MX2010013727A - Uso de un antagonista h4 de histamina para el tratamiento de adherencias postoperatorias. - Google Patents

Abstract

La presente invención incluye los métodos para la inhibición de la formación de la adhesión post-operatoria entre las superficies del tejido en una cavidad del cuerpo que se sometió a un procedimiento quirúrgico, los métodos incluyen administrar un antagonista del receptor H4 de histamina, sistémicamente, directamente a las superficies del tejido en la cavidad del cuerpo, o ambos, y a Vehículos de suministro y composiciones adecuadas para uso para la administración local, no sistémica de un fármaco al cuerpo y directamente al tejido dentro de la cavidad del cuerpo que se sometió a un procedimiento quirúrgico.

Description

O DE UN ANTAGONISTA H4 DE HISTAMINA PARA EL TRATA DE ADHERENCIAS POSTOPERATORIAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere al uso de un antag ptor H4 de histamina para inhibir o prevenir la formación de ad toperatorias entre las superficies de tejidos en una cavidad del c composiciones que contienen un antagonista del receptor H4 de la administración al cuerpo para la inhibición o la prevenció erencias postoperatorias.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La formación de adherencias, en particular después de ués de la cirugía torácica, y la pérdida de la movilidad en ués de la cirugía reconstructiva.

La patogenia de la formación de adherencias es compl ntiende completamente. El primer paso se cree que implica el e ósito de fibrina para formar un andamio. La organización del and na por elementos celulares, que incluye células como los fibr e después.

Diversos enfoques para la prevención de la forma erendas se exploraron activamente (diZerega, G. S. & Rodger vention of Postoperative Adhesions," in "The Peritoneum," diZe Rodgers, K. E., eds., Springer-Verlag, Nueva York, págs. 2)). En general, los tratamientos se dividen en varias categ ación de la aposición de tejidos; la reducción de la inflamación l; la prevención de la deposición de fibrina y la eliminación de dep na; la reducción de la proliferación de células tales como los fibro brana tampoco es la solución ideal, ya que debe ser suturada e es absorbible. Las barreras absorbibles serían preferibles, pero dios demostraron que la eficacia de dichas barreras es menos qu la prevención de adherencias. Las barreras líquidas tam sideraron para su uso en la prevención de las adherencias, por ej ato de condroitina y la carboximetilcelulosa mostraron cierta pro élos animales.

Otro enfoque que se exploró consiste en la elimin ósitos de fibrina. A pesar de que las enzimas proteolíticas (por ej sina, la tripsina y la papaína) teóricamente deberían aumentar e nolítico local y limitar la formación de adherencias, estas enzi tralizadas rápidamente por los exudados peritoneales, d cticamente inútiles para la profilaxis de las adherencias. rentes fibrinolíticos, por ejemplo, fibrinolisina, estreptoqu quinasa, se recomendaron, una complicación potencial para el u iante las proteasas intracelulares y se secreta en la matriz extra itmo lento como una proteina funcional. La incorporación de los prolina, por ejemplo, cis-4-hidroxi-L-prolina (cHyp) en las ientes pro-alfa se ha demostrado que reduce la acumulación ext olágeno. Se cree que dichos agentes actúan de manera más ge hibición de la síntesis de colágeno y evitan asi algunas de las patológicas de la fibrosis, como la aterosclerosis y la hiperte és de la distorsión de los ángulos de enlace y del impedimento e las cadenas de polipéptidos, cHyp inhibe el plegamiento de las alfa en una triple hélice estable. Otros análogos de prolina, tales c oroprolina, cis-4-bromoproline, y 3,4- dehidroprotina tienen ilares, pero también pueden inhibir otras etapas posterior ucción. El compuesto 3,4-dehidroprolina es un ejemplo de un an ina, que también puede inhibir otras etapas posteriores a la tr ejemplo, 3,4-dehidroprolina inhibe la actividad de la prolil hidroxil ya, y otros, usaron la dosis sistémica oral tanto antes como desp ración en un modelo de adherencia intraperitoneal en ratas. Cabe ificativamente, sin embargo, que la isquemia a través de la abras a quirúrgica no se realizó en el modelo utilizado en este estudi o, se cree que el tipo de trauma necesario para causar la pérdid guíneo y de imitar con mayor precisión la situación clínica anos no estaba presente. Esta es una pérdida de flujo sanguíne tribuye fuertemente a la reducción de la actividad del plasminóge eposición de fibrina y la formación de adherencias. En consecu que el valor y la validez de ese estudio con respecto a la efica inistracion sistemática de Tranilast para la inhibición o la preve adherencias es cuestionable.

Los fármacos anti-inflamatorios se evaluaron para dete to en la formación de adherencias postoperatorias, ya que pued iberación de exudado fibrinoso en respuesta a la inflamación e St-Surgical Adhesions," diZerega, G. S. y otros., eds., Wiley-Li rk, pp. 1 19-129 (1990)). Sin embargo, como se describe aquí, erente de compuestos anti-inflamatorios, los antagonistas del re histamina, demostraron una inhibición efectiva y la preve herencias postoperatorias en modelos in vivo.

La modulación de los receptores H4 controla la libe diadores de la inflamación e inhibe el reclutamiento de leucocit porciona la capacidad para prevenir y/o tratar enfermedades y diadas por H4, que incluyen los efectos deletéreos de la in bido a su expresión preferencial en las células inmunocompe eptor H4 está estrechamente relacionado con las funciones de la histamina en la respuesta inmune.

