EA015344B1 - Бензофуро- и бензотиенопиримидиновые модуляторы гистаминового рецептора н - Google Patents

Бензофуро- и бензотиенопиримидиновые модуляторы гистаминового рецептора н Download PDF

Info

Publication number
EA015344B1
EA015344B1 EA200970113A EA200970113A EA015344B1 EA 015344 B1 EA015344 B1 EA 015344B1 EA 200970113 A EA200970113 A EA 200970113A EA 200970113 A EA200970113 A EA 200970113A EA 015344 B1 EA015344 B1 EA 015344B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrimidin
ylamine
furo
benzo
chloro
Prior art date
Application number
EA200970113A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200970113A1 (ru
Inventor
Франк Чавез
Майкл П. Кертис
Джеймс П. Эдвардс
Лоран Гомес
Черил А. Грайс
Аарон М. Керни
Брэд М. Савалль
Энн Е. Фитцджералд
Цзин Лю
Неелакандха С. Мани
Original Assignee
Янссен Фармацевтика, Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика, Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика, Н.В.
Publication of EA200970113A1 publication Critical patent/EA200970113A1/ru
Publication of EA015344B1 publication Critical patent/EA015344B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/54—1,3-Diazines; Hydrogenated 1,3-diazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/147—Ortho-condensed systems the condensed system containing one ring with oxygen as ring hetero atom and two rings with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

В изобретении описаны бензофуро- и бензотиенопиримидиновые соединения формулы (I), которые применимы в качестве модуляторов рецептора Hгде Rи Rнезависимо представляют собой Н, Cl, F, Br, метил, этил, метокси, NOили CF; Rпредставляет собой Н, метокси, Cl, F, Br или CF; фрагмент А представляет собой N или CR, где Rпредставляет собой Н или Cl; при условии, что по меньшей мере два заместителя из числа R, R, Rи Rпредставляют собой Н; X представляет собой О или S; -N(R)Rявляется одним из следующих фрагментов:где q представляет собой 0 или 1; R, Rи Rнезависимо представляют собой Н или C-алкил и Rпредставляет собой метил или два заместителя Rсовместно образуют метиленовый или этиленовый мостик; Rпредставляет собой Н или метил; Rпредставляет собой Н; C-алкил, незамещенный или замещенный группами -ОН, -SCHили -NH; аллил или циклопропил; а также фармацевтически их приемлемые соли. Описанные соединения могут применяться в фармацевтических композициях и способах лечения заболеваний, расстройств и болезненных состояний, опосредованных активностью рецептора Н, например аллергии, астмы, аутоиммунных заболеваний и зуда.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к некоторым бензофуро- и бензотиенопиримидиновым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, а также к способам применения этих соединений для лечения заболеваний, расстройств и болезненных состояний, опосредованных активностью гистаминового рецептора Н4.
Предпосылки изобретения
Гистаминовый рецептор Н4 (Н4В) является последним из идентифицированных рецепторов гистамина (для ознакомления с обзорами, см. Рипд-Ееипд, ^.-Р., е! а1., Сигг. Θρίη. 1пуек1. Огидк, 2004, 5(11), 1174-1183; бе Ексй, 1.1.Р., е! а1., Тгепбк Рйагтасо1. 8с1. 2005, 26(9), 462-469). Этот рецептор обнаружен в костном мозге и селезенке, и он экспрессируется на эозинофилах, базофилах, мастоцитах (Ьш, С., е! а1., Мо1. Рйагтасо1. 2001, 59(3), 420-426; Могке, К.Ь., е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 2001, 296(3), 1058-1066; Но£к!га, С.Ь., е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 2003, 305(3), 1212-1221; Ыррей, и., е! а1., 1. 1пуек!. Эегта!о1. 2004, 123(1), 116-123; Уоейппдег, Ό., е! а1., 1ттипйу, 2004, 20(3), 267-277), Т-клетках СЭ8' (СаШпег. Р., е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 2002, 303(1), 300-307), дендритных клетках и человеческих синовиальных клетках, полученных у пациентов с ревматоидным артритом (1кага,У., е! а1., Бю1. Рйагт. Ви11. 2005, 28(10), 2016-2018). Однако экспрессия в нейтрофилах и моноцитах выражена в меньшей степени (Ьшд, Р., е! а1., Вг. 1. Рйагтасо1. 2004, 142(1), 161-171). Экспрессия рецептора, по крайней мере частично, регулируется различными воспалительными стимулами (Соде, Р., е! а1., Вюсйеш. Вюрйук. Век. Соттип. 2001; 284(2), 301-309; Могке, е! а1., 2001), поддерживая мнение, что активация рецептора Н4 влияет на воспалительные реакции. В силу преимущественной экспрессии на иммунокомпетентных клетках рецептор Н4 тесно связан с регуляторными функциями гистамина при иммунном ответе.
Биологическая активность гистамина в контексте иммунологии и аутоиммунных заболеваний тесно связана с аллергическими реакциями и их неблагоприятными последствиями, такими как воспаление. События, которые вызывают воспалительную реакцию, включают физическое раздражение (включая травму), химическое раздражение, инфекцию и проникновение инородного организма. Воспалительная реакция характеризуется болью, повышенной температурой, покраснением, опуханием, понижением функций или комбинацией перечисленных факторов.
Дегрануляция мастоцитов (экзоцитоз) высвобождает гистамин и ведет к воспалительной реакции, которая может первоначально характеризоваться модулированной гистамином реакцией по типу цветения. Широкий спектр иммунологических стимулов (например, аллергены или антитела) и неиммунологических (например, химических) стимулов может вызывать активацию, рекрутинг и дегрануляцию мастоцитов. Активация мастоцитов инициирует аллергическую воспалительную реакцию, которая, в свою очередь, вызывает рекрутинг других эффекторных клеток, что вносит дополнительный вклад в развитие воспалительной реакции. Было показано, что гистамин вызывает хемотаксис мышиных мастоцитов (НоГкВа, е! а1., 2003). Хемотаксис не имеет места при использовании мастоцитов, полученных из Н4 рецептор-нокаутированных мышей. Кроме того, эта реакция блокируется Н4-специфичными антагонистами, но не антагонистами рецепторов Н1, Н2 или Н3 (НоШга, е! а1., 2003; Тйигтопб, В.Ь., е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 2004, 309(1), 404-413). Также была исследована ίη угуо миграция мастоцитов к гистамину и было показано, что она зависима от рецептора Н4 (Тйигтопб, е! а1., 2004). Миграция мастоцитов может играть определенную роль при аллергическом рините и аллергии, если обнаруживается увеличение количества мастоцитов (КпЬу, 1.6., е! а1., Ат. Веу. Векр1г. Όίκ. 1987, 136(2), 379-383; Сптг Е., е! а1., Ат. Веу. Векр1г. Όίκ. 1991, 144(6), 1282-1286; Атт, К., е! а1., Ат. 1. Векр. Сгй. Саге Меб. 2000, 162(6), 2295-2301; Саиугеаи, С.М., е! а1., Ат. 1. Векр. Сгй. Саге Меб. 2000, 161(5), 1473-1478; Какке1, О., е! а1., С11п. Ехр. А11егду, 2001, 31(9), 1432-1440). Кроме того, известно, что в ответ на действие аллергенов происходит перераспределение мастоцитов к эпителиальной выстилке слизистой оболочки носа (Роккепк, №.!, е! а1., С11п. Ехр. А11егду, 1992, 22(7), 701-710; 81а!ег, А., е! а1., 1. Ьагупдок О!о1. 1996, 110, 929-933). Эти результаты показывают, что хемотаксическая реакция мастоцитов опосредуется Н4 гистаминовыми рецепторами.
Было показано, что эозинофилы могут демонстрировать хемотаксис по направлению к гистамину (О'Ве111у, М., е! а1., 1. Весер!. 81дпа1 Тгапкбисбоп, 2002, 22(1-4), 431-448; Виск1апб, К.Р., е! а1., Вг. 1. Рйагтасо1. 2003, 140(6), 1117-1127; Ьтд е! а1., 2004). С применением Н4-селективных лигандов было показано, что индуцированный гистамином хемотаксис эозинофилов опосредуется рецептором Н4 (Виск1апб е! а1., 2003; Ьтд е! а1., 2004). Экспрессия адгезивных молекул СП11Ь/СЭ18 (ЬРА-1) и СЭ54 (1САМ-1) на клеточной поверхности эозинофилов возрастает после обработки гистамином (Ьшд е! а1., 2004). Это увеличение блокируется антагонистами рецептора Н4, но не антагонистами рецепторов Н1, Н2 или Н3.
Кроме того, рецептор Н4В играет определенную роль в деятельности дендритных клеток и Т-клеток. В человеческих дендритных клетках, полученных из моноцитов, раздражение Н4В подавляет выработку 1Ь-12р70 и является движущей силой опосредованного гистамином хемотаксиса (СШ/тег, В., е! а1., 1. 1ттипо1. 2005, 174(9), 5224-5232). Также сообщалось об определенной роли рецептора Н4 в деятельности СЭ8' Т-клеток. 6ап!пег и соавторы (2002) показали, что оба рецептора Н4 и Н2 регулируют индуцированное гистамином высвобождение 1Ь-16 из человеческих СЭ8' Т-клеток. 1Ь-16 обнаружен в бронхоальвеолярной жидкости больных астмой, подвергшихся действию аллергена или гистамина
- 1 015344 (МакЫкап, ν.Μ., е! а1., 1. А11егду С1ш. 1ттипо1. 1998, 101 (6, рай 1), 786-792; Кгид, Ν., е! а1., Ат. 1. Кекр. Сгй. Саге Меб. 2000, 162(1), 105-111), и его считают важным для миграции клеток СЭ4'. Активность рецептора в клетках этих типов указывает на его важную роль в адаптивных иммунных ответах, например тех, которые проявляются при аутоиммунных заболеваниях.
Ιη νίνο антагонисты рецептора Н4 проявляли способность блокировать нейтрофилию в моделях зимозан-индуцированного перитонита или плеврита (Такекййа, К., е! а1., 1. Рйаттаео1. Ехр. Тйет. 2003, 307(3), 1072-1078; Тйиттопб, е! а1., 2004). Кроме того, антагонисты рецептора Н4 проявляют активность в широко применяемой и хорошо охарактеризованной модели колита ^атда, С., е! а1., Еиг. 1. Рйаттаео1. 2005, 522(1-3), 130-138). Эти результаты подтверждают вывод о том, что антагонисты рецептора Н4 обладают противовоспалительной эффективностью ίη νί\Ό.
Другая физиологическая роль гистамина заключается в том, что он является медиатором зуда, и антагонисты рецептора Ηι неполностью эффективны при его клиническом лечении. В последнее время выяснилось, что рецептор Н4 также вовлечен в вызванную гистамином чесотку у мышей (Ве11, 1.К., е! а1., Вг. 1. Рйаттаео1. 2004, 142(2), 374-380). Воздействие гистамина могло быть блокировано антагонистами Н4. Эти результаты подтверждают гипотезу о том, что рецептор Н4 вовлечен в зуд, вызванный гистамином, и что, следовательно, антагонисты рецептора Н4 обладают позитивным действием при лечении зуда.
Модулирование рецепторов Н4 регулирует выделение медиаторов воспаления и ингибирует рекрутинг лейкоцитов, обеспечивая тем самым возможность профилактики и/или лечения заболеваний и состояний, опосредованных Н4, включая неблагоприятные последствия аллергических реакций, например воспаление.
Соединения по настоящему изобретению обладают модулирующими свойствами в отношении рецептора Н4;
способностью ингибировать рекрутинг лейкоцитов;
противовоспалительными свойствами.
Примеры руководств по тематике воспаления включают:
1) ОаШп, II.; Бпубегтап, К., 1пГ1атта1юп: Ваис Рппар1ек апб Сйшса1 Согге1а!ек, 3гб еб.; Ырртеой ХУПйатк & ХУПкшк: РЫ1абе1рЫа, 1999;
2) БитЦио^'а, V., е! а1., 1пГ1атта!юп апб Ρеνе^. Ра!йорйукю1оду Ргтар1ек оГ Э1кеакек (Тех!Ьоок Гог Меб1са1 Б!ибеп!к); Асабетк Ргекк: Νονν Уогк, 1995;
3) Сес11; е! а1. Тех!Ьоок оГ Мебюше, 18Л еб.; У.В. Баипбегк Со., 1988;
4) Б!ебтап'к Меб1са1 Эюбопагу.
Описание известного уровня техники и обзорные материалы по воспалению и состояниями, связанными с воспалением, могут быть найдены, например, в следующих статьях: №1йап, С., Уинге, 2002, 420(6917), 846-852; Тгасеу, К.1, №!ите, 2002, 420(6917), 853-859; Соиккепк, Ь.М., е! а1., №!ите, 2002, 420(6917), 860-867; ЫЬЬу, Р., Уинге, 2002, 420, 868-874; Вепок!, С., е! а1., Уинге, 2002, 420(6917), 875-878; Уетег, Н.Ь., е! а1., Уинге, 2002, 420(6917), 879-884; Сойеп, 1., Уинге, 2002, 420(6917), 885-891; Б!етЬет§, Ό., Уинге Меб. 2002, 8(11), 1211-1217.
Таким образом, низкомолекулярные модуляторы гистаминового рецептора Н4 по настоящему изобретению регулируют выделение медиаторов воспаления и ингибируют рекрутинг лейкоцитов и могут быть применимы при лечении воспалений различной этиологии, включая следующие состояния и заболевания: воспалительные расстройства, аллергические расстройства, дерматологические расстройства, аутоиммунные заболевания, лимфатические расстройства, зуд и расстройства, связанные с иммунодефицитом. Заболевания, расстройства и медицинские состояния, которые опосредуются активностью гистаминового рецептора Н4, включают расстройства, указанные в настоящем изобретении.
Конденсированные пиримидиновые соединения были описаны в патентах США № ИБ 3706747 и иБ 3755583, опубликованных заявках на патент США № ИБ2005/0153989 и ИБ 2006/0111416, опубликованной международной заявке на патент XVО 2005/042500, опубликованной международной заявке на патент УО 2006/050965 и 1Р 06220059. Однако сохраняется потребность в мощных модуляторах гистаминового рецептора Н4 с желаемыми фармацевтическими свойствами. Некоторые бензофуро- и бензотиенопиримидиновые производные, как было обнаружено в контексте настоящего изобретения, обладают способностью модулировать действие гистаминового рецептора Н4.
- 2 015344
Сущность изобретения
В одном из аспектов настоящее изобретение относится к химическим соединениям, выбранным из числа соединений следующей формулы (I):
(I) где каждый из заместителей В1 и В2 независимо представляет собой Н, С1, Р, Вг, метил, этил, метокси, ΝΟ2 или СР3;
В5 представляет собой Н, метокси, С1, Р, Вг или СР3;
фрагмент А представляет собой N или СВа;
где Ва представляет собой Н или С1;
при условии, что по меньшей мере два заместителя из числа В1, В2, В5 и Ва представляют собой Н;
X представляет собой О или 8;
-^В3)В4 является одним из следующих фрагментов:
где с.| представляет собой 0 или 1;
заместители В3 и В4 образуют единый фрагмент или являются отдельными заместителями в зависимости от структуры каждого из указанных фрагментов;
каждый из заместителей Вь, Вс и В4 независимо представляет собой Н или С1-3-алкил;
каждый из заместителей Ве представляет собой метил или два заместителя Ве совместно образуют метиленовый или этиленовый мостик;
В6 представляет собой Н или метил;
В7 представляет собой Н; С1-4-алкил, не замещенный или замещенный группами -ОН, -8СН3 или ΝΗ2; аллил или циклопропил;
а также фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов формулы (I).
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение, выбранное из тех соединений, которые описаны или приведены ниже в подробном описании изобретения.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, каждая из которых включает эффективное количество по меньшей мере одного из химических соединений, выбранных из числа соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов формулы (I).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно включать фармацевтически приемлемый наполнитель.
- 3 015344
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ лечения субъекта, у которого обнаружено или который страдает от заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредованного активностью гистаминового рецептора Н4, включающий введение субъекту при необходимости такого лечения эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, выбранного из числа соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I), фармацевтически приемлемых пролекарств соединений формулы (I) и фармацевтически активных метаболитов соединений формулы (I).
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления способа по настоящему изобретению заболевание, расстройство или медицинское состояние представляет собой воспаление. В настоящем описании термин воспаление относится к реакции, которая развивается вследствие выделения гистамина, которое, в свою очередь, вызвано действием по меньшей мере одного стимула. Примерами таких стимулов являются иммунологические стимулы и не иммунологические стимулы.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ модулирования активности гистаминового рецептора Н4, включающий действие на гистаминовый рецептор Н4 эффективного количества по меньшей мере одного химического соединения, выбранного из числа соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I).
Цель настоящего изобретения заключается в преодолении или улучшении по меньшей мере одного из недостатков обычных методик и/или известного уровня техники или в обеспечении применимой альтернативы способам известного уровня техники.
Дополнительные варианты осуществления, отличительные особенности и преимущества настоящего изобретения должны быть ясны из следующего далее подробного описания и в результате практической реализации настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения и предпочтительных вариантов его осуществления
Для лаконичности изложения содержание публикаций, в том числе патентов, упоминаемых в данном описании, включено в описание в качестве ссылок.
В настоящем описании термины включающий и содержащий применяются в их открытом, не ограничивающем смысле.
Термин алкил относится к алкильной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода. Примеры алкильных групп включают метил (Ме, который также может быть отображен структурно символом /), этил (Εΐ), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, третбутил (ΐ-Ви), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, а также группы, которые согласно обычным знаниям в данной области техники и изложенному в настоящем изобретении определению могли бы рассматриваться в качестве эквивалентов любого из приведенных выше примеров.
Термин циклоалкил относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому, конденсированному полициклическому или спирополициклическому карбоциклу, включающему от 3 до 12 циклических атомов на карбоцикл. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие структуры в форме соответствующим образом связанных фрагментов:
>. □. о. О. О. О. о. О, О. О. со, СО. СО. Со, СО,со. ОО. 0О,п>.О>. /Ъ7. ζί? и /Ъ.
Термин гетероциклоалкил относится к моноциклической или конденсированной, мостиковой или спирополициклической структуре, которая является насыщенной или частично насыщенной и включает от 3 до 12 циклических атомов на цикл, выбранных из атомов углерода, и до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Циклическая структура может необязательно содержать до двух оксогрупп у атомов углерода или серы, являющихся членами цикла.
- 4 015344
Иллюстративные структуры в форме соответствующим образом связанных фрагментов включают
Термин гетероарил относится к моноциклическим, конденсированным бициклическим или конденсированным полициклическим ароматическим гетероциклам (циклическим структурам, включающим циклические атомы, выбранные из атомов углерода, и до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы), включающим от 3 до 12 циклических атомов на гетероцикл. Иллюстративные примеры гетероарильных групп включают следующие структуры в форме соответствующим образом связанных фрагментов:
Специалисты в данной области техники должны понять, что перечисленные или показанные выше примеры гетероарильных, циклоалкильных или гетероциклоалкильных групп не являются исчерпывающими и что также могут быть выбраны дополнительные фрагменты, находящиеся в рамках определенных таким образом терминов.
Термин галоген означает хлор, фтор, бром или йод.
Термин гало относится к фрагменту, замещенному хлором, фтором, бромом или йодом.
Термин замещенный означает, что указанная группа или фрагмент несет один или несколько заместителей.
Термин незамещенный означает, что указанная группа не несет заместителей.
Термин необязательно замещенный означает, что указанная группа является незамещенной или замещена одним или несколькими заместителями.
Если термин замещенный используется для описания структурной системы, имеется в виду, что замещение может происходить по любому положению системы, разрешенному с точки зрения валентности.
Имеется в виду, что любая формула, приведенная в настоящем описании, отображает соединения, имеющие структуры, изображенные структурной формулой, а также их определенные варианты или формы. В частности, соединения любой из приведенных в описании формул могут иметь асимметрические центры и, следовательно, существовать в различных энантиомерных формах. Все оптические изомеры и стереоизомеры соединений, отображенные общей формулой, а также их смеси считаются входящими в число соединений данной формулы. Таким образом, имеется в виду, что любая формула, приведенная в изобретении, отображает рацемат, одну или несколько энантиомерных форм, одну или несколько диастереомерных форм, одну или несколько атропоизомерных форм, а также их смеси. Кроме того, некоторые структуры могут существовать в виде геометрических изомеров (т.е. цис- или трансизомеров), в виде таутомеров или в виде атропоизомеров. Дополнительно, имеется в виду, что любая приведенная в изобретении форма отображает гидраты, сольваты и полиморфы таких соединений и их смеси.
- 5 015344
Для достижения более сжатого описания некоторые из количественных выражений, данных в настоящем описании, не квалифицируются термином примерно. Следует понимать, что независимо от того, применяется ли явно термин примерно или нет, имеется в виду, что каждая количественная величина, приведенная в настоящем описании, относится к фактически приведенному значению, а также имеется в виду, что она относится к приближению к этой данной величине, которое может обоснованно подразумеваться на основании обычных знаний в данной области техники, включая эквиваленты и приближения, связанные с экспериментальными условиями и/или условиями измерения этой данной величины. Во всех случаях, когда выход реакции приведен в виде процентной величины, этот выход относится к массе соединения, для которого этот выход приведен, по отношению к максимально возможному количеству этого же соединения, которое могло бы быть получено в особых стехиометрических условиях. Концентрации, которые даны в виде процентных соотношений, относятся к массовым соотношениям, если не указано иначе.
В настоящем изобретении упоминание химического соединения означает упоминание любого из следующих: (а) фактически указанной формы такого химического соединения и (Ь) любой из форм такого химического соединения в среде, в которой это соединение рассматривается при его упоминании. Например, упоминание в настоящем описании такого соединения, как К.-СООН, охватывает упоминания любой из таких форм, как, например, К-СООН(та), К-СООН(раств) и К-СОО-(раств). В этом примере обозначение Я-СООН(тв) относится к твердому соединению, которое могло бы, например, входить в состав таблеток или некоторых других твердых фармацевтических композиций или препаратов; обозначение В-СООН(раств) относится к недиссоциированной форме соединения в растворителе и обозначение В-СОО-(раств) относится к диссоциированной форме соединения в растворителе, например диссоциированной форме соединения в водной среде, откуда бы не появилась такая диссоциированная форма - из кислоты К.-СООН, из ее соли или любого другого соединения, которое образует К.-СОО- при диссоциации в рассматриваемой среде. В другом примере выражение типа подвергая данное соединение действию соединения формулы К.-СООН относится к действию на данное соединение формы или форм соединения К.-СООН, которая существует или которые существуют в среде, в которой такое действие имеет место. В этом случае, если данное соединение находится, например, в водной среде, имеется в виду, что соединение К.-СООН находится в той же самой среде и, следовательно, данное соединение подвергается действию таких частиц, как В-СООН(водн) и/или В-СОО-(водн), где подстрочный индекс (водн.) означает водный в соответствии с обычным смыслом этого термина в химии и биохимии. В данных номенклатурных примерах была выбрана функциональная группа карбоновой кислоты; однако этот выбор не подразумевает ограничения, а является лишь иллюстрацией.
Следует понимать, что аналогичные примеры могут быть приведены для других функциональных групп, включая, но не ограничиваясь перечисленным, гидроксильные группы, основные азотсодержащие фрагменты, как, например, фрагменты аминов, и любые другие группы, которые взаимодействуют или претерпевают известные превращения в среде, которая содержит данное соединение. Такие взаимодействия и превращения включают, не ограничиваясь перечисленным, диссоциацию, ассоциацию, таутомерию, сольволиз, в том числе гидролиз, сольватацию, включая гидратацию, протонирование и депротонирование. В настоящем описании не приведены дополнительные примеры из этой области, так как эти взаимодействия и превращения в данной среде хорошо известны любому рядовому специалисту в данной области техники.
Предполагается также, что любая из приведенных в описании формул в равной степени представляет как не меченые, так и изотопно-меченые формы соединений. Изотопно-меченые соединения имеют структуры, отображенные формулами, приведенными в настоящем описании, за исключением того, что один или несколько атомов заменены атомами, имеющими выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как 2Н, 3Н, ПС, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 358, 18Е, 36С1, 1251 соответственно. Такие изотопно-меченые соединения применимы в исследованиях метаболизма (предпочтительно с применением 14С), исследованиях кинетики реакций (с применением, например, 2Н или 3Н), методиках обнаружения или визуализации изображений [таких как позитронная эмиссионная томография (РЕТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (8РЕСТ)], включая анализ распределения лекарственных препаратов или субстратов по тканям, или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, соединение, меченное 18Е или 11С, может быть особенно предпочтительно для РЕТ или 8РЕСТ исследований. Далее, замещение более тяжелыми изотопами, например дейтерием (т. е. 2Н), может дать определенные терапевтические преимущества, являющиеся следствием большей метаболической стабильности, например увеличенного времени полужизни ίη νίνο, или меньших требований к дозировкам. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению и их пролекарства в основном могут быть получены путем осуществления методик, раскрытых в схемах или примерах и синтезах, описанных ниже по тексту, путем замены обычных реагентов легко доступными изотопно-мечеными реагентами.
- 6 015344
При упоминании любой приведенной в описании формулы не имеется в виду, что выбор конкретного фрагмента из списка возможных заместителей для указанного переменного фрагмента не предполагает тот же самый выбор заместителей для других переменных фрагментов, встречающихся в других частях молекулы. Другими словами, если переменный заместитель встречается в структуре более одного раза, выбор заместителей из приведенного списка является независимым от выбора заместителей для того же самого переменного фрагмента в других частях структуры, если не оговорено иное.
В качестве первого примера по терминологии заместителей, если заместитель 81 пример представляет собой один из заместителей 81 и 82 и заместитель 82 пример представляет собой один из заместителей 83 и 84, то эти отнесения соответствуют вариантам осуществления настоящего изобретения, соответствующим следующим альтернативам: 81 пример представляет собой 81 и 82 пример представляет собой 83; 81 пример представляет собой 81 и 82 пример представляет собой 84; 81 пример представляет собой 82 и 82 пример представляет собой 83; 81 пример представляет собой 82 и 82 пример представляет собой 84; а также эквивалентам каждой из таких альтернатив. Соответственно более короткое высказывание 81 пример представляет собой один из заместителей 81 и 82 и 82 пример представляет собой один из заместителей 83 и 84 используется в настоящем описании с целью краткости изложения, но не в порядке ограничения. Имеется в виду, что приведенный выше первый пример по терминологии заместителей, который описан в общих терминах, призван иллюстрировать различное отнесение заместителей, описанное в настоящем изобретении. Предыдущее правило, данное в настоящем изобретении для заместителей, распространяется, в случае его применимости, на такие элементы, как К.1-7, А, X, К.'1-3 и с.|. а также на любые другие общие символы заместителей, использованные в настоящем описании.
Кроме того, если для каждого элемента или заместителя дано более чем одно отнесение, варианты осуществления настоящего изобретения включают различные группировки, которые могут быть получены из приведенных отнесений, взятых независимо, а также их эквиваленты.
В качестве второго примера по терминологии заместителей, если в описании указано, что заместитель 8 пример представляет собой один из заместителей 81, 82 и 83, этот перечень относится к вариантам осуществления настоящего изобретения, для которых 8 пример представляет собой заместитель 81; 8 пример представляет собой заместитель 82; 8 пример представляет собой заместитель 83; 8 пример представляет собой один из заместителей 81 и 82; 8 пример представляет собой один из заместителей 81 и 83; 8 пример представляет собой один из заместителей 82 и 83; 8 пример представляет собой один из заместителей 81, 82 и 83 и 8 пример представляет собой любой эквивалент каждой из этих альтернатив. Соответственно более короткое высказывание 8 пример представляет собой один из заместителей 8Ь 82 и 83 применяется в настоящем описании с целью краткости изложения, а не в порядке ограничения. Имеется в виду, что приведенный выше второй пример по терминологии заместителей, который описан в общих терминах, призван иллюстрировать различное отнесение заместителей, описанное в настоящем изобретении. Предыдущее правило, данное в настоящем изобретении для заместителей, распространяется, в случае его применимости, на такие элементы, как К1-7, А, X, Ка-е и ц, а также на любые другие общие символы заместителей, использованные в настоящем описании.
Имеется в виду, что обозначение С^, где _)>ί, в случае применения в настоящем изобретении к классу заместителей, относится к вариантам осуществления настоящего изобретения, в которых независимо реализуется любое и каждое число атомов углерода в заместителе от ί до р включая ί и _). В качестве примера термин С1-3 независимо относится к вариантам осуществления, в которых имеется один атом углерода (С1), вариантам осуществления, в которых имеется два атома углерода (С2), и вариантам осуществления, в которых имеется три атома углерода (С3).
Термин Сп-т алкил относится к алифатической цепи, линейной или разветвленной, с общим числом N входящих в него атомов углерода, удовлетворяющим условию п<И<т, где т>п.
Имеется в виду, что упоминание в настоящем описании любого двойного заместителя охватывает различные возможности присоединения, если существует более чем одна такая возможность. Например, упоминание двойного заместителя -А-В-, где АхВ, относится в настоящем описании к такому двойному заместителю, в котором фрагмент А присоединен к первому замещенному элементу и фрагмент В присоединен ко второму замещенному элементу, и, кроме того, относится к такому двойному заместителю, в котором А присоединен ко второму замещенному элементу и В присоединен к первому замещенному элементу.
В соответствии с предшествующим интерпретирующим рассмотрением отнесения заместителей и номенклатуры подразумевается, что явное упоминание в настоящем описании множества химических структур подразумевает, если это имеет химический смысл и если не указано иное, независимое указание на варианты осуществления, входящие в это множество, и указание на все без исключения возможные варианты осуществления подгрупп множества, на которое дана ссылка.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) К1 представляет собой Н, метокси, С1, Вг, Р или СЕз.
В некоторых вариантах осуществления К2 представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления К5 представляет собой Н или СР3.
- 7 015344
В некоторых вариантах осуществления А представляет собой Ν.
В других вариантах осуществления А представляет собой СВа.
В некоторых вариантах осуществления Ва представляет собой Н.
В некоторых вариантах осуществления X представляет собой О.
В других вариантах осуществления X представляет собой 8.
В некоторых вариантах осуществления -Ν(Β3)Κ4 представляет собой
где с.| означает 0 и ВЬ и Вс соответствуют данным ранее определениям. В других вариантах осуществления -Ν(Β3)Κ4 представляет собой
-ί-Ν ΙΜ-Κΰ где В4 соответствует данным ранее определениям.
В других вариантах осуществления -Ν(Κ3)Κ4 представляет собой где В4 соответствует данным ранее определениям.
В еще одной группе вариантов осуществления -Ν(Κ3)Κ4 представляет собой
ИЛИ
где В4 соответствует данным ранее определениям.
В еще одной группе вариантов осуществления -Ν(Κ3)Κ4 представляет собой
где ВЬ, Вс и В4 соответствуют данным выше определениям.
В еще одной группе вариантов осуществления -Ν(Κ3)Κ4 представляет собой где ВЬ, Вс и В4 соответствуют данным выше определениям.
В еще одной группе вариантов осуществления -Ν(Κ3)Κ4 представляет собой
где с.|. ВЬ, Вс и В4 соответствуют данным выше определениям.
В еще одной группе вариантов осуществления -Ν(Κ3)Κ4 представляет собой
или где с.| и В4 соответствуют данным выше определениям.
В некоторых вариантах осуществления каждый из заместителей ВЬ, Вс и В4 независимо представляет собой Н или метил.
В некоторых вариантах осуществления В7 представляет собой Н.
В других вариантах осуществления В7 представляет собой метил, 2-гидроксиэтил,
2-метансульфанилэтил или 2-аминоэтил.
Кроме того, настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных формулой (I), предпочтительно описанных выше соединений и конкретных соединений, приведенных в настоящем изобретении в качестве примеров, а также способы лечения с применением таких солей.
Имеется в виду, что фармацевтически приемлемая соль означает соль свободной кислоты или основания соединения, представленного формулой (I), которая является нетоксичной, биологически переносимой или подходящей по другим биологическим параметрам для введения субъекту. Для получения общей информации см. 8.М.Вегде, е! а1. Рйагтасеибса1 8а118, 1. Рйагт. 8ск, 1977, 66:1-19 и Нал4Ьоок о£ Ркагтасеибса1 8а1!5, Ргорегйек, 8е1есбоп ап4 Ике, 81ак ап4 ХУетцЦй Е4к., \УПеу-УСН ап4 УНСА, 2ипск, 2002. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются такие соли, которые обладают фармакологической эффективностью и подходят для контакта с тканями пациентов без неприемле
- 8 015344 мой токсичности, раздражения или аллергической реакции. Соединение формулы (I) может включать в основном кислотные группы, в основном основные группы или оба типа функциональных групп и соответственно может взаимодействовать с рядом неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с получением фармацевтически приемлемых солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, моногидрофосфаты, дигидрофосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацинаты, фумараты, малеаты, бутин1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлорбензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, ксилолсульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, γ-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты, метансульфонаты, пропансульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты и манделаты.
Если соединение формулы (I) содержит основный атом азота, желаемую фармацевтически приемлемую соль можно получить любым подходящим способом, известным в технике, например обработкой свободного основания неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфамовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и т.п.; а также органическими кислотами, такими как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изетионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриловая кислота; кислотами, являющимися производными пиранозидов, такими как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота; альфа-гидрокси кислотами, такими как миндальная кислота, лимонная кислота или винная кислота; аминокислотами, такими как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота; ароматическими кислотами, такими как бензойная кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, нафтойная кислота или коричная кислота, сульфоновыми кислотами, такими как лаурилсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, а также совместимыми смесями кислот, например, такими, которые приведены в примерах настоящего описания, а также любыми другими кислотами и их смесями, которые считаются эквивалентами или приемлемыми заместителями перечисленных кислот в свете обычного уровня знаний в данной области.
Если соединение формулы (I) представляет собой кислоту, например карбоновую кислоту или сульфоновую кислоту, желаемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена любым подходящим способом, например обработкой свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла, гидроксид щелочно-земельного металла, любая совместимая смесь оснований, например, такая, которая приведена в примерах настоящего изобретения, а также любое другое основание или их смесь, которая считается эквивалентом или приемлемым заместителем перечисленных оснований в свете обычного уровня знаний в данной области. Иллюстративные примеры подходящих солей включают органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, карбонатов, бикарбонатов, первичных, вторичных и третичных аминов, а также циклических аминов, таких как бензиламин, пирролидины, пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, являющиеся производными натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтически приемлемым пролекарствам соединений формулы (I) и способам лечения, в которых применяются такие фармацевтически приемлемые пролекарства. Термин пролекарство означает предшественника намеченого соединения, который после введения субъекту превращается в намеченое соединение в результате химических или физиологических процессов ίη νίνο, таких как сольволиз или ферментное расщепление, или в физиологических условиях (например, пролекарство при попадании в среду с физиологическим рН превращается в соединение формулы (I)). Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой пролекарство, являющееся нетоксичным, биологически переносимым и, иными словами, подходящим с биологической точки зрения для введения субъекту. Иллюстративные методики выбора и получения подходящих пролекарств описаны, например, в Оебдп о£ Ртобгидк, еб. Н. Випбдаагб, Ейс^зсг. 1985.
Примеры пролекарств включают соединения, содержащие аминокислотные остатки или полипептидные цепи из двух или более (например, двух, трех или четырех) аминокислотных остатков, ковалентно связанных амидной или сложноэфирной связью, со свободными амино-, гидрокси- или карбоксильными группами соединений формулы (I). Примеры аминокислотных остатков включают 20 природных аминокислот, обычно обозначаемых трехбуквенными символами, а также 4-гидроксипролин, гидроксилизин, десмозин, изодесмозин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминомасляную кислоту, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, орнитин и метионин сульфон.
- 9 015344
Могут быть получены другие типы пролекарств, например, путем получения производных свободных карбоксильных групп соединений формулы (I), таких как амиды или сложные алкилсодержащие эфиры. Примеры амидов включают соединения, полученные из аммиака, первичных С1-б-алкиламинов и вторичных ди(С1-б-алкил)аминов. Вторичные амины включают 5- или б-членные гетероциклоалкильные или гетероарильные циклические фрагменты. В число примеров амидов входят амиды, полученные из аммиака, С1-3-алкил первичных аминов и ди(С1-2-алкил)аминов. Примеры сложных эфиров по настоящему изобретению включают эфиры, содержащие С1-7-алкил, С5-7-циклоалкил, фенил и фенил(С1-б-алкил). Предпочтительные сложные эфиры включают метиловые эфиры. Пролекарства могут быть получены также за счет образования производных свободных гидроксильных групп с применением групп, в число которых входят гемисукцинаты, эфиры фосфорной кислоты, диметиламиноацетаты и фосфорилоксиметилоксикарбонилы, согласно методикам, изложенным в Абу. Эгид ЭеКуегу Неу. 199б, 19, 115.
Карбаматные производные гидрокси- и аминогрупп также могут давать пролекарства. Кроме того, пролекарствами могут являться производные карбонатов, сложные эфиры сульфоновой кислоты и сложные эфиры серной кислоты, полученные с участием гидроксигрупп молекулы. Для образования пролекарств также применимо получение таких производных гидроксигрупп, как (ацилокси)метиловые и (ацилокси)этиловые простые эфиры, где ацильная группа может быть превращена в сложный алкиловый эфир, необязательно замещенный одной или несколькими эфирными группами, аминогруппами или карбоксигруппами, или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, который описан выше. Пролекарства этого типа могут быть получены, как описано в 1. Меб. Сйеш. 199б, 39, 10. Свободные аминогруппы также могут быть превращены в амиды, сульфонамиды или фосфонамиды. Все эти структурные фрагменты пролекарств могут включать различные группы, в том числе функциональные группы простых эфиров, аминов и карбоновых кислот.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтически активным метаболитам соединений формулы (I) и применению этих метаболитов в способах по настоящему изобретению. Термин фармацевтически активные метаболиты означает фармакологически активный продукт метаболизма в организме соединения формулы (I) или его соли. Пролекарства и активные метаболиты соединений могут быть выявлены с применением обычных методик, известных или имеющихся в технике. См., например, Вейойш, е! а1., 1. Меб. Сйеш. 1997, 40, 2011-201б; Зйаи, е! а1., 1. Рйагш. δα. 1997, 8б(7), 7б5-7б7; Вадкйа^е, Эгид Эеу. Нек. 1995, 34, 220-230; Вобог, Αάν. Эгид Нек. 1984, 13, 224-331; Виибдаагб, Эекщп о£ Ргобгидк (Е1кеу1ег Ргекк, 1985) и Ьагкеи, Эе81дп апб Аррйсабоп о£ Ргобгидк, Эгид Эе81дп апб Эеуе1ортеп1 (Кгодкдаагб-Ьагкеп, е! а1., ебк., Напгооб Асабетк РиЬНкйегк, 1991).
Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые пролекарства и фармацевтически активные метаболиты (совместно именуемые действующие средства) по настоящему изобретению применимы в качестве модуляторов гистаминовых рецепторов Н4 в способах по настоящему изобретению. Эти действующие средства могут применяться в способах по настоящему изобретению для лечения или профилактики медицинских состояний, заболеваний или расстройств, опосредованных модулированием гистаминового рецептора Н4, например, раскрытых в настоящем изобретении. Имеется в виду, что симптомы болезненных состояний включены в формулировку медицинские состояния, расстройства или заболевания.
Соответственно, настоящее изобретение относится к способам применения описанных в настоящем изобретении действующих средств для лечения субъектов, у которых выявлено или которые страдают от заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью гистаминового рецептора Н4, например воспаления. Таким образом, действующие средства по настоящему изобретению могут применяться в качестве противовоспалительных средств.
В некоторых вариантах осуществления действующее средство по настоящему изобретению вводят с целью лечения воспаления. Воспаление может быть связано с различными заболеваниями, расстройствами или состояниями, такими как воспалительные расстройства, аллергические расстройства, дерматологические расстройства, аутоиммунные заболевания, лимфатические расстройства и расстройства, связанные с иммунной недостаточностью, включая более конкретные состояния и заболевания, приведенные ниже. С точки зрения начала и развития воспаления воспалительные заболевания или заболевания или состояния, опосредованные воспалением, включают, не ограничиваясь перечисленным, острое воспаление, аллергическое воспаление и хроническое воспаление.
Иллюстративные типы воспаления, которые могут подвергаться лечению с применением средства, модулирующего гистаминовый рецептор Н4 по настоящему изобретению, включают воспаление, являющееся следствием любого из многих состояний, таких как аллергия, астма, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), атеросклероз, ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника (включая колит, болезнь Крона и язвенный колит), псориаз, чесотка, зудящая кожа, атопический дерматит, аллергическая сыпь (крапивница), воспаление глаз (например, послеоперационное воспаление глаз), конъюнктивит, сухость глаз, носовые полипы, аллергический ринит, зуд в носу, склеродермия, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, иммунно-опосредованный сахарный диабет (известный также как диабет типа I) и волчанка, которая характеризуется избыточным или продолжительным воспалением на некоторых стадиях заболевания. Другие аутоиммунные заболевания, ко
- 10 015344 торые ведут к воспалению, включают тяжелую псевдопаралитическую миастению, аутоиммунные невропатии, такие как синдром Гийена-Барре, аутоиммунный увеит, аутоиммунную гемолитическую анемию, злокачественную анемию, аутоиммунную тромбоцитопению, темпоральный артериит, антифосфолипидный синдром, васкулит, такой как гранулематоз Вегенера, болезнь Бехчета, герпетиформный дерматит, обыкновенную пузырчатку, витилиго, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный гепатит, аутоиммунные оофорит и орхит, аутоиммунные заболевания надпочечников, полимиозит, дерматомиозит, спондилоартропатии, такие как анкилозирующий спондилит и синдром Шегрена.
Чесотка, которую можно лечить средством, модулирующим гистаминовый рецептор Н4 по настоящему изобретению, включает те виды чесотки, которые являются симптомом кожных аллергических заболеваний (таких как атопический дерматит и крапивница), а также других метаболических расстройств (таких как хроническая почечная недостаточность, застой желчи в печени и сахарный диабет).
В других вариантах осуществления действующее средство по настоящему изобретению вводят для лечения аллергии, астмы, аутоиммунных заболеваний или чесотки.
Так, например, действующие средства могут применяться для лечения субъектов, у которых выявлено или которые страдают от заболевания, расстройства или состояния, опосредованного активностью гистаминового рецептора Н4. Имеется в виду, что термин лечить или лечение в настоящем описании относится к введению действующего средства или композиции по настоящему изобретению субъекту с целью получения терапевтической или профилактической пользы за счет модулирования активности гистаминового рецептора Н4. Лечение включает обращение, улучшение, облегчение, задержку развития, уменьшение тяжести или предотвращение заболевания, расстройства или состояния или одного или нескольких симптомов такого заболевания, расстройства или состояния, опосредованного модулированием активности гистаминового рецептора Н4.
Термин субъект относится к пациенту из числа млекопитающих, у которого имеется необходимость в таком лечении, например к человеку. Модуляторы включают как ингибиторы, так и активаторы, причем термин ингибиторы относится к соединениям, которые уменьшают, предотвращают, инактивируют, понижают чувствительность или осуществляют понижающую регуляцию экспрессии или активности гистаминового рецептора Н4, а активаторы представляют собой соединения, которые увеличивают, активируют, способствуют, повышают чувствительность или осуществляют повышающую регуляцию экспрессии или активности гистаминового рецептора Н4.
В способах лечения по настоящему изобретению субъекту, у которого выявлены или который страдает от указанных заболеваний, расстройств и состояний, вводят эффективное количество по меньшей мере одного действующего средства по настоящему изобретению.
Терапевтически эффективное количество или эффективное количество, а также грамматически связанные термины означают такое количество действующего соединения или фармацевтического действующего средства, которое вызывает биологическую или медицинскую реакцию в системе ίη νίίΓΟ, тканевой системе, животном или человеческом организме, по мнению исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста, где медицинская реакция включает, не ограничиваясь этим, облегчение симптомов заболевания или расстройства, подвергаемого лечению. Эффективные количества или дозировки действующих средств по настоящему изобретению могут быть установлены с помощью обычных методик, таких как моделирование, исследование нарастающих дозировок или клинические испытания, а также путем учета обычных факторов, например способа или пути введения или доставки лекарственного препарата, фармакокинетики действующего средства, тяжести и течения заболевания, расстройства или состояния, предшествующего или текущего лечения субъекта, состояния здоровья субъекта и реакции на лекарственные препараты, а также мнения лечащего врача. Типовые дозировки находятся в диапазоне от примерно 0,001 до примерно 200 мг действующего средства на 1 кг массы тела субъекта в день, предпочтительно от примерно 0,05 до 100 мг/кг/день, или от примерно 1 до 35 мг/кг/день, или от примерно 0,1 до 10 мг/кг ежедневно в виде одной или нескольких единиц дозировки (например, ВШ, ТШ, ^I^). Для человека массой 70 кг иллюстративный диапазон подходящих дозировок составляет от примерно 0,05 до примерно 7 г/день или от примерно 0,2 до примерно 2,5 г/день.
Если имеет место улучшение состояния пациента при заболевании, расстройстве или состоянии, дозировка может быть отрегулирована для профилактического или поддерживающего лечения. Например, дозировка или частота введения или оба этих параметра могут быть уменьшены как функция симптомов до уровня, при котором сохраняется желаемый терапевтический или профилактический эффект. Очевидно, если симптомы снижены до приемлемого уровня, лечение можно прекратить. Однако пациенту может потребоваться периодическое лечение на долговременной основе при любом периодическом повторении симптомов.
Кроме того, действующие средства по настоящему изобретению могут применяться в комбинации с дополнительными действующими ингредиентами при лечении указанных выше состояний. Дополнительные действующие ингредиенты могут вводиться отдельно от действующего средства формулы (I) или могут быть включены совместно с таким средством в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. В типовом варианте осуществления дополнительные действующие ингредиенты представляют собой такие ингредиенты, которые, как известно или обнаружено, являются эффективными при
- 11 015344 лечении состояний, расстройств или заболеваний, опосредованных активностью гистаминового рецептора Н4, такие как другие модуляторы гистаминового рецептора Н4, или соединения, проявляющие активность против другой мишени, связанной с конкретным состоянием, расстройством или заболеванием. Эта комбинация может служить для увеличения эффективности (например, за счет включения в комбинацию соединения, усиливающего действие или эффективность средства по настоящему изобретению), уменьшения одного или нескольких побочных эффектов или уменьшения требуемых дозировок действующего средства по настоящему изобретению.
Если речь идет о модулировании целевого рецептора, эффективное количество означает количество, достаточное для влияния на активность такого рецептора. Определение активности целевого рецептора может быть осуществлено с помощью стандартных аналитических методик. Модулирование целевого рецептора применимо во многих случаях, включая анализы.
Действующие средства по настоящему изобретению применяются по отдельности или в комбинации с одним или несколькими дополнительными действующими ингредиентами для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает эффективное количество по меньшей мере одного действующего средства по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции по настоящему изобретению дополнительно включают фармацевтически приемлемый наполнитель.
