1個の付加的なヘテロ原子を含む4−7員複素環を形成し;
R5’はメチル、エチルもしくはHであり;
R6’はメチル、エチルもしくはHであり;
R7’はメチル、エチルもしくはHであり;
X4はNR1もしくはSであり;
X1はCR3であり;
R3は、F、Cl、Br、CHO、Rf、RfRg−、Rf−O−Rg−、もしくは(Rh)(Ri)N−Rg−であり、式中RfはH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C2−5複素環基もしくはフェニルであり;式中RgはC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C3−6シクロアルキレン、二価のC3−6複素環基もしくはフェニレンであり;ならびに、RhおよびRiは、それぞれ独立にH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルであり;
X2はNReもしくはOであるが、但し、X1がNである場合はX2がNReであり;ReはHもしくはC1−6アルキルであり;
X3はNであり;
Zは=Oもしくは=Sであり;
R4およびR6のそれぞれは、独立にH、F、Cl、Br、I、COOH、OH、ニトロ、アミノ、シアノ、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
R5は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rj、OH、ニトロ、NRjRk、シアノ、フェニル、−OCH2−Ph、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
R7は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rm、OH、ニトロ、NRlRm、シアノ、フェニル、−OCH2−Ph、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
式中、Rj、Rk、RlおよびRmのそれぞれは、H、C1−6アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびC1−6アルコキシから独立に選択され;
上のヒドロカルビル(アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキルなどを包含する)もしくは複素環基のそれぞれは、C1−3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1−3アルコキシから選択される1と3個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換され;
式中、nは0、1もしくは2であり;nが2である場合、部分−(CHR5’)n=2−は−(CHR5’−CHR7’)−であり、式中CHR5’はCHR6’とCHR7’との間であるが;但し、ZがOである場合、R1、R2’、R3、R4、R5、R6およびR7の最低1個がH以外であり;
ならびに、但し、ZがOであり、n=1、ならびにR4、R5、R6、R7、R2’、R3’、R5’およびR6’のそれぞれがHである(または、これら10個の制限の最低7、8もしくは9個が当てはまる)場合には、(a)X2がNHである場合にはR1が(i)メチル、ピリジル、フェニルもしくはベンジルでないか、または(ii)開示される可能性から選択されるが、しかしC1−2アルキルでなく、かつ、6員のアリールもしくは6員の窒素含有ヘテロアリールもしくはフェニル(C1−2アルキレン)でなく(あるいは、但し、ZがOであり、n=1、およびX2がNHである場合には、R4、R5、R6、R7、R2’、R3’、R5’およびR6’の最低2(もしくは3)個がH以外であり);そして(b)X2がOである場合にはR1はメチルでなく;
ならびに、但し、ZがOであり、X2がNHであり、n=1、R1がメチルであり、R4、R6、R7、R2’、R3’、R5’およびR6’のそれぞれがHである(あるいは、これらの11個の制限の最低7、8、9もしくは10個が当てはまる)場合には、R5は(i)メトキシでないか、(ii)メトキシもしくはエトキシでないか、(iii)C1−4アルコキシでないか、または(iv)メトキシもしくはヒドロキシでない]
の化合物あるいはその製薬学的に許容できる塩、エステルもしくはアミド
を特徴とする。
R2はオルト(式(I)中のR2’のような)もしくはメタ(式(I)中のR3’のような)であり、かつ、メチルもしくはHであり;
X1はCR3であり;
R3は、F、Cl、Br、Rf、RfRg−、Rf−O−Rg−、もしくは(Rh)(Ri)N−Rg−であり、式中RfはH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C2−5複素環基もしくはフェニルであり;式中RgはC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C3−6シクロアルキレン、二価のC3−6複素環基もしくはフェニレンであり;ならびに、RhおよびRiは、それぞれ独立にH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルであり;
X2はNReもしくはOであるが、但し、X1がNである場合はX2がNReであり;ReはHもしくはC1−6アルキルであり;
X3はNであり;
Zは=Oもしくは=Sであり;
R4およびR6のそれぞれは、独立にH、F、Cl、Br、I、COOH、OH、ニトロ、アミノ、シアノ、
C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
R5は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rj、OH、ニトロ、NRjRk、シアノ、−OCH2−Ph、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
R7は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rm、OH、ニトロ、NRlRm、シアノ、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
式中、Rj、Rk、RlおよびRmのそれぞれは、H、C1−6アルキル、ヒドロキシおよびC1−6アルコキシから独立に選択され;ならびに、
上のヒドロカルビルもしくは複素環基のそれぞれは、C1−3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1−3アルコキシから選択される1と3個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換されるが;
但し、Zが=Oである場合、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の最低1個がH以外である]
の化合物;
またはその製薬学的に許容できる塩、エステルもしくはアミド
を特徴とする。
A.用語
以下の用語は、下にかつ本開示を通じてのそれらの使用により定義する。
B.化合物
本発明は式(I)および(Ib)の化合物を特徴とする。好ましい化合物は:(a)X1がCR3である;(b)X3がNである;(c)X2がNである;(d)R1がH、メチルもしくはエチルである;(e)X2がNでありかつX1がCR3である;(f)X2がOでありかつX1がCR3である;(g)X2がNでありかつZがOである;(h)R7がHもしくはClである;(i)R1がメチルもしくはエチルである;(j)R3’もしくはR2’、または双方がHである;(k)R3がHもしくはClである;(l)R5およびR7のそれぞれがH、F、ClおよびBrから独立に選択される;(m)R3がClである;(n)R5およびR7の少なくとも一方がF、Cl、Brもしくはメチルである;(o)R5もしくはR7、または双方がH、F、ClもしくはBrである(から独立に選択される);(p)R1がHである場合にR3’もしくはR2’がメチルであるか;R3’もしくはR2’がそうでなければHである;あるいは(q)R5およびR7の一方がHでないもの;あるいは(r)それらの組合せを包含する。
(s)X3がNであり;R3がHもしくはClであり;R5がF、Cl、Brもしくはメチルであり;およびR7がH、F、ClもしくはBrである;
(t)R3がHもしくはClであり;R5がF、Cl、Brもしくはメチルであり;およびR7がH、F、Cl、Brもしくはメチルである;
(u)R1がHである場合にR2がメチルであり;R2がそうでなければHであり;X1がCR3であり;R3がH、FもしくはClであり;X2がNReもしくはOであるが、但し、X1がNである場合にX2がNReであり;ReがHもしくはC1−3アルキルであり;Zが=Oもしくは=Sであり;R4およびR6のそれぞれが独立にH、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノもしくはアミノであり;R5がH、F、Cl、Br、(C=O)Rj、OH、アミノ、シアノ、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;R7がH、F、Cl、Br、(C=O)Rm、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノもしくはアミノである;ならびに
(v)R3’およびR2’がメチルもしくはHであり;X1がCR3であり;R3がH、FもしくはClであり;X2がNReもしくはOであるが、但し、X1がNである場合にX2がNReであり;ReがHもしくはC1−6アルキルであり;Zが=Oもしくは=Sであり;R4およびR6のそれぞれがHであり;R5がH、F、Cl、Br、メチル、エチルもしくはプロピルであり;ならびにR7がH、F、Cl、BrもしくはC1−4アルキルである
ものを包含する。
C.合成
開示される化合物は、スキーム1−12および化学的実施例1−86で下に概説されるところのコンビナトリアルもしくは伝統的有機合成法、または類似の反応により作成してよい。
D.用途
本発明により、開示される化合物および組成物は、以下の病状および疾患、すなわち炎症性障害、喘息、アテローム硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、アレルギー性障害、皮膚科学的障害、自己免疫疾患、リンパ障害および免疫不全障害に関連する症状の軽減、それらの治療および予防に有用である。開示される化合物はまた、化学療法の補助物質として、もしくは掻痒性皮膚の治療においても有用であるかもしれない。本発明はまた、開示される化合物の1種もしくは複数、および製薬学的に許容できる担体もしくは賦形剤を制限なしに包含する製薬学的組成物も特徴とする。
1.投薬量
当業者は、既知の方法により、齢、重量、全般的健康状態、治療を必要とする症状の型および他の医薬の存在のような因子を考慮に入れて、患者に適切な投薬量を決定することが可能であることができる。一般に、有効量は、1日あたり0.01と1000mg/kgとの間、好ましくは0.5と300mg/kg体重との間であることができ、また、1日投薬量は、通常体重の成体被験体について10と5000mgとの間であることができる。カプセル剤、錠剤もしくは他の製剤(液体および薄膜コーティング錠剤のような)は、1、3、5、10、15、25、35、50mg、60mgおよび100mgのような0.5と200mgとの間のものであってよく、そして開示される方法に従って投与することができる。
2.製剤
投薬単位形態は、個別の用量への細分に適合された容器中に包装された、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、水性および非水性の経口溶液および懸濁剤、ならびに非経口溶液を包含する。投薬単位形態は、皮下埋込物のような制御放出製剤を包含する多様な投与方法にもまた適合させることができる。投与方法は、経口、直腸、非経口(静脈内、筋肉内、皮下)、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所(滴剤、散剤、軟膏剤、ゲル剤もしくはクリーム剤)、および吸入(頬側もしくは鼻スプレー)によるを包含する。
3.関連化合物
本発明は、開示される化合物、および、その塩、エステル、アミド、水和物もしくは溶媒和された形態;マスキングもしくは保護された形態;ならびにラセミ混合物、または鏡像異性的にもしくは光学的に純粋な形態のような、緊密に関係した製薬学的に許容できる形態の開示される化合物を提供する。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護は、メチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルを包含する。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、グアヤコールメチル、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S−ジオキシド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イルを包含する。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例は、1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニルおよびベンジルを包含する。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例は、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−および4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキシド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4’,4’’−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4’’−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4’’−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾル−1−イルメチル)ビス(4’,4’’−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル、ならびにベンズイソチアゾリルS,S−ジオキシドを包含する。
シリルエーテル
シリルエーテルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル(dimethylthexylsilyl)、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびt−ブチルメトキシフェニルシリルを包含する。
エステル
エーテルに加え、ヒドロキシル基はエステルとして保護してよい。エステルの例は、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、p−P−フェニル酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル(レブリン酸エステル)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバロン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、4−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、p−フェニル安息香酸エステル、2,4,6−トリメチル安息香酸エステル(メシトエート)を包含する。
カーボネート
カーボネートの例は、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、S−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチルおよびメチルジチオカーボネートを包含する。
補助される切断(assisted cleavage)
補助される切断の例は、2−ヨード安息香酸エステル、4−アジド酪酸エステル、4−ニトロ−4−メチルペンタン酸エステル、o−(ジブロモメチル)安息香酸エステル、2−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、2−(メチルチオメトキシ)エチルカーボネート、4−(メチルチオメトキシ)酪酸エステルおよび2−(メチルチオメトキシメチル)安息香酸エステルを包含する。
雑多なエステル