Una actividad biológica de la histamina en el conte iunología y las enfermedad autoinmunes está estrechamente re n la respuesta alérgica y sus efectos perjudiciales, tal como la in dad de estímulos inmunológicos (por ejemplo, alérgenos o anticu ulos no inmunológicos (por ejemplo, químicos) pueden pro ación, reclutamiento, y desgranulación de mastocitos. La activaci tocitos inicia las respuestas inflamatorias alérgicas, las que a ocan el reclutamiento de otras células efectoras que contribuyen, respuesta inflamatoria. Se demostró que la histamina in iiotaxis de los mastocitos de ratón (Hofstra, y otros, 2003). La qui curre usando mastocitos derivados del receptor H4 de ratones k otra parte, la respuesta se bloquea por un antagonista específic no por los antagonistas de los receptores Hi, H2 o H3 (Hofstra, 3; Thurmond, R.L., y otros., J. PharmacoL Exp. Ther. 2004, 309 ). La respuesta quimiotáctica de los mastocitos a la histami iada por los receptores H4 de histamina. (Thurmond, y otros., 200 Se mostró que los eosinófilos pueden provocar la qui ia la histamina (O'Reilly, M., y otros, J. Recept. Signal Transducti antagonistas del receptor H pero no por los antagonistas del rec o H3.

El receptor H4 de histamina (H4R) también desemp ción en las células dendríticas y células T. En las células d anas derivadas de monocitos, la estimulación de H R su ducción de IL-12p70 y conduce la quimiotaxis mediada por la tzmer, R., y otros, J. Immunol. 2005, 174(9), 5224-5232). S bién una función para el receptor H4 en las células T CD8+. G s, (2002) mostraron que los receptores H4 y H2 controlan la libe 6 inducida por la histamina a partir de células T CD8+ humanas. encuentra en el fluido broncoalveolar de asmáticos retados con al amina (Mashikian, V.M., y otros, J. Allergy Clin. Immunol. 1998 t 1 ), 786-792; Krug, N., y otros, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 200 -11 1 ) y se considera importante en la migración celular de ividad de los receptores de estos tipos de células indica ltados apoyan la conclusión de que los antagonistas del rec en la capacidad de ser anti-inflamatorios in vivo.

La presente invención se refiere al uso de un antago ptor H4 de histamina para inhibir o prevenir la formación de adh toperatorias. Estos compuestos y composiciones de los mismos, liberados directamente al lugar de la cirugía o por vía sistémica pa evenir la formación de adherencias postoperatorias.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a métodos para i ación de adherencias postoperatorias en un cuerpo entre las s tejido en una cavidad del cuerpo que se sometió a un proce úrgico, que comprende administrar una cantidad efectiva de al gonista del receptor H4 de histamina a la superficie de los tejid émica de un fármaco directamente en el tejido dentro de una ca rpo que se sometió a un procedimiento quirúrgico, el vehículo co cantidad efectiva de al menos un antagonista del recepto amina.

En otro aspecto general, la presente invención se posiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en la admi l, no sistémica de un fármaco directamente en el tejido dentr idad del cuerpo que se sometió a un procedimiento quirúrgico, en posición comprende una cantidad efectiva de al menos un antag eptor H4 de histamina. La composición farmacéutica comprende vehículo adecuado para la administración local, no sistémica nos un antagonista del receptor H4 de histamina.

Un objeto de la presente invención es superar o nos una de las desventajas de las metodologías convencional eria anterior, o proporcionar una alternativa útil a éstas.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN De acuerdo con la presente invención, los método inistración de ciertos antagonistas de los receptores H4 de hista ppsiciones farmacéuticas adecuadas para su uso en la admi émica o no sistémica de estos compuestos en los tejidos del c s para inhibir o prevenir la formación de las adherencias entre el superficies de órganos, la causa más común de lo cual es la cirug bien la prevención de la formación de adherencias después de ía preferible, es suficiente inhibir la formación de tales adherenci era que el grado o extensión de la formación de adherenci icientemente baja como para causar problemas graves asociad ación de adherencias, tales como los descritos en la presente.

Los métodos y las composiciones de la inven ostrado ser especialmente eficaces en la inhibición de la for r como la morfina también sería deseable. Como tal, la combinaci gonista del receptor H4 de histamina con las compo acéuticas que contienen el agente quimioterapéutico u otros éuticos con el fin de proporcionar no sólo el efecto terapéutico los agentes terapéuticos, sino también para inhibir la forma rencias que se pueden formar como resultado de la administr composiciones farmacéuticas, están incluidos en el alcanc enté invención.

/ La presente invención se basa en el descubrimiento puestos antagonista de los receptores H4, tales como (5-cloro-1 H (4-metil-piperazinil-MI)-metanona y [5-(4,6-dimetil-1 H-benzoimida til-pirimidin-2-il-[3 -(l-metil-piperidin-4-il)-propil-amina, co cidos por su actividad en el receptor H4 que está impli rmedades tales como la inflamación, las alergias y el asma, s reducir o prevenir la formación de adherencias entre las super odelación de tejidos, y la apoptosis (Chegini, N (2002), " lecular Environment, Adhesión Formation and Clinical Im ntiers in Bioscience 7, e91-1 5, 1.° de abril de 2002). Sin em bable que ninguno de estos posibles mecanismos de acción de iciente para permitir predecir si los compuestos antagonistas del de histamina tendrían alguna utilidad en la reducción de la for erencias.

A pesar de que las modalidades específicas aquí mplifican la (5-cloro-1 H-indol-3-il)-(4-metil-piperazinil-l-il)-metano -dimetil-1 H-benzoimidazoi-2- ¡I] 4-metil-pirimidin-2-il-[3-(1 metil-pi ropil]-amina como compuestos útiles para inhibir o prevenir la f adherencias post-operatorias, se entiende que otros antagonist eptores H4 de histamina se consideran adecuados para su u sente invención. Los antagonistas del receptor H4 de la cuados, considerados para su uso en los métodos y comp b) quinoxalinas amino sustituidas, como se describ 5/0070527 (31 de marzo de 2005); d) los compuestos de éter de 2-aril benzimidazol, cribe en US 2005/0070550 (31 de marzo de 2005); e) los compuestos de éter de 2-aril imidazol, cribe en US 2005/0261309 (24 de noviembre de. 2005); f) benzoimidazol-2-il piridinas, como se describe 7/0232616 (04 de octubre de 2007); g) indolil y benzimidazolil pirrolidinil amidas, c cribe en US 2007/0238771 (11 de octubre de 2007); h) benzoimidazol-2-il pirimidinas y pirazinas, c cribe en US 2007/0244126 (18 de octubre de 2007); i) benzofuro y benzotienopirimidinas, como se de 2008/0015200 (17 de enero de 2008); j) 2-aminopirimidinas, como se describe en la sol m) imidazoles bicíclicos heteroarilo sustituidos, c ribe en 61/014, 572 (18 de diciembre de 2007); sales farmacéuticamente aceptables, tos y las mezclas de estos compuestos.

Todas las publicaciones mencionadas en a)- m) anterior rporan en la presente como referencia en su totalidad.

En algunas modalidades, los antagonistas del recepto mina adecuados, son cualquiera de las benzoimidazolil y ben as y tioamidas, como se describe en US 2003/0207893 (16 de no 003), benzoimidazol-2-il pirimidinas y pirazinas, como se describ /0244126 (18 de octubre de 2007), sales farmacéuticamente ac tos, solvatos y sus mezclas. En otras modalidades, los antagoni ptor H4 de histamina adecuados, son cualquiera de (5-cloro-IH-in etil-piperazinil-Í-i!)-metanona, [5-(4,6-dimetil- H-benzoimidazol-l-pirimidin-2-il]- [3-(1-metil-piperidin-4-il) -propil]- amina, aquellas que son farmacéuticamente efectivas y adecuadas tacto con los tejidos de pacientes, sin toxicidad, irritación o r gica indebida. Un antagonista del receptor H4 de histamina pued grupo suficientemente acídico, un grupo suficientemente básico, s de grupos funcionales, y reaccionar de manera acorde con ero de bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y o a formar una sal farmacéuticamente aceptable. Como ejemplos acéuticamente aceptables se incluyen sulfatos, pirosulfatos, b itos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrógen afosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, pro anoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, c tanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, s acatos, fumaratos, maleatos, butino-1 ,4-dioatos, hexina-1 , zoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrob oxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenes o nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico, y similares, o con nico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propióni árico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidrox o isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumáric ónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicili co, ácido palmítico, ácido táurico, un ácido piranosidílico, tal co urónico o ácido galacturónico, un ácido alfa-hidroxilo, tal co délico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal co ártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido o 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinámico, un ácido omo ácido laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metano o etanosulfónico, cualquier mezcla compatible de ácidos como uidas como ejemplos en la presente, y cualquier otro ácido y m s que aquellos con experiencia en la materia considera ivalentes o sustitutos aceptables. siderados como equivalentes o sustitutos aceptables de acuer ocimiento de las personas con experiencia en la materia. Como trativos de sales adecuadas se incluyen sales orgánicas deri inoácidos, tales como glicina y arginina, amoníaco, ca arbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas s como benzilaminas, pirrolidina, piperidina, morfolina y piperazin rgánicas derivadas del sodio, calcio, potasio, magnesio, ma rro, cobre, cinc, aluminio y litio.

Los antagonistas del receptor H4 de la histamina p luyendo sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solva zclas, son los que presentan poca o ninguna toxicidad, tanto a o sistémico y son adecuados para uso en animales, incluso anos. Una persona con experiencia en la materia será capaz de ilmente aquellos análogos una vez que tengan el benficio cripción.

De conformidad con la presente invención, los antago ptor H4 de la histamina adecuados son administrados y mantenid centración efectiva en el lugar de la formación potencial de ad un periodo de tiempo suficiente para evitar la formación de adh antagonistas del receptor H4 de histamina típicamente se admini sistémica o no-sistémica (por ejemplo, directamente a la ca rpo), o ambos, en un intervalo post-operatorio hasta que la cicatri erida se complete. En algunas modalidades, los antagonistas del de histamina se pueden entregar en una sola dosis y mante tacto con el tejido en ta cavidad del cuerpo como es descri sente. En otras modalidades, los antagonistas del receptor amina se pueden entregar en una serie de dosis cronometr tinuar con la administración durante un período de tiempo sufici ibir la formación de adherencias, es decir, mediante liberación sost Una "cantidad efectiva" es una cantidad eficaz para histamina que puede ser administrada debe ser efectiva para mación de adherencias postoperatorias, tal como es descrito en la cantidad máxima de un antagonista del receptor H4 de hista ede ser administrado está limitada por la toxicidad del compu tidades o dosis efectivas de los agentes activos de la presente pueden determinar con métodos de rutina como modelado, es mentó de dosis o pruebas clínicas, y tomando en consideración f ina, por ejemplo, el modo o ruta de administración o suministro d armacocinética del agente, la gravedad y curso de la enfermedad, fección, la terapia previa o actual del sujeto, la condición de eto y sus respuesta a los fármacos y la opinión del médico tra sis ilustrativa está en el rango de aproximadamente roximadamente 200 mg del antagonista del receptor H4 de histam peso corporal del sujeto por día, preferentemente, aproximadame 0 mg/kg por día o aproximadamente 1 a 35 mg/kg/día o aproxim éutico o profiláctico deseado se mantenga. Por supuesto, si los s livian a un nivel adecuado, se puede concluir el tratamiento. Los p en, de todas formas, requerir un tratamiento intermitente a largo en a aparecer los síntomas.

La presente invención se refiere a composiciones farma comprenden un antagonista del receptor H4 de histamina c ribió anteriormente. En algunas modalidades, la com acéutica comprende además un excipiente farmacéuticamente ac En algunas modalidades, el antagonista del receptor mina se administra por vía no sistémica, por ejemplo, directame ad del cuerpo en que se realizó la cirugía. En otras modalid gonista del receptor H4 de histamina se administra por vía sistér vía de administración adecuada, por ejemplo, oral, vía parentera a u ocular, o por inhalación. Además, el antagonista del recepto mina puede ser administrado por vía sistémica conjuntament bir o prevenir ia formación de adherencias en el sitio después de l feriblemente, al menos un antagonista del receptor H4 de hist inistra en una dosis única antes del cierre de la piel después de medio del uso de un vehículo de suministro que permite el mant la concentración efectiva necesaria del compuesto por un pe po suficiente para evitar la formación de adherencias du trización del sitio. Un vehículo de suministro adecuado en sí mis ncialmente no inflamatorio y no inmunogénico y permitiría la liber gonista del receptor H4 de histamina con el fin de mantene tivos del mismo durante el período de tiempo deseado.