Термин фармацевтически приемлемый наполнитель относится к веществу, которое является нетоксичным, биологически переносимым и, другими словами, подходящим для введения субъекту с биологической точки зрения, как, например, к инертному веществу, добавленному к фармакологической композиции или, иными словами, примененному в качестве носителя или разбавителя для облегчения введения действующего средства, и которое является совместимым с этим действующим средством. Примеры наполнителей включают карбонат кальция, фосфат кальция, различные сахара и разновидности крахмала, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли.
Лекарственные формы фармацевтических композиций, содержащие одну или несколько единиц дозировки действующих соединений, могут быть получены с применением подходящих фармацевтических наполнителей и методик получения смесей, которые известны или стали доступны специалисту в данной области. Эти композиции в способах по настоящему изобретению могут вводиться подходящими путями доставки, например пероральным, парентеральным, ректальным, местным или глазным путями или при помощи ингаляции.
Лекарственный препарат может быть в форме таблеток, капсул, саше, драже, порошков, гранул, ромбических таблеток, порошков для восстановления, жидких препаратов или суппозиториев. Предпочтительно композиции предназначены для внутривенной инфузии, местного введения или перорального введения.
В случае перорального введения действующие средства по настоящему изобретению могут входить в состав таблеток или капсул или применяться в форме растворов, эмульсий или суспензий. Для получения пероральных композиций можно вводить действующие средства в составы в таком количестве, чтобы получать дозировки, равные, например, от примерно 0,05 до примерно 50 мг/кг в день, или от примерно 0,05 до примерно 20 мг/кг в день, или от примерно 0,1 до примерно 10 мг/кг в день.
Пероральные таблетки могут включать действующий ингредиент(ы), смешанный(е) с совместимыми фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как разбавители, дезинтегрирующие средства, связующие средства, смазывающие средства, подсластители, вкусоароматические средства, красители и консерванты. Подходящие инертные наполнители включают карбонаты натрия и кальция, фосфаты натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, метилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, сорбит и т.п. Типовые жидкие наполнители для пероральных препаратов включают этанол, глицерин, воду и т.п. Типовыми дезинтегрирующими средствами являются крахмал, поливинилпирролидон (РУР), натрий крахмал гликолят, микрокристаллическая целлюлоза и альгиновая кислота. Связующие средства могут включать крахмал и желатин. Смазывающие средства, если они присутствуют, могут включать стеарат магния, стеариновую кислоту или тальк. Если это желательно, таблетки могут быть покрыты специальным веществом, таким как моностеарат глицерина или дистеарат глицерина для отсрочки абсорбции в желудочно-кишечном тракте, или же они могут быть покрыты кишечным покрытием.
Капсулы для перорального введения включают твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для получения твердых желатиновых капсул действующий ингредиент(ы) может быть смешан с твердым, полутвердым или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены путем смешивания действующего ингредиента с водой, маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло, жидким парафином, смесью моно- и диглицеридов жирных кислот с короткой цепью, полиэтиленгликоля 400 или пропиленгликоля.
Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму суспензий, растворов, эмульсий или сиропов или могут быть лиофилизованы или представлять собой сухие продукты, предназначенные для восстановления перед применением с помощью воды или другого подходящего носителя. Такие жидкие композиции могут необязательно содержать фармацевтически приемлемые наполнители, например суспендирующие средства (например, сорбит, метилцеллюлозу, альгинат натрия, желатин, гидро
- 12 015344 ксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гель стеарата алюминия и т.п.); неводные носители, например масла (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт или воду; консерванты (например, метил или пропил п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту); смачивающие средства, такие как лецитин; и, если это желательно, вкусоароматические или красящие средства.
Действующие средства по настоящему изобретению могут также вводиться путем, отличным от перорального. Например, композиции могут быть предназначены для ректального введения в виде суппозитория. Для парентерального применения, включая внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный или подкожный пути введения, средства по настоящему изобретению могут быть включены в состав стерильных водных растворов или суспензий, буферированных до подходящего значения рН и изотоничности, или введены в масла, применимые для парентерального введения. Подходящие водные носители включают раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Описанные лекарственные формы могут быть представлены в виде форм, рассчитанных на введение одной дозы, например ампул или устройств для одноразовой инъекции, в виде форм, рассчитанных на введение большого числа доз, например пузырьков, из которых можно отбирать подходящую дозу, или в виде твердых форм или первичных концентратов, которые могут применяться для приготовления пригодных для инъекции составов. Иллюстративные диапазоны дозировок для инфузии находятся в пределах от примерно 1 до 1000 мкг/кг/мин действующего средства, смешанного с фармацевтически приемлемым носителем, на протяжении периода от нескольких минут до нескольких дней.
При местном введении действующие средства могут быть смешаны с фармацевтическим носителем в концентрации от примерно 0,1 до примерно 10% лекарственного средства по отношению к носителю. В другом способе введения действующих средств по настоящему изобретению могут применяться пластыри для осуществления трансдермальной доставки.
В качестве альтернативы действующие средства в способах по настоящему изобретению могут вво диться с помощью ингаляции, через носовую или ротовую полость, например, в виде спрея, дополнительно содержащего подходящий носитель.
Далее будут описаны типовые химические структуры, применимые в способах по настоящему изобретению, со ссылками на иллюстративные синтетические схемы, показывающие общие способы их получения, и помещенные вслед за этим конкретные примеры. Специалисты в данной области должны понять, что для получения различных соединений, описанных в настоящем изобретении, можно выбрать подходящие исходные вещества, так чтобы в конечном счете сохранить желаемые заместители на протяжении всей схемы синтеза с защитой или без нее, что необходимо для получения желаемого продукта. С другой стороны, может оказаться необходимо или желательно вместо необходимых в конечном счете заместителей использовать подходящие группы, которые могут сохраняться в молекуле на протяжении всего синтеза и в конце могут быть заменены требуемыми заместителями при помощи соответствующей реакции. Если отсутствует специальное указание, переменные заместители соответствуют определениям, данным выше при описании формулы (I).
Схема А
Соединения формулы (I) могут быть получены по схеме А. Замещенные нитрилы (V), в которых ЬО представляет собой ОН (να) или Е (νό), имеются в продаже или могут быть получены с применением известных в технике способов. В случае нитрилов (να) взаимодействие с эфирами галогенуксусной кислоты (А1к представляет собой С1-з-алкил), например этилбромацетатом, в растворителе, таком как ацетон, в присутствии подходящего основания, такого как К2СО3, №ьСО3 или NаΗ, приводит к получению простых эфиров (VI). Нагревание простых эфиров (VI) в растворителе, таком как ДМФА или ΌΜΕ, или
- 13 015344 их смеси, в присутствии подходящего основания, такого как К2СО3, приводит к получению сложных эфиров (VII). Фторзамещенные нитрилы (УЬ) превращаются непосредственно в сложные эфиры (VII) путем взаимодействия с эфирами гидрокси или меркаптоуксусной кислоты (А1к означает С1_3-алкил) в растворителе, таком как ДМФА или ΌΜΕ или их смеси, в присутствии подходящего основания, например К2СО3, при нагревании. Взаимодействие соединений (VII) с (А1к)хлорформиатами (А1к означает С1-3-алкил), например этилхлорформиатом, в растворителе, таком как бензол или толуол или их смеси, при нагревании позволяет получить карбаматы (VIII). Карбаматы (VIII) вводят во взаимодействие с гидразином в растворителе, таком как этанол или изопропанол или их смесь, что приводит к получению аминопиримидиндионов (IX), которые подвергают деаминированию при действии ΝαΝΟ2 в растворителе, таком как уксусная кислота или вода или их смесь, получая пиримидиндионы (X). Хлорирование с использованием стандартных методик, например, действием РОС13 в растворителе, таком как диэтиланилин или диметиланилин, при нагревании позволяет получить дихлорпиримидины (XI). Замещение атома хлора в положении 4 аминами, а именно ΗΝ(Κ.3)Κ.4, проводят в растворителе, таком как этанол, изопропанол или трет-бутанол или их смесь, в присутствии подходящего основания, такого как К2СО3 или №-ьС'О3. получая амины (XII). Специалист в данной области техники должен понять, что диамины ΗΝ(Κ.3)Κ.4 могут быть защищены подходящим образом и защитную группу удаляют далее по ходу синтеза. Замещение атома хлора в положении 2 осуществляют с помощью защищенного амина, а именно ΗΝ(Κ.6)ΡΟ, где РС представляет собой К7 или алкильную защитную группу (предпочтительно бензил или п-метоксибензил) в растворителе, таком как пиридин, при нагревании или, необязательно, при использовании микроволнового излучения, получая диамины (XIII). Последующее снятие защитной группы РС (а также любой имеющейся защитной группы диаминов Ν(Κ.3)Β4, например группы Вос) с применением известных в технике методик позволяет получить соединения формулы (I).
Схема В
Соединения формулы (I) получают также по схеме В. Фторнитрилы (¥а) вводят в реакцию с (А1к)тиогликолятами (А1к означает С1-3-алкил), например метилтиогликолятом, в растворителе, таком как ДМФА или ΌΜΕ или их смесь, в присутствии подходящего основания, например КО1-Ви, №1О1-Ви или ΝαΗ, получая бензотиофены или бензофураны (XIV) в одну стадию. Конденсация с гидрохлоридом хлорофорамидина в растворителе с высокой температурой кипения, например диглиме, при нагревании позволяет получить гидроксипиримидины (XV) в виде гидрохлоридов. Хлорирование с применением такого реагента, как РОС13 в растворителе, таком как диметиланилин или диэтиланилин, при нагревании позволяет получить аминопиримидины (XVI). Замещение атома хлора в положении 4 аминами, а именно ΗΝ(Κ.3)Β4, проводят в растворителе, таком как Е1ОН или пиридин, получая соединения формулы (I). Алкилирование или восстановительное аминирование дает возможность получить соединения формулы (I), в которых заместитель К7 не является Н.
Схема С
(XX)
С1 (XVII)
1) необязательное снятие защиты
2) циклизация (XVIII) сочетание
Некоторые соединения формулы (I), в которых X представляет собой О и А представляет собой СН, получают также согласно схеме С. Имеющийся в продаже 2,4,5,6-тетрахлорпиримидин (XVII) вводят во взаимодействие с бороновой кислотой формулы (XVIII) или ее производными, имеющими подходящую защиту, в присутствии палладиевого катализатора, получая соединение формулы (XIX). Подходящие защитные группы включают группы, известные в технике, и в число предпочтительных защитных групп
- 14 015344 входят метил, метоксиметил, триалкилсилил, бензил, п-метоксибензил или подобные группы. В предпочтительном варианте осуществления условия реакции включают обработку палладиевым катализатором, например Рб(ОАс)2, лигандом, таким как РР113. и основанием, таким как К3РО4 в полярном растворителе, например смеси СН3СЫ/Н2О. Если получено соединение формулы (XIX) с подходящей защитой, снятие защиты в известных в технике условиях приводит к получению фенольных соединений (XIX). В качестве примера, если соединение защищено метильной группой, снятие защиты может быть осуществлено действием ВВг3 в СН2С12. Реакция внутримолекулярной циклизации типа реакции Ульмана позволяет осуществить превращение соединения формулы (XIX) в дихлорпиримидин формулы (XX). Предпочтительно реакцию проводят в присутствии катализатора на основе меди (I) (например, тиофен-2карбоксилата меди (I) (СиТС)), в присутствии или в отсутствие добавленного основания в растворителе, таком как Ν-метилпирролидин. Соединения (XX) превращают в соединения формулы (I), как показано на схеме А. Специалист в данной области техники поймет, что соединения формулы (XX) также являются соединениями формулы (XI). В отдельном варианте осуществления соединение формулы (XX) представляет собой 2,4,8-трихлорбензо[4,5]фуро[3,2-й]пиримидин.
Соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие соли с применением способов, описанных в технике. Например, амины формулы (I) могут быть обработаны трифторуксусной кислотой, НС1 или лимонной кислотой в таком растворителе, как Εΐ2Ο, СН2С12, ТГФ и МеОН, для получения соответствующих солевых форм.
Соединения, синтезированные по описанным выше схемам, могут быть получены в виде одного из энантиомеров, диастереомеров или региоизомеров с помощью энантио-, диастерео- или региоспецифичного синтеза или путем разделения соответствующих изомеров. В качестве альтернативы соединения, синтезированные по описанным выше схемам, могут быть получены в виде рацемических (1:1) или не рацемических (не 1:1) смесей или в виде смесей диастереомеров или региоизомеров. Если получены рацемические и не рацемические смеси энантиомеров, отдельные энантиомеры могут быть выделены с применением обычных методик разделения, известных специалисту в данной области техники, например хиральной хроматографии, перекристаллизации, образования диастереомерных солей, превращения в диастереомерные аддукты, биологической трансформации или ферментной трансформации. Если получены региоизомерные или диастереомерные смеси, отдельные изомеры могут быть выделены с применением обычных методик, таких как хроматография или кристаллизация.
Приведенные ниже конкретные примеры служат для дополнительной иллюстрации изобретения и различных предпочтительных вариантов его осуществления.
Примеры
Химические примеры.
При получении соединений, описанных в приведенных ниже примерах, применялись следующие экспериментальные и аналитические протоколы, если не указано иное.
Если нет иных указаний, реакционную смесь перемешивали магнитной мешалкой при комнатной температуре (кт). Если растворы высушивали, высушивание, как правило, происходило с применением высушивающего средства, например №ь8О4 или Мд8О4. Если смеси, растворы и экстракты концентрировали, это делали, как правило, с помощью роторного испарителя при пониженном давлении.
Колоночную флэш-хроматографию на нормальной фазе (ЕСС) проводили на силикагеле (81О2), элюируя 2 М ΝΉ3 в МеОН/ЭСМ, если не оговорены иные условия.
Соли трифторуксусной кислоты получали очисткой неочищенных соединений с помощью ВЭЖХ на обращенной фазе в условиях кислой среды. ВЭЖХ на обращенной фазе (в кислой среде) проводили с применением 1) Не\\'1е11 Раскагб НРЬС 8епе5 1100 с колонкой Рйеиотеиех Гила С18 (5 мкм, 4,6х 150 мм), при детектировании на длинах волн λ=230, 254 и 280 нм с градиентом 10-99% ацетонитрил/вода (0,05% трифторуксусной кислоты) в течение 5 мин при скорости потока 1 мл/мин; или 2) приборе 81ιίιηηάζιι ЬС8А, оборудованном колонкой УМС Раск ОЭ8 250x30 мм с градиентом 10-50% ТФУ в ацетонитриле и 0,05% в воде в течение 15 мин при скорости потока 70 мл/мин.
В качестве альтернативы очистка с помощью ВЭЖХ на обращенной фазе (в условиях основной среды) приводила к получению свободных оснований. ВЭЖХ на обращенной фазе (в основной среде) проводили на приборе Эюиех АР82000 ЬС/М8 с колонкой Рйеиотеиех Сет1ш С18 (5 мкм, 30x100 мм), на градиенте 5-100% ацетонитрил/вода (20 мМ ΝΉ^^ в течение 16,3 мин и при скорости потока 30 мл/мин.
Соли лимонной кислоты получали из соответствующих свободных оснований по следующей методике: раствор свободного основания (1 экв.) в МеОН (0,035 М) обрабатывали лимонной кислотой (0,1 М в МеОН; 1,0 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали, получая желаемую соль.
Гидрохлориды получали обработкой раствора свободного основания в СНС13 раствором НС1 (1 М в ЕьО). Концентрирование реакционной смеси позволяло получить хлористо-водородные соли.
- 15 015344
Масс-спектры (МС) регистрировали на приборе Адйеи! 5спс5 1100Μ8Ό, применяя ионизацию электрораспылением (Ε8Ι) в режиме положительных зарядов, если не оговорено иное. Данные МС представлены в виде зафиксированных величин т/ζ (как правило, [М+Н]+) для молекулярных ионов.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали на спектрометрах Вгискег модели ΌΚΧ. Формат приведенных ниже данных 1Н ЯМР является следующим: химический сдвиг в м.д. в область слабого поля относительно эталонного соединения тетраметилсилана (мультиплетность, константа спин-спинового взаимодействия 1 в Гц, интегральная интенсивность сигнала).
Наименования соединений генерированы с применением программы СйетОтате Уегаюи 6.0.2 (СатЬт1бде8ой, СатЬгще. ΜΑ) или ЛСЭ/Мнпе Уегаюи 9 (Абуаисеб Сйет181ту Оеуе1ортеп1. Τοτοηΐο, Ои1агю, Сапаба).
Пример 1. 8-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин
Стадия А. Этиловый эфир (4-хлор-2-цианофенокси)уксусной кислоты.
К раствору 5-хлор-2-гидроксибензонитрила (10 г, 65,0 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляли этилбромацетат (11 г, 71,4 ммоль) и затем К2СО3 (19,7 г, 143 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 10 ч смесь фильтровали и фильтрат концентрировали, получая желаемый продукт (15,3 г), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (СЭС13): 7,57 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,48 (дд, 1=9,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 4,28 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,32 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Стадия В. Этиловый эфир 3-амино-5-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира (4-хлор-2-цианофенокси)уксусной кислоты (15,3 г, 64,0 ммоль) в ДМФА (150 мл) добавляли К2СО3 (14,1 г, 102 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 10 ч реакционную смесь выливали в ледяную воду. Неочищенный продукт собирали фильтрованием в виде коричневого твердого вещества (14,37 г, 92%).
Ή ЯМР (СЭС13): 7,54 (с, 1Н), 7,41-7,27 (м, 2Н), 4,94 (с, 2Н), 4,44 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,44 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Стадия С. Этиловый эфир 5-хлор-3-этоксикарбониламинобензофуран-2-карбоновой кислоты.
К раствору этилового эфира 3-амино-5-хлорбензофуран-2-карбоновой кислоты (2,8 г, 11,7 ммоль) в бензоле (35 мл) добавляли этилхлорформиат (1,3 мл, 14,0 ммоль) и затем К2СО3 (4,5 г, 35,1 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 14 ч смесь фильтровали, промывая бензолом. Фильтрат концентрировали, получая желаемый продукт (100%), который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ή ЯМР (СЭС13): 8,69 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,47-7,39 (м, 2Н), 4,48 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 4,30 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,55 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,35 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
Стадия Ό. 3-Амино-8-хлор-1Н-бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2,4-дион.
К раствору этилового эфира 5-хлор-3-этоксикарбониламинобензофуран-2-карбоновой кислоты (3,6 г, 11,6 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли гидразингидрат (6,2 мл, 127 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 4 ч указанное в заголовке соединение собирали фильтрованием (2,9 г) и использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия Е. 8-Хлор-1Н-бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2,4-дион.
К суспензии 3-амино-8-хлор-1Н-бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2,4-диона (2,9 г, 11,6 ммоль) в смеси 1:1 уксусная кислота/Н2О (200 мл) добавляли ЫаХО2 (2,5 г, 36,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 45-50°С до прекращения выделения коричневых паров (2 ч). Продукт собирали фильтрованием, получая 2,45 г (89%) желаемого соединения.
Стадия Г. 2,4,8-Трихлорбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин.
К раствору 8-хлор-1Н-бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2,4-диона (1,0 г, 4,2 ммоль) в РС13 (2,5 мл) добавляли диэтиланилин (0,25 мл). После нагревания в течение 12 ч при 100°С реакционную смесь выливали в ледяную воду. Неочищенный продукт выделяли фильтрованием в виде коричневого твердого вещества (1 г, 87%) и использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Стадия С. 2,8-Дихлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин.
К раствору 2,4,8-трихлорбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидина (1,0 г, 4,8 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли К2СО3 (1,3 г, 9,6 ммоль) и затем Ν-метилпиперазин (0,532 мл, 4,8 ммоль). Через 2 ч реакционную смесь разбавляли 1н. №ЮН (30 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали 1н. №ЮН (20 мл), высушивали и концентрировали, получая желаемый продукт (1,03 г, 77%).
Ή ЯМР (СБС13): 8,10 (с, 1Н), 7,55-7,49 (м, 2Н), 4,13-4,11 (м, 4Н), 2,59-2,56 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н).
- 16 015344
Стадия Н.
К раствору 2,8-дихлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидина (1,3 г, 3,0 ммоль) в пиридине (4 мл) добавляли 4-метоксибензиламин (4 мл, 30 ммоль). После нагревания при 200°С в течение 1 ч в микроволновой печи полученную смесь концентрировали и остаток очищали ЕСС (СН2С12/МеОН), получая [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-ил]-(4метоксибензил)амин. Этот интермедиат затем растворяли в ТФУ (7 мл) и нагревали при 65°С в течение 3 ч. Полученную смесь разбавляли СН2С12 (20 мл) и Н2О (20 мл). Продукт экстрагировали СН2С12 (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали 1н. ЫаОН (20 мл), высушивали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на обращенной фазе, получая желаемый продукт (523 мг, 55%).
МС: 318,1.
Ή ЯМР (СОС13): 7,99 (д, 1=1,99 Гц, 1Н), 7,48-7,47 (м, 2Н), 4,76 (с, 2Н), 4,08-4,06 (м, 4Н), 2,57-2,55 (м, 4Н), 2,37 (с, 3Н).
Интермедиат 1. 2,4,8-Трихлорбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин (альтернативный способ получения). Стадия А. 2,4,5-Трихлор-6-(5-хлор-2-метоксифенил)пиримидин.
В 250-мл трехгорлой колбе, снабженной трубкой для удаления газа и температурным зондом, дегазировали ацетонирил (100 мл) и воду (25 мл), пропуская Ν2 в течение 30 мин при перемешивании. Добавляли 2,4,5,6-тетрахлорпиримидин (8,77 г, 0,0402 моль, 1,5 экв.) и трифенилфосфин (0,70 г, 2,6 ммоль, 0,1 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение 15 мин. Добавляли 5-хлор-2метоксифенилбороновую кислоту (5,00 г, 0,0268 моль, 1,0 экв.), К3РО4 (11,39 г, 0,0536 моль, 2,0 экв.) и ацетат палладия (301 мг, 1,3 ммоль, 0,05 экв.) и полученную смесь дегазировали в течение 5 мин. После 2 ч при кт реакционную смесь выливали в СН2С12 (250 мл) и дважды промывали водой (125 мл). Органический слой высушивали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали ЕСС, получая твердое вещество белого цвета (5,97 г, 69%).
МС(Е81^): масса, вычисленная для СцН-С1.^2О. 322,9; значение т/ζ найденное 323,0 [М+Н+].
Ή ЯМР (СЭС13): 7,45 (дд, 1=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,94 (д, 1=8,9 Гц, 1Н), 3,82 (с, 3Н).
Стадия В. 4-Хлор-2-(2,5,6-трихлорпиримидин-4-ил)фенол.
В 250-мл 2-горлую колбу, снабженную резиновой диафрагмой, температурным зондом и капельной воронкой вносили 2,4,5-трихлор-6-(5-хлор-2-метоксифенил)пиримидин (5,97 г, 18,54 ммоль) и СН2С12 (90 мл) и выдерживали в атмосфере азота. Медленно, с помощью капельной воронки добавляли ВВг3 (1 М в СН2С12; 37,1 мл, 37,1 ммоль, 2 экв.), так чтобы температура никогда не превышала 25°С. Через 1 ч добавляли воду (90 мл) и смесь перемешивали в течение приблизительно 30 мин. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСО3, высушивали и концентрировали, получая желтый порошок (5,6 г, 98%).
МС(Е81^): масса, вычисленная для С1оН5С14^О, 308,9; значение т/ζ найденное 308,9 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СЭС13): 9,76 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,39 (дд, 1=8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,9 Гц, 1Н).
Стадия С. 2,4,8-Трихлорбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин.
В 10-мл колбу в атмосфере Ν2 вносили 4-хлор-2-(2,5,6-трихлорпиримидин-4-ил)фенол (75 мг, 0,24 ммоль) и Ν-метилпирролидинон (3,0 мл). Полученный раствор продували Ν2 в течение 10 мин. Добавляли тиофен-2-карбоксилат меди (I) (60 мг, 0,32 ммоль, 1,3 экв.) и смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, медленно добавляли к водному раствору НС1 (0,1 М, 6,0 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Добавляли дополнительное количество водного раствора НС1 (0,1 М, 3,0 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 20 мин. Образовавшееся твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали водой и высушивали, получая твердое вещество желтокоричневого цвета (55 мг, 83%).
ГХ-МС (С1): масса, вычисленная для СюН3С1^2О, 271,9; т/ζ найденное 272,0.
Ή ЯМР (СЭС13): 8,22 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,9, 2,1 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=9,0 Гц, 1Н).
Соединения примеров 2-38 получали с применением методик, аналогичных описанным в примере 1.
Пример 2. Трифторацетат 6,8-дихлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2б] пиримидин-2 -иламина
МС: 378,1.
Ή ЯМР (СП3ОЭ): 8,02 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 4,63-4,47 (м, 1,5Н), 4,27-4,00 (м, 3,5Н), 3,84-3,77 (м, 0,5Н), 3,47-3,33 (м, 1,5Н), 3,17-2,86 (м, 2Н), 2,08-1,87 (м, 4Н).
- 17 015344
Пример 3. Трифторацетат 8-хлор-4-(4-изопропил[1,4]диазепан-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламина
МС: 360,2.
1Н ЯМР (С1);О1)): 8,07-8,06 (м, 1Н), 7,76-7,72 (м, 2Н), 4,71-4,09 (м, 4Н), 3,82-3,34 (м, 5Н), 2,42-2,28 (м, 2Н), 1,37 (д, .1 6.6 Гц, 6Н).
Пример 4. Трифторацетат 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6,8-дихлорбензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин2-иламина
МС: 338,1.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,02 (д, Д=1,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, Д=1,8 Гц, 1Н), 4,62-3,97 (м, 5Н), 2,64-2,13 (м, 2Н).
Пример 5. Трифторацетат (В)-6,8-дихлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламина
н
МС: 352,1.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,02 (д, Д=1,8 Гц, 1Н), 7,86 (д, Д=1,8 Гц, 1Н), 4,65-3,88 (м, 5Н), 2,84 (с, 3Н), 2,642,23 (м, 2Н).
Пример 6. Цитрат (Е)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2иламина
н
МС: 284,2.
Ή ЯМР (ДМСО-46): 7,90 (д, .1x2 Гц, 1Н), 7,68-7,56 (м, 2Н), 7,39 (дт, Д=1,2, 7,4 Гц, 1Н), 6,12 (с, 2Н),
4,18-3,82 (м, 5Н), 2,64-2,56 (м, 7Н), 2,42-2,16 (м, 2Н).
Пример 7. Трифторацетат 8-хлор-4-[1,4]диазепан-1-илбензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламина
МС: 318,1.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,07-8,06 (м, 1Н), 7,75-7,72 (м, 2Н), 4,61-4,08 (м, 4Н), 3,62-3,41 (м, 4Н), 2,34-2,26 (м, 2Н).
Пример 8. 8-Хлор-4-(октагидропиридо [1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4] пиримидин-2иламин
С!
МС: 358,1.
Ή ЯМР (СБС13): 7,99 (д, Д=1,9 Гц, 1Н), 7,49-7,45 (м, 2Н), 4,89-4,77 (м, 1Н), 4,75-4,73 (м, 2Н), 3,85-
3,80 (м, 2Н), 3,48-3,45 (м, 1Н), 2,91-2,88 (м, 2Н), 2,35-2,34 (м, 1Н), 2,10-2,07 (м, 2Н), 1,74-1,73 (м, 1Н), 1,69-1,63 (м, 3Н), 1,36-1,34 (м, 2Н).
- 18 015344
Пример 9. 8-Хлор-4-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6] пиримидин-2иламин
МС: 344,1.
Ή ЯМР (СБС13): 7,94 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,42-7,41 (м, 2Н), 4,11-3,97 (м, 2Н), 3,79-3,64 (м, 2Н), 3,493,47 (м, 1Н), 3,03-3,00 (м, 1Н), 2,70-2,60 (м, 2Н), 2,43-2,38 (м, 1Н), 1,82-1,53 (м, 4Н).
Пример 10. 8-Хлор-4-(4-метил[1,4] диазепан-1 -ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин
МС: 332,1.
Ή ЯМР (СБС13): 7,99 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,47-7,40 (м, 2Н), 4,79 (с, 2Н), 4,11-4,08 (м, 4Н), 2,81-2,79 (м, 2Н), 2,63-2,61 (м, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 2,11-2,06 (м, 2Н).
Пример 11. (8,8)-8-Хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2иламин
н
МС: 316,1.
Ή ЯМР (СБС13): 7,99 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 2Н), 4,87-4,84 (м, 2Н), 3,91-3,89 (м, 1Н), 3,813,79 (м, 1Н), 3,15-3,11 (м, 2Н), 1,98-1,96 (м, 2Н).
Пример 12. 8-Хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин νη2 №<
МС: 318,1.
Ή ЯМР (СО3ОП): 7,99 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 4,78-4,75 (м, 2Н), 3,95-3,90 (м, 2Н), 3,82-
3,81 (м, 1Н), 3,43-3,41 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,24-2,21 (м, 1Н), 1,93-1,89 (м, 1Н).
Пример 13. Трифторацетат (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин2-иламина
МС: 318,1.
Ή ЯМР (СО3ОП): 7,99 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 4,99-4,97 (м, 1Н), 4,81-4,73 (м, 1Н), 4,564,53 (м, 1Н), 3,95-3,90 (м, 1Н), 3,56-3,53 (м, 1Н), 2,26-2,23 (м, 1Н), 2,02-2,00 (м, 1Н), 1,90-1,82 (м, 2Н).
Пример 14. Трифторацетат 8-хлор-4-пиперазин-1-илбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС: 304,1.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,00 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,67-7,57 (м, 2Н), 4,46-4,44 (м, 4Н), 3,44-3,34 (м, 4Н).
- 19 015344
Пример 15. Трифторацетат 8-хлор-4-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,24] пиримидин-2 -иламина
МС: 332,1.
1Н ЯМР (СО3ОП): 8,05 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,57-7,49 (м, 2Н), 4,40-4,30 (м, 2Н), 3,97-3,81 (м, 2Н), 3,793,76 (м, 1Н), 2,85 (с, 6Н), 2,60-2,51 (м, 2Н).
Пример 16. Трифторацетат 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2иламина
МС: 304,1.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,05 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,75-7,70 (м, 2Н), 4,44-4,05 (м, 5Н), 2,68-2,61 (м, 2Н).
Пример 17. (8)-8-Хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2иламин
н
МС: 318,1.
Ή ЯМР (СБС13): 7,99 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 4,78-4,75 (м, 2Н), 3,95-3,90 (м, 2Н), 3,82-
3,81 (м, 1Н), 3,43-3,41 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,24-2,21 (м, 1Н), 1,93-1,89 (м, 1Н).
Пример 18. (В)-8-Хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4] пиримидин-2иламин
Н
МС: 318,1.
Ή ЯМР (СБС13): 7,99 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,47-7,41 (м, 2Н), 4,78-4,75 (м, 2Н), 3,95-3,90 (м, 2Н), 3,82-
3,81 (м, 1Н), 3,43-3,41 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,24-2,21 (м, 1Н), 1,93-1,89 (м, 1Н).
Пример 19. Трифторацетат (В)-8-бром-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламина
н
МС: 363,1.
ЯМР (СБС13): 8,16 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,80 (дд, 1=9,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,41-3,93 (м, 5Н), 2,84 (с, 3Н), 2,72-2,64 (м, 2Н).
Пример 20. Трифторацетат 8-бром-4-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламина
МС: 388,1.
Ή ЯМР (СБС13): 8,20 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 1=1,9, 9,0 Гц, 1Н), 7,66 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 3,92-3,50 (м, 9Н), 2,39-1,95 (м, 4Н).
- 20 015344
Пример 21. Трифторацетат 4-(3-аминопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина ынг
Ν=\
МС: 270,1.
Ή ЯМР (ΟΌ3ΘΌ): 8,05 (д, ί=7,8 Гц, 1Н), 7,78-7,74 (м, 2Н), 7,55-7,52 (м, 1Н), 4,62-4,38 (м, 2Н), 4,243,93 (м, 3Н), 2,68-2,20 (м, 2Н).
Пример 22. Трифторацетат (К)-4-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС: 298,2.
'Н ЯМР (ΟΌ3ΘΌ): 8,04 (д, ί=7,8 Гц, 1Н), 7,75-7,68 (м, 2Н), 7,52-7,50 (м, 1Н), 4,60-3,81 (м, 5Н), 3,04 (с, 6Н), 2,73-2,31 (м, 2Н).
Пример 23. Трифторацетат 4-пиперазин-1-илбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС: 270,1.
Ή ЯМР (ΟΌ3ΘΌ): 8,07 (д, ί=7,8 Гц, 1Н), 7,79-7,74 (м, 2Н), 7,56-7,53 (м, 1Н), 4,54-4,43 (м, 4Н), 3,503,45 (м, 4Н).
Пример 24. Трифторацетат (К)-8-хлор-4-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС: 332,1.
Ή ЯМР (ΟΌ3ΘΌ): 8,02 (с, 1Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 4,58-3,76 (м, 5Н), 3,04 (с, 6Н), 2,76-2,28 (м, 2Н).
Пример 25. Трифторацетат (К)-4-(3-аминопирролидин-1-ил)-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС: 304,1.
Ή ЯМР (ΟΌ3ΘΌ): 8,06-8,05 (м, 1Н), 7,76-7,70 (м, 2Н), 4,60-3,88 (м, 5Н), 2,68-2,18 (м, 2Н).
Пример 26. Трифторацетат (8)-4-(3-аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС: 318,1.
Ή ЯМР (ΟΌ3ΘΌ): 8,03 (с, 1Н), 7,75-7,68 (м, 2Н), 4,58-4,36 (м, 1Н), 4,22-4,01 (м, 1,5Н), 3,94-3,72 (м,
1Н), 3,59-3,52 (м, 0,5Н), 3,22-3,08 (м, 2Н), 2,85-2,62 (м, 1Н), 2,47-2,24 (м, 1Н), 2,04-1,81 (м, 1Н).
- 21 015344
Пример 27. Трифторацетат 8-хлор-4-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС: 330,1.
Пример 28. Трифторацетат (К)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин2-иламина
МС: 318,1.
Пример 29. Трифторацетат пиримидин-2-иламина
4-(3-аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-6]-
МС: 318,1.
Пример 30. Трифторацетат ®-4-(3-аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС: 318,1.
Пример 31. Трифторацетат 6,8-дихлор-4-пиперазин-1-илбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2иламина
МС: 338,1.
Пример 32.
Трифторацетат 6,8-дихлор-4-[1,4]диазепан-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-6] пиримидин-2иламина
МС: 352,1.
Пример 33. Трифторацетат пиримидин-2-иламина (8,8)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]-
МС: 282,1.
- 22 015344
Пример 34. Трифторацетат 8-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин2-иламина
МС: 346,2.
Пример 35. Трифторацетат 6,8-дихлор-4-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС: 366,1.
Пример 36. Трифторацетат 4-(октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС: 324,2.
Пример 37. Трифторацетат 6,8-дихлор-4-(октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,26] пиримидин-2 -иламина
МС: 392,1.
Пример 38. Трифторацетат фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламина (8,8)-6,8-дихлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]-
МС: 350,1.
Пример 39. Трифторацетат (К)-8-фтор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламина
Стадия А. Этиловый эфир 3-амино-5-фторбензофуран-2-карбоновой кислоты.
К раствору 2,5-дифторбензонитрила (10 г, 72,0 ммоль) в ДМФА (200 мл) добавляли этиловый эфир гидроксиуксусной кислоты (8,6 мл, 86,4 ммоль) с последующим добавлением К2СО3 (43,7 г, 316 ммоль). После нагревания до 100°С в течение 24 ч реакционную смесь разбавляли 1н. ΝαΟΗ (200 мл) и экстрагировали СН2С12 (3x150 мл). Объединенные органические слои промывали 1н. ΝαΟΗ (100 мл), высушивали и концентрировали, получая желаемый продукт (3,35 г, 21%).
1Н ЯМР (СИС13): 7,39 (дд, 1=9,0, 4,0 Гц, 1Н), 7,21-7,15 (м, 2Н), 4,90 (с, 2Н), 4,45 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,47 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).
- 23 015344
Стадия В.
Указанное в заглавии примера соединение получали из этилового эфира 3-амино-5фторбензофуран-2-карбоновой кислоты, используя методики, аналогичные описанным в примере 1, стадии С-Н.
МС: 302,2.
Ή ЯМР (СБС13): 7,76-7,73 (м, 2Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 4,43-3,93 (м, 5Н), 2,84 (с, 3Н), 2,72-2,64 (м, 2Н).
Соединения примеров 40-43 получали с использованием методик, аналогичных описанным в примере 39.
Пример 40. Трифторацетат 8-фтор-4-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС: 328,1.
Ή ЯМР (СБС13): 7,76-7,73 (м, 2Н), 7,53-7,49 (м, 1Н), 3,92-3,50 (м, 9Н), 2,39-1,95 (м, 4Н).
Пример 41. Трифторацетат 8-фтор-Ы4-метил-М4-(1-метилпирролидин-3-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2,4-диамина
МС: 316,2.
Пример 42. (В)-8-(3-Метиламинопирролидин-1-ил)-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-иламин
МС: 285,2.
Ή ЯМР (СБС13): 8,50 (дд, 1=1,8, 4,8 Гц, 1Н), 8,37 (дд, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,36-7,34 (м, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,30-3,38 (м, 5Н), 2,52 (с, 3Н), 2,28-2,16 (м, 1Н), 1,98-1,86 (м, 1Н).
Пример 43. 8-(Октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-иламин
МС: 311,2.
Ή ЯМР (СБС13): 8,50 (дд, 1=1,8, 4,8 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 1=1,8, 7,8 Гц, 1Н), 7,36-7,34 (м, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,23-4,04 (м, 2Н), 3,82-3,62 (м, 2Н), 3,54-3,42 (м, 1Н), 3,06-3,02 (м, 1Н), 2,74-2,67 (м, 1Н), 2,48-2,32 (м, 1Н), 1,90-1,52 (м, 4Н).
Пример 44. 4-(4-Метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин
Стадия А. Метиловый эфир 3-аминобензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты.
К раствору 2-фторбензонитрила (9,0 г, 74,3 ммоль) и метилтиогликолята (13,3 мл, 148,6 ммоль) в ДМФА (50 мл) при 0°С порциями в течение 15 мин при энергичном перемешивании добавляли третбутоксид калия (16,7 г, 149 ммоль). Температуру полученного раствора оранжевого цвета доводили до комнатной и перемешивали в течение 1 ч, после чего выливали в 700 мл ледяной воды при энергичном перемешивании. Осадок фильтровали и высушивали на воздухе, получая твердое вещество бледножелтого цвета (13,6 г, 88%), которое использовали без дополнительной очистки.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,16-8,12 (м, 1Н), 7,85-7,82 (м, 1Н), 7,54-7,49 (м, 1Н), 7,43-7,38 (м, 1Н), 7,19 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н).
- 24 015344
Стадия В. Гидрохлорид 2-аминобензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-4-ола.
Суспензию метилового эфира 3-аминобензо[Ь]тиофен-2-карбоновой кислоты (1,03 г, 5,0 ммоль) и гидрохлорид хлорформамидина (800 мг, 7,0 ммоль) в диглиме (8 мл) нагревали при 160°С в течение 1 ч. Полученную суспензию охлаждали до кт, фильтровали и собранное твердое вещество высушивали просасыванием воздуха, получая соединение, указанное в заглавии стадии (1,14 г, 90%).
1Η ЯМР (ДМСО-б6): 8,06 (д, 1=7,9 Гц, 1Η), 7,89 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,73-7,47 (м, 2Н), 7,45-7,39 (м, 1Н), 7,38-7,33 (м, 1Η), 7,18 (с, 0,6Η), 7,05 (с, 0,6Н), 6,92 (с, 0,6Н).
Стадия С. 4-Хлорбензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламин.
Суспензию гидрохлорида 2-аминобензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-4-ола (179 мг, 0,7 ммоль), РОС1з (1,5 мл) и Ν,Ν-диметиланилина (0,15 мл) нагревали при 110°С в течение 3 ч. Смесь охлаждали до кт и полученную суспензию добавляли по каплям к водному раствору ΝΗ^Η, охлажденному до 0°С (19 г/л, 30 мл). Суспензию фильтровали и собранное твердое вещество высушивали, получая 87 мг (52%) неочищенного твердого вещества, которое немедленно использовали без дальнейшей очистки.
Стадия Ό.
Раствор неочищенного 4-хлорбензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламина (30 мг, 0,13 ммоль) и Ν-метилпиперазина (0,03 мл, 0,27 ммоль) в Ε1ΏΗ нагревали при 70°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до кт, концентрировали и неочищенный остаток очищали с помощью РСС, получая твердое вещество белого цвета (9,8 мг, 26%).
МС: 300,4.
Ή ЯМР (СБС13): 8,34-8,27 (м, 1Н), 7,81-7,75 (м, 1Н), 7,57-7,51 (м, 1Н), 7,48-7,43 (м, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 3,98 (т, 1=4,9 Гц, 4Н), 2,56 (т, 1=4,9 Гц, 4Н), 2,37 (с, 3Н).
Соединения примеров 45-83 получали с применением методик, аналогичных описанным в предыдущих примерах, с отмечеными в тексте изменениями.
Пример 45. Гидрохлорид 8-бром-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС: 405,1.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 8,18 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 1=8,6, 2,1 Гц, 1Н), 6,14 (с, 2Η), 4,06-3,49 (м, 4Н), 3,31-3,21 (м, 1Н), 2,87-2,79 (м, 1Н), 2,38-2,21 (м, 2Н), 1,80-1,60 (м, 2Н), 1,61-1,46 (м, 1Н), 1,44-1,34 (м, 1Н).
Пример 46. Трифторацетат 7-бром-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламина
Стадия А. 2-Амино-7-бром-1Н-бензо[4,5]тиено[3, 2-6]пиримидин-4-он.
Указанное в заголовке стадии соединение получали с применением методик, аналогичных описанным для стадий А и В примера 44.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 8,44-8,42 (м, 1Η), 8,14-8,10 (м, 1Н), 7,75-7,70 (м, 1Н), 7,61-7,46 (м, 1,5Н), 7,42 (с, 0,5Н), 7,29 (с, 0,5Н), 7,17 (с, 0,5Н).
Стадия В. (7-Бром-4-хлорбензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-ил)амидофосфорная кислота.
Суспензию 2-амино-7-бром-1Н-бензо[4,5]тиено[3,2-6] пиримидин-4-она (864 мг, 3,0 ммоль), РОС13 (2,5 мл) и Ν,Ν-диметиланилина (765 мкл, 6,0 ммоль) нагревали при 110°С в течение 3 ч, охлаждали до 0°С и при энергичном перемешивании выливали в смесь 1:1:1 ледяной воды, ацетонитрила и 30% водного раствора ΝΗ^Η. Смесь фильтровали, собирали твердое вещество и высушивали его на воздухе, получая твердое вещество бледно-зеленого цвета, которое использовали без дополнительной очистки (1,10 г, 92%).
Стадия С.
К смеси (7-бром-4-хлорбензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-ил)амидофосфорной кислоты (100 мг, 0,25 ммоль) и ΕΏΗ (1,3 мл) добавляли трет-бутиловый эфир октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-1карбоновой кислоты (75 мг, 0,33 ммоль) и пиридин (41 мкл, 0,51 ммоль). Смесь нагревали при 75°С в течение 2 ч, затем раствор охлаждали до кт и обрабатывали 12н. ΗΟ (0,3 мл). Смесь нагревали при 75°С в течение 1 ч, затем охлаждали до 0°С. Полученную смесь разбавляли насыщенным водным раствором NаΗСΟ3 и экстрагировали СЩС12 (3x15 мл). Объединенные органические слои высушивали и концен
- 25 015344 трировали. Остаток очищали ВЭЖХ на обращенной фазе, получая соединение, указанное в заглавии примера (20 мг, 20%).
МС: 404,3.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 9,35-9,17 (с, 1Н), 8,82-8,59 (с, 1Н), 8,56-8,40 (с, 1Н), 8,33-8,15 (м, 1Н), 7,85-7,70 (м, 1Н), 4,45-3,78 (м, 6Н), 3,06-2,75 (м, 3Н), 1,94-1,62 (м, 4Н).
Пример 47. Гидрохлорид (Б)-8-бром-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2б] пиримидин-2 -иламина
Н
МС: 378,0.
Ή ЯМР (СБС13): 8,42 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,67-7,55 (м, 2Н), 4,79 (ушир.с, 2Н), 4,08-3,96 (м, 2Н), 3,963,86 (м, 1Н), 3,73-3,64 (м, 1Н), 3,44-3,37 (м, 1Н), 2,51 (с, 1Н), 2,21 (дт, 1=12,7, 6,6 Гц, 1Н), 1,92 (дт, 1=13,1,
6,0 Гц, 1Н).
Пример 48. Гидрохлорид (К)-8-бром-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС: 378,0.
Ή ЯМР (СБС13): 8,42 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,67-7,55 (м, 2Н), 4,79 (ушир.с, 2Н), 4,08-3,96 (м, 2Н), 3,963,86 (м, 1Н), 3,73-3,64 (м, 1Н), 3,44-3,37 (м, 1Н), 2,51 (с, 1Н), 2,21 (дт, 1=12,7, 6,6 Гц, 1Н), 1,92 (дт, 1=13,1, 6,0 Гц, 1Н).
Пример 49. Гидрохлорид (Б,Б)-8-бром-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламина
Н
МС: 376,0.
Ή ЯМР (СОС13): 8,42 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,66-7,56 (м, 2Н), 5,13 (с, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 3,98-3,88 (м, 2Н), 3,80-3,70 (м, 2Н), 3,23-3,13 (м, 2Н), 1,92 (кв., 1=9,9 Гц, 2Н).
Пример 50. Гидрохлорид 8-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2иламина
МС: 379,0.
Ή ЯМР (СОС13): 8,42-8,40 (м, 1Н), 7,61-7,58 (м, 2Н), 4,95 (с, 2Н), 3,95 (т, 1=4,9 Гц, 4Н), 2,54 (т, 1=4,9 Гц, 4Н), 2,35 (с, 3Н).
Пример 51. Трифторацетат (Б)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-7-трифторметилбензо-
МС: 368,1.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 9,14-8,88 (м, 2Н), 8,79-8,68 (м, 1Н), 8,53 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,83-7,41 (ушир.м, 1Н), 4,35-3,88 (м, 6Н), 2,69 (с, 3Н), 2,48-2,40 (м, 1Н), 2,39-2,27 (м, 1Н).
- 26 015344
Пример 52. Трифторацетат (В)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-7-трифторметилбензо[4,5]тиено [3,2-6] пиримидин-2 -иламина
МС: 368,1.
1Н ЯМР (ДМСО-66): 9,14-8,88 (м, 2Н), 8,79-8,68 (м, 1Н), 8,53 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,83-7,41 (ушир.м, 1Н), 4,35-3,88 (м, 6Н), 2,69 (с, 3Н), 2,48-2,40 (м, 1Н), 2,39-2,27 (м, 1Н).
Пример 53. Трифторацетат (8,8)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-7-трифторметилбензо[4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС: 366,1.
'|| ЯМР (ДМСО-66): 9,47 (ушир.с, 1Н), 8,83 (ушир.с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,50 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,83-7,27 (ушир.м, 1Н), 5,24 (с, 1Н), 4,62 (с, 1Н), 4,25-4,03 (м, 3Н), 3,44 (с, 2Н), 2,28 (д, 1=10,6 Гц, 1Н), 2,04 (д, 1=11,0 Гц, 1Н).
Пример 54. Трифторацетат 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-7-трифторметилбензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС: 368,1.
1Н ЯМР (СБзОБ): 8,53 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,89 (дд, 1=8,6, 1,2 Гц, 1Н), 4,76-4,11 (м, 4Н), 3,61-3,45 (м, 4Н), 3,00 (с, 3Н).
Пример 55. Трифторацетат 7-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2иламина
МС: 379,0.
'|| ЯМР (ДМСО-66): 10,23 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,16 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,74 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,24-6,72 (м, 2Н), 4,80-4,56 (м, 2Н), 3,28-3,06 (м, 4Н), 2,94-2,78 (м, 4Н).
Пример 56. Трифторацетат (В)-7-бром-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС: 379,0.
'|| ЯМР (ДМСО-66): 8,97-8,76 (м, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,223,89 (м, 6Н), 2,72-2,63 (м, 3Н), 2,46-2,37 (м, 1Н), 2,36-2,25 (м, 1Н).
- 27 015344
Пример 57. Трифторацетат (8)-7-бром-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-й]пиримидин-2-иламина
МС: 379,0.
'|| ЯМР (ДМСО-а6): 8,97-8,76 (м, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,80 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,223,89 (м, 6Н), 2,72-2,63 (м, 3Н), 2,46-2,37 (м, 1Н), 2,36-2,25 (м, 1Н).
Пример 58. Трифторацетат 4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-7-трифторметилбензо[4,5]тиено [3,2-ά] пиримидин-2 -иламина
МС: 394,1.
'Н ЯМР (ДМСО-а6): 9,25 (ушир.с, 1Н), 9,02-8,62 (ушир.м, 2Н), 8,50 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,87-7,42 (м, 1Н), 4,43-3,44 (м, 5Н), 3,29-3,14 (м, 1Н), 2,99-2,80 (м, 2Н), 1,79 (с, 1Н), 1,66 (с,
1Н).
Пример 59. Трифторацетат 7-хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-а]пиримидин-2-иламина
МС: 360,1.
'|| ЯМР (СОзОО): 8,30 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,13 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 4,46-3,98 (м, 5Н), 3,47-3,37 (м, 1Н), 3,27-3,16 (м, 1Н), 3,10-3,01 (м, 1Н), 2,09-1,99 (м, 2Н), 1,96-1,88 (м, 2Н).
Пример 60. Трифторацетат (В)-7-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-а]пиримидин-2-иламина
МС: 334,1.
'|| ЯМР (СО3ОП): 6,77 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,60 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,11 (дд, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 2,92-2,65 (м, 4Н), 2,63-2,54 (м, 1Н), 1,41-1,34 (м, 3Н), 1,24-1,10 (м, 1Н), 1,04-0,89 (м, 1Н).
Пример 61. Трифторацетат (8)-7-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-а]пиримидин-2-иламина
МС: 334,1.
'|| ЯМР (СО3ОП): 6,77 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 6,11 (дд, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 2,92-2,65 (м, 4Н), 2,63-2,54 (м, 1Н), 1,41-1,34 (м, 3Н), 1,24-1,10 (м, 1Н), 1,04-0,89 (м, 1Н).
- 28 015344
Пример 62. Трифторацетат (8,8)-7-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС: 332,1.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,30 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,12 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,63 (дд, 1=8,7, 1,7 Гц, 1Н), 5,51 (с, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,33-4,20 (м, 2Н), 3,64-3,51 (м, 2Н), 2,47-2,37 (м, 1Н), 2,26-2,19 (м, 1Н).
Пример 63. Трифторацетат 7-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2иламина
МС: 334,1.
Ή ЯМР (СО3ОП): 7,00 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,33 (дд, 1=8,7, 1,8 Гц, 1Н), 3,35-2,51 (м, 4Н), 2,20 (с, 4Н), 1,68 (с, 3Н).
Пример 64. Трифторацетат 8-хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС: 360,1.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,33 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,06 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,72 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 4,50-3,93 (м, 5Н), 3,44-3,37 (м, 1Н), 3,17-3,06 (м, 1Н), 3,05-2,90 (м, 1Н), 2,06-1,95 (м, 2Н), 1,93-1,85 (м, 2Н).
Пример 65. Трифторацетат (8)-8-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС: 334,1.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,32 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 4,39-4,14 (м, 4Н), 4,11-4,01 (м, 1Н), 2,84 (с, 3Н), 2,71-2,57 (м, 1Н), 2,50-2,37 (м, 1Н).
Пример 66. Трифторацетат (К)-8-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС: 334,1.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,32 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,02 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,68 (дд, 1=8,8, 2,0 Гц, 1Н), 4,39-4,14 (м, 4Н), 4,11-4,01 (м, 1Н), 2,84 (с, 3Н), 2,71-2,57 (м, 1Н), 2,50-2,37 (м, 1Н).
Пример 67. Трифторацетат 8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2иламина
МС: 334,01.
Ή ЯМР (СО3ОЭ): 8,35 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,00 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=8,7, 2,0 Гц, 1Н), 4,70-3,86 (м, 4Н), 3,53 (с, 4Н), 2,99 (с, 3Н).
- 29 015344
Пример б8. Трифторацетат (§,§)-8-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламина
н
МС: 332,0.
'|| ЯМР (СОзОО): 8,35 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,03 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,б9 (дд, 1=8,8, 1,9 Гц, 1Н), 5,54-5,45 (м, 1Н), 4,73-4,б5 (м, 1Н), 4,3б-4,14 (м, 2Н), 3,бб-3,50 (м, 2Н), 2,48-2,35 (м, 1Н), 2,2б-2,17 (м, 1Н).
Пример б9. Трифторацетат 8-хлор-4-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС: 344,1.
Пример 70. Трифторацетат 8-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2иламина
МС: 318,0.
Пример 71. Трифторацетат 8-фтор-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС: 314,2.
Пример 72. Трифторацетат (§)-8-хлор-4-(3-этиламинопиперидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС: 34б,2.
'|| ЯМР (СО3ОП): 8,04 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,72-7,б8 (м, 2Н), 4,б2-3,8б (м, 5Н), 3,27-3,17 (м, 2Н), 2,б82,35 (м, 2Н), 1,38 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 73. Трифторацетат (Н)-8-хлор-4-(3-этиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС: 332,1.
'Н ЯМР (СО3ОП): 8,04 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,72-7,б8 (м, 2Н), 4,б2-3,8б (м, 5Н), 3,27-3,17 (м, 2Н), 2,б82,35 (м, 2Н), 1,38 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
- 30 015344
Пример 74. Цитрат (8)-8-хлор-4-(3-метиламинопиперидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2иламина
МС: 332,1.
Пример 75. Трифторацетат пиримидин-2-иламина (8)-8-хлор-4-(3 -диметиламинопиперидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]-
МС: 346,2.
Пример 76. Трифторацетат (К)-8-фтор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС: 318,0.
Пример 77. Трифторацетат (8,8)-7-бром-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС: 377,3.
Пример 78. Трифторацетат 4-(6-амино-3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС: 316,1.
Пример 79. Трифторацетат (К)-4-(2-аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС: 318,1.
Пример 80. Трифторацетат 8-хлор-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС: 330,1.
'|| ЯМР (ΟΌ3ΘΌ): 8,05 (с, 1Н), 7,75-7,62 (м, 2Н), 4,58-3,93 (м, 5Н), 3,55-3,33 (м, 3Н), 2,43-2,32 (м, 1Н), 2,17-2,04 (м, 1Н).
- 31 015344
Пример 81. Трифторацетат (В,В)-8-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламина
н
МС: 316,1.
Пример 82. Цитрат (В,В)-8-хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламина
Н | 1
МС: 344,1.
Пример 83. Цитрат 8-хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламина
МС: 344,1.
Соединения в примерах 84-163 получали с применением методик, аналогичных описанным в пре дыдущих примерах
Пример 84. Цитрат (В)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-9-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С16Н16Е3Ы5О, 351,1; значение т/ζ найденное 352,3 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,70 (д, ^=8,38 Гц, 1Н), 7,66 (д, ^=7,54 Гц, 1Н), 7,57 (т, ^=7,94 Гц, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,17-3,60 (м, 3Н), 2,54 (с, 3Н), 2,28-2,20 (м, 1Н), 1,98-1,88 (м, 1Н).
Пример 85. Трифторацетат (8,8)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-9-метоксибензо[4,5]фуро[3,24] пиримидин-2 -иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С16Н17М5О2, 311,1; значение т/ζ найденное 312,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,78-7,68 (м, 1Н), 7,39-7,27 (м, 1Н), 7,09-7,02 (м, 1Н), 5,77 (с, 0,5Н), 5,50 (м, 0,5Н), 4,73-4,69 (м, 1Н), 4,42 и 4,33 (АВ, 1дв=12,1 Гц, 1Н), 4,12 (с, 3Н), 4,03 и 3,99 (АВ, ^ΑΒ=13,3 Гц, 1Н), 3,743,44 (м, 2Н), 2,48-2,20 (м, 2Н).
Пример 86. Трифторацетат 9-метокси-4-пиперазин-1-илбензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С|5Н|-№О2. 299,1; значение т/ζ найденное 300,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,73 (т, ^=8,36 Гц, 1Н), 7,33 (д, ^=8,46 Гц, 1Н), 7,06 (д, Д=8,19 Гц, 1Н), 4,57-4,38 (м,
4Н), 4,16-4,09 (м, 3Н), 3,54-3,45 (м, 4Н).
- 32 015344
Пример 87. Трифторацетат (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-9-метоксибензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С|6Н|9,^5О2, 313,1; значение т/ζ найденное 314,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,72 (т, 1=8,36 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,49 Гц, 1Н), 7,04 (д, 1=8,20 Гц, 1Н), 4,63-4,50 (м, 1Н), 4,12 (с, 3Н), 4,01-3,89 (м, 1Н), 3,74-3,65 (м, 1Н), 3,66-3,61 (м, 1Н), 3,60-3,52 (м, 1Н), 2,37-2,19 (м, 1Н), 2,09-1,97 (м, 1Н), 1,95-1,78 (м, 2Н).
Пример 88. Трифторацетат 9-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С16Н19М5О2, 313,1; значение т/ζ найденное 314,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,74 (т, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,33 (д, 1=8,47 Гц, 1Н), 7,06 (д, 1=8,22 Гц, 1Н), 4,81 (с, 3Н), 4,13 (с, 4Н), 3,79-3,43 (м, 4Н), 3,01 (с, 3Н).
Пример 89. Трифторацетат 8-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для СкШ^^О^ 313,1; значение т/ζ найденное 314,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 7,58 (д, 1=9,23 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=2,54 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 1=9,22, 2,63 Гц, 1Н), 4,83 (с, 3Н), 3,88-3,80 (м, 4Н), 3,58-3,34 (м, 4Н), 2,92 (с, 3Н).
Пример 90. Цитрат 4-пиперазин-1-ил-9-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С^Н^^О, 337,1; значение т/ζ найденное 338,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,72 (д, 1=8,37 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=7,59 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1=7,91, 7,91 Гц, 1Н), 4,77 (с, 2Н), 4,06-4,02 (м, 4Н), 3,07-2,98 (м, 4Н).
Пример 91. Цитрат 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-9-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С16Н16Р3М5О, 351,1; значение т/ζ найденное 352,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,72 (д, 1=8,33 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=7,55 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1=7,94, 7,94 Гц, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 4,13-4,02 (м, 4Н), 2,61-2,50 (м, 4Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 92. Цитрат (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-9-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С16Н16Р3М5О, 351,1; значение т/ζ найденное 352,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,73 (д, 1=8,30 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=7,54 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1=7,96 Гц, 1Н), 4,77 (с, 2Н),
4,73-4,68 (м, 1Н), 4,61 (д, 1=13,26 Гц, 1Н), 3,36-3,29 (м, 1Н), 3,10-3,03 (м, 1Н), 3,01-2,95 (м, 1Н), 2,12-2,03 (м, 1Н), 1,94-1,84 (м, 1Н), 1,74-1,63 (м, 1Н), 1,49-1,38 (м, 1Н).
- 33 015344
Пример 93. Трифторацетат пиримидин-2-иламина (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8,9-дихлорбензо[4,5]фуро[3,2-4]-
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С15Н15С12ХО, 352,1; значение т/ζ найденное 353,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОзОО): 7,90 (дд, 1=8,99, 3,64 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=9,01, 3,58 Гц, 1Н), 4,83-4,74 (м, 1Н), 4,62-4,51 (м, 1Н), 4,01-3,88 (м, 2Н), 3,63-3,53 (м, 1Н), 2,31-2,21 (м, 1Н), 2,10-2,00 (м, 1Н), 1,95-1,81 (м, 2Н).
Пример 94. Цитрат (8,8)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-9-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,24] пиримидин-2 -иламина
да
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С15Н15С12ХО, 349,1; значение т/ζ найденное 350,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,71 (д, 1=8,21 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=7,34 Гц, 1Н), 7,61-7,56 (м, 1Н), 4,78 (с, 2Н), 3,933,88 (м, 1Н), 3,24-3,09 (м, 2Н), 2,02-1,88 (м, 2Н), 1,42-1,31 (м, 1Н).
Пример 95. Трифторацетат (цис)-8-хлор-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4] пиримидин-2-иламина
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С16Н16СЖ5О, 329,1; значение т/ζ найденное 330,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,02-7,97 (м, 1Н), 7,71-7,63 (м, 2Н), 4,99-4,87 (м, 1Н), 4,48-4,12 (м, 2Н), 3,89-3,69 (м, 1Н), 3,64-3,52 (м, 2Н), 3,34-3,25 (м, 2Н), 2,41-2,23 (м, 1Н), 2,16-1,99 (м, 1Н).
Пример 96. Трифторацетат Х-р-аминоэтил^-хлор-Х-метилбензоР^фуроРД^пиримидин^Цдиамина
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С13Н14СШ5О, 292,1; значение т/ζ найденное 292,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,06 (д, 1=1,98 Гц, 1Н), 7,77-7,68 (м, 2Н), 4,24-4,07 (м, 2Н), 3,67 (с, 3Н), 3,40 (т, 1=5,87 Гц, 2Н).
Пример 97. Трифторацетат 8-хлор-4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламина
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С16Н16С1ХО, 329,1; значение т/ζ найденное 330,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,11-8,10 (м, 1Н), 7,77-7,73 (м, 2Н), 5,07 (д, 1=13,50 Гц, 2Н), 4,37-4,31 (м, 2Н), 3,95-3,70 (м, 2Н), 2,28-2,16 (м, 2Н), 2,13-2,05 (м, 2Н).
Пример 98. Трифторацетат (8,8)-8,9-дихлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4] пиримидин-2-иламина
да
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С15Н13С12ХО, 349,1; значение т/ζ найденное 351,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 7,90 (д, 1=8,99 Гц, 1Н), 7,77 (д, 1=8,66 Гц, 1Н), 5,88-5,38 (м, 1Н), 4,78-4,65 (м, 1Н),
4,55-3,91 (м, 2Н), 3,75-3,49 (м, 2Н), 2,50-2,34 (м, 1Н), 2,33-2,18 (м, 1Н).
- 34 015344
Пример 99. Трифторацетат (В)-8,9-дихлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС(Е8Т): масса, вычисленная для С^Н^Ср^О, 352,1; значение т/ζ найденное 353,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 7,87 (д, 1=9,02 Гц, 1Н), 7,78-7,71 (м, 1Н), 4,67-3,83 (м, 5Н), 2,86 (с, 3Н), 2,76-2,27 (м, 2Н).
Пример 100. Трифторацетат (В)-9-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС(Е8Т): масса, вычисленная для С16Н19М5О2, 313,1; значение т/ζ найденное 314,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 7,70 (т, 1=8,37 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,50 Гц, 1Н), 7,03 (д, 1=8,15 Гц, 1Н), 4,62-4,25 (м, 2Н), 4,21-3,92 (м, 6Н), 2,88-2,81 (м, 3Н), 2,73-2,27 (м, 2Н).
Пример 101. Трифторацетат 8,9-дихлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС(Е8Т): масса, вычисленная для С^Н^Ср^О, 351,1; значение т/ζ найденное 353,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 7,89 (д, 1=9,00 Гц, 1Н), 7,76-7,74 (м, 1Н), 3,67-3,45 (м, 4Н), 3,37-3,26 (м, 4Н), 3,01 (с, 3Н).
Пример 102. Трифторацетат (В)-8-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2б] пиримидин-2 -иламина
МС(Е8Т): масса, вычисленная для С16Н19М5О2, 313,1; значение т/ζ найденное 314,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОЭ): 7,57 (д, 1=9,20 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=2,60 Гц, 1Н), 7,27 (дд, 1=9,23, 2,66 Гц, 1Н), 4,544,16 (м, 2Н), 4,15-3,88 (м, 3Н), 3,82 (с, 3Н), 2,77 (с, 3Н), 2,64-2,43 (м, 1Н), 2,41-2,16 (м, 1Н).
4-(3 -аминометилазетидин-1 -ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро[3,2Пример 103. Трифторацетат б] пиримидин-2 -иламина
МС(Е8Т): масса, вычисленная для С14Н14С1М5О, 303,1; значение т/ζ найденное 304,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,06-8,01 (м, 1Н), 7,72-7,69 (м, 2Н), 4,68-4,39 (м, 2Н), 4,36-4,09 (м, 1Н), 3,40 (д, 1=7,53 Гц, 2Н), 3,33-3,26 (м, 2Н).
Пример 104. Трифторацетат 8,9-дихлор-4-пиперазин-1-илбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2иламина
МС(Е8Т): масса, вычисленная для С14Н13С12М5О, 337,1; значение т/ζ найденное 339,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (СО3ОП): 7,91-7,86 (м, 1Н), 7,76-7,72 (м, 1Н), 4,53-4,38 (м, 4Н), 3,54-3,44 (м, 4Н).
- 35 015344
Пример 105. Трифторацетат (цис)-8-метокси-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С18Н2^5О2, 339,1; значение т/ζ найденное 340,1 [М+Н]+.
1Н ЯМР (СИ3ОИ): 7,70-7,61 (м, 1Н), 7,52-7,47 (м, 1Н), 7,39-7,32 (м, 1Н), 4,66-4,38 (м, 1Н), 4,27-3,98 (м, 3Н), 3,93 (с, 3Н), 3,49-3,38 (м, 1Н), 3,21-2,83 (м, 3Н), 2,09-1,84 (м, 4Н).
Пример 106. Трифторацетат (8,8)-8-хлор-4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С1бН16СШ5О, 329,1; значение т/ζ найденное 330,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СИ3ОИ): 8,06 (с, 1Н), 7,81-7,67 (м, 2Н), 5,79-5,71 (м, 0,5Н), 5,54-5,43 (м, 0,5Н), 4,69-4,49 (м, 2Н), 4,44-4,30 (м, 1Н), 4,25-3,94 (м, 2Н), 3,09 (с, 3Н), 2,70-2,35 (м, 3Н).
Пример 107. Трифторацетат (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-метоксибензо[4,5]фуро[3,26] пиримидин-2 -иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для СкДд^О^ 313,1; значение т/ζ найденное 314,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СИ3ОИ): 7,67 (д, 1=9,23 Гц, 1Н), 7,54-7,47 (м, 1Н), 7,36 (дд, 1=9,21, 2,64 Гц, 1Н), 4,65-4,50 (м, 1Н), 4,00-3,86 (м, 5Н), 3,61-3,50 (м, 2Н), 2,32-2,19 (м, 1Н), 2,07-1,99 (м, 1Н), 1,95-1,79 (м, 2Н).
Пример 108. (К)-4-(3-Аминопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин
МС(Е81): масса, вычисленная для 269,1; значение т/ζ найденное 270,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО): 7,89 (д, 1=7,75 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=8,35 Гц, 1Н), 7,58-7,53 (м, 1Н), 7,38-7,34 (м, 1Н), 5,92-5,86 (м, 2Н), 3,22-3,08 (м, 2Н), 2,54-2,45 (м, 3Н), 2,13-1,99 (м, 1Н), 1,79-1,66 (м, 1Н).
Пример 109. (К)-3 -Хлор-8-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)-9-окса- 1,5,7-триазафлуорен-6-иламин
МС(Е81): масса, вычисленная для С^^СШЮ, 318,1; значение т/ζ найденное 319,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СИ3ОИ): 8,56 (д, 1=2,40 Гц, 1Н), 8,44 (д, 1=2,34 Гц, 1Н), 4,52-3,85 (м, 5Н), 2,75 (с, 3Н), 2,592,42 (м, 1Н), 2,40-2,21 (м, 1Н).
Пример 110. Трифторацетат ^-азетидин-3-илметил-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2,4диамина
МС(Е81): масса, вычисленная для С^иСГ^О, 303,1; значение т/ζ найденное 304,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СИ3ОИ): 8,05 (д, 1=1,95 Гц, 1Н), 7,77-7,69 (м, 2Н), 4,19 (т, 1=10,09 Гц, 2Н), 4,15-4,07 (м, 2Н), 3,92 (д, 1=6,49 Гц, 2Н), 3,41-3,35 (м, 1Н).
- 36 015344
Пример 111. Трифторацетат ^-азетидин-3-ил-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2,4-диамина
МС(Е81): масса, вычисленная для С13Н12СШ5О, 289,1; значение т/ζ найденное 290,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (СО3ОП): 8,09-8,04 (м, 1Н), 7,80-7,70 (м, 2Н), 5,18-5,06 (м, 1Н), 4,55-4,38 (м, 4Н). Пример 112. Трифторацетат ^-(2-аминоэтил)-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2,4-диамина
МС(Е81): масса, вычисленная для С12Н12СШ5О, 277,1; значение т/ζ найденное 278,1 [М+Н]+. Ή ЯМР (СОзОО): 8,09-8,05 (м, 1Н), 7,77-7,70 (м, 2Н), 4,02-3,90 (м, 2Н), 3,37-3,33 (м, 2Н).
Пример 113. Трифторацетат (8,8)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8-метоксибензо[4,5]фуро[3,2-б] пиримидин-2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С16Н17^О2, 311,1; значение т/ζ найденное 312,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 7,71-7,60 (м, 1Н), 7,55-7,47 (м, 1Н), 7,39-7,32 (м, 1Н), 5,86-5,70 (м, 1Н), 5,57-5,39 (м, 1Н), 4,76-4,59 (м, 1Н), 4,50-4,23 (м, 1Н), 4,13-3,85 (м, 4Н), 3,72-3,50 (м, 2Н), 2,51-2,16 (м, 2Н).
Пример 114. Трифторацетат (цис)-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-8-метоксибензо-
МС(Е81): масса, вычисленная для С17Н19^О2, 325,1; значение т/ζ найденное 326,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 7,65 (д, 1=9,22 Гц, 1Н), 7,53-7,46 (м, 1Н), 7,41-7,30 (м, 1Н), 4,65-4,44 (м, 2Н), 4,264,00 (м, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,84-3,80 (м, 1Н), 3,60-3,37 (м, 3Н), 2,48-2,35 (м, 1Н), 2,20-2,07 (м, 1Н).
Пример 115. 2-[8-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламино]этанол
МС(Е81): масса, вычисленная для С17Н20СШ5О2, 361,8; значение т/ζ найденное 362,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 7,97 (д, 1=1,64 Гц, 1Н), 7,49-7,39 (м, 2Н), 5,23 (т, 1=5,80 Гц, 1Н), 4,10-3,98 (м, 4Н), 3,90-3,84 (м, 2Н), 3,65-3,59 (м, 2Н), 2,61-2,50 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н).
Пример 116. 2-[4-(4-Метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламино]этанол
МС(Е81): масса, вычисленная для С17Н2^5О2, 327,4; значение т/ζ найденное 328,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,01 (д, 1=7,68 Гц, 1Н), 7,56-7,48 (м, 2Н), 7,38-7,32 (м, 1Н), 5,27 (т, 1=5,63 Гц, 1Н), 4,11-4,02 (м, 4Н), 3,91-3,85 (м, 2Н), 3,66-3,60 (м, 2Н), 2,60-2,54 (м, 4Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 117. (цис)-2-[8-Хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламино]этанол
- 37 015344
МС(Е81): масса, вычисленная для С19Н22С1М5О2, 387,8; значение т/ζ найденное 388,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (СОС13): 7,97-7,94 (м, 1Н), 7,47-7,39 (м, 2Н), 5,27-5,21 (м, 1Н), 4,18-3,96 (м, 2Н), 3,91-3,81 (м, 2Н), 3,81-3,55 (м, 4Н), 3,06-2,99 (м, 1Н), 2,75-2,65 (м, 1Н), 2,48-2,27 (м, 1Н), 1,93-1,47 (м, 5Н).
Пример 118. 2-[8-Метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламино]этанол
МС(Е81): масса, вычисленная для С18Н23М5О3, 357,4; значение т/ζ найденное 358,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 7,42-7,37 (м, 2Н), 7,14-7,12 (м, 1Н), 5,27-5,22 (м, 1Н), 4,11-4,03 (м, 4Н), 3,92-3,86 (м, 5Н), 3,67-3,61 (м, 2Н), 2,59-2,53 (м, 4Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 119. [8-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-ил]циклопропиламин
МС(Е81): масса, вычисленная для С18Н20С1М5О, 357,8; значение т/ζ найденное 358,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (СОС13): 8,02 (д, 1=2,03 Гц, 1Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 4,12-3,97 (м, 4Н), 2,84-2,76 (м, 1Н), 2,59-
2,53 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 0,80-0,73 (м, 2Н), 0,57-0,52 (м, 2Н).
Пример 120. [8-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-ил]изобутиламин
МС(Е81): масса, вычисленная для С19Н24С1М5О, 373,8; значение т/ζ найденное 374,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 8,03 (д, 1=2,06 Гц, 1Н), 7,47-7,39 (м, 2Н), 4,12-4,04 (м, 4Н), 3,28-3,23 (м, 2Н), 2,62-
2,55 (м, 4Н), 2,38 (с, 3Н), 1,95-1,87 (м, 1Н), 0,98 (д, Д=6,71 Гц, 6Н).
Пример 121. Аллил[8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-ил]амин
МС(Е81): масса, вычисленная для С18Н20С1М5О, 357,8; значение т/ζ найденное 358,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 8,02 (д, 1=2,06 Гц, 1Н), 7,48-7,37 (м, 2Н), 6,03-5,92 (м, 1Н), 5,28-5,24 (м, 1Н), 5,155,11 (м, 1Н), 4,12-4,02 (м, 4Н), 2,62-2,56 (м, 4Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 122. №-[8-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5] фуро [3,2-ά] пиримидин-2-ил]пропан1,3-диамин
МС(Е81): масса, вычисленная для СУЩОМ-О. 360,8; значение т/ζ найденное 361,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 8,00 (д, 1=2,03 Гц, 1Н), 7,49-7,40 (м, 2Н), 5,09 (т, Д=5,91 Гц, 1Н), 4,12-3,98 (м, 4Н),
3,54 (дд, Д=11,90, 5,97 Гц, 1Н), 2,97 (т, 1=5,94 Гц, 2Н), 2,58-2,54 (м, 4Н), 2,38 (с, 3Н).
Пример 123. [8-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-ил]-(2-метилсульфанилэтил)амин
МС(Е81): масса, вычисленная для С18Н22С1М5О8, 391,9; значение т/ζ найденное 392,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС1з): 8,02 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 7,49-7,39 (м, 2Н), 4,14-4,05 (м, 4Н), 3,65 (м, 2Н), 2,80-2,74 (м, 2Н), 2,66-2,58 (м, 4Н), 2,40 (с, 3Н).
- 38 015344
Пример 124. [8-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-ил]метиламин
МС(ЕБ1): масса, вычисленная для С16Н18СШ5О, 331,8; значение т/ζ найденное 332,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 8,01 (д, 1=1,66 Гц, 1Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 4,83-4,75 (м, 1Н), 4,13-3,98 (м, 4Н), 3,02 (д, 1=5,07 Гц, 3Н), 2,58-2,53 (м, 4Н), 2,37 (с, 3Н).
Пример 125. (Б,Б)-2-[8-Хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин2-иламино]этанол
МС(ЕБ1): масса, вычисленная для С17Н18СШ5О2, 359,8; значение т/ζ найденное 360,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОС13): 7,98 (д, 1=2,00 Гц, 1Н), 7,49-7,41 (м, 2Н), 5,30-5,25 (м, 1Н), 3,91 (с, 1Н), 3,89-3,86 (м, 2Н), 3,68-3,55 (м, 2Н), 3,25-3,09 (м, 2Н), 2,02-1,88 (м, 2Н).
Пример 126. 2-[8-Хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2иламино] этанол
МС(ЕБ1): масса, вычисленная для С17Н20СШ5О2, 361,8; значение т/ζ найденное 362,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,97 (д, 1=2,07 Гц, 1Н), 7,47-7,39 (м, 2Н), 5,29-5,24 (м, 1Н), 3,92-3,84 (м, 3Н), 3,653,59 (м, 3Н), 3,46-3,39 (м, 1Н), 2,53 (с, 3Н), 2,28-2,15 (м, 1Н), 1,98-1,87 (м, 1Н), 1,72-1,48 (м, 2Н).
Пример 127. 2-[8-Хлор-4-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2иламино] этанол
МС(ЕБ1): масса, вычисленная для С18Н22СШ5О2, 375,8; значение т/ζ найденное 376,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СБС13): 7,97 (д, 1=1,69 Гц, 1Н), 7,47-7,38 (м, 2Н), 5,22 (т, 1=5,70 Гц, 1Н), 4,17-3,92 (м, 4Н), 3,90-3,82 (м, 2Н), 3,65-3,56 (м, 2Н), 2,82-2,72 (м, 2Н), 2,63-2,54 (м, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,12-2,00 (м, 2Н).
Пример 128. Трифторацетат 8-хлор-4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
Указанное в заголовке соединение получали в виде смеси цис- и транс-стереоизомеров. МС(ЕБ1): масса, вычисленная для С16Н18^С1О, 331,8; значение т/ζ найденное 332,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СОзОО): 7,98 (д, 1=1,88 Гц, 1Н), 7,65 (дт, 1=9,00, 5,48 Гц, 2Н), 5,16 (дд, 1=14,43, 2,11 Гц, 2Н), 3,49 (ддд, 1=11,47, 6,67, 3,50 Гц, 2Н), 1,37 (д, 1=6,56 Гц, 6Н).
Пример 129. Трифторацетат 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2иламина
МС(ЕБ1): масса, вычисленная для СиН^УСЮ, 289,7; значение т/ζ найденное 290,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 9,11-8,51 (м, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=8,95 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=8,96, 1,61 Гц, 1Н), 7,39-7,03 (м, 1Н), 4,78-4,54 (м, 2Н), 4,51-4,34 (м, 2Н), 4,34-4,22 (м, 2Н).
- 39 015344
Пример 130. Трифторацетат (28,5К)-8-хлор-4-(2,5-диметилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С1бН18^С1О, 331,8; значение т/ζ найденное 332,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,00-7,96 (м, 1Н), 7,66-7,64 (м, 2Н), 5,40-5,28 (м, 1Н), 3,97-3,70 (м, 2Н), 3,59 (дд, 1=13,59, 5,24 Гц, 1Н), 1,48 (д, 1=7,00 Гц, 1Н), 1,38 (д, 1=6,91 Гц, 1Н).
Пример 131. Трифторацетат (8)-8-хлор-4-(2-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С15Н16^СЮ, 317,8; значение т/ζ найденное 318,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,13-8,03 (м, 1Н), 7,83-7,64 (м, 2Н), 5,60-5,47 (м, 1Н), 5,22-5,14 (м, 1Н), 3,84-3,70 (м, 1Н), 3,63-3,55 (м, 1Н), 3,53-3,44 (м, 2Н), 3,39-3,32 (м, 1Н), 1,57 (д, 1=7,12 Гц, 3Н).
Пример 132. Трифторацетат (К)-8-хлор-4-(2-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С15Н16^СЮ, 317,8; значение т/ζ найденное 318,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,03-7,93 (м, 1Н), 7,71-7,57 (м, 2Н), 5,53-5,37 (м, 1Н), 5,16-5,03 (м, 1Н), 3,79-3,59 (м, 1Н), 3,49 (д, 1=12,83 Гц, 1Н), 3,43-3,35 (м, 2Н), 3,31-3,23 (м, 1Н), 1,48 (д, 1=7,12 Гц, 3Н).
Пример 133. Трифторацетат (8)-8-хлор-4-(5-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С15Н16^СЮ, 317,8; значение т/ζ найденное 318,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,10-8,02 (м, 1Н), 7,79-7,70 (м, 2Н), 5,11 (т, 1=13,80 Гц, 1Н), 3,88-3,68 (м, 1Н), 3,70-3,44 (м, 1Н), 3,38 (дт, 1=12,98, 12,88, 3,29 Гц, 1Н), 1,46 (д, 1=6,42 Гц, 3Н).
Пример 134. Трифторацетат (К)-8-хлор-4-(5-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С15Н16^СЮ, 317,8; значение т/ζ найденное 318,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,12-8,03 (м, 1Н), 7,82-7,71 (м, 2Н), 5,22-5,05 (м, 2Н), 3,91-3,70 (м, 1Н), 3,69-3,47 (м, 3Н), 3,44-3,32 (м, 1Н), 1,31 (д, 1=7,16 Гц, 1Н).
Пример 135. Трифторацетат 9-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2иламина
ΝΗ,
МС(Е81): масса, вычисленная для С15Н16^ЕО, 301,3; значение т/ζ найденное 302,2 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 7,68 (тд, 1=8,38, 5,51 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,27 Гц, 1Н), 7,22-7,16 (м, 1Н), 3,61-3,28 (м, 4Н), 2,90 (с, 3Н).
- 40 015344
Пример 136. Трифторацетат (К)-9-фтор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С^Н^^ЕО, 301,3; значение т/ζ найденное 302,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СО3ОП): 7,66 (тд, 1=8,31, 5,54 Гц, 1Н), 7,51 (д, 1=8,57 Гц, 1Н), 7,26-7,11 (м, 1Н), 4,61-3,68 (м, 5Н), 2,75 (с, 3Н), 2,67-2,15 (м, 2Н).
Пример 137. Трифторацетат 9-фтор-4-пиперазин-1-илбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С14Н14Ы5ЕО, 287,3; значение т/ζ найденное 288,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СО3ОП): 7,76 (дт, 1=8,37, 5,50 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,24 Гц, 1Н), 7,32-7,23 (м, 1Н), 4,64-4,29 (м, 4Н), 3,53-3,38 (м, 3Н).
Пример 138. Трифторацетат 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-9-фторбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С13Н12Ы5ЕО, 273,3; значение т/ζ найденное 374,1 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СО3ОП): 7,79-7,71 (м, 1Н), 7,64-7,52 (м, 1Н), 7,33-7,24 (м, 1Н), 5,08-4,85 (м, 2Н), 4,73-4,50 (м, 2Н), 4,50-4,35 (м, 1Н).
Пример 139. Трифторацетат 4-(4-метилпиперазин-1-ил)-8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С16Н16Е3М5О, 351,3; значение т/ζ найденное 352,1 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СО3ОП): 8,36 (с, 1Н), 7,95 (дд, 1=8,96, 1,77 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,89 Гц, 1Н), 3,59-3,30 (м, 4Н), 2,91 (с, 3Н).
Пример 140. Трифторацетат (К)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-8-трифторметилбензо-
МС(Е81): масса, вычисленная для С16Н16М5Е3О, 351,1; значение т/ζ найденное 352,1 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СО3ОП): 8,35 (с, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,99, 1,69 Гц, 1Н), 7,85 (д, 1=8,88 Гц, 1Н), 4,59-3,73 (м, 5Н), 2,76 (с, 3Н), 2,65-2,08 (м, 2Н).
Пример 141. Трифторацетат (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС(Е81): масса, вычисленная для С.’и,Н|6№Е3О. 351,3; значение т/ζ найденное 352,1 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СО3ОЭ): 8,46 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1=8,94, 1,62 Гц, 1Н), 7,96 (д, 1=8,90 Гц, 1Н), 4,62-4,52 (м,
1Н), 3,96 (дд, 1=13,56, 8,28 Гц, 2Н), 3,62-3,50 (м, 1Н), 2,38-2,16 (м, 1Н), 2,10-1,96 (м, 1Н), 1,96-1,80 (м,
2Н).
- 41 015344
Пример 142. Трифторацетат 4-пиперазин-1-ил-8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2иламина
МС(Е§Ц: масса, вычисленная для С15Н14^Р3О, 337,3; значение т/ζ найденное 338,2 [М+Н]+.
'Н ЯМР (СО3ОП): 8,47 (с, 1Н), 8,04 (дд, 1=9,02, 1,71 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,89 Гц, 1Н), 4,54-4,43 (м, 4Н), 3,57-3,39 (м, 4Н).
Пример 143. Цитрат (8,8)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2а] пиримидин-2 -иламина
МС/ЕМ): масса, вычисленная для С16Н14^Р3О, 349,3; значение т/ζ найденное 350,1 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБС13): 8,35 (с, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,72, 1,31 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,79 Гц, 1Н), 5,47-5,04 (м, 1Н), 4,85-4,65 (м, 2Н), 3,99-3,83 (м, 1Н), 3,80-3,45 (м, 1Н), 3,31-3,02 (м, 2Н), 2,10-1,79 (м, 2Н), 1,75-1,40 (м, 3Н).
Пример 144. 4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин
МС/ЕМ): масса, вычисленная для С14Н12^Р3О, 323,3; значение т/ζ найденное 324,1 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СО3ОП): 8,43 (с, 1Н), 8,04-7,95 (м, 1Н), 7,90 (д, 1=8,51 Гц, 1Н), 5,00-4,87 (м, 2Н), 4,71-4,52 (м, 2Н), 4,48-4,38 (м, 1Н).
Пример 145. Трифторацетат 8,9-дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламина
МС/ЕМ): масса, вычисленная для С15Н15^Е2О, 319,3; значение т/ζ найденное 320,2 [М+Н]+. 'Н ЯМР (СО3ОП): 7,63-7,55 (м, 1Н), 7,31-7,16 (м, 1Н), 3,87-3,35 (м, 4Н), 3,00 (с, 3Н).
Пример 146. Трифторацетат 8,9-дифтор-4-пиперазин-1-илбензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2 иламина
МС/ЕМ): масса, вычисленная для С14Н13^Г2О, 305,3; значение т/ζ найденное 306,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СО3ОП): 7,61-7,52 (м, 1Н), 7,25 (дт, 1=8,99, 2,79 Гц, 1Н), 4,51-4,34 (м, 4Н), 3,57-3,39 (м, 4Н).
Пример 147. Трифторацетат (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8,9-дифторбензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламина
МС/ЕМ): масса, вычисленная для С15Н15^Е2О, 319,2; значение т/ζ найденное 320,2 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СО3ОП): 7,67-7,48 (м, 1Н), 7,32-7,17 (м, 1,Н), 4,81-4,66 (м, 1Н), 4,59-4,44 (м, 1Н), 4,10-3,80 (м, 2Н), 3,56 (тд, 1=11,95, 3,91 Гц, 1Н), 2,36-2,15 (м, 1Н), 2,13-1,96 (м, 1Н), 1,96-1,74 (м, 2Н).
- 42 015344
Пример 148. Трифторацетат (Н)-8,9-дифтор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2б] пиримидин-2 -иламина
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С^Н^^Е^, 319,3; значение т/ζ найденное 320,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СО3ОП): 7,бб-7,45 (м, 1Н), 7,25 (дт, 1=8,97, 2,77 Гц, 1Н), 4,73-3,83 (м, 5Н), 2,84 (с, 3Н), 2,73-2,19 (м, 2Н).
Пример 149. Трифторацетат (§,§)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8,9-дифторбензо[4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С^Н^^Е^, 317,3; значение т/ζ найденное 318,2 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СО3ОП): 7,б3-7,48 (м, 1Н), 7,25 (дт, 1=8,97, 2,72 Гц, 1Н), 5,84-5,33 (м, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,б0-3,81 (м, 2Н), 3,85-3,37 (м, 2Н), 2,54-2,11 (м, 2Н).
Пример 150. Трифторацетат 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-8,9-дифторбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин2-иламина
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С13Н11М5Е2О, 291,3; значение т/ζ найденное 292,1 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СО3ОП): 7,б7-7,4б (м, 1Н), 7,25 (дт, 1=8,97, 2,7б Гц, 1Н), 5,1б-4,8б (м, 2Н), 4,75-4,53 (м, 2Н), 4,51-4,37 (м, 1Н).
Пример 151. Трифторацетат 9-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2иламина
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С|5Н|бН-,С1О. 317,8; значение т/ζ найденное 318,1 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СО3ОП): 7,74-7,58 (м, 1Н), 7,50-7,44 (м, 1Н), 3,72-3,29 (м, 4Н), 2,90 (с, 3Н).
Пример 152. Трифторацетат (Н)-9-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С15Н1бЫ5С1О, 317,8; значение т/ζ найденное 318,1 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СО3ОП): 7,8б-7,75 (м, 2Н), 7,б9-7,59 (м, 1Н), 4,72-4,35 (м, 2Н), 4,33-3,95 (м, 3Н), 2,93 (с, 2Н).
Пример 153. Трифторацетат 9-хлор-4-пиперазин-1-илбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламина
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С14Н14М5С1О, 303,8; значение т/ζ найденное 304,1 [М+Н]+.
!Н ЯМР (СО3ОП): 7,б4-7,49 (м, 2Н), 7,25 (дт, 1=8,99, 2,79 Гц, 1Н), 4,57-4,29 (м, 4Н), 3,б3-3,3б (м, 4Н).
- 43 015344
Пример 154. Трифторацетат (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-9-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С15Н16^СЮ, 317,8; значение т/ζ найденное 318,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 7,80-7,69 (м, 2Н), 7,64-7,51 (м, 1Н), 4,65-4,51 (м, 1Н), 3,97 (дд, 1=13,53, 8,30 Гц,
2Н), 3,64-3,49 (м, 1Н), 2,34-2,16 (м, 1Н), 2,10-1,97 (м, 1Н), 1,95-1,77 (м, 2Н).
Пример 155. Трифторацетат (8,8)-9-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С^Н^^СЮ, 315,8; значение т/ζ найденное 316,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 7,83-7,62 (м, 2Н), 7,62-7,49 (м, 1Н), 5,95-5,24 (м, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,51-3,88 (м, 2Н), 3,79-3,46 (м, 2Н), 2,51-2,11 (м, 2Н).
Пример 156. Трифторацетат 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-9-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2 иламина
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С13Н12Н5СЮ, 289,7; значение т/ζ найденное 290,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 7,75-7,64 (м, 1Н), 7,61-7,47 (м, 1Н), 5,04-4,86 (м, 2Н), 4,72-4,55 (м, 2Н), 4,52-4,30 (м, 1Н).
Пример 157. Трифторацетат (К)-7-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,26] пиримидин-2 -иламина
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С16Н19^О8, 329,4; значение т/ζ найденное 330,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОЭ): 8,15 (д, 1=9,03 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=2,21 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=9,02, 2,28 Гц, 1Н), 4,384,12 (м, 4Н), 4,10-4,01 (м, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,84 (с, 3Н), 2,69-2,56 (м, 1Н), 2,49-2,36 (м, 1Н).
Пример 158. Трифторацетат (8)-7-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,26] пиримидин-2 -иламина
н
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С16Н19^О8, 329,4; значение т/ζ найденное 330,0 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОЭ): 8,15 (д, 1=9,06 Гц, 1Н), 7,52 (д, 1=2,21 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=9,04, 2,28 Гц, 1Н), 4,38
4,12 (м, 4Н), 4,10-4,01 (м, 1Н), 3,94 (с, 3Н), 2,84 (с, 3Н), 2,69-2,56 (м, 1Н), 2,49-2,36 (м, 1Н).
Пример 159. Трифторацетат 7-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламина
МС(Е8Ц: масса, вычисленная для С16Н19^О8, 329,4; значение т/ζ найденное 330,1 [М+Н]+.
Ή ЯМР (СО3ОП): 8,21 (д, 1=9,01 Гц, 1Н), 7,55 (д, 1=2,20 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 1=9,03, 2,27 Гц, 1Н), 4,744,06 (м, 4Н), 3,95 (с, 3Н), 3,62-3,42 (м, 4Н), 2,98 (с, 3Н).
- 44 015344
Пример 160. 2-(8-Хлор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламино)этанол
МС(Е81): масса, вычисленная для Ск5Н18СШ5О2, 347,8; значение т/ζ найденное 348,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (СБ3ОБ): 8,12-8,07 (м, 1Н), 7,69-7,65 (м, 2Н), 4,43-4,37 (м, 4Н), 3,80-3,74 (м, 2Н), 3,66-3,59 (м, 2Н), 2,50-2,41 (м, 4Н).
Пример 161. (8)-2-[4-(3-Аминопиперидин-1-ил)-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламино] этанол
МС(Е81): масса, вычисленная для С17Н20СШ5О2, 361,8; значение т/ζ найденное 362,1 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБ3ОБ): 8,12 (с, 1Н), 7,76-7,70 (м, 2Н), 5,14-4,98 (м, 2Н), 4,56-4,44 (м, 2Н), 4,14-4,04 (м, 2Н), 3,85-3,72 (м, 3Н), 3,67-3,53 (м, 5Н), 3,10-2,97 (м, 2Н).
Пример 162. 2-[4-(3-Аминоазетидин-1-ил)-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламино]этанол
νη2
МС(Е81): масса, вычисленная для С15Н16СШ5О2, 333,8; значение т/ζ найденное 334,1 [М+Н]+.
'Н ЯМР (СБ3ОБ): 8,07 (с, 1Н), 7,69 (с, 2Н), 4,87-4,85 (м, 2Н), 4,69-4,59 (м, 2Н), 4,47-4,32 (м, 1Н), 3,76 (т, 1=5,57 Гц, 2Н), 3,60 (т, 1=5,57 Гц, 2Н).
Пример 163. [8-Хлор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-ил] диметиламин
МС(Е81): масса, вычисленная для С17Н20СШ5О2, 345,8; значение т/ζ найденное 346,1 [М+Н]+.
'|| ЯМР (СБ3ОБ): 8,28-8,27 (м, 1Н), 7,73-7,70 (м, 2Н), 3,54-3,47 (м, 4Н), 3,34-3,31 (м, 9Н), 3,01-2,89 (м, 4Н).
Биологическое тестирование.
Исследование связывания рекомбинантного человеческого гистаминового рецептора Н4.
Клетки δΚ-Ν-МС или клетки СО87 транзиентно трансфицировали рН4В и выращивали в 150 см2 чашках для культур тканей. Клетки промывали солевым раствором, соскребали скребком для клеточных культур и собирали центрифугированием (1000 об/мин, 5 мин). Клеточные мембраны получали гомогенизацией осадка клеток в 20 мМ Тп8-НС1 с помощью гомогенизатора тканей ροϊγΐτοη в течение 10 с на высокой скорости. Гомогенат центрифугировали при 1000 об/мин в течение 5 мин при 4°С. Затем отбирали супернатант и центрифугировали при 20000/д в течение 25 мин при 4°С. Полученный в итоге осадок ресуспендировали в 50 мМ Тп8-НС1. Клеточные мембраны инкубировали с 3Н-гистамином (5-70 нМ) в присутствии или в отсутствие избытка гистамина (10000 нМ). Инкубирование проводили при комнатной температуре в течение 45 мин. Мембраны собирали с помощью быстрого фильтрования через фильтры \νΐιαΙιηαη 6Р/С и 4 раза промывали ледяным 50 мМ Тп8-НС1. Затем фильтры высушивали, смешивали со сцинтиллятором и подсчитывали их радиоактивность. Клетки δΚ-Ν-МС или СО87, экспрессирующие человеческий гистаминовый рецептор Н4, применяли для измерения сродства к связыванию других соединений и их способности замещать связывание 3Н-лиганда путем инкубирования описанной выше реакционной смеси в присутствии различных концентраций ингибитора или соединения, которое предполагалось протестировать. Для исследования конкурентного связывания с использованием 3Н-гистамина рассчитывали значения К1 на основе экспериментально определенных значений Кс для концентрации 5 нМ и концентрации лиганда 5 нМ, согласно У.С. Сйепд апб №.Н. РгикоГГ {Вюсйет. Р11агтасо1. 1913, 22(23):3099-3108): К1=(1С50)/(1+([Ь]/Кп)). Результаты для протестированных в этом исследовании соединений представлены в таблице в виде среднего значения полученных результатов.
- 45 015344
Пример Κί (нМ)
39 2,3
40 44
41 110
42 71
43 87
44 29
45 4,8
46 28
47 100
48 2,1
49 350
50 1,0
51 > 10000
52 120
53 > 10000
54 440
55 43
56 25
57 150
58 300
59 НТ
60 5, 2
61 33
62 880
63 19
64 5,0
65 100
66 1,0
67 14
68 840
69 15
70 18,9
71 7,8
72 343
73 75
74 216
75 650
76 32
- 46 015344
Пример Κϊ(ηΜ)
77 3230
78 22
79 >10000
80 3, 6
81 100
82 21
83 4,7
84 > 10000
85 >10000
86 47
87 > 10000
88 30
89 12
90 120
91 50
92 >10000
93 > 10000
94 880
95 140
96 2,8
97 42
98 >10000
99 10
100 20
101 7,8
102 12
103 3,4
104 61
105 14
106 11
107 360
108 2,6
109 260
110 1820
111 330
112 41
113 420
114 91
115 4,3
116 68
117 930
118 200
119 350
120 3330
121 220
Пример Κί(нМ)
122 300
123 520
124 97
125 580
126 210
127 260
128 > 10000
129 19
130 140
131 60
132 120
133 5,7
134 50
135 21
136 10
137 150
138 >10000
139 0,8
140 1,0
141 43
142 13
143 270
144 > 10000
145 160
14 6 1280
147 > 10000
148 39
149 >10000
150 5380
151 74
152 87
153 1030
154 >10000
155 460
156 > 10000
157 160
158 250
159 180
160 > 10000
161 > 10000
162 > 10000
163 718
Хотя настоящее изобретение было проиллюстрировано с помощью обращения к примерам, предполагается, что изобретение не ограничено изложенным выше подробным описанием.

Claims (39)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где каждый из заместителей К1 и К2 независимо представляет собой Н, С1, Р, Вг, метил, этил, метокси, NΟ2 или СЕ3;
    К5 представляет собой Н, метокси, С1, Е, Вг или СЕ3;
    фрагмент А представляет собой N или СКа, где Ка представляет собой Н или С1;
    при условии, что по меньшей мере два заместителя из числа К1, К2, К5 и Ка представляют собой Н; X представляет собой О или 8;
    -Ν(Β.3)Β.4 является одним из следующих фрагментов:
    νν» -»*ч.
    ЮЗ. юо? <3о
    4 » к” . г А 4« где с.| представляет собой 0 или 1;
    каждый из заместителей КЬ, Кс и К6 независимо представляет собой Н или С;-3 алкил и каждый из заместителей Ке представляет собой метил или два заместителя Ке совместно образуют метиленовый или этиленовый мостик;
    К6 представляет собой Н или метил;
    К7 представляет собой Н; С;-4 алкил, не замещенный или замещенный группами -ОН, -8СН3 или -ΝΉ2; аллил или циклопропил;
    а также фармацевтически их приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К1 представляет собой Н, метокси, С1, Вг, Е или СЕ3.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором К2 представляет собой Н.
  4. 4. Соединение по п.2, в котором К2 представляет собой Н.
  5. 5. Соединение по п.1, в котором К5 представляет собой Н или СЕ3.
  6. 6. Соединение по п.1, в котором А представляет собой N.
  7. 7. Соединение по п.1, в котором А представляет собой СКа.
  8. 8. Соединение по п.7, в котором Ка представляет собой Н.
  9. 9. Соединение по п.1, в котором X представляет собой О.
  10. 10. Соединение по п.1, в котором X представляет собой 8.
  11. 11. Соединение по п.1, в котором фрагмент -Ы(К3)К4 представляет собой
    X где с.| означает 0.
  12. 12. Соединение по п.1, в котором фрагмент -Ы(К3)К4 представляет собой . *—\ л
    -^-Ν___
  13. 13. Соединение по п.1, в котором фрагмент -Ы(К3)К4 представляет собой
  14. 14. Соединение по п.1, в котором фрагмент -Ы(К3)К4 представляет собой
    - 48 015344
  15. 15. Соединение по п.1, в котором фрагмент -Ы(В3)В4 представляет собой к”
    1 1
  16. 16. Соединение по п.1, в котором фрагмент -Ы(В3)В4 представляет собой
  17. 17. Соединение по п.1, в котором фрагмент -Ы(В3)В4 представляет собой
    X мА?. гСО'-*1 ' или ,
  18. 18. Соединение по п.1, в котором фрагмент -Ы(В3)В4 представляет собой
  19. 19. Соединение по п.1, в котором каждый из заместителей ВЬ, Вс и Вб независимо представляет собой Н или метил.
  20. 20. Соединение по п.1, в котором В7 представляет собой Н.
  21. 21. Соединение по п.1, в котором В7 представляет собой метил, 2-гидроксиэтил,
    2-метансульфанилэтил или 2-аминоэтил.
  22. 22. Соединение, выбранное из следующих соединений: 8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(4-изопропил[1,4] диазепан-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6,8-дихлорбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (В)-6,8-дихлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    8-хлор-4-[1,4] диазепан-1-илбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(октагидропиридо [1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -8-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    8-хлор-4 -пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-б] пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(3-диметиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-8-хлорбензо [4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В)-8-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В)-8-бром-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-бром-4-(гексагидропирроло [1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -диметиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 4-пиперазин-1-илбензо[4,5]фуро[3,2-б] пиримидин-2 -иламин;
    (В)-8-хлор-4-(3 -диметиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В)-4-(3 -аминопиперидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    4-(3-аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-[1,4]диазепан-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 4-(октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    - 49 015344
    6,8-дихлор-4-(октагидропиридо [1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -6,8-дихлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В)-8-фтор-4-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-фтор-4-(гексагидропирроло [1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-фтор-Ы4-метил-М4-(1-метилпирролидин-3-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2,4-диамин; (В)-8-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-иламин; 8-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-бром-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    7- бром-4-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (8)-8-бром-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В)-8-бром-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -8-бром-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    8- бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-7 -трифторметилбензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-7-трифторметилбензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-7-трифторметилбензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-7-трифторметилбензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 7-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (В)-7-бром-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (8)-7-бром-4-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-7-трифторметилбензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2иламин;
    7-хлор-4-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В)-7-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (8)-7 -хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -7-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    7- хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    8- хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В)-8-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -8 -хлор-4-(2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2 -ил) бензо [4,5] тиено [3,2-б] пиримидин-2 -иламин; 8-хлор-4-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    8-фтор-4-(гексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-5-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(3 -этиламинопиперидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В)-8-хлор-4-(3 -этиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(3 -метиламинопиперидин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(3 -диметиламинопиперидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В)-8-фтор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -7-бром-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 4-(6-амино-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-3 -ил)-8-хлорбензо [4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В)-4-(2-аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В,В)-8-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В,В)-8-хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    8- хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-9-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-9-метоксибензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    9- метокси-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-9-метоксибензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 9-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 4-пиперазин-1-ил-9-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-9-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-9-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8,9-дихлорбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-9-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (цис)-8-хлор-4-(гексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; М4-(2-аминоэтил)-8-хлор-М4-метилбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2,4-диамин;
    - 50 015344
    8-хлор-4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -8,9-дихлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; (В)-8,9-дихлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин; (В)-9-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    8.9- дихлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (В)-8-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминометилазетидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-4] пиримидин-2-иламин;
    8.9- дихлор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; (цис)-8-метокси-4-(октагидропирроло [3,4-Ь] пиридин-6-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -8-хлор-4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-метоксибензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (В)-3-хлор-8-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)-9-окса- 1,5,7-триазафлуорен-6-иламин;
    Ы4-азетидин-3-илметил-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2,4-диамин;
    Ы4-азетидин-3 -ил-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2,4-диамин;
    Ы4-(2-аминоэтил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2,4-диамин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8-метоксибензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; (цис)-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-8-метоксибензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; 2-[8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламино]этанол;
    2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламино]этанол; (цис)-2-[8-хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2иламино]этанол;
    2-[8-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламино]этанол; [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-ил]циклопропиламин; [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-ил]изобутиламин; аллил[8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-ил]амин; №-[8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-ил]пропан-1,3-диамин; [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-ил]-(2метилсульфанилэтил)амин;
    [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-ил]метиламин;
    (8.8) -2-[8-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2иламино] этанол;
    2-[8-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламино]этанол; 2-[8-хлор-4-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламино]этанол;
    8- хлор-4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    4-(3-аминоазетидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; (28,5В)-8-хлор-4-(2,5-диметилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(2-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин; (В)-8-хлор-4-(2-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(5-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин; (В)-8-хлор-4-(5-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    9- фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (В)-9-фтор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    9-фтор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-9-фторбензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-8-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-8-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; 4-пиперазин-1-ил-8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; 4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-8-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    8.9- дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    8.9- дифтор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8,9-дифторбензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; (В)-8,9-дифтор-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8,9-дифторбензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-8,9-дифторбензо [4,5]фуро [3,2-4] пиримидин-2-иламин;
    9-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (В)-9-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    9-хлор-4-пиперазин-1-илбензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-9-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -9-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    - 51 015344
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-9-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (В)-7-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8)-7-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    7-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8)-2-[4-(3 -аминопиперидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламино]этанол; 2-(8-хлор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламино)этанол;
    2-[4-(3 -аминоазетидин-1 -ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламино]этанол; [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-ил]диметиламин;
    а также их фармацевтически приемлемых солей.
  23. 23. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредованного активностью гистаминового рецептора Н4, включающая эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (Ι) и их фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (Ι) где каждый из заместителей В1 и В2 независимо представляет собой Н, С1, Г, Вг, метил, этил, метокси, NО2 или СЕ3;
    В5 представляет собой Н, метокси, С1, Г, Вг или СЕ3;
    фрагмент А представляет собой Ν или СВа, где Ва представляет собой Н или С1;
    при условии, что по меньшей мере два заместителя из числа В1, В2, В5 и Ва представляют собой Н; X представляет собой О или 8;
    -№(В3)В4 является одним из следующих фрагментов:
    где с.| представляет собой 0 или 1;
    каждый из заместителей ВЬ, Вс и Вб независимо представляет собой Н или С1-3 алкил и каждый из заместителей Ве представляет собой метил или два заместителя Ве совместно образуют метиленовый или этиленовый мостик;
    В6 представляет собой Н или метил;
    В7 представляет собой Н; С1-4 алкил, не замещенный или замещенный группами -ОН, -8СН3 или -ΝΉ2; аллил или циклопропил.
  24. 24. Фармацевтическая композиция по п.23, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:
    8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    6,8-дихлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(4-изопропил[1,4]диазепан-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6,8-дихлорбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В)-6,8-дихлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    8-хлор-4-[1,4] диазепан-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(октагидропиридо [1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(4-метил[1,4] диазепан-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8,8)-8-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    - 52 015344
    8-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6] пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-6] пиримидин-2-иламин;
    8-хлор-4 -пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-6] пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(3-диметиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-8-хлорбензо [4,5]фуро [3,2-6] пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-8-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-8-бром-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 8-бром-4-(гексагидропирроло [1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6] пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -диметиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-пиперазин-1-илбензо [4,5] фуро [3,2-6] пиримидин-2-иламин;
    (К)-8-хлор-4-(3 -диметиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-4-(3 -аминопиперидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5]фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5]фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-[1,4]диазепан-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    8-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5]фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-(октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-(октагидропиридо [1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -6,8-дихлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-8-фтор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    8-фтор-4-(гексагидропирроло [1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; 8-фтор-^-метил-^-(1-метилпирролидин-3-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2,4-диамин; (К)-8-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-иламин;
    8-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    8-бром-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    7- бром-4-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (8)-8-бром-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламина; (К)-8-бром-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -8-бром-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    8- бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-7 -трифторметилбензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-7-трифторметилбензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-7-трифторметилбензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-7-трифторметилбензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    7-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-7-бром-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8)-7-бром-4-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-7-трифторметилбензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин; 7-хлор-4-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-7-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8)-7 -хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -7-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    7- хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    8- хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-8-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -8 -хлор-4-(2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2 -ил) бензо [4,5] тиено [3,2-6] пиримидин-2 -иламин; 8-хлор-4-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 8-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    8-фтор-4-(гексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-5-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(3 -этиламинопиперидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-8-хлор-4-(3 -этиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    - 53 015344 (8)-8-хлор-4-(3 -метиламинопиперидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(3 -диметиламинопиперидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин; (В)-8-фтор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-а]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -7-бром-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-а]пиримидин-2-иламин; 4-(6-амино-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-3 -ил)-8-хлорбензо [4,5]фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин; (В)-4-(2-аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5]фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин; (В,В)-8-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин; (В,В)-8-хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин;
    8- хлор-4-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин; (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-9-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-9-метоксибензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин;
    9- метокси-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-9-метоксибензо [4,5] фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин; 9-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин; 8-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин; 4-пиперазин-1-ил-9-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-9-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-9-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8,9-дихлорбензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-9-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин; (цис)-8-хлор-4-(гексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин; ^-(2-аминоэтил)-8-хлор-^-метилбензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2,4-диамин; 8-хлор-4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -8,9-дихлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин; (В)-8,9-дихлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин; (В)-9-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин;
    8.9- дихлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин; (В)-8-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминометилазетидин-1 -ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин;
    8.9- дихлор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин;
    (цис)-8-метокси-4-(октагидропирроло [3,4-Ь] пиридин-6-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -8-хлор-4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-метоксибензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин; (В)-3-хлор-8-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)-9-окса- 1,5,7-триазафлуорен-6-иламин; ^-азетидин-3-илметил-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2,4-диамин;
    ^-азетидин-3 -ил-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2,4-диамин; ^-(2-аминоэтил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2,4-диамин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8-метоксибензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин; (цис)-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-8-метоксибензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин; 2-[8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламино]этанол; 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламино]этанол; (цис)-2-[8-хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2- иламино]этанол;
    2-[8-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламино]этанол; [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-а]пиримидин-2-ил]циклопропиламин; [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-а]пиримидин-2-ил]изобутиламин; аллил[8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2-ил]амин; №-[8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-ил]пропан-1,3-диамин; [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-а]пиримидин-2-ил]-(2метилсульфанилэтил)амин;
    [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-а]пиримидин-2-ил]метиламин;
    (8.8) -2-[8-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2иламино] этанол;
    2-[8-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламино]этанол; 2-[8-хлор-4-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламино]этанол; 8-хлор-4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин; (28,5В)-8-хлор-4-(2,5-диметилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-а]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(2-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин; (В)-8-хлор-4-(2-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-а]пиримидин-2-иламин;
    - 54 015344 (Б)-8-хлор-4-(5-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (К)-8-хлор-4-(5-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 9-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (К)-9-фтор-4-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 9-фтор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-9-фторбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-8-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-8-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Б)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 4-пиперазин-1-ил-8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (Б,Б)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-8-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    8.9- дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    8.9- дифтор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (Б)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8,9-дифторбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (К)-8,9-дифтор-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Б,Б)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8,9-дифторбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-8,9-дифторбензо [4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    9-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (К)-9-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 9-хлор-4-пиперазин-1-илбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (Б)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-9-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Б,Б)-9-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-9-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (К)-7-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Б)-7-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 7-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (Б)-2-[4-(3 -аминопиперидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламино]этанол; 2-(8-хлор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламино)этанол;
    2-[4-(3 -аминоазетидин-1 -ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламино]этанол; [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-ил] диметиламин; а также их фармацевтически приемлемых солей.
  25. 25. Способ лечения субъекта, у которого обнаружено или который страдает от заболевания, расстройства или медицинского состояния, опосредованного активностью гистаминового рецептора Н4, включающий введение субъекту, у которого имеется необходимость в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы (Ι), фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) в
    (I) где каждый из заместителей К1 и К2 независимо представляет собой Н, С1, Р, Вг, метил, этил, метокси, NО2 или СР3;
    К5 представляет собой Н, метокси, С1, Р, Вг или СР3;
    фрагмент А представляет собой Ν или СКа, где Ка представляет собой Н или С1;
    при условии, что по меньшей мере два заместителя из числа К1, К2, К5 и Ка представляют собой Н; X представляет собой О или Б;
    -^К3)К4 является одним из следующих фрагментов:
    - 55 015344 где с.| представляет собой 0 или 1;
    каждый из заместителей КЬ, Кс и К6 независимо представляет собой Н или С1-3 алкил и каждый из заместителей Ке представляет собой метил или два заместителя Ке совместно образуют метиленовый или этиленовый мостик;
    К6 представляет собой Н или метил;
    К7 представляет собой Н; С1-4 алкил, не замещенный или замещенный группами -ОН, -8СН3 или -ΝΉ2; аллил или циклопропил.
  26. 26. Способ по п.25, где указанное соединение выбрано из следующих соединений: 8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(4-изопропил[1,4] диазепан-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6,8-дихлорбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-6,8-дихлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    8-хлор-4-[1,4] диазепан-1-илбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(октагидропиридо [1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6] пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -8-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-6] пиримидин-2-иламин;
    8-хлор-4 -пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-6] пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(3-диметиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-8-хлорбензо [4,5]фуро [3,2-6] пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-8-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-8-бром-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 8-бром-4-(гексагидропирроло [1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6] пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -диметиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-пиперазин-1-илбензо[4,5]фуро[3,2-6] пиримидин-2-иламин;
    (К)-8-хлор-4-(3 -диметиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-4-(3 -аминопиперидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5]фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5]фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-[1,4]диазепан-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5]фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-(октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-(октагидропиридо [1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -6,8-дихлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-8-фтор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    - 56 015344
    8-фтор-4-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-фтор-Ы4-метил-М4-(1-метилпирролидин-3-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2,4-диамин; (Н)-8-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-б-иламин; 8-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-б-ил)-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-б-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    8-бром-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    7- бром-4-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (8)-8-бром-4-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламина; (Н)-8-бром-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -8-бром-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    8- бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-7 -трифторметилбензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Н)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-7-трифторметилбензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-7-трифторметилбензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-7-трифторметилбензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 7-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (Н)-7-бром-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (δ)-7-бром-4-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 4-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-б-ил)-7-трифторметилбензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 7-хлор-4-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Н)-7-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (δ)-7 -хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -7-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    7- хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    8- хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Ь)-8-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Н)-8-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (δ,δ)-8 -хлор-4-(2,5-диазабицикло [2.2.1] гепт-2 -ил) бензо [4,5] тиено [3,2-б] пиримидин-2 -иламин; 8-хлор-4-(гексагидропирроло[1,2-а]пиразин-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    8-фтор-4-(гексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-б-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Ь)-8-хлор-4-(3 -этиламинопиперидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Н)-8-хлор-4-(3 -этиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Ь)-8-хлор-4-(3 -метиламинопиперидин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Ь)-8-хлор-4-(3 -диметиламинопиперидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Н)-8-фтор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин; ^Д)-7-бром-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 4-(б-амино-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-3 -ил)-8-хлорбензо [4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Н)-4-(2-аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5]фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-б-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Н,Н)-8-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Н,Н)-8-хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    8- хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-б-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Н)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-9-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; ^Д)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-9-метоксибензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    9- метокси-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; ^)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-9-метоксибензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 9-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 8-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 4-пиперазин-1-ил-9-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-9-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; ^)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-9-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; ^)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8,9-дихлорбензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; ^Д)-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-9-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (цис)-8-хлор-4-(гексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; М4-(2-аминоэтил)-8-хлор-М4-метилбензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2,4-диамин; 8-хлор-4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; ^Д)-8,9-дихлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Н)-8,9-дихлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин; (Н)-9-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    8,9-дихлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    - 57 015344 (К)-8-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    4-(3-аминометилазетидин-1 -ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    8.9- дихлор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (цис)-8-метокси-4-(октагидропирроло [3,4-Ь] пиридин-6-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -8-хлор-4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-метоксибензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-3-хлор-8-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)-9-окса- 1,5,7-триазафлуорен-6-иламин; ^-азетидин-3-илметил-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2,4-диамин;
    ^-азетидин-3 -ил-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2,4-диамин; ^-(2-аминоэтил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2,4-диамин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8-метоксибензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (цис)-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-8-метоксибензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 2-[8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламино]этанол; 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламино]этанол;
    (цис)-2-[8-хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2иламино]этанол;
    2-[8-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламино]этанол; [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-ил]циклопропиламин; [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-ил]изобутиламин; аллил[8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-ил]амин; №-[8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-ил]пропан-1,3-диамин; [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-ил]-(2метилсульфанилэтил)амин;
    [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-ил]метиламин;
    (8.8) -2-[8-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2иламино] этанол;
    2-[8-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламино]этанол; 2-[8-хлор-4-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламино]этанол;
    8- хлор-4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    4-(3-аминоазетидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (28,5К)-8-хлор-4-(2,5-диметилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(2-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-8-хлор-4-(2-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(5-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-8-хлор-4-(5-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    9- фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-9-фтор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 9-фтор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-9-фторбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-8-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-8-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-пиперазин-1-ил-8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-8-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    8.9- дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    8.9- дифтор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8,9-дифторбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (Я)-8,9-дифтор-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8,9-дифторбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-8,9-дифторбензо [4,5]фуро [3,2-6] пиримидин-2-иламин;
    9-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-9-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 9-хлор-4-пиперазин-1-илбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-9-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -9-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-9-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-7-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (8)-7-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    7-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8)-2-[4-(3 -аминопиперидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламино]этанол;
    - 58 015344
    2-(8-хлор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-6] пиримидин-2-иламино)этанол;
    2-[4-(3 -аминоазетидин-1 -ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-6] пиримидин-2-иламино ] этанол; [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-ил] диметиламин; а также их фармацевтически приемлемых солей.
  27. 27. Способ по п.25, где заболевание, расстройство или медицинское состояние представляет собой воспаление.
  28. 28. Способ по п.25, где заболевание, расстройство или медицинское состояние выбрано из группы, состоящей из воспалительных расстройств, аллергических расстройств, дерматологических расстройств, аутоиммунных заболеваний, лимфатических расстройств и расстройств, связанных с иммунной недостаточностью.
  29. 29. Способ по п.25, где заболевание, расстройство или медицинское состояние выбрано из аллергии, астмы, хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ), атеросклероза, ревматоидного артрита, рассеянного склероза, воспалительных заболеваний кишечника, колита, болезни Крона, язвенного колита, псориаза, чесотки, зудящей кожи, атопического дерматита, аллергической сыпи, крапивни цы, воспаления глаз, конъюнктивита, сухости глаз, носовых полипов, аллергического ринита, зуда в носу, склеродермии, аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, иммунно-опосредованного сахарного диабета, волчанки, тяжелой псевдопаралитической миастении, аутоиммунных невропатий, синдрома Гийена-Барре, аутоиммунного увеита, аутоиммунной гемолитической анемии, злокачественной анемии, аутоиммунной тромбоцитопении, темпорального артериита, антифосфолипидного синдрома, васкулита, гранулематоза Вегенера, болезни Бехчета, герпетиформного дерматита, обыкновенной пузырчатки, витилиго, первичного билиарного цирроза, аутоиммунного гепатита, аутоиммунного оофорита, аутоиммунного орхита, аутоиммунных заболеваний надпочечников, полимиозита, дерматомиозита, спондилоартропатий, анкилозирующего спондилита и синдрома Шегрена.
  30. 30. Способ по п.25, где заболевание, расстройство или медицинское состояние выбрано из группы, состоящей из аллергии, астмы, аутоиммунных заболеваний и зуда.
  31. 31. Способ модулирования активности гистаминового рецептора Н4, включающий воздействие на гистаминовый рецептор Н4 эффективного количества по меньшей мере одного соединения, выбранного из числа соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых солей соединений формулы (I) где каждый из заместителей К1 и К2 независимо представляет собой Н, С1, Е, Вг, метил, этил, метокси, NО2 или СЕ3;
    К5 представляет собой Н, метокси, С1, Е, Вг или СЕ3;
    фрагмент А представляет собой N или СКа, где Ка представляет собой Н или С1;
    при условии, что по меньшей мере два заместителя из числа К1, К2, К5 и Ка представляют собой Н; X представляет собой О или 8;
    -№(К3)К4 является одним из следующих фрагментов:
    где с.| представляет собой 0 или 1;
    каждый из заместителей КЬ, Кс и К6 независимо представляет собой Н или С1-3 алкил и каждый из заместителей Ке представляет собой метил или два заместителя Ке совместно образуют метиленовый или этиленовый мостик;
    К6 представляет собой Н или метил;
    - 59 015344
    В7 представляет собой Н; С1-4 алкил, не замещенный или замещенный группами -ОН, -8СН3 или -Ν№; аллил или циклопропил.
  32. 32. Способ по п.31, где указанное по меньшей мере одно соединение представляет собой
    8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(4-изопропил[1,4] диазепан-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-6,8-дихлорбензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин; (В)-6,8-дихлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин; (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    8-хлор-4-[1,4] диазепан-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(октагидропиридо [1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4] пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(4-метил[1,4] диазепан-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -8-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-4] пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(3-диметиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; (В)-8-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; (В)-8-бром-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; 8-бром-4-(гексагидропирроло [1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4] пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (В)-4-(3 -диметиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин; 4-пиперазин-1-илбензо[4,5]фуро[3,2-4] пиримидин-2-иламин;
    (В)-8-хлор-4-(3 -диметиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин; (В)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; (В)-4-(3 -аминопиперидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5]фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин; (В)-4-(3 -аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5]фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-[1,4]диазепан-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(4-изопропилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5]фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-(3-диметиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин; 4-(октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    6.8- дихлор-4-(октагидропиридо [1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -6,8-дихлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; (В)-8-фтор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-4]пиримидин-2-иламин; 8-фтор-4-(гексагидропирроло [1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-4]пиримидин-2-иламин; 8-фтор-N4-метил-N4-(1-метилпирролидин-3-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-4]пиримидин-2,4-диамин; (В)-8-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-иламин; 8-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-9-окса-1,5,7-триазафлуорен-6-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-4]пиримидин-2-иламин; 8-бром-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    7- бром-4-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-4]пиримидин-2-иламин; (8)-8-бром-4-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-4]пиримидин-2-иламин; (В)-8-бром-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -8-бром-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    8- бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-4]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)-7 -трифторметилбензо [4,5]тиено [3,2-4]пиримидин-2-иламин; (В)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-7-трифторметилбензо [4,5]тиено [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-7-1рифторметилбензо[4,5]тиено[3,2-4]пиримидин-2-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-7-трифторметилбензо [4,5]тиено [3,2-4]пиримидин-2-иламин; 7-бром-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    (В)-7-бром-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-4]пиримидин-2-иламин; (8)-7-бром-4-(3-метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-4]пиримидин-2-иламин; 4-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)-7-трифторметилбензо [4,5]тиено [3,2-4]пиримидин-2-иламин; 7-хлор-4-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-4]пиримидин-2-иламин;
    - 60 015344 (К)-7-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-ά] пиримидин-2-иламин; (8)-7-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -7-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-б]пиримидин-2-иламин;
    7- хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-ά] пиримидин-2-иламин;
    8- хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-ά] пиримидин-2-иламин; (К)-8-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5]тиено [3,2-ά| пиримидин -2-иламин; 8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-0]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -8-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-0]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(гексагидропирроло [1,2-а]пиразин-2-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-ά] пиримидин-2-иламин; 8-фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-ά] пиримидин-2-иламин; 8-фтор-4-(гексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-6-ил)бензо [4,5] фуро [3,2Д]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(3 -этиламинопиперидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2Д]пиримидин-2-иламин; (К)-8-хлор-4-(3 -этиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро [3,2Д]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(3 -метиламинопиперидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2Д]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(3 -диметиламинопиперидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин; (К)-8-фтор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2Д]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -7-бром-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]тиено[3,2Д]пиримидин-2-иламин; 4-(6-амино-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-3 -ил)-8-хлорбензо [4,5]фуро [3,2-ά] пиримидин -2-иламин; (К)-4-(2-аминометилпирролидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5]фуро [3,2Д]пиримидин-2-иламин; 8-хлор-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)бензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин; (К,К)-8-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин; (К,К)-8-хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин;
    8- хлор-4-(октагидропирроло [3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-ά] пиримидин-2-иламин; (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-9-трифторметилбензо [4,5] фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-9-метоксибензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин;
    9- метокси-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2Д]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-9-метоксибензо [4,5] фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин; 9-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин; 8-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-ά] пиримидин-2-иламин; 4-пиперазин-1-ил-9-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-9-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2Д]пиримидин -2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-9-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8,9-дихлорбензо [4,5] фуро [3,2Д]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-9-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин; (цис)-8-хлор-4-(гексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-ά] пиримидин-2-иламин; М4-(2-аминоэтил)-8-хлор-Ы4-метилбензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2,4-диамин; 8-хлор-4-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)бензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -8,9-дихлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин; (Я)-8,9-дихлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2Д]пиримидин-2-иламин; (К)-9-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2Д]пиримидин-2-иламин;
    8.9- дихлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2Д]пиримидин-2-иламин; (К)-8-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-ά] пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминометилазетидин-1 -ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2Д]пиримидин-2-иламин;
    8.9- дихлор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин;
    (цис)-8-метокси-4-(октагидропирроло [3,4-Ь] пиридин-6-ил)бензо [4,5] фуро [3,2Д]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -8-хлор-4-(5-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-метоксибензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин;
    (К)-4-(3 -аминопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин; (К)-3-хлор-8-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)-9-окса- 1,5,7-триазафлуорен-6-иламин; М4-азетидин-3-илметил-8-хлорбензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2,4-диамин;
    Ы4-азетидин-3 -ил-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2Д]пиримидин-2,4-диамин; Ы4-(2-аминоэтил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2Д]пиримидин-2,4-диамин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8-метоксибензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин; (цис)-4-(гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5-ил)-8-метоксибензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламин; 2-[8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламино]этанол; 2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2-иламино]этанол; (цис)-2-[8-хлор-4-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)бензо[4,5]фуро[3,2Д]пиримидин-2- иламино]этанол;
    2-[8-метокси-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5] фуро [3,2Д]пиримидин-2-иламино]этанол; [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2Д]пиримидин-2-ил]циклопропиламин; [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2Д]пиримидин-2-ил]изобутиламин;
    - 61 015344 аллил[8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-ил]амин; №-[8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-ил]пропан-1,3-диамин; [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-ил]-(2метилсульфанилэтил)амин;
    [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6] пиримидин-2-ил] метиламин;
    (8.8) -2-[8-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2иламино] этанол;
    2-[8-хлор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламино]этанол; 2-[8-хлор-4-(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламино]этанол;
    8- хлор-4-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (28,5К)-8-хлор-4-(2,5-диметилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(2-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-8-хлор-4-(2-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (8)-8-хлор-4-(5-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-8-хлор-4-(5-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    9- фтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-9-фтор-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    9-фтор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-9-фторбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-(4-метилпиперазин-1 -ил)-8-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)-8-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин; (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-пиперазин-1-ил-8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8-трифторметилбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-8-трифторметилбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    8.9- дифтор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    8.9- дифтор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-8,9-дифторбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-8,9-дифтор-4-(3 -метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-8,9-дифторбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 4-(3-аминоазетидин-1-ил)-8,9-дифторбензо [4,5]фуро [3,2-6] пиримидин-2-иламин; 9-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (К)-9-хлор-4-(3 -метиламинопирролидин-1 -ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; 9-хлор-4-пиперазин-1-илбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8)-4-(3-аминопиперидин-1-ил)-9-хлорбензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8.8) -9-хлор-4-(2,5-диазабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)бензо[4,5]фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    4-(3 -аминоазетидин-1-ил)-9-хлорбензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (К)-7-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо[4,5]тиено[3,2-6]пиримидин-2-иламин; (8)-7-метокси-4-(3-метиламинопирролидин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин; 7-метокси-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5]тиено [3,2-6]пиримидин-2-иламин;
    (8)-2-[4-(3 -аминопиперидин-1-ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламино]этанол; 2-(8-хлор-4-пиперазин-1 -илбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламино)этанол;
    2-[4-(3 -аминоазетидин-1 -ил)-8-хлорбензо [4,5] фуро [3,2-6]пиримидин-2-иламино]этанол; [8-хлор-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензо [4,5] фуро[3,2-6]пиримидин-2-ил]диметиламин; а также их соли.
  33. 33. Способ получения соединения формулы (I) и5 или его фармацевтически приемлемой соли, (XII) н’ 7
    М-р7 к3 включающий взаимодействие соединения формулы к5
    А/ <х,1>
    с амином формулы Н^К6)К7 с получением соединения формулы (I), где каждый из заместителей К1 и К2 независимо представляют собой Н, С1, Е, метил, этил, метокси, NО2 или СЕ3;
    - 62 015344
    В5 представляет собой Н, метокси, С1, Р или СЕ3; фрагмент А представляет собой СВа, где Ва представляет собой Н или С1; при условии, что по меньшей мере два заместителя из числа В1, В2, В5 и Ва представляют собой Н; X представляет собой О;
    -№(В3)В4 является одним из следующих фрагментов:
    где с.| представляет собой 0 или 1;
    каждый из заместителей ВЬ, Вс и В6 независимо представляет собой Н или С1-3 алкил и каждый из заместителей Ве представляет собой метил или два заместителя Ве совместно образуют метиленовый или этиленовый мостик;
    В6 представляет собой Н или метил;
    В7 представляет собой Н; С1-4 алкил, не замещенный или замещенный группами -ОН, -§СН3 или -ΝΉ2; аллил или циклопропил.
  34. 34. Способ по п.33, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы (XX)
    С1 с амином формулы Н^В3)В4 с образованием соединения формулы (XII).
  35. 35. Способ по п.33, где соединение формулы (XX) представляет собой 2,4,8-трихлорбензо [4,5] фуро [3,2-б| пиримидин.
  36. 36. Способ по п.33, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы (XIX)
    ОН С1 в присутствии катализатора на основе меди (I) с получением соединения формулы (XX).
  37. 37. Способ по п.36, где соединение формулы (XX) представляет собой 2,4,8-трихлорбензо [4,5] фуро [3.2-6] пиримидин.
  38. 38. Способ по п.33, дополнительно включающий взаимодействие 2,4,5,6-тетрахлорпиримидина с бороновой кислотой формулы (XVIII) или ее защищенным производным он в присутствии палладиевого катализатора с получением соединения формулы (XIX).
  39. 39. Способ по п.38, где бороновая кислота формулы (XVIII) или ее защищенное производное представляет собой 5-хлор-2-метоксифенилбороновую кислоту.
EA200970113A 2006-07-11 2007-07-10 Бензофуро- и бензотиенопиримидиновые модуляторы гистаминового рецептора н EA015344B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83019206P 2006-07-11 2006-07-11
PCT/US2007/015763 WO2008008359A2 (en) 2006-07-11 2007-07-10 Benzofuro-and benzothienopyryimidine modulators of the histamine h4 receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200970113A1 EA200970113A1 (ru) 2009-06-30
EA015344B1 true EA015344B1 (ru) 2011-06-30

Family

ID=38923848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200970113A EA015344B1 (ru) 2006-07-11 2007-07-10 Бензофуро- и бензотиенопиримидиновые модуляторы гистаминового рецептора н

Country Status (24)

Country Link
US (2) US7576092B2 (ru)
EP (1) EP2040549B1 (ru)
JP (1) JP5352458B2 (ru)
KR (1) KR20090028819A (ru)
CN (1) CN101511190A (ru)
AR (1) AR061891A1 (ru)
AU (1) AU2007272956B2 (ru)
BR (1) BRPI0715452A2 (ru)
CA (1) CA2657908A1 (ru)
CL (1) CL2007002007A1 (ru)
CO (1) CO6150182A2 (ru)
CR (1) CR10609A (ru)
EA (1) EA015344B1 (ru)
EC (1) ECSP099061A (ru)
ES (1) ES2441958T3 (ru)
IL (1) IL196448A0 (ru)
MX (1) MX2009000457A (ru)
MY (1) MY145349A (ru)
NO (1) NO20090268L (ru)
PE (1) PE20080520A1 (ru)
TW (1) TW200821315A (ru)
UY (1) UY30479A1 (ru)
WO (1) WO2008008359A2 (ru)
ZA (1) ZA200900959B (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2648036C (en) 2006-03-31 2012-05-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine h4 receptor
CL2008000467A1 (es) 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma
WO2009081222A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Substituted tricyclic pyridine or pyrimidine vanilloid receptor ligands
JP5658661B2 (ja) * 2008-06-12 2015-01-28 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ 手術後癒着の治療のためのヒスタミンｈ４拮抗物質の使用
US9371311B2 (en) 2008-06-30 2016-06-21 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
WO2010064705A1 (ja) * 2008-12-05 2010-06-10 大日本住友製薬株式会社 Ｈ４受容体アンタゴニスト作用を有する新規７位置換ジヒドロピラノピリミジン誘導体
WO2010075270A1 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Incyte Corporation 4, 6-disubstituted 2-amino-pyrimidines as histamine h4 receptor modulators
EP2201982A1 (en) 2008-12-24 2010-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Histamine H4 receptor antagonists for the treatment of vestibular disorders
IT1393337B1 (it) 2009-03-06 2012-04-20 Italiana Sint Spa Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina
WO2010108059A1 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Incyte Corporation Substituted pyrimidine derivatives as antagonists of the histamine h4 receptor
EP2671883A1 (en) * 2012-06-05 2013-12-11 Bioprojet New 6,11-dihydro-5H-benzo[d]imidazo[1,2-a]azepines derivatives as histamine H4 receptor ligands
EP2858647B1 (en) 2012-06-08 2018-05-23 Sensorion H4 receptor inhibitors for treating tinnitus
CN102875558A (zh) * 2012-11-05 2013-01-16 贵州大学 2-氯-4-取代-8-硝基苯并呋喃[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和用途
UY35370A (es) 2013-03-06 2014-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores benzoimidazol-2-il pirimidina del receptor de histamina h4
CN108602780A (zh) * 2016-01-29 2018-09-28 明治制果药业株式会社 新的化合物及其药理学上可接受的盐
EP3906241A4 (en) * 2019-01-04 2022-11-02 Bellbrook Labs, Llc INHIBITORS OF CGAS ACTIVITY AS THERAPEUTIC AGENT
KR20230144550A (ko) * 2021-02-11 2023-10-16 벨부르크 랩스, 엘엘씨 치료제로서의 cGAS 활성의 저해제
CN116589472A (zh) * 2023-05-22 2023-08-15 郑州大学 一种苯并呋喃[3,2-d]并嘧啶-2-胺类化合物及其制备方法和应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3706747A (en) * 1970-06-05 1972-12-19 Pfizer Benzothieno(3,2-d)- and benzofuro(3,2-d)pyrimidines
US4703053A (en) * 1985-10-28 1987-10-27 Warner-Lambert Company Benzothiophenes and benzofurans and antiallergic use thereof
US6482948B1 (en) * 1999-03-30 2002-11-19 Nippon Soda Co., Ltd. Thienopyrimidine compounds and salts thereof and process for the preparation of the same
US20040058940A1 (en) * 2000-12-19 2004-03-25 Hans-Michael Eggenweiler Pharmaceutical formulation comprising thienopyrimidines and antithrombotics, calcium antagonists, prostaglandins or prostaglandin derivatives (2)
US6875781B2 (en) * 2003-04-04 2005-04-05 Cell Therapeutics, Inc. Pyridines and uses thereof
US20050153989A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-14 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
US20050197354A1 (en) * 1998-03-27 2005-09-08 Andries Koenraad Jozef L.M. HIV inhibiting pyrimidine derivatives

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3755583A (en) 1970-06-05 1973-08-28 Chas0!nhx
US3755586A (en) * 1971-03-25 1973-08-28 Warner Lambert Co Anti tussive compositions containing piperidine derivatives
JPH06220059A (ja) * 1993-01-28 1994-08-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd 縮合ピリミジン誘導体及びその製法
CA2168739A1 (en) 1993-09-15 1995-03-23 William Barnaby Davey Fused tricyclic heteroaromatic derivatives
DE19647927A1 (de) * 1996-11-20 1998-05-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung einer stabilen Troponin I Präparation und dessen Verwendung als Kalibrator in Immunoassays
BR0318521A (pt) 2003-10-03 2006-09-12 Ortho Mcneil Pharm Inc arilindenopiridinas e arilindenopirimidinas e métodos terapêuticos e profiláticos relacionados
US7291733B2 (en) * 2003-10-10 2007-11-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic heterocycles and their uses
CN101022728B (zh) 2004-03-25 2012-08-08 詹森药业有限公司 咪唑化合物
US20080269239A1 (en) * 2004-11-11 2008-10-30 Argenta Discovery Ltd. Pyrimidine Compounds as Histamine Modulators
US20060111416A1 (en) 2004-11-24 2006-05-25 Lane Charlotte A L Octahydropyrrolo[3,4-C]pyrrole derivatives
EP1767537A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-28 Cellzome (UK) Ltd. Pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2007090853A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Cellzome (Uk) Ltd. Enantiomers of amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2007090854A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Cellzome (Uk) Ltd. Azetidine amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP1829879A1 (en) * 2006-02-10 2007-09-05 Cellzome (UK) Ltd. Amino pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2008074445A1 (en) 2006-12-18 2008-06-26 Ucb Pharma, S.A. Novel tricyclic and heterotricyclic derivatives, processes for preparing them, pharmaceutical compositions thereof
WO2009068512A1 (en) 2007-11-30 2009-06-04 Palau Pharma, S. A. 2 -amino-pyrimidine derivatives as histamine h4 antagonists

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3706747A (en) * 1970-06-05 1972-12-19 Pfizer Benzothieno(3,2-d)- and benzofuro(3,2-d)pyrimidines
US4703053A (en) * 1985-10-28 1987-10-27 Warner-Lambert Company Benzothiophenes and benzofurans and antiallergic use thereof
US20050197354A1 (en) * 1998-03-27 2005-09-08 Andries Koenraad Jozef L.M. HIV inhibiting pyrimidine derivatives
US6482948B1 (en) * 1999-03-30 2002-11-19 Nippon Soda Co., Ltd. Thienopyrimidine compounds and salts thereof and process for the preparation of the same
US20040058940A1 (en) * 2000-12-19 2004-03-25 Hans-Michael Eggenweiler Pharmaceutical formulation comprising thienopyrimidines and antithrombotics, calcium antagonists, prostaglandins or prostaglandin derivatives (2)
US6875781B2 (en) * 2003-04-04 2005-04-05 Cell Therapeutics, Inc. Pyridines and uses thereof
US20050153989A1 (en) * 2004-01-13 2005-07-14 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN et al.: Synthesis of Benzo[b]furans via Cul-Catalyzed Ring Closure. Journal of Organic Chemistry, 19 August 2005, vol. 70, No 17, p. 6964-6967, abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200900959B (en) 2010-04-28
NO20090268L (no) 2009-03-06
UY30479A1 (es) 2008-01-31
BRPI0715452A2 (pt) 2013-03-05
IL196448A0 (en) 2009-11-18
US20090325927A1 (en) 2009-12-31
JP5352458B2 (ja) 2013-11-27
MY145349A (en) 2012-01-31
TW200821315A (en) 2008-05-16
MX2009000457A (es) 2009-01-27
US7576092B2 (en) 2009-08-18
EP2040549A4 (en) 2010-09-08
KR20090028819A (ko) 2009-03-19
CN101511190A (zh) 2009-08-19
ES2441958T3 (es) 2014-02-07
US20080015200A1 (en) 2008-01-17
US8030321B2 (en) 2011-10-04
WO2008008359A3 (en) 2008-12-31
AR061891A1 (es) 2008-10-01
AU2007272956A1 (en) 2008-01-17
CR10609A (es) 2009-06-04
WO2008008359A2 (en) 2008-01-17
AU2007272956B2 (en) 2013-05-02
CO6150182A2 (es) 2010-04-20
CL2007002007A1 (es) 2008-08-22
EP2040549B1 (en) 2013-10-23
EA200970113A1 (ru) 2009-06-30
EP2040549A2 (en) 2009-04-01
CA2657908A1 (en) 2008-01-17
PE20080520A1 (es) 2008-06-13
JP2009543775A (ja) 2009-12-10
ECSP099061A (es) 2009-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015344B1 (ru) Бензофуро- и бензотиенопиримидиновые модуляторы гистаминового рецептора н
ES2910128T3 (es) Compuestos de heteroarilo o arilo fusionados con biciclo y su uso como inhibidores de IRAK4
AU2014221775B2 (en) TETRAHYDROIMIDAZO[1,5-d][1,4]OXAZEPINE DERIVATIVE
JP5281586B2 (ja) ヒスタミンｈ４受容体の２−アミノピリミジン系モジュレーター
EP2200595B1 (en) Thieno-and furo-pyrimidine modulators of the histamine h4 receptor
KR20180015263A (ko) 신규한 하이드록시산 유도체, 이를 제조하는 방법 및 이를 함유하는 약제 조성물
CN102827170A (zh) 治疗活性组合物和它们的使用方法
WO2011152485A1 (ja) 新規４，５－縮環ピリミジン誘導体
Chavez et al. Benzofuro-and benzothienopyrimidine modulators of the histamine H4 receptor

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU