KR20060097024A - 벤조이미다졸 화합물 - Google Patents

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크리스 엘. 아리엔티
제이. 가이 브라이텐부처
다니엘 제이. 버자드
제임스 피. 에드워드
마이클 디. 하크
하리파다 크하투야
데이비드 이. 킨드라척
엘리스 이
제니퍼 디. 베나블
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

벤조이미다졸 화합물, 조성물, 및 백혈구 보강을 억제하고, H4 수용체를 조절하며, 염증, H4 수용체-매개 증상, 및 관련 증상과 같은 증상을 치료하는데 이들을 사용하는 방법.

Description

벤조이미다졸 화합물{Benzoimidazole compounds}
본 발명은 신규의, 약제학적 활성인, 융합된 헤테로사이클릭 화합물, 보다 구체적으로는 벤조이미다졸 화합물, 및 히스타민 H4 수용체에 의해 매개된 질병 및 증상을 치료하거나 예방하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
히스타민은 처음에는 호르몬으로서 밝혀졌고(G. Barger 및 H. H. Dale, J. Physiol.(London)1910,41 : 19-59)이후, H1 수용체에 의한 염증성 "삼중 반응"(A. S. F. Ash 및 H. O. Schild, Br. J. Pharmac. Chemother. 1966,27 : 427-439), H2 수용체에 의한 위산 분비(J. W. Black et al., Nature 1972,236 : 385-390) 및 H3 수용체에 의한 중추신경계에서의 신경전달물질 방출(J. -M. Arrang etal., Nature 1983, 302: 832-837)을 포함하는 다양한 생리학적 과정에서 중요한 작용을 한다고 입증되었다(참조 S. J. Hill et al., Pharmacol. Rev. 1997,49(3): 253-278). 모두 3개의 히스타민 수용체 서브타입이 G 단백질-커플링된 수용체의 슈퍼 패밀리의 구성원으로 밝혀졌다(I. Gantz et al., Proc.Natl.Acad. Sci. U. S. A. 1991,88 : 429-433; T. W. Lovenberg et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55(6): 1101-1107; M. Yamashita et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1991,88 : 11515-11519). 그 러나, 그의 수용체는 확인되지 않았지만 이미 보고된 히스타민의 추가의 작용도 존재한다. 예를 들면, 1994년에, Raible 등은 히스타민 및 R-α-메틸히스타민이 인간 호산구에서 칼슘의 이동을 활성화시킬 수 있다고 증명하였다(D. G. Raible et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994,149 : 1506-1511). 이들 반응은 H3-수용체 길항제 티오페르아미드에 의해 차단되었다. 그러나, R-α-메틸히스타민은 히스타민보다 효능이 현저히 낮고 공지된 H3 수용체 서브타입이 관여하는 것과 일치하지 않는다. 따라서, Raible 등은 비-H1, 비-H2, 및 비-H3인 호산구상의 신규한 히스타민 수용체가 존재한다고 가정하였다. 가장 최근에는 수개의 그룹(T. Oda et al., J. Biol. Chem. 2000,275(47): 36781-36786; C. Liu et al., Mol. Pharmacol. 2001,59(3): 420-426 ; T. Nguyen et al., Mol. Pharmacol. 2001,59(3): 427-433; Y. Zhu etal., Mol. Pharmacol. 2001,59(3): 434-441; K. L. Morse et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001,296(3): 1058-1066)은 네번째 히스타민 수용체 서브타입, H4 수용체을 밝혀내고 특징화하였다. 이 수용체는 히스타민 H3 수용체와 대략 40%의 상동성을 갖는 390개 아미노산의, 7-트랜스멤브레인, G 단백질-커플링된 수용체이다. Liu et al.(상기 참조) 및 C.L. Hofstra et al.(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(3):1212-1221)에 의해 보고된 바와 같이, 주로 뇌에 위치하는 H3 수용체와 달리, H4 수용체는 다른 세포에서보다 호중구 및 비만세포에서 더욱 현저한 수준으로 발현된다. 이 H4 수용체는 면역적격 세포에 대한 우세한 발현 때문 에, 면역 반응 중에 히스타민의 조절 작용과 밀접하게 관련이 있다.
면역학과 자기면역 질환의 내용 중에 히스타민의 생물학적 활성은 알레르기 반응과 그의 유해 작용, 이를테면 염증과 밀접하게 관련되어 있다. 염증 반응을 유도하는 이벤트는 자극(외상 포함), 화학적 자극, 감염, 및 외부 물질의 침투를 포함한다. 염증 반응은 통증, 체온 상승, 붉어짐, 종창, 기능 저하, 또는 이들의 조합 반응을 특징으로 한다.
비만세포 탈과립화(세포외 유출)는 초기에는 히스타민-조절된 발진 및 발적 반응을 특징으로 할 수 있는 염증 반응을 일으킨다. 다양한 면역학적(예: 알레르겐 또는 항체) 및 비면역학적(예: 화학 물질) 자극이 비만세포의 활성화, 보강, 및 탈과립화를 유발할 수 있다. 비만세포의 활성화는 알레르기성(H1) 염증 반응을 개시하여 다른 작용기 세포를 보강시켜 추가로 염증 반응을 일으킨다. 히스타민 H2 수용체는 위산 분비를 조절하고, 히스타민 H3 수용체는 중추 신경계에서 신경전달물질 방출에 작용한다.
H4 수용체의 조절은 염증 매개 물질의 방출을 조절하며 백혈구 보강(recruitment)을 억제하며, 따라서 염증과 같은 알레르기 반응의 유해 작용을 비롯하여, H4-매개 질병과 증상을 예방하고/하거나 치료하는 능력을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 H4 조절 특성이 있다. 본 발명에 따른 화합물은 백혈구 보강 억제 특성이 있다. 본 발명에 따른 화합물은 항-염증 특성이 있다.
염증을 주제로 하는 문헌의 예는 [J.I. Gallin 및 R. Snyderman, inflammation : Basic Principles 및 Clinical Correlates, 3rd Edition,(Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999)]; [V. Stvrtinova, J. Jakubovsky and I. Hulin," inflammation 및 Fever",Pathophvsiology Principles of Disease(Textbook for Medical Students, Academic Press, 1995)]; [Cecil et al., Textbook of Medicine, 18th Edition(W. B. Saunders Company, 1988)]; 및 [Steadmans Medical Dictionary]을 포함한다.
염증과 염증에 관련된 증상에 대한 배경과 리뷰 물질은 다음과 같은 문헌에서 발견될 수 있다: C. Nathan, Points of control in inflammation, Nature 2002, 420:846-852; K.J. Tracey, The inflammatory reflex, Nature 2002, 420:853-859; L.M. Coussens 및 Z. Werb, Inflammation 및 cancer, Nature 2002, 420:860-867; P. Libby, Inflammation in atherosclerosis, Nature 2002, 420:868-874; C. Benoist 및 D. Mathis, Mast cells in autoimmune Disease, Nature 2002, 420:875-878; H.L. Weiner 및 D.J. Selkoe, Inflammation 및 therapeutic vaccination in CNS Diseases, Nature 2002, 420:879-884; J. Cohen, The immunopathogenesis of sepsis, Nature 2002, 420:885-891; D. Steinberg, Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia 및 inflammation as partners in crime, Nature Medicine 2002, 8(11):1211-1217.
본 발명에서 염증이란 히스타민 방출 결과로서 발현되며, 적어도 하나의 자극에 의해 차례로 야기되는 반응을 의미한다. 이러한 자극의 일예는 면역학적 자 극과 비면역학적 자극이다.
염증은 질병의 몇몇 단계에서 과도하거나 지속적인 염증을 특징으로 한, 알레르기, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 죽상경화증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 위장 질환(크론병과 궤양 결장염을 포함), 건선, 알레르기성 비염, 피부경화증, 자기면역 갑상선 질환, 면역-매개(또한 타입 1로 알려짐) 당뇨병 및 루퍼스와 같은 복수의 증상 중 어느 하나에 기인한다. 염증을 유발하는 다른 자기면역 질환은 중증 근육무력증, 자기면역 신경병, 이를테면 길랑-바레(Guillain-Barre), 자기면역 포도막염, 자기면역 용혈빈혈, 악성빈혈, 자기면역 저혈소판증, 관자동맥염, 항-인지질 증후군, 혈관염, 이를테면 베게너 육아종증, 베체트병, 포진 피부염, 보통천포창, 백반증, 원발성 담즙성 간경변, 자기면역 간염, 자기면역 난소염 및 고환염, 부신의 자기면역 질환, 다발근육염, 피부근육염, 척추관절병증, 이를테면 강직척추염, 및 쇼그렌 증후군을 포함한다. 염증의 발병과 발달에 관해, 염증 질환 또는 염증-매개 질환 또는 증상은 급성 염증, 알레르기성 염증, 및 만성 염증을 포함하나, 이들에 한정되지 않는다.
인용 문헌은 본 발명에서 참고문헌에 속한다.
[발명의 요약]
본 발명은 화학식 (I) 또는(II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르에 관한 것이다:
Figure 112006030491658-PCT00001
W는 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로 N 또는 CR7이며;
X는 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로 N 또는 CH이고;
Y는 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로 O, NR12, 또는 CR12R13이며;
Z는 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로 N 또는 CR14이고, 이 경우, 화학식 (I) 및 (II)에서 실선/점선(
Figure 112006030491658-PCT00002
)은 단일 결합이며; 또는 Z는 C이고, 이 경우, 화학식 (I) 및 (II)에서 실선/점선(
Figure 112006030491658-PCT00003
)은 이중 결합이며;
n은 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로 0, 1, 또는 2이고;
R1 -4 는 각각 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C2 - 5알케닐, C2 - 5알키닐, C3 - 6사이클로알킬, -C1 - 4알콕시, -C1 - 4알킬아미노, -C1 - 4알킬티오, -C1-4알킬설포닐, -OC3 - 6사이클로알킬, -OCH2Ph, 시아노, -CF3, F, Cl, Br, I, 니트로, -OCF3, -SCF3, -ORc, -SRc, -S(O)Rc, -SO2Rc, -C(O)Rc, 페닐, 벤질, 펜에틸, -C(O)NRaRb, -C(O)ORc, -NRaRb, -CH2NRaRb 또는 -CH2ORc이며; 여기서 Ra, Rb 및 Rc 는 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로, H, C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬, 페닐,(C3-6사이클로알킬)C1 - 2알킬-, 벤질 및 펜에틸 중에서 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb 는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4-7 원 헤테로사이클릭 환 HetCyc1을 형성하고, 여기서 환 HetCyc1은 O, S, >NH 및 >NC1 - 6알킬 중에서 선택된 추가 헤테로원자 0 또는 1개가 있고, R1 -4, Ra, Rb, Rc, 및 환 HetCyc1에서 페닐, 펜에틸, 벤질, 알킬 또는 사이클로알킬 부분은 임의로 및 다른 치환체로부터 독립적으로, C1 - 3알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 및 C1 - 3알콕시 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;
R5 -7 은 각각 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로 H, C1 - 6알킬, F, Cl, Br, I, CF3, -OCF3, -ORc, -C1 - 3알킬ORc, -C1 - 3알킬SRc, -SRc, -S(O)Rc, -SO2Rc, C1 - 4알콕시, 시아노, 니트로, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -C1 - 3알킬NRaRb, -C(O)페닐, -C(O)C1- 6알킬, -S(O)C1- 4알킬, 또는 -SO2C1 - 4알킬이거나; 또는, 화학식 (I)의 화합물에 대해 R5 및 R6 는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 카르보사이클, 및 1 또는 2개의 헤테로원자가 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클 중에서 선택된 사이클릭 구조 Cyc1를 형성하며, 사이클릭 구조 Cyc1는 다른 치환체로부터 독립적으로 C1 - 3알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 및 C1 - 3알콕시 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나; 또는, 화학식 (II)에 대해 R7 및 R6는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 카르보사이클, 및 1 또는 2개의 헤테로원자가 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클 중에서 선택된 사이클릭 구조 Cyc2를 형성하며, 사이클릭 구조 Cyc2는 다른 치환체로부터 독립적으로 C1 - 3알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 및 C1 - 3알콕시 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고;
R8 은 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로 H, C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 또는 OH이며;
R9 및 R10 은 각각 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬이거나, 또는 R9 및 R10 은 함께 5-6 원 사이클릭 구조 Cyc3을 형성하고, 이 사이클릭 구조 Cyc3은 5- 또는 6-원 카르보사이클 또는 1 또는 2개의 헤테로원자가 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이며, 이 사이클릭 구조 Cyc3은 다른 치환체로부터 독립적으로 C1 -3알킬, 할로, 히드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고;
R11 은 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이며;
R12 및 R13 은 각각 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이거나; 또는, Y이 CR12R13일 때, R12 및 R13 은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클릭 구조 Cyc4를 형성하며, 여기서 이 사이클릭 구조 Cyc4는 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 0 또는 1개의 추가 헤테로원자가 있는 3- 내지 6-원 헤테로사이클이거나, 또는 CR12R13 이 C=O이고;
R14 는 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로 H, C1 - 4알킬, OH, 또는 C1-4알콕시이며;
단 Y가 O 또는 NR12이면, Z는 CR14 이고 R8 은 OH 또는 C1 - 4알콕시가 아니며;
Z가 N이면, Y는 CR12R13이고;
R1 -4 중 어느 것도 C(O)NH2가 아니다.
화학식 (I) 및 (II) 화합물, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 아미드 및 에스테르의 이성체 형태는 본 발명에 포함되며, 이러한 이성체 형태 중 하나에 관련하는 것은 이러한 이성체 형태 중 적어도 하나를 지칭하는 것을 뜻한다. 본 기술의 통상 숙련자는 본 발명에 따른 화합물이 예를 들어 단일 이성체 형태로 존재할 수 있으며 반면에 다른 화합물은 부분이성체 혼합물의 형태로 존재할 수 있다는 사실을 인정할 것이다.
명세서 및 청구범위의 일부에 명백히 언급되어 있거나 그렇지 않든가, 본 발명의 내용에서 치환체 및 멤버는 각각 달리 지정되지 않는 한, 다른 멤버와 치환체에 독립적이라는 사실이 이해된다. 치환체 용어에 대한 제 1 일예로서, 치환체 S1 example 이 S1 및 S2 중 하나이고, 치환체 S2 example 가 S3 및 S4 중 하나이면, 이들은 선택 S1 example 은 S1 이고 S2 example 는 S3이며; S1 example s은 S1 이고 S2 example 은 S4이며; S1 example 은 S2 이고 S2 example 는 S3이며; S1 example 은 S2 이고 S2 example 는 S4이며; 이러한 ㅅ선택 각각의 대등한 것에 따라 제시된 본 발명의 일예를 의미한다. 따라서, "S1 example 이 S1 및 S2 중 하나이고, S2 example는 S3 및 S4 중 하나"란 간단한 용어는 본 발명에서 간결 목적으로 사용되지만, 제한되지 않는다. 총칭으로 언급되는, 치환체 용어에 대한 이전의 제 1 일예는 본 발명에서 기재된 다양한 치환체 R을 예시하는 것을 의미한다. 본 발명에서 치환체에 대해 제시된 이전의 관례는 적용가능한 경우 X, Y, Z, 및 W, 및 지수 n과 같은 멤버에 확대된다.
또한, 어떤 멤버 또는 치환체에 대해 하나 이상이 지정될 때, 본 발명의 일예는 리스트된 지정 부분과 그의 대등물로부터 될 수 있는 다양한 그룹을 포함한다. 치환체 용어에 대한 제 2 일예에 의해, 본 발명에서 치환체 Sexample 이 S1, S2, 및 S3 중 하나인 것으로 기재된 경우, 이 리스트는 Sexample 이 S1이고; Sexample 이 S2이며; Sexample 이 S3이고; Sexample 이 S1 및 S2 중 하나이며; Sexample 이 S1 및 S3 중 하나이고; Sexample 이 S2 및 S3 중 하나이며; Sexample 이 S1, S2 및 S3; 중 하나이고; Sexample 이 이들 선택 중 각각의 하나의 대등물이다. 따라서 "Sexample 이 S1, S2, 및 S3 중 하나"란 간단한 용어는 본 발명에서 간결 목적으로 사용되지만, 제한되지 않는다. 총칭으로 언급되는, 치환체 용어에 대한 이전의 제 1 일예는 본 발명에서 기재된 다양한 치환체 R을 예시하는 것을 의미한다. 본 발명에서 치환체에 대해 제시된 이전의 관례는 적용가능한 경우 X, Y, Z, 및 W, 및 지수 n과 같은 멤버에 확대된다.
본 발명에서 치환체의 클래스에 적용될 때, j>i인 "Ci -j" 술어는 i 및 j를 포함하여 i 내지 j의 탄소 멤버의 수 중 각각 및 모두가 실현되는 본 발명의 일예를 뜻한다. 예를 들어, C1 -3 용어는 독립적으로 하나의 탄소 멤버(C1)인 일예, 2개의 탄소 멤버(C2)인 일예, 및 3개의 탄소 멤버(C3)인 일예를 뜻한다.
치환체, 화합물 멤버 또는 인덱스에 관한 변수가 1 회 이상 발생할 때, 이러한 변수의 발생에 대한 구체적인 지정과 독립적으로, 각각의 발생에 완전한 범위의 지정이 적용된다는 것을 의미한다.
지정과 명명에 대해 이전의 해석적인 고려에 따라, 본 발명에서 세트(set)에 관련이 명백하다고 이해되며, 여기서 이러한 세트의 일예에 대해 화학적으로 의미있고 달리 제시되지 않는다면, 독립적인 관련, 및 이 세트의 서브세트의 가능한 일예의 각각 및 모두에 대한 관련이 명백하다.
본 발명은 또한 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제(modulator)의 치료 유효량을 포함하는, 대상(subject)에서 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하기 위한 약제 조성물을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상에서 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물을 특징으로 한다. 본 발명은 추가로 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물을 특징으로 한다.
본 발명은 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는 약제 조성물을 염증 반응에 관련이 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 염증을 치료하거나 예방하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상에서 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 방법을 특징으로 한다. 추가로, 본 발명은 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물에 H4 수용체를 노출시키는 것을 포함하는, H4 수용체를 조절하는 방법을 특징으로 한다. 또한, 본 발명은 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는 약제 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 백혈구 보강을 억제하는 방법을 특징으로 한다.
[상세한 설명]
본 발명은 본 발명에서 정의된, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르, 이러한 화합물 중 적어도 하나를 함유하는 약제 조성물, H4 수용체에 의해 매개되는 증상과 같은 증상의 치료 및/또는 예방을 포함하는, 사용 방법, 및 이러한 약제 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
다음 용어를 개시된 내용 전반에 걸쳐 그의 용례에 의해 정의하면 다음과 같다.
"알킬"은 라디칼 그룹을 형성하도록 적어도 하나의 수소가 제거된 직쇄 및 측쇄 탄화수소를 포함한다. 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 등을 포함한다. 알킬은 사이클로알킬을 포함하지 않는다.
"알케닐"은 상기와 같이 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합(sp2)을 가진 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 달리 제시되지 않는다면, 탄소 멤버의 수를 나타내는 접두사에 의해, 알케닐은 에테닐(또는 비닐), 프로프-1-엔일, 프로프-2-엔일(또는 알릴), 이소프로페닐(또는 1-메틸비닐), 부트-1-엔일, 부트-2-엔일, 부타디엔일, 펜텐일, 헥사-2,4-디엔일, 등을 포함한다.
"알키닐"은 상기와 같이 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(sp)을 가진 직쇄 및 측쇄 탄화수소를 포함한다. 달리 제시되지 않는다면 탄소 멤버의 수를 나타내는 접두사에 의해, 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 및 펜티닐을 포함한다. 이중 결합과 삼중 결합의 혼합물을 가진 탄화수소 라디칼, 이를테면 2-펜텐-4-인일은 본 발명에서 알키닐의 그룹에 속한다.
"알콕시"는 나머지 분자에 알킬 그룹을 연결한 말단 산소를 가진 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 포함한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 포함한다. "아미노알킬", "티오알킬", 및 "설포닐알킬"은 알콕시와 유사하며, 알콕시의 말단 산소 원자를 각각 NH(또는 NR), S, 및 SO2로 치환한다.
달리 제시되지 않는다면 탄소 멤버의 수를 나타내는 접두사에 의해, "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 등을 포함한다.
달리 제시되지 않는다면 사이클릭 구조에서 멤버의 수를 나타내는 접두사에 의해, "헤테로사이클일", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"은 헤테로원자가 N, O, 및 S 중에서 선택되는 탄소 원자를 포함하는 3- 내지 8-원 방향족, 포화, 또는 부분 포화 단일 또는 융합된 환 시스템이다. 헤테로사이클일의 일예는 티아졸일, 푸릴, 피란일, 이소벤조푸란일, 피롤일, 이미다졸일, 피라졸일, 이소티아졸일, 이속사졸일, 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 인돌리진일, 이소인돌일, 인돌일, 인다졸일, 푸린일, 퀴놀일, 푸라잔일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피페리딜, 피페라진일, 인돌린일, 및 모르폴린일을 포함한다. 예를 들어, 바람직한 헤테로사이클일 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 모르폴린일, 피페라진일, 피롤리딘일, 피리딜, 사이클로헥실이미노, 사이클로헵틸이미노를 포함하며, 더 바람직하게는, 피페리딜이다.
카르보사이클은 벤조(
Figure 112006030491658-PCT00004
)가 아닌 사이클로알킬 또는 부분 포화된 사이클로알킬이다.
"아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐일, 테트라히드로나프틸, 등을 포함하며, 이들은 모두 임의로 치환될 수 있다. 아릴은 또한 벤질, 펜에틸, 및 페닐프로필과 같은 아릴알킬 그룹을 포함한다. 아릴은 임의로 치환된 6-원 카르보사이클릭 방향족 환을 함유한 환 시스템을 포함하며, 이 시스템은 바이사이클릭, 가교, 및/또는 융합될 수 있다. 이 시스템은 방향족인 환을 포함하거나, 부분 또는 완전히 포화될 수 있다. 환 시스템의 일예는 인덴일, 펜탈렌일, 1-4-디히드로나프틸, 인다닐, 벤즈이미다졸일, 벤조티오펜일, 인돌일, 벤조푸란일, 이소퀴놀린일, 등을 포함한다. 헤테로아릴을 예시하는 일예는 티엔일, 푸란일, 피롤일, 이미다졸일, 옥사졸일, 티아졸일, 벤조티엔일, 벤조푸란일, 벤즈이미다졸일, 벤족사졸일, 벤조티아졸일이다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오도를 포함하며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
표준 화학적 명명법에서처럼, 그룹 페닐은 본 발명에서 "페닐" 또는 "Ph"로서 지칭된다.
"환자" 또는 "대상"은 관련 질병 또는 증상에 연관되어 관찰, 실험, 치료 또는 예방이 필요한 인간 및 동물(예, 개, 고양이, 말, 쥐, 토끼, 새앙쥐, 영장류)와 같은 포유류를 포함한다. 바람직하게는, 환자는 인간이다.
"조성물"은 특정 성분을 유효량을 비롯하여, 특정 양으로 포함하는 제품, 및 그외에 특정 성분의 특정 양의 배합물로부터 직접 또는 간접적으로 얻는 제품을 포함한다.
"치료 유효량" 또는 "유효량" 및 그람 관련 용어는 연구가, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 확인되는 조직 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 명시하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미하며, 치료하는 질병 또는 질환의 증상의 경감을 포함한다.
두문자의 표
용어 두문자
테트라히드로푸란 THF
N,N-디메틸포름아미드 DMF
N,N-디메틸아세트아미드 DMA
디메틸 설폭시드 DMSO
tert-부틸카르바모일 BOC
소혈청 알부민 BSA
고압 액체 크로마토그래피 HPLC
박층 크로마토그래피 TLC
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 화학식 (I) 또는(II)의 벤조이미다졸 화합물, 또는 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 또는 에스테르를 포함하며, 여기서 R1 -14, X, Y, Z, W, 및 n은 상기에 정의한 의미 및 그의 대등물 중 어느 것을 가지며, 다음 지정 정의 및 그의 대등물 중 적어도 하나를 가진다. 이러한 지정 정의는 적합한 경우 본 발명에서 한정된 정의, 청구범위 또는 유형 중 어느 것으로서 사용될 수 있다:
바람직하게는, W 는 N 또는 CR7이다.
바람직하게는, X 는 N 또는 CH이다.
바람직하게는, Y 는 CR12R13이다.
더 바람직하게는, Y 는is CH2이다.
바람직하게는, Z 는 N 또는 CH이다.
바람직하게는, n = 1 또는 2.
더 바람직하게는, n = 1.
바람직하게는, R1 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, F, Cl, Br, 시아노, 페닐, 카르복시메틸, 디메틸카르복사미도, 또는 CH2OMe로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
더 바람직하게는, R1 는 H, 메틸, F, 또는 Cl이다.
바람직하게는, R2 는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, CF3, OCF3, F, Cl, Br, 시아노, 페닐, 카르복시메틸, 디메틸카르복사미도, 또는 벤조일로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
더 바람직하게는, R2 는 H, F, Cl, 메틸, CF3, OCF3, 또는 t-부틸이다.
바람직하게는, R3 는 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, CF3, OCF3, F, Cl, Br, 시아노, 페닐, 카르복시메틸, 디메틸카르복사미도, 또는 벤조일로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
더 바람직하게는, R3 는 H, F, Cl, 메틸, CF3, OCF3, 또는 t-부틸이다.
바람직하게는, R4 는 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, R, Cl, Br, 시아노, 페닐, 카르복시메틸, 디메틸카르복사미도, 또는 CH2OMe로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
더 바람직하게는, R4 는 H, 메틸, F, 또는 Cl이다.
가장 바람직하게는, R1 -4 중 하나 또는 둘이 H가 아니다.
바람직하게는, R5 는 H, F, Cl, 메틸, 또는 에틸이다.
더 바람직하게는, R5 는 F, Cl, 메틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 피롤리딘일메틸, 또는 디에틸아미노메틸이다.
더 바람직하게는, R6 는 H, F, Cl, 또는 메틸이다.
더 바람직하게는, R7 는 H, F, Cl, 또는 메틸이다.
가장 바람직하게는, R5 는 Cl, 메틸, 또는 히드록시메틸이다.
바람직하게는, R8 는 H, 메틸, 또는 OH이다.
더 바람직하게는, R8 는 H이다.
바람직하게는, R9 및 R10 는 독립적으로
a) H,
b) 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및
c) 트리플루오로메틸로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
가장 바람직하게는, R9 및 R10 는 독립적으로 H 또는 메틸이다.
바람직하게는, R11 은 H, 메틸, 또는 에틸이다.
더 바람직하게는, R11 은 메틸이다.
화학식 (I) 또는(II)의 화합물은 또한 본 발명에서 제시된 정의 및 그의 대등물의 조합 중 어느 하나를 만족하는 화합물을 포함한다.
본 발명에서 언급된 일부 화합물은 키랄(chiral)이며/이거나 기하 이성체 중심, 예를 들어 E- 및 Z-이성체가 있다고 이해된다. 본 발명은 입체이성체 및 라세믹 혼합물을 비롯하여, 본 발명의 화합물을 특징으로 하는 활성을 가진 이러한 광학, 및 기하 이성체 모두를 포함한다. 또한, 본 발명에서 언급된 어떤 화합물은 용매화 및 그외에 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 특징으로 하는 활성을 가진 이러한 용매화 및 비용매화 형태 모두를 포함한다고 이해된다. 본 발명에 따른 일부 분석 기술에 의해 검측될 수 있도록 변형된 화합물이 본 발명의 범위 내에 속한다. 이러한 화합물의 일예는 동위원소 표지 화합물, 이를테면 검측 및/또는 영상화 기술, 이를테면 포지트론 방출 토모그래피(PET) 및 단일-포톤 방출 컴퓨팅 토모그래피(SPECT)에서 프로브로서 사용될 수 있는 18F 동위원소 표지 화합물이다. 이러한 화합물의 다른 일예는 동위원소 표지 화합물, 이를테면 반응 운동학 연구에 사용될 수 있는 중수소 및/또는 삼중수소 표지 화합물이다.
치환 수(substitutions) 및 본 발명에서 인용한 치환 수의 조합은 명시적이든 아니든, 치환되는 멤버의 원자가와 일치하는 치환 수를 의미한다고 이해된다. 예를 들어, 탄소 멤버에 적용된 치환 수는 C의 4가를 의미하며; 질소 멤버에 적용될 때 N의 3가를 의미하고; 종래 양 전하로 특성화되는 것은 질소 멤버의 4가를 의미한다. 원잣가 허여 옵션은 본 기술의 통상 숙련의 일부이다.
"약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및/또는 에스테르"는 약제 화학자에게 명백한 본 발명의 화합물의 염, 아미드 및 에스테르 형태, 즉 본 발명의 화합물의 약리 특성에 유리하게 작용하는 비독성인 형태를 의미한다. 유용한 약리 특성을 가진 이들 화합물은 약제 화학자에게 명백하며, 즉 비독성이고 이러한 약리 특성을 가진 화합물은 충분한 기호성, 흡수성, 분배성, 대사작용 및 배출을 제공한다. 또한 특성상 더 실재적인, 선택에서 중요한 다른 요인은 원료비, 결정 용이성, 수율, 생성된 벌크 약물의 안정성, 흡습성, 및 유동성이다.
약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산과 염기는 다음을 포함한다:
아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스크로브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산,(+)-캄포르산, 캄포르설폰산,(+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신나믹산, 시트르산, 시클라믹산, 도데실설푸르산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-히드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티식산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸릭산, 히드로브롬산, 히드로클로르산,(+)-L-락트산,(±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레이산,(-)-L-말산, 말론산,(±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-히드록시-2-나프토익산,니코틴산, 질산, 올레산, 오로틱산, 옥살산, 팔미틱산, 파모익산, 포스포릭산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바식산, 스테아릭산, 숙신산, 황산, 탄닉산,(+)-타르타릭산, 티오시아닉산, p-톨루엔설폰산 및 운데실레닉산을 포함한 산; 및
암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 칼슘 히드록시드, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 히드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 마그네슘 히드록시드, 4-(2-히드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 포타슘 히드록시드, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 소듐 히드록시드, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 아연 히드록시드를 포함한 염기.
본 발명에서 참고문헌에 속한, 참조예[S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm . Sci . 1977, 66:1-19]. 적합한 에스테르의 일예는 C1 - 7알킬, C5 - 7사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 및 페닐C1 - 6알킬-에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르를 포함한다.
본 발명은 그의 범위 내에 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 원하는 화합물로 생체 내에서 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, "투여"란 구체적으로 개시된 화합물에 의해 또는 구체적으로 개시되어 있지 않으나, 환자에게 투여한 후 생체 내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물에 의해 제시한 다양한 질환의 치료를 포함한다. 유사하게, "화합물"이란 본 발명의 범위 내 화합물에 적용될 때, 화학식 (I) 또는(II)의 특정 화합물 이외에, 투여 후 생체 내에서 구체적으로 개시된 화합물로 전환되는 화합물(또는 프로드럭)(이러한 프로드럭이 본 발명에서 명시적으로 개시되어 있지 않은 경우에도)을 포함한다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택과 제조에 대한 종래 과정이 예를 들어 문헌["Design의Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.
W가 CR7 인 화합물은 반응식 1과 2에 요약된 합성 방법에 따라 제조되었고 이러한 화합물의 일예가 그룹으로 제공된다:
EX 화합물
1 2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸;
2 2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
3 2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸;
4 5-tert-부틸-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
5 5-tert-부틸-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
6 4,5-디메틸-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
7 5-tert-부틸-2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
8 5-tert-부틸-2-{3-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
9 (1-{3-[4-(5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-클로로-페녹시]-프로필}-피롤리딘-3-일)-디메틸아민;
10 5-클로로-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-6-메틸-1H-벤조이미다졸;
11 2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
12 5-메틸-2-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-1-일}-1H-벤조이미다졸;
13 4-[3-(5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페녹시]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-부탄-1-온;
14 5-클로로-2-[3-클로로-4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-6-플루오로-1H-벤조이미다졸;
15 5-tert-부틸-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
16 2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸;
17 2-{2-클로로-4-[2-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
18 5-클로로-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-6-메틸-1H-벤조이미다졸;
19 6-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
20 5-tert-부틸-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
21 5-클로로-2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
22 2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸;
23 5-클로로-6-메틸-2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
24 5-클로로-6-플루오로-2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
25 2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-메틸-1H-벤조이미다졸;
26 5,6-디플루오로-2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
27 2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
28 2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸;
29 5,6-디메틸-2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
30 2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸;
31 2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
32 5-tert-부틸-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
33 2-{3-메톡시-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸;
34 5-클로로-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-6-플루오로-1H-벤조이미다졸;
35 5,6-디클로로-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
36 5-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
37 5-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-6-플루오로-1H-벤조이미다졸;
38 5-클로로-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
39 2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-메틸-1H-벤조이미다졸;
40 5,6-디클로로-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
41 5-클로로-6-메틸-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
42 2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-메틸-1H-벤조이미다졸;
43 5-클로로-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
44 2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸;
45 5-클로로-6-플루오로-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
46 5-메틸-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
47 2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
48 2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
49 2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
50 5-클로로-6-플루오로-2-{3-메톡시-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
51 2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-메톡시-1H-벤조이미다졸;
52 5-tert-부틸-2-{3,5-디브로모-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
53 2-{2-메톡시-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸;
54 2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸;
55 2-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
56 (2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸-5-일)-페닐-메타논;
57 6-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
58 5-tert-부틸-2-{3-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
59 2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸;
60 5-클로로-6-메틸-2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
61 5-클로로-2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
62 5-클로로-6-플루오로-2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
63 5-tert-부틸-2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
64 5-메틸-2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
65 2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
66 6-클로로-2-{2-플루오로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
67 5-플루오로-2-{2-메틸-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
68 4-클로로-2-{2-메틸-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
69 6-클로로-4-메틸-2-{2-메틸-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
70 5-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-6-플루오로-1H-벤조이미다졸;
71 2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-3H-나프토[1,2-d]이미다졸;
72 4,6-디메틸-2-{2-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
73 2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
74 2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
75 2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-3H-나프토[1,2-d]이미다졸;
76 6-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸;
77 6-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
78 2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
79 4,6-디메틸-2-{3-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
80 5-클로로-2-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
81 2-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
82 {2-(6-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-벤질}-디메틸-아민;
83 {2-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-벤질}-디메틸-아민;
84 4-{3-[4-(6-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-메틸-페녹시]-프로필}-[1,4]디아제판-5-온;
85 4-{3-[4-(5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-메틸-페녹시]-프로필}-1-메틸-[1,4]디아제판-5-온;
86 5-tert-부틸-2-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
87 5-tert-부틸-2-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
88 6-클로로-4-메틸-2-[2-메틸-4-(3-피페리딘-4-일-프로폭시)-페닐]-1H-벤조이미다졸;
89 5-플루오로-4-메틸-2-[2-메틸-4-(3-피페리딘-4-일-프로폭시)-페닐]-1H-벤조이미다졸;
90 6-클로로-2-{4-[3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-2-메틸-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
91 {2-[3-클로로-4-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페녹시]-에틸}-메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민;
92 6-클로로-4-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
93 6-클로로-4-메틸-2-{2-메틸-4-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
94 5-플루오로-4-메틸-2-{2-메틸-4-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
95 6-플루오로-7-메틸-2-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
96 7-메틸-2-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
97 6,7-디메틸-2-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
98 5-클로로-7-메틸-2-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
99 5,7-디메틸-2-{2-메틸-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
100 5-클로로-7-메틸-2-{2-메틸-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
101 6-플루오로-7-메틸-2-{2-메틸-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
102 6-플루오로-7-메틸-2-{3-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸; 및
176 {2-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-메탄올.
W가 N인 화합물은 반응식 1 내지 6에서 요약된 합성 방법에 따라 제조되었고 이러한 화합물의 일예는 다음 그룹에 제공된다:
EX 화합물
103 6-클로로-4-메틸-2-{6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
104 4-메틸-2-{6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
105 5-플루오로-4-메틸-2-{6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
106 4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
107 4,5-디메틸-2-{6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
108 4-클로로-2-{6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
109 6-클로로-4-메틸-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
110 4-메틸-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
111 5-플루오로-4-메틸-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
112 4,5-디메틸-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
113 4,6-디메틸-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
114 4-클로로-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
115 2-{4-클로로-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
116 2-{4-클로로-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
117 6-클로로-2-{4-클로로-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
118 2-{4-클로로-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸;
119 2-{4-메톡시-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
120 5-플루오로-2-{4-메톡시-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
121 5-플루오로-4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
122 4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
123 6-클로로-4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
124 4,5-디메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
125 4,6-디메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
126 5-클로로-4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
127 5-플루오로-4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
128 2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
129 2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
130 2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-6-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
131 2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸;
132 2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸;
133 2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
134 2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸;
135 5-tert-부틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
136 2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
137 2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸;
138 4,6-디메틸-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
139 4-메틸-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
140 4,5-디메틸-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
141 5-플루오로-4-메틸-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
142 6-클로로-4-메틸-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
143 5-플루오로-4-메틸-2-{2-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
144 4,5-디메틸-2-{2-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
145 4,6-디메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
146 4-메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
147 5-플루오로-4-메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
148 4-클로로-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
149 4,5-디메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
150 6-클로로-4-메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
151 5-클로로-4-메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
152 5-tert-부틸-2-[2-(4-피페리딘-4-일-부톡시)-피리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸;
153 4,6-디메틸-2-[2-(4-피페리딘-4-일-부톡시)-피리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸;
154 2-{2-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸;
155 4,6-디메틸-2-{3-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
156 4-메틸-2-{3-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
157 6-클로로-4-메틸-2-{3-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
158 2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
159 2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸;
160 4-클로로-2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
161 2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
162 2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸;
163 6-클로로-2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
164 5-클로로-2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
165 5-플루오로-4-메틸-2-{5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
166 5-클로로-6-플루오로-2-{5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
167 5-tert-부틸-2-{5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
168 4,5-디메틸-2-{5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
169 2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸;
170 5-클로로-2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
171 5-클로로-2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-6-플루오로-1H-벤조이미다졸;
172 5-tert-부틸-2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
173 2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4-클로로-1H-벤조이미다졸;
174 2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-클로로-6-플루오로-1H-벤조이미다졸;
175 2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-클로로-1H-벤조이미다졸; and
177 {4-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-3-일}-메탄올.
본 발명에 따른 화합물의 약제 조성물과 사용 방법에 대한 일예가 본 발명에서 설명된 화합물과 이들의 조합물을 포함하는 약제 조성물에 의해, 그리고 이 화합물의 사용 방법에 의해 제공된다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하기 위한 약제 조성물의 일예는 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물의 일예는 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는 대상의 항-염증 조성물의 일예는 추가로 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는 약제 조성물을 염증 반응에 관련이 있는 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상의 염증을 치료하거나 예방하기 위한 방법의 일예는 염증 반응이 염증 질환, 알레르기 질환, 피부 질환, 자기면역 질환, 임파성 질환, 가려움증 피부, 및 면역결핍 질환의 증상 중 적어도 하나에 대한 반응인 방법을 포함한다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는 약제 조성물을 염증 반응에 관련이 있는 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상의 염증을 치료하거나 예방하기 위한 방법의 일예는 염증 반응이 화학요법에 대한 반응인 방법을 포함한다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는 약제 조성물을 염증 반응에 관련이 있는 대상에 투여하는 것을 포함하는 대상의 염증을 치료하거나 예방하기 위한 방법의 일예는 다음 중 적어도 하나가 만족되는 방법을 포함한다:
염증 반응이 신체 자극에 대한 반응이며; 염증 반응이 화학적 자극에 대한 반응이며; 염증 반응이 감염에 대한 반응이고; 염증 반응이 대상에 외생적인 신체에 의한 침입에 대한 반응이고; 염증 반응이 면역학적 자극에 대한 반응이고; 염증 반응이 비면역 자극에 대한 반응이며; 염증 반응이 알레르기, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 죽상경화증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 위장 질환(보다 구체적으로 염증성 위장 질환이 크론병과 궤양 결장염 중 적어도 하나임), 건선, 알레르기성 비염, 피부경화증, 자기면역 갑상선 질환, 면역-매개 당뇨병 및 루퍼스 중 어느 하나에 대한 반응이며; 염증 반응이 중증 근육무력증, 자기면역 신경병(보다 구체적으로 자기면역 신경병은 길랑-바레 신경병임), 자기면역 포도막염, 자기면역 용혈빈혈, 악성빈혈, 자기면역 저혈소판증, 관자동맥염, 항-인지질 증후군, 혈관염(보다 구체적으로 혈관염은 베게너 육아종증임), 베체트병, 포진 피부염, 보통천포창, 백반증, 원발성 담즙성 간경변, 자기면역 간염, 자기면역 난소염 및 고환염, 부신의 자기면역 질환, 다발근육염, 피부근육염, 척추관절병증(보다 구체적으로 척추관절병증은 강직척추염임), 및 쇼그렌 증후군 중 적어도 하나에 대한 반응이고; 염증 반응은 급성 염증이며; 염증 반응은 알레르기성 염증이고; 염증 반응은 만성 염증이다.
본 발명에 따라 염증 반응에 관련이 있는 투여는 염증이 검측되기 전, 시작시 및 그 후 중 적어도 하나의 시기에 투여하는 것을 포함한다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물에 H4 수용체를 노출시키는 것을 포함하는, H4 수용체를 조절하는 방법은 다음 중 적어도 하나가 만족되는 방법을 포함한다:
적어도 하나의 화합물이 H4 수용체를 수용체 길항제(antagonist)로서 조절하고, 적어도 하나의 화합물이 H4 수용체를 수용체 부분 작용제(agonist)로서 조절한다.
하나 이상의 활성제, 이를테면 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여하는 경우, 치료 유효량은 결합 유효량일 수 있다.
본 발명의 일예는 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 벤조이미다졸 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조된 약제 조성물이다. 본 발명을 예시하면 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 벤조이미다졸 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제 조성물의 제조 방법이다.
본 발명의 다른 일예는 본 발명에서 언급된 증상(이러한 증상 중 하나는 염증임) 중 적어도 하나를 치료하기 위한 의약 제조에서 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 벤조이미다졸 화합물을 포함하는 조성물의 용도이다. 본 발명의 다른 일예는 본 발명에서 언급된 증상(이러한 증상 중 하나는 염증임) 중 적어도 하나를 치료 또는 예방시 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 벤조이미다졸 화합물을 포함하는 조성물의 용도이다.
본 발명에 따른 화합물은 본 기술의 숙련 내 공정에 따라 및/또는 본 발명의 공정에 따라, 이를테면 다음 반응식과 실시예에 기재된 방법 및 매트릭스 또는 조합 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명에서 다양한 화합물을 얻기 위해, 적합한 보호 또는 보호 없이 반응식을 통해 궁극적으로 원하는 치환체를 운반하는 출발 물질이 사용될 수 있다. 출발 물질은 상업적 원료로부터 얻어질 수 있거나 본 기술의 숙련자에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 별도로, 궁극적으로 원하는 치환체 대신에, 적합한 그룹을 사용할 필요가 있으며, 이 그룹은 반응식을 통해 운반될 수 있고 원하는 치환체로서 적절히 대체될 수 있다. 키랄 중심을 함유한 제품은 종래 기술에 의해 그의 에난시오머로 분리될 수 있다. 본 기술의 통상 숙련자는 본 발명에 따른 화합물을 제조하도록 본 발명에서 제공된 가이드를 변형하거나 적응할 수 있다.
본 발명에서 예시된 방법의 유형은 화학적으로 의미가 있는 경우, 가수분해, 할로겐화, 보호, 및 탈보호와 같은 하나 이상의 단계를 포함한다. 이들 단계는 본 발명에서 제공된 교시 내용과 본 기술의 통상 숙련에 비추어 실행될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 공정 중에, 관련 분자 위에 과민하거나 반응성인 그룹을 보호할 필요가 있고/있거나 바람직하다. 또한, 본 발명의 화합물은 보호 그룹을 사용하여 변형될 수 있으며; 이러한 화합물, 전구체, 또는 프로드럭도 본 발명의 범위 내에 속한다. 이는 종래의 보호 그룹, 이를테면 문헌["Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 그룹들에 의해 완성될 수 있다. 보호 그룹은 본 기술로부터 공지된 방법을 사용한 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
Figure 112006030491658-PCT00005
Figure 112006030491658-PCT00006
반응식 1 및 2와 관련하여, 다음의 주와 부가 사항이 개시되어 있다. 반응식 1 및 2에 관해 하기 기재된 단계에 대한 출발 물질은 상용되거나 본 기술의 숙련자에게 쉽게 접근될 수 있다.
화학식 (I) 또는(II)의 화합물은 산화 조건하에 적절히 치환된 디아미노 벤젠(III)을 적절히 치환된 벤즈알데히드(IV') 또는(IV")와 축합하여 벤즈알데히드(IV')가 알데히드 그룹에 관해 파라 에테르 치환체를 가질 때(반응식 1) 화학식 (I)의 화합물을 형성하거나, 벤즈알데히드(IV")가 알데히드 그룹에 관해 메타 에테르 치환체를 가질 때(반응식 2) 화학식 (II)의 화합물을 형성함으로써 제조된다. 이 단계에 대해 적합한 산화제는 공기, Na2S2O5, 옥손, 및 유사 산화력을 가진 화학적으로 친화적인 산화제, 및 그의 혼합물을 포함한다.
이 축합 반응은 바람직하게는 화학적으로 치환적인 용매의 가열 매질에서 수행된다. 반응 매질 온도는 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 150℃, 더 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 100℃ 이다. 이 반응에 사용될 수 있는 용매는 디옥산, THF, 벤조트리플루오라이드, 톨루엔, 1,2-디클로로에탄, DMA, 및 DMSO, 바람직하게는 DMF, 및 그의 혼합물을 포함한다.
적절히 치환된 벤즈알데히드(IV') 및 (IV")는 본 기술에 공지된 과정에 따라 제조될 수 있다. 한 제조 과정에서, 적절히 치환된 히드록시 벤즈알데히드를 적절히 치환된 부분과 반응시켜 화합물(IV') 및 (IV")에 에테르 링크를 형성한다. 적절히 치환된 4-히드록시 벤즈알데히드와 반응은 화합물(IV')의 형성을 유도하며, 적절히 치환된 3-히드록시 벤즈알데히드와 반응은 화합물(IV")의 형성을 유도한다.
다음 반응식 3 내지 6과 관련하여, 하기 기재된 단계에 대한 출발 물질은 상용되거나 본 기술의 숙련자에게 쉽게 접근될 수 있다.
Figure 112006030491658-PCT00007
특정 알데히드(IV')는 반응식 3에 제시한 바와 같이 제조될 수 있다. 적합한 일차 알코올(V)을 DMF 또는 THF와 같은 극성 용매에서 소듐 히드리드, 포타슘 히드리드, 포타슘 t-부톡시드, 또는 리튬 디이소프로필아미드(LDA)와 같은 염기로 처리한다. 바람직한 조건은 DMF에서 소듐 히드리드를 포함한다. 그 후 생성된 알콕시드를 임의로 치환된 6-클로로니코티노니트릴로 처리하여 화학식 (VII)의 아릴 에테르를 형성한다. 반응을 가열 없이 또는 약 60℃ 이하로 가열하여 수행할 수 있다. 여기서 R5 가 H인 경우, 화학식 (VII)의 화합물을 더 반응시켜 그 위치에 비-수소 치환체를 설정할 수 있다. 화학식 (VII)의 화합물을 THF, 디에틸 에테르, 또는 톨루엔과 같은 용매에서, 약 -78℃ 내지 약 -50℃ 의 저온에서 LDA, 리튬, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(LTMP), 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LHMDS)와 같은 강염기로 처리한다. 바람직한 조건은 THF에서 LDA 또는 LTMP의 사용을 포함한다. 생성된 리튬화 종을 약 -78℃ 내지 실온 사이의 온도에서 적합한 친전자체로 처리한다. 바람직한 친전자체는 메틸 요다이드와 헥사클로로에탄이다. R5 가 클로라이드일 때, 친핵성 치환을 이용하여 그 위치에 추가의 치환체를 도입할 수 있다. 적합한 친핵체는 C1 -3 알콕시드와 일차 및 2차 아민을 포함한다. 특정 일예에서, 바람직한 친핵체는 메톡시드이다. 원하는 치환체가 일단 바뀌면, 화학식 (VII)의 화합물에서 니트릴 작용기는 톨루엔 또는 THF와 같은 용매에서, 적합한 환원제, 이를테면 디이소부틸알루미늄 히드리드에 의해 환원되어 W가 N인 화학식 (IV')의 알데히드를 형성한다.
Figure 112006030491658-PCT00008
반응식 4에 관련하여, 화학식 (VIII)의 적합한 일차 알코올을 화학식 (IX)의 적절히 치환된 2-클로로피리딘과 반응시켜 반응식 3에 제시된 화학식 (X)의 피리딜 에테르를 생성한다. 바람직한 반응 조건에서는 DMF에서 소듐 히드리드를 사용한다. R5 가 수소인 경우, 속박된(hindered) 강염기와 화학식 (X)의 에테르 반응 이어서 반응식 3에 기재된 적합한 친전자체에 의해 그 위치에 추가 치환체를 도입할 수 있다. 바람직한 친전자체는 메틸 요오다이드와 헥사클로로에탄을 포함한다. 일단 원하는 치환체가 바뀌면, 화학식 (X)의 니트릴을 반응식 3에 기재된 니트릴 그룹의 환원을 통해, 제시된 바와 같이 W가 N인, 화학식 (IV")의 알데히드로 환원될 수 있다. 바람직한 환원제는 디이소부틸알루미늄 히드리드를 포함한다.
Figure 112006030491658-PCT00009
반응식 5와 관련하여, Hal이 Cl 또는 Br인, 화학식 (XI)의 디할로피리딘을 상기에 기재된 조건을 이용하여, 화학식 (V) 또는(VIII)의 일차 알코올과 반응시켜 화학식 (XII)의 피리도 에테르를 형성한다. 생성된 3-할로피리딘을 THF 또는 디에틸 에테르와 같은 적합한 용매에서, 적합한 알킬리튬 시약과 할로겐-금속 교환에 의해, 이어서 포르밀 대등물, 이를테면 DMF, N-포르밀피페리딘, 또는 에틸 클로로포르메이트로 급랭하여 대응하는 화학식 (XIII)의 3-포르밀피리딘으로 전환시킬 수 있다. 바람직한 조건은 THF에서 n-BuLi 또는 t-BuLi를 사용하며, 바람직한 친전자체는 DMF이다. 별도로, 화학식 (XII)의 3-할로피리딘을 반응식 3 및 4에 기재된 직접 리튬화 및 포르밀 트래핑(trapping) 과정에 따라 화학식 (XIV)의 알데히드로 전환할 수 있다. Hal이 Br인, 화학식 (XIV)의 알데히드를 3-단계 시퀀스를 통해 추가로 가공하여 화학식 (XV)의 알데히드를 제공할 수 있다. 이 때문에, 알데히드 를 적합한 그룹, 이를테면 아세탈로 처음에 보호한다. 그 후 이 반응식에서 상기에 기재한 바와 같이, 알킬리튬 시약과 친전자체 트래핑을 이용하여 할로겐-금속 교환에 의해 브로마이드를 반응시켜 치환체 E를 도입한다. 바람직한 친전자체 시약은 메틸 요오다이드와 헥사클로로에탄을 포함하여, E가 각각 메틸 또는 클로로인 화학식 (XV)의 화합물을 생성한다. 그 후 화학식 (XIII),(XIV), 및 (XV)의 알데히드를 상기 반응식 1 및 2에 제시한 바와 같이 본 발명의 화합물로 처리할 수 있다.
Figure 112006030491658-PCT00010
반응식 6과 관련하여, 화학식 (XIV)의 알데히드를 1,2-디클로로에탄 또는 메탄올과 같은 적합한 용매에서, NaCNBH3 또는 Na(OAc3)BH와 같은 적합한 환원제를 이용하여, 환원성 아민화 반응에 의해 화학식 (XVI)의 아미노메틸 유사체로 전환할 수 있다. 임의 첨가제는 아세트산 또는 ZnCl2 와 같은 루이스 산을 포함할 수 있다. 그 후 화학식 (XVI)의 아민을 상기에 기재한 바와 같이 할로겐-금속 교환과 급랭 과정을 수행함으로써 화학식 (XVII)의 알데히드로 전환시킬 수 있다. 화학식 (XVII)의 알데히드를 반응식 1에 따라 본 발명의 화합물로 처리할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성체의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성체는 예를 들어 디아스테레오머 염의 형성에 의한 분광, 변형법을 비롯한 운동학적 분광, 이를테면 다이나믹 분광, 선택 결정, 생체내변화(biotransformation), 효소 변화, 및 예비 크로마토그래피와 같은 종래의 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 에난시오특이 합성 또는 분광에 의해 개별 에난시오머가 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어 표준 기술, 이를테면 광학 활성 산, 이를테면(-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는(+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과 염 형성 이어서 분별 결정 및 유리 염기의 재생에 의한 디아스테레오머 쌍의 형성에 의한 이들의 성분 에난시오머로 분해될 수 있다. 화합물은 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드의 형성, 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분해될 수 있다. 별도로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분리될 수 있다.
더 간결한 설명을 제공하기 위해, 본 발명에서 제시된 정량적 표현 일부는 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"이 명백히 사용되거나 않든가, 본 발명에서 제시된 모든 양은 실제 제시된 값을 뜻하는 것이며, 또한 이러한 제시 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건에 기인한 근사치를 비롯하여, 본 기술의 통상 숙련에 기초하여 합리적으로 추정되는 제시 값에 대한 근사치를 의미한다.
일부 백혈구와 비만 세포를 비롯하여, 면역 세포에서 H4 수용체의 발현은 면역학적 및 염증 질환(이를테면 알레르기, 만성, 또는 급성 염증)의 범위에서 치료 조정을 위한 중요한 표적으로서 수립된다. 특히 H4 수용체 리간드는 다양한 포유류 질병 상태의 치료 또는 예방에 유용할 것으로 예상된다.
따라서, 본 발명에 따라, H4 수용체의 부분 작용제 또는 길항제이든지, 개시된 화합물, 및 조성물은 다음 증상 및 질병의 치료, 및 예방과 연관된 증상의 개선에 유용하다: 상기에 제시된 더 구체적인 증상과 질환을 비롯하여, 염증 질환, 알레르기 질환, 피부 질환, 자기면역 질환, 임파성 질환, 및 면역결핍 질환. 개시된 화합물은 또한 화학요법에서 또는 가려움증 피부의 치료에서 보조제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 일예는 (a) 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 벤조이미다졸 화합물, 및 본 발명에서 기재된 바람직한 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물;(b) (1) 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 벤조이미다졸 화합물, 또는 본 발명에서 기재된 하나 이상의 바람직한 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한 약제 조성물, 및 (2) H4-매개 질병 또는 장상의 치료 또는 예방을 위한 이 조성물의 투여에 대한 설명서를 포함한 포장된 약물을 포함한다.
본 발명의 구체예에서는 환자에게 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 벤조이미다졸 화합물, 및 다른 기재되거나 바람직한 화합물을 포함한 조성물의 약제 유효량을 투여하는 것을 포함하는 환자의 H4-매개 증상을 치료하는 방법이 제공된다. 이들 증상에서, H4 수용체의 작용이 관련되어 있다. 예를 들어, 본 발명은 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 벤조이미다졸 화합물을 포함하는 조성물의 약제 H4-길항 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 H4-매개 증상을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 본 발명에서 사용된, 질병 "치료", 및 문법적으로 관련된 용어는 그의 원인 및/또는 효과를 제거하거나 다르게는 개선하는 것을 의미한다. 질병 또는 이벤트의 발병을 "억제한다"는 것과 같은 용어, 및 문법적으로 관련된 용어, 및 질병 또는 증상을 "예방한다"는 것과 같은 용어, 및 문법적으로 관련된 용너는 이러한 질병 또는 이벤트의 발병 가능성을 방지하거나, 지연하거나 감소시키는 것을 의미한다.
길항제의 효과도 반대의 작용제에 의해 생성될 수 있다. 반대 아고니즘(agonism)은 구조적인 활성(constitutive activity)을 나타내는 수용체를 활성적으로 차단하는 화합물의 특성을 설명한다. 구조적인 활성은 인간의 H4 수용체를 과도하게 발현하게 한 세포에서 확인될 수 있다. 구조적인 활성은 포르스콜린과 같은 cAMP-자극제에 의한 치료 후 cAMP 수준을 시험하거나 cAMP 수준에 민감한 리포터 유전자를 측정함으로써 측정될 수 있다. H4 수용체를 과도하게 발현하는 세포는 포르스콜린 치료 후에 비-발현 세포 보다 낮은 cAMP 수준을 나타낼 것이다. H4 작용제로서 작용하는 화합물은 H4-발현 세포에서 투여량-의존적으로 포르스콜린-자극 cAMP 수준을 낮출 것이다. H4 반대 작용제로서 작용하는 화합물은 H4-발현 세포에서 cAMP 수준을 투여량-의존적으로 자극할 것이다. H4-길항제로서 작용하는 화합물은 cAMP의 H4 작용제-유도 억제 또는 cAMP에서 H4- 반대 작용제-유도 증가를 차단할 것이다.
본 발명의 추가 일예는 포유류 히스타민 H4 수용체 기능의 억제제, 생체내 또는 시험관내 염증 또는 염증 반응 억제제, 포유류 히스타민 H4 수용체 단백질의 발현 조절제, 폴리모르포뉴클리어 백혈구 활성의 생체 내 또는 시험관 내 억제제, 또는 상기 조합물인 개시된 화합물, 및 개시된 화합물의 사용을 포함한 치료, 예방, 및 진단의 대응 방법을 포함한다.
"단위 투여량" 및 이들의 문법적 대등 형태는 본 발명에서 인간 환자 및 다른 동물을 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 원하는 약리 효과를 생성하도록 계산된 활성 성분의 일정한 유효 약리학적 양을 함유한다. 본 발명의 신규 단위 제형에 대한 명세서는 활성 성분의 특성에 의해 결정되며, 이 활성 성분의 특성과 인간 및 다른 동물의 치료용 활성 성분을 배합하는 기술에서 고유의 제한에 직접 좌우된다.
약제 조성물은 종래의 약제 부형제와 배합 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 적합한 단위 제형의 일예는 정제, 캡슐, 환제, 파우더, 파우더 패킷, 과립, 웨이퍼, 등, 단위 제형의 분리 멀티플, 및 그외에 액체 용액, 및 현탁액이다. 일부 액체 형태는 수성이며, 반면에 액체 형태의 다른 유형은 비-수성이다. 경구 제형은 엘릭시르, 시럽, 캡슐, 정제 등일 수 있다. 고체 담체의 일예는 환제 또는 정제의 제조에서 통상 사용된 물질, 이를테면 락토스, 전분, 글루코스, 메틸셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 만니톨 등, 트라가칸트와 메틸셀룰로스 USP와 같은 증점제, 미분 SiO2, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트, 등을 포함한다. 전형적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 모든 부형제는 필요한 경우 희석제(예를 들어, 소듐 및 칼슘 카보네이트, 소듐 및 칼슘 포스페이트, 및 락토스), 붕해제(예를 들어, 옥수수전분 및 알긴산), 과립제, 윤활제(예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 탈크), 결합제(예를 들어, 전분 및 젤라틴), 증점제(예를 들어, 파라핀, 왁스, 및 바셀린), 향미제, 착색제, 방부제, 등과 제형을 제조하는 기술에서 통상의 숙련자에게 알려진 종래 기술에 의해 혼합될 수 있다. 코팅이 존재할 수 있으며, 예를 들어 모노스테아레이트 및/또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함한다. 경구용 캡슐은 활성 성분이 고체 희석제와 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐, 및 활성 성분이 물 또는 오일, 이를테면 피넛유, 액체 파라핀, 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다.
비경구 제형은 물 또는 다른 방부 담체를 이용하여 제조될 수 있다. 비경구 용액은 별개 투여량으로 세분하는데 적합한 용기로 포장될 수 있다. 근육내, 복강내, 피하, 및 정맥내 사용을 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 방부 수용액 또 는 현탁액으로 제공되며, 적합한 pH와 등장력으로 완충될 것이다. 적합한 수성 비히클은 링거액과 등장성 소듐 클로라이드를 포함한다. 수성 현탁액은 셀룰로스 유도체, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 및 검 트라가칸트와 같은 현탁제, 습윤제, 이를테면 레시틴을 포함할 수 있다. 적합한 수성 현탁액용 방부제는 에틸 및 n-프로필 p-히드록시벤조에이트를 포함한다. 비경구 제제는 약제학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액, 에멀젼, 및 그의 제조용 방부 파우더를 포함한다. 담체의 일예는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 식물성유, 및 에틸 올레에이트와 같은 주사성 유기 에스테르를 포함한다. 레시틴과 같은 코팅, 계면활성제를 사용하거나, 적합한 입도를 유지함으로써 유동성을 유지할 수 있다. 고체 제형용 담체는 a) 충진제 또는 증량제,(b) 결합제(c) 보습제,(d) 붕해제,(e) 용액 지연제,(f) 흡수 가속화제,(g) 흡착제,(h) 활택제,(i)완충제 및 (j) 분사제를 포함한다.
조성물은 또한 방부제, 습유제, 유제, 및 분산제와 같은 애주번트; 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 및 소르브산과 같은 항미생물제; 당 또는 염화나트륨과 같은 등장화제, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수-지연화제, 및 흡수-증진제를 포함할 수 있다.
생리적으로 허용되는 담체는 본 기술에서 잘 알려져 있다. 액체 담체의 일예는 본 발명에 따른 화합물이 용액, 에멀젼, 및 분산액을 형성하는 용액이다. 상용성 항산화제, 이를테면 메틸파라벤 및 프로필파라벤이 캔 감미제와 같이, 고체 및/또는 액체 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 약제 조성물은 전형적으로 에멀젼 조성물에 사용된 적합한 유화제를 포함할 수 있다. 이러한 유화제는 본 발명에서 참고문헌에 속하는, 표준 공보물[H.P. Fiedler, 1989, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und agrenzende Gebiete, Cantor ed., Aulendorf, Germany, 및 in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1986, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, 및 the Pharmaceutical Society of Great Britain, London, UK]에 기재되어 있다. 겔화제가 또한 본 발명에 따른 조성물에 첨가될 수 있다. 폴리아크릴산 유도체, 이를테면 카보머가 겔화제의 일예이며, 더 구체적으로는 다양한 형태의 카르보폴이고, 이들은 전형적으로 약 0.2% 내지 약 2%의 양으로 사용된다. 현탁액은 크림, 물이 없는 연고를 비롯한, 연고, 유중수 에멀젼, 수중유 에멀젼, 에멀젼 겔, 또는 겔로서 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물이 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장, 수조내, 질내, 방광내, 국소 또는 국부 투여를 비롯한, 경구 또는 비경구 경로에 의해, 흡입(구강 또는 코, 바람직하게는 스프레이의 형태로)에 의해 투여될 수 있다고 예상된다. 경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 정제, 캡슐의 형태, 또는 용액 또는 현탁액으로서 제공될 것이다. 다른 투여 방법은 서방성 제제, 이를테면 피하 임플라트 및 피부 패치를 포함한다.
본 발명의 화합물의 유효 투여량은 종래의 방법에 의해 확인될 수 있다. 특정 환자에 필요한 특정 투여량 수준은 증상의 심각도, 치료가 필요한 증상의 형태, 투여 경료, 환자의 체중, 연령, 및 종합적인 상태, 및 다른 의약의 투여를 비롯하 여, 인자의 수에 좌우될 것이다.
일반적으로, 1일 투여량(단일 투여량으로서 또는 분할 투여량으로서 투여되든지)은 1일 당 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 더 통상적으로는 1일 당 약 1 mg 내지 약 500 mg, 및 가장 통상적으로는 1일 당 약 10 mg 내지 약 200 mg일 것이다. 단위 체중 당 투여량으로서 표시할 때, 국소 투여량은 약 0.0001 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 특히 약 0.01 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 및 특히 더 약 0.15 mg/kg 내지 2.5 mg/kg인 것으로 예상될 것이다.
예상된 경구 투여량 범위는 1-4 분리 투여량으로 취해, 1일 약 0.01 내지 500 mg/kg, 더 바람직하게는 약 0.05 내지 약 100 mg/kg을 포함한다. 본 발명의 일부 화합물은 1일 약 0.05 내지 약 50 mg/kg의 범위로 경구 투여될 수 있으며, 나머지 화합물은 1일 0.05 내지 약 20 mg/kg로 투여될 수 있다. 주입 투여량은 수분 내지 수일의 기간에 걸쳐 약제 담체와 혼합하여, 1일 약 1.0 내지 약 1.0 x 104 ㎍/(kg.min) 억제제일 수 있다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 약물 대 비히클 약 0.1 내지 약 10%의 농도로 약제 담체와 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제 또는 다른 제제(이를테면 액체 및 필름-피복 정제)는 0.5 내지 200 mg, 예로서 1, 3,5, 10,15, 25,35, 50 mg, 60 mg, 및 100 mg일 수 있고 기술하는 방법에 따라 투여될 수 있다. 1일 투여량은 예를 들어 정상 체중의 성인에 대해 10 mg 내지 5000 mg으로 구체화된다.
일반적인 실험:
NMR 스펙트럼은 Bruker 모델 DPX400(400 MHz) 또는 DPX500(500 MHz) 분광계상에서 수득하였다. 하기 1H NMR 데이타 포맷은 테트라메틸실란의 다운필드(ppm)를 참고로한 화학적 쉬프트이다(다중, Hz에서 커플링 상수 J, 적분).
지시된 바와 같이 양성 또는 음성 모드로 전자분무 이온법(ESI)을 사용하여 휴렛 패커드(Agilent) series 1100 MSD상에서 질량 스펙트럼을 수득하였다. 분자식에 대한 "산출된 분자량"은 화합물의 단일동위원소 질량이다.
정제 방법 1: 역상 HPLC
하기 기록된 방법과 조건을 사용하여 HPLC 체류 시간을 분으로 기록하였다.
기기 : Agilent HP-1100
용매: 아세토니트릴(0.05% TFA)/H2O(0.05% TFA)
유속: 0.75 mL/분
구배: 1% H2O에서 1 분; 99% H2O에서 7 분 직선 경사; 99% H2O에서 4 분
칼럼 : Zorbax Eclipse XDB-C8(5 um, 4.6x150 mm)
온도: 35 ℃
파장: 220 nM 및 254 nM에서 이중 검출
정제 방법 2: 정상-상 크로마토그래피
디클로로메탄, 그 후 디클로로메탄 내 10% 메탄올, 및 이어서 디클로로메탄 내 10%(메탄올 내 2.0 M 암모니아)로 용출한 실리카 겔 위 크로마토그래피에 의해 2-아릴벤즈이미다졸을 정제하였다. 반응 혼합물을 워크-업 없이 실리카 겔 위에서 적재하였다.
실시예 1
Figure 112006030491658-PCT00011
2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸.
일반 과정 1.
A. 2- 클로로 -4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 벤즈알데히드 .
1-브로모-3-클로로프로판(2.55 g, 16.2 mmol, 1.0 equiv)을 아세토니트릴(41 mL) 내 2-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(2.54 g, 16.2 mmol, 1.0 equiv) 및 K2CO3(4.48 g, 32.4 mmol, 2.0 equiv)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 18 시간 가열한 다음, 실온(rt)으로 냉각하고 규조토로 여과시켰다. 여과액을 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 내 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 3.19 g의 무색 오일(66%)을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 10.3(s, 1H), 7.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.23(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.76(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.31-2.22(m, 2H).
일반 과정 2.
B. 2- 클로로 -4-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로폭시 ]- 벤즈알데히드 .
n-메틸피페라진(2.16 g, 21.5 mmol, 2.0 equiv), 2-클로로-4-(3-클로로-프로폭시)-벤즈알데히드(3.19 g, 10.8 mmol, 1.0 equiv), K2CO3(4.46 g, 32.3 mmol, 3.0 equiv), 및 KI(1.02 g, 5.38 mmol, 0.5 equiv)를 n-부탄올(22 mL)에서 90℃에 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여, 조 생성물을 얻고, 방법 2로 정제하여 2.04 g(63%)의 오렌지색 오일을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 10.3(s, 1H), 7.86(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.15(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.00-2.30(br s, 10H), 2.29(s, 3H), 2.05-1.90(m, 2H).
일반 과정 3.
C. 2-{2- 클로로 -4-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4,5-디메틸-1 H -벤 조이미다 졸.
2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-벤즈알데히드(91.5 mg, 0.31 mmol, 1.0 equiv) 및 3,4-디메틸-벤젠-1,2-디아민(42 mg, 0.31 mmol, 1.0 equiv)을 DMF(0.25 M)에서 Na2S2O5(76 mg, 0.40 mmol, 1.3 equiv)과 함께 90℃ 에 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔에 직접 적재하고 방법 2에 따라 정제하여, 98 mg(76%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C23H29ClN4O 계산 질량, 412.20; m/z 실측치, 413.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.68(br s, 1H), 7.33(br s, 1H), 7.15(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.13(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.60-2.39(m, 13H), 2.39(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.05-1.95(m, 2H).
실시예 2
Figure 112006030491658-PCT00012
2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
A. 3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-프로판-1-올.
THF(40 mmol) 내 1 N 리튬 알루미늄 히드리드의 환류 용액에 THF(30 mmol) 내 N-BOC-4-피페리딘프로피온산(3.0 g, 11.6 mmol) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. 0℃ 로 추가 냉각할 때, 물(1.5 mL)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 15 분에 걸쳐 실온으로 가열하였다. 혼합물을 다시 0℃ 로 냉각하고, 10% NaOH(1.5 mL)을 천천히 첨가하였다. 15 분에 걸 쳐 실온으로 가열할 때, 혼합물을 다시 0℃로 가열하고 물(4.5 mL)을 더 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간에 걸쳐 실온으로 가열한 다음, 규조토 패드로 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 방법 2에 의해 정제하여 1.9 g(100%)의 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-올을 황색 오일로서 수득하였다. MS(electrospray): C9H19NO 계산 질량, 157.15; m/z 실측치, 158.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 3.45-3.41(m, 2H), 2.77-2.74(m, 2H), 1.89-1.85(m, 2H), 1.64-1.61(m, 2H), 1.47-1.43(m, 2H), 1.21-1.12(m, 5H).
B. 2- 클로로 -4-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로폭시 ]- 벤즈알데히드 .
THF(15 mL) 내 2-클로로-4-히드록시벤즈알데히드(507 mg, 3.2 mmol, 1.0 equiv), 트리페닐포스핀(1.02 g, 3.9 mmol, 1.2 equiv), 및 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-올(508 mg, 3.9 mmol, 1.2 equiv)의 얼음-냉각 용액에 아조디카르복실레이트(DEAD; 0.6 mL, 3.2 mmol, 1.0 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하고 16 시간 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 방법 2로 정제하여 768 mg(80%)의 원하는 알데히드를 수득하였다. MS(electrospray): C16H23NO2 계산 질량, 261.17; m/z 실측치, 262.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.85(s, 1H), 7.80(d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97(d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.01(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84-2.82(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.92-1.78(m, 4H), 1.71-1.69(m, 2H), 1.41-1.37(m, 2H), 1.29-1.26(m, 3H).
C. 2-{2- 클로로 -4-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-4- 메틸 -1 H -벤조이미다졸.
2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-벤즈알데히드 및 3-메틸-벤젠-1,2-디아민을 DMF에서 90℃ 에 12 시간 Na2S2O5 과 함께 교반하였다. 방법 2에 의한 반응 혼합물의 정제로 129 mg(73%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C23H28ClN3O 계산 질량, 397.19; m/z 실측치, 398.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.69(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.35(m, 1H), 7.17-7.13(m, 2H), 7.06-7.01(m, 2H), 4.06(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95-2.85(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.10-1.95(m, 2H), 1.86-1.76(m, 4H), 1.50-1.49(m, 2H), 1.32-1.25(m, 3H).
실시예 3
Figure 112006030491658-PCT00013
2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸.
2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-벤즈알데히드(200 mg, 0.68 mmol, 1.0 equiv), 4-트리플루오로메톡시-벤젠-1,2-디아민(119 mg, 0.62 mmol, 0.92 equiv) 및 Na2S2O5 (167 mg, 0.88 mmol, 1.3 equiv)을 사용하여 이 화합물을 일반 과정 3에 기재된 방법에 의해 제조하였다. 방법 2로 정제하여 72 mg(23%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C22H24ClF3N4O2 계산 질량, 468.15; m/z 실측치, 469.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.82(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.23(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.1(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.17(t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.88-2.38(m, 10H), 2.32(s, 3H), 2.10-1.95(m, 2H).
실시예 4
Figure 112006030491658-PCT00014
5-tert-부틸-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
일반 과정 3에서 3-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-벤즈알데히드(62 mg, 0.20 mmol, 1.0 equiv), 4-tert-부틸-벤젠-1,2-디아민(33 mg, 0.20 mmol, 1.0 equiv), 및 Na2S2O5 (50 mg, 0.26 mmol, 1.3 equiv)을 사용하여 이 화합물을 실시예 1에 기재된 방법으로 제조하였다. 방법 2로 정제하여 31 mg(34%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C26H35ClN4O 계산 질량, 454.25; m/z 실측치, 455.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.12(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.6(s, 1H), 7.52(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.19(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84-2.74(m, 10H), 2.40(s, 3H), 2.08-1.97(m, 2H), 1.90-1.83(m, 2H), 1.41(s, 9H).
실시예 5
Figure 112006030491658-PCT00015
5-tert-부틸-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
단계 C에서 3-메틸-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-벤즈알데히드(98.6 mg, 0.36 mmol, 1.0 equiv), 4-tert-부틸-벤젠-1,2-디아민(59 mg, 0.36 mmol, 1.0 equiv), 및 Na2S2O5(89 mg, 0.47 mmol, 1.3 equiv)를 사용하여, 실시예 2에 기재된 방법에 의해 이 화합물을 제조하였다. 방법 2로 정제하여 116 mg(77%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C27H37N3O 계산 질량, 419.29; m/z 실측치, 420.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.90-7.82(m, 2H), 7.60-7.50(m, 1H), 7.52-7.40(m, 1H), 7.33(dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.02(d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.07(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.92-2.85(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.80-1.70(m, 2H), 1.55-1.45(m, 2H), 1.49(s, 9H), 1.49-1.26(m, 3H).
실시예 6
Figure 112006030491658-PCT00016
4,5-디메틸-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
일반 과정 3에서 3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-벤즈알데히드(180 mg, 0.65 mmol, 1.0 equiv), 3,4-디메틸-벤젠-1,2-디아민(89 mg, 0.65 mmol, 1.0 equiv), 및 Na2S2O5(161 mg, 0.85 mmol, 1.3 equiv)을 사용하여, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 이 화합물을 제조하였다. 방법 2로 정제하여 192 mg(75%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C24H32N4O 계산 질량, 392.26; m/z 실측치, 393.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.95-7.85(m, 2H), 7.35-7.23(m, 1H), 7.08-7.00(m, 2H), 4.12(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64-2.37(m, 16H), 2.29(s, 6H), 2.10-2.00(m, 2H).
실시예 7
Figure 112006030491658-PCT00017
5-tert-부틸-2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
일반 과정 3에서 3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-벤즈알데히드(53 mg, 0.19 mmol, 1.0 equiv), 4-tert-부틸-벤젠-1,2-디아민(32 mg, 0.19 mmol, 1.0 equiv), 및 Na2S2O5(48 mg, 0.25 mmol, 1.3 equiv)을 사용하여, 실시예 1에 기재된 방법에 의해 이 화합물을 제조하였다. 방법 2로 정제하여 75 mg(92%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C26H36N4O 계산 질량, 420.29; m/z 실측치, 421.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.68-7.56(m, 3H), 7.54(br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44-7.36(m, 2H), 7.02(dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.07(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00-2.26(m, 10H), 2.26(s, 3H), 1.85-1.75(m, 2H), 1.75-1.65(m, 2H), 1.40(s, 9H).
실시예 8
Figure 112006030491658-PCT00018
5-tert-부틸-2-{3-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
A. 3-(4- 클로로 - 부톡시 )- 벤즈알데히드 .
3-히드록시벤즈알데히드(2.0 g, 16.4 mmol, 1.0 equiv), 1-브로모-4-클로로부탄(1.62 mL, 16.4 mmol, 1.0 equiv), 및 K2CO3 (4.53 g, 33 mmol, 1.0 equiv)을 사용하여 일반 과정 1에 기재된 방법에 의해 이 중간체를 제조하였다. 정제하여 2.57 g(79%)의 원하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.98(s, 1H), 7.47-7.43(m, 2H), 7.40-7.37(m, 1H), 7.27-7.25(m, 1H), 4.09-4.03(m, 2H), 3.66-3.58(m, 2H), 2.03-1.93(m, 4H).
B. 5- tert -부틸-2-[3-(4- 클로로 - 부톡시 )- 페닐 ]-1 H - 벤조이미다졸 .
3-(4-클로로-부톡시)-벤즈알데히드(500 mg, 2.52 mmol, 1.0 equiv), 4-tert-부틸-벤젠-1,2-디아민(414 mg, 2.52 mmol, 1.0 equiv), 및 Na2S2O5(622 mg, 3.3 mmol, 1.3 equiv)을 사용하여 일반 과정 3에 기재된 방법에 의해 이 중간체를 제조하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 위에 적재하고 플래시 크로마토그래피(2헥산 내 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 348 mg(40%)의 원하는 생성물을 ㅅ수 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.72-7.48(m, 4H), 7.47-7.35(m, 2H), 7.08-7.03(m, 1H), 4.17-4.10(m, 2H), 3.70-3.64(m, 2H), 2.03-1.96(m, 4H), 1.41(s, 9H).
C. 5- tert -부틸-2-{3-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-부톡시]-페닐}-1 H -벤조이미다졸.
5-tert-부틸-2-[3-(4-클로로-부톡시)-페닐]-1H-벤조이미다졸(51.2 mg, 0.15 mmol, 1.0 equiv), N-메틸-호모-피페라진(19 mL, 0.15 mmol, 1.0 equiv), K2CO3(40 mg, 0.30 mmol, 2.0 equiv), 및 KI(12 mg, 0.08 mmol, 0.5 equiv)를 사용하여 일반 과정 2에 기재된 방법에 의해 이 화합물을 제조하였다. 방법 2로 정제하여 19 mg(23%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C27H38N4O 계산 질량, 434.30; m/z 실측치, 435.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.66-7.62(m, 3H), 7.52(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.35(m, 1H), 7.37(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.06-7.02(m, 1H), 4.11(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.78-2.75(m, 4H), 2.69-2.65(m, 4H), 2.60-2.55(m, 2H), 2.32(s, 3H), 1.85-1.79(m, 4H), 1.75-1.68(m, 2H), 1.40(s, 9H).
실시예 9
Figure 112006030491658-PCT00019
(1-{3-[4-(5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-클로로-페녹시]-프로필}-피롤리딘-3-일)-디메틸아민.
일반 과정 3에서 5-tert-부틸-2-[3-(4-클로로-부톡시)-페닐]-1H-벤조이미다졸(206 mg, 0.55 mmol, 1.0 equiv), 디메틸-피롤리딘-3-일-아민(125 mg, 1.09 mmol, 2.0 equiv), K2CO3(227 mg, 1.64 mmol, 3.0 equiv), 및 KI(46 mg, 0.27 mmol, 0.5 equiv)을 사용하여 실시예 1에 기재된 방법에 의해 이 화합물을 제조하였다. 방법 2로 정제하여 137 mg(55%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C26H35ClN4O 계산 질량, 454.25; m/z 실측치, 455.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.11(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.58(br s, 1H), 7.65-7.45(m, 1H), 7.36(dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.21(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04-2.99(m, 1H), 2.91-2.65(m, 4H), 2.56-2.49(m, 1H), 2.36-2.29(m, 1H), 2.24(s, 6H), 2.10-1.99(m, 3H), 1.79-1.70(m, 1H), 1.40(s, 9H).
실시예 10
Figure 112006030491658-PCT00020
5-클로로-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-6-메틸-1H-벤조이미다졸.
이 화합물을 실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조하였다. 이때 일반 과정 3에서 3-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-벤즈알데히드(61 mg, 0.20 mmol, 1.0 equiv), 4-클로로-5-메틸-벤젠-1,2-디아민(31 mg, 0.20 mmol, 1.0 equiv), 및 Na2S2O5(48 mg, 0.25 mmol, 1.3 equiv)을 사용하였다. 방법 2로 정제하여 7.1 mg(8%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C23H28Cl2N4O 계산 질량, 446.16; m/z 실측치, 447.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.96(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.83(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.34(s, 1H), 7.10(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.08(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76-2.64(m, 10H), 2.36(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.96-1.88(m, 2H), 1.80-1.73(m, 2H).
실시예 11
Figure 112006030491658-PCT00021
2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤 조이미다졸.
이 화합물을 실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조하였다. 이때 일반 과정 3에서 3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-벤즈알데히드(94 mg, 0.34 mmol, 1.0 equiv), 3-메틸-벤젠-1,2-디아민(42 mg, 0.34 mmol, 1.0 equiv), 및 Na2S2O5(84 mg, 0.44 mmol, 1.3 equiv)을 사용하였다. 방법 2로 정제하여 130 mg(100%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C22H27FN4O 계산 질량, 382.22; m/z 실측치, 383.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.86-7.78(m, 2H), 7.40-7.37(m, 1H), 7.12-6.97(m, 3H), 3.99(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00-2.30(m, 13H), 2.25(s, 3H), 1.94-1.90(m, 2H).
실시예 12
Figure 112006030491658-PCT00022
5-메틸-2-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-1-일}-1H-벤조이미다졸.
이 화합물을 실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조하였다. 이때 일반 과정 3에서 4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-1-카르브알데히드(63 mg, 0.20 mmol, 1.0 equiv), 4-메틸-벤젠-1,2-디아민(24 mg, 0.20 mmol, 1.0 equiv), 및 Na2S2O5(49 mg, 0.26 mmol, 1.3 equiv)를 사용하였다. 방법 1을 이용하여 원하는 생성물을 반응 혼합물로부터 분리하고 방법 2에 의해 재정제하여 54.6 mg(66%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C26H30N4O 계산 질량, 414.24; m/z 실측치, 415.62 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.48(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.0(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78-7.65(m, 4H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.43(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40(br s, 4H), 3.30-3.00(m, 6H), 2.88(s, 3H), 2.59(s, 3H), 2.36-2.30(m, 2H).
실시예 13
Figure 112006030491658-PCT00023
4-[3-(5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페녹시]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-부탄-1-온.
A. 3-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-4-옥소- 부톡시 ]- 벤즈알데히드 .
디클로로메탄 내 4-(3-포르밀-페녹시)-부티르산(981 mg, 4.72 mmol, 1.0 equiv) 및 N-메틸피페라진(576 mg, 5.19 mmol, 1.1 equiv)의 용액에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDCI; 1.18 g, 6.14 mmol, 1.3 equiv) 및 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(HOBT; 701 mg, 5.19 mmol, 1.1 equiv)를 첨 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 2.0 시간 교반한 다음 물에 부었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 내 5% MeOH)에 의해 정제하여 847 mg(62%)의 원하는 생성물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 9.72(s, 1H), 7.29-7.23(m, 2H), 7.22-7.19(m, 1H), 7.05-6.98(m, 1H), 3.87(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.43-3.31(m, 4H), 2.39(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27-2.17(m, 4H), 2.08(s, 3H), 1.92-1.80(m, 2H).
B. 4-[3-(5- tert -부틸-1 H -벤조이미다졸-2- 일 )-페녹시]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-부탄-1-온.
3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-4-옥소-부톡시]-벤즈알데히드(81.2 mg, 0.28 mmol, 1.0 equiv), 4-tert-부틸-벤젠-1,2-디아민(46 mg, 0.28 mmol, 1.0 equiv), 및 Na2S2O5(69 mg, 0.36 mmol, 1.3 equiv)을 사용하여 일반 과정 3에 기재된 방법에 의해 이 화합물을 수득하였다. 방법 2로 정제하여 77 mg(64%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C26H34N4O2 계산 질량, 434.27; m/z 실측치, 435.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.69-7.62(m, 3H), 7.54(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.37(m, 2H), 7.06(dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.13(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.70-3.50(m, 4H), 2.62(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.49-2.40(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.16-2.09(m, 2H), 1.41(s, 9H).
실시예 14
Figure 112006030491658-PCT00024
5-클로로-2-[3-클로로-4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-6-플루오로-1H-벤조이미다졸.
A. 4-{3-[2- 클로로 -4-(5- 클로로 -6- 플루오로 -1 H - 벤조이미다졸 -2-일)- 페녹 시]-프로필}-피페라진-1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르.
이 화합물을 실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조하였다. 이때 일반 과정 3에서 4-[3-(2-클로로-4-포르밀-페녹시)-프로필]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(1.0 g, 2.6 mmol, 1.0 equiv), 4-클로로-5-플루오로-벤젠-1,2-디아민(421 mg, 2.6 mmol, 1.0 equiv), 및 Na2S2O5(648 mg, 3.4 mmol, 1.3 equiv)를 사용하였다. 방법 2로 정제하여 256 mg(15%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C25H29Cl2FN4O3 계산 질량, 522.16; m/z 실측치, 545.3 [M+Na]+.
B. 5-클로로-2-[3-클로로-4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-6-플루오로-1H-벤 조이미다 졸.
실온에서 디클로로메탄(1.0 mL) 내 4-{3-[2-클로로-4-(5-클로로-6-플루오로-1H-벤조이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(52.7 mg, 0.10 mmol)의 현탁액에 TFA(1.0 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ㅂ 분간 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 고체 잔류물을 디클로로메탄으로 4회 세척하였다. 표제 화합물을 TFA 염으로서 정량 수율로 수득하였다. MS(electrospray): C20H21Cl2FN4O 계산 질량, 422.11; m/z 실측치, 423.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.17(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.03(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.81(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.33(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50-3.47(m, 4H), 3.36(br s, 4H), 3.25(t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33-2.26(m, 2H).
실시예 15
Figure 112006030491658-PCT00025
5-tert-부틸-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
이 화합물을 실시예 1에 기재된 방법에 의해 제조하였다. 이때 일반 과정 3에서 3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-벤즈알데히드(516 mg, 1.87 mmol, 1.0 equiv), 4-tert-부틸-벤젠-1,2-디아민(307 mg, 1.87 mmol, 1.0 equiv), 및 Na2S2O5(461 mg, 2.43 mmol, 1.3 equiv)을 사용하였다. 방법 2로 정제하여 633 mg(81%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C26H36N4O 계산 질량, 420.29; m/z 실측치, 421.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.90-7.85(m, 2H), 7.65-7.40(m, 2H), 7.33(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.14-4.11(m, 2H), 2.90-2.28(m, 16H), 2.06-2.03(m, 2H), 1.39(s, 9H).
실시예 16
Figure 112006030491658-PCT00026
2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸.
실시예 2에 기재된 방법에 의해 이 화합물을 제조하였다. 이때 단계 C에서 2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-벤즈알데히드(106 mg, 0.36 mmol, 1.0 equiv), 3,5-디메틸-벤젠-1,2-디아민(49 mg, 0.36 mmol, 1.0 equiv), 및 Na2S2O5(88 mg, 0.47 mmol, 1.3 equiv)을 사용하였다. 방법 2로 정제하여 128 mg(87%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C24H30ClN3O 계산 질량, 411.21; m/z 실측치, 412.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.68(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21(br s, 1H), 7.12(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 4.05(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.92-2.88(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.09-2.03(m, 2H), 1.85-1.76(m, 4H), 1.47-1.11(m, 5H).
실시예 17-56에서 다음 화합물을 상기에 구체화한 일반 방법 1, 2 및 3을 이용하여 제조하였다.
실시예 17
Figure 112006030491658-PCT00027
2-{2-클로로-4-[2-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H29ClN4O 계산 질량, 412.20; m/z 실측치, 413.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.75-7.65(m, 1H), 7.50-7.35(m, 1H), 7.20-7.13(m, 2H), 7.15-7.02(m, 2H), 4.06(dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 3.94(dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1H), 2.80-2.35(m, 13H), 2.35-2.20(m, 4H), 2.28(d, J = 4.5 Hz, 3H).
실시예 18
Figure 112006030491658-PCT00028
5-클로로-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-6-메틸 -1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H26Cl2N4O 계산 질량, 432.15; m/z 실측치, 432.8 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.19(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.66(br s, 1H), 7.55(br s, 1H), 7.32(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.30(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00-2.43(m, 13H), 2.42(s, 3H), 2.18-2.14(m, 2H).
실시예 19
Figure 112006030491658-PCT00029
6-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H26Cl2N4O 계산 질량, 432.15; m/z 실측치, 433.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.70(br s, 1H), 7.42(br s, 1H), 7.17(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08(br s, 1H), 7.05(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.13(t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.00-2.40(m, 13H), 2.30(s, 3H), 2.03-1.98(m, 2H).
실시예 20
Figure 112006030491658-PCT00030
5-tert-부틸-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C25H33ClN4O 계산 질량, 440.23; m/z 실측치, 441.0 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.31(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.17(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.78(br s, 1H), 7.69(br s, 1H), 7.55(dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.42(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.40(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00-2.55(m, 10H), 2.51(s, 3H), 2.35-2.22(m, 2H), 1.59(s, 9H).
실시예 21
Figure 112006030491658-PCT00031
5-클로로-2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C21H24ClFN4O 계산 질량, 402.16; m/z 실측치, 403.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.86-7.83(m, 2H), 7.64(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39(dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.33-7.29(m, 1H), 4.21(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.20-2.77(m, 10H), 2.76(s, 3H), 2.10-2.03(m, 2H).
실시예 22
Figure 112006030491658-PCT00032
2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C24H31ClN4O 계산 질량, 426.22; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.58(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11(s, 1H), 7.03(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 3.99(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75-2.58(m, 10H), 2.45(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.89-1.85(m, 2H), 1.78-1.74(m, 2H).
실시예 23
Figure 112006030491658-PCT00033
5-클로로-6-메틸-2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H29ClN4O 계산 질량, 412.20; m/z 실측치, 413.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.60-7.56(m, 3H), 7.44-7.37(m, 2H), 7.03-7.00(m, 1H), 4.05(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00-2.30(m, 13H), 2.27(s, 3H), 1.82-1.73(m, 2H), 1.72-1.67(m, 2H). 13C NMR(TFA salt, 100 MHz, CD3OD): 161.0, 154.0, 138.5, 131.9, 131.7, 131.3, 130.2, 120.0, 118.2, 116.7, 116.2, 113.4, 68.7, 58.0, 54.2, 51.7, 44.2, 27.8, 23.5, 20.8.
실시예 24
Figure 112006030491658-PCT00034
5-클로로-6-플루오로-2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C21H23ClF2N4O 계산 질량, 420.15; m/z 실측치, 421.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.80-7.75(m, 2H), 7.66(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27(t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.21(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.25(br s, 4H), 3.02(br s, 4H), 2.90(t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.81(s, 3H), 2.12-2.05(m, 2H).
실시예 25
Figure 112006030491658-PCT00035
2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H27FN4O 계산 질량, 382.22; m/z 실측치, 383.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.85-7.80(m, 2H), 7.57(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.38-7.34(m, 2H), 4.22(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.24(br s, 4H), 2.95(br s, 4H), 2.84(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.12-2.05(m, 2H).
실시예 26
Figure 112006030491658-PCT00036
5,6-디플루오로-2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C21H23F3N4O 계산 질량, 404.18; m/z 실측치, 405.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.79-7.73(m, 2H), 7.50-7.45(m, 2H), 7.28- 7.22(m, 1H), 4.18(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.04-2.83(m, 10H), 2.76(s, 3H), 2.10-2.03(m, 2H).
실시예 27
Figure 112006030491658-PCT00037
2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C21H25FN4O 계산 질량, 368.20; m/z 실측치, 369.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.88-7.81(m, 2H), 7.71-7.66(m, 2H), 7.52-7.48(m, 2H), 7.37(t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04-2.76(m, 13H), 2.10-2.03(m, 2H).
실시예 28
Figure 112006030491658-PCT00038
2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C24H31ClN4O 계산 질량, 426.22; m/z 실측치, 427.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.75-7.65(m, 1H), 7.40-7.25(m, 1H), 7.15(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.13(t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.85-2.70(m, 10H), 2.51(br s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.02-1.96(m, 2H), 1.88-1.86(m, 2H). 13C NMR(100 MHz, CD3OD): 13.7, 19.4, 24.2, 26.9, 45.0, 50.9, 54.7, 55.4, 55.9, 56.6, 67.4, 112.2, 115.2, 117.7, 118.9, 123.7, 128.8, 133.6, 134.5, 134.7, 135.2, 135.5, 148.9, 163.5.
실시예 29
Figure 112006030491658-PCT00039
5,6-디메틸-2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 5.96. MS(electrospray): C24H32N4O 계산 질량, 392.26; m/z 실측치, 393.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.57-7.50(m, 3H), 7.48(s, 2H), 7.23-7.20(m, 1H), 4.08(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.16(br s, 4H), 3.01(br s, 4H), 2.82-2.79(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.38(s, 6H), 1.85-1.74(m, 4H).
실시예 30
Figure 112006030491658-PCT00040
2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H29ClN4O 계산 질량, 412.20; m/z 실측치, 413.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.68(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.21(br s, 1H), 7.15(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 4.13(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.70-2.40(m, 16H), 2.96(s, 3H), 2.06-1.98(m, 2H).
실시예 31
Figure 112006030491658-PCT00041
2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H29ClN4O 계산 질량, 412.20; m/z 실측치, 413.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.72-7.69(m, 1H), 7.50-7.35(m, 1H), 7.18-7.13(m, 2H), 7.06-7.03(m, 2H), 4.14(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.85-2.70(m, 10H), 2.59(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.02-1.96(m, 2H), 1.89-1.85(m, 2H).
실시예 32
Figure 112006030491658-PCT00042
5-tert-부틸-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C25H33ClN4O 계산 질량, 440.23; m/z 실측치, 441.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.76(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62-7.53(m, 2H), 7.38(dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.15(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.13(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.80-2.20(m, 13H), 2.06-1.96(m, 2H), 1.40(s, 9H)
실시예 33
Figure 112006030491658-PCT00043
2-{3-메톡시-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.30. MS(electrospray): C23H27F3N4O2 계산 질량, 448.21; m/z 실측치, 449.2 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.93(s, 1H), 7.79(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69-7.66(m, 3H), 7.11(d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.16(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.45-3.39(m, 7H), 3.21-3.18(m, 3H), 3.18(s, 3H), 2.21-2.17(m, 2H).
실시예 34
Figure 112006030491658-PCT00044
5-클로로-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-6-플루오로-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.41. MS(electrospray): C21H23Cl2FN4O 계산 질량, 436.12; m/z 실측치, 437.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.98(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.63(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.19(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.39(br s, 4H), 3.25-3.20(m, 4H), 3.09(t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83(s, 3H), 2.19-2.15(m, 2H).
실시예 35
Figure 112006030491658-PCT00045
5,6-디클로로-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.64. MS(electrospray): C21H23Cl3N4O 계산 질량, 452.09; m/z 실측치, 453.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.74(s, 2H), 7.60(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.00(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43(br s, 7H), 3.19(t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.05-3.04(m, 1H), 2.74(s, 3H), 2.10-2.02(m, 2H).
실시예 36
Figure 112006030491658-PCT00046
5-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.09. MS(electrospray): C21H24Cl2N4O 계산 질량, 418.13; m/z 실 측치, 419.2 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.76(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73(dd, J = 1.9, 0.4 Hz, 1H), 7.69(dd, J = 8.8, 0.4 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.23(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.15(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.45(br s, 4H), 3.34(br s, 4H), 3.16-3.12(m, 2H), 2.85(s, 3H), 2.18-2.12(m, 2H).
실시예 37
Figure 112006030491658-PCT00047
5-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-6-플루오로-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.36. MS(electrospray): C21H23Cl2FN4O 계산 질량, 436.12; m/z 실측치, 437.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.78(d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.19(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.14(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.46(br s, 4H), 3.37(br s, 3H), 3.22-3.20(m, 1H), 3.18-3.14(m, 2H), 2.86(s, 3H), 2.19-2.13(m, 2H).
실시예 38
Figure 112006030491658-PCT00048
5-클로로-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.20. MS(electrospray): C22H27ClN4O 계산 질량, 398.19; m/z 실측치, 399.2 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.88(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.83-7.82(m, 1H), 7.68(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.14(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.16(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.24(br s, 4H), 2.95(br s, 4H), 2.88-2.85(m, 2H), 2.77(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.11-2.05(m, 2H).
실시예 39
Figure 112006030491658-PCT00049
2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-메틸-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 5.93. MS(electrospray): C22H27ClN4O 계산 질량, 398.19; m/z 실 측치, 399.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 8.10(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97(dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.34(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.34(br s, 4H), 3.14(br s, 4H), 3.02-2.99(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.45(s, 3H), 2.18-2.12(m, 2H).
실시예 40
Figure 112006030491658-PCT00050
5,6-디클로로-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.69. MS(electrospray): C21H23Cl3N4O 계산 질량, 452.09; m/z 실측치, 453.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.08(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.81(s, 2H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.55(br s, 8H), 3.36-3.32(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.31-2.25(m, 2H).
실시예 41
Figure 112006030491658-PCT00051
5-클로로-6-메틸-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.40. MS(electrospray): C23H29ClN4O 계산 질량, 412.20; m/z 실측치, 413.2 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.87(dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.82-7.81(m, 1H), 7.69(s, 1H), 7.58(s, 1H), 7.14(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.15(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20(br s, 4H), 2.85(br s, 4H), 2.83-2.79(m, 2H), 2.75(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.08-2.03(m, 2H).
실시예 42
Figure 112006030491658-PCT00052
2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-메틸-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 5.92. MS(electrospray): C22H27ClN4O 계산 질량, 398.19; m/z 실측치, 399.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.87(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.48(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.36(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.26(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.60(br s, 4H), 3.51(br s, 4H), 3.31-3.27(m, 2H), 2.98(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.31-2.26(m, 2H).
실시예 43
Figure 112006030491658-PCT00053
5-클로로-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.15. MS(electrospray): C21H24Cl2N4O 계산 질량, 418.13; m/z 실측치, 419.2 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 8.07(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.63(d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.24(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.42(br s, 4H), 3.29(br s. 4H), 3.15-3.10(m, 2H), 2.84(s, 3H), 2.21-2.15(m, 2H).
실시예 44
Figure 112006030491658-PCT00054
2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.53. MS(electrospray): C22H24ClF3N4O 계산 질량, 452.16; m/z 실측치, 453.2 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 8.12(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.90(s, 1H), 7.75(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.26(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37(br s, 4H), 3.21(br s, 4H), 3.08-3.05(m, 2H), 2.82(s, 3H), 2.19-2.14(m, 2H).
실시예 45
Figure 112006030491658-PCT00055
5-클로로-6-플루오로-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.34. MS(electrospray): C22H26ClFN4O 계산 질량, 416.18; m/z 실측치, 417.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.85(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.80-7.79(m, 1H), 7.72(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.51(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.14(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20(br s, 8H), 2.85-2.81(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.09-2.04(m, 2H).
실시예 46
Figure 112006030491658-PCT00056
5-메틸-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.13. MS(electrospray): C23H30N4O 계산 질량, 378.24; m/z 실측치, 379.2 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.87(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82-7.81(m, 1H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46(s, 1H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.16(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.29(br s, 4H), 3.06(br s, 4H), 2.96-2.93(m, 2H), 2.79(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.14-2.08(m, 2H).
실시예 47
Figure 112006030491658-PCT00057
2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 5.70. MS(electrospray): C21H25ClN4O 계산 질량, 384.17; m/z 실측치, 385.2 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 8.13(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.72-7.67(m, 2H), 7.53-7.48(m, 2H), 7.33(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.30(br s, 4H), 3.06(br s, 4H), 2.96-2.92(m, 2H), 2.79(s, 3H), 2.15-2.10(m, 2H).
실시예 48
Figure 112006030491658-PCT00058
2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 5.89. MS(electrospray): C22H28N4O 계산 질량, 364.23; m/z 실측치, 365.2 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.90(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.85-7.84(m, 1H), 7.70-7.66(m, 2H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.15(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.16(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23(br s, 4H), 2.96(br s, 4H), 2.87-2.84(m, 2H), 2.77(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.11-2.05(m, 2H).
실시예 49
Figure 112006030491658-PCT00059
2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 5.68. MS(electrospray): C21H25ClN4O 계산 질량, 384.17; m/z 실 측치, 385.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.78(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77-7.74(m, 2H), 7.56-7.53(m, 2H), 7.27(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.16(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.44(br s, 4H), 3.32(br s, 4H), 3.14-3.11(m, 2H), 2.84(s, 3H), 2.18-2.12(m, 2H).
실시예 50
Figure 112006030491658-PCT00060
5-클로로-6-플루오로-2-{3-메톡시-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.15. MS(electrospray): C22H26ClFN4O2 계산 질량, 432.17; m/z 실측치, 433.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.75-7.73(m, 1H), 7.61-7.58(m, 2H), 7.52(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09-7.07(m, 1H), 4.16(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.48(br s, 8H), 3.25-3.22(m, 2H), 2.86(s, 3H), 2.22-2.19(m, 2H).
실시예 51
Figure 112006030491658-PCT00061
2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-메톡시-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 5.85. MS(electrospray): C22H27ClN4O2 계산 질량, 414.18; m/z 실측치, 415.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.08(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.56(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.30(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.26(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.82(s, 3H), 3.52(br s, 8H), 3.30-3.26(m, 2H), 2.88(s, 3H), 2.29-2.22(m, 2H).
실시예 52
Figure 112006030491658-PCT00062
5-tert-부틸-2-{3,5-디브로모-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.81. MS(electrospray): C25H32Br2N4O 계산 질량, 562.09; m/z 실측치, 563.1 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 8.31(s, 2H), 7.70-7.62(m, 3H), 4.17(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37(br s, 4H), 3.20(br s, 4H), 3.18-3.15(m, 2H), 2.82(s, 3H), 2.22-2.16(m, 2H), 1.34(s, 9H).
실시예 53
Figure 112006030491658-PCT00063
2-{2-메톡시-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.34. MS(electrospray): C23H27F3N4O2 계산 질량, 448.21; m/z 실측치, 449.3 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 8.11-8.08(m, 2H), 7.96(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.89-6.87(m, 2H), 4.28(t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.17(s, 3H), 3.58(br s, 4H), 3.49(br s, 4H), 3.30-3.27(m, 2H), 2.97(s, 3H), 2.31-2.25(m, 2H).
실시예 54
Figure 112006030491658-PCT00064
2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.47. MS(electrospray): C22H24ClF3N4O 계산 질량, 452.16; m/z 실측치, 453.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.09(s, 1H), 7.93(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85-7.80(m, 2H), 7.29(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.20(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.62(br s, 8H), 3.40-3.36(m, 2H), 2.93(s, 3H), 2.29-2.20(m, 2H).
실시예 55
Figure 112006030491658-PCT00065
2-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 5.51. MS(electrospray): C21H26N4O 계산 질량, 350.21; m/z 실측치, 351.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.75-7.72(m, 2H), 7.70-7.60(m, 2H), 7.54-7.51(m, 3H), 7.26-7.24(m, 1H), 4.16(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35(br s, 4H), 3.19(br s, 4H), 3.05-3.01(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.14-2.10(m, 2H).
실시예 56
Figure 112006030491658-PCT00066
(2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸-5-일)-페닐-methanone.
HPLC: Rt = 6.36. MS(electrospray): C29H32N4O2 계산 질량, 468.25; m/z 실측치, 469.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.11(s, 1H), 7.90-7.77(m, 4H), 7.72-7.65(m, 3H), 7.58-7.52(m, 3H), 7.23-7.20(m, 1H), 4.15(t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.57(br s, 8H), 3.26-3.21(m, 2H), 2.95(s, 3H), 1.96-1.93(m, 4H).
실시예 57-71에서 다음 화합물을 실시예 2에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 57
Figure 112006030491658-PCT00067
6-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H27Cl2N3O 계산 질량, 431.15; m/z 실측치, 432.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.69(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42(br s, 1H), 7.14(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.07-7.05(m, 1H), 7.02(dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H), 4.04(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95-2.85(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.84-1.75(m, 4H), 1.46-1.41(m, 2H), 1.22-1.35(m, 3H).
실시예 58
Figure 112006030491658-PCT00068
5-tert-부틸-2-{3-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C26H34ClN3O 계산 질량, 439.24; m/z 실측치, 440.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.10(d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.97(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.58(br s, 1H), 7.52-7.45(m, 1H), 7.36(dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.14(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.93-2.85(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.11-2.00(m, 2H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.82-1.74(m, 2H), 1.52-1.45(m, 2H), 1.42-1.20(m, 12H).
실시예 59
Figure 112006030491658-PCT00069
2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디메틸-1H- 벤조이미다졸.
MS(electrospray): C24H30ClN3O 계산 질량, 411.21; m/z 실측치, 412.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.73-7.63(m, 1H), 7.31(br s, 1H), 7.13(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.06(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93-2.89(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.00-2.15(m, 2H), 1.86-1.77(m, 4H), 1.48-1.42(m, 2H), 1.35-1.24(m, 3H).
실시예 60
Figure 112006030491658-PCT00070
5-클로로-6-메틸-2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.84. MS(electrospray): C23H28ClN3O 계산 질량, 397.19; m/z 실측치, 398.5 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.95(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.67(s, 1H), 7.57(s, 1H), 7.12(d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.05(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.42(d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.92-2.86(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.96-1.93(m, 2H), 1.82-1.77(m, 2H), 1.60-1.52(m, 1H), 1.45-1.30(m, 4H).
실시예 61
Figure 112006030491658-PCT00071
5-클로로-2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.62. MS(electrospray): C22H26ClN3O 계산 질량, 383.18; m/z 실측치, 384.5 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.96(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.12(d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.05(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.43-3.40(m, 2H), 2.92-2.86(m, 2H), 2.76(s, 3H), 1.96-1.93(m, 2H), 1.82-1.76(m, 2H), 1.60-1.51(m, 1H), 1.46-1.30(m, 4H).
실시예 62
Figure 112006030491658-PCT00072
5-클로로-6-플루오로-2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.80. MS(electrospray): C22H25ClFN3O 계산 질량, 401.17; m/z 실측치, 402.5 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.93(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.71(d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.49(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08(d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.03(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.44-3.40(m, 2H), 2.92-2.86(m, 2H), 2.76(s, 3H), 1.96-1.93(m, 2H), 1.82-1.76(m, 2H), 1.60-1.51(m, 1H), 1.43-1.29(m, 4H).
실시예 63
Figure 112006030491658-PCT00073
5-tert-부틸-2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 7.16. MS(electrospray): C26H35N3O 계산 질량, 405.28; m/z 실측치, 406.6 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 8.09(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.70(s, 1H), 7.71(s, 2H), 7.25(d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.16(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.58-3.52(m, 2H), 3.03-2.97(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.06-2.03(m, 2H), 1.93-1.87(m, 2H), 1.71-1.63(m, 1H), 1.57-1.49(m, 4H), 1.44(s, 9H).
실시예 64
Figure 112006030491658-PCT00074
5-메틸-2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.53. MS(electrospray): C23H29N3O 계산 질량, 363.23; m/z 실측치, 364.5 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 7.96(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.53(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.33(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.14(d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.05(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44-3.41(m, 2H), 2.92-2.86(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.45(s, 3H), 1.96-1.92(m, 2H), 1.82-1.76(m, 2H), 1.60-1.50(m, 1H), 1.45-1.33(m, 4H).
실시예 65
Figure 112006030491658-PCT00075
2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
HPLC: Rt = 6.28. MS(electrospray): C22H27N3O 계산 질량, 349.22; m/z 실측치, 350.5 [M+H]+. 1H NMR(500 MHz, CD3OD): 8.00(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.70-7.66(m, 2H), 7.51-7.47(m, 2H), 7.15(d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.06(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.43-3.40(m, 2H), 2.92-2.85(m, 2H), 2.76(s, 3H), 1.96-1.93(m, 2H), 1.82-1.77(m, 2H), 1.60-1.50(m, 1H), 1.45-1.33(m, 4H).
실시예 66
Figure 112006030491658-PCT00076
6-클로로-2-{2-플루오로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H27ClFN3O 계산 질량, 415.18; m/z 실측치, 416.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.02(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.07-7.02(m, 1H), 6.96-6.85(m, 2H), 4.06(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93-2.83(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.07-1.97(m, 2H), 1.89-1.71(m, 4H), 1.49-1.40(m, 2H), 1.38-1.22(m, 3H).
실시예 67
Figure 112006030491658-PCT00077
5-플루오로-2-{2-메틸-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H28FN3O 계산 질량, 381.22; m/z 실측치, 382.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.61-7.52(m, 2H), 7.29(dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 7.09- 7.01(m, 1H), 6.96-6.86(m, 2H), 4.04(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95-2.82(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.08-1.96(m, 2H), 1.88-1.72(m, 4H), 1.51-1.40(m, 2H), 1.38-1.19(m, 3H).
실시예 68
Figure 112006030491658-PCT00078
4-클로로-2-{2-메틸-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H28ClN3O 계산 질량, 397.19; m/z 실측치, 398.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.56(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.54(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31-7.20(m, 2H), 6.93(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.04(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.94-2.84(m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.09-1.97(m, 2H), 1.89-1.72(m, 4H), 1.52-1.40(m, 2H), 1.37-1.21(m, 3H).
실시예 69
Figure 112006030491658-PCT00079
6-클로로-4-메틸-2-{2-메틸-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}- 1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C24H30ClN3O 계산 질량, 411.21; m/z 실측치, 412.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.54(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42(br s, 1H), 7.09-7.05(m, 1H), 6.94(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.90(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.06(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.96-2.86(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.90-1.75(m, 4H), 1.52-1.43(m, 2H), 1.38-1.23(m, 3H).
실시예 70
Figure 112006030491658-PCT00080
5-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-6-플루오로-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H24Cl2FN3O 계산 질량, 435.13; m/z 실측치, 436.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.78(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.46(d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.14(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.06(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.84(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.09-1.96(m, 2H), 1.87-1.71(m, 4H), 1.49-1.39(m, 2H), 1.35-1.22(m, 3H).
실시예 71
Figure 112006030491658-PCT00081
2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-3H-나프토[1,2-d]이미다졸.
MS(electrospray): C26H28ClN3O 계산 질량, 433.19; m/z 실측치, 434.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.52-8.44(m, 1H), 7.97(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74(s, 2H), 7.64-7.57(m, 1H), 7.53-7.47(m, 1H), 7.15(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 4.01(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89-2.78(m, 2H), 2.25(s, 3H), 2.03-1.90(m, 2H), 1.83-1.64(m, 4H), 1.43-1.33(m, 2H), 1.33-1.18(m, 3H).
실시예 72-81에서 다음 화합물을 실시예 1에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 72
Figure 112006030491658-PCT00082
4,6-디메틸-2-{2-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤 조이미다졸.
MS(electrospray): C24H32N4O 계산 질량, 392.26; m/z 실측치, 393.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.51(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 6.92-6.70(m, 3H), 4.07(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.72-2.40(m, 19H), 2.30(s, 3H), 2.02-1.98(m, 2H).
실시예 73
Figure 112006030491658-PCT00083
2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H27ClN4O 계산 질량, 398.19; m/z 실측치, 399.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.72-7.67(m, 1H), 7.41(s, 1H), 7.18-7.13(m, 2H), 7.07-7.02(m, 2H), 4.13(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.80-2.40(m, 13H), 2.30(s, 3H), 2.05-1.98(m, 2H).
실시예 74
Figure 112006030491658-PCT00084
2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H26ClFN4O 계산 질량, 416.18; m/z 실측치, 417.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.76-7.65(br s, 1H), 7.47-7.33(br s, 1H), 7.17(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07-7.00(m, 2H), 4.13(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.68-2.40(m, 13H), 2.32(s, 3H), 2.08-1.97(m, 2H).
실시예 75
Figure 112006030491658-PCT00085
2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-3H-나프토[1,2-d]이미다졸.
MS(electrospray): C25H27ClN4O 계산 질량, 434.19; m/z 실측치, 435.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.49(s, 1H), 7.93(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74-7.68(m, 3H), 7.60-7.55(m, 1H), 7.48-7.43(m, 1H), 7.07(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.90(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.92(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.62-2.30(m, 10H), 2.22(s, 3H), 1.89-1.81(m, 2H).
실시예 76
Figure 112006030491658-PCT00086
6-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸.
MS(electrospray): C22H25ClN4O3 계산 질량, 428.16; m/z 실측치, 429.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.74(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07-6.97(m, 3H), 5.98(s, 2H), 4.11(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.74-2.36(m, 10H), 2.31(s, 3H), 2.07-1.96(m, 2H).
실시예 77
Figure 112006030491658-PCT00087
6-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H28Cl2N4O 계산 질량, 446.16; m/z 실측치, 447.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.72(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44(br s, 1H), 7.18(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10-7.08(m, 1H), 7.05(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.14(t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.83-2.78(m, 4H), 2.75-2.69(m, 6H), 2.60(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.04-1.96(m, 2H), 1.90-1.84(m, 2H).
실시예 78
Figure 112006030491658-PCT00088
2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H29ClN4O 계산 질량, 412.20; m/z 실측치, 413.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.19(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04(dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18-7.11(m, 1H), 7.04(d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.19(t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84-2.66(m, 10H), 2.62(s, 3H), 2.36(s, 3H), 2.08-1.98(m, 2H), 1.89-1.82(m, 2H).
실시예 79
Figure 112006030491658-PCT00089
4,6-디메틸-2-{3-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C25H34N4O 계산 질량, 406.27; m/z 실측치, 407.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.75-7.70(m, 1H), 7.69-7.64(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46-7.40(m, 1H), 7.23(br s, 1H), 7.04(m, 1H), 6.90(br s, 1H), 4.12(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83-2.75(m, 4H), 2.73-2.65(m, 4H), 2.63-2.54(m, 5H), 2.44(s, 3H), 2.35(s, 3H), 1.89-1.79(m, 4H), 1.76-1.68(m, 2H).
실시예 80
Figure 112006030491658-PCT00090
5-클로로-2-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
실시예 81
Figure 112006030491658-PCT00091
2-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
실시예 82
Figure 112006030491658-PCT00092
{2-(6-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-벤질}-디메틸-아민.
A. 4- 브로모 -3- 디메틸아미노메틸 -페놀.
THF(31 mL, 62 mmol, 2.5 equiv) 내 2-브로모-5-히드록시-벤즈알데히드(5.0 g, 24.9 mmol, 1.0 equiv) 및 2.0 M 디메틸아민을 디클로로에탄(50 mL)에서 실온에 1.0 시간 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드(15.8 g, 75 mmol, 3.0 equiv)를 첨가하고, 혼합물을 3.0 시간 교반한 다음 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 수성 혼합물을 클로로포름으로 3회 추출하고 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 방법 2에 의해 정제하여 2.12 g(38%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.36(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.91-6.90(m, 1H), 6.67-6.62(m, 1H), 3.53(d, J = 1.3 Hz, 1H), 2.30(m, 6H).
B. {2- 브로모 -5-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로폭시 ]-벤질}-디메틸-아민.
디클로로메탄(12 mL) 내 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-올(989 mg, 6.3 mmol, 1.0 equiv) 및 메탄설포닐 클로라이드(683 mL, 8.8 mmol, 1.4 equiv)의 용액에 0℃ 에서 트리에틸아민(1.57 mL, 11.3 mmol, 1.8 equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을, 실온으로 가열하고, 12 시간 교반한 다음 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 혼합물을 클로로포름 내 10% 2-프로판올로 3회 추출하고 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴(21 mL)에 용해시키고 4-브로모-3-디메틸아미노메틸-페놀(1.44 g, 6.3 mmol, 1.0 equiv) 및 세슘 카보네이트(4.1 g, 12.6 mmol, 2.0 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 교반한 다음, 40℃ 로 2.0 시간, 50℃ 로 1.0 시간, 및 끝으로 65℃ 로 1.5 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 및 클로로포름으로 1회 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 방법 2로 정제하여 814 mg(40%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.45(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05(d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.78(dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 3.98(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58(s, 2H), 2.93-2.86(m, 2H), 2.31(s, 6H), 2.29(s, 3H), 2.10-1.98(m, 2H), 1.86-1.73(m, 4H), 1.49-1.22(m, 5H).
C. {2-(6- 클로로 -4-메틸-1H-벤조이미다졸-2- 일 )-5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)- 프로폭시 ]-벤질}-디메틸-아민.
THF(10 mL) 내 {2-브로모-5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-벤질}-디메틸-아민(801 mg, 2.2 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 -78℃에서 펜탄(3.83 mL, 6.5 mmol, 3.0 equiv) 내 1.7 M tert-부틸리튬을 첨가하고 용액을 15 분간 교반하였다. 용액을 0℃로 가열하고, 5 분간 교반한 다음 다시 -78℃ 로 냉각하였다. DMF(1.68 mL, 21.7 mmol, 10.0 equiv)를 첨가하고 혼합물을 30 분간 교반하였다. 물(1.0 mL)을 첨가하고 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 방법 2에 의해 부분 정제하여 221 mg의 2-디메틸아미노메틸-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-벤즈알데히드 및 다른 미확인 생성물 혼합물을 ㅅ수수득하였다. 조 디메틸아미노메틸-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-벤즈알데히드(110 mg)을 DMF에 용해시키고 5-클로로-3-메틸-벤젠-1,2-디아민(54 mg, 0.34 mmol) 및 Na2S2O5(85 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 3 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 방법 2에 의해 정제하여 15.2 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C26H35ClN4O 계산 질량, 454.25; m/z 실측치, 455.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.07(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47-7.42(m, 1H), 7.07-6.97(m, 3H), 4.04(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58(s, 2H), 2.93-2.82(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.43(s, 6H), 2.27(s, 3H), 2.06-1.93(m, 2H), 1.87-1.70(m, 4H), 1.49-1.40(m, 2H), 1.36-1.21(m, 3H).
실시예 83
Figure 112006030491658-PCT00093
{2-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-벤질}-디메틸-아민.
표제 화합물을 실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS(electrospray): C26H35FN4O 계산 질량, 438.28; m/z 실측치, 439.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.06(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43-7.40(m, 1H), 7.06(dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.03-6.95(m, 2H), 4.06(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 2.89-2.86(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.44(s, 6H), 2.27(s, 3H), 2.07-1.96(m, 2H), 1.89-1.72(m, 4H), 1.51-1.41(m, 2H), 1.39-1.22(m, 3H).
실시예 84
Figure 112006030491658-PCT00094
4-{3-[4-(6-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-메틸-페녹시]-프로필}- [1,4]디아제판-5-온.
A. 4-(3- 요오도 - 프로폭시 )-2- 메틸 - 벤즈알데히드.
1-브로모-3-클로로프로판(5.03 g, 32.0 mmol, 1.0 equiv)을 아세토니트릴(75 mL) 내 2-메틸-4-히드록시벤즈알데히드(4.35 g, 32.0 mmol, 1.0 equiv) 및 K2CO3(8.8 g, 64.0 mmol, 2.0 equiv)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 65℃ 에서 16 시간 가열하고, 실온으로 냉각하고 규조토로 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 내 10% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 5.58 g(82%)의 4-(3-클로로-프로폭시)-2-메틸-벤즈알데히드를 수득하였다. 아세톤(100 mL) 내 4-(3-클로로-프로폭시)-2-메틸-벤즈알데히드의 환류 용액에, KI(58 g)를 3 시간에 걸쳐 부분 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물을 첨가하였다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 내 5% 에틸 아세테이트)로 정제하여 6.13 g(77%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 10.1(s, 1H), 7.75(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.84(dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.74(d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.11(t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65(s, 3H), 2.29(m, 2H).
B. 4-{3-[4-(6- 클로로 -4-메틸-1H-벤조이미다졸-2- 일 )-3-메틸-페녹시]- 프로 필}-[1,4] 디아제판 -5-온.
실온에서 DMF(45 mL) 내 5-옥소-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스 테르(3.0 g, 14.0 mmol, 1.0 equiv)의 교반 용액에 60% 소듐 하이드라이드(560 mg, 14.0 mmol, 1.0 equiv)를 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 4-(3-요오도-프로폭시)-2-메틸-벤즈알데히드(4.26 g, 14.0 mmol, 1.0 equiv)를 DMF(5 mL)의 용액으로서 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 교반하고 물에 붓고 에틸 아세테이트로서 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 내 5-50% 에틸 아세테이트)에 의해 부분 정제하여 일부 미확인 생성물과 혼합물로서 4-[3-(4-포르밀-3-메틸-페녹시)-프로필]-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다. 이 불순 혼합물(200 mg), 5-클로로-3-메틸-벤젠-1,2-디아민(80.1 mg), 및 Na2S2O5(97 mg)을 DMF(1.0 mL)에서 90℃ 에 3 시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 실리카 겔 위에 적재하고 방법 2에 의해 정제하여 4-{3-[4-(6-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-메틸-페녹시]-프로필}-5-옥소-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 일부 미확인 생성물과 혼합물로서 수득하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄(1.0 mL) 및 TFA(1.0 mL)에 용해시키고 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 위에 적재하고 방법 2로 정제하여 91.0 mg(42%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C23H27ClN4O2 계산 질량, 426.18; m/z 실측치, 427.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.55(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42(br s, 1H), 7.09-7.06(m, 1H), 6.97(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.10(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.67-3.56(m, 4H), 2.98-2.89(m, 4H), 2.72-2.66(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.12-2.01(m, 2H).
실시예 85
Figure 112006030491658-PCT00095
4-{3-[4-(5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-메틸-페녹시]-프로필}-1-메틸-[1,4]디아제판-5-온.
4-{3-[4-(6-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-메틸-페녹시]-프로필}-[1,4]디아제판-5-온(95 mg, 0.22 mmol, 1.0 equiv) 및 37% 수성 포름알데히드(35 mL, 0.44 mmol, 2.0 equiv)를 디클로로에탄에서 실온에 1.0 시간 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드리드(139 mg, 0.66 mmol, 3.0 equiv)을 첨가하고 혼합물을 1.0 시간 교반한 다음 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 방법 2에 의해 정제하여 34 mg(35%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C27H36N4O2 계산 질량, 448.28; m/z 실측치, 449.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.62(br s, 1H), 7.56(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.38(dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 6.95(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.09(t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65-3.59(m, 4H), 2.73-2.59(m, 6H), 2.52(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.11-2.02(m, 2H). 1.43(s, 9H).
실시예 86
Figure 112006030491658-PCT00096
5-tert-부틸-2-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
표제 화합물을 실시예 84에 기재된 바와 같이 제조하였다. 그러나, 3-메틸-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르을 5-옥소-[1,4]디아제판-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 대신 교체하였다. MS(electrospray): C26H36N4O 계산 질량, 420.29; m/z 실측치, 421.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.66-7.49(m, 3H), 7.38(dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 6.95(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.12(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.10-2.82(m, 5H), 2.60-2.32(m, 7H), 2.09-1.89(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.10(d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 87
Figure 112006030491658-PCT00097
5-tert-부틸-2-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
표제 화합물을 5-tert-부틸-2-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸로부터 실시예 85에 기재된 방법에 따라 제조하였다. MS(electrospray): C27H38N4O 계산 질량, 434.30; m/z 실측치, 435.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.69-7.47(m, 3H), 7.38(dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1H), 6.95(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.11(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.10-2.94(m, 2H), 2.84-2.70(m, 2H), 2.56-2.39(m, 6H), 2.31-2.19(m, 4H), 2.09-1.88(m, 3H), 1.43(s, 9H), 1.12(d, J = 6.3 Hz, 3H).
실시예 88
Figure 112006030491658-PCT00098
6-클로로-4-메틸-2-[2-메틸-4-(3-피페리딘-4-일-프로폭시)-페닐]-1H-벤조이미다졸.
0℃에서 디클로로메탄 내 (3-히드록시-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(4.00 g, 16.4 mmol, 1.0 equiv) 및 트리에틸아민(3.40 mL, 24.6 mmol, 1.5 equiv)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(1.53 mL, 19.7 mmol, 1.2 equiv)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가열하고 1.0 시간 교반한 후 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 수성 혼합물을 클로로포름으로 3회 추출하고 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 내 10% 메탄올)로 처리하였다. 부분 정제된 4-(3-메탄설포닐옥시-프로필)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(500 mg, 1.56 mmol, 1.0 equiv)를 4-히드록시-2-메틸-벤즈알데히드(212 mg, 1.56 mmol, 1.0 equiv) 및 세슘 카보네이트(1.01 g, 3.12 mmol, 2.0 equiv)와 함께 아세토니트릴에서 실온에 4 시간 교반하였다. 혼합물을 규조토로 여과하고 여과액을 농축하였다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 2헥산 내 5% 에틸 아세테이트)에 의해 부분 정제하였다. 4-[3-(4-포르밀-3-메틸-페녹시)-프로필]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르(146 mg, 0.41 mmol, 1.0 equiv), 5-클로로-3-메틸-벤젠-1,2-디아민(63 mg, 0.41 mmol, 1.0 equiv), 및 Na2S2O5(100 mg, 0.53 mmol, 1.3 equiv)를 90℃에 DMF에서 2.5 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(75 mL)을 첨가하여 연한 갈색 침전물을 형성시켰다. 고체 4-{3-[4-(6-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-메틸-페녹시]-프로필}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 여과에 의해 모아, 디클로로메탄(2.0 mL) 및 트리플루오로아세트산(1.0 mL)의 용액에 용해시키고, 실온에서 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 위에 직접 적재하고 방법 2에 따라 정제하여, 52.1 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C23H28ClN3O 계산 질량, 397.19; m/z 실측치, 398.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.55(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42(br s, 1H), 7.10-7.07(m, 1H), 6.96-6.95(m, 1H), 6.91(dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.09(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.45-3.39(m, 2H), 3.06-2.96(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.07-1.99(m, 2H), 1.93-1.84(m, 2H), 1.76-1.64(m, 1H), 1.59-1.50(m, 2H), 1.48-1.36(m, 2H).
실시예 89
Figure 112006030491658-PCT00099
5-플루오로-4-메틸-2-[2-메틸-4-(3-피페리딘-4-일-프로폭시)-페닐]-1H-벤조이미다졸.
표제 화합물을 실시예 88에 기재된 바와 같이 제조하였다. MS(electrospray): C23H28FN3O 계산 질량, 381.22; m/z 실측치, 382.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.56(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44-7.38(m, 1H), 7.09-7.02(m, 1H), 6.96(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.91(dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.09(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44-3.36(m, 2H), 3.06-2.95(m, 2H), 2.52(d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.50(s, 3H), 2.08-1.98(m, 2H), 1.94-1.83(m, 2H), 1.77-1.65(m, 1H), 1.59-1.50(m, 2H), 1.48-1.35(m, 2H).
실시예 90
Figure 112006030491658-PCT00100
6-클로로-2-{4-[3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-2-메틸-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
표제 화합물을 실시예 85에 기재된 것과 같이 제조하였다. 그러나, 아세트알데히드를 수성 포름알데히드 대신 대체하였다. MS(electrospray): C25H32ClN3O 계산 질량, 425.22; m/z 실측치, 426.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.53(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41(br s, 1H), 7.09-7.04(m, 1H), 6.93(d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.04(t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05-2.94(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.45(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05-1.94(m, 2H), 1.89-1.74(m, 4H), 1.50-1.21(m, 5H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 91
Figure 112006030491658-PCT00101
{2-[3-클로로-4-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페녹시]-에틸}-메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민.
A. 4-(2- 브로모 - 에톡시 )-2- 클로로 - 벤즈알데히드 .
1,2-디브로모에탄(5.5 mL, 64.0 mmol, 5.0 equiv)을 아세토니트릴(13 mL) 내 2-클로로-4-히드록시-벤즈알데히드(2.0 g, 12.8 mmol, 1.0 equiv) 및 K2CO3(4.0 g, 29.0 mmol, 2.25 equiv)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 환류 가열하고, 실온으로 냉각하고 규조토로 여과하였다. 여과액을 농축하여 조 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 내 5% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2.28 g(72%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 10.3(d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.90(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.06(ddd, J = 8.8, 2.5, 0.7 Hz, 1H), 4.48-4.42(m, 2H), 3.78-3.74(m, 2H).
B. 2- 클로로 -4-{2-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4- 일 )-아미노]- 에톡시 }- 벤즈알데 히드.
1-부탄올 내 4-(2-브로모-에톡시)-2-클로로-벤즈알데히드(1.24 g, 5.0 mmol, 1.0 equiv) 및 메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민(1.28 g, 10.0 mmol, 2.0 equiv)의 용액에 K2CO3 (2.10 g, 15 mmol, 3.0 equiv)를 첨가하고 용액을 90℃ 로 가열하였다. 16 시간 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 방법 2에 의해 정제하여 467 mg(30%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 10.3(s, 1H), 7.89(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.21(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.00-2.88(m, 4H), 2.57-2.47(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.11-2.01(m, 2H), 1.91-1.82(m, 2H), 1.68-1.58(m, 2H).
C. {2-[3- 클로로 -4-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2- 일 )-페녹시]-에틸}-메틸-
(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-아민.
이 화합물을 일반 과정 3에 기재된 방법으로 제조하였다. 이때 2-클로로-4-{2-[메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아미노]-에톡시}-벤즈알데히드(62.2 mg, 0.20 mmol, 1.0 equiv), 3-메틸-벤젠-1,2-디아민(26 mg, 0.20 mmol, 1.0 equiv), 및 Na2S2O5(50 mg, 0.26 mmol, 1.3 equiv)를 사용하였다. 방법 2로 정제하여 29 mg(35%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C23H29ClN4O 계산 질량, 412.20; m/z 실측치, 413.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.73(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49-7.40(m, 1H), 7.22-7.14(m, 2H), 7.11-7.04(m, 2H), 4.18(t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.00-2.92(m, 4H), 2.62(s, 3H), 2.56-2.48(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.11-1.99(m, 2H), 1.92-1.81(m, 2H), 1.70-1.55(m, 2H).
실시예 92
Figure 112006030491658-PCT00102
6-클로로-4-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
A. 4-[2-(4- 포르밀 -3- 메틸 - 페녹시 )- 에톡시 ]-1- 메틸 - 피페리디늄 톨루엔-4-설포네이트
0℃에서 톨루엔(20 mL) 내 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸(1.0 g, 7.0 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 헥산(20 mL, 20 mmol, 2.9 equiv) 내 1.0 M 디이소부틸알루미늄 히드리드를 첨가하였다. 용액을 80℃ 로 가열하고 12 시간 교반하였다. 메탄올(20 mL), 포화 소듐 포타슘 타르트레이트 수용액(20 mL), 및 클로로포름(100 mL) 내 10% 2-프로판올을 첨가하고 혼합물을 30 분간 교반하였다. 클로로포름 층을 분리하고 클로로포름(25 mL) 내 10% 2-프로판올로 수성 혼합물을 5회 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 백색 고체로서 조 2-(피페리딘-4-일옥시)-에탄올을 제공하였다. 고체를 디클로로에탄(20 mL)에 용해시키고 37% 수성 포름알데히드(0.60 mL, 6.9 mmol)를 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드리드(2.04 g, 9.6 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 희석하고 클로로포름(80 mL) 내 10% 2-프로판올로 6회 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-에탄올을 제공하였다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 0℃로 냉각하고, 피리딘(463 ㎕, 5.7 mmol) 및 p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.1 g, 5.7 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 가열하고 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 잔류물을 방법 2에 의해 부분 정제하였다. 생성 물질, 톨루엔-4-설폰산 2-(1-메틸-피페리딘 -4-일옥시)-에틸 에스테르를, DMF 내 4-히드록시-2-메틸-벤즈알데히드(275 mg, 2.0 mmol) 및 K2CO3(699 mg, 5.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 16 시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 방법 2에 의해 정제하여 409 mg의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 10.10(s, 1H), 7.80(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26(d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.96(dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.88(d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.27-4.22(m, 2H), 3.90-3.85(m, 2H), 3.75-3.65(m, 1H), 3.19-3.07(m, 2H), 3.03-2.86(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.07-1.83(m, 4H).
B. 6- 클로로 -4- 메틸 -2-{2- 메틸 -4-[2-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 에톡시 ]-페닐}-1H- 벤조이미다졸 .
이 화합물을 일반 과정 3에 기재된 방법으로 제조하였다. 이때 4-[2-(4-포르밀-3-메틸-페녹시)-에톡시]-1-메틸-피페리디늄 톨루엔-4-설포네이트(47.5 mg, 0.11 mmol, 1.0 equiv), 5-클로로-3-메틸-벤젠-1,2-디아민(27 mg, 0.17 mmol, 1.6 equiv), 및 Na2S2O5(42 mg, 0.22 mmol, 2.1 equiv)를 사용하였다. 방법 2로 정제하여 20 mg(46%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C23H28ClN3O2 계산 질량, 413.19; m/z 실측치, 414.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.55(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42(br s, 1H), 7.08-7.05(m, 1H), 6.98(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.21-4.17(m, 2H), 3.88-3.83(m, 2H), 3.57-3.47(m, 1H), 2.81-2.67(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.33-2.20(m, 5H), 2.02-1.90(m, 2H), 1.76-1.60(m, 2H).
실시예 93
Figure 112006030491658-PCT00103
6-클로로-4-메틸-2-{2-메틸-4-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
A. 3-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라히드로 -피리딘-4-일)-프로판-1-올.
0℃에서 에탄올(200 mL) 내 4-(3-히드록시-프로필)-1-메틸-피리디늄 요오다이드(28 g, 100.4 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(5.7 g, 151 mmol, 1.5 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을, 실온으로 가열하고, 30 분간 교반한 다음 물에 부었다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 15.2 g(97%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 5.46-5.41(m, 1H), 3.56(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98-2.91(m, 2H), 2.60(t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35(s, 3H), 2.21-2.14(m, 2H), 2.12-2.04(m, 2H), 1.71-1.62(m, 2H).
B. 2-메틸-4-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4- 일 )-프로폭시]- 벤 즈알데히드.
0℃에서 디클로로메탄(50 mL) 내 3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로판-1-올(2.24 g, 14.5 mmol, 1.0 equiv) 및 피리딘(1.64 mL, 20.2 mmol, 1.4 equiv)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(3.85 g, 20.2 mmol, 1.4 equiv)를 첨가하였다. 반응 혼합물을, 실온으로 가열하고, 12 시간 교반하고 물에 부었다. 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄 내 10% 메탄올) 위에서 컬럼 크로마토그래피하고 생성 오일을 DMF 내 4-히드록시-2-메틸-벤즈알데히드(639 mg, 4.69 mmol) 및 K2CO3(1.62 g, 11.7 mmol)의 혼합물에 첨가하고 in DMF 100℃ 로 가열하였다. 16 시간 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 규조토 패드로 여과시켰다. 규조토를 에틸 아세테이트로 린스하고, 여과액을 농축하였다. 잔류물을 방법 2에 의해 정제하여 356 mg(9%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 10.1(s, 1H), 7.78(d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.84(d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.49-5.43(m, 1H), 4.09(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97-2.91(m, 2H), 2.65-2.57(m, 5H), 2.35(s, 3H), 2.25-2.16(m, 4H), 1.99-1.88(m, 2H).
C. 6- 클로로 -4-메틸-2-{2-메틸-4-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-1H- 벤조이미다졸 .
이 화합물을 일반 과정 3에 기재된 방법으로 제조하였다. 이때 2-메틸-4- [3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-벤즈알데히드(50 mg, 0.18 mmol, 1.0 equiv), 5-클로로-3-메틸-벤젠-1,2-디아민(29 mg, 0.18 mmol, 1.0 equiv), 및 Na2S2O5(45.2 mg, 0.24 mmol, 1.3 equiv)을 사용하였다. 방법 2로 정제하여 15.7 mg(21%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C24H28ClN3O 계산 질량, 409.19; m/z 실측치, 410.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.53(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.41(br s, 1H), 7.08-7.04(m, 1H), 6.93(d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.49-5.44(m, 1H), 4.04(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.96-2.91(m, 2H), 2.64-2.56(m, 5H), 2.49(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.28-2.16(m, 4H), 1.96-1.88(m, 2H).
실시예 94
Figure 112006030491658-PCT00104
5-플루오로-4-메틸-2-{2-메틸-4-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
표제 화합물을 실시예 93에 기재된 것과 같이 제조하였다. MS(electrospray): C24H28FN3O 계산 질량, 393.22; m/z 실측치, 394.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.54(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39(br s, 1H), 7.05-6.95(m, 1H), 6.94(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90(dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.50-5.46(m, 1H), 4.06(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.99-2.94(m, 2H), 2.65-2.59(m, 2H), 2.53-2.47(m, 6H), 2.36(s, 3H), 2.27-2.18(m, 4H), 1.98-1.90(m, 2H).
실시예 95
Figure 112006030491658-PCT00105
6-플루오로-7-메틸-2-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
A. 3-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 부톡시] -벤조니트릴.
4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부탄-1-올(0.747 g, 4.37 mmol, 1.0 equiv), 3-히드록시-벤조니트릴(0.52 g, 4.37 mmol, 1.0 equiv), 및 폴리머-지지된 트리페닐포스핀(2.3 g, 8.73 mmol, 2.0 equiv)을 THF(40 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 N2하에 교반하고 0℃ 로 냉각하였다. 디이소프로필 아조디카르브옥실레이트(1.72 mL, 8.73 mmol, 2.0 equiv)를 시린지에 의해 적가하였다. 6 시간 후, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 생성된 조 오일을 방법 2에 의해 정제하여 0.84 g(71%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C17H24N2O 계산 질량, 272.19; m/z 실측치, 273.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.38-7.33(m, 1H), 7.24-7.20(m, 1H), 7.14-7.09(m, 2H), 3.96(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88-2.80(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.94-1.84(m, 2H), 1.82-1.73(m, 2H), 1.72-1.64(m, 2H), 1.52-1.42(m, 2H), 1.34-1.17(m, 5H).
B. 3-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 부톡시] - 벤즈알데히드.
0℃에서 톨루엔(5.0 mL) 내 3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-벤조니트릴(0.84 g, 3.09 mmol, 1.0 equiv)의 교반 용액에 톨루엔(4.63 mL, 4.63 mmol, 1.5 equiv) 내 1.5 M 디이소부틸알루미늄 히드리드를 첨가하였다. 3 시간 후, 메탄올(9.0 mL) 및 1.0 M H2SO4(10 mL)을 적가하였다. 30 분간 교반한 후, 1.0 M NaOH(10 mL)을 첨가한 후 포화 수성 소듐 포타슘 타르트레이트(40 mL) 및 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하였다. 용액을 클로로포름(50 mL)으로 3회 추출하고 모은 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조 오일을 방법 2에 의해 정제하여 0.56 g(66%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.97(s, 1H), 7.46-7.43(m, 2H), 7.39-7.37(m, 1H), 7.19-7.15(m, 1H), 4.02(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86-2.80(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.83-1.75(m, 2H), 1.73-1.63(m, 2H), 1.54-1.44(m, 2H), 1.34-1.18(m, 5H).
C. 6-플루오로-7-메틸-2-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸. 이 화합물을 일반 과정 3에 기재된 방법으로 제조하였다. 이때 3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-벤즈알데히드(20 mg, 0.07 mmol, 1.0 equiv), 4-플루오로-3-메틸-벤젠-1,2-디아민(12 mg, 0.09 mmol, 1.0 equiv) 및 Na2S2O5(18 mg, 0.10 mmol, 1.3 equiv)을 사용하였다. 방법 2로 정제하여 28.7 mg(54%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C24H30FN3O 계산 질량, 395.24; m/z 실측치, 396.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.72-7.62(m, 2H), 7.47-7.32(m, 2H), 7.08-6.94(m, 2H), 4.07(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90-2.80(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.04-1.92(m, 2H), 1.85-1.66(m, 4H), 1.59-1.47(m, 2H), 1.39-1.17(m, 5H).
실시예 96-101에서 다음 화합물을 실시예 95에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 96
Figure 112006030491658-PCT00106
7-메틸-2-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C24H31N3O 계산 질량, 377.25; m/z 실측치, 378.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.86-7.71(m, 2H), 7.44(br s, 1H), 7.29-7.22(m, 1H), 7.26-7.09(m, 1H), 7.02(d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.89(dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.59(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82(m, 2H), 2.52(br s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.89(m, 2H), 1.63-1.47(m, 4H), 1.28-1.07(m, 7H).
실시예 97
Figure 112006030491658-PCT00107
6,7-디메틸-2-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C25H33N3O 계산 질량, 391.56; m/z 실측치, 392.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.73-7.61(m, 2H), 7.46-7.36(m, 1H), 7.36-7.25(m, 1H), 7.09-6.98(m, 2H), 4.08(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93-2.82(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.08-1.97(m, 2H), 1.86-1.68(m, 4H), 1.60-1.47(m, 2H), 1.39-1.17(m, 5H).
실시예 98
Figure 112006030491658-PCT00108
5-클로로-7-메틸-2-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C24H30ClN3O 계산 질량, 411.21; m/z 실측치, 412.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.73-7.62(m, 2H), 7.47-7.38(m, 2H), 7.09-7.02(m, 2H), 4.09(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.91-2.81(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.05-1.93(m, 2H), 1.87-1.67(m, 4H), 1.60-1.48(m, 2H), 1.39-1.18(m, 5H).
실시예 99
Figure 112006030491658-PCT00109
5,7-디메틸-2-{2-메틸-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C26H35N3O 계산 질량, 405.28; m/z 실측치, 406.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.30-7.23(m, 1H), 7.19(s, 1H), 7.16-7.11(m, 1H), 7.07-7.01(m, 1H), 6.89(s, 1H), 4.04(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.89-2.80(m, 2H), 2.54(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.04-1.91(m, 2H), 1.88-1.77(m, 2H), 1.77-1.68(m, 2H), 1.61-1.49(m, 2H), 1.40-1.17(m, 5H).
실시예 100
Figure 112006030491658-PCT00110
5-클로로-7-메틸-2-{2-메틸-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C25H32ClN3O 계산 질량, 425.22; m/z 실측치, 426.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.40(s, 1H), 7.33-7.24(m, 1H), 7.17-7.10(m, 1H), 7.10-7.02(m, 2H), 4.04(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91-2.80(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.28(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.04-1.92(m, 2H), 1.89-1.65(m, 4H), 1.63-1.48(m, 2H), 1.41-1.16(m, 5H).
실시예 101
Figure 112006030491658-PCT00111
6-플루오로-7-메틸-2-{2-메틸-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C25H32FN3O 계산 질량, 409.25; m/z 실측치, 410.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.43-7.33(s, 1H), 7.30(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.10(s, 1H), 7.10-6.96(m, 2H), 4.05(t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.91-2.81(m, 2H), 2.49(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.07-1.94(m, 2H), 1.89-1.67(m, 4H), 1.63-1.49(m, 2H), 1.41-1.16(m, 5H).
실시예 102
Figure 112006030491658-PCT00112
6-플루오로-7-메틸-2-{3-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸.
A. 3-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4- 일옥시 )- 프로폭시 ]- 벤조니트릴.
0℃에서 THF(40 mL) 내 3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-프로판-1-올(295 mg, 1.7 mmol, 1.0 equiv) 및 폴리머-지지된 트리페닐포스핀(1.14 g, 3.41 mmol, 2.0 equiv)의 혼합물에 디이소프로필 아조디카르브옥실레이트(0.67 mL, 3.41 mmol, 2.0 equiv)를 시린지에 의해 적가하였다. 6 시간 후, 혼합물을 글래스 프릿으로 여과하고 여과액을 농축하였다. 조 오일을 방법 2에 의해 정제하여 187 mg(40%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C16H22N2O2 계산 질량, 274.17; m/z 실 측치, 275.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7.40-7.33(m, 1H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.17-7.10(m, 2H), 4.09(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.34-3.25(m, 1H), 2.73-2.61(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.17-2.00(m, 4H), 1.94-1.84(m, 2H), 1.68-1.55(m, 2H).
B. 6-플루오로-7-메틸-2-{3-[3-(1-메틸-피페리딘-4- 일옥시 )-프로폭시]-페닐}-1H- 벤조이미다졸.
0℃에서 톨루엔(5.0 mL) 내 3-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-프로폭시]-벤조니트릴(0187 g, 0.68 mmol, 1.0 equiv)의 교반 용액에 톨루엔(1.02 mL, 1.02 mmol, 1.5 equiv) 내 1.5 M 디이소부틸알루미늄 히드리드를 첨가하였다. 3 시간 후, 메탄올(9 mL) 및 1 M H2SO4 (10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반한 다음 1.0 M NaOH(10 mL)를 첨가한 후. 포화 수성 소듐 포타슘 타르트레이트(40 mL) 및 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 클로로포름(50 mL)으로 3회 혼합물을 추출하고 모은 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 방법 2에 의해 부분 정제하여 106 mg의 3-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-프로폭시]-벤즈알데히드 및 다른 미확인 생성물 혼합물을 수득하였다. DMF 내 조 3-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-프로폭시]-벤즈알데히드(53 mg), 4-플루오로-3-메틸-벤젠-1,2-디아민(27 mg), 및 Na2S2O5의 용액을 90℃ 에서 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 위에 직접 적재하고 방법 2에 따라 정제하여, 28.7 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C23H28FN3O2 계산 질량, 397.22; m/z 실측치, 398.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.64-7.53(m, 2H), 7.38-7.25(m, 2H), 7.00-6.85(m, 2H), 4.06(t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60-3.52(m, 2H), 3.33-3.19(br s, 1H), 2.58(br s, 2 H), 2.42(s, 3H), 2.17-2.03(m, 5H), 2.01-1.90(m, 2H), 1.86-1.72(m, 2H), 1.60-1.42(m, 2H).
실시예 103
Figure 112006030491658-PCT00113
6-클로로-4-메틸-2-{6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸.
A. 6-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로폭시 ]- 니코티노니트릴 .
질소 기류하에 DMF(60 mL) 내 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-올(1.0 g, 6.32 mmol, 1.0 equiv)의 교반 용액에 60% 소듐 하이드라이드(379 mg, 9.48 mmol, 1.5 equiv)를 부분 첨가하였다. 초기 거품이 빠지면, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. DMF(5 mL) 내 6-클로로니코티노니트릴(876 mg, 6.32 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 첨가하고 혼합물을 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(30 mL) 및 클로로포름(60 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 혼합물을 제공하고, 컬럼 크로마 토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄에서 0-10%(메탄올 내 2.0 M 암모니아))에 의해 정제하여 776 mg(47%)의 베이지색 고체를 수득하였다. MS(electrospray): C14H20N4O 계산 질량, 260.16; m/z 실측치, 261.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.47(dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.80(dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 4.41(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.76-2.35(m, 10H), 2.29(s, 3H), 2.01-1.95(m, 2H).
B. 6-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로폭시 ]-피리딘-3- 카르브알데히드 .
질소 기류하에, 톨루엔(20 mL) 내 6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-니코티노니트릴(486 mg, 1.86 mmol, 1.0 equiv)의 냉각(0℃) 용액에, 헥산(2.79 mL, 2.79 mmol, 1.5 equiv) 내 1 M 디이소부틸알루미늄 히드리드를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고 2 시간 교반하였다. 메탄올을 첨가하고(5 mL), 이어서 1 M H2SO4(10 mL)을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 용액을 포화 수성 NaHCO3,로 중화하고 포화 수성 소듐 포타슘 타르트레이트(10 mL)로 희석하고, 추가 30 분간 또는 깨끗할 때까지 교반하였다. 혼합물을 클로로포름(3 x 50 mL)으로 추출하고 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 농축하고, 조 생성물을 얻고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄에서 0-10%(메탄올에서 2 M 암모니아))로 정제하여 225 mg(46%)의 무색 잔류물을 수득하였다. MS(electrospray): C14H21N3O2 계산 질량, 263.16; m/z 실측치, 264.2 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.94(1H, s), 8.61(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.82(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.46(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64-2.33(m, 10H), 2.29(s, 3H), 2.03-1.96(m, 2H).
C. 6- 클로로 -4-메틸-2-{6-[3-(4-메틸-피페라진-1- 일 )-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H- 벤조이미다졸 .
이 화합물을 일반 과정 3에 기재된 방법으로 제조하였다. 이때 6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-피리딘-3-카르브알데히드(49 mg, 0.17 mmol, 1.0 equiv), 5-클로로-3-메틸-벤젠-1,2-디아민(27 mg, 0.17 mmol, 1.0 equiv), 및 Na2S2O5(42 mg, 0.22 mmol, 1.3 equiv)을 사용하였다. 방법 2로 정제하여 54 mg(79%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C21H26ClN5O 계산 질량, 399.18; m/z 실측치, 400.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.75(s, 1H), 8.25(dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.49-7.32(m, 1H), 6.91(s, 1H), 6.71(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.28(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67-2.31(m, 13H), 2.26(s, 3H), 1.98-1.87(m, 2H).
실시예 104
Figure 112006030491658-PCT00114
4-메틸-2-{6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이 미다졸.
MS(electrospray): C21H27N5O 계산 질량, 365.47; m/z 실측치, 366.2 [M+H]+.
실시예 105
Figure 112006030491658-PCT00115
5-플루오로-4-메틸-2-{6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C21H26FN5O 계산 질량, 383.46; m/z 실측치, 384.2 [M+H]+.
실시예 106
Figure 112006030491658-PCT00116
4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸. A. 6-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로폭시 ]- 니코티노니트릴 .
질소 기류하에 DMF(200 mL) 내 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-올(5.0 g, 31.7 mmol, 1.1 equiv)의 교반 용액에 60% 소듐 하이드라이드(1.73 g, 43.3 mmol, 1.5 equiv)을 부분 첨가하였다. 초기 거품이 빠지면, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 가열한 다음 실온으로 냉각하였다. DMF(20 mL) 내 6-클로로니코티노니트 릴(4.0 g, 28.9 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 첨가하고 혼합물을 16 시간 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3(50 mL)와 염수(50 mL)로 급랭시켰다. 침전물을 형성하여 진공 여과에 의해 수집하여 3.67 g의 원하는 생성물을 수득하였다. 여과액을 부피의 반으로 농축하여 침전물의 제 2 크롭을 수집하고 모아 5.64 g(76%)의 오렌지색 고체를 제공하고, 추가 정제 없이 사용하였다. MS(electrospray): C15H21N3O 계산 질량, 259.17; m/z 실측치, 260.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.46(dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.77(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.80(dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 4.34(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96-2.82(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.92-1.68(m, 7H), 1.37-1.34(m, 2H), 0.89-0.81(m, 2H).
B. 6-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로폭시 ]-피리딘-3- 카르브알데히드 .
질소 기류하에, 톨루엔(20 mL) 내 6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-니코티노니트릴(640 mg, 2.47 mmol, 1.0 equiv)의 냉각(0℃) 용액에 헥산(3.70 mL, 3.70 mmol, 1.5 equiv) 내 1 M 디이소부틸알루미늄 히드리드를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고 2 시간 교반하였다. 메탄올을 첨가하고(5 mL), 1 M H2SO4(10 mL)을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후 용액을 포화 수성 NaHCO3,로 중화하고, 포화 수성 소듐 포타슘 타르트레이트(10 mL)로 희석한 다음, 추가 30 분간 또는 깨끗할 때까지 교반하였다. 혼합물을 클로로포름(3 x 50 mL)으로 추출하고 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 농축하였다. 조 생성물을컬럼 크로마 토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄에서 0-10%(메탄올에서 2 M 암모니아))에 의해 정제하여 598 mg(92%)의 무색 오일을 수득하였다. MS(electrospray): C15H22N2O2 계산 질량, 262.17; m/z 실측치, 263.1 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.87(br s, 1H), 8.53(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98(dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.74(d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.34(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78-2.26(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.85-1.62(m, 7H), 1.35-1.16(m, 4H).
C. 4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-피페리딘-4- 일 )-프로폭시]-피리딘-3- 일 }-1H-벤조이미다졸.
이 화합물을 일반 과정 3에 기재된 방법으로 제조하였다. 이때 6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-카르브알데히드(100 mg, 0.38 mmol, 1.0 equiv), 3-메틸-벤젠-1,2-디아민(46 mg, 0.38 mmol, 1.0 equiv) 및 Na2S2O5(94 mg, 0.50 mmol, 1.3 equiv)을 사용하였다. 방법 2로 정제하여 35 mg(25%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C22H28N4O 계산 질량, 364.23; m/z 실측치, 365.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.77(s, 1H), 8.23(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 7.12(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04-6.98(m, 1H), 6.74(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84-2.76(m, 2H), 2.73-2.34(br s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.81-1.62(m, 4H), 1.39-1.17(m, 5H).
실시예 107-108에서 다음 화합물을 실시예 106에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 107
Figure 112006030491658-PCT00117
4,5-디메틸-2-{6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H30N4O 계산 질량, 378.24; m/z 실측치, 379.4 [M+H]+.
실시예 108
Figure 112006030491658-PCT00118
4-클로로-2-{6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C21H25ClN4O 계산 질량, 384.17; m/z 실측치, 385.3 [M+H]+.
실시예 109
Figure 112006030491658-PCT00119
6-클로로-4-메틸-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸.
A. 4- 메틸 -6-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로폭시 ]- 니코티노니트릴 .
-78℃에서 THF(3 mL) 내 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘(0.20 mL, 1.16 mmol, 1.5 equiv)의 교반 용액에 헥산(0.46 mL, 1.16 mmol, 1.5 equiv) 내 2.5 M n-부틸리튬을 첨가하였다. 10 분 후, -78℃로 재냉각 전에 반응 혼합물을 0℃로 45 분간 가열하였다. THF(3 mL) 내 6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-니코티노니트릴(200 mg, 0.77 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 교반한 후, 혼합물을 메틸 요오다이드(0.05 mL, 0.84 mmol, 1.1 equiv)로 처리하고 -78℃에 포화 수성 NaHCO3(5 mL)에 의해 급랭하기 전에 1.5 시간 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고 클로로포름(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 잔류물을 제공하고, 방법 2로 정제하여 120 mg(57%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C16H23N3O 계산 질량, 273.18; m/z 실측치, 274.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.39(s, 1H), 6.67(s, 1H), 4.31(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90-2.79(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.95-1.63(m, 6H), 1.40-1.20(m, 5H).
B. 4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4- 일 )-프로폭시]-피리딘-3-카르브알데히드.
0℃에서 톨루엔(10 mL) 내 4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-니코티노니트릴(260 mg, 0.95 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 톨루엔(1.26 mL, 1.90 mmol, 2.0 equiv) 내 1.5 M 디이소부틸알루미늄 히드리드를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고 2 시간 교반하였다. 메탄올(2 mL)을 첨가하고, 1.0 M H2SO4(3 mL)를 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 용액을 포화 수성 NaHCO3로 중화하고, 포화 수성 소듐 포타슘 타르트레이트(10 mL)로 희석한 다음 추가 30 분간 또는 깨끗할 때까지 교반하였다. 혼합물을 클로로포름(3 x 15 mL)으로 추출하고 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 200 mg의 조 생성물을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 10.0(s, 1H), 8.47(s, 1H), 6.57(s, 1H), 4.35(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.86-2.80(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.92-1.66(m, 6H), 1.43-1.22(m, 5H).
C. 4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-피페리딘-4- 일 )-프로폭시]-피리딘-3- 일 }-1H-벤조이미다졸.
이 화합물을 일반 과정 3에 기재된 방법으로 제조하였다. 이때 4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-카르브알데히드(60 mg, 0.22 mmol, 1.0 equiv), 5-클로로-3-메틸-벤젠-1,2-디아민(34 mg, 0.22 mmol, 1.0 equiv) 및 Na2S2O5(54 mg, 0.29 mmol, 1.3 equiv)를 사용하였다. 방법 2로 정제하여 27 mg(30%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C23H29ClN4O 계산 질량, 412.20; m/z 실측치, 413.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.77(s, 1H), 8.23(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.25(m, 1H), 7.12(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.04-6.98(m, 1H), 6.74(d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84-2.76(m, 2H), 2.73-2.34(br s, 3H), 2.23(s, 3H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.81-1.62(m, 4H), 1.39-1.17(m, 4H).
실시예 110-114에서 다음 화합물을 실시예 109에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 110
Figure 112006030491658-PCT00120
4-메틸-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸. MS(electrospray): C23H30N4O 계산 질량, 378.24; m/z 실측치, 379.5 [M+H]+.
실시예 111
Figure 112006030491658-PCT00121
5-플루오로-4-메틸-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H29FN4O 계산 질량, 396.23; m/z 실측치, 397.4 [M+H]+.
실시예 112
Figure 112006030491658-PCT00122
4,5-디메틸-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C24H32N4O 계산 질량, 392.26; m/z 실측치, 393.5 [M+H]+.
실시예 113
Figure 112006030491658-PCT00123
4,6-디메틸-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일} -1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C24H32N4O 계산 질량, 392.26; m/z 실측치, 393.5 [M+H]+.
실시예 114
Figure 112006030491658-PCT00124
4-클로로-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H27ClN4O 계산 질량, 398.19; m/z 실측치, 399.3 [M+H]+.
실시예 115
Figure 112006030491658-PCT00125
2-{4-클로로-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
A. 4- 클로로 -6-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로폭시 ]- 니코티노니트릴 .
-78℃에서 THF(10 mL) 내 2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘(0.31 mL, 2.32 mmol, 1.2 equiv)의 교반 용액에 헥산(1.45 mL, 2.32 mmol, 1.2 equiv) 내 1.6 M n-부틸 리튬을 첨가하였다. 10 분 후 -78℃ 로 재냉각하기 전에 반응 혼합물을 0℃ 로 45 분간 가열하였다. THF(10 mL) 내 6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-니코티노니트릴(500 mg, 1.93 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 교반한 후, 혼합물을 THF(2 mL) 내 헥사클로로에탄(0.05 mL, 0.84 mmol, 1.1 equiv)으로 처리하고 0℃로 가열하였다. 소듐 하이드로겐 카보네이트(10 mL)로 0℃에 급랭하기 전 1.5 시간 계속 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고 클로로포름(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 잔류물을 제공하고, 방법 2로 정제하여 380 mg(67%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C15H20ClN3O 계산 질량, 293.13; m/z 실측치, 294.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.43(s, 1H), 6.87(s, 1H), 4.35(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97-2.88(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.05-1.94(m, 2H), 1.83-1.67(m, 5H), 1.43-1.23(m, 4H).
B. 2-{4- 클로로 -6-[3-(1-메틸-피페리딘-4- 일 )-프로폭시]-피리딘-3- 일 }-5-플루오로-4- 메틸 -1H- 벤조이미다졸 .
0℃에서 톨루엔(10 mL) 내 4-클로로-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-니코티노니트릴(380 mg, 1.30 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 톨루엔(1.72 mL, 2.60 mmol, 2.0 equiv) 내 1.5 M 디이소부틸알루미늄 히드리드를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고 2 시간 교반하였다. 메탄올을 첨가하고(5 mL), 1.0 M H2SO4(5 mL)를 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 용액을 포화 수성 NaHCO3로 중화하고, 포화 수성 소듐 포타슘 타르트레이트(10 mL)로 희석하고, 추가 30 분간 또는 깨끗할 때까지 교반하였다. 혼합물을 클로로포름(3 x 15 mL)으로 추출하고 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 132 mg의 조 생성물을 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. 이 조 혼합물(33 mg, 0.11 mmol, 1.0 equiv)을 일반 과정 3에 기재된 바와 같이 4-플루오로-3-메틸-벤젠-1,2-디아민(16 mg, 0.11 mmol, 1.0 equiv) 및 Na2S2O5(27 mg, 0.14 mmol, 1.3 equiv)와 함께 사용하였다. 방법 2로 정제하여 12 mg(26%)의 오일 잔류물을 수득하였다. MS(electrospray): C22H26ClFN4O 계산 질량, 416.18; m/z 실측치, 417.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.48(s, 1H), 7.41(dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.46-6.99(m, 2H), 4.36(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91-2.82(m, 2H), 2.50(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.06-1.95(m, 2H), 1.88-1.69(m, 4H), 1.47-1.18(m, 5H).
실시예 116-118에서 다음 화합물을 실시예 115에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 116
Figure 112006030491658-PCT00126
2-{4-클로로-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H27ClN4O 계산 질량, 398.19; m/z 실측치, 399.3 [M+H]+.
실시예 117
Figure 112006030491658-PCT00127
6-클로로-2-{4-클로로-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H26Cl2N4O 계산 질량, 432.15; m/z 실측치, 433.3 [M+H]+.
실시예 118
Figure 112006030491658-PCT00128
2-{4-클로로-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H29ClN4O 계산 질량, 412.20; m/z 실측치, 413.4 [M+H]+.
실시예 119
Figure 112006030491658-PCT00129
2-{4-메톡시-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
메탄올(0.2 M) 내 4-클로로-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-니코티노니트릴(Example 115)의 용액을 환류 온도에서 4 시간 소듐 메톡시드(4 equiv)로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3로 희석하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 4-메톡시-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-니코티노니트릴(100%)을 수득하였다. 이 중간체를 실시예 115에 따라 표제 화합물로 전환시켰다. MS(electrospray): C23H30ClN4O2 계산 질량, 394.24; m/z 실측치, 395.4 [M+H]+.
실시예 120
Figure 112006030491658-PCT00130
5-플루오로-2-{4-메톡시-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
표제 화합물을 실시예 119에 기재된 과정에 따라 제조하였다. MS(electrospray): C23H29FN4O2 계산 질량, 412.23; m/z 실측치, 413.4 [M+H]+.
실시예 121
Figure 112006030491658-PCT00131
5-플루오로-4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸.
A. 6-[3-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라히드로 -피리딘-4-일)- 프로폭시 ]- 니코티노니 트릴.
질소 기류하에 DMF(50 mL) 내 3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로판-1-올(1.23 g, 7.94 mmol, 1.1 equiv)의 교반 용액에, 60% 소듐 하이드라이드(433 mg, 10.8 mmol, 1.5 equiv)를 부분 첨가하였다. 초기 거품이 빠지면, 혼합물을 60℃ 로 1 시간 가열하고 실온으로 냉각하였다. DMF(5 mL) 내 6-클로로 니코티노니트릴(1.0 g, 7.21 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 첨가하고 혼합물을 16 시간 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수(10 mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 클로로포름(2 x 50 mL)로 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 잔류물을 제공하고, 방법 2로 정제하여 1.43 g(77%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C15H19N3O 계산 질량, 257.15; m/z 실측치, 258.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.46(dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1H), 7.76(dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.80(dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 5.44-5.39(m, 1H), 4.35(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92-2.87(m, 2H), 2.51(t, J = 5.8Hz, 2H), 2.34(s, 3H), 2.18-2.08(m, 4H), 1.96-1.83(m, 2H).
B. 6-[3-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라히드로 -피리딘-4-일)- 프로폭시 ]-피리딘-3-카르브알데히드
질소 기류하에 톨루엔(40 mL) 내 6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-니코티노니트릴(1.42 mg, 5.56 mmol, 1.0 equiv)의 냉각(0℃) 용액에, 헥산(8.34 mL, 8.34 mmol, 1.5 equiv) 내 1.0 M 디이소부틸알루미늄 히드리드를 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고 2 시간 교반하였다. 메탄올을 첨가하고(5 mL), 1.0 M H2SO4(10 mL)를 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 용액을 포화 수성 NaHCO3로 중화하고, 포화 수성 소듐 포타슘 타르트레이트(25 mL)로 희석하고, 추가 30 분간 또는 깨끗할 때까지 교반하였다. 혼합물을 클로로포름(3 x 50 mL)로 추출하고 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 1.29 g의 생성물을 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 9.93(s, 1H), 8.60(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05(dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.81(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.45-5.39(m, 1H), 4.40(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92-2.86(m, 2H), 2.54-2.48(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.18-2.09(m, 4H), 2.98-1.84(m, 2H).
C. 5-플루오로-4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)- 프로폭시 ]-피리딘-3-일}-1H- 벤조이미다졸 .
이 화합물을 일반 과정 3에 기재된 방법으로 제조하였다. 이때 6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-카르브알데히드(100mg, 0.39 mmol, 1.0 equiv), 4-플루오로-3-메틸-벤젠-1,2-디아민(66 mg, 0.39 mmol, 1.0 equiv) 및 Na2S2O5(96 mg, 0.51 mmol, 1.3 equiv)를 사용하였다. 방법 2로 정제하여 24 mg(16%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C22H25FN4O 계산 질량, 380.20; m/z 실측치, 381.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 11.8-10.8(br s, 1H), 8.86-8.58(m, 1H), 8.24(dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.58-7.36(m, 0.5H), 7.21-7.03(m, 0.5H), 6.93(t, J = 9.9 Hz, 1H), 6.73(d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.42-5.33(m, 1H), 4.29(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92-2.81(m, 2H), 2.58-2.44(m, 4H), 2.36-2.26(m, 4H), 2.18-2.02(m, 4H), 1.93-1.82(m, 2H).
실시예 122
Figure 112006030491658-PCT00132
4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H26N4O 계산 질량, 362.21; m/z 실측치, 363.4 [M+H]+.
실시예 123
Figure 112006030491658-PCT00133
6-클로로-4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H25ClN4O 계산 질량, 396.17; m/z 실측치, 397.4 [M+H]+.
실시예 124
Figure 112006030491658-PCT00134
4,5-디메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]- 피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H28N4O 계산 질량 , 376.23; m/z 실측치, 377.4 [M+H]+.
실시예 125
Figure 112006030491658-PCT00135
4,6-디메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H28N4O 계산 질량 , 376.23; m/z 실측치, 377.4 [M+H]+.
실시예 126
Figure 112006030491658-PCT00136
5-클로로-4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H25ClN4O 계산 질량, 396.17; m/z 실측치, 397.4 [M+H]+.
실시예 127
Figure 112006030491658-PCT00137
5-플루오로-4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸.
A. 5- 브로모 -2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로폭시 ]-피리딘.
질소 기류하에 DMF(100 mL) 내 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-올(2.0 g, 12.7 mmol, 1.0 equiv)의 교반 용액에, 60% 소듐 하이드라이드(764 mg, 19.1 mmol, 1.5 equiv)를 부분 첨가하였다. 초기 거품이 빠지면, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 가열하고 실온으로 냉각하였다. DMF(7 mL) 내 2,5-디브로모피리딘(3.0 g, 12.7 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 첨가하고 혼합물을 16 시간 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3(25 mL) 및 염수(25 mL)에 의해 급랭시켰다. 혼합물을 클로로포름(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 잔류물을 제공하고, 방법 2로 정제하여 3.31 g(88%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.18-8.13(m, 1H), 7.65-7.58(m, 1H), 6.65-6.60(m, 1H), 4.21(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.87-2.80(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.94-1.62(m, 6H), 1.43-1.17(m, 5H).
B. 5-브로모-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4- 일 )-프로폭시]-피리딘-4-카르브알데 히드.
THF(20 mL)에서 헵탄/THF(4.05 mL, 8.07 mmol, 2.0 equiv) 내 2.0 M LDA의 냉각 용액(-78℃)에 THF(15 mL) 내 5-브로모-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘(1.2 g, 3.85 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 적가하였다. 30 분 후, DMF(1.49 mL, 19.2 mmol, 5.0 equiv)을 적가하고 혼합물을 -78℃ 에서 추가 20 ㅂ분간 교반하고 실온으로 가열하고 포화 수성 NaHCO3(5 mL)로 냉각하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고 클로로포름(2 x 30mL)으로 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 1.10 g의 조 오일을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 10.3(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.15(s, 1H), 4.31(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.87-2.75(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.97-1.60(m, 6H), 1.43-1.15(m, 5H).
C. 5- 브로모 -2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로폭시 ]-4- 피롤리딘 -1- 일메틸 -피리딘
디클로로에탄(5 mL) 내 5-브로모-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-4-카르브알데히드(85 mg, 0.25 mmol, 1.0 equiv) 및 피롤리딘(0.05 mL, 0.62 mmol, 2.5 equiv)의 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로히드리드(156 mg, 0.74 mmol, 3.0 equiv)를 첨가하였다. 24 시간 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 중화하고 클로로포름(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하 고, 농축하여 조 오일 생성물을 수득하고, 방법 2로 정제하여 38 mg의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.15(s, 1H), 6.90(s, 1H), 4.24(t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.65(s, 2H), 2.87-2.77(m, 2H), 2.64-2.53(m, 4H), 2.25(s, 3H), 1.95-1.62(m, 10H), 1.42-1.20(m, 5H).
D. 5-플루오로-4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-피페리딘-4- 일 )-프로폭시]-4-피롤리딘-1- 일메틸 -피리딘-3-일}-1H- 벤조이미다졸 .
질소 기류하에 THF(2 mL) 내 5-브로모-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘(38 mg, 0.10 mmol, 1.0 equiv)의 냉각 용액(-78℃)에 n-부틸리튬(2.75 M 헥산에서, 0.04 mL, 0.11 mmol, 1.1 equiv)을 적가하였다. 10 분 후, DMF(0.07 mL, 1.00 mmol, 10.0 equiv)을 첨가하였다. 용액을 0℃ 로 가열하고, 포화 수성 NaHCO3(2 mL)로 급랭하고, 클로로포름(2 x 10 mL)으로 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 즉시 DMF(2 mL)에 용해시키고 일반 과정 3에 따라 4-플루오로-4-플루오로-3-메틸-벤젠-1,2-디아민(15 mg, 0.11 mmol, 1.1equiv) 및 Na2S2O5(25 mg, 0.13 mmol, 1.3 equiv)로 처리하였다. 방법 2로 정제하여 10 mg(22%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C27H36FN5O 계산 질량, 465.26; m/z 실측치, 466.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.81(s, 1H), 7.42(dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 4.40(t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 2.94-2.81(m, 2H), 2.77-2.66(m, 4H), 2.51(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.00-1.92(m, 6H), 1.89-1.70(m, 4H), 1.46-1.19(m, 5H).
실시예 128
Figure 112006030491658-PCT00138
2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
A. 5- 브로모 -2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 부톡시] -피리딘.
질소 기류하에 DMF(100 mL) 내 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부탄-1-올(3.98 g, 623 mmol, 1.1 equiv)의 교반 용액에 60% 소듐 하이드라이드(1.26 mg, 6.81 mmol, 1.5 equiv)를 부분 첨가하였다. 초기 거품이 빠지면, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 처리하고 실온으로 냉각하였다. DMF(50 mL) 내 2,5-디브로모피리딘(5 mg, 21.1 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 첨가하고 혼합물을 16 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3(100 mL) 및 클로로포름(200 mL) 사이에 분배시켰다. 클로로포름 ㅊ층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 혼합물을 제공하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄에서 0-10%(메탄올에서 2 M 암모니아))에 의해 정제하여 2.73 g(40%)의 백색 고체를 수득하였다. MS(electrospray): C15H23BrN2O 계산 질량, 326.1; m/z 실측치, 327.3 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.17(d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63(dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1H), 6.63(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91-2.80(m, 2H), 2.27(s, 3H), 1.98-1.88(m, 2H), 1.79-1.63(m, 4H), 1.49-1.38(m, 2H), 1.34-1.20(m, 5H).
B. 5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4- 일 )- 부톡시 ]-피리딘-4-카르브알데히드.
THF(10 ML)에서 헵탄/THF(3.47 mL, 6.94 mmol, 2.0 equiv) 내 2.0 M LDA의 냉각 용액(-78℃)에 THF(15 mL) 내 5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘(1.13 g, 3.47 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 적가하였다. 30 분 후, DMF(1.07 mL, 13.9 mmol, 4.0 equiv)을 적가하고 혼합물을 -78℃에서 추가 20 분간 교반하였다. 혼합물을 0℃로 가열하고 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)을 첨가하였다. 실온으로 가열한 후, 혼합물을 클로로포름(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 1.34 g의 오렌지색 조 오일을 수득하고 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 10.3(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.14(s, 1H), 4.31(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89-2.79(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.96-1.63(m, 9H), 1.43-1.20(m, 4H).
C. 2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4- 일 )- 부톡시 ]-피리딘-4- 일 }-4-메틸-1H-벤 조이미 다졸.
이 화합물을 일반 과정 3에 기재된 방법으로 제조하였다. 이때 5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-카르브알데히드(100 mg, 0.28 mmol, 1.0 equiv), 3-메틸-벤젠-1,2-디아민(38 mg, 0.31 mmol, 1.1equiv) 및 Na2S2O5(70 mg, 0.37 mmol, 1.3 equiv)을 사용하였다. 방법 2로 정제하여 25 mg(20%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C23H29BrN4O 계산 질량, 456.15; m/z 실측치, 466.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 10.6-10.3(br s, 1H), 8.45-8.28(m, 1H), 7.76-7.62(m, 2H), 7.25-7.21(m, 1H), 7.19-7.07(m, 1H), 4.29(t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.87-2.77(m, 2H), 2.76-2.63(m, 3H), 2.25(s, 3H), 1.95-1.61(m, 7H), 1.53-1.39(m, 2H), 1.35-1.15(m, 4H).
실시예 129-135에서 다음 화합물을 실시예 128에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 129
Figure 112006030491658-PCT00139
2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H28BrFN5O 계산 질량, 474.14; m/z 실측치, 477.4 [M+H]+.
실시예 130
Figure 112006030491658-PCT00140
2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-6-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H28BrClN5O 계산 질량, 490.1; m/z 실측치, 493.4 [M+H]+.
실시예 131
Figure 112006030491658-PCT00141
2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C24H31BrN4O 계산 질량, 470.17; m/z 실측치, 471.4 [M+H]+.
실시예 132
Figure 112006030491658-PCT00142
2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C24H31BrN4O 계산 질량, 470.17; m/z 실측치, 471.4 [M+H]+.
실시예 133
Figure 112006030491658-PCT00143
2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C24H31BrN4O 계산 질량, 470.17 m/z 실측치, 471.4 [M+H]+. MS(electrospray): 계산 질량 C23H28BrClN4O, 490.11; m/z 실측치, 493.4 [M+H]+.
실시예 134
Figure 112006030491658-PCT00144
2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C26H35BrN4O 계산 질량, 498.20; m/z 실측치, 501.4 [M+H]+.
실시예 135
Figure 112006030491658-PCT00145
5-tert-부틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C26H36N4O 계산 질량, 420.29; m/z 실측치, 421.5 [M+H]+.
실시예 136
Figure 112006030491658-PCT00146
2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
A. 5- 클로로 -2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 부톡시] -피리딘.
질소 기류하에 DMF(10 mL) 내 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부탄-1-올(1.5 g, 8.77 mmol, 1.0 equiv)의 교반 용액에 60% 소듐 하이드라이드(573 mg, 14.3 mmol, 1.5 equiv)를 부분 첨가하였다. 초기 거품이 빠지면, 혼합물을 60℃ 에서 1 시간 가열하고 실온으로 냉각하였다. DMF(10 mL) 내 2,5-디클로로피리딘(1.42 mg, 9.55 mmol, 1.1 equiv)의 용액을 첨가하고 혼합물을 4 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL) 및 클로로포름(40mL) 사이에 분배하였다. 클로로포름 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 조 혼합물을 제공하고, 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄에서 0-10%(메탄올에서 2 M 암모니아))로 정제하여1.62 g(65 %)의 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.07(dd, J = 2.5, 0.4Hz, 1H), 7.51(dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.67(dd, J = 8.8, 0.4 Hz, 1H), 4.27(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86-2.78(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.94-1.60(m, 7H), 1.52-1.37(m, 2H), 1.35-1.14(m, 4H).
B. 5- 클로로 -2-[4-(1-메틸-피페리딘-4- 일 )- 부톡시 ]-피리딘-4-카르브알데히드.
THF(10 ML)에서 헵탄/THF(5.74 mL, 11.5 mmol, 2.0 equiv) 내 2.0 M LDA의 냉각 용액(-78℃)에 THF(15 mL) 내 5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘(1.62 g, 5.74 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 적가하였다. 30 분 후, DMF(2.22 mL, 28.7 mmol, 5.0 equiv)을 적가하고 혼합물을 -78℃에서 추가 20 분간 교반하였다. 혼합물을 0℃로 가열하고 포화 수성 NaHCO3(5 mL)로 급랭시켰다. 혼합물을 실온으로 가열하고 클로로포름(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여968 mg의 조 잔류물을 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 10.4(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.13(s, 1H), 4.31(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87-2.80(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.99-1.60(m, 7H), 1.51-1.38(m, 2H), 1.43-1.20(m, 4H).
C. 2-{5- 클로로 -2-[4-(1-메틸-피페리딘-4- 일 )- 부톡시 ]-피리딘-4- 일 }-5-플루오로-4- 메틸 -1H- 벤조이미다졸 .
이 화합물을 일반 과정 3에 기재된 방법으로 제조하였다. 이때 5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-카르브알데히드(45 mg, 0.15 mmol, 1.0 equiv), 4-플루오로-3-메틸-벤젠-1,2-디아민(23 mg, 0.17 mmol, 1.1 equiv) 및 Na2S2O5(37 mg, 0.20 mmol, 1.3 equiv)을 사용하였다. 방법 2로 정제하여 12 mg(18%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C23H28ClFN4O 계산 질량, 430.19; m/z 실측치, 431.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.30(s, 1H), 7.45(dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 7.22-7.19(m, 1H), 7.07(dd, J = 10.2, 8.9 Hz 1H), 4.31(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88-2.81(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.05-1.90(m, 2H), 1.84-1.66(m, 4H), 1.55-1.42(m, 2H), 1.37-1.15(m, 5H).
실시예 137
Figure 112006030491658-PCT00147
2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸.
표제 화합물을 실시예 136에 기재된 방법에 따라 제조하였다. MS(electrospray): C24H31ClN4O 계산 질량, 426.22; m/z 실측치, 427.4 [M+H]+.
실시예 138
Figure 112006030491658-PCT00148
4,6-디메틸-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
A. 2-[4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 부톡시] - 이소니코티노니트릴 .
0℃에서 DMF(25 mL) 내 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부탄-1-올(2.5 g, 14.5 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 소듐 하이드라이드(오일에서 60% 현탁액, 0.70 g, 17.4 mmol, 1.2 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고 0℃ 로 재냉각하기 전에 1 시간 교반하였다. DMF(12 mL) 내 2-클로로-이소니코티노니트릴(2.01 g, 14.5 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하였다. 반응물을 물(5 mL)로 희석하고 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름(3 x 25 mL)로 추출하고 모은 추출물을 농축하였다. 방법 2로 정제하여 1.07 g의 불순 화합물을 수득하였다. C15H22N4O 계산 질량, 274.18; m/z 실측치, 275.4 [M+H]+.
B. 4,6-디메틸-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
0℃에서 톨루엔(5.0 mL) 내 2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-이소니코티노니트릴)의 교반 용액에 루엔(3.9 mL, 5.86 mmol, 1.5 equiv) 내 1.5 M 디이소부틸알루미늄 히드리드를 첨가하였다. 3 시간 후, 메탄올(9 mL) 및 1.0 M H2SO4(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고 1.0 M NaOH(10 mL)을 첨가하고, 포화 수성 소듐 포타슘 타르트레이트(40 mL) 및 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 클로로포름(3 x 50 mL)으로 추출하고 모은 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 방법 2에 의해 부분 정제하여 240 mg의 3-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-프로폭시]-벤즈알데히드 및 다른 미확인 불순물 혼합물을 수득하였다. 조생성물 3-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-프로폭시]-벤즈알데히드의 일부(40 mg), 3,5-디메틸-벤젠-1,2-디아민(17.6 mg), 및 Na2S2O5(32 mg)를 90℃ 에 18 시간 DMF(4 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 위에 직접 적재하고 방법 2로 정제하여 19 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C23H31N5O 계산 질량, 393.25; m/z 실측치, 394.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.26(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.63(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.25(br s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.38(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.76-2.33(m, 16H), 2.32-2.24(s, 3H), 1.92-1.79(m, 2H), 1.79-1.66(m, 2H).
실시예 139-142에서 다음 화합물을 실시예 138에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 139
Figure 112006030491658-PCT00149
4-메틸-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H29N5O 계산 질량, 379.24; m/z 실측치, 380.4 [M+H]+.
실시예 140
Figure 112006030491658-PCT00150
4,5-디메틸-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H31N5O 계산 질량 , 393.25; m/z 실측치, 394.5 [M+H]+.
실시예 141
Figure 112006030491658-PCT00151
5-플루오로-4-메틸-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H28FN5O 계산 질량 , 397.23; m/z 실측치, 398.4 [M+H]+.
실시예 142
Figure 112006030491658-PCT00152
6-클로로-4-메틸-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H28ClN5O 계산 질량 , 413.20; m/z 실측치, 414.4 [M+H]+.
실시예 143
Figure 112006030491658-PCT00153
5-플루오로-4-메틸-2-{2-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
A. 2-[4-(4- 메틸 -[1,4] 디아제판 -1-일)- 부톡시] - 이소니코티노니트릴 .
1-부탄올(200 mL) 내 1-메틸-[1,4]디아제판(21.3 g, 185 mmol, 2.0 equiv) 및 4-클로로-부탄-1-올(10.0 g, 92.6 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 K2CO3 (38.0 g, 278 mmol, 3.0 equiv) 및 NaI(13.9 g, 92.6 mmol, 1.0 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 95℃로 가열하고 36 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고, 클로로포름(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 모은 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하였다. 방법 2로 정제하여 소량의 불순물과 함께 9.3 g의 4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-부탄-1-올을 수득하였다. 불순 알코올 일부(5.0 g)를 DMF(50 mL)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 소듐 하이드라이드(오일에서 60% 현탁액, 1.29 g, 32.2 mmol, 1.2 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 1 시간 교반하고, 0℃로 다시 냉각하였다. DMF(25 mL) 내 2-클로로-이소니코티노니트릴(3.72 g, 26.8 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하고, 물(25 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(100 mL)로 희석하고, 클로로포름(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 모은 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 농축하였다. 방법 2로 정제하여 표제 화합물(1.0 g)을 수득하였다. MS(electrospray): C16H24N4O 계산 질량, 288.20; m/z 실측치, 289.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8.28(dd, J = 4.4 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 3.9, 1.1 Hz, 1H) 6.96(s, 1H), 4.33(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75-2.68(m, 4H), 2.65-2.57(m, 4H), 2.56-2.49(m, 2H), 2.35(s, 3H), 1.84-1.74(m, 4H), 1.66-1.55(m, 2H).
B. 5- 플루오로 -4- 메틸 -2-{2-[4-(4- 메틸 -[1,4] 디아제판 -1-일)- 부톡시] -피리 딘-4-일}-1H- 벤조이미다졸 .
0℃에서 톨루엔(5.0 mL) 내 2-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-부톡시]-이소니코티노니트릴(1.0 g, 3.47 mmol, 1.0 equiv)의 교반 용액에 톨루엔(5.2 mL, 5.2 mmol, 1.5 equiv) 내 1.0 M 디이소부틸알루미늄 히드리드를 첨가하였다. 3 시간 후, 메탄올(9 mL) 및 1.0 M H2SO4(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고 1.0 M NaOH(10 mL)을 첨가하고, 포화 수성 소듐 포타슘 타르트레이트(40 mL) 및 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 클로로포름(3 x 50 mL)로 추출하고 모은 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 방법 2에 의해 부분 정제하여 268 mg의 2-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-부톡시]-피리딘-4-카르브알데히드 및 다른 미확인 생성물 혼합물을 수득하였다. 불순 2-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-부톡시]-피리딘-4-카르브알데히드 일부(63 mg), 4-플루오로-3-메틸-벤젠-1,2-디아민(30.3 mg), 및 Na2S2O5(53.4 mg)를 DMF(3 mL)에서 90℃에 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 위에 직접 적재하고 방법 2로 정제하여, 5.0 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C23H30FN5O 계산 질량, 411.24; m/z 실측치, 412.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.27(dd, J = 4.8, 0.5 Hz, 1H), 7.63(dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1H), 7.52-7.40(m, 2H), 7.10-7.01(m, 1H), 4.27(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86-2.77(m, 4H), 2.77-2.68(m, 4H), 2.65-2.57(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.37(s, 3H), 1.90-1.66(m, 6H).
실시예 144
Figure 112006030491658-PCT00154
4,5-디메틸-2-{2-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
이 화합물을 실시예 143에 기재된 방법에 따라 제조하였다. MS(electrospray): C24H33N5O 계산 질량, 407.27; m/z 실측치, 408.5 [M+H]+.
실시예 145
Figure 112006030491658-PCT00155
4,6-디메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
A. 2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 부톡시] - 이소니코티노니트릴 .
0℃에서 DMF(25 mL) 내 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부탄-1-올(1.0 g, 5.85 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 소듐 하이드라이드(오일에서 60% 현탁액, 0.28 g, 7.02 mmol, 1.2 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고 1 시간 교반하고. 혼합물을 0℃로 다시 가열하고 DMF(10 mL) 내 2-클로로-이소니코티노니트릴(0.81 g, 5.85 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하고, 물(25 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(100 mL)로 희석하였다. 혼합물을 클로로포름(3 x 100 mL)로 추출하고, 모은 추출물을 농축하였다. 방법 2로 정제하여 0.44 g(28%)의표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C16H23N3O 계산 질량, 273.18; m/z 실측치, 274.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.28(dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1H), 6.99-6.95(m, 1H), 4.21(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88-2.79(m, 2H), 2.26(s, 3H), 1.95-1.83(m, 2H), 1.81-1.59(m, 4H), 1.51-1.38(m, 2H), 1.34-1.16(m, 5H).
B. 4,6-디메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
0℃에서 톨루엔(5.0 mL) 내 2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-이소니코티노니트릴(440 mg, 1.61 mmol, 1.0 equiv)의 교반 용액에 톨루엔(2.41 mL, 2.41 mmol, 1.5 equiv) 내 1.0 M 디이소부틸알루미늄 히드리드를 첨가하였다. 3 시간 후, 메탄올(8 mL) 및 1.0 M H2SO4 (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반하고 1.0 M NaOH(10 mL)을 첨가하고, 포화 수성 소듐 포타슘 타르트레이트(40 mL) 및 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 클로로포름(3 x 50 mL)으로 추출하고 모은 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 방법 2에 의해 부분 정제하여 318 mg의 2-(4-피페리딘-4-일-부톡시)-피리딘-4-카르브알데히드 및 다른 미확인 생성물 혼합물을 수득하였다. 2-(4-피페리딘-4-일-부톡시)-피리딘-4-카르브알데히드 조생성물 일부(100 mg), 3,5-디메틸-벤젠-1,2-디아민(70 mg), 및 Na2S2O5(93 mg)을 90℃에서 18 시간 DMF(3 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 위에 직접 적재하고 방법 2에 따라 정제하여, 38 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C24H32N4O 계산 질량, 392.26; m/z 실측치 393.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.25(d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62(dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.24(s, 1H), 6.95(s, 1H), 4.34(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91-2.83(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.07-1.95(m, 2H), 1.86-1.69(m, 5H), 1.57-1.18(m, 6H).
실시예 146-151에서 다음 화합물을 실시예 145에 기재한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 146
Figure 112006030491658-PCT00156
4-메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H30N4O 계산 질량, 378.24; m/z 실측치, 379.4 [M+H]+.
실시예 147
Figure 112006030491658-PCT00157
5-플루오로-4-메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H29FN4O 계산 질량, 396.23; m/z 실측치, 387.4 [M+H]+.
실시예 148
Figure 112006030491658-PCT00158
4-클로로-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H27ClN4O 계산 질량, 398.19; m/z 실측치, 398.4 [M+H]+.
실시예 149
Figure 112006030491658-PCT00159
4,5-디메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C24H32N4O 계산 질량, 392.26; m/z 실측치, 393.5 [M+H]+.
실시예 150
Figure 112006030491658-PCT00160
6-클로로-4-메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H29ClN4O 계산 질량, 412.20 m/z 실측치; 413.4 [M+H]+.
실시예 151
Figure 112006030491658-PCT00161
5-클로로-4-메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H29ClN4O 계산 질량, 412.24; m/z 실측치, 413.4 [M+H]+.
실시예 152
Figure 112006030491658-PCT00162
5-tert-부틸-2-[2-(4-피페리딘-4-일-부톡시)-피리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸.
표제 화합물을 실시예 145에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이때 4-(4-히드록시-부틸)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부탄-1-올에 대해 대체하여 4-{4-[4-(5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-피리딘-2-일옥시]-부틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제공하였다. 이 중간체를 실시예 14에 기재된 바와 같이 표제 화합물로 전환하였다. MS(electrospray): C25H34N4O 계산 질량, 406.27; m/z 실측치, 407.5 [M+H]+.
실시예 153
Figure 112006030491658-PCT00163
4,6-디메틸-2-[2-(4-피페리딘-4-일-부톡시)-피리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸.
표제 화합물을 실시예 152에 기재된 과정에 따라 제조하였다. MS(electrospray): C23H30N4O 계산 질량, 378.24; m/z 실측치, 379.5 [M+H]+.
실시예 154
Figure 112006030491658-PCT00164
2-{2-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸.
표제 화합물을 실시예 90에 기재된 방법에 따라 제조하였다. MS(electrospray): C25H34N4O 계산 질량, 406.27; m/z 실측치, 407.4 [M+H]+.
실시예 155
Figure 112006030491658-PCT00165
4,6-디메틸-2-{3-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
A. 3- 메틸 -2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 부톡시] - 이소니코티노니트릴 .
N2하에 오븐 건조된 플라스크에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(2.13 mL, 12.6 mmol 1.5 equiv) 및 THF(50 mL)을 첨가하였다. 플라스크를 -78℃로 냉각하고 n-부틸리튬(2.5 M 헥산에서, 5.03 mL, 12.6 mmol, 1.5 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 1 시간 가열하고 다시 -78℃로 냉각하였다. THF(15 mL) 내 2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-이소니코티노니트릴(2.3 g, 8.38 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 -78℃에서 1 시간 교반하였다. 메틸 요오다이드(1.30 g, 9.22 mmol, 1.1 equiv) in THF(10 mL)을 적가하였다. 1 시간 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3로 급랭하고 실온으로 가열하고, 클로로포름으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 방법 2로 정제하여 405 mg의 3-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-이소니코티노니트릴 및 다른 미확인 생성물 혼합물을 수득하였다. MS(electrospray): C17H25N3O 계산 질량, 287.20; m/z 실측치, 288.4 [M+H]+.
B. 4,6- 디메틸 -2-{3-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4- 일 )- 부톡시 ]-피리딘-4-일}-1H- 벤조이미다졸 .
0℃에서 불순 3-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-이소니코티노니트릴(283 mg)의 교반 용액에 톨루엔(1.32 mL) 내 1.5 M 디이소부틸알루미늄 히드리드를 첨가하였다. 3 시간 후, 메탄올(8 mL) 및 1.0 M H2SO4 (5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분간 교반한 다음 1.0 M NaOH(10 mL)을 첨가하고, 포화 수성 소듐 포타슘 타르트레이트(40 mL) 및 디클로로메탄(100 mL)을 첨가하였다. 30 분간 교반한 후, 혼합물을 클로로포름(3 x 50 mL)으로 추출하고 모은 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 방법 2에 의해 부분 정제하여 180 mg의 2-(4-피페리딘-4-일-부톡시)-피리딘-4-카르브알데히드 및 다른 미확인 생성물 혼합물을 수득하였다. 불순 2-(4-피페리딘-4-일-부톡시)-피리딘-4-카르브알데히드 일부(19.5 mg), 3,5-디메틸-벤젠-1,2-디아민(9.2 mg), 및 Na2S2O5(16.6 mg)를 DMF(3 mL)에서 90℃에 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 위에 직접 적재하고 방법 2로 정제하여, 9.4 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C25H34N4O 계산 질량, 406.27; m/z 실측치, 407.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.06(dd, J = 5.3, 0.4 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.13(d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 4.36(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92-2.81(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.24(s, 3H), 2.07-1.94(m, 2H), 1.87-1.67(m, 4H), 1.60-1.46(m, 2H), 1.40-1.15(m, 5H).
실시예 156-157에서 다음 화합물을 실시예 155에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 156
Figure 112006030491658-PCT00166
4-메틸-2-{3-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C24H32N4O 계산 질량, 392.26; m/z 실측치, 393.4 [M+H]+.
실시예 157
Figure 112006030491658-PCT00167
6-클로로-4-메틸-2-{3-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4- 일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C24H31ClN4O 계산 질량, 426.22; m/z 실측치, 427.4 [M+H]+.
실시예 158
Figure 112006030491658-PCT00168
2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
표제 화합물을 실시예 155에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이때 헥사클로로에탄을 메틸 요오다이드에 대해 대체하였다. MS(electrospray): C23H29ClN4O 계산 질량, 412.20; m/z 실측치, 413.4 [M+H]+.
실시예 159-164에서 다음 화합물을 실시예 158에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 159
Figure 112006030491658-PCT00169
2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C24H31ClN4O 계산 질량, 426.22; m/z 실측치, 427.4 [M+H]+.
실시예 160
Figure 112006030491658-PCT00170
4-클로로-2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H26Cl2N4O 계산 질량, 432.15; m/z 실측치, 433.3 [M+H]+.
실시예 161
Figure 112006030491658-PCT00171
2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H28ClFN4O 계산 질량, 430.19; m/z 실측치, 431.4 [M+H]+.
실시예 162
Figure 112006030491658-PCT00172
2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C24H31ClN4O 계산 질량, 426.22; m/z 실측치 427.4 [M+H]+.
실시예 163
Figure 112006030491658-PCT00173
6-클로로-2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H28Cl2N4O 계산 질량, 446.16; m/z 실측치, 446.4 [M+H]+.
실시예 164
Figure 112006030491658-PCT00174
5-클로로-2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H28Cl2N4O 계산 질량, 446.16; m/z 실측치, 446.4 [M+H]+.
실시예 165
Figure 112006030491658-PCT00175
5-플루오로-4-메틸-2-{5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
A. 5- 브로모 -2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 부톡시] -피리딘.
0℃에서 DMF(180 mL) 내 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부탄-1-올(14.9 g, 86.9 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 소듐 하이드라이드(오일에서 60% 현탁액 4.86 g, 122 mmol, 1.4 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 1 시간 가열하고, 다시 0℃로 냉각하였다. DMF(20 mL) 내 5-브로모-2-클로로-피리딘(20.6 g, 86.9 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하고, 물(100 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(250 mL)로 희석하였다. 혼합물을 클로로포름(3 x 100 mL)으로 추출하고 모은 추출물을 농축하였다. 방법 2로 정제하여 8.82 g의 5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘을 몇몇 미확인 불순물과 혼합물로서 수득하였다. MS(electrospray): C15H23BrN2O 계산 질량, 326.10; m/z 실측치, 327.3 [M+H]+.
B. 5-플루오로-4-메틸-2-{5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4- 일 )- 부톡시 ]-피리딘-4-일}-1H- 벤조이미다졸 .
-78℃에서 LDA(2.0 M THF에서, 18.2 mL, 36.4 mmol, 2.2 equiv) 용액에 오븐 건조된 100 mL 둥근 밑면 플라스크에서 THF(20 mL) 내 5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘(5.40 g, 16.6 mmol, 1.0 equiv)의 용액을 적가하였다. 용액을 -78℃에서 45 분간 교반하고 DMF(6.05 mL, 82.8 mmol, 5.0 equiv)을 적가하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3(25 mL)로 급랭하고 클로로포름(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 모은 추출물을 염수로 세척하고 농축하였다. 조 잔류물을 에탄올(5 mL)로 희석하고 소듐 바이설파이트(2.1 g)로 처리하였다. 형성 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고 디에틸 에테르로 세척하였다. 고체를 클로로포름으로 희석하고(50 mL) 포화 수성 NaHCO3(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하여 농축하고 5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-카르브알데히드를 다른 미확인 생성물과 혼합물로서 수득하였다. 메탄올(15 mL) 내 이 조 혼합물의 용액을 진한 H2SO4(1 mL)로 처리하고 생성 용액을 14 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고(25 mL) 클로로포름(3 x 25 mL)으로 추출하였다. 모은 추출물을 농축하여 5-브로모-4-디메톡시메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘을 제공하였다. THF(50 mL) 내 피리딘(2.0 g, 5.0 mmol, 1.0 equiv)의 -78℃ 용액을 n-부틸리튬(2.5 M 헥산에서, 2.2 mL, 5.5 mmol, 1.1 equiv)로 처리하였다. 용액을 30 분간 교반하고 메틸 요오다이드(0.312 g, 5.0 mmol, 1.0 equiv)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 급랭하고 클로로포름(3 X 25 mL)으로 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여 과하고, 농축하여 4-디메톡시메틸-5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘를 조 혼합물로서 수득하였다. THF(100 mL) 내 4-디메톡시메틸-5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘(0.64 mg)의 용액을 1.0 M HCl(20 mL)로 처리하고 혼합물을 4 시간 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 희석하고 클로로포름(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-카르브알데히드를 제공하였다. 이 알데히드 일부(110 mg), 4-플루오로-3-메틸-벤젠-1,2-디아민(60 mg), 및 Na2S2O5(100 mg)을 DMF(2 mL)에서 90℃에 36 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 역상 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C24H31FN4O 계산 질량, 410.25; m/z 실측치, 411.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.17(s, 1H), 7.54-7.43(m, 1H), 7.19-7.05(m, 2H), 4.34(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53-3.43(m, 2H), 3.04-2.89(m, 2H), 2.84(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.43(s, 3H), 2.06-1.95(m, 2H), 1.85-1.76(m, 2H), 1.64-1.29(m, 7H).
실시예 166-168에서 다음 화합물을 실시예 165에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 166
Figure 112006030491658-PCT00176
5-클로로-6-플루오로-2-{5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C23H28ClFN4O 계산 질량, 430.19; m/z 실측치, 431.4 [M+H]+.
실시예 167
Figure 112006030491658-PCT00177
5-tert-부틸-2-{5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C27H38N4O 계산 질량, 434.30; m/z 실측치, 435.5 [M+H]+.
실시예 168
Figure 112006030491658-PCT00178
4,5-디메틸-2-{5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C25H34N4O 계산 질량, 406.27; m/z 실측치, 407.5 [M+H]+.
실시예 169
Figure 112006030491658-PCT00179
2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸.
표제 화합물을 실시예 165에 기재된 바와 같이 제조하였다. 이때 헥사클로로에탄을 메틸 요오다이드에 대해 대체하였다. MS(electrospray): C24H31ClN4O 계산 질량, 426.22; m/z 실측치, 427.4 [M+H]+.
실시예 170-172에서 다음 화합물을 실시예 169에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 170
Figure 112006030491658-PCT00180
5-클로로-2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H26Cl2N4O 계산 질량, 432.15; m/z 실측치 433.3 [M+H]+.
실시예 171
Figure 112006030491658-PCT00181
5-클로로-2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-6-플루오로-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H25Cl2FN4O 계산 질량, 450.14; m/z 실측치 451.3 [M+H]+.
실시예 172
Figure 112006030491658-PCT00182
5-tert-부틸-2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C26H35ClN4O 계산 질량, 454.25; m/z 실측치 455.5 [M+H]+.
실시예 173-175에서 다음 화합물을 실시예 128에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
실시예 173
Figure 112006030491658-PCT00183
2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4-클로로-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H26BrClN4O 계산 질량, 476.10; m/z 실측치 477.3 [M+H]+.
실시예 174
Figure 112006030491658-PCT00184
2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-클로로-6-플루오로-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H25BrClFN4O 계산 질량, 494.09; m/z 실측치 495.3 [M+H]+.
실시예 175
Figure 112006030491658-PCT00185
2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-클로로-1H-벤조이미다졸.
MS(electrospray): C22H26BrClN4O 계산 질량, 476.10; m/z 실측치 477.3 [M+H]+.
실시예 176
Figure 112006030491658-PCT00186
{2-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-메탄올.
A. 4-[3-(4-브로모-3-[1,3] 디옥산 -2- 일 -페녹시)- 프로필 ]-1-메틸-피페리딘.
0℃에서 디클로로메탄(100 mL) 내 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-올(7.07 g, 45 mmol, 1.0 equiv) 및 메탄설포닐 클로라이드(4.18 mL, 54 mmol, 1.2 equiv)의 용액에 트리에틸아민(9.41 mL, 68 mmol, 1.5 equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을, 실온으로 가열하고, 30 분간 교반한 다음 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 수성 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴(100 mL)에 용해시키고 4-브로모-3-[1,3]디옥산-2-일-페놀(11.7 g, 45 mmol, 1.0 equiv) 및 세슘 카보네이트(29.2 mg, 90 mmol, 2.0 equiv)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하고, 50℃로 1.0 시간 가열하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 붓고 에틸 아세테이트(2x) 및 클로로포름으로 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 방법 2로 정제하여 4.82 g(27%)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.43(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19(d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.83(dd, J = 8.8, 3.1 Hz, 1H), 5.72(s, 1H), 4.27-4.19(m, 2H), 4.10-4.00(m, 2H), 3.97(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.85(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.25-2.11(m, 1H), 2.07-1.97(m, 2H), 1.85-1.72(m, 4H), 1.52-1.21(m, 6H).
B. 2-{2-[1,3]디옥산-2-일-4-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-5-플 루오 로-4- 메틸 -1H- 벤조이미다졸 .
-78℃에서 THF(62 mL) 내 4-[3-(4-브로모-3-[1,3]디옥산-2-일-페녹시)-프로필]-1-메틸-피페리딘(4.82 g, 12.4 mmol, 1.0 equiv)의 교반 용액에 헥산(22 mL, 55 mmol, 4.4 equiv) 내 2.5 M n-부틸리튬을 첨가하였다. 생성된 오렌지색 용액을 30 ㅂ분간 교반한 다음 DMF(9.6 mL, 124 mmol, 10.0 equiv)을 첨가하였다. 용액을 실온으로 가열하고 1.0 시간 교반한 후 다시 -78℃로 냉각하고 포화 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가열하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로서 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조 잔류물을 방법 2에 의해 부분 정제하였다. 생성된 2-[1,3]디옥산-2-일-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-벤즈알데히드(491 mg, 1.41 mmol, 1.0 equiv)를 4-플루오로-3-메틸-벤젠-1,2-디아민(198 mg, 1.41 mmol, 1.0 equiv) 및 Na2S2O5(350 mg, 1.84 mmol, 1.3 equiv)과 함께 DMF(7.0 mL)에서 90℃에 2 시간 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔 위에 적재하고 방법 2로 정제하여 509 mg(77%)의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C27H34FN3O3 계산 질량, 467.26; m/z 실측치, 468.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.62(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44-7.37(m, 1H), 7.35(d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.09-6.99(m, 2H), 5.97(s, 1H), 4.19-4.13(m, 2H), 4.09(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95-3.86(m, 2H), 2.95-2.87(m, 2H), 2.53(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.22-1.99(m, 3H), 1.93-1.76(m, 4H), 1.51-1.22(m, 6H).
C. {2-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2- 일 )-5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)- 프로폭시 ]- 페닐 }-메탄올.
2-{2-[1,3]디옥산-2-일-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸(401 mg) 및 p-톨루엔설폰산(1.0 g)을 아세톤(10 mL) 및 물(1.0 mL)의 용액에서 16 시간 환류 교반하였다. 용액을 포화 수성 NaHCO3 에 붓고 에틸 아세테이트로서 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 조 잔류물 일부(43.3 mg)를 에탄올(2.0 mL)에 용해시키고 소듐 보로히드리드(300 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 1.0 시간 교반하고 포화 수성 NaHCO3에 부었다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 방법 2에 의해 정제하여 6.0 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C24H30FN3O2 계산 질량, 411.23; m/z 실측치, 412.4 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 7.82(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.43-7.33(m, 1H), 7.14-7.10(m, 1H), 7.06-6.97(m, 2H), 4.72(s, 2H), 4.09(t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.94-2.86(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.29(s, 3H), 2.11-1.99(m, 2H), 1.91-1.74(m, 4H), 1.52-1.42(m, 2H), 1.41-1.21(m, 4H).
실시예 177
Figure 112006030491658-PCT00187
{4-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-3-일}-메탄올.
5-브로모-4-디메톡시메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘(0.5 g, 1.25 mmol, 1.0 equiv)을 THF(6 mL)에 용해시키고 -78℃로 냉각하였다. 헥산(0.6 mL, 1.5 mmol, 1.2 equiv) 내 n-부틸리튬의 2.5 M 용액을 적가하였다. 용액을 45 분간 교반하고 DMF(0.55 mL, 1.25 mmol, 1.0 equiv)을 첨가하였다. After 1 h, sodium borohydride(38 mg, 1.36 mmol, 1.1 equiv)을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃로 30 분간 가열하고 포화 수성 NaHCO3(10 mL)로 급랭하였다. 혼합물을 클로로포름(3 X 30 mL)으로 추출하고, 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하여 {4-디메톡시메틸-6-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-3-일}-메탄올을 조 혼합물로서 수득하였다. 이 조 물질(88 mg)을 THF(3 mL)에 용해시키고 1.0 M HCl(3 mL)을 3 시간에 걸쳐 60℃에서 부분 첨가하였다. 혼합물을 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고 혼합물을 클로로포름(3 X 30 mL)으로 추출하였다. 모은 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 생성된 조 5-히드록시메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-카르브알데히드 일부(33 mg), 3,5-디메틸-벤젠-1,2-디아민(22 mg), 및 Na2S2O5(36 mg)를 DMF(2 mL)에서 90℃에 36 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 방법 2에 의해 정제하여 5.3 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS(electrospray): C25H34N4O2 계산 질량, 422.27; m/z 실측치, 423.5 [M+H]+. 1H NMR(400 MHz, CD3OD): 8.21(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.23(br s, 1H), 6.95(br s, 1H), 4.68(s, 2H), 4.34(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95-2.82(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.27(s, 3H), 2.11-1.98(m, 2H), 1.86-1.68(m, 4H), 1.57-1.44(m, 2H), 1.39-1.15(m, 5H).
생물학적 실험예
재조합 인간 히스타민 H 4 수용체상에서의 결합 에세이
pH4R로 SK-N-MC 세포 또는 COS7 세포를 일시적으로 형질감염시키고 150 cm2 조직 배양 디쉬에서 배양하였다. 세포를 염수로 세척하고 세포 스크래퍼로 긁어내고 원심분리하여 회수하였다(1000 rpm, 5 분). 10초 동안 고속으로 폴리트론 조직 균질기로 20 mM Tris-HCl중 세포 펠릿을 균질화하여 세포 막을 제조하였다. 균질액을 4℃에서 5분간 1000 rpm에서 원심분리하였다. 상등액을 회수하고 4℃에서 25분 간 20,000 x g에서 원심분리하였다. 최종 펠릿을 50 mM Tris-HCl에 재현탁시켰다. 세포막을 과량의 히스타민(10,000 nM)의 존재하 또는 부재하에 3H-히스타민(5-70 nM)와 함께 인큐베이션시켰다. 45분동안 실온에서 인큐베이션시켰다. Whatman GF/C상에서 신속하게 여과하여 막을 수거하고 빙냉 50 mM Tris HCl로 4회에 걸쳐 세척하였다. 필터를 건조시키고 섬광체(scintillant)와 혼합하고 방사능을 카운팅하였다. 인간 히스타민 H4 수용체를 발현시키는 SK-N-MC 또는 COS7 세포를 사용하여 다양한 농도의 시험하고자 하는 화합물 또는 저해제의 존재하에서 상기 기술된 반응물을 인큐베이션시켜 다른 화합물의 결합능 및 3H-리간드 결합을 대체하는 능력을 측정하였다. 3H-히스타민을 사용하는 비교 결합 연구를 위해 Y. -C. Cheng 및 W. H. Prusoff(Biochem. Pharmacol. 1973,22(23): 3099-3108): Ki =(IC50)/(1 + [L]/(KD))에 따라 실험적으로 결정된 KD 값=5nM 및 리간드 농도=5nM에 기초하여 Ki값을 산출하였다.
결합 시험 결과
실시예 Ki(nM) 실시예 Ki(nM) 실시예 Ki(nM) 실시예 Ki(nM)
1 46 45 110 89 120 134 117
2 9 46 113 90 73 135 47
3 21 47 129 91 633 136 1
4 26 48 154 92 113 137 3
5 43 49 173 93 7 138 46
6 61 50 187 94 13 139 69
7 66 51 278 95 4 140 144
8 138 52 641 96 1 141 60
9 250 53 872 97 25 142 73
10 89 54 30 98 28 143 6
11 59 55 203 99 38 144 8
12 224 56 324 100 41 145 3
13 257 57 17 101 55 146 5
14 497 58 101 102 321 147 8
15 22 59 86 103 41 148 17
16 16 60 39 104 266 149 4
17 136 61 49 105 85 150 19
18 64 62 51 106 12 151 21
19 18 63 57 107 26 152 117
20 65 64 121 108 31 153 179
21 84 65 157 109 6 154 111
22 1 66 32 110 6 155 13
23 103 67 1 111 21 156 20
24 109 68 5 112 6 157 28
25 119 69 6 113 4 158 21
26 142 70 20 114 11 159 19
27 74 71 26 115 4 160 53
28 9 72 5 116 12 161 20
29 326 73 69 117 5 162 15
30 22 74 22 118 4 163 12
31 9 75 28 119 51 164 7
32 93 76 121 120 94 165 3
33 81 77 4 121 60 166 6
34 112 78 21 122 71 167 4
35 28 79 14 123 67 168 6
36 35 80 128 124 86 169 1
37 36 81 150 125 77 170 5
38 65 82 23 126 427 171 12
39 66 83 161 127 773 172 1
40 74 84 267 128 3 173 21
41 78 85 39 129 5 174 31
42 79 86 103 130 5 175 6
43 82 87 61 131 3 176 4
44 87 88 52 132 5 177 4
133 12
비만세포 화학주성 에세이
점막상피내 비만세포의 축적이 알레르기성 비염 및 천식의 특성으로서 잘 공지되어 있다. 공극 크기 8㎛의 트랜스웰(Costar, Cambridge, MA)을 실온에서 2h동안 100㎕의 100 ng/mL 인간 섬유결합소(Sigma)로 코팅하였다. 섬유결합소를 제거한 후 10μM의 히스타민의 존재하에 5% BSA와 600㎕의 RPMI를 바닥 챔버에 가하였다. 다양한 히스타민 수용체(HR) 길항제를 시험하기 위하여 10μM의 및/또는 1μM의 시험 화합물 용액을 상층 및 바닥 챔버에 가하였다. 비만세포(2x105/웰)을 상층 챔버에 가하였다. 플레이트를 3h동안 37℃에서 인큐베이션시켰다. 트랜스웰을 제거하고 바닥 챔버내 세포를 60초동안 유식세포측정기를 사용하여 계수하였다. 따라서 HR 억제 데이타를 얻는다.
H 4 발현의 세포 타입별 분포
제조사의 설명서에 따라 RNeasy 키트(Qiagen, Valencia, CA)를 사용하여 상이한 세포로부터 RNA를 제조하였다. RNeasy 키트(Qiagen, Valencia, CA)를 사용하여 전체 RNA르정제된 인간 세포로부터 추출하고 RT 반응 키트(Invitrogen)를 이용하여 제조사의 설명서에 따라 역전사하였다. 인간 H4 수용체-특이 프라이머 5'-ATGCCAGATACTAATAGCACA 및 5'-CAGTCGGTCAGTATCTTCT를 이용하여 RT-PCR에 의해 H4 수용체 RNA를 검측하였다. H4 수용체에 대한 증폭된 PCR 밴드는 1170 bp이다.
결과
RT-PCR 결과 H4 수용체가 비만세포, 가지세포, 호염기구 및 호산구에 발현된다는 것을 나타낸다. 이 양성 결과는 공개 문헌(예: Oda etal., Nguyen etal., 및 Morse et al. in the Background section)과 일치한다. 환부 조직내 비만세포 및 호산구의 축적이 알레르기성 비염 및 천식의 주된 특성 중 하나이다. H4 수용체 발현은 이들 세포 타입에 제한되어 있기 때문에 H4 수용체 시그날링은 히스타민에 대한 반응으로 비만세포 및 호산구의 침윤을 매개하기 쉽다. 추가의 연구를 통해 이들 이슈를 확인할 수 있다. RT-PCR에 의한 H4 수용체의 세포 타입별 분포를 하기 표에 기록한다.
종 세포 타입 H4
인간 호산구 +
미숙가지세포 +
성숙가지세포 +
비만세포 +
호염기구 +
CD14+단핵구 -
CD4+ T 세포 +
CD8+ T 세포 +
B 세포 -
호중구 -
마우스/(래트) 호산구 +
복막 비만세포(래트) +
골수유래 비만세포(BMMC) +
미숙 가지세포 +
성숙 가지세포 +
골수유래 대식세포 -
복막 대식세포 -
CD4+ T 세포 -
CD8+ T 세포 -
B 세포 -
히스타민 H 4 수용체 길항제에 의한 호산구 형태 변화의 억제
알레르기 반응 부위에서 호산구의 축적이 알레르기성 비염 및 천식의 특성으로서 잘 공지되어 있다. 이 예는 히스타민에 대한 반응으로 인간 호산구의 형태 변화 반응은 히스타민 H4 수용체 길항제에 차단될 수 있다는 것으로 입증된다. 형태 변화가 호산구 화학주성보다 우선되는 세포상의 특징이다.
방법
인간 과립구를 Ficoll 구배에 의해 인간 혈액으로부터 분리하였다. 적혈구 세포를 5-1 OX Qiagen 라이시스 완충액으로 실온에서 5-7분간 라이시스시켰다. 과립구를 수거하고 FACS 완충액으로 1회 세척하였다. 세포를 반응 완충액에 2 x 106 세포/mL의 밀도로 재현탁시켰다. 특정 히스타민 수용체 길항제에 의한 저해를 시험하기 위하여 90㎕의 세포 현탁액(~2 x105 세포)를 10μM의 다양한 시험 화합물 용액중 하나와 함께 인큐베이션시켰다. 30분 후 11㎕의 다양한 농도의 히스타미을 가하였다. 10분 후 세포를 얼음으로 이동시킨 후 1분동안 250㎕의 빙냉 고정 완충액(2% 포름알데히드)로 고정시켰다.
형태 변화는 게이트 오토플루오에슨 포워드 스캐터 에세이(gated autofluoescence forward scatter assay)(GAFS)(Byran et al., Am. J. Crit. Care Med. 2002,165 : 1602-1609)를 사용하여 측량하였다.
결과-히스타민은 H 4 수용체를 호산구 형태 변화를 매개한다
호산구 형태 변화는 화학주성보다 우선되는 세포골격 변화에 기인하고, 따라서 화학주성의 척도이다. 하기 표의 데이타는 히스타민이 용량에 의존하여 호산구 형태 변화를 유도한다는 것을 나타낸다. 히스타민 수용체(HR) 길항제를 사용하여 히스타민 수용체이 형태 변화의 원인이 되는지를 분류하였다. 히스타민 H1 수용체(디페니하이드라민) 또는 H2 수용체(라나티딘)에 특이성인 길항제는 히스타민-유도 형태 변화를 일으키지 않았다. 그러나, 이중 H3/H4 길항제(티오퍼아미드) 및 특이 히스타민 H4 수용체 길항제((5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논, Ki = 5 nM)는 각각 1.5 및 0.27 μM의 IC50로 히스타민-유도 호산구의 형태 변화를 억제시켰다.
폴드 변화
히스타민(mM): 10 1 0.1 0.01 0
비 HR 길항제 1.34 1.31 1.21 1.01 1.00
10 μM H4 길항제 1.09 1.05 1.05 1.01 1.00
10 μM Thiop 1.08 1.05 1.01 1.04 1.00
10 mM Diphen 1.63 1.50 1.18 1.03 1.00
10 mM Ranat 1.64 1.49 1.21 1.04 1.00
히스타민 H 4 수용체 길항제에 의한 호산구 화학주성의 억제
알레르기 반응 부위에서 호산구 축적은 알레르기성 비염 및 천식의 특성으로서 잘 공지되어 있다. 호산구를 표준 방법으로 인간 혈액으로부터 정제하였다. 100㎕의 100 ng/mL 인간 섬유결합소(Sigma)로 코팅된 공극 크기 5㎛의 트랜스웰(Costar, Cambridge, MA)를 사용하여 2시간동안 실온에서 화학주성 에세이를 수행하였다. 섬유결합소를 제거한 후, 히스타민(1.25-20μM 범위)의 존재하에 5% BSA와 600㎕의 RPMI를 바닥 챔버에 가하였다. 다양한 히스타민 수용체 길항제를 시험하기 위하여 10μM의 시험 화합물을 상부 및 바닥 챔버에 가할 수 있다. 호산구는 상부 챔버에 가하고, 히스타민 또는 화학주성 인자가 하부 챔버에 위치할 것이다. 플레이트를 37℃에 3시간 동안 인큐베이션시켰다. 트랜스웰을 제거하고 바닥 챔버에 세포 수를 유식세포측정기를 사용하여 60초 동안 계수할 수 있거나 Giemsa 염색을 사용하여 측량할 수 있다.
마우스에서의 히스타민 H 4 수용체 길항제에 의한 지모산 -유도 복막염의 억제
사카로마이세스 세레비시아에(Saccharomyces cerevisiae)의 세포벽상의 불용성 폴리사카라이드 성분인 지모산에 의해 유도된 복막염을 히스타민 H4 수용체 길항제가 차단할 수 있다고 입증되었다. 이는 보편적으로 마우스에서 복막염을 유도하기 위하여 사용되며 비만세포-의존 방식으로 작용한다. 본 발명의 화합물은 항-염증제조로서의 그의 용도를 입증하기 위하여 상기 모델에서 시험될 수 있다. 시점 0에서 마우스에 화합물 또는 PBS를 s. c. 또는 p. o.로 투여하였다. 15분 후 각 마 우스에 1 mg 지모산 A(Sigma)를 i. p. 투여하였다. 4시간 후 마우스를 희생시키고 복강을 3mM EDTA를 포함하는 3 mL의 PBS로 세척하였다. 분취량(100㎕)의 세척액을 채취하고 Turk's 용액(3% 아세트산중 0.01% 크리스탈 바이올렛)에 1:10으로 희석하여 유주 백혈구의 수를 측정하였다. 이어서 샘플을 와동시키고 10㎕의 염색된 세포액을 Neubauer 혈구계산기에 놓았다. 광학 현미경(Olympus B061)을 사용하여 상이한 세포 계수를 수행하였다. 그들의 염색성 핵 및 세포질 외형과 관련하여 다형핵백혈구(PMN; > 95% 호중구)를 용이하게 확인할 수 있다. 지모산 처리로 염증 반응의 대표적인 예인 호중구의 수가 증가되었다. H4 수용체 길항제 처리는 이러한 증가를 차단할 것이다.
천식 및 알레르기성 비염의 동물 모델에서 H 4 수용체 길항제에 의한 비만세포 화학주성의 억제
알레르기성 염증의 반응으로 비만세포가 축적되고 이는 H4 수용체 길항제에 의해 차단될 수 있다는 소견을 시험하기 위하여 동물 모델을 사용하였다. 본 발명의 화합물을 이 모델에서 시험하여 알레르기성 비염 또는 천식 치료를 위해 사용할 수 있다는 것을 입증하였다. 오브알부민/Alum(0.2ml Al(OH)3중 10μg)을 0일 및 14일째 복강내 주사하여 마우스를 감작시켰다. 21 내지 23일째 PBS 또는 오브알부민으로 시험감염시키고 24일째 최종 시험감염 후 24시간째 희생시켰다. 기도 절개부를 제거하고 포르말린에 고정시켰다. 기도를 파라핀에 박고(embedding) 세로로 절개한 후 톨루이딘 블루로 비만세포를 염색하였다. 다르게는 기도를 냉동 절개부를 위해 OCT에서 냉각시키고 IgE 염색에 의해 비만세포를 확인하였다. 각 기도내의 위치에 의존하여 점막밑 또는 상피밑 비만세포를 측량하였다. 알레르겐의 노출은 상피밑 비만세포의 수를 증가시키고 이러한 효과는 H4 수용체 길항제에 의해 차단될 것이다.
본 발명의 특성 및 이점은 본 분야의 기술자에게 자명할 것이다. 요약, 상세한 설명, 배경, 실시예, 및 청구범위를 포함하는 본 명세서에 기초하여 본 분야의 기술자는 다양한 조건 및 사용에 대하여 변형 및 수정을 시행할 수 있을 것이다. 본 명세서에 기술된 문헌을 전체적으로 참고문헌으로서 인용된다. 다른 예 또한 본 발명의 범위내 포함된다.

Claims (137)

  1. 화학식 (I) 또는(II)의 화합물, 그의 에난시오머, 디아스테레오머, 라세메이트, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 아미드 또는 에스테르:
    Figure 112006030491658-PCT00188
    W는 N 또는 CR7이며;
    X는 N 또는 CH이고;
    Y는 O, NR12, 또는 CR12R13이며;
    Z는 N 또는 CR14이고;
    n은 0, 1, 또는 2이고;
    R1 -4는 각각 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로 H, C1 - 4알킬, C2 - 5알케닐, C2-5알키닐, C3 - 6사이클로알킬, -C1 - 4알콕시, -C1 - 4알킬아미노, -C1 - 4알킬티오, -C1 - 4알킬설포닐, -OC3 - 6사이클로알킬, -OCH2Ph, 시아노, -CF3, F, Cl, Br, I, 니트로, -OCF3, -SCF3, -ORc, -SRc, -S(O)Rc, -SO2Rc, -C(O)Rc, 페닐, 벤질, 펜에틸, -C(O)NRaRb, -C(O)ORc, -NRaRb, -CH2NRaRb 또는 -CH2ORc이며; 여기서 Ra, Rb 및 Rc 는 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로, H, C1 - 4알킬, C3 - 6사이클로알킬, 페닐,(C3 - 6사이클로알킬)C1 - 2알킬-, 벤질 및 펜에틸 중에서 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb 는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 4-7 원 헤테로사이클릭 환 HetCyc1을 형성하고, 여기서 환 HetCyc1은 O, S, >NH 및 >NC1 - 6알킬 중에서 선택된 추가 헤테로원자 0 또는 1개가 있고, R1 -4, Ra, Rb, Rc, 및 환 HetCyc1에서 페닐, 펜에틸, 벤질, 알킬 또는 사이클로알킬 부분은 임의로 및 다른 치환체로부터 독립적으로, C1 - 3알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 및 C1 - 3알콕시 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되고;
    R5 -7은 각각 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로 H, C1 - 6알킬, F, Cl, Br, I, CF3, -OCF3, -ORc, -C1 - 3알킬ORc, -C1 - 3알킬SRc, -SRc, -S(O)Rc, -SO2Rc, C1 - 4알콕시, 시아노, 니트로, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -C1 - 3알킬NRaRb, -C(O)페닐, -C(O)C1- 6알킬, -S(O)C1-4알킬, 또는 -SO2C1 - 4알킬이거나; 또는, 화학식 (I)의 화합물에 대해 R5 및 R6 는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 카르보사이 클, 및 1 또는 2개의 헤테로원자가 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클 중에서 선택된 사이클릭 구조 Cyc1를 형성하며, 사이클릭 구조 Cyc1는 다른 치환체로부터 독립적으로 C1 - 3알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 및 C1 - 3알콕시 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되거나; 또는, 화학식 (II)에 대해 R7 및 R6 는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 아릴, 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 카르보사이클, 및 1 또는 2개의 헤테로원자가 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클 중에서 선택된 사이클릭 구조 Cyc2를 형성하며, 사이클릭 구조 Cyc2는 다른 치환체로부터 독립적으로 C1 - 3알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 및 C1 - 3알콕시 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고;
    R8은 H, C1 - 6알킬, C1 - 4알콕시, 또는 OH이며;
    R9 및 R10은 각각 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로 H 또는 C1 - 6알킬이거나, 또는 R9 및 R10은 함께 5-6 원 사이클릭 구조 Cyc3을 형성하고, 이 사이클릭 구조 Cyc3은 5- 또는 6-원 카르보사이클 또는 1 또는 2개의 헤테로원자가 있는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이며, 이 사이클릭 구조 Cyc3은 다른 치환체로부터 독립적으로 C1-3알킬, 할로, 히드록시, 아미노 및 C1 - 3알콕시 중에서 선택된 0, 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환되고;
    R11은 H 또는 C1 - 4알킬이며;
    R12 및 R13은 각각 다른 멤버 및 치환체로부터 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이거나; 또는, Y이 CR12R13일 때, R12 및 R13 은 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 사이클릭 구조 Cyc4를 형성하며, 여기서 이 사이클릭 구조 Cyc4는 3- 내지 6-원 카르보사이클 또는 0 또는 1개의 추가 헤테로원자가 있는 3- 내지 6-원 헤테로사이클이거나, 또는 CR12R13 이 C=O이고;
    R14는 H, C1 - 4알킬, OH, 또는 C1 - 4알콕시이며;
    단 Y가 O 또는 NR12이면, Z는 CR14이고 R8 은 OH 또는 C1 - 4알콕시가 아니며;
    Z가 N이면, Y는 CR12R13이고;
    R1 -4 중 어느 것도 C(O)NH2가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, W가 N 또는 CR7인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, X가 N 또는 CH인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, Y가 CR12R13인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, Y가 CH2인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, Z가 N 또는 CH인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, n이 1인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R1 이 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, F, Cl, Br, 시아노, 페닐, 카르복시메틸, 디메틸카르복사미도, 및 CH2OMe로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R1 이 H, 메틸, F, 또는 Cl인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, R2가 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, CF3, OCF3, F, Cl, Br, 시아노, 페닐, 카르복시메틸, 디메틸카르복사미도, 및 벤조일로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, R2가 H, F, Cl, 메틸, CF3, OCF3, 또는 t-부틸인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, R3가 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 사이클로프로필, CF3, OCF3, F, Cl, Br, 시아노, 페닐, 카르복시메틸, 디메틸카르복사미도, 및 벤조일로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, R3가 H, F, Cl, 메틸, CF3, OCF3, 또는 t-부틸인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, R4가 H, 메틸, 에틸, 이소프로필, 사이클로프로필, F, Cl, Br, 시아노, 페닐, 카르복시메틸, 디메틸카르복사미도, 및 CH2OMe로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서, R4 가 H, 메틸, F, 또는 Cl인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, R1 -4 중 하나 또는 둘이 H가 아닌 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서, R5 가 H, F, Cl, 메틸 또는 에틸인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, R5 가 F, Cl, 메틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 피롤리딘일메틸, 또는 디에틸아미노메틸인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, R6 가 H, F, Cl, 또는 메틸인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서, R7 가 H, F, Cl, 또는 메틸인 화합물.
  22. 제 1 항에 있어서, R5 가 Cl, 메틸, 또는 히드록시메틸인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서, R8 이 H, 메틸, 또는 OH인 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, R8 이 H인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서, R9 및 R10 이 독립적으로
    a) H,
    b) 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및
    c) 트리플루오로메틸
    로 구성된 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서, R9 및 R10 중 각각이 독립적으로 H, 또는 메틸인 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서, R11이 H, 메틸, 또는 에틸인 화합물.
  28. 제 1 항에 있어서, R11 이 메틸인 화합물.
  29. 2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-트리플루오로메톡시-1H-벤조이미다졸;
    5-tert-부틸-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-tert-부틸-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    4,5-디메틸-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-tert-부틸-2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-tert-부틸-2-{3-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    (1-{3-[4-(5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-2-클로로-페녹시]-프로필}-피롤리딘-3-일)-디메틸아민;
    5-클로로-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-6-메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    5-메틸-2-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-나프탈렌-1-일}-1H-벤조이미다졸;
    4-[3-(5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페녹시]-1-(4-메틸-피페라진-1-일)-부탄-1-온;
    5-클로로-2-[3-클로로-4-(3-피페라진-1-일-프로폭시)-페닐]-6-플루오로-1H-벤조이미다졸;
    5-tert-부틸-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-클로로-4-[2-메틸-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-6-메틸-1H-벤조이미다졸;
    6-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    5-tert-부틸-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-6-메틸-2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-6-플루오로-2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-메틸-1H-벤조이미다졸;
    5,6-디플루오로-2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{3-플루오로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸;
    5,6-디메틸-2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    5-tert-부틸-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{3-메톡시-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-6-플루오로-1H-벤조이미다졸;
    5,6-디클로로-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-6-플루오로-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-메틸-1H-벤조이미다졸;
    5,6-디클로로-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-6-메틸-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-메틸-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-6-플루오로-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-메틸-2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{3-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-6-플루오로-2-{3-메톡시-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-메톡시-1H-벤조이미다졸;
    5-tert-부틸-2-{3,5-디브로모-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-메톡시-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-트리플루오로 메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{3-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    (2-{3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸-5-일)-페닐-메타논;
    6-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    5-tert-부틸-2-{3-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-6-메틸-2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-6-플루오로-2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-tert-부틸-2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-메틸-2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    6-클로로-2-{2-플루오로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    5-플루오로-2-{2-메틸-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    4-클로로-2-{2-메틸-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    6-클로로-4-메틸-2-{2-메틸-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-6-플루오로-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-3H-나프토[1,2-d]이미다졸;
    4,6-디메틸-2-{2-메틸-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-3H-나프토[1,2-d]이미다졸;
    6-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-5H-[1,3]디옥솔로[4',5':4,5]벤조[1,2-d]이미다졸;
    6-클로로-2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    4,6-디메틸-2-{3-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-2-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    2-{4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    {2-(6-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-벤질}-디메틸-아민;
    {2-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-벤질}-디메틸-아민;
    4-{3-[4-(6-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-메틸-페녹시]-프로필}-[1,4]디아제판-5-온;
    4-{3-[4-(5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-3-메틸-페녹시]-프로필}-1-메틸-[1,4]디아제판-5-온;
    5-tert-부틸-2-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤 조이미다졸;
    5-tert-부틸-2-{2-메틸-4-[3-(2-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    6-클로로-4-메틸-2-[2-메틸-4-(3-피페리딘-4-일-프로폭시)-페닐]-1H-벤조이미다졸;
    5-플루오로-4-메틸-2-[2-메틸-4-(3-피페리딘-4-일-프로폭시)-페닐]-1H-벤조이미다졸;
    6-클로로-2-{4-[3-(1-에틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-2-메틸-페닐}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    {2-[3-클로로-4-(4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-페녹시]-에틸}-메틸-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아민;
    6-클로로-4-메틸-2-{2-메틸-4-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    6-클로로-4-메틸-2-{2-메틸-4-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-플루오로-4-메틸-2-{2-메틸-4-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    6-플루오로-7-메틸-2-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    7-메틸-2-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    6,7-디메틸-2-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-7-메틸-2-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5,7-디메틸-2-{2-메틸-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-7-메틸-2-{2-메틸-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    6-플루오로-7-메틸-2-{2-메틸-3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-1H-벤조이미다졸;
    6-플루오로-7-메틸-2-{3-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-1H-벤조이미다졸; 및
    {2-(5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-메탄올
    중에서 선택된 화합물.
  30. 6-클로로-4-메틸-2-{6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    4-메틸-2-{6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    5-플루오로-4-메틸-2-{6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    4,5-디메틸-2-{6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    4-클로로-2-{6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    6-클로로-4-메틸-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    4-메틸-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    5-플루오로-4-메틸-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    4,5-디메틸-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    4,6-디메틸-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    4-클로로-2-{4-메틸-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    2-{4-클로로-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{4-클로로-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    6-클로로-2-{4-클로로-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{4-클로로-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{4-메톡시-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    5-플루오로-2-{4-메톡시-6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    5-플루오로-4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    6-클로로-4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    4,5-디메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    4,6-디메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    5-플루오로-4-메틸-2-{6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-4-피롤리딘-1-일메틸-피리딘-3-일}-1H-벤조이미다졸;
    2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-6-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-클로로-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-tert-부틸-1H-벤조이미다졸;
    5-tert-부틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸;
    4,6-디메틸-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    4-메틸-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    4,5-디메틸-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    5-플루오로-4-메틸-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    6-클로로-4-메틸-2-{2-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    5-플루오로-4-메틸-2-{2-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    4,5-디메틸-2-{2-[4-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    4,6-디메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    4-메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    5-플루오로-4-메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    4-클로로-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    4,5-디메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    6-클로로-4-메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-4-메틸-2-{2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    5-tert-부틸-2-[2-(4-피페리딘-4-일-부톡시)-피리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸;
    4,6-디메틸-2-[2-(4-피페리딘-4-일-부톡시)-피리딘-4-일]-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-[4-(1-에틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸;
    4,6-디메틸-2-{3-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    4-메틸-2-{3-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    6-클로로-4-메틸-2-{3-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,5-디메틸-1H-벤조이미다졸;
    4-클로로-2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-플루오로-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸;
    6-클로로-2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-2-{3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4-메틸-1H-벤조이미다졸;
    5-플루오로-4-메틸-2-{5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-6-플루오로-2-{5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    5-tert-부틸-2-{5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    4,5-디메틸-2-{5-메틸-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    5-클로로-2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-6-플루오로-1H-벤조이미다졸;
    5-tert-부틸-2-{5-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-1H-벤조이미다졸;
    2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-4-클로로-1H-벤조이미다졸;
    2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-클로로-6-플루오로-1H-벤조이미다졸;
    2-{5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-4-일}-5-클로로-1H-벤조이미다졸; 및
    {4-(4,6-디메틸-1H-벤조이미다졸-2-일)-6-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘-3-일}-메탄올
    중에서 선택된 화합물.
  31. 제 1 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상(subject)의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  32. 제 2 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  33. 제 3 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  34. 제 4 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  35. 제 5 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유 효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  36. 제 6 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  37. 제 7 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  38. 제 8 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  39. 제 9 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  40. 제 10 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  41. 제 11 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  42. 제 12 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  43. 제 13 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  44. 제 14 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  45. 제 15 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  46. 제 16 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  47. 제 17 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  48. 제 18 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  49. 제 19 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  50. 제 20 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  51. 제 21 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  52. 제 22 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  53. 제 23 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  54. 제 24 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  55. 제 25 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  56. 제 26 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  57. 제 27 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  58. 제 28 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 약제 조성물.
  59. 제 1 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강(recruitment) 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  60. 제 2 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  61. 제 3 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  62. 제 4 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  63. 제 5 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  64. 제 6 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  65. 제 7 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  66. 제 8 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  67. 제 9 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  68. 제 10 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  69. 제 11 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  70. 제 12 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  71. 제 13 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  72. 제 14 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  73. 제 15 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  74. 제 16 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  75. 제 17 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  76. 제 18 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  77. 제 19 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  78. 제 20 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  79. 제 21 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  80. 제 22 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  81. 제 23 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  82. 제 24 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  83. 제 25 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  84. 제 26 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  85. 제 27 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  86. 제 28 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는, 대상의 백혈구 보강을 억제하기 위한 약제 조성물.
  87. 제 1 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  88. 제 2 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  89. 제 3 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  90. 제 4 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  91. 제 5 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  92. 제 6 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  93. 제 7 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  94. 제 8 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  95. 제 9 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  96. 제 10 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  97. 제 11 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  98. 제 12 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유 효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  99. 제 13 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  100. 제 14 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  101. 제 15 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  102. 제 16 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  103. 제 17 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  104. 제 18 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  105. 제 19 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  106. 제 20 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  107. 제 21 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  108. 제 22 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  109. 제 23 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  110. 제 24 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  111. 제 25 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  112. 제 26 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  113. 제 27 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  114. 제 28 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는, 항-염증 조성물.
  115. 제 1 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 항-염증 화합물의 치료 유효량을 포함하는 항-염증 조성물을 염증 반응과 관련이 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 염증을 치료하거나 예방하는 방법.
  116. 제 115 항에 있어서, 염증 반응이 염증 질환, 알레르기 질환, 피부 질환, 자기면역 질병, 임파성 질병, 가려움증 피부, 및 면역결핍 질환 증상 중 적어도 하나에 대한 반응인 방법.
  117. 제 115 항에 있어서, 염증 반응이 화학요법에 대한 반응인 방법.
  118. 제 115 항에 있어서, 염증 반응이 물리적 자극에 대한 반응 및 화학적 자극에 대한 반응 중 적어도 하나에 대한 반응인 방법.
  119. 제 115 항에 있어서, 염증 반응이 감염에 대한 반응인 방법.
  120. 제 115 항에 있어서, 염증 반응이 대상에 외생적인 신체에 의한 침입에 대한 반응인 방법.
  121. 제 115 항에 있어서, 염증 반응이 면역학적 자극에 대한 반응인 방법.
  122. 제 115 항에 있어서, 염증 반응이 알레르기, 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 죽상경화증, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 및 염증성 위장 질환 증상 중 적어도 하나에 대한 반응인 방법.
  123. 제 115 항에 있어서, 염증 반응이 크론병과 궤양 결장염 중 적어도 하나인 방법.
  124. 제 115 항에 있어서, 염증 반응이 건선, 알레르기성 비염, 피부경화증, 자기면역 갑상선 질환, 면역-매개 당뇨병 및 루퍼스 중 적어도 하나에 대한 반응인 방법.
  125. 제 115 항에 있어서, 염증 반응이 중증 근육무력증, 자기면역 신경병 증상 중 적어도 하나에 대한 반응인 방법.
  126. 제 125 항에 있어서, 자기면역 신경병이 길랑-바레 신경병인 방법.
  127. 제 115 항에 있어서, 염증 반응이 자기면역 포도막염, 자기면역 용혈빈혈, 악성빈혈, 자기면역 저혈소판증, 관자동맥염, 항-인지질 증후군, 및 혈관염 증상 중 적어도 하나에 대한 반응인 방법.
  128. 제 127 항에 있어서, 혈관염이 베게너 육아종증인 방법.
  129. 제 115 항에 있어서, 염증 반응이 베체트병, 포진 피부염, 보통천포창, 백반증, 원발성 담즙성 간경변, 자기면역 간염, 자기면역 난소염, 자기면역 고환염, 부신의 자기면역 질환, 다발근육염, 피부근육염, 척추관절병증 증상 중 적어도 하나에 대한 반응인 방법.
  130. 제 129 항에 있어서, 척추관절병증이 강직척추염인 방법.
  131. 제 115 항에 있어서, 염증 반응이 적어도 쇼그렌 증후근에 대한 반응인 방 법.
  132. 제 115 항에 있어서, 염증 반응이 급성 염증; 알레르기성 염증; 및 만성 염증 중 적어도 하나인 방법.
  133. 제 1 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절제의 치료 유효량을 포함하는 약제 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 증상을 치료하거나 예방하는 방법.
  134. 제 1 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 조절제에 H4 수용체를 노출시키는 것을 포함하는, H4 수용체를 조절하는 방법.
  135. 제 134 항에 있어서, 조절제가 H4 수용체 길항제인 방법.
  136. 제 134 항에 있어서, 조절제가 H4 수용체 작용제인 방법.
  137. 제 1 항의 화합물 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보강 억제제의 치료 유효량을 포함하는 약제 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 백혈 구 보강을 억제하는 방법.
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