CN1886380B - 苯并咪唑化合物 - Google Patents

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Abstract

苯并咪唑化合物，组合物，以及它们在白细胞募集抑制中，在调节H4受体中以及在治疗病症如炎症、H4受体介导的病症和相关病症中的用法。

Description

苯并咪唑化合物 
发明领域
本发明涉及新的药学活性的稠合杂环化合物，更具体地说，苯并咪唑化合物，以及使用它们治疗或预防由组胺H4受体介导的疾病和病症的方法。 
发明背景 
组胺起初被确认为是一种激素(G.Barger and H.H.Dale，J.Physiol.(London)1910，41：19-59)，其后它表明在许多生理学过程中起重要的作用，包括经由H1受体的炎症性″三重反应″(A.S.F.Ash and H.O.Schild，Br.J.Pharmac.Chemother.1966，27：427-439)，经由H2受体的胃酸分泌(J.W.Black et al.，Nature 1972，236：385-390)，以及经由H3受体的中枢神经系统中的神经递质释放(J.-M.Arrang et al.，Nature 1983，302：832-837)(评述参见S.J.Hill et al.，Pharmacol.Rev.1997，49(3)：253-278)。所有三种组胺受体亚型已经表明是G蛋白-偶联受体超家族的成员(I.Gantz et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1991，88：429-433；T.W.Lovenberg et al.，Mol.Pharmacol.1999，55(6)：1101-1107；M.Yamashitaet al.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1991，88：11515-11519)。然而，还报道了组胺的其它功能，对此没有受体被识别。例如，在1994年，Raible等证实：组胺和R-α-甲基组胺可以激活人嗜酸性细胞中的钙动员(D.G.Raible et al.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.1994，149：1506-1511)。这些应答被H3-受体拮抗剂噻普酰胺阻滞。然而，R-α-甲基组胺明显比组胺具有更低的效力，其与包含已知H3受体亚型的不一致。因此，Raible等人猜测在嗜酸性粒细胞上存在non-H1、non-H2和non-H3的新组胺受体。最近，一些研究(T.Oda et al.，J.Biol. Chem.2000，275(47)：36781-36786；C.Liu et al.，Mol. Pharmacol.2001，59(3)：420-426；T.Nguyen etal.，Mol. Pharmacol.2001，59(3)：427-433；Y.Zhu et al.，Mol.Pharmacol.2001，59(3)：434-441；K.L.Morse et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，296(3)：1058-1066)已经确定和表征了第四种组胺受体亚型，H4受体。这种受体是一种390氨基酸、7-横跨膜、G蛋白-偶联受体，其与组胺H3 受体具有约40％的同源性。与H3受体主要位于脑内相反，H4受体在嗜酸性粒细胞、肥大细胞以及其它细胞中有更大程度的表达，正如Liu等(参见上面)和C.L.Hofstra等报道的那样(J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305(3)：1212-1221)。由于它在免疫活性细胞上的优先表达，在免疫应答期间，这种H4受体与组胺的调节功能密切相关。 
在免疫学和自身免疫病的范围内，组胺的生物学活性与过敏反应及其有害作用如炎症密切相关。引起炎症应答的情况包括物理刺激(包括创伤)、化学刺激、感染和异物侵入。炎症应答的特征为疼痛、体温升高、发红、肿胀、功能降低或这些的综合。 
肥大细胞脱颗粒作用(细胞脱粒作用)释放组胺并引起炎症应答，该炎症应答的最初特征可能在于组胺调节的风团潮红反应。各式各样的免疫刺激(例如，过敏原或抗体)和非免疫(例如，化学品)刺激可以造成肥大细胞的激活、募集和脱颗粒。肥大细胞激活引发过敏性(H1)炎性反应，其反过来引起进一步促进炎症应答的其它效应细胞的募集。所述的组胺H2受体调节胃酸分泌，以及所述的组胺H3受体在中枢神经系统中影响神经递质释放。 
H4受体调节控制炎症介质的释放并抑制白细胞募集，由此能够预防和/或治疗H4-调节的疾病和病症，包括过敏性反应的有害作用如炎症。本发明的化合物具有H4受体调节性质。本发明的化合物具有白细胞募集抑制性质。本发明的化合物具有抗炎性质。 
涉及炎症的教科书的例子包括J.I.Gallin and R.Snyderman，Inflammation：Basic Principles and Clinical Correlates，3rd Edition，(Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，1999)；V.Stvrtinova，J.Jakubovsky and I. Hulin，″Inflammation and Fever″，Pathophysiology Principles of Diseases(Textbook for Medical Students，Academic Press，1995)；Cecil et al.，Textbook Of Medicine，18th Edition(W.B.Saunders Company，1988)；and Steadmans MedicalDictionary. 
有关炎症以及与炎症有关的病症的背景技术和评论材料例如可以在下面的文章中找到：C.Nathan，Points of control in inflammation，Nature 2002，420：846-852；K.J.Tracey，The inflammatory reflex，Nature 2002，420：853-859；L.M.Coussens and Z.Werb，Inflammation and cancer，Nature 2002，420：860-867；P.Libby，Inflammation inatherosclerosis，Nature 2002，420：868-874；C.Benoist and D.Mathis，Mast cells in autoimmune disease，Nature 2002，420：875-878；H.L.Weiner and D.J.Selkoe，Inflammation and therapeutic vaccination inCNS diseases，Nature 2002，420：879-884；J. Cohen，Theimmunopathogenesis of sepsis，Nature 2002，420：885-891；D.Steinberg，Atherogenesis in perspective：Hypercholesterolemia and inflammation aspartners in crime，Nature Medicine 2002，8(11)：1211-1217。 
在此所述的炎症是指由于组胺释放形成的应答，其反过来由至少一种刺激引起。这些刺激的例子是免疫刺激和非免疫刺激。 
炎症是由于许多病症的任何一种所引起的，这些病症例如是过敏反应、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、过敏性鼻炎、硬皮病、自身免疫性甲状腺病、免疫调节的(亦称1型)韦利斯氏病和狼疮，其特征为在该疾病的某一阶段出现过度和持续炎症。其它引起炎症的自身免疫性疾病包括重症肌无力、自身免疫性神经病如格-巴二氏神经病、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少、颞动脉炎、抗磷脂综合症、血管炎如眶坏死性肉芽肿病、贝切特氏病、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、白斑病、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多发性肌炎、皮肌炎、脊椎关节病如强直性脊柱炎、以及舍格伦综合症。关心炎症、炎性疾病或炎症调节的疾病或病症的发作和进展包括，但不局限于，急性炎症、过敏性炎症和慢性炎症。 
引用的文献在此引入作为参考。 
发明概述 
本发明提供式(I)或(II)的化合物： 
Figure S04835415720060608D000041
其中的符号具有下述定义(不论是作为单元，还是作为取代基)： 
W独立地是N或CR7； 
X独立地是N或CH； 
Y独立地是O、NR12或CR12R13； 
Z独立地是N或CR14，在这样情况下，式(I)和(II)任何一个中的实线/虚线符号(
Figure 048354157_0
)是单键；或Z是C，在这样情况下，式(I)和(II)任何一个中的实线/虚线符号(
Figure 048354157_1
)是双键； 
n独立地是0、1或2； 
每个R1-4独立地是H、C1-4烷基、C2-5链烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、-C1-4烷氧基、-C1-4烷基氨基、-C1-4烷硫基、-C1-4烷基磺酰基、-OC3-6环烷基、-OCH2Ph、氰基、-CF3、F、Cl、Br、I、硝基、-OCF3、-SCF3、-ORc、-SRc、-S(O)Rc、-SO2Rc、-C(O)Rc、苯基、苄基、苯乙基、-C(O)NRaRb、-C(O)ORc、-NRaRb、-CH2NRaRb或-CH2ORc；其中每个Ra、Rb和Rc独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、(C3-6 环烷基)C1-2烷基-、苄基和苯乙基，或Ra和Rb与它们相连的氮一起形成一个4-7元杂环HetCyc1，其中所述的环HetCyc1具有0或1个其它的选自O、S、＞NH和＞NC1-6烷基的杂原子，以及其中在任何所述的R1-4、Ra、Rb、Rc和所述环HetCyc1中，任何苯基、苯乙基、苄基、烷基或环烷基部分任选独立地被1、2或3个选自C1-3烷基、卤素、羟 基、氨基和C1-3烷氧基的取代基所取代； 
每个R5-7独立地是H、C1-6烷基、F、Cl、BF、I、-CF3、-OCF3、-ORc、-C1-3烷基ORc、-C1-3烷基SRc、-SRc、-S(O)Rc、-SO2Rc、C1-4 烷氧基、氰基、硝基、-C(O)NRaRb、-NRaRb、-C1-3烷基NRaRb、-C(O)苯基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)C1-4烷基或-SO2C1-4烷基；或对于式(I)化合物，R5和R6与它们相连的碳原子一起形成选自芳基、杂芳基、5-或6-元碳环和具有1或2个杂原子的5-或6-元杂环的环结构Cyc1，其中所述的环结构Cyc1独立地被0、1或2个选自C1-3烷基、卤素、羟基、氨基和C1-3烷氧基的取代基所取代；或对于式(II)化合物，R7和R6与它们相连的碳原子一起形成选自芳基、杂芳基、5-或6-元碳环和具有1或2个杂原子的5-或6-元杂环的环结构Cyc2，其中所述的环结构Cyc2独立地被0、1或2个选自C1-3烷基、卤素、羟基、氨基和C1-3烷氧基的取代基所取代； 
R8独立地是H、C1-6烷基、C1-4烷氧基或OH； 
每个R9和R10独立地是H或C1-6烷基，或R9和R10一起形成5-6元环状结构Cyc3，其中所述的环状结构Cyc3是5-或6-元碳环或具有1或2个杂原子的5-或6-元杂环，以及其中所述的环结构Cyc3独立地被0、1或2个选自C1-3烷基、卤素、羟基、氨基和C1-3烷氧基的取代基所取代； 
R11独立地是H或C1-4烷基； 
每个R12和R13独立地是H或C1-4烷基；或者，当Y是CR12R13 时，R12和R13与它们相连的碳一起形成任选取代的环结构Cyc4，其中所述的环结构Cyc4是3-至6-元碳环或具有0或1个其它杂原子的3-至6-元杂环，或者CR12R13是C＝O； 
R14独立地是H、C1-4烷基、OH或C1-4烷氧基； 
其对映异构体、非对映异构体、外消旋体，或其药学上可接受的盐、酰胺或酯； 
条件是： 
当Y是O或NR12时，那么Z是CR14以及R8不是OH或C1-4烷氧基；当Z是N时，Y是CR12R13；以及 
R1-4中没有一个是C(O)NH2。 
本发明包括式(I)和(II)化合物的异构体形式以及它们药学上可接 受的盐、酰胺和酯，在此所提及的这些异构体形式之一是指这些异构体形式中的至少一种。本领域普通熟练技术人员知道，本发明的化合物例如可以以单一异构形式存在，而其它化合物可以以区域异构体混合物的形式存在。 
无论在说明书和权利要求的任何部分中是否已经明确说明，可以理解，除非另有说明，在本发明上下文中的每个取代基和元彼此是相互独立的。例如在取代基术语上的第一个例子，如果取代基S1 例子是S1 和S2之一，以及取代基S2 例子是S3和S4之一，那么这些赋值是指本发明的实施方案，其根据所述选择S1 例子是S1和S2 例子是S3；S1 例子是S1和S2 例子是S4；S1 例子是S2和S2 例子是S3；S1 例子是S2和S2 例子是S4；以及这些选择的每一种的等同物。因此，在此使用的更短的术语″S1 例子是S1和S2之一，以及S2 例子是S3和S4之一″是为了简明起见，但决不是对其构成限制。前述在取代基术语上的第一个例子，其以一般术语表示，是指用于说明在此所述的各种取代基R的赋值。在此所给出的对于取代基的前面规定，当适用时，延伸至单元如X、Y、Z和W，以及指数n。 
此外，当不止一个赋值给予任何单元或取代基时，本发明的实施方案包含各种可以从所列赋值及其等同物中得出的各种组合。例如在取代基术语上的第二个例子，如果在此所述的取代基S例子是S1、S2和S3之一，那么这种列举是指本发明的实施方案其中S例子是S1；S例子是S2；S例子是S3；S例子是S1和S2之一；S例子是是S1和S3之一；S例子是S2 和S3之一；S例子是S1、S2和S3之一；以及S例子是这些选择的每一个的任何等同物。因此，为简便起见，在此使用更短的术语″S例子是S1、S2 和S3之一″，但决不是对其构成限制。在取代基术语上的前述第二个例子，其以一般术语表示，是说明在此所述的各种取代基R赋值。在此所给出的对于取代基的前面规定，当适用时，延伸至单元如X、Y、Z和W以及指数n。 
术语″Ci-j″其中j＞i当在此用于一类取代基时，是指从i到j(包括i和j)个众多碳原子中的每一个本发明的实施方案都能实现。例如，术语C1-3独立地是指具有一个碳单元(C1)的实施方案，具有两个碳单元(C2)的实施方案和具有三个碳单元(C3)的实施方案。 
当关于取代基、化合物单元或指数的任何变量出现一次以上时，每次出现时都适用全部范围的数值，并且该全部范围数值不受这些变 量在其他任何地方出现时所指定的具体赋值的限制。 
根据上述对赋值和术语的解释性考虑，可以理解，在此明确地指出一组赋值，其中化学上是有意义的以及除非另有说明，暗示着独立地指这组的实施方案，并且还指该明确指出的一组的亚组的每一可能的实施方案。 
本发明还提供一种在患者中用于治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，其中该药物组合物包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯的H4受体调节剂。此外，本发明提供一种在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，其中该药物组合物包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯的白细胞募集抑制剂。此外，本发明提供一种抗炎药物组合物，其中该药物组合物包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯的抗炎化合物。 
本发明提供在患者中用于治疗或预防炎症的方法，该方法包括给予与炎症应答有关的患者一种药物组合物，其中该药物组合物包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯的抗炎化合物。本发明还提供在患者中用于治疗或预防H4受体-介导的病症的方法，包括给予所述患者一种药物组合物，其中该药物组合物包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯的H4受体调节剂。此外，本发明提供调节H4受体的方法，包括将H4受体暴露于至少一种选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯的化合物中。此外，本发明提供在患者中用于抑制白细胞募集的方法，包括给予所述患者一种药物组合物，其中该药物组合物包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯的白细胞募集抑制剂。 
发明详述 
本发明涉及如在此所定义的式(I)或(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、酰胺和酯，含有至少一种这些化合物的药物组合物，使用方法，包括用于治疗和/或预防病症如通过H4受体介导的那些病症，以及这些药物组合物的制备方法。 
下面对下列术语作出定义，这些术语也在整个公开内容中通过其应用加以定义。 
″烷基″包括至少一个氢被除去以生成一个基团的直链和支链烃。烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等。烷基不包括环烷基。 
″链烯基″包括含有至少一个碳-碳双键(sp2)的如上所述的直链和支链烃基。除非用表示碳成员的数目的前缀另加说明，链烯基包括乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、异丙烯基(或1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等。 
″炔基″包括至少一个碳-碳三键(sp)的如上所述的直链和支链烃基。除非用表示碳成员的数目的前缀另加说明，炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。同时具有双键和三键的烃基，如2-戊烯-4-炔基，在此归于炔基的范围中。 
″烷氧基″包括具有未端氧的直链或支链烷基，其中烷基通过氧与分子的其余部分相连。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。 
″氨基烷基″、″烷硫基″和″磺酰烷基″类似于烷氧基，烷氧基的末端氧原子分别被NH(或NR)、S和SO2替换。 
除非用表示碳成员的数目的前缀另加说明，″环烷基″包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。 
除非用表示环状结构中环原子的数目的前缀另加说明，″杂环基″、″杂环的″或″杂环″是3-至8-元芳香族的、饱和的或部分饱和的单一或稠合环系，其包含碳原子和选自N、O和S的杂原子。杂环基的例子包括噻唑基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异
Figure 048354157_2
唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、呋咱基、吡 咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基和吗啉基。例如，优选的杂环基包括吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、环己基亚氨基、环庚基亚氨基，更优选是哌啶基。 
碳环是没有苯并 的环烷基或部分饱和的环烷基。 
″芳基″包括苯基、萘基、联苯基、四氢萘基等，它们任何一个可以被任选取代。芳基还包括芳烷基如苄基、苯乙基和苯丙基。芳基包括含任选取代的6-元碳环芳环的环系，所述体系可以是二环、桥连和/或稠合。所述体系可以包括芳香族的、或部分或全部饱和的环。环系的例子包括茚基、pentalenyl、1-4-二氢萘基、茚满基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、异喹啉基等。杂芳基的说明性例子是噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、
Figure 048354157_3
唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基。 
″卤素″包括氟、氯、溴和碘，并且优选是氟或氯。 
如同在标准化学命名法中，基团苯基在此被称为″苯基″或″Ph″。 
″患者″或″受试者″包括需要观察、实验、治疗或预防与相关疾病或病症有关的哺乳动物如人和动物(例如，狗、猫、马、大鼠、兔、小鼠、非人灵长目动物)。优选地，所述的患者是人。 
″组合物″包括一种产物，其包含指定数量(包括有效量)的指定组分，以及任何产物，其直接或间接通过指定数量的指定组分的组合产生效果。 
″治疗有效量″或″有效量″以及语法相关的术语是指活性化合物或药物的数量，这种数量在被研究人员、兽医、医生或其它临床医生所调查的组织系统、动物或人中引起生物学或药学应答，所述的生物学或药学应答包括所治疗疾病或障碍的症状的减轻。 
缩写表 
    术语     缩写
    四氢呋喃     THF
    N，N-二甲基甲酰胺     DMF
    N，N-二甲基乙酰胺     DMA
    二甲亚砜     DMSO
    叔丁氨基羰基     BOC
    牛血清白蛋白     BSA
    高压液相色谱     HPLC
    薄层色谱     TLC
本发明特别优选的化合物包括式(I)或(II)的苯并咪唑化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，其中R1-14、X、Y、Z、W和n具有上文定义的任何含义及其同等物，或至少一种下列规定及其同等物。如果合适的话，这些规定可以在此定义的任何定义、权利要求或实施方案中使用： 
优选地，W是N或CR7。 
优选地，X是N或CH。 
优选地，Y是CR12R13。 
更优选地，Y是CH2。 
优选地，Z是N或CH。 
优选地，n＝1或2。 
更优选地，n＝1。 
优选地，R1选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、F、Cl、Br、氰基、苯基、羧甲基、二甲酰胺基或CH2OMe。 
更优选地，R1是H、甲基、F或Cl。 
优选地，R2独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、CF3、OCF3、F、Cl、Br、氰基、苯基、羧甲基、二甲酰胺基或苯甲酰基。 
更优选地，R2是H、F、Cl、甲基、CF3、OCF3或叔丁基。 
优选地，R3独立地选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、CF3、OCF3、F、Cl、Br、氰基、苯基、羧甲基、二甲酰胺基或苯 甲酰基。 
更优选地，R3是H、F、Cl、甲基、CF3、OCF3或叔丁基。 
优选地，R4选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、R、Cl、Br、氰基、苯基、羧甲基、二甲酰胺基或CH2OMe。 
更优选地，R4是H、甲基、F或Cl。 
最优选地，R1-4中的一个或两个不是H。 
优选地，R5是H、F、Cl、甲基或乙基。 
更优选地，R5是F、Cl、甲基、羟甲基、羟乙基、吡咯烷基甲基或二乙氨基甲基。 
更优选地，R6是H、F、Cl或甲基。 
更优选地，R7是H、F、Cl或甲基。 
最优选地，R5是Cl、甲基或羟甲基。 
优选地，R8是H、甲基或OH。 
更优选地，R8是H。 
优选地，R9和R10独立地选自 
a)H， 
b)甲基、乙基、丙基、异丙基，和 
c)三氟甲基。 
最优选地，R9和R10独立地是H或甲基。 
优选地，R11是H、甲基或乙基。 
更优选地，R11是甲基。 
式(I)或(II)的化合物还包括化合物，该化合物满足在此给出的定义及其同等物的任何一种组合。 
可以理解，在此所指的一些化合物是手性的和/或具有几何异构中心，例如E-和Z-异构体。本发明包括所有这些具有本发明化合物特征活性的光学异构体，包括立体异构体和外消旋混合物、非对映异构体和几何异构体。此外，在此所述的某些化合物可以以溶剂合物和非溶剂合物的形式存在。可以理解，本发明包括所有这些具有本发明化合物所表现出的活性的溶剂合物和非溶剂合物的形式。本发明的化合物，其为了被某些分析技术所检测而进行了修饰，也包括在本发明的范围内。这些化合物的例子是同位素标记的化合物，例如18F同位素标记的化合物，其在检测和/或成像技术中如电子发射断层扫描(PET)和单 光子发射计算层析成象(SPECT)中可用作探针。这些化合物的另一个例子是同位素标记的化合物，例如氘和/或氚标记的化合物，它们可以用于反应动力学研究。 
可以理解，在此所述的取代和取代的组合，不管是否已经明确说明，是指与被取代的成员的化合价一致的取代。例如，碳上的取代是指四价的C；氮上的取代是指三价的N；四价的氮通常用正电荷表征。化合价所允许的选择是本领域常规技术的一部分。 
″其药学上可接受的盐、酰胺和/或酯″是指对药物化学家来说显而易见的本发明化合物的盐、酰胺和酯形式，即，无毒的并且将有利地影响本发明所述化合物的药理学性质的那些。具有有利的药理学性质的那些化合物对药物化学家来说是显而易见的，即，无毒的并且具有这样的药理学性质以提供足够的适口性、吸收、分布、代谢和排泄。其它因素，在本质上更实际，其在原材料的选择和成本、所得成批药物的结晶容易性、收率、稳定性、吸湿性和流动性中同样重要。 
可用于制备药学上可接受的盐的代表性的酸和碱包括下列：酸包括乙酸、2，2-二氯乳酸、酰化氨基酸、己二酸、褐藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、羟基乙酸、hipuric acid、氢溴酸、盐酸、(+)-1-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-1-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-1-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；以及碱包括氨水、L-精氨酸、benethamine、苄星青霉素G、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。 
参见，例如，S.M.Berge等″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci. 1977，66：1-19，其在此引入作为参考。合适酯的例子包括C1-7烷基、C5-7 环烷基、苯基、取代苯基和苯基C1-6烷基的酯。优选的酯包括甲酯。 
本发明包括本发明化合物的前药。通常，这些前药是本发明化合物的功能性衍生物，其在体内很容易转化为所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语″给药″应包括用在此具体公开的化合物或没有具体公开的但在给予患者后在体内转化为具体化合物的化合物治疗各种疾病。类似地，当提及到本发明的化合物时，除式(I)或(II)的具体化合物外，术语″化合物″应该包括给药后在体内转换为具体公开化合物的化合物(或前药)，即使这种前药没有在此明确公开。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法例如描述在″Design of Prodrugs″，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中。 
W是CR7的化合物根据方案1和2中所列的合成方法进行制备，这些化合物的例子如下所示： 
实施例                   化合物 
1  2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑； 
2  2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
3  2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑； 
4  5-叔丁基-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
5  5-叔丁基-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
6  4，5-二甲基-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
7  5-叔丁基-2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
8  5-叔丁基-2-{3-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
9  (1-{3-[4-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氯-苯氧基]-丙基}-吡 咯烷-3-基)-二甲胺； 
10  5-氯-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-6-甲基-1H-苯并咪唑； 
11  2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
12  5-甲基-2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-萘-1-基}-1H-苯并咪唑； 
13  4-[3-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯氧基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁烷-1-酮； 
14  5-氯-2-[3-氯-4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-6-氟-1H-苯并咪唑； 
15  5-叔丁基-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
16  2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑； 
17  2-{2-氯-4-[2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
18  5-氯-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-6-甲基-1H-苯并咪唑； 
19  6-氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
20  5-叔丁基-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
21  5-氯-2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
22  2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑； 
23  5-氯-6-甲基-2-[3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
24  5-氯-6-氟-2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
25  2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-甲基-1H-苯 并咪唑； 
26  5，6-二氟-2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
27  2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
28  2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑； 
29  5，6-二甲基-2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
30  2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑； 
31  2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
32  5-叔丁基-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
33  2-{3-甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑； 
34  5-氯-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-6-氟-1H-苯并咪唑； 
35  5，6-二氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
36  5-氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
37  5-氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-6-氟-1H-苯并咪唑； 
38  5-氯-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
39  2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-甲基-1H-苯并咪唑； 
40  5，6-二氯-2-{3-氯-4-{3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
41  5-氯-6-甲基-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯 基}-1H-苯并咪唑； 
42  2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-甲基-1H-苯并咪唑； 
43  5-氯-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
44  2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑； 
45  5-氯-6-氟-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
46  5-甲基-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
47  2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
48  2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
49  2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
50  5-氯-6-氟-2-{3-甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
51  2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-甲氧基-1H-苯并咪唑； 
52  5-叔丁基-2-{3，5-二溴-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
53  2-{2-甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑； 
54  2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑； 
55  2-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
56  (2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)苯基-甲酮； 
57  6-氯-2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
58  5-叔丁基-2-{3-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
59  2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑； 
60  5-氯-6-甲基-2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
61  5-氯-2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
62  5-氯-6-氟-2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
63  5-叔丁基-2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
64  5-甲基-2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
65  2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
66  6-氯-2-{2-氟-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
67  5-氟-2-{2-甲基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
68  4-氯-2-{2-甲基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
69  6-氯-4-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
70  5-氯-2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-6-氟-1H-苯并咪唑； 
71  2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-3H-萘并[1，2-d]咪唑； 
72  4，6-二甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
73  2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
74  2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-氟-4-甲基- 1H-苯并咪唑； 
75  2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基)-3H-萘并[1，2-d]咪唑； 
76  6-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]苯并[1，2-d]咪唑； 
77  6-氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
78  2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
79  4，6-二甲基-2-{3-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
80  5-氯-2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
81  2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
82  {2-(6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苄基}-二甲基-胺； 
83  {2-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苄基}-二甲基-胺； 
84  4-{3-[4-(6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧基]-丙基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮； 
85  4-{3-[4-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧基]-丙基}-1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮； 
86  5-叔丁基-2-{2-甲基-4-[3-(2-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
87  5-叔丁基-2-{2-甲基-4-[3-(2-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
88  6-氯-4-甲基-2-[2-甲基-4-(3-哌啶-4-基-丙氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑； 
89  5-氟-4-甲基-2-[2-甲基-4-(3-哌啶-4-基-丙氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑； 
90  6-氯-2-{4-[3-(1-乙基-哌啶-4-基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
91  {2-[3-氯-4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯氧基]-乙基}-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺； 
92  6-氯-4-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
93  6-氯-4-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
94  5-氟-4-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
95  6-氟-7-甲基-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
96  7-甲基-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
97  6，7-二甲基-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
98  5-氯-7-甲基-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
99  5，7-二甲基-2-{2-甲基-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
100 5-氯-7-甲基-2-{2-甲基-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
101 6-氟-7-甲基-2-{2-甲基-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑； 
102 6-氟-7-甲基-2-{3-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；和 
176{2-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)丙氧基]苯基}甲醇。 
其中W是N的化合物按照合成路线1-6的合成方法制备，并且这类化合物的实例列述如下： 
实例                      化合物 
103 6-氯-4-甲基-2-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
104 4-甲基-2-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
105 5-氟-4-甲基-2-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
106 4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
107 4，5-二甲基-2-{6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
108 4-氯-2-{6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
109 6-氯-4-甲基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
110 4-甲基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
111 5-氟-4-甲基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
112 4，5-二甲基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
113 4，6-二甲基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
114 4-氯-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
115 2-{4-氯-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
116 2-{4-氯-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
117 6-氯-2-{4-氯-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
118 2-{4-氯-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑； 
119 2-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
120 5-氟-2-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
121 5-氟-4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
122 4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
123 6-氯-4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
124 4，5-二甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
125 4，6-二甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
126 5-氯-4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
127 5-氟-4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑； 
128 2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
129 2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
130 2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
131 2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑； 
132 2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑； 
133 2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
134 2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-叔丁基-1H-苯并咪唑； 
135 5-叔丁基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
136 2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
137 2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑； 
138 4，6-二甲基-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
139 4-甲基-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
140 4，5-二甲基-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
141 5-氟-4-甲基-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
142 6-氯-4-甲基-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
143 5-氟-4-甲基-2-{2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
144 4，5-二甲基-2-{2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
145 4，6-二甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
146 4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
147 5-氟-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
148 4-氯-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
149 4，5-二甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
150 6-氯-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
151 5-氯-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
152 5-叔丁基-2-[2-(4-哌啶-4-基-丁氧基)-吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑； 
153 4，6-二甲基-2-[2-(4-哌啶-4-基-丁氧基)-吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑； 
154 2-{2-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑； 
155 4，6-二甲基-2-{3-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
156 4-甲基-2-{3-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
157 6-氯-4-甲基-2-{3-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
158 2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
159 2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑； 
160 4-氯-2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
161 2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
162 2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑； 
163 6-氯-2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
164 5-氯-2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑； 
165 5-氟-4-甲基-2-{5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
166 5-氯-6-氟-2-{5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
167 5-叔丁基-2-{5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
168 4，5-二甲基-2-{5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
169 2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑； 
170 5-氯-2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
171 5-氯-2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-6-氟-1H-苯并咪唑； 
172 5-叔丁基-2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑； 
173 2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4-氯-1H-苯并咪唑； 
174 2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑； 
175 2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氯-1H-苯并咪唑；和 
177 {4-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-3-基}-甲醇。 
本发明化合物的药物组合物和使用方法的实施方案通过药物组合物及使用方法提供，药物组合物包含在此所述的任何化合物及其组合。 
用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物的实施方案包含治疗有效量的至少一种H4受体调节剂以及包含药学上可接受的载体，所述的至少一种H4受体调节剂选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯。 
用于在患者中抑制白细胞募集的药物组合物的实施方案包含治疗有效量的至少一种白细胞募集抑制剂以及药学上可接受的载体，所述的至少一种白细胞募集抑制剂选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯。 
抗炎组合物的实施方案包含治疗有效量的至少一种抗炎化合物以及药学上可接受的载体，所述的至少一种抗炎化合物选自式(I)和(II)的 化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯。 
在患者中用于治疗或预防炎症的方法包括给予与炎症应答有关的患者一种药物组合物，所述的药物组合物包含治疗有效量至少一种抗炎化合物，所述的至少一种抗炎化合物选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯，该方法的实施方案包括下述方法：其中所述的炎症应答是对至少一种下面病症的应答：炎性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、自身免疫疾病、淋巴疾病、皮肤骚痒和免疫缺陷疾病。 
在患者中用于治疗或预防炎症的方法包括给予与炎症应答有关的患者一种药物组合物，所述的药物组合物包含治疗有效量至少一种抗炎化合物，所述的至少一种抗炎化合物选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯，该方法的实施方案包括其中所述炎症应答是对化疗应答的方法。 
在患者中用于治疗或预防炎症的方法包括给予与炎症应答有关的患者一种药物组合物，所述的药物组合物包含治疗有效量的至少一种抗炎化合物，所述的至少一种抗炎化合物选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯，该方法的实施方案包括下述方法：其中满足下面的至少一种：所述的炎症应答是对物理刺激的应答；所述的炎症应答是对化学刺激的应答；所述的炎症应答是对感染的应答；所述的炎症应答是对与所述患者无关的物体的侵入的应答；所述的炎症应答是对免疫刺激的应答；所述的炎症应答是对非免疫刺激的应答；所述的炎症应答是对至少一种下列病症的应答：过敏、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(更具体地说，其中所述的炎性肠病是克罗恩氏病和溃疡性结肠炎中的至少一种)、牛皮癣、过敏性鼻炎、硬皮病、自身免疫性甲状腺病、免疫介导的糖尿病和狼疮；所述的炎症应答是对至少一种下列病症的应答：重症肌无力、自身免疫性神经病(更具体地说，其中所述的自身免疫性神经病是格-巴二氏神经病)、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少、颞动脉炎、抗磷脂综合症、血管炎(具 体地说，其中所述的血管炎是眶坏死性肉芽肿病)、贝切特氏病、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、白斑病、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多发性肌炎、皮肌炎、脊椎关节病(更具体地说，其中所述的脊椎关节病是强直性脊柱炎)和斯耶格伦氏综合征；所述的炎症应答是急性炎；所述的炎症应答是过敏性炎症；以及所述的炎症应答是慢性炎症。与本发明的炎症应答有关的给药包括在检测到炎症之前、出现炎症时以及炎症之后中的至少一个时间给药。 
调节H4受体的方法包括将H4受体暴露于至少一种选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯的化合物中，该方法的实施方案包括其中满足下列至少一种的方法：所述的至少一种调节H4受体的化合物作为受体拮抗剂，以及所述的至少一种调节H4受体的化合物作为受体部分激动剂。 
如果给予一种以上的活性剂，例如式(I)或(II)的化合物，那么所述的治疗有效量可以是共同有效量。 
本发明的一个实例是一种药物组合物，其通过将至少一种选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯的苯并咪唑化合物与药学上可接受的载体混合而制备。本发明的一个实例是一种制备药物组合物的方法，其包括将至少一种选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯的苯并咪唑化合物与药学上可接受的载体混合。 
本发明的另一实例是组合物在制备用于治疗在此所述任何一种疾病的药物中的用途，该组合物包含至少一种选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯的苯并咪唑化合物，这些疾病中的一种是炎症。本发明的另一实例是组合物在制备用于治疗或预防在此所述任何一种疾病的药物中的用途，该组合物包含至少一种选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯的苯并咪唑化合物，这些疾病中的一种是炎症。 
本发明的化合物可以根据本领域熟练技术人员已知的方法和/或本 发明的方法进行制备，例如在下面方案和实施例中所述的那些以及通过母体或组合方法。为了获得在此所述的各种化合物，可以使用携带最终所需取代基的起始物质，虽然视情况而定反应流程有或者没有保护。起始物质可以从商业来源处获得或通过本领域熟练技术人员已知的方法合成。或者，有可能必须使用合适的基团以代替最终所需的取代基，该合适的基团可以在所述反应流程中被携带并且视情况用所需的取代基代替。通过常规技术可以将含手性中心的任何产物分离成它的对映异构体。本领域常规熟练技术人员将能够修饰和改变在此所提供的指导以制备本发明的化合物。 
在此所述的方法的实施方案包括，当化学上有意义时，一种或多种步骤如水解、卤化、保护和脱保护。这些步骤可以根据在此所提供的教导并由本领域普通熟练技术人员完成。 
在制备本发明化合物的任何方法中，必须的和/或希望的在所涉及的任何分子上保护敏感基团或活性基团。此外，本发明的化合物可以通过使用保护基修饰；这些化合物、前体或前药也在本发明的范围内。这可以通过常规保护基实现，例如在″Protective Groups in OrganicChemistry″，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene &P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Synthesis″，3rd ed.，JohnWiley & Sons，1999中所述的那些。所述的保护基可以在适当的随后步骤中使用本领域已知的方法除去。 
                         流程1 
Figure S04835415720060608D000271
                 流程2 
Figure S04835415720060608D000281
关于流程1和2，公开了下列注解和补充。流程1和2中如下所述步骤的起始物质是市场上可买到的或很容易由本领域熟练技术人员获得。 
式(I)或(II)的化合物通过如下制备：将合适取代的二氨基苯(III)与合适取代的苯甲醛(IV′)或(IV″)在氧化条件下缩合，当苯甲醛(IV′)相对于醛基具有对位醚取代时生成式(I)的化合物(流程1)，或当苯甲醛(IV″)相对于醛基具有间位醚取代时生成式(II)的化合物(流程2)。用于此步骤的合适氧化剂包括空气、Na2S2O5、臭氧和具有类似氧化能力的化学上相容的氧化剂以及它们的混合物。 
这种缩合反应优选在加热介质中在化学相容的溶剂中进行。反应介质的温度优选在约40℃-约150℃的范围内，更优选在约80℃-约100℃的范围内。可用于此反应的溶剂包括二
Figure 048354157_5
烷、THF、三氟甲苯、甲苯、1，2-二氯乙烷、DMA和DMSO，优选DMF及其混合物。 
合适取代的苯甲醛(IV′)和(IV″)可以根据本领域已知的方法制得。在一种制备方法中，合适取代的羟基苯甲醛与合适取代的部分反应，以在化合物(IV′)和(IV″)中形成醚键。与合适取代的4-羟基苯甲醛的反应导致生成化合物(IV′)，与合适取代的3-羟基苯甲醛的反应导致生成化合物(IV″)。 
关于下列流程3-6，如下所述步骤中的起始物质是市场上可买到的或很容易由本领域熟练技术人员获得。 
                    流程3 
Figure S04835415720060608D000291
特定醛(IV′)可以如流程3所示进行制备。合适的伯醇(V)用碱如氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾或二异丙基氨基锂(LDA)在极性溶剂如DMF或THF中处理。优选的条件包括氢化钠在DMF中。然后，将所得醇盐用任选取代的6-氯烟腈处理，生成式(VII)的芳基醚。该反应在没有加热下进行或在加热至约60℃下进行。当R5是H时，式(VII)的化合物可以进一步反应，以在那个位置设置一个非氢取代基。式(VII)的化合物用强碱如LDA、2，2，6，6-四甲基哌啶锂(LTMP)或二(三甲基甲硅烷基)胺基锂(LHMDS)在约-78℃至约-50℃的温度下在溶剂如THF、乙醚或甲苯中进行处理。优选的条件包括在THF中使用LDA或LTMP。所得锂化物质用合适的亲电试剂在约-78℃至室温的温度范围内进行处理。优选的亲电试剂是甲基碘和六氯乙烷。当R5是氯化物时，那么可以在那个位置上使用亲核取代引入其它的取代基。合适的素核试剂包括C1-3醇盐以及伯胺和仲胺。在一种具体实施方案中，所述的优选亲核试剂是甲醇盐。一旦所需的取代基在位置上，那么式(VII)化合物的腈官能团用合适的还原剂如二异丁基氢化铝在溶剂如甲苯或THF中还原，生成式(IV′)的醛其中W是N。 
                     流程4 
Figure S04835415720060608D000292
关于流程4，式(VIII)的合适伯醇与合适取代的式(IX)的2-氯吡啶反应，生成式(X)的吡啶基醚，如流程3所示。优选的反应条件是在DMF 中使用氢化钠。当R5是氢时，通过式(X)的醚与强受阻碱反应，接着与如流程3中所述的合适亲电试剂反应，可以在那个位置上引入其它的取代基。优选的亲电试剂包括甲基碘和六氯乙烷。一旦所需的取代基在位置上，通过如流程3中所述那样还原氰基，式(X)的腈可以被还原成式(IV″)的醛，其中W是N。优选的还原剂包括二异丁基氢化铝。 
                         流程5 
Figure S04835415720060608D000301
关于流程5，式(XI)的二卤代吡啶，其中Hal是Cl或Br，与式(V)或(VIII)的伯醇使用上述条件反应，生成式(XII)的吡啶基醚。然后，通过用合适的烷基锂试剂在合适的溶剂如THF或乙醚中进行卤素-金属交换，接着用甲酰基同等物如DMF、N-甲酰基哌啶或氯甲酸乙酯淬灭，可以将所得的3-卤代吡啶转化为相应的式(XIII)的3-甲酰基吡啶。优选的条件是在THF中使用正丁基锂或叔丁基锂，并且优选的亲电试剂是DMF。或者，根据流程3和4中所述的直接锂化和甲酰基截留步骤，式(XII)的3-卤代吡啶可以转化为式(XIV)的醛。式(XIV)的醛，其中Hal是Br，可以进一步通过三步工序处理得到式(XV)的醛。为此，将该醛首先以合适的基团保护，例如以缩醛的形式保护。然后，该溴化物可以使用烷基锂试剂和亲电截留，如上面本流程中所述通过卤素-金属交换引入取代基E。优选的亲电试剂包括甲基碘和六氯乙烷，分别制备 式(XV)的化合物，其中E是甲基或氯。然后，如上面流程1和2所示，式(XIII)、(XIV)和(XV)的醛可以加工成本发明的化合物。 
                      流程6 
Figure S04835415720060608D000311
关于流程6，通过在合适的溶剂如1，2-二氯乙烷或甲醇中使用合适的还原剂如NaCNBH3或Na(OAc3)BH进行还原性胺化反应，式(XIV)的醛可以转化为式(XVI)的氨基甲基类似物。任选的添加剂可以包括乙酸或路易斯酸如氯化锌。然后，通过进行如上所述的卤素-金属交换反应和猝灭步骤，式(XVI)的胺可以转化为式(XVII)的醛。根据流程1，可以将式(XVII)的醛加工成本发明的化合物。 
当本发明化合物的制备方法生成立体异构体的混合物时，这些异构体可以通过常规技术如拆分进行分离，例如形成非对映体盐，包括其变体的动力学拆分方法，例如动态拆分、优先结晶、生物转化、酶催化转化和制备色谱技术。所述的化合物可以以外消旋的形式被制备，或者通过对映专一性合成或拆分的方法可以制得单独的对映异构体。所述的化合物例如可以通过标准技术拆分为它们的对映异构体，例如通过与光学活性的酸如(-)-二-对甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰基-1-酒石酸形成盐，接着分级结晶并再生游离碱，可以制得一对非对映体。所述的化合物还可以通过如下方法拆分：形成非对映体的酯或酰胺，接着色谱分离并除去手性助剂。或者，所述的化合物可以使用手性HPLC柱进行分离。 
为便于提供更简明的说明，在此给出的一些定量表达式没有用术语″约″来限制。可以理解，不管术语″约″是否已明确使用，在此所给出的每一数量是指实际的给定值，同时它还指本领域普通熟练技术人 员在合理推断的基础上获得的这些给定值的近似值，包括由于这些给定值的实验和/或测量条件所导致的近似值。 
H4受体在免疫细胞(包括某些白细胞和肥大细胞)中的表达使其成为介入治疗一系列免疫和炎性疾病(例如过敏性、慢性或急性炎症)的重要靶点。具体地说，H4受体配体可用于治疗或预防各种哺乳动物的疾病状态。 
因此，本发明公开的化合物(H4受体的部分激动剂或拮抗剂)和组合物用于改善与下列疾病有关的症状以及用于治疗和预防下列疾病：炎性疾病、过敏性疾病、皮肤疾病、自身免疫疾病、淋巴疾病和免疫缺陷疾病(包括上面所给出的更具体的疾病)。所公开的化合物在化疗中或在治疗皮肤骚痒中还可用作佐剂。 
本发明的一个方面包括(a)包含选自式(I)和(II)化合物、其对映异构体、非对映异构体和外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯的苯并咪唑化合物(优选的化合物如在此所述)以及药学上可接受的载体的药物组合物；(b)包装药物，该包装药物包含(1)包含选自式(I)和(II)化合物、其对映异构体、非对映异构体和外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯的苯并咪唑化合物，或一种或多种优选的化合物(如在此所述)以及药学上可接受的载体的药物组合物，和(2)给予所述组合物用于治疗或预防H4-介导的疾病的使用说明书。 
本发明的实施方案提供在患者中治疗H4-介导的病症的方法，所述方法包括给予该患者药学有效量的一种组合物，该组合物包含至少一种选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯的苯并咪唑化合物以及其它公开的或优选的化合物。在这些病症中，涉及H4受体的作用。例如，本发明提供一种在患者中治疗H4-介导的病症的方法，所述方法包括给予该患者药学上有效的H4-拮抗量的一种组合物，该组合物包含至少一种选自式(I)和(II)的化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体以及其药学上可接受的盐、酰胺和酯的苯并咪唑化合物。在此所使用的术语″治疗″疾病以及其语法有关的术语是指消除或改善其原因和/或作用。在此所使用的术语″抑制″疾病或现象的发生，及其语法上有关的术语，术语″预防″疾病或病症以及其语法上有关的术语，是指预防、延迟或减少这种发病的可能性。 
拮抗剂的作用还可由反激动剂产生。反激动描述了化合物有效地关闭显示构成型活性的受体的性质。构成型活性可在被迫过度表达人H4受体的细胞中发现。用cAMP-刺激剂如毛喉素处理后，可通过检测cAMP水平或通过测定对cAMP水平敏感的报道基因，测定构成型活性。毛喉素处理后，过度表达H4受体的细胞显示的cAMP水平比不表达细胞的要低。起H4激动剂作用的化合物在H4-表达细胞中剂量依赖性降低毛喉素刺激后的cAMP水平。起H4反激动剂作用的化合物在H4-表达细胞中剂量依赖性刺激cAMP水平。起H4拮抗剂作用的化合物将阻断H4激动剂诱发的cAMP抑制或H4反激动剂诱发的cAMP升高。 
本发明的其它实施方案包括公开的化合物，所述公开的化合物是哺乳动物组胺H4受体功能抑制剂、体内或体外炎症或炎性反应抑制剂、哺乳动物组胺H4受体蛋白表达调节剂、体内或体外多形核白细胞激活抑制剂或上述的组合，以及使用公开的化合物进行治疗、预防和诊断的相应方法。 
在此使用的术语″单位剂量″以及它们语法上的等同形式是指物理上分散的适合作为人患者以及其它动物单一剂量形式的单位，其中每一单位含有预定药理学有效量的活性组分以产生所需的药理学作用。本发明的新单位剂型的规格由活性组分的特性确定并直接取决于该活性组分的特性，并且受混合这样一种活性组分的领域的限制，其中这种活性组分是用于人和其它动物治疗用途的。 
所述的药物组合物可以使用常规的药物赋形剂以及混合技术进行制备。合适的单位剂型的例子是片剂、胶囊、丸剂、粉剂、粉状品袋、粒剂、糯米纸等，任何单位剂型以及液体溶液和悬浮液的分离倍数。一些液体形式是含水的，而液体形式的其它实施方案是非水的。口服剂型可以是酏剂、糖浆、胶囊、片剂等。固体载体的例子包括在制备丸剂或片剂过程中通常使用的那些物质，例如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢钙、甘露醇等，增稠剂例如西黄蓍胶和甲基纤维素USP、精细粉碎的SiO2、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁等。典型的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。如果需要，所有赋形剂可以与稀释剂(例如，碳酸钠和碳酸钙，磷酸钠和磷酸钙，以及乳糖)，崩解剂(例如，玉米淀粉和褐藻酸)，造粒剂，润滑剂(例如，硬脂酸镁、 硬脂酸和滑石粉)，粘合剂(例如，淀粉和明胶)，增稠剂(例如，石蜡、蜡类和凡士林)，调味剂，着色剂，防腐剂等通过制备剂型的本领域普通数量技术人员已知的那些常规技术进行混合。可以存在包衣，并且包衣例如包括单硬脂酸甘油酯和/或二硬脂酸甘油酯。口服胶囊包括硬胶囊，其中活性成分与固体稀释剂混合，和软胶囊，其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。 
使用水或另外的无菌载体可以制备肠胃外剂型。肠胃外溶液可以包装在适合于再分成单独剂量的容器中。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内给药方法，本发明的化合物通常以无菌水溶液或悬浮液的形式提供，使用时缓冲成合适的pH和等渗性。合适的含水赋形剂包括林格溶液和等渗氯化钠。含水悬浮液可包含悬浮剂如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和润湿剂(例如卵磷脂)。含水悬浮液的合适防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙酯。肠胃外制剂包括药学上可接受的含水或非水溶液、分散液、悬浮液、乳液以及用于制备它们的无菌粉剂。载体的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油和可注射有机酯如油酸乙酯。通过使用包衣如卵磷脂、表面活性剂或保持合适的粒径，可以保持流动性。固体剂型的载体包括(a)填料或膨胀剂，(b)粘合剂，(c)润湿剂，(d)崩解剂，(e)溶液缓凝剂，(f)吸收促进剂，(g)吸附剂，(h)润滑剂，(i)缓冲剂和(j)气雾剂基质。 
组合物还可以含有佐剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂；抗菌剂例如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚和山梨酸；等渗剂如糖或氯化钠；吸收延缓剂如单硬脂酸铝和明胶；以及吸收促进剂。 
生理上可接受的载体在本领域中是公知的。液体载体的例子是溶液其中本发明的化合物形成溶液、乳液和分散液。相容的抗氧化剂，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，可以在固体和/或液体组合物中存在，还可以存在甜味剂。 
本发明的药物组合物可以包括典型地在乳剂组合物中使用的合适乳化剂。这样的乳化剂例如描绘在标准出版物H.P.Fiedler，1989，Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie，Kosmetic und agrenzendeGebiete，Cantor ed.，Aulendorf，Germany、Handbook of PharmaceuticalExcipients，1986，American Pharmaceutical Association，Washington， DC，and the Pharmaceutical Society of Great Britain，London，UK中，这些文献在此引入作为参考。胶凝剂也可以加入到本发明的组合物中。胶凝剂的例子是聚丙烯酸衍生物，例如卡波姆，更特别地，各种类型的卡波泊尔，其用量典型地在约0.2％-约2％之间。悬浮液可以制备成乳剂、软膏，包括无水软膏、油包水乳剂、水包油乳剂、乳剂凝胶或凝胶。 
可以预料，本发明的化合物可以通过口服或肠胃外途径给予，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠、脑池内、阴道内、膀胱内、局部给药以及通过吸入(口腔或鼻内，优选以喷雾剂的形式)。对于口服给药，本发明的化合物通常以片剂、胶囊或溶液或悬浮液的形式提供。给药的其它方法包括控释制剂，例如皮下植入物和经皮贴片。 
本发明化合物的有效剂量可以通过常规方法确定。任何具体患者所需的具体剂量水平将取决于许多因素，包括病症的严重程度、需要治疗症状的类型、给药途径、患者的体重、年龄和一般情况、以及其它药物的给予。 
通常，可以预料，日剂量(不管以单次剂量给药还是以分开剂量给药)将在约0.01mg至约1000mg每日的范围内，更通常在约1mg至约500mg每日的范围内，以及最通常在约10mg至约200mg每日的范围内。以每单位体重剂量的形式表示，预计典型的剂量将在约0.0001mg/kg至约15mg/kg之间，尤其是在约0.01mg/kg至约7mg/kg之间，以及最尤其是在约0.15mg/kg至2.5mg/kg之间。 
预计的口服剂量在约0.01至500mg/kg每日的范围内，更优选在约0.05至约100mg/kg每日的范围内，并且可以以1-4次的分剂量给药。本发明的一些化合物可以以约0.05至约50mg/kg每日的剂量范围口服给药，而本发明其它的化合物可以以0.05至约20mg/kg每日的剂量范围口服给药。灌注剂量可以在约1.0至约1.0×104μg/(kg.min)抑制剂的范围内，该抑制剂与药物载体混合在一起使用，灌注时间可以持续数分钟至几天。对于局部给药，本发明的化合物可以与药物载体混合在一起，其中相对于赋形剂，药物的浓度为约0.1至约10％。胶囊、片剂或其它制剂(如液体和薄膜包衣片剂)可以在0.5至200mg之间，例如1、3、5、10、15、25、35、50、60和100mg并且可以根据己知方法给药。对于正常体重的成年人来说，日剂量例如在10mg至5000mg 之间。 
实施例
常规实验
NMR光谱在Bruker model DPX400(400MHz)或DPX500(500MHz)光谱仪上获得。下面的1H NMR数据的形式是：相对于四甲基硅烷对照以ppm为单位的低场化学位移(多重性，耦合常数J以Hz为单位，积分)。 
质谱在Hewlett Packard(Agilent)series 1100 MSD上使用电喷雾电离(ESI)以所示的阳极模式或阴极模式获得。分子式的″计算质量″是指化合物的单种同位素质量。 
提纯方法1：反相HPLC 
HPLC停留时间以分钟为单位，使用下面所述的方法和条件。 
仪器：Agilent HP-1100 
溶剂：乙腈(0.05％TFA)/H2O(0.05％TFA) 
流速：0.75mL/min 
梯度：1min以1％H2O；7min线性斜坡至99％H2O；4min在 
      99％H2O时。 
柱子：Zorbax Eclipse XDB-C8(5μm，4.6×150mm) 
温度：35℃ 
波长：在220nM和254nM二波长检测 
提纯方法2：正相色谱 
2-芳基苯并咪唑通过硅胶色谱进行提纯，使用二氯甲烷，然后含10％甲醇的二氯甲烷，随后含10％(2.0M氨水在甲醇中)的二氯甲烷进行洗脱。将反应混合物没有后处理的情况下就装载到硅胶上。 
实施例1 
Figure S04835415720060608D000361
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二甲基-1H-苯 并咪唑. 
一般步骤1. 
A.2-氯-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲醛.将1-溴-3-氯丙烷(2.55g，16.2mmol，1.0当量)加入到2-氯-4-羟基苯甲醛(2.54g，16.2mmol，1.0当量)和K2CO3(4.48g，32.4mmol，2.0当量)在乙腈(41mL)中的溶液中。将混合物在65℃加热18h，然后冷却至室温(室温)，接着通过硅藻土过滤。滤液在减压下浓缩，得到粗产物，其用柱色谱(硅胶，含5％乙酸乙酯的己烷)提纯，得到3.19g无色油(66％)。 
                                                        1H NMR(400MHz，CD3OD)：10.3(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，1H)，7.10(d，J＝4.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，4.23(t，J＝8.0Hz，2H)，3.76(t，J＝8.0Hz，2H)，2.31-2.22(m，2H). 
一般步骤2. 
B.2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯甲醛.N-甲基哌嗪(2.16g，21.5mmol，2.0当量)、2-氯-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲醛(3.19g，10.8mmol，1.0当量)、K2CO3(4.46g，32.3mmol，3.0当量)和KI(1.02g，5.38mmol，0.5当量)在正丁醇(22mL)中在90℃搅拌18h。反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，接着浓缩，得到粗产物，其用方法2提纯，得到2.04g(63％)橙色油。 
                                                   1H NMR(400MHz，CD3OD)：10.3(s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.00(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，4.15(t，J＝8.0Hz，2H)，3.00-2.30(br s，10H)，2.29(s，3H)，2.05-1.90(m，2H). 
一般步骤3. 
C.2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑.2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯甲醛(91.5mg，0.31mmol，1.0当量)和3，4-二甲基-苯-1，2-二胺(42mg，0.31mmol，1.0当量)与Na2S2O5(76mg，0.40mmol，1.3当量)在DMF(0.25M)中在90℃搅 拌12h。将反应混合物直接装填在硅胶上，根据方法2进行提纯，得到98mg(76％)标题化合物。 
                                              MS(电喷雾)：计算分子量C23H29ClN4O，412.20；m/z实测值，413.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.68(br s，1H)，7.33(br s，1H)，7.15(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，4.13(t，J＝6.1Hz，2H)，2.60-2.39(m，13H)，2.39(s，3H)，2.30(s，3H)，2.05-1.95(m，2H). 
实施例2 
Figure S04835415720060608D000381
2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
A.3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇.向1N氢化铝锂在THF(40mmol)中的回流溶液中滴加N-BOC-4-哌啶丙酸(3.0g，11.6mmol)在THF(30mL)中的溶液。将反应混合物加热3h，然后冷却至室温。紧接着进一步冷却至0℃，缓慢地加入水(1.5mL)，接着在15min内将反应混合物温热至室温。将混合物再次冷却至0℃，接着缓慢地加入10％NaOH(1.5mL)。紧接着在15min内温热至室温，混合物再次冷却至0℃并加入更多的水(4.5mL)。在18h内将所得混合物温热至室温，然后通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩，残余物用方法2提纯，得到黄色油形式的1.9g(100％)3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇。 
                                                   MS(电喷雾)：计算分子量C9H19NO，157.15；m/z实测值，158.1[M+H]+. 1H NMR(400MHz，CD3OD)：3.45-3.41(m，2H)，2.77-2.74(m，2H)，1.89-1.85(m，2H)，1.64-1.61(m，2H)，1.47-1.43(m，2H)，1.21-1.12(m，5H). 
B.2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯甲醛.向冰冷却下的2-氯-4-羟基苯甲醛(507mg，3.2mmol，1.0当量)、三苯膦(1.02g，3.9mmol，1.2当量)和3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇(508mg，3.9mmol，1.2 当量)在THF(15mL)中的溶液中加入偶氮二乙酸二乙酯(DEAD；0.6mL，3.2mmol，1.0当量)。将反应混合物温热至室温接着搅拌16h。反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，接着浓缩。通过方法2提纯，得到768mg(80％)所需的醛。 
                                         MS(电喷雾)：计算分子量C16H23NO2，261.17；m/z实测值，262.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.85(s，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，2H)，6.97(d，J＝8.6Hz，2H)，4.01(t，J＝6.4Hz，2H)，2.84-2.82(m，2H)，2.25(s，3H)，1.92-1.78(m，4H)，1.71-1.69(m，2H)，1.41-1.37(m，2H)，1.29-1.26(m，3H). 
C.2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑.2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯甲醛和3-甲基-苯-1，2-二胺与Na2S2O5在DMF中在90℃搅拌12h。反应混合物通过方法2提纯，得到129mg(73％)标题化合物。 
                                           MS(电喷雾)：计算分子量C23H28ClN3O，397.19；m/z实测值，398.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.69(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46-7.35(m，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.06-7.01(m，2H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H)，2.95-2.85(m，2H)，2.59(s，3H)，2.27(s，3H)，2.10-1.95(m，2H)，1.86-1.76(m，4H)，1.50-1.49(m，2H)，1.32-1.25(m，3H). 
实施例3 
Figure S04835415720060608D000391
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑. 
本化合物通过一般步骤3中所述的方法使用2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯甲醛(200mg，0.68mmol，1.0当量)、4-三氟甲氧基-苯-1，2-二胺(119mg，0.62mmol，0.92当量)和Na2S2O5(167mg，0.88mmol，1.3当量)进行制备。通过方法2提纯，得到72mg(23％)标题化 合物。 
                                        MS(电喷雾)：计算分子量C22H24ClF3N4O2，468.15；m/z实测值，469.4[M+H]+.1HNMR(400MHz，CD3OD)：7.82(d，J＝8.7Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(d，J＝1.6Hz，1H)，7.1(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，4.17(t，J＝5.7Hz，2H)，2.88-2.38(m，10H)，2.32(s，3H)，2.10-1.95(m，2H). 
实施例4 
Figure S04835415720060608D000401
5-叔丁基-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
本化合物通过实施例1中所述的方法，使用3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯甲醛(62mg，0.20mmol，1.0当量)、4-叔丁基-苯-1，2-二胺(33mg，0.20mmol，1.0当量)和Na2S2O5(50mg，0.26mmol，1.3当量)按一般步骤3进行制备。通过方法2提纯，得到31mg(34％)标题化合物。 
                                                 MS(电喷雾)：计算分子量C26H35ClN4O，454.25；m/z实测值，455.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.12(d，J＝2.2Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.6(s，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，4.19(t，J＝6.0Hz，2H)，2.84-2.74(m，10H)，2.40(s，3H)，2.08-1.97(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.41(s，9H). 
实施例5 
Figure S04835415720060608D000402
5-叔丁基-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
本化合物通过实施例2中所述的方法使用3-甲基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯甲醛(98.6mg，0.36mmol，1.0当量)、4-叔丁基-苯-1，2-二胺(59mg，0.36mmol，1.0当量)和Na2S2O5(89mg，0.47mmol，1.3当量)按步骤C进行制备。通过方法2提纯，得到116mg(77％)标题化合物。 
                                             MS(电喷雾)：计算分子量C27H37N3O，419.29；m/z实测值，420.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.90-7.82(m，2H)，7.60-7.50(m，1H)，7.52-7.40(m，1H)，7.33(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.02(d，J＝9.1Hz，1H)，4.07(t，J＝6.2Hz，2H)，2.92-2.85(m，2H)，2.30(s，3H)，2.28(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.55-1.45(m，2H)，1.49(s，9H)，1.49-1.26(m，3H). 
实施例6 
Figure S04835415720060608D000411
4，5-二甲基-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
本化合物通过实施例1中所述的方法使用3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯甲醛(180mg，0.65mmol，1.0当量)，3，4-二甲基-苯-1，2-二胺(89mg，0.65mmol，1.0当量)，和Na2S2O5(161mg，0.85mmol，1.3当量)按一般步骤3进行制备。通过方法2提纯，得到192mg(75％)标题化合物。 
                                                 MS(电喷雾)：计算分子量C24H32N4O，392.26；m/z实测值，393.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.95-7.85(m，2H)，7.35-7.23(m，1H)，7.08-7.00(m，2H)，4.12(t，J＝6.0Hz，2H)，2.64-2.37(m，16H)，2.29(s，6H)，2.10-2.00(m，2H). 
实施例7 
Figure S04835415720060608D000421
5-叔丁基-2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
本化合物通过实施例1中所述的方法使用3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯甲醛(53mg，0.19mmol，1.0当量)、4-叔丁基-苯-1，2-二胺(32mg，0.19mmol，1.0当量)和Na2S2O5(48mg，0.25mmol，1.3当量)按一般步骤3进行制备。通过方法2提纯，得到75mg(92％)标题化合物。 
                                                 MS(电喷雾)：计算分子量C26H36N4O，420.29；m/z实测值，421.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.68-7.56(m，3H)，7.54(br d，J＝8.2Hz，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.02(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，4.07(t，J＝6.1Hz，2H)，3.00-2.26(m，10H)，2.26(s，3H)，1.85-1.75(m，2H)，1.75-1.65(m，2H)，1.40(s，9H). 
实施例8 
Figure S04835415720060608D000422
5-叔丁基-2-{3-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
A.3-(4-氯-丁氧基)-苯甲醛.本中间体通过一般步骤1中所述的方法使用3-羟基苯甲醛(2.0g，16.4mmol，1.0当量)、1-溴-4-氯丁烷(1.62mL，16.4mmol，1.0当量)和K2CO3(4.53g，33mmol，1.0当量)进行制备。提纯，得到2.57g(79％)所需产物。 
                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.98(s，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.40-7.37(m，1H)，7.27-7.25(m，1H)，4.09-4.03(m，2H)，3.66-3.58(m，2H)，2.03-1.93(m，4H). 
B.5-叔丁基-2-[3-(4-氯-丁氧基)苯基]-1H-苯并咪唑.本中间体通过一般步骤3中所述的方法使用3-(4-氯-丁氧基)-苯甲醛(500mg，2.52mmol，1.0当量)、4-叔丁基-苯-1，2-二胺(414mg，2.52mmol，1.0当量)和Na2S2O5(622mg，3.3mmol，1.3当量)进行制备。将反应混合物加载到硅胶柱上，用快速色谱法提纯(25％乙酸乙酯在己烷中)，得到348mg(40％)所需产物。 
                                      1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.72-7.48(m，4H)，7.47-7.35(m，2H)，7.08-7.03(m，1H)，4.17-4.10(m，2H)，3.70-3.64(m，2H)，2.03-1.96(m，4H)，1.41(s，9H). 
C.5-叔丁基-2-{3-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑.本化合物通过一般步骤2中所述的方法使用5-叔丁基-2-[3-(4-氯-丁氧基)苯基]-1H-苯并咪唑(51.2mg，0.15mmol，1.0当量)、N-甲基-高哌嗪(19μL，0.15mmol，1.0当量)、K2CO3(40mg，0.30mmol，2.0当量)和KI(12mg，0.08mmol，0.5当量)进行制备。通过方法2提纯，得到19mg(23％)标题化合物。 
                         MS(电喷雾)：计算分子量 C27H38N4O，434.30；m/z实测值，435.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.66-7.62(m，3H)，7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.37(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.06-7.02(m，1H)，4.11(t，J＝6.2Hz，2H)，2.78-2.75(m，4H)，2.69，2.65(m，4H)，2.60-2.55(m，2H)，2.32(s，3H)，1.85-1.79(m，4H)，1.75-1.68(m，2H)，1.40(s，9H). 
实施例9 
(1-{3-[4-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氯-苯氧基]-丙基}-吡咯烷-3-基)-二甲胺. 
本化合物通过实施例1中所述的方法使用一般步骤3、用5-叔丁基-2-[3-(4-氯-丁氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑(206mg，0.55mmol，1.0当量)，二甲基-吡咯烷-3-基-胺(125mg，1.09mmol，2.0当量)，K2CO3(227mg，1.64mmol，3.0当量)和KI(46mg，0.27mmol，0.5当量)进行制备。通过方法2提纯，得到137mg(55％)标题化合物。 
                                                MS(电喷雾)：计算分子量C26H35ClN4O，454.25；m/z实测值，455.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.11(d，J＝2.2Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.65-7.45(m，1H)，7.36(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.24(d，J＝8.7Hz，1H)，4.21(t，J＝6.0Hz，2H)，3.04-2.99(m，1H)，2.91-2.65(m，4H)，2.56-2.49(m，1H)，2.36-2.29(m，1H)，2.24(s，6H)，2.10-1.99(m，3H)，1.79-1.70(m，1H)，1.40(s，9H). 
实施例10 
Figure S04835415720060608D000441
5-氯-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-6-甲基-1H-苯并咪唑. 
本化合物通过实施例1中所述的方法使用一般步骤3、用3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯甲醛(61mg，0.20mmol，1.0当量)，4-氯-5-甲基-苯-1，2-二胺(31mg，0.20mmol，1.0当量)和Na2S2O5(48mg，0.25mmol，1.3当量)进行制备。通过方法2提纯，得到7.1mg(8％)标题化合物。 
                                                        MS(电喷雾)：计算分子量C23H28Cl2N4O，446.16；m/z实测值，447.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.96(d，J＝2.2Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.34(s，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，2.76-2.64(m，10H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)，1.96-1.88(m，2H)，1.80-1.73(m，2H). 
实施例11 
2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
本化合物通过实施例1中所述的方法在一般步骤3中使用3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯甲醛(94mg，0.34mmol，1.0当量)，3-甲基-苯-1，2-二胺(42mg，0.34mmol，1.0当量)和Na2S2O5(84mg，0.44mmol，1.3当量)进行制备。通过方法2提纯，得到130mg(100％)标题化合物。 
                                                         MS(电喷雾)：计算分子量C22H27FN4O，382.22；m/z实测值，383.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.86-7.78(m，2H)，7.40-7.37(m，1H)，7.12-6.97(m，3H)，3.99(t.J＝6.1Hz，2H)，3.00-2.30(m，13H)，2.25(s，3H)，1.94-1.90(m，2H). 
实施例12 
5-甲基-2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-萘-1-基}-1H-苯并咪唑.本化合物通过实施例1中所述的方法在一般步骤3中使用4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-萘-1-甲醛(63mg，0.20mmol，1.0当量)，4-甲基-苯-1，2-二胺(24mg，0.20mmol，1.0当量)和Na2S2O5(49mg，0.26mmol，1.3当量)进行制备。使用方法1将所需产物从反应混合物中分离出来，接着通过方法2进行再提纯，得到54.6mg(66％)标题化合物。 
                 MS(电喷雾)：计算分子量C26H30N4O，414.24；m/z实测值，415.62[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(d，J＝8.0Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，8.0(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78-7.65(m，4H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.2Hz，1H)，4.43(t，J＝6.0Hz，2H)，3.40(br s，4H)，3.30-3.00(m，6H)，2.88(s，3H)，2.59(s，3H)，2.36-2.30(m，2H). 
实施例13 
4-[3-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯氧基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁烷-1-酮. 
A.3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-丁氧基]-苯甲醛.在0℃下，向4-(3-甲酰基-苯氧基)-丁酸(981mg，4.72mmol，1.0当量)和N-甲基哌嗪(576mg，5.19mmol，1.1当量)在二氯甲烷中的溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI；1.18g，6.14mmol，1.3当量)和1-羟基苯并三唑水合物(HOBT，701mg，5.19mmol，1.1当量).将反应混合物温热至室温，接着在室温下搅拌2.0h，然后倒入到水中。此混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，接着在减压下浓缩。粗残余物用柱色谱(硅胶，含5％MeOH的二氯甲烷)提纯，得到847mg(62％)所需产物。 
                               1H NMR(400MHz，CD3OD)：9.72(s，1H)，7.29-7.23(m，2H)，7.22-7.19(m，1H)，7.05-6.98(m，1H)，3.87(t，J＝6.1Hz，2H)，3.43-3.31(m，4H)，2.39(t，J＝7.2Hz，2H)，2.27-2.17(m，4H)，2.08(s，3H)，1.92-1.80(m，2H). 
B.4-[3-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯氧基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁烷-1-酮.本化合物通过一般步骤3中所述的方法，使用3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-4-氧代-丁氧基]-苯甲醛(81.2mg，0.28mmol，1.0当量)，4-叔丁基-苯-1，2-二胺(46mg，0.28mmol，1.0当量)和Na2S2O5(69mg， 0.36mmol，1.3当量)进行制备。通过方法2提纯，得到77mg(64％)标题化合物。 
MS(电喷雾)：计算分子量C26H34N4O2，434.27；m/z实测值，435.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.69-7.62(m，3H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45-7.37(m，2H)，7.06(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，4.13(t，J＝6.1Hz，2H)，3.70-3.50(m，4H)，2.62(t，J＝7.3Hz，2H)，2.49-2.40(m，4H)，2.32(s，3H)，2.16-2.09(m，2H)，1.41(s，9H). 
实施例14 
Figure S04835415720060608D000471
5-氯-2-[3-氯-4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-6-氟-1H-苯并咪唑. 
A.4-{3-[2-氯-4-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯.本化合物通过实施例1中所述的方法，在一般步骤3中使用4-[3-(2-氯-4-甲酰基-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.6mmol，1.0当量)，4-氯-5-氟-苯-1，2-二胺(421mg，2.6mmol，1.0当量)和Na2S2O5(648mg，3.4mmol，1.3当量)进行制备。通过方法2提纯，得到256mg(15％)标题化合物。 
                                                        MS(电喷雾)：计算分子量C25H29Cl2FN4O3，52216；m/z实测值，545.3[M+Na]+. 
B.5-氯-2-[3-氯-4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-6-氟-1H-苯并咪唑. 在室温下，向4-{3-[2-氯-4-(5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(52.7mg，0.10mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的悬浮液中加入TFA(1.0mL)，将反应混合物搅拌50min。混合物在减压下浓缩，固体残余物用二氯甲烷洗涤4次。以定量收率获得TFA盐形式的标题化合物。 
                   MS(电喷雾)：计算分子量C20H21Cl2FN4O，422.11；m/z实测值，423.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.17(d，J＝2.3Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.81(d，J＝6.4Hz，1H)，7.59(d.J＝8.7Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，4.33(t，J＝5.8Hz，2H)，3.50-3.47(m，4H)，3.36(br s，4H)，3.25(t，J＝7.4Hz，2H)，2.33-2.26(m，2H). 
实施例15 
5-叔丁基-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
本化合物通过实施例1中所述的方法，在一般步骤3中使用3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯甲醛(516mg，1.87mmol，1.0当量)，4-叔丁基-苯-1，2-二胺(307mg，1.87mmol，1.0当量)和Na2S2O5(461mg，2.43mmol，1.3当量)进行制备。通过方法2提纯，得到633mg(81％)标题化合物。 
                                                     MS(电喷雾)：计算分子量C26H36N4O，420.29；m/z实测值，421.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.90-7.85(m，2H)，7.65-7.40(m，2H)，7.33(d，J＝8.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.1Hz，1H)，4.14-4.11(m，2H)，2.90-2.28(m，16H)，2.06-2.03(m，2H)，1.39(s，9H). 
实施例16 
Figure S04835415720060608D000482
2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑. 
本化合物通过实施例2中所述的方法，步骤C中使用2-氯-4-[3-(1- 甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯甲醛(106mg，0.36mmol，1.0当量)，3，5-二甲基-苯-1，2-二胺(49mg，0.36mmol，1.0当量)和Na2S2O5(88mg，0.47mmol，1.3当量)进行制备。通过方法2提纯，得到128mg(87％)标题化合物。 
                                                 MS(电喷雾)：计算分子量C24H30ClN3O，411.21；m/z实测值，412.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(br s，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.05(t，J＝6.3Hz，2H)，2.92-2.88(m，2H)，2.54(s，3H)，2.43(s，3H)，2.29(s，3H)，2.09-2.03(m，2H)，1.85-1.76(m，4H)，1.47-1.11(m，5H). 
实施例17-56中的下列化合物使用一般步骤1、2和3如上面所述进行制备。 
实施例17 
Figure S04835415720060608D000491
2-{2-氯-4-[2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H29ClN4O，412.20；m/z实测值，413.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.75-7.65(m，1H)，7.50-7.35(m，1H)，7.20-7.13(m，2H)，7.15-7.02(m，2H)，4.06(dd，J＝9.2，4.5Hz，1H)，3.94(dd，J＝9.2，6.0Hz，1H)，2.80-2.35(m，13H)，2.35-2.20(m，4H)，2.28(d，J＝4.5Hz，3H). 
实施例18 
Figure S04835415720060608D000492
5-氯-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-6-甲基-1H-苯 并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H26Cl2N4O，432.15；m/z实测值，432.8[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.19(d，J＝2.2Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.66(br s，1H)，7.55(br s，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，4.30(t，J＝6.0Hz，2H)，3.00-2.43(m，13H)，2.42(s，3H)，2，18-2.14(m，2H). 
实施例19 
Figure S04835415720060608D000501
6-氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H26Cl2N4O，432.15；m/z实测值，433.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.70(br s，1H)，7.42(br s，1H)，7.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.08(br s，1H)，7.05(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，4.13(t，J＝6.14Hz，2H)，3.00-2.40(m，13H)，2.30(s，3H)，2.03-1.98(m，2H). 
实施例20 
Figure S04835415720060608D000502
5-叔丁基-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑。 
MS(电喷雾)：计算分子量C25H33ClN4O，440.23；m/z实测值，441.0[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.31(d，J＝2.2Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.78(br s，1H)，7.69(br s，1H)，7.55(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.42(d，J＝8.7Hz，1H)，4.40(t， J＝6.0Hz，2H)，3.00-2.55(m，10H)，2.51(s，3H)，2.35-2.22(m，2H)，1.59(s，9H). 
实施例21 
Figure S04835415720060608D000511
5-氯-2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C21H24ClFN4O，402.16；m/z实测值，403.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.86-7.83(m，2H)，7.64(d，J＝1.9Hz，1H)，7.60(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.33-7.29(m，1H)，4.21(t，J＝5.9Hz，2H)，3.20-2.77(m，10H)，2.76(s，3H)，2.10-2.03(m，2H). 
实施例22 
Figure S04835415720060608D000512
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H31ClN4O，426.22；m/z实测值，427.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.03(d，J＝2.5Hz.1H)，6.91(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.80(s，1H)，3.99(t，J＝6.1Hz，2H)，2.75-2.58(m，10H)，2.45(s，3H)，2.32(s，3H)，2.30(s，3H)，1.89-1.85(m，2H)，1.78-1.74(m，2H). 
实施例23 
5-氯-6-甲基-2-[3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H29ClN4O，412.20；m/z实测值，413.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.60-7.56(m，3H)，7.44-7.37(m，2H)，7.03-7.00(m，1H)，4.05(t，J＝6.1Hz，2H)，3.00-2.30(m，13H)，2.27(s.3H)，1.82-1.73(m，2H)，1.72-1.67(m，2H).13C NMR(TFA salt，100MHz，CD3OD)：161.0，154.0，138.5，131.9，131.7，131.3，130.2，120.0，118.2，116.7，116.2，113.4，68.7，58.0，54.2，51.7，44.2，27.8，23.5，20.8. 
实施例24 
5-氯-6-氟-2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C21H23ClF2N4O，420.15；m/z实测值，421.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.80-7.75(m，2H)，7.66(d，J＝6.4Hz，1H)，7.45(d，J＝8.9Hz，1H)，7.27(t，J＝9.3Hz，1H)，4.21(t，J＝8.0Hz，2H)，3.25(br s，4H)，3.02(br s，4H)，2.90(t，J＝7.8Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.12-2.05(m，2H). 
实施例25 
Figure S04835415720060608D000522
2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H27FN4O，382.22；m/z实测值，383.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.85-7.80(m，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.38-7.34(m，2H)，4.22(t，J＝5.9Hz，2H)，3.24(br s，4H)，2.95(br s，4H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.46(s，3H)，2.12-2.05(m，2H). 
实施例26 
Figure S04835415720060608D000531
5，6-二氟-2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C21H23F3N4O，404.18；m/z实测值，405.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.79-7.73(m，2H)，7.50-7.45(m，2H)，7.28-7.22(m，1H)，4.18(t，J＝5.9Hz，2H)，3.04-2.83(m，10H)，2.76(s，3H)，2.10-2.03(m，2H). 
实施例27 
Figure S04835415720060608D000532
2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C21H25FN4O，368.20；m/z实测值，369.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.88-7.81(m，2H)，7.71-7.66(m，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.37(t，J＝8.8Hz，1H)，4.22(t.J＝6.0Hz，2H)，3.04-2.76(m，13H)，2.10-2.03(m，2H). 
实施例28 
Figure S04835415720060608D000541
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H31ClN4O，426.22；m/z实测值，427.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.75-7.65(m，1H)，7.40-7.25(m，1H)，7.15(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.13(t，J＝6.1Hz，1H)，2.85-2.70(m，10H)，2.51(br s，3H)，2.42(s，3H)，2.40(s，3H)，2.02-1.96(m，2H)，1.88-1.86(m，2H).13C NMR(100MHz，CD3OD)：13.7，19.4，24.2，26.9，45.0，50.9，54.7，55.4，55.9，56.6，67.4，112.2，115.2，117.7，118.9，123.7，128.8，133.6，134.5，134.7，135.2，135.5，148.9，163.5. 
实施例29 
5，6-二甲基-2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝5.96.MS(电喷雾)：计算分子量C24H32N4O，392.26；m/z实测值，393.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.57-7.50(m，3H)，7.48(s，2H)，7.23-7.20(m，1H)，4.08(t，J＝5.8Hz，2H)，3.16(br s，4H)，3.01(br s，4H)，2.82-2.79(m，2H)，2.71(s，3H)，2.38(s，6H)，1.85-1.74(m，4H). 
实施例30 
Figure S04835415720060608D000551
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H29ClN4O，412.20；m/z实测值，413.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.68(d，J＝8.5Hz，1H)，7.21(br s，1H)，7.15(d，J＝2.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.13(t，J＝6.2Hz，2H)，2.70-2.40(m，16H)，2.96(s，3H)，2.06-1.98(m，2H). 
实施例31 
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H29ClN4O，412.20；m/z实测值，413.4[M+H]+ 1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.72-7.69(m，1H)，7.50-7.35(m，1H)，7.18-7.13(m，2H)，7.06-7.03(m，2H)，4.14(t，J＝6.1Hz，2H)，2.85-2.70(m，10H)，2.59(s，3H)，2.40(s，3H)，2.02-1.96(m，2H)，1.89-1.85(m，2H). 
实施例32 
Figure S04835415720060608D000553
5-叔丁基-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C25H33ClN4O，440.23；m/z实测值，441.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.76(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62-7.53(m，2H)，7.38(dd，J＝8，6，2.0Hz，1H)，7.15(d，J＝2.5Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，4.13(t，J＝6.1Hz，2H)，2.80-2.20(m，13H)，2.06-1.96(m，2H)，1.40(s，9H) 
实施例33 
Figure S04835415720060608D000561
2-{3-甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.30.MS(电喷雾)：计算分子量C23H27F3N4O2，448.21；m/z实测值，449.2[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.93(s，1H)，7.79(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69-7.66(m，3H)，7.11(d，J＝9.0Hz，1H)，4.16(t，J＝5.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.45-3.39(m，7H)，3.21-3.18(m，3H)，3.18(s，3H)，2.21-2.17(m，2H). 
实施例34 
5-氯-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-6-氟-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.41.MS(电喷雾)：计算分子量C21H23Cl2FN4O，436.12；m/z实测值，437.2 [M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.98(d，J＝2.3Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.63(d，J＝6.4Hz，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，1H)，7.17(d，J＝8.7Hz，1H)，4.19(t，J＝5.7Hz，2H)，3.39(br s，4H)，3.25-3.20(m，4H)，3.09(t，J＝7.3Hz，2H)，2.83(s，3H)，2.19-2.15(m，2H). 
实施例35 
5，6-二氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.64.MS(电喷雾)：计算分子量C21H23Cl3N4O，452.09；m/z实测值，453.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.74(s，2H)，7.60(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝2.4Hz，1H)，6.94(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.00(t，J＝5.8Hz，2H)，3.43(br s，7H)，3.19(t，J＝7.7Hz，2H)，3.05-3.04(m，1H)，2.74(s，3H)，2.10-2.02(m，2H). 
实施例36 
5-氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.09.MS(电喷雾)：计算分子量C21H24Cl2N4O，418.13；m/z实测值，419.2[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(dd，J＝1.9，0.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.8，0.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.23(d，J＝2.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，4.15(t，J＝5.9Hz，2H)，3.45(br s，4H)，3.34(br s，4H)，3.16-3.12(m，2H)，2.85(s，3H)，2.18-2.12(m，2H). 
实施例37 
Figure S04835415720060608D000573
5-氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-6-氟-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.36.MS(电喷雾)：计算分子量C21H23Cl2FN4O，436.12；m/z实测值，437.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.78(d，J＝6.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.19(d，J＝2.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，4.14(t，J＝5.8Hz，2H)，3.46(br s，4H)，3.37(br s，3H)，3.22-3.20(m，1H)，3.18-3.14(m，2H)，2.86(s，3H)，2.19-2.13(m，2H). 
实施例38 
Figure S04835415720060608D000581
5-氯-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.20.MS(电喷雾)：计算分子量C22H27ClN4O，398.19；m/z实测值，399.2[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.88(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.83-7.82(m，1H)，7.68(d，J＝1.6Hz，1H)，7.63(d，J＝8.9Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，3.24(br s，4H)，2.95(br s，4H)，2.88-2.85(m，2H)，2.77(s，3H)，2.26(s，3H)，2.11-2.05(m，2H). 
实施例39 
Figure S04835415720060608D000582
2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-甲基-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝5.93.MS(电喷雾)：计算分子量C22H27ClN4O，398.19；m/z实测值，399.3[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.10(d，J＝2.4Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.8Hz，1H)，4.24(t，J＝5.8Hz，2H)，3.34(br s，4H)，3.14(br s，4H)，3.02-2.99(m，2H)，2.80(s，3H)，2.45(s，3H)，2.18-2.12(m，2H). 
实施例40 
Figure S04835415720060608D000591
5，6-二氯-2-{3-氯-4-{3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.69.MS(电喷雾)：计算分子量C21H23Cl3N4O，452.09；m/z实测值，453.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.08(d，J＝2.3Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.81(s，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，4.25(t，J＝5.7Hz，2H)，3.55(br s，8H)，3.36-3.32(m，2H)，2.90(s，3H)，2.31-2.25(m，2H). 
实施例41 
5-氯-6-甲基-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.40.MS(电喷雾)：计算分子量C23F29ClN4O，412.20；m/z实测值，413.2[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.87(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.82-7.81(m，1H)，7.69(s，1H)，7.58(s，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，4.15(t，J＝6.0Hz，2H)，3.20(br s，4H)，2.85(br s，4H)，2.83-2.79(m，2H)，2.75(s，3H)，2.46(s，3H)，2.26(s，3H)，2.08-2.03(m，2H). 
实施例42 
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-甲基-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝5.92.MS(电喷雾)：计算分子量C22H27ClN4O，398.19；m/z实测值，399.3[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.26(t，J＝5.8Hz，2H)，3.60(br s，4H)，3.51(br s，4H)，3.31-3.27(m，2H)，2.98(s，3H)，2.58(s，3H)，2.31-2.26(m，2H). 
实施例43 
Figure S04835415720060608D000602
5-氯-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.15.MS(电喷雾)：计算分子量C21H24Cl2N4O，418.13；m/z实测值，419.2[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.07(d，J＝2.3Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.63(d，J＝1.7Hz，1H)，7.59(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.24(d，J＝8.8Hz，1H)，4.22(t，J＝5.8Hz，2H)，3.42(br s，4H)，3.29(br s.4H)，3.15-3.10(m，2H)，2.84(s，3H)，2.21-2.15(m，2H). 
实施例44 
Figure S04835415720060608D000611
2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.53.MS(电喷雾)：计算分子量C22H24ClF3N4O，452.16；m/z实测值，453.2[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.12(d，J＝2.3Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.6Hz，1H)，7.26(d，J＝8.8Hz，1H)，4.22(t，J＝5.8Hz，2H)，3.37(br s，4H)，3.21(br s，4H)，3.08-3.05(m，2H)，2.82(s，3H)，2.19-2.14(m，2H). 
实施例45 
5-氯-6-氟-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.34.MS(电喷雾)：计算分子量C22H26ClFN4O，416.18；m/z实测值，417.1[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.85(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，7.80-7.79(m，1H)，7.72(d，J＝6.3Hz，1H)，7.51(d，J＝8.6Hz，1H)，7.10(d，J＝8.7Hz，1H)，4.14(t，J＝6.0Hz，2H)，3.20(br s，8H)，2.85-2.81(m，2H)，2.76(s，3H)，2.25(s，3H)，2.09-2.04(m，2H). 
实施例46 
Figure S04835415720060608D000613
5-甲基-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.13.MS(电喷雾)：计算分子量C23H30N4O，378.24；m/z实测值，379.2[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.87(d，J＝8.6Hz，1H)，7.82-7.81(m，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.6Hz，1H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，3.29(br s，4H)，3.06(br s，4H)，2.96-2.93(m，2H)，2.79(s，3H)，2.46(s，3H)，2.26(s，3H)，2.14-2.08(m，2H). 
实施例47 
Figure S04835415720060608D000621
2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝5.70.MS(电喷雾)：计算分子量C21H25ClN4O，384.17；m/z实测值，385.2[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.13(d，J＝2.3Hz，1H)，8.00(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.53-7.48(m，2H)，7.33(d，J＝8.8Hz，1H)，4.25(t，J＝5.9Hz，2H)，3.30(br s，4H)，3.06(br s，4H)，2.96-2.92(m，2H)，2.79(s，3H)，2.15-2.10(m，2H). 
实施例48 
Figure S04835415720060608D000622
2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝5.89.MS(电喷雾)：计算分子量C22H28N4O，364.23；m/z实测值，365.2[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.90(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.85-7.84(m，1H)，7.70-7.66(m，2H)，7.52-7.47(m，2H)，7.15(d，J＝8.6Hz，1H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，3.23(br s，4H)，2.96(br s，4H)，2.87-2.84(m，2H)，2.77(s，3H)，2.27(s，3H)，2.11-2.05(m，2H). 
实施例49 
Figure S04835415720060608D000631
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝5.68.MS(电喷雾)：计算分子量C21H25ClN4O，384.17；m/z实测值，385.3[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77-7.74(m，2H)，7.56-7.53(m，2H)，7.27(d，J＝2.4Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.16(t.J＝5.9Hz，2H)，3.44(br s，4H)，3.32(br s，4H)，3.14-3.11(m，2H)，2.84(s，3H)，2.18-2.12(m，2H). 
实施例50 
5-氯-6-氟-2-{3-甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.15.MS(电喷雾)：计算分子量C22H26ClFN4O2，432.17；m/z实测值，433.2 [M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.75-7.73(m，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.09-7.07(m，1H)，4.16(t.J＝5.6Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.48(br s，8H)，3.25-3.22(m，2H)，2.86(s，3H)，2.22-2.19(m，2H). 
实施例51 
Figure S04835415720060608D000641
2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-甲氧基-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝5.85.MS(电喷雾)：计算分子量C22H27ClN4O2，414.18；m/z实测值，415.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)；8.08(d，J＝2.3Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.56(d，J＝8.9Hz，1H)，7.30(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，4.26(t，J＝5.7Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.52(br s，8H)，3.30-3.26(m，2H)，2.88(s，3H)，2.29-2.22(m，2H). 
实施例52 
5-叔丁基-2-{3，5-二溴-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.81.MS(电喷雾)：计算分子量C25H32Br2N4O，562.09；m/z实测值，563.1[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.31(s，2H)，7.70-7.62(m，3H)，4.17(t，J＝5.8Hz，2H)，3.37(br s，4H)，3.20(br s，4H)，3.18-3.15(m，2H)，2.82(s，3H)，2.22-2.16(m，2H)，1.34(s，9H). 
实施例53 
Figure S04835415720060608D000643
2-{2-甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.34.MS(电喷雾)：计算分子量C23H27F3N4O2，448.21；m/z实测值，449.3[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.11-8.08(m，2H)，7.96(d，J＝8.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.6Hz，1H)，6.89-6.87(m，2H)，4.28(t，J＝5.8Hz，2H)，4.17(s，3H)，3.58(br s，4H)，3.49(br s，4H)，3.30-3.27(m，2H)，2.97(s，3H)，2.31-2.25(m，2H). 
实施例54 
Figure S04835415720060608D000651
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.47.MS(电喷雾)：计算分子量C22H24ClF3N4O，452.16；m/z实测值，453.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.09(s，1H)，7.93(d，J＝8.7Hz，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，4.20(t，J＝5.8Hz，2H)，3.62(br s，8H)，3.40-3.36(m，2H)，2.93(s，3H)，2.29-2.20(m，2H). 
实施例55 
Figure S04835415720060608D000652
2-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝5.51.MS(电喷雾)：计算分子量C21H26N4O，350.21；m/z实测值，351.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.75-7.72(m，2H)，7.70-7.60(m，2H)，7.54-7.51(m，3H)，7.26-7.24(m，1H)，4.16(t，J＝6.0Hz，2H)，3.35(br s，4H)，3.19(br s，4H)，3.05-3.01(m，2H)，2.81(s，3H)，2.14-2.10(m，2H). 
实施例56 
Figure S04835415720060608D000661
(2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)苯基-甲酮. 
HPLC：Rt＝6.36.MS(电喷雾)：计算分子量C29H32N4O2，468.25；m/z实测值，469.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.11(s，1H)，7.90-7.77(m，4H)，7.72-7.65(m，3H)，7.58-7.52(m，3H)，7.23-7.20(m，1H)，4.15(t，J＝5.7Hz，2H)，3.57(br s，8H)，3.26-3.21(m，2H)，2.95(s，3H)，1.96-1.93(m，4H). 
实施例57-71中的下列化合物根据实施例2中所述的方法进行制备. 
实施例57 
6-氯-2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H27Cl2N3O，431.15；m/z实测值，432.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(br s，1H)，7.14(d，J＝4.0Hz，1H)，7.07-7.05(m，1H)，7.02(dd，J＝8.0，4.0Hz，1H)，4.04(t，J＝8.0Hz，2H)，2.95-2.85(m，2H)，2.58(s，3H)， 2.28(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.84-1.75(m，4H)，1.46-1.41(m，2H)，1.22-1.35(m，3H). 
实施例58 
5-叔丁基-2-{3-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C26H34ClN3O，439.24；m/z实测值，440.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.10(d，J＝2.2Hz，1H)，7.97(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.36(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，1H)，4.14(t，J＝6.2Hz，2H)，2.93-2.85(m，2H)，2.28(s，3H)，2.11-2.00(m，2H)，1.92-1.83(m，2H)，1.82-1.74(m，2H)，1.52-1.45(m，2H)，1.42-1.20(m，12H). 
实施例59 
Figure S04835415720060608D000672
2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H30ClN3O，411.21；m/z实测值，412.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.73-7.63(m，1H)，7.31(br s，1H)，7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，4.06(t，J＝6.3Hz，2H)，2.93-2.89(m，2H)，2.51(s，3H)，2.40(s，3)，2.29(s，3H)，2.00-2.15(m，2H)，1.86-1.77(m，4H)，1.48-1.42(m，2H)，1.35-1.24(m，3H). 
实施例60 
Figure S04835415720060608D000681
5-氯-6-甲基-2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.84.MS(电喷雾)：计算分子量C23H26ClN3O，397.19；m/z实测值，398.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.95(d，J＝9.0Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.57(s，1H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，4.05(t，J＝6.3Hz，2H)，3.42(d，J＝10.4Hz，2H)，2.92-2.86(m，2H)，2.89(s，3H)，2.45(s，3H)，1.96-1.93(m，2H)，1.82-1.77(m，2H)，1.60-1.52(m，1H)，1.45-1.30(m，4H). 
实施例61 
Figure S04835415720060608D000682
5-氯-2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.62.MS(电喷雾)：计算分子量C22H26ClN3O，383.18；m/z实测值，384.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.66(d，J＝2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，4.05(t，J＝6.3Hz，2H)，3.43-3.40(m，2H)，2.92-2.86(m，2H)，2.76(s，3H)，1.96-1.93(m，2H)，1.82-1.76(m，2H)，1.60-1.51(m，1H)，1.46-1.30(m，4H). 
实施例62 
Figure S04835415720060608D000683
5-氯-6-氟-2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.80.MS(电喷雾)：计算分子量C22H25ClFN3O，401.17；m/z实测值，402.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.71(d，J＝6.3Hz，1H)，7.49(d，J＝8.6Hz，1H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，4.03(t，J＝6.3Hz，2H)，3.44-3.40(m，2H)，2.92-2.86(m，2H)，2.76(s，3H)，1.96-1.93(m，2H)，1.82-1.76(m，2H)，1.60-1.51(m，1H)，1.43-1.29(m，4H). 
实施例63 
Figure S04835415720060608D000691
5-叔丁基-2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝7.16.MS(电喷雾)：计算分子量C26H35N3O，405.28；m/z实测值，406.6[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.09(d，J＝9.0Hz，2H)，7.70(s，1H)，7.71(s，2H)，7.25(d，J＝9.0Hz，2H)，4.16(t，J＝6.3Hz，2H)，3.58-3.52(m，2H)，3.03-2.97(m，2H)，2.87(s，3H)，2.06-2.03(m，2H)，1.93-1.87(m，2H)，1.71-1.63(m，1H)，1.57-1.49(m，4H)，1.44(s，9H). 
实施例64 
Figure S04835415720060608D000692
5-甲基-2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.53.MS(电喷雾)：计算分子量C23H29N3O，363.23；m/z实测值，364.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：7.96(d，J＝9.0Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝9.0Hz，2H)，4.05(t，J＝6.2Hz，2H)，3.44-3.41(m，2H)，2.92-2.86(m，2H)，2.76(s，3H)，2.45(s，3H)，1.96-1.92(m，2H)，1.82-1.76(m，2H)，1.60-1.50(m，1H)，1.45-1.33(m，4H). 
实施例65 
Figure S04835415720060608D000701
2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
HPLC：Rt＝6.28.MS(电喷雾)：计算分子量C22H27N3O，349.22；m/z实测值，350.5[M+H]+.1H NMR(500MHz，CD3OD)：8.00(d，J＝8.9Hz，2H)，7.70-7.66(m，2H)，7.51-7.47(m，2H)，7.15(d，J＝8.9Hz，2H)，4.06(t，J＝6.2Hz，2H)，3.43-3.40(m，2H)，2.92-2.85(m，2H)，2.76(s，3H)，1.96-1.93(m，2H)，1.82-1.77(m，2H)，1.60-1.50(m，1H)，1.45-1.33(m，4H). 
实施例66 
Figure S04835415720060608D000702
6-氯-2-{2-氟-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H27ClFN3O，415.18；m/z实测值，416.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.02(s，1H)，7.41(s，1H)，7.07-7.02(m，1H)，6.96-6.85(m，2H)，4.06(t，J＝6.3Hz，2H)，2.93-2.83(m，2H)，2.60(s，3H)，2.26(s，3H)，2.07-1.97(m，2H)，1.89-1.71(m，4H)，1.49-1.40(m，2H)，1.38-1.22(m，3H). 
实施例67 
Figure S04835415720060608D000703
5-氟-2-{2-甲基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪 唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H28FN3O，381.22；m/z实测值，382.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.61-7.52(m，2H)，7.29(dd，J＝9.1，2.3Hz，1H)，7.09-7.01(m，1H)，6.96-6.86(m，2H)，4.04(t，J＝6.4Hz，2H)，2.95-2.82(m，2H)，2.52(s，3H)，2.28(s，3H)，2.08-1.96(m，2H)，1.88-1.72(m，4H)，1.51-1.40(m，2H)，1.38-1.19(m，3H). 
实施例68 
Figure S04835415720060608D000711
4-氯-2-{2-甲基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H28ClN3O，397.19；m/z实测值，398.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，7.31-7.20(m，2H)，6.93(d，J＝2.3Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.04(t，J＝6.3Hz，2H)，2.94-2.84(m，2H)，2.51(s，3H)，2.28(s，3H)，2.09-1.97(m，2H)，1.89-1.72(m，4H)，1.52-1.40(m，2H)，1.37-1.21(m，3H). 
实施例69 
Figure S04835415720060608D000712
6-氯-4-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H30ClN3O，411.21；m/z实测值，412.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.54(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(br s，1H)，7.09-7.05(m，1H)，6.94(d，J＝2.3Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.06(t，J＝6.3Hz，2H)，2.96-2.86(m，2H)，2.59(s，3H)，2.49(s，3H)，2.29(s，3H)，2.10-2.00(m，2H)，1.90-1.75(m，4H)，1.52-1.43(m，2H)，1.38-1.23(m，3H). 
实施例70 
Figure S04835415720060608D000721
5-氯-2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-6-氟-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H24Cl2FN3O，435.13；m/z实测值，436.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.78(d，J＝8.7Hz，1H)，7.70(d，J＝6.6Hz，1H)，7.46(d，J＝9.3Hz，1H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H)，2.93-2.84(m，2H)，2.28(s，3H)，2.09-1.96(m，2H)，1.87-1.71(m，4H)，1.49-1.39(m，2H)，1.35-1.22(m，3H). 
实施例71 
Figure S04835415720060608D000722
2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-3H-萘并[1，2-d]咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C26H28ClN3O，433.19；m/z实测值，434.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.52-8.44(m，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，7.74(s，2H)，7.64-7.57(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.15(d，J＝2.5Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，4.01(t，J＝6.3Hz，2H)，2.89-2.78(m，2H)，2.25(s，3H)，2.03-1.90(m，2H)，1.83-1.64(m，4H)，1.43-1.33(m，2H)，1.33-1.18(m，3H). 
实施例72-81中的下列化合物根据实施例1中所述的方法进行制备。 
实施例72 
4，6-二甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H32N4O，392.26；m/z实测值，393.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.51(d，J＝8.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，6.92-6.70(m，3H)，4.07(t，J＝6.1Hz，2H)，2.72-2.40(m，19H)，2.30(s，3H)，2.02-1.98(m，2H). 
实施例73 
Figure S04835415720060608D000732
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H27ClN4O，398.19；m/z实测值，399.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.72-7.67(m，1H)，7.41(s，1H)，7.18-7.13(m，2H)，7.07-7.02(m，2H)，4.13(t，J＝6.1Hz，2H)，2.80-2.40(m，13H)，2.30(s，3H)，2.05-1.98(m，2H). 
实施例74 
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H26ClFN4O，416.18；m/z实测值，417.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.76-7.65(br s，1H)，7.47-7.33(brs，1H)，7.17(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07-7.00(m，2H)，4.13(t，J＝6.1Hz，2H)，2.68-2.40(m，13H)，2.32(s，3H)，2.08-1.97(m，2H). 
实施例75 
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基)-3H-萘并[1，2-d]咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C25H27ClN4O，434.19；m/z实测值，435.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.49(s，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74-7.68(m，3H)，7.60-7.55(m，1H)，7.48-7.43(m，1H)，7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，3.92(t，J＝6.1Hz，2H)，2.62-2.30(m，10H)，2.22(s，3H)，1.89-1.81(m，2H). 
实施例76 
Figure S04835415720060608D000742
6-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]苯并[1，2-d]咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H25ClN4O3，428.16；m/z实测值，429.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07-6.97(m，3H)，5.98(s，2H)，4.11(t，J＝6.2Hz，2H)，2.74-2.36(m，10H)，2.31(s，3H)，2.07-1.96(m，2H). 
实施例77 
Figure S04835415720060608D000751
6-氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H28Cl2N4O，446.16；m/z实测值，447.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.72(d，J＝8.6Hz，1H)，7.44(br s，1H)，7.18(d，J＝2.5Hz，1H)，7.10-7.08(m，1H)，7.05(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，4.14(t，J＝6.1Hz，2H)，2.83-2.78(m，4H)，2.75-2.69(m，6H)，2.60(s，3H)，2.39(s，3H)，2.04-1.96(m，2H)，1.90-1.84(m，2H). 
实施例78 
Figure S04835415720060608D000752
2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H29ClN4O，412.20；m/z实测值，413.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.19(d，J＝2.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.42(d，J＝7.9Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.18-7.11(m，1H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，4.19(t，J＝6.0Hz，2H)，2.84-2.66(m，10H)，2.62(s，3H)，2.36(s，3H)，2.08-1.98(m，2H)，1.89-1.82(m，2H). 
实施例79 
Figure S04835415720060608D000753
4，6-二甲基-2-{3-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C25H34N4O，406.27；m/z实测值，407.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.75-7.70(m，1H)，7.69-7.64(d，J＝7.7Hz，1H)，7.46-7.40(m，1H)，7.23(br s，1H)，7.04(m，1H)，6.90(br s，1H)，4.12(t，J＝6.2Hz，2H)，2.83-2.75(m，4H)，2.73-2.65(m，4H)，2.63-2.54(m，5H)，2.44(s，3H)，2.35(s，3H)，1.89-1.79(m，4H)，1.76-1.68(m，2H). 
实施例80 
Figure S04835415720060608D000761
5-氯-2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
实施例81 
Figure S04835415720060608D000762
2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
实施例82 
Figure S04835415720060608D000763
{2-(6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苄基}-二甲基-胺. 
A.4-溴-3-二甲氨基甲基-苯酚.在室温下，将2-溴-5-羟基-苯甲醛(5.0g，24.9mmol，1.0当量)和2.0M二甲胺的THF溶液(31mL，62 mmol，2.5当量)在二氯乙烷(50mL)中搅拌1.0h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(15.8g，75mmol，3.0当量)，混合物搅拌3.0h，然后倒入到饱和NaHCO3水溶液中。含水混合物用氯仿萃取3次，将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，接着在减压下浓缩。残余物用方法2提纯，得到2.12g(38％)标题化合物。 
1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.36(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，6.91-6.90(m，1H)，6.67-6.62(m，1H)，3.53(d，J＝1.3Hz，1H)，2.30(m，6H). 
B.{2-溴-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苄基}-二甲基-胺.在0℃下，向3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙烷-1-醇(989mg，6.3mmol，1.0当量)和甲磺酰氯(683μL，8.8mmol，1.4当量)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中加入三乙胺(1.57mL，11.3mmol，1.8当量)。将反应混合物温热至室温，接着在室温下搅拌12h，然后倒入到饱和NaHCO3水溶液中。含水混合物用含10％2-丙醇的氯仿萃取3次，将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，接着在减压下浓缩。将残余物溶于乙腈(21mL)中，接着加入4-溴-3-二甲氨基甲基-苯酚(1.44g，6.3mmol，1.0当量)和碳酸铯(4.1g，12.6mmol，2.0当量)。混合物在室温下搅拌12h，然后温热至40℃2.0h，然后50℃1.0h，最后65℃1.5h。将混合物倒入到饱和NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取两次，接着用氯仿萃取一次。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，接着在减压下浓缩。通过方法2提纯，得到814mg(40％)标题化合物。 
1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.45(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(d，J＝3.1Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，3.98(t，J＝6.4Hz，2H)，3.58(s，2H)，2.93-2.86(m，2H)，2.31(s，6H)，2.29(s，3H)，2.10-1.98(m，2H)，1.86-1.73(m，4H)，1.49-1.22(m，5H). 
C.{2-(6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苄基}-二甲基-胺.在-78℃下，向{2-溴-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苄基}-二甲基-胺(801mg，2.2mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的溶液中加入1.7M叔丁基锂的戊烷溶液(3.83mL，6.5mmol，3.0当量)，将所述溶液搅拌15min。然后，将该溶液温热至0℃，搅拌5min，然后再冷却至-78℃。加入DMF(1.68mL，21.7mmol，10.0当量)，将混 合物搅拌30min。加入水(1.0mL)，将混合物倒入到饱和NaHCO3水溶液中。含水混合物用乙酸乙酯萃取3次，将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，接着在减压下浓缩。将残余物通过方法2进行部分提纯，得到221mg 2-二甲氨基甲基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯甲醛和数种其它未识别产物的混合物。将该粗二甲氨基甲基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯甲醛(110mg)溶于DMF中，加入5-氯-3-甲基-苯-1，2-二胺(54mg，0.34mmol)和Na2S2O5(85mg，0.45mmol)。将混合物温热至90℃，搅拌3h。反应混合物通过方法2提纯，得到15.2mg标题化合物。 
MS(电喷雾)：计算分子量C26H35ClN4O，454.25；m/z实测值，455.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.47-7.42(m，1H)，7.07-6.97(m，3H)，4.04(t，J＝6.4Hz，2H)，3.58(s，2H)，2.93-2.82(m，2H)，2.56(s，3H)，2.43(s，6H)，2.27(s，3H)，2.06-1.93(m，2H)，1.87-1.70(m，4H)，1.49-1.40(m，2H)，1.36-1.21(m，3H). 
实施例83 
{2-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苄基}-二甲基-胺. 
标题化合物如实施例77中所述那样进行制备。 
                                              MS(电喷雾)： 计算分子量C26H35FN4O，438.28；m/z实测值，439.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.06(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.06(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.03-6.95(m，2H)，4.06(t，J＝6.4Hz，2H)，3.59(s，2H)，2.89-2.86(m，2H)，2.49(s，3H)，2.44(s，8H)，2.27(s，3H)，2.07-1.96(m，2H)，1.89-1.72(m，4H)，1.51-1.41(m，2H)，1.39-1.22(m，3H). 
实施例84 
4-{3-[4-(6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧基]-丙基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮. 
A.4-(3-碘-丙氧基)-2-甲基-苯甲醛.将1-溴-3-氯丙烷(5.03g，32.0mmol，1.0当量)加入到2-甲基-4-羟基苯甲醛(4.35g，32.0mmol，1.0当量)和K2CO3(8.8g，64.0mmol，2.0当量)在乙腈(75mL)中的溶液中。将混合物在65℃加热16h，然后冷却至室温，通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，残余物通过柱色谱提纯(硅胶，含10％乙酸乙酯的己烷)，得到5.58g(82％)4-(3-氯-丙氧基)-2-甲基-苯甲醛。在3天(d)内，向回流下的4-(3-氯-丙氧基)-2-甲基-苯甲醛在丙酮(100mL)中的溶液中分批加入KI(58g)。将混合物冷却至室温，接着加入水。含水混合物用乙酸乙酯萃取3次，将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，接着浓缩。粗残余物用柱色谱(硅胶，含5％乙酸乙酯的己烷)提纯，得到6.13g(77％)标题化合物。 
                                                 1H NMR(400MHz，CD3OD)：10.1(s，1H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，6.74(d，J＝2.2Hz，1H)，4.11(t，J＝5.8Hz，2H)，3.36(t，J＝6.7Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.29(m，2H). 
B.4-{3-[4-(6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧基1-丙基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮.在室温下，向搅拌下的5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g，14.0mmol，1.0当量)在DMF(45mL)中的溶液中加入60％的氢化钠(560mg，14.0mmol，1.0当量)。搅拌30min后，加入4-(3-碘-丙氧基)-2-甲基-苯甲醛(4.26g，14.0mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的溶液。将混合物搅拌16h，然后倒入到水中，接着用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含5-50％乙酸乙酯的己烷)进行部分提纯，得到4-[3-(4-甲酰基-3-甲基-苯氧基)-丙基]-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯 和数种未识别产品的混合物。将此不纯的混合物(200mg)、5-氯-3-甲基-苯-1，2-二胺(80.1mg)和Na2S2O5(97mg)在DMF(1.0mL)中在90℃搅拌3h。冷却至室温后，将反应混合物装载到硅胶上，通过方法2提纯，得到4-{3-[4-(6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧基]-丙基}-5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯和数种未识别产物的混合物。将此混合物溶于二氯甲烷(1.0mL)和TFA(1.0mL)中，接着在室温下搅拌1h。将该反应混合物装载到硅胶上，通过方法2提纯，得到91.0mg(42％)标题化合物。 
                                                 MS(电喷雾)：计算分子量C23H27ClN4O2，426.18；m/z实测值，427.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(br s，1H)，7.09-7.06(m，1H)，6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.10(t，J＝6.1Hz，2H)，3.67-3.56(m，4H)，2.98-2.89(m，4H)，2.72-2.66(m，2H)，2.59(s，3H)，2.50(s，3H)，2.12-2.01(m，2H). 
实施例85 
4-{3-[4-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧基]-丙基}-1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮. 
4-{3-[4-(6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧基]-丙基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮(95mg，0.22mmol，1.0当量)和37％的甲醛水溶液(35μL，0.44mmol，2.0当量)在二氯乙烷中在室温下搅拌1.0h。加入三乙酰氧基硼氢化钠(139mg，0.66mmol，3.0当量)，接着将混合物搅拌1.0h，然后倒入到饱和NaHCO3水溶液中。含水混合物用乙酸乙酯萃取3次，将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，接着浓缩。残余物用方法2提纯，得到34mg(35％)标题化合物。 
MS(电喷雾)：计算分子量C27H36N4O2，448.28；m/z实测值，449.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.62(br s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.6，1.7Hz，1H)，6.95(d，J＝2.3Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.09(t，J＝6.0Hz，2H)，3.65-3.59(m，4H)，2.73-2.59(m，6H)，2.52(s，3H)，2.38(s，3H)，2.11-2.02(m，2H).1.43(s，9H). 
实施例86 
5-叔丁基-2-{2-甲基-4-[3-(2-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
标题化合物如实施例84中所述那样进行制备，用3-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替5-氧代-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。 
                                        MS(电喷雾)：计算分子量C26H36N4O，420.29；m/z实测值，421.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.66-7.49(m，3H)，7.38(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，6.95(d，J＝2.2Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，4.12(t，J＝6.2Hz，2H)，3.10-2.82(m，5H)，2.60-2.32(m，7H)，2.09-1.89(m，2H)，1.43(s，9H)，1.10(d，J＝6.0Hz，3H). 
实施例87 
Figure S04835415720060608D000812
5-叔丁基-2-{2-甲基-4-[3-(2-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
标题化合物由5-叔丁基-2-{2-甲基-4-[3-(2-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑根据实施例85中所述的方法进行制备。 
                     MS(电喷雾)：计算分子量C27H38N4O，434.30；m/z实测值，435.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.69-7.47(m，3H)，7.38(dd，J＝8.6，1.9Hz，1H)，6.95(d，J＝2.3Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，4.11(t，J＝6.2Hz，2H)，3.10-2.94(m，2H)，2.84-2.70(m，2H)，2.56-2.39(m，6H)，2.31-2.19(m，4H)，2.09-1.88(m，3H)，1.43(s，9H)，1.12(d，J＝6.3Hz，3H). 
实施例88 
6-氯-4-甲基-2-[2-甲基-4-(3-哌啶-4-基-丙氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑. 
在0℃下，向(3-羟基-丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.00g，16.4mmol，1.0当量)和三乙胺(3.40mL，24.6mmol，1.5当量)在二氯甲烷中的溶液中加入甲磺酰氯(1.53mL，19.7mmol，1.2当量)。将溶液温热至室温，接着搅拌1.0h，然后倒入到饱和NaHCO3水溶液中。含水混合物用氯仿萃取3次，将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，接着浓缩。残余物通过柱色谱(硅胶，含10％甲醇的二氯甲烷)提纯。部分提纯的4-(3-甲磺酰氧基-丙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.56mmol，1.0当量)与4-羟基-2-甲基-苯甲醛(212mg，1.56mmol，1.0当量)和碳酸铯(1.01g，3.12mmol，2.0当量)在乙腈中在室温下搅拌4天(d)。混合物通过硅藻土过滤，接着将滤液浓缩。粗物质通过柱色谱(硅胶，含25％乙酸乙酯的己烷)部分提纯。将4-[3-(4-甲酰基-3-甲基-苯氧基)-丙基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(146mg，0.41mmol，1.0当量)、5-氯-3-甲基-苯-1，2-二胺(63mg，0.41mmol，1.0当量)和Na2S2O5(100mg，0.53mmol，1.3当量)在90℃下在DMF中搅拌2.5h。将混合物冷却至室温，加入水(75mL)，生成浅褐色沉淀。过滤收集固体4-{3-[4-(6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧基]-丙基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯，将其溶于二氯甲烷(2.0mL)和三氟乙酸1.0mL)的溶液中，接着在室温下搅拌1.5h。将反应混合物直接装载到硅胶上，根据方法2提纯，得到52.1mg标题化合物。 
                         MS(电喷雾)：计算分子量C23H28ClN3O，397.19；m/z实测值，398.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.42(br s，1H)，7.10-7.07(m，1H)，6.96-6.95(m，1H)，6.91(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，4.09(t，J＝6.2Hz，2H)，3.45-3.39(m，2H)，3.06-2.96(m，2H)，2.59(s，3H)，2.50(s，3H)，2.07-1.99(m，2H)，1.93-1.84(m，2H)，1.76-1.64(m，1H)，1.59-1.50(m，2H)，1.48-1.36(m，2H). 
实施例89 
5-氟-4-甲基-2-[2-甲基-4-(3-哌啶-4-基-丙氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑.标题化合物如实施例88中所述那样进行制备。 
                                             MS(电喷雾)：计算分子量C23H28FN3O，381.22；m/z实测值，382.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44-7.38(m，1H)，7.09-7.02(m，1H)，6.96(d，J＝2.3Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H)，4.09(t，J＝6.2Hz，2H)，3.44-3.36(m，2H)，3.06-2.95(m，2H)，2.52(d，J＝1.6Hz，3H)，2.50(s，3H)，2.08-1.98(m，2H)，1.94-1.83(m，2H)，1.77-1.65(m，1H)，1.59-1.50(m，2H)，1.48-1.35(m，2H). 
实施例90 
Figure S04835415720060608D000832
6-氯-2-{4-[3-(1-乙基-哌啶-4-基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
标题化合物如实施例85中所述那样进行制备，用乙醛代替甲醛水溶液。 
                                      MS(电喷雾)：计算分子量C25H32ClN3O，425.22；m/z实测值，426.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(br s，1H)，7.09-7.04(m，1H)，6.93(d，J＝2.2Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.04(t，J＝6.3Hz，2H)，3.05-2.94(m，2H)，2.59(s，3H)，2.49(s，3H)，2.45(q，J＝7.2Hz，2H)，2.05-1.94(m，2H)，1.89-1.74(m，4H)，1.50-1.21(m，5H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H). 
实施例91 
Figure S04835415720060608D000841
{2-[3-氯-4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯氧基]-乙基}-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺. 
A.4-(2-溴-乙氧基)-2-氯-苯甲醛.将1，2-二溴乙烷(5.5mL，64.0mmol，5.0当量)加入到2-氯-4-羟基-苯甲醛(2.0g，12.8mmol，1.0当量)和K2CO3(4.0g，29.0mmol，2.25当量)在乙腈(13mL)中的混合物中。混合物加热回流16h，冷却至室温，接着通过硅藻土过滤。滤波浓缩，得到粗产物，该粗产物用柱色谱(硅胶，含5％乙酸乙酯的己烷)提纯，得到2.28g(72％)标题化合物。 
                 1H NMR(400MHz，CD3OD)：10.3(d，J＝0.7Hz，1H)，7.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(ddd，J＝8.8，2.5，0.7Hz，1H)，4.48-4.42(m，2H)，3.78-3.74(m，2H). 
B.2-氯-4-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-乙氧基}-苯甲醛.向4-(2-溴-乙氧基)-2-氯-苯甲醛(1.24g，5.0mmol，1.0当量)和甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺(1.28g，10.0mmol，2.0当量)在1-丁醇中的溶液中加入K2CO3(2.10g，15mmol，3.0当量)，接着将溶液温热至90℃。搅拌16h后，将混合物倒入到水中，用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物通过方法2提纯，得到467mg(30％)标题化合物。 
1H NMR(400MHz，CD3OD)：10.3(s，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.13(d，J＝2.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.21(t，J＝5.5Hz，2H)，3.00-2.88(m，4H)，2.57-2.47(m，1H)，2.41(s，3H)，2.29(s，3H)，2.11-2.01(m，2H)，1.91-1.82(m，2H)，1.68-1.58(m，2H). 
C.{2-[3-氯-4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯氧基]-乙基}-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺.此化合物通过-般步骤3中所述的方法，使用2-氯-4-{2-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨基]-乙氧基}-苯甲醛(62.2mg，0.20mmol，1.0当量)、3-甲基-苯-1，2-二胺(26mg，0.20mmol，1.0当量)和Na2S2O5(50mg，0.26mmol，1.3当量)进行制备。通过方法2提纯，得到29mg(35％)标题化合物。 
                          MS(电喷雾)：计算分子量C23H29ClN4O，412.20；m/z实测值，413.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.73(d，J＝8.6Hz，1H)，7.49-7.40(m，1H)，7.22-7.14(m，2H)，7.11-7.04(m，2H)，4.18(t，J＝5.5Hz，2H)，3.00-2.92(m，4H)，2.62(s，3H)，2.56-2.48(m，1H)，2.41(s，3H)，2.28(s，3H)，2.11-1.99(m，2H)，1.92-1.81(m，2H)，1.70-1.55(m，2H). 
实施例92 
Figure S04835415720060608D000851
6-氯-4-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
A.4-[2-(4-甲酰基-3-甲基-苯氧基)-乙氧基]-1-甲基-哌啶 甲苯-4-磺酸盐.在0℃下，向1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(1.0g，7.0mmol，1.0当量)在甲苯(20mL)中的溶液中加入1.0M二异丁基氢化铝的己烷溶液(20mL，20mmol，2.9当量)。将该溶液温热至80℃并搅拌12h。加入甲醇(20mL)、饱和酒石酸钾钠水溶液(20mL)和含10％2-丙醇的氯仿(100mL)，接着将混合物搅拌30min。分出氯仿层，含水混合物用含10％2-丙醇的氯仿(25mL)萃取5次。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到白色固体形式的粗2-(哌啶-4-基氧基)-乙醇。将该固体 溶于二氯乙烷(20mL)中，接着加入37％的甲醛水溶液(0.60mL，6.9mmol)。搅拌30min后，加入乙酰氧基硼氢化钠(2.04g，9.6mmol)，接着将混合物搅拌1.5h。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，接着用含10％2-丙醇的氯仿(80mL)萃取6次。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-乙醇。将残余物溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，接着加入吡啶(463μL，5.7mmol)和对甲苯磺酰氯(1.1g，5.7mmol)。将溶液温热至室温并搅拌16h。反应混合物在减压下浓缩，残余物用方法2部分提纯。将所得物质，甲苯-4-磺酸2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-乙酯加入到4-羟基-2-甲基-苯甲醛(275mg，2.0mmol)和K2CO3(699mg，5.1mmol)在DMF中的混合物中。将混合物加热至100℃，接着搅拌16h。冷却至室温后，将混合物倒入到水中，接着用乙酸乙酯萃取三次。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，接着浓缩。粗产物用方法2提纯，得到409mg标题化合物。 
                                               1H NMR(400MHz，CD3OD)：10.10(s，1H)，7.80(d，J＝8.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，2H)，7.26(d，J＝7.9Hz，2H)，6.96(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.1Hz，1H)，4.27-4.22(m，2H)，3.90-3.85(m，2H)，3.75-3.65(m，1H)，3.19-3.07(m，2H)，3.03-2.86(m，2H)，2.67(s，3H)，2.65(s，3H)，2.39(s，3H)，2.07-1.83(m，4H). 
B.6-氯-4-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-1H-基并咪唑.本化合物通过一般步骤3所述的方法使用4-[2-(4-甲酰基-3-甲基-苯氧基)-乙氧基]-1-甲基-哌啶
Figure 048354157_7
甲苯-4-磺酸盐(47.5mg，0.11mmol，1.0当量)、5-氯-3-甲基-苯-1，2-二胺(27mg，0.17mmol，1.6当量)和Na2S2O5(42mg，0.22mmol，2.1当量)进行制备。通过方法2提纯，得到20mg(46％)标题化合物。 
                                             MS(电喷雾)：计算分子量C23H28ClN3O2，413.19；m/z实测值，414.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.55(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(br s，1H)，7.08-7.05(m，1H)，6.98(d，J＝2.3Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，4.21-4.17(m，2H)，3.88-3.83(m，2H)，3.57-3.47(m，1H)，2.81-2.67(m，2H)，2.59(s，3H)，2.50(s，3H)，2.33-2.20(m，5H)，2.02-1.90(m，2H)，1.76-1.60(m，2H). 
实施例93 
Figure S04835415720060608D000871
6-氯-4-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
A.3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙烷-1-醇。在0℃下，向4-(3-羟基-丙基)-1-甲基-吡啶
Figure 048354157_8
碘化物(28g，100.4mmol，1.0当量)在乙醇(200mL)中的溶液中加入硼氢化钠(5.7g，151mmol，1.5当量)。将反应混合物温热至室温，接着搅拌30min，然后倒入到水中。所述的含水溶液用乙酸乙酯萃取，接着将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到15.2g(97％)标题化合物。 
                              1H NMR(400MHz，CD3OD)：5.46-5.41(m，1H)，3.56(t，J＝6.6Hz，2H)，2.98-2.91(m，2H)，2.60(t，J＝5.9Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.21-2.14(m，2H)，2.12-2.04(m，2H)，1.71-1.62(m，2H). 
B.2-甲基-4-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-苯甲醛. 在0℃下，向3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙烷-1-醇(2.24g，14.5mmol，1.0当量)和吡啶(1.64mL，20.2mmol，1.4当量)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入对甲苯磺酰氯(3.85g，20.2mmol，1.4当量)。将反应混合物温热至室温，接着搅拌12h，然后倒入到水中。含水混合物用二氯甲烷萃取，接着将萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。残余物进行硅胶柱色谱(含10％甲醇的二氯甲烷)提纯，接着将所得油加入到4-羟基-2-甲基-苯甲醛(639mg，4.69mmol)和K2CO3(1.62g，11.7mmol)在DMF中的混合物中并加热至100℃。搅拌16h后，将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤。该硅藻土用乙酸乙酯冲洗，接着将滤液浓缩。残余物通过方法2提纯，得到356mg(9％)标题化合物。 
                                      1H NMR(400MHz，CD3OD)：10.1(s，1H)，7.78(d，J＝8.6Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.84(d，J＝2.1Hz，1H)，5.49-5.43(m，1H)，4.09(t，J＝6.3Hz，2H)，2.97-2.91(m，2H)，2.65-2.57(m，5H)，2.35(s，3H)，2.25-2.16(m，4H)，1.99-1.88(m，2H). 
C.6-氯-4-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑.本化合物通过一般步骤3中所述的方法使用2-甲基-4-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-苯甲醛(50mg，0.18mmol，1.0当量)、5-氯-3-甲基-苯-1，2-二胺(29mg，0.18mmol，1.0当量)和Na2S2O5(45.2mg，0.24mmol，1.3当量)进行制备。通过方法2提纯，得到15.7mg(21％)标题化合物。 
                                         MS(电喷雾)：计算分子量C24H28ClN3O，409.19；m/z实测值，410.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.53(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(br s，1H)，7.08-7.04(m，1H)，6.93(d，J＝2.3Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，5.49-5.44(m，1H)，4.04(t，J＝6.3Hz，2H)，2.96-2.91(m，2H)，2.64-2.56(m，5H)，2.49(s，3H)，2.35(s，3H)，2.28-2.16(m，4H)，1.96-1.88(m，2H). 
实施例94 
Figure S04835415720060608D000881
5-氟-4-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
标题化合物如实施例93中所述那样进行制备。 
                                                      MS(电喷雾)：计算分子量C24H26FN3O，393.22；m/z实测值，394.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.54(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(br s，1H)，7.05-6.95(m，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，5.50-5.46(m，1H)，4.06(t，J＝6.3Hz，2H)，2.99-2.94(m，2H)，2.65-2.59(m，2H)，2.53-2.47(m，6H)，2.36(s，3H)，2.27-2.18(m，4H)，1.98-1.90(m，2H). 
实施例95 
6-氟-7-甲基-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
A.3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苄腈.将4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁烷-1-醇(0.747g，4.37mmol，1.0当量)、3-羟基-苄腈(0.52g，4.37mmol，1.0当量)和聚合物负载的三苯膦(2.3g，8.73mmol，2.0当量)悬浮在THF(40mL)中。将混合物在N2下搅拌并冷却至0℃。通过注射器滴加偶氮二羧酸二异丙酯(1.72mL，8.73mmol，2.0当量)。6h后，将混合物过滤并浓缩。所得粗油通过方法2提纯，得到0.84g(71％)标题化合物。 
                                              MS(电喷雾)：计算分子量C17H24N2O，272.19；m/z实测值，273.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.38-7.33(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.14-7.09(m，2H)，3.96(t，J＝6.4Hz，2H)，2.88-2.80(m，2H)，2.26(s，3H)，1.94-1.84(m，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.72-1.64(m，2H)，1.52-1.42(m，2H)，1.34-1.17(m，5H). 
B.3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯甲醛.在0℃下，向搅拌下的3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苄腈(0.84g，3.09mmol，1.0当量)在甲苯(5.0mL)中的溶液中加入1.5M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(4.63mL，4.63mmol，1.5当量)。3h后，滴加甲醇(9.0mL)和1.0M H2SO4(10mL)。搅拌30min后，加入1.0M NaOH(10mL)，接着加入饱和酒石酸钾钠水溶液(40mL)和二氯甲烷(100mL)。该溶液用氯仿(50mL)萃取3次，将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，接着浓缩。所得粗油用方法2提纯，得到0.56g(66％)标题化合物。 
                                              1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.97(s，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.39-7.37(m，1H)，7.19-7.15(m，1H)，4.02(t，J＝6.6Hz，2H)，2.86-2.80(m，2H)，2.25(s，3H)，1.92-1.83(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)，1.73-1.63(m.2H)，1.54-1.44(m，2H)，1.34-1.18(m，5H). 
C.6-氟-7-甲基-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑.本化合物通过一般步骤3中所述的方法使用3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯甲醛(20mg，0.07mmol，1.0当量)、4-氟-3-甲基-苯-1，2-二胺(12mg，0.09mmol，1.0当量)和Na2S2O5(18mg，0.10mmol，1.3当量)进行制备。通过方法2提纯，得到28.7mg(54％)标题化合物。 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H30FN3O，395.24；m/z实测值，396.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.72-7.62(m，2H)，7.47-7.32(m，2H)，7.08-6.94(m，2H)，4.07(t，J＝6.3Hz，2H)，2.90-2.80(m，2H)，2.53(s，3H)，2.24(s，3H)，2.04-1.92(m，2H)，1.85-1.66(m，4H)，1.59-1.47(m，2H)，1.39-1.17(m，5H). 
实施例96-101中的下列化合物根据实施例95中所述的方法进行制备。 
实施例96 
Figure S04835415720060608D000901
7-甲基-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H31N3O，377.25；m/z实测值，378.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.86-7.71(m，2H)，7.44(br s，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.26-7.09(m，1H)，7.02(d，J＝7.3Hz，1H)，6.89(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，3.59(t，J＝6.4Hz，2H)，2.82(m，2H)，2.52(br s，3H)，2.25(s，3H)，1.89(m，2H)，1.63-1.47(m，4H)，1.28-1.07(m，7H). 
实施例97 
Figure S04835415720060608D000911
6，7-二甲基-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C25H33N3O，391.56；m/z实测值，392.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.73-7.61(m，2H)，7.46-7.36(m，1H)，7.36-7.25(m，1H)，7.09-6.98(m，2H)，4.08(t，J＝6.3Hz，2H)，2.93-2.82(m，2H)，2.53(s，3H)，2.38(s，3H)，2.26(s，3H)，2.08-1.97(m，2H)，1.86-1.68(m，4H)，1.60-1.47(m，2H)，1.39-1.17(m，5H). 
实施例98 
Figure S04835415720060608D000912
5-氯-7-甲基-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H30ClN3O，411.21；m/z实测值，412.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.73-7.62(m，2H)，7.47-7.38(m，2H)，7.09-7.02(m，2H)，4.09(t，J＝6.3Hz，2H)，2.91-2.81(m，2H)，2.68(s，3H)，2.24(s，3H)，2.05-1.93(m，2H)，1.87-1.67(m，4H)，1.60-1.48(m，2H)，1.39-1.18(m，5H). 
实施例99 
5，7-二甲基-2-{2-甲基-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C26H35N3O，405.28；m/z实测值，406.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.30-7.23(m，1H)，7.19(s，1H)，7.16-7.11(m，1H)，7.07-7.01(m，1H)，6.89(s，1H)，4.04(t，J＝6.4Hz，2H)，2.89-2.80(m，2H)，2.54(s，3H)，2.43(s，3H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H)，2.04-1.91(m，2H)，1.88-1.77(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.61-1.49(m，2H)，1.40-1.17(m，5H). 
实施例100 
Figure S04835415720060608D000922
5-氯-7-甲基-2-{2-甲基-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C25H32ClN3O，425.22；m/z实测值，426.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.40(s，1H)，7.33-7.24(m，1H)，7.17-7.10(m，1H)，7.10-7.02(m，2H)，4.04(t，J＝5.6Hz，2H)，2.91-2.80(m，2H)，2.56(s，3H)，2.28(s，3H)，2.24(s，3H)，2.04-1.92(m，2H)，1.89-1.65(m，4H)，1.63-1.48(m，2H)，1.41-1.16(m，5H). 
实施例101 
6-氟-7-甲基-2-{2-甲基-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C25H32FN3O，409.25；m/z实测值，410.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.43-7.33(s，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16-7.10(s，1H)，7.10-6.96(m，2H)，4.05(t，J＝5.4Hz，2H)，2.91-2.81(m，2H)，2.49(s，3H)，2.29(s，3H)，2.25(s，3H)，2.07-1.94(m，2H)，1.89-1.67(m，4H)，1.63-1.49(m，2H)，1.41-1.16(m，5H). 
实施例102 
Figure S04835415720060608D000932
6-氟-7-甲基-2-{3-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑. 
A.3-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基-丙氧基]-苄腈.在0℃下，向3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-丙烷-1-醇(295mg，1.7mmol，1.0当量)和聚合物负载的三苯膦(1.14g，3.41mmol，2.0当量)在THF(40mL)中的混合物中通过注射器滴加偶氮二羧酸二异丙酯(0.67mL，3.41mmol，2.0当量)。6h后，混合物通过玻璃料过滤，接着将滤液浓缩。粗油用方法2提纯，得到187mg(40％)标题化合物。 
                                          MS(电喷雾)：计算分子量C16H22N2O2，274.17；m/z实测值，275.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：7.40-7.33(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.17-7.10(m，2H)，4.09(t，J＝6.2Hz，2H)，3.61(t，J ＝ 6.2Hz，2H)，3.34-3.25(m，1H)，2.73-2.61(m，2H)，2.26(s，3H)，2.17-2.00(m，4H)，1.94-1.84(m，2H)，1.68-1.55(m，2H). 
B.6-氟-7-甲基-2-{3-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑.在0℃下，向搅拌下的3-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)丙氧基]-苄腈(0.187g，0.68mmol，1.0当量)在甲苯(5.0mL)中的溶液中加入1.5M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.02mL，1.02mmol，1.5当量)。3h后，加入甲醇(9mL)和1MH2SO4(10mL)。将混合物搅拌30min，然后加入1.0M的NaOH(10mL)，接着加入饱和酒石酸钾钠水溶液(40mL)和二氯甲烷(100mL)。搅拌30min后，混合物用氯仿(50mL)萃取3次，合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，接着浓缩。残余物用方法2部分提纯，得到106mg 3-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-丙氧基]-苯甲醛和若干其它不明产物的混合物。将粗3-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-丙氧基]-苯甲醛(53mg)、4-氟-3-甲基-苯-1，2-二胺(27mg)和Na2S2O5在DMF中的溶液在90℃下搅拌18h。将反应混合物直接装载到硅胶上，根据方法2提纯，得到28.7mg标题化合物。 
                                                    MS(电喷雾)：计算分子量C23H28FN3O2，397.22；m/z实测值，398.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.64-7.53(m，2H)，7.38-7.25(m，2H)，7.00-6.85(m，2H)，4.06(t，J＝6.1Hz，2H)，3.60-3.52(m，2H)，3.33-3.19(br s，1H)，2.58(br s，2H)，2.42(s，3H)，2.17-2.03(m，5H)，2.01-1.90(m，2H)，1.86-1.72(m，2H)，1.60-1.42(m，2H). 
实施例103 
6-氯-4-甲基-2-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯 并咪唑。 
A.6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基-丙氧基]-烟腈.在氮气氛中，向搅拌下的3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙烷-1-醇(1.0g，6.32mmol，1.0当量)在DMF(60mL)中的溶液中分批加入60％的氢化钠(379mg，9.48mmol，1.5当量)。一旦最初的冒泡平息，将混合物在60℃加热1h，然后冷却至室温。然后，加入6-氯烟腈(876mg，6.32mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的溶液，接着将混合物搅拌16h。将反应混合物在饱和NaHCO3 水溶液(30mL)和氯仿(60mL)之间进行分配。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗混合物，其用柱色谱(硅胶，含0-10％(2.0M氨水的甲醇溶液)的二氯甲烷)提纯，得到776mg 47％)米黄色固体。 
MS(电喷雾)：计算分子量C14H20N4O，260.16；m/z实测值，261.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.47(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.6，0.8Hz，1H)，4.41(t，J＝6.6Hz，2H)，2.76-2.35(m，10H)，2.29(s，3H)，2.01-1.95(m，2H). 
B.6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-吡啶-3-甲醛.在氮气氛中，向冷却(0℃)下的6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-烟腈(486mg，1.86mmol，1.0当量)在甲苯(20mL)中的溶液中滴加1M二异丁基氢化铝的己烷溶液(2.79mL，2.79mmol，1.5当量)。将混合物温热至室温，接着搅拌2h。加入甲醇(5mL)，接着加入1M的H2SO4(10mL)。搅拌30min后，该溶液用饱和NaHCO3水溶液中和，用饱和酒石酸钾钠水溶液(10mL)稀释，接着再搅拌30min或直到澄清为止。混合物用氯仿(3×50mL)萃取，将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗产物，该粗产物用柱色谱(硅胶，含0-10％(2M氨水的甲醇溶液)的二氯甲烷)提纯，得到225mg(46％)无色残余物。 
                       MS(电喷雾)：计算分子量C14H21N3O2，263.16；m/z实测值，264.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.94(1H，s)，8.61(d，J＝2.3Hz，1H)，8.06(dd，J ＝ 8.6，2.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，1H)，4.46(t，J＝6.6Hz，2H)，2.64-2.33(m，10H)，2.29(s，3H)，2.03-1.96(m，2H). 
C.6-氯-4-甲基-2-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑.此化合物通过一般步骤3中所述的方法使用6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-吡啶-3-甲醛(49mg，0.17mmol，1.0当量)、5-氯-3-甲基-苯-1，2-二胺(27mg，0.17mmol，1.0当量)和Na2S2O5(42mg，0.22mmol，1.3当量)进行制备。通过方法2提纯，得到54mg(79％)标题化合物。 
MS(电喷雾)：计算分子量C21H26ClN5O，399.18；m/z实测值，400.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.75(s，1H)，8.25(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.49-7.32(m，1H)，6.91(s，1H)，6.71(d，J＝8.7Hz，1H)，4.28(t，J＝6.7Hz，2H)，2.67-2.31(m，13H)，2.26(s，3H)，1.98-1.87(m，2H). 
实施例104-105中的下列化合物根据实施例103中所述的方法进行制备。 
实施例104 
Figure S04835415720060608D000961
4-甲基-2-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C21H27N5O，365.47；m/z实测值，366.2[M+H]+. 
实施例105 
Figure S04835415720060608D000962
5-氟-4-甲基-2-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C21H26FN5O，383.46；m/z实测值，384.2[M+H]+. 
实施例106 
4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
A.6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-烟腈.在氯气氛中，向搅拌下的3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙烷-1-醇(5.0g，31.7mmol，1.1当量)在DMF(200mL)中的溶液中分批加入60％的氢化钠(1.73g，43.3mmol，1.5当量)。一旦最初的冒泡平息，将混合物在60℃加热1h，然后冷却至室温。然后加入6-氯烟腈(4.0g，28.9mmol，1.0当量)在DMF(20mL)中的溶液，接着将混合物搅拌16h。反应用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)淬灭。生成沉淀并通过真空过滤收集该沉淀，得到3.67g所需产物。将滤液浓缩至一半体积，收集第二茬沉淀，合并得到5.64g(76％)橙色固体，其没有提纯就使用。 
                                                MS(电喷雾)：计算分子量C15H21N3O，259.17；m/z实测值，260.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.46(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.6，0.8Hz，1H)，4.34(t，J＝6.6Hz，2H)，2.96-2.82(m，2H)，2.25(s，3H)，1.92-1.68(m，7H)，1.37-1.34(m，2H)，0.89-0.81(m，2H). 
B.6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-甲醛.在氮气氛中，向冷却(0℃)下的6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-烟腈(640mg，2.47mmol，1.0当量)在甲苯(20mL)中的溶液中滴加1M二异丁基氢化铝己烷溶液(3.70mL，3.70mmol，1.5当量)。将混合物温热至室温并搅拌2h。加入甲醇(5mL)，接着加入1M的H2SO4(10mL)。搅拌30min后，该溶液用饱和NaHCO3水溶液中和，用饱和酒石酸钾钠水溶液(10mL)稀释， 接着再搅拌30min或直到澄清为止。混合物用氯仿(3×50mL)萃取，接着将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗产物用柱色谱(硅胶，0-10％(2M氨水在甲醇中)在二氯甲烷中)提纯，得到598mg(92％)无色油。 
MS(电喷雾)：计算分子量C15H22N2O2，262.17；m/z实测值，263.1[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.87(br s，1H)，8.53(d，J＝2.3Hz，1H)，7.98(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，6.74(d，J＝8.6Hz，1H)，4.34(t，J＝6.6Hz，2H)，2.78-2.26(m，2H)，2.19(s，3H)，1.85-1.62(m，7H)，1.35-1.16(m，4H). 
C.4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑.本化合物通过一般步骤3中所述的方法使用6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-甲醛(100mg，0.38mmol，1.0当量)、3-甲基-苯-1，2-二胺(46mg，0.38mmol，1.0当量)和Na2S2O5(94mg，0.50mmol，1.3当量)进行制备，通过方法2提纯，得到35mg(25％)标题化合物。 
                                                       MS(电喷雾)：计算分子量C22H28N4O，364.23；m/z实测值，365.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.77(s，1H)，8.23(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04-6.98(m，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，4.34(t，J＝6.6Hz，2H)，2.84-2.76(m，2H)，2.73-2.34(br s，3H)，2.23(s，3H)，1.92-1.83(m，2H)，1.81-1.62(m，4H)，1.39-1.17(m，5H). 
实施例107-108中的下列化合物根据实施例106中所述的方法进行制备。 
实施例107 
Figure S04835415720060608D000981
4，5-二甲基-2-{6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H30N4O，378.24；m/z实测值，379.4[M+H]+. 
实施例108 
4-氯-2-{6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C21H25ClN4O，384.17；m/z实测值，385.3[M+H]+. 
实施例109 
Figure S04835415720060608D000992
6-氯-4-甲基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
A.4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-烟腈.在-78℃下，向搅拌下的2，2，6，6-四甲基-哌啶(0.20mL，1.16mmol，1.5当量)在THF(3mL)中的溶液中加入2.5M正丁基锂己烷溶液(0.46mL，1.16mmol，1.5当量)。10min后，将反应混合物温热至0℃45min，接着再冷却至-78℃。然后加入6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-烟腈(200mg，0.77mmol，1.0当量)在THF(3mL)中的溶液。在-78℃下冷却1h后，将混合物用甲基碘(0.05mL，0.84mmol，1.1当量)处理，继续搅拌1.5小时，然后在-78℃下用饱和NaHCO3水溶液(5mL)处理。将混合物温热至室温并用氯仿(2×10mL)萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗残余物，该粗残余物用方法2提纯，得到120mg(57％)标题化合物。 
MS(电喷雾)：计算分子量C16H23N3O，273.18；m/z实测值，274.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.39(s，1H)，6.67(s，1H)，4.31(t，J＝6.7Hz，2H)，2.90-2.79(m，2H)，2.48(s，3H)，2.28(s，3H)，1.95-1.63(m，6H)，1.40-1.20(m，5H). 
B.4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-甲醛.在0℃下，向4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-烟腈(260mg，0.95mmol，1.0当量)在甲苯(10mL)中的溶液中加入1.5M二异丁基氢化铝甲苯溶液(1.26mL，1.90mmol，2.0当量)。将混合物温热至室温并搅拌2h。加入甲醇(2mL)，接着加入1.0M的H2SO4(3mL)。搅拌30min后，该溶液用饱和NaHCO3水溶液中和，用饱和酒石酸钾钠水溶液(10mL)稀释，接着再搅拌30min或直到澄清为止。混合物用氯仿(3×15mL)萃取，合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到200mg粗产物，该粗产物没有提纯就使用。 
                             1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.0(s，1H)，8.47(s，1H)，6.57(s，1H)，4.35(t，J＝6.7Hz，2H)，2.86-2.80(m，2H)，2.59(s，3H)，2.25(s，3H)，1.92-1.66(m，6H)，1.43-1.22(m，5H). 
C.4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑.本化合物通过一般步骤3中所述的方法使用4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-甲醛(60mg，0.22mmol，1.0当量)，5-氯-3-甲基苯-1，2-二胺(34mg，0.22mmol 1.0当量)和Na2S2O5(54mg，0.29mmol，1.3当量)进行制备，通过方法2提纯，得到27mg(30％)标题化合物。 
             MS(电喷雾)：计算分子量C23H29ClN4O，412.20；m/z实测值，413.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.77(s，1H)，8.23(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04-6.98(m，1H)，6.74(d，J＝8.7Hz，1H)，4.34(t，J＝6.6Hz，2H)，2.84-2.76(m，2H)，2.73-2.34(br s，3H)， 2.23(s，3H)，1.92-1.83(m，2H)，1.81-1.62(m，4H)，1.39-1.17(m，4H). 
实施例110-114中的下列化合物根据实施例109中所述的方法进行制备。 
实施例110 
4-甲基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H30N4O，378.24；m/z实测值，379.5[M+H]+. 
实施例111 
Figure S04835415720060608D001012
5-氟-4-甲基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H29FN4O，396.23；m/z实测值，397.4[M+H]+. 
实施例112 
4，5-二甲基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H32N4O，392.26；m/z实测值，393.5[M+H]+. 
实施例113 
Figure S04835415720060608D001021
4，6-二甲基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H32N4O，392.26；m/z实测值，393.5[M+H]+. 
实施例114 
Figure S04835415720060608D001022
4-氯-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H27ClN4O，398.19；m/z实测值，399.3[M+H]+. 
实施例115 
Figure S04835415720060608D001023
2-{4-氯-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
A.4-氯-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-烟腈.在-78℃下，向搅拌下的2，2，6，6-四甲基-哌啶(0.31mL，2.32mmol，1.2当量)在THF(10mL)中的溶液中加入1.6M正丁基锂己烷溶液(1.45mL，2.32mmol，1.2当量)。10min后，将反应混合物温热至0℃45min，接着再冷却至-78℃。然后加入6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-烟腈(500mg，1.93mmol，1.0 当量)在THF(10mL)中的溶液。在-78℃下搅拌1h后，混合物用在THF(2mL)中的六氯乙烷(0.05mL，0.84mmol，1.1当量)处理，接着将其温热至0℃。继续搅拌1.5h，接着在0℃下碳酸氢钠(10mL)猝灭。将混合物温热至室温，接着用氯仿(2×20mL)萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗残余物，该粗残余物用方法2提纯，得到380mg(67％)标题化合物。 
                                                        MS(电喷雾)：计算分子量C15H20ClN3O，293.13；m/z实测值，294.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.43(s，1H)，6.87(s，1H)，4.35(t，J＝6.7Hz，2H)，2.97-2.88(m，2H)，2.33(s，3H)，2.05-1.94(m，2H)，1.83-1.67(m，5H)，1.43-1.23(m，4H). 
B.2-{4-氯-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑.在0℃下，向4-氯-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-烟腈(380mg，1.30mmol，1.0当量)在甲苯(10mL)中的溶液中加入1.5M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.72mL，2.60mmol，2.0当量)。将混合物温热至室温并搅拌2h。加入甲醇(5mL)，接着加入1.0M的H2SO4(5mL)。搅拌30min后，该溶液用饱和NaHCO3水溶液中和，用饱和酒石酸钾钠水溶液(10mL)稀释，接着再搅拌30min或直到澄清为止。混合物用氯仿(3×15mL)萃取，合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到132mg粗产物，该粗产物没有提纯就使用。此粗混合物(33mg，0.11mmol，1.0当量)与4-氟-3-甲基-苯-1，2-二胺(16mg，0.11mmol，1.0当量)和Na2S2O5(27mg，0.14mmol，1.3当量)一起如一般步骤3中所述那样使用。通过方法2提纯，得到12mg(26％)的油状残余物。 
                                        MS(电喷雾)：计算分子量for C22H26ClFN4O，416.18；m/z实测值，417.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.48(s，1H)，7.41(dd，J＝8.7，4.3Hz，1H)，7.46-6.99(m，2H)，4.36(t，J＝6.6Hz，2H)，2.91-2.82(m，2H)，2.50(s，3H)，2.25(s，3H)，2.06-1.95(m，2H)，1.88-1.69(m，4H)，1.47-1.18(m，5H). 
实施例116-118中的下列化合物根据实施例115中所述的方法进行 制备。 
实施例116 
Figure S04835415720060608D001041
2-{4-氯-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H27ClN4O，398.19；m/z实测值，399.3[M+H]+. 
实施例117 
Figure S04835415720060608D001042
6-氯-2-{4-氯-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H26Cl2N4O，432.15；m/z实测值，433.3[M+H]+. 
实施例118 
2-{4-氯-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H29ClN4O，412.20；m/z实测值，413.4[M+H]+. 
实施例119 
Figure S04835415720060608D001051
2-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
将4-氯-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-烟腈(实施例115)在甲醇中的溶液(0.2M)在回流温度下用甲醇钠(4当量)处理4h。将混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液稀释，接着用氯仿萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到4-甲氧基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-烟腈(100％)。将此中间体根据实施例115转化为标题化合物。 
                                                         MS(电喷雾)：计算分子量C23H30ClN4O2，394.24；m/z实测值，395.4[M+H]+. 
实施例120 
Figure S04835415720060608D001052
5-氟-2-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
标题化合物根据实施例119中所述的步骤进行制备。 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H29FN4O2，412.23；m/z实测值，413.4[M+H]+. 
实施例121 
Figure S04835415720060608D001061
5-氟-4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
A.6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-烟腈.在氮气氛下，向搅拌下的3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙烷-1-醇(1.23g，7.94mmol，1.1当量)在DMF(50mL)中的溶液中分批加入60％的氢化钠(433mg，10.8mmol，1.5当量)。一旦最初的冒泡平息，将混合物在60℃加热1h，然后冷却至室温。然后加入6-氯烟腈(1.0g，7.21mmol，1.0当量)在DMF(5mL)中的溶液，接着将混合物搅拌16h。反应用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)淬灭。混合物用氯仿(2×50mL)萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗残余物，该粗残余物用方法2提纯，得到1.43g(77％)标题化合物。 
                                                      MS(电喷雾)：计算分子量C15H19N3O，257.15；m/z实测值，258.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.46(dd，J＝2.4，0.6Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.7，0.6Hz，1H)，5.44-5.39(m，1H)，4.35(t，J＝6.6Hz，2H)，2.92-2.87(m，2H)，2.51(t，J＝5.8Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.18-2.08(m，4H)，1.96-1.83(m，2H). 
B.6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-甲醛.在氮气氛下，向冷却(0℃)下的6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-烟腈(1.42mg，5.56mmol，1.0当量)在甲苯(40mL)中的溶液中滴入1.0M的二异丁基氢化铝的己烷溶液(8.34mL，8.34mmol，1.5当量)。将混合物温热至室温并搅拌2h。加入甲醇(5mL)，接着加入1.0M的H2SO4(10mL)。搅拌30min后，该溶液用饱和NaHCO3水溶液中和，用饱和酒石酸钾钠水溶液(25mL)稀释，接着再搅拌30min或直到澄清为止。混合物用氯仿(3×50mL)萃取，合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到1.29g产物，该产物没有提纯就使用。 
                    1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.93(s，1H)，8.60(d，J＝2.3Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，6.81(d，J＝8.7Hz，1H)，5.45-5.39(m，1H)，4.40(t，J＝6.6Hz，2H)，2.92-2.86(m，2H)，2.54-2.48(m，2H)，2.30(s，3H)，2.18-2.09(m，4H)，2.98-1.84(m，2H). 
C.5-氟-4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑.本化合物通过一般步骤3中所述的方法使用6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-甲醛(100mg，0.39mmol，1.0当量)、4-氟-3-甲基-苯-1，2-二胺(66mg，0.39mmol，1.0当量)和Na2S2O5(96mg，0.51mmol，1.3当量)进行制备。通过方法2提纯，得到24mg(16％)标题化合物。 
                                        MS(电喷雾)：计算分子量C22H25FN4O，380.20；m/z实测值，381.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：11.8-10.8(br s，1H)，8.86-8.58(m，1H)，8.24(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，7.58-7.36(m，0.5H)，7.21-7.03(m，0.5H)，6.93(t，J＝9.9Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，5.42-5.33(m，1H)，4.29(t，J＝6.7Hz，2H)，2.92-2.81(m，2H)，2.58-2.44(m，4H)，2.36-2.26(m，4H)，2.18-2.02(m，4H)，1.93-1.82(m，2H). 
实施例122-126中的下列化合物根据实施例121中所述的方法进行制备。 
实施例122 
4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H26N4O，362.21；m/z实测值，363.4[M+H]+. 
实施例123 
Figure S04835415720060608D001081
6-氯-4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H25ClN4O，396.17；m/z实测值，397.4[M+H]+. 
实施例124 
Figure S04835415720060608D001082
4，5-二甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H28N4O，376.23；m/z实测值，377.4[M+H]+. 
实施例125 
Figure S04835415720060608D001083
4，6-二甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H28N4O，376.23；m/z 实测值，377.4[M+H]+. 
实施例126 
Figure S04835415720060608D001091
5-氯-4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H25ClN4O，396.17；m/z实测值，397.4[M+H]+. 
实施例127 
Figure S04835415720060608D001092
5-氟-4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑. 
A.5-溴-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶.在氮气氛下，向搅拌下的3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙烷-1-醇(2.0g，12.7mmol，1.0当量)在DMF(100mL)中的溶液中分批加入60％的氢化钠(764mg，19.1mmol，1.5当量)。一旦最初的冒泡平息，将混合物在60℃加热1h，然后冷却至室温。然后加入2，5-二溴吡啶(3.0g，12.7mmol，1.0当量)在DMF(7mL)中的溶液，接着将混合物搅拌16h。所述反应用饱和NaHCO3水溶液(25mL)和盐水(25mL)淬灭。所述混合物用氯仿(2×30mL)萃取。将有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗残余物，该粗残余物用方法2提纯，得到3.31g(88％)标题化合物。 
                                               1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.18-8.13(m，1H)，7.65-7.58(m，1H)，6.65-6.60(m，1H)，4.21(t，J＝6.7Hz，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.26(s，3H)，1.94-1.62(m，6H)，1.43-1.17(m，5H). 
B.5-溴-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-4-甲醛.向2.0MLDA在庚烷/THF(4.05mL，8.07mmol，2.0当量)在THF(20mL)中的冷却溶液(-78℃)中滴加在THF(15mL)中的5-溴-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶(1.2g，3.85mmol，1.0当量)。30min后，滴加DMF(1.49mL，19.2mmol，5.0当量)，所述混合物在-78℃下再搅拌20min，然后温热至0℃，并用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。将混合物温热至室温，接着用氯仿(2×30mL)萃取。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到1.10g粗油，其没有提纯就使用。 
                           1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.3(s，1H)，8.39(s，1H)，7.15(s，1H)，4.31(t，J ＝ 6.7Hz，2H)，2.87-2.75(m，2H)，2.28(s，3H)，1.97-1.60(m，6H)，1.43-1.15(m，5H). 
C.5-溴-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶. 向5-溴-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-4-甲醛(85mg，0.25mmol，1.0当量)和吡咯烷(0.05mL，0.62mmol，2.5当量)在二氯乙烷(5mL)中的混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(156mg，0.74mmol，3.0当量)。24h后，混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，接着用氯仿(2×15mL)萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗油产物，该粗油产物用方法2提纯，得到38mg白色固体。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.15(s，1H)，6.90(s，1H)，4.24(t，J＝6.7Hz，2H)，3.65(s，2H)，2.87-2.77(m，2H)，2.64-2.53(m，4H)，2.25(s，3H)，1.95-1.62(m，10H)，1.42-1.20(m，5H). 
D.5-氟-4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑.在氮气氛下，向冷却(-78℃)下的5-溴-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶(38mg，0.10mmol，1.0当量)在干燥THF(2mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.75M在己烷中，0.04mL，0.11mmol，1.1当量)。10min后，加入DMF(0.07mL，1.00mmol，10.0当量)。将溶液温热至0℃，用饱和NaHCO3水溶液(2mL)淬灭，接着用氯仿(2×10mL)萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过 滤，浓缩，得到粗残余物。将这种残余物立即溶于DMF(2mL)中，并用4-氟-4-氟-3-甲基-苯-1，2-二胺(15mg，0.11mmol，1.1当量)和Na2S2O5(25mg，0.13mmol，1.3当量)根据一般步骤3进行处理。通过方法2提纯，得到10mg(22％)标题化合物。 
                                                        MS(电喷雾)：计算分子量C27H36FN5O，465.26；m/z实测值，486.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.81(s，1H)，7.42(dd，J＝8.7，4.3Hz，1H)，7.01(dd，J＝10.3，8.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，4.40(t，J＝6.6Hz，2H)，3.79(s，3H)，2.94-2.81(m，2H)，2.77-2.66(m，4H)，2.51(s，3H)，2.25(s，3H)，2.00-1.92(m，6H)，1.89-1.70(m，4H)，1.46-1.19(m，5H). 
实施例128 
Figure S04835415720060608D001111
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
A.5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶.在氮气氛下，向搅拌下的4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁烷-1-醇(3.98g，623mmol，1.1当量)在DMF(100mL)中的溶液中分批加入60％氢化钠(1.26mg，6.81mmol，1.5当量)。一旦最初的冒泡平息，将混合物在60℃加热1h，然后冷却至室温。然后加入2，5-二溴吡啶(5mg，21.1mmol，1.0当量)在DMF(50mL)中的溶液，接着将混合物搅拌16h。将混合物在饱和NaHCO3水溶液(100mL)和氯仿(200mL)之间进行分配。将氯仿层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗混合物，其用柱色谱(硅胶，0-10％(2M氨水在甲醇中)在二氯甲烷中)提纯，得到2.73g(40％)白色固体。 
                       MS(电喷雾)：计算分子量C15H23BrN2O，326.1；m/z实测值，327.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.17(d，J＝2.5Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.6，2.5Hz，1H)，6.83(d，J＝8.8Hz，1H)，4.24(t，J＝6.6Hz，2H)，2.91-2.80(m，2H)，2.27(s，3H)，1.98-1.88(m，2H)，1.79-1.63(m，4H)，1.49-1.38(m，2H)，1.34-1.20(m，5H). 
B.5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-甲醛.向冷却(-78℃)下的2.0M LDA在庚烷/THF(3.47mL，6.94mmol，2.0当量)中在THF(10ML)中的溶液中滴加5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶(1.13g，3.47mmol，1.0当量)在THF(15mL)中的溶液。30min后，滴加DMF(1.07mL，13.9mmol，4.0当量)，混合物在-78℃下再搅拌20min。将混合物温热至0℃并加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)。温热至室温后，混合物用氯仿(2×20mL)萃取。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到1.34g粗橙色油，其没有提纯就使用。 
                                                 1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.3(s，1H)，8.39(s，1H)，7.14(s，1H)，4.31(t，J＝6.7Hz，2H)，2.89-2.79(m，2H)，2.28(s，3H)，1.96-1.63(m，9H)，1.43-1.20(m，4H). 
C.2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑.本化合物通过一般步骤3中所述的方法使用5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-甲醛(100mg，0.28mmol，1.0当量)、3-甲基-苯-1，2-二胺(38mg，0.31mmol，1.1当量)和Na2S2O5(70mg，0.37mmol，1.3当量)进行制备。通过方法2提纯，得到25mg(20％)标题化合物。 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H29BrN4O，456.15；m/z实测值，466.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.6-10.3(br s，1H)，8.45-8.28(m，1H)，7.76-7.62(m，2H)，7.25-7.21(m，1H)，7.19-7.07(m，1H)，4.29(t，J＝6.7Hz，2H)，2.87-2.77(m，2H)，2.76-2.63(m，3H)，2.25(s，3H)，1.95-1.61(m，7H)，1.53-1.39(m，2H)，1.35-1.15(m，4H). 
实施例129-135中的下列化合物根据实施例128中所述的方法进行制备。 
实施例129 
Figure S04835415720060608D001131
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H28BrFN5O，474.14；m/z实测值，477.4[M+H]+. 
实施例130 
Figure S04835415720060608D001132
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H28BrClN5O，490.1；m/z实测值，493.4[M+H]+. 
实施例131 
Figure S04835415720060608D001133
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H31BrN4O，470.17；m/z实测值，471.4[M+H]+. 
实施例132 
Figure S04835415720060608D001141
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H31BrN4O，470.17；m/z实测值，471.4[M+H]+. 
实施例133 
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H31BrN4O，470.17m/z实测值，471.4[M+H]+.MS(电喷雾)：计算分子量C23H28BrClN4O，490.11；m/z实测值，493.4[M+H]+. 
实施例134 
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-叔丁基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C26H35BrN4O，498.20；m/z实测值，501.4[M+H]+. 
实施例135 
Figure S04835415720060608D001151
5-叔丁基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C26H36N4O，420.29；m/z实测值，421.5[M+H]+. 
实施例136 
Figure S04835415720060608D001152
2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
A.5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶.在氮气氛下，向搅拌下的4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁烷-1-醇(1.5g，8.77mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中分批加入60％的氢化钠(573mg，14.3mmol，1.5当量)。一旦最初的冒泡平息，将混合物在60℃加热1h，然后冷却至室温。然后加入2，5-二氯吡啶(1.42mg，9.55mmol，1.1当量)在DMF(10mL)中的溶液，接着将混合物搅拌4h。将混合物在饱和NaHCO3水溶液(20mL)和氯仿(40mL)之间进行分配。将氯仿层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗混合物，其用柱色谱(硅胶，0-10％(2M氨水在甲醇中)在二氯甲烷中)提纯，得到1.62g(65％)白色固体。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.07(dd，J＝2.5，0.4Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.8，0.4Hz，1H)，4.27(t，J＝6.6Hz，2H)，2.86-2.78(m，2H)，2.26(s，3H)，1.94-1.60(m，7H)，1.52-1.37(m，2H)，1.35-1.14(m，4H). 
B.5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-甲醛.向2.0MLDA在庚烷/THF(5.74mL，11.5mmol，2.0当量)在THF(10mL)中的冷却溶液(-78℃)中滴加在THF(15mL)中的5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶(1.62g，5.74mmol，1.0当量)。30min后，滴加DMF(2.22mL，28.7mmol，5.0当量)，混合物在-78℃下再搅拌20min。将混合物温热至0℃并用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭。将混合物温热至室温，接着用氯仿(2×20mL)萃取。合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到968mg粗残余物，其没有提纯就使用。 
                                                          1H NMR(400MHz，CDCl3)：10.4(s，1H)，8.26(s，1H)，7.13(s，1H)，4.31(t，J ＝ 6.6Hz，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.25(s，3H)，1.99-1.60(m，7H)，1.51-1.38(m，2H)，1.43-1.20(m，4H). 
C.2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑.本化合物通过一般步骤3中所述的方法使用5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-甲醛(45mg，0.15mmol，1.0当量)、4-氟-3-甲基-苯-1，2-二胺(23mg，0.17mmol，1.1当量)和Na2S2O5(37mg，0.20mmol，1.3当量)进行制备。通过方法2提纯，得到12mg(18％)  标题化合物。 
                       MS(电喷雾)：计算分子量C23H28ClFN4O，430.19；m/z实测值，431.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.30(s，1H)，7.45(dd，J＝8.9，4.5Hz，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.07(dd，J＝10.2，8.9Hz1H)，4.31(t，J＝6.6Hz，2H)，2.88-2.81(m，2H)，2.53(s，3H)，2.24(s，3H)，2.05-1.90(m，2H)，1.84-1.66(m，4H)，1.55-1.42(m，2H)，1.37-1.15(m，5H). 
实施例137 
Figure S04835415720060608D001161
2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，5-二甲基- 1H-苯并咪唑. 
标题化合物根据实施例136中所述的方法进行制备。 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H31ClN4O，426.22；m/z实测值，427.4[M+H]+. 
实施例138 
Figure S04835415720060608D001171
4，6-二甲基-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
A.2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-异烟腈.在0℃下，向4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁烷-1-醇(2.5g，14.5mmol，1.0当量)在DMF(25mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在油中的分散体，0.70g，17.4mmol，1.2当量)。将混合物温热至室温并搅拌1h，接着再冷却至0℃。滴加2-氯-异烟腈(2.01g，14.5mmol，1.0当量)在DMF(12mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌18h。所述反应用水(5mL)稀释并加入饱和NaHCO3水溶液(25mL)。混合物用氯仿(3×25mL)萃取，接着将合并的萃取液浓缩。通过方法2提纯，得到1.07g不纯的化合物。 
               计算分子量C15H22N4O，274.18；m/z实测值，275.4[M+H]+. 
B.4，6-二甲基-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑.在0℃下，向搅拌下的2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-异烟腈)在甲苯(5.0mL)中的溶液中加入1.5M的二异丁基氢化铝的甲苯溶液(3.9mL，5.86mmol，1.5当量)。3h后，加入甲醇(9mL)和1.0M H2SO4。将混合物搅拌30min，然后加入1.0M的NaOH(10mL)，接着加入饱和酒石酸钾钠水溶液(40mL)和二氯甲烷(100mL)。搅拌30min后，混合物用氯仿(3×50mL)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，接着浓缩。残余物通过方法2部分提纯，得到240mg 3-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-丙氧基]苯甲醛以及若干其它未鉴定产物的混合物。将一部分粗3-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-丙氧基]-苯甲醛(40mg)、3，5-二甲基-苯-1，2-二胺(17.6mg)和Na2S2O5(32mg)在DMF(4mL)中在90℃搅拌18h.将反应混合物直接装载到硅胶上，通过方法2提纯，得到19mg标题化合物。 
                                              MS(电喷雾)：计算分子量C23H31N6O，393.25；m/z实测值，394.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.26(d，J＝5.4Hz，1H)，7.63(d，J＝5.5Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.25(br s，1H)，6.95(s，1H)，4.38(t，J＝6.3Hz，2H)，2.76-2.33(m，16H)，2.32-2.24(s，3H)，1.92-1.79(m，2H)，1.79-1.66(m，2H). 
实施例139-142中的下列化合物根据实施例138中所述的方法进行制备。 
实施例139 
Figure S04835415720060608D001181
4-甲基-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H28N5O，379.24；m/z实测值，380.4[M+H]+. 
实施例140 
Figure S04835415720060608D001182
4，5-二甲基-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯 并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H31N5O，393.25；m/z实测值，394.5[M+H]+. 
实施例141 
Figure S04835415720060608D001191
5-氟-4-甲基-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H28FN5O，397.23；m/z实测值，398.4[M+H]+. 
实施例142 
6-氯-4-甲基-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H28ClN5O，413.20；m/z实测值，414.4[M+H]+. 
实施例143 
Figure S04835415720060608D001193
5-氟-4-甲基-2-{2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
A.2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-异烟腈.向1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷(21.3g，185mmol，2.0当量)和4-氯-丁烷-1-醇(10.0g，92.6mmol，1.0当量)在1-丁醇(200mL)中的溶液中加入K2CO3(38.0g，278mmol，3.0当量)和NaI(13.9g，92.6mmol，1.0当量)。将混合物温热至95℃并搅拌36h。然后将该混合物冷却至室温，用水稀释，接着用氯仿(3×100mL)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，接着浓缩。通过方法2提纯，得到9.3g带少量未鉴别杂质的4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁-1-醇。将一部分所述不纯的醇(5.0g)溶于DMF(50mL)中并冷却至0℃。加入氢化钠(60％的在油中的分散体，1.29g，32.2mmol，1.2当量)。将混合物温热至室温，搅拌1h，接着再冷却至0℃。滴加2-氯-异烟腈(3.72g，26.8mmol，1.0当量)在DMF(25mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌18h，然后用水(25mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释，接着用氯仿(3×100mL)萃取。将合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，接着浓缩。通过方法2提纯，得到标题化合物(1.0g)。 
                                               MS(电喷雾)：计算分子量C16H24N4O，288.20；m/z实测值，289.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：8.28(dd，J＝4.4Hz，0.8Hz，1H)，7.05(dd，J＝3.9，1.1Hz，1H)6.96(s，1H)，4.33(t，J＝6.6Hz，2H)，2.75-2.68(m，4H)，2.65-2.57(m，4H)，2.56-2.49(m，2H)，2.35(s，3H)，1.84-1.74(m，4H)，1.66-1.55(m，2H). 
B.5-氟-4-甲基-2-{2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑.在0℃下，向搅拌下的2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-异烟腈(1.0g，3.47mmol，1.0当量)在甲苯(5.0mL)中的溶液中加入1.0M的二异丁基氢化铝的甲苯溶液(5.2mL，5.2mmol，1.5当量)。3h后，加入甲醇(9mL)和1.0M H2SO4(10mL)。将混合物搅拌30min，然后加入1.0M的NaOH(10mL)，接着加入饱和酒石酸钾钠水溶液(40mL)和二氯甲烷(100mL)。搅拌30min后，混合物用氯仿(3×50mL)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，接着浓缩。残余物用方法2部分提纯，得到268mg 2-[4-(4-甲基-[1，4] 二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-甲醛和若干其它未鉴别产物的混合物。将一部分该不纯的2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-甲醛(63mg)、4-氟-3-甲基-苯-1，2-二胺(30.3mg)和Na2S2O5(53.4mg)在DMF(3mL)中在90℃搅拌18h。将反应混合物直接装载到硅胶上，用方法2提纯，得到5.0mg标题化合物。 
                                               MS(电喷雾)：计算分子量C23H30FN5O，411.24；m/z实测值，412.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.27(dd，J＝4.8，0.5Hz，1H)，7.63(dd，J＝4.0，1.4Hz，1H)，7.52-7.40(m，2H)，7.10-7.01(m，1H)，4.27(t，J＝6.3Hz，2H)，2.86-2.77(m，4H)，2.77-2.68(m，4H)，2.65-2.57(m，2H)，2.53(s，3H)，2.37(s，3H)，1.90-1.66(m，6H). 
实施例144 
Figure S04835415720060608D001211
4，5-二甲基-2-{2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
本化合物根据实施例143中所述的方法进行制备。 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H33N5O，407.27；m/z实测值，408.5[M+H]+. 
实施例145 
4，6-二甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
A.2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-异烟腈.在0℃下，向4-(1-甲基 -哌啶-4-基)-丁烷-1-醇(1.0g，5.85mmol，1.0当量)在DMF(25mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在油中的分散体，0.28g，7.02mmol，1.2当量)。将混合物温热至室温并搅拌1h。然后，将混合物再冷却至0℃并滴加2-氯-异烟腈(0.81g，5.85mmol，1.0当量)在DMF(10mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌18h，然后用水(25mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释。混合物用氯仿(3×100mL)萃取，接着将合并的萃取液浓缩。通过方法2提纯，得到0.44g(28％)标题化合物。 
                                              MS(电喷雾)：计算分子量C16H23N3O，273.18；m/z实测值，274.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.28(dd，J＝5.2，0.7Hz，1H)，7.05(dd，J＝5.2，1.3Hz，1H)，6.99-6.95(m，1H)，4.21(t，J＝6.6Hz，2H)，2.88-2.79(m，2H)，2.26(s，3H)，1.95-.1.83(m，2H)，1.81-1.59(m，4H)，1.51-1.38(m，2H)，1.34-1.16(m，5H). 
B.4，6-二甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑.在0℃下，向搅拌下的2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-异烟腈(440mg，1.61mmol，1.0当量)在甲苯(5.0mL)中的溶液中加入1.0M的二异丁基氢化铝的甲苯溶液(2.41mL，2.41mmol，1.5当量)。3h后，加入甲醇(8mL)和1.0M H2SO4(5mL)。将混合物搅拌30min，然后加入1.0M的NaOH(10mL)，接着加入饱和酒石酸钾钠水溶液(40mL)和二氯甲烷(100mL)。搅拌30min后，混合物用氯仿(3×50mL)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，接着浓缩。残余物通过方法2部分提纯，得到318mg 2-(4-哌啶-4-基-丁氧基)-吡啶-4-甲醛以及若干其它未鉴定产物的混合物。将一部分该粗2-(4-哌啶-4-基-丁氧基)-吡啶-4-甲醛(100mg)、3，5-二甲基-苯-1，2-二胺(70mg)和Na2S2O5(93mg)在DMF(3mL)中在90℃搅拌18h。将反应混合物直接装载到硅胶上，根据方法2提纯，得到38mg标题化合物。 
                MS(电喷雾)：计算分子量C24H32N4O，392.26；m/z实测值，393.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.25(d，J＝5.3Hz，1H)，7.62(dd，J＝4.5，1.0Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.24(s，1H)，6.95(s，1H)，4.34(t，J＝6.6Hz，2H)，2.91-2.83(m，2H)，2.58(s，3H)，2.43(s，3H)，2.25(s，3H)，2.07-1.95(m，2H)，1.86-1.69(m，5H)，1.57-1.18(m，6H). 
实施例146-151中的下列化合物根据实施例145中所述的方法进行制备。 
实施例146 
Figure S04835415720060608D001231
4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H30N4O，378.24；m/z实测值，379.4[M+H]+. 
实施例147 
Figure S04835415720060608D001232
5-氟-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H29FN4O，396.23；m/z实测值，387.4[M+H]+. 
实施例148 
Figure S04835415720060608D001233
4-氯-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H27ClN4O，398.19；m/z实测值，398.4[M+H]+. 
实施例149 
Figure S04835415720060608D001241
4，5-二甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H32N4O，392.26；m/z实测值，393.5[M+H]+. 
实施例150 
6-氯-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H29ClN4O，412.20 m/z实测值，413.4[M+H]+. 
实施例151 
Figure S04835415720060608D001243
5-氯-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H29ClN4O，412.24；m/z实测值，413.4[M+H]+. 
实施例152 
Figure S04835415720060608D001251
5-叔丁基-2-[2-(4-哌啶-4-基-丁氧基)-吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑. 
标题化合物根据实施例145中所述的方法进行制备，用4-(4-羟基-丁基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯代替4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁烷-1-醇，得到4-{4-[4-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-吡啶-2-基氧基]-丁基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯。然后，将此中间体如实施例14中所述转化为标题化合物。 
                               MS(电喷雾)：计算分子量C25H34N4O，406.27；m/z实测值：407.5 [M+H]+. 
实施例153 
Figure S04835415720060608D001252
4，6-二甲基-2-[2-(4-哌啶-4-基-丁氧基)-吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑.标题化合物根据实施例152中所述的步骤进行制备。 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H30N4O，378.24；m/z实测值，379.5[M+H]+. 
实施例154 
2-{2-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑. 
标题化合物根据实施例90中所述的方法进行制备。 
MS(电喷雾)：计算分子量C25H34N4O，406.27；m/z实测值，407.4[M+H]+. 
实施例155 
Figure S04835415720060608D001262
4，6-二甲基-2-{3-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
A.3-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-异烟腈.在N2下，向烘干的烧瓶中加入2，2，6，6-四甲基哌啶(2.13mL，12.6mmol 1.5当量)和THF(50mL)。将该烧瓶冷却至-78℃并加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，5.03mL，12.6mmol，1.5当量)。将混合物温热至0℃1h，然后再冷却至-78℃。滴加2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-异烟腈(2.3g，8.38mmol，1.0当量)在THF(15mL)中的溶液，所得混合物在-78℃下搅拌1h.滴加在THF(10mL)中的甲基碘(1.30g，9.22mmol，1.1当量)。1h后，反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，温热至室温，用氯仿稀释，接着用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。通过方法2提纯，得到405mg 3-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-异烟腈以及其它未鉴定产物的混合物。 
MS(电喷雾)：计算分子量C17H25N3O，287.20；m/z实测值，288.4[M+H]+. 
B.4，6-二甲基-2-{3-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑.在0℃下，向搅拌下不纯的3-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-异烟腈(283mg)的溶液中加入1.5M的二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.32mL)。3h后，加入甲醇(8mL)和1.0M H2SO4(5mL)。将混合物搅拌30min，然后加入1.0M的NaOH(10mL)，接着加入饱和酒石酸钾钠水溶液(40mL)和二氯甲烷(100mL)。搅拌30min后，混合物用氯仿(3×50mL)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，接着浓缩。残余物通过方法2部分提纯，得到180mg2-(4-哌啶-4-基-丁氧基)-吡啶-4-甲醛以及若干其它未鉴定产物的混合物。将一部分不纯的2-(4-哌啶-4-基-丁氧基)-吡啶-4-甲醛(19.5mg)、3，5-二甲基-苯-1，2-二胺(9.2mg)和Na2S2O5(16.6mg)在DMF(3mL)中在90℃下搅拌18h。将反应混合物装载到硅胶硅胶上，通过方法2提纯，得到9.4mg标题化合物。 
                                                     MS(电喷雾)：计算分子C25H34N4O，406.27；m/z实测值，407.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.06(dd，J＝5.3，0.4Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.13(d，J＝5.3Hz，1H)，6.94(s，1H)，4.36(t，J＝6.4Hz，2H)，2.92-2.81(m，2H)，2.56(s，3H)，2.43(s，3H)，2.33(s，3H)，2.24(s，3H)，2.07-1.94(m，2H)，1.87-1.67(m，4H)，1.60-1.46(m，2H)，1.40-1.15(m，5H). 
实施例156-157中的下列化合物根据实施例155中所述的方法进行制备。 
实施例156 
Figure S04835415720060608D001271
4-甲基-2-{3-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H32N4O，392.26；m/z实测值，393.4[M+H]+. 
实施例157 
Figure S04835415720060608D001281
6-氯-4-甲基-2-{3-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H31ClN4O，426.22；m/z实测值，427.4[M+H]+. 
实施例158 
Figure S04835415720060608D001282
2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
标题化合物如实施例155中所述那样进行制备，用六氯乙烷代替甲基碘。 
                                 MS(电喷雾)：计算分子量C23H29ClN4O，412.20；m/z实测值，413.4[M+H]+. 
实施例159-164中的下列化合物根据实施例158中所述的方法进行制备。 
实施例159 
2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H31ClN4O，426.22；m/z实测值，427.4[M+H]+. 
实施例160 
4-氯-2-(3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H26Cl2N4O，432.15；m/z实测值，433.3[M+H]+. 
实施例161 
2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H28ClFN4O，430.19；m/z实测值，431.4[M+H]+. 
实施例162 
Figure S04835415720060608D001301
2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C24H31ClN4O，426.22；m/z实测值427.4[M+H]+. 
实施例163 
Figure S04835415720060608D001302
6-氯-2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H28Cl2N4O，446.16；m/z实测值，446.4[M+H]+. 
实施例164 
Figure S04835415720060608D001303
5-氯-2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H28Cl2N4O，446.16；m/z实测值，446.4[M+H]+. 
实施例165 
Figure S04835415720060608D001311
5-氟-4-甲基-2-{5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
A.5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶.在0℃下，向4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁烷-1-醇(14.9g，86.9mmol，1.0当量)在DMF(180mL)中的溶液中加入氢化钠(60％在油中的分散体，4.86g，122mmol，1.4当量)。将混合物温热至室温1h，然后再冷却至0℃。滴加5-溴-2-氯-吡啶(20.6g，86.9mmol，1.0当量)在DMF(20mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌18h，然后用水(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(250mL)稀释。混合物用氯仿(3×100mL)萃取，接着将合并的萃取液浓缩。通过方法2提纯，得到8.82g 5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶和若干未识别杂质的混合物。 
                 MS(电喷雾)：计算分子量C15H23BrN2O，326.10；m/z实测值，327.3[M+H]+. 
B.5-氟-4-甲基-2-{5-甲基-2[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基-吡啶4-基}-1H-苯并咪唑.在-78℃下，向在烘干的100mL圆底烧瓶中LDA(2.0M在THF中，18.2mL，36.4mmol，2.2当量)的溶液中滴加5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶(5.40g，16.6mmol，1.0当量)在THF(20mL)中的溶液。所得溶液在-78℃下搅拌45min，然后滴加DMF(6.05mL，82.8mmol，5.0当量)。所得溶液用饱和NaHCO3水溶液(25mL)淬灭，接着用氯仿(3×50mL)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，接着浓缩。粗残余物用乙醇(5mL)稀释，接着用亚硫酸氢钠(2.1g)处理。真空过滤收集形成的沉淀，接着用乙醚洗涤。该固体用氯仿(50mL)稀释，接着用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-甲醛与若干其它未鉴定产物的混合物。将这种粗混合物在甲醇(15mL)中的溶液 用浓H2SO4(1mL)处理，接着将所得溶液搅拌14h。混合物用饱和NaHCO3水混合物(25mL)稀释，接着用氯仿(3×25mL)萃取。将合并的萃取液浓缩，得到5-溴-4-二甲氧基甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶。吡啶(2.0g，5.0mmol，1.0当量)在THF(50mL)中的-78℃溶液用正丁基锂(2.5M在己烷中，2.2mL，5.5mmol，1.1当量)处理。将该溶液搅拌30min，然后加入甲基碘(0.312g，5.0mmol，1.0当量)。30min后，反应用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭，接着用氯仿(3×25mL)萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗混合物形式的4-二甲氧基甲基-5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶。4-二甲氧基甲基-5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶(0.64mg)在THF(100mL)中的溶液用1.0M HCl(20mL)处理，接着将混合物搅拌4h。混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，接着用氯仿(3×100mL)萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-甲醛。将此甲醛的一部分(110mg)、4-氟-3-甲基-苯-1，2-二胺(60mg)和Na2S2O5(100mg)在DMF(2mL)中在90℃下搅拌36h。反应混合物浓缩，接着用反相HPLC提纯，得到标题化合物。 
                 MS(电喷雾)：计算分子量C24H31FN4O，410.25；m/z实测值，411.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.17(s，1H)，7.54-7.43(m，1H)，7.19-7.05(m，2H)，4.34(t，J＝6.4Hz，2H)，3.53-3.43(m，2H)，3.04-2.89(m，2H)，2.84(s，3H)，2.53(s，3H)，2.43(s，3H)，2.06-1.95(m，2H)，1.85-1.76(m，2H)，1.64-1.29(m，7H). 
实施例166-168中的下列化合物根据实施例165中所述的方法进行制备。 
实施例166 
Figure S04835415720060608D001321
5-氯-6-氟-2-{5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C23H28ClFN4O，430.19；m/z实测值，431.4[M+H]+. 
实施例167 
Figure S04835415720060608D001331
5-叔丁基-2-{5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C27H38N4O，434.30；m/z实测值，435.5[M+H]+. 
实施例168 
4，5-二甲基-2-{5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C25H34N4O，406.27；m/z实测值，407.5[M+H]+. 
实施例169 
2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑. 
标题化合物如实施例165中所述那样进行制备，用六氯乙烷代替甲基碘。 
                                 MS(电喷雾)：计算分子量C24H31ClN4O，426.22；m/z实测值，427.4[M+H]+. 
实施例170-172中的下列化合物根据实施例169中所述的方法进行制备。 
实施例170 
Figure S04835415720060608D001342
5-氯-2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H26Cl2N4O，432.15；m/z实测值433.3[M+H]+. 
实施例171 
Figure S04835415720060608D001343
5-氯-2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-6-氟-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H25Cl2FN4O，450.14；m/z实测值451.3[M+H]+. 
实施例172 
5-叔丁基-2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C26H35ClN4O，454.25；m/z实测值455.5[M+H]+. 
实施例173-175中的下列化合物根据实施例128中所述的方法进行制备。 
实施例173 
Figure S04835415720060608D001352
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4-氯-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H26BrClN4O，476.10；m/z实测值477.3[M+H]+. 
实施例174 
Figure S04835415720060608D001361
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H25BrClFN4O，494.09；m/z实测值495.3[M+H]+. 
实施例175 
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氯-1H-苯并咪唑. 
MS(电喷雾)：计算分子量C22H26BrClN4O，476.10；m/z实测值477.3[M+H]+. 
实施例176 
Figure S04835415720060608D001363
{2-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)丙氧基]-苯基}-甲醇. 
A.4-[3-(4-溴-3-[1，3]二 烷-2-基-苯氧基)-丙基]-1-甲基-哌啶.在0℃下，向3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙烷-1-醇(7.07g，45mmol，1.0当量)和 甲磺酰氯(4.18mL，54mmol，1.2当量)在二氯甲烷(100mL)中的溶液中加入三乙胺(9.41mL，68mmol，1.5当量)。将反应混合物冷却至室温，搅拌30min，然后倒入到饱和NaHCO3水溶液中。将含水混合物用氯仿萃取，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，接着浓缩。将残余物溶于乙腈(100mL)中，接着加入4-溴-3-[1，3]二
Figure 048354157_10
烷-2-基-苯酚(11.7g，45mmol，1.0当量)和碳酸铯(29.2mg，90mmol，2.0当量)。将混合物在室温下搅拌12h，然后温热至50℃1.0h。将混合物倒入到饱和NaHCO3水溶液中，接着用乙酸乙酯(2x)和氯仿萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，接着浓缩。通过方法2提纯，得到4.82(27％)标题化合物。 
1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.43(d，J＝8.8Hz，1H)，7.19(d，J＝3.1Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，5.72(s，1H)，4.27-4.19(m，2H)，4.10-4.00(m，2H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)，2.93-2.85(m，2H)，2.28(s，3H)，2.25-2.11(m，1H)，2.07-1.97(m，2H)，1.85-1.72(m，4H)，1.52-1.21(m，6H). 
B.2-{2-[1，3]二
Figure 048354157_11
烷-2-基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑.在-78℃下，向搅拌下4-[3-(4-溴-3-[1，3]二
Figure 048354157_12
烷-2-基-苯氧基)-丙基]-1-甲基-哌啶(4.82g，12.4mmol，1.0当量)在THF(62mL)中的溶液中加入2.5M的正丁基锂的己烷溶液(22mL，55mmol，4.4当量)。将所得橙色溶液搅拌30min，然后加入DMF(9.6mL，124mmol，10.0当量)。将溶液温热至室温并搅拌1.0h，然后再冷却至-78℃并加入饱和NaHCO3水溶液。将混合物温热至室温，倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。粗残余物用方法2部分提纯。所得的2-[1，3]二
Figure 048354157_13
烷-2-基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯甲醛(491mg，1.41mmol，1.0当量)与4-氟-3-甲基-苯-1，2-二胺(198mg，1.41mmol，1.0当量)和Na2S2O5(350mg，1.84mmol，1.3当量)一起在DMF(7.0mL)中在90℃搅拌2h。将混合物装载到硅胶上，通过方法2提纯，得到509mg(77％)标题化合物。 
            MS(电喷雾)：计算分子量C27H34FN3O3，467.26；m/z实测值，468.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.62(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.35(d，J＝2.7Hz，1H)，7.09-6.99(m，2H)，5.97(s，1H)，4.19-4.13(m，2H)，4.09(t，J＝6.4Hz，2H)，3.95-3.86(m，2H)，2.95-2.87(m，2H)，2.53(s，3H)，2.30(s，3H)，2.22-1.99(m，3H)，1.93-1.76(m，4H)，1.51-1.22(m，6H). 
C.{2-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-甲醇.将2-{2-[1，3]二
Figure 048354157_14
烷-2-基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑(401mg)和对甲苯磺酸(1.0g)在丙酮(10mL)和水(1.0mL)的溶液中在回流下搅拌16h。将溶液倒入到饱和NaHCO3水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将一部分粗残余物(43.3mg)溶于乙醇(2.0mL)中，接着加入硼氢化钠(300mg)。将混合物搅拌1.0h，然后倒入到饱和NaHCO3水溶液中。含水混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，接着浓缩。残余物用方法2提纯，得到6.0mg标题化合物。 
                                                           MS(电喷雾)：计算分子量C24H30FN3O2，411.23；m/z实测值，412.4[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：7.62(d，J＝8.6Hz，1H)，7.43-7.33(m，1H)，7.14-7.10(m，1H)，7.06-6.97(m，2H)，4.72(s，2H)，4.09(t，J＝6.3Hz，2H)，2.94-2.86(m，2H)，2.52(s，3H)，2.29(s，3H)，2.11-1.99(m，2H)，1.91-1.74(m，4H)，1.52-1.42(m，2H)，1.41-1.21(m，4H). 
实施例177 
Figure S04835415720060608D001381
{4-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-3-基}-甲醇. 
将5-溴-4-二甲氧基甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶(0.5g，1.25mmol，1.0当量)溶于THF(6mL)中，接着冷却至-78℃。滴加2.5M的正丁基锂的己烷溶液(0.6mL，1.5mmol，1.2当量)。将该溶液搅拌45min，然后加入DMF(0.55mL，1.25mmol，1.0当量)。1h后，加入硼氢化钠(38mg，1.36mmol，1.1当量)。将混合物温热至-40℃30min，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭。该混合物用氯仿(3×30mL)萃取，接着将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩，得到粗混合物形式的{4-二甲氧基甲基-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-3-基}-甲醇。将此粗物质(88mg)溶于THF(3mL)中，在3h内在60℃下分批加入1.0M HCl(3mL)。将该混合物冷却，加入饱和NaHCO3水溶液，接着该混合物用氯仿(3×30mL)萃取。将合并的萃取液干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。将一部分所得粗5-羟基甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-甲醛(33mg)、3，5-二甲基-苯-1，2-二胺(22mg)和Na2S2O5(36mg)在DMF(2mL)中在90℃下搅拌36h。反应混合物通过方法2提纯，得到5.3mg标题化合物。 
             MS(电喷雾)：计算分子量C25H34N4O2，422.27；m/z实测值，423.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.21(s，1H)，7.30(s，1H)，7.23(br s，1H)，6.95(br s，1H)，4.68(s，2H)，4.34(t，J＝6.4Hz，2H)，2.95-2.82(m，2H)，2.57(s，3H)，2.44(s，3H)，2.27(s，3H)，2.11-1.98(m，2H)，1.86-1.68(m，4H)，1.57-1.44(m，2H)，1.39-1.15(m，5H). 
生物学实施例 
对重组人组胺H4受体的结合试验 
SK-N-MC细胞或COS7细胞用pH4R瞬时转染，在150cm2的组织培养皿中培养。细胞用盐水溶液洗涤，用细胞刮棒刮取细胞，离心收集(1000rpm，5min)。细胞沉淀在20mM Tris-HCl中用poltron组织匀浆器高速均浆10秒，制备细胞膜。均浆在4℃下于1000rpm离心5min。然后，收集上清液并在4℃下以20,000xg离心25min。最终沉淀再悬浮于50mM Tris-HCl中。细胞膜与3H-组胺(5-70nM)一起在存在或不存在过量组胺(10,000nM)的情况下进行共培养。培养在室温下进行45min。用Whatman GF/C过滤器快速过滤，收集细胞膜，用冰 冷的50mM Tris-HCl洗涤4次。然后将过滤器干燥，与闪烁液混合，对放射性进行计数。表达人组胺H4受体的SK-N-MC或COS7细胞用来测定其它化合物的结合亲和力，以及通过在各种浓度的抑制剂或测试化合物存在下培养上述反应，测定它们置换3H-配体结合的能力。对于使用3H-组胺的竞争性结合研究，基于实验测得的5nM的KD值和5nM的配体浓度，根据Y.-C.Cheng和W.H.Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973，22(23)：3099-3108)：Ki＝(IC50)/(1+([L]/(KD))的方法计算Ki值。 
结合试验结果 
表 
 
Figure 54695DEST_PATH_IMAGE004
 
肥大细胞趋化性试验
肥大细胞在粘膜上皮细胞中积累是过敏性鼻炎和哮喘众所周知的特征。此外，肥大细胞数目在许多炎性病症中增加也是已知的。其中一些是由于肥大细胞对炎症部位的趋化性。这种对特定药物的趋化性 可以在体外进行模拟。将孔径8μm的Transwells(Costar，Cambridge，MA)用100μL 100ng/mL的人纤维结合蛋白(Sigma)在室温下涂铺2h。除去纤维结合蛋白后，在10μM组胺存在下，将含5％BSA的600μLRPMI加入到底室中。为了试验各种组胺受体(HR)拮抗剂，将10μM和/或1μM的测试化合物溶液加入到顶室和底室中。将肥大细胞(2×105/孔)加入到顶室中。将所述平板在37℃培养3h。除去Transwells，使用流式细胞仪对底室中的细胞计数六十秒。由此获得HR抑制数据。 
H4表达的细胞类型分布 
RNA由不同的细胞用RNeasy试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)根据厂家指示进行制备。总RNA从纯化人细胞中用RNeasy试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)提取并用RT反应试剂盒(Invitrogen)根据厂家指示逆转录成cDNA。H4受体RNA通过RT-PCR技术用人H4受体-特异性引物5′-ATGCCAGATACTAATAGCACA和5′-CAGTCGGTCAGTATCTTCT进行检测。H4受体的扩增PCR带是1170bp。 
结果
RT-PCR结果表明：H4受体在肥大细胞、树状细胞、嗜碱性白细胞和嗜酸性粒细胞上表达。这些阳性结果与发表的文献一致(例如Oda等，Nguyen等，以及Morse等，参见发明背景部分)。肥大细胞和嗜酸性粒细胞在受影响组织中的积累是过敏性鼻炎和哮喘的主要特征之一。由于在这些细胞类型中找到H4受体表达，因此H4受体信号很可能介导肥大细胞和嗜酸性粒细胞渗入对组胺的应答。下表给出了通过RT-PCRH4表达的细胞类型分布。 
Figure 805122DEST_PATH_IMAGE002
 
Figure 584859DEST_PATH_IMAGE004
 
通过组胺H4受体拮抗剂抑制嗜酸性粒细胞形变 
嗜酸性粒细胞在过敏反应部位的积累是过敏性鼻炎和哮喘众所周知的特征。这个例子表明，组胺H4受体拮抗剂在人嗜酸性粒细胞中可以阻断对组胺的形变应答。形变是嗜酸性粒细胞趋化性前的细胞特征。 
方法
通过菲可梯度从人血中分离人粒细胞。红细胞用5-10X Qiagen裂解缓冲液在室温下裂解5-7min。收获粒细胞并用FACS缓冲液洗涤一次。将所述细胞以2×106细胞/mL的密度再悬浮在反应缓冲液中。为了测试对特异性组胺受体拮抗剂的抑制，将90μL细胞悬液(～2×105 细胞)与10μM各种测试化合物溶液中的一种进行共培养。30min后，加入11μL一种浓度的组胺。10min后，将细胞转入到冰上并用250μL冰冷的固定缓冲液(2％甲醛)固定1min。用门控自发荧光前向角散射试验(GAFS)测定形变(S.A.Bryan et al.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002，165(12)：1602-1609)。 
结果-组胺通过H4受体介导嗜酸性粒细胞形变 
嗜酸性粒细胞形变是由于趋化性之前的细胞骨架变化引起的并由 此是测量趋化性的尺度。下表中的数据表明，组胺在嗜酸性粒细胞中诱导剂量依赖性形变。选出组胺受体(HR)拮抗剂，其中这种组胺受体是造成该形变的原因。对组胺H1受体特异性的拮抗剂(苯海拉明)或对组胺H2受体特异性的拮抗剂(雷尼替丁)不改变组胺诱发的形变。然而，H3/H4双重拮抗剂(噻普酰胺)和特异性组胺H4受体拮抗剂((5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，Ki＝5nM)抑制组胺诱发的嗜酸性粒细胞形变，其IC50分别是1.5μM和0.27μM。 
Figure 171577DEST_PATH_IMAGE010
 
通过组胺H4受体拮抗剂抑制嗜酸性粒细胞趋化性 
嗜酸性粒细胞在过敏反应的部位积累是过敏性鼻炎和哮喘的一个众所周知的特征。嗜酸性粒细胞从人血液中用标准方法进行提纯。使用孔径5μm的transwells(Costar，Cambridge，MA)进行趋化性试验，其中该transwells在室温下用100μL 100ng/mL的人纤维结合蛋白(Sigma)涂铺2h。除去纤维结合蛋白后，在组胺(1.25-20μM)存在下将含5％BSA的600μL RPMI加入到底室中。为了测试各种组胺受体拮抗剂，可以将10μM测试化合物加入到顶室和底室中。将嗜酸性粒细胞加入到顶室中，而将组胺或趋化因子放在底室中。将所述板在37℃培养3h。除去Transwells，使用流式细胞仪对底室中的细胞数目进行计数，或者可以通过使用吉姆萨染色进行定量测定。 
通过组胺H4受体拮抗剂抑制小鼠中酵母聚糖诱发的腹膜炎 
现已表明，组胺H4受体拮抗剂可以阻碍由酵母聚糖诱发的腹膜炎，其中酵母聚糖是酿酒酵母细胞壁上的不溶性多糖组分。这通常用于在小鼠中诱发腹膜炎并且似乎是以一种肥大细胞依赖性方式起作用。可以在这样一种模型中测试本发明的化合物以证明它们作为抗炎 药的用途。在0时间，小鼠以s.c.或p.o.方式给予化合物或PBS，十五min后，每只小鼠通过i.p.接受1mg的酵母聚糖A(Sigma)，4小时后处死小鼠，腹膜腔用3mL含3mM EDTA的PBS洗涤。采洗出液的等分试样(100μL)并用1∶10的特克溶液(含0.01％结晶紫的3％乙酸)稀释，测定迁移白细胞的数目。然后，将样品涡流，然后将10μL染色细胞溶液放在诺伊博尔血细胞计数器中。使用光学显微镜(Olympus B061)进行差别细胞计数。由于它们的彩色特征以及它们的核和细胞质外观，可以很容易地识别多形核白细胞(PMN；＞95％嗜中性白细胞)。用酵母聚糖处理增加了嗜中性白细胞的数目，其表示一种炎症应答。用H4受体拮抗剂处理阻碍了这种增加。 
在哮喘和过敏性鼻炎的动物模型中H4受体拮抗剂抑制肥大细胞趋化性 
动物模型用来测试所述观察，即肥大细胞随过敏性炎症累积，其中这种过敏性炎症可以被H4受体拮抗剂阻滞。可以在此模型中对本发明的化合物进行测试，以表明本发明的化合物可以用于治疗过敏性鼻炎或哮喘。在第0天和第14天，小鼠通过腹膜内注射卵清蛋白/明矾(10μg在0.2ml Al(OH)3中，2％)致敏。在第21至23天，小鼠用PBS或卵清蛋白攻击，在第24天，在最后一次攻击后24h处死小鼠。移去部分气管并固定在福尔马林中。进行气管的石蜡包埋和纵切面，接着用甲苯胺蓝对肥大细胞染色。或者，气管坐在OCT中冻结以进行冻结切片，肥大细胞通过IgE染色识别。根据它们在每个气管部分内的位置，将肥大细胞确定为粘膜下肥大细胞或上皮下肥大细胞。暴露于过敏原中应增加上皮下肥大细胞的数目，并且这种作用被H4受体拮抗剂阻滞。 
本发明的特征和优点对本领域普通熟练技术人员来说是显而易见的。基于本发明的内容，包括发明概述、发明详述、背景技术、实施例和权利要求书，本领域普通熟练技术人员能够根据各种情况和用途做出改变和修改。在此所述的出版物将它们整个引入作为参考。这些其它的实施方案也在本发明的范围内。 

Claims (104)

1.式(I)或(II)的化合物：
Figure FSB00000204991900011
其中
W是N或CR7；
X是N或CH；
Y是0、NR12或CR12R13；
Z是N或CR14；
n是1；
每个R1-4独立地是H、C1-4烷基、C3-6环烷基、氰基、-CF3、F、Cl、Br、I、苯基或苄基；
每个R5-7独立地是H、C1-6烷基、F、Cl、Br、I、-CF3或-OCF3；
R8是H、C1-6烷基、C1-4烷氧基或OH；
每个R9和R10独立地是H或C1-6烷基，或R9和R10一起形成5-6元碳环；
R11是H或C1-4烷基；
每个R12和R13独立地是H或C1-4烷基；或者CR12R13是C＝O；
R14是H或C1-4烷基；
或其药学上可接受的盐；
条件是：
当W是CR7、Y是CH2、Z是N和R1-10各自为H时，R11不是甲基；
当Y是O或NR12时，那么Z是CR14以及R8不是OH或C1-4烷氧基；当Z是N时，Y是CR12R13。
2.权利要求1的化合物，其中Y是CR12R13。
3.权利要求1的化合物，其中Y是CH2。
4.权利要求1的化合物，其中Z是N或CH。
5.权利要求1的化合物，其中R1选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、F、Cl、Br、氰基和苯基。
6.权利要求1的化合物，其中R1是H、甲基、F或Cl。
7.权利要求1的化合物，其中R2选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、CF3、F、Cl、Br、氰基或苯基。
8.权利要求1的化合物，其中R2是H、F、Cl、甲基、CF3或叔丁基。
9.权利要求1的化合物，其中R3选自H、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、CF3、F、Cl、Br、氰基或苯基。
10.权利要求1的化合物，其中R3是H、F、Cl、甲基、CF3或叔丁基。
11.权利要求1的化合物，其中R4选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、F、Cl、Br、氰基和苯基。
12.权利要求1的化合物，其中R4是H、甲基、F或C1。
13.权利要求1的化合物，其中R1-4中的一个或两个不是H。
14.权利要求1的化合物，其中R5是H、F、Cl、甲基或乙基。
15.权利要求1的化合物，其中R5是F、Cl或甲基。
16.权利要求1的化合物，其中R6是H、F、Cl或甲基。
17.权利要求1的化合物，其中R7是H、F、Cl或甲基。
18.权利要求1的化合物，其中R5是Cl或甲基。
19.权利要求1的化合物，其中R8是H、甲基或OH。
20.权利要求1的化合物，其中R8是H。
21.权利要求1的化合物，其中R9和R10独立地选自
a)H，和
b)甲基、乙基、丙基、异丙基。
22.权利要求1的化合物，其中R9和R10每个独立地是H或甲基。
23.权利要求1的化合物，其中R11是H、甲基或乙基。
24.权利要求1的化合物，其中R11是甲基。
25.化合物，选自：
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑；
2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
2-{2-氯-4[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-三氟甲氧基-1H-苯并咪唑；
5-叔丁基-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-叔丁基-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
4，5-二甲基-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-叔丁基-2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-叔丁基-2-{3-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
(1-{3-[4-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-2-氯-苯氧基]-丙基}-吡咯烷-3-基)-二甲胺；
5-氯-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-6-甲基-1H-苯并咪唑；
2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
5-甲基-2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-萘-1-基}-1H-苯并咪唑；
4-[3-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯氧基]-1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁烷-1-酮；
5-氯-2-[3-氯-4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-6-氟-1H-苯并咪唑；
5-叔丁基-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑；
2-{2-氯-4-[2-甲基-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
5-氯-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-6-甲基-1H-苯并咪唑；
6-氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
5-叔丁基-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-氯-2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑；
5-氯-6-甲基-2-[3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-氯-6-氟-2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-甲基-1H-苯并咪唑；
5，6-二氟-2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{3-氟-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑；
5，6-二甲基-2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑；
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
5-叔丁基-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{3-甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
5-氯-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-6-氟-1H-苯并咪唑；
5，6-二氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-6-氟-1H-苯并咪唑；
5-氯-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-甲基-1H-苯并咪唑；
5，6-二氯-2-{3-氯-4-{3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-氯-6-甲基-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-甲基-1H-苯并咪唑；
5-氯-2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
5-氯-6-氟-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-甲基-2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{3-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-氯-6-氟-2-{3-甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-甲氧基-1H-苯并咪唑；
5-叔丁基-2-{3，5-二溴-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{2-甲氧基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-三氟甲基-1H-苯并咪唑；
2-{3-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
(2-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑-5-基)苯基-甲酮；
6-氯-2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
5-叔丁基-2-{3-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑；
5-氯-6-甲基-2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-氯-2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-氯-6-氟-2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-叔丁基-2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-甲基-2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
6-氯-2-{2-氟-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
5-氟-2-{2-甲基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
4-氯-2-{2-甲基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
6-氯-4-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-氯-2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-6-氟-1H-苯并咪唑；
2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-3H-萘并[1，2-d]咪唑；
4，6-二甲基-2-{2-甲基-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑；
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基)-3H-萘并[1，2-d]咪唑；
6-{2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-5H-[1，3]二氧杂环戊烯并[4′，5′：4，5]苯并[1，2-d]咪唑；
6-氯-2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
4，6-二甲基-2-{3-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-氯-2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
{2-(6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苄基}-二甲基-胺；
{2-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苄基}-二甲基-胺；
4-{3-[4-(6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧基]-丙基}-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮；
4-{3-[4-(5-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧基]-丙基}-1-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-5-酮；
5-叔丁基-2-{2-甲基-4-[3-(2-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-叔丁基-2-{2-甲基-4-[3-(2-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
6-氯-4-甲基-2-[2-甲基-4-(3-哌啶-4-基-丙氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑；
5-氟-4-甲基-2-[2-甲基-4-(3-哌啶-4-基-丙氧基)-苯基]-1H-苯并咪唑；
6-氯-2-{4-[3-(1-乙基-哌啶-4-基)-丙氧基]-2-甲基-苯基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
{2-[3-氯-4-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯氧基]-乙基}-甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺；
6-氯-4-甲基-2-{2-甲基-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
6-氯-4-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-氟-4-甲基-2-{2-甲基-4-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
6-氟-7-甲基-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
7-甲基-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
6，7-二甲基-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-氯-7-甲基-2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5，7-二甲基-2-{2-甲基-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
5-氯-7-甲基-2-{2-甲基-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
6-氟-7-甲基-2-{2-甲基-3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；
6-氟-7-甲基-2-{3-[3-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-丙氧基]-苯基}-1H-苯并咪唑；和
{2-(5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)丙氧基]-苯基}-甲醇。
26.化合物，选自：
6-氯-4-甲基-2-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
4-甲基-2-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
5-氟-4-甲基-2-{6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
4，5-二甲基-2-{6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
4-氯-2-{6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
6-氯-4-甲基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
4-甲基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
5-氟-4-甲基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
4，5-二甲基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
4，6-二甲基-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
4-氯-2-{4-甲基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
2-{4-氯-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑；
2-{4-氯-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
6-氯-2-{4-氯-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
2-{4-氯-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑；
2-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
5-氟-2-{4-甲氧基-6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
5-氟-4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
6-氯-4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
4，5-二甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
4，6-二甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
5-氯-4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
5-氟-4-甲基-2-{6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-4-吡咯烷-1-基甲基-吡啶-3-基}-1H-苯并咪唑；
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑；
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-6-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑；
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑；
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑；
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氯-4-甲基-1H-苯并咪唑；
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-叔丁基-1H-苯并咪唑；
5-叔丁基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑；
2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑；
4，6-二甲基-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
4-甲基-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
4，5-二甲基-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
5-氟-4-甲基-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
6-氯-4-甲基-2-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
5-氟-4-甲基-2-{2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
4，5-二甲基-2-{2-[4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
4，6-二甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
5-氟-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
4-氯-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
4，5-二甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
6-氯-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
5-氯-4-甲基-2-{2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
5-叔丁基-2-[2-(4-哌啶-4-基-丁氧基)-吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑；
4，6-二甲基-2-[2-(4-哌啶-4-基-丁氧基)-吡啶-4-基]-1H-苯并咪唑；
2-{2-[4-(1-乙基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑；
4，6-二甲基-2-{3-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
4-甲基-2-{3-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
6-氯-4-甲基-2-{3-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，5-二甲基-1H-苯并咪唑；
4-氯-2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氟-4-甲基-1H-苯并咪唑；
2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑；
6-氯-2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
5-氯-2-{3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4-甲基-1H-苯并咪唑；
5-氟-4-甲基-2-{5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
5-氯-6-氟-2-{5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
5-叔丁基-2-{5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
4，5-二甲基-2-{5-甲基-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4，6-二甲基-1H-苯并咪唑；
5-氯-2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
5-氯-2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-6-氟-1H-苯并咪唑；
5-叔丁基-2-{5-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-1H-苯并咪唑；
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-4-氯-1H-苯并咪唑；
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氯-6-氟-1H-苯并咪唑；
2-{5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-基}-5-氯-1H-苯并咪唑；和
{4-(4，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-3-基}-甲醇。
27.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求1所述化合物的H4受体调节剂。
28.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求2所述化合物的H4受体调节剂。
29.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求3所述化合物的H4受体调节剂。
30.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求4所述化合物的H4受体调节剂。
31.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求5所述化合物的H4受体调节剂。
32.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求6所述化合物的H4受体调节剂。
33.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求7所述化合物的H4受体调节剂。
34.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求8所述化合物的H4受体调节剂。
35.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求9所述化合物的H4受体调节剂。
36.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求10所述化合物的H4受体调节剂。
37.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求11所述化合物的H4受体调节剂。
38.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求12所述化合物的H4受体调节剂。
39.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求13所述化合物的H4受体调节剂。
40.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求14所述化合物的H4受体调节剂。
41.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求15所述化合物的H4受体调节剂。
42.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求16所述化合物的H4受体调节剂。
43.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求17所述化合物的H4受体调节剂。
44.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求18所述化合物的H4受体调节剂。
45.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求19所述化合物的H4受体调节剂。
46.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求20所述化合物的H4受体调节剂。
47.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求21所述化合物的H4受体调节剂。
48.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求22所述化合物的H4受体调节剂。
49.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求23所述化合物的H4受体调节剂。
50.用于在患者中治疗或预防H4受体-介导的病症的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求24所述化合物的H4受体调节剂。
51.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求1所述化合物的白细胞募集抑制剂。
52.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求2所述化合物的白细胞募集抑制剂。
53.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求3所述化合物的白细胞募集抑制剂。
54.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求4所述化合物的白细胞募集抑制剂。
55.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求5所述化合物的白细胞募集抑制剂。
56.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求6所述化合物的白细胞募集抑制剂。
57.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求7所述化合物的白细胞募集抑制剂。
58.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求8所述化合物的白细胞募集抑制剂。
59.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求9所述化合物的白细胞募集抑制剂。
60.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求10所述化合物的白细胞募集抑制剂。
61.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求11所述化合物的白细胞募集抑制剂。
62.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求12所述化合物的白细胞募集抑制剂。
63.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求13所述化合物的白细胞募集抑制剂。
64.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求14所述化合物的白细胞募集抑制剂。
65.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求15所述化合物的白细胞募集抑制剂。
66.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求16所述化合物的白细胞募集抑制剂。
67.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求17所述化合物的白细胞募集抑制剂。
68.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求18所述化合物的白细胞募集抑制剂。
69.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求19所述化合物的白细胞募集抑制剂。
70.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求20所述化合物的白细胞募集抑制剂。
71.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求21所述化合物的白细胞募集抑制剂。
72.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求22所述化合物的白细胞募集抑制剂。
73.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求23所述化合物的白细胞募集抑制剂。
74.在患者中用于抑制白细胞募集的药物组合物，包含治疗有效量的的至少一种选自权利要求24所述化合物的白细胞募集抑制剂。
75.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求1所述化合物的抗炎化合物。
76.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求2所述化合物的抗炎化合物。
77.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求3所述化合物的抗炎化合物。
78.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求4所述化合物的抗炎化合物。
79.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求5所述化合物的抗炎化合物。
80.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求6所述化合物的抗炎化合物。
81.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求7所述化合物的抗炎化合物。
82.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求8所述化合物的抗炎化合物。
83.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求9所述化合物的抗炎化合物。
84.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求10所述化合物的抗炎化合物。
85.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求11所述化合物的抗炎化合物。
86.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求12所述化合物的抗炎化合物。
87.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求13所述化合物的抗炎化合物。
88.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求14所述化合物的抗炎化合物。
89.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求15所述化合物的抗炎化合物。
90.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求16所述化合物的抗炎化合物。
91.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求17所述化合物的抗炎化合物。
92.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求18所述化合物的抗炎化合物。
93.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求19所述化合物的抗炎化合物。
94.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求20所述化合物的抗炎化合物。
95.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求21所述化合物的抗炎化合物。
96.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求22所述化合物的抗炎化合物。
97.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求23所述化合物的抗炎化合物。
98.抗炎组合物，包含治疗有效量的至少一种选自权利要求24所述化合物的抗炎化合物。
99.权利要求1所述化合物在制备用于治疗或预防与炎症应答有关的患者的炎症的药物中的应用。
100.权利要求1所述化合物在制备用于治疗或预防H4受体-介导的病症的药物中的应用。
101.权利要求1所述化合物作为调节剂在制备用于调节H4受体的药物中的应用。
102.权利要求101的应用，其中所述的调节剂是H4受体拮抗剂。
103.权利要求101的应用，其中所述的调节剂是H4受体部分激动剂。
104.权利要求1所述化合物在制备用于抑制白细胞募集的药物中的应用。
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