雑多なエステルの例は、2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシ酢酸エステル、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸エステル、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート、(E)−2−メチル−2−ブテン酸エステル(チグロン酸エステル)、o−(メトキシカルボニル)安息香酸エステル、p−P−安息香酸エステル、α−ナフトン酸エステル、硝酸エステル、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、および2,4−ジニトロフェニルスルフェン酸エステルを包含する。
スルホン酸エステル
スルホン酸エステルの例は、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル(メシル酸エステル)、ベンジルスルホン酸エステルおよびトシル酸エステルを包含する。
1,2−および1,3−ジオールの保護
環式アセタールおよびケタール
環式アセタールおよびケタールの例は、メチレン、エチリデン、1−t−ブチルエチリデン、1−フェニルエチリデン、(4−メトキシフェニル)エチリデン、2,2,2−トリクロロエチリデン、アセトニド(イソプロピリデン)、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロへプチリデン、ベンジリデン、p−メトキシベンジリデン、2,4−ジメトキシベンジリデン、3,4−ジメトキシベンジリデンおよび2−ニトロベンジリデンを包含する。
環状オルトエステル
環状オルトエステルの例は、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、1−メトキシエチリデン、1−エトキシエチリデン、1,2−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、1−(N,N−ジメチルアミノ)エチリデン誘導体、α−(N,N−ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体、および2−オキサシクロペンチリデンを包含する。
シリル誘導体
シリル誘導体の例は、ジ−t−ブチルシリレン基および1,3−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサニリデン)誘導体を包含する。
アミノ保護基
アミノ基の保護は、カルバメート、アミドおよび特定の−NH保護基を包含する。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例は、メチルおよびエチル、9−フルオレニルメチル、9−(2−スルホ)フルオレニルメチル、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチル、ならびに4−メトキシフェナシルを包含する。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例は、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−フェニルエチル、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチル、1,1−ジメチル−2−ハロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチル、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)1−メチルエチル、2−(2’−および4’−ピリジル)エチル、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチル、t−ブチル、1−アダマンチル、ビニル、アリル、1−イソプロピルアリル、シンナミル、4−ニトロシンナミル、8−キノリル、N−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−ブロモベンジル、p−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、4−メチルスルフィニルベンジル、9−アントリルメチルならびにジフェニルメチルを包含する。
補助される切断
補助される切断の例は、2−メチルチオエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、[2−(1,3−ジチアニル)]メチル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメチルチオフェニル、2−ホスホニオエチル、2−トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1−ジメチル−2−シアノエチル、m−クロロ−p−アシルオキシベンジル、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジル、5−ベンズイソキサゾリルメチルおよび2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルを包含する。
光分解切断
光分解切断の例は、m−ニトロフェニル、3,5−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルおよびフェニル(o−ニトロフェニル)メチルを包含する。
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例は、フェノチアジニル−(10)−カルボニル誘導体、N’−p−トルエンスルホニルアミノカルボニル、およびN’−フェニルアミノチオカルボニルを包含する。
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例は、t−アミル、S−ベンジルチオカルバメート、p−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2−ジメトキシカルボニルビニル、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジル、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピル、1,1−ジメチルプロピニル、ジ(2−ピリジル)メチル、2−フラニルメチル、2−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1−メチルシクロブチル、1−メチルシクロヘキシル、1−メチル−1−シクロプロピルメチル、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチル、フェニル、p−(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニル、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルおよび2,4,6−トリメチルベンジルを包含する。
アミドの例は:
アミド
N−ホルミル、N−アセチル、N−クロロアセチル、N−トリクロロアセチル、N−トリフルオロアセチル、N−フェニルアセチル、N−3−フェニルプロピオニル、N−ピコリノイル、N−3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−ベンゾイル、N−p−フェニルベンゾイル。
補助される切断
N−o−ニトロフェニルアセチル、N−o−ニトロフェノキシアセチル、N−アセトアセチル、(N’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N−3−(p−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N−3−(o−ニトロフェニル)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、N−4−クロロブチリル、N−3−メチル−3−ニトロブチリル、N−o−ニトロシンナモイル、N−アセチルメチオニン誘導体、N−o−ニトロベンゾイル、N−o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイルおよび4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン。
環状イミド誘導体
N−フタルイミド、N−ジチアスクシノイル、N−2,3−ジフェニルマレオイル、N−2,5−ジメチルピロリル、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、および1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドニル
を包含する。
N−アルキルおよびN−アリールアミン
N−メチル、N−アリル、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N−3−アセトキシプロピル、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)、四級アンモニウム塩、N−ベンジル、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチル、N−5−ジベンゾスベリル、N−トリフェニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N−9−フェニルフルオレニル、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレン、N−フェロセニルメチルおよびN−2−ピコリルアミンN’−オキシド。
イミン誘導体
N−1,1−ジメチルチオメチレン、N−ベンジリデン、N−p−メトキシベンジリデン、N−ジフェニルメチレン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレンおよびN−(N’,N’−ジメチルアミノメチレン)
を包含する。
カルボニル基の保護
非環式アセタールおよびケタール
非環式アセタールおよびケタールの例は、ジメチル、ビス(2,2,2−トリクロロエチル)、ジベンジル、ビス(2−ニトロベンジル)およびジアセチルを包含する。
環式アセタールおよびケタール
環式アセタールおよびケタールの例は、1,3−ジオキサン、5−メチレン−1,3−ジオキサン、5,5−ジブロモ−1,3−ジオキサン、5−(2−ピリジル)−1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、4−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン、4−(3−ブテニル)−1,3−ジオキソラン、4−フェニル−1,3−ジオキソラン、4−(2−ニトロフェニル)−1,3−ジオキソラン、4,5−ジメトキシメチル−1,3−ジオキソラン、O,O’−フェニレンジオキシおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジオキセピンを包含する。
非環式ジチオアセタールおよびケタール
非環式ジチオアセタールおよびケタールの例は、S,S’−ジメチル、S,S’−ジエチル、S,S’−ジプロピル、S,S’−ジブチル、S,S’−ジペンチル、S,S’−ジフェニル、S,S’−ジベンジルおよびS,S’−ジアセチルを包含する。
環式ジチオアセタールおよびケタール
環式ジチオアセタールおよびケタールの例は、1,3−ジチアン、1,3−ジチオランおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジチエピンを包含する。
非環式モノチオアセタールおよびケタール
非環式モノチオアセタールおよびケタールの例は、O−トリメチルシリル−S−アルキル、O−メチル−S−アルキルもしくはS−フェニル、およびO−メチル−S−2−(メチルチオ)エチルを包含する。
環式モノチオアセタールおよびケタール
環式モノチオアセタールおよびケタールの例は1,3−オキサチオランを包含する。
雑多な誘導体
O−置換シアノヒドリン
O−置換シアノヒドリンの例は、O−アセチル、O−トリメチルシリル、O−1−エトキシエチルおよびO−テトラヒドロピラニルを包含する。
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例はN,N−ジメチルおよび2,4−ジニトロフェニルを包含する。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例は、O−メチル、O−ベンジルおよびO−フェニルチオメチルを包含する。
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例は、オキサゾリジン、1−メチル−2−(1’−ヒドロキシアルキル)イミダゾール、N,N’−ジメチルイミダゾリジン、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加物、およびメチルアルミニウムビス(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド)(MAD)錯体を包含する。
ジカルボニル化合物の一保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護の例は、エナミン、エノールアセテート、エノールエーテル、メチル、エチル、i−ブチル、ピペリジニル、モルホリニル、4−メチル−1,3−ジオキソラニル、ピロリジニル、ベンジル、S−ブチルおよびトリメチルシリルを包含する。
環式ケタール、モノチオおよびジチオケタール
環式ケタール、モノチオおよびジチオケタールの例は、ビスメチレンジオキシ誘導体およびテトラメチルビスメチレンジオキシ誘導体を包含する。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例は、9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、p−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、p−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびN−フタルイミドメチルを包含する。
2−置換エチルエステル
2−置換エチルエステルの例は、2,2,2−トリクロロエチル、2−ハロエチル、ω−クロロアルキル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−メチルチオエチル、1,3−ジチアニル−2−メチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(2’−ピリジル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、3−ブテン−1−イル、4−(トリメチルシリル)−2−ブテン−1−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、p−(メチルメルカプト)フェニルおよびベンジルを包含する。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例は、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス(o−ニトロフェニル)メチル、9−アントリルメチル、2−(9,10−ジオキソ)アントリルメチル、5−ジベンゾスベリル、1−ピレニルメチル、2−(トリフルオロメチル)−6−クロミルメチル、2,4,6−トリメチルベンジル、p−ブロモベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、2,6−ジメトキシベンジル、4−(メチルスルフィニル)ベンジル、4−スルホベンジル、ピペロニル、4−ピコリルおよびp−P−ベンジルを包含する。
シリルエステル
シリルエステルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、i−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−t−ブチルメチルシリルを包含する。
活性化されたエステル
活性化されたエステルの例はチオールを包含する。
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例は、オキサゾール、2−アルキル−1,3−オキサゾリン、4−アルキル−5−オキソ−1,3−オキサゾリジン、5−アルキル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト(III)錯体を包含する。
スタンニルエステル
スタンニルエステルの例はトリエチルスタンニルおよびトリ−n−ブチルスタンニルを包含する。
アミド
アミドの例は、N,N−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、5,6−ジヒドロフェナントリジニル、o−ニトロアニリド、N−7−ニトロインドリル、N−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリルおよびp−P−ベンゼンスルホンアミドを包含する。
ヒドラジド
ヒドラジドの例はN−フェニルおよびN,N’−ジイソプロピルを包含する。
DMF(0.6ml)中5−クロロインドール−2−カルボン酸(0.234g)、HATU(0.569g)、HOAT(0.203g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.191ml)の混合液を、N−メチルピペラジン(0.1ml)と処理し、周囲温度で48時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中3−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.18g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.60(br s,1H),7.65(d,J=1.5Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.29(d,J=2.0Hz,1H),7.26(d,1.8Hz,1H),6.76(d,J=1.5Hz,1H),4.0(br m,4H),2.56(t,J=5.1Hz,4H),2.41(s,3H).分析:C14H16ClN3についての計算値;C,60,54;H,5.81;N,15.13;実測値:C,59.99;H,5.94;N,18.87。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.70(br s,1H),7.33(m,2H),7.09-6.98(m,1H),6.75(m,1H),3.97(br m,4H),2.53(dm,J=4.7Hz,4H),2.38(s,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.65(br s,1H),7.78(d,J=1.0Hz,1H),7.40-7.26(m,2H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),3.97(br m,4H),2.53(t,J=5.1Hz,4H),2.37(s,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3/CD3OD):δ7.63-7.56(m,1H),7.40(dt,J=1.0,8.3Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.11-7.05(m,1H),6.99(d,J=0.8Hz),6.72(d,J=0.8Hz),3.88(br m,4H),2.48(t,J=5.1Hz,4H),2.31(s,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ8.91(br s,1H),7.34(dm,J=0.7Hz,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.04(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),6.62(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),3.88(br m,4H),2.44(t,J=4.0Hz,4H),2.37(s,3H),2.29(s,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.46(br s,1H),8.29(d,1H),8.06(d,1H),7.34(m,1H),(t,1H),3.94(br m,4H),2.54(t,4H),2.40(s,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.14(br s,1H),δ7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.44(t,J=1.0Hz,1H),7.10(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),6.76(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),4.00(br m,4H),2.54(t,J=5.1Hz,4H),2.38(s,3H).MS:C14H16ClN3O について計算された 正確な質量,277.10;m/z 実測値,278.1[M+H]+。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.94(br s,1H),7.10(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),6.87-6.78(m,1H),6.77(t,J=2.8Hz,1H),3.97(br m,4H),2.53(t,J=5.1Hz,4H),2.37(s,3H).MS:C14H15F2N3O について計算された 正確な質量,279.12;m/z 実測値,280[M+H]+。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.45(br s,1H),7.49(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),7.02(dd,J=9.4,2.3Hz,1H),6.87-6.81(m,1H),6.69(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),3.89(br m,4H),2.44(t,J=5.1Hz,4H),2.88(s,3H)。
THF(25ml)中インドール−2−カルボン酸(0.193g)を、カルボニルジイミダゾール(0.178g)と処理し、そして周囲温度で2時間撹拌し、これに1−オクチルピペラジン(0.142g)を添加した。混合液を、周囲温度で18時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、表題の化合物(0.28g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.71(s,1H),3.79(s,4H),2.46(t,J=4.7Hz,4H),2.32(t,J=7.7Hz,2H),1.46(br s,2H),1.36-1.03(m,12H),0.82-0.79(m,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.16(s,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),6.77(s,1H),4.59(m,2H),3.10(m,1H),2.94-2.86(m,2H),1.65(s,3H),1.14(d,J=5.6Hz,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ7.64(dt,J=1.0,7.8Hz,1H),7.38(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),7.19-7.14(m,1H),6.62(d,J=0.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.83(br m,4H),2.49(br m,4H),2.37(s,3H)。
エタノール(25ml)中塩酸2−クロロフェニルヒドラジン(0.5g)を、ピルビン酸エチル(0.324g)および濃硫酸(3滴)と処理した。混合液を周囲温度で5分間撹拌し、そしてポリリン酸(0.5g)と処理した。混合液を還流温度において24時間加熱し、これにさらなるポリリン酸(0.5g)を添加し、そして加熱をさらに48時間継続した。反応混合液を、周囲温度まで冷却し、そして減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、そして水層のpHを飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって中性に調節した。有機画分を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、7−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(0.227g)を得た。この材料(0.102g)を、さらなる精製なしに使用した。エステルをエタノール(5ml)中1M水酸化リチウムと、続いて水(3ml)と処理し、そして周囲温度で18時間撹拌した。溶液を10%塩酸で酸性にして、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、7−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸(0.089g)を得た。この材料(0.089g)を、HATU(0.259g)、HOAT(0.093g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.158ml)およびDMF(0.6ml)中N−メチルピペラジン(0.05ml)と処理し、そして周囲温度で18時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中2−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.56g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.17(br s,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.21(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),3.88(br m,4H),2.45(t,J=5.1Hz,4H),2.29(s,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.08(br s,1H),7.36(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.12(dd,J=1.8Hz,1H),6.56(d,J=2.3Hz,1H),3.77(br m,4H),2.34(t,J=5.1Hz,4H),2.20(s,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.70(br s,1H),7.69(t,J=0.8Hz,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.24(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),6.76(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),3.98(br m,4H),2.54(t,J=5.1Hz,4H),2.37(s,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.06(br s,1H),7.51(dt,J=0.8,8.1Hz,1H),7.36(dd,J=7.7,0.8Hz,1H),6.96(t,J=7.8Hz,1H),6.76(d,J=2.3Hz,1H),3.87(br m,4H),2.43(t,J=5.1Hz,4H),2.28(s,3H).MS:C14H16BrN3O について計算された 正確な質量,321.05;m/z 実測値,322.1[M+H]+。
THF(7ml)中5−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸(0.346g)を、カルボニルジイミダゾール(0.214g)と処理し、そして周囲温度で2時間撹拌し、これにメチル−ピペラジン(0.129g)を添加した。混合液を、周囲温度で18時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中5%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.222g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ7.75(d,J=1.9Hz,1H),7.45(dd,J=8.8,19Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),3.83(br s,4H),2.48(t,J=4.8Hz,4H),2.33(s,3H),
13C NMR(400 MHz,CDCl3:δ159.4,153.4,150,3,129.6,129.0,124.9,116.8,113.5,111.3,55.3,54.9,46.8,46.1,42.9。
THF(200ml)中インドール−2−カルボン酸(5.2g)を、カルボニルジイミダゾール(4.8g)と処理し、そして周囲温度で10分間撹拌し、これに4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.0g)を添加した。混合液を、周囲温度で72時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過し、そして溶媒を蒸発させて固形物を得た。熱アルコールからの再結により4−(1H−インドール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.2g)を得た。
この中間体をアセトン(5ml)に溶解し、炭酸カリウム(0.22g)、ヨードヘキサン(0.106g)と処理し、そして50℃で10時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これを10%メタノール/ジクロロメタンで溶出する調製用薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(0.06g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.21(ddd,J=8.1,7.1,1.1Hz,1H),7.16-7.04(m,1H),6.81(s,1H),3.89(br s,4H),2.56(t,J=5.0Hz,4H),2.43-2.40(m,2H),1.58-1.52(m,2H),1.34(br s,6H),0.94-0.90(m,3H)。
周囲温度において酢酸(1ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.222g)を、臭素(0.05ml)と処理し、そして7時間撹拌した。反応混合液を水に注入し、1M水酸化ナトリウムの添加によって塩基性pHに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.154g)を得た。
周囲温度において酢酸(1ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.222g)を、臭素(0.10ml)と処理し、そして7時間撹拌した。反応混合液を水に注入し、1M水酸化ナトリウムの添加によって塩基性pHに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.123g)を得た。
周囲温度において酢酸(1ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.222g)を、臭素(0.15ml)と処理し、そして7時間撹拌した。反応混合液を水に注入し、1M水酸化ナトリウムの添加によって塩基性pHに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.038g)を得た。
0℃においてDMF(1.5ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.206g)を、オキシ塩化リン(0.1ml)と10分以上処理した。反応混合液を周囲温度まで加温し、そして16時間撹拌した。反応混合液を水に注入し、1M水酸化ナトリウムの添加によって中性pHに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.108g)を得た。
酢酸エチル(1.5ml)中2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−3−カルバルデヒド(実施例51,0.094g)をホウ水素化ナトリウム(0.024g)と処理し、そして周囲温度において3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と処理し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(0.042g)を得た。
周囲温度において酢酸(1.5ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.231g)をパラホルムアルデヒド(0.4g)およびピロリジン(0.16ml)と処理した。反応混合液を6時間60℃に加熱し、次いで水に注入し、そして溶液を1M水酸化ナトリウムの添加によって塩基性pHに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.1g)を得た。
周囲温度においてジクロロメタン(3ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.5g)をN−クロロスクシンイミド(0.301g)と処理し、そして6時間撹拌した。反応混合液をエーテルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.36g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ2.36(3H),2.52(4H),3.79(4H),7.21(1H),7.31(1H),7.38(1H),7.64(1H),9.05(1H)。
周囲温度においてジクロロメタン(3ml)中(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例1,0.23g)をN−クロロスクシンイミド(0.123g)と処理し、そして18時間撹拌した。反応混合液をエーテルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.13g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ2.36(3H),2.53(4H),3.79(4H),7.22(1H),7.29(1H),7.58(1H),10.39(1H)。
周囲温度においてジクロロメタン(3ml)中(5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例3,0.27g)をN−クロロスクシンイミド(0.103g)と処理し、そして18時間撹拌した。反応混合液をエーテルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.16g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ2.35(3H),2.52(4H),3.78(4H),7.23(1H),7.35(1H),7.74(1H),9.84(1H)。
表題の化合物を、実施例53の一般的操作にしたがって(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4)から製造した(参照:J.Am.Chem.Soc.,71:3541,1949)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.39(br,1H),7.78(m,1H),7.34(m,1H),7.21(m,1H),7.11(m,1H),5.28(s,2H),3.69(br,4H),2.40(br,4H),2.29(s,3H),2.24(s,6H)).MS(電子スプレー):C17H24N4O について計算された 正確な質量,300.20;m/z 実測値,301.1[M+H]+。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.21(br s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.29(d,J=7.3Hz,1H),7.12(m,1H),6.60(s,1H),4.39(br s,4H),3.85(br s,4H),2.63(s,3H)。
ジクロロメタン(150ml)中5−ニトロインドール−2−カルボン酸(4.38g)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC,4.89g)の混合液を、N−メチルピペラジン(2.83ml)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン(200ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中0−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(1.8g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.97(br s,1H),8.58(d,J=2.15Hz,1H),8.11(dd,J=2.15,7.04Hz,1H),7.44(d,J=9.00Hz,1H),6.89(s,1H),3.95(br m,4H),2.52(t,J=4.89Hz,4H),2.34(s,3H).MS(電子スプレー):C14H16N4O3 について計算された 正確な質量,288.12;m/z 実測値,289.1[M+H]+。
CH2Cl2(100ml)中7−メチルインドール−2−カルボン酸(1.79g,10mmol)、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC,2.88g,15mmol)の混合液を、N−メチルピペラジン(2.22ml,20mmol)と処理した。反応混合液を周囲温度で16時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(100ml)に溶解し、水(25mlX2)、次いでブライン(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、白色固体としての表題の化合物(2.5g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ11.07(br s,1H),7.43(d,J=7.04Hz,1H),7.00-6.92(m,2H),6.71(d,J=1.96Hz,1H),3.86(br s,4H),2.37(s,3H),2.35-2.28(m,4H),2.19(s,3H).MS(電子スプレー):C15H19N3O について計算された 正確な質量,257.15:m/z 実測値,258.2[M+H]+。
実施例59の生成物、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(5−ニトロ−1H−インドル−2−イル)−メタノン(1.8g)をCH3OH(50ml)中に溶解した。室温において、ギ酸アンモニウム(3.94g)を、続いて炭素に担持した10%パラジウム(0.66g)を添加した。反応混合液を50分間加熱還流し、冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中3−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(1.60g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.46(br s,1H),7.12(d,J=8.80Hz,1H),6.81(d,J=2.15Hz,1H),6.64(dd,J=2.15,6.46Hz,1H),6.54(d,J=1.37Hz,1H),3.88(br m,4H),3.70(br s,2H),2.40(t,J=4.70Hz,4H),2.25(s,3H).MS(電子スプレー):C14H18N4O について計算された 正確な質量,258.15;m/z 実測値,259.1[M+H]+。
実施例8の生成物、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(7−ニトロ−1H−インドル−2−イル)−メタノン(6.4g,22.2mmol)をCH3OH(110ml)中に溶解した。室温において、ギ酸アンモニウム(14.0g,222mmol)を、続いて炭素に担持した10%パラジウム(2.4g,2.22mmol)を添加した。反応混合液を40分間加熱還流し、冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中3−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、オフホワイト固体としての表題の化合物(4.4g,76.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3/CD3OD):δ7.08(d,J=7.83Hz,1H),6.94(t,J=7.83Hz,1H),6.73(s,1H),6.58(d,J=7.63Hz,1H),4.12(s,2H),3.92(br s,4H),2.51(br s,4H),2.34(s,3H).MS(電子スプレー):C14H18N4O について計算された 正確な質量,258.15;m/z 実測値,259.1[M+H]+。
6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(5.0g)をTHF(90ml)中水酸化リチウム(2.33g)と、続いて水(30ml)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。溶液を10%塩酸で酸性にして、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(4.60g)を得た。ジクロロメタン(200ml)中この材料(4.64g)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(5.60g)を、N−メチルピペラジン(3.23ml)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。反応混合液を、ジクロロメタン(200ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中0−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、(6−メトキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(6.60g)を得た。この材料(0.16g)をジクロロメタン(10ml)に溶解した。室温において、1M三臭化ホウ素(1.5ml)を滴下した。反応混合液を一夜加熱還流し、続いて冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中0−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.12g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3/CD3OD):δ7.22(d,J=8.41Hz,1H),6.62(d,J=2.15Hz,1H),6.5-6.47(m,2H),3.69(br s,4H),2.30(t,J=5.09Hz,4H),2.13(s,3H).MS(電子スプレー):C14H17N3O2 について計算された 正確な質量,259.13;m/z 実測値,260.1[M+H]+。
ジクロロメタン(10ml)中5−クロロインドール−2−カルボン酸(0.196g)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.288g)の混合液を、2−メチル−ピペラジン(0.15g)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン(50ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.229g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.99(br s,1H),7.55(d,J=1.76Hz,1H),7.33(d,J=8.80Hz,1H),7.14(dd,J=1.96,6.65Hz,1H),6.63(br s,1H),4.55(br s,2H),3.23-2.61(m,5H),1.76(br s,1H),1.08(d,J=5.87Hz,1H).MS(電子スプレー):C14H16ClN3O について計算された 正確な質量,277.10;m/z 実測値,278.1[M+H]+。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.99(br s,1H),7.55(d,J=1.76Hz,1H),7.33(d,J=8.80Hz,1H),7.14(dd,J=1.96,6.65Hz,1H),6.63(br s,1H),4.55(br s,2H),3.23-2.61(m,5H),1.76(br s,1H),1.08(d,J=5.87Hz,1H).MS(電子スプレー):C14H16ClN3O について計算された 正確な質量,277.10;m/z 実測値,278.1[M+H]+。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.99(br s,1H),7.55(d,J=1.76Hz,1H),7.33(d,J=8.80Hz,1H),7.14(dd,J=1.96,6.65Hz,1H),6.63(br s,1H),4.55(br s,2H),3.23-2.61(m,5H),1.76(br s,1H),1.08(d,J=5.87Hz,1H).MS(電子スプレー):C14H16ClN3O について計算された 正確な質量,277.10;m/z 実測値,278.1[M+H]+。
実施例64の生成物、(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(0.19g)をジクロロメタン(10ml)に溶解した。室温において、パラホルムアルデヒド(0.031g)を、続いて酢酸(1滴)を添加した。反応混合液を周囲温度で5時間撹拌した。ホウ水素化トリアセトキシナトリウム(sodium triacetoxybrohydride)(0.318g)を添加した。反応混合液を周囲温度で16時間撹拌し、そしてジクロロメタン(20ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.22g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.69(br s,1H),7.56(d,J=1.76Hz,1H),7.33(d,J=8.80Hz,1H),7.16(dd,J=1.96,6.66(d,J=1.57Hz,1H),4.63-4.36(m,2H),3.63-2.67(m,3H),2.30(s,3H),2.30-2.20(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.12(d,J=5.87Hz,1H).MS(電子スプレー):C15H18ClN3O について計算された 正確な質量,291.11;m/z 実測値,292.1[M+H]+。
ジクロロメタン(50ml)中7−ニトロインドール−2−カルボン酸(4.38g)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(4.89g)の混合液を、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.63g)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン(20ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、4−(7−ニトロ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.17g)を得た。この材料(1.69g)をCH3OH(50ml)中に溶解した。室温において、ギ酸アンモニウム(2.85g)を、続いて炭素に担持した10%パラジウム(0.47g)を添加した。反応混合液を40分間加熱還流し、冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、4−(7−アミノ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.34g)を得た。この材料(1.3g)を20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(50ml)と処理し、そして周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、(7−アミノ−1H−インドル−2−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン トリフルオロ酢酸塩を得た。この中間体をジクロロメタン(100ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中0−10%アンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.824g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3/CD3OD):δ7.09(d,J=7.83Hz,1H),6.95(t,J=7.63Hz,1H),6.72(s,1H),6.60(d,J=7.63Hz,1H),4.20(br s,4H),3.88(br s,4H),2.94(t,J=5.09Hz,3H).MS(電子スプレー):C13H16N4O について計算された 正確な質量,244.13;m/z 実測値,245.1[M+H]+。
室温において、シュウ酸ジエチル(13.6ml)を、無水エチルエーテル(200ml)中カリウムエトキシド(8.4g)溶液に添加した。10分後、3−メチル2−ニトロアニソール(16.7g)を添加し、そして周囲温度で24時間撹拌した。塊状の濃紫色カリウム塩を濾過によって分離し、そして濾液が無色になるまで無水エーテルで洗浄した。この塩を塩化アンモニウム水溶液に溶解し、そして溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、3−(3−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(14.0g)を得た。この材料(14.0g)を活性炭素に担持の5wt.%パラジウム(1.4g)を含有するエタノール(200ml)に溶解し、そして60psiH2においてParrハイドロゲネーター内においた。2時間後、混合液をセライトを通して濾過し、そして濃縮して透明液を得た。液をシリカゲルクロマトグラフィー(5−30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(7−メトキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(11.7g)を得た。このエチルエステル(4.0g)をTHF(100ml)中水酸化リチウム(1.75g)と、続いて水(30ml)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。溶液を10%塩酸で酸性にして、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(3.50g)を得た。ジクロロメタン(100ml)中この材料(3.50g)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(5.26g)を、N−メチルピペラジン(3.05ml)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。反応混合液を、ジクロロメタン(200ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、(7−メトキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(4.50g)を得た。この材料(3.5g)をジクロロメタン(85ml)に溶解した。室温において、1M三臭化ホウ素(2.42ml)を滴下した。反応混合液を2時間加熱還流し、冷却し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止した。懸濁液を濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(1.95g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3/CD3OD):δ7.52(s,1H),7.16(dd,J=0.78,7.24Hz,1H),6.96(t,J=7.63Hz,1H),6.77(s,1H),6.70(dd,J=0.98,6.65Hz,1H),3.93(br s,4H),2.55(t,J=5.09Hz,4H),2.38(s,3H).MS(電子スプレー):C14H17N3O2 について計算された 正確な質量,259.13;m/z 実測値,260.1[M+H]+。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.68(br s,1H),7.20(s,1H),6.80(s,1H),6.65(d,J=2.15Hz,1H),3.91(br s,4H),2.39(t,J=4.50Hz,4H),2.35(s,6H),2.26(s,3H).MS(電子スプレー):C16H21N3O について計算された 正確な質量,271.17;m/z 実測値,272.1[M+H]+。
エタノール(3ml)および酢酸エチル(5ml)の混合液中実施例5の生成物、(5−ベンジルオキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(0.2g)混合液を、炭素に担持の10%パラジウム(約0.025g)をと処理し、そして大気圧において2時間水素化した。反応混合液をセライトのパッドを通して濾過し、そして残渣をメタノールで洗浄した。合わせた濾液中の溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中3−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.034g,23%)を得た。1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.20(d,J=8.0Hz,1H),6.90(m,1H),6.75(dd,J=4,8Hz,1H),6.54(m,1H),3.80(br.m,4H),2.44(m,4H),2.27(s,3H).MS(電子スプレー):C14H17N3O2 について計算された 正確な質量,259.13;m/z 実測値,260.0[M+H]+。
表題の化合物をスキム2の一般的操作にしたがって製造した。ベンゼン(50ml)中3,4−ジクロロフェニル(5.0g)混合液を、ピルビン酸エチル(2.6ml)およびパラトルエンスルホン酸(痕跡量)と連続して処理した。混合液を還流温度(Dean and Stark条件)において5時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却して2−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エチルエステル溶液を得た。別に、ベンゼン(150ml)中p−トルエンスルホン酸(15g)溶液を還流温度(Dean and Stark条件)において2時間加熱し、次いでヒドラゾン溶液と処理した。3時間後、反応混合液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびジエチルエーテルと処理した。有機画分を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発して橙色固形物を得た。固形物をシリカゲルクロマトグラフィー(15−75%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、4,5−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(0.5g,8%)および5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(0.297g,5%)を得た。これらの材料をさらなる精製なしに別々に使用した。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.2(br.s,1H),7.25-7.16(m,2H),6.75(d,J=2Hz,1H),3.92(br.m,4H),2.47(m,4H),2.30(s,3H).MS(電子スプレー):C14H15Cl2N3O について計算された 正確な質量,311.06;m/z 実測値,312.0[M+H]+。
前記実施例(72)の操作を用いて、表題の化合物を5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルから製造した。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.9(br.s,1H),7.97(s,1H),7.79(m,1H),6.94(m,1H),4.20(br.m,4H),2.77(m,4H),2.26(s,3H).MS(電子スプレー):C14H15Cl2N3O について計算された 正確な質量,311.06;m/z 実測値,312.0[M+H]+。
A.4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
CH2Cl2(200ml)中5−クロロインドール−2−カルボン酸(10g)、1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(10.5g)および4−ジメチルアミノピリジン(6.3g)の混合液を触媒量のHOBT(0.2g)と処理した。得られる混合液を0℃に冷却し、そしてEDCl(10.8g)を添加した。次いで反応液を徐々に周囲温度まで温め、そして24時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られる残渣に水を添加した。生成物を沈殿させ、そして水(2x50ml)およびEt2O(30ml)で洗浄した。得られる固形物を減圧下で乾燥して得た(18.2g)。MS(エレクトロスプレー):C18H22ClN3O3の正確な計算質量、363.13;m/z測定値、362.3[H−H]−.
B.(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン
段階Aからの生成物(11g)をCH2Cl2(75ml)中に懸濁し、そしてTFAを滴下した(75ml)。得られる溶液を周囲温度において一夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、そして得られる残渣をCH2Cl2(100ml)に溶解した。飽和NaHCO3水溶液(100ml)を撹拌しながら徐々に添加した。20分後、有機層を分離し、水(10ml)、次いでブライン(30ml)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。次いで、有機層を減圧濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(0−35%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(7.6g)を得た。MS(エレクトロスプレー):C13H14ClN3Oの正確な計算質量、263.08;m/z測定値、264.1[M+H]+.
C.(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
段階Bからの生成物(1.0g)をCH3CN(10ml)中に溶解し、そして2−ブロモエタノール(0.5g)、次いでK2CO3(0.8g)と処理した。得られる混合液を60℃において一夜加熱した。混合液を周囲温度に冷却し、濾過し、そして減圧濃縮した。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.5g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.09(br s,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.23(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),6.69(d,J=0.8Hz,1H),3.95(br m,3H),3.72-3.69(m,2H),2.67-2.64(m,4H),2.52(br s,3H).MS(電子スプレー):C15H18ClN3O2 について計算された 正確な質量,307.78;m/z 実測値,308.1[M+H]+。
乾燥トルエン(0.5ml)中(5−ブロモ−1H−インドル−2−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例3,0.057g)の懸濁液を、N2雰囲気下でPd(OH)2(0.001g)と処理した。次いで、得られる混合液を3−メトキシフェニルボロン酸(0.057g)と、次いでK3PO4(0.12g)と処理し、そして95℃で24時間加熱した。反応混合液を周囲温度まで冷却し、そして水(2ml)およびトルエン(10ml)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(2ml)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−12%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.005g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.96(br s,1H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.21(s,1H),7.17(m,1H),6.87(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),6.82(d,J=1.8Hz,1H),3.99(br s,4H),3.86(s,3H),2.52(t,J=4.9Hz,4H),2.35(s,3H).MS(電子スプレー):C21H23N3O2 について計算された 正確な質量,349.18;m/z 実測値,350.2[M+H]+。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.24(br s,1H),7.81(m,1H),7.54-7.46(m,5H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),6.82(dd,J=0.7,2.1Hz,1H),3.97(br s,4H),2.52(t,J=5.1,4H),2.40(s,3H),2.36(s,3H).MS(電子スプレー):C21H23N3O について計算された 正確な質量,333.18;m/z 実測値,334.2[M+H]+。
実施例1
SK−N−MC細胞またはCOS7細胞を、pH4Rにより一過性にトランスフェクションし、そして150cm2組織培養皿において増殖した。細胞を生理食塩水で洗浄し、細胞スクレイパーでこすり取り、そして遠心分離(1000rpm,5分)によって回収した。細胞膜は、polytron組織ホモジナイザーを用いて高速で10秒間、20mMTris−HCl中での細胞ペレットのホモジナイゼーションによって調製された。ホモジネートを4℃で5分間1000rpmにおいて遠心した。次いで、上澄液を回収し、そして4℃で25分間20,000xgにおいて遠心した。最終ペレットを50mMTris−HCl中に再懸濁した。細胞膜を、過剰のヒスタミン(10000nM)の存在または不在下で3H−ヒスタミン(5nM−70nM)とともにインキュベートした。インキュベーションは室温で45分間行われた。膜は、WhatmanGF/Cフィルター上での急速濾過によって回収し、そして氷冷50mMTris−HClで4回洗浄した。次いで、フィルターを乾燥し、シンチレーターと混合し、そして放射能をカウントした。ヒト・ヒスタミンH4受容体を発現しているSK−N−MCまたはCOS7細胞が使用されて、試験される種々の濃度のインヒビターまたは化合物の存在下で上記反応液をインキュベートすることによって他の化合物の結合親和力ならびにそれらの3H−リガンド結合置換能を測定した。3H−ヒスタミンを用いる競合結合研究では、Ki値は、Cheng and Prusoffにしたがって実験的に決定した5nMのKD値および5nMリガンド濃度に基づいて計算された;Ki=(IC50)/(1+([L]/(KD)).
実施例2
この実施例は、ヒスタミンH4受容体アンタゴニストが、サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)細胞壁の不溶性多糖成分であるザイモサンによって誘導される腹膜炎を阻止できることを例証する。これは、通常、マウスにおいて腹膜炎を誘導するために使用され、そしてマスト細胞依存様式で作用すると考えられる。
動物
オスの異系交配Swiss白子マウスは、Bantin and Kingman(T.O.strain;Hull,Humberside)から購入し、そして水道水とともに標準チャウ(chow)ペレット食を自由摂取させ、そして12:00時間明/暗周期で維持した。すべての動物を、実験当日に体重を〜30gに達せさせるために実験前少なくとも3日間飼育した。この特定の実験では、体重は30.5±0.3g(n=32)であった。動物は、下記の全s.c.およびi.p.処置のためにハロタンで短時間(30−60秒)麻酔された。
薬物は室温、暗所で保存された。実験当日、薬物を下記のように無菌PBSに溶解し、そして十分に撹拌した。
チオペラミド(thioperamide)を5mg/5mlに調製し、そして5ml/kgにおいて注射した。
PBS+ザイモサン、n=8
実施例1からの化合物+ザイモサン,n=8
イメチット+ザイモサン,n=8
チオペラミド+ザイモサン,n=8
統計学
データは、1匹のマウスについて示され、そしてまた、1群当たり8マウスの平均値±SDまたは標準誤差(SE)として示される。また、抑制%が示される。統計学的差異は、Bonferroni’s post−hoc検定によって決定された。
結果的に、この研究は、用量10mg/kgで投与されたヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、化合物1が、マウス腹膜腔におけるザイモサンの局所的適用に応答する細胞補充(recruitment)の実験モデルにおいてPMN蓄積を減少するのに効果的であることを例証している。さらにまた、二重H3/H4受容体アンタゴニストであるチオペラミドもまた効果的である。二重H3/H4受容体アゴニスト、イメチットは何らの効果も有しない。このことは、ヒスタミンH4受容体のアンタゴニストがザイモサンによって誘導される炎症を阻止できることを示している。
実施例3
この実施例は、ヒスタミンH4受容体アンタゴニストが、尿酸ナトリウム結晶によって誘導される腹膜炎を阻止できるという最初の発見を例証する。そのような結晶は、急性痛風性関節炎に関連する炎症の主原因である。
動物
オスの異系交配Swiss白子マウスは、Bantin and Kingman(T.O.strain;Hull,Humberside)から購入し、そして水道水とともに標準チャウペレット食を自由摂取させ、そして12:00時間明/暗周期で維持した。すべての動物を、実験当日に体重を〜30gに達せさせるために実験前少なくとも3日間飼育した。この特定の実験では、体重は30±1g(n=32)であった。
化合物1は室温、暗所で保存された。実験当日、化合物1は、濃度3mg/mlになるようリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)に溶解した。時間 −15分において、化合物1は、用量10mg/kgにおいてs.c.投与され、一方、対照群は媒質(10ml/kg)のみを受けた。3mgの尿酸モノナトリウム結晶(MSU)を受けるマウスは、時間 0において腹腔内に投与された。時間 +2時間および時間 +4時間では、化合物1(10mg/kg)または媒質(10ml/kg)がs.c.投与された。
時間 +6時間 :腹膜腔を、6時間後に3mMEDTAを含有するPBS3mlにより洗浄し、そして洗浄液の一定分量(100μl)を採取し、Turk’s溶液(3%酢酸中0.01%クリスタルバイオレット)において1:10希釈することによって遊走した白血球数を決定した。そこで、サンプルを撹拌し、そして染色された細胞溶液10μlをNeubauer血球計に置いた。分別細胞カウントを光学顕微鏡(Olympus B061)を用いて実施した。それらの染色質特性およびそれらの核と細胞質の外観に鑑みて、細胞多形核細胞(PMN;>95%好中球)は容易に区別できた。
媒質+MSU結晶、n=8
化合物1+MSU結晶,n=8
統計学
データは、1匹のマウスについて示され、そしてまた、1群当たり(n)マウスの平均値±SEとして示される。統計学的差異は、Student’s t検定によって決定された。P値<0.05は有意ととらえられる。
期待したように、MSU結晶は、6時間時点で強いPMN溢出を起こした。特異的ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、化合物1による処置は、PMN遊走を有意に減少させた(表2):抑制の程度は24%であった。結果的に、この研究は、ヒスタミンH4受容体アンタゴニストが、マウス腹膜腔におけるMSU結晶の局所的適用に応答する細胞補充の実験モデルにおいてPMN蓄積を減少させるのに効果的であることを例証している。
実施例4
この実施例は、ヒスタミンH4受容体アンタゴニストが、クロトン油の局所的適用に伴う炎症を阻止できるという発見を例証する。
動物
体重22±1gのオスまたはメスのICR由来マウスが使用された。5動物用の空間割り付けは45x23x15cmであった。マウスはAPEC Rケージにおいて飼育された。すべての動物を、12:00時間明/暗周期を有する制御される温度(22℃−24℃)と湿度(60%−80%)下で維持した。マウス用の標準labチャウ(LabDiet Rodent Diet,PMI Nutrition International,USA)および水道水の自由摂取が許された。
アセトン(Wako,Japan)、クロトン油(Sigma,USA)、インドメタシン(Sigma,USA)および発熱物質不含の生理食塩水(Astar,Taiwan)。
体重22±1gの5匹のICR由来オス・マウス群を使用した。化合物1(10mg/kg)および媒質(0.9%NaCl)ならびにポジティブ対照インドメタシン(30mg/kg)が、クロトン油(20μlアセトン中8%)を局所的に適用した30分前ならびに2および4時間後に試験動物に皮下投与された。耳の腫脹を炎症の指標として、クロトン油6時間後にDyerモデルミクロメーターゲージによって測定した。
クロトン油で誘導される局所的炎症の耳腫脹アッセイにおいて、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、化合物1は、用量10mg/kgx3(s.c.)において、媒質対照に較べて有意に腫脹を低下させた。この効果はインドメタシン(30mg/kgx3)に類似していた。これらの結果は、ヒスタミンH4受容体アンタゴニストが抗炎症薬剤として作用できることを示している。
実施例5
RNAは、種々の細胞からRNeasyキット(Qiagen,Valencia,CA)を使用して製造者の指示にしたがって調製された。RNAサンプル(5μg)をRNAゲルにおいて展開し、次いで、ナイロンブロット(Hybond,Amersham Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ))に一夜転移した。ブロットを、ExpressHyb溶液(CLONTECH)と68℃で30分間プレハイブリダイズした。H4受容体DNAは、rediprime IIキット(Amersham Pharmacia Biotech)を用いて標識された。ブロットを、68℃で2時間ハイブリダイズし、続いて室温で40分の1回洗浄段階(23 SSCおよび0.05%SDS)、および50℃で40分の第2洗浄段階(0.13 SSCおよび0.1%SDS)を実施した。ブロットを、2種の増感紙を用いて一夜27℃でX線フィルムに露出した。
ノザンブロットの結果は、H4受容体が、骨髄由来のマスト細胞(BMMC)腹膜マスト細胞、および好酸球において発現されることを示す。これらのポジティブな結果は公表された文献と一致している(例えば、背景の部における、Oda et al.,Nguyen et al.,and Morse et al.)。しかしながら、ノザンブロット実験のネガティブな結果、例えば好中球によって発現された明らかに測定不能なレベルのH4受容体の発見は、上記文献の知見とは若干異なっている。これは、使用された異なる方法によって説明できるであろう。また、さらなる研究がこれらの結果を明らかにするであろう。
本発明の特徴および利点は当該技術分野における普通の技術者には明白である。概要、詳細な記述、背景、実施例および請求の範囲を含むこの開示に基づいて、当該技術分野における普通の技術者は、種々の条件および使用への改変および応用を作成することができるであろう。本明細書に記述される公表物は、引用によって完全に組み入れられている。また、これらの他の実施態様は本発明の範囲内にある。
Claims (28)
- 式(I):
ならびに、RcおよびRdはそれぞれ独立にH、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C3-8シクロアルキルもしくはフェニルであり;
R2'は、H、メチル、エチル、NRpRq、−(CO)NRpRq、−(CO)ORr、−CH2NRpRqもしくはCH2ORrであり;式中、Rp、RqおよびRrは、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル;(C3-6シクロアルキル)(C1-2アルキレン)、ベンジルもしくはフェネチルから独立に選択されるか;または、RpおよびRqは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SおよびNから選択される0もしくは1個の付加的なヘテロ原子を含む4−7員複素環を形成し;
R3'は、H、メチル、エチル、NRsRt、−(CO)NRsRt、−(CO)ORu、−CH2NRsRtもしくはCH2ORuであり;式中、Rs、RtおよびRuは、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル;(C3-6シクロアルキル)(C1-2アルキレン)、ベンジルもしくはフェネチルから独立に選択されるか;または、RsおよびRtは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SおよびNから選択される0もしくは1個の付加的なヘテロ原子を含む4−7員複素環を形成し;
R5'はメチル、エチルもしくはHであり;
R6'はメチル、エチルもしくはHであり;
R7'はメチル、エチルもしくはHであり;
X4はNR1であり;
X1はCR3であり;
R3は、F、Cl、Br、CHO、Rf、RfRg−、Rf−O−Rg−、もしくは(Rh)(Ri)N−Rg−であり、式中RfはH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C2-5複素環基もしくはフェニルであり;式中RgはC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-6シクロアルキレン、二価のC3-6複素環基もしくはフェニレンであり;ならびに、RhおよびRiは、それぞれ独立にH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6
シクロアルキルもしくはフェニルであり;
X2はNReであり;R
eはHもしくはC1-6アルキルであり;
X3はNであり;
Zは=Oであり;
R4およびR6のそれぞれは、独立にH、F、Cl、Br、I、COOH、OH、ニトロ、アミノ、シアノ、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;
R5は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rj、OH、ニトロ、NRjRk、シアノ、フェニル、−OCH2−Ph、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;
R7は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rm、OH、ニトロ、NRlRm、シアノ、フェニル、−OCH2−Ph、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;
式中、Rj、Rk、RlおよびRmのそれぞれは、H、C1-6アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびC1-6アルコキシから独立に選択され;
上記アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキルおよび複素環基のそれぞれは、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される1と3個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換され;
式中、nは1であり;但し、R1、R2'、R3、R4、R5、R6およびR7の最低1個がH以外であり;
ならびに、但し、R4、R5、R6、R7、R2'、R3'、R5'およびR6'のそれぞれがHである場合には、X2がNHである場合にはR1が(i)メチル、ピリジル、フェニルもしくはベンジルでなく;
ならびに、但し、X2がNHであり、R1がメチルであり、R4、R6、R7、R2'、R3'、R5'およびR6'のそれぞれがHである場合には、R5はメトキシでない];
の化合物あるいはその製薬学的に許容できる塩を含んでなる、H4媒介性の疾患もしくは病状を治療もしくは予防するための医薬組成物。 - 前記化合物が以下の式:
R2はオルトもしくはメタであり、かつ、メチルもしくはHであり;
X1はCR3であり;
R3は、F、Cl、Br、Rf、RfRg−、Rf−O−Rg−、もしくは(Rh)(Ri)N−Rg−であり、式中RfはH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C2-5複素環基もしくはフェニルであり;式中RgはC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-6シクロアルキレン、二価のC3-6複素環基もしくはフェニレンであり;ならびに、RhおよびRiはそれぞれ独立にH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルであり;
X2はNReであり;ReはHもしくはC1-6アルキルであり;
X3はNであり;
Zは=Oであり;
R4およびR6のそれぞれは、独立にH、F、Cl、Br、I、COOH、OH、ニトロ、アミノ、シアノ、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;
R5は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rj、OH、ニトロ、NRjRk、シアノ、−OCH2−Ph、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;
R7は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rm、OH、ニトロ、NRlRm、シアノ、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;
式中、Rj、Rk、RlおよびRmのそれぞれは、H、C1-6アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびC1-6アルコキシから独立に選択され;
上記アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキルおよび複素環基のそれぞれは、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される1と3個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換されるが;
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の最低1個がH以外である]
を有する、請求項1記載の組成物。 - R1がRa、RaRb−、Ra−O−Rb−もしくは(Rc)(Rd)N−Rb−であり、式中
RaはH、C1-10アルキル、C2-5アルケニル、C3-8シクロアルキルもしくはC2-5複素環基であり;式中RbはC1-6アルキレンもしくはC2-8アルケニレンであり;ならびに、RcおよびRdはそれぞれ独立にH、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C3-8シクロアルキルもしくはフェニルであり;
R2'がメチルもしくはHであり;
R3'がメチルもしくはHであり;
R5'がメチルもしくはHであり;
R6'がメチルもしくはHであり;
R7'がメチルもしくはHであり;
X1がCR3であり;
R3が、F、Cl、Br、メチル、エチルもしくはプロピルであり;
X2がNReであり;ReはHもしくはC1-6アルキルであり;
X3がNであり;
Zが=Oであり;
R4およびR6のそれぞれが、独立にH、F、Cl、Br、I、COOH、OH、ニトロ、アミノ、シアノ、C1-3アルコキシもしくはC1-3アルキルであり;
R5が、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rj、OH、ニトロ、NRjRk、シアノ、−OCH2−Ph、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;
R7が、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rm、OH、ニトロ、NRlRm、シアノ、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;
式中、Rj、Rk、RlおよびRmのそれぞれが、H、C1-6アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびC1-6アルコキシから独立に選択され;
上記アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキルおよび複素環基のそれぞれは、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される1と3個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換され;
nが1であるが;
但し、R1、R2'、R3、R4、R5、R6およびR7の最低1個がH以外である、請求項1記載の組成物。 - R1がH、メチルもしくはエチルであり、
R2'およびR3'の一方がメチルであり、かつ、他方がHであり、式中R1がHであり;R2はそうでなければHであり;
X1がCR3であり;R3はH、F、ClもしくはBrであり;
X2がNRe;
ReがHもしくはC1-3アルキルであり;
Zが=Oであり;
R4およびR6のそれぞれが独立にH、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シアノもしくはアミノであり;
R5がH、F、Cl、Br、COOH、OH、アミノ、シアノ、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;ならびに
R7が、H、F、Cl、Br、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シアノもしくはアミノであるが;但しR5およびR7の少なくとも一方がHでない、請求項1記載の組成物。 - R1がH、メチルもしくはエチルであり;
R2'およびR3'が独立にメチルもしくはHであり;
X1がCR3であり;R3がH、FもしくはClであり;
X2がNReであり;ReはHもしくはC1-6アルキルであり;
Zが=Oであり;
R4およびR6のそれぞれがHであり;
R5が、H、F、Cl、Br、メチル、エチルもしくはプロピルであり;ならびに
R7が、H、F、Cl、BrもしくはC1-4アルキルであるが;但し、R5およびR7の少なくとも一方がHでない、請求項1記載の組成物。 - R1がH、メチルもしくはエチルである、請求項1記載の組成物。
- R1がメチルである、請求項6記載の組成物。
- R2'がHである、請求項1記載の組成物。
- R2'がメチルである、請求項1記載の組成物。
- R3がHもしくはClである、請求項1記載の組成物。
- R3がClである、請求項10記載の組成物。
- R5がF、Cl、Brもしくはメチルであり、かつ、R7がF、ClもしくはBrである、請求項1記載の組成物。
- R5およびR7のそれぞれが、H、F、Cl、Brおよびメチルから独立に選択されるが、但し、R5およびR7の少なくとも一方がHでない、請求項1記載の組成物。
- R4およびR6のそれぞれが独立にH、メチルもしくはClである、請求項1記載の組成物。
- R3がHもしくはClであり;R5がF、Cl、Brもしくはメチルであり;およびR7
がH、F、ClもしくはBrである、請求項1記載の組成物。 - R4およびR6のそれぞれが独立にH、メチルもしくはClである、請求項15記載の組成物。
- (5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−フルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,7−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(3,5−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンから選択される、化合物。
- (5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(5,7−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンから選択される、請求項17記載の化合物。
- (4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(5−トリフルオロメチル−1H−インドル−2−イル)−メタノン;(7−アミノ−5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−アミノ−7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−アミノ−5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−アミノ−7−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−フルオロ−7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−6−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(6−ブロモ−7−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(4−ブロモ−7−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(6−ブロモ−7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(4−ブロモ−7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンから選択される、化合物。
- (5,7−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,6−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(4,6−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンから選択される、化合物。
- 1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル;4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル;4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸アミド;1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸アミド;4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルアミド;1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸ジメチルアミド;4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸ジメチルアミド;1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸ジメチルアミド;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−ヒドロキシメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−メトキシメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(2−メトキシメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−3−メチルアミノメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−2−メチルアミノメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−ジメチルアミノメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(2−ジメチルアミノメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンから選択される、化合物。
- 製薬学的に許容できる担体を含んで成る請求項1記載の製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容できる担体を含んで成る請求項2記載の製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容できる担体を含んで成る請求項3記載の製薬学的組成物。
- (a)製薬学的に許容できる担体を含んで成る請求項1、2もしくは3記載の製薬学的組成物、ならびに(b)H4媒介性の疾患もしくは病状の治療もしくは予防のための前記組成物の投与のための説明書を含んで成る包装された薬物。
- 前記H4媒介性の病状が:炎症性障害、喘息、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、アレルギー性障害、自己免疫疾患、リンパ障害および免疫不全障害から選択される、請求項1記載の組成物。
- 前記H4媒介性の病状が、炎症性障害もしくはアレルギー性障害である、請求項26記載の組成物。
- 前記炎症性障害が:急性炎症、アレルギー性炎症および慢性炎症から選択される炎症媒介性の病状である、請求項27記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US27490001P | 2001-03-09 | 2001-03-09 | |
US34325901P | 2001-12-21 | 2001-12-21 | |
PCT/US2002/007168 WO2002072548A2 (en) | 2001-03-09 | 2002-03-08 | Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004520434A JP2004520434A (ja) | 2004-07-08 |
JP4544820B2 true JP4544820B2 (ja) | 2010-09-15 |
Family
ID=26957149
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002571464A Expired - Fee Related JP4544820B2 (ja) | 2001-03-09 | 2002-03-08 | 複素環化合物 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6803362B2 (ja) |
EP (1) | EP1373204B1 (ja) |
JP (1) | JP4544820B2 (ja) |
AU (1) | AU2002336273A1 (ja) |
CA (1) | CA2440438C (ja) |
MX (1) | MXPA03008143A (ja) |
WO (1) | WO2002072548A2 (ja) |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000042213A1 (en) | 1999-01-13 | 2000-07-20 | The Research Foundation Of State University Of New York | A novel method for designing protein kinase inhibitors |
US6566372B1 (en) | 1999-08-27 | 2003-05-20 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods |
US6693099B2 (en) * | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
WO2002072548A2 (en) * | 2001-03-09 | 2002-09-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands. |
US7005445B2 (en) | 2001-10-22 | 2006-02-28 | The Research Foundation Of State University Of New York | Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them |
US7129225B2 (en) | 2001-10-22 | 2006-10-31 | The Research Foundation Of State University Of New York | Protection against and treatment of hearing loss |
ES2549159T3 (es) * | 2002-03-13 | 2015-10-23 | Array Biopharma, Inc. | Derivados de bencimidazol N3-alquilados como inhibidores de MEK |
ATE325125T1 (de) | 2002-09-06 | 2006-06-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thienopyrrolyl und furanopyrrolyl verbindungen und deren verwendung als histamin h4 rezeptor liganden |
US20040127395A1 (en) * | 2002-09-06 | 2004-07-01 | Desai Pragnya J. | Use of histamine H4 receptor modulators for the treatment of allergy and asthma |
MXPA05002577A (es) * | 2002-09-06 | 2005-09-20 | Johnson & Johnson | Uso de moduladores del receptor h4 de histamina para el tratamiento de alergia y asma. |
EP1551406A1 (en) * | 2002-09-06 | 2005-07-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of indolyl derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of allergic rhinitis |
WO2004108671A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Suven Life Sciences Limited | Substituted indoles with serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
WO2005081687A2 (en) * | 2003-09-30 | 2005-09-09 | Centocor, Inc. | Human hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses |
TW200526637A (en) | 2003-09-30 | 2005-08-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazole compounds |
WO2005089748A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Pfizer Limited | Combination for treating inflammatory diseases |
WO2005123716A1 (en) * | 2004-06-21 | 2005-12-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indole derivatives as histamine receptor antagonists |
CA2580856A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
AU2005286793A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-CoA desaturase enzymes |
AU2005286728A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as mediators of stearoyl-CoA desaturase |
EP1804799B1 (en) | 2004-09-20 | 2013-08-21 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
AU2005286731A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-CoA-desaturase |
US7777036B2 (en) | 2004-09-20 | 2010-08-17 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
MX2007003325A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores estearoil-coa-desaturasa. |
AU2005303893A1 (en) * | 2004-11-11 | 2006-05-18 | Argenta Discovery Ltd | Pyrimidine compounds as histamine modulators |
EP1671972A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-21 | Pfizer Limited | Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives |
CA2587141A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Pfizer Inc. | Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives |
EP2029138A1 (en) | 2005-06-03 | 2009-03-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors |
EP1767537A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-28 | Cellzome (UK) Ltd. | Pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders |
BRPI0619233A2 (pt) * | 2005-11-30 | 2011-09-20 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua manufatura, método para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, uso dos compostos e método para o tratamento ou prevenção de obesidade e de diabetes do tipo ii em um ser humano ou animal |
AU2006319232B2 (en) | 2005-11-30 | 2012-09-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 1,1-dioxo-thiomorpholinyl indolyl methanone derivatives for use as H3 modulators |
NL2000323C2 (nl) | 2005-12-20 | 2007-11-20 | Pfizer Ltd | Pyrimidine-derivaten. |
EP1829879A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-09-05 | Cellzome (UK) Ltd. | Amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders |
EP1860108A1 (en) * | 2006-05-24 | 2007-11-28 | Cellzome (UK) Ltd. | Enantiomers of Amino Pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders |
WO2007090853A1 (en) * | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Cellzome (Uk) Ltd. | Enantiomers of amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders |
DK2007752T3 (da) | 2006-03-31 | 2010-11-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzimidazol-2-yl-pyrimidiner og -pyraziner som modulatorer af histamin H4-receptoren |
US7544698B2 (en) | 2006-04-07 | 2009-06-09 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Indoles and benzoimidazoles as modulators of the histamine H4 receptor |
WO2007120690A2 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Combination histamine h1r and h4r antagonist therapy for treating pruritus |
US7838542B2 (en) | 2006-06-29 | 2010-11-23 | Kinex Pharmaceuticals, Llc | Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade |
US7985745B2 (en) | 2006-10-02 | 2011-07-26 | Abbott Laboratories | Method for pain treatment |
CN101563319B (zh) | 2006-12-19 | 2012-09-05 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 杂芳基吡咯烷基和哌啶基甲酮衍生物 |
US7648979B2 (en) * | 2007-02-07 | 2010-01-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | 5-amido-(1H-indol-2-yl)-piperazin-1-yl-methanone derivatives |
ES2392120T3 (es) | 2007-08-31 | 2012-12-04 | Astellas Pharma Inc. | Derivado de piperidina |
EP2077263A1 (en) * | 2008-01-02 | 2009-07-08 | Vereniging voor christelijk hoger onderwijs, wetenschappelijk onderzoek en patiëntenzorg | Quinazolines and related heterocyclic compounds and their therapeutic use |
WO2009126782A1 (en) * | 2008-04-11 | 2009-10-15 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Histamine h3 receptor ligands |
MX2010013727A (es) * | 2008-06-12 | 2011-01-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uso de un antagonista h4 de histamina para el tratamiento de adherencias postoperatorias. |
EA018198B1 (ru) | 2008-06-12 | 2013-06-28 | Янссен Фармацевтика Нв | Диаминопиридиновые, пиримидиновые и пиридазиновые модуляторы гистаминового рецептора h |
US9371311B2 (en) | 2008-06-30 | 2016-06-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives |
EP2201982A1 (en) | 2008-12-24 | 2010-06-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Histamine H4 receptor antagonists for the treatment of vestibular disorders |
JP2012102017A (ja) * | 2009-03-03 | 2012-05-31 | Astellas Pharma Inc | インドール化合物 |
EP2460794A4 (en) * | 2009-07-31 | 2013-01-23 | Shionogi & Co | PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING A CONDENSED HETEROCYCLIC DERIVATIVE |
WO2012031383A1 (zh) * | 2010-09-06 | 2012-03-15 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 | 酰胺类化合物 |
HUE039713T2 (hu) | 2012-06-08 | 2019-02-28 | Sensorion | H4 receptor inhibitorok tinnitus kezelésére |
AU2014225675B2 (en) | 2013-03-06 | 2018-10-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine modulators of the histamine H4 receptor |
US9868731B2 (en) | 2013-08-22 | 2018-01-16 | Lg Chem, Ltd. | Indole amide compound as inhibitor of necrosis |
TW201729810A (zh) | 2015-10-26 | 2017-09-01 | 札爾科製藥公司 | 嘧啶組成物、其超純組成物及鹽類、製造彼之方法、及使用彼於治療組織胺h4受體(h 4 )仲介之疾病與病情之方法 |
CN105732473B (zh) * | 2016-04-19 | 2019-02-01 | 杭州师范大学 | 一种新型催化合成吲哚-2-甲酸的制备方法 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL277744A (ja) * | 1961-05-19 | |||
GB1008260A (en) * | 1961-05-19 | 1965-10-27 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Process for the production of substituted benzofuran derivatives |
US4115569A (en) | 1971-11-19 | 1978-09-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Cyclic diamine derivatives |
BE791501A (fr) * | 1971-11-19 | 1973-05-17 | Albert Ag Chem Werke | Diamines cycliques n,n'-disubstituees et leur procede de preparation |
JPH01132579A (ja) * | 1987-11-19 | 1989-05-25 | Ss Pharmaceut Co Ltd | インドール誘導体 |
EP0318235A3 (en) * | 1987-11-25 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Paf antagonist, 1,4-disubstituted piperazine compounds and production thereof |
DK733788A (da) | 1988-01-14 | 1989-07-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Indolylpiperidinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
US5563142A (en) | 1989-12-28 | 1996-10-08 | The Upjohn Company | Diaromatic substituted compounds as anti-HIV-1 agents |
RU2099335C1 (ru) * | 1989-12-28 | 1997-12-20 | Дзе Апджон Компани | Диароматические соединения |
SU1740940A1 (ru) | 1990-06-12 | 1992-06-15 | Нижегородский политехнический институт | Система дл очистки труб теплообменника |
JPH0525131A (ja) | 1991-07-17 | 1993-02-02 | Toray Ind Inc | インドール誘導体およびその医薬用途 |
JPH05255089A (ja) | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 抗ウイルス剤 |
DE4307883A1 (en) | 1992-03-12 | 1993-09-23 | Westarp Martin Egon Dr Med | Use of anti-retroviral substances - to treat motor-neuronal diseases |
PL308551A1 (en) | 1992-10-28 | 1995-08-21 | Upjohn Co | Application of bhpa compounds in combination with other nucleosidal inhibitors of reverse transcriptase in treating hiv infections |
US5814644A (en) | 1993-04-15 | 1998-09-29 | Merck Sharp & Dohme, Ltd. | Indole derivatives as dopamine D4 antagonists |
FR2705095B1 (fr) * | 1993-05-12 | 1995-06-23 | Adir | Nouveaux indoles substitués, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
TW270114B (ja) | 1993-10-22 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
US5891902A (en) | 1994-01-18 | 1999-04-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Indole derivatives |
JPH09124631A (ja) | 1994-02-03 | 1997-05-13 | Shanxi Chuiyaku Kenkyuin | ベンゾフラン誘導体及びそれを含む医薬組成物 |
US5614523A (en) * | 1995-01-17 | 1997-03-25 | Eli Lilly And Company | Compounds having effects on serotonin-related systems |
US5795894A (en) * | 1995-05-02 | 1998-08-18 | Schering Corporation | Piperazino derivatives as neurokinn antagonists |
AU6370196A (en) | 1995-07-18 | 1997-02-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Indole derivatives |
JPH09325131A (ja) | 1996-06-03 | 1997-12-16 | Japan Steel & Tube Constr Co Ltd | 隅肉溶接部探傷用磁化装置 |
JP2000514074A (ja) | 1996-07-09 | 2000-10-24 | スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ | 骨粗鬆症の治療のためのインドール誘導体 |
ES2125206B1 (es) | 1997-07-21 | 1999-11-16 | Esteve Labor Dr | Derivados de acil-piperazinil-pirimidinas, su preparacion y su aplicacion como medicamentos. |
BR9811557A (pt) | 1997-08-15 | 2000-08-22 | Pfizer Prod Inc | Derivados do 2-)4-aril ou heteroaril-piperazin-1-ilmetil)-1h-indol |
EP0978512A1 (en) * | 1998-07-29 | 2000-02-09 | Societe Civile Bioprojet | Non-imidazole aryloxy (or arylthio) alkylamines as histamine H3-receptor antagonists and their therapeutic applications |
AU2001241927A1 (en) * | 2000-02-28 | 2001-09-12 | Scios Inc. | Inhibitors of p38-alpha kinase |
TWI290136B (en) | 2000-04-05 | 2007-11-21 | Daiichi Seiyaku Co | Ethylenediamine derivatives |
WO2002072548A2 (en) * | 2001-03-09 | 2002-09-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Heterocyclic compounds and their use as histamine h4 ligands. |
-
2002
- 2002-03-08 WO PCT/US2002/007168 patent/WO2002072548A2/en active Application Filing
- 2002-03-08 JP JP2002571464A patent/JP4544820B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-08 US US10/094,357 patent/US6803362B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-03-08 MX MXPA03008143A patent/MXPA03008143A/es active IP Right Grant
- 2002-03-08 CA CA2440438A patent/CA2440438C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-08 AU AU2002336273A patent/AU2002336273A1/en not_active Abandoned
- 2002-03-08 EP EP02750590.8A patent/EP1373204B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-10-08 US US10/961,247 patent/US20050085487A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2002336273A1 (en) | 2002-09-24 |
EP1373204A2 (en) | 2004-01-02 |
MXPA03008143A (es) | 2005-08-16 |
JP2004520434A (ja) | 2004-07-08 |
WO2002072548A2 (en) | 2002-09-19 |
US20030207893A1 (en) | 2003-11-06 |
EP1373204B1 (en) | 2016-10-26 |
US6803362B2 (en) | 2004-10-12 |
US20050085487A1 (en) | 2005-04-21 |
WO2002072548A3 (en) | 2002-12-12 |
CA2440438A1 (en) | 2002-09-19 |
CA2440438C (en) | 2011-05-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4544820B2 (ja) | 複素環化合物 | |
DE60128211T2 (de) | Phenyl-substituierte imidazopyridine | |
US20040132715A1 (en) | Method to treat allergic rhinitis | |
US6489337B1 (en) | Method for treating histamine H3 receptor-mediated disorders with 2- or 3-aryl substituted imidazo[1,2-a] pyridines | |
ES2325477T3 (es) | Indoles sustituidos por fenilo como antagonistas del receptor de histamina h3. | |
US6436939B2 (en) | Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as H3 antagonists | |
DE60118754T2 (de) | Bicyclische verbindungen als h3 rezeptor liganden | |
DE60101906T2 (de) | Phenyl-substituierte indolizinderivate und deren verwendung als histamin h3 liganden | |
US20010051632A1 (en) | Phenyl-substituted indolizines and tetrahydroindolizines | |
US6872834B2 (en) | Phenyl-substituted indoles and indazoles | |
JP2004508329A (ja) | 置換ピラゾールを使用するアレルギーの処置法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050308 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080427 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20081014 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090107 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090127 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090414 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20090519 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090917 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091104 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20091110 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091208 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100308 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100315 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100527 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100622 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100629 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130709 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |