KR101217103B1 - 이미다졸 화합물 - Google Patents

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제임스 피. 에드워드
데이비드 이. 킨드라처크
제니퍼 디. 베나블
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

이미다졸 화합물, 조성물, 및 백혈구 보충 억제, H4 수용체 발현 조정 및 염증, H4 수용체-매개 용태, 및 관련된 용태와 같은 용태의 치료에 있어서 이들을 사용하는 방법.

Description

이미다졸 화합물{Imidazole Compounds}
본 발명은 제약학적으로 활성인 신규 헤테로사이클릭 화합물, 더욱 상세하게는 이미다졸 화합물, 및 그를 사용하여 히스타민 H4 수용체에 의해 매개되는 장애 및 용태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
히스타민은 처음에는 호르몬으로 동정되었으며 (Barger, G. and H. H. Dale, J. Physio. (London) 1910, 41: 19-59), H1 수용체를 통해 염증성 "트리플 반응 (triple response)"을 포함하는 다양한 생리적 반응 (Ash, A. S. F. and H. O. Schild, Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27: 427-439), H2 수용체를 통한 위산 분비 (Black, J. W. et al., Nature 1972, 236: 385-390), 및 H3 수용체를 통한 중추 신경계에서의 신경전달물질 분비 (Arrang, J. -M. et al., Nature 1983, 302: 832-837)에 있어서 중요한 역할을 담당하고 있는 것으로 밝혀졌다. 3가지 모든 히스타민 수용체 서브타입은 G 단백질-결합 수용체 슈퍼패밀리의 멤버인 것으로 입증되었다 (Gantz. I. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1991, 88: 429-433; Lovenberg, T. W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55(6): 1101-1107; Yamashita, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1991, 88: 11515-11519). 그러나, 밝혀지지 않은 수용체에 대해 히스타민의 부가적인 기능이 존재하는 것으로 보고된 바 있다. 예를 들어, 1994년 Raible 등은 히스타민 및 R-α-메틸히스타민이 인간 호산구에서의 칼슘 이동을 활성화시킬 수 있다는 것을 입증하였다 (Raible, D. G. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149: 1506-1511). 이러한 반응은 H3-수용체 길항제 티오페르아미드에 의해 차단되었다. 그러나, R-α-메틸히스타민은 히시타민보다는 현저히 낮은 잠재력을 가지고 있었으며, 이는 공지된 H3 수용체 서브타입의 개입과는 일치하지 않았다. 그러므로, Raible 등은 H1, -H2, 및 -H3이 아닌 신규 히스타민 수용체의 존재를 가정하였다. 최근 밝혀진 일부 그룹 (Oda, T. et al., J. Biol. Chem. 2000, 275 (47): 36781-36786; Liu, C. et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59 (3): 420-426; Nguyen, T. et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59 (3): 427-433; Zhu, Y. et al., Mol. Pharmacol. 2001, 59 (3): 434-441; Morse, K. L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296 (3): 1058-1066)이 동정되어, 4번째 히스타민 수용체 서브타입, H4 수용체로 특징화되었다. 상기 수용체는 390개의 아미노산으로 구성되어 있는, 막을 7번 관통하는 G 단백질-결합 수용체로서, 히스타민 H3 수용체에 대해 대략 40%의 유사성이 있다. 뇌에 주로 존재하는 H3 수용체와 대조적으로, H4 수용체는 Liu 등 (상기와 동일) 및 Hofstra 등 (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305 (3): 1212-1221)에 의해 보고된 바와 같이, 다른 세포 중에서 호산구 및 비만세포에서 높은 레벨로 발현된다. 그의 우선적인 발현 면역적격세포이므로, 상기 H4 수용체는 면역 반응 동안 히스타민의 조절자 기능과 밀접하게 관련되어 있다.
면역학 및 자가면역 질환 분야에서 히스타민의 생물학적 활성은 알레르기 반응 및 그의 유독한 효과 (예를 들어, 염증)과 밀접한 관련이 있다. 염증 반응을 유발하는 이벤트는 물리적 자극 (외상 포함), 화학적 자극, 감염, 및 외부 몸통에 의한 침투를 포함한다. 염증 반응은 통증, 증가된 온도, 발적 (redness), 부기, 감소된 기능, 또는 이들의 조합으로 특징지어진다.
비만세포 탈과립 (세포외방출 (exocytosis))은 히스타민을 분비하여, 처음에 히스타민-조절성 두드러기 및 발적 반응으로 특징지을 수 있는 염증 반응을 유발한다. 광범위한 면역학적 자극 (예를 들어, 알레르기 항원 또는 항체) 및 비-면역학적 (예를 들어, 화학물질) 자극은 비만세포의 활성화, 보충, 및 탈과립을 유발할 수 있다. 비만세포 활성화는 역으로 다른 효과기 세포의 보충을 유발하여 염증 반응에 부가적으로 기여하는, 알레르기성 (H1) 염증 반응을 유발한다. 히스타민 H2 수용체는 위산 분비를 조절하고, 히스타민 H3 수용체는 중추 신경계에서 신경전달물질 방출에 영향을 준다.
H4 수용체의 조정은 염증성 매개체의 방출을 조절하고, 백혈구 보충을 억제하여, 알레르기 반응의 유독한 효과 (예를 들어, 염증)를 포함한 H4-매개 질환 및 용태의 치료 및/또는 예방 능력을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물은 H4 수용체 조절 특성을 가진다. 본 발명에 따른 화합물은 백혈구 보충 억제 특성을 가진다. 본 발명에 따른 화합물은 항염증성을 가진다.
염증의 대상에 대한 교과서적 실시예는 다음을 포함한다: Basic Principles andClinical Correlates, 3rd Edition, (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999); V. Stvrtinova, V. et al.,"Inflammation and Fever", Pathophysiology Principles of Diseases (Textbook for Medical Students, Academic Press, 1995); Cecil et al., Textbook Of Medicine, 18t Edition (W. B. Saunders Company, 1988); and Steadmans Medical Dictionary.
염증에 관한 배경기술 및 리뷰 물질 그리고 염증과 관련된 상태는 다음과 같은 간행물에서 찾아볼 수 있다: Nathan, C. Nature 2002, 420: 846-852; Tracey, K. J. Nature 2002, 420: 853-859; Coussens, L. M. and Z. Werb, Nature 2002, 420: 860-867; Libby, P. Nature 2002, 420: 868-874; Benoist, C. and D. Mathis, Nature 2002, 420: 875-878; Weiner, H. L. and D. J. Selkoe, Nature 2002, 420: 879-884; Cohen, J. Nature 2002, 420: 885-891; Steinberg, D. Nature Medicine 2002,. 8 (11): 1211-1217.
본 명세서에서 염증은 히스타민 방출에 의해 발생하는 반응에 관한 것이며, 역으로 적어도 하나의 자극에 의해 유발된다. 이러한 자극의 실시예는 면역학적 자극 및 비-면역학적 자극이다.
염증은 알레르기, 천식, 만성폐쇄폐병 (COPD), 죽상동맥경화증, 류마타스 관 절염, 다발성 경화증, 염증성 창자병 (크론병 및 궤양 대장염 포함), 건선, 알레르기비염, 공피증, 자가면역 갑상선 질환, 면역매개 (타입 1으로도 알려짐) 당뇨병 및 루푸스와 같은 다수의 용태 중 어느 하나에 기인한 것으로, 이는 질환의 몇몇 단계에서 과도한 또는 지연된 염증에 의해 특징지어진다. 염증을 유발하는 다른 자가면역 질환은 중증근육무력증, 자가면역 신경병증, 예를 들어 길랑-바레, 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈빈혈, 악성빈혈, 자가면역 저혈소판증, 측두 동맥염, 항인지질 증후군, 혈관염, 예를 들어 베게너 육아종증, 베체트병, 포진 피부염, 보통천포창, 백반증, 원발쓸개관 간경화(증), 만성활동간염, 자가면역 난소염 및 고환염, 부신의 자가면역 질환, 다발근육염, 피부근육염, 척추관절병증, 예를 들어 강직척추염, 및 쇼그렌 증후군을 포함한다. 염증의 온셋 및 진화에 있어서, 염증성 질환 또는 염증-매개 질환 또는 용태는 급성 염증, 알레르기성 염증, 및 만성 염증을 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다.
기재된 문헌은 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 것이다.
화학식 (I) 또는 (11)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테르:
Figure 112006076921443-pct00001
상기 식에 있어서,
W는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, N 또는 CR9이고;
X는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, N 또는 CR9이며;
Y는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, O, NR10, 또는 CRl0R11이고;
Z는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, N 또는 CR12이며;
n는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, 0, 1, 또는 2이고;
각각의 R1 -2는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, -H, -CF3, -C1 - 6알킬, -C3 - 6사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이거나; 또는, R1 및 R2는 탄소 원자와 함께 부착되어 5- 또는 6-멤버 카르보사이클, 및 1개의 이종원자를 가진 5- 또는 6-멤버 헤테로사이클 중에서 선택된 사이클릭 구조 Cyc1을 형성하며, 여기서 상기 사이클릭 구조 Cyc1는 다른 지정된 치환기와는 독립적으로, -C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노, 및 -C1 - 3알콕시 중에서 선택된 0개, 1개, 또는 2개의 치환기로 치환되며;
각각의 R3 -4 및 R9는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, -H, -C1 - 6알킬, 할로, -CF3, -OCF3, -ORc, -SRc, -S(O)Rc, -SO2Rc, C1 - 4알콕시, 시아노, 나이트로, -C(O)NRaRb, -C(O)페닐, -C(O)C1- 6알킬, -S(O)C1- 4알킬, 또는 -SO2C1 - 4알킬이거나; 또는, R3 및 R4 는 탄소 원자와 함께 부착되어 아릴, 5- 또는 6-멤버 카르보사이클, 및 1개 또는 2개의 이종원자를 가진 5- 또는 6-멤버 헤테로사이클 중에서 선택된 사이클릭 구조 Cyc2를 형성하고, 여기서 상기 사이클릭 구조 Cyc2는 다른 지정된 치환기와는 독립적으로, -C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노, 및 -C1 - 3알콕시 중에서 선택된 0개, 1개, 또는 2개의 치환기에 의해 치환되며;
여기서, 각각의 Ra, Rb 및 Rc는 다른 지정된 치환기와는 독립적으로, H, C1 -4알킬, C3 - 6사이클로알킬, 페닐, (C3 - 6사이클로알킬)C1 - 2알킬-, 벤질 및 페네틸로부터 선택되거나, 또는 Ra 및 Rb 는 질소와 함께 부착되어, 4-7 멤버 헤테로사이클릭 링 HetCycl를 형성하고, 여기서 상기 링 HetCycl은 O, S, >NH 및 >NC1 - 6알킬 중에서 선택된 0개 또는 1개의 부가적인 이종원자를 가지며, 여기서 상기 R1 -4, Ra, Rb, RC 및 상기 링 HetCycl 중 어느 것에서 어느 페닐, 페네틸, 벤질, 알킬 또는 사이클로알킬 모이어티는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노, 및 C1 - 3알콕시 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R5는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, -H, -C1 - 6알킬, -C1 - 4알콕시, 또는 하이드록시이며;
각각의 R6 및 R7는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, -H 또는 -C1-6알킬이거나, 또는 R6 및 R7는 함께 5-6 멤버 사이클릭 구조 Cyc3를 형성하며, 여기서 상기 사이클릭 구조 Cyc3 5- 또는 6-멤버 카르보사이클 또는 1개 또는 2개의 이종원자를 가진 5- 또는 6-멤버 헤테로사이클이고, 상기 사이클릭 구조 Cyc3는 다른 지정된 치환기와는 독립적으로, -C1 - 3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노, 및 -C1-3알콕시 중에서 선택된 0개, 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되며;
R8는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, -H 또는 -C1 - 4알킬이고;
각각의 R10 및 R11는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, -H 또는 -C1-4알킬이며; 또는, Y가 CR10R11인 경우, R10 및 R11는 탄소 멤버와 함께 부착하여 임의로 치환된 사이클릭 구조 Cyc4를 형성하고, 여기서 상기 사이클릭 구조 Cyc4 3- 내지 6-멤버 카르보사이클 또는 0개 또는 1개의 부가적인 이종원자를 가진 3- 내지 6-멤버 비-방향족 헤테로사이클이고, 또는 CR10R11는 C=O이며;
R12는 독립적으로 다른 멤버 및 지정된 치환기, -H, -C1 - 4알킬, 하이드록시, 또는 -C1 - 4알콕시이고;
단,
Y가 O 또는 NR10인 경우, Z는 CRl2이고, R5는 하이드록시 또는 -Cl-4알콕시가 아니고;
Z가 N인 경우, Y는 CR10R11이며;
R1 및 R2가 모두 -H이고, Y는 CH2이며, R8는 메틸인 경우, R5는 하이드록시가 아니다.
화학식(I) 및 (II) 화합물의 구현예는 H4 수용체의 조절자이다. 본 발명의 구현예는 화학식 (I) 및 (II) 화합물의 혼합물을 포함한다.
화학식 (I) 및 (II) 화합물의 이성질체 (이성질체ic form), 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르의 이성질체는 본 발명에 포함되며, 상기 이성질체 중 하나에 대한 본 명세서의 참고는 상기 이성질체 중 적어도 하나를 언급하는 것을 의미한다. 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자는 본 발명에 따른 화합물이 단일 이성질체로 존재할 수 있으나, 다른 화합물이 위치 이성질체 혼합물 (위치 이성질체ic 혼합물)의 형태로도 존재할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
상세한 설명 및 청구범위에 명확하게 기재되어 있든 아니든, 본 명세서의 내용에 있는 각 치환기 및 지정된 멤버는 달리 기술되어 있지 않은 한, 어느 다른 멤버 및 지정된 치환기에 의해 독립적으로 구성된다. 치환기 용어의 첫번째 예시로서, 치환기 S1 실시예이 S1 및 S2 중 하나이고, 치환기 S2 실시예가 S3 및 S4 중 하나라면, 상기 지정 (assignment)은 하기 지정 중 선택된 것에 따라 제공된 본 발명의 구현예에 관한 것이다: Sl 실시예는 S1, S2 실시예는 S3; Sl 실시예는 Sl, S2 실시예는 S4; Sl 실시 예는 S2, S2 실시예는 S3; Sl 실시예는 S2, S2 실시예는 S4; 및 상기 선택사항 각각의 등가물. 간단한 용어 "Sl 실시예는 S1 및 S2 중 하나이고, S2 실시예는 S3 및 S4 중 하나"는 간결하게 표현하기 위하여 본 명세서에 사용되었으나, 그에 의해 제한되지는 않는다. 일반적인 개념으로 기술된, 치환기 용어에 대한 하기 첫 번째 예시는 본 명세서에 기술된 다양한 치환기 R 지정을 기술하는 것으로 의미된다. 적용할 수 있다면, 치환기에 대해 본 명세서에 기술된 하기 규정 (convention)은 X, Y, Z, 및 W와 같은 멤버, 및 색인 n으로 확대된다.
더욱이, 하나 이상의 지정이 멤버 또는 치환기에 주어진다면, 본 발명의 구현예는 독립적으로 주어진, 나열된 지정으로 구성될 수 있는 다양한 분류 및 그 등가물을 포함한다. 치환기 용어에 대한 두 번째 예시로서, S실시예가 S1, S2, 및 S3 중 하나인 것으로 본 명세서에 기재될 경우, 상기 나열은 S실시예는 S1; S실시예는 S2; S실시예는 S3; S실시예는 S1 및 S2 중 하나; S실시예는 S1 및 S3 중 하나; S실시예는 S2 및 S3 중 하나; S실시예는 S1, S2 및 S3 중 하나; 그리고, S실시예는 상기 선택사항 중 각각의 등가물에 대한 본 발명의 구현예에 관한 것이다. 간단한 용어 "S실시예는 S1, S2, 및 S3 중 하나"는 간결하게 표현하기 위하여 본 명세서에 사용되었으나, 그에 의해 제한되지는 않는다. 일반적인 개념으로 기술된, 치환기 용어에 대한 하기 두 번째 예시는 본 명세서에 기술된 다양한 치환기 R 지정을 기술하는 것으로 의미된다. 적용할 수 있다면, 치환기에 대해 본 명세서에 기술된 하기 규정 (convention)은 X, Y, Z, 및 W와 같은 멤버, 및 색인 n으로 확대된다.
본 명세서에서 치환기 클래스에 적용될 경우, j > i인 명칭 "Ci -j"는 i 및 j를 포함하는 i 내지 j의 탄소 멤버의 수 중 각각이 독립적으로 존재하는 본 발명의 구현예를 언급하는 것으로 이해된다. 예시로서, 개념 Cl -3는 독립적으로 1개의 탄소 멤버 (C1)를 가지는 구현예, 2개의 탄소 멤버 (C2)를 가지는 구현예, 및 3개의 탄소 멤버 (C3)를 가지는 구현예에 관한 것이다.
개념 Cn -m알킬은 m > n인 n ≤ N ≤ m을 만족시키는 사슬에서 탄수 멤버의 총 수 N을 가지는 직쇄 또는 분쇄인 지방족 사슬을 언급한다.
치환기, 화합물 멤버 또는 색인에 대해 다양하게 언급하는 것이 한 번 이상 일어날 경우, 전체 범위의 지정은 각 다양함의 발생에 대한 특이적 지정과 독립적으로, 각 발생에 적용하는 것으로 이해된다. 각 다양함의 발생에 있어서, 상기 지정은 다른 멤버 및 지정된 치환기로부터 독립적으로 구성되는 것으로 이해된다.
지정 및 명칭에 대한 하기 설명적인 고려사항에 따라서, 세트에 대해 본 명세서에서 명백히 한 참조는 상기 세트의 구현예에 대한 독립적인 참조, 및 명백하게 언급된 세트의 서브세트의 가능한 구현예 각각 모두에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다.
본 명세서에 언급된 이치환기 (disubstituent)는 그러한 하나 이상의 가능성이 가능할 경우 다양한 부착 가능성 (attachment possibility)을 포함하는 것을 의미한다.
예를 들어, A≠B인 경우 이치환기-A-B-에 대한 언급은 본 명세서에서 첫 번째 치환된 멤버에 부착된 A 및 두 번째 치환된 멤버에 부착된 B를 가진 이치환기를 언급하며, 또한, 예를 들어, 두 번째 치환된 멤버에 부착된 A 및 첫 번째 치환된 멤버에 부착된 B를 가진 이치환기를 언급한다.
본 발명은 또한, 상기 화합물을 이용한 H4 수용체 활성 억제방법, 상기 화합물을 포함한 제약학적 조성물, 및 H4 수용체에 의해 매개되는 용태 (예를 들어, 염증)를 치료 및 예방함에 있어서 상기 조성물의 사용방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 및 그의 유도체는 수용체 억제, 독성, 생체내 이용가능성, 및 단백질 결합능력과 같은 하나 이상의 인자의 관점에서 특정을 조절하는 H4 수용체를 평가하는 분석법에서 참조 화합물로 사용될 수도 있다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 포함한다. 하나 이상의 상기 화합물이 조성물에 포함된다면, 치료학적 유효량은 공동으로 유효량일 수 있다. H4 수용체 활성의 억제제로서, 본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 H4 수용체-매개 용태 (예를 들어, 염증)의 예방, 억제, 또는 치료에 있어 유용하다.
본 발명은 또한, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절자를 치료학적 유효량으로 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 용태를 치료 또는 예방하기 위한 제약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보충 억제제를 치료학적 유효량으로 포함하는, 대상에서 백혈구 보충을 억제하기 위한 제약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 항염증성 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는, 항염증성 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 항염증성 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 염증 반응 제약학적 조성물과 함께 대상에 투여하는 것을 포함하는, 대상의 염증을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절자를 치료학적 유효량으로 포함하는, 대상의 H4 수용체-매개 용태를 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물에 H4 수용체를 노출시키는 것을 포함하는, H4 수용체 발현을 조절하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보충 억제제를 치료학적 유효량으로 포함하는 제약학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서 백혈구 보충을 억제하기 위한 방법에 관한 것이다.
상세한 설명
본 발명은 상기 기재된 바와 같은 화학식(I) 또는 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르; 적어도 하나의 상기 화합물을 포함하는 제약학적 조성물; H4 수용체에 의해 매개되는 것들과 같은 용태의 치료 및/또는 예방을 포함하는 이용방법; 및 상기 제약학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
하기 개념은 다음과 같이 정의되고, 상세한 설명을 통한 그 용도에 의해 정의된다.
"알킬"은 라디칼 그룹을 형성하기 위하여 제거되는 적어도 하나의 수소를 가진 직쇄 및 분쇄 탄화수소를 포함한다. 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 등을 포함한다. 알킬은 사이클로알킬을 포함하지 않는다.
"알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합 (sp2)을 가지는 상기 기재된 바와 같은 직쇄 및 분쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 탄소 멤버의 수를 나타내는 접두사에 의해 달리 표시되지 않는 한, 알케닐은 에테닐 (또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐 (또는 알릴), 이소프로페닐 (또는 1-메틸비닐), but-1-에닐, but-2-에닐, 부타디에닐, 펜테닐, 헥사-2,4-디에닐, 등을 포함한다.
"알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합 (sp)을 가진 상기 기재된 바와 같은 직쇄 및 분쇄 탄화수소 라디칼을 포함한다. 탄소 멤버의 수를 나타내는 접두사에 의해 달리 표시되지 않는 한, 알키닐은 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 및 펜티닐을 포함한다. 2-펜텐-4-이닐처럼, 이중결합 및 삼중결합의 혼합물을 가지는 탄화수소 라디칼은 본 명세서에서 알키닐로 분류되었다.
"알콕시"는 잔존 분자에 알킬 그룹을 링크시키는 말단 산소를 가진 직쇄 또는 분쇄 알킬 그룹을 포함한다. 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시, 등을 포함한다. "아미노알킬", "티오알킬", 및 "설포닐알킬"은 알콕시의 말단 산소 원자를 각각 NH (또는 NR), S, 및 SO2로 교환하는 알콕시와 유사하다.
탄소 멤버의 수를 나타내는 접두사에 의해 달리 표시되지 않는 한, "사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 등을 포함한다.
사이클릭 구조에서 멤버의 수를 나타내는 접두사에 의해 달리 표시되지 않는 한, "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클"은 탄소 원자를 포함하는 3- 내지 8-멤버 방향족, 포화된, 또는 부분적으로 포화된 단일 또는 접합된 링 시스템으로, 여기서 이종원자는 N, O, 및 S 중에서 선택된다. 헤테로사이클릴의 예시는 티아졸릴, 퓨릴, 피라닐, 이소벤조퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인돌릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀릴, 퓨라자닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 페페리딜, 피페라지닐, 인돌리닐, 및 몰포리닐을 포함한다. 예를 들어, 바람직한 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭 라디칼은 몰포리닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리딜, 사이클로헥실이미노, 사이클로헵틸이미노를 포함하며, 더욱 바람직하게, 페페리딜을 포함한다..
카르보사이클은 사이클로알킬이거나, 벤조 (
Figure 112006076921443-pct00002
)가 아닌 부분적으로 포화된 사이클로알킬이다.
"아릴"은 임의로 치환될 수 있는, 페닐, 나프틸, 비페닐릴, 테트라하이드로나프틸, 등을 포함한다. 아릴은 또한, 벤질, 페네틸, 및 페닐프로필과 같은 아릴알킬 그룹을 포함한다. 아릴은 임의로 치환된 6-멤버 카르보사이클릭 방향족 링을 함유하는 링 시스템을 포함하며, 상기 시스템은 비사이클릭일 수 있으며, 브릿지될 수 있고, 또는 접합될 수도 있다. 상기 시스템은 방향족이거나, 부분적으로 혹은 전체적으로 포화된 링을 포함할 수 있다. 링 시스템의 예시는 인데닐, 펜타레닐, 1-4-디하이드로나프틸, 인다닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티오페닐, 인돌릴, 벤조퓨라닐, 이소퀴놀리닐, 등을 포함한다. 달리 표시되지 않는다면, "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"이란 개념은 자연적으로 방향족인 헤테로사이클을 언급한다. 헤테로아릴로 예를 들 수 있는 것은 티에닐, 퓨라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조퓨라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 피리딜, 및 피리미디닐이다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도를 포함하며, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로이다.
특별하게 제한되지 않는 경우, 본 명세서에 사용된 "임의로 치환된"이란 개념은 치환이 허용된 적어도 하나의 원자가에 대한 것으로, 여기서 치환기는 적어도 -C1 - 6알킬, 할로, -CF3, -OCF3, -ORC, -SRC, -S(O)RC, -SO2RC, C1 - 4알콕시, 시아노, 나이트로, -C(O)NRaRb, -C(O)페닐, -C(O)C1- 6알킬, -S(O)C1- 4알킬, 및 -SO2C1 - 4알킬을 포함하는 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
표준적인 화학 명칭에서와 같이, 본 명세서의 그룹 페닐은 "페닐" 또는 "Ph"로 언급된다.
더욱 상세한 설명을 제공하기 위하여, 본 명세서에 기재된 일부 양적 발현은 "약 (about)"이란 개념에 의해 한정되지 않는다. "약"이란 개념이 명확하게 사용되거나 그렇지 않다 할지라도, 본 명세서에 기재된 양은 실질적으로 제공된 값을 언급하는 것으로 이해되며, 주어진 값에 대한 실험 조건 및/또는 측정 조건으로 인한 등량 (equivalent) 및 근사값 (approximation)을 포함하는, 해당분야의 통상적 기술에 준하여 합리적으로 추정될 수 있는 주어진 값에 대한 근사값을 언급하는 것으로 이해될 수도 있다. 수율이 %로 주어질 경우, 상기 수율은 수율이 특정 화학량적 조건 하에서 수득될 수 있는 최대 질량의 동일한 실체 (entity)에 대해 주어지는, 실체의 질량을 언급한다. %로 주어진 농도는 달리 표시되지 않는다면 질량 비율을 언급한다.
명확하게 기술되거나 그렇지 않다 할지라도, 본 명세서에 기재된 치환 및 치환의 조합은 치환되는 멤버의 원자가와 일치하는 치환을 언급하는 것으로 이해된다. "원자가 허용 부위 (valence allowed site)", "원자가 허용 멤버 (valence allowed member)", 및 그의 형태학적 변형과 같은 개념은 본 명세서에서 사용된다. 예를 들어, "원자가 허용 (valence allowed)"은 탄소 멤버에 적용될 때 4가 (테트라velency)의 C를 언급하고; 질소 멤버에 적용될 때 3가 (trivalency)의 N을 언급하며; 통상적으로 전기적 양전하를 특징으로 하는 질소 멤버의 결합을 언급하거나, 4차 형태로 존재하는 질소 멤버의 결합을 언급한다. 본 발명은 또한, 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하며, 각각 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 4차 질소 멤버 및 질소 옥사이드를 포함하나 그에 국한되지 않는, 적어도 하나의 원자가 허용 질소 멤버를 가진 그의 등가물을 포함한다 (J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., 1991, pp. 411-412, 1200-1201; R. C. Larock, Comprehensive Organic 변형, 1989, pp. 397-400, 421-425; 및 본 명세서에 기재된 참고문헌 참조).
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 화학식(I) 또는 (II)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체,토토머, 수화물, 용매화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 아미드 또는 에스테르를 포함하며, 여기서, R1 -12, X, Y, Z, W, 및 n은 상기 정의된 의미 및 그 등가물, 또는 하기 지정 및 그 등가물을 가진다. 상기 지정은 정의, 청구범위 또는 구현예로 접합하게 명세서에서 정의될 경우 사용될 수 있다:
Y는 CR10R11이고;
Y는 CH2이며;
Z는 N 또는 CH이고;
n=1 또는 2이며;
n=1이고;
R1 및 R2 중 하나 또는 둘 모두는 모노- 또는 디-치환 페닐 링이며;
R1 또는 R2 중 하나만이 모노-치환 페닐 링이고;
R3은 -H, -F, -Cl, 메틸, 또는 에틸이며;
R3은 -F, -Cl, 또는 메틸이고;
R3은 -Cl 또는 메틸이며;
R4는 -H, -F, -Cl, 또는 메틸이고;
R5는 -H, 메틸, 또는 하이드록시이며;
R5는 H이고;
R6 및 R7은 하기 기로 구성된 그룹 중에서 독립적으로 선택되며
a) H,
b) 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및
c) 트리플루오로메틸;
R6 및 R7은 독립적으로 -H 또는 메틸이고;
R8은 -H, 메틸, 또는 에틸이며;
R8은 메틸이고;
R9는 -H, -F, -Cl, 또는 메틸이다.
화학식 (1) 또는 (II)의 화합물은 본 명세서에 주어진 정의의 조합 중 어느 것 및 그의 등가물을 만족시키는 화합물을 포함한다.
본 명세서에 언급된 일부 화합물은 키랄성이며, 또는 기하이성질체 중심 (geometric isomeric center), 예를 들어 E- 및 Z-이성질체를 가지는 것으로 이해된다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 특징짓는 활성을 가지는 부분입체 이성질체 및 라세미 혼합물, 및 기하 이성질체를 포함하는, 그러한 모든 광학 이성질체를 포함한다. 또한, 본 명세서에 기재된 특정 화합물은 불용매화된 형태뿐만 아니라 용매화합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 화합물을 특징짓는 활성을 가지는 모든 용매화합물 및 불용매화된 형태를 포함하는 것으로 이해된다. 일부 분석 기술에 의해 검출될 수 있도록 변형되는 본 발명에 따른 화합물 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 화합물의 예시는 PET (positron emission tomography) 및 SPECT (single-photon emission computed tomography)와 같은 검출 및/또는 이미징 기술에 있어서 프로브로 사용될 수 있는 18F 동위원소로 표지된 화합물과 같은 동위원소로 표지된 화합물이다. 상기 화합물의 다른 예시는 반응속도론 연구에 사용될 수 있는 듀테륨 및/또는 트리튬 표지 화합물과 같이, 동위원소로 표지된 화합물이다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 전구약물 범위에 포함된다. 일반적으로, 상기 전구약물은 in vivo 상에서 요구되는 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 화합물의 기능성 유도체일 수 있다. 그러므로, 본 발명의 치료방법에 있어서, "투여 (administering)"란 개념은 상세하게 기술될 수는 없지만, 환자에게 투여된 다음 in vivo 상에서 특정 화합물로 전환될 수 있는 화합물 또는 상세하게 기술된 화합물과 함께 기술ㄹ된 다양한 장애의 치료를 포함할 수 있다. 적합한 전구약물 유도체의 선별 및 제조에 대한 통상적인 과정을 하기 참고문헌에 기재되어 있다: "Design of Produrgs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
본 명세서의 화합물에 대한 참고는 하기 참고 중 하나에 대한 것으로 대표된다: (a) 상기 화합물의 실제로 인용된 형태, 및 (b) 명명될 때 화합물로 간주되는 매질에서 상기 화합물의 어느 형태. 예를 들어, 본 명세서에서 R-COOH와 같은 화합물에 대한 참고는 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH( sol ), 및 R-COO- ( sol ) 중 어느 하나에 대한 참고를 포함한다. 상기 예시에서, R-COOH(s)는 예를 들어 정제 또는 일부 다른 고형 제약학적 조성물 또는 제제에 존재할 수 있으므로 고체 화합물을 언급하고; R-COOH( sol )는 물과 같은 용매에서 해리된 형태로 존재하는 화합물을 언급하며; R-COO- ( sol )는 해리된 형태가 고려되는 매질에서의 해리에 따라 R-COO-를 제공하는 R-COOH, 그의 염, 또는 다른 실체로부터 유도되는가에 따라, 수성 환경에서 해리된 형태로 존재하는 화합물과 같이, 용매에서 해리된 형태로 존재하는 화합물을 언급한다.
다른 예시에서, "화학식 R-COOH 화합물에 실체를 노출시키는 것"과 같은 표현은 노출이 일어나는 매질에 존재하는 화합물 R-COOH 형태에 실체를 노출시키는 것을 의미한다. 이러한 관점에서, 상기 실체가 예를 들어 수성 환경에 있다면, 화합물 R-COOH는 동일한 매질에 있고, 그로 인해 실체는 R-COOH( aq ) 및/또는 R-COO- (aq)와 같은 종에 노출되는 것으로 이해된다 (여기서, 첨자 "(aq)"는 화학 및 생화학에서 통상적으로 의미하는 "수성 (수성)"을 나타냄). 카르복시산 작용기는 이러한 명칭 예시에서 선택된 것으로; 이러한 선택은 단지 예증일뿐 제한하고자 하는 것이 아니다. 유사한 예시는 하이드록실을 포함하나 그에 국한되지 않는 다른 작용기, 아민에서와 같은 것들처럼 기본적이 질소 멤버, 및 화합물을 함유하는 매질에서 공지된 방식에 따라 상호작용하거나 변형되는 다른 그룹의 관점에서 제공될 수 있다. 상기 상호작용 및 변형은 해리, 회합, 토토머화, 가수분해를 포함한 가용매 분해, 수화를 포함한 용매화, 양성자화, 및 탈양성자화 (deprotonation)를 포함하나, 그에 국한되는 것은 아니다. 주어진 매질에서 이러한 상호작용 및 변형은 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 알려진 것이므로, 이러한 관점에서는 부가적인 예시가 본 명세서에 제공되지 않는다.
본 발명의 구현예는 도식 1 및 2에 정리된 합성 방법에 따라 제조되었으며, 다음 화합물 중에서 선택된다:
EX 화합물
1 1-(3-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-4-메틸-피페라진;
2 1-{3-[3-클로로-4-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4-메틸-피페라진;
3 1-(3-{4-[4,5-비스-(2-클로로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-4-메틸-피페라진;
4 1-(3-{4-[4,5-비스-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-4-메틸-피페라진;
5 1-{3-[3-클로로-4-(4,5-디-p-톨릴-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4-메틸-피페라진;
6 1-(3-{4-[4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-4-메틸-피페라진;
7 1-(3-{4-[4,5-비스-(3-메톡시-페닐)-lH-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시)-프로필)-4-메틸-피페라진;
8 1-(3-{4-[4,5-비스-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-플루오로-페녹시}-프로필)-4-메틸-피페라진;
9 1-(3-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-4-메틸-[1,4]디아제판;
10 1-(3-{4-[4,5-비스-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-4-메틸-[1,4]디아제판;
11 1-{3-[2-클로로-4-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4-메틸-[1,4]디아제판;
12 2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸;
13 2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸;
14 1-메틸-4-{3-[3-메틸-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-피페리딘;
15 4-{3-[3-클로로-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-1-메틸-피페리딘;
16 4-(3-{3-클로로-4-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘;
17 4-(3-{3-클로로-4-[4-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘;
18 4-(3-{4-[4-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘;
19 4-(3-{3-클로로-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}- 프로필)-1-메틸-피페리딘;
20 4-(3-{4-[4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘;
21 4-(3-{4-[4,5-비스-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}- 프로필)-1-메틸-피페리딘;
22 4-(3-{3-클로로-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-p-톨릴-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘;
23 2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸;
24 4-{3-[3-클로로-4-(4-메틸-5-프로필-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-1-메틸-피페리딘;
25 4-{3-[3-클로로-4-(5-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-1-메틸피페리딘;
26 1-메틸-4-(2-{3-메틸-4-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-에톡시)-피페리딘;
27 5-[4-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘;
28 5-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-[3-(1-메틸-피페리딘- 4-일)-프로폭시]-피리딘;
29 2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-5-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘;
30 2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-5-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘;
31 2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-5-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1 H-이미다졸-2-일)-피리딘;
32 1-메틸-4-(3-{5-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘-2-일옥시}-프로필)-피페라진;
33 1-메틸-4-(3-{5-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘-2-일옥시}-프로필)-피페라진;
34 4-(4-{3-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-부틸)-1-메틸-피페리딘;
35 1-메틸-4-{4-[3-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-부틸}-피페리딘;
36 2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘;
37 2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-4-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘;
38 4-{3-[4-(5-이소부틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-메틸-페녹시]-프로필}-1-메틸-피페리딘;
39 4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘;
40 4-{3-[3-클로로-4-(5-이소부틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-1-메틸-피페리딘;
41 1-메틸-4-(4-{3-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-부틸)-피페리딘;
42 1-{3-[2-클로로-4-(1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필)-4-메틸-피페라진;
43 1-{3-[3-클로로-4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4-메틸-피페라진;
44 1-{3-[3-클로로-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4-메틸-피페라진;
45 1-{3-[2-클로로-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4-메틸-[1,4]디아제판;
46 1-메틸-4-(3-{3-메틸-4-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페리딘;
47 4-(3-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘;
48 4-(2-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-에톡시)-1-메틸-피페리딘;
49 1-(3-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-2-메틸-프로필)-4-메틸-피페라진;
50 2-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-6-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘;
51 4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-5-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘;
52 5-브로모-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘;
53 2,4-디메틸-1-{3-[4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-피페라진;
54 1,2-디메틸-4-{3-[4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-피페라진;
55 3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘;
56 1-메틸-4-(4-{4-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘-2-일옥시}-부틸)-[1,4]디아제판;
57 5-브로모-2-[4-(l-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-4-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘;
58 4-[4-(4-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리미딘;
59 4-(3-{4-[5-사이클로프로필메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘;
60 1-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-2-올;
61 4-(3-{3-클로로-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페리딘;
62 4-(3-{3-클로로-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-프로필)-1-에틸-피페리딘;
63 4-(3-{3-클로로-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-프로필)-1-이소프로필-피페리딘;
64 1-메틸-4-{3-[4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-나프탈렌-1-일옥시]-프로필}-피페리딘;
65 1-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-{5-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘-2-일옥시}-프로판-1-원;
66 6-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘;
67 1-메틸-4-(4-{3-메틸-6-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘-2-일옥시}-부틸)-피페라진;
68 1-메틸-4-{3-[4-(5-메틸-4-티오펜-2-일-1H-이미다졸-2-일)-페녹시}-프로필}-피페리딘; 및
69 2-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
본 발명에 따른 화합물은 매트릭스 또는 조합 방법에 따른 도식 및 실시예에 기재된 것과 같이, 본 발명의 과정 및/또는 해당분야 기술의 과정에 따라 제조될 수 있다. 본 명세서에 기재된 다양한 화합물을 수득하기 위하여, 시작물질은 적합하게 보호되거나 보호되지 않으면서 반응 도식을 통해 바람직한 치환기를 운반하도록 사용될 수 있다. 시작물질은 상업적으로 입수될 수 있거나, 해당분야의 숙련된 기술을 가진 자에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 택일적으로, 바람직한 치환기 대신에, 반응 도식을 통해 운반되고, 적합하게 바람직한 치환기로 치환될 수 있는 적합한 그룹을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 해당분야에 숙련된 기수을 가진 자는 본 명세서에 제공된 지시사항을 변형하고 적용시켜 본 발명에 따른 화합물을 제조할 수 있을 것이다.
본 명세서에 기술된 과정의 구현예는 화학적으로 의미가 있을 경우, 가수분해, 할로겐화, 보호, 및 탈보호처럼 하나 이상의 단계를 포함한다. 상기 단계는 본 명세서에 제공된 지식 및 해당분야의 통상적인 기술의 관점에 미루어 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 과정 동안, 관련된 분자 중 어느 것에서 민감기 (sensitive group) 또는 반응기 (reactive group)를 보호하는 것이 바람직할 수 있으며, 또는 필요할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 보호기를 사용하여 변형될 수 있으며; 이러한 화합물, 전구체, 또는 전구약물도 본 발명의 범위에 존재한다. 상기 변형은 하기 참고문헌에 기재된 바와 같은 통상적인 보호기를 사용하여 수행될 수 있다: "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed. , JohnWiley & Sons, 1999. 보호기는 해당분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 이후 단계에 제거될 수 있다.
두문자어 (Acronym)의 표
용어 두문자어
테트라하이드로퓨란 THF
N,N-디메틸포름아미드 DMF
N,N-디메틸아세트아미드 DMA
디메틸 설프옥사이드 DMSO
tert-부틸카르바모일 BOC
소 혈청 알부민 BSA
고압 액체 크로마토그래피 HPLC
박층 크로마토그래피 TLC
디이소부틸알루미늄 하이드라이드 DIBAL-H
에틸 아세테이트 EtOAc
아세테이트 OAc
도식 1
Figure 112006076921443-pct00003
도식 2
Figure 112006076921443-pct00004
도식 1 및 2에 있어서, 하기 주석 및 첨가사항이 기재된다. 도식 1 및 2에 대해 하기 기재된 단계를 위한 시작물질은 상업적으로 이용할 수 있거나, 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 용이하게 이용될 수 있다.
화학식 (1) 또는 (II)의 화합물은 암모니아 (NH3) 소스의 존재 하에서 적합하게 치환된 알데하이드 (IV') 또는 (IV")로 적합하게 치환된 1,2-디케톤 (III)을 축하시켜 제조되어, 알데하이드 (IV')가 알데하이드 그룹에 대해 파라 에테르 치환을 가질 경우 화학식 (I)의 화합물을 형성하거나 (도식 1), 알데하이드 (IV")가 알데하이드 그룹에 대해 메타 에테르 치환을 가질 경우 화학식 (II)의 화합물을 형성한다 (도식 2). 적합한 암모니아 소스는 액체 및 기체 암모니아, 수성 암모니아, 메틸 또는 에틸 알코올에 든 암모니아, 1,4-디옥산에 든 암모니아, NH40Ac, NH4C1, NH4HCO3, (NH4)2CO3, 암모늄 벤조에이트, 및 다른 화학적으로 양립할 수 있는 소스인 암모니아 또는 암모늄 염, 및 그의 혼합물을 포함한다.
상기 축합반응은 화학적으로 양립할 수 있는 용매에서 가열된 매질에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응 매질 온도는 바람직하게 약 실온 내지 약 110℃의 범위를 가지며, 더욱 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 80℃의 범위를 가진다. 상기 반응에 사용될 수 있는 용매는 에탄올, 이소프로판올, 아세트산, 물, THF, 디옥산, DMF, DMA, 및 DMSO를 포함하며, 바람직하게 메탄올, 및 그의 혼합물을 포함한다.
적합하게 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 알데하이드 (IV') 및 (IV")은 해당분야에 공지된 과정에 따라 제조될 수 있다. 일 제조과정에서, 적합하게 치환된 하이드록시벤즈알데하이드는 적합하게 치환된 모이어티와 반응하여 화합물 (IV') 및 (IV")에서 에테르 링크를 형성한다. 적합하게 치환된 4-하이드록시 벤즈알데하이드와의 반응은 화합물 (IV')의 형성을 유발하고, 적합하게 치환된 3-하이드록시 벤즈알데하이드와의 반응은 화합물 (IV")의 형성을 유발한다.
본 발명에 따른 화합물의 제조과정이 입체 이성질체 혼합물을 유발할 경우, 상기 이성질체는 분리와 같은 통상적인 기술에 의해, 예를 들어 부분입체 이성질체 염의 형성, 동적 분리와 같은 그의 변형을 포함하는 반응속도론적 분리, 선택적 결정화, 생체내 변화, 효소적 변형, 및 예비적인 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있으며, 각 거울상 이성질체는 거울상 이성질체 특이적 (enantiospecific) 합성 또는 분리에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학적으로 활성인 산을 이용한 염 형성 및 자유 염기의 분별 결정 및 재생에 의한 부분입체 이성질체 페어 형성과 같은 표준적인 기술에 의해 그의 구성성분 거울 이성질체로 용해될 수 있다. 화합물은 부분입체 이성질체 에스테르 또는 아미드의 형성 이후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의해 용해될 수도 있다. 택일적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼에 의해 분리될 수 있다. 위치 이성질체 혼합물은 통상적인 기술에 의해 그 성분 위치 이성질체로 분리될 수도 있다.
치료학적 용도를 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 제약학적으로 허용가능한 것이다. 그러나, 비-제약학적으로 허용가능한 산 및 염기의 염은 예를 들어, 제약학적으로 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 그 용도를 찾아볼 수 있다. 에테르 제약학적으로 허용가능하든 그렇지 않든, 모든 염은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 아미드는 예를 들어, 비독성이며, 본 발명의 화합물의 제약학적 특성에 유리하게 영향을 미치는 것처럼, 약물 화학자에게 명백할 수 있는 본 발명의 화합물의 상기 염, 아미드 및 에스테르 형태에 관한 것이다. 유리한 제약학적 특성을 가지는 이러한 화합물은 비독성이면서 충분한 기호성 (palatability), 흡수, 분포, 대사 및 배설을 제공하는 제약학적 특성을 가지는 것처럼 약물 화학자에게 명백할 수 있다. 자연적으로 실용적이면서, 선별에 있어서도 중요한 다른 인자는 원료의 비용, 결정화의 용이성, 수율, 안전성, 흡습성, 및 생성된 벌크 약물 (bulk drug)의 흐름성 (flowability)이다.
제약학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 산의 예시는 다음을 포함한다: 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-장뇌산 (camphoric acid), 장뇌술폰산, (+)-(1S)-장뇌-10-술폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클라믹산 (cyclamic acid), 사이클로헥산술팜산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 2-하이드록시-에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산 (galactaric acid), 젠티스산 (gentisic acid), 글루코헵톤산 (glucoheptonic acid), D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 하이드로염소산, 하이드로요오드산, (+)-L-젖산, (±)-DL-젖산, 락토바이오닉산 (lactobionic acid), 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 1-하이드록시-2-나프토익산 (naphthoic acid), 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모인산 (pamoic acid), 과염소산, 인산, L-피로글루탐산, 당산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바식산 (sebacic acid), 스테아르산, 숙신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔술폰산 및 언데실레닉산 (undecylenic acid).
산성 양성자를 함유하는 본 발명의 화합물은 적합한 유기 및 무기 염기를 처리하여 치료학적으로 활성인 비독성 금속 또는 아민 첨가 염 형태로 전환될 수 있다. 적합한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염; 알칼리 및 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 마그네슘 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 아연 하이드록사이드, 또는 나트륨 하이드록사이드를 처리하여 제조된, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염); 및 유기 염기로 만들어진 아민 염 (예를 들어, L-아르기닌, 베네타민 (benethamine), 벤자틴, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸아민, 에틸렌디아민, 이소프로필아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 몰포린, 4-(2-하이드록시에틸)-몰포린, 메틸아민, 피페리딘, 피페라진, 프로필아민, 피롤리딘, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 피리딘, 퀴누클리딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 2차 아민, 트리에탄올아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 2-아미노-2-(하이드록시메틸)-1,3-프로판디올, 및 트로메타민과 같은 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민)을 포함한다. 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 하기 문헌 참조: S. M. Berge, et al.,"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19.
"염"은 또한 본 발명의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 첨가 형태를 포함한다. 상기 형태의 예시는 수화물, 알코올레이트이며, 일반적으로 용매화합물이다.
적합한 에스테르의 예시는 C1 - 7알킬, C5 - 7사이클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 및 페닐C1 - 6알킬-에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르를 포함한다. 더욱이, 적합한 에스테르의 예시는 하나 이상의 카르복실 치환기가 p-메톡시벤질옥시-카르보닐, 2,4,6-트리메틸벤질옥시카르보닐, 9-안트릴옥시카르보닐, CH3SCH2COO-, 테트라하이드로퓨르-2-일옥시카르보닐, 테트라하이드로피란-2-일옥시-카르보닐, 퓨르-2-일옥시카르보닐, 벤조일메톡시카르보닐, p-나이트로벤질옥시-카르보닐, 4-피리딜메톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2,2,2-트리브로모에톡시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, t-아밀옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 트리페닐메톡시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 2-벤질옥시페닐옥시카르보닐, 4-메틸티오페닐옥시카르보닐, 또는 테트라하이드로피란-2-일옥시카르보닐로 치환되는 에스테르를 포함한다.
본 명세서에 명확하게 기재되어 있거나 그렇지 않다 할지라도, "제약학적으로 허용가능한 염", "제약학적으로 허용가능한 에스테르", 및 "제약학적으로 허용가능한 아민" 각 개념은 각각 활성 성분 고유의 성질을 변화시키지 않는 염, 에스테르 및 아민을 포함한다. 하기 문헌 참고: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 704 (20th ed., 2000).
"환자" 또는 "대상"은 관련된 질환 또는 용태와 관련된 관찰, 실험, 치료 또는 예방을 필요로 하는 인간 및 동물 (예를 들어, 개, 고양이, 말, 래트, 토끼, 마우스, 인간 이외의 영장류)와 같은 포유동물을 포함한다. 바람직하게, 환자는 인간이다.
"조성물"은 특정양으로 특정 성분의 조합에 의해 직·간접적으로 생성된 제품뿐만 아니라, 유효량을 포함하는 특정 양으로 특정 성분을 포함하는 제품을 포함한다.
적어도 하나의 화학식 (I) 및 (II)의 화합물 및/또는 그의 유도체의 투여는 화합물 그 자체이든, 적합한 제약학적 조성물의 일부분이든, 적합한 투여 형태의 상기 화합물을 투여하는 것을 지칭한다.
"치료학적 유효량" 또는 "유효량" 및 문법적으로 관련된 용어는 의학적 반응이 치료되는 질환 또는 장애 증상의 완화를 포함하나 그에 국한되지 않는 경우, 연구원, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의에 의해 연구되는, in vitro 시스템, 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 유사하게, "억제성 분량 (inhibitory amount)", "항염증성 분량 (anti-inflammatory amount)", "예방학적 유효량" 및 문법적으로 관련된 용어와 같은 용어는 의학적 반응이 치료되는 질환 또는 장애 증상의 완화를 포함하나 그에 국한되지 않는 경우, 연구원, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의의 의해 연구되는 시스템에서 억제 및 항염증성 효과와 같은 것에 관련된 반응을 유발하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 장애의 "치료" 및 문법적으로 관련된 용어는 원인 및/또는 효과를 제거하거나, 그렇지 않으면 개선시키는 것을 의미한다. "억제", 및 문법적으로 관련된 용어, 장애 또는 이벤트의 온셋 (onset), 및 장애 또는 용태의 "방지", 및 문법적으로 관련된 용어와 같은 용어는 상기 온셋의 가능성을 방지하거나, 지연시키거나, 감소시키는 것을 의미한다.
"단위 용량 (unit dose)" 및 그의 문법적 동의어 용어는 인간 환자 및 다른 동물을 위한 단위 투여량 (unitary dosage)으로 적합한 물리적으로 개별적인 단위를 언급하는 것으로 본 명세서에서는 사용되고, 각 단위는 바람직한 제약학적 효과를 창출할 것으로 계산된 활성성분의 기정된 효과적인 약리적 분량을 함유하고 있다. 본 발명의 신규 단위 투여량 형태 (단위 제형)를 위한 상세한 규격은 활성성분의 특징 및 인간과 다른 동물을 위한 치료학적 용도를 위한 활성성분을 조제하는 분야에 원래 존재하는 제한에 따라 결정되며, 이에 직접적으로 의존한다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 H4 수용체 조절자를 유효량으로 포함하는 대상의 H4 수용체-매개 용태 치료 또는 예방용 제약학적 조성물의 구현예는 제약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함한다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 백혈구 보충 억제제를 치료학적 유효량으로 포함하는 대상의 백혈구 보충 억제용 제약학적 조성물의 구현예는 제약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함한다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 항염증성 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 항염증성 조성물의 구현예는 제약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함한다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 항염증성 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 염증 반응 제약학적 조성물과 함께 대상에 투여되는 것을 포함하는 대상의 염증 치료 또는 예방 방법의 구현예는 염증 반응이 하기 용태 중 적어도 하나에 대한 반응인 방법을 포함한다: 염증성 장애, 알레르기성 장애,피부과 장애, 자가면역 질환, 림프관 장애, 가려운 피부, 및 면역결핍성 장애.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 항염증성 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 염증 반응 제약학적 조성물과 함께 대상에 투여되는 것을 포함하는 대상의 염증 치료 및 예방을 위한 방법의 구현예는 염증 반응이 화합요법에 대한 반응인 방법을 포함한다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 항염증성 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 염증 반응 제약학적 조성물과 함께 대상에 투여되는 것을 포함하는 대상의 염증 치료 또는 예방을 위한 방법의 구현예는 다음 중 적어도 하나가 만족되는 방법을 포함한다: 염증 반응은 물리적 자극에 대한 반응; 염증 반응은 화학적 자극에 대한 반응; 염증 반응은 감염에 대한 반응; 염증 반응은 염증 반응은 상기 대상에 대해 이물질인 몸통 (body)에 의한 침투에 대한 반응; 염증 반응은 면역학적 자극에 대한 반응; 염증 반응은 비-면역학적 자극에 대한 반응; 염증 반응은 하기 용태 중 적어도 하나에 대한 반응: 알레르기, 천식, 만성폐쇄폐병 (COPD), 죽상동맥경화증, 류마타스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 창자병, 더욱 상세하게 상기 염증성 창자병은 크론병 및 궤양 대장염, 건선, 알레르기성 비염, 공피증, 자가면역 갑상선 질환, 면역매개 당뇨병, 및 루푸스 중 적어도 하나; 염증 반응은 하기 용태 중 적어도 하나에 대한 반응: 중증근육무력증, 자가면역 신경병증, 더욱 상세하게 상기 자가면역 신경병증은 길랑-바레 신경병증, 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈빈혈, 악성빈혈, 자가면역 저혈소판증, 측두 동맥염, 항인지질 증후군, 혈관염, 더욱 상세하게 상기 혈관염은 베게너 육아종증, 베체트병, 포진 피부염, 보통천포창, 백반증, 원발쓸개관 간경화(증), 만성활동간염, 자가면역 난소염, 자가면역 고환염, 부신의 자가면역 질환, 다발근육염, 피부근육염, 척추관절병증, 더욱 상세하게 상기 척추관절병증은 강직척추염, 및 쇼그렌 증후군; 염증 반응은 급성 염증에 대한 반응; 염증 반응은 알레르기성 염증에 대한 반응; 및 염증 반응은 만성 염증에 대한 반응. 본 발명에 따른 염증 반응과 관련된 투여는 염증이 검출의 온셋 전 및 그 후인 시기의 투여를 포함한다.
화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 화합물에 H4 수용체를 노출시키는 것을 포함하는 H4 수용체 발현 조절방법의 구현예는 다음 중 적어도 하나를 만족시키는 방법을 포함한다: 상기 적어도 하나의 화합물은 수용체 길항제로서 H4 수용체 발현을 조정하고, 상기 적어도 하나의 화합물은 수용체 부분적 작용제로서 H4 수용체 발현을 조정한다.
본 발명의 예시는 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 이미다졸 화합물과 제약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조된 제약학적 조성물이다. 본 발명을 설명하는 것은 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 이미다졸 화합물과 제약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 제약학적 조성물의 제조방법이다.
본 발명의 다른 구현예는 본 명세서에 기재된 용태 중 어느 것을 치료하기 위한 약의 제조에 있어서, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 이미다졸 화합물을 포함하는 조성물의 용도이며; 상기 용태 중 하나는 염증이다. 본 발명의 다른 구현예는 본 명세서에 기재된 용태 중 어느 것을 치료 또는 예방함에 있어서, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 이미다졸 화합물을 포함하는 조성물의 용도이며; 상기 용태 중 하나는 염증이다.
일부 백혈구 및 비만세포를 포함한 면역세포에서 H4 수용체의 발현은 이를 면역학적 및 염증성 장애 (예를 들어, 알레르기성, 만성, 또는 급성 염증)의 범주에서 치료학적 중재를 위한 중요한 타겟으로 확립시킨다. 특히 H4 수용체 리간드는 다양한 포유동물 질환 상태의 치료 또는 예방에 있어서 유용할 것으로 기재된다.
그러므로 본 발명에 따라서, H4 수용체의 부분적 작용제이든 길항제이든, 기재된 화합물 및 조성물은 하기 용태 및 질환의 치료 및 예방과 관련된 증상의 개선에 있어 유용하다: 상기 기재된 특정 용태 및 질환을 포함하는, 염증성 장애, 알레르기성 장애, 피부과 장애, 자가면역 질환, 림프관 장애, 및 면역결핍성 장애. 기재된 화합물은 화학요법 또는 가려운 피부의 치료에 있어서 애주번트로 유용할 수도 있다.
일 관점에서 본 발명은 (a) 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 이미다졸 화합물, 및 본 명세서에 기재된 바와 같이 바람직한 화합물, 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물; (b) (1) 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 이미다졸 화합물, 또는 본 명세서에 기재된 바와 같이 하나 이상의 바람직한 화합물, 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물, 및 (2) H4-매개 질환 또는 용태의 치료 또는 예방을 위한 상기 조성물을 투여하기 위한 지시사항 (instruction)을 포함하는 패키지 약물 (packaged drug)을 포함한다.
본 발명의 구현예는 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 이미다졸 화합물, 및 다른 기재된 또는 바람직한 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 H4-매개 용태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 용태에서, H4 수용체의 작용이 관여된다. 예를 들어, 본 발명은 화학식 (I) 및 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 토토머, 수화물, 용매화합물, 제약학적으로 허용가능한 염, 그의 아미드 및 에스테르 중에서 선택된 적어도 하나의 이미다졸 화합물을 포함하는 조성물을 제약학적으로 효과적인 H4-길항성 분량으로 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 H4-매개 용태 치료방법에 관한 것이다.
길항제의 효과는 역작용제에 의해 생성될 수도 있다. 역 에고니즘 (inverse agonism)은 구성적 활성 (constitutive activity)을 나타내는 수용체를 능동적으로 차단하는 화합물의 특성을 기술하고 있다. 구성적 활성은 인간 H4 수용체를 과발현시키는 세포에서 확인될 수 있다. 구성적 활성은 포스콜린과 같은 cAMP-촉진제를 처리한 다음, cAMP 레벨에 민감한 리포터 유전자를 측정하거나, cAMP 레벨을 측정함으로써 측정될 수 있다. H4 수용체를 과발현시키는 세포는 포스콜린을 처리한 다음 비-발현 세포보다 낮은 cAMP 레벨을 나타낼 것이다. H4 작용제로 작용하는 화합물은 H4-발현 세포에서 투여량에 비례하여 포스콜린-촉진성 cAMP 레벨을 감소시킬 것이다. H4 역작용제로 작용하는 화합물은 H4-발현 세포에서 투여량에 비례하여 cAMP 레벨을 증가시킬 것이다. H4 길항제로 작용하는 화합물은 cAMP의 H4 작용제-유도 억제 또는 cAMP의 H4 역작용제-유도 증가를 차단할 것이다.
본 발명의 다른 구현예는 포유동물 히스타민 H4 수용체 기능의 억제제, in vivo 또는 in vitro 상에서 염증 또는 염증 반응의 억제제, 포유동물 히스타민 H4 수용체 단백질의 발현 조절자, in vivo 또는 in vitro 상에서 다형핵 백혈구 활성화의 억제제, 또는 상기 억제제의 조합으로 기재된 화합물, 및 기재된 화합물의 사용을 포함하는 해당 치료, 예방, 및 진단 방법을 포함한다.
제약학적 조성물은 통상적인 제약학적 부형제 및 조제 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 적합한 단위 제형의 예시는 액체 용액, 및 서스펜션뿐만 아니라, 정제, 캡슐, 알약, 분말, 분말 패킷, 과립, 웨이퍼, 및 그 등가물, 어느 단위 제형의 분리된 집합 (multiple)이다. 일부 액체 형태는 수성인 반면, 액체 형태의 다른 구현예는 비-수성이다. 경구용 제형은 엘릭시르, 시럽, 캡슐, 정제 및 그 등가물일 수 있다. 고형 담체의 예시는 일상적으로, 락토오즈, 녹말, 글루코즈, 메틸셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 포스페이트, 만니톨 및 그 등가물, 트래거캔스 및 메틸셀룰로오스 USP와 같은 증점제 (thickener), 정밀하게 분배된 Si02, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트, 및 그 등가물처럼, 알약 또는 정제의 제조에 사용될 수 있는 물질을 포함한다. 전형적인 액상 경구용 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 및 그 등가물을 포함한다. 모든 부형제는 제형 제조 분야에서 숙련된 기술을 가진 자에게 공지된 기술을 통해, 필요한 만큼 희석제 (예를 들어, 나트륨 및 칼슘 탄산염, 나트륨 및 칼슘 포스페이트, 및 락토오즈), 붕해제 (예를 들어, 콘스타치 및 알긴산), 과립화제, 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 활석), 결합제 (예를 들어, 녹말 및 젤라틴), 증점제 (예를 들어, 파라핀, 왁스, 및 바셀린), 방향제, 착색제, 보존제, 및 그 등가물와 혼합될 수 있다. 코팅은 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 및/또는 글리세릴 디에스테아레이트에 존재할 수 있고, 이를 포함할 수 있다. 경구용 캡슐은 활성성분이 고형물 희석제와 혼합되는 하드 젤라틴 캡슐, 및 활성성분이 물 또는 피넛 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 같은 오일과 혼합되는 소프트 젤라틴 캡슐을 포함한다. 비경구적 제형은 물 또는 다른 무균 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 비경구적 용액은 개별적인 용량으로 세분되기에 적합한 용기에 패기징될 수 있다. 근육내, 복막내, 피하, 및 정맥 사용에 있어서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 적합한 pH 및 등장성 삼투압으로 완충된, 무균 수성 용액 또는 서스펜션으로 제공될 수 있다. 적합한 수성 운반체는 링거액 및 등장성 나트륨 클로라이드를 포함한다. 수성 서스펜션은 셀룰로오스 유도체, 나트륨 알지네이트, 폴리비닐-피롤리돈 및 검 트래거캔스와 같은 현탁용제, 및 레시틴과 같은 습윤제를 포함할 수 있다. 수성 서스펜검션을 위한 적합한 보존제는 에틸 및 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트를 포함한다. 비경구적 제제는 그 제조를 위해 제약학적으로 허용가능한 수성 또는 비-수성 용액, 디스펄젼, 서스펜션, 에멀젼, 및 무균 분말을 포함한다. 담체의 예시는 물, 에탄올, 폴리올 (프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 식물성 오일, 및 에틸올레에이트와 같이 주입할 수 있는 유기 에스테르를 포함한다. 유동성은 레시틴, 표면활성제와 같은 코팅을 사용하여 유지될 수 있거나, 적합한 입자 크기를 유지함으로써 유지될 수 있다. 고체 제형을 위한 담체는 (a) 충전제 또는 증량제, (b) 결합제, (c) 보습제, (d) 붕해제, (e) 용액 지연제, (f) 흡수 촉진제, (g) 흡수제, (h) 윤활제, (i) 완충제, 및 (j) 분사제를 포함한다.
용해도를 촉진하기 위하여, 사이클로덱스트린과 같이 적합한 성분이 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 사이클로덱스트린 (CD)은 사이클로덱스트린의 하이드로글루코즈 유닛의 하나 이상의 하이드록시 그룹이 C1 - 6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필에 의해 치환된 경우, α-, β-, γ-사이클로덱스트린 또는 에테르 및 그의 혼합된 에테르, 예를 들어 무작위로 메틸화된 β-CD; 하이드록시C1 - 6알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시-프로필 또는 하이드록시부틸; 카르복시C1 -6알킬, 특히 카르복시메틸 또는 카르복시-에틸; C1 - 6알킬카르보닐, 특히 아세틸이다. 특히 주목할만한 착물 (complexant) 및/또는 용해화제는 β-CD, 무작위로 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시프로필-β-CD 및 (2-카르복시메톡시)프로필-β-CD이며, 특히 2-하이드록시프로필-β-CD (2-HP-β-CD)이다. 혼합된 에테르란 개념은 적어도 2개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹이 예를 들어, 하이드록시-프로필 및 하이드록시에틸과 같은 다른 그룹으로 에테르화된 경우 사이클로덱스트린 유도체을 나타낸다. 조성물은 또한, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제, 및 분산제와 같은 애주번트; 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 및 소르빈산과 같은 항균제; 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장제 (isotonic agent); 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수-연장제; 및 흡수-촉진제를 포함할 수 있다.
생리적으로 허용가능한 담체는 해당분야에 공지되어 있다. 액체 담체의 예시는 본 발명에 따른 화합물이 용액, 에멀젼, 및 디스펄젼을 형성하는 용액이다. 메틸파라벤 및 프로필파라벤과 같이, 양립가능한 항산화제는 캔 감미료처럼 고체 및/또는 액체 조성물에 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 제약학적 조성물은 전형적으로 에멀젼 조성물에 사용되는 적합한 유화제를 포함할 수 있다. 이러한 유화제는 순전히 참고문헌으로 본 명세서에 기재된 하기 참고문헌과 같이 표준적인 간행물에 기재되어 있다: H. P. Fiedler, 1989, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und agrenzende Gebiete, Cantor ed., Aulendorf, Germany, and in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1986, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, and the Pharmaceutical Society of Great Britain, London, UK. 겔화제는 본 발명에 따른 조성물에 첨가될 수 있다. 카르보머 (carbomer)와 같은 폴리아크릴산 유도체는 겔화제, 더욱 상세하게는 약 0.2% 내지 약 2%의 양으로 통상적으로 사용되는 다양한 타입의 카르보폴 (carbopol)의 예시이다. 서스펜션은 크림, 물이 없는 (water-free) 연고를 포함하는 연고, 유중수형 (water-in-oil) 에멀젼, 수중유형 (oil-in-water) 에멀젼, 에멀젼 겔, 또는 겔로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 정맥, 근육내, 복막내, 피하, 직장, 수조내, 질내, 방광내, 국소 또는 국한 투여를 포함하는 경구 또는 비경구 루트, 및 흡입 (볼 (bucal) 또는 코, 바람직하게는 스프레이 형태)에 의해 투여될 수 있을 것으로 예측된다. 경구 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 통상적으로 정제, 캡슐의 형태로 제공되거나, 용액 또는 서스펜션으로 제공될 것 수 있다. 다른 투여 방법은 피하 임플란트 및 진피 패치와 같은 방출제어성 제제를 포함한다.
본 발명에 따른 화합물 및 그의 혼합물은 해당분야에 숙련된 기술을 가진 자에 의해 부형제 및 성분으로 제조될 수 있는 제약학적 조성물에서 활성 물질의 구현예를 제공한다. 제약학적 조성물을 위한 부형제 및 성분의 리스트는 표준적인 참고문헌에서 이용할 수 있다. 예를 들어, 상기 제제의 제조를 위한 기술 및 장치를 포함하여, 용액 (방향수제, 수성 산, 더치 (douche), 관장제, 양치질제 (gargle), 함수제 (mouthwash), 쥬스 (juice), 코 용액 (nasal solution), 이용액 (otic solution), 세척 용액, 시럽, 벌꿀, 점액, 젤리, 콜로디온, 엘릭시르, 글리세린, 흡입제, 도찰제, 올레오제제 (oleopreparations), 주정(제), 및 점적약제 포함), 에멀젼 (다중 에멀젼 및 마이크로에멀젼 포함), 서스펜션, (겔, 로션, 정제-제제화된 서스펜션, 마그마 및 밀크, 혼합물, 및 약전 서스펜션 (official suspension) 포함), 추출물, 비경구적 제제, 정맥 제제, 안구 제제, 국소 제제, 경구용 고체 제형, 코팅, 방출제어성 약물 전달 시스템, 애어로졸, 패키징 물질, 항산화제, 보존제, 착색제, 방향제, 희석제, 운반체, 에멀젼화제, 현탁용제, 연고기제, 제약학적 용매, 및 다방면의 제약학적 필수품과 같은 제약학적 조성물 제조하기 위한 성분의 리스트를 포함한, 제약학적 제조에 대한 하기 참고문헌과 같은 표준적인 참고문헌: The Science and Practice of Pharmacy, A. R. Gennaro, ed., provides 20 chapters in part 5, pp. 669-1050.
본 발명에 따른 화합물의 효과적인 용량은 통상적인 방법에 의해 결정될 수 있다. 어느 특정 환자를 위해 요구되는 특정 투여량 레벨은 용태의 중증도, 치료를 필요로 하는 증상의 타입, 투여 루트, 환자의 무게, 연령 및 일반적인 상태, 및 다른 약의 투여를 포함하는, 다양한 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 1일 용량 (단일 용량 또는 분배된 용량으로 투여됨)은 1일 당, 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 상세하게는 약 1 mg 내지 약 500 mg, 더욱 상세하게는 약 10 mg 내지 약 200 mg의 범위일 것으로 사료된다. 단위 체중 당 투여량으로 표현되는 전형적인 용량은 약 0.0001 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 상세하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 7 mg/kg, 더욱 상세하게는 약 0.15 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg일 것으로 사료된다.
예상된 경구용 용량의 범위는 1 내지 4 개별적인 용량으로 주입된, 1일 당 약 0.01 내지 500 mg/kg, 더욱 상세하게 약 0.05 내지 약 100 mg/kg을 포함한다. 본 발명의 일부 화합물은 1일 당 약 0.05 내지 약 50 mg/kg의 범위에서 경구 투여될 수 있는 반면, 다른 것은 1일 당 0.05 내지 약 20 mg/kg으로 투여될 수 있다. 주입 용량은 몇 분 내지 몇 일 동안의 기잔 동안 내내 제약학적 담체와 혼합되어, 약 1.0 내지 약 1.0 x 104 ㎍/(kg min)의 억제제 범위를 가질 수 있다. 국소 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 운반체에 대한 약물의 약 0.1 내지 약 10% 농도로 제약학적 담체와 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제 또는 다른 제제 (예를 들어, 액체 및 필름-코팅 정제)는 0.5 내지 200 mg, 예를 들어, 1, 3, 5, 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg, 및 100 mg일 수 있으며, 기재된 방법에 따라 투여될 수 있다. 1일 투여량은 예를 들어, 정상적인 체중의 성인에 대해 10 mg 내지 5000 mg일 것으로 사료된다.
일반적인 실험 방법
Bruker 모델 DPX400 (400 MHz) 또는 DPX500 (500 MHz) 분광계를 사용하여 핵자기공명 (NMR) 스펙트럼을 획득하였다. 1H NMR 데이타의 포맷은 다음과 같다: ppm 상의 화학적 변위는 테트라메틸실란 기분의 영역을 낮추었다 (다중도 (multiplicity), 결합상수 J (Hz), 삽입 (integration)).
표시된 바와 같이 양성모드 또는 음성모드에서 전기분무 이온화 (ESI)를 사용하는 Hewlett Packard (Agilent) 시리즈 1100 MSD를 통해 질량 스펙트럼 (MS)를 획득하였다.
분자 화학식에 대해 "계산된 질량 (mass calculated)" (calcd)은 화합물의 단일동위원소 질량 (monoisotopic mass)이다.
정제 방법 1:
디클로로메탄에서 크로마토그래피 (실리카 겔, 0 내지 10% (메탄올에 든 2.0 M 암모니아)를 수행하여 2-아릴이미다졸을 정제하였다. 반응 혼합물을 (반응)마무리없이 실리카 겔에 로딩하였다.
실시예 1
Figure 112006076921443-pct00005
1-(3-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-4-메틸-피페라진.
일반적인 과정 1.
A. 2- 클로로 -4-(3- 클로로 - 프로폭시 )- 벤즈알데하이드 . 1-브로모-3-클로로프로판 (2.55 g, 16.2 mmol, 1.0 equiv)을 아세토나이트릴 (41 mL)에 든 2-클로로-4-하이드록시벤즈알데하이드 (2.54 g, 16.2 mmol) 및 K2CO3 (4.48 g, 32.4 mmol)의 용 액에 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열한 다음, 실온 (rt)으로 냉각시키고, 규조토를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여 가공하지 않은 산물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산에 든 5% EtOAc)로 정제하여 3.19 g의 무색 오일 (66%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 10.3 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.0, 1H), 7.10 (d, J=4.0, 1H), 7.03 (dd, J=8.0, 4.0, 1H), 4.23 (t, J=8.0, 2H), 3.76 (t, J=8.0, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H).
일반적인 과정 2.
B. 2- 클로로 -4-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로폭시 ]- 벤즈알데하이드 .
N-메틸피페라진 (2.16 g, 21.5 mmol), 2-클로로-4-(3-클로로-프로폭시)-벤즈알데하이드 (3.19 g, 10.8 mmol), K2CO3 (4.46 g, 32.3 mmol), 및 KI (1.02 g, 5.38 mmol)를 n-부탄올 (22 mL)에 넣고 90℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음, EtOAc로 세 번 추출하였다. 조합된 추출물을 건조하여 (Na2SO4) 여과하고, 농축하여, 가공하지 않은 산물을 수득하고, 이를 방법 1에 따라 정제하여 2.04 g (63%)의 오렌지빛 오일을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 10.3 (s,1H), 7.86 (d, J=8. 0,1H), 7.08 (d, J=2. 0,1 H), 7.00 (dd, J=8.0, 2.0, 1H), 4.15 (t, J=8.0, 2H), 3.00-2.30 (br s, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H).
일반적인 과정 3.
C. 1-(3-{4-(4,5- 비스 -(4- 브로모 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-3- 클로로 - 페녹 시}-프로필)-4- 메틸 -피페라진. 2-클로로-4-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-벤즈알데하이드 (37 mg, 0.12 mmol) 및 1,2-비스-(4-브로모-페닐)-에탄-1,2- 디온 (59 mg, 0.16 mmol)을 메탄올 (0.25 M)에 든 NH40Ac (28 mg, 0.37mmol)와 65℃에서 2일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 방법 1에 따라 정제하여 to afford 22 mg (28%) of the 타이틀 화합물. MS (ESI): C29H29Br2ClN40에 대해 계산된 질량, 642.04; m/z 측정치, 645.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.62 (d, J=8.6, 1H), 7.50 (d, J=8.0, 4H), 7.38 (d, J=7.9, 4H), 7.12 (d, J=2.5, 1H), 7.00 (dd, J=8.7, 2.5, 1H), 4.10 (t, J=6.1, 2H), 2.85-2.25 (m, 10 H), 2.29 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 2H).
하기 실시예 2 내지 13의 화합물은 적합한 치환기 변화와 함께 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
실시예 2
Figure 112006076921443-pct00006
1-{3-[3-클로로-4-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4-메틸-피페라진.
MS (ESI): C29H31ClN4O에 대해 계산된 질량, 486.22; m/z 측정치, 487.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.64 (d, J=8.6, 1H), 7.49-7.46 (m, 4H), 7.35-7.25 (m, 6H), 7.12 (d, J=2.5, 1H), 7.00 (dd, J=8.7, 2.5, 1H), 4.09 (t, J=6.1, 2H), 2.80-2.35 (m, 1OH), 2.29 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 2H).
실시예 3
Figure 112006076921443-pct00007
1-(3-{4-[4,5-비스-(2-클로로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-4-메틸-피페라진.
MS (ESI): C29H29Cl3N4O에 대해 계산된 질량, 554.14; m/z 측정치, 557.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.69 (d, J=8.7, 1H), 7.42-7.20 (m, 8H), 7.12 (d, J=2.5, 1H), 7.00 (dd, J=8.7, 2.5, 1H), 4.09 (t, J=6.1, 2H), 2.80-2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 2H).
실시예 4
Figure 112006076921443-pct00008
1-(3-{4-[4,5-비스-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}프로필)-4-메틸-피페라진.
MS (ESI): C31H35ClN4O3에 대해 계산된 질량, 546.24; m/z 측정치, 547.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.61 (d, J=8.6, 1H), 7.38 (d, J=8.8, 4H), 7.10 (d, J=2.5, 1H), 6.97 (dd, J=8.6, 2.5, 1H), 6.88 (d, J=8.8, 4H), 4.08 (t, J=6.1, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.80-2.35 (m, 1OH), 2.29 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H).
실시예 5
Figure 112006076921443-pct00009
1-{3-[3-클로로-4-(4,5-디-p-톨릴-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4-메틸피페라진.
MS (ESI): C3lH35ClN40에 대해 계산된 질량, 514.25; m/z 측정치, 515.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.62 (d, J=8.6, 1H), 7.35 (d, J=7.8, 4H), 7.13 (d, J=7.9, 4H), 7.10 (d, J=2.5, 1H), 6.98 (dd, J=8.6, 2.5, 1H), 4.08 (t, J=6.1, 2H), 2.80-2.35 (m, 1OH), 2.33 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 2H).
실시예 6
Figure 112006076921443-pct00010
1-(3-{4-[4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-4-메틸-피페라진.
MS (ESI): C29H29ClF2N4O에 대해 계산된 질량, 522.20; m/z 측정치, 523.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.63 (d, J=8.6, 1H), 7.48-7.44 (m, 4H), 7.12 (d, J=2.5, 1H), 7.11-7.06 (m, 4H), 7.00 (dd, J=8.7, 2.5, 1H), 4.10 (t, J=6.1, 2H), 2.80-2.35 (m, 10H), 2.30 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H).
실시예 7
Figure 112006076921443-pct00011
1-(3-{4-[4,5-비스-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}- 프로필)-4-메틸-피페라진.
MS (ESI): C3lH35ClN403에 대해 계산된 질량, 546.24; m/z 측정치, 547.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.63 (d, J=8.6,1H), 7.27-7. 22 (m, 2H), 7.12 (d, J=2.5, 1 H), 7.09-7.05 (m, 4H), 7.00 (dd, J=8.7, 2.5, 1 H), 6.86-6.84 (m, 2H), 4.09 (t, J=6.1, 2H), 3.72 (s, 6H), 2.80-2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H).
실시예 8
Figure 112006076921443-pct00012
1-(3-{4-[4,5-비스-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-플루오로-페녹시}-프로필)-4-메틸-피페라진.
MS (ESI): C31H35FN403에 대해 계산된 질량, 530.27; m/z 측정치, 531.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.78-7.71 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 5H), 6.89-6.86 (m, 2H), 4.12 (t, J=6.1, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.80-2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H).
실시예 9
Figure 112006076921443-pct00013
1-(3-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-4-메틸-[1,4]디아제판.
MS(ESI): C30H31Br2ClN4O에 대해 계산된 질량, 656.06; m/z 측정치, 659.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.52 (d, J=8.6, 1H), 7.40 (d, J=7.6, 4H), 7.28 (d, J=8.6, 4H), 7.02 (d, J=2.5, 1H), 6.90 (dd, J=8.6, 4.0, 1H), 4.01 (d, J=5.0, 2H), 2.71-2.64 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H).
실시예 10
Figure 112006076921443-pct00014
1-(3-{4-[4,5-비스-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}- 프로필)-4-메틸-[1,4]디아제판.
MS (ESI): C32H37ClN4O3에 대해 계산된 질량, 560.26; m/z 측정치, 561.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.66 (d, J=8.6, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.5, 1H), 7.11-7.08 (m, 4H), 7.02 (dd, J=8.6, 2.5, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.12 (t, J=6.3, 2H), 3.75 (s, 6H), 2.83-2.78 (m, 4H), 2.75-2.68 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H).
실시예 11
Figure 112006076921443-pct00015
1-{3-[2-클로로-4-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4- 메틸-[1,4]디아제판.
MS (ESI): C25H31ClN4O에 대해 계산된 질량, 438.22; m/z 측정치, 439.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.94 (d, J=2.2, 1H), 7.77 (dd, J=8.6, 2.2, 1H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.09 (d, J=8. 7, 1H), 4.11 (t, J=6.0, 2H), 2.78-2.65 (m, 10H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H).
실시예 12
Figure 112006076921443-pct00016
2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸.
MS(ESI): C22H31ClN40에 대해 계산된 질량, 402.22; m/z 측정치, 403.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.82 (d, J=2.2, 1H), 7.67 (dd, J=8.6, 2.2, 1H), 7.09 (d, J=8.7, 1H), 4.13 (t, J=6.0, 2H), 2.80-2.56 (m, 14H), 2.34 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 6H).
실시예 13
Figure 112006076921443-pct00017
2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸.
MS (ESI): C22H31ClN4O에 대해 계산된 질량, 402.22; m/z 측정치, 403.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.47 (d, J=8.7, 1H), 6.93 (d, J=2.5, 1H), 6.83 (dd, J=8.7, 2.5, 1H), 3.95 (t, J=6.1, 2H), 2.70-2.47 (m, 14H), 2.25 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 6H).
실시예 14
Figure 112006076921443-pct00018
1-메틸-4-{3-[3-메틸-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-피페리딘.
A. 3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)-프로판-1-올. THF (30 mL)에서 환류중인 1 M LiAlH4 (40 mmol) 용액을 N-BOC-4-피페리딘프로피온산 (3.0 g, 11.6 mmol) 용액에 한 방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 0℃로 다시 냉각시킨 다음, 물 (1.5 mL)을 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 따뜻하게 유지하였다. 혼합물을 다시 0℃로 냉각하고, 10% aq. NaOH (1.5 mL)를 천천히 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 내내 따뜻하게 한 다음, 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물 (4.5 mL)을 더 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 내내 따뜻하게 유지한 다음, 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 방법 1에 따라 정제하여, 노란색 오일로 1.9 g (100%)의 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-올을 수득하였다. MS (ESI): C9H19NO에 대해 계산된 질량, 157.15; m/z 측정치 158.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 3.45-3.41 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 5H).
일반적인 과정 4.
B. 4-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로폭시 ]- 벤즈알데하이드 . THF (25 mL)에 든 얼음으로 냉각시킨 2-메틸-4-하이드록시벤즈알데하이드 (722 mg, 5.3 mmol), PPh3 중합체 수지 (3 mmol/g, 2.2 g, 6.4 mmol), 및 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-올 (833 mg, 5.3 mmol, 1.0 equiv)의 용액에 디-tert-부틸-아조디카르복실레 이트 (1.47 g, 6.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 따뜻하게 한 다음, 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 물로 희석하여, EtOAc로 세 번 추출하였다.
조합된 추출물을 건조하고 (Na2SO4) 농축시켰다. 방법 1에 따라 정제하여 578 mg (40%)의 바람직한 알데하이드를 수득하였다. MS (ESI): C16H23NO2에 대해 계산된 질량, 261.17; m/z 측정치, 262.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 9.85 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.6, 2H), 6.97 (d, J=8.6, 2H), 4.01 (t, J=6.4, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 3H).
C. 1- 메틸 -4-{3-[3- 메틸 -4-(4- 페닐 -5- 트리플루오로메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)- 페녹시 ]-프로필}-피페리딘. 타이틀 화합물 (27 mg, 21%)은 적합한 치환기 변화를 이용하여 일반적인 과정 3에 기재된 바와 같이 제조되었다.
MS (ESI): C26H30F3N30에 대해 계산된 질량, 457.23; m/z 측정치, 458.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.60-7.53 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 4H), 6.91 (d, J=2.3, 1H), 6.87 (dd, J=8.5, 2.5, 1H), 4.04 (t, J=6.4, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 4H), 1.51-1.28 (m, 5H).
하기 실시예 15 내지 25의 화합물은 적합한 치환기 변화와 함께 실시예 14에 기재된 것과 유사한 과정을 이용하여 제조되었다.
실시예 15
Figure 112006076921443-pct00019
4-{3-[3-클로로-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-1-메틸-피페리딘.
MS (ESI): C25H27ClF3N3O에 대해 계산된 질량, 477.18; m/z 측정치, 478.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.63-7.56 (m, 3H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.13 (d, J=2.5, 1H), 7.01 (dd, J=8.7, 2.5, 1H), 4.05 (t, J=6.4, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.88-1.71 (m, 4H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 3H).
실시예 16
Figure 112006076921443-pct00020
4-(3-{3-클로로-4-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘.
MS (ESI): C26H29ClF3N30에 대해 계산된 질량, 491.20; m/z 측정치, 492.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.97-7.87 (m, 2H), 7.66-7.54 (m, 3H), 7.10 (d, J=2.5, 1 H), 6.99 (dd, J=8.8, 2.5, 1H), 4.05 (t, J=6.4, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 4H), 1.59-1.21 (m, 5H).
실시예 17
Figure 112006076921443-pct00021
4-(3-{3-클로로-4-[4-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘.
MS (ESI): C25H28Cl3N3O에 대해 계산된 질량, 491.13; m/z 측정치, 492.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.61-7.54 (m, 3H), 7.32-7.30 (m,1H), 7.07 (d, J=2.5, 1H), 6.96 (dd, J=8.7, 2.5, 1H), 4.03 (t, J=6.4, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.06-1.95 (m,2H), 1.86-1.66 (m, 4H), 1.57-1.17 (m, 5H).
실시예 18
Figure 112006076921443-pct00022
4- (3- {4- [4- (3, 5-디클로로-페닐)-5-메틸-1 H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시}- 프로필)-1-메틸-피페리딘.
MS (ESI): C26H31Cl2N3O에 대해 계산된 질량, 471.18; m/z 측정치, 472.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.59-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.3, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.84 (d, J=2.5, 1H), 6.81 (dd, J=8.6, 2.5, 1H), 3.99 (t, J=6.3, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 4H), 1.46-1.19 (m, 5H).
실시예 19
Figure 112006076921443-pct00023
4-(3-{3-클로로-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}프로필)-1-메틸-피페리딘.
MS (ESI): C25H29Cl2N3O에 대해 계산된 질량, 457.17; m/z 측정치, 458.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.61-7.54 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J=2.5, 1H), 6.95 (dd, J=8.6, 2.3, 1H), 4.01 (t, J=6.3, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 4H), 1.46-1.19 (m, 5H).
실시예 20
Figure 112006076921443-pct00024
4-(3-{4-[4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘.
MS (ESI): C30H30ClF2N30에 대해 계산된 질량, 521.20; m/z 측정치, 522.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.63 (d, J=8.6, 1H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.12-7.04 (m, 5H), 6.99 (dd, J=8.6, 2.5, 1H), 4.04 (t, J=6.1, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.48-1.16 (m, 5H).
실시예 21
Figure 112006076921443-pct00025
4-(3-{4-[4,5-비스-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}- 프로필)-1-메틸-피페리딘.
MS (ESI): C32H36ClN303에 대해 계산된 질량, 545.24; m/z 측정치, 546.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.62 (d, J=8.6, 1H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 5H), 6.97 (dd, J=8.3, 2.5, 1H), 6.87-6.81 (m, 2H), 4.02 (t, J=6.3, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 4H), 1.47-1.15 (m, 5H).
실시예 22
Figure 112006076921443-pct00026
4-(3-{3-클로로-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-p-톨릴-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}프로필)-1-메틸-피페리딘.
MS (ESI): C31H33Cl2N3O에 대해 계산된 질량, 533.20; m/z 측정치, 534.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.62 (d, J=8.6, 1H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.09 (d, J=2.5, 1H), 6.98 (dd, J=8.6, 2.5, 1H), 4.03 (t, J=6.3, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 4H), 1.47-1.19 (m, 5H).
실시예 23
Figure 112006076921443-pct00027
2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸.
MS (ESI): C22H30ClN30에 대해 계산된 질량, 387.21; m/z 측정치, 388.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.56 (d, J=8.6, 1H), 7.02 (d, J=2.5, 1H), 6.92 (dd, J=8.8, 2.5, 1H), 4.01 (t, J=6.3, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.87-1.00 (m,15H).
실시예 24
Figure 112006076921443-pct00028
4-{3-[3-클로로-4-(4-메틸-5-프로필-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-1-메틸-피페리딘.
MS (ESI): C22H32ClN30에 대해 계산된 질량, 389.22; m/z 측정치, 390.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.51 (d, J=8.6, 1H), 7.02 (d, J=2.8, 1H), 6.92 (dd, J=9.1, 2.8, 1H), 4.00 (t, J=6.6, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.53 (t, J=7. 6,2H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 4H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.49-1.19 (m, 5H), 0.94 (t, J=7.3, 3H).
실시예 25
Figure 112006076921443-pct00029
4-{3-[3-클로로-4-(5-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-1- 메틸피페리딘.
MS (ESI): C2lH30ClN30에 대해 계산된 질량, 375.21; m/z 측정치, 376.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.52 (d, J=8.8, 1H), 7.02 (d, J=2.5, 1H), 6.91 (dd, J=8.6, 2.5, 1H), 4.00 (t, J=6.6, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.57 (q, J=7. 6,2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 4H), 1.47-1.23 (m, 5H), 1.20 (t, J=7.6, 3H).
실시예 26
Figure 112006076921443-pct00030
1-메틸-4-(2-{3-메틸-4-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-에톡시)-피페리딘.
상기 화합물은 일반적인 과정 3에 기재된 것과 유사한 방법을 통해 2-메틸- 4-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)에톡시]-벤즈알데하이드로부터 제조되었다. MS (ESI): C26H30F3N302에 대해 계산된 질량, 473.23; m/z 측정치, 474.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.93-7.83 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.4, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.85 (dd, J=8.3, 2.5, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 5H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H).
실시예 27
Figure 112006076921443-pct00031
5-[4-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘.
일반적인 과정 5.
A. 6-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로폭시 ]- 니코티노나이트릴 . DMF (200 mL)에 든 교반된 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로판-1-올 (5.0 g, 31.7 mmol) 용액에 NaH (60%; 1.73 g, 43.3 mmol)를 첨가하였다. 일단 최초 비등 (effervescence)이 침전되면, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 그리고 나서, DMF (20 mL)에 든 6-클로로니코티노나이트릴 (4.0 g, 28.9 mmol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반시킨 다음, 포화된 (satd.) aq. NaHC03 (50 mL) 및 브린 (50 mL)으로 퀀칭시켰다. 침전물이 생성되면 진공여과로 회수하여, 3.67 g의 산물을 수득하였다. 여과액을 1/2 부피로 농축하고, 두 번째 크롭 (crop)의 침전물을 회수하였다. 침전물을 회합하여 5.64 g (76%)의 오렌지색 고형물을 수득하고, 이를 부가적인 정제없이 사용하였다.
MS (ESI): C15H21N3O에 대해 계산된 질량, 259.17; m/z 측정치, 260.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.46 (dd, J=2.3, 0.8, 1H), 7.77 (dd, J=8.6, 2.3, 1H), 6.80 (dd, J=8.6, 0.8, 1H), 4.34 (t, J=6.6, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.68 (m, 7H), 1.37-1.34 (m, 2H), 0.89-0.81 (m, 2H).
일반적인 과정 6.
B. 6-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로폭시 ]-피리딘-3- 카르브알데하이드 .
톨루엔 (20 mL)에 든 6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-니코티노나이트릴 (640 mg, 2.47 mmol) 0℃ 용액으로 헥산 (3.70 mL, 3.70 mmol)에 든 1.0 M DIBAL-H를 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 따뜻하게 한 다음, 2시간 동안 교반시켰다 (TLC에 의해 완성). 메탄올 (5 mL)을 첨가하고, 1.0 M H2SO4 (10 mL)를 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 다음, 용액을 포화된 aq. NaHC03,로 중화시 키고, 포화 된aq. 나트륨 칼륨 타르트레이트 (10 mL)로 희석하여, 30분 동안 더 교반시켰다. 반응을 CHC13로 추출한 다음 (3 x 50 mL), 조합된 추출물을 건조하여 (Na2SO4) 여과하고, 농축하여, 가공하지 않은 산물을 회수하고, 이를 방법 1에 따라 정제하여 598 mg (92%)의 무색 오일을 수득하였다. MS (ESI): C15H22N202에 대해 계산된 질량, 262.17; m/z 측정치, 263.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.87 (br s, 1H), 8.53 (d, J=2.3, 1H), 7.98 (dd, J=8.6, 2.3, 1H), 6.74 (d, J=8.6, 1H), 4.34 (t, J=6.6, 2H), 2.78-2.26 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.85-1.62 (m, 7H), 1.35-1.16 (m, 4H).
C. 5-[4-(3,5- 디클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일]-2-[3-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 프로폭시 ]-피리딘. 일반적인 과정 3에 기재된 방법에 따라 6-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘-3-카르브알데하이드 (70.0 mg, 0.26 mmol)을 사용하여 10 mg (8.4%)의 타이틀 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H28Cl2N4O에 대해 계산된 질량, 458.16; m/z 측정치, 459.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 9.36 (br s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.12 (dd, J=8.6, 2.3, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.81 (d, J=8.6, 1H), 4.13 (t, J=6.6, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.52, (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.91-1.68 (m, 7H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H).
하기 실시예 28 내지 31의 화합물은 적합한 치환기 변화와 함께, 일반적인 과정 3에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
실시예 28
Figure 112006076921443-pct00032
5-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘.
MS (ESI): C24H29ClN40에 대해 계산된 질량, 424.20; m/z 측정치, 425.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 9.06 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13-8.11 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.81 (d, J=8.6, 1H), 4.13 (t, J=6.6, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.93-1.70 (m, 7H), 1.42-1.26 (m, 4H).
실시예 29
Figure 112006076921443-pct00033
2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-5-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘.
1H NMR (400 MHz, CDC13): 9.17 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1H), 8.16-8.13 (m, 1H), 8.01-7.91 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.54-7.40 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.6, 1H), 4.31 (t, J=6.6, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.54, (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95-1.69 (m, 7H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H).
실시예 30
Figure 112006076921443-pct00034
2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-5-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘.
1H NMR (400 MHz, CDC13): 9.36 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.12 (d, J=8.6, 1H), 7.84 (d, J=7.8, 2H), 7.65 (d, J =7.8, 2H), 6.80 (d, J=8.6, 1H), 4.30 (t, J=6.6, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.54, (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.93-1.68 (m, 7H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 2H).
실시예 31
Figure 112006076921443-pct00035
2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-5-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1 H-이미다졸-2-일)-피리딘.
MS (ESI): C24H27F3N40에 대해 계산된 질량, 444.21; m/z 측정치, 445.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.55 (d, J=2.3, 1H), 8.13 (dd, J=8.6, 2.3, 1H), 7.54-7.44 (m, 5H), 6.81 (d, J=8.6, 1H), 4.31 (t, J=6.6, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.25, (s, 3H), 1.91-1.68 (m, 7H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.28-1.21 (m, 2H).
실시예 32
Figure 112006076921443-pct00036
1-메틸-4-(3-{5-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘-2-일옥시}-프로필)-피페라진.
A. 6-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로폭시 ]- 니코티노나이트릴 . 상기 화합 물은 실시예 27의 일반적인 과정 5에 기재된 방법에 따라 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-1-올 (1.0 g, 6.32 mmol), 60% 나트륨 하이드라이드 (379 mg, 9.48 mmol), 및 6-클로로니코티노나이트릴 (876 mg, 6.32 mmol)을 사용하여 제조되었다. 반응 혼합물은 satd. aq. NaHC03 (30 mL)와 CHC13 (60 mL) 사이에 위치되었다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하여, 농축하였다. 방법 1에 따라 정제하여 776 mg (47%)의 베이지색 고형물을 수득하였다. MS (ESI): C14H20N40에 대해 계산된 질량, 260.16; m/z 측정치, 261.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (dd, J=2.3, 0.8, 1H), 7.77 (dd, J=8.6, 2.3, 1H), 6.80 (dd, J=8.6, 0.8, 1H), 4.41 (t, J=6.6, 2H), 2.76-2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 2H).
B. 6-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로폭시 ]-피리딘-3- 카르브알데하이드 . 상기 화합물은 실시예 27의 일반적인 과정 6에 기재된 방법에 따라 헥산에 든 1.0 MDIBAL-H (2.79 mg, 2.79 mmol, 1.5 equiv) 및 6-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로폭시]-니코티노나이트릴 (486 mg, 1.86 mmol)을 사용하여 제조되었다. 방법 1에 따라 정제하여 225 mg (46%)의 무색 잔류물을 수득하였다.
MS (ESI): C14H21N302에 대해 계산된 질량, 263.16; m/z 측정치, 264.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.94 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.3, 1H), 8.06 (dd, J=8.6, 2.3, 1H), 6.82 (d, J=8.6, 1H), 4.46 (t, J=6.6, 2H), 2.64-2.33 (m, 1OH), 2.29 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H).
C. 1- 메틸 -4-(3-{5-(5- 메틸 -4-(4- 트리플루오로메틸 - 페닐 )-1H- 이미다졸 -2-일]-피리딘-2- 일옥시 -프로필)-피페라진. 적합한 치환기 변화와 함께 일반적인 과정 3에 기재된 방법에 따라 13 mg (17%)의 타이틀 화합물을 수득하였다.
MS (ESI): C24H28F3N5O에 대해 계산된 질량, 459.22; m/z 측정치, 460.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.86 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.6, 1H), 7.84-7.74 (br s, 2H), 7.64 (d, J=7.8, 2H), 6.77 (d, J=8.6, 1H), 4.34 (t, J=6.6, 2H), 2.60-2.39 (m, 13H), 2.28 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H).
실시예 33
Figure 112006076921443-pct00037
1-메틸-4-(3-{5-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]- 피리딘-2-일옥시}-프로필)-피페라진.
적합한 치환기 변화와 함께 일반적인 과정 3에 기재된 방법에 따라 7 mg (9%)의 타이틀 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C24H28F3N50에 대해 계산된 질량, 459.22; m/z 측정치, 460.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 9.34 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.6, 1H), 8.04-7.83 (br s, 2H), 7.66-7.52 (m, 2H), 6.80 (d, J=8.6, 1H), 4.38 (t, J=6.6, 2H), 2.57-2.37 (m, 13H), 2.30 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H).
실시예 34
Figure 112006076921443-pct00038
4-(4-{3-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-부틸)-1- 메틸-피페리딘.
A. 3-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 부톡시] - 벤조나이트릴 . THF (40 mL)에 든 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부탄-1-올 (0.74 g, 4.37 mmol), 3-하이드록시-벤조나이트릴 (0.52 g, 4.37 mmol), 및 3 mmol/g 중합체로 지지된 PPh3 (2.30 g, 8.73 mmol)의 0℃ 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.72 mL, 8.73 mmol)을 한 방울씩 첨가하였다. 6시간 후, 혼합물을 여과하고 농축하였다. 방법 1에 따라 정제하여 840 mg (71 %)의 노란색 오일을 수득하였다. MS (ESI): C17H24N2O에 대해 계산 된 질량, 272.19; m/z 측정치, 273.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.38-7.33 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 3.96 (t, J=6.4, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.34-1.17 (m, 5H).
B. 3-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 부톡시] - 벤즈알데하이드 . 0℃에서 톨루엔 (5 mL)에 든 3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-벤조나이트릴 (0.84 g, 3.09 mmol)의 교반된 용액에 톨루엔 (4.63 mL, 4.63 mmol)에 든 1.5 M DIBAL-H를 첨가하였다. 3 시간 후, 메탄올 (9 mL) 및 1.0 M H2SO4 (10 mL)을 한 방울씩 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 다음, 용액을 1.0 M 나트륨 하이드록사이드 (10 mL)로 중화시키고, satd. aq. 나트륨 칼륨 타르트레이트 (40 mL) 및 CH2Cl2 (100 mL)를 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 다음, 용액을 CHC13 (3 x 50 mL)로 추출하고, 브린으로 세정한 다음, Na2S04 상에서 건조시켰다. 방법 1에 따라 정제하여 0.56 g (66%)의 타이틀 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 9.97 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 4.02 (t, J=6.6, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 5H).
C. 4-(4- f3 -[4-(4- 클로로 - 페닐 )-5- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일- 페녹시 }-부틸)-1-메틸-피페리딘. 일반적인 과정 3에 기재된 방법을 사용하여 49 mg (28%)의 타이틀 화합물을 제조하였다. MS (ESI): C26H32ClN30에 대해 계산된 질량, 437.22; m/z 측정치, 438.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 10.2 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.41-7.26 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 1H), 3.95-3.85 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 5H).
실시예 35
Figure 112006076921443-pct00039
1-메틸-4-{4-[3-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-부틸}-피페리딘.
상기 화합물은 적합한 치환기 변화와 함께 실시예 34에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. MS (ESI): C26H30F3N30에 대해 계산된 질량, 457.23; m/z 실험치 458.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.51-7.28 (m,8H), 6.96-6.91 (m, 1H), 3.93 (t, J=5.8, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.46-1.11 (m, 7H).
실시예 36
Figure 112006076921443-pct00040
2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸- 2-일)-피리딘.
A. 2- f4 -(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 부톡시] - 이소니코티노나이트릴 . 0℃에서 DMF (12 mL)에 든 4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부탄-1-올 (1.0 g, 5.85 mmol)의 교반된 용액에 NaH (60%; 280 mg, 7.02 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온으로 따뜻하게 한 다음, 0℃로 냉각시켰다. DMF (4 mL)에 든 2-클로로-이소니코티노나이트릴 (810 mg, 5.85 mmol)의 용액을 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 물 (5 mL) 및 satd. aq. NaHC03 (25 mL)로 희석하였다. 혼합물을 CHC13 (3 x 25 mL)로 추출하고, 건조하여 (Na2SO4), 여과한 다음, 방법 1에 따라 정제하여 440 mg (28%)의 노란색 오일을 수득하였다. MS (ESI): C16H23N3O에 대해 계산된 질량, 273.18; m/z 측정치, 274.4[M+H]+.
B. 2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 부톡시] -피리딘-4- 카르브알데하이드 . 0℃에서 톨루엔 (5 mL)에 든 2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-이소니코티노나이트릴 (0.44 g, 1.61 mmol)의 교반된 용액으로 톨루엔 (2.41 mL, 2.41 mmol)에 든 1.5 M DIBAL-H를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 따뜻하게 하였다. 3시간 후, 메탄올 (8 mL) 및 1.0 M H2SO4 (5 mL)을 한 방울씩 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 1.0 M NaOH (10 mL)로 중화시키고, satd. aq. 나트륨 칼륨 타르트레이트 (40 mL) 및 CH2Cl2 (100 mL)을 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 CHC13 (3 x 50 mL)로 추출하고, 브린으로 세정하였다. 유기층을 건조하고 (Na2SO4), 여과하여, 농축하였다. 혼합물을 방법 1에 따라 정제하여 318 mg (64%)의 타이틀 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 10.0 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.3, 1H), 7.28 (d, J=1.3, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 4.33 (t, J=6.6, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.93-1.65 (m, 6H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.35-1.07 (m, 5H).
C. 2-[4-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 부톡시] -4-(4- 페닐 -5- 트리플루오로메틸 -1 H-이 미다 졸-2-일)-피리딘. 일반적인 과정 3에 기재된 방법에 따라 제조하여, 27.9 mg (36%)의 타이틀 화합물을 수득하였다. MS (ESI): C25H29F3N40에 대해 계산된 질량, 458.23; m/z 측정치, 459.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 8.20 (d, J=5.3, 0.5, 1H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.3 (t, J=6.4, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 4H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.39-1.14 (m, 5H).
실시예 37
Figure 112006076921443-pct00041
2-[4-(l-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-4-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘.
상기 화합물은 적합한 치환기 변화와 함께 실시예 36에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. MS (ESI): C26H31F3N4O에 대해 계산된 질량, 472.24; m/z 측정치, 473.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 8.16 (d, J=5.3, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.45 (dd, J=5.5, 1.5, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 4.29 (t, J=6.3, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.36-1.16 (m, 5H).
실시예 38
Figure 112006076921443-pct00042
4-{3-[4-(5-이소부틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-메틸-페녹시]-프로필}-1-메틸-피페리딘.
상기 화합물은 적합한 치환기 변화와 함께 실시예 14에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. MS (ESI): C24H37N30에 대해 계산된 질량, 383.29; m/z 측정치, 384.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.29 (d, J=8.3, 1H), 6.83-6.74 (m, 2H), 3.97 (t, J=6.6, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.40 (d, J=7.3, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.06-1.62 (m, 7H), 1.49-1.16 (m, 5H), 0.93 (d, J=6.8, 6H).
실시예 39
Figure 112006076921443-pct00043
4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘.
상기 화합물은 적합한 치환기 변화와 함께 실시예 36에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. MS (ESI): C25H31ClN40에 대해 계산된 질량, 438.22; m/z 측정치, 439.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 8.18 (d, J=5.6, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.84-1.22 (m, 11H).
실시예 40
Figure 112006076921443-pct00044
4-{3-[3-클로로-4-(5-이소부틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-1-메틸-피페리딘.
상기 화합물은 적합한 치환기 변화와 함께 실시예 14에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. MS (ESI): C23H34ClN3O에 대해 계산된 질량, 403.24; m/z 측정치, 404.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 9.91-9.60 (br s, 1H), 8.16-8.11 (m, 1H), 6.92-6.83 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 6H), 2.08-1.66 (m, 7H), 1.43-1.18 (m, 5H), 0.99-0.89 (m, 6H).
실시예 41
Figure 112006076921443-pct00045
1-메틸-4-(4-{3-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]페녹시}-부틸)-피페리딘.
상기 화합물은 적합한 치환기 변화와 함께 실시예 36에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다. MS (ESI): C27H32F3N3O에 대해 계산된 질량, 471.25; m/z 측정치 472.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDC13): 9.87 (s, 1H), 7.92-7.50 (m, 4H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.34-7.28 (m, 1H), 6.89 (dd, J=8.1, 2.0, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 4H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.32-1.15 (m, 5H).
실시예 42 내지 45는 적합한 치환기 변화와 함께 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
실시예 42
Figure 112006076921443-pct00046
1-{3-[2-클로로-4-(1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4-메틸-피페라진.
MS (ESI): C17H23ClN4O에 대해 계산된 질량, 334.16; m/z 측정치, 335.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.89 (d, J=2.2, 1H), 7.74 (dd, J=8.6, 2.2, 1H), 7.15 (d, J=8.6, 1H), 7.09 (br s, 2H), 4.16 (t, J=6.0, 2H), 2.75-2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 2H).
실시예 43
Figure 112006076921443-pct00047
1-{3-[3-클로로-4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4-메틸-피페라진.
MS (ESI): C19H27ClN4O에 대해 계산된 질량, 362.19; m/z 측정치, 363.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.54 (d, J=8.7, 1H), 7.05 (d, J=2.5, 1H), 6.93 (dd, J=8.5, 2.5, 1H), 4.07 (t, J=6.1, 2H), 2.75-2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.00-1.98 (m, 2H).
실시예 44
Figure 112006076921443-pct00048
1-3-[3-클로로-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4-메틸-피페라진.
MS (ESI): 에 대해 계산된 질량C24H26ClF3N40, 478.17; m/z 측정치, 479.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.61-7.57 (m, 3H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.15 (d, J=2.5, 1H), 7.03 (dd, J=8.7, 2.5, 1H), 4.11 (t, J=6.1, 2H), 2.75-2.35 (m, 10H), 2.31 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H).
실시예 45
Figure 112006076921443-pct00049
1-{3-[2-클로로-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]- 프로필}-4-메틸-[1,4]디아제판.
MS (ESI): C25H28ClF3N4O에 대해 계산된 질량, 492.19; m/z 측정치, 493.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.91 (d, J=2.2, 1H), 7.76 (dd, J=8.6, 2.2, 1H), 7.47-7.33 (m, 5H), 7.05 (d, J=8.7, 1H), 4.05 (t, J=6.0, 2H), 2.71-2.60 (m, 10H), 2.26 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H).
실시예 46 내지 47은 적합한 치환기 변화와 함께 실시예 14에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
실시예 46
Figure 112006076921443-pct00050
1-메틸-4-(3-{3-메틸-4-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페리딘.
MS (ESI): C27H32F3N30에 대해 계산된 질량, 471.25; m/z 측정치, 472.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.94-7.87 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.42 (d, J=8.4, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 4.01 (t, J=6.3, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 3H).
실시예 47
Figure 112006076921443-pct00051
4-(3-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시]-프로필)-1-메틸-피페리딘.
MS (ESI): C26H32ClN3O에 대해 계산된 질량, 437.22; m/z 측정치, 438.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.60-7.56 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 6.86 (d, J=2.4, 1H), 6.82 (dd, J=8.5, 2.5, 1H), 4.00 (t, J=6.4, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 3H).
실시예 48
Figure 112006076921443-pct00052
4-(2-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-에톡시)-1-메틸-피페리딘.
타이틀 화합물은 일반적인 과정 3에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 2-메틸-4-[2-(l-메틸-피페리딘-4-일옥시)-에톡시]-벤즈알데하이드를 사용하여 제조되었다. MS (ESI): C25H30ClN302에 대해 계산된 질량, 439.98; m/z 측정치, 440.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 7.62-7.52 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 3H), 6.91-6.80 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 2H),3.86-3.76 (m, 2H), 3.48 (br s, 1H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 5H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H).
실시예 49 내지 68은 실시예 1 내지 48에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조된다.
실시예 49
Figure 112006076921443-pct00053
1-(3-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-2- 메틸-프로필)-4-메틸-피페라진.
실시예 50
Figure 112006076921443-pct00054
2-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-6-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘.
실시예 51
Figure 112006076921443-pct00055
4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-5-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘.
실시예 52
Figure 112006076921443-pct00056
5-브로모-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘.
실시예 53
Figure 112006076921443-pct00057
2,4-디메틸-1-{3-[4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]프로필}-피페라진.
실시예 54
Figure 112006076921443-pct00058
1,2-디메틸-4-{3-[4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시] -프로필}-피페라진.
실시예 55
Figure 112006076921443-pct00059
3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘.
실시예 56
Figure 112006076921443-pct00060
1-메틸-4-(4-{4-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]피리딘-2-일옥시}-부틸)-[1,4]디아제판.
실시예 57
Figure 112006076921443-pct00061
5-브로모-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-4-5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘.
실시예 58
Figure 112006076921443-pct00062
4-[4-(4-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-부톡시]-피리미딘.
실시예 59
Figure 112006076921443-pct00063
4-(3-{4-[5-사이클로프로필메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘.
실시예 60
Figure 112006076921443-pct00064
1-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-3-(4메틸-피페라진-1-일)-프로판-2-올.
실시예 61
Figure 112006076921443-pct00065
4-(3-{3-클로로-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페리딘.
실시예 62
Figure 112006076921443-pct00066
4-(3-{3-클로로-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}- 프로필)-1-에틸-피페리딘.
실시예 63
Figure 112006076921443-pct00067
4-(3-{3-클로로-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}프로필)-1-이소프로필-피페리딘.
실시예 64
Figure 112006076921443-pct00068
1-메틸-4-{3-[4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-나프탈렌-1-일옥시]-프로필}-피페리딘.
실시예 65
Figure 112006076921443-pct00069
1-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-{5-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H이미다졸-2-일]-피리딘-2-일옥시}-프로판-1-원.
실시예 66
Figure 112006076921443-pct00070
6-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-2-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘.
실시예 67
Figure 112006076921443-pct00071
1-메틸-4-(4-{3-메틸-6-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸- 2-일]-피리딘-2-일옥시}-부틸)-피페라진.
실시예 68
Figure 112006076921443-pct00072
1-메틸-4-{3-[4-(5-메틸-4-티오펜-2-일-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-피페리딘
실시예 69
Figure 112006076921443-pct00073
2-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘.
타이틀 화합물은 실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조되었다.
MS (ESI): C22H28N40에 대해 계산된 질량, 364.48; m/z 측정치, 365.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD30D): 8.30-8. 22 (dd, J=4.9, 1.5, 1H), 7.95-7.86 (dd, J=8.0, 1.4, 1H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 1H), 7.05-6.95 (dd, J=8.2, 2.4, 1H), 4.07-3.93 (t, J=6.3, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.18-2.12 (s, 3H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.79-1.56 (m, 4H), 1.52-1.37 (m, 2H), 1.32-1.01 (m, 5H).
생물학적 실시예
재조합 인간 히스타민 H 4 수용체 상의 결합 분석법
pH4R을 사용하여 SK-N-MC 세포 또는 COS7 세포를 150 cm2 조직 배양 디쉬에서 일시적으로 형질전화시키고 배양하였다. 세포를 식염수로 세정하고, 세포 스크래퍼로 긁어서, 원심분리 (1000 rpm, 5 min)로 회수하였다. 고속에서 10초 동안 폴리트론 조직 균질화기를 사용하여, 20 mM Tris-HCl에서 세포 펠렛을 균질환시켜서 세포막을 수득하였다. 균질 현탁액 (Homogenate)을 4℃에서 5분 동안 1000 rpm으로 원심분리하였다. 그런 다음, 상등액을 회수하여 4℃에서 25분 동안 20,000 x g로 원심분리하였다. 최종 펠렛을 50 mM Tris-HCl에 재현탁하였다. 세포막을 과량의 히스타민 (10,000 nM) 존재 유무에 따라 3H-히스타민 (5-70 nM)과 배양하였다. 상기 배양은 실온에서 45분 동안 수행되었다. 막을 와트만 GF/C 필터 상에서 급속 여과시켜 수득하고, 얼음으로 냉각시킨 50 mM Tris-HCl로 네 차례 세정하였다. 그런 다음, 필터를 건조시켜, 신틸런트 (scintillant)와 혼합하고, 방사성을 측정하였다. 인간 히스타민 H4 수용체를 발현하는 SK-N-MC 또는 COS7 세포를 사용하여, 테스트되는 다양한 농도의 억제제 또는 화합물 존재 하에서 상기 기재된 반응을 배양하여, 3H-리간드 결합을 치환시키는 그의 능력 및 다른 화합물의 결합 친화력을 측정하였다. 3H-히스타민을 이용한 경쟁 결합 연구에 있어서, Y. -C. Cheng and W. H. Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22 (23): 3099-3108): Ki= (IC50)/(1 +([L]/(KD))에 따라서, 실험적으로 결정된 5 nM의 KD 수치 및 5 nM의 리간드 농도를 기준으로 Ki 수치를 측정하였다.
결합 분석법 결과
Figure 112006076921443-pct00074
비만세포 화학주성 분석법
점막 상피에서 비만세포 축적은 잘 알려진 알레르기성 비염 및 천식의 특징이다. 또한, 비만세포의 수는 다수의 염증성 용태에서 증가하는 것으로 알려져 있다. 이들 중 일부는 염증 부위에 대한 비만세포의 화학주성에 기인한 것이다. 특정 약제에 대한 상기 화합주성은 in vitro 상에서 모의화될 수 있다. 포어 크기 8 ㎛의 트랜스웰 (Costar, Cambridge, MA)을 실온에서 2 시간 동안 100 μL의 100 ng/mL 인간 피브로넥틴 (Sigma)으로 코팅하였다. 피브로넥틴을 제거한 다음, 10 μM 히스타민의 존재 하에서 5% BSA가 든 RPMI 600 μL을 하단 챔버에 첨가하였다. 다양한 히스타민 수용체 (HR) 길항제를 테스트하기 위하여, 10 μM 및/또는 1 μM 용액의 테스트 화합물을 상단 및 하단 챔버에 첨가하였다. 비만세포 (2 x 105/웰)를 상단 챔버에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 배양하였다. 트랜스웰을 제거하고, 유식세포 측정기를 사용하여 60초 동안 하단 챔버의 세포를 측정하였다. 그리하여, 히스타민 수용체 (HR) 억제 데이타를 획득하였다.
H 4 발현의 세포-타입 분포
제조자의 사용지침에 따라 RNeasy 키트 (Qiagen, Valencia, CA)를 사용하여 다른 세포로부터 RNA를 분리하였다. RNeasy 키트 (Qiagen, Valencia, CA)를 사용하여 정제된 인간 세포로부터 전체 RNA를 추출하고, 제조자의 사용지침에 따라 RT 반응 키트 (Invitrogen)를 사용하여 cDNA로 역전사시켰다. 인간 H4 수용체-특이적 프라이머 5'- ATGCCAGATACTAATAGCACA 및 5'-CAGTCGGTCAGTATCTTCT를 사용하는 RT-PCR을 통해 H4 수용체 RNA를 검출하였다. H4 수용체에 대해 증폭된 PCR 밴드는 1170 bp이다.
결과
RT-PCR 결과는 H4 수용체가 비만세포, 수지상세포, 호염기구, 및 호산구에서 발현된다는 것을 나타내었다. 이러한 양성 결과는 공개된 문헌과도 일치한다 (예를 들어, 배경기술 섹션에 기재된 Oda et al., Nguyen et al., 및 Morse et a). 영향받은 조직에서 비만세포 및 호산구의 축정은 알레르기성 비염 및 천식의 주된 특징 중 하나이다. H4 수용체 발현이 이러한 세포 타입에서 발견되었으므로, H4 수용체 신호전달은 히스타민에 반응하는 비만세포 및 호산구의 침윤을 매개할 가능성이 있다. 하기 표는 RT-PCR을 통한 H4 발현의 세포-타입 분포를 나타낸 것이다. (+)는 H4 수용체의 존재를 나타내고; (-)는 H4 수용체의 부재를 나타낸 것이다.
종 세포 타입 H4
인간 호산구 +
미성숙 수지상세포 +
성숙 수지상세포 +
비만세포 +
호염기구 +
CD14+ 단핵세포 -
CD4+ T 세포 +
CD8+ T 세포 -
B 세포 -
호중구 -
마우스/(래트) 호산구 +
복막 미만세포 (래트) +
골수유래 비만세포 +
미성숙 수지상세포 +
성숙 수지상세포 +
골수 유래 대식세포 -
복막 대식세포 -
CD4+ T 세포 -
CD8+ T 세포 -
B 세포 -
히스타민 H 4 수용체 길항제에 의한 호산구 모양 변화 억제
알레르기 반응 부위에서 호산구의 축적은 잘 알려진 알레르기성 비염 및 천식의 특징이다. 상기 실시예는 히스타민 H4 수용체 길항제가 히스타민에 반응하는 인간 호산구에서의 모양 변화 반응을 억제할 수 있다는 것을 입증하였다. 모양 변화는 호산구 화학주성보다 앞서는 세포적 특징이다.
방법
피콜 구배 (Ficoll gradient)를 통해 인간 혈액으로부터 인간 과립구를 분리하였다. 실온에서 5 내지 7분 동안 5-10X Qiagen 용해 버퍼로 적혈구를 용해하였다. 과립구를 수득하여 FACS 버퍼로 한 번 세정하였다. 세포를 반응 버퍼에 2 x 106 세포/mL의 밀도로 재현탁하였다. 특이적인 히스타민 수용체 길항제에 의한 억제를 테스트하기 위하여, 90 μL의 세포 서스펜션 (~2 x 105 세포)을 다양한 테스트 화합물 용액 중 어느 하나 10 μM과 배양하였다. 30분 후, 다양한 농도 히스타민 중 어느 하나를 11 μL 첨가하였다. 10분 후, 세포를 얼음으로 옮기고, 얼름으로 냉각시킨 250 μL의 고정-버퍼 (2% 포름알데하이드)로 1분 동안 고정시켰다.
모양 변화는 GAFS (gated autofluoescence forward scatter) 분석법을 이용하여 정량하였다 (S. A. Bryan et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165 (12): 1602-1609).
결과 - 히스타민은 H4 수용체를 통해 호산구 모양 변화를 매개한다
호산구의 모양 변화는 화학주성을 유발하는 세포골격 변화에 기인한 것이므로, 화학주성의 측정기준이다. 하기 표의 데이타는 히스타민이 호산구에서 투여량에 비례하여 모양 변화를 유발한다는 것을 나타내고 있는 것이다. 히스타민 수용체 (HR) 길항제는 모양 변화에 관여하는 히스타민 수용체를 분류하기 위하여 사용되었다. 히스타민 H1 수용체 (디펜하이드라민) 또는 H2 수용체 (라나티딘)에 대해 특이적인 길항제는 히스타민-유도성 모양 변화를 변형시키지 않는다. 그러나, 이중 H3/H4길항제 (티오페르아미드) 및 특이적인 히스타민 H4 수용체 길항제 ((5-클로로-1H-인돌-2-일)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메타논, Ki=5 nM)는 각각 1.5 및 0.27 μM의 IC50으로 히스타민-유발성 호산구 모양 변화를 억제하였다.
배수 변화 (fold change)
히스타민 (μM) 10 1 0.1 0.01 0
HR 길항제 없음 1.34 1.31 1.21 1.01 1.00
10 μM H4 길항제 1.09 1.05 1.05 1.01 1.00
10 μM 티오페르아미드 1.08 1.05 1.01 1.04 1.00
10 μM 디펜하이드라민 1.63 1.50 1.18 1.03 1.00
10 μM 라나티닌 1.64 1.49 1.21 1.04 1.00
히스타민 H 4 수용체 길항제에 의한 호산구 화학주성 억제
알레르기 반응 부위에서 호산구 축적은 잘 알려진 알레르기성 비염 및 천식의 특징이다. 호산구는 표준적인 방법에 따라 인간 혈액으로부터 정제하였다. 화학주성 분석법은 실온에서 2 시간 동안 100 μL의 100 ng/mL 인간 피브로넥틴 (Sigma)으로 코팅된 포어 크기 5 ㎛의 트랜스웰 (Costar, Cambridge, MA)을 사용하여 수행되었다. 피브로넥틴을 제거한 다음, 히스타민 (범위: 1.25 내지 20 M) 존재 하에, 5% BSA가 든 600 μL의 RPMI를 하단 챔버에 첨가하였다. 다양한 히스타민 수용체 길항제를 테스트하기 위하여, 10 μM의 테스트 화합물을 상단 및 하단 챔버에 첨가하였다. 호산구는 상단 챔버에 첨가하고, 히스타민 또는 화학주성 인자는 하단 챔버에 첨가하였다. 플레이트를 37℃에서 3시간 동안 배양하였다. 트랜스웰을 제거하고, 하단 챔버에 있는 세포 수를 유식세포 측정기로 60초 동안 측정하거나, 김자 염색법 (Giemsa staining)으로 정량하였다.
천식 및 알레르기성 비염의 동물 모델에서 H 4 수용체 길항제에 의한 비만세포 화학주성의 억제
동물 모델을 사용하여 비만세포가 알레르기성 염증에 반응하여 축적되고, 이러한 축적은 H4 수용체 길항제에 의해 차단될 수 있다는 결과를 테스트하였다. 본 발명의 화합물을 상기 모델에서 테스트하여 알레르기성 비염 또는 천식에 대한 치료제로서의 그 용도를 입증하였다. 마우스는 0일째 날 및 14일째 날에 오브알부민/백반 (Alum) (0.2 ml Al(OH)3에 든 10 ㎍, 2%)의 복막내 주입을 통해 민감화되었다. 21일째 날 내지 23일째 날에, 마우스를 BS 또는 오브알부민으로 챌린지하고, 마지막 챌린지로부터 24시간 후인 24일째 날 자연사시켰다. 기관 (trachea)의 섹션을 제거하고, 포르말린으로 고정시켰다. 기관의 파라핀 묻침 및 세포 절편 (longitudinal sectioning)을 수행하고, 톨루이딘 블루 (toluidine blue)를 사용하여 비만세포를 염색하였다. 택일적으로, 냉동 절편 (frozen sectioning)을 위하여 기관을 OCT에서 냉동시키고, IgE 염색을 통해 비만세포를 확인하였다. 각 기관 섹션 내의 그 위치에 따라 점막하 또는 상피하로 비만세포를 정량하였다. 알레르기 항원에 대한 노출은 상피하 비만세포의 수를 증가시킬 수 있으며, 이러한 효과는 H4 수용체 길항제에 의해 차단된다.
본 발명의 특징 및 장점은 해당분야의 숙련된 기술을 가진 자에게 명백할 것이다. 요약, 상세한 설명, 배경기술, 실시예, 및 청구범위를 포함하는 본 명세서를 바탕으로, 해당분야의 숙련된 기술을 가진 자는 다양한 조건 및 사용에 대하여 변형 및 개작을 만들 수 있을 것이다. 본 명세서에 기재된 참고문헌은 단순히 참고문헌으로 기재된 것이다. 이러한 다른 구현예는 또한 본 발명의 범위에 존재한다.

Claims (103)

  1. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 그의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 아미드 또는 에스테르:
    Figure 112012014406079-pct00075
    상기 식에 있어서,
    W는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, N 또는 CR9이고;
    X는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, N 또는 CR9이며;
    Y는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, O 또는 CRl0R11이고;
    Z는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, N 또는 CR12이며;
    n는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, 1, 또는 2이고;
    각각의 R1-2는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, -H, -CF3, -C1-6알킬, -C3-6사이클로알킬, 페닐 또는
    Figure 112012014406079-pct00076
    이거나; 또는, R1 및 R2는 탄소 원자와 함께 부착되어
    Figure 112012014406079-pct00077
    또는
    Figure 112012014406079-pct00078
    에서 선택되는 사이클릭 구조 Cyc1을 형성하며, 여기서 상기 사이클릭 구조 Cyc1는 다른 지정된 치환기와는 독립적으로, -C1-3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노, 및 -C1-3알콕시 중에서 선택된 0개, 1개, 또는 2개의 치환기로 치환되며;
    각각의 R3-4 및 R9는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, -H, -C1-6알킬 또는 할로이거나; 또는, R3 및 R4 는 탄소 원자와 함께 부착되어 페닐을 형성하고, 여기서 상기 페닐은 다른 지정된 치환기와는 독립적으로, -C1-3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노, 및 -C1-3알콕시 중에서 선택된 0개, 1개, 또는 2개의 치환기에 의해 치환되며;
    여기서 상기 R1-4에서 페닐, 페네틸, 벤질, 알킬 또는 사이클로알킬 모이어티는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, C1-3알킬, 할로, 하이드록시, 아미노, 및 C1-3알콕시 중에서 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환되고;
    R5는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, -H, -C1-6알킬 또는 하이드록시이며;
    각각의 R6 및 R7는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, -H 또는 -C1-6알킬이며;
    R8는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, -H 또는 -C1-4알킬이고;
    각각의 R10 및 R11는 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, -H 또는 -C1-4알킬이며; 또는 CR10R11는 C=O이며;
    R12는 독립적으로 다른 멤버 및 지정된 치환기와는 독립적으로, -H이고;
    단,
    Y가 O 인 경우, Z는 CRl2이고, R5는 하이드록시 또는 -Cl-4알콕시가 아니고;
    Z가 N인 경우, Y는 CR10R11이며;
    R1 및 R2가 모두 -H이고, Y는 CH2이며, R8는 메틸인 경우, R5는 하이드록시가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, Y는 CR10R11인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Y는 CH2인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Z는 N 또는 CH인 화합물.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, n은 1인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R1 및 R2 중 하나 또는 둘 모두는 할로겐, C1-3 알콕시, C1-3 알킬 및 CF3로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 모노- 또는 디-치환된 페닐 링인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R1 또는 R2 중 오직 하나만이 할로겐, C1-3 알콕시, C1-3 알킬 및 CF3로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 모노-치환된 페닐 링인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R3은 -H, -F, -Cl, 메틸, 또는 에틸인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R3은 -F, -Cl, 또는 메틸인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R3은 -Cl 또는 메틸인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R4는 -H, -F, -Cl, 또는 메틸인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R5는 -H, 메틸, 또는 하이드록시인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R5는 -H인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, R6 및 R7은 하기 기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물:
    a) -H,
    b) 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및
    c) 트리플루오로메틸.
  16. 제1항에 있어서, R6 및 R7은 독립적으로 -H 또는 메틸인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R8은 -H, 메틸, 또는 에틸인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R8은 메틸인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R9는 -H, -F, -Cl, 또는 메틸인 화합물.
  20. 1-(3-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-4-메틸-피페라진;
    1-{3-[3-클로로-4-(4,5-디페닐-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4-메틸-피페라진;
    1-(3-{4-[4,5-비스-(2-클로로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}- 프로필)-4-메틸-피페라진;
    1-(3-{4-[4,5-비스-(4-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-4-메틸-피페라진;
    1-{3-[3-클로로-4-(4,5-디-p-톨릴-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4-메틸-피페라진;
    1-(3-{4-[4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-4-메틸-피페라진;
    1-(3-{4-[4,5-비스-(3-메톡시-페닐)-lH-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시)- 프로필)-4-메틸-피페라진;
    1-(3-{4-[4,5-비스-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-2-플루오로-페녹시}-프로필)-4-메틸-피페라진;
    1-(3-{4-[4,5-비스-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-4-메틸-[1,4]디아제판;
    1-(3-{4-[4,5-비스-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-4-메틸-[1,4]디아제판;
    1-{3-[2-클로로-4-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4-메틸-[1,4]디아제판;
    2-{3-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸;
    2-{2-클로로-4-[3-(4-메틸-[1,4]디아제판-1-일)-프로폭시]-페닐}-4,5,6,7- 테트라하이드로-1H-벤조이미다졸;
    1-메틸-4-{3-[3-메틸-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-피페리딘;
    4-{3-[3-클로로-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-1-메틸-피페리딘;
    4-(3-{3-클로로-4-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘;
    4-(3-{3-클로로-4-[4-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘;
    4-(3-{4-[4-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘;
    4-(3-{3-클로로-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}- 프로필)-1-메틸-피페리딘;
    4-(3-{4-[4,5-비스-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘;
    4-(3-{4-[4,5-비스-(3-메톡시-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-클로로-페녹시}- 프로필)-1-메틸-피페리딘;
    4-(3-{3-클로로-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-p-톨릴-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘;
    2-{2-클로로-4-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조이미다졸;
    4-{3-[3-클로로-4-(4-메틸-5-프로필-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-1-메틸-피페리딘;
    4-{3-[3-클로로-4-(5-에틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-1- 메틸피페리딘;
    1-메틸-4-(2-{3-메틸-4-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-에톡시)-피페리딘;
    5-[4-(3,5-디클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-피리딘;
    5-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-[3-(1-메틸-피페리딘- 4-일)-프로폭시]-피리딘;
    2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-5-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘;
    2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-5-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘;
    2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-5-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1 H- 이미다졸-2-일)-피리딘;
    1-메틸-4-(3-{5-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]- 피리딘-2-일옥시}-프로필)-피페라진;
    1-메틸-4-(3-{5-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]- 피리딘-2-일옥시}-프로필)-피페라진;
    4-(4-{3-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-부틸)-1- 메틸-피페리딘;
    1-메틸-4-{4-[3-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-부틸}-피페리딘;
    2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1 H-이미다졸-2-일)-피리딘;
    2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-4-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸- 페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘;
    4-{3-[4-(5-이소부틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-3-메틸-페녹시]-프로필}-1-메틸-피페리딘;
    4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘;
    4-{3-[3-클로로-4-(5-이소부틸-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-1-메틸-피페리딘;
    1-메틸-4-(4-{3-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-부틸)-피페리딘;
    1-{3-[2-클로로-4-(1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필)-4-메틸-피페라진;
    1-{3-[3-클로로-4-(4,5-디메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4-메틸-피페라진;
    1-{3-[3-클로로-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4-메틸-피페라진;
    1-{3-[2-클로로-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-4-메틸-[1,4]디아제판;
    1-메틸-4-(3-{3-메틸-4-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페리딘;
    4-(3-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘;
    4-(2-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시}- 에톡시)-1-메틸-피페리딘;
    1-(3-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-2-메틸-프로필)-4-메틸-피페라진;
    2-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-6-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘;
    4-메틸-2-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로폭시]-5-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘;
    5-브로모-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-[4-(1-메틸- 피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘;
    2,4-디메틸-1-{3-[4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-피페라진;
    1,2-디메틸-4-{3-[4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-페녹시]-프로필}-피페라진;
    3-클로로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-피리딘;
    1-메틸-4-(4-{4-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘-2-일옥시}-부틸)-[1,4]디아제판;
    5-브로모-2-[4-(l-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-4-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘;
    4-[4-(4-클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일]-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리미딘;
    4-(3-{4-[5-사이클로프로필메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-프로필)-1-메틸-피페리딘;
    1-{4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-3-메틸-페녹시}-3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로판-2-올;
    4-(3-{3-클로로-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-프로필)-피페리딘;
    4-(3-{3-클로로-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-프로필)-1-에틸-피페리딘;
    4-(3-{3-클로로-4-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-페녹시}-프로필)-1-이소프로필-피페리딘;
    1-메틸-4-{3-[4-(4-페닐-5-트리플루오로메틸-1H-이미다졸-2-일)-나프탈렌-1-일옥시]-프로필}-피페리딘;
    1-(4-메틸-피페라진-1-일)-3-{5-[5-메틸-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-1 H-이미다졸-2-일]-피리딘-2-일옥시}-프로판-1-원;
    6-[4-(4-클로로-페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-2-일]-3-플루오로-2-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-피리딘;
    1-메틸-4-(4-{3-메틸-6-[5-메틸-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-2-일]-피리딘-2-일옥시}-부틸)-피페라진;
    1-메틸-4-{3-[4-(5-메틸-4-티오펜-2-일-1H-이미다졸-2-일)-페녹시}-프로필}-피페리딘; 및
    2-{3-[4-(1-메틸-피페리딘-4-일)-부톡시]-페닐}-3H-이미다조[4,5-b]피리딘 중에서 선택된 화합물.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101022728B (zh) * 2004-03-25 2012-08-08 詹森药业有限公司 咪唑化合物
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2007117400A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazol-2-yl pyridines as modulators of the histamine h4 receptor
CA2648036C (en) * 2006-03-31 2012-05-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine h4 receptor
US20090069343A1 (en) * 2006-04-10 2009-03-12 Dunford Paul J Combination Histamine H1R and H4R Antagonist Therapy for Treating Pruritus
EA015344B1 (ru) * 2006-07-11 2011-06-30 Янссен Фармацевтика, Н.В. Бензофуро- и бензотиенопиримидиновые модуляторы гистаминового рецептора н
US7985745B2 (en) 2006-10-02 2011-07-26 Abbott Laboratories Method for pain treatment
CL2008000467A1 (es) 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma
KR101470933B1 (ko) 2007-09-14 2014-12-09 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스타민 ｈ4 수용체의 티에노- 및 푸로-피리미딘 조절제
US8084466B2 (en) * 2007-12-18 2011-12-27 Janssen Pharmaceutica Nv Bicyclic heteroaryl-substituted imidazoles as modulators of the histamine H4 receptor
JP5658661B2 (ja) * 2008-06-12 2015-01-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ 手術後癒着の治療のためのヒスタミンｈ４拮抗物質の使用
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
CN102137857A (zh) * 2008-06-30 2011-07-27 詹森药业有限公司 用于制备苯并咪唑-2-基嘧啶衍生物的方法
US9145396B2 (en) 2008-12-01 2015-09-29 Targacept, Inc. Synthesis and novel salt forms of (R)-5-((E)-2-pyrrolidin-3ylvinyl)pyrimidine
ES2820857T3 (es) * 2008-12-01 2021-04-22 Oyster Point Pharma Inc Síntesis y formas de sal novedosas de (R)-5-((E)-2-pirrolidin-3-ilvinil)pirimidina
EP2201982A1 (en) 2008-12-24 2010-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Histamine H4 receptor antagonists for the treatment of vestibular disorders
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
CZ29723U1 (cs) 2009-08-20 2016-08-30 Yeda Research & Development Company, Ltd. Nízkofrekvenční terapie s glatiramer acetátem
USRE49251E1 (en) 2010-01-04 2022-10-18 Mapi Pharma Ltd. Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
AR080055A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de pirazolo-[5,1-b]-oxazol como antagonistas de los receptores de crf -1
JP5748777B2 (ja) 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
US8546416B2 (en) 2011-05-27 2013-10-01 Novartis Ag 3-spirocyclic piperidine derivatives as ghrelin receptor agonists
AU2013255458A1 (en) 2012-05-03 2014-10-09 Novartis Ag L-malate salt of 2, 7 - diaza - spiro [4.5 ] dec- 7 - yle derivatives and crystalline forms thereof as ghrelin receptor agonists
EP2858647B1 (en) 2012-06-08 2018-05-23 Sensorion H4 receptor inhibitors for treating tinnitus
UY35370A (es) 2013-03-06 2014-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores benzoimidazol-2-il pirimidina del receptor de histamina h4
US10414766B2 (en) * 2015-12-15 2019-09-17 Alembic Pharmaceuticals Limited Polymorph of Riociguat and its process for the preparation
US11167003B2 (en) 2017-03-26 2021-11-09 Mapi Pharma Ltd. Methods for suppressing or alleviating primary or secondary progressive multiple sclerosis (PPMS or SPMS) using sustained release glatiramer depot systems

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004016611A1 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Astrazeneca Ab Use of and some novel imidazopyridines

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4187213A (en) * 1978-01-09 1980-02-05 Eastman Kodak Company Multiheterocyclic ultraviolet stabilizers and their use in organic compositions
FR2665161B1 (fr) * 1990-07-26 1992-11-27 Esteve Labor Dr Nouveaux derives de benzimidazole, leur preparation et leur application en tant que medicaments.
EP0994870A4 (en) * 1997-06-19 2002-10-23 Smithkline Beecham NEW IMIDAZOLE COMPOUNDS SUBSTITUTED BY AN ARYLOXYREST
KR20010100977A (ko) * 1998-11-03 2001-11-14 스타르크, 카르크 치환된 2-페닐벤즈이미다졸, 그의 제조 및 그의 용도
AU8112101A (en) * 2000-08-08 2002-02-18 Ortho Mcneil Pharm Inc Non-imidazole aryloxypiperidines
EP1554272B1 (en) * 2002-08-09 2006-10-25 Eli Lilly And Company Benzimidazoles and benzothiazoles as inhibitors of map kinase
CN1826111A (zh) * 2003-04-10 2006-08-30 阿文尼尔药品公司 用于治疗变应性和过增生性疾病的咪唑衍生物
EP1673348B1 (en) * 2003-09-30 2009-04-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazole compounds
CN101022728B (zh) * 2004-03-25 2012-08-08 詹森药业有限公司 咪唑化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004016611A1 (en) 2002-08-14 2004-02-26 Astrazeneca Ab Use of and some novel imidazopyridines

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