Una gran variedad de Vehículos de suministro altern ración sostenida para la administración del antagonista del recept amina también se consideran dentro del alcance de la presente i ndo contengan cantidades terapéuticamente efectivas del antag ptor H4 de histamina. Los Vehículos de suministro adecuados cuada para alcanzar el perfil de liberación más deseado del ant receptor H4 de histamina. uno cercano al pseudo orden cero, co ocápsulas inyectables o microesferas preparadas a partir de un egradable, tales como, pero no se limita a, al menos uno de co), poli (dl-láctico), poli (dl-láctico-co-glicólico)s, poli (l-lá lico)s, poli (e-caprolactona), poliglicolida, poli (p-dioxanon bonato de trimetileno), poli (alquileno diglicolato)s, poli (oxaest amide)s, y copolímeros y sus mezclas. Otros perfiles de li eados, tales como los que producen una liberación en estallido i gonista del receptor H4 de histamina seguido de liberación sost n cero (liberación en estallido/sostenida), se pueden crear me ela del fármaco encapsulado y no-encapsulado en la formulación.

Los glicéridos, ésteres de ácidos carboxílicos de cad s incluyen, pero no se limitan a, al menos uno de aquellos del oestearatos de glicerilo; monopalmitatos de glicerilo, las me glicerilo (Myverol 18-99, Eastman Fine Chemical Company); tilados tales como monoglicéridos acetilados destilados (Myvace 9-45, Eastman Fine Chemical Company), las mezclas de monoé pilenglicot, monoglicéridos estearoil lactilato de sodio destilado y d io (Myvatex TL, Eastman Fine Chemical Company), las me oésteres de propilenglicol, monoglicéridos destilados, estearoil la io y dióxido de silicio (Myvatex TL, Eastman Fine Chemical C cinato de d-alfa-tocoferol polietilenglicol 1000 (Vitamina E TPGS, Chemical Company), mezclas de ésteres mono y di-glicéridos; ilato de calcio; mono y diglicéridos etoxilados, mono lactato y dig ilato de ésteres de ácidos carboxílicos de glicerol y propilenglico ilicos de ácidos carboxílico de cadena larga, ésteres de poligl os carboxílicos de cadena larga; mono y di-ésteres de propile os carboxílicos de cadena larga; estearoil lactilato d oestearato de sorbitan; monooleato de sorbitan; otros ésteres d ocaprato de glicerilo, dicaprato de glicerilo, tricaprato de omiristato de gliceral, dimiristato de glicerilo, trimiristato de nodecenoato de glicerilo, didecanoato de glicerilo y trideca erilo. Los materiales glicéridos se pueden usar por separa binación con otros agentes.

Los sistemas inyectables que comprenden nanop rocápsulas o microesferas de un diámetro del orden de aproxim 01 µ?t? a aproximadamente 1000 pm ofrecen ventajas sobre emas de entrega dado que tales sistemas inherentemente son fle iseño de la duración y la tasa de liberación del fármaco por iante la selección del tamaño de la microcápsula, la carga de fá osis administrada. Además, tales microcápsulas pueden ser est \ éxito por medios tales como la irradiación gamma u óxido de etile Las microesferas y microcápsulas son vehículos o sist nprenden una pared polimérica que rodea un núcleo sólido o lí ? para degradarse y descomponerse en ambientes adecuados, ite la difusión del material del núcleo a través de la pared de la proporcionar su entrega lenta y sostenida.

El mecanismo de liberación en microesferas biodegrad combinación de difusión de los fármacos y la biodegrada ero. Por lo tanto, la tasa y la duración de la liberación se determi maño de las microesferas, el contenido y la calidad del fármac metros del polímero tales como cristalinidad, peso mole posición. En particular, el ajuste en la cantidad de fármaco ralmente se logra mediante la modificación del espesor de la p etro, o ambos.

Por otra parte, los sistemas alternativos de entrega a eros biodegradables y que son adecuados para su uso, de conf la presente invención, por ejemplo, fibras o filamentos que com tes activos, también se contemplan dentro del alcance de la ptor H4 de histamina en un portador adecuado, de un recipiente a \ sitio objetivo.

Estas películas, fibras y partículas se pueden preparar dad de procesos conocidos por aquellos con experiencia en la s procesos incluyen, pero no se limitan a, disco rotativo, proc ción/precipitación, y procesos de fluidos supercríticos.

Otro enfoque para la entrega de una sola dosis del ant receptor H4 de histamina, de conformidad con la presente in iste en el uso de liposomas y otros sistemas de entrega bas os para encapsular el agente activo en las vesículas multilam omas). En un procedimiento típico, una mezcla de lípidos en polv ación en liposomas se añade a la cantidad deseada de agente olución acuosa, por ejemplo, tampón fosfato salino, para for ensión. Después de un período de hidratación adecuada, la su tada, se somete al autoclave para proporcionar las preparac atidilglicerol, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidiletan ngolípidos, cerebrósidos y gangliósidos. Especialmente útiles ilfosfatidilgliceroles, donde la fracción lipídica contiene 14 a 18 át ono, en particular de 16-18 átomos de carbono, y es folípidos ilustrativos incluyen fosfatidilcolina de lmitoilfosfatidilcolina y distearoilfosfatidilcolina.

Una mezcla de lípidos adecuados para la formació somas puedeprepararse a partir de fosfatidilcolina L-alfa-dies sterol disuelto en cloroformo, a los que se añade el alfa-tocofer posiciones y métodos para la formación de liposomas tambié s para este propósito y serán evidentes para aquellos con exper ateria una vez que disfrute del beneficio de la presente descripció Otros sistemas de entrega basados en lípidos tambi emplados para su uso en esta invención. Un sistema útil incluye lípidos, tales como los que están disponibles bajo el nombre nción consiste en el uso de los cristaloides y los llamados i osos. Los cristaloides son conocidos en la materia como s talinas solubles en agua, por ejemplo, NaCI, capaz de difundirse una membrana semi-permeable. Las soluciones de cristaloides, ta solución salina, se conocen como cristaloides, soluciones crist ilados cristaloides. Los instilados cristaloides incluyen, pero no se ución de lactato de Ringer, solución salina y tampón fosfato sali o de los instilados viscosos, los transportadores de alto peso dos en mezcla con los agentes activos incluyen, pero no se l tranos y ciclodextranos; hidrogeles; materiales viscosos reticula luye viscoelásticos y viscoelásticos reticulados; carboximetilcelu cárido)s, ácido hialurónico, ácido hialurónico reticulado y lurónico compuesto con ortoésteres.

Además, los métodos de la presente invención comp inistración conjunta de al menos un antagonista del recept nplar, los agentes terapéuticos adicionales son aquellos que se c descubren como efectivos en el tratamiento de adhesion ratorias o inflamación, tal como otro modulador del recepto amina o un compuesto activo contra otro objetivo asociado con la combinación puede servir para aumentar la eficacia (por ejemplo, la combinación un compuesto que aumente la potencia o eftca agonista del receptor H4 de histamina), reducir uno o más undarios o disminuir la dosis requerida del agente activo de acuer nción.

Los agentes terapéuticos adicionales que se pueden binación con el antagonista del receptor H4 de histamina puede clases generales de anti-plaquetas, antifibróticos, anti-inflamato iterativos, y/o inhibidores de la síntesis de colágeno. Estos inclu se limitan a, uroquinasa, la muteína de supresión no glicos ivador tisular del plasminógeno disponible bajo el nombre oxalin, pirfenidona, colagenasa, anti-CTGF, inhibidores de la nasa, inhibidores de la prolil hidroxilasa, inhibidores de la lisil ibidores de la proteinasa C, inhibidores de la proteinasa N, los in TGF tales como el tamoxifeno, inhibidores de la reductasa S como lovastatina, inhibidores COX-I y/o COX-2 tales como el ib esulida, preparado farmacéutico que contiene vofecoxib amiento de la artritis disponible bajo el nombre comercial de VIOX o., Inc. Whitehouse Station NJ), productos farmacéuticos en la n los analgésicos anti-inflamatorios que contienen celecoxib dispo nombre comercial de CELEBREX (G.D. Searle & Co., Skoki parados farmacéuticos que contienen valdecoxib disponibles bre comercial de BEXTRA (Pharmacia & Upjohn Co., North , inhibidores de iones calcio tales como Amlodipino, Nifedipino, acéuticos tales como verapamilo usado en el tratamient ertensión, los quelantes de hierro como deferoxamina disponibl Por ejemplo, un vehículo de suministro en forma de un i antagonista del receptor H4 de histamina podría mostrar un acia si se combina con otros fármacos en el momento de la ciru ratorio. Por ejemplo, un anti-fibrótico tal como el compuesto acti minógeno recombinante disponible bajo el nombre comercial RE ehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN) sería entregado en el mentó de la cirugía y después una barrera/inhibidor de la sín geno (por ejemplo, tal como un antagonista del receptor H4 de h coloca en el sitio. El efecto combinado del compuesto activ inógeno que limita la coagulación en el sitio quirúrgico, la ba ta la aposición de las superficies de los tejidos y el antagonista de de histamina que inhibe la síntesis de colágeno podría sticamente las adherencias. Los agentes terapéuticos adicionale podrían administrar por vía sistémica, por una variedad de medi ante o después de la cirugía junto con la administración local no podría impedir la adherencia de plaquetas, puede evitar que se p agulación de fibrina. Al mismo tiempo, el antagonista del recepto mina que afecta a un evento tardío en la secuencia de la adheren plo, la síntesis de colágeno, se podría entregar al sitio durante un ngado de tiempo. Por lo tanto, al afectar a más de uno de los producen la adherencia, la combinación antagonista del recepto mina/barrera tiene una eficacia mayor que la suma del antago ptor H4 de histamina y la barrera. Otras barreras también podría efectos en combinación con el antagonista del receptor H4 de his Como otro ejemplo, se ha propuesto el ácido hialuróni cir la proliferación celular (anti-proliferativo), además de ser ex brimientos que proporcionan una superficie lubricante entre las su os tejidos próximos. El cuerpo elimina el ácido hialurónico ósito, es decir, la articulación de las superficies de las articulacion ra puede ser, por ejemplo, un gel de carboximetilcelulosa polimé como bencilo); derivados celulósicos (oxidada regenerada; met xipropiio); colágenos, polietilenglicoles (que incluyen el reticulad nicos, quitina, quitosano; dextranos; glucosas; hidratos de tinas; glicosaminoglicanos, poliacrilamidas; polivinilpirrolidonas; a polivinilo; polimetacrílicos; aliginatos; almidones; polipéptidos, a lquier otro polímero soluble en agua y sus mezclas. Tales p bién se podrían copolimerizar o mezclar con polímeros hidroli imáticamente degradables como polilactonas, polioxaesteres, di lquileno y polímeros que contienen glicérido, y el copolímer elas. Las barreras podrían ser barreras no absorbibles etrafluoroetileno. El antagonista del receptor H4 de histamina puestos terapéuticos de la presente invención pueden estar CO covalentemente (por ejemplo, iónicamente) enlazados a una b lemente pueden estar dispersos en la misma.

También se debe conocer que los Vehículos de s o vehículo, portador o diluyente para facilitar la administració nte, y que es compatible con ellos. Como ejemplos de excipi uyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, varios azúcares y tipos de vados de la celulosa, gelatina, aceites vegetales y glicoles de poli Las formas de suministro de las composiciones farm contienen una o más unidades de dosificación de agentes a den preparar con excipientes farmacéuticos adecuados y téc posición conocidas, o que estén disponibles para aque eriencia en la materia. Las composiciones se pueden administr odos inventivos por medio de una vía adecuada de sumini plo, oral, parenteral, rectal, tópica u ocular, o por inhalación.

La preparación puede ser en forma de tabletas, hets, grageas, polvos, granulos, pastillas, polvos para recon paractones líquidas o supositorios. Preferentemente, las composi ulan por infusión intravenosa, administración tópica o administrac Las tabletas orales pueden incluir los ingrediente clados con excipientes compatibles farmacéuticamente aceptab yentes, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lu ntes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y servantes. Entre los rellenadores inertes adecuados se incluye bonato cálcico, sodio y fosfato cálcico, lactosa, almidón, azúcar, il celulosa, estearato magnésico, manitol, sorbitol, y simila ipientes orales líquidos ilustrativos incluyen etanol, glicerina, ilares. El almidón, el polivinilo-pirrolidona (PVP), el almidón glic io, la celulosa microcristalina y el ácido algínico son ntegrantes ilustrativos. Entre los agentes aglutinantes se in idón y la gelatina. El agente lubricante, si está presente, p arato magnésico, ácido esteárico o talco. Si se lo desea, s ubrir las tabletas con un material como monoestearato de g erilo diestearato para retrasar la absorción en el tracto gastroint Los líquidos para administración oral pueden estar en ensiones, soluciones, emulsiones o jarabes, o se los puede li entar como producto seco para reconstitución con agua u otro cuado antes de usarlo. Dichas composiciones líquidas pueden ionalmente, excipientes farmacéuticamente aceptables tales como uspensión (por ejemplo, sorbitol, metil celulosa, alginato sódico, oxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, estearato alumínico gel y si ículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de alm ite de nuez de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico, servantes (por ejemplo, metil o propil-p-hidroxibenzoato o ácido ntes humectantes tales como la lecitina; y, si se desea, orizantes o colorantes.

Los agentes activos de esta invención también se inistrar sistémicamente por vías no orales. Por ejemplo, se ular composiciones para administración rectal en forma de su a o preconcentrada que se puede usar para preparar una for ctable. Las dosis de infusión ilustrativas van de aproximadam 0 pg/kg por minuto del agente adicionado con un portador far nte un período que va de varios minutos a varios días.

Para administración tópica, los agentes se pueden me portador farmacéutico a una concentración de aproximadamente del fármaco al vehículo. Otro modo de administrar los agent nción puede consistir en la formulación deun parche para a iinistro transdérmico.

Los agentes activos pueden administrarse alternativa métodos de esta invención por inhalación por vía nasal u oral, por una formulación en atomizador que también contenga un cuado.

La invención puede ser mejor entendida con referen plos acompañantes, que tienen la intención de ser ilustrativos y elo animal de pared lateral peritoneal: Animales: Veintiocho conejos hembras Nueva Zelanda .7 kg, se adquirieron de granjas irlandesas y se pusieron en cu nte al menos 2 días antes de su uso. Los conejos se alojaron en 2: 12 de luz: oscuridad, con comida y agua disponibles a voluntad.

Los conejos se anestesiaron con una mezcla de 55 idrato de quetamina y 5 mg/kg de Rompum por vía intra pués de la preparación para la cirugía estéril, se llevó a c rotomía media. Un catéter de polietileno (un tubo de polietile ms PE-60 ID 0.76 mm (0.030") OD 1.22 mm (0.048")) se introd dad peritoneal y se suturó a la pared lateral con 5-0 Ethilon. tnistración local, se colocó en el espacio subcutáneo una osmótica Alzet (10 µ?/hora, 2 mi, Modelo 2ML1 de Durect), se llen de dosis o placebo (agua para inyección) de control a 10 pl/hora as a partir del día de la cirugía. A continuación, el catéter se adj ión se cerró en dos capas con Vicryl 3-0 (Ethicon, Somerville, iba fue sustituida en el día 7.

Veintiún días después de la cirugía, los conejos ificados con EuthaSol por vía intravenosa. La formación de adh l sitio de la lesión lateral se evaluó por un examen para deter entaje de la superficie de la lesión lateral comprometida erendas. Los porcentajes de superficie de la pared lateral comp las adherencias a los distintos órganos se presentan en las tinuación, para cuantificar la puntuación de adherencia general. nacidad de la adherencia formada se calificó usando un siste iente manera: 0 = No hay adherencias; 1 = leve, adherencias fácilmente desarmables; 2 = adherencias moderadas; no desarmab garre de órganos; ta colocación de las bombas. La sangre se recolectó e arinizados, se centrifugó para sedimentar las células, y el sobr sma) se almacenó a -80 °C.

Se llevaron a cabo observaciones generales sobre cad riencia, comportamiento, signos clínicos, síntomas, m talidad, y exámenes físicos), antes de la asignación para el estudi la necropsia. En el día de la autopsia los datos y las observa straron, con especial atención la inflamación, el material granulo rmación de adherencias en el sitio de tratamiento. Todos los resul ompatibilidad se registraron, y el nivel de reacción se observó ( , moderada y grave).

La administración no sistémica de (5-cloro-1 H-indol-il-piperazinil-l-il)-metanona.

Los 28 conejos usados en este estudio se dividiero ientes grupos de tratamiento: (5-cloro-1 H-indol-3-il)-(4-metil-piperazinil-1-il)-metanona ificativamente tanto la zona como la tenacidad de las adherenci ía 1. Puntuaciones de la adhesión en animales control con cirugía Número del animal Area de adhesión Tenacidad de la 1 100 3 2 100 3 3 90 2 4 100 2 5 100 2 6 100 3 Medio/SE 98.3 ± 1.7 19.75 ± 1.

Este valor es el promedio del rango de tenacidad (una medición no paramétrica). ía 2. Puntuaciones de la adhesión en animales control con placeb Número del animal Area de adhesión Tenacidad de la 1 100 3 2 100 3 3 100 2 4 100 1 5 100 1 6 100 2 7 100 3 la 3. Puntuación de la adhesión en animales tratados con 5 mg/ml o-1 H-indol-3-il)-(4-metil-piperazin-1 -iD-metanona Número del animal Area de adhesión Tenacidad de ta a 1 80 1 2 50 1 3 100 1 4 100 2 5 60 1 6 70 1 7 40 1 medio/SE 71.4 ± 8.8 6.93 ± 1.4 Este valor es el promedio del rango de tenacidad (una medición no paramétrica).

El compuesto de prueba en otra serie de experimento -dimetil-1 H-benzoimidazol-2-yl)-4-m )-propil]-amina, administrado a las dosis señaladas a continuació males usados en este estudio se dividieron en los siguientes g amiento: rupo 1 : Control quirúrgico dministración no sistémica (bomba): Grupo 2: 0.1 mg/ml compuesto de prueba Grupo 3: 1 mg/ml compuesto de prueba ervada era circundante al extremo del tubo. Esto se observó en 1 de los animales de dosis baja y media y 3 de los animales con d ntras que el área y la tenacidad parecieron reducidos en la dosis r aco administrado por la bomba, solamente el área de reducci esión fue estadísticamente significativa. la 4. Puntuaciones de la adhesión en animales control con placeb Número del animal Area de adhesión Tenacidad de la 1 100 2 2 100 1 3 100 2 4 100 3 5 100 2 6 100 2 7 80 2 Medio/SEM 97.1 ± 2.86 20.1 ± 3.

Este valor es el promedio del rango de tenacidad (una medición no paramétrica). la 5. Puntuación de adhesión en 0.1 mg/ml compuesto de prueba Número del animal Area de adhesión Tenacidad de la a 6. Puntuación de adhesión en 1 mg/ml compuesto de prueba Número del animal Area de adhesión Tenacidad de la 1 60 2 2 60 1 3 80 2 4 60 1 5 80 2 6 80 2 7 70 1 edio/SEM 70 ± 10 13.9 ± 3.3 Este valor es el promedio del rango de tenacidad (una medición no paramétrica). a 7. Puntuación de adhesión en 10 mg/ml compuesto de prueba Número del animal Area de adhesión Tenacidad de la 1 80 2 2 80 2 3 60 2 4 00 2 5 90 2 6 100 2 7 60 1 Medio/SEM 81 .4 ± 6.34 18.3 ± 1.4 ste valor es el promedio del rango de tenacidad (una medición no paramétrica). a 8. Puntuación de adhesión en 30 mg/kg compuesto de prueba er por aquellos con experiencia en la materia sin apartarse del e vención. Es la intención, por lo tanto, estar limitados solamente ca por el alcance de las siguientes reivindicaciones.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1. El uso de una cantidad efectiva de al menos un ant receptor H4 de histamina, en la elaboración de un medicament ición de la formación de adherencias postoperatorias en un cuer superficies de tejido en una cavidad del cuerpo sometid edimiento quirúrgico, en donde al menos un antagonista del rec histamina se selecciona del grupo que consiste de: a) zoimidazolil y benzoxazolil y tioamidas; b) amidas aromáticas bicí iembros y tioamidas; c) amidas aromáticas bicíclicas de 9 m midas e imidas; b) quinoxalinas amino sustituidas; d) compuesto 2-aril benzimidazol; e) compuestos de éter de 2-aril imi zoimidazol-2-il piridinas; g) indolil y benzimidazolil pirrolidinil a dministración local no sistémica de un agente terapéutico, a las s los tejidos. 3. El uso como el que se reclama en la reivindicaci de el vehículo de suministro es al menos uno de nanop rocápsulas, microesferas, barreras, liposomas, espumas de ciones, composiciones, bombas osmóticas, fibras, filamentos, ículas. 4. El uso como el que se reclama en la reivindicaci de la barrera es absorbible. 5. El uso como el que se reclama en la reivindicaci de al menos un antagonista del receptor H4 de histamina está a ser administrable en combinación con un agente terapéutico ad ?nte terapéutico adicional está adaptado para ser administrabl tidad efectiva para proporcionar el efecto terapéutico desea inistración del agente terapéutico adicional. tables, hidratos, solvatos y mezclas de cualquiera de dichos anta eceptor H4. 8. El uso como el que se reclama en la reivindicaci e al menos un antagonista del receptor H4 de histamina se se grupo que consiste de: (5-cloro-1 H-indol-3-il)-(4-metil-pipera nona, [5-(4, 6-dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-4-metil-pirimidin-2 l-piperidin-4-il)-propil]-amina, una sal farmacéuticamente acept to, solvato, y una mezcla de cualquiera de dichos antagoni ptor H4. 9. El uso como el que se reclama en la reivindicaci e al menos un antagonista del receptor H4 de histamina está a ser administrable en una dosis única. 10. El uso como el que se reclama en la reivindicaci e al menos un antagonista del receptor H4 de histamina está a ser administrable mediante liberación sostenida. 13. El uso como el que se reclama en la reivindicad de el al menos un antagonista del receptor H4 de histamina está ptado para ser administrable por vía sistémica, en el cuerpo a edimiento quirúrgico. 14. Un vehículo de suministro adecuado para la admi l, no sistémica de un fármaco directamente en el tejido dentr dad del cuerpo sometida a un procedimiento quirúrgico, el prende una cantidad efectiva de al menos un antagonista del rec istamina, en donde al menos un antagonista del receptor H4 de elecciona del grupo que consiste de: a) benzoimidazolil y ben das y tioamidas; b) amidas aromáticas biciclicas de 8 míe midas; c) amidas aromáticas biciclicas de 9 miembros, tioamidas quinoxalinas amino sustituidas; d) compuestos de éter zimidazol; e) compuestos de éter de éter 2-aril imidazol; f) benzo piridinas; g) indolil y benzimidazolil pirrolidinil amidas; h) benzoimi omas, espumas de lípidos, soluciones, composiciones, óticas, fibras, filamentos, geles y películas. 16. El vehículo de suministro de conformidad ndicación 15, caracterizado además porque comprende un ????? l menos un polímero del grupo de poloxámeros, poli (ortoést hol vinílico)s, poli (anhídrido)s, poli (metacrilato)s, poli (metacril polímeros de carbohidratos amónicos, poli (ácido hidroxib cétales, poli (l-láctico), poli (dl-láctico), poli (dl-láctico-co-glicólico) co-co-glicólico)s, poli (e-caprolactona), poliglicólida, poli (p-diox (carbonato de trimetileno), poli (diglicolato de alquilen éster)es, poli (oxaamida)s y polímeros de glicéridos. 17. El vehículo de suministro de conformidad indicación 15, caracterizado además porque el liposoma es al m osfatidilcolina L-alfa-diestearoil, fosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidi aroilfosfatidilcolina. árido)s, ácidos hialurónicos, ácidos hialurónicos reticulados y su droitina. 20. El vehículo de suministro de conformidad indicación 15, caracterizado además porque la barrera es absorbi 21. El vehículo de suministro de conformidad indicación 20, caracterizado además porque la barrera a prende al menos uno de ácidos hialurónicos, derivados ce genos, polietilenglicoles, plurónicos, quitina, quitosanos, d osas, hidratos de carbono, gelatinas, glicosaminoglicanos, poliacr vinilpirrolidonas, alcoholes de polivinilo, polimetacrílicos, a idones y polipéptidos. 22. El vehículo de suministro de conformidad indicación 14, caracterizado además porque comprende adiciónal nte terapéutico adicional en una cantidad efectiva para propor to terapéutico deseado por la administración del agente te inistración para una dosis única de al menos un antagonista del e histamina. 25. El vehículo de suministro de conformidad ndicación 14, caracterizado además porque el vehículo propo ación sostenida de al menos un antagonista del receptor H4 de hi 26. El vehículo de suministro de conformidad indicación 14, caracterizado además porque el vehículo propo ación en estallido/sostenida de al menos un antagonista del rec istamina. 27. El vehículo de suministro de conformidad indicación 14, caracterizado además porque el vehículo compr ximadamente 0 01 miligramos de al menos un antagonista del de histamina por kilogramo del cuerpo a aproximadamente 200 os un antagonista del receptor H4 de histamina por kilogramo del 28. Una composición adecuada para la administración zimidazol; e) compuestos de éter de 2-aril imidazol; f) benzoim dinas; g) indolil y benzimidazolil pirrolidinil amidas; h) benzoim midinas y pirazinas; i) benzofuro y benzotienopirimidina inopirimidinas; k) piridinas aril-sustituidas y triazinas; I) tien midinas; m) imidazoles biciclicos heteroarilo sustituido acéuticamente aceptables, hidratos, solvatos y las mezcla agonistas del receptor H4 de histamina. 29. La composición de conformidad con la reivindic acterizada además porque comprende, adicionalmente, un cuado para la administración local, no sistémica de al agonista del receptor H4 de histamina. 30. La composición de conformidad con ta reivindic acterizada además porque el portador es al menos uno de nano rocápsulas, microesferas, barreras, liposomas, espumas d uciones, bombas osmóticas, fibras, filamentos, geles y películas. i (carbonato de trimetileno), poli (diglicolato de alquileno)s, poli (ox i (oxaamide)s y polímeros de glicéridos. 32. La composición de conformidad con la reivindic acterizada además porque la composición proporciona la administ is única de al menos un antagonista del receptor H4 de histamina. 33. La composición de conformidad con la reivindic acterizada además porque la composición proporciona la l tenida de al menos un antagonista del receptor H4 de histamina. 34. La composición de conformidad con la reivindic acterizada además porque la composición proporciona la liber allido/sostenida de al menos un antagonista del receptor H4 de his 35. La composición de conformidad con la reivindic acterizada además porque la composición compre oximadamente 0.001 miligramos de al menos un antagonista del de histamina por kilogramo del cuerpo a aproximadamente 200 nstilado cristaloide es al menos uno de tampón fosfato salino, na y solución lactato de Ringer. 38. La composición de conformidad con la reivindica cterizada además porque la solución comprende instilado vis prende un transportador, y dicho transportador comprende al m dextranos, ciclodextranos, hidrogeles, carboximetilcelulo árido)s, ácidos hialurónicos, ácidos hialurónicos reticulados y su droitina. 39. La composición de conformidad con la reivindic cterizada además porque la barrera es absorbible. 40. La composición de conformidad con la reivindic acterizada además porque la barrera absorbible es al menos uno urónicos, derivados celulósicos, colágenos, polietilenglicoles, p ina, quitosanos, dextranos, glucosas, hidratos de carbono, osaminoglicanos, poliacrilamidas, polivinilpirrolidonas, alcoh n antiplaqueta, un anti-fibrótico, un anti-inflamatorio, un antiprolif gente que inhibe la síntesis de colágeno. 43. El uso de una cantidad efectiva de al menos un ant receptor H4 de histamina en la elaboración de un medicamento ición de la formación de adherencias postoperatorias en un cuer superficies de tejido en una cavidad del cuerpo sometid edimiento quirúrgico, en donde al menos un antagonista del rec istamina se selecciona del grupo que consiste de: a) benzoimi zoxazolil amidas y tioamidas; b) amidas aromáticas biciclic mbros y tioamidas; c) amidas aromáticas bicíclicas de 9 m midas e imidas; b) quinoxalinas amino sustituidas; d) compuesto 2-aril benzimidazol; e) compuestos de éter de 2-aril imi zoimidazol-2-il piridinas; g) indolil y benzimidazolil pirrolidinil a zoimidazol-2-il pirimidinas y pirazinas; i) benzof zotienopirimidinas; j) 2-aminopirimidinas; k) piridinas aril-susti 45. El uso como el que se reclama en la reivindicació e el al menos un antagonista del receptor H4 de histamina está a ser administrable después de la cirugía.