ES2910128T3 - Compuestos de heteroarilo o arilo fusionados con biciclo y su uso como inhibidores de IRAK4 - Google Patents

Compuestos de heteroarilo o arilo fusionados con biciclo y su uso como inhibidores de IRAK4 Download PDF

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Abstract

Un compuesto de Fórmula III, **(Ver fórmula)** en la que X y X' son cada uno independientemente CR8 o N; Y es independientemente N o CR8'; siempre que al menos uno de X, X' o Y no sea N; R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en el que dicho alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, OH, ciano, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6 o alquiltiolilo C1-C6; R3a y R3b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3; R4 para cada aparición (una, dos, tres, cuatro o cinco) es independiente y opcionalmente halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -OR5, -(CR3aR3b)n-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), -(CR3aR3b)n-(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) en el que dicho alquilo, cicloalquilo o heterocicloslquilo está cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a cinco deuterio, halógeno, OH, CN, -C(O)(CH2)tCN o -alcoxi C1-C6; -NR11aR11b; dos R4 tomados junto con los respectivos carbonos a los que cada uno está unido forman un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, en el que dicho ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo está opcionalmente sustituido con uno a tres F, Cl, OH, metilo, etilo, propilo, fluoroalquilo C1-C3 , difluoroalquilo C1-C3, trifluoroalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, metoxi o etoxi; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con flúor; R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, -NR11aR11b, alquilo C1-C6, heteroarilo o arilo de 5 a 6 miembros, en el que dicho alquilo o heteroarilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógeno, -NR11aR11b, alquilo C1-C3 u oxo; R8' es hidrógeno, deuterio, halógeno o ciano; R11a y R11b sin cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH; n es independientemente 0 o 1; y t es 1, 2 o 3; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal.

Description

DESC
Compuestos de heteroarilo o arilo fusionados con biciclo
Campo de la invención
La presente invención pertenece a los compuestos útil inflamatorias asociadas con la quinasa asociada al recept que modulan la función de IRAK4.
Antecedentes de la invención
Las proteínas quinasas son familias de enzimas que c ampliamente clasificadas en tirosina y serina/treonin desregulación de determinadas quinasas o mediante una de muchas enfermedades, incluyendo, pero sin limitació enfermedades respiratorias, enfermedades autoinmuni trastornos metabólicos y enfermedades neurológicas y potentes y selectivos se ven como posibles tratamientos
Hay un considerable interés en el direccionamiento enfermedades autoinmunitarias y la inflamación estéril. L primera línea de defensa frente a ataques bacterianos y v y víricos así como las citocinas proinflamatorias y de est instancia, da como resultado la regulación positiva de c Recientemente ha llegado a ser evidente que los liga productos de la inflamación tales como la proteína B1 del glicación (AGE) son ligandos para los receptores de tipo innato (O'Neill 2003, Kanzler y col., 2007, Wagner 2006 perdurabilidad de la inflamación debido a la autoinmunid
La quinasa 4 asociada al receptor de interleucina 1 (IRA implicada en la regulación de la inmunidad innata (S señalización de los TLR y los miembros de la familia de re génicas de quinasa inactiva y las deleciones dirigidas d proinflamatorias inducidas por TLR e IL-1 (Kawagoe y c manipulados por inserción génica de quinasa inactiva IR articular inducida en los modelos de artritis inducida po (K/BxN) (Koziczak-Holbro 2009). Asimismo, los seres hu la incapacidad para responder a la exposición por ligand fenotipo inmunodeficiente de individuos nulos en IRAK4 gran positivas, pero no por bacterias gram negativas, vir disminuye con la edad, lo que implica mecanismos red ausencia de IRAK4 (Lavine y col., 2007).
Estos datos indican que los inhibidores de actividad de tratamiento de enfermedades autoinmunes impulsadas inmunosupresores mínimos. Los estudios recientes adic ser útiles en otras patologías inflamatorias tales como at y col. 2008; Ngo y col. 2011). Por lo tanto, los inhibidore terapéuticos para una amplia variedad de enfermedades enfermedades cardiovasculares, cáncer y enfermeda información adicional: N. Suzuki y T. Saito, Trends in Im Yamamoto, K. Matsui, H. Kato, S. Uematsu, O. Takeuc 1013. J. Fraczek, T. W. Kim, H. Xiao, J. Yao, Q. Wen, Chemistry, 2008, 283, 31697. T. W. Kim, K. Staschke, K. W. Qian, T. Hamilton, B. Min, G. Sen, R. Gilmour y X. Koziczak-Holbro, A. Littlewood-Evans, B. Pollinger, J. Ko Arthritis & Rheumatism, 2009, 60, 1661. M. Hernandez y 468. E. Lavine, R. Somech, J. Y. Zhang, A. Puel, X. Bos Allergy and Clinical Immunology, 2007, 120, 948. M. Rek Gifford-Moore, P. Foxworthy, C. Reidy, X.-d. Huang, M. Biochemical and Biophysical Research Communications, of Toll-like receptors for inflammatory and infectious disea "Therapeutic targeting of innate immunity with toll-like r Wagner, H. (2006) "Endogenous TLR ligands and autoim "Oncogenically active MyD88 mutations in human lymph CIÓN
uso como inhibidores de IRAK4
ara el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias e interleucina-1 (IRAK) y más en particular, a compuestos
zan la fosforilación de restos específicos en proteínas, uinasas. La actividad inapropiada que surge de la iedad de mecanismos se cree que subyace a las causas áncer, enfermedades cardiovasculares, alergias, asma, s, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, rodegenerativas. Por tanto, los inhibidores de quinasas una variedad de enfermedades humanas.
sistema inmunitario innato en el tratamiento de las eceptores del sistema inmunitario innato proporcionan la s. Estos receptores reconocen los productos bacterianos odo inician una cascada de señalización que, en última inas inflamatorias tales como TNFa, IL6 e interferones.
autogenerados tales como los ácidos nucleicos y los po de alta movilidad (HMGB1) y los productos finales de (TLR) que son receptores clave del sistema inmunitario sto demuestra el papel de los TLR en el comienzo y la
es una serina/treonina quinasa expresada ubicuamente i y Saito 2006). IRAK4 es responsable de iniciar la tores de IL-1/18. Se ha documentado que las inserciones AK4 en ratones provocan reducciones en las citocinas 007; Fraczek y col. 2008; Kim y col. 2007). Los ratones también han demostrado ser resistentes a la inflamación tígeno (AIA) y artritis inducida por transferencia sérica os con deficiencia en IRAK4 también parecen presentar oll e IL-1 (Hernandez y Bastian, 2006). Sin embargo, el estrechamente restringido a la exposición por bacterias hongos. Esta sensibilidad a las gram positivas también antes o de compensación para la inmunidad innata en
uinasa IRAK4 deberían tener un valor terapéutico en el r la citocina a la vez que tienen efectos secundarios les sugieren que el direccionamiento de IRAK4 pueden lerosis y linfoma difuso de linfocitos B grandes (Rekhter la actividad de la quinasa IRAK4 son posibles agentes incluyen, pero sin limitación, autoinmunidad, inflamación, metabólicas. Véase las siguientes referencias para ology, 2006, 27, 566. T. Kawagoe, S. Sato, A. Jung, M. S. Akira, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, J.-L. Casanova, J. Pryjma y X. Li, Journal of Biological ek, J. Yao, K. Peters, K.-H. Oh, Y. Vandenburg, H. Xiao, ournal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1025. M. , J. Dawson, G. Zenke, C. Burkhart, M. Muller y H. Gram, . Bastian, Current Allergy and Asthma Reports, 2006, 6, , C. Picard, J. L. Casanova y C. M. Roifman, Journal of , K. Staschke, T. Estridge, P. Rutherford, N. Jackson, D. b-fleisch, K. Hui, M.-S. Kuo, R. Gilmour y C. J. Vlahos, 8, 367, 642. O'Neill, L. A. (2003). "Therapeutic targeting " Curr Opin Pharmacol 3(4): 396. Kanzler, H y col. (2007) tor agonists and antagonists." Nature Medicine 13:552. ty" Advances in Immunol 91: 159. Ngo, V. N. y col. (2011) Nature 470: 115.
Turney y col. (Bioorganic & Medicinal Chemistry L optimización de inhibidores de indolo[2,3-c]quinolina de Sumario de la invención
La invención proporciona un compuesto de fórmula III , 2014, 24(9), 2066-2071) divulga la identificación y K4.
Figure imgf000004_0001
en la que
X y X’ son cada uno independientemente CR8 o N; Y de X, X’ o Y no sea N;
R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en el que di está opcionalmente sustituido con deuterio, halógen alquiltiolilo C1-C6;
R3a y R3b son cada uno independientemente hidróge R4 para cada aparición (uno, dos, tres, cuatro o cinc alquenilo C2-C6, -OR5, -(CR3aR3b)n-(cicloalquilo de miembros) en el que dicho alquilo, cicloalquilo o het con uno a cinco deuterio, halógeno, OH, CN, -C(O)( los respectivos carbonos a los que cada uno está un dicho ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo está opci propilo, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3, trifl R5 es hidrógeno o alquilo o alquilo C1-C6, en el que R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, ci miembros, en el que dicho alquilo o heteroarilo o aril -NR11aR11b, alquilo C1-C3 u oxo;
R8’ es hidrógeno, deuterio, halógeno o ciano;
R11a y R11b son cada independientemente hidrógen sustituido con OH;
n es independientemente 0 o 1; y
t es 1,2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compu
La invención también proporciona composiciones farm para uso en procedimientos, terapias de combinación procedimientos para la preparación de los compuestos preparación de los compuestos de la invención.
En particular, los nuevos compuestos inhibidores de la e posee un papel terapéutico de inhibición de IRAK4 útil pero sin limitación, cánceres, enfermedades alérgicas, y/o trastornos y/o afecciones asociadas con la infla hematopoyéticos, neoplasias hematológicas, trastorn fibróticos, trastornos metabólicos, enfermedades y/o tr pulmonares, enfermedades de desarrollo genético, enfe neuropatías desmielinizantes inflamatorias crónicas,
oftalmopatías/enfermedades oculares, cicatrización, enf IRAK4 tendría el potencial de múltiples indicaciones tera independientemente N o CR8’; siempre que al menos uno
alquilo o cicloalquilo en el que dicho alquilo o cicloalquilo H, ciano, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6 o
alquilo C1-C3;
s independiente y opcionalmente halógeno, alquilo C1-C6, 6 miembros), -(CR3aR3b)n-(heterocicloalquilo de 4 a 6 icloalquilo está opcional e independientemente sustituido tCN o -alcoxi C1-C6; -NR11aR11b; dos R4 tomados junto con forman un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, en el que lmente sustituido con uno a tres F, Cl, OH, metilo, etilo, alquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, metoxi o etoxi;
alquilo está opcionalmente sustituido con flúor;
, -NR11aR11b, alquilo C1-C6, heteroarilo o arilo de 5 a 6 tá opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógeno,
lquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está opcionalmente
o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal.
ticas que comprenden los compuestps, los compuestos utilizan los compuestos y otros agentes terapéuticos y invención también proporciona intermedios útiles en la
a cinasa bicíclica de Fórmula III de la presente invención l área de las enfermedades y/o trastornos que incluyen, rmedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias ión y el dolor, enfermedades proliferativas, trastornos óseos, enfermedad renal, enfermedades y trastornos rnos musculares, enfermedades respiratorias, trastornos dades y/o trastornos neurológicos y neurodegenerativos, rmedades cardiovasculares, vasculares o cardiopatías, edades infecciosas y víricas. Por lo tanto, La inhibición de ticas en una amplia gama de necesidades no satisfechas.
Descripción de las figuras
Figura 1: Cambio medio en la inflamación de la oreja (|j Los ratones tratados con el Ejemplo 296 (PO BID diaria inflamación de la oreja significativamente reducida en Figura 2: Figura 2. Volumen de la pata delta en el mod 26.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se puede entender más fácilment realizaciones ejemplares de la invención y los ejemplos in no se limita a procedimientos específicos de síntesis, que
Definiciones
A menos que se defina de otro modo en el presente docu con la presente invención tienen el significado comúnment en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adj referencias en plural a menos que el contexto indique clar
El término "aproximadamente" se refiere a un término relat del valor nominal al que se refiere, en una realización, a m %. Para el campo de la presente divulgación, este n específicamente establecido requiera un intervalo más est
El término "alquilo" se refiere a un resto de hidrocarburo átomos de carbono e hidrógeno. En una realización de un cuatro átomos de carbono; y en otra realización de uno a tr sustituyentes incluyen metilo, etilo, propilo (incluyendo n-pr butilo y tere-butilo), pentilo, isoamilo, hexilo y similares. S sustituido en cada carbono como se define en las reivindi flúor, cloro, OH, ciano, alquilo (opcionalmente sustituido),
En algunos casos, el número de átomos de carbono en un etc.) se indica mediante el prefijo "Cx-Cy-" o "Cx-y", en el q carbono en el sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, "al alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Para may a cicloalquilo saturado que contiene de 3 a 6 átomos de c
A menos que se indique de otro modo, "alquileno", por sí m hidrocarburo saturado, ramificado o de cadena lineal o normalmente de 1-6 átomos de carbono, y que tiene dos c dos átomos de hidrógeno de los mismos o de dos átomos alquileno típicos incluyen, pero sin limitación metileno (-C CH2CH2CH2-), 2-metilpropileno, 1,4-butileno (-CH2CH2C apropiado, por 1 a 5 sustituyentes adecuados como se ha ciano, trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), ariloxi (C6-C1o), trifl compuestos de la invención contienen un grupo alquenil (entgegen), la forma Z pura (zusammen) o cualquier mezcl
"Alquilideno" o "alquenilo" se refiere a un grupo divalente f átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono, c opcionalmente sustituido como se describe en el presente en donde el átomo de carbono tiene dobles enlaces con c como, por ejemplo, propadieno. Según sea apropiado, u carbono como se define en las reivindicaciones, opcionalm adecuados como se han definido anteriormente y en el pr trifluorometilo, alcoxi (C1-C6), ariloxi (C6-C1o), trifluorometo
"Alquinilo" se refiere a un hidrocarburo alifático que tiene al de cadena lineal, cadena ramificada o cíclicos que tienen sustituido como se describe en el presente documento. P átomos de carbono. Por ejemplo, como se usa en el pres presente documento para significar un radical alquinilo de anteriormente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y un t opcionalmente sustituido en cada carbono como se define no se limita a, opcionalmente sustituido, según sea apropia ) desde las mediciones de partida de la oreja en el día 5. ente X 5 días) y Ab P40 (IP en los días 1,4) tuvieron una ltimo día en comparación con el vehículo (p valor y %).
de artritis inducida por colágeno usando el Ejemplo de
n referencia a la siguiente descripción detallada de las idos en la misma. Debe entenderse que esta invención r supuesto pueden variar
to, los términos científicos y técnicos usados en relación ntendido por los expertos en la materia. Tal como se usa tas, las formas en singular "un", "uno" y "el" incluyen ente lo contrario.
que denota una aproximación de más o menos el 10 % o menos el 5 %, en otra realización, a más o menos el 2 l de aproximación es apropiado, salvo que el valor o.
aturado, lineal o ramificado, constituido únicamente por seis átomos de carbono; y en otra realización de uno a átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de tales ilo e isopropilo), butilo (incluyendo n-butilo, isobutilo, secn sea apropiado, un alquilo puede estar opcionalmente ciones. La sustitución típica incluye, pero no se limita a, loalquilo y similares.
stituyente de hidrocarburo (es decir, alquilo, cicloalquilo, x es el mínimo e y es el máximo número de átomos de lo C1-C6" o "alquilo Ci-a" se refiere a un sustituyente de ilustración, cicloalquilo C3-Ca o cicloalquilo C3-a se refiere ono en el anillo.
o o como parte de otro término, se refiere a un dirradical íclica del número establecido de átomos de carbono, tros radicales monovalentes obtenidos por la retirada de carbono diferentes de un alcano precursor. Los radicales ), 1,2-etileno (-CH2CH2-), 2,2-dimetileno, 1,3-propileno (-H2-) y similares; opcionalmente sustituido, según sea efinido anteriormente, tales como flúor, cloro, deuterón, rometoxi, difluorometoxi o alquilo (C1-C6). Cuando los C2-6, el compuesto puede existir como la forma pura E de los mismos.
ado a partir de un alcano mediante la eliminación de dos s valencias libres forman parte de un doble enlace, cumento. El término alquilideno también incluye "alenos" a uno de sus dos centros de carbono adyacentes, tales lquenilo puede estar opcionalmente sustituido en cada e sustituido, según sea apropiado, por 1 a 5 sustituyentes ente documento, tales como flúor, cloro, deutero, ciano, difluorometoxi o alquilo (C1-C6).
nos un triple enlace carbono-carbono, incluyendo grupos menos un triple enlace carbono-carbono, opcionalmente ferentemente, es un alquinilo inferior que tiene de 2 a 6 te documento, La expresión "alquinilo C2-6" se usa en el dena de hidrocarburo lineal o ramificado como se define le enlace. Según sea apropiado, un alquinilo puede estar n las reivindicaciones. La sustitución típica incluye, pero por 1 a 5 sustituyentes adecuados como se han definido anteriormente y en el presente documento, tales como flúo (Ca-C io), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (Ci -Ca).
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo no aromático hidrogenado y consiste en anillos mono, bi o tricíclicos. Por que normalmente contiene de 3 a 7 átomos en el anillo ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Como alternativa, biciclodecanilo y decalinilo. El término "cicloalquilo" tambié pero sin limitación, biciclo[2.2.1]heptano y biciclo[1.1.1]p sustituido como se describe en el presente documento, seg se han definido anteriormente, tales como flúor, cloro, de trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (Ci -Ca).
El término "heterocicloalquilo" significa un resto saturad incorporan uno, dos, tres o cuatro (seleccionados ent heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido co de heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, piperidini azepinilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imida isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo,
tiadiazolilidinilo, benzotiazolidinilo, benzoazolilidinilo, dihi tiamorfolinilo, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorfilinilsulfona, dihi similares. Heterocicloalquilo puede estar opcionalmente adecuados como se definen en el presente documento, t (Ci -Ca), ariloxi (Ca-C io), trifluorometoxi, difluorometoxi o al
A menos que se indique de otro modo, el término "heter significan, a menos que se indique otra cosa, un radical d consiste en el número establecido de átomos de carbono consiste en O, N y S, y en el que los átomos de nitrógeno de nitrógeno opcionalmente puede cuaternizarse. El (los) posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroáto heteroalquilo, incluida la posición en la que el grupo alquilo pueden ser consecutivos.
A menos que se indique de otro modo, el término "hetero significa un grupo divalente obtenido a partir de heteroalq heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar
El término "alcoxi" y "alquiloxi", que pueden usarse de for en la que R es un alquilo saturado de cadena lineal o un re en el presente documento, unidos a través de un átomo d como se define en el presente documento. Los ejemplos n isopropoxi, butoxi, isobutoxi, butoxi terciario, pentoxi y simi
El término "arilo" significa un sistema aromático carbocícl pueden estar fusionados. Si los anillos están fusionados, u (los) anillo(s) fusionado(s) pueden estar completament insaturados. El término "fusionado" significa que un segun dos átomos adyacentes en común (es decir, compartido) c término "condensado". El grupo arilo puede sustituirse op término "arilo" abarca radicales aromáticos, tales c benzo[b][i,4]oxazin-3(4H)-onilo, 2,3-dihidro-iHindenilo
opcionalmente sustituidos, según sea apropiado, por anteriormente, tales como flúor, cloro, deutero, ciano, trifl difluorometoxi o alquilo (Ci -Ca).
El término "heteroarilo" se refiere a una estructura de anill que al menos uno de los átomos en el anillo es un hetero átomos en el anillo restantes independientemente sele nitrógeno y azufre. Los ejemplos de sustituyentes hetero como piridilo, pirazilo, pirimidinilo y piridazinilo; y sustit imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxaz isotiazolilo. En un grupo que tiene un sustituyente heteroar unido al grupo puede ser uno de los heteroátomos, o pued el sustituyente heteroarilo está a su vez sustituido con un unido a uno de los heteroátomos, o puede estar unido también incluye N-óxidos de piridilo y grupos que contiene loro, deutero, ciano, trifluorometilo, alcoxi (Ci -Ca), ariloxi
e contiene de 3 a 10 carbonos que está completamente nsiguiente, un cicloalquilo puede ser un anillo individual, os ejemplos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, o 3 anillos pueden fusionarse entre sí, tales como cluye sistemas de bicicloalquilo puenteados, tales como, tano. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sea apropiado, por 1 a 5 sustituyentes adecuados como ro, ciano, trifluorometilo, alcoxi (Ci -Ca), ariloxi (Ca-C io),
monovalente, que consiste en uno a tres anillos, que N, O o S) y de tres a iO átomos de carbono. El se define en el presente documento. Ejemplos de restos opcionalmente sustituido, piperazinilo, homopiperazinilo, dinilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, oxazolidinilo, nuclidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzoimidazolilo, furilo, tetrahidrofurilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidrisoquinolinilo, y stituido, según sea apropiado, por i a 5 sustituyentes como flúor, cloro, deutero, ciano, trifluorometilo, alcoxi lo (Ci -Ca).
lquilo", empleado en solitario o junto con otro término, idrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que e uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que zufre pueden oxidarse opcionalmente y el heteroátomo eteroátomo(s) O, N y S pueden colocarse en cualquier S puede colocarse en cualquier posición del grupo tá unido al resto de la molécula. Hasta dos heteroátomos
uileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente o (como se ha definido anteriormente). Para los grupos o o ambos extremos de la cadena.
intercambiable, se refiere a un resto de la fórmula-OR, alquilo saturado de cadena ramificada, como se definen xígeno. El grupo alcoxi puede sustituirse opcionalmente itantes de tales grupos alcoxi son metoxi, etoxi, propoxi, es.
que contiene uno o dos anillos en el que tales anillos de los anillos debe estar completamente insaturado y el aturados, parcialmente insaturados o completamente anillo está presente (es decir, unido o formado) al tener el primer anillo. El término "fusionado" es equivalente al nalmente como se define en el presente documento. El o fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo, bifenilo, i,2,3,4-tetrahidronaftalenilo. Los arilos pueden estar a 5 sustituyentes adecuados como se han definido rometilo, alcoxi (Ci -Ca), ariloxi (Ca-C io), trifluorometoxi,
romático que contiene de 5 a a átomos en el anillo en la mo (es decir, oxígeno, nitrógeno o azufre), estando los onados del grupo que consiste en carbono, oxígeno, o incluyen sustituyentes anulares de a miembros, tales entes anulares de 5 miembros, tales como triazolilo, o, tiazolilo, i,2,3-, i,2,4-, i,2,5- o i,3,4-oxadiazolilo e , el átomo del anillo del sustituyente heteroarilo que está er un átomo de carbono del anillo. De manera similar, si upo o sustituyente, el grupo o sustituyente puede estar n átomo de carbono del anillo. El término "heteroarilo" n anillo N-óxido de piridina.
Ejemplos adicionales incluyen furilo, tienilo, oxazolilo, tia isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinil onilo, pirimidin-2(1H)-onilo, pirazin-2(1H)-onilo,
tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, cidopenta[c]piridinilo, 1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]piraz pirrolo[1,2-b]pirazolilo, a,7-dihidro-5H-pirrolo[1,2-b][1,2, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, 4,5,a,7-tetrahi heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido, según definen en el presente documento, tales como flúor, clo C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (Ci -Ca).
Los ejemplos de heteroarilos de un solo anillo y heterocic tiofenilo, dihidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolilo, is imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazolinilo, pira isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinil oxadiazolilo (incluyendo oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2-piranilo o 1,4-piranilo), dihidropiranilo, piridinilo, piperazinilo, triazinilo (incluyendo s-triazinilo, as-triazinilo oxazinilo o 2H-1,4-oxazinilo), isoxazinilo (incluyendo oxatiazinilo (incluyendo 1,2,5-oxatiazinilo o 1,2,6-oxatia 1,2,5-oxadiazinilo) y morfolinilo.
El término "heteroarilo" también incluye sistemas de anil anillos pueden estar fusionados, en el que el fusionado si un resto carbocíclico o heterocíclico se puede unir o, d de diferentes átomos de anillo sin denotar un punto es posibles, ya sea a través de un átomo de carbono o, po término "piridilo" significa 2-, 3- o 4-piridilo, el término "tie
En algunos casos, el número de átomos de un sustituye heteroarilo o heterocicloalquilo) se indica mediante el pre es el número máximo de átomos que forman el resto cícli 5 a 6 miembros" se refiere a un heteroarilo que contiene resto cíclico del heteroarilo. Los heteroátomos para esta
Un experto en la materia apreciaría que los metabolitos de degradación y eliminación de los compuestos. Por eje naturalmente un N-óxido, como se muestra a continua compuesto de Fórmula la.
, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, rimidinilo, pirazinilo, piridin-2(1H)-onilo, piridazin-2(1H)-zo[1,2-a]piridilo, pirazolo[l,5-a]piridinilo, 5,6,7,8-,7-dihidro-5H-ciclopenta[b]piridinMo, 6,7-dihidro-5H-2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilo, 5,6-dihidro-4H-zolilo, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinilo, 1H-indazolilo y 4,5,a,7-tetrahidro-2H-indazolilo. El apropiado, por 1 a 5 sustituyentes adecuados como se eutero, ciano, trifluorometilo, alcoxi (C-i-Ca), ariloxi (Ca-
uilos incluyen furanilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, lilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, inilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, azolidinilo, isotiazolidinilo, tiaoxadiazolilo, oxatiazolilo, 5-oxadiazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo), piranilo (incluyendo ridinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo, pirimidinilo, riazinilo), oxazinilo (incluyendo 2H-1,2-oxazinilo, 6H-1,3-xazinilo o p-isoxazinilo), oxazolidinilo, isoxazolidinilo, ), oxadiazinilo (incluyendo 2H-1,2,4-oxadiazinilo o 2H-
sionados que tienen uno o dos anillos en los que tales mo se ha definido anteriormente. Debe entenderse que ontrario, se puede unir a un sustrato designado a través ico de unión, entonces se pretenden todos los puntos mplo, un átomo de nitrógeno trivalente. Por ejemplo, el significa 2- o 3-tienilo, y así sucesivamente.
cíclico que contiene uno o más heteroátomos (es decir, x - a y - miembros", en la que x es el número mínimo e y el sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, "heteroarilo de a 6 átomos, que incluye uno o más heteroátomos, en el nción se seleccionan entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
en formarse como parte del proceso bioquímico natural , se describen algunos compuestos que pueden formar en el compuesto de Fórmula Ilf' o en otras áreas del
Figure imgf000007_0001
Si los sustituyentes se describen como "independient sustituyente se selecciona independientemente de la o sustituyente puede ser idéntico a o diferente del otro u ot
"Paciente" o "sujeto" se refiere a animales de sangre calie gatos, conejos, perros, vacas, cabras, ovejas, caballos,
La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa q y/o toxicológicamente, con los otros ingredientes que com tratado con la misma.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa trata o previene la enfermedad, afección o trastorno en p la enfermedad, afección o trastorno en particular, o (iii) enfermedad, afección o trastorno en particular descritos te" y tienen más de una variable, cada caso de un e la lista de variables disponibles. Por lo tanto, cada ustituyentes.
tales como, por ejemplo, cobayas, ratones, ratas, jerbos, s, chimpancés y seres humanos.
sustancia o composición debe ser compatible, química de una formulación, y/o con el mamífero que está siendo
cantidad del compuesto de la presente invención que (i) lar, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de ene o retarda la aparición de uno o más síntomas de la presente documento.
El término "tratar", como se usa en el presente document inhibir el progreso, retrasar la progresión, retrasar la apar término, o uno o más síntomas de tal trastorno o afecc documento, a menos que se indique otra cosa, se refier arriba. El término "tratar" también incluye el tratamiento a duda, la referencia en el presente documento a "tratamie y profiláctico, y a la administración de un medicamento p
Como se usa en el presente documento, las expresion sucesivo como un(os) "compuesto(s) de la invención" o para incluir todas las formas del compuesto de Fórmula I cristalinas y no cristalinas, isomorfos, polimorfos y tautó invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los solvatadas. Cuando el disolvente o el agua están fuerte definida independientemente de la humedad. Cuando, si como en los solvatos de canal y en los compuestos higr humedad y de las condiciones de secado. En tales casos
Los compuestos de la invención tienen átomos de c compuestos de la invención pueden representarse gráfic
(--una cuña continua
menos que se indique otra cosa, significa revertir, aliviar, n o prevenir el trastorno o afección a la que se aplica tal . El término "tratamiento", como se usa en el presente al acto de tratar como "tratar" se define inmediatamente vante y neoadyuvante de un sujeto. Para disipar cualquier " incluye la referencia a un tratamiento curativo, paliativo uso en dicho tratamiento.
"Fórmula III" y "Fórmula IlIa" pueden denominarse en lo presente invención". Tales términos también se definen que incluyen hidratos, solvatos, estereoisómeros, formas ros de los mismos. Por ejemplo, los compuestos de la mos, pueden existir en formas tanto solvatadas como no nte unidos, el complejo tendrá una estereoquímica bien mbargo, el disolvente o el agua están unidos débilmente, ópicos, el contenido en agua/disolvente dependerá de la no estequiometría será la norma.
ono asimétricos. Los enlaces carbono-carbono de los ente usando una línea continua
--),
Figure imgf000008_0001
o una cuña discontinua
......
El uso de una línea continua para representar enlaces a los posibles estereoisómeros (por ejemplo, enantiómer carbono están incluidos. El uso de una cuña tanto contin carbono asimétricos pretende indicar que se pretende in los compuestos de Fórmula III puedan contener más de u de una línea continua para representar enlaces a átomo incluir todos los posibles estereoisómeros. Por ejemplo, compuestos de Fórmula III puedan existir como enantió mismos. El uso de una línea continua para representar compuesto de Fórmula III y el uso de una cuña continua carbono asimétricos en el mismo compuesto pretende in
Los estereoisómeros de Fórmula III incluyen isómeros ci diastereómeros, isómeros geométricos, isómeros rotac compuestos de la invención, incluyendo compuestos qu mismos (tales como racematos y parejas diastereoisomér o las sales de adición de base en las que el contraión racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Los compuestos de la invención pueden presentar el ejemplificado por el 173 puede existir en varias formas ta 173a, y la forma de 5-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirrol, Ejempl incluidas dentro del ámbito de los compuestos de la Fór apreciará y reconocerá que muchos de los ejemplos descr y están dentro del ámbito del compuesto de Fórmula configuración tautomérica en disolución. En forma sóli solamente se describa un tautómero, la presente inven invención y sales de los mismos. Los ejemplos de tautóm ...
omos de carbono asimétricos pretende indicar que todos específicos, mezclas racémicas, etc.) a ese átomo de como discontinua para representar enlaces a átomos de ir solamente el estereoisómero mostrado. Es posible que tomo de carbono asimétrico. En esos compuestos, el uso e carbono asimétricos pretende indicar que se pretende menos que se indique otra cosa, se pretende que los os y diastereómeros o como racematos y mezclas de los aces a uno o más átomos de carbono asimétricos en un discontinua para representar enlaces a otros átomos de r que está presente una mezcla de diastereómeros.
trans, isómeros ópticos, tales como enantiómeros R y S, ales, isómeros conformacionales y tautómeros de los muestran más de un tipo de isomería; y mezclas de los s). También están incluidas las sales de adición de ácido ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina o
nómeno del tautomerismo. Por ejemplo, el compuesto méricas, que incluye la forma de pirrolidin-2-ona, Ejemplo e referencia 173b. Todas estas formas tautoméricas están la II y el ámbito de la invención. Un experto en la materia s en el presente documento pueden mostrar tautomerismo y IlIa. Los tautómeros existen como mezclas de una predomina usualmente un tautómero. Incluso aunque n incluye todos los tautómeros d los compuestos de la s se describen mediante los Ejemplos 173a y 173b.
Figure imgf000009_0001
Cuando cristaliza cualquier racemato, son posibles crist racémico (racemato verdadero) anteriormente citado, e contiene ambos enantiómeros en cantidades de equimola en el que las dos formas del cristal se producen en can único enantiómero.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse u orgánicos. Dependiendo del compuesto en particular, más de las propiedades físicas de la sal, tal como esta humedades, o una solubilidad deseable en agua o aceit puede usar como auxiliar en el aislamiento, purificación y
Cuando se pretende administrar una sal a un paciente (en la sal preferentemente es farmacéuticamente aceptable. una sal preparada mediante la combinación de un compu cuyo catión, se considera generalmente adecuado para son especialmente útiles como productos de los procedimi en medio acuoso con respecto al compuesto precursor. presente invención son "sales farmacéuticamente acepta farmacéuticamente aceptables" se refieren a sales no tó de forma general, mediante reacción entre la base libre y
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente acepta incluyen, cuando es posible, las derivadas de ácidos fluorhídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, tales como ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, cít láctico, lactobiónico, maleico, málico, metanosulfónico, tri y trifluoroacético. Los ácidos orgánicos adecuados i aromáticos, hidrocarburos aralifáticos, heterocíclico, carb
Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuad succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malat piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, antranilato, est embonato (pamoato), metanosulfonato, etanosulfona hidroxietanosulfonato, sulfanilato, ciclohexilaminosulfona adipato, alginato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonat glicerofosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naft picrato, pivalato, tiocianato y undecanoato.
Adicionalmente, en los que los compuestos de la inve aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sal sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, calcio o ma por ejemplo, sales de amonio cuaternario. En otra realiz forman sales no tóxicas, incluyendo sales de aluminio, arg meglumina, olamina, trometamina y cinc.
Las sales orgánicas se pueden preparar a partir de sal trometamina, dietilamina, N,N'-dibenciletilendiamina, clor (N-metilglucamina) y procaína. Los grupos básicos que c como haluros de alquilo inferior (Ci-Ca) (por ejemplo, clo sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, die cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto l que se produce una forma de cristal homogéneo que . El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado ades equimolares, comprendiendo cada una de ellas un
forma de sales obtenidas a partir de ácidos inorgánicos sal del compuesto puede ser ventajosa debido a una o ad farmacéutica mejorada en diferentes temperaturas y En algunos casos, una sal de un compuesto también se resolución del compuesto.
osición a, por ejemplo, usándose en un contexto in vitro), expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a o de Fórmula III con un ácido cuyo anión, o con una base sumo humano. Las sales farmacéuticamente aceptables tos de la presente invención debido a su mayor solubilidad a su uso en medicina, las sales de los compuestos de la s" no tóxicas. Las sales abarcadas por la expresión "sales s de los compuestos de esta invención, que se prepara, ácido orgánico o inorgánico adecuado.
s adecuadas de los compuestos de la presente invención norgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, rico, carbónicos, sulfónico y sulfúrico, y ácidos orgánicos, , etanosulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, orometanosulfónico, succínico, toluenosulfónico, tartárico yen en general, por ejemplo, alifático, cicloalifáticos, licas y sulfónicas de ácidos orgánicos.
incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, artrato, citrato, ascorbato, glucuronato, maleato, fumarato, ato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, bencenosulfonato, pantotenato, toluensulfonato, 2-algenato, p-hidroxibutirato, galactarato, galacturonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, ulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, 3-fenilpropionato,
ón portan un resto ácido, las sales farmacéuticamente de metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, ión, las sales de bases se forman a partir de bases que na, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina,
de amina secundaria, terciaria o cuaternaria, tales como rocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina ienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes, tales os, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), , dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, stearilo), haluros de arilalquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
En una realización, también se pueden formar hemisa hemicalcio.
Ciertos derivados del compuesto de la invención que pue pueden, cuando se administran a o sobre el cuerpo, conv deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Tales d información adicional sobre el uso de profármacos en "Pr Series (T. Higuchi y V. Stella) y en "Bioreversible Carrier American Pharmaceutical Association). Los profármacos reemplazando las funcionalidades apropiadas present determinados restos conocidos para los expertos en la
"Design of Prodrugs" por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
La presente invención también incluye los compuestos m en la Fórmula III, salvo por el hecho de que uno o más atómica o número másico diferente de la masa atómic naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden in isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, azuf 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Compuestos de l farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otr Determinados compuestos marcados con isótopos de l incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, sustratos en tejidos. Los isótopos tritiados, es decir, 3H y su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la es decir, 2H, puede producir determinadas ventajas terap ejemplo semivida in vivo aumentada o requerimientos algunas circunstancias. Los compuestos de la invención documento pueden definir específicamente la sustitución deutero, deuterón o deuterio, todos los cuales se usan in para excluir a deutero.
Los compuestos isotópicamente marcados de Fórmula III preparar, generalmente, llevando a cabo los procedimi Preparaciones siguientes, sustituyendo después un rea reactivo no marcado isotópicamente.
Compuestos de la invención
La invención se refiere a un compuesto de Fórmula III de ácidos y bases, por ejemplo, sales hemisulfato y
tener poca o nula actividad farmacológica por sí mismos irse en el compuesto de la invención que tiene la actividad ados se denominan "profármacos". Puede encontrarse ugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Drug Design", Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, acuerdo con la invención pueden producirse, por ejemplo, en los compuestos de cualquiera de Fórmula I con eria como "prorrestos" como se describe, por ejemplo, en
ados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados omos se reemplazan por un átomo que tiene una masa o número másico que se encuentra normalmente en la rporar en compuestos de la presente invención incluyen flúor y cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, presente invención, profármacos de los mismos y sales de dichos profármacos que contienen los isótopos átomos están dentro del ámbito de esta invención. resente invención, por ejemplo, aquellos en los que se útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o rbono-14, es decir, 14C, se prefieren particularmente por stitución con isótopos más pesados, tales como deuterio, icas generadas por una mayor estabilidad metabólica, por dosificación reducidos y, por tanto, puede preferirse en omo se reivindica en las reivindicaciones en el presente n deutero, deuterón o deuterio. La ausencia del término tintamente, en un grupo de sustitución no debe implicarse
e esta invención y profármacos de los mismos se pueden os desvelados en los Esquemas y/o en los Ejemplos y o isotópicamente marcado fácilmente disponible por un
Figure imgf000010_0001
en la que
X y X' son cada uno independientemente CR8 o N; Y menos uno de X, X' o Y no sea N; R1 es alquilo C1-está opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno alquiltiolilo C1-C6;
R3a y R3b son cada uno independientemente hidrógen R4 para cada aparición (uno, dos, tres, cuatro o cinco alquenil C2-C6-OR5, -(CR3aR3b)n-(cicloalquilo de 3 independientemente N o CR8'; con la condición de que al o cicloalquilo C1-C6, en el que dicho alquilo o cicloalquilo H, ciano, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6 o
alquilo C1-C3;
s independiente y opcionalmente halógeno, alquilo C1-C6, miembros) o -(CR3aR3b)n-(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) en el que dicho alquilo, cicloalquilo o het sustituido con uno a cinco deuterio, halógeno, OH, C junto con los carbonos respectivos a los que cada un en el que dicho ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo etilo, propilo, fluoroalquilo Cr C3, difluoroalquilo Cr C R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6, en el que dicho alq R8 es independientemente hidrógeno, halógeno,
miembros, en el que dicho alquilo o heteroarilo o arilo -NR11aR11b, alquilo Cr C3 u oxo; R8' es hidrógeno, de R11a y R11b cada uno de es independientemente opcionalmente sustituido con OH; n es independient
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho comp
En un aspecto, la invención se refiere a compuestos en cada uno CR8 e Y es CR8’. En otro aspecto, X e Y son
En otro aspecto, R1 es alquilo C1-C3, en el que dicho alq Cl o alcoxi C1-C3; y R3a y R3b son cada uno independie aparición es independiente y opcionalmente F; CI; OH deuterio, Cl, F, OH, alquilo C-i-C3 o alcoxi Cr C3; o dos forman un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, en opcionalmente sustituido con uno a tres Cl, F, OH, trihaloalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, metoxi o etoxi unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, e con uno a tres fluoro, alquilo Cr C3, fluoroalquilo Cr C3 o
Todavía en otro aspecto, R1 es metilo, etilo, propilo opcionalmente sustituido con deuterio, flúor o metoxi; R4 OH, metilo, etilo, vinilo, propilo, en el que dichos metilo, dos o tres flúor, OH o metoxi; o dos R4 tomados jun ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, en el que dicho sustituidos con uno a tres CI, F, OH, metilo, fluorometil haloalquilo C1-C3, dihaloalquilo C1-C3, trihaloalquilo independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-flúor.
En otra realización, la invención se refiere a un compue icloalquilo está cada uno opcional e independientemente (O)(CH2)tCN o -alcoxi C1-C6; -NR11aR11b; dos R4 tomados án unidos forman un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, opcionalmente sustituido con uno a tres F, Cl, OH, metilo, luoroalquilo Cr C3 , hidroxialquilo Cr C3, metoxi o etoxi;
stá opcionalmente sustituido con flúor;
, -NR11aR11b, alquilo C1-C6, heteroarilo arilo de 5 a 6 opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógenos, , halógeno o ciano;
ógeno o alquilo C-i-C6, en el que dicho alquilo está te 0 o 1; y t es 1,2 o 3;
o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal.
que Y es N; X y X ’ son CR8. En otro aspecto, X y X ’ son ’ es CR8. En otro aspecto, X es N, X ’ es CR8 e Y es CR8’.
está opcionalmente sustituido con uno a tres deuterio, F, ente hidrógeno o metilo. En otro aspecto, R4 para cada lquilo Cr C3 , opcionalmente sustituido con uno a cinco mados junto con los carbonos a los que están enlazados que dicho ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo está o, etilo, propilo, haloalquilo C1-C3, dihaloalquilo C1-C3, os R4 tomados junto con los carbonos a los que están ue dicho heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido )(CH2)tCN.
propilo, en el que cada uno de dichos restos R1 está independiente y opcionalmente seleccionado entre flúor, vinilo o propilo están opcionalmente sustituidos con uno, n los carbonos a los que están enlazados forman un opropilo, ciclobutilo o ciclopentilo están opcionalmente ifluorometilo, trifluorometilo , etilo, metoximetilo, propilo, C3, hidroxialquilo C1-C3, metoxi o etoxi; y R8 es n el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con
e Fórmula Illa, 35*40
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en la que
X y X ’ son cada uno independientemente CR8 o N; Y menos uno de X, X ’ o Y no sea N; R1 es alquilo C-ideuterio, halógeno, OH, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3 R3a y R3b son cada uno independientemente hidróge R4a y R4b cada uno es independientemente hidrógen propilo, opcionalmente sustituido con uno a cinco de R4c y R4d para cada aparición son independiente y o C2-C6-OR5, -(CR3aR3b)n-(cicloalquilo de 3 a 6 miembr que dicho alquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo es uno a cinco deuterio, halógeno, OH, ciano o alcoxi que están unidos forman un heterocicloalquilo de 4 ndependientemente N o CR8’; con la condición de que al n el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con o alcoxi C1-C6;
alquilo C1-C3;
uterio, flúor, OH, -OR5, metilo, etilo, vinilo, ciclopropilo o o, flúor, metoxi u OH;
nalmente halógeno, OH, deuterio, alquilo C-i-C6, alquenil -(CR3aR3b)n-(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) en el ada uno opcional e independientemente sustituidos con ; NH2; o R4c y R4d tomados junto con los carbonos a los iembros o un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que dicho heterocicloalquilo o cicloalquilo está opcionalme C1-C3; o R4cy R4c tomados junto con el carbono al qu o un cicloalquilo de 3 a 7 miembros, en el que dicho con uno a tres flúor, alquilo C1-C3 o fluoroalquilo C1-R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6, en el que dicho alqu R8 es hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6, en el que R8’ es hidrógeno, deuterio, halógeno o ciano; y n es i
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compu
En un aspecto, la invención proporciona que R8 sea hidr opcionalmente sustituido con deuterio; R4a es hidrógeno; flúor, metoxi; R4b es hidrógeno o flúor; R4c es hidróge opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 flúor; o etilo,
alternativamente R4a y R4c tomados junto con los c opcionalmente sustituido con uno a tres flúor, alquilo aceptable de dicho compuesto o un tautómero de dicho
En otra realización, la invención se refiere a los compuest aceptable de dicho compuesto o un tautómero de dicho
Indicaciones de IRAK4
Los compuestos de la invención también se proporcio prevención de una enfermedad o afección mediada comprende el procedimiento la administración a un sujet invención.
La enfermedad puede ser, pero sin limitación, un enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas enfermedades traumáticas o de lesión tisular, enferm provocadas por la actividad excesiva de las vías de IL1, cardiopatías, enfermedades neurológicas, enferme enfermedades pulmonares, enfermedades de las vías r y/o dermatológicas, hepatopatías, gastroenteropatías, e enfermedades hematopoyéticas, enfermedad de las arti y enfermedades oftálmicas y/u oculares.
Las enfermedades autoinmunitarias específicas incluye psoriasis, dermatitis alérgica, lupus sistémico eritemat síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, asma, glo inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, espo esclerodermia, escleroderma sistémico, diabetes tipo
diseminada aguda, enfermedad de Addison, síndrome perniciosa, alopecia autoinmune, anemia hemolíti autoinmunitaria, trombocitopenia autoinmune, penfigoid hepatitis crónica, síndrome de Cogan, dermatomiositis, Graves, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de hidradenitis supurativa, púrpura trombocitopenia idiopát miastenia grave, narcolepsia, pénfigo, anemia pernicio síndrome de Reiter, esquizofrenia, oftalmia simpática, vitíligo, vulvodinia, granulomatosis de Wegener, queratod o una indicación enumerada en una categoría separada
Las enfermedades inflamatorias específicas incluyen, obstructivas crónicas, hipersensibilidad de las vías resp aguda, sinusitis, rinitis, gingivitis, ateroesclerosis, pr periodontopatía, o una indicación enumerada en una cat
Las afecciones dolorosas específicas incluyen, aunque n visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, daños neurales, cistitis intersticial, dolor por cáncer, infe dolor asociado con el síndrome del intestino irritable, g enumeradas en la presente memoria descriptiva o una in documento.
Las afecciones específicas respiratorias, de las vías aé asma (que puede abarcar el asma crónico, tardío, bronq sustituido con uno a tres flúor, alquilo C1-C3 o fluoroalquilo tán unidos forman un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros rocicloalquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido
stá opcionalmente sustituido con flúor;
o alquilo está opcionalmente sustituido con halógeno;
pendientemente 0 o 1;
o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal.
no, metilo o flúor; R1 es metilo, etilo, isopropilo o propilo, tilo, etilo o propilo, opcionalmente sustituido con deuterio, u OH; R4d es hidrógeno, flúor, metoxi u OH; o metilo, nalmente sustituido con 1, 2 o 3 flúor; o R4c y R4d o nos a los que están unidos forman un ciclopropilo, C3 o fluoroalquilo C1-C3; o una sal farmacéuticamente puesto o dicha sal.
escritos en las Tablas 1 o 3; o una sal farmacéuticamente puesto o dicha sal.
para su uso en un procedimiento de tratamiento y/o la o asociada de otro modo con una enzima IRAK; que e lo necesite de una cantidad eficaz del compuesto de la
e las siguientes clases: enfermedades autoinmunes, nfermedades metabólicas, enfermedades infecciosas, des fibróticas, enfermedades genéticas, enfermedades ermedades cardiovasculares, enfermedades vasculares, s neurodegenerativas, enfermedades respiratorias, ratorias, enfermedades renales, enfermedades de la piel medades orales, enfermedades con dolor y sensoriales, ciones, enfermedades musculares, enfermedades óseas
nque no de forma limitativa: artritis reumatoide, artrosis, y la artritis reumatoide (y complicaciones resultantes), lonefritis, síndrome del intestino irritable, enfermedad tis anquilosante, enfermedad de Behcet, nefritis lúpica, de comienzo juvenil, alopecia universal, encefalomielitis anticuerpo antifosfolípido, gastritis atrófica de anemia autoinmune, hepatitis autoinmune, encefalomielitis mpolloso, enfermedad de Chagas, enfermedad celíaca, dometriosis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de himoto (o tiroiditis de Hashimoto), anemia hemolítica, cistitis intersticial, glomerulopatía membranosa, morfea, poliarteritis nodosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria, lerosis sistémica, arteritis temporal, tiroiditis, vasculitis, ia palmoplantar, artritis idiopática juvenil sistémica (SJIA), l presente documento.
que no de forma limitativa: enfermedades pulmonares rias, fibrosis quística, síndrome de dificultad respiratoria itis crónica, glomerulonefritis, colitis ulcerosa, uveítis, ría separada en el presente documento.
forma limitativa: dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor r debido a las quemaduras, migraña o cefalea en brotes, n vírica, por parásitos o bacteriana, lesión postraumática, dolor asociado con cualquiera de las otras indicaciones ión enumerada en una categoría separada en el presente
s y pulmonares incluyen, aunque no de forma limitativa:
alérgico, intrínseco, extrínseco o por polvo), enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, pulmonar intersticial, lesión pulmonar aguda, sarcoidosis, de las vías respiratorias, enfisema, o broncoespasmo, o separada en el presente documento.
Los trastornos gastrointestinales (GI) específicos incluy irritable (SII), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), cólic dominante, dolor asociado con la distensión GI, colitis ulc enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinófila, de enfermedad separada en el presente documento.
Las enfermedades alérgicas específicas incluyen, aunqu alérgica, urticaria alérgica, angioedema, asma alérgica, insectos, polen; o una indicación enumerada en una cate
Las enfermedades infecciosas específicas incluyen, au enfermedades víricas, malaria, enfermedad de Lyme, inf una indicación enumerada en una categoría de enfermed
Las afecciones específicas traumáticas y de lesión tisul renal, lesión por reperfusión (por ejemplo, al corazón, al r tisular, adhesión tisular, reparación tisular, rechazo al tr cartílago, córnea, riñón, miembros, hígado, músculo,
intestino delgado, tráquea), hipersensibilidad, o una indic en el presente documento.
Las enfermedades fibróticas específicas incluyen, aunqu hepática, fibrosis renal o una indicación enumerada e documento.
Las enfermedades específicas consideradas que están incluyen, aunque no de forma limitativa: síndromes perió en el siguiente artículo de revisión: C. A. Din-arello, A. blocking interleukin-1 in a broad spectrum of dis http://dx.doi.org/10.1038/nrd3800 e información complem en una categoría de enfermedad separada en el presente
Las oftalmopatías/enfermedades oculares específicas in macular asociada a la edad, edema macular diabético, Behcet, conjuntivitis vernal, queratitis, uveítis inducida por corneal epitelial, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escl Harada, queratoconjuntivitis seca, flictenula, irido neovascularización ocular, síndrome del ojo seco, o un separada en el presente documento.
Los trastornos articulares, musculares y óseos espe osteoporosis, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis traumática de rodilla, desgarro de ligamento cruzado anter recurrente, síndrome de Majeed, espondilitis anquilosa miopatías inflamatorias idiopáticas, condrocalcinosis artic por cristal de pirofosfato, o una indicación enumerada documento.
Las enfermedades de la piel/dermatológicas específicas i atópica, lupus cutáneo, acné, dermatomiositis, eczem neutrofílica, paniculitis neutrofílica, acrodermatitis (forma categoría de enfermedad separada en el presente docum
Las enfermedades renales específicas incluyen, aunque por septicemia, AKI inducida por revascularización coro cirugía no cardíaca, AKI inducida por cirugía de tr contraste/agente de obtención de imágenes), glomerulon nefropatía asociada al VIH, nefropatía membranosa, glo asociadas con ANCA, nefropatía diabética, síndrome síndrome nefrótico, síndrome nefrítico, nefroesclerosis hi y segmentaria, síndrome de Alport, síndrome de Fanc rechazo de trasplante renal, amiloidosis, glomerulonefriti enfermedad separada en el presente documento.
pertensión arterial pulmonar, fibrosis quística, enfermedad itis alérgica, tos crónica, bronquitis, obstrucción recurrente indicación enumerada en una categoría de enfermedad
, aunque no de forma limitativa: síndrome del intestino iliar y otros trastornos biliares, cólico renal, SII con diarrea sa, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, stocitosis, o una indicación enumerada en una categoría
o de forma limitativa: anafilaxia, rinitis alérgica, dermatitis acciones alérgicas a: alimento, fármacos, picaduras de ía de enfermedad separada en el presente documento.
ue no de forma limitativa: septicemia, choque séptico, ciones oculares, conjuntivitis, enfermedad de Whipple, o separada en el presente documento.
ncluyen, aunque no de forma limitativa: daño glomerular n o al pulmón), lesión de la médula espinal, cicatrización plante (por ejemplo, de corazón, pulmón, médula ósea, blastos, páncreas, islotes de Langerhans, piel, nervio, n enumerada en una categoría de enfermedad separada
o de forma limitativa: fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis na categoría de enfermedad separada en el presente
rovocadas por la actividad excesiva de las vías de IL1 s asociados a criopirina, miositis e indicaciones incluidas on y J. W. M. van der Meer, Treating inflammation by es, Nat Rev Drug Discov, 2012, 11(8), 633-652, taria contenida en el mismo, o una indicación enumerada cumento.
en, aunque no de forma limitativa: uveítis, degeneración eratoconjuntivitis, uveítis asociada a la enfermedad de cristalino, queratitis herpética, queratitis de conos, distrofia is, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagiitis, oftalmia del simpático, conjuntivitis alérgica, indicación enumerada en una categoría de enfermedad
os incluyen, aunque no de forma limitativa: artrosis, riásica, artrosis erosiva de la mano, artrofibrosis/lesión en rodilla, policondritis recidivante, osteomielitis multifocal , gota de la columna lumbar, síndrome antisintetasa, r, artritis idiopática juvenil sistémica (SJIA), gota y artritis una categoría de enfermedad separada en el presente
luyen, aunque no de forma limitativa: psoriasis, dermatitis prurito, esclerodermia, síndrome de Sweet/dermatosis psoriasis pustular), o una indicación enumerada en una to.
de forma limitativa: lesión renal aguda (AKI) (AKI inducida ria, AKI inducida por cirugía cardíaca, AKI inducida por lante, AKI inducida por cisplatino, AKI inducida por itis, nefropatía por IgA, GN con semilunas, nefritis lúpica, ulopatía C3, enfermedad por depósitos densos, vasculitis émico-hemolítico, síndrome urémico hemolítico atípico, rtensiva, nefropatía por ApoL1, glomeruloesclerosis focal i, nefropatía cristalina, nefrolitiasis, síndrome nefrótico, n SJIA, o una indicación enumerada en una categoría de Las enfermedades genéticas específicas incluyen, aun (FMF), CAPS (FCAS, síndrome de Muckle-Wells, No autoinflamatorio NLRP12, o una indicación enumerada documento.
Las enfermedades hematopoyéticas específicas incluye indicación enumerada en una categoría de enfermedad s
Las hepatopatías específicas incluyen, aunque no de for hepática no alcohólica (NASH), o una indicación enumera documento.
Las enfermedades orales específicas incluyen, aunqu indicación enumerada en una categoría de enfermedad s
Las enfermedades metabólicas específicas incluyen, complicaciones resultantes), gota e hiperuricemia, síndr indicación enumerada en una categoría de enfermedad s
Los compuestos de la presente invención también se pro proliferativa seleccionada de tumor benigno o maligno, t suprarrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, vagina, cuello del útero, testículos, del tracto uroge glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiple, cán adenoma colorrectal, un tumor del cuello y de la cabeza, próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epiteli epidermoide, carcinoma macrocítico, carcinoma pulmona carcinoma mamario, carcinoma folicular, carcinoma indifer de temperatura de mieloma múltiple indolente o neop linfocitos B grandes (DLBCL), ABC DLBCL, leucemia lin efusión primaria, linfoma de Burkitt/leucemia, leucemia lin linfoplasmacítico, macroglobulinemia de Waldenstrom (W plasmacitoma, linfoma intravascular de linfocitos B gr enfermedad separada en el presente documento.
Las afecciones cardiovasculares incluyen, pero no se l cardiopatía isquémica, primer infarto de miocardio o recu sin elevación del segmento ST, o infarto de miocardio con isquémico transitorio, enfermedad arterial oclusiva per cardíaca (tal como insuficiencia cardíaca congestiva), disf izquierdo, insuficiencia cardíaca diastólica y alteració insuficiencia cardíaca sistólica con fracción de eyección re auricular de remodelación cardíaca tras infarto de
hipertrófica, muerte súbita cardíaca, fibrosis miocárdica necróticas miocárdicas, daño vascular, hipertrofia ventri cardíacas, hipertrofia de la pared vascular, engrosami remodelización adversa, ictus, y similares, o una indicació el presente documento. Asimismo, se incluyen trombosis arterial, trombosis de las arterias coronarias, trombosis embolia pulmonar, y trombosis que es resultado de permanentes, (c) stents, (d) derivación cardiopulmonar, (e se expone a una superficie artificial que promueve la trom de una derivación) y reoclusión (por ejemplo, durant percutánea).
Las complicaciones cardiovasculares de la diabetes de compuestos de la presente invención se pueden usar pa enfermedad macrovascular, hiperglucemia, síndrome
glucosuria, cataratas, neuropatía diabética, nefropatía hipertensión, hiperinsulinemia y síndrome de resistencia de enfermedad separada en el presente documento.
La vinculación de la inmunidad innata y la inflamac neuroinflamatorias y neurodegenerativas. Por lo tanto, los indicados para su uso en el tratamiento de afecciones ne enfermedades) en mamíferos, incluyendo al ser hum enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson; no de forma limitativa: poliserositis familiar recurrente /CINCA), hipofertilidad masculina en CAPS, síndrome una categoría de enfermedad separada en el presente
aunque no de forma limitativa: anemia hemolítica, o una arada en el presente documento.
limitativa: fibrosis hepática, cirrosis hepática, esteatosis en una categoría de enfermedad separada en el presente
o de forma limitativa: gingivitis, periodontopatía o una arada en el presente documento.
nque no de forma limitativa: diabetes de tipo 2, (y e metabólico, resistencia a la insulina, obesidad, o una arada en el presente documento.
rcionan para su uso en el tratamiento de una enfermedad or sólido, carcinoma del cerebro, riñón, hígado, glándula ovarios, de colon, recto, de próstata, páncreas, pulmón, l, esófago, laringe, piel, hueso o tiroides, sarcoma, gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon o a hiperproliferación epidérmica, psoriasis, hiperplasia de adenoma, adenocarcinoma, queratoacantoma, carcinoma o microcítico, linfomas, de Hodgkins y no de Hodgkins, un ciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, aumento ias hemáticas (incluyendo leucemia, linfoma difuso de ítica crónica (LLC), linfoma linfocítico crónico, linfoma de ítica aguda, leucemia prolinfocítica de linfocitos B, linfoma linfoma esplénico de la zona marginal, mieloma múltiple, es, o una indicación enumerada en una categoría de
tan a cardiopatía coronaria, síndrome coronario agudo, nte, infarto de miocardio secundario, infarto de miocardio vación del segmento ST, muerte súbita isquémica, ataque ica, angina, ateroesclerosis, hipertensión, insuficiencia ión diastólica (tal como disfunción diastólica del ventrículo del llenado diastólico), disfunción sistólica (tal como cida), vasculitis, vasculitis asociadas con ANCA, fibrilación cardio, arritmia (ventricular), isquemia, cardiomiopatía ascular, alteración de la distensibilidad arterial, lesiones lar izquierda, fracción de eyección disminuida, lesiones o endotelial, necrosis fibrinoide de arterias coronarias, numerada en una categoría de enfermedad separada en nosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia las arterias cerebrales, embolia cerebral, embolia renal, ) válvulas protésicas u otros implantes, (b) catéteres emodiálisis o (f) otros procedimientos en los que la sangre is. Se observa que la trombosis incluye oclusión (después o después de una angioplastia coronaria transluminal
o 2 se asocian con la inflamación, por consiguiente, los tratar la diabetes y complicaciones diabéticas tales como bólico, tolerancia alterada a la glucosa, hiperuricemia, iabética, retinopatía diabética, obesidad, dislipidemia, a insulina, o una indicación enumerada en una categoría
a la enfermedad se ha demostrado en afecciones mpuestos de la presente invención están particularmente inflamatorias y neurodegenerativas (es decir, trastornos o o, tales como esclerosis múltiple, migraña; epilepsia; sión cerebral; ictus; enfermedades cerebrovasculares (incluyendo arteriosclerosis cerebral, angiopatía amiloi trastornos cognitivos (incluyendo amnesia, demencia se enfermedad de Alzheimer, demencia asociada con la e demencia vascular, demencia asociada con drogas, deliri síndrome de Down y síndrome del X frágil); trastornos d ritmo circadiano, insomnio, parasomnia y falta de sueño) trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad gene trastorno de estrés postraumático y trastorno obsesiv alucinatoria aguda); trastornos del control de los impuls trastornos del estado de ánimo (incluyendo trastorno bipol mezclado, depresión mayor, depresión crónica, depresi trastorno psicomotor; trastornos psicóticos (incluye esquizofreniforme y trastorno delirante); drogodepende dependencia de anfetaminas, adicción a la cocaína, de trastornos alimenticios (incluyendo anorexia, bulimia, o psiquiátricos pediátricos (incluyendo trastorno de défici trastorno de la conducta y autismo), esclerosis lateral enumerada en una categoría de enfermedad separada e
Normalmente, un compuesto de la invención se administ se describe en el presente documento. Los compuest adecuada en la forma de una composición farmacéutica a pensado. Las dosis terapéuticamente eficaces de los co médica son comprobadas fácilmente por un experto en l para las técnicas médicas.
Los compuestos de la invención se pueden administrar p de manera que el compuesto entre en el tracto gastr sublingual, mediante la cual, el compuesto entra en el tor
En otra realización, los compuestos de la invención t sanguíneo, dentro del músculo, o en un órgano interno incluyen la administración intravenosa, intraarterial, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. incluyen inyectores de aguja (incluyendo microagujas), in
En otra realización, los compuestos de la invención tamb es decir, por vía dérmica o transdérmica. En otra realiz administrar por vía intranasal o por inhalación. En otr administrar por vía rectal o por vía vaginal. En otra reali administrar directamente al ojo u oído.
El régimen de dosificación de los compuestos y/o de las c variedad de factores, que incluyen el tipo, la edad, el pes la afección; la vía de administración; y la actividad del c dosificación puede variar ampliamente. Los niveles de aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corp indicadas anteriormente. En una realización, la dosis diari únicas o divididas) es normalmente de aproximadamente dosis diaria total del compuesto de la invención es de ap realización, de aproximadamente 0,5 a aproximadament kg de peso corporal). En una realización, la dosificación e es de 0,1 a 1,0 mg/kg/día. Las composiciones de dosificac de las mismas para crear la dosis diaria. En muchos caso de veces al día (normalmente no más de 4 veces). Normal la dosis diaria total, si se desea.
Para la administración oral, las composiciones de puede aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg d 1 mg a aproximadamente 100 mg de principio activ aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/min
Los sujetos adecuados de acuerdo con la presente inv acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limit roedores, lagomorfos, primates, y similares, e incluyen m son sujetos adecuados. Los sujetos humanos pueden s desarrollo.
cerebral, hemorragia cerebral hereditaria e hipoxia); demencia asociada al VIH, demencia asociada con la edad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, deterioro cognitivo leve); deficiencia mental (incluyendo ueño (incluyendo, hipersomnia, trastorno del sueño por astornos psiquiátricos (tales como ansiedad (incluyendo ada, trastorno de ansiedad social, trastorno de pánico, ompulsivo); trastornos provocados (incluyendo manía incluyendo ludopatía y trastorno explosivo intermitente); e tipo I, trastorno bipolar de tipo II, manía, estado afectivo estacional, depresión psicótica y depresión posparto);
esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno (incluyendo dependencia de narcóticos, alcoholismo, dencia de nicotina, síndrome de retirada del fármaco); torno por atracón, hiperfagia y pagofagia); y trastornos atención, trastorno de déficit de atención/hiperactivo, iotrófica, síndrome de fatiga crónica, o una indicación presente documento.
n una cantidad eficaz para tratar una afección tal como e la invención se administran mediante cualquier vía tada para tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento estos requeridos para tratar el progreso de la afección teria usando estrategias preclínicas y clínicas familiares
ía oral. La administración oral puede incluir la deglución, stinal, o se puede emplear la administración bucal o e sanguíneo directamente desde la boca.
ién pueden administrarse directamente en el torrente s medios adecuados para la administración parenteral traperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, dispositivos adecuados para administración parenteral tores sin agujas y técnicas de infusión.
pueden administrarse por vía tópica a la piel o mucosa, n, los compuestos de la invención también se pueden alización, los compuestos de la invención se pueden ón, los compuestos de la invención también se pueden
osiciones que contienen los compuestos se basa en una sexo y la condición médica del paciente; la gravedad de puesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de sificación del orden de aproximadamente 0,01 mg a por día son útiles en el tratamiento de las afecciones tal del compuesto de la invención (administrada en dosis 1 a aproximadamente 100 mg/kg. En otra realización, la madamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg, y en otra mg/kg (es decir, mg de compuesto de la invención por 0,01 a 10 mg/kg/día. En otra realización, la dosificación unitaria pueden contener tales cantidades o submúltiplos administración del compuesto se repetirá una pluralidad te se pueden usar múltiples dosis por día para aumentar
oporcionar en la forma de comprimidos que contiene de incipio activo, o en otra realización, de aproximadamente Por vía intravenosa, las dosis pueden variar desde urante una infusión a velocidad constante.
ión incluyen los sujetos mamíferos. Los mamíferos de n, canino, felino, bovino, caprino, equino, ovino, porcino, feros en el útero. En una realización, los seres humanos e cualquier género y pueden estar en cualquier fase de En otra realización, la invención comprende uno o m medicamento para el tratamiento de las afecciones citad
Para el tratamiento de las afecciones citadas anteriorme el compuesto per se. Como alternativa, las sales farma médicas debido a su mayor solubilidad acuosa en relaci
En otra realización, la presente invención compren farmacéuticas comprenden un compuesto de la invenció El vehículo puede ser un sólido, un líquido o ambos y se dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede co El compuesto de la invención se puede acoplar con polí También pueden estar presentes otras sustancias farma
Los compuestos de la presente invención se pueden ad en la forma de una composición farmacéutica adaptada a Los compuestos activos y las composiciones, por ejemp parenteral o por vía tópica.
La administración oral de una dosis sólida se puede pres duras o blandas, píldoras, sellos, pastillas para chup predeterminada de al menos un compuesto de la present ser en forma de polvos o de gránulos. En otra realización una pastilla para chupar. En dichas formas de dosificaci uno o más adyuvantes. Dichas cápsulas o comprimidos En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las tamponantes o pueden prepararse con revestimientos e
En otra realización, la administración oral puede estar en para la administración oral incluyen, por ejemplo, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyent agua). Dichas composiciones también pueden com emulsionantes, de suspensión, aromatizantes (por ejem
En otra realización, la presente invención comprende parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutáne inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternale suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginos usando agentes de dispersión, agentes humectantes, y/
En otra realización, la presente invención comprende incluye, por ejemplo, la administración transdérmica, tal iontoforesis, la administración intraocular, o la administr administración tópica también incluyen, por ejemplo, formulación tópica puede incluir un compuesto que pote de la piel u otras zonas afectadas. Cuando los compuest transdérmico, la administración se logrará usando un variedad de matriz sólida. Las formulaciones típicas pa cremas, pomadas, polvos finos, aderezos, espumas, pelí vendajes y microemulsiones. También pueden usarse lip mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, poliet de la penetración; véase, por ejemplo, J. Pharm. Sci., 88
Las formulaciones adecuadas para administración tópica compuesto de la presente invención se disuelve o se adecuada para administración ocular u ótica puede e micronizada en una solución salina estéril isotónica, administración ocular y ótica incluyen pomadas, implant colágeno) y no biodegradables (por ejemplo, silicona), ob niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poli polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelu heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelano, se pued benzalconio. Tales formulaciones también se pueden ad
Para la administración intranasal o la administración suministran convenientemente en forma de una solució que comprime o bombea el paciente, o como una present ompuestos de la invención para la preparación de un n el presente documento.
el compuesto de la invención se puede administrar como ticamente aceptables son adecuadas para aplicaciones on el compuesto original.
composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones esentado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. de formular con el compuesto como una composición de er del 0,05 % al 95 % en peso de los compuestos activos. s adecuados como vehículos de fármaco direccionables. gicamente activas.
istrar mediante cualquier vía adecuada, preferentemente ha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento pensado. pueden administrarse por vía oral, por vía rectal, por vía
r, por ejemplo, en unidades discretas, tal como cápsulas comprimidos, que contienen cada uno una cantidad vención. En otra realización, la administración oral puede forma de dosis oral es sublingual, tal como, por ejemplo, ólidas, los compuestos de Fórmula III se combinan con den contener una formulación de liberación controlada. as de dosificación también pueden comprender agentes os.
forma de dosis líquida. Las formas de dosificación líquida ulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, nertes usados comúnmente en la técnica (por ejemplo, der adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes), y/o perfumantes.
a forma de dosificación parenteral. La "administración inyecciones intravenosas, inyecciones intraperitoneales, infusión. Las preparaciones inyectables (por ejemplo, se pueden formular de acuerdo con la técnica conocida entes de suspensión adecuados.
forma de dosificación tópica. La "administración tópica" o a través de parches transdérmicos o dispositivos de n intranasal o la inhalación. Las composiciones para la les tópicos, pulverizadores, pomadas y cremas. Una la absorción o la penetración del principio activo a través e esta invención se administran mediante un dispositivo he del tipo de depósito y membrana porosa o de una ste fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, s, parches dérmicos, obleas, implantes, esponjas, fibras, mas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite licol y propilenglicol. Pueden incorporarse potenciadores , 955-958, por Finnin y Morgan (octubre de 1999).
el ojo incluyen, por ejemplo, gotas oculares, en donde el ende en un vehículo adecuado. Una formulación típica en la forma de gotas de una suspensión o solución n pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para iodegradables (por ejemplo, esponjas de gel absorbible, , lentes y sistemas particulados o vesiculares, tales como ico reticulado, alcohol de polivinilo, ácido hialurónico, un , hidroxietilcelulosa o metilcelulosa o un polímero de corporar junto con un conservante, tal como cloruro de strar mediante iontoforesis.
inhalación, los compuestos activos de la invención se suspensión de un recipiente de pulverización de bomba n de pulverizador de aerosol de un recipiente presurizado o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado. L normalmente se administran en la forma de un polvo seco seca con lactosa, o como partículas de componentes me fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o como una bomba, un pulverizador, un atomizador (preferentem una niebla fina) o un nebulizador, con o sin el uso de 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el quitosano o ciclodextrina.
En otra realización, la presente invención comprende u rectal puede estar en la forma de, por ejemplo, un supo supositorios, pero se pueden usar diversas alternativas, s
También se pueden usar otros materiales de vehículo y m Las composiciones farmacéuticas de la invención se pued bien conocidas, tales como formulación eficaz y procedimi respecto a las formulaciones y procedimientos de admi libros de texto convencionales. Las formulaciones de Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, Nuev Pharmaceutical Excipients (3a Ed.), American Pharmaceu
Los compuestos de la presente invención se pueden us el tratamiento de diversas afecciones o patologías. El com se pueden administrar de manera simultánea (bien en l separadas) o de manera secuencial.
Se pueden administrar dos o más compuestos
Adicionalmente, la administración simultánea se pued administración o administrando los compuestos en el mi usando diferentes vías de administración.
Las frases "administración concurrente", "coadmini simultáneamente" se refieren a que los compuestos se a
La presente invención incluye el uso de una combinación el compuesto de Fórmula III y uno o más agentes far combinación de agentes activos, entonces se pueden ad dosificación separadas o combinadas en una única for también incluye composiciones farmacéuticas que compr un compuesto de Fórmula III o una sal farmacéutica farmacéuticamente activo; y (c) un vehículo, excipiente o
Los compuestos de la presente invención pueden admi terapéuticos adicionales. Por "administrado en combinació de la presente invención y uno o más agentes terapéutic Cuando se administran en combinación, cada component en cualquier orden en diferentes puntos temporales separadamente pero lo suficientemente cerca en el tiem tanto, los procedimientos de prevención y tratamiento de de combinación.
Los agentes de combinación se administran a un
terapéuticamente eficaz. Por "cantidad terapéuticament presente invención que, cuando se administra solo o mamífero, es eficaz para tratar la enfermedad/afección de eritematoso sistémico. Véase también, T. Koutsokeras y Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(3), 173-174, para agente
En particular, se contempla que los compuestos de la i terapéuticos:
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluye tales como piroxicam, naproxeno, flubiprofeno, fenopr mefanámico, sulindac, apazona, pirazolonas (tales como selectivos de COX2 tales como: celecoxib, rofecoxib, etor
agentes inmunomoduladores y/o antiinflamatorios, incluye ormulaciones adecuadas para la administración intranasal a sea solo, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla dos, por ejemplo, mezclados con fosfolípidos, tales como pulverizador de aerosol desde un recipiente presurizado, te, un atomizador que usa electrodinámica para producir propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o o puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo,
forma de dosificación rectal. Dicha forma de dosificación orio. La manteca de cacao es una base tradicional para ún sea necesario.
s de administración conocidos en la técnica farmacéutica. preparar mediante cualquiera de las técnicas de farmacia tos de administración. Las consideraciones anteriores con ración se conocen bien en la técnica y se describen en macos se analizan en, por ejemplo, Hoover, John E., o., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman y col., Eds., York, N.Y., 1980; y Kibbe y col., Eds., Handbook of al Association, Washington, 1999.
olo o en combinación con otros agentes terapéuticos, en esto de la presente invención y otros agentes terapéuticos isma forma de dosificación o en formas de dosificación
ultáneamente, concurrentemente o secuencialmente. llevar a cabo mezclando los compuestos antes de la o punto temporal pero en diferentes zonas anatómicas o
ción", "administración simultánea", y "administrado inistran en combinación.
un compuesto inhibidor de IRAK como se proporciona en céuticamente activos adicionales. Si se administra una istrar secuencialmente o simultáneamente, en formas de de dosificación. Por consiguiente, la presente invención en una cantidad de: (a) un primer agente que comprende nte aceptable del compuesto; (b) un segundo agente uyente farmacéuticamente aceptable.
trarse solos o en combinación con uno o más agentes o "terapia de combinación" se entiende que un compuesto adicionales se administran a la vez al mamífero a tratar. se puede administrar al mismo tiempo o secuencialmente Por lo tanto, cada componente puede administrarse para proporcionar el efecto terapéutico deseado. Por lo itos en el presente documento incluyen el uso de agentes
mífero, incluyendo un ser humano, en una cantidad ficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la combinación con un agente terapéutico adicional a un da, por ejemplo, una afección inflamatoria tal como lupus Healy, Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis, rapéuticos útiles en el tratamiento de lupus.
nción se puedan administrar con los siguientes agentes
o, pero sin limitación, inhibidores no selectivos de COX1/2 no, ketoprofeno, ibuprofeno, etodolac (Lodine), ácido nilbutazona), salicilatos (tales como aspirina); inhibidores xib, valdecoxib, meloxicam;
o, pero sin limitación, metotrexato, leflunomida, cloroquina de ciclesonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auran azatioprina, cromolina, hidroxicarbamida, retinoides, fum glatiramer, mitoxantrona, teriflunomida, tosilato de supla voclosporina, PUR-118, AMG 357, AMG 811, BCT197;
Antipalúdicos, incluyendo, pero sin limitación, hidroxic (Cytoxan), metotrexato (Rheumatrex), azatioprina (Imura Antibióticos, incluyendo, pero sin limitación, Flagyl o cipro agentes anti-TNFa, incluyendo, pero sin limitación, i etanercept;
Agentes anti-CD20, incluyendo, pero sin limitación, rituxi Antidiarreicos, tales como difenoxilato (Lomotil) y lopera Agentes de unión a ácido biliar, tales como colestiramina, Laxantes, tales como leche de magnesia, polietilenglicol ( antiespasmódicos tañes como diciclomina (Bentyl);
inhibidores de activación de linfocitos T, incluyendo, pero Tratamientos anti-IL1, incluyendo, pero sin limitación, a MEDI-8968;
Moduladores del receptor glucocorticoideo que se pue inyección, por vía tópica, por vía rectal, mediante administ prednisona, hidrocortisona, prednisolona, flunisolida,
budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida, metilprednisolona o PF-04171327;
Derivados de ácido aminosalicílico, incluyendo, pero sin l a4, incluyendo, pero sin limitación, natalizumab;
agentes agonistas a1-adrenérgico o a2-adrenérgico i fenilpropanolamina, pseudoefedrina o clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilometazolina o clorhidrat agonistas p-adrenérgicos, incluyendo, pero sin limitaci salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenali Agentes anticolinérgicos, incluyendo, pero sin limitación oxitropio, bromuro de aclindinio, glicopirrolato, pirenzipina agonistas beta inhalados de acción prolongada, antagon de acción prolongada, incluyendo, pero sin limitación, a lo pipeline, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(4), 253-254. http Moduladores de la vía de leucotrieno, incluyendo, pero antagonistas de FLAP (tales como veliflapon, fiboflapon), o pranlukast;
antagonistas de los receptores de H1, incluyendo, pero si astemizol, azelastina o clorfeniramina;
inhibidores de PDE4, incluyendo, pero sin limitación, apr moduladores del receptor de vitamina D, incluyendo, per activadores de la vía de Nrf2, incluyendo, pero sin limitaci Moduladores de la familia del receptor orphan asociado a Modulador y/u otros antagonistas de los receptores de q CCR2 (tales como CCX140, BMS-741672, PF-4634817, PF-4634817), CCR9 (tales como vercirnon, CCX507), m de CCR5, moduladores de CCR6, moduladores de c Xc R como danirixina, AZD5069);
na, sulfasalazina, aurotiomalato de sodio, ciclosporina, tos (tales como monometil y dimetil fumarato), acetato de t, micofenolato de mofetilo y ciclofosfamida, laquinimod,
oquina (Plaquenil) y cloroquina (Aralen),ciclofosfamida mesalamina (Asacol) y sulfasalazina (Azulfidine):
xacina;
imab, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab y
, ocrelizumab, ofatumumab y PF-05280586;
(Imodium);
osetron (Lotronex) y ubiprostona (Amitiza);
raLax), Dulcolax, Correctol y Senokot, y anticolinérgicos o
limitación, abatacept:
kinra, rilonacept, canakinumab, gevokizumab, MABp1 y
n dosificar por vía oral, mediante inhalación, mediante ión ocular, incluyendo, pero sin limitación, betametasona, tónido de triamcinolona, beclometasona, dipropionato, oato de mometasona, fluocinonida, desoximetasona,
tación, sulfasalazina y mesalazina; Agentes anti-integrina
yendo, pero sin limitación: propilhexidrina, fenilefrina, fazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de e etilnorepinefrina;
, metaproterenol, isoprotenerol, isoprenalina, albuterol, , mesilato de botolterol, pirbuterol;
romuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de telenzepina;
as muscarínicos de acción prolongada y corticosteroides cluidos en la siguiente referencia: Y. Mushtaq, The COPD x.doi.org/10.1038/nrd425;
in limitación, inhibidores de 5-LO (tales como zileuton), tagonistas de LTD4 (tales como montelukast, zafirlukast
mitación, cetirizina, loratidina, desloratidina, fexofenadina,
last, roflumilast o AN2728;
n limitación, paricalcitol;
, fumaratos, sulfurofano y bardoxolona metilo;
AR (ROR), en particular, RORg;
iocinas, incluyendo, pero sin limitación, antagonistas de X-872, NOX-E36), antagonistas de CCR2/5 (tales como ladores de CCR1, moduladores de CCR4, moduladores moduladores de CXCR7) y moduladores de CXCR2 (tales Prostaglandinas, incluyendo, pero sin limitación, prostac inhibidores de PDE5, incluyendo, pero sin limitación, sil Antagonistas del receptor de la endotelina, incluyen atrasentan, zibotentan y macitentan;
Activadores solubles de la guanilato ciclasa, incluyendo, interferones, incluyendo, pero sin limitación, interferón Moduladores del receptor esfingosina 1-fosfato, incluye Inhibidores de la vía del complemento, incluyendo, per PMX-53, NN8210), inhibidores de C5 (tales como ecul inhibidores de MASP2 (tales como OMS-721) y ARC-19 Inhibidores de Janus quinasas (una o más de JAK1, JA cerdulatinib, JTE-052, ruxolitinib, tofacitnib, Baricitinib 04965842, XL-019, ABT-494, R-348, GSK-2586184, AC Inhibidores de otras quinasa antiinflamatorias o inmuno tirosina quinasa del bazo (SYK), inhibidores de p38 M AKP-001, UR-13870, FX-005, semapimod, pexmetinib, PI3K (tales como GSK-2126458, pilaralisib, GSK-22695 1101, duvelisib), inhibidores de JNK, inhibidores de ER de ITK, inhibidores de ASK1 (tales como GS-4997), in TrkA (tales como CT-327), inhibidores de MEK1 (tales c Antioxidantes, incluyendo, pero sin limitación, inhibidor enzimas NOX (tales como GKT-137831) y N-acetil ciste Inhibidores de IL5, incluyendo, pero sin limitación, mep Inhibidores de IL4, incluyendo, pero sin limitación, pasc Inhibidores de IL13, incluyendo, pero sin limitación, tral Agentes anti-IL6, incluyendo, pero sin limitación, tocilizu Inhibidores/Antagonistas de IL17/IL17R, incluyendo, ixekizumab;
Antagonistas de IL12 y/o IL23, incluyendo, pero sin limit Inhibidores de IL33, incluyendo, pero sin limitación, AM Inhibidores de IL9, incluyendo, pero sin limitación, MED Inhibidores de GM-CSF, incluyendo, pero sin limitación, Agentes anti-CD4, incluyendo, pero sin limitación, tregal antagonistas de CRTH2, incluyendo, pero sin limitación, Inhibidores del estimulador de linfocitos B (BLYS; tamb aumentada en pacientes con SLE, incluyendo, pero sin anticuerpos monoclonales específicos de CD22, incluye Inhibidores de interferón-a, incluyendo, pero sin limitaci Inhibidor de receptores de interferón de tipo I, incluyend agonistas de FcyRIIB, incluyendo, pero sin limitación, S Versiones modificadas y/o recombinantes de la prote Chaperonina 10 o EPF), incluyendo, pero sin limitación, Inhibidores del receptor 12A de la superfamilia de TNF enavatuzumab y r G-7212;
lo, PF-489791, vardenafilo y tadalafilo;
ro sin limitación, bosentan, ambrisentan, sparsentan,
sin limitación, riociguat;
, interferón beta-1b;
ero sin limitación, fingolimod, ponesimod;
limitación, antagonistas de C5aR (tales como CCX168, b), inhibidores de los factores B y D del complemento,
K3, TYK2), incluyendo, pero sin limitación, decernotinib, icitinib, GLPG-0634, INCB-47986, INCB-039110, PF-BMS-911543 y PF-06263276;
adoras, incluyendo, pero sin limitación, inhibidores de la nasa (tales como p F-3715455, PH-797804, AZD-7624, -797, RV-568, dilmapimod, ralimetinib), inhibidores de hibidores de PI3Kg y/o PI3Kd (tales como CAL-101/GS-2, inhibidores de IKKb, inhibidores de BTK, inhibidores es de PKC (tales como sotrastaurina), antagonistas de 6201);
mieloperoxidasa (tales como AZD-3241), NOX4 y otras
ab, reslizumab y benralizumab;
ab, altrakincept y pitrakinra;
ab, anrukinzumab y lebrikizumab;
olokizumab, siltuximab, PF-4236921 y sirukumab;
sin limitación, secukinumab, RG-7624, brodalumab e
tildrakizumab, guselkumab, MEDI2070 y AMG 139;
3;
b y rigerimod;
1981;
nocido como BAFF), una proteína que a menudo está ión, belimumab, tabalumab, blisibimod y atacicept;
ero sin limitación, epratuzumab;
alimumab y rontalizumab;
o sin limitación, MEDI-546;
;
choque térmico 10 (Hsp10, también conocida como 03;
ptor TWEAK), incluyendo, pero sin limitación, BIIB-023, Inhibidores de xantina oxidasa, incluyendo, pero sin lim tisopurina e inositoles;
Inhibidores de URAT1 (también conocido como SLC22 UR1102 y levotofispam;
Tratamientos adicionales para la gota y/o la reducción colchicinas, pegloticasa, benziodarona, isobrominidiona, Inhibidores de receptores de tipo toll (TLR), incluyendo, como IMO-8400, IMO-3100, DV-1179), TLR2 y/o TLR 4 Agonistas de TLR, incluyendo, pero sin limitación, TLR AZD1419);
Activadores de SIRT1, incluyendo, pero sin limitación, S agonistas del receptor A3, incluyendo, pero sin limitación Otros agentes de uso del tratamiento de psoriasis, inclu LEO 90100, PH-10, WBI-1001, CNT01959, BT-061, AEB071, alitretinoína, ASP015K, Apo805K1, BMS-5829 (INCB28050), espuma de calcipotrieno (STF 115469), to Agentes antifibróticos, incluyendo, pero sin limitación: p FT-011, moduladores de epirregulina y/o TGFa (tales 2382770, fresolimumab);
Inhibidores de prolil hidroxilasa, incluyendo, pero sin li 6548, JTZ-951, BAY-85-3934 y DS-1093;
Inhibidores de factor estimulante de colonias de GSK3196165 (MOR103), PD-0360324 y mavrilimumab; Inhibidores de MAdCAM y/o integrina a4p7, incluyendo, Inhibidores de factores de crecimiento de tejido conectiv Inhibidores de catepsina C, incluyendo, pero sin limitació Inhibidores de epoxido hidrolasa soluble, incluyendo, per Inhibidores de la proteína del dominio de muerte asociad Agentes anti-CD19, incluyendo, pero sin limitación, MED Agentes anti-B7RP1/ inhibidores del ligando ICOS, inclu Inhibidores de la linfoproteína estromática del timo, inclu Inhibidores de IL2, incluyendo, pero sin limitación, dacliz Inhibidores de la proteína 6A neuronal de repetición rica Inhibidores de integrinas, incluyendo, pero sin limitación, Agentes anti-CD40L, incluyendo, pero sin limitación, CD Moduladores del receptor D3 de dopamina, incluyendo, Inhibidores y/ o moduladores de galectina-3, incluyendo, Agentes para el tratamiento de nefropatía diabética, incl Agentes para el tratamiento de lesión renal aguda, incl EA-230, ABT-719, CMX-2043, BB-3 y MTP-131;
Moduladores de inflamasomas, incluyendo, pero sin limit Moduladores de bromodominios, incluyendo, pero sin li n, alopurinol, benzbromarona, febuxostat, topiroxostat,
incluyendo, pero sin limitación, lesinurad, RDEA 3170,
niveles de ácido úrico, incluyendo, pero sin limitación, 4208 y arhalofenato;
sin limitación, uno o más de TLR7, TLR8, TLR9 (tales como VB-201, OPN-305);
les como GSK2245035, AZD8848), TLR9 (tales como
04;
101;
o, pero sin limitación, IDP-118, LAS41004, LEO 80185, , ustekinumab, MK-3222/SCH 900222, ACT-128800, 187, hectoral (doxercalciferol), LEO 22811, Ly3009104 nib (CP-690,550), M518101 y CycloP-sorb™;
dona, inhibidores de LOXL2 (tales como Simtuzumab), LY-3016859), moduladores de TGFp (tales como LY-
ón, GSK1278863, FG-2216, ASP-1517/FG-4592, AKB-
locitos-macrófagos, incluyendo, pero sin limitación,
sin limitación, PF-00547659 y MEDI7183 (abrilumab);
GF), incluyendo, pero sin limitación, PF-06473871;
K2793660;
limitación, GSK2269557;
NFR1, incluyendo, pero sin limitación, GSK2862277;
y AMG 729;
, pero sin limitación, MEDI5872 y AMG-557;
, pero sin limitación, AMG157;
;
cina, incluyendo, pero sin limitación, Anti-Lingo (Biogen); V/beta-6 (STX-100) y alfa-V/beta-3 (VPI-2690B);
7;
sin limitación, ABT-614;
sin limitación, GCS-100 y GR-MD-02;
o, pero sin limitación, DA-9801 y ASP-8232;
o, pero sin limitación, THR-184, TRC-160334, NX-001,
, inhibidores de NLRP3;
n, BRD4;
Moduladores de GPR43; e
inhibidores de los canales de TRP, incluyendo, pero sin l
Los agentes terapéuticos adicionales incluyen agente agentes antiplaquetarios o inhibidores de las plaqu fibrinolíticos, agentes antiarrítmicos, agentes antihipert glicósidos cardíacos, diuréticos, antagonistas del recept organonitratos, agentes de promoción de NO tales co colesterol/lípidos y terapias de perfil lipídico, agente (esteroideos y no esteroideos), agentes antiosteoporosi agentes antiobesidad, agentes ansiolíticos, agentes anti y el reflujo gastroesofágico, hormona del crecimiento y tiroideos (incluyendo antagonista del receptor de hor agentes antibacterianos y agentes antifúngicos.
Se incluyen agentes usados en un establecimiento nitroglicerina, nitroprusiato, etc.
Se incluyen agentes de combinación útiles para el trata micofenolato, mofetil, rituximab, etc.
En otra realización, la presente invención proporciona u agente seleccionado de un inhibidor de factor Xa, un inhibidor de la trombina, un agente trombolítico y un a incluyen apixaban y rivaroxaban. Los ejemplos de antic compuestos de la presente invención incluyen heparin molecular tales como enoxaparina y dalteparina).
En otra realización, el segundo agente es al menos un heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintéti sulindac, indometacina, mefenamato, droxicam, diclo tirofibán, eptifibatida, abciximab, melagatrán, disulfato plasminógeno tisular modificado, anistreplasa, uroquinas
En otra realización, el agente es al menos un agente preferidos son aspirina y clopidogrel. La expresión agent tal como se usa en el presente documento, indica ag inhibiendo la agregación, la adhesión o la secreción limitación, los diversos fármacos antiinflamatorios no est naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, dr profármacos farmacéuticamente aceptables de los mism o AAS) y los inhibidores de COX-2 tales como celeco incluyen antagonistas de IIb/IIIa (por ejemplo, tirofibá tromboxano A2 (por ejemplo, ifetroban), inhibidores de ejemplo, Pletal, dipiridamol) sales o profármacos farmac
La expresión agentes antiplaquetarios (o agentes inhi documento, también se pretende incluir antagonistas
antagonistas de los receptores purinérgicos P2Y- y P2Y receptor P2Y12 preferidos incluyen ticagrelor, prasugrel farmacéuticamente aceptables de los mismos. El clopi clopidogrel son también compuestos preferidos ya qu gastrointestinal.
La expresión inhibidores de trombina (o agentes anti-tr inhibidores de la serina proteasa, trombina. Al inhibir l como la activación de plaquetas mediada por trombin secreción granular del inhibidor del activador del plasmin Los expertos en la materia conocen una serie de inhibid uso en combinación con los presentes compuestos. Di boroarginina, boropéptidos, heparinas, hirudina, arg farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los deri de N-acetilo y peptídicos del ácido borónico, tales com lisina, ornitina, arginina, homoarginina y los correspon hirudina, tal como se usa en el presente documento, inc en el presente documento como hirulogos, tales co itación, TRPA1, TRPC3, TRPC5, TRPC6 y TRPC6.
nticoagulante so agentes inhibidores de la coagulación, , inhibidores de la trombina, agentes trombolíticos o ivos, bloqueantes del canal de calcio (tipo L y tipo T), ineralocorticoide, agentes de donación de NO tales como inhibidores de fosfodiesterasa, agentes reductores del antidiabéticos, antidepresivos, agentes antiinflamatorios terapias de reemplazo hormonal, anticonceptivos orales, liferativos, agentes antitumorales, agentes contra la úlcera secretagogos de la hormona del crecimiento, miméticos a tiroidea), agentes antiinfecciosos, agentes antivíricos,
ICU, por ejemplo, dobutamina, dopamina, epinefrina,
nto de vasculitis, por ejemplo, azatioprina, ciclofosfamida,
combinación en la que el segundo agente es al menos un nte anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente nte fibrinolítico. Los inhibidores ejemplares del factor Xa gulantes adecuados para su uso en combinación con los (por ejemplo, heparinas no fraccionadas y de bajo peso
ente seleccionado de warfarina, heparina no fraccionada, hirudina, argatrobanas, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, aco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, dina, activador del plasminógeno tisular, activador del estreptoquinasa.
iplaquetario. Los agentes antiplaquetarios especialmente antiplaquetarios (o agentes inhibidores de las plaquetas), s que inhiben la función de las plaquetas, por ejemplo, nular de las plaquetas. Los agentes incluyen, pero sin ideos (AINE) conocidos, tales como aspirina, ibuprofeno, am, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam y sales o De los AINE, se prefieren la aspirina (ácido acetilsalicílico o piroxicam. Otros agentes inhibidores de las plaquetas eptifibatida y abciximab), antagonistas del receptor de tromboxano A2 sintetasa, inhibidores de la PDE III (por icamente aceptables de los mismos.
ores de las plaquetas), tal como se usa en el presente receptor de ADP (adenosina difosfato), preferentemente siendo P2Y12 incluso más preferido. Los antagonistas del iclopidina y clopidogrel, incluyendo sales o profármacos grel es un agente aún más preferido. La ticlopidina y el e sabe que cuando se usan, son suaves para el tracto
bina), tal como se usa en el presente documento, indica ombina, diversos procesos mediados por trombina, tales es decir, por ejemplo, la agregación de plaquetas y/o la no-1 y/o serotonina) y/o la formación de fibrina se alteran. s de trombina y estos inhibidores se contemplan para su os inhibidores incluyen, pero sin limitación, derivados de oban y melagatran, incluyendo sales y profármacos os de boroarginina y los boropéptidos incluyen derivados erivados C-terminales de ácido alfa-aminoborónico de la ntes análogos de isotiouronio de los mismos. El término e derivados o análogos adecuados de la hirudina, citados disulfatohirudina. La expresión agentes trombolíticos o fibrinolíticos (o trombolíticos o fibrinolíticos), tal como se coágulos de sangre (trombos). Dichos agentes incluyen formas modificadas del mismo, anistreplasa, uroquinas inhibidores del factor VIIa, inhibidores de PAI-1(es plasminógeno tisular), inhibidores de antiplasmina alfa anisoilado, incluyendo sales o profármacos farmacéutica como se usa en el presente documento, se refiere al com tal como se describe, por ejemplo, en el documento E documento por referencia. El término uroquinasa, tal com a uroquinasa de cadena tanto dual como sencilla, citán prouroquinasa. Los ejemplos de agentes anti-arrítmic propafenona); agentes de clase II (tales como metoprolol como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida y ibutilid Abridores de canales de K+ tales como inhibidores de U los desvelados en el documento WO01/40231).
Los compuestos de la presente invención se pueden u actividad antihipertensiva se determina fácilmente medi convencionales (por ejemplo, mediciones de la presión ar incluyen: bloqueantes alfa adrenérgicos; bloqueantes b ejemplo, diltiazem, verapamilo, nifedipina y amlodipina); ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafen ácido bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona); captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranop lisinoprilo); antagonistas del receptor AT-1 (por ejemplo, (por ejemplo, sitaxsentán, atrsentan, y los compuestos d 6.043.265); Antagonista dual ET/AII (por ejemplo, los inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP); inhibidores ejemplo, gemopatrilat y nitratos). Un agente antianginoso
Los ejemplos de bloqueantes de canales de calcio adecu y amlodipina y mibefradil. Los ejemplos de glucósidos ca
En una realización, el compuesto de la invención se pue los diuréticos adecuados incluyen (a) diuréticos de asa tal DEMADEX™), bemetanida (tal como BUMEX™), y áci tiazida tales como clorotiazida (tales como DIu RiL™,
MICROZIDE™ u ORET-IC™), benztiazida, hidroflu meticlortiazida, politiazida, triclormetiazida e indapamida como clortalidona (tales como HYGROTON™), y met quinazolina tales como quinetazona; y (e) diuréticos a Dy RENIUM™), y amilorida (tales como MIDAMOR™ o invención se puede coadministrar con un diurético de as de furosemida y torsemida. En otra realización más, uno con furosemida. En otra realización más, uno o más torsemida que puede ser opcionalmente una forma de lib
En otra realización, un compuesto de la invención se p realización más, el diurético de tipo tiazida se selecciona otra realización más, uno o más compuestos de la in realización más, uno o más compuestos de la invenci realización, uno o más compuestos de la invención se p otra realización más, el diurético de tipo ftalimidina es clo
Los ejemplos de combinación adecuada de antagonista eplerenona. Los ejemplos de combinación adecuada de III (tales como cilostazol); e inhibidores de PDE V (tales
Los compuestos de la presente invención se pueden us (incluyendo agentes de reducción del colesterol) tales reductasa, un inhibidor de HMG-CoA sintasa, un inhibidor de la expresión génica de HMG-CoA sintasa, un inhibid inhibidor de la absorción de ácido biliar, un inhibidor d colesterol, un inhibidor de la escualeno sintetasa, un inhi ciclasa, un inhibidor combinado de escualeno epoxid intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de AC en el presente documento, indica agentes que lisan los vador de plasminógeno tisular (natural o recombinante) y streptoquinasa, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa (nPA), ir, inactivadores de los inhibidores del activador de complejo activador de plasminógeno estreptoquinasa te aceptables de los mismos. El término anistreplasa, tal o activador de plasminógeno estreptoquinasa anisoilado, 8.489, cuya divulgación queda incorporada al presente usa en el presente documento, pretende hacer referencia e esta última también en el presente documento como adecuados incluyen: agentes de clase I (tales como enolol, carvadiol y propanolol); agentes de clase III (tales gentes de clase IV (tales como ditiazem y verapamil); inhibidores de kur (por ejemplo, compuestos tales como
en combinación con agentes antihipertensivos y dicha los expertos en la materia de acuerdo con los ensayos l). Los ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados adrenérgicos; bloqueantes de los canales de calcio (por sodilatadores (por ejemplo, hidralazina), diuréticos (por idroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, crínico, clortalidona, torsemida, furosemida, musolimina, ibidores de renina; inhibidores de ACE (por ejemplo, , cilazoprilo, delapril, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, rtan, irbesartan, valsartan); antagonistas del receptor ET lados en las patentes de Estados Unidos n.° 5.612.359 y puestos desvelados en el documento WO 00/01389); vasopeptidasa (inhibidores duales de NEP-ACE) (por mplar es ivabradina.
(tipo L o tipo T) incluyen diltiazem, verapamilo, nifedipina cos adecuados incluyen digitalis y ouabain.
oadministrar con uno o más diuréticos. Los ejemplos de omo furosemida (tal como LASIX™), torsemida (tal como tacrínico (tal como EDECRIN™); (b) diuréticos de tipo RIX™ o Hy DRODIURIL™), hidroclorotiazida (tal como iazida (tal como SALURON™), bendroflumetiazida, l como LOZOL™); (c) diuréticos de tipo ftalimidina tales ona (tal como Za ROx OLYN™); (d) diuréticos de tipo adores de potasio tales como triamtereno (tales como DURETIC™). En otra realización, el compuesto de la n otra realización más, el diurético de asa se selecciona ás compuestos de la invención se pueden coadministrar puestos de la invención se pueden coadministrar con ción controlada o modificada de torsemida.
e coadministrar con un diurético de tipo tiazida. En otra grupo que consiste en clorotiazida e hidroclorotiazida. En ión se pueden coadministrar con clorotiazida. En otra se pueden coadministrar con hidroclorotiazida. En otra en coadministrar con un diurético de tipo ftalimidina. En dona.
l receptor mineralocorticoide incluyen esprionolactona y ibidores de fosfodiesterasa incluyen: inhibidores de PDE o sildenafilo).
n combinación con agentes de modulación de colesterol mo un inhibidor de lipasa, un inhibidor de HMG-CoA la expresión génica de HMG-CoA reductasa, un inhibidor e la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de CETP, un absorción de colesterol, un inhibidor de la síntesis de r de la escualeno epoxidasa, un inhibidor de la escualeno /escualeno ciclasa, un fibrato, niacina, una resina de o un secuestrado de ácido biliar o un agente tal como mipomersen.
Los ejemplos de agentes de reducción de colesterol/l inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo, prav NK-104 (también conocido como itavastatina, o nisva rosuvastatina, o atorvastatina o visastatina)); inhibidores (tal como questran); inhibidores de ACAT; inhibidore absorción del colesterol; e inhibidores de la proteína de
Los agentes antiinflamatorios también incluyen inhibidor de 5 LO (tales como atrelueton) y antagonistas de IL-1
Otros agentes ateroscleróticos incluyen agentes qu bococizumab.
Las complicaciones cardiovasculares de la diabetes consiguiente, los compuestos de la presente invención en particular, agentes antidiabéticos de tipo 2. Los eje ejemplo, insulinas, metformina, inhibidores de DPPIV, SGLT1 y SGLT2). Los agentes antidiabéticos adecuad como los descritos en los documentos WO200914455 inhibidor de diacilglicerol O-aciltransferasa 1 (DGAT-1) WO2010086820, AZD7687 o LCQ908, inhibidor de di monoacilglicerol O-aciltransferasa, un inhibidor de fosfo (por ejemplo, acetohexamida, clorpropamida, diabines glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida y tolbuta tendamistat, trestatina y AL-3688), un inhibidor de a-gl glucosidasa (por ejemplo, adiposina, camiglibosa, emi agonista de PpARy (por ejemplo, balaglitazona, ciglita rosiglitazona), un agonista de PPAR g/y (por ejemplo, CL LR-90, MK-0767 y SB-219994), una biguanida (por ejem (GLP-1) tal como un agonista (por ejemplo, exendina albiglutida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida, NN-9 (PTP-1B) (por ejemplo, trodusquemina, extracto de hir Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), inhibid GSK184072), un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV ( sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagli de la oxidación de ácidos grasos, un antagonista de activadores de glucoquinasa (GKa) tales como los des WO2010013161, WO2007122482, TTP-399, TTP-355, o GKM-001, insulina, un mimético de insulina, un inhibid agonista del receptor de VPAC2, inhibidores de SGLT2, Drug Discovery 9, 551-559 (Julio de 2010) incluyend (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 modulador del receptor de glucagón tal como los des Chemistry 2008, 43, 119-137, moduladores de GPR11 documentos WO2010140092, WO2010128425, WO20 Chemistry 2009, 44, 149-170 (e.g. MBX-2982, GSK129 tales como los descritos en Kharitonenkov, A. y col.,
moduladores del receptor TGR5 (también denominado Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010 los descritos en Medina, J.C., Annual Reports in Medicin TAK-875, moduladores de GPR120, en particular, ag afinidad (HM74A) e inhibidores de SGLT1, tales como G que se pueden combinar con los compuestos de la pres 28, línea 35 hasta la página 30, línea 19 del document metformina e inhibidores de DPP-IV (por ejemplo, sit saxagliptina). Otros agentes antidiabéticos podrían inclu transferasa, inhibidores de fructosa 1,6-difosfatasa, mineralocorticoideo, inhibidores de TORC2, inhibidores ejemplo, PKCa, PKCp, PKCy), inhibidores de sintetasa moduladores de GPR81, GPR39, GPR43, GPR41,
glucocorticoide, receptores de somatostatina (por ej moduladores de PDHK2 o PDHK4, inhibidores de M moduladores de RXRalfa. Además los agentes antidi Carpino, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010 adecuados y las terapias de perfil lipídico incluyen: a, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, a o nisbastatina) y ZD-4522 (también conocido como cualeno sintetasa; fibratos; secuestrantes de ácido biliar MTP; inhibidores de lipooxigenasa; inhibidores de la erencia de éster de colesterilo.
sPLA2 y de IpPLA2 (tales como darapladib), inhibidores (tales como canakinumab).
dulan la acción de PCSK9, por ejemplo, llamados
o 2 se asocian con niveles deletéreos de MPO, por eden usar en combinación con agentes antidiabéticos, de los agentes antidiabéticos adecuados incluyen (por istas de GLP-1, análogos y miméticos, inhibidores de luyen un inhibidor de acetil-CoA carboxilasa (ACC) tal O2003072197, WO2009144555 y WO2008065508, un omo los descritos en los documentos WO09016462 o icerol O-aciltransferasa 2 (DGAT-2), inhibidores de la rasa (PDE) 10, un activador de AMPK, una sulfonilurea benclamida, glipizida, gliburida, glimepirida, gliclazida, una meglitinida, un inhibidor de a-amilasa (por ejemplo, o hidrolasa (por ejemplo, acarbosa), un inhibidor de a-, miglitol, voglibosa, pradimicina Q y salbostatina), un darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona y 0, GW-1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, etformina), un modulador de péptido 1 de tipo glucagón xendina 4), liraglutida, albiglutida, exenatida (Byetta®), TP-054, un inhibidor de proteína tirosina fosfatasa 1B y compuestos desvelados por Zhang, S., y col., Drug SIRT-1 (por ejemplo, resveratrol, GSK2245840 o IV) (por ejemplo, los del documento WO2005116014, saxagliptina), un secretagogo de insulina, un inhibidor n inhibidor de quinasa c-jun de amino terminal (JNK), en los documentos WO2010103437, WO2010103438, 47, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 la glucógeno fosforilasa (por ejemplo, GSK1362885), un como los descritos en E.C. Chao y col. Nature Reviews agliflozina, canagliflozina, empagliflozina, tofogliflozina 211 así como los del documento WO2010023594, un en Demong, D.E. y col. Annual Reports in Medicinal particular, agonistas, tales como los descritos en los 414, WO2010106457, Jones, R.M. y col. in Medicinal , APD597 y PSN821), derivados o análogos de FGF21 t Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364, 1), en particular, agonistas, tales como los descritos en ), 386-396 y INT777, agonistas de GPR40, tales como emistry, 2008, 43, 75-85, incluyendo pero sin limitación, s, activadores del receptor de ácido nicotínico de alta 4235. Un listado adicional de los agentes antidiabéticos invención se puede encontrar, por ejemplo, en la página 2011005611. Los agentes antidiabéticos preferidos son na, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina y bidores o moduladores de enzimas de carnitina palmitoil dores de aldosa reductasa, inhibidores del receptor CR2 y/o CCR5, inhibidores de isoformas de PKC (por idos grasos, inhibidores de serina palmitoil transferasa, 5, Kv1.3, proteína 4 de unión a retinol, receptor de , SSTR1, SSTR2, SSTR3 y SSTR5), inhibidores o , moduladores de la familia IL1 incluyendo IL1 beta, os adecuados incluyen mecanismos enumerados por 2), 1627-51.
Los expertos en la materia reconocerán que los compu conjunto con otros tratamientos cardiovasculares o cere de elución de fármaco, terapia con células madre y desfibriladores o terapia de resincronización cardíaca.
Los compuestos de la presente invención se pueden neurodegenerativos en mamíferos. Los ejemplos de ag incluyen antidepresivos, antipsicóticos, agentes antido ejemplos de clases particulares de antidepresivos que invención incluyen inhibidores de la recaptación de
serotonina (ISRS), antagonistas de los receptores de NK reversibles de la monoaminooxidasa (IRMA), inhibidore antagonistas del factor de liberación de la corticotrop recaptación de norepinefrina adecuados incluyen tricíclic ejemplos de tricíclicos de aminas terciarias y tricíclicos doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butripti maprotilina. Los ejemplos de ISRS adecuados incluyen fl de inhibidores de monoamina oxidasa incluyen isoca inhibidores reversibles adecuados de monoamina oxidas presente invención incluyen venlafaxina. Los ejemplos d litio, trazodona y viloxazina. Los ejemplos de agentes an como memantina; e inhibidores de colinesterasa tales adecuadas de agentes antiansiedad que se pueden usar benzodiazepinas y agonistas del receptor de serotonina adecuadas incluyen alprazolam, clordiazepóxido, clon prazepam. Los agonistas del receptor 5-HT1A adecuado adecuados incluyen verucerfont. Los antipsicóticos atípic olanzapina y quetiapina. Los agonistas de nicotina aceti agentes antidolor incluyen pregabalina, gabapentina, ziconotida.
La presente invención comprende kits adicionales qu procedimientos de tratamiento descritos anteriormente. dosificación que contiene uno o más de los compuestos en cantidades suficientes como para llevar a cabo los pr
En otra realización, el kit de la presente invención compr
La presente invención comprende compuestos intermedi la invención, incluyendo sales y/o tautómeros de los mis
Esquemas sintéticos generales
Los compuestos de Fórmula III pueden prepararse medi procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de la son familiares para los expertos en la materia. Los mat disponibles en el mercado o se pueden preparar por proc procedimientos desvelados en los libros de referencia ha Vol. I-XII (publicado por Wiley-Interscience)]. Los procedi a continuación.
Durante cualquiera de las siguientes secuencias de sí sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas protectores convencionales, tales como los desvelados John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 1991; y en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Gro incorpora a modo de referencia en el presente document
Los compuestos de Fórmula III, o sus sales farmacéutic Esquemas de reacción que se analizan seguidamente modo, los sustituyentes de los Esquemas son como se h productos se logra por procedimientos convencionales, q
Un experto en la materia entenderá que los diferentes sí procedimientos y ejemplos se usan por comodidad de la en los esquemas, y no está previsto que necesariamente de las reivindicaciones adjuntas. Adicionalmente, un exp os de la presente invención también se pueden usar en vasculares que incluyen PCI, colocación de stent, stents positivos médicos tales como marcapasos implantado,
sar en combinación con agentes neuroinflamatorios y tes neuroinflamatorios y neurodegenerativos adicionales , agentes anti-Alzheimer y agentes antiansiedad. Los pueden usar en combinación con los compuestos de la epinefrina, inhibidores selectivos de la recaptación de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), inhibidores e la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI), (CRF), y antidepresivos atípicos. Los inhibidores de de amina terciaria y tricíclicos de amina secundaria. Los aminas secundarias incluyen amitriptilina, clomipramina, , nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipramina y xetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina. Los ejemplos xazid, fenelzina y tranilciclopramina. Los ejemplos de cluyen moclobemida. Los ejemplos de SNRI de uso en la s antidepresivos atípicos adecuados incluyen bupropion, lzheimer incluyen agonistas del receptor de NMDA tales omo donepezil y galantamina. Los ejemplos de clases combinación con los compuestos de la invención incluyen (5-HT1A) y antagonistas de CRF. Las benzodiazepinas pam, clorazepato, diazepam, lorazepam, oxazepam y cluyen buspirona e ipsapirona. Los antagonistas de CRF incluyen paliperidona, ziprasidona, risperidona, aripiprazol, lina adecuados incluyen CP-601927 y vereniciclina. Los nidina, neostigmina, baclofeno, midazolam, ketamina y
son adecuados para su uso en la realización de los una realización, el kit contiene una primera forma de la presente invención y un recipiente para la dosificación, dimientos de la presente invención.
e uno o más compuestos de la invención.
os útiles adicionales en la síntesis de los compuestos de .
te los procedimientos descritos a continuación, junto con ímica orgánica, o modificaciones y transformaciones que ales de partida usados en el presente documento están imientos rutinarios conocidos en la técnica [tales como los ales como el Compendium of Organic Synthetic Methods, ntos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos
sis puede ser necesario y/o deseable proteger grupos olucradas. Esto se puede lograr por medio de grupos T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, otective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, s in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, que se
ente aceptables, pueden prepararse de acuerdo con los el presente documento. A menos que se indique de otro definido anteriormente. El aislamiento y purificación de los se conocen por un químico con experiencia ordinaria.
olos, superíndices y subíndices usados en los esquemas, presentación y/o reflejan el orden en el que se introducen correspondan con los símbolos, superíndices o subíndices o en la materia reconocerá que, en muchos casos, estos compuestos serán mezclas y enantiómeros que pueden s técnicas convencionales, como la cristalización, la cromat cromatografía quiral, para producir enantiómeros in procedimientos útiles para sintetizar los compuestos de l forma alguna.
Esq rarse en varias etapas de los esquemas sintéticos usando rafía de fase normal, la cromatografía de fase inversa y la iduales. Los esquemas son representativos de los resente invención. No limitan el ámbito de la invención en
a 1
Figure imgf000025_0001
El Esquema 1 ilustra un procedimiento para preparar co que Lv es un grupo saliente desplazable (como cloro o fl B (por ejemplo, véase el Esquema 9, o como esté disponi la. La reacción se lleva a cabo típicamente en presencia butóxido potásico, hidruro sódico o hexametildisilazida p tal como THF o dimetilformamida. Los compuestos de esquemas posteriores. Los compuestos de fórmula prepararse mediante procedimientos informados en la bi los esquemas posteriores.
Si se desea, pueden realizarse más transformaciones sob la en la que R6 = CN puede someterse a una reacción Fórmula la en la que R6 = CONH2. La reacción se puede en la materia, por ejemplo, mediante el uso de ácidos o el peróxido de hidrógeno, o usando catalizadores químic la puede tratarse adicionalmente con reactivos, tales com t-butoxicarbonilo, y/o con otros reactivos para derivatiza hidroxilo.
Esq estos de Fórmula la. Un compuesto de Fórmula A, en el , por ejemplo) que se trata con un compuesto de Fórmula comercialmente) para suministrar un producto de Fórmula una base adecuada, tal como carbonato de cesio, tere sica en un disolvente adecuado o una mezcla disolvente, rmula A pueden prepararse como se describen en los H pueden obtenerse de proveedores comerciales, o grafía química, o pueden prepararse como se describe en
el compuesto de la. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula hidrólisis de nitrilo para proporcionar un compuesto de var a cabo de diversas formas conocidas por los expertos es, opcionalmente en presencia de un oxidante, tal como o enzimáticos. En otros casos, el compuesto de Fórmula cidos, para escindir grupos protectores, tales como grupos rupos funcionales tales como grupos carboxilo, amino o
a 2
Figure imgf000025_0002
El Esquema 2 ilustra otro procedimiento para la preparaci para aquellos casos en los que X e Y en el compues proporciona la alquilación de un compuesto de Fórmula es un hidroxilo o un éster sulfonato tal como p-toluenosulf o como esté disponible comercialmente), usando procedi formar un producto de Fórmula la. Por ejemplo, esta rea con un compuesto de Fórmula B (R12 = H) en presenci Mitsunobu") en un disolvente adecuado tal como THF. C A puede efectuarse usando un compuesto de Fórmula base, tal como carbonato de cesio, en un disolvente ade
Si se desea, pueden realizarse más transformaciones sob la en la que R6 = CN puede someterse a una reacción Fórmula la en la que R6 = CONH2. La reacción se puede en la materia, por ejemplo, mediante el uso de ácidos o el peróxido de hidrógeno, o usando catalizadores químic la puede tratarse adicionalmente con reactivos, tales com t-butoxicarbonilo, y/o con otros reactivos para derivatiza hidroxilo.
de compuestos de Fórmula la, particularmente adecuado de Fórmula A son ambos carbono. Este procedimiento on un compuesto de Fórmula B (en la que el grupo R12O ato o metanosulfonato; por ejemplo, véase el Esquema 9, ntos conocidos para aquellos expertos en la materia, para n puede realizarse tratando un compuesto de Fórmula A e trifenilfosfina y un éster azodicarboxilato ("reacción de o alternativa, la alquilación de un compuesto de Fórmula R12O = TsO u otro éster sulfonato) en presencia de una do, tal como THF o dimetilformamida.
el compuesto de la. Por ejemplo, el compuesto de Fórmula hidrólisis de nitrilo para proporcionar un compuesto de var a cabo de diversas formas conocidas para un experto es, opcionalmente en presencia de un oxidante, tal como o enzimáticos. En otros casos, el compuesto de Fórmula cidos, para escindir grupos protectores, tales como grupos rupos funcionales tales como grupos carboxilo, amino o Esq a 3
Figure imgf000026_0001
El Esquema 3 ilustra un procedimiento para la preparació son como se ilustran anteriormente. Un ácido de Fórm yodometano (R1 = metilo), y una base, tal como K2CO3, e de Fórmula Cii después, se reduce hasta un compuest adecuado, tal como NaBH4, en un disolvente, tal como T Fórmula Civ usando procedimientos para aquellos exper de piridinio o dióxido de manganeso. El anillo de isoquinoli con un aminoacetaldehído acetal seguido de tratamient Synthetic Communications 1999, 29 (9), pág. 1617. La procedimientos conocidos por los expertos en la materia, tal como DMF o piridina, para obtener un nitrilo de Fórmul el peróxido de hidrógeno o un perácido, tal como el ácid óxido de isoquinolina de Fórmula Cvii. Esto puede halog en la materia, frecuentemente mediante tratamiento con obtener el intermedio de Fórmula AA (Lv = Cl).
Esq de compuestos de Fórmula la, en la que Y = N y X = CH, Ci se trata con un agente de alquilación, por ejemplo, n disolvente adecuado, tal como DMF. El éster resultante de Fórmula Ciii por tratamiento con un agente reductor El alcohol de Fórmula Ciii se oxida hasta un aldehído de en la materia, tal como el tratamiento con clorocromato se forma a partir del aldehído de Fórmula Civ por reacción con eterato de trifluoruro de boro, como se describe en quinolina resultante de Fórmula Cv es cianada, usando o el tratamiento con cianuro de cobre (I) en un disolvente, vi. La oxidación con un agente oxidante adecuado, como m-cloroperbenzoico o el ácido peracético, produce un N-rse mediante procedimientos conocidos por los expertos icloruro de fósforo con o sin un disolvente adicional, para
a 4
Figure imgf000026_0002
El Esquema 4 ilustra un procedimiento para la preparació Un aldehído de Fórmula Cviii se trata con un agente de de compuestos de Fórmula la, en la que Y = N y X = CH. ilación, por ejemplo, 2-bromopropano (R1 = isopropilo), y una base tal como K2CO3 en un disolvente adecuado, tal se somete a condensación de Knoevenagel con ácido m para proporcionar un ácido de Fórmula Cx. El ácido se variedad de medios conocidos por los expertos en la mat cloroformiato seguido de reacción con azida sódica. Tras de Curtius para finalmente producir un compuesto de Fó disolvente adecuado, por ejemplo difeniléter, a una tem Fórmula Cxii es cianado, usando procedimientos conocid con cianuro de cinc en catálisis de paladio, para proporcio mediante procedimientos conocidos por los expertos oxicloruro de fósforo con o sin un disolvente adicional, pa CI).
Esq mo DMF o DMSO. Después, el aldehido de Fórmula Cix nico, normalmente en presencia de piridina y piperidina, ede convertir en una acil azida de Fórmula Cxi por una , por ejemplo, por tratamiento secuencial con un éster de exposición al calor, la acil azida puede sufrir una reacción ula Cxii. La reacción de Curtius puede efectuarse en un ratura normalmente superior a 200 °C. El compuesto de para aquellos expertos en la materia, tal como tratamiento un compuesto de Fórmula Cxiii. Esto puede halogenarse la materia, frecuentemente mediante tratamiento con obtener el intermedio de Fórmula A (Y = N, X = CH, Lv =
a 5
Figure imgf000027_0001
El Esquema 5 ilustra un procedimiento para la preparació de Fórmula Cxiv es nitrado con ácido nítrico para propor después a una amina de Fórmula Cxvi por procedimient tratamiento con cloruro de estaño (II) en solución ácida. se puede usar para efectuar la formación de una quina Fórmula Cxvii es cianada, usando procedimientos con tratamiento con cianuro de cinc y un catalizador de p disolvente, tal como THF para proporcionar a nitrilo procedimientos conocidos por los expertos en la materi fósforo con o sin un disolvente adicional, para obtener el e compuestos de Fórmula A en la que X e Y = N. Un éster nar un compuesto de Fórmula Cxv, que puede reducirse conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo por ratamiento posterior con formamida o reactivos similares inona de Fórmula Cxvii. La quinazolinona resultante de idos para aquellos expertos en la materia, tales como dio, tal como tetra(quis)trifenilfosfina paladio (0), en un e Fórmula Cxviii. Esto puede halogenarse mediante frecuentemente mediante tratamiento con oxicloruro de rmedio de Fórmula AA (Lv = Cl).
Esq a 6
Figure imgf000028_0001
El Esquema 6 ilustra un procedimiento para la preparaci Fórmula Cxix se reduce por procedimientos conocidos p presencia de un catalizador de paladio en un disolvente, t se condensa con un derivado de ácido malónico, como trialquilo, tal como ortoformiato de trietilo, en un disolvente de Fórmula Cxxi. La ciclación térmica se efectúa cale generalmente superior a 200 °C, y normalmente en un proporcionar una quinolona de Fórmula Cxxii, en alguno La separación de estos isómeros puede lograrse mediant de litio, en un disolvente, tal como THF acuoso para p compuesto puede halogenarse por procedimientos con tratamiento con oxicloruro de fósforo con o sin un disolve en la carboxamida por procedimientos conocidos por los exceso de amoníaco en un disolvente compatible con la r Fórmula A.
de compuestos de Fórmula A. Un éster nitrobenzoato de los expertos en la materia, por ejemplo por hidrógeno en omo etanol, hasta una amina de Fórmula Cxx. Esta amina ácido de Meldrum, en presencia de un ortoformiato de ecuado, tal como etanol para proporcionar un compuesto do un compuesto de Fórmula Cxxi a una temperatura olvente, tal como el éter de difenilo o Dowtherm A, para asos acompañada por el regioisómero de Fórmula Cxxiii. aponificación selectiva con un álcali, por ejemplo hidróxido orcionar la quinolona de Fórmula Cxxiv deseada. Este dos por los expertos en la materia, frecuentemente por adicional. El ácido carboxílico puede convertirse después pertos en la materia; por ejemplo, por tratamiento con un ción, tal como el 1,4-dioxano, se obtiene el intermedio de Esq a 7
Figure imgf000029_0001
El Esquema 7 ilustra un procedimiento para la preparació carbonos. Un naftol de Fórmula Cxxv puede someter compuesto de Fórmula Cxxvi. El grupo distal hidroxilo (PG), por ejemplo, formando un éter de sililo usando c materia, por ejemplo con cloruro de t-butildifenilsililo e imi para proporcionar un compuesto de Fórmula Cxxvii. La un alcohol R1-OH en presencia de trifenilfosfina y un éster adecuado, tal como THF para formar un compuesto de F para proporcionar un compuesto de Formula Cxxix. L procedimientos convencionales conocidos por un expert acilo usando un reactivo, tal como cloruro de oxalilo par convertirse en la amida primaria de Fórmula A, mediante ejemplo, por exposición a un exceso de amoniaco, norm THF, agua o una mezcla de disolventes.
Esq e compuestos de Fórmula A en la que X e Y son ambos a una esterificación de Fischer para proporcionar un de enmascararse usando un grupo protector adecuado iciones convencionales conocidas por un experto en la ol, en un disolvente adecuado, tal como 1,2-dicloroetano, ilación del grupo proximal hidroxilo puede realizarse con odicarboxilato ("reacción de Mitsunobu") en un disolvente ula Cxxviii, que puede saponificarse mediante un álcali onversión a la amida primaria se puede lograr usando n la materia, por ejemplo, por conversión a un cloruro de roporcionar un compuesto de Fórmula Cxxx, que puede cedimientos conocidos por los expertos en la materia; por ente en presencia de un disolvente adecuado, tal como
a 8
Figure imgf000029_0002
El Esquema 8 ilustra un procedimiento para la prepar procedimiento, un compuesto de Fórmula A se desalq compuesto de Fórmula Ai. La desalquilación puede efect la materia, por ejemplo, mediante el uso de cloruro de alu DCM, y puede efectuarse lo más ventajosamente cuan efectuarse para instalar un nuevo grupo R1 para obtener conocidos por un experto en la materia, por ejemplo trifenilfosfina y un éster azodicarboxilato ("reacción de M tratamiento con un agente de alquilación, tal como un clor base, tal como K2CO3 en un disolvente adecuado, tal co ón de compuestos adicionales de Fórmula A. En este para retirar el grupo alquilo R1 para proporcionar un rse por procedimientos convencionales por un experto en io anhidro o tribromuro de boro en un disolvente, tal como R6 = CN. La posterior alquilación del grupo OH puede nuevo compuesto de Fórmula A, usando procedimientos r tratamiento con un alcohol R1-OH en presencia de unobu") en un disolvente adecuado, tal como THF, o por , bromuro o yoduro de alquilo (R^Cl, R1-Br, o R1-I) y una THF o DMF.
Esq a 9
Figure imgf000030_0001
El Esquema 9 ilustra un procedimiento para la preparació se emplean en los Esquemas 1 y 2. Los compuestos de F particularmente esos compuestos en los que Ra y Rb son H. En este procedimiento, el compuesto de Fórmula hexametildisilazida de litio o diisopropilamida de litio, e metilTHF usando condiciones bien establecidas en la bibl electrófilo para instalar el electrófilo E1 en el anillo de lacta expertos en la materia e incluyen, pero sin limitación electrófilas, agentes alquilantes, tales como haluros de cetonas o ésteres, agentes de oxidación, tales como oxí tales como sulfonil azidas y electrófilos que contienen az haluros. La lactama sustituida resultante de Fórmula Cxx instalar otro electrófilo en el anillo de la lactama, designad que los electrófilos E1 y E2 pueden someterse a transfor la introducción de los electrófilos E1 y E2 puede generar procedimientos conocidos en compuestos discretos este ácido se usa comúnmente para eliminar el grupo protector R2-OH de Fórmula B. También se reconocerá que los el en el compuesto de Fórmula la.
Esqu e ciertos compuestos de Fórmula B del tipo R2-OH como ula Cxxxi son bien conocidos en la bibliografía química, bos metilo, ay en los que Ra es fenilo (sustituido)y Rb es xxi se trata con una base adecuada, frecuentemente n disolvente adecuado, tal como THF, éter, MTBE o 2-rafía química. La mezcla puede tratarse después con un . Los electrófilos adecuados son bien conocidos por esos gentes halogenantes, tales como especies halógenas lquilo, compuestos de carbonilo, tales como aldehídos, no molecular o sulfoniloxaziridinas, agentes aminadores, e, tales como disulfuros, tiocianatos, sulfinatos y sulfonil puede someterse a este proceso una segunda vez para n el esquema por E2. Un experto en la materia reconocerá iones químicas adicionales. También se reconocerá que mezcla de estereoisómeros, que pueden separarse por isoméricamente puros. Por último, el tratamiento con un inal que contiene Ra y Rb para proporcionar el compuesto rófilos E1 y E2 finalmente producirán los sustituyentes R4
a 10
Figure imgf000030_0002
El Esquema 10 ilustra un procedimiento para la preparac en los Esquemas 1 y 2. En este procedimiento, el compue de Fórmula Cxxxiv usando procedimientos que son frecuentemente mediante la reacción de eliminación d tratamiento con una base adecuada, tal como diisopropila compuesto de sililceteno resultante con una sal de paladi conocida por un experto en la materia como la oxidació convertirse en un compuesto de Fórmula Cxxxv usando frecuentemente mediante el tratamiento con un reactivo etilmagnesio (Rc = etilo) en presencia de clorotrimetilsilano puede tratarse después con un electrófilo, designado en anillo de lactama como se ha descrito previamente en el Cxxxvi puede someterse a este procedimiento una segu designado en el Esquema 10 por E2. Un experto en la m pueden someterse a transformaciones químicas adicional y los electrófilos E1 y E2 pueden generar una mezcla d discretos estereoisoméricamente puros. Como en el Esq para retirar el grupo aminal protector que contiene Ra y También se reconocerá que el grupo Rc y los electrófilos de ciertos compuestos del tipo R2-OH como se emplea de Fórmula Cxxxi se oxida hasta el compuesto de olefina onocidos en la bibliografía química. Esto se realiza n sulfóxido o selenóxido, o puede llevarse a cabo por a de litio y clorotrimetilsilano, seguido de la oxidación del un éster carbonato. alcohol alílico, en una transformación de Saegusa-Tsuji. La olefina de Fórmula Cxxxiv puede cedimientos que son conocidos en la bibliografía química, ganometálico, como metil litio (Rc = metilo) o cloruro de un compuesto de cobre. El compuesto de Fórmula Cxxxv Esquema 10 por E1 , para instalar el electrófilo E1 en el quema 9. Asimismo, el compuesto resultante de Fórmula vez para instalar otro electrófilo en el anillo de lactama, ria reconocerá que los electrófilos E1 y E2, y el grupo Rc, También se reconocerá que la introducción del grupo Rc stereoisómeros, que pueden separarse en compuestos a 9, el tratamiento con un ácido es comúnmente usado b para proporcionar el compuesto R2-OH de Fórmula B. y E2 finalmente proporcionarán los sustituyentes R4 en el compuesto de Fórmula la.
Esqu a 11
Figure imgf000031_0001
El Esquema 11 ilustra un procedimiento para la prepara en los Esquemas 1 y 2. En este procedimiento, el ciclopropanación usando procedimientos que se conoce con una sal de sulfonio apropiadamente sustituida y una grupos Rd y Re pueden someterse a otras transformacion anillo de ciclopropano que contiene los grupos Rd y Re p separarse por procedimientos conocidos en compues Esquema 9, el tratamiento con un ácido se usa comúnm Rb para proporcionar el compuesto R2-OH de Fórmula B contiene los grupos Rd y Re, finalmente proporcionará los
Esqu de ciertos compuestos del tipo R2-OH como se emplea mpuesto de olefina de Fórmula Cxxxiv se somete a n la bibliografía química, frecuentemente por tratamiento e adecuada. Un experto en la materia reconocerá que los químicas. También se reconocerá que la introducción del de generar una mezcla de estereoisómeros, que pueden discretos estereoisoméricamente puros. Como en el e para retirar el grupo protector aminal que contiene Ra y ambién se reconocerá que el anillo de ciclopropano que stituyentes R4 en el compuesto de Fórmula la.
a 12
Figure imgf000031_0002
El Esquema 12 ilustra un procedimiento para la prepara en los Esquemas 1 y 2. En este procedimiento, la olefina PG1 y PG2, en los que PG1 es, por ejemplo, un carbamat trialquilsililo, tal como TBDMS, puede convertirse en un conocidos en la bibliografía química. Esto se logra f organometálico, como metil litio (Rc = metilo) o cloruro d y un compuesto de cobre. El compuesto de Fórmula Cxl el electrófilo E1 en el anillo de lactama como se describ resultante de Fórmula Cxli puede someterse a este pro experto en la materia reconocerá que los electrófilos E1 químicas adicionales. También se reconocerá que la intro una mezcla de estereoisómeros, que pueden separars estereoisoméricamente puros. Como en el Esquema 9, el el grupo aminal protector que contiene Ra y Rb para pr reconocerá que el grupo Rc y los electrófilos E1 y E2 final de Fórmula la.
de ciertos compuestos del tipo R2-OH como se emplea Fórmula Cxxxix que porta grupos protectores adecuados tal como carbamato de t-butilo y PG2, por ejemplo, es un puesto de Fórmula Cxl usando procedimientos que son uentemente mediante el tratamiento con un reactivo tilmagnesio (Rc = etilo) en presencia de clorotrimetilsilano ede tratarse después con un electrófilo (E1), para instalar previamente en el Esquema 9. Asimismo, el compuesto so una segunda vez para instalar un electrófilo (E2). Un E2, y el grupo Rc, pueden someterse a transformaciones ción del grupo Rc y los electrófilos E1 y E2 pueden generar por procedimientos conocidos en compuestos discretos tamiento con un ácido es comúnmente usado para retirar rcionar el compuesto R2-OH de Fórmula B. También se nte proporcionarán los sustituyentes R4 en el compuesto Esqu a 13
Figure imgf000032_0001
El Esquema 13 ilustra un procedimiento para la preparac en los Esquemas 1 y 2. En este procedimiento, el comp seguido de un electrófilo (E1), para instalar el electrófilo en el Esquema 9. El compuesto de Fórmula Cxliii se o procedimientos que son conocidos en la bibliografía quím compuesto de olefina de Fórmula Cxliv se somete a ciclo 11. Un experto en la materia reconocerá que los grupo químicas. También se reconocerá que la introducción del puede generar una mezcla de estereoisómeros, que pued discretos estereoisoméricamente puros. Como en el Esqu retirar el grupo protector aminal que contiene Ra y Rb par se reconocerá que el anillo de ciclopropano que conti sustituyentes R4 en el compuesto de Fórmula la.
Esqu n de ciertos compuestos del tipo R2-OH como se emplea sto de Fórmula Cxxxi se trata con una base adecuada, en el anillo de lactama, como se ha descrito previamente a a un compuesto de olefina de Fórmula Cxliv usando , como se ha descrito previamente en el Esquema 10. El panación como se describe anteriormente en el Esquema E1, Rd y Re pueden someterse a otras transformaciones nillo de ciclopropano que contiene los grupos E1, Rd y Re separarse por procedimientos conocidos en compuestos a 9, el tratamiento con un ácido se usa comúnmente para roporcionar el compuesto R2-OH de Fórmula B. También e los grupos E1, Rd y Re finalmente proporcionará los
a 14
Figure imgf000032_0002
El Esquema 14 ilustra un procedimiento para la preparac en los Esquemas 1 y 2. En este procedimiento, el compue de Fórmula Cxxxv usando procedimientos que son co previamente en el Esquema 10. El compuesto de Fórm Cxlvi usando procedimientos que se conocen en la bi Esquema 10. El compuesto de olefina de Fórmula
anteriormente en el Esquema 11. Un experto en la materi a otras transformaciones químicas. También se reconocer los grupos Rc, Rd y Re puede generar una mezcla de e conocidos en compuestos discretos estereoisoméricamen se usa comúnmente para retirar el grupo protector amina OH de Fórmula B. También se reconocerá que el anillo de proporcionará los sustituyentes R4 en el compuesto de F n de ciertos compuestos del tipo R2-OH como se emplea de olefina de Fórmula Cxxxi se convierte a un compuesto cidos en la bibliografía química como se han descrito Cxxxv se oxida a un compuesto de olefina de Fórmula iografía química como se describe anteriormente en el xxv se somete a ciclopropanación como se describe reconocerá que los grupos Rc, Rd y Re pueden someterse que la introducción del anillo de ciclopropano que contiene reoisómeros, que pueden separarse por procedimientos puros. Como en el Esquema 9, el tratamiento con un ácido ue contiene Ra y Rb para proporcionar el compuesto R2-iclopropano que contiene los grupos Rc, Rd y Re finalmente ula la.
Esqu a 15
Figure imgf000033_0001
El Esquema 15 ilustra un procedimiento para la prepara en los Esquemas 1 y 2. En este procedimiento, la olefin Fórmula Cxiviii usando procedimientos que se conocen e un reactivo de olefina como etileno o propileno en irradi acetona. Un experto en la materia reconocerá que transformaciones químicas. También se reconocerá que grupos Rf, Rg, Rh y Ri puede generar una mezcla de e conocidos en compuestos discretos estereoisoméricamen se usa comúnmente para retirar el grupo protector amin OH de Fórmula B. También se reconocerá que el anillo de proporcionará los sustituyentes R4 en el compuesto de F
Procedimientos experimentales y ejemplos de trabajo
Lo siguiente ilustra la síntesis de varios compuestos d adicionales dentro del ámbito de la invención usando los en combinación con técnicas generalmente conocidas en
Se entenderá que los compuestos intermedios de la in enantiómero particular mostrado, sino que también incl También se entenderá que los compuestos de Fórmula l Fórmula la.
Procedimientos experimentales
Los experimentos se llevaron a cabo de forma general e en los casos en los que se emplearon reactivos o interme usaron disolventes y reactivos comerciales sin purificació apropiado (generalmente productos Sure-Seal™ de la Al general, los productos se secaron al vacío antes de inicia Los datos de espectrometría de masas se indican tan (CLEM), la ionización química a presión atmosférica espectrometría de masas (CGEM). Los desplazamiento (RMN) se expresan en partes por millón (ppm, 8) refer empleados.
Para las síntesis que hagan referencia a los procedimien reacción (duración de la reacción y temperatura) pued cromatografía en capa fina y/o cromatografía líquida-esp apropiado. Un experto en la materia reconocerá que las sorbentes, los disolventes y las relaciones de disolvente proporcionar valores adecuados de Rf o de tiempo de ret purificaciones por HPLC pueden efectuarse de diversas fases estacionarias inversas, fases estacionarias quirales las opciones apropiadas de condiciones para las purifica
Las siguientes Preparaciones describen la preparación Ejemplos que siguen a continuación. Las siguientes Pr realizaciones particulares de la invención y sus prepara reivindicaciones, de ninguna manera. A menos que s comercialmente.
A menos que se indique otra cosa, las siguientes abrevia
APCI - ionización química a presión atmosférica
de ciertos compuestos del tipo R2-OH como se emplea e Fórmula Cxxxi puede convertirse en un compuesto de a bibliografía química, frecuentemente por tratamiento con ión por luz ultravioleta en un disolvente adecuado como grupos Rf, Rg, Rh y Ri pueden someterse a otras introducción del anillo de ciclopropano que contiene los reoisómeros, que pueden separarse por procedimientos puros. Como en el Esquema 9, el tratamiento con un ácido ue contiene Ra y Rb para proporcionar el compuesto R2-lobutano que contiene los grupos Rf, Rg, Rh y Ri finalmente ula la.
la presente invención. Se pueden preparar compuestos cedimientos ilustrados en estos Ejemplos, ya sea solos o materia.
ción representados anteriormente no están limitados al n todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos. ueden incluir compuestos intermedios de compuestos de
na atmósfera inerte (nitrógeno o argón), particularmente s sensibles al oxígeno o a la humedad. Generalmente se dicional, que incluyen disolventes anhidros en los que sea h Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). De forma acciones posteriores o enviarse para ensayos biológicos. para la cromatografía líquida-espectrometría de masas APCI) o el instrumento de cromatografía de gasesuímicos en los datos de resonancia magnética nuclear s a los picos residuales de los disolventes deuterados
de otros Ejemplos o Procedimientos, las condiciones de variar. En general, las reacciones fueron seguidas por rometría de masas, y sometidas a tratamiento cuando fue ificaciones pueden variar entre experimentos: en general, das para los eluyentes/gradientes se seleccionaron para ión. Un experto en la materia también reconocerá que las eras, incluyendo el uso de fases estacionarias normales, luyentes supercríticos. El experto en la materia discernirá es por cromatografía y HPLC.
e ciertos intermedios usados en los Procedimientos y raciones, Procedimientos y Ejemplos pretenden ilustrar es y no pretenden limitar la especificación, incluidas las indique lo contrario, todos los reactivos se obtuvieron
as tienen los significados indicados:
a. - picos amplios
°C - grado Celsius
CDCI3 - cloroformo deuterado
CD3OD - metanol deuterado
d - pico doblete
dd - pico doble doblete
D2O - óxido de deuterio
dmso - d6-dimetilsulfóxido perdeuterado
dt - pico doble triplete
g - gramo(s)
H (por ejemplo, 1 H, 2 H)-hidrógeno(s)
h - hora(s)
CL - cromatografía líquida
m - multiplete
M - molaridad
mg - miligramo(s)
MHz - megahercio
min - minuto(s)
ml - mililitro(s)
mmol - milimol(es)
pf - punto de fusión
EM - espectro de masas
RMN - resonancia magnética nuclear
pH - logaritmo negativo de la concentración de ion h psi - libras por pulgada cuadrada
c - pico cuarteto
s - pico singlete
t - pico triplete
td - pico triple doblete
|jl - microlitro
A menos que se indique otra cosa, las siguientes fórmul
AcOH - ácido acético glacial
BF3 - Et2O-eterato trifluoruro de boro
BHT - 2,6-dit-t-butil-4-metilfenol
CHCl3 - cloroformo
DAST - trifluoruro de (dietilamino)azufre
DCM - diclorometano
DMAP -(4-dimetilamino)piridina
DMF - dimetilformamida
DMSO - dimetilsulfóxido
EDCI - clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil Et3N - trietilamina
EtOAc - acetato de etilo
EtOH - etanol
HCl - ácido clorhídrico
HNO3 - ácido nítrico
H2SO4 - ácido sulfúrico
H3PO4 - ácido fosfórico
LDA - diisopropilamida de litio
MeCN - acetonitrilo
MeOH - metanol
MgSO4 - sulfato de magnesio anhidro
K2CO3 - carbonato potásico
K3PO4 - fosfato potásico tribásico anhidro
KOH - hidróxido potásico
MTBE - metil t-butil éter
Na2CO3 - carbonato sódico
Na2SO4 - sulfato sódico anhidro
NaBH4 - borohidruro sódico
NaHCO3 - bicarbonato sódico
NaOH - hidróxido sódico
NFSI - N-fluoro(bisbencenosulfonil)imida, n.° CAS 1 NH4Cl - cloruro de amonio
POCl3 - oxicloruro de fósforo
onio
químicas y acrónimos tienen los significados indicados: rbodiimida
45-75-2
TFA - ácido trifluoroacético
THF - tetrahidrofurano
TMSCI - clorotrimetilsilano
PREPARACIONES
Preparación 1: 1-cloro-7-metox¡¡soquinol¡n-6-carbon¡tr¡lo
Etapa 1. Síntesis de 4-vodo-3-metoxibenzoato de metilo
A una solución de ácido 3-hidroxi-4-yodobenzo¡co (n.° C le añadió K2CO3 (25398 g, 184 moles), seguido de la a mezcla se calentó a aproximadamente 50 °C durante un 25 °C, se diluyó con EtOAc (50 l) y se filtró a través de X 3). Los filtrados de EtOAc combinados se vertieron e la capa de EtOAc se separó y se lavó de manera adicion de EtOAc se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y Rendimiento: 11750 g (98 %).
Etapa 2. Síntesis de (4-yodo-3-metox¡fenil)metanol (n.°
A una solución del compuesto C1 (11750 g, 40,2 moles se sometió a reflujo. Mientras se sometía a reflujo, se a velocidad de aproximadamente 1 l por hora. Después d HCl diluida fría. Una vez que se inactivó el exceso de Los extractos de EtOAc combinados se lavaron secuen disolvente se evaporó a presión reducida y el material filtró y el filtrado se lavó con agua, salmuera, se secó reducida para proporcionar el compuesto del título C2.
Etapa 3. Síntesis de 4-yodo-3-metoxibenzaldehído (n.°
A una solución del compuesto C2 (9900 g, 34,5 moles) e 207 moles) y la mezcla resultante se calentó a reflu aproximadamente 25 °C y se filtró a través de una capa se evaporó a presión reducida para proporcionar el co (400 MHz, CDCla): 89,95 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,14 (d
Etapa 3. Síntesis de 6-vodo-7-metox¡¡soqu¡nol¡na (n.° C
A una solución del compuesto C3 (9300 g, 35 moles) en (5590 g, 53 moles) y la mezcla se calentó a reflujo durant mediante el uso de un separador de agua de Dean-Star después de que se le añadieran anhídrido trifluoroac 106 moles), manteniendo la temperatura interna p aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 16 amonio. El producto se extrajo con EtOAc (10 l X 3), y lo con agua y salmuera. Los extractos de EtOAc combina para proporcionar un residuo de color castaño oscuro. E seguido de HCl 6 M (9 l), con agitación. El sólido precip EtOAc (5 l) y se hizo alcalino con hidróxido de amonio. sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcion pardo. La HPLC (230 nm) mostró que era aproximadam
El material en bruto (1000 g) se recogió en AcO aproximadamente 25 °C. El sólido se filtró y se lavó c acuosa saturada de Na2CO3. El sólido precipitado res aproximadamente 70-75 °C durante aproximadamente 5 manera similar, el C4 en bruto restante (4 kg) se purific 4300 g (42 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 89,15 (s, 1 (s, 3 H).
Etapa 4. Síntesis de 7-metox¡¡soquinol¡n-6-carbon¡tr¡lo (
A una solución del compuesto C4 (4300 g, 15 moles) 33 moles) y la mezcla se calentó a aproximadamente 1 se inactivó vertiéndose en una mezcla de hielo e hidróxi (10 l X 2). Mientras se agitaba, el residuo sólido se trat CAS 35387-92-9, C1).
8123-77-6, C12) (10800 g, 40,9 moles) en DMF (65 l) se lenta de sulfato de dimetilo (11352 g, 90 moles). Esta he. La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente ho de Celite®. El sólido se lavó a fondo con EtOAc (10 l a. Después de agitar durante aproximadamente 30 min, uencialmente con agua, NaOH 1 M y salmuera. La capa oncentró para proporcionar el compuesto del título C1.
44257-61-2, C2).
HF (35 l) se le añadió NaBH4 (7645 g, 201,09 moles) y lentamente MeOH (25 l) en la mezcla de reacción a una se completara la reacción, se vertió en una solución de 4, la solución se filtró y se extrajo con EtOAc (2,5 l X 3).
nte con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El to resultante se trató con MTBE. El sólido resultante se Na2SO4 y se filtró. El disolvente se evaporó a presión miento: 9900 g (93 %).
121404-83-9, C3).
Ch (186 l), se le añadió dióxido de manganeso (18000 g, rante aproximadamente 16 h. La mezcla se enfrió a elite, que después se lavó a fondo con CHCh. El CHCh sto del título C3. Rendimiento: 9330 g (95 %). RMN 1H ), 3,95 (s, 3 H).
4257-63-4, C4).
no (60 l) se le añadió amino acetaldehído dimetil acetal oximadamente 4 h, mientras se retiraba el agua liberada mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 0 °C, (22305 g, 106 moles) seguido de BF3-Et2O (15080 g, bajo de 5 °C. La mezcla de reacción se agitó a detuvo vertiendo en una mezcla de hielo e hidróxido de actos de EtOAc combinados se lavaron secuencialmente e secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron trató con una mezcla de MTBE y hexano (1:1 v/v, 30 l), se filtró y se lavó con MTBE. El sólido se suspendió en pa de EtOAc se separó, se lavó con salmuera, se secó compuesto C4 en bruto en forma de un sólido de color el 83 % puro.
5 l) y se agitó durante aproximadamente 90 min a OH (500 ml). El filtrado se neutralizó con una solución se filtró, se lavó con agua (4 l), y se secó al horno a ra proporcionar aproximadamente 780 g de C4 puro. De a proporcionar el compuesto del título C4. Rendimiento:
5 (d, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,15 (s, 1 H) 4,00
MSO (39 l) se le añadió cianuro de cobre (I) (2954 g, durante aproximadamente 3 h. La mezcla de reacción amonio (40 l) y se filtró. El filtrado se extrajo con EtOAc nuevo con una solución de hidróxido de amonio (10 l) y EtOAc (10 l). Después de la filtración, el material precipit (1:9, v/v) varias veces y los extractos combinados se la se filtraron y se concentraron a presión reducida. El mate el compuesto del título C5. Rendimiento: 2250 g (87 %).
8,15 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 4,05 (s, 3 H).
Etapa 5. Síntesis de 7-metox¡¡soquinol¡n-6-carbon¡tr¡lo
A una solución del compuesto C5 (500 g, 2,7 moles) en (413 g, 5,4 moles, 2 equivalentes) a aproximadamente se agitó a la misma temperatura durante aproximadame partida, y durante la conversión adicional se añadieron ot se calentó a aproximadamente 40-45 °C y se monitorizó una traza del material de partida. Se añadió un adicio reacción durante aproximadamente 5 h. La masa de re filtró. El sólido resultante se lavó con agua (2 l X 3) y s obtuvieron 250 g del compuesto C6.
La capa de DCM resultante de la filtración, se lavó co acuosa resultante se extrajo de nuevo con DCM (1,5 l X Tras la concentración, se obtuvieron 150 g del compues
La capa acuosa ácida de la filtración original se hizo alc extrajo con DCM (1 l X 2). La capa de DCM se secó sobr C6. Los lotes del compuesto C6 se combinaron para (80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 88,85 (s a, 1 H), 8,
Etapa 5. Síntesis de 1-cloro-7-metox¡¡soquinol¡n-6-carbo
A una suspensión del compuesto C6 (700 g, 3,5 moles (333,5 ml, 3,5 moles) durante un periodo de aproximada de reacción fue una solución homogénea y se agitó a se completara la reacción, la mezcla se vertió en agua se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 g del compuesto P1 con una pureza por HPLC del 93 %
La capa de DCM resultante de la filtración se separó. L (1 l X 2). Las soluciones de DCM combinadas se lava secuencialmente por agua y salmuera. La solución de proporcionar 300 g del compuesto P1 con una pureza p AcOH (900 ml) y EtOAc (1200 ml), después se cale 30 min. El sólido se filtró mientras que la mezcla esta adicionalmente con EtOAc (300 ml), seguido de hexano con una pureza por HPLC del 95 %.
El P1 con una pureza por HPLC del 93 % (360 g, 93 % EtOAc y MTBE (1:1, v/v) y se filtró. Tras el secado, s combinaron para proporcionar el compuesto del título 8,30 (d, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H),
Preparación 2: 1-cloro-7-¡sopropox¡¡soquinol¡n-6-carbon¡ e lavó repetidamente con una mezcla de MeOH y CHCI3 con salmuera. Los extractos se secaron sobre Na2SO4, bruto resultante se trituró con hexano para proporcionar 1H (400 MHz, CDCh): 89,25 (s a, 1 H), 8,55 (s a, 1 H),
o (C6).
(5 l) se le añadió lentamente ácido peracético al 30 % °C durante aproximadamente 4 h. La mezcla resultante 6 h. En esta etapa, se consumió el 50 % del material de equivalentes de ácido peracético. La mezcla de reacción . Después de aproximadamente otras 8 h, aún quedaba 0,5 equivalentes de ácido peracético y se continuó la n heterogénea se enfrió a aproximadamente 25 °C y se ró posteriormente con acetona (2 l). Tras el secado, se
solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 l). La capa as capas de DCM combinadas se lavaron con salmuera. .
con una solución acuosa saturada de Na2CO3 (5 l) y se SO4, se filtró y se concentró para dar 30 g del compuesto rcionar el compuesto del título C6. Rendimiento: 430 g 8 (m, 2 H), 7,71 (d, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 4,08 (s, 3 H).
(P1).
DCM (14 l) se le añadió gota a gota cloruro de fosforilo 1 h. Después de que se completara la adición, la mezcla imadamente 25 °C durante una noche. Después de que da con hielo (5 l) y el sólido resultante se filtró. El sólido 2), seguido de agua. Tras el secado, se obtuvieron 360
a acuosa resultante de la filtración se extrajo con DCM on una solución acuosa saturada de NaHCO3, seguido se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para LC del 75 %. Este material se recogió en una mezcla de aproximadamente 70-75 °C durante aproximadamente n caliente (aproximadamente 70 °C). El sólido se lavó ml) y se secó para proporcionar 200 g del compuesto P1
urificó adicionalmente por titulación con una mezcla de uperaron 300 g del compuesto P1. Los lotes de P1 se ndimiento: 500 g (65 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 , 3 H).
P2)
Figure imgf000036_0001
Etapa 1. Síntesis de 3-bromo-4-isopropox¡benzaldehído
Una mezcla de 3-bromo-4-hidroxibenzaldehído (1500 g se trató con 2-bromopropano (1010 g, 8,2 mol) y se agit 200 g adicionales (1,6 mol) de 2-bromopropano y la re 4 h. La reacción se enfrió a aproximadamente 30 °C y s se separó y la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtO AS 191602-84-3, C7).
mol) y K2CO3 (1290 g, 9,3 mol) en DMSO anhidro (15 l) roximadamente 55 °C durante una noche. Se añadieron se continuó durante aproximadamente un adicional de dieron EtOAc (22,5 l) y agua (22,5 l). La fase de EtOAc X 7,5 l). Las fases de EtOAc combinadas se lavaron con agua (2 x 15 l) seguido de salmuera (15 l), se secaron s el compuesto del título C7. Rendimiento: 1800 g (99 %).
7,76-7,79 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 4,67-4,74 (m, 1 H), 1,4
Etapa 2. Síntesis de ácido (E)-3-(3-bromo-4-isopropox¡f
El compuesto C7 (1800 g, 7,4 mol) en piridina anhidr piperidina (316 g, 3,7 mmol) y se calentó a reflujo durant a presión reducida. Este se trató con agua fría (37,8 l) y para ajustar el pH a aproximadamente 4,0 con A vigorosamente durante aproximadamente 1 hora para r filtración, se lavó con agua (3,6 l) y se secó al vacío para (95 %). RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 87,94-7,95 (d, 1 6,43-6,47 (d, 1 H), 4,71-4,77 (m, 1 H), 1,29-1,31 (d, 6 H
Etapa 3. Síntesis de (E)-3-(3-bromo-4-isopropoxifenil)ac
A una solución en agitación del compuesto C8 (1000 g, y la mezcla se enfrió a aproximadamente -5 °C. se manteniendo la temperatura a aproximadamente -5 °C. durante aproximadamente un adicional de 1 h a aproxim en agua (1264 ml) se añadió lentamente a aproximad solución de azida sódica, la mezcla de reacción se cal aproximadamente 0,5 h. La masa de reacción se ina aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 25 ° proporcionar el compuesto del título C9. Rendimiento: 9 7,74-7,77 (dd, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,16-7,20 (d, 1 H), 6,6
Etapa 4. Síntesis de 6-bromo-7-¡sopropox¡¡soqu¡nol¡n-1
A una mezcla de éter difenílico (8 l) y tri n-butil amina ( le añadió compuesto C9 (550 g, 1,77 mol) disuelto en é aproximadamente 230 °C. Después de que la adición durante aproximadamente 0,5 h. La mezcla de reacción hexano (27,5 l). La suspensión resultante se enfrió a 0,5 h. El precipitado en bruto el precipitado se lavó co proporcionar 310 g de C10 en bruto.
Esta reacción se repitió tres veces más para proporcio reflujo y se enfrió a aproximadamente 0 °C. La suspensi y la torta de filtro se secó al vacío para proporciona cromatografía para proporcionar 181 g adicionales para (46 %). RMN 1H (300 MHz, CDCla) 88,24-8,26 (d, 1 H), H), 1,51-1,52 (d, 6 H).
Etapa 5. Síntesis de 7-¡sopropox¡-1-oxo-1.2-d¡h¡dro¡soq
Se añadieron el compuesto C10 (490 g, 1,74 mol) y cia bien durante aproximadamente 5 min a 25 °C. La aproximadamente 20 minutos, después de lo cual se añ mezcla de reacción se agitó durante aproximadamen aproximadamente 100 °C. La mezcla se mantuvo duran mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente aproximadamente 0,5 h. La mezcla se filtró a través de concentró a una presión de aproximadamente 1,33 kPa y la mezcla se agitó durante aproximadamente 0,5 h. El a aproximadamente 60 °C. El precipitado se agitó dura procedimiento se repitió dos veces más, después de lo c a aproximadamente 60 °C para proporcionar el com (400 MHz, CDCla) 88,24-8,26 (d, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,6 6 H).
Etapa 6. Síntesis de 1-cloro-7-¡sopropox¡¡soqu¡nol¡n-6-c
El compuesto C11 (390 g, 1,7 mol) y POCh (10,97 k aproximadamente 25 °C, después, se calentaron a apr 100 °C durante aproximadamente 0,5 h. La mezcla de r presión reducida a aproximadamente 60 °C. El residuo a2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar 1H (400 MHz, CDCh) 89,82 (s, 1 H), 8,07-8,08 (d, 1 H), (d, 6 H).
ríl¡co (n.° CAS 1344851-82-6, C8).
6 l) se trató con ácido malónico (1002 g, 9,6 mmol) y oximadamente 2 h. El disolvente se retiró por destilación itó durante aproximadamente 0,5 h, después se acidificó (aproximadamente 300 ml). La suspensión se agitó r todos los sólidos y después el producto se recogió por orcionar el compuesto del título C8. Rendimiento: 2014 g 4-7,67 (dd, 1 H), 7,48-7,52 (d, 1 H), 7,14-7,16 (d, 1 H),
zida (C9).
l) en acetona (17,5 l), se le añadió Et3N (355 g, 3,5 mol) gota a gota cloroformiato de etilo (495 g, 4,56 mol), ués de la finalización de la adición, la mezcla se agitó ente -5 °C. Una solución de azida sódica (342 g, 5,3 mol) te -5 °C. Después de que se completara la adición de ntamente a aproximadamente 25 °C y se agitó durante ediante la adición de agua (50 l) y se agitó durante recipitado se filtró, se lavó con agua (2 l) y se secó para 90 %). RMN 1H (300 MHz, dmso-d6) 88,07-8,08 (d, 1 H), (d, 1 H), 4,74-4,82 (m, 1 H), 1,29-1,32 (d, 6 H).
na (C10).
1,77 mol) precalentada a aproximadamente 230 °C, se enílico (2,5 l) mientras que la temperatura se mantuvo a pletara, la agitación y el calentamiento se continuaron frió a aproximadamente 25 °C y se añadió lentamente a imadamente 0 °C y se agitó durante aproximadamente ano frío (5,5 l). La torta de filtro se secó al vacío para
64 g de C10 en bruto. Este se disolvió en THF (5,3 l) a agitó durante aproximadamente 0,5 h y después se filtró g de C10. El filtrado se concentró y se purificó por rcionar el compuesto del título C10. Rendimiento: 755 g (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,55-7,56 (d, 1 H), 4,85-4,91 (m, 1
-6-carbon¡tr¡lo (C11).
e cinc (265 g, 2,25 mol) a DMF seca (9,8 l) y se agitaron de reacción se desgasificó con nitrógeno durante etra(quis)trifenilfosfinapaladio (0) (120 g, 0,104 mol) y la min a aproximadamente 25 °C antes de calentarse a oximadamente 16 horas a aproximadamente 100 °C. La , se diluyó con EtOAc (4 ,91) y se agitó durante , que se lavó con EtOAc (1 l). El filtrado combinado se roximadamente 75 °C. Se añadió agua (4,9 l) al residuo ipitado se filtró, se lavó con agua (1 l) y se secó al vacío roximadamente 0,5 h con MTBE (4,9 l) y se filtró. Este torta de filtro se lavó con MTBE (0,5 l) y se secó al vacío del título C11. Rendimiento: 390 g (98%) RMN 1H 1 H), 7,54-7,56 (d, 1 H), 4,85-4,99 (m, 1 H), 1,51-1,52 (d,
tr¡lo (P2).
5 mol) se agitaron durante aproximadamente 5 min a damente 100 °C y se mantuvieron a aproximadamente ón se enfrió a aproximadamente 25 °C y se concentró a ctivó con hielo (7,8 kg), después se neutralizó con una solución de K2CO3 al 25 % (7,8 l) con agitación hasta q extrajo con DCM (3 x 5 l) y los extractos combinados s DCM se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se co agitó durante aproximadamente 0,5 h a aproximadame n-heptano (390 ml) y se secó al vacío a aproximada Rendimiento: 338 g (80 %) RMN 1H (300 MHz, dmso-da 1 H), 5,02-5,06 (m, 1 H), 1,41-1,43 (d, 6 H).
Preparación 3: 4-cloro-6-metox¡quinazol¡n-7-carbon¡tr¡lo
Etapa 1. Síntesis de ácido 3-hidrox¡-4-vodobenzo¡co (n.
A una solución en agitación de ácido 3-hidroxibenzoic acuoso 1 M (188 ml) y yoduro sódico (28,1 g, 188 m hipoclorito sódico (0,9 M, 209 ml). La mezcla se agit después se enfrió en hielo y se acidificó con HCI conc solución al 10 % de ácido ascórbico para proporcionar con agua y se disolvió en EtOAc. La solución de EtOA concentró para proporcionar el compuesto del título C 12,98 (s a, 1 H), 10,65 (s, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,32 (d,
Etapa 2. Síntesis de 4-yodo-3-metox¡benzoato de metil
A una solución en agitación del compuesto C12 (84 g, añadió K2CO3 (177 g, 1273 mmol) seguido de yodur aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 16 ml x 2), seguido de salmuera (100 ml x 2). El EtOAc se el compuesto del título C13. Rendimiento: 84 g (90 %) (dd, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H).
Etapa 3. Síntesis de 4-yodo-5-metox¡-2-n¡trobenzoato d
Una solución en agitación del compuesto C13 (10 g, 3 70 % (11,9 ml) con refrigeración en un baño de agua a a acético (46 ml). Después, la mezcla se colocó en un bañ de aproximadamente 2 h, la mezcla de reacción se enfr de NaOH (200 ml), y se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentrar proporcionar el compuesto del título C14. Rendimiento: (s, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H).
Etapa 4. Síntesis de 2-am¡no-4-yodo-5-metox¡benzoato
A una solución en agitación del compuesto C14 (19 g, dihidrato de cloruro de estaño (40,7 g, 180 mmol) en 12 durante aproximadamente 16 h, después se concentró fluoruro potásico y se extrajo dos veces con EtOAc. Lo y se concentraron. El residuo se trituró con una mezcla C15. Rendimiento: 14 g (81 %) RMN 1H (400 MHz, dms
Etapa 5. Síntesis de 7-vodo-6-metox¡qu¡nazol¡n-4(3H)-o
Una solución en agitación del compuesto C15 (17 g, 55 160 °C durante aproximadamente 18 h. La mezcla de re (170 ml) y se agitó a aproximadamente 10 °C durante con agua seguido de éter dietílico y se secó al vacío par (71 %) RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 88,14 (s, 1 H), 7,9
Etapa 6. Síntesis de 6-metox¡-4-oxo-3.4-d¡h¡droquinazol
Una solución en agitación del compuesto C16 (16 g, 53 durante aproximadamente 15 minutos, después de lo c TMEDA (2,38 ml, 16 mmol), tris(dibencilidenoacetona)di La mezcla se calentó a aproximadamente 80 °C dur aproximadamente 25 °C, se diluyó con éter dietílico (1 l) y DCM (1/4, v/v) y se filtró a través de Celite®. El filtra columna para proporcionar el compuesto del título C1 12,47 (s a, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 mezcla fue aproximadamente de pH = 7. La solución se ron con una solución de NaHCO3 al 10 % (2 x 3,9 l). El ró. Se añadió n-heptano (3,9 l) al residuo y la mezcla se °C. El precipitado se filtró y la torta de filtro se lavó con 60 °C para proporcionar el compuesto del título P2.
3 (s, 1 H), 8,29-8,31 (d, 1 H), 7,89-7,91 (d, 1 H), 7,67 (s,
58123-77-6, C12).
g, 181 mmol) en agua (180 ml) se le añadieron NaOH eguido de la adición lenta de una solución acuosa de proximadamente 25 °C durante aproximadamente 2 h, o a pH = 3. Se añadió una cantidad suficiente de una ezcla incolora. El precipitado restante se filtró, se lavó avó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se ndimiento: 34 g (71 %) RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 ,11 (dd, 1 H).
AS 35387-92-9, C13).
mol) en DMF (300 ml) a aproximadamente 0 °C se le metilo (79,3 ml, 1273 mmol). La mezcla se agitó a pués se diluyó con EtOAc (2 l) y se lavó con agua (600 obre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar 1H (400 MHz, CDCh) 87,84 (d, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,36
lo (C14).
ol) en AcOH (92 ml) se trató con HNO3 concentrado al adamente 25 °C, después de lo cual se añadió anhídrido aceite precalentado a aproximadamente 70 °C. Después proximadamente 25 °C, se diluyó con una solución 1 M xtractos combinados se lavaron con NaHCO3, salmuera, residuo se purificó por cromatografía en columna para 78 %) RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 88,50 (s, 1 H), 7,32
tilo (C15).
mol) en MeOH (300 ml) se le añadió una solución de HCI 6 M. La mezcla se agitó a aproximadamente 25 °C esiduo se agitó con una solución saturada acuosa de ctos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron CM y hexano para proporcionar el compuesto del título 8 7,35 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H).
16).
l) en formamida (170 ml) se calentó a aproximadamente se enfrió a aproximadamente 25 °C, se diluyó con agua madamente 30 minutos. El precipitado se filtró, se lavó orcionar el compuesto del título C15. Rendimiento: 12 g H), 7,44 (s, 1 H), 7,16 (s a, 1 H), 3,93 (s, 3 H).
arbon¡tr¡lo (C17).
l) en dimetil acetamida (80 ml) se desgasificó con argón añadió cianuro de cinc (6,22 g, 53 mmol), seguido de io (0) (4,85 g, 5,3 mmol) y Xantphos (3,06 g, 5,3 mmol). aproximadamente 5 h en argón, después se enfrió a filtró. El precipitado se disolvió en una mezcla de MeOH concentró y el residuo se purificó por cromatografía en dimiento: 5,4 g (50 %) r Mn 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 2 (s, 3 H).
E tapa 7. S ín te s is de 4 -c lo ro -6 -m e tox ¡q u in azo l¡n -7 -ca rb o Una mezcla del compuesto C17 (10 g, 49,8 mmol) y P aproximadamente 16 h, después se enfrió a aproximad y la solución de acetato de etilo se lavó con agua, sol Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó p del título P3. Rendimiento: 2,8 g (27 %) RMN 1H (400 M (s, 3 H).
Preparación 4: 4-cIoro-6-¡sopropox¡qu¡noI¡n-7-carboxam (P3).
(250 ml) se calentó a aproximadamente 100 °C durante te 25 °C y se concentró. El residuo se diluyó con EtOAc acuosa saturada de NaHCO3, salmuera, se secó sobre matografía en columna para proporcionar el compuesto mso-d6) 89,11 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 4,14
4)
Figure imgf000039_0001
Etapa 1. Síntesis de 2-h¡drox¡-5-n¡trobenzoato de metilo
Se añadió lentamente H2SO4 concentrado (150 ml) a un en MeOH seco (5 l). Después de que la adición se compl 24 h. Después de la finalización de la reacción, la mezc para proporcionar un residuo sólido. Este residuo y el agua dos veces. Después, el EtOAc se lavó con sal proporcionar el compuesto del título C18. Rendimiento: 8,79 (d, 1 H), 8,31-8,35 (dd, 1 H), 7,07-7,10 (d, 1 H), 4,
Etapa 2. Síntesis de 2-¡sopropox¡-5-n¡trobenzoato de m
El compuesto C18 (900 g, 4,56 mol), trifenilfosfina (1,3 en THF seco (18 l) y se enfriaron a aproximadamente 5 y la reacción se dejó calentar a aproximadamente 25 presión reducida y el residuo se trató con EtOAc (5 l). L y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por croma C19. Rendimiento: 760 g (70 %) RMN 1H (300 MHz, C 4,77 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 1,33 (d, 6 H).
Etapa 3. Síntesis de 5-am¡no-2-¡sopropox¡benzoato de
Una solución del compuesto C19 (760 g, 3,17 mol) en mezcla se agitó durante aproximadamente 1 h a a aproximadamente 0,34 MPa. Después de que se compl de filtro se lavó con EtOH adicional. El filtrado se evapor 600 g (60 %). RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 86,83-6,85 2,80-3,60 (s a, 2 H), 1,29-1,31 (d, 6 H).
Etapa 4. Síntesis de 5-(((2.2-d¡met¡I-4.6-d¡oxo-1.3-d¡oxan
Una mezcla del compuesto C20 (600 g, 2,88 mol), ácido 3,44 mol) en EtOH (7 l) se calentó a reflujo durante un precipitado resultante se recogió por filtración para pr (60 %) RMN 1H (300 MHz, CDCla) 811,07-11,17 (d a, 1 7,02-7,05 (d, 1 H), 4,55-4,62 (m, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 1,7
Etapa 5. Síntesis de 6-¡sopropox¡-4-oxo-1.4-d¡h¡droqu¡n
El compuesto C21 (20 g, 55 mmol) se añadió en porcion 240 °C. Se continuó el calentamiento y la agitación a minutos después de la finalización de la adición. La cromatografía en columna para dar 6,2 g de una mezcl 5-carboxilato de metilo. Este procedimiento se repitió 29 del compuesto del título C22 y 6-¡sopropox¡-4-oxo-1,4 (72 %) RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 8 11,90 (s, 2 H), (m, 3 H), 6,01-6,02 (d, 1 H), 5,93-5,91 (d, 1 H), 4,72-4,66 1,31 (d, 6 H), 1,20-1,22 (d, 6 H).
).
ción de ácido 2-h¡drox¡-5-n¡trobenzo¡co (1000 g, 5,4 mol) la mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente filtró y se reservó el precipitado. El filtrado se concentró itado previo se disolvieron en EtOAc y se lavaron con , se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para (84 %) RMN 1H (300 MHz, CDCh) 811,42 (s, 1 H), 8,80­ 3 H).
19).
5,02 mol) y 2-propanol (3,8 kg, 5,02 mol) se disolvieron añadió di-isopropil-azodicarboxilato (1,01 kg, 5,02 mol) e agitó durante una noche. La mezcla se concentró a lidos sin disolver que quedaron se retiraron por filtración ía en columna para proporcionar el compuesto del título 8 8,60 (d, 1 H), 8,29-8,34 (dd, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 4,73­
(C20).
(12 l) se trató con paladio sobre carbono (76 g) y esta adamente 25 °C en una atmósfera de hidrógeno a la reacción, la mezcla se filtró a través de celite y la torta proporcionar el compuesto del título C20. Rendimiento: H), 6,76-6,79 (dd, 1 H), 4,31-4,37 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H),
eno)met¡I)am¡no)-2-¡sopropox¡benzoato de metilo (C21).
eldrum (640 g, 3,44 mol) y ortoformiato de trietilo (560 g, he. La mezcla se enfrió a aproximadamente 20 °C y el ionar el compuesto del título C21. Rendimiento: 620 g ,53-8,58 (d, 1 H), 7,69-7,70 (d, 1 H), 7,29-7,33 (dd, 1 H), H), 1,38-1,40 (d, 6 H).
carbox¡Iato de metilo (C22).
ra precalentar Dowtherm A (480 ml) a aproximadamente mperatura durante aproximadamente un adicional de 5 se enfrió a aproximadamente 20 °C y se purificó por ompuesto C22 y 6-¡sopropox¡-4-oxo-1,4-d¡h¡droqu¡noI¡nmás con la misma escala para proporcionar una mezcla roqu¡noI¡n-5-carbox¡Iato de metilo. Rendimiento: 311 g ,92 (d, 1 H), 7,87-7,86 (d, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,62-7,54 H), 4,62-4,56 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 1,29­ E tapa 6. S ín te s is de ác ido 6 -¡so p ro pox¡-4 -oxo -1.4 -d ¡h id r
La mezcla del compuesto C22 y 6-¡sopropox¡-4-oxo-1, añad¡ó a THF (1.55 l) y agua (1.55 l). Se añad¡ó monoh ag¡tó a aprox¡madamente 25 °C durante una noche. La 4 veces hasta que el 6-¡sopropox¡-4-oxo-1.4-d¡h¡droqu¡n La capa acuosa se ajustó a aprox¡madamente pH = 1 m EtOAc dos veces. Los extractos de EtOAc comb¡nados proporc¡onar el compuesto del título C23. Rend¡m¡ento: H). 8.04-8.06 (d. 1 H). 7.84 (s. 1 H). 7.60 (s. 1 H). 6.20-6
Etapa 7. Síntes¡s de 4-cloro-6-¡sopropox¡qu¡nol¡n-7-carb
Una mezcla del compuesto C23 (129 g. 520 mmol) y PO mezcla se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar un ac una soluc¡ón saturada de gas de amon¡o en d¡oxano aprox¡madamente 25 °C durante una noche. La mezcla d¡luyó con DCM (1 l) y se lavó con agua. El extracto d pur¡f¡có por tr¡turac¡ón con éter d¡etíl¡co para proporc¡on 1H (300 MHz. dmso-d6) 88.90 (s. 1 H). 8.71-8.72 (d. 1
Preparac¡ón 5: 5-h¡drox¡-3-metox¡-2-naftam¡da (P5)
Etapa 1. Síntes¡s de 3.5-d¡h¡drox¡-2-naftoato de met¡lo (
Una soluc¡ón de ác¡do 3.5-d¡h¡drox¡-2-nafto¡co (2.2 kg. 1 después de lo cual se añad¡ó cloruro de t¡on¡lo (2.56 Después de la ad¡c¡ón. la mezcla se ag¡tó a aprox¡mad ad¡c¡onal de 500 g de cloruro de t¡on¡lo y la mezcla se reacc¡ón se completó. La mezcla de reacc¡ón se conc suspens¡ón resultante se ajustó a aprox¡madamente pH agua (0.5 l x 3) y se secó al vacío para proporc¡onar el 1H (400 MHz. dmso-d6) 810.19 (s. 1 H). 10.18 (s. 1 H). H). 6.88-6.90 (d. 1 H). 3.95 (s. 3 H).
Etapa 2. Síntes¡s de 5-((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)-3-h¡drox¡
A una soluc¡ón del compuesto C24 (500 g. 2.3 mol) en Después de la ad¡c¡ón. la mezcla se calentó a aprox¡mad antes de añad¡rse gota a gota cloruro de t-but¡ld¡fen aprox¡madamente 65 °C y se mantuvo a esa temperatur a la mezcla y se separó la capa de d¡cloroetano. La fas comb¡nados se lavaron con agua (2 l x 2) y salmuera. se Se añad¡ó MeOH frío al res¡duo y se ag¡tó durante apro MeOH frío y se secó al vacío para proporc¡onar el proced¡m¡ento se rep¡t¡ó para preparar el compuesto C2 (s. 1 H). 7.77 (s. 1 H). 7.69-7.72 (t. 4 H). 7.52 (m. 7 H). H).
Etapa 3. Síntes¡s de 5-((terc-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)-3-metox¡
Se d¡solv¡ó tr¡fen¡lfosf¡na (1.15 kg. 4.4 mol) en THF (13 l) ag¡tac¡ón y enfr¡am¡ento para mantener la temperatura completara la ad¡c¡ón. la mezcla se ag¡tó durante aprox¡ 21.9 mol) en la mezcla durante un per¡odo de aprox¡ma aprox¡madamente por debajo 25 °C. Se añad¡ó el com soluc¡ón resultante se calentó a aprox¡madamente 80 ° a aprox¡madamente 25 °C y se concentró a sequedad. de lo cual se calentó a reflujo con una mezcla 3/1 de proporc¡onar el compuesto del título C26. Rend¡m¡ento: compuesto C26 ad¡c¡onal. RMN 1H (300 MHz. dmso-d6) 7.06 (t. 1 H). 6.50-6.53 (d. 1 H). 3.97 (s. 3 H). 3.86 (s. 3
Etapa 4. Síntes¡s de ác¡do 5-h¡drox¡-3-metox¡-2-nafto¡co
Se añad¡eron el compuesto C26 (1.33 kg. 2.8 mol) y mo de THF (3 l). MeOH (500 ml) y agua (3 l). La mezcla se de la cual la mezcla se d¡luyó con EtOAc (4 l) y agua (2 l o l¡n -7 -ca rbo x íl¡co (C23).
droqu¡nol¡n-5-carbox¡lato de met¡lo (311 g. 1.19 mol) se de h¡dróx¡do de l¡t¡o (199 g. 4760 mmol) y la mezcla se a de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc -carbox¡lato de met¡lo estuvo ausente en la fase acuosa. te la ad¡c¡ón de HCl 1 M y la capa acuosa se extrajo con caron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron para (44 %) RMN 1H (400 MHz. dmso-d6) 811.6-13.0 (s a. 1 . 1 H). 4.69-4.73 (m. 1 H). 1.30-1.32 (d. 6 H).
¡da (P4).
l) se calentó a reflujo durante aprox¡madamente 6 h. La e color oscuro. que se trató ¡nmed¡atamente con 10 l de rox¡madamente 0 °C. Después. la mezcla se ag¡tó a acc¡ón se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró. El res¡duo se M se concentró para obtener un res¡duo sól¡do que se ompuesto del título P4. Rend¡m¡ento: 55 g (40 %) RMN 0 (s a. 1 H). 7.50 (s. 1 H). 4.90 (m. 1 H). 1.47 (d. 6 H).
ol) en MeOH anh¡dro (16 l) se enfr¡ó a menos de 25 °C.
1.5 mol) durante un per¡odo de aprox¡madamente 3 h. te 25 °C durante una noche. Se añad¡ó lentamente un durante aprox¡madamente otras 16 horas hasta que la a sequedad y el res¡duo se recog¡ó en agua fría. La on NaHCO3 acuoso. El prec¡p¡tado se f¡ltró. se lavó con uesto del título C24. Rend¡m¡ento: 2.25 kg (96 %) RMN (s. 1 H). 7.49 (s. 1 H). 7.39-7.42 (d. 1 H). 7.14-7.18 (t. 1
ftoato de met¡lo (C25).
cloroetano (7.5 l) se le añad¡ó ¡m¡dazol (233 g. 3.4 mol). te 45 °C y se ag¡tó durante aprox¡madamente 45 m¡nutos (453 g. 2.7 mol). Después. la mezcla se calentó a ante aprox¡madamente dos horas. Se añad¡ó agua (3 l) osa se extrajo con DCM (1 l x 2). Los extractos de DCM sobre Na2SO4. se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da.
amente 10 m¡nutos. El prec¡p¡tado se f¡ltró. se lavó con uesto del título C25. Rend¡m¡ento: 900 g (86 %) Este ¡onal. RMN 1H (300 MHz. dmso-d6) 810.35 (s. 1 H). 8.42 6.96 (t. 1 H). 6.37-6.41 (d. 1 H). 3.97 (s. 3 H). 1.13 (s. 9
ftoato de met¡lo (C26).
trató con d¡¡soprop¡lazod¡carbox¡lato (885 g. 4.4 mol) con ebajo de aprox¡madamente 25 °C. Después de que se mente 10 m¡nutos. Después. se añad¡ó metanol (876 ml. nte 1 h con refr¡gerac¡ón para mantener la temperatura o C25 (1.0 kg. 2.2 mol) en la mezcla en porc¡ones. La nte aprox¡madamente 1 h. Después. la mezcla se enfr¡ó ¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna. después y éter de petróleo durante aprox¡madamente 1 h para g (49 %) Este proced¡m¡ento se rep¡t¡ó para preparar el 4 (s. 1 H). 7.61-7.77 (m. 5 H). 7.42-7.52 (m. 7 H). 7.01­ .13 (s. 9 H).
.
rato de h¡dróx¡do de l¡t¡o (475 g. 11.3 mol) a una mezcla a aprox¡madamente 25 °C durante una noche. después fase acuosa se separó y la fase de EtOAc se extrajo con agua (2 l x 2). Las fases acuosas combinadas se e aproximadamente pH = 3 con HCI concentrado. El prec para proporcionar el compuesto del título C27. Rendimie
Este procedimiento se repitió para preparar el compuest H), 10,16 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,37 (d, 1
Etapa 5. Síntesis de 5-hidrox¡-3-metoxi-2-naftam¡da (P5).
Una suspensión del compuesto C27 (80 g, 360 mmol) cloruro de oxalilo (64 ml) a aproximadamente 25 °C. La después se concentró a sequedad y el residuo se sus hidróxido de amonio concentrado (220 ml) se añadió du Después, la mezcla resultante se agitó a aproximadame añadió NaHCO3 acuoso saturado (100 ml) y el THF se ev se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. El sólido re aproximadamente 2 h. El sólido se filtró, se lavó con Et Rendimiento: 51 g (65%) Por repetición de estas etap dmso-d6) 8 10,19 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,80-7,81 (s a, 7,19-7,20 (t, 1 H), 6,97-6,99 (d, 1 H), 3,96 (s, 3 H).
Síntesis de 5-h¡drox¡-3-¡sopropox¡-2-naftam¡da (P6).
eron con EtOAc (2 l x 2) y después se acidificaron a do se filtró, se lavó con agua (1 l x 3) y se secó al vacío 533 g (86 %).
7 adicional. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 812,80 (s a, 1 ,15-7,24 (m, 1 H), 6,92 (dd, 1 H), 3,90 (s, 3 H).
na mezcla de DMF (15 ml) y THF seco (2 l) se trató con ensión resultante se agitó durante aproximadamente 1 h, dió en 2 l de THF seco y se enfrió en hielo. Se añadió e un periodo de aproximadamente cinco a diez minutos.
25 °C durante aproximadamente otros veinte minutos. Se ró a presión reducida. Se añadió agua (1 l) y el precipitado nte se suspendió en EtOAc y se calentó a reflujo durante y se secó para proporcionar el compuesto del título P5. e preparó un total de 1,0 kg de P5. RMN 1H (400 MHz, ), 7,60-7,61 (s a, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,38-7,41 (d, 2 H),
Figure imgf000041_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera como reacción del compuesto C25 en la Etapa 3, para propor d6) 89,00-10,8 (s a, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,6 6,90-6,91 (d, 1 H), 4,80-4,86 (m, 1 H), 1,39-1,41 (d, 1 H).
Preparación 6: 1-cloro-7-etox¡¡soqu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo ( ompuesto P5, sustituyendo MeOH por 2-propanol en la ar el compuesto del título P6. RMN 1H (400 MHz, dmso-, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,35-7,37 (d, 1 H), 7,16-7,20 (t, 1 H),
Figure imgf000041_0002
Etapa 1. Síntesis de 1-cloro-7-hidroxiisoquinolin-6-carbo (10,0 g, 40,6 mmol) en 250 ml de DCM se le añadió cl reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente añadió hielo al residuo restante en el matraz, el cual se color amarillo claro. Este sólido se filtró y se lavó con agu del título C28. Rendimiento: 8,1 g (97 %) RMN 1H (400 7,84 (d, 1 H), 7,69 (s, 1 H).
Etapa 2. Síntesis de 1-cloro-7-etoxiisoquinolin-6-carbon (9,0 g, 44,1 mmol) en 190 ml de DMF se le añadió t aproximadamente 15 minutos, se añadió yodoetano (8, aproximadamente 25 °C y se agitó durante aproximad precipitado resultante se filtró y se secó. Después, el pr (9/1, v/v) para proporcionar el compuesto del título P7. R (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,62 (s
S ín te s is de 1 -c lo ro -7 -(p rop -2-¡n -1 -¡lox¡)¡soqu¡no l¡n -6 -carb lo (C28). A una solución en agitación del compuesto P2 o de aluminio anhidro (16,3 g, 122 mmol). La mezcla de . El líquido sobrenadante se retiró por decantación y se pió manualmente para proporcionar una suspensión de e secó, y se lavó con éter para proporcionar el compuesto , dmso-d6) 8 11,95 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,22 (d, 1 H),
(P7). A una solución en agitación del compuesto C28 óxido potásico (6,9 g, 61,8 mmol) a 0 °C. Después de l, 110 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a nte 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el itado se trituró con una mezcla de MeOH y éter dietílico imiento: 7,6 g (83 %) RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 88,72 H), 4,37 (c, 2 H), 1,47 (t, 3 H).
r¡lo (P8).
Figure imgf000042_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera como ina en la reacción del compuesto C28 en la Etapa 2, par dmso-da) 88,78 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,8 Síntesis de 1-cloro-7-metoxi-d3-isoquinolin-6-carbonitrilo ompuesto P7, sustituyendo yodoetano por 3-bromoprop-1-roporcionar el compuesto del título P8. RMN 1H (400 MHz, s, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 3,79 (s, 1 H).
9).
Figure imgf000042_0002
Este compuesto se preparó de la misma manera co metilbencenosulfonato en la reacción del compuesto C2 RMN 1H (400 MHz, dmso-d6): 88,73 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 Síntesis de 1-cloro-7-(2-metox¡etox¡)¡soquinol¡n-6-carbo el compuesto P7, sustituyendo yodoetano por metil-d3 4-n la Etapa 2, para proporcionar el compuesto del título P9. , 7,91 (d, 1 H), 7,63 (s, 1 H).
¡lo (P10).
Figure imgf000042_0003
Este compuesto se preparó de la misma manera com metoxietano en la reacción del compuesto C28 en la Et (400 MHz, CDCla) 88,28 (d, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,70 (s, Preparación 7; 1-cloro-7-(c¡cloprop¡lmetox¡)¡soquinol¡n-6 el compuesto P7, sustituyendo yodoetano por 1-bromo-2-2, para proporcionar el compuesto del título P10. RMN 1H H), 7,56 (d, 1 H), 4,40 (t, 2 H), 3,90 (t, 2 H), 3,51 (s, 3 H).
rbon¡tr¡lo (P11)
Figure imgf000042_0004
Etapa 1. Síntesis de 1-cloro-7-(c¡cloprop¡lmetox¡)¡soquin
Una solución de trifenilfosfina (0,78 g, 3,0 mmol) en 3 mmol). Después de aproximadamente 5 minutos, se compuesto C28 (0,41 g, 2,0 mmol). La mezcla se cale concentró. El residuo se trituró con MeOH y se filtró par dmso-d6) 88,75 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7, 2 H).
S ín te s is de 1 -c lo ro -7 -te rc -b u to x iiso q u in o lin -6 -ca rb o n itr il -6-carbon¡tr¡lo (P11).
F (8 ml) se trató con diisopropilazodicarboxilato (0,61 g, añadió ciclopropilmetanol (0,29 g, 4,0 mmol), seguido del durante aproximadamente 1,5 h, después se enfrió y se roporcionar el compuesto del título P11. RMN 1H (400 MHz, (s, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 1,35 (m, 1 H), 0,65 (d, 2 H), 0,46 (d,
12).
Figure imgf000043_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera como e 2-ropanol en la reacción del compuesto C28 en la Etap (400 MHz, CDCla) 88,29 (d, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,97 (s, Síntesis de 1-cloro-7-c¡clobutox¡¡soquinol¡n-6-carbon¡tr¡lo puesto P11, sustituyendo ciclopropilmetanol por 2-metilpara proporcionar el compuesto del título P12. RMN 1H 7,58 (d, 1 H), 1,63 (s, 9 H)
).
Figure imgf000043_0002
Este compuesto se preparó de la misma manera co ciclobutanol en la reacción del compuesto C28 en la Eta (400 MHz, dmso-d6) 88,75 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,91 2,26-2,18 (m, 2 H), 1,93-1,83 (m, 1 H), 1,83-1,73 (m, 1
Síntesis de 1-cloro-7-(oxetan-3-¡lox¡)¡soquinol¡n-6-carbon l compuesto P11, sustituyendo ciclopropilmetanol por para proporcionar el compuesto del título P13. RMN 1H H), 7,50 (s, 1 H), 5,10 (quint., 1 H), 2,60-2,56 (m, 2 H),
(P14).
Figure imgf000043_0003
Este compuesto se preparó de la misma manera como e 3-ol en la reacción del compuesto C28 en la Etapa 1, par dmso-d6) 88,81 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,2
Preparación 8: 4-cloro-6-¡sopropoxiqu¡nol¡n-7-carbon¡tr¡l puesto P11, sustituyendo ciclopropilmetanol por oxetanporcionar el compuesto del título P14. RMN 1H (400 MHz, 1 H), 5,63-5,81 (m, 1 H), 5,06 (t, 1 H), 4,69 (m, 2 H).
)
Figure imgf000043_0004
Etapa 1. Síntesis de 4-cloro-6-¡sopropox¡quinol¡n-7-carbo Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (28,2 ml, 303 75,8 mmol), piridina (91 ml, 1,13 mol) e imidazol (10, aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 30 se inactivó con agua fría (100 ml), se añadió co aproximadamente por debajo de 5 °C. Se continuó refrigeración. Después, la mezcla se vertió en HCl 1 M ( extractos de DCM combinados se lavaron con HCl 1 Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporciona 1H: (400 MHz, CDCl3) 88,70 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,54 P re p a ra c ió n 9: 4 -c lo ro -6 -m e tox¡q u in o l¡n -7 -ca rbo n ¡tr¡lo (P o (P15)
ol) con agitación a una solución del compuesto P4 (20 g, 151,5 mmol) en DCM (300 ml). La mezcla se agitó a os. Después, la mezcla de reacción se enfrió en hielo y suficiente lentitud para mantener la temperatura a ndo durante aproximadamente otros 20 minutos con l) y se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM. Los ua, solución de Na2CO3, salmuera, se secaron sobre ompuesto del título P15. Rendimiento: 12 g (64 %) RMN H), 7,52 (s, 1 H), 4,85 (quint., 1 H), 1,50 (d, 6 H).
E tap a 1. S ín tes is de 4 -c lo ro -6 -h ¡d rox iqu ¡no l¡n -7 -ca rbon ¡tr A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón del compuesto P15 (12,0 g, anh¡dro (20,6 g, 155 mmol). La mezcla de reacc¡ón se c pres¡ón reduc¡da, y el res¡duo se ag¡tó con HCl 0,1 M (4 con agua, MeOH y se secó para proporc¡onar el co (400 MHz, dmso-d6) 811,82 (s, 1 H), 8,74 (d, 1 H); 8,56 Etapa 2. Síntes¡s de 4-cloro-6-metox¡qu¡nol¡n-7-carbon¡tr A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón del compuesto C29 (9,6 g, (6,8 g, 61 mmol) a 0 °C. Después de aprox¡madamente mezcla de reacc¡ón se dejó calentar a aprox¡madament de reacc¡ón se d¡luyó con agua y el prec¡p¡tado resultan se secó al vacío para proporc¡onar el compuesto del títul 8 8,73 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,56 (d, 1 H); 7,52 (s, 1 H), Síntes¡s de 4-cloro-6-etox¡qu¡nol¡n-7-carbon¡tr¡lo (P17).
29)
mol) en 180 ml de DCM se le añad¡ó cloruro de alum¡n¡o a reflujo durante una noche. El d¡solvente se evaporó a ) a 25 °C durante 2 h. El sól¡do restante se f¡ltró, se lavó to del título C29. Rend¡m¡ento: 9,6 g (96%) RMN 1H: H), 7,81 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H).
16)
mol) en DMF (190 ml) se le añad¡ó t-butóx¡do potás¡co ¡nutos, se añad¡ó yodometano (7,3 ml, 117 mmol). La °C y se ag¡tó durante aprox¡madamente 2 h. La mezcla f¡ltró y se secó. Este sólido se lavó con agua, hexano y . Rend¡m¡ento: 8,1 g (79 %) RMN 1H: (400 MHz, CDCh) (s, 3 H).
Figure imgf000044_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera como en la reacc¡ón del compuesto C30 en la Etapa 3, para p dmso-d6) 88,72 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,6
Preparac¡ón 10: 1-cloro-7-(d¡fluorometox¡)¡soqu¡nol¡n-6-c mpuesto P16, sust¡tuyendo yodometano por yodoetano c¡onar el compuesto del título P17. RMN 1H: (400 MHz, 1 H), 4,38 (c, 2 H), 1,46 (t, 3 H).
¡tr¡lo (P18)
Figure imgf000044_0002
Etapa 1. Síntes¡s de 1-cloro-7-(d¡fluorometox¡)¡soqu¡nol¡ Una soluc¡ón del compuesto C27 (164 mg, 0,8 mmol) 0,8 mmol) y carbonato de ces¡o (285 mg, 0,9 mmol). aprox¡madamente 1 h. La mezcla se d¡luyó con 25 ml d salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concent proporc¡onar el compuesto del título P18. Rend¡m¡ento 8,48 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 8,02 (dd, 1 H), 7,70 (t, 1 H). Preparac¡ón 11: 6-bromo-1-cloro-7-(tr¡fluorometox¡)¡soqu rbon¡tr¡lo (P18).
MF (2 ml) se trató con d¡fluoroacetato sód¡co (95 mg, ezcla se calentó a aprox¡madamente 60 °C durante a y 25 ml de EtOAc, y el EtOAc se separó, se lavó con res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna para g (65 %). RMN 1H: (400 MHz, dmso-d6) 88,93 (s, 1 H),
a (P19)
Figure imgf000044_0003
Etapa 1. Síntes¡s de 6-bromo-1-cloro-7-(tr¡fluorometo fluorometox¡)¡soqu¡nol¡n-1(2H)-ona (n.° CAS 1445564-9 durante aprox¡madamente 40 m¡nutos. La mezcla se e con ag¡tac¡ón v¡gorosa. Después de que el h¡elo se fun separó y se ag¡tó con una soluc¡ón acuosa saturada de se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre N cromatografía sobre síl¡ce para proporc¡onar el comp (400 MHz, CDCla) 88,36 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 8,22 (s, qu¡nol¡na (P19). Una suspens¡ón de 6-bromo-7-(tr¡-10 mg, 1,3 mmol) en 6 ml de POCh se calentó a reflujo n h¡elo y después se vert¡ó en agua enfr¡ada con h¡elo la mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml). El EtOAc se O3 (100 ml) hasta que no aparec¡ó burbujeo. El EtOAc , se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por del título P19. Rend¡m¡ento 130 mg (31 %) RMN 1H 7,56 (d, 1 H).
Preparación 12: 1-Cloro-7-c¡clopropox¡¡soquinol¡n-6-carb lo (P21)
Figure imgf000045_0001
Etapa 1. Síntesis de 1-cloro-7-(2-cloroetox¡)isoqu¡nol¡n-6-
Una mezcla del compuesto C28 (2,4 g, 11,8 mmol), 2-clor 23,5 mmol), Triton-405 (6,63 g, 11,8 mmol) y carbonato durante aproximadamente 8 h a aproximadamente 65 °C extractos de EtOAc combinados se secaron sobre Na2S cromatografía para proporcionar el compuesto del título
Etapa 2. Síntesis de 1-cloro-7-(v¡n¡lox¡)¡soquinol¡n-6-carb
Una solución del compuesto C166 (1,4 g, 5,3 mmol) en (1,2 g, 10,6 mmol) en 15 ml de THF a aproximadam aproximadamente 25 °C y se agitó durante aproximada extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados s y se concentraron. El residuo se purificó por cromat Rendimiento: 1,1 g (90 %). CLEM: MH+ = 230,9.
Etapa 3. Síntesis de 1-Cloro-7-c¡clopropox¡¡soquinol¡n-6-
Una solución del compuesto C167 (220 mg, 0,9 mmol) en 0 °C con diazometano etéreo (150 ml), seguido de acet noche a aproximadamente 25 °C, la mezcla se filtró des para proporcionar el compuesto del título P21. Rendimie (d, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,51-7,50 (d, 1 H), 3,
Preparación 13: 3.4-d¡cloro-6-metox¡quinol¡n-7-carbon¡tr¡l on¡tr¡lo (C166).
nol-1-(4-metilbencenosulfonato) (n.° CAS 80-41-1,5,5 g, cesio (4,58 g, 14,1 mmol) en 96 ml de THF se calentó mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por . Rendimiento: 2,0 g (64 %). CLEM: MH+ = 267,0.
¡lo (C167).
(50 ml) se trató con una solución de t-butóxido potásico -20 °C, después de lo cual la mezcla se calentó a e 1 h. Se añadió NH4O acuoso saturado y la mezcla se aron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron fía para proporcionar el compuesto del título C167.
n¡tr¡lo (P21).
ml de DCM se trató secuencialmente a aproximadamente de paladio (II) (25 mg). La mezcla se agitó durante una y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía 30 mg (13 %). RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 88,22-8,21 ,95 (m, 1 H), 0,97-0,88 (m, 4 H).
22)
Figure imgf000045_0002
Etapa 1. Síntesis de 3-cloro-7-vodo-6-metox¡quinol¡n-4(1
Una solución de 7-yodo-6-metoxiquinol¡n-4(1H)-ona (n.° (976 mg, 7,3 mmol) en AcOH (20 ml) se calentó a aproxi el precipitado se secó para proporcionar el compuesto d dmso-d6) 812,25 (s a, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7
Etapa 2. Síntesis de 3.4-d¡cloro-6-metox¡qu¡nol¡n-7-carbo
Una mezcla del compuesto C168 (2,6 g, 7,7 mmol) y cian a aproximadamente 120 °C durante aproximadamente 1 el filtrado se concentró. El residuo se suspendió en tol 160 mmol) y clorhidrato de trietilamina (1,47 g, 10,7 mm 3 h, después se enfrió a aproximadamente 25 °C y s precipitado resultante se filtró, se lavó con n-hexano y s 9/1 de MeOH/DCM y se añadió NaHCO3 sólido. Esta filtrado se concentró. El residuo se trituró con éter dietílic P22. Rendimiento: 1,5 g (56 %). RMN 1H (400 MHz, dms
P re p a ra c ió n 14: 4 -b rom o -1 -c lo ro -7 -¡so p rop ox¡¡so qu ino l¡n na (C168).
S 1300031-68-8, 2,0 g, 6,6 mmol) y N-clorosuccinimida amente 35 °C durante aproximadamente 18 h. Se filtró y lo C168. Rendimiento: 1,4 g (63 %). RMN 1H (400 MHz, (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H).
o (P22).
uproso (1,31 g, 15,5 mmol) en piridina (26 ml) se calentó La mezcla se enfrió a aproximadamente 25 °C, se filtró y y se concentró, después, se trató con POCh (15 ml, a mezcla se calentó a reflujo durante aproximadamente ncentró. El residuo se agitó con NaHCO3 acuoso. El có al vacío. El sólido seco se suspendió en una relación la se agitó durante aproximadamente 5 h, se filtró y el e secó al vacío para proporcionar el compuesto del título ) 88,98 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 4,11 (s, 3 H).
rbo n ¡tr¡lo ( P23)
Figure imgf000046_0001
Etapa 1. Síntesis de 7-¡sopropox¡-1-oxo-1.2-d¡h¡dro¡soqu
Una soluc¡ón del compuesto P2 (10.0 g. 40 mmol) y clo ml) se calentó en un tubo cerrado hermét¡camente a a mezcla se enfr¡ó a aprox¡madamente 25 °C y se d¡luyó para proporc¡onar el compuesto del título C169. Rend¡ 1 H). 8.21 (s. 1 H). 7.77 (s. 1 H). 7.12-7.16 (t. 1 H). 6.53
Etapa 2. Síntes¡s de 4-bromo-7-¡sopropox¡-1-oxo-1.2-d¡h
Una soluc¡ón de N-bromosucc¡n¡m¡da (14 g. 78 mmol) e del compuesto C169 (15 g. 65 mmol) en aceton¡tr¡l aprox¡madamente 24 h para proporc¡onar una suspens¡ó la m¡tad del volumen. El prec¡p¡tado se f¡ltró. se lavó co título C170. Rend¡m¡ento: 13.0 g (65 %). RMN 1H (400 7.52-7.53 (d. 1 H). 4.92-4.98 (m. 1 H). 1.36-1.38 (d. 6 H)
Etapa 3. Síntes¡s de 4-bromo-1-cloro-7-¡sopropox¡¡soqu¡
Una suspens¡ón del compuesto C170 (10.0 g. 32 aprox¡madamente 1.5 h. La mezcla se concentró y el r K2CO3. salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraro para proporc¡onar el compuesto del título P23. Rend¡m 8.42 (s. 1 H). 7.65 (s. 1 H). 4.87-4.93 (m. 1 H). 1.52-1.5
Preparac¡ón 15: 4-h¡drox¡-6-metox¡¡soqu¡nol¡n-7-carbon¡t -6-carbon¡tr¡lo (C169).
e h¡drógeno en 1,4-d¡oxano (4 M. 100 ml) en agua (100 madamente 120 °C durante aprox¡madamente 18 h. La gua. El prec¡p¡tado se f¡ltró, se lavó con agua y se secó 7.5 g (81 %). RMN 1H (300 MHz. dmso-d6) 811.5 (s a. (d. 1 H). 4.85-4.93 (m. 1 H). 1.35-1.37 (d. 6 H).
oqu¡nol¡n-6-carbon¡tr¡lo (C170).
on¡tr¡lo (150 ml) se añad¡ó gota a gota a una suspens¡ón 38 l) a aprox¡madamente 25 °C y se ag¡tó durante color amar¡llo. La mezcla de reacc¡ón se concentró hasta r d¡etíl¡co y se secó para proporc¡onar el compuesto del dmso-d6) 8 11.8 (s a. 1 H). 8.08 (s. 1 H). 7.84 (s. 1 H).
6-carbon¡tr¡lo (P23).
en POCh (120 ml) se calentó a reflujo durante o se d¡solv¡ó en DCM. El extracto de DCM se lavó con concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía 9 g (85 %). RMN 1H (400 MHz. CDCh) 88.49 (s. 1 H).
6 H).
24)
Figure imgf000046_0002
Etapa 1. Síntes¡s de 2-((3-bromo-4-metox¡benc¡l)am¡no) A una soluc¡ón de clorh¡drato del éster etíl¡co de gl¡c¡na y MeOH (100 ml) se le añad¡ó tr¡acetox¡boroh¡druro sód¡ ag¡tó durante aprox¡madamente 30 m¡n antes de a después la mezcla se dejó calentar hasta aprox¡madam (200 ml) y NH4Cl acuoso saturado (100 ml) y la mezcla lavaron con salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltra para proporc¡onar el compuesto del título C173. Rend¡ H). 7.26 (dd. 1 H). 7.05 (d. 1 H). 4.08 (c. 2 H). 3.82 (s. 3 Etapa 2. Síntes¡s de 2-(N-(3-bromo-4-metox¡benc¡l)-4-m A una soluc¡ón del compuesto C173 (18 g. 60 mmol) y de tos¡lo (11.4 g. 60 mmol) a 0 °C. La mezcla se ag¡tó después se ac¡d¡f¡có a aprox¡madamente pH 3 con HCl de DCM comb¡nados se lavaron con salmuera. se secar pur¡f¡có por cromatografía para proporc¡onar el comp (400 MHz. CDCh) 87.68 (d. 2 H). 7.26 (d. 2 H). 7.19 (s.
3.83 (s. 2 H). 3.81 (s. 3 H). 2.37 (s. 3 H). 1.08 (t. 3 H).
Etapa 3. Síntes¡s de ác¡do 2-(N-(3-bromo-4-metox¡benc to de et¡lo (C173).
126 mmol) y Et3N (25.2 g. 252 mmol) en DCM (100 ml) .1 g. 252 mmol) a aprox¡madamente 0 °C. La mezcla se e 3-bromo-4-metox¡benzaldehído (26.8 g. 126 mmol).
5 °C durante aprox¡madamente 18 h. Se añad¡eron agua xtrajo con DCM. Los extractos de DCM comb¡nados se se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía : 15 g (45 %). RMN 1H (400 MHz. dmso-d6) 87.52 (d. 1 .64 (s. 2 H). 3.27 (s. 2 H). 2.67 (s a. 1 H). 1.19 (t. 3 H).
¡lsulfonam¡do)acetato de et¡lo (C174).
(24 g. 298 mmol) en THF (400 ml) se le añad¡ó cloruro nte aprox¡madamente 16 h a aprox¡madamente 25 °C. ntrado y se extrajo con DCM (3 x 300 ml). Los extractos bre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se del título C174. Rend¡m¡ento: 17 g (63%). RMN 1H 7.11 (dd. 1 H). 6.76 (d. 1 H). 4.33 (s. 2 H). 3.94 (c. 2 H).
et¡lfen¡lsulfonam¡do)acét¡co (C175). A una soluc¡ón del compuesto C174 (17 g, 37 mmol) en THF (100 ml) y M (1,7 g, 74 mmol) en agua (100 ml) a aproximadament después la mezcla se concentró parcialmente para aproximadamente pH 3 con HCl concentrado y se extra se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f título C175. Rendimiento: 15 g (94 %). RMN 1H (400 M 1 H), 6,83 (d, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 3,93 (s, 2 H), 3,88 (s, 3
Etapa 4. Síntesis de 7-bromo-6-metox¡-2-tos¡l-2.3-d¡hidr
A una solución del compuesto C1175 (4,27 g, 10 mmol cloruro de oxalilo (6,3 g, 50 mmol) a aproximadamen evaporó. El residuo se disolvió en DCM (100 ml) y se enf de aluminio anhidro (3,32 g, 25 mmol). La mezcla se 78 °C, después, se agitó durante aproximadamente 2 h lavándose con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró (7,5 ml) y EtOAc (7,5 ml). El precipitado se recogió por C176. Rendimiento: 1,9 g (46 %). RMN 1H (400 MHz, C 4,43 (s, 2 H), 3,99 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H).
Etapa 5. Síntesis de 7-bromo-6-metoxi¡soqu¡nol¡n-4-ol (
Una mezcla del compuesto C176 (1,9 g, 4,6 mmol) y Na durante aproximadamente 2 h, después se enfrió a apr EtOAc y agua. El EtOAc se separó y la fase acuos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y s proporcionar el compuesto del título C177. Rendimiento H), 8,67 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,47 (s, 1
Etapa 6. Síntesis de 4-h¡drox¡-6-metox¡¡soquinol¡n-7-car
Una mezcla del compuesto C177 (100 mg,
tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (45 mg, 0,04 mmol) aproximadamente 25 °C, después se calentó a aproxim enfrió, se concentró, el residuo se trató con agua y se e se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residu del título P24. Rendimiento: 65 mg (82 %).
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 810,74 (s, 1 H), 8,78 (s, 1
Preparación 16: 8-fluoro-5-hidrox¡-3-metox¡-2-naftam¡da
Etapa 1. Síntesis de 5-hidrox¡-3-metox¡-2-naftoato de m
Una solución del compuesto C26 (40 g, 85 mmol) en T 119 mmol) y se agitó durante 30 min a 25 °C. La mezc agua y EtOAc. Los extractos de EtOAc se secaron sobr por cromatografía para proporcionar el compuesto del t dmso-d6) 810,19 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7, 3,85 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntesis de 8-fluoro-5-hidrox¡-3-metox¡-2-nafto
Una solución de SelectFluor (3,18 g, 8,6 mmol) en DM C178 (2,00 g, 8,6 mmol) en DMF (20 ml) a aproximada se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc. Los e filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cr Rendimiento: 90 mg (4 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 (s, 3 H), 4,02 (s, 3 H). RMN 19F (400 MHz, CDCh) 8-130
Etapa 3. Síntesis de 8-fluoro-5-hidrox¡-3-metox¡-2-nafta
Una solución del compuesto C179 (90 mg, 0,36 mmol) (88 mg, 3,6 mmol) a aproximadamente 20 °C. Después 1 M y se concentró a sequedad. El residuo se agitó en M, 0,27 ml) junto con una cantidad catalítica de DMF.
la mezcla se filtró y se concentró a sequedad. El resid solución de dioxano (0,5 M, 1 ml) a aproximadamente (100 ml) se le añadió una solución de hidróxido de litio C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 4 h, r THF y MeOH. La solución restante se acidificó a DCM (3 x 100 ml). Los extractos de DCM combinados n y se concentraron para proporcionar el compuesto del Ch) 87,75 (d, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 7,27 (s, 1 H), 7,17 (d, ,43 (s, 3 H).
¡nol¡n-4(1H)-ona (C176).
CM (120 ml) se añadieron 2 gotas de DMF seguido de °C. Después de aproximadamente 2 h, la mezcla se proximadamente -78 °C. Se añadió en porciones cloruro urante aproximadamente 40 min a aproximadamente -ximadamente 0 °C. Se añadió agua, y el DCM se separó oncentró. El residuo se trituró con una mezcla de MeOH ión y se secó para proporcionar el compuesto del título 8 7,63 (d, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,27 (d, 2 H),
(1,54 g, 18,5 mmol) en EtOH (50 ml) se calentó a reflujo damente 25 °C y se concentró. El residuo se trató con extrajo con EtOAc adicional. Los extractos de EtOAc entraron. El residuo se purificó por cromatografía para mg (26 %). RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 810,50 (s a, 1 (s, 3 H).
lo (P24).
mmol), cianuro de cinc (231 mg, 2 mmol) y l de DMF se agitó durante aproximadamente 10 min a nte 140 °C durante aproximadamente 6 h. La mezcla se con EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con salmuera, urificó por cromatografía para proporcionar el compuesto
,71 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 4,06 (s, 3 H).
178)
0 ml) se trató con fluoruro de tetra-n-butilamonio (31 g, reacción se neutralizó con AcOH antes de diluirse con O4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó 178. Rendimiento: 16,50 g (89 %). RMN 1H (400 MHz, 2 (d, 1 H), 7,19-7,22 (t, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 3,92 (s, 3 H),
metilo (C179)
l) se añadió lentamente a una solución del compuesto 0 °C. Después de agitar durante una noche, la mezcla s de EtOAc combinados se secaron sobre Na2SO4, se grafía para proporcionar el compuesto del título C179. (s, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 6,86 (dd, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 3,98
P25)
F (4 ml) y agua (2,5 ml) se trató con hidróxido de litio itar durante una noche, la mezcla se acidificó con HCl 5 ml) y se trató con una solución de cloruro de oxalilo (2 és de aproximadamente 1 h a aproximadamente 20 °C, recogió en THF (2 ml) y se trató con amoniaco en una Después de aproximadamente 1 h, la mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía 27 mg (32 %). RMN 1H (400 MHz, dmso-da) 810,17 (s H), 7,00 (dd, 1 H), 6,82 (dd, 1 H), 3,98 (s, 3 H). RMN 19 Preparación 17: (S)-3,3-dimetil-1,7a-dihidropirrolo[1,2-c1 proporcionar el compuesto del título P25. Rendimiento , 8,32 (s, 1 H), 7,81 (s a, 1 H), 7,66 (s a, 1 H), 7,53 (s, 1 MHz, dmso-d6) 8-134,39.
l-5(3H)-ona (P20)
Figure imgf000048_0001
Etapa 1. Síntesis de (S)-3,3-dimetil-5-(trimetilsililoxi)-1 diisopropilamina (147 ml, 1,05 mol) en THF seco (875 m (2,5 M en hexanos, 387 ml, 970 mmol). La mezcla se a minutos, después se enfrió a aproximadamente -70 °C. c]oxazol-5(1H)-ona (n.° CAS 99208-71-6, 125 g, 80 aproximadamente por debajo de -60 °C. Después aproximadamente un adicional de 5 minutos antes de l mezcla se dejó calentar a aproximadamente -10 °C ante hexanos secos (1 l) y se concentró, después se agitó d agitó con hexanos secos (1 l), se filtró y se concentró a que se llevó a la Etapa 2 sin purificación adicional. RMN 1 H), 3,56 (dd, 1 H), 2,54 (m, 1 H), 2,31 (dd, 1 H), 1,49 (
Etapa 2. Síntesis de ÍS)-3.3-d¡met¡l-1.7a-d¡h¡drop¡rrolo[1 Etapa 1 se disolvió en THF (915 ml) y se trató con alil (9,0 g, 40 mmol). La mezcla se calentó a aproximadame se calentó durante aproximadamente un adicional de 1 mezcla se enfrió a aproximadamente 25 °C y se concent en columna para proporcionar el compuesto del título 7,07 (dd, 1 H) 6,09 (dd, 1 H) 4,60-4,71 (m, 1 H) 4,13 (d
Preparación 18: Í5S)-5-Íh¡drox¡met¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-2a-tetrahidropirrolo[1,2-cloxazol (C30) Una solución de nfrió a aproximadamente -25 °C y se trató con n-butillitio aproximadamente -20 °C durante aproximadamente 30 dió una solución de (S)-3,3-dimetiltetra-hidropirrolo[1,2-ol) en THF (163 ml), manteniendo la temperatura ompletarse la adición, la mezcla se agitó durante ión de TMSCI (132 ml, 1,05 mol) a -60 °C. Después, la oncentrarse a presión reducida. El residuo se agitó con o con hexanos secos (1 l) y se concentró. El residuo se reducida para proporcionar el compuesto del título C30 0 MHz, cD ch) 84,16 (m, 1 H), 4,00 (dd, 1 H), 3,75 (dd, ), 1,36 (s, 3 H), 0,24 (s, 9 H).
xazol-5Í3H)-ona (P20) El compuesto en bruto C30 de la carbonato (104 ml, 911 mmol) y acetato de paladio (II) C hasta que cesó el desprendimiento de gas, y después pués de cesar el desprendimiento de gas. Después, la resión reducida. El residuo se purificó por cromatografía endimiento: 90 g (73 %) Rm N 1H (400 MHz, CDCh) 8 ) 3,33 (dd, 1 H) 1,67 (s, 3 H) 1,56 (s, 3 H).
1)
Figure imgf000048_0002
Etapa 1. Síntesis de Í7aS)-3.3.6-tr¡met¡ltetrah¡drop¡rrol dimetiltetra-hidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(1H)-ona (CAS 99 (2 M, 12,1 ml, 20 mmol) a aproximadamente -78 °C. L minutos, después se añadió yodometano (3,03 g, aproximadamente 10 minutos a aproximadamente -78 ° durante aproximadamente 1 h. La reacción se detuvo
se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc adicion con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y s Rendimiento 3,1 g (92%). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 1,36 (m, 2 H), 1,20 (s, 1,5 H), 1,1
Etapa 2 Síntesis de Í5S)-5-Íh¡drox¡met¡l)-3-met¡lp¡rrol¡ 0,34 mmol) en MeOH (1,1 ml) se trató con ácido 4-tolue 60 °C durante aproximadamente 4 h, La mezcla se con Rendimiento 38 mg (86 %) RMN 1H (400 MHz, CDCla) 2,30-2,42 (m, 1 H), 1,34-1,46 (m, 1 H), 1,23 (s, 1,5 H), 1
Síntesis de Í5S)-3-fluoro-5-Íh¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona c1oxazol-5Í3H)-ona (C31). A una solución de (S)-3,3-1-6, 3,0 g, 19 mmol) en 50 ml de THF se le añadió LDA cla de reacción se agitó durante aproximadamente 30 mol). La mezcla de reacción se mantuvo durante pués se dejó que se calentara a aproximadamente 25 °C te la adición de EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). El EtOAc ml x 2). Los extractos de EtOAc combinados se lavaron entraron para proporcionar el compuesto del título C31. m, 2 H), 3,42 (m, 1 H), 2,87 (dt, 1 H), 2,38 (m, 1 H), 1,65 ,5 H).
ona (L1). Una solución del compuesto C31 (58 mg, fónico (1,4 mg, 7 pmol). La mezcla resultante se agitó a al vacío para proporcionar el compuesto del título L1. -3,83 (m, 2 H), 3,39-3,49 (m, 1 H), 2,51-2,64 (m, 1 H), , 1,5 H).
Figure imgf000049_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera como Etapa 1. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 85,24-5,11 (m, 1 Síntesis de (3R.5R)-3-fluoro-5-(hidrox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-o mpuesto L1, sustituyendo yodometano por NFSI en la 3-3,32 (m, 3 H), 2,68-1,88 (m, 2 H).
3)
Figure imgf000049_0002
Este compuesto se preparó de la misma manera hidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(1H)-ona (n.° CAS 99208-71-(n.° Ca s 103630-36-0, Chemical Communications, 201 seguido de la separación de los productos diastereomé 3,72 (m, 2 H), 3,41-3,49 (m, 1 H), 2,53-2,63 (m, 1 H), 1
Síntesis de (5S)-3-et¡l-5-(hidrox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L4 el compuesto L1, sustituyendo (S)-3,3-dimetiltetra-(R)-3,3-dimetiltetra-hidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-5(1H)-ona 10037-10039) y yodometano por NFSI, en la Etapa 1, RMN 1H (400 MHz, CDCh) 84,96-5,16 (m, 1 H), 3,64 02 (m, 1 H).
Figure imgf000049_0003
Este compuesto se preparó de la misma manera como en la Etapa 1. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 84,03-4,17 ( H), 2,37 (s, 1 H), 1,86-1,96 (m, 1 H), 1,33-1,44 (m, 1 H),
Síntesis de (5S)-5-(h¡drox¡metil)-3-(metox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n mpuesto L1, sustituyendo yodometano por bromoetano , 3,37-3,47 (m, 1 H), 2,69-2,83 (m, 1 H), 2,51-2,65 (m, 1 (t, 1 H), 0,95 (t, 3 H).
(L5).
Figure imgf000049_0004
Este compuesto se preparó de la misma manera cloro(metoxi)metano en la Etapa 1. RMN 1H (400 MHz, 2,64-2,75 (m, 1 H), 2,17-2,39 (m, 2 H), 1,75-2,05 (m, 1 Síntesis de (3R.5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-3-(2-h¡drox¡propan-2 o el compuesto L1, sustituyendo yodometano por ) 83,63-3,84 (m, 2 H), 3,46-3,63 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), rol¡d¡n-2-ona (L11).
Figure imgf000049_0005
Este compuesto se preparó de la misma manera como Etapa 1. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 86,27-6,42 (m, 1 1,92-2,04 (m, 2 H), 1,23 (s, 6 H).
Síntesis de (5S)-3-((benc¡lox¡)met¡l)-5-(h¡droximet¡l)p¡rrol puesto L1, sustituyendo yodometano por acetona en la 2-3,77 (m, 2 H), 3,50-3,59 (m, 1 H), 2,59-2,72 (m, 1 H), -ona (L12).
Figure imgf000050_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera como 60-8 ("cloruro de benciloximetilo") en la Etapa 1. RMN 1 4,63 (m, 2 H), 3,61-3,85 (m, 4 H), 3,41-3,53 (m, 1 H), 2
Síntesis de (3S.5S)-3-h¡drox¡-5-(hidrox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-2puesto L1, sustituyendo yodometano por n.° CAS 3587 MHz, CDCh) 57,27-7,41 (m, 5 H), 6,58 (s a, 1 H), 4,46 ,80 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 1,98 (s, 1 H).
13).
Figure imgf000050_0002
Este compuesto se preparó de la misma manera co 104372-31-8 en la Etapa 1. RMN 1H (400 MHz, dmso-da (m, 1 H), 2,41-2,49 (m, 1 H), 1,45-1,53 (m, 1 H).
Síntesis de (3R.5S)-3-h¡drox¡-5-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-2 compuesto L1, sustituyendo yodometano por n.° CAS 1 (dd, 1 H), 4,07 (dd, 1 H), 3,82-3,93 (m, 1 H), 3,34-3,42 L14).
Figure imgf000050_0003
Este compuesto se preparó de la misma manera co 127184-05-8 en la Etapa 1. RMN 1H (400 MHz, dmso-d 1 H), 3,32-3,36 (m, 1 H), 3,17 (d, 1 H), 1,84-1,95 (m, 2 Síntesis de (3S.5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-3-(2.2.2-tr¡fluoroet trifluoroet¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L16).
compuesto L1, sustituyendo yodometano por n.° CAS ,79 (d, 1 H), 4,22-4,32 (m, 1 H), 4,16 (td, 1 H), 4,01 (dd, ol¡d¡n-2-ona (L15) y (3R,5S)-5-(hidroximetil)-3-(2,2,2-
Figure imgf000050_0004
Estos compuestos se prepararon de la misma manera trifluoro-2-yodoetano, añadió lentamente, en la Etapa 1, cromatografía sobre gel de sílice antes de la Etapa 2. proporcionó los compuestos del título L15 y L16. L15: R 3,52-3,62 (m, 1 H), 2,74-2,91 (m, 2 H), 2,28 (dd, 1 H), 1 1 H) 3,77-3,86 (m, 2 H) 3,43-3,52 (m, 1 H) 2,83-2,98 (m, 1,89 (dd, 1 H) 1,51-1,58 (m, 1 H).
el compuesto L1, sustituyendo yodometano por 1,1,1-ido de la separación de productos diastereoméricos por licación de la Etapa 2 a los diastereómeros individuales (400 MHz, CDCh) 56,48 (s a, 1 H), 3,67-3,79 (m, 2 H), 15 (m, 2 H). L16: RMN 1H (400 MHz, CDCh) 56,12 (s a, 2,71-2,82 (m, 1 H) 2,45-2,56 (m, 1 H) 1,99-2,15 (m, 1 H) ín te s is de (5S )-5 -(h ¡d rox¡m et¡l)-3 -(4 -h ¡d rox¡te trah ¡d ro -2H -p i ¡l)p ¡rro l¡d ¡n -2 -ona (L20).
Figure imgf000051_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera como el c p¡ran-4-ona (n.° CAS 29943-42-8) en la Etapa 1. RMN 1H ( 3,60 (m, 1 H), 3,43-3,51 (m, 1 H), 3,34-3,42 (m, 1 H), 1,80 (ddd, 1 H), 1,58-1,69 (m, 1 H), 1,41-1,52 (m, 1 H), 1,2
Síntesis de (5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-3-(3-h¡droxioxetan-3-¡l)p¡rr
Figure imgf000051_0002
Este compuesto se preparó de la misma manera como el c 31-0 (oxetano-3-ona) en la Etapa 1 para proporcionar (6S,7 c]oxa-zol-5(3H)-ona (C81), que se usó en la Etapa 2. RMN 4,46 (d, 1 H), 4,36-4,44 (m, 2 H), 3,42 (dd, 1 H), 3,27-3,31
Síntesis de (5S)-3-benc¡l-5-(hidrox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L2 sto L1, sustituyendo yodometano por tetrahidro-4H-Hz, CD3CN) 84,30 (d, 1 H), 3,60-3,77 (m, 4 H), 3,51­
(t, 1 H), 2,51 (t, 1 H), 1,98-2,08 (m, 1 H), 1,86-1,94 (m, 2 H), 1 H).
2-ona (L22).
sto L1, sustituyendo yodometano por n.° CAS 6704­
(3-hidrox¡oxetan-3-¡l)-3,3-d¡met¡ltetrahidrop¡rrolo[1,2-0 MHz, dmso-d6) 85,82 (d, 1 H), 4,70-4,80 (m, 2 H),
H), 2,80-2,91 (m, 1 H), 1,83-1,98 (m, 2 H).
Figure imgf000051_0003
Este compuesto se preparó de la misma manera como el bencilo en la Etapa 1. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 87,64 H), 3,02 (dd, 1 H), 2,64 (m, 2 H), 2,54 (s, 1 H), 1,82 (m, 2 H Síntesis de (3R.5S)-3-fluoro-5-(h¡drox¡met¡l)-3-(tetrahidro-2 uesto L1, sustituyendo yodometano por bromuro de ), 7,31 (t, 2 H), 7,24 (m, 3 H), 4,74 (t, 1 H), 3,16 (c, 2 -4-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L31).
Figure imgf000051_0004
Este compuesto se preparó de la misma manera como compuesto C49 y yodometano por NFSI en la Etapa 1. RM (d, 1 H), 3,66-3,64 (m, 1 H), 3,58-3,55 (m, 1 H), 3,47-3,38 ( 1 H), 1,80 (d, 1 H), 1,56-1,36 (m, 2 H).
puesto L1, sustituyendo el compuesto C30 por el 400 MHz, CDCla) 84,03 (dd, 1 H), 3,98 (d, 1 H), 3,73 ), 2,51-2,40 (m, 1 H), 2,32-2,26 (m, 2 H), 1,91 (ddd, P rep a ra c ión 19: (3S .5S )-3 -e t¡l-3 -fluo ro -5 -(h ¡d rox¡m e t¡l)p ¡r -2 -ona (L7)
Figure imgf000052_0001
Etapa 1. Síntesis de (7aS)-6-et¡l-3.3-d¡met¡ltetrah¡drop¡r
A una soluc¡ón de (S)-3.3-d¡met¡ltetra-h¡drop¡rrolo[1.2-cl de THF se le añad¡ó LDA (2 M. 4.0 ml. 8.0 mmol) a apr aprox¡madamente 30 m¡nutos. después se añad¡ó brom durante aprox¡madamente 10 m¡nutos a aprox¡madame durante aprox¡madamente 25 m¡nutos. La reacc¡ón se d EtOAc se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc lavaron con salmuera. se secaron sobre N ^S O ^ se f¡l título C32. Rend¡m¡ento 0.80 g (68 %) RMN 1H (400 M (m. 1 H). 2.50-2.65 (m. 1 H). 2.13-2.38 (m. 1 H). 1.77-1. (m. 1 H). 1.02 (t. 1 H). 0.94 (t. 2 H).
Etapa 2. Síntes¡s de (6s.7aS)-6-et¡l-6-fluoro-3.3-d¡met¡lt 6-fluoro-3.3-d¡met¡ltetrah¡drop¡rrolo[1.2-cloxazol-5(3H)-o
A una soluc¡ón del compuesto C32 (0.80 g. 4.4 mm aprox¡madamente -78 °C. La mezcla de reacc¡ón se con una soluc¡ón de N-fluoroob¡s(bencenosulfon¡l)¡m reacc¡ón se mantuvo durante aprox¡madamente 10 calentara a aprox¡madamente 25 °C durante aprox¡ EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). El EtOAc se separó y extractos de EtOAc comb¡nados se lavaron con salm El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (20 ml) y se f¡ltró. El en columna para proporc¡onar los compuestos del 403 mg. 45 %).
C33: RMN 1H (400 MHz. CDCla) 84.17 (dd. 1 H). 3.
2 H). 1.78-1.95 (m. 1 H). 1.72 (s. 3 H). 1.49 (s. 3 H). C34: RMN 1H (400 MHz. CDCh) 84.29-4.40 (m. 1 H (m. 1 H). 1.76-1.83 (m. 1 H). 1.71 (ddd. 1 H). 1.65 (s
Etapa 3; Síntes¡s de (3S.5S)-3-et¡l-3-fluoro-5-(h¡drox¡me
Una soluc¡ón del compuesto C33 (180 mg. 0.9 mmol) 135 |jmol). La mezcla resultante se ag¡tó a aprox¡ma concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del CDCh) 83.75 (dd. 1 H). 3.69 (dd. 1 H). 3.56 (dd. 1 H). 2 (t. 3 H).
Síntes¡s de (S)-3.3-d¡fluoro-5-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-o .2-cloxazol-5(3H)-ona (C32).
l-5(1H)-ona (CAS 99208-71-6. 1.0 g. 6.4 mmol) en 30 ml damente -78 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante o (0.80 g. 7.2 mmol). La mezcla de reacc¡ón se mantuvo °C. después se dejó calentar a aprox¡madamente 25 °C med¡ante la ad¡c¡ón de EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). El onal (50 ml x 2). Los extractos de EtOAc comb¡nados se y se concentraron para proporc¡onar el compuesto del Cls) 84.04-4.18 (m. 2 H). 3.35-3.49 (m. 1 H). 2.71-2.84 1 H). 1.68 (s. 1 H). 1.64 (s. 2 H). 1.47 (s. 3 H). 1.35-1.44
rop¡rrolo[1.2-cloxazol-5(3H)-ona (C33) y (6R.7aS)-6-et¡l-34).
5 ml de THF se le añad¡ó LDA (2 M. 2.8 ml. 5.6 mmol) a durante aprox¡madamente 30 m¡nutos. después. se trató FSI) (1.65 g. 5.3 mmol) en 10 ml de THF. La mezcla de os a aprox¡madamente -78 °C. después se dejó que se ente 1 h. La reacc¡ón se detuvo med¡ante la ad¡c¡ón de e acuosa se extrajo con EtOAc ad¡c¡onal (50 ml x 2). Los se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron.
se concentró y el res¡duo se separó por cromatografía C33 (Rend¡m¡ento: 180 mg. 20 %) y C34 (Rend¡m¡ento:
5 (m. 1 H). 3.47 (dd. 1 H). 2.54 (ddd. 1 H). 1.95-2.11 (m. (t. 3 H).
(dd. 1 H). 3.34-3.43 (m. 1 H).2.42 (ddd. 1 H).1.98-2.11 . 1.53 (s. 3 H). 1.01 (t. 3 H).
ol¡d¡n-2-ona (L7).
OH (5 ml) se trató con ác¡do 4-toluenosulfón¡co (23 mg. te 70 °C durante aprox¡madamente 4 h. La mezcla se L7. Rend¡m¡ento 150 mg (100 %). RMN 1H (400 MHz.
44 (m. 1 H). 1.96-2.12 (m. 2 H). 1.68-1.85 (m. 1 H). 1.03
)
Figure imgf000052_0002
Este compuesto se preparó de la m¡sma manera com Etapa 1. RMN 1H (400 MHz. CDCh) 84.07-4.18 (m. 1 ompuesto L7. sust¡tuyendo bromoetano por NFSI en la 8-3.92 (m. 1 H). 2.72-2.83 (m. 1 H). 2.04-2.18 (m. 1 H).
ín tes is de (3R .5 S )-3 -e t¡l-3 -fluo ro -5 -(h ¡d rox im e t¡l)p ¡rro l¡d ¡ na (L8).
Figure imgf000053_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera co compuesto C34 en la Etapa 3. RMN 1H (400 MHz. CD 2.47 (m. 1 H). 2.00-2.11 (m. 1 H). 1.83-2.00 (m. 1 H). 1
Síntesis de (3R.5S)-3-fluoro-5-(h¡droximet¡l)-3-met¡lp metilpirrolidin-2-ona (L10).
compuesto L7, sustituyendo el compuesto C33 por el 3.90-4.01 (m, 1 H). 3.81 (dd. 1 H). 3.46 (dd. 1 H). 2.29 .83 (m. 1 H). 1.02 (t. 3 H).
¡n-2-ona (L9) y (3S.5S)-3-fluoro-5-(hidrox¡met¡l)-3-
Figure imgf000053_0002
Estos compuestos se prepararon de la misma manera yodometano en la Etapa 1. seguido de la separación Etapa 2. L9: RMN 1H (400 MHz. CDCla) 83.77-3.83 (m. H). 1.53-1.64 (m. 3 H).
L10: RMN 1H (400 MHz. CDCla) 83.73-3.80 (m. 1 H). 3. (m. 1 H). 1.59 (d. 3 H).
Síntesis de (3S.5S)-3-((benc¡lox¡)met¡l)-3-fluoro-5-(hidro fluoro-5-(hidrox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L18).
los compuestos L7 y L8. sustituyendo bromoetano por ductos diastereoméricos por cromatografía antes de la . 3.69-3.77 (m. 1 H). 3.53-3.62 (m. 1 H). 2.42-2.60 (m. 2
. 1 H). 3.55-3.63 (m. 1 H). 2.26-2.40 (m. 1 H). 2.07-2.22
¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L17) y (3R.5S)-3-((benciloxi)met¡l)-3-
Figure imgf000053_0003
Estos compuestos se prepararon de la misma manera NFSI en la Etapa 1 y NFSI por cloruro de benciloximetil de los productos diastereoméricos por cromatografía.
la Etapa 3. L17: RMN 1H (400 MHz. CDCh) 87.27-7.42 3.69-3.85 (m. 3 H). 3.46 (dd. 1 H). 2.35-2.56 (m. 1 H). 2.
1 H). 7.24-7.39 (m. 5 H). 4.52-4.63 (m. 2 H). 3.63-3.86 (
Síntesis de (3R.5S)-3-fluoro-5-(h¡drox¡met¡l)-3-(2-h¡droxi los compuestos L7 y L8. sustituyendo bromoetano por CAS 3587-60-8) en la Etapa 2. seguido de la separación és los diastereómeros individuales se sometieron hasta H). 6.40-6.55 (m. 1 H). 4.60 (s. 2 H). 3.88-4.00 (m. 1 H).
33 (m. 1 H). L18: RMN 1H (400 MHz. CDCh) 87.70 (s a. H). 3.48 (s a. 1 H). 2.61 (d. 1 H). 1.95-2.13 (m. 1 H).
n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L19).
Figure imgf000053_0004
Este compuesto se preparó de la misma manera com Etapa 1 y NFSI por acetona en la Etapa 2. RMN 1H (4 (m. 1 H). 1.98-1.90 (m. H). 1.86-1.83 (m. 3 H). 1.32-1.31 ompuesto L7. sustituyendo bromoetano por NFSI en la z. CDCh) 83.45-3.42 (m. 1 H). 3.27 (s. 1 H). 2.57-2.49 3 H).
ín tes is de (5S )-3 -h ¡d rox¡-5 -(h ¡d rox¡m e t¡l)-3 -(2.2.2 -tr¡fl
Figure imgf000054_0001
Este compuesto se preparó de la m¡sma manera como
2-yodoetano, añad¡do lentamente. en la Etapa 1 y NFSI (213.7. MH+); 1.258 (213.7. MH+).
Síntes¡s de (5S)-3-fluoro-5-(h¡drox¡met¡l)-3-(2.2.2-tr¡fluoro
Figure imgf000054_0001
¡d ¡n -2 -ona ( ).
puesto L7. sust¡tuyendo bromoetano por 1.1.1 -trífluoro-° CAS 104372-31-8 en la Etapa 2. CLEM: Tr = 1.128 m¡n
¡rrol¡d¡n-2-ona (L26).
L21
Figure imgf000054_0002
Este compuesto se preparó de la misma ma d¡met¡ltetrah¡drop¡rrolo[1.2-c]oxazol-5(1H)-ona (n.° metox¡fen¡l)tetrah¡drop¡rrolo[1.2-c]oxazol-5(3H)-ona (n.° yodoetano. añad¡do lentamente en la Etapa 1. RMN 1H 2.93-2.80 (m. 1 H). 2.70-2.35 (m. 2 H). 2.27-2.10 (m. 1
Preparac¡ón 20: (3S.5S)-3-fluoro-3-(fluoromet¡l)-5-(h¡drox como el compuesto L7. sust¡tuyendo (S)-3.3-CAS 99208-71-6) por (3R.7aS)-3-(4-170885-05-9) y bromoetano por 1.1.1 -tr¡fluoro-2-MHz. CD3OD) 83.57-3.53 (m. 1 H). 3.46-3.38 (m. 2 H).
l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L23).
Figure imgf000054_0003
Etapa 1. Síntes¡s de 3.3-d¡met¡l-5-oxohexah¡drop¡rrolo[1.
A una soluc¡ón de (S)-3.3-d¡met¡ltetrah¡drop¡rrolo[1.2-c]o (70 ml) se le añad¡ó LDA (2.0 M. 56.4 ml. 113 mmol) go se ag¡tó durante aprox¡madamente 30 m¡n antes de tra porc¡ón. La mezcla se ag¡tó durante aprox¡madamente o a aprox¡madamente 25 °C y se ag¡tó durante aprox¡ma saturado y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extracto res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía para proporc¡onar 1H (400 m Hz . CDCl3) 84.43-4.53 (m. 1 H. d¡astereómer 4.16 (m. 1 H. ambos d¡astereómeros). 3.85 (dd. 1 H. d¡a 3.79 (s. 3 H. d¡astereómero menor). 3.64 (d. 1 H. d¡ast 3.43-3.51 (m. 1 H. d¡astereómero menor). 2.49-2.57 (m. pr¡nc¡pal). 2.22-2.33 (m. 1 H. d¡astereómero pr¡nc¡pa d¡astereómero menor). 1.67 (s. 3 H. d¡astereómero pr¡nc
Etapa 2. Síntes¡s de 6-fluoro-3.3-d¡met¡l-5-oxohexah¡dro
Una soluc¡ón del compuesto C35 (6.8 g. 32 mmol) en T ag¡tó durante aprox¡madamente 15 m¡n a aprox¡madam trató con NFSI (12.1 g. 38 mmol). Se mantuvo a aprox¡ se calentó a aprox¡madamente 25 °C durante aprox¡ma con EtOAc y se lavó con K2CO3 acuoso al 10 %. La m extractos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4. se futra xazol-6-carbox¡lato de (7aS)-met¡lo (C35).
5(3H)-ona (n.° CAS 99208-71-6. 7.0 g.45 mmol) en THF ota a aprox¡madamente -78 °C. La mezcla de reacc¡ón con carbonato de d¡met¡lo (10.2 g. 113 mmol) en una 0 m¡n a aprox¡madamente -78 °C y después se calentó nte 1 h. Se añad¡ó d¡h¡drogenofosfato potás¡co acuoso ecaron sobre Na2SO4. se secaron y se concentraron. El puesto del título C35. Rend¡m¡ento: 6.8 g (71 %). RMN nor). 4.16-4.25 (m. 1 H. d¡astereómero pr¡nc¡pal). 4.08­ ómero pr¡nc¡pal). 3.81 (s. 3 H. d¡astereómero pr¡nc¡pal). ero menor). 3.53-3.60 (m. 1 H. d¡astereómero pr¡nc¡pal). ¡astereómero menor). 2.34-2.44 (m. 1 H. d¡astereómero .98 (dt. 1 Hm d¡astereómero menor). 1.68 (s. 3 H.
1.48 (s. 3 H. ambos d¡astereómeros).
[1.2-c]oxazol-6-carbox¡lato de (7aS)-met¡lo (C36).
28 ml) se trató con DBU (5.8 g. 38 mmol). La mezcla se 25 °C. después se enfr¡ó a aprox¡madamente 0 °C y se mente 0 °C durante aprox¡madamente 15 m¡n. después nte 3 h. La mezcla se concentró. y el res¡duo se d¡luyó se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Los se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía para proporcionar el compuesto del título C36. Rendimiento:
1 H), 4,13-4,10 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,51-3,43 (m, 1 H), 2,4
Etapa 3. Síntesis de (6R,7aS)-6-fluoro-6-(hidroximetil)-3,3-(6S,7aS)-6-fluoro-6-(hidroximetil)-3,3-dimetiltetrahidro-pirrolo[
Una solución del compuesto C36 (6,0 g, 26 mmol) en EtOH (1,7 g, 44 mmol) añadido en una porción. La mezcla se agitó a antes de tratarse con HCl 1 M y después concentrarse. El res compuestos del título C37 (Rendimiento: 1,8 g, 34 %) y C38 CDCla) 84,19 (dd, 1 H), 3,80-4,06 (m, 3 H), 3,46-3,54 (m, 1 H) (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H). C38: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 84,3 3,88 (m, 1 H), 3,39-3,49 (m, 1 H), 2,49 (dd, 1 H), 2,40 (ddd, 1
Etapa 4. Síntesis de (6S,7aS)-6-fluoro-6-(fluorometil)-3,3-dim
Una solución del compuesto C37 (1,5 g, 7,4 mmol) en C aproximadamente -78 °C y se trató con DAST (2,1 ml, 16 mmo y se agitó durante aproximadamente 18 h, y después se cale 2 h. La mezcla se enfrió a aproximadamente -78 °C y se ina calentar a aproximadamente 25 °C, se agitó durante aproxim por cromatografía para proporcionar el compuesto del título CDCls) 84,68-4,62 (m, 1 H), 4,58-4,51 (m, 1 H); 4,19 (dd, 1 2,14-2,03 (m, 1 H), 1,70 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H).
Etapa 5. Síntesis de í3S.5S)-3-fluoro-3-ífluoromet¡l)-5-íh¡drox¡
A una solución en agitación del compuesto C39 (450 mg, 2,2 añadió ácido 4-toluenosulfónico (19 mg, 0,11 mmol). La mezcl aproximadamente 16 h y después se calentó a aproximadam reacción se enfrió a aproximadamente 25 °C, se concentró y e el compuesto del título L23. Rendimiento: 260 mg (72 %). R 1 H), 4,62-4,51 (m, 1 H), 3,80-3,74 (m, 1 H), 3,58 (s a, 1 H), 2,
Síntesis de í3R.5S)-3-fluoro-3-ífluoromet¡l)-5-íh¡drox¡met¡l)p¡rr
Figure imgf000055_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera como el co RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 84,67 (dd, 1 H), 4,63 (d, 1 H), 3, (m, 2 H).
Preparación 21: í5S)-5-íh¡drox¡met¡l)-3-metox¡p¡rrol¡d¡n-2-ona
Figure imgf000055_0002
Etapa 1. Síntesis de (3R,7aS)-6-hidroxi-3-(4-metoxifenil solución de (3R,7aS)-3-(4-metoxifen¡l)tetrahidrop¡rrolo[1 4,3 mmol) en THF (20 ml) se le añadió LDA aproximadamente -78 °C durante aproximadamente 0,5 h, )-10-alcanforsulfonil)oxaziridina (n.° CAS 104372-31-8, 1 78 °C. La mezcla se agitó a aproximadamente -78 aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 1,5 h. se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extraj salmuera, se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se con 68 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) 84,37-4,33 (m,
(m, 2 H), 1,61 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H).
ltetrahidropirrolo[1,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C37) y
oxazol-5(3H)-ona (C38).
ml) a aproximadamente 0 °C se trató con NaBH4
imadamente 0 °C durante aproximadamente 1,5 h
e purificó por cromatografía para proporcionar los
dimiento: 400 mg, 8 %). C37: RMN 1H (400 MHz,
(ddd, 1 H), 2,10 (dd, 1 H), 1,97-2,08 (m, 1 H), 1,72
(m, 1 H), 4,19 (dd, 1 H), 3,93-4,04 (m, 1 H), 3,78­
97-2,14 (m, 1 H), 1,67 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H).
ahidropirrolo[1,2-cloxazol-5(3H)-ona (C39).
30 ml) y piridina (3,0 ml, 37 mmol) se enfrió a
mezcla se dejó calentar a aproximadamente 25 °C
proximadamente 45 °C durante aproximadamente
mediante la adición de MeOH. La mezcla se dejó
ente 30 min y se concentró. El residuo se purificó
Rendimiento: 450 mg (30 %). RMN 1H (400 MHz,
3-3,95 (m, 1 H), 3,49 (t, 1 H), 2,84-2,79 (m, 1 H),
¡rrol¡d¡n-2-ona (L23).
l) en 50,4 ml de acetonitrilo y 5,6 ml de agua se le
eacción se agitó a aproximadamente 25 °C durante
0 °C durante aproximadamente 2 h. La mezcla de
uo se purificó por cromatografía para proporcionar
(400 MHz, CDCh) 86,47 (s a, 1 H), 4,73-4,65 (m,
2 (m, 1 H), 2,16-2,07 (m, 1 H), 2,03-2,00 (m, 1 H).
-2-ona (L24).
sto L23, sustituyendo C37 por C38 en la etapa 4.
0 (m, 1 H), 3,62 (dd, 1 H), 3,48 (dd, 1 H), 2,27-2,52
idropirrolo[1,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C40). A una
xazol-5(3H)-ona (n.° CAS 170885-05-9, 1,0 g,
M, 3,0 ml) a aproximadamente -78 °C La mezcla se agitó a ués se añadió gota a gota una solución de (1R)-(-4,7 mmol) en THF (10 ml) a aproximadamente -urante aproximadamente 10 min y después a
adieron 10 ml de EtOAc y 10 ml de agua, la mezcla
EtOAc. Los extractos de EtOAc se lavaron con
ron. El residuo se purificó por cromatografía para proporcionar el compuesto del título C40. Rendimi retención: 0,748 min
Etapa 2. Síntesis de (3R,7aS)-6-metoxi-3-(4-met mezcla del compuesto C40 (468 mg, 1,8 mmol), óx 5,0 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agitó a aproxim óxido de plata (I) adicional (464 mg, 2,0 mmol) y yod 18 h, la mezcla se filtró y se concentró para proporc adicional. Rendimiento: 370 mg (75 %). CLe M: m/z, Etapa 3. Síntesis de (5S)-5-(h¡droximet¡l)-3-metox¡p¡rr 1,6 mmol) en AcOH (8 ml) y agua (2 ml) se agitó a mezcla se concentró, se añadió MeOH y la mezcla cromatografía para proporcionar el compuesto del t CD3OD) 86,19 (s a, 1 H) 3,89-3,86 (m, 1 H), 3,68-3, (m, 1 H), 1,68-1,64 (m, 1 H).
Preparación 22: (S)-6-(h¡drox¡met¡l)-5-azaesp¡ro[2,41hep
Figure imgf000056_0001
Etapa 1. Síntesis de (S)-3'.3'-d¡met¡ld¡h¡dro-1'H-es Una solución de (S)-3,3-dimetiltetra-h¡drop¡rrolo[1,2-en THF (10 ml) se trató con LDA (2,0 M, 1,6 ml) a ap dioxatiolano (n.° CAS 1072-53-3, 242 mg, 1,9 mmol) temp. interna a aproximadamente menos de -65 ° aproximadamente 10 min, después se calentó a aproximadamente 45 min y se calentó gradualmen aproximadamente -78 °C. Se añadió LDA (2,0 M, 1,9 a aproximadamente -78 °C, después se calentó le aproximadamente 8 h. La mezcla se trató con NH4Cl de EtOAc se lavaron con NH4O acuoso saturado, s purificó por cromatografía para proporcionar el com (400 MHz, CDCla) 84,29-4,21 (m, 1 H), 4,08-4,05 (m H), 1,61 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,19-1,14 (m, 1 H), 1, 0,90 (m, 1 H).
Etapa 2. Síntesis de (S)-6-(h¡drox¡met¡l)-5-azaesp¡r compuesto C42 (120 mg, 0,66 mmol) en 4,5 ml
toluenosulfónico (12 mg, 0,06 mmol). La mezcla d aproximadamente 1 h. La mezcla de reacción se enfri el compuesto del título L27 que se usó en la siguient 1H (400 MHz, CD3OD) 83,82-3,82 (m, 1 H), 3,80-3,5 (m, 2 H), 0,81-0,80 (m, 2 H).
Preparación 23
(3R.5S)-3-fluoro-3-(2-fluoroet¡l)-5-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n450 mg (42%). CLEM: m/z, 250,1 (M+1), tiempo de
il)tetrahidropirrolo[1,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C41). Una plata (I) (232 mg, 1,0 mmol) y yodometano (710 mg, ente 25 °C durante aproximadamente 6 h. Se añadieron no (710 mg, 5,0 mmol) y después de aproximadamente el compuesto del título C41 que se usó sin purificación (M+1), tiempo de retención: 0,883 min
-2-ona (L25). Una solución del compuesto C41 (430 mg, madamente 75 °C durante aproximadamente 30 min. La ante se concentró de nuevo. El residuo se purificó por L25. Rendimiento: 204 mg (86 %). RMN 1H (400 MHz, , 2 H), 3,49-3,43 (m, 4 H), 2,45-2,42 (m, 1 H), 2,30-2,00
ona (L27)
clopropano-1.6'-p¡rrolo[1.2-c1oxazol1-5'(3'H)-ona (C42). ol-5(1H)-ona (n.° CAS 99208-71-6, 233 mg, 1,5 mmol) adamente -78 °C. Una solución de 2,2-dióxido de 1,3,2-F (10 ml) se añadió a una velocidad para mantener la mezcla se agitó a aproximadamente -78 °C durante ximadamente -20 °C. La mezcla se agitó durante aproximadamente -3 °C antes de volverse a enfriar a l) y la mezcla se agitó durante aproximadamente 10 min nte a aproximadamente 25 °C y se mantuvo durante so semisaturada y se extrajo con EtOAc. Los extractos ó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se del título C42. Rendimiento: 120 mg (44%). RMN 1H , 3,43-3,38 (m, 1 H), 2,04-1,99 (m, 1 H), 1,94-1,90 (m, 1 7 (m, 1 H), 1,16-1,14 (m, 1 H), 0,95-0,94 (m, 1 H), 0,93­
heptan-4-ona (L27). A una solución en agitación del cetonitrilo y 0,5 ml de agua se le añadió ácido 4-cción se calentó a aproximadamente 90 °C durante roximadamente 25 °C y se concentró para proporcionar a sin purificación adicional. Rendimiento: 105 mg. RMN 1 H), 2,33-2,30 (m, 1 H), 1,98-1,94 (m, 1 H), 1,04-1,02
(L29)
Figure imgf000056_0002
Etapa 1. Síntesis de (7aS)-6-al¡l-3.3-d¡met¡ltetrah¡drop¡rr A una solución en agitación de (S)-3,3-dimetiltetra-hi 64,5 mmol) en THF (160 ml) a -78 °C se le añadió LD 0,5 h. Se añadió bromuro de alilo (6,2 ml, 71 mmo aproximadamente -78 °C, después se dejó calentar a 1 h. Se inactivó con EtOAc-agua (1:1,60 ml) y se sep -c1oxazol-5(3H)-ona (C43).
rolo[1,2-c]oxazol-5(1H)-ona (n.° CAS 99208-71-6, 10 g, , 40,3 ml) y la mezcla se agitó durante aproximadamente mezcla se agitó durante aproximadamente 10 min a imadamente 25 °C y se agitó durante aproximadamente a fase acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre Na2SO4, s cromatografía para proporcionar el compuesto del CDCla) 85,78-5,71 (m, 1 H), 5,14-5,02 (m, 2 H), 4,1 2,42 (m, 1 H), 2,35-2,15 (m, 2 H), 1,95-1,87 (m, 1 H), Etapa 2. Síntesis de (6S,7aS)-6-alil-6-fluoro-3,3-di solución en agitación de L29 (5,0 g, 25,6 mmol) en T de aproximadamente 0,5 h, se añadió una solución agitó durante aproximadamente 10min a aproxi aproximadamente 25 °C durante aproximadamente acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos de Et concentraron. El residuo se purificó por cromat Rendimiento: 1,9 g (35 %). También se obtuvo el dia (400 MHz, CDCla) 85,78-5,68 (m, 1 H), 5,19-5,15 ( 2,65 (m, 1 H), 2,55-2,47 (m, 1 H), 2,37-2,27 (m, 1 1H (400 MHz, CDCls) 85,85-5,76 (m, 1 H), 5,29-5,23 2,67 (m, 1 H), 2,62-2,51 (m, 2 H), 2,06-1,95 (m, 1 H Etapa 3. Síntesis de (6R,7aS)-6-fluoro-6-(2-hidroxi Se burbujeo una corriente de oxígeno ozonizado a tra en DCM (20 ml) a aproximadamente -78 °C durante través de la mezcla durante aproximadamente 15 mi aproximadamente -78 °C y se agitó durante aproxi reacción se evaporó a sequedad y el residuo se diso 4,6 mmol) y la mezcla se agitó a aproximadamente una solución acuosa saturada de NH4O y se extrajo sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para pr incoloro que se llevó sin purificación adicional. Rend (t, 1 H), 4,11-4,08 (m, 1 H), 4,00-3,94 (m, 1 H), 3,62-3 H), 1,56 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H).
Etapa 4. Síntesis de (6R,7aS)-6-fluoro-6-(2-fluoroetil una solución del compuesto C45 (370 mg, 1,7 mmol seguido de DAST (0,4 ml, 3,07 mmol) a aproximada y se agitó durante aproximadamente 18 h. Después, mediante la adición lenta de MeOH. Después de apr se calentó a aproximadamente 25 °C y se agitó duran El residuo se purificó por cromatografía para prop (32 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh ) 84,80-4,53 (m, 2 2,71 (m, 1 H), 2,34-2,19 (m, 2 H), 2,09-1,98 (m, 1 H), Etapa 5. Síntesis de (3R,5S)-3-fluoro-3-(2-fluoroetil)-A una solución en agitación del compuesto C46 (130 añadió ácido 4-toluenosulfónico (11 mg, 0,06 mmol). durante aproximadamente 1 h. La mezcla de reacc residuo se purificó por cromatografía para proporcio RMN 1H (400 MHz, CDCh ) 86,86 (s a, 1 H), 4,52-4, (m, 1 H), 2,31-2,51 (m, 1 H), 2,05-2,31 (m, 2 H).
Preparación 24: (3R.5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-3-(tetrah¡dro-2H aron y se concentraron. El residuo se purificó por L29. Rendimiento: 8,85 g (70%). RMN 1H (400 MHz, (m, 2 H), 3,40-3,36 (m, 1 H), 2,90-2,72 (m, 1 H), 2,63­ (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H).
trahidropirrolo[1,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C44a). A una ml) a -78 °C se le añadió LDA (2 M, 16,0 ml). Después SI (8,89 g, 28,2 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla se ente -78 °C. La mezcla de reacción se calentó a La mezcla se inactivó con EtOAc-agua (1:1). La fase ombinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se para proporcionar el compuesto del título C44a. mero c44b. Rendimiento: 1,1 g (20 %). C44a: RMN 1H ), 4,30-4,25 (m, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,33 (t, 1 H), 2,72­ 5-1,70 (m, 1 H), 1,59 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H). C44b: RMN H), 4,14 (dd, 1 H), 3,89-3,81 (m, 1 H), 3,44 (t, 1 H), 2,75­ (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H).
3-dimetiltetrahidropirrolo[1,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C45). e una solución del compuesto C44a (500 mg, 1,4 mmol) imadamente 15 min. Se pasó una corriente de argón a pués la mezcla se trató con sulfuro de dimetilo (5 ml) a mente 1 h a aproximadamente -78 °C. La mezcla de THF (18 ml) y agua (2 ml). Se añadió NaBH4 (183 mg, durante aproximadamente 2 h. La mezcla se trató con tOAc. Los extractos de EtOAc combinados se secaron onar el compuesto del título C45 en forma de un líquido to: 370 mg (71 %). RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 84,61 m, 2 H), 3,47 (t, 1 H), 2,74-2,69 (m, 1 H), 2,05-1,91 (m,
imetiltetrahidropirrolo[1,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C46). A HCh (15 ml) se le añadió piridina (0,69 ml, 8,5 mmol) -78 °C. La mezcla se calentó a aproximadamente 25 °C ezcla se enfrió a aproximadamente -78 °C y se inactivo damente 30 min a aproximadamente -78 °C, la mezcla oximadamente 30 min antes de evaporarse a sequedad. ar el compuesto del título C46. Rendimiento: 120 mg 17-4,14 (m, 1 H), 3,96-3,91 (m, 1 H), 3,46 (t, 1 H), 2,76­ (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H).
roximetil)pirrolidin-2-ona (L29).
,62 mmol) en 5 ml de acetonitrilo y 0,5 ml de agua se le ezcla de reacción se calentó a aproximadamente 90 °C e enfrió a aproximadamente 25 °C, se concentró y el compuesto del título L29. Rendimiento: 170 mg (83 %).
2 H), 3,72-3,90 (m, 2 H), 3,55-3,72 (m, 1 H), 2,53-2,73
-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L30)
Figure imgf000057_0001
Etapa.l._Siníes¡s.d^]6S,7aSj-6-í^:hjdrox¡tetrah^ro-2 ona (C47). Una solución en agitación de (S)-3,3-di 71-6, 10,0 g, 64 mmol) en THF (200 ml) se enfrió 160 mmol). La mezcla se agitó a aproximadament tetrahidro-4H-piran-4-ona (n.° CAS 29943-42-8, 15 aproximadamente 25 °C y se agitó durante aproxima (1:1). El EtOAc se separó y la capa acuosa se extraj con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraro para proporcionar el compuesto del título C47. Rendi 1 H), 3,97-4,07 (m, 3 H), 3,34-3,42 (m, 3 H), 2,59-2,6 Etapa 2. Síntesis de (S)-6-(d¡h¡dro-2H-p¡ran-4(3 (C48). adió trietilamina (38 ml, 274 mmol) a un an-4-¡l):3,3-djmetjltetrah^ro-2¡rrolo-1,2-c1ox-azol-5(3Hjtrah¡drop¡rrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (n.° CAS 99208­ oximadamente -78 °C y se añadió lDa (2 M, 80 ml, °C durante aproximadamente 30 min antes añadirse 0 mmol) en t Hf (50 ml). La mezcla se dejó calentar a nte 2 h antes de detenerse la reacción con EtOAc-agua EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron concentraron. El residuo se purificó por cromatografía o: 12 g (74 %). RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 84,14 (m, 1 H), 1,99-2,05 (m, 2 H), 1,44-1,67 (m, 10 H).
eno)-3.3-d¡met¡ltetrah¡drop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona ción en agitación del compuesto C47 (7,0 g, 27 mmol) en DCM (150 ml). La mezcla resultante se enfrió a a (10,6 ml, 137 mmol). La mezcla de reacción s aproximadamente 16 h antes de diluirse con DCM DCM. Los extractos de DCM combinados se lavaro concentró. El residuo se purificó por cromatografía 1,0 g (16 %). RMN 1H (400 MHz, dmso-da) 85,61 ( 1 H), 3,79-3,81 (m, 2 H), 3,40-3,45 (m, 1 H), 3,25 (d, 1,65 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H).
Etapa 3. Síntesis de (6R,7aS)-3,3-dimetil-6-(tetrahidr A una solución en agitación del compuesto C48 (1,1 (105 mg, 0,46 mmol). La mezcla de reacción s aproximadamente 25 °C durante aproximadamente filtrado se concentró y el residuo se purificó por cr Rendimiento 0,75 g (68 %) RMN 1H (400 MHz, dms 3,34-3,42 (m, 3 H), 2,59-2,62 (m, 1 H), 1,98-2,05 (m, H).
Etapa 4. Síntesis de í3R.5S)-5-íh¡drox¡met¡l)-3-ítetr compuesto C49 (300 mg, 1,25 mmol) en acetonitrilo (11,9 mg, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se cale La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente para proporcionar el compuesto del título L30. Rendi 1 H), 3,97 (d, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 3,47-3,36 (m, 3 H) 1,88 (m, 1 H), 1,63-1,66 (m, 1 H), 1,41-1,49 (m, 3 H).
Preparación 25: í3R.5S)-3-í3-fluorooxetan-3-¡l)-5-íh¡drox¡ adamente 0 °C y se añadió cloruro de metanosulfonilo ntó a aproximadamente 25 °C y se agitó durante . La DCM se separó y la capa acuosa se extrajo con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se proporcionar el compuesto del título C48. Rendimiento ), 4,22-4,27 (m, 1 H), 4,14-4,15 (m, 2 H), 4,05-4,08 (dd, 2,15-2,20 (m, 2 H), 2,10 (ddd, 1 H), 1,92-2,04 (m, 1 H),
iran-4-il)tetrahidropirrolo[1,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C49). mmol) en EtOAc (50 ml) se le añadió dióxido de platino itó a aproximadamente 0,34 MPa de hidrógeno a mezcla se filtró y los sólidos se lavaron con EtOAc. El grafía para proporcionar el compuesto del título C49.
4,14 (m, 1 H), 4,04-4,07 (dd, 1 H), 3,96-4,00 (m, 2 H), 1,83-1,89 (m, 1 H), 1,65-1,66 (m, 3 H), 1,44-1,61 (m, 7
-2H-p¡ran-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L30). Una solución del l) y agua (0,5 ml) se trató con ácido 4-toluenosulfónico aproximadamente 90 °C durante aproximadamente 2 h. , se concentró y el residuo se purificó por cromatografía o 225 mg (90 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh ) 86,69 (s, (m, 1 H), 2,48-2,43 (m, 1 H), 1,99-2,07 (m, 2 H), 1,82­
p¡rrol¡d¡n-2-ona (L32)
Figure imgf000058_0001
Etapa 1. Síntesis de (6R,7aS)-6-(3-fluorooxetan-3-il)-añadió gota a gota DAST (0,41 ml, 2,9 mmol) a una ml) a aproximadamente -78 °C. Después de apro aproximadamente 0 °C y se detuvo con 50 ml de aproximadamente 25 °C. El DCM se separó y la cap combinado se lavaron con NaHCO3, salmuera, se se se purificó por cromatografía para proporcionar una subproducto olefínico. Para retirar esta olefina, la mu Pearlman (170 mg), y se hidrogenó a 0,28 MPa dura El residuo se purificó por cromatografía para proporc RMN 1H (400 MHz, CDCh) 84,93-5,09 (m, 2 H) 4,74 (m, 1 H) 3,52-3,67 (m, 1 H) 3,47 (t, 1 H) 2,32 (ddd, 1 en la Etapa 1 (6S,7aS)-3,3-dimet¡l-6-(oxetan-3-i (400 MHz, CDCla) 84,93 (dd, 1 H), 4,79 (dd, 1 H), 4 (m, 3 H), 3,39-3,47 (m, 1 H), 3,16-3,35 (m, 2 H), 2,37 Etapa 2. Síntesis de í3R.5S)-3-í3-fluorooxetan-3-¡l)-5 El compuesto C50 (130 mg, 0,56 mmol) se disolvió toluenosulfónico (5 mg, 0,03 mmol). La mezcla aproximadamente 18 h, con agitación adicional a mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 2 para proporcionar el compuesto del título L32. R adicional.
Preparación 26: í3R.5S)-3-fluoro-5-íh¡drox¡met¡l)-3-ímeto imetiltetrahidropirrolo[1,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C50). Se ión del compuesto C81 (0,51 g, 2,2 mmol) en DCM (20 amente 2 h, la temperatura de reacción se elevó a madamente pH 7 tampón fosfato y se dejó calentar a osa se extrajo dos veces con DCM. Las capas de DCM sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo a del compuesto C50 (0,47 g) que se contaminó con un se disolvió en EtOH (15 ml), se trató con catalizador de roximadamente 2 h. La mezcla se filtró y se concentró. el compuesto del título C50. Rendimiento 0,14 g (36 %) (m, 1 H) 4,53-4,65 (m, 1 H) 4,16-4,25 (m, 1 H) 4,10-4,15 5 (td, 1 H) 1,65 (s, 3 H) 1,48 (s, 3 H). También se obtuvo h¡drop¡rrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C51). RMN 1H 68 (m, 1 H), 4,40 (t, 1 H), 4,13-4,22 (m, 1 H), 4,06-4,13 1 H), 1,60 (s, 3 H), 1,46-1,56 (m, 1 H), 1,44 (s, 3 H).
x¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L32).
ml de acetonitrilo y 2 ml de agua y se trató con ácido 4-tante se agitó a aproximadamente 25 °C durante imadamente 95 °C durante aproximadamente 2 h. La se concentró y el residuo se purificó por cromatografía iento 68 mg (64 %). Este se usó sin caracterización
¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L33)
Figure imgf000058_0002
Etapa 1. Síntesis de í6R.7aS)-6-fluoro-6-ímetox¡me Se añadió hexametildisilazida de litio (1 M, 1,3 ml) a 3-d¡met¡ltetrah¡drop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5í3H)-ona (C52). lución del compuesto C37 (180 mg, 0,89 mmol) en THF (6 ml) a aproximadamente 0 °C. Después de apr 8,8 mmol). La mezcla se dejó calentar a aproxima añadieron hexametildisilazida de litio adicional y yod 12 h. Después, la reacción se trató con agua y EtOA Los extractos de EtOAc combinados se secaron sobr por cromatografía para proporcionar el compuesto d CDCla) 84,17 (dd, 1 H), 3,99 (dd, 1 H), 3,64-3,78 (m, 1,72 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntesis de (3R.5S)-3-fluoro-5-(h¡drox¡me (116 mg, 0,53 mmol) se disolvió en 18 ml de aceto (5 mg, 0,03 mmol). La mezcla resultante se agitó a agitación adicional a aproximadamente 95 °C duran aproximadamente 25 °C, se concentró y el residuo del título L33. Rendimiento: 89 mg (94 %). Este se u
Preparación 27: (3R.5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-3-(oxetan-3-¡l)p¡ damente 0 minutos, se añadió yodometano (0,55 ml, nte 25 °C y se agitó durante aproximadamente 12 h. Se no y la mezcla se agitó durante aproximadamente otras EtOAc se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó o C52. Rendimiento: 116 mg (60 %). RMN 1H (400 MHz, , 3,40-3,52 (m, 4 H), 2,78 (ddd, 1 H), 1,94-2,11 (m, 1 H),
(metoximet¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L33). El compuesto C52 y 2 ml de agua y se trató con ácido 4-toluenosulfónico imadamente 25 °C durante aproximadamente 18 h, con roximadamente 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a rificó por cromatografía para proporcionar el compuesto caracterización adicional.
¡n-2-ona (L34)
Figure imgf000059_0001
Etapa 1. Síntesis de (3R.5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-3-(oxetan-3
A una solución en agitación del compuesto C51 (130 añadió ácido 4-toluenosulfónico (6 mg, 0,03 mmol). La durante aproximadamente 6 h. La mezcla de reacción s se purificó por cromatografía para proporcionar el com (400 MHz, CDCla) 86,04 (s a, 1 H), 4,91 (t, 1 H), 4,80 (t, (m, 1 H), 3,20-3,26 (m, 1 H), 2,89-2,96 (m, 1 H), 2,33-2,
Preparación 28: (4R.5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lp¡rrol¡d¡n rol¡d¡n-2-ona (L34).
2 mmol) en 8 ml de acetonitrilo y 0,5 ml de agua se le cla de reacción se calentó a aproximadamente 90 °C rió a aproximadamente 25 °C, se concentró y el residuo to del título L34. Rendimiento: 35 mg (33%). RMN 1H 4,69 (t, 1 H), 4,46 (t, 1 H), 3,75-3,80 (m, 2 H), 3,42-3,47 , 2 H).
a (L36)
Figure imgf000059_0002
Etapa 1. Síntesis de (7R,7aS)-3,3,7-trimetiltetrahidropirr
Una suspensión de un complejo de bromuro cuproso-s a aproximadamente -10 °C y se añadió lentamente una mezcla se enfrió a aproximadamente -73 °C y se añadi adición se completara, la mezcla se mantuvo durante a (3,50 g, 23 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se ma aproximadamente -78 °C antes de dejarse calenta aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 45 mi e hidróxido de amonio. La capa etérea se separó y la combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se proporcionar el compuesto del título C53. Rendimiento: (dd, 1 H), 3,66-3,77 (m, 1 H), 2,99 (dd, 1 H), 2,42-2,56 ( H).
Etapa 2. Síntesis de (4R.5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lp¡rro
A una solución en agitación del compuesto C53 (1,00 g, ácido 4-toluenosulfónico (8 mg, 0,04 mmol). La mezcla aproximadamente 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a por cromatografía para proporcionar el compuesto del CD3OD) 83,53-3,71 (m, 3 H), 2,57-2,74 (m, 1 H), 2,36 (
Síntesis de (4S.5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-on 2-cloxazol-5(3H)-ona (C53).
de dimetilo (11,9 g, 57 mmol) en éter (100 ml) se enfrió ión de metillitio (1,6 M, 71,4 ml, 114 mmol). Después, la tamente TMSCI (7,18 ml, 57 mmol). Después de que la adamente 15 min antes de añadirse el compuesto P20 durante aproximadamente otros 75 min adicionales a aproximadamente 0 °C. La mezcla se mantuvo a s de tratarse con una mezcla de NH4Cl acuosa saturada acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos entraron. El residuo se purificó por cromatografía para (59 %). RMN 1H (400 m Hz , CDCh) 84,32 (dt, 1 H), 3,89 H), 2,13 (dd, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 1,02 (d, 3
2-ona (L36).
mol) en 18 ml de acetonitrilo y 2 ml de agua se le añadió eacción se calentó a aproximadamente 95 °C durante ximadamente 25 °C, se concentró y el residuo se purificó L36. Rendimiento: 0,67 g (88 %). RMN 1H (400 MHz, H), 2,10 (dd, 1 H), 1,11 (d, 3 H).
5).
Figure imgf000060_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera butildimetilsilil)oxi)metM)-5-oxo-2,5-dihidro-1H-pirrol-1 -ca 1 para proporcionar 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-que se usó en la Etapa 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 2,32-2,22 (m, 1 H), 1,95 (dd, 1 H), 1,15 (d, 3 H).
Síntesis de (4S.5S)-4-et¡l-5-(hidrox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona el compuesto L36, sustituyendo P20 por 2-(((tercto de (S)-terc-butilo (n.° CAS 81658-27-7) en la Etapa -oxopirrolidin-1-carboxilato de (2S,3S)-terc-butilo (C78), (dd, 1 H), 3,48 (dd, 1 H), 3,27 (d, 1 H), 2,55 (dd, 1 H),
.
Figure imgf000060_0002
Este compuesto se preparó de la misma manera como 1 y metillitio por bromuro de etilmagnesio, en metoxifenil)tetrahidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C63 3,64 (m, 1 H), 3,42-3,35 (m, 2 H), 2,49-2,42 (m, 1 H), 2, 0,84 (m, 3 H).
Síntesis de (4R,5S)-4-etil-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona puesto L36, sustituyendo P20 por n.° CAS 170885-07­ tapa 1, para proporcionar (3R,7S,7aS)-7-etil-3-(4-se usó en la etapa 2. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 53,66­ 2 (m, 2 H), 1,54-1,47 (m, 1 H), 1,39-1,32 (m, 1 H), 0,88
.
Figure imgf000060_0003
Este compuesto se preparó de la misma manera com etilmagnesio en la Etapa 1, para proporcionar (7R,7aS)-7 que se usó en la Etapa 2. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 5 2,31 (dd, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,52 (d, 1 H),
Síntesis de (4S.5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-4-v¡n¡lp¡rrol¡d¡n-2-on ompuesto L36, sustituyendo metillitio por bromuro de ,3-dimetiltetrahidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C54), (dt, 1 H), 3,90 (dd, 1 H), 3,72 (dd, 1 H), 2,91 (dd, 1 H), (s, 3 H), 1,27-1,38 (m, 1 H), 0,92 (t, 3 H).
)
Figure imgf000060_0004
Este compuesto se preparó de la misma manera com vinilmagnesio en la Etapa 1, para proporcionar (7S, (C55), que se usó en la Etapa 2.
RMN 1H (400 MHz, CDCh) 56,84 (s a, 1 H), 5,88 (ddd, 1 H), 3,54-3,63 (m, 1 H), 3,16-3,29 (m, 2 H), 2,33-2,48 (
Síntesis de (4R,5S)-5-(hidroximetil)-4-vinilpirrolidin-2-on ompuesto L36, sustituyendo metillitio por bromuro de ,3-dimetil-7-viniltetrahidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona 5,18 (d, 1 H), 5,15 (d, 1 H), 3,75 (td, 1 H), 3,63-3,71 (m, ).
)
Figure imgf000061_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera como 1 y metMlitio por bromuro de vinilmagnesio, en la Etapa 1 H), 5,06-5,20 (m, 2 H), 3,80 (d, 1 H), 3,46-3,62 (m, 2 Síntesis de (4S.5S)-4-c¡cloprop¡l-5-(hidrox¡met¡l)p¡rrol¡d¡ puesto L36, sustituyendo P20 por n.° CAS 170885-07 N 1H (400 MHz, CDCh) 86,61 (s a, 1 H), 5,74-5,91 (m, 0-2,87 (m, 1 H), 2,56 (dd, 1 H), 2,30 (dd, 2 H).
a (L58).
Figure imgf000061_0002
Este compuesto se preparó de la misma manera com ciclopropilmagnesio en la Etapa 1, para proporcionar ( 5(3H)-ona (C56), que se usó en la Etapa 2. RMN 1H (4 2 H), 1,69-1,87 (m, 1 H), 0,89 (dtd, 1 H), 0,52 (dd, 2 H), Síntesis de (4R,5S)-5-(hidroximetN)-4-propNpirrolidin-2-o ompuesto L36, sustituyendo metillito por bromuro de S)-7-ciclopropil-3,3-dimetiltetrahidropirrolo[1,2-c]oxazolz, CD3OD) 83,80 (d, 2 H), 3,64 (dt, 1 H), 2,23-2,42 (m, ,23 (m, 2 H).
9)
Figure imgf000061_0003
Este compuesto se preparó de la misma manera com propilmagnesio en la Etapa 1, para proporcionar (7R,7a (C57), que se usó en la Etapa 2. RMN 1H (400 MHz, dm 2,31 (m, 1 H), 2,07-2,01 (dd, 1 H), 1,95-1,89 (dd, 1 H), 1
Preparación 29: (3R,4S,5S)-3-fluoro-5-(hidroximetN)-4ompuesto L36, sustituyendo metillitio por bromuro de -dimetil-7-propiltetrahidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona 8 7,46 (s a, 1 H), 4,63 (t, 1 H), 3,44-3,36 (m, 3 H), 2,37 41 (m, 1 H), 1,39-1,20 (m, 3 H), 0,86 (t, H).
rolidin-2-ona (L37)
Figure imgf000061_0004
Etapa 1. Síntesis de (6R.7S.7aS)-6-fluoro-3.3.7-solución del compuesto C53 (0,93 g, 5,5 mmol) en T LDA (2,0 M, 3,44 ml, 6,88 mmol). La mezcla se ma 25 min antes de tratarse con NFSI (2,23 g, 6,8 mmol) durante otros aproximadamente 5 min, la mezcla se 1 h. Se añadieron acetato de etilo y agua, y la mezcla La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc, y los extr concentraron. El residuo se purificó por cromatografí 0,56 g (55 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 84,58-4,7 2,73 (m, 1 H), 1,66 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,05 (d, 3 (6S,7S,7aS)-6-fluoro-3,3,7-trimetiltetrahidropirrolo[1, RMN 1H (400 MHz, CDCh) 85,25 (dd, 1 H), 3,95-4, H), 1,49 (s, 3 H), 1,01 (dd, 3 H). RMN 19F (376 MHz, Etapa 2. Síntesis de (3R,4S,5S)-3-fluoro-5-(hidroxim ¡ltetrah¡drop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona (C58). Una ml) se enfrió a aproximadamente -78 °C y se trató con a aproximadamente -78 °C durante aproximadamente F (8 ml). Después de agitar a aproximadamente -78 °C tó a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente ncentró a presión reducida para retirar el THF presente. combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se proporcionar el compuesto del título C58. Rendimiento: 1 H), 4,54 (dtd, 1 H), 3,96 (dd, 1 H), 3,68 (dd, 1 H), 2,53­ MN 19F (376 MHz, CDCla) 8-184,92. También se obtuvo azol-5(3H)-ona (C59). Rendimiento: 0,11 g (11 %).
2 H), 3,71-3,82 (m, 1 H), 2,86-3,03 (m, 1 H), 1,68 (s, 3 ) 8-202,08.
metNpirroNdin-2-ona (L37).
A una solución en agitación del compuesto C58 (590 añadió ácido 4-toluenosulfónico (27 mg, 0,16 mmol). La durante aproximadamente 2 h. La mezcla de reacción s se purificó por cromatografía para proporcionar el comp (400 MHz, CDCla) 86,94 (s a, 1 H), 4,94 (dd, 1 H), 3,66-1 H), 1,29 (d, 3 H). RMN 19F (376 MHz, CDCla) 8-194,85. Síntesis de (3S.4S.5S)-3-fluoro-5-(h¡droximet¡l)-4-met¡lp¡r Este compuesto se preparó de la misma manera como compuesto C59 en la Etapa 2. RMN 1H (400 MHz, CDC 3,68 (m, 1 H), 2,67-2,80 (m, 1 H), 1,96 (s a, 1 H),1,10 (d Síntesis de (4R.5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-3.4-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-2 ,1 mmol) en 18 ml de acetonitrilo y 2 ml de agua se le zcla de reacción se calentó a aproximadamente 90 °C rió a aproximadamente 25 °C, se concentró y el residuo o del título L37. Rendimiento: 451 mg (97 %). RMN 1H (m, 2 H), 3,60-3,66 (m, 1 H), 2,93 (t, 1 H), 2,61-2,81 (m,
¡n-2-ona (L38).
ompuesto L37, sustituyendo el compuesto C58 por el 6,63 (s a, 1 H), 4,86 (dd, 1 H), 3,72-3,83 (m, 2 H), 3,60­ H). RMN 19F (376 MHz, CDCh) 8-201,74.
(L48).
Figure imgf000062_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera como Etapa 1, para proporcionar (7R,7aS)-3,3,6,7-tetrametiltet Etapa 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 3,75-3,50 (m, (superpuesto d, 6 H).
Síntesis de (3S.4S.5S)-4-et¡l-3-fluoro-5-(h¡drox¡met¡l)p¡rro
Este compuesto se preparó de la misma manera como compuesto C54 en la Etapa 1, para proporcionar (6S,7 5(3H)-ona (C61), que se usó en la Etapa 2. RMN 1H (40 2 H), 3,52-3,64 (m, 1 H), 3,48 (s a, 1 H), 2,27-2,52 (m, 1 (376 MHz, CDCh) 8-198,72. También se obtuvo en pirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C62). RMN 1H (400 MHz, (dd, 1 H), 2,30-2,46 (m, 1 H), 1,56 (s, 3 H), 1,52 (ddd, 1
Síntesis de (3R.4S.5S)-4-et¡l-3-fluoro-5-(h¡drox¡met¡l)p¡rro mpuesto L37, sustituyendo NFSI por yodometano en la ropirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C60), que se usó en la ), 2,70-2,58 (m, 1 H), 2,29-2,15 (m, 1 H), 1,21-1,05
-2-ona (L54).
ompuesto L37, sustituyendo el compuesto C53 por el )-7-etil-6-fluoro-3,3-dimetiltetrahidropirrolo[1,2-c]oxazolz, CDCh) 87,59 (s a, 1 H), 4,80 (dd, 1 H), 3,69-3,83 (m, 1,57-1,73 (m, 1 H), 1,49 (dt, 1 H), 1,04 (t, 3 H). RMN 19F tapa 1 (6R,7S,7aS)-7-etil-6-fluoro-3,3-dimetiltetrahidro-CN) 84,78 (dd, 1 H), 4,40 (dt, 1 H), 3,93 (dd, 1 H), 3,56 ,42 (s, 3 H), 1,35-1,48 (m, 1 H), 0,97 (t, 3 H).
-2-ona (L55).
Figure imgf000062_0002
Este compuesto se preparó de la misma manera como compuesto C62 en la Etapa 2. RMN 1H (400 MHz, dmso-3,38 (m, 2 H), 2,32-2,23 (m, 1 H), 1,62-1,55 (m, 2 H), 0, Síntesis de (3R.4R.5S)-4-et¡l-3-fluoro-5-(h¡drox¡met¡l)p¡rro ompuesto L37, sustituyendo el compuesto C58 por el 8,05 (s a, 1 H), 4,88 (dd, 1 H), 3,48-3,46 (m, 1 H), 3,41 3 H). RMN 19F (376 MHz, CDCh ) 8-189,64.
-2-ona (L57).
Figure imgf000062_0003
Este compuesto se preparó de la misma manera como compuesto C63 en la Etapa 1, para proporcionar (3R,6R, c]oxazol-5(3H)-ona (C64), que se usó en la Etapa 2. RM 3,56-3,48 m, 2 H), 2,17-2,10 (m, 1 H), 1,76-1,70 (m, 1 H),
Síntesis de (3S.4R.5S)-3-fluoro-5-(h¡drox¡met¡l)-4-met¡lp¡r ompuesto L37, sustituyendo el compuesto C53 por el aS)-7-etil-6-fluoro-3-(4-metoxi-fenil)tetrahidropirrolo[1,2-(400 MHz, CDCh) 84,92 (dd, 1 H), 3,83-3,80 (m, 1 H), 2-1,46 (m, 1 H), 0,99 (t, 1 H).
¡n-2-ona (L90).
Figure imgf000063_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera como compuesto C78 en la Etapa 1. RMN 1H (400 MHz, CDC H), 3,28-3,37 (m, 1 H), 2,24-2,37 (m, 1 H), 1,21 (d, 3 H). Síntesis de (3S.4S.5S)-4-c¡cloprop¡l-3-fluoro-5-(h¡droxime ompuesto L37, sustituyendo el compuesto C53 por el ,82 (s a, 1 H), 4,73 (dd, 1 H), 3,87 (dd, 1 H), 3,56 (dd, 1 rrol¡d¡n-2-ona (L119).
Figure imgf000063_0002
Este compuesto se preparó de la misma manera como compuesto C56 en la Etapa 1, para proporcionar (6S, c]oxazol-5(3H)-ona (C162), que se usó en la Etapa 2.
3,70-3,79 (m, 1 H), 3,60-3,70 (m, 1 H), 1,74-1,94 (m, 1 H También se obtuvo en la Etapa 1 (6R,7S,7aS)-7-ciclo ona (C163).
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 84,91 (d, 1 H), 4,44-4,57 (m 1,54 (s, 3 H), 0,55-0,73 (m, 3 H), 0,29-0,38 (m, 1 H), 0,1
Síntesis de (3R.4S.5S)-4-c¡cloprop¡l-3-fluoro-5-(h¡drox¡me ompuesto L37, sustituyendo el compuesto C53 por el aS)-7-ciclopropil-6-fluoro-3,3-dimetiltetrahidropirrolo[1,2-1H (400 MHz, CD3OD) 84,85 (dd, 1 H), 3,94 (dd, 1 H), 8-0,94 (m, 1 H), 0,53-0,70 (m, 2 H), 0,23-0,37 (m, 2 H). -6-fluoro-3,3-dimetiltetrahidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-
), 3,94-4,09 (m, 2 H), 1,70-1,76 (m, 1 H), 1,67 (s, 3 H), 7 (m, 1 H)
rrol¡d¡n-2-ona (L120).
Figure imgf000063_0003
Este compuesto se preparó de la misma manera como compuesto C163 en la Etapa 2. RMN 1H (400 MHz, CD3 1,92 (m, 1 H), 1,08 (dtd, 1 H), 0,51-0,70 (m, 2 H), 0,37 (d Preparación 30: (4S.5S)-4-et¡l-3.3-d¡fluoro-5-(h¡drox¡met¡l ompuesto L37, sustituyendo el compuesto C58 por el 8 5,13 (dd, 1 H), 3,86 (dd, 1 H), 3,58-3,72 (m, 2 H), 1,71 H), 0,14-0,26 (m, 1 H).
l¡d¡n-2-ona (L40)
Figure imgf000063_0004
Etapa 1. Síntesis de (7S.7aS)-7-et¡l-6.6-d¡fluoro-3.3-solución del compuesto C62 (0,80 g, 4,0 mmol) en THF ( a aproximadamente -78 °C. La mezcla se mantuvo a apro de la adición de una solución de NFSI (1,63 g, 5,17 mmol -78 °C durante aproximadamente 15 min después d aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 2 h. acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos de EtOAc c Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se pu título C65. Rendimiento: 350 mg (40 %). RMN 1H (400
2,80-2,76 (m, 1 H), 1,56 (s, 3 H), 1,53-1,38 (m, 2 H), 1,4
Etapa 2. Síntesis de (4S.5S)-4-et¡l-3.3-d¡fluoro-5-(h¡drox¡ t¡ltetrah¡drop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona (C65). Una l) se trató con LDA (2 M, 4,97 ml, 9,94 mmol) lentamente damente -78 °C durante aproximadamente 45 min antes THF (10 ml). La mezcla se mantuvo a aproximadamente finalización de la adición, después se calentó a ñadieron agua y EtOAc y el EtOAc se separó. La fase nados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre por cromatografía para proporcionar el compuesto del dmso-d6) 84,24 (dd, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3 H), 0,92 (t, 3 H).
p¡rrol¡d¡n-2-ona (L40).
A una solución en agitación del compuesto C65 (350 m añadió ácido 4-toluenosulfónico (18 mg, 0,09 mmol). L durante aproximadamente 2 h. La mezcla de reacción s se purificó por cromatografía para proporcionar el com (400 MHz, CDCla) 86,59 (s a, 1 H), 3,78-3,75 (m, 2 H), 1,69 (m, 1 H), 1,52-1,45 (m, 1 H), 1,08 (t, 3 H).
Síntesis de (4S.5S)-3.3-d¡fluoro-5-(h¡droximet¡l)-4-met¡lp¡ 1 mmol) en 14 ml de acetonitrilo y 1,6 ml de agua se le zcla de reacción se calentó a aproximadamente 90 °C rió a aproximadamente 25 °C, se concentró y el residuo to del título L40. Rendimiento: 260 mg (76 %). RMN 1H -3,51 (m, 1 H), 2,65-2,52 (m 1 H), 1,89 (s a, 1 H), 1,79­
¡n-2-ona (L39)
Figure imgf000064_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera com compuesto C58 en la Etapa 1. RMN 1H (400 MHz, CDCl 1,18-1,06 (d, 3 H).
Síntesis de (3R.4S.5S)-3-((benc¡lox¡)met¡l)-3-fluoro-5-(h¡ compuesto L40, sustituyendo el compuesto C62 por el ,76-3,48 (m, 2 H), 3,29-2,71 (m, 1 H), 2,69-2,60 (m, 1 H), met¡l)-4-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona (L41)
Figure imgf000064_0002
Este compuesto se preparó de la misma manera com compuesto C58 y NFSI por cloruro de benciloximetilo (6R,7S,7aS)-6-((benciloxi)metil)-6-fluoro-3,3,7-trimetiltet Etapa 2. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,21-7,41 (m, 5 (d, 3 H). También se obtuvo en la Etapa 1 (6S,7S,7aS) c]oxazol-5(3H)-ona (C67). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 1 H), 3,95 (dd, 1 H), 3,88 (dd, 1 H), 3,59-3,74 (m, 2 H), 2
Síntesis de (3S.4S.5S)-3-((benc¡lox¡)met¡l)-3-fluoro-5-(h¡ compuesto L40, sustituyendo el compuesto C62 por el CAS 3587-60-8), en la Etapa 1 para proporcionar a ro-pirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C66), que se usó en la 57 (d, 2 H), 3,47-3,86 (m, 5 H), 2,71-2,93 (m, 1 H), 1,04 enciloxi)metil)-6-fluoro-3,3,7-trimetiltetrahidropirrolo[1,2--7,40 (m, 5 H), 4,68 (d, 1 H), 4,53 (d, 1 H), 4,45-4,51 (m, ,85 (m, 1 H), 1,61 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H), 0,99 (d, 3 H)
et¡l)-4-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona (L42).
Figure imgf000064_0003
Este compuesto se preparó de la misma manera com compuesto C67 en la Etapa 2. RMN 1H (400 MHz, CDCh (m, 1 H), 3,65-3,86 (m, 3 H), 3,44 (dd, 1 H), 2,32-2,55 ( Síntesis de (3R.4S.5S)-3-fluoro-5-(h¡drox¡met¡l)-3.4-d¡me compuesto L40, sustituyendo el compuesto C65 por el ,28-7,45 (m, 5 H), 6,85 (s a, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 3,87-3,99 ), 2,20-2,33 (m, 1 H).
rol¡d¡n-2-ona (L44)
Figure imgf000064_0004
Este compuesto se preparó de la misma manera com compuesto C60 en la Etapa 1, para proporcionar (6R,7S 5(3H)-ona (C68), que se usó en la Etapa 2. RMN 1H (400 2,66 (m, 1 H), 1,42 (dd, 3 H), (1,04 (d, 3 H). Tam compuesto L40, sustituyendo el compuesto C62 por el )-6-fluoro-3,3,6,7-tetrametiltetrahidropirrolo[1,2-c]oxazol-, CD3OD) 84,90-4,78 (m, 2 H), 3,74-3,59 (m, 1 H), 2,81­ se obtuvo en la Etapa 1 (6S,7S,7aS)-6-fluoro-3,3,6,7- tetrametiltetrahidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C69). Síntesis de (3S.4S.5S)-3-fluoro-5-(h¡droximet¡l)-3.4-d¡met l¡d¡n-2-ona (L45)
Figure imgf000065_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera com compuesto C69 en la Etapa 2. RMN 1H (400 MHz. CD3 H). 1,48-1,39 (m. 3 H). 1.10-1.01 (m. 3 H).
Preparación 31
(4S.5S)-4-((benc¡lox¡)met¡l)-5-(h¡droximet¡l)p¡rrol¡d¡n-2-on ompuesto L40, sustituyendo el compuesto C65 por el 3,59-3,56 (m, 2 H). 3,46-3,44 (m, 1 H). 2,41-2,22 (m, 1 3)
Figure imgf000065_0002
Etapa 1. Síntesis de (3R.7R.7aS)-3-(4-metox¡fen¡l)-ona (C70). A una solución de bromuro cuproso sulfur lentamente bromuro de 2-metil-1-propenilmagnesio de aproximadamente 15 min, la mezcla se enfrió a a 1 (1.4 g. 6.0 mmol) y TMSCI (1.3 g. 12,1 mmol) en Después de aproximadamente 1 h. se añadió
aproximadamente 25 °C. Se añadió acetato de etilo concentró. El residuo se purificó por cromatografía 1.1 g (64,0 %). RMN 1H (400 MHz. dmso-d6) 87,30 H). 3,87-3,94 (m. 1 H). 3,74 (s. 3 H). 3,59-3,65 (m. 1 1,67 (d. 3 H). 1,61 (d. 3 H).
Etapa 2. Síntesis de (3R.7S.7aS)-7-(h¡drox¡met¡l)-3-Una solución del compuesto C70 (1.1 g. 3.8 mmol) e Una vez que estuvo presente un exceso de ozono. agitó a aproximadamente -78 °C durante aproximada disolvió en 9 ml de THF y 1 ml de agua y se trató aproximadamente 2 h a aproximadamente 25 °C ant EtOAc se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se proporcionar el compuesto del título C71. Rendimien H). 6,93 (d. 2 H). 6,03 (s. 1 H). 4,87 (t. 1 H). 4,15 (d 2,39-2,55 (m. 3 H).
Etapa 3. Síntesis de (4S.5S)-4-((benc¡lox¡)met¡l)-5-(hi Una solución del compuesto C71 (220 mg. 0,84 mm trató con hidruro sódico (60 %, 40 mg. 1.0 mmol) seg se mantuvo durante aproximadamente 1 h a aproxi extrajo con EtOAc. Los extractos se secaron sobre a tratamiento con ácido 4-toluenosulfónico en aceto Rendimiento: 100 mg (51 %). RMN 1H (400 MHz. d (s. 2 H). 3,35-3,46 (m. 3 H). 3,26-3,35 (m. 2 H). 2,33-
Preparación 32: (4S.5S)-4-(fluoromet¡l)-5-(h¡droximet¡l)p¡ et¡lprop-1-en-1-il)tetrah¡dro-p¡rrolo[1.2-c1ox-azol-5(3H)-imetilo (6,24 g. 30,2 mmol) en THF (120 ml) se le añadió . 121 60,5 mmol) a aproximadamente -15 °C. Después adamente -78 °C. Una solución de n.° CAS 170885-07­ (25 ml) se añadió durante aproximadamente 15 min. acuoso añadió a la mezcla y se dejó calentar a EtOAc se separó. se secó sobre Na2SO4, se filtró y se roporcionar el compuesto del título C70. Rendimiento: H). 6,92 (d. 2 H). 6,05 (s. 1 H). 5,27 (dt. 1 H). 4,13 (dd. 1 15-3,25 (m. 1 H). 2,55-2,65 (m. 1 H). 2,46-2,52 (s. 1 H).
tox¡fenil)tetrah¡drop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona (C71).
(20 ml) se trató con ozono a aproximadamente -78 °C. adió lentamente sulfuro de metilo (5 ml). La mezcla se e 1 hora antes de evaporarse a sequedad. El residuo se aBH4 (307 mg. 7.6 mmol). La mezcla se agitó durante tratarse con NH4Cl acuoso y EtOAc. Los extractos de ntraron. El residuo se purificó por cromatografía para 0 mg (46 %). RMN 1H (400 MHz. dmso-d6) 87,29 (d. 2 ). 3,89-3,97 (m. 1 H). 3,75 (s. 3 H). 3,40-3,55 (m. 3 H).
et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L43).
DMF (4.2 ml) se enfrió a aproximadamente 0 °C y se e (bromometil)benceno (0,11 ml. 0,92 mmol). La mezcla mente 0 °C antes de diluirse con agua. La mezcla se 4, se secaron y se concentraron. El residuo se sometió y agua para proporcionar el compuesto del título L43.
6) 87,52 (s. 1 H). 7,26-7,39 (m. 5 H). 4,77 (t. 1 H). 4,48 (m. 1 H). 2,24-2,33 (m. 1 H). 1,85-1,95 (m. 1 H).
n-2-ona (L49)
Figure imgf000066_0001
Etapa 1. Síntesis de (3R.7S.7aS)-7-(fluoromet¡l)-3-( Una soluc¡ón del compuesto C71 (460 mg. 1.7 aprox¡madamente 0 °C se trató con DAST (563 mg durante aprox¡madamente 5 h antes de ¡nact¡varse extractos de DCM comb¡nados se secaron sobre Na cromatografía para proporc¡onar el compuesto del (M+1). t¡empo de retenc¡ón: 1.602 m¡n.
Etapa 2. Síntes¡s de (4S.5S)-4-(fluoromet¡l)-5-(h¡drox compuesto C71 (100 mg. 0.38 mmol) en 9 ml de ace (3 mg. 0.02 mmol). La mezcla de reacc¡ón se calentó Se añad¡eron aceton¡tr¡lo ad¡c¡onal y agua y la oper enfr¡ó a aprox¡madamente 25 °C. se concentró y el compuesto del título L49. Rend¡m¡ento: 50 mg (90 %) (m. 1 H). 3.66-3.53 (m. 3 H). 2.65-2.54 (m. 2 H). 2.21
Preparac¡ón 33: (3S.4S.5S)-4-(fluoromet¡l)-5-(h¡drox¡met¡ tox¡fen¡l)tetrah¡drop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona (C72). ol) y 2,6-lut¡d¡na (468 mg. 4.37 mmol) en DCM a mmol). La mezcla se ag¡tó a aprox¡madamente 25 °C NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM. Los se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por C72. Rend¡m¡ento: 410 mg (88%). CLEM: m/z. 265.3
l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L49). A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón del ¡lo y 1 ml de agua se le añad¡ó ác¡do 4-toluenosulfón¡co ox¡madamente 90 °C hasta que el d¡solvente se evaporó. se repitió var¡as veces más. La mezcla de reacc¡ón se duo se pur¡f¡có por cromatografía para proporc¡onar el N 1H (400 MHz. CD3OD) 84.53-4.51 (m. 1 H). 4.41-4.40 (m. 1 H).
et¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona (L52)
Figure imgf000066_0002
Etapa 1. Síntes¡s de (3R.7S.7aS)-7-(fluoromet¡l)-3-( (C73). A una soluc¡ón del compuesto C73 (160 mg. añad¡ó LDA (2 M. 0.38 ml). La mezcla se agitó dur (107 mg. 0.76 mmol). La mezcla se mantuvo durant de calentarse a aprox¡madamente 25 °C y se ag¡tó la mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos de Et concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografí 140 mg (82 %). CLEM: m/z. 279 (M+1). t¡empo de re Etapa 2. Síntes¡s de (3S.4S.5S)-4-(fluoromet¡l)-5-( compuesto C73 (140 mg. 0.5 mmol) en 6.5 ml de A durante aprox¡madamente 40 m¡n antes de evaporar concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía 70 mg (87 %). RMN 1H (400 MHz. CD3OD) 84.62-4. H). 2.23-2.10 (m. 1 H). 1.25 (s. 3 H).
Preparac¡ón 34: (3R.4R.5R)-3-fluoro-5-(h¡drox¡met¡l)-4-m x¡fen¡l)-6-met¡ltetrah¡dro-p¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona mmol) en THF (3 ml) a aprox¡madamente -78 °C se le prox¡madamente 0.5 h antes de añad¡rse yodometano x¡madamente 10 m¡n a aprox¡madamente -78 °C antes te aprox¡madamente 1 h. Se añad¡eron EtOAc y agua y comb¡nados se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se proporc¡onar el compuesto del título C73. Rend¡m¡ento: n: 1.244 m¡n.
¡met¡l)-3-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona (L52). Una soluc¡ón del y 3.5 ml de agua se calentó a aprox¡madamente 90 °C equedad. El res¡duo se d¡solv¡ó en 25 ml de MeOH y se proporc¡onar el compuesto del título L52. Rend¡m¡ento:
2 H). 3.71-3.68 (m. 1 H). 3.54 (m. 2 H). 2.41-2.39 (m. 1
rrol¡d¡n-2-ona (L53)
Figure imgf000066_0003
Etapa 1. Síntes¡s de (7aR)-3.3-d¡met¡l-6-(fen¡lselan¡l)t (2 M. 41.9 ml) a una soluc¡ón de (R)-3.3-d¡met¡ltetr 10 g. 64.4 mmol) en THF (130 ml) a aprox¡madame d¡selenuro de d¡fen¡lo (24.13 g. 77.3 mmol) en THF durante aprox¡madamente 30 m¡n antes de calentar Se añad¡eron acetato de etilo y agua y la mezcla se extractos de EtOAc comb¡nados se secaron sobre N cromatografía para proporc¡onar el compuesto del ¡drop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona (C74). Se añad¡ó LDA rop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(1H)-ona (n.° CAS 103630-36-0.
8 °C. Después de aprox¡madamente 30 m¡n. se añad¡ó ml). La mezcla se mantuvo a aprox¡madamente -78 °C aprox¡madamente 25 °C durante aprox¡madamente 1 h. entró parc¡almente antes de extraerse con EtOAc. Los . se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por C74. Rend¡m¡ento: 12.0 g (60%). RMN 1H (400 MHz.
CDCla) 87,72-7,64 (m, 2 H), 7,38-7,27 (m, 3 H), 4,27 (m, 1 H), 3,31 (t, 1 H), 3,13 (t, 1 H), 2,59-2,53 (m, 1 H) (s, 3 H), 1,44 y 1,28 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntesis de (R)-3,3-d¡met¡l-1,7a-d¡h¡drop¡rrol Una soluc¡ón del compuesto C74 (12,0 g, 38,7 mmol) se trató con una soluc¡ón al 30% de peróx¡do de aprox¡madamente 0 °C durante aprox¡madamente 3 25 °C. Después de aprox¡madamente 3 h, la mezcla s saturada de NaHCO3. Los extractos de DCM se lavar concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía 4,0 g (68 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,06 (dd, (dd, 1 H), 1,67 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H).
Etapa 3. Síntes¡s de (7S,7aR)-3,3,7-tr¡met¡ltetrah¡drop Se añad¡ó met¡ll¡t¡o (1,6 M, 34,7 ml) a una suspens¡ (5,7 g, 27,8 mmol) en éter d¡etíl¡co (40 ml) a aprox¡ soluc¡ón se enfr¡ó a aprox¡madamente -78 °C. Desp 27,7 mmol), segu¡do de una soluc¡ón del compuesto aprox¡madamente -78 °C durante aprox¡madamente durante aprox¡madamente 1 h. Se añad¡ó con ag¡ta después de la cual la mezcla se diluyó con EtOAc. El extractos de EtOAc comb¡nados se lavaron con ag concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía 1,75 g (93 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 84,33-4,2 2,43 (m, 1 H), 2,11 (d, 1 H), 1,63 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 Etapa 4. Síntes¡s de (6R,7R,7aR)-6-fluoro-3,3,7-tr¡me LDA (1,8 M, 7,03 ml) a una soluc¡ón a -78 °C del com aprox¡madamente 1 h, se añad¡ó una soluc¡ón de aprox¡madamente 5 m¡n, la mezcla se dejó calentar a se añad¡eron EtOAc y agua y la mezcla se concentr de EtOAc comb¡nados se secaron sobre MgSO4, se se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró y el res¡duo se pur¡f¡c C77. Rend¡m¡ento: 282 mg (18 %). RMN 1H (400 MHz 3,72 (t, 1 H), 2,94 (qu¡nt., 1 H), 1,58 (s, 3 H), 1,39 (s, Etapa 5. Síntes¡s de Í3R.4R.5R)-3-fluoro-5-Íh¡drox¡me A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón del compuesto C77 (280 añad¡ó ác¡do 4-toluenosulfón¡co (15 mg, 0,07 mmol). durante aprox¡madamente 1,5 h. La mezcla de reac res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía para proporc¡on RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 86,56 (s a, 1 H), 4,83 (d 1 H), 2,63-2,80 (m, 1 H), 0,98 (dd, 3 H).
Preparac¡ón 35: (3S,4S,5S)-4-et¡l-d5-3-fluoro-5-(h¡drox¡me 1 H), 4,12-4,07 (m, 1 H), 3,98-3,92 (m, 2 H), 3,72-3,64 (dd, 2 H), 1,84-1,75 (m, 1 H), 1,62 y 1,56 (s, 3 H), 1,59
c1oxazol-5(3H)-ona (C75).
CM (150 ml) y p¡r¡d¡na (6,8 ml) a aprox¡madamente 0 °C geno (17,86 ml, 128 mmol). La mezcla se mantuvo a antes de calentarse lentamente a aprox¡madamente yó con DCM (100 ml) y se lavó con una soluc¡ón acuosa n salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se proporc¡onar el compuesto del título C75. Rend¡m¡ento: , 6,09 (dd, 1 H), 4,66-4,62 (m, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,33
H,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C76).
complejo de bromuro de cuproso-sulfuro de d¡met¡lo mente -10 °C. Después de completarse la ad¡c¡ón, la e aprox¡madamente 10 m¡n, se añad¡ó TMSCI (3,5 ml, 1,7 g, 11,1 mmol) en THF (28 ml). La mezcla se agitó a Después se dejó calentar a aprox¡madamente 20 °C una mezcla de NH4Cl acuoso e h¡dróx¡do de amon¡o, c se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los almuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se proporc¡onar el compuesto del título C76. Rend¡m¡ento: , 1 H), 3,86 (dd, 1 H), 3,71 (t, 1 H), 2,97 (dd, 1 H), 2,50 01 (d, 3 H).
ah¡drop¡rrolor1,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C77). Se añad¡ó o C76 (1,427 g, 8,4 mmol) en THF (27 ml). Después de I (3,43 g, 10,5 mmol) en THF (8 ml). Después de ¡madamente 25 °C. Después de aprox¡madamente 3 h, ¡almente antes de extraerse con EtOAc. Los extractos on y se concentraron. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM y cromatografía para proporc¡onar el compuesto del título CN) 85,27 (dd, 1 H), 3,99-4,08 (m, 1 H), 3,95 (dd, 1 H), 0,90 (dd, 3 H).
met¡lp¡rrol¡d¡n-2-ona (L53).
1,5 mmol) en 9 ml de aceton¡tr¡lo y 1 ml de agua se le ezcla de reacc¡ón se calentó a aprox¡madamente 90 °C se enfr¡ó a aprox¡madamente 25 °C, se concentró y el compuesto del título L53. Rend¡m¡ento: 169 mg (77 %). ), 3,52-3,67 (m, 2 H), 3,37-3,50 (m, 1 H), 2,83-2,94 (m,
rrol¡d¡n-2-ona (L56).
Figure imgf000067_0001
Etapa 1. Síntes¡s de (7R,7aS)-7-et¡l-d5-3,3-d¡met¡ltetr bromuro de per-deuteroet¡lmagnes¡o se preparó a pa metál¡co (2,73 g, 112 mmol) en 80 ml de THF. Una p de un complejo de bromuro cuproso-sulfuro de d¡met 10 °C. La mezcla se ag¡tó a aprox¡madamente -10 aprox¡madamente -78 °C. Se añad¡ó clorotr¡met¡ls¡lan se añad¡ó el compuesto P20 (2,0 g, 13,1 mmol) en TH durante aprox¡madamente 30 m¡n antes de calentars Se añad¡ó con ag¡tac¡ón una mezcla de NH4O acuo diluyó con EtOAc y se f¡ltró. El EtOAc se separó y la comb¡nados se lavaron con NaHCO3, salmuera, se se se pur¡f¡có por cromatografía para proporc¡onar el co (400 MHz, CDCh) 84,34 (dt, 1 H), 3,90 (dd, 1 H), 3,6 1,65 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntes¡s de (6S,7S,7aS)-7-et¡l-6-fluoro-3,3 op¡rroloH,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C79). Una soluc¡ón de 11,06 g (97 mmol) de bromuro de et¡lo-d5 y magnes¡o de esta soluc¡ón (43,5 ml) se añad¡ó a una suspens¡ón 78 g, 32,6 mmol) en THF (40 ml) a aprox¡madamente -urante aprox¡madamente 10m¡n antes de enfr¡arse a 5 g, 32,6 mmol). Después de aprox¡madamente 15 m¡n, ml). La mezcla se mantuvo a aprox¡madamente -78 °C rox¡madamente 25 °C durante aprox¡madamente 18 h. h¡dróx¡do de amon¡o, después de lo cual la mezcla se acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo to del título C79. Rend¡m¡ento: 850 mg (35 %). RMN 1H 5 (m, 1 H), 2,91 (dd, 1 H), 2,31 (dd, 1 H), 2,24 (t, 1 H),
t¡ltetrah¡drop¡rroloH,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C80). Una solución del compuesto C79 (512 mg, 2,7 mmol) en hexametildisilazida de litio (1 M, 3,0 ml) y la aproximadamente -78 °C antes de añadirse en u 3,54 mmol) en 2-metilTHF (12,5 ml). La mezcla se 30 min, después se añadieron agua (10 ml) y EtOAc EtOAc (10 ml). Los extractos de EtOAc combinados tiosulfato sódico, solución de NaOH, salmuera, se se se purificó por cromatografía para proporcionar el co (400 MHz, CD3CN) 85,26 (dd, 1 H), 3,95-4,08 (m, 2 (s, 3 H).
Etapa 3. Síntesis de (3S,4S,5S)-4-etil-d5-3-fluoro-5-( A una solución en agitación del compuesto C80 (94 añadió ácido 4-toluenosulfónico (4 mg, 0,02 mmol). durante aproximadamente 4 h. La mezcla de reacc residuo se purificó por cromatografía para proporcio RMN 1H (400 MHz, CD3CN) 86,76 (s a, 1 H), 4,73 ( 2,40 (dt, 1 H).
Preparación 36: (4R.5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-4-(metox¡met¡l)p ilTHF (12,5 ml) se trató a aproximadamente -78 °C con a se mantuvo durante aproximadamente 45 min a lución a aproximadamente -78 °C de NSFI (1,12 g, o a aproximadamente -78 °C durante aproximadamente l). El EtOAc se separó y la fase acuosa se extrajo con varon con una solución de yoduro sódico, solución de sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo sto del título C80. Rendimiento: 94 mg (17 %). RMN 1H 61-3,71 (m, 1 H), 2,62-2,75 (m, 1 H), 1,58 (s, 3 H), 1,40
imetil)pirrolidin-2-ona (L56).
,46 mmol) en 18 ml de acetonitrilo y 2 ml de agua se le zcla de reacción se calentó a aproximadamente 90 °C e enfrió a aproximadamente 25 °C, se concentró y el compuesto del título L56. Rendimiento: 51 mg (67 %). ), 3,57-3,67 (m, 2 H), 3,32-3,42 (m, 1 H), 2,85 (t, 1 H),
¡n-2-ona (L60)
Figure imgf000068_0001
Etapa 1. Síntesis de (7R,7aS)-7-(hidroximetil)-3, burbujeó una corriente de oxígeno ozonizado a travé DCM (49 ml) y MeOH (16 ml) a aproximadamente dimetilo (10 ml) a aproximadamente -78 °C, seguid Después de aproximadamente 30 min, la reacción aproximadamente 2 h. Se añadió acetato de etilo extractos de EtOAc combinados se secaron sobre Na cromatografía para proporcionar el compuesto del títul 8 4,40-4,34 (m, 1 H), 3,97 (dd, 1 H), 3,86 (dd, 1 H), 3 1 H), 1,64 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntesis de (7R,7aS)-7-(metoximetil)-3,3-solución en agitación del compuesto C55 (1,4 g, 7, recientemente (17,48 g, 75,7 mmol), seguido de y aproximadamente 70 °C durante aproximadamente 1 se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cr Rendimiento: 1,1 g (73 %). RMN 1H (400 MHz, CDC 3,25 (m, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 2,93 (dd, 1 H), 2,61-2,53 Etapa 3. Síntesis de (4R.5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-4-(metox A una solución en agitación del compuesto C83 (200 le añadió ácido 4-toluenosulfónico (9 mg, 0,05 m aproximadamente 2 h. La mezcla de reacción se en purificó por cromatografía para proporcionar el com (400 MHz, dmso-d6) 83,49-3,34 (m, 5 H), 3,32 (s, 3
Preparación 37: (4R.5S)-3-fluoro-5-(h¡drox¡met¡l)-4-(meto
Etapa 1. Síntesis de (7R,7aS)-6-fluoro-7-(metoximetil)-3 solución del compuesto C83 (250 mg, 1,3 mmol) en THF a -78 °C y se mantuvo durante aproximadamente 30 1,4 mmol) en THF (10 ml). La mezcla se mantuvo du después se dejó calentar a aproximadamente 25 °C dur fases se separaron. Los extractos de EtOAc se lavaro sódico, solución de NaOH, salmuera, se secaron sobre por cromatografía para proporcionar el compuesto del CDCh) 84,88 (d, 1 H), 4,51-4,46 (m, 1 H), 3,96 (dd, 1 H (m, 1 H), 1,63 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H). También se obtu pirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C85). Rendimiento 45 mg (dd, 1 H), 3,79 (dd, 1 H), 3,55 (dd, 1 H), 3,48 (dd, 1 H), 3 etiltetrahidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C82). Se na solución del compuesto C55 (1,95 g, 10,8 mmol) en durante aproximadamente 2 h. Se añadió sulfuro de NaBH4 (2,44 g, 64,6 mmol) a la misma temperatura. calentó a aproximadamente 0 °C y se agitó durante ezcla se lavó con agua, después con salmuera. Los se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por . Rendimiento: 1,2 g (60 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) ,62 (m, 2 H), 2,94 (dd, 1 H), 2,58-2,53 (m, 1 H), 2,25 (d,
ltetrahidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C83). A una ol) en THF (40 ml) se le óxido de plata (I) preparado etano (5,37 g, 37,8 mmol). La mezcla se calentó a espués, la mezcla se enfrió a aproximadamente 25 °C, ografía para proporcionar el compuesto del título C83. ,36-4,30 (m, 1 H), 3,92 (dd, 1 H), 3,68 (dd, 1 H), 3,39­ H), 2,22 (dd, 1 H), 1,62 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H).
l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L60).
,0 mmol) en 18,8 ml de acetonitrilo y 2,1 ml de agua se La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 25 °C, se concentró y el residuo se del título L60. Rendimiento: 150 mg (93 %). RMN 1H 3 (s, 3 H), 2,73-2,60 (m, 1 H), 2,09-1,95 (m, 2 H).
¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L61)
etiltetrahidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C84). Una l) se trató con hexametildisilazida de litio (1 M, 2,13 ml) tes de la adición de una solución de NFSI (436 mg, aproximadamente 30 min a aproximadamente -78 °C y proximadamente 1 h. Se añadieron agua y EtOAc y las una solución de yoduro sódico, solución de tiosulfato 4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó C84. Rendimiento: 90 mg (33%). RMN 1H (400 MHz, 0 (dd, 1 H), 3,49-3,44 (m, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 2,74-2,63 ,7aS)-6,6-difluoro-7-(metoximetil)-3,3-dimetiltetrahidro-). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 84,24-4,19 (m, 1 H), 4,08 , 3 H), 2,94-2,85 (m, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntesis de (7R.7aS)-6-fluoro-7-(imetox¡im Una soluc¡ón del compuesto C84 (125 mg, 0.575 m (1 M. 0,115 ml) a aproximadamente 0 °C. Despué aproximadamente 25 °C durante aprox¡madamente se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc co Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡o RMN 1H (400 MHz. CDCl3) 85.28 (dd. 1 H. d¡astere d¡astereómero 2). 4.07-4.01 (m. 2 H. d¡astereómer d¡astereómero 1). 3.70 (dd. 1 H. d¡astereómero 2) d¡astereómero 2). 3.47-3.43 (m. 1 H. d¡astereómero 1). 3.04-3.00 (m. 1 H. d¡astereómero 1). 2.74-2.63 ( (s. 3 H. d¡astereómero 2). 1.49 (s. 3 H. d¡astereómer Etapa 3. Síntes¡s de (4R.5S)-3-fluoro-5-(h¡drox¡met ag¡tac¡ón del compuesto C86 (130 mg. 0.6 mmol) e toluenosulfón¡co (6 mg. 0.03 mmol). La mezcla d aproximadamente 2 h. La mezcla de reacc¡ón se en pur¡f¡có por cromatografía para proporc¡onar el co (400 MHz. CDCla) 8 5.12 (dd. 1 H. d¡astereómero d¡astereómeros 1 y 2). 3.42 (s. 3 H. d¡astereóme d¡astereómeros 1 y 2).
Síntes¡s de (4R.5S)-3.3-d¡fluoro-5-(h¡drox¡met¡l)-4-(metox 3-d¡imet¡ltetrah¡drop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona (C86). n THF (10 ml) se trató con hexamet¡ld¡s¡laz¡da potás¡ca prox¡madamente 5 m¡n. la mezcla se dejó calentar a e añad¡ó d¡h¡drogenofosfato sód¡co acuoso y la mezcla os se lavaron con agua. salmuera. se secaron sobre compuesto del título C86. Rend¡m¡ento: 115 mg (92 %).
1). 4.89 (d. 1 H. d¡astereómero 2). 4.51-4.47 (m. 1 H.
3.96 (dd. 1 H. d¡astereómero 2). 3.83-3.78 (m. 1 H. -3.53 (m. 1 H. d¡astereómero 1). 3.49-3.44 (m. 2 H.
1 (s. 3 H. d¡astereómero 2). 3.30 (s. 3 H. d¡astereómero . d¡astereómero 2). 1.67 (s. 3 H. d¡astereómero 1). 1.63 .46 (s. 3 H. d¡astereómero 2).
metox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L61). A una soluc¡ón en l de aceton¡tr¡lo y 0.6 ml de agua se le añad¡ó ác¡do 4-cc¡ón se calentó a aproximadamente 90 °C durante aproximadamente 25 °C. se concentró y el res¡duo se o del título L61. Rend¡m¡ento: 80 mg (76 %). RMN 1H .94 (dd. 1 H. d¡astereómero 2). 3.85-3.54 (m. 10 H.
3.37 (s. 3 H. d¡astereómero 2). 2.95-2.84 (m. 2 H.
l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L63)
Figure imgf000069_0001
Este compuesto se preparó de la m¡sma manera com compuesto C85 en la Etapa 3. RMN 1H (400 MHz. CDCl 3.39 (s. 3 H). 3.05-2.95 (m. 1 H).
Preparac¡ón 38: (3S.4S.5S)-4-et¡l-5-(h¡drox¡met¡l)-3-meto ompuesto L61. sust¡tuyendo el compuesto C86 por el 88-3.81 (m. 2 H). 3.75-3.71 (m. 1 H). 3.66-3.61 (m. 2 H).
l¡d¡n-2-ona (L66)
Figure imgf000069_0002
Etapa 1. Síntes¡s de (7S.7aS)-7-et¡l-6-h¡drox¡-3.3 soluc¡ón del compuesto C54 (1.0 g. 5.5 mmol) e aprox¡madamente -78 °C. La mezcla se mantuvo d soluc¡ón de (1R)-(-)-(10-alcanforsulfon¡l)oxaz¡r¡d¡na Después de aprox¡madamente 30 m¡n. la mezc aproximadamente 30 m¡n. Se añad¡ó metanol (2 cromatografía para proporc¡onar el compuesto del s¡gu¡ente etapa s¡n caracter¡zac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa 2. Síntes¡s de (6S.7S.7aS)-7-et¡l-6-imetox¡-3.3 soluc¡ón en ag¡tac¡ón del compuesto C87 (800 mg. rec¡entemente (9.3 g. 40.2 mmol). segu¡do de yo aproximadamente 75 °C durante aproximadamente se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por c Rend¡m¡ento: 180 mg (21 %). RMN 1H (400 MHz. C 3.55 (s. 3 H). 2.52-2.50 (m. 1 H). 1.69-1.64 (m. 1 H Tamb¡én se obtuvo (6R.7S.7aS)-7-et¡l-6-metox Rend¡m¡ento: 375 mg (44 %). RMN 1H (400 MHz. C 3.64-3.59 (m. 1 H). 3.53 (s. 3 H). 2.17-2.12 (m. 1 H).
1 H). 0.97 (t. 3 H).
Etapa 3. Síntes¡s de (3S.4S.5S)-4-et¡l-5-(h¡drox¡met¡l A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón del compuesto C88 (18 añad¡ó ác¡do 4-toluenosulfón¡co (7 mg. 0.04 mmol). durante aproximadamente 2 h. La mezcla de reac t¡ltetrah¡drop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona (C87). Una F (25 ml) se trató con LDA (3.4 ml. 6.8 mmol) a aprox¡madamente 20 m¡n y después se trató con una AS 104372-31-8. 1.50 g. 6.5 mmol) en THF (5 ml).
dejó calentar a aprox¡madamente 25 °C durante la mezcla se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por C87. Rend¡m¡ento: 800 mg (73 %). Este se usó en la
t¡ltetrah¡drop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona (C88). A una mol) en THF (50 ml) se le óx¡do de plata (I) preparado tano (1.25 ml. 20.1 mmol). La mezcla se calentó a espués. la mezcla se enfr¡ó a aproximadamente 25 °C. ografía para proporc¡onar el compuesto del título C88.
8 4.09 (d. 1 H). 4.04-3.96 (m. 2 H). 3.70-3.66 (m. 1 H).
(s. 3 H). 1.48-1.41 (m. 1 H). 1.47 (s. 3 H). 0.90 (t. 3 H). ¡met¡ltetrah¡dro-p¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona (C89).
8 4.44-4.40 (m. 1 H). 3.92-3.89 (m. 1 H). 3.66 (s. 1 H). (s. 3 H). 1.50-1.41 (m. 1 H). 1.48 (s. 3 H). 1.38-1.30 (m.
tox¡p¡rrol¡d¡n-2-ona (L66).
0.8 mmol) en 9 ml de aceton¡tr¡lo y 1 ml de agua se le zcla de reacc¡ón se calentó a aproximadamente 90 °C e enfr¡ó a aproximadamente 25 °C. se concentró y el residuo se purificó por cromatografía para proporcio RMN 1H (400 MHz, CDCh) 86,09 (a, 1 H), 3,68-3,64 a, 1 H), 2,42-2,30 (m, 1 H), 1,64-1,58 (m, 1 H), 1,47-Síntesis de (3R.4S.5S)-4-et¡l-5-(h¡drox¡metil)-3-metox¡p¡r l compuesto del título L66. Rendimiento: 75 mg (51 %).
2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,57 (d, 1 H), 3,48 (s a, 1 H), 2,84 (s (m, 1 H), 0,97 (t, 3 H).
n-2-ona (L67).
Figure imgf000070_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera com compuesto C89 en la Etapa 3. RMN 1H (400 MHz, CDCh (m, 2 H), 2,35-2,27 (m, 1 H), 2,12 (s a, 1 H), 1,73-1,64 ( Síntesis de (3S.4S.5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-3-metox¡-4-met¡lp compuesto L66, sustituyendo el compuesto C88 por el ,10 (s a, 1 H), 3,75-3,70 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,62-3,60 ), 1,61-1,52 (m, 1 H), 1,00 (t, 3 H).
d¡n-2-ona (L64).
Figure imgf000070_0002
Este compuesto se preparó de la misma manera com compuesto C53 en la Etapa 1 para proporcionar (7S,7a ona (C90). la aplicación de la Etapa 2 al c trimetiltetrahidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C91) c]oxazol-5(3H)-ona (C92). La aplicación de la Etapa 3 al 1H (400 MHz, CDCla) 83,65-3,62 (m, 4 H), 3,59 (s, 3 H),
Síntesis de (3R.4S.5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-3-metox¡-4-met¡lp compuesto L66, sustituyendo el compuesto C54 por el hidroxi-3,3,7-trimetiltetrahidro-pirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-uesto C90 proporcionó (6S,7S,7aS)-6-metoxi-3,3,7-(6R,7S,7aS)-6-metoxi-3,3,7-trimetiltetrahidropirrolo[1,2-uesto C91 proporcionó el compuesto del título L64. RMN (s a, 1 H), 2,69-2,64 (m, 1 H), 1,01 (d, 3 H).
d¡n-2-ona (L65)
Figure imgf000070_0003
Este compuesto se preparó de la misma manera com compuesto C92 en la Etapa 3. RMN 1H (400 MHz, CDCh (m, 1 H), 2,53-2,47 (m, 1 H), 2,45 (s a, 1 H), 1,20 (d, 3 H Síntesis de (4S.5S)-3-(benc¡lox¡)-4-et¡l-5-(h¡drox¡met¡l)p¡r compuesto L64, sustituyendo el compuesto C91 por el ,37 (s a, 1 H), 3,74-3,64 (m, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 3,58-3,55 n-2-ona (L68).
Figure imgf000070_0004
Este compuesto se preparó de la misma manera (bromometil)benceno en la Etapa 2 y usando la mezcla r CDCh) 8 7,39-7,26 (m, 5 H, ambos diastereómeros) diastereómero 1), 5,01 (d, 1 H, diastereómero 2), 4,71 (d, 3,78 (d, 1 H, diastereómero 2), 3,69-3,60 (m, 3 H, ambos 1,69-1,63 (m, 1 H, ambos diastereómeros), 1,54-1,40 (m 0,92 (t, 3 H, diastereómero 2).
o el compuesto L66, sustituyendo yodometano por nte de diastereómeros en la Etapa 3. RMN 1H (400 MHz, 7 (s a, 1 H, ambos diastereómeros), 5,15 (d, 1 H, ambos diastereómeros), 3,93 (d, 1 H, diastereómero 1), tereómeros), 2,40-2,32 (m, 1 H, ambos diastereómeros), , ambos diastereómeros), 0,98 (t, 3 H, diastereómero 1), Preparación 39: ((4S.5S)-4-et¡l-5-(h¡drox¡met¡l)-2-oxop¡rr 3-il)carbamato de tere-butilo (L70)
Figure imgf000071_0001
Etapa 1. Síntesis de (7S.7aS)-6-az¡do-7-et¡l-3.3-dim LDA (2.0 M. 1.7 ml) a una solución del compuesto C 78 °C. Después de aproximadamente 30 minutos a 2.4.6-triisopropilbencenosulfonil azida (n.° CAS
aproximadamente -78 °C durante aproximadamente durante aproximadamente 1 h. Se añadió una soluci extractos de EtOAc se secaron sobre Na2SO4.
cromatografía para proporcionar el compuesto del tí CDCla) 84.43 (d. 1 H). 4.13-4.08 (m. 1 H). 4.00-3.97 1.75-1.42 (m. 2 H). 1.47 (s. 3 H). 0.90 (t. 3 H).
Etapa 2. Síntesis de (7R.7aS)-6-am¡no-7-et¡l-3.3-d solución del compuesto C93 (500 mg. 2.2 mmol) en la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (1 filtrado se concentró para proporcionar el compuesto la siguiente etapa sin caracterización adicional.
Etapa 3. Síntesis de (4R.5S)-3-am¡no-4-et¡l-5-(hidrox compuesto C94 (380 mg. 1.9 mmol) en 27 ml de ac (0.40 g. 2.3 mmol). La mezcla de reacción se calentó mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 25 C95. Rendimiento: 300 mg (47 %). RMN 1H (400 MH 3.71-3.56 (m. 2 H). 3.46-3.43 (m. 1 H). 2.07 (s. 3 H) 0.92 (t. 3 H).
Etapa 4. Síntesis de ((4S.5S)-4-et¡l-5-(h¡drox¡metil solución del compuesto C95 (300 mg. 1.9 mmol) y E añadió dicarbonato de di-t-butilo (0.83 ml. 3.8 mmol) aproximadamente 16 h. La mezcla de reacción se proporcionar el compuesto del título L70. Rendimie 7.76 (s a. 1 H). 6.37 (d. 1 H). 5.44 (t. 1 H). 4.07-3.93 H). 1.55-1.45 (m. 1 H). 1.37 (s. 9 H). 1.33-1.28 (m. 1
Preparación 40: (1R.4S.5S.6S)-4-(h¡drox¡met¡l)-6-met¡l-3
Etapa 1. Síntesis de (3R.5aR.6S.6aS.6bS)-3-( cloxazol-5(3H)-ona (C96). A una suspensión en agit 69-6. 31.36 g. 104 mmol) en THF (200 ml) se le añadi -78 °C. La mezcla de reacción se mantuvo a aproxim en el cual se añadió lentamente una solución de (3R. ona (n.° CAS 170885-07-1. 12.0 g. 51.9 mmol)
aproximadamente -78 °C durante aproximadamente Se agitó durante aproximadamente 1.5 h a aproximad y NaHCO3. El EtOAc se separó y la fase acuosa combinados se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y proporcionar el compuesto del título C96. Rendimie 6.84 (d. 2 H). 6.23 (s. 1 H). 4.14 (dd. 1 H). 3.88 (dd.
1.77 (m. 1 H). 1.51-1.47 (m. 1 H). 1.14 (d. 3 H).
metiltetrahidro-1H-c¡clopropa[3.4lp¡rrolo[1.2-cloxazol-(400 MHz. CDCls): 87.29 (d. 2 H). 6.85 (d. 2 H). 6.2 H). 2.12-2.06 (m. 2 H). 1.61-1.55 (m. 1 H). 1.26 (d. 3 Etapa 2. Síntesis de (1R.4S.5S.6S)-4-(h¡droximet¡l)-en agitación del compuesto C96 (1.7 g. 6.6 mmol) e toluenosulfónico (64 mg. 0.33 mmol). La mezcla d aproximadamente 45 min. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía para proporcionar el com (400 MHz. CD3OD) 83.40-3.59 (m. 3 H). 1.71 (dd. 1
Síntesis de (1R.4S.5S.6R)-4-(h¡droximet¡l)-6-met¡l-3-aza rah¡drop¡rrolo[1.2-cloxazol-5(3H)-ona (C93). Se añad¡ó 0 mg. 2.7 mmol) en THF (20 ml) a aproximadamente -madamente -78 °C. se añadió una solución al 10 % de -84-0. 2.0 ml. 0.66 mmol). Después de agitar a . la solución se dejó calentar a aproximadamente 25 °C uosa de NH4Cl y la mezcla se extrajo con EtOAc. Los aron y se concentraron. El residuo se purificó por 93. Rendimiento: 500 mg (82 %). RMN 1H (400 MHz. H). 3.70-3.65 (m 1 H). 2.49-2.47 (m. 1 H). 1.65 (s. 3 H).
ltetrah¡drop¡rrolo[1.2-cloxazol-5(3H)-ona (C94). A una (30 ml) se le añadió paladio sobre carbono (100 mg) y durante aproximadamente 16 h. La mezcla se filtró y el tulo C94. Rendimiento: 380 mg (86 %). Este se usó en
)p¡rrol¡d¡n-2-ona (C95). A una solución en agitación del rilo y 3 ml de agua se añadió ácido 4-toluenosulfónico oximadamente 90 °C durante aproximadamente 2 h. La se concentró para proporcionar el compuesto del título so-d6) 87.47 (d. 2 H). 7.11 (d. 2 H). 4.13-4.10 (m. 1 H). -1.91 (m. 1 H). 1.50-1.47 (m. 1 H). 1.39-1.35 (m. 1 H).
op¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de tere-butilo (L70). A una .78 ml. 5.7 mmol) en THF (10 ml) y agua (10 ml) se le mezcla se mantuvo a aproximadamente 25 °C durante entró y el residuo se purificó por cromatografía para 80 mg (aprox. 100 %). RMN 1H (400 MHz. dmso-d6) 8 H). 3.48-3.43 (m. 2 H). 3.37 (m a. 1 H). 2.36-2.33 (m. 1 83 (t. 3 H).
¡ciclo[3.1.0lhexan-2-ona (L74)
ox¡fen¡l)-6-met¡ltetrahidro-1H-c¡clopropa[3.4lp¡rrolo[1.2-de tetrafluoroborato de etildifenilsulfonio (n.° CAS 893­ (2 M. 65 ml. 130 mmol) lentamente a aproximadamente ente -78 °C durante aproximadamente 1.5 h. momento 3-(4-metoxifenil)-1.7a-d¡h¡drop¡rrolo[1.2-cloxazol-5(3H)-F (90 ml). La mezcla de reacción se mantuvo a y después se dejó calentar a aproximadamente 25 °C. te 25 °C antes de inactivarse con una solución de EtOAc xtrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos de EtOAc centraron. El residuo se purificó por cromatografía para g (48 %). RMN 1H (400 MHz. CDCla): 87.27 (d. 2 H).
3.78 (s. 3 H). 3.38 (dd. 1 H). 1.88-1.86 (m. 1 H). 1.79­ n se obtuvo (3R.5aR.6R.6aS.6bS)-3-(4-metoxifenil)-6--ona (C97). Rendimiento: 1.5 g (11%). RMN 1H H). 4.20 (t. 1 H). 3.78 (s. 3 H). 3.70 (t. 1 H). 3.53 (dd. 1
¡l-3-azab¡c¡clo[3.1.0lhexan-2-ona (L74). A una solución ml de acetonitrilo y 5 ml de agua se le añadió ácido 4-cción se calentó a aproximadamente 90 °C durante a aproximadamente 25 °C. se concentró y el residuo se o del título L74. Rendimiento: 0.83 g (90%). RMN 1H 57 (dt. 1 H). 1.13 (d. 3 H). 1.02 (dd. 1 H).
[3.1.0lhexan-2-ona (L75).
Figure imgf000072_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera com compuesto C97 en la Etapa 2. RMN 1H (400 MHz, CD3 3,33 (m, 1 H), 1,69-1,80 (m, 2 H), 1,23-1,39 (m, 1 H), 1,
Síntesis de (1R.4S.5S)-4-(h¡drox¡metil)-3-azab¡c¡clo[3.10 ompuesto L74, sustituyendo el compuesto C96 por el 6,12 (s a, 1 H), 3,45-3,54 (m, 2 H), 3,35 (s a, 1 H), 3,26 3 H).
n-2-ona (L72).
Figure imgf000072_0002
Este compuesto se preparó de la misma manera co (3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-metoxifenil)tetrahidro-1H-ciclopr en la Etapa 2. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 3,47-3,61 0,59-0,68 (m, 1 H).
Síntesis de (1S.4S.5R)-4-(h¡drox¡met¡l)-6.6-d¡met¡l-3-aza compuesto L74, sustituyendo el compuesto C96 por 41pirrolo[1,2-c1oxazol-5(3H)-ona (n.° CAS 187742-05-8) H), 1,97 (ddd, 1 H), 1,75-1,86 (m, 1 H), 1,19 (td, 1 H),
o[3.1.01hexan-2-ona (L73).
Figure imgf000072_0003
Este compuesto se preparó de la misma manera co tetrafluoroborato de (1-metil)etildifenilsulfonio (n.° CAS (s a, 1 H), 3,88 (s a, 1 H), 3,61-3,70 (m, 1 H), 3,48-3,61 H), 1,10 (s, 3 H).
Síntesis de (1R.4S.5S.6S)-6-et¡l-4-(h¡drox¡met¡l)-3-azab¡ compuesto L74, sustituyendo n.° CAS 893-69-6 por -58-3) en la Etapa 1. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,04 H), 3,44 (d, 1 H), 1,70 (d, 1 H), 1,51 (d, 1 H), 1,10 (s, 3
.1.01hexan-2-ona (L76).
Figure imgf000072_0004
Este compuesto se preparó de la misma manera co tetrafluoroborato de propildifenilsulfonio (n.° CAS 14264 6-etil-3-(4-metoxi-fenil)tetrahidro-1H-ciclopropa[3,41pirrol RMN 1H (400 MHz, CDCla) 86,56 (s a, 1 H), 3,63-3,69 ( (ddd, 1 H), 1,55 (ddd, 1 H), 1,29-1,39 (m, 2 H), 0,99 (t, (3R,5aR,6R,6aS,6bS)-6-etil-3-(4-metoxifenil)-tetrahidro-1H (400 MHz, CDCls) 87,30 (d, 2 H), 6,88 (d, 2 H), 6,28 1 H), 2,14 (d, 2 H), 1,57-1,67 (m, 2 H), 1,51 (dd, 1 H), 1,
Síntesis de (1R.4S.5S.6R)-6-et¡l-4-(h¡drox¡met¡l)-3-azab¡ compuesto L74, sustituyendo n.° CAS 893-69-6 por en la Etapa 1 para proporcionar (3R,5aR,6S,6aS,6bS)--c1oxazol-5(3H)-ona (C98), que se usó en la Etapa 2. ), 3,62 (d, 1 H), 3,49-3,56 (m, 1 H), 3,48 (s a, 1 H), 1,63 , 0,95-1,05 (m, 1 H). También se obtuvo en la Etapa 1 lopropa[3,41pirrolo[1,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C99). Rm N H), 4,22 (dd, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,73 (dd, 1 H), 3,53 (dd, 3 H).
.1.01hexan-2-ona (L77).
Figure imgf000073_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera como el compuesto C99 en la Etapa 2. RMN 1H (400 MHz, CDCh) H), 3,40-3,48 (m, 1 H), 1,95 (ddt, 1 H), 1,71-1,77 (m, 1 H), Preparación 41: (1S.4S.5R.6S)-6-(fluoromet¡l)-4-(h¡drox¡met puesto L74, sustituyendo el compuesto C96 por el (s a, 1 H), 4,41 (s a, 1 H), 3,68 (dd, 1 H), 3,57 (dd, 1 ,43 (m, 2 H), 1,19-1,29 (m, 1 H), 1,02 (t, 3 H).
zab¡ciclo[3.1.01hexan-2-ona (L79)
Figure imgf000073_0002
Etapa 1. Síntesis de 3-(4-metox¡fen¡l)-5-oxohexah¡d (3R.5aS.6S.6aR.6bS)-et¡lo (C100). Se disolvió bromuro 15 g, 64,9 mmol) en CHCh (130 ml). Se añadió lentam agitación vigorosa, seguido de una solución acuosa d aproximadamente 30 min. La capa de CHCh se sepa extractos de CHCh combinados se secaron sobre K2 líquido de color amarillo transparente (9,58 g). Este se c As 170885-07-1 (6,17 g, 26,7 mmol) en Dm So (33 ml).
25 °C. Se añadió acetato de etilo (500 ml) y la mezcla s combinados se extrajeron con EtOAc y los extractos de y se concentraron. El residuo se purificó por cromat Rendimiento: 4,0 g (47 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh ) H), 4,13-4,19 (m, 2 H), 3,96 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3, 1,27 (t, 3 H). También se obtuvo 3-(4-metoxifen¡l carboxilato de (3R,5aS,6R,6aR,6bS)-etilo (C101). Rend (d, 2 H), 6,84 (d, 2 H), 6,26 (s, 1 H), 4,20 (dd, 1 H), 4,08 2,37-2,45 (m, 3 H), 1,10 (t, 3 H).
Etapa 2. Síntesis de (3R.5aS.6S.6aS propa[3,4]pirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C102). Se añ una solución del compuesto C100 (1,80 g, 5,7 mmol aproximadamente -78 °C durante un adicional de aproxi acuosa saturada de NaHCO3 (4,0 ml). La mezcla se dej añadió gota a gota una solución acuosa de peróxido exotérmica consiguiente. Después, la mezcla se mantu 0 °C. El THF se evaporó a presión reducida y se añadió de DCM combinados se secaron sobre Na2SO4, se cromatografía para proporcionar el compuesto del título CDCh) 87,28 (d, 1 H), 6,86 (d, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 4,17 (dd, 1 H), 2,36 (s a, 1 H), 2,14 (dd, 1 H), 2,00-2,06 (m, (25 %) del aldehído. C108. De manera similar, el trata proporcionó C104. RMN 1H (400 MHz, CDCh ) 87,29 (d, 1 H), 3,81-3,88 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,53 (dd, 1 H), 2, Etapa 3._____Síntesis de (3R.5aS.6S.6a propa[3,4]pirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C103). Una so (3,6 ml) se trató con Et3N (1,1 ml 7,3 mmol) seguido trietilamina (0,24 ml 1,4 mmol) en un vial de polietileno 3 días a aproximadamente 25 °C. Se prepararon de NaHCO3 acuoso (4 ml) a cada vial con agitación. De vertieron en NaHCO3 acuoso y se extrajeron con DC Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se pur título C103. Rendimiento: 421 mg (52 %). RMN 1H (400 4,39 (ddd, 1 H), 4,20-4,34 (m, 1 H), 4,17 (dd, 1 H), 3,97 1,99-2,04 (m, 1 H), 1,90 (dt, 1 H).
Etapa 4. Síntesis de (1S.4S.5R.6S)-6-(fluoromet¡l)-4-(h solución en agitación del compuesto C103 (421 mg, 1,5 -c¡clopropa[3.41p¡rrolo[1.2-c1oxazol-6-carboxilato de
(carbetoximetil)dimetil-ilsulfonio (n.° CAS 5187-82-6,
una solución acuosa saturada de K2CO3 (61 ml) con
H (50 %, 5,7 ml). La agitación se continuó durante
la fase acuosa se extrajo con CHCh adicional. Los
se filtraron y se concentraron para proporcionar un
ió en DMSO (100 ml). Se añadió una solución de n.°
ezcla se mantuvo durante 3 días a aproximadamente
con salmuera (3 x 200 ml). Los lavados de salmuera
c combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron
a para proporcionar el compuesto del título C100.
(d, 2 H), 6,86 (d, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 4,19-4,24 (m, 1
, 1 H), 2,61 (dd, 1 H), 2,50 (ddd, 1 H), 2,24 (t, 1 H),
xohexah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]p¡rrolo[1,2-c]oxazol-6-to: 4,33 g (51 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh ) 87,25
(m, 1 H), 4,08 (c, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,46 (dd, 1 H),
)-6-(h¡drox¡metil)-3-(4-metox¡fen¡l)tetrah¡dro-1H-c¡clolentamente trietilborohidruro de litio (1 M, 22,1 ml) a
THF (5,3 ml) a -78 °C. La mezcla se mantuvo a
amente 1 h antes de la adición lenta de una solución
ntar a aproximadamente 0 °C, después de lo cual se
idrógeno (30 %, 3,0 ml) para controlar la reacción
rante aproximadamente 20 min a aproximadamente
(10 ml). La mezcla se extrajo con DCM y los extractos
ron y se concentraron. El residuo se purificó por
2. Rendimiento: 900 mg (58 %). RMN 1H (400 MHz,
1 H), 3,92 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,61 (d, 2 H), 3,42
, 1,73-1,81 (m, 1 H). También se obtuvieron 400 mg
to del compuesto C101 con trietilborohidruro de litio
, 6,87 (d, 2 H), 6,27 (s, 1 H), 4,24 (dd, 1 H), 3,97 (dd,
32 (m, 2 H), 1,81-1,94 (m, 2 H).
)-6-(fluorometil)-3-(4-metox¡fen¡l)tetrah¡dro-1 H-ciclon del compuesto C102 (200 mg 0,73 mmol) en DCM
XtalFluor-E (249 mg 1,1 mmol) y trihidrofluoruro de
ximadamente 25 °C. La mezcla se mantuvo durante
ra similar tres experimentos adicionales. Se añadió
de aproximadamente 20 min, los experimentos se
s extractos de DCM combinados se secaron sobre
or cromatografía para proporcionar el compuesto del
, CD3CN) 87,27 (d, 2 H), 6,90 (d, 2 H), 6,06 (s, 1 H), 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,38 (dd, 1 H), 2,25-2,32 (m, 1 H),
¡met¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.01hexan-2-ona (L79). A una
l) en 18 ml de acetonitrilo y 2 ml de agua se le añadió ácido 4-toluenosulfónico (15 mg, 0,08 mmol). La me aproximadamente 1,5 h. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía para proporcionar el com (400 MHz, CD3OD) 84,43 (ddd, 1 H), 4,31 (ddd, 1 1 H).
Síntesis de (1S,4S,5R,6R)-6-(fluorometil)-4-(hidroximetil e reacción se calentó a aproximadamente 85 °C durante a aproximadamente 25 °C, se concentró y el residuo se to del título L79. Rendimiento: 209 mg (87 %). RMN 1H 1-3,66 (m, 3 H), 2,04 (ddd, 1 H), 1,93 (m, 1 H), 1,49 (ct,
abiciclor3.1.01hexan-2-ona (L78).
Figure imgf000074_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera com compuesto C101 en la Etapa 2. RMN 1H (400 MHz, CD (m, 1 H), 1,89 (m, 2 H), 1,45-1,55 (m, 1 H).
Preparación 42: (1R,4S,5S)-6-(2-fluoroetil)-4-(hidroximet ompuesto L79, sustituyendo el compuesto C100 por el 4,40 (ddd, 1 H), 4,28 (ddd, 1 H), 3,69 (s, 2 H), 3,53-3,61 zabiciclor3.1.01hexan-2-ona (L80)
Figure imgf000074_0002
Etapa 1. Síntesis de tetrafluoroborato de (3-fluorop propano (n.° CAS 462-40-8, 8,80 g, 46,8 mmol), sulf (I) (9,11 g, 46,8 mmol) en DCM (100 ml) se calentó mezcla se diluyó con DCM (100 ml), se filtró y el f Después de la filtración, el filtrado se diluyó con éter líquido mediante decantación, y el precipitado se lav se secó a presión reducida para proporcionar el co (400 MHz, CDCl3)87,92-8,00 (m, 4 H), 7,64-7,78 (m, Etapa 2. Síntesis de (3R,5aR,6aS,6bS)-6-(2-fluor c]oxazol-5(3H)-ona (C106). Una solución del compu solución de ferc-butillitio (1,7 M, 1,32 ml) a a aproximadamente 30 min a aproximadamente -78 ° (200 mg, 0,87 mmol) en THF (5 ml). Después de apr solución acuosa de NH4Cl y la mezcla se extrajo con Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se título C106. Rendimiento: 170 mg (67 %). RMN 1H ( H, diastereómero 2), 6,90 (d, 2 H, diastereómero 1), 6,06 (s, 1 H, diastereómero 2), 4,60 (c, 2 H, diast diastereómero 2), 4,20 (dd, 1 H, diastereómero 1), 4 1), 3,78 (s, 3 H, diastereómero 1), 3,77 (s, 3 H, dias diastereómero 2).
Etapa 3. Síntesis de (1R,4S,5S)-6-(2-fluoroetil)-4 solución en agitación del compuesto C106 (250 mg, ácido 4-toluenosulfónico (8 mg, 0,04 mmol). La mez aproximadamente 1 h. La mezcla de reacción se e purificó por cromatografía para proporcionar el com (400 MHz, CD3CN) 84,39-4,64 (m, 2 H), 3,31-3,56 ( 3 H).
Preparación 43: (1S,4S,5S,6S)-4-(hidroximetil)-6-(metox difen¡lsulfon¡o (C105). Una mezcla de 1-yodo-3-fluorodifenilo (23,5 ml, 140 mmol) y tetrafluoroborato de plata ximadamente 38 °C durante aproximadamente 19 h. La o se concentró a aproximadamente 50 ml de volumen. o (100 ml). El precipitado de color blanco se separó del dos porciones adicionales de DCM-éter etílico, después to del título C105. Rendimiento: 10,0 g (53 %). RMN 1H , 4,66 (dt, 2 H), 4,31 (t, 2 H), 2,21 (dtt, 2 H).
3-(4-metoxifenil)tetrahidro-1H-ciclo-propar3,41pirroloH,2-105 (578 mg, 1,7 mmol) en THF (15 ml) se trató con una adamente -78 °C. La mezcla se mantuvo durante spués se añadió una solución de n.° CAS 170885-07-1 adamente 3 h a aproximadamente -78 °C, se añadió una c. Los extractos de EtOAc combinados se secaron sobre có por cromatografía para proporcionar el compuesto del Hz, CD3CN) 87,27 (d, 2 H, diastereómero 1), 7,26 (d, 2 (d, 2 H, diastereómero 2), 6,07 (s, 1 H, diastereómero 1), ero 1), 4,48 (c, 2 H, diastereómero 2), 4,24 (dd, 1 H, dd, 1 H, diastereómero 2), 3,92 (dd, 1 H, diastereómero mero 2), 3,48 (dd, 1 H, diastereómero 1), 3,34 (dd, 1 H,
oximetil)-3-azabiciclor3.1.01hexan-2-ona (L80). A una mmol) en 6 ml de acetonitrilo y 1 ml de agua se le añadió reacción se calentó a aproximadamente 90 °C durante aproximadamente 25 °C, se concentró y el residuo se to del título L80. Rendimiento: 140 mg (94 %). RMN 1H H), 3,07-3,30 (m, 1 H), 2,21-2,35 (m, 2 H), 0,96-1,89 (m,
l)-3-azabiciclor3.1.01hexan-2-ona (L81)
Figure imgf000075_0001
Etapa 1. Síntesis de (3R.5aS.6S.6 propa[3,4]pirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C107). A 1.46 mmol) en THF (10 ml) se le óx¡do de plata ( yodometano (0.46 ml. 7.27 mmol). La mezcla se cale Después. la mezcla se enfr¡ó a aproximadamente cromatografía para proporc¡onar el compuesto del tí CDCh) 87.26 (d. 2 H). 6.84 (d. 2 H). 4.15 (dd. 1 H). 3 (s. 3 H). 3.21 (dd. 1 H). 2.13-2.11 (m. 1 H). 1.99-1.97 Etapa 2. Síntes¡s de (1S.4S.5S.6S)-4-(h¡drox¡met¡l)-soluc¡ón en ag¡tac¡ón del compuesto C107 (100 mg. añad¡ó ác¡do 4-toluenosulfón¡co (3 mg. 0.02 mmol). durante aproximadamente 2 h. La mezcla de reacc res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía para proporc¡o RMN 1H (400 MHz. CDCla) 86.16 (s a. 1 H). 3.68 ( H). 1.82 (m. 2 H). 1.37 (m. 1 H).
Síntes¡s de (1S.4S.5S.6R)-4-(h¡drox¡met¡l)-6-(metox¡met¡ S)-6-(imetox¡imet¡l)-3-(4-imetox¡fen¡l)tetrah¡dro-1H-c¡closoluc¡ón en ag¡tac¡ón del compuesto C102 (400 mg. parado rec¡entemente (1.68 g. 7.27 mmol). segu¡do de aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 16 h. C. se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por 107. Rend¡m¡ento: 180 mg (43 %). RMN 1H (400 MHz. d. 1 H). 3.78 (s. 3 H). 3.48 (dd. 1 H). 3.40 (dd. 1 H). 3.33 1 H). 1.78-1.75 (m. 1 H).
tox¡met¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.01-hexan-2-ona (L81). A una mmol) en 3.6 ml de aceton¡tr¡lo y 0.4 ml de agua se le ezcla de reacc¡ón se calentó a aproximadamente 90 °C e enfr¡ó a aproximadamente 25 °C. se concentró y el l compuesto del título L81. Rend¡m¡ento: 45 mg (76 %). ). 3.56 (m. 1 H). 3.48 (m. 1 H). 3.33 (s. 3 H). 3.17 (m. 1
zab¡c¡clo[3.1.01hexan-2-ona (L82).
Figure imgf000075_0002
Este compuesto se preparó de la m¡sma manera como compuesto C104 en la Etapa 1. RMN 1H (400 MHz. CD 3.42-3.38 (m. 1 H). 3.35 (s. 3 H). 3.18 (m a. 1 H). 2.08-2.
Síntes¡s de (1S.4S.5S.6S)-6-((benc¡lox¡)met¡l)-4-(h¡drox¡ ompuesto L81. sust¡tuyendo el compuesto C102 por el 6.42 (s a. 1 H). 3.73-3.68 (m. 1 H). 3.61-3.57 (m. 3 H). . 1 H). 1.92-1.88 (m. 1 H). 1.68-1.62 (m. 1 H).
-3-azab¡c¡clo[3.1.01hexan-2-ona (L85).
Figure imgf000075_0003
Este compuesto se preparó de la m¡sma manera (bromomet¡l)benceno en la Etapa 1. RMN 1H (400 MHz.
3.67-3.54 (m 4 H). 3.30-3.24 (m. 1 H). 1.85-1.76 (m a. 2
Síntes¡s de (1S.4S.5S.6R)-6-((benc¡lox¡)met¡l)-4-(h¡drox¡ o el compuesto L81. sust¡tuyendo yodometano por h) 87.36-7.27 (m. 5 H). 5.67 (s a. 1 H). 4.49 (dd. 2 H). .37-1.32 (m a. 1 H).
-3-azab¡c¡clo[3.1.01hexan-2-ona (L86).
Figure imgf000075_0004
Este compuesto se preparó de la m¡sma manera como compuesto C104 y yodometano por (bromomet¡l)bencen 5 H). 5.96 (s a. 1 H). 4.56 (d. 1 H). 4.48 (d. 1 H). 3.73-3. (m. 1 H). 1.96-1.88 (m. 1 H). 1.72-1.64 (m. 1 H).
Preparac¡ón 44: (1S.4S.5R.6S)-6-(d¡fluoromet¡l)-4-(h¡dro ompuesto L81. sust¡tuyendo el compuesto C102 por el la Etapa 1. RMN 1H (400 MHz. CDCh) 87.35-7.27 (m. . 2 H). 3.60-3.55 (m. 2 H). 3.47-3.43 (m. 1 H). 2.06-2.00
¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.01hexan-2-ona (L84)
Figure imgf000076_0001
Etapa 1. Síntesis de (3R.5aS.6S.6aS.6bS)-3-( cloxazol-6-carbaldehído (C108). Una soluc¡ón del co ml) se trató con peryod¡nano de Dess Mart¡n (28.3 aprox¡madamente 2 h. momento en el cual se añad ag¡tac¡ón se cont¡nuó durante aprox¡madamente 30 ad¡c¡onal. Los extractos de DCM comb¡nados se sec se pur¡f¡có por cromatografía para proporc¡onar el co (400 MHz. CD3OD) 89.40 (d. 1 H). 7.32 (d. 2 H). 6.9 3 H). 3.53 (dd. 1 H). 2.89 (dd. 1 H). 2.64 (ddd. 1 H).
Etapa_____ 2 _____ Síntes¡s_____ de_____ (3R.5aS c¡clopropa[3.41p¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona (C109).
14.6 mmol) en 1.2-d¡cloroetano (16.3 ml) y p¡r¡d¡na d¡cloroetano (33 ml). Se usó un reactor de flujo Vap añad¡ó una porc¡ón de 10 ml de la soluc¡ón del comp de la soluc¡ón de DAST al segundo bucle. Ambo calentam¡ento a una veloc¡dad de 0.2 ml / m¡nuto a a eluato se pasó a través de un lecho de carbonato cál ml de DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso saturad ad¡c¡onal. Los extractos de DCM comb¡nados se exper¡mento se rep¡t¡ó tres veces ad¡c¡onales y los proporc¡onar el compuesto del título C109. Rend¡m¡e 6.87 (d. 2 H). 6.27 (s. 1 H). 5.87 (td. 1 H). 4.25 (dd. H). 2.30 (dd. 1 H). 1.92-2.02 (m. 1 H). RMN 19F (376 Etapa 3. Síntes¡s de (1S.4S.5R.6S)-6-(d¡fluoromet¡l) soluc¡ón en ag¡tac¡ón del compuesto C109 (2.39 g. 8. ác¡do 4-toluenosulfón¡co (80 mg. 0.4 mmol). La mez aprox¡madamente 1 h. La mezcla de reacc¡ón se en pur¡f¡có por cromatografía para proporc¡onar el com (400 MHz. CDCh) 86.74 (s a. 1 H). 5.83 (td. 1 H). 3.
1.61 (m. 1 H). RMN 19F (376 MHz. CDCh ) 8-116.67.
Preparac¡ón 45: (1R.4S.5S.6S)-6-fluoro-4-(h¡drox¡met¡l)ox¡fen¡l)-5-oxohexah¡dro-1H-c¡clopropa-[3.41p¡rrolo[1.2-sto C102 (9.20 g. 33 mmol) en DCM (167 ml) y agua (1 mmol) y se ag¡tó a aprox¡madamente 25 °C durante a soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (200 ml) y la l DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM obre MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo to del título C108. Rend¡m¡ento: 5.50 g (60 %). RMN 1H H). 6.17 (s. 1 H). 4.29 (dd. 1 H). 4.12 (dd. 1 H). 3.83 (s. . 1 H).
R.6bS)-6-(d¡fluoromet¡l)-3-(4-metox¡fen¡l)tetrah¡dro-1H-prepararon una soluc¡ón del compuesto C108 (4.0 g.
ml) y una soluc¡ón de DAST (7.7 ml. 58 mmol) en 1.2-equ¡pado con bucles de 10 ml para el exper¡mento. Se C108 al pr¡mer bucle. Se añad¡ó una porc¡ón de 10 ml les se ¡nyectaron conjuntamente en las bob¡nas de adamente 90 °C. Tras sal¡r de la bob¡na del reactor. el Una vez completado el paso. el eluato se d¡luyó con 50 DCM se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM on sobre MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron. El os comb¡nados se pur¡f¡caron por cromatografía para 39 g (55 %). RMN 1H (400 MHz. CDCh ) 87.29 (d. 2 H).
3.98 (dd. 1 H). 3.81 (s. 3 H). 3.47 (dd. 1 H). 2.42 (dd. 1 CDCh ) 8-117.50.-120.09.
rox¡met¡l)-3-azab¡c¡clo[3.1.01hexan-2-ona (L84). A una ol) en 87 ml de aceton¡tr¡lo y 14 ml de agua se le añad¡ó reacc¡ón se calentó a aprox¡madamente 85 °C durante aprox¡madamente 25 °C. se concentró y el res¡duo se o del título L84. Rend¡m¡ento: 1.41 g (99%). RMN 1H 6 (m. 2 H). 3.55-3.63 (m. 1 H). 2.03-2.14 (m. 2 H). 1.50­ 0.
¡c¡clo[3.1.01hexan-2-ona (L83)
Figure imgf000076_0002
Etapa 1. Síntes¡s de (3R.5aR.6S.6aS.6bS)-6-fl c1oxazol-5(3H)-ona (C110). Una soluc¡ón de n.° CAS A4-sulfan¡l¡deno1-4-met¡lbencenosulfonam¡da (n.° CA con hexamet¡ld¡s¡laz¡da de l¡t¡o (1 M. 1.3 ml) a aprox¡ 78 °C durante aprox¡madamente 10m¡n. despué aprox¡madamente 3 h. Se añad¡ó una soluc¡ón acuos extractos de EtOAc comb¡nados se lavaron con salm El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía para propo (70 %).
RMN 1H (400 MHz. CD3CN) 87.22-7.32 (m. 2 H). 6.
3.94 (dd. 1 H). 3.77 (s. 3 H). 3.40 (dd. 1 H). 2.61 (dd RMN 19F (376 MHz. CD3CN) 8-201.68.
Etapa 2. Síntes¡s de (1R.4S.5S.6S)-6-fluoro-4-(h¡drox en ag¡tac¡ón del compuesto C110 (1.10 g. 4.2 mmol) toluenosulfón¡co (40 mg. 0.21 mmol). La mezcla de concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía 534 g (88 %). RMN 1H (400 MHz. CDCh ) 85.72 (s a. H). 2.33 (dd. 1 H). 2.18 (dd. 1 H). RMN 19F (376 MHz -(4-metox¡fen¡l)tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3.41p¡rrolo[1.2-85-07-1 (242 mg. 1.0 mmol) y N-[(fluoromet¡l)ox¡dofen¡l-7193-08-2. 513 mg. 1.6 mmol) en THF (10 ml) se trató mente -78 °C. La mezcla se agitó a aprox¡madamente -dejó calentar a aprox¡madamente 25 °C durante NH4Cl y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. Los se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron y se concentraron. r el compuesto del título C110. Rend¡m¡ento: 192 mg
5 (m. 2 H). 6.05 (s. 1 H). 4.88 (dd. 1 H). 4.17 (dd. 1 H). . 2.38 (dd. 1 H).
l)-3-azab¡c¡clo[3.1.01hexan-2-ona (L83). A una soluc¡ón ml de aceton¡tr¡lo y 6 ml de agua se le añad¡ó ác¡do 4-ón se agitó durante aprox¡madamente 6 h. después se roporc¡onar el compuesto del título L83. Rend¡m¡ento: 4.41-4.63 (m. 1 H). 3.67-3.76 (m. 2 H). 3.55-3.65 (m. 1 h ) 8-205.65.
Preparación 46: (1R.4S.5S.6R)-6-fluoro-4-(h¡droximet¡l)¡c¡clo[3.1.01hexan-2-ona (L87)
Figure imgf000077_0001
Etapa 1. Síntesis de 4-met¡l-N-[(S)-(fluoromet¡l)ox solución de n.° CAS 170885-07-1 (3 sulfan¡l¡deno]bencenosulfonamida (n.° CAS 49620 hexametildisilazida de litio (1 M. 1.9 ml) a aproximad durante aproximadamente 10 min. después se dejó 3 h. Se añadió una solución acuosa de NH4Cl y la me combinados se lavaron con salmuera. se secaron sob por cromatografía para proporcionar el compuesto d siguiente etapa sin caracterización adicional.
Etapa 2. Síntesis de (1R.4S.5S.6R)-6-fluoro-4-(h¡dro en agitación del compuesto C111 (60 mg. 0.23 mmol toluenosulfónico (6 mg. 0.03 mmol). La mezcla d aproximadamente 2 h. La mezcla de reacción se en purificó por cromatografía para proporcionar el comp en la siguiente etapa sin caracterización adicional.
Preparación 47 (1R.4S.5S.6S)-6-fluoro-4-(h¡droximet¡l)-6 ¡l-Á4-sulfan¡lidenolbenceno-sulfonam¡da (C111). Una 1,4mmol) y 4-metil-N-[(R)-metilox¡dofen¡l-Á4-701 mg. 2.1 mmol) en THF (15 ml) se trató con e -78 °C. La mezcla se agitó a aproximadamente -78 °C r a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente e extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc SO4. se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó o C111. Rendimiento: 60 mg (16 %). Este se usó en la
l)-3-azab¡c¡clo[3.1.01hexan-2-ona (L87). A una solución ml de acetonitrilo y 1 ml de agua se le añadió ácido 4-cción se calentó a aproximadamente 90 °C durante aproximadamente 25 °C. se concentró y el residuo se del título L87. Rendimiento: 25 mg (75 %). Este se usó
3-azab¡c¡clo[3.1.01hexan-2-ona (L88)
Figure imgf000077_0002
Etapa 1. Síntesis de (3R.5aR.6S. propa[3.41p¡rrolo[1.2-c]oxazol-5(3H)-ona (C112). Un met¡l-N-[(R)-[(1S)-1-fluoroetil]-ox¡dofen¡l-Á4-sulfan¡l¡d 2.8 mmol) en THF (19 ml) se trató con hexametildi aproximadamente -78 °C durante aproximadamente durante aproximadamente 3 h. Se añadió una soluc EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se lava concentraron. El residuo se purificó por cromat Rendimiento: 200 mg (39 %). RMN 1H (400 MHz. C H). 3.81 (s. 3 H). 3.76-3.84 (m. 1 H). 3.50-3.57 (m. CDCla) 8-157.20. También se obtuvo (3R.5aR.6R.6 propa[3.41p¡rrolo[1.2-c]oxazol-5(3H)-ona (C113). Se Etapa 2. Síntesis de (1R.4S.5S.6S)-6-fluoro-4-(h¡dro solución en agitación del compuesto C112 (211 mg. ácido 4-toluenosulfónico (7 mg. 0.04 mmol). La mez aproximadamente 2 h. La mezcla de reacción se en purificó por cromatografía para proporcionar el com (400 MHz. CDCls) 86.20 (s a. 1 H). 3.69-3.78 (m. 1 1 H). 1.67 (s. 3 H). RMN 19F (376 MHz. CDCls) 8-161
Síntesis de (1R.4S.5S.6R)-6-fluoro-4-(h¡droximet¡l)-6-met S)-6-fluoro-3-(4-metoxifen¡l)-6-met¡ltetrah¡dro-1H-c¡cloción de n.° CAS 170885-07-1 (430 mg. 1.9 mmol) y 4-nceno-sulfonam¡da (n.° CAS 1422176-84-8. 952 mg. a de litio (1 M. 2.4 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a n. después se dejó calentar a aproximadamente 25 °C cuosa de NH4Cl y la mezcla se extrajo dos veces con n salmuera. se secaron sobre MgSO4. se filtraron y se para proporcionar el compuesto del título C112.
8 7.26 (d. 2 H). 6.88 (d. 2 H). 6.24 (s. 1 H). 4.25 (dd. 1 2.39-2.54 (m. 2 H). 1.56 (s. 3 H). RMN 19F (376 MHz. S)-6-fluoro-3-(4-metoxifen¡l)-6-met¡ltetra-h¡dro-1H-c¡clola siguiente etapa sin caracterización adicional.
¡l)-6-met¡l-3-azab¡c¡clo[3.1.01hexan-2-ona (L88). A una mol) en 9 ml de acetonitrilo y 1 ml de agua se le añadió reacción se calentó a aproximadamente 90 °C durante aproximadamente 25 °C. se concentró y el residuo se del título L88. Rendimiento: 110 mg (91 %). RMN 1H 4-3.68 (m. 2 H). 2.68 (s. 1 H). 2.32 (dd. 1 H). 2.11 (dd.
ab¡c¡clo[3.1.01hexan-2-ona (L89).
Figure imgf000077_0003
Este compuesto se preparó de la misma manera como compuesto C113 en la Etapa 2. Se usó en la siguiente e mpuesto L88. sustituyendo el compuesto C112 por el in caracterización adicional.
Preparación 48: (1R.4S.5S)-4-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l-3-az lo[3.1.01hexan-2-ona (L91)
Figure imgf000078_0001
Etapa 1. Síntesis de (3R.5aR.6aS.6bS)-3-(4-metox¡fe 5(3H)-ona (C114). Se añad¡ó muy lentamente LD metox¡fen¡l)tetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3.41p¡rrolo[1.2-c y yodometano (0.20 ml. 3 mmol) en THF (3 ml) a apr añad¡eron 0.31 ml de LDA y 0.2 ml de yodometano durante aprox¡madamente 45 m¡n. y se dejó calenta La mezcla se vert¡ó en una soluc¡ón de NaHCO3 comb¡nados se secaron sobre MgSO4. se f¡ltraron y proporc¡onar el compuesto del título C114. Rend¡m¡ H). 6.89 (d. 2 H). 6.07 (s. 1 H). 4.13 (dd. 1 H). 3.81 ( H). 1.08-1.18 (m. 2 H).
Etapa 2. Síntes¡s de (1R.4S.5S)-4-(h¡drox¡met¡l)-1-ag¡tac¡ón del compuesto C114 (41 mg. 0.16 mmol) toluenosulfón¡co (2 mg. 0.008 mmol). La mezcla aprox¡madamente 45 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía para proporc¡onar el co (400 MHz. CD3OD) 83.46-3.55 (m. 2 H). 3.43 (c. 1
Preparac¡ón 49 (1S.4S.5R.6S)-1-fluoro-4-(h¡drox¡met¡l)-6 -met¡ltetrah¡dro-1H-c¡clopropa[3.41-p¡rrolo[1.2-c1oxazol-. 0.31 ml) a una soluc¡ón de (3R.5aR.6aS.6bS)-3-(4-ol-5(3H)-ona (n.° CAS 187742-05-8. 150 mg. 0.61 mmol) damente -78 °C. Después de aprox¡madamente 1 h. se nales. La mezcla se calentó a aprox¡madamente -20 °C rox¡madamente 25 °C durante aprox¡madamente 1.5 h. xtrajo dos veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc centraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía para 31 mg (20 %). RMN 1H (400 MHz. CD3CN) 87.27 (d. 2 ). 3.77 (s. 3 H). 3.31 (dd. 1 H). 2.06 (dd. 1 H). 1.30 (s. 3
-azab¡c¡clo[3.1.01hexan-2-ona (L91). A una soluc¡ón en l de aceton¡tr¡lo y 0.2 ml de agua se le añad¡ó ác¡do 4-cc¡ón se calentó a aprox¡madamente 90 °C durante a aprox¡madamente 25 °C. se concentró y el res¡duo se to del título L91. Rend¡m¡ento: 21 mg (93%). RMN 1H 5 (dd. 1 H). 1.28 (s. 3 H). 0.98 (dd. 1 H). 0.68 (t. 1 H).
-3-azab¡c¡clo[3.1.01hexan-2-ona (L92)
Figure imgf000078_0002
Etapa 1. Síntes¡s de (3R.7aS)-6-fluoro-3-(4-metox¡ soluc¡ón de (3R.7aS)-3-(4-metox¡fen¡l)tetrah¡drop¡rr 68.59 mmol) en THF (160 ml) se le añad¡ó LDA ( aprox¡madamente 30 m¡n. Se añad¡ó una soluc¡ón de -78 °C. Después de aprox¡madamente 30 m¡n a aprox¡madamente 25 °C durante aprox¡madamente La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron. El compuesto del título C115. Rend¡m¡ento: 12.4 g (72 6.22 (s. 1 H). 5.14 (dd. 1 H). 4.40-4.29 (m. 2 H). 3.79 Etapa 2. Síntes¡s de (3R.7aS)-6-fluoro-3-(4-metox (C116). A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón del compuesto M. 35 ml) a aprox¡madamente -78 °C y se ag¡tó dura de d¡selenuro de d¡fen¡lo (16.96 g. 54 mmol) en TH durante aprox¡madamente 30 m¡n. después se dejó 30 m¡n. Se añad¡eron EtOAc y agua y las fases se s de EtOAc comb¡nados se lavaron con salmuera. se s se pur¡f¡có por cromatografía para proporc¡onar el c usó en la s¡gu¡ente etapa s¡n caracter¡zac¡ón ad¡c¡on Etapa 3. Síntes¡s de (3R.7aS)-6-fluoro-3-(4-metox¡f soluc¡ón del compuesto C116 (13.0 g. 32 mmol) en D de h¡drógeno (30 %. 11.9 ml. 106 mmol) a aprox¡mad durante aprox¡madamente 30 m¡n. y se dejó calent antes de d¡lu¡rse con DCM y agua. El DCM se separ comb¡nados se lavaron con agua. salmuera. se sec se pur¡f¡có por cromatografía para proporc¡onar el co (400 MHz. CD3CN) 87.43 (d. 2 H). 6.96 (d. 2 H). 6. (s. 3 H). 3.29-3.36 (m. 1 H). RMN 19F (376 MHz. CD Etapa_____ 4 _____ Síntes¡s_____ de_____ (3R.5aS.
etrah¡drop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona (C115). A una 2-c1oxazol-5(3H)-ona (n.° CAS 170885-05-9. 16.0 g.
48 ml) a aprox¡madamente -78 °C. y se ag¡tó durante (22.68 g. 72 mmol) en THF (80 ml) a aprox¡madamente x¡madamente -78 °C. la mezcla se dejó calentar a . Se añad¡eron EtOAc y agua y las fases se separaron. tOAc comb¡nados se lavaron con salmuera. se secaron o se pur¡f¡có por cromatografía para proporc¡onar el MN 1H (400 MHz. CDCh) 87.36 (d. 2 H). 6.88 (d. 2 H). H). 3.46 (dd. 1 H). 2.62-2.51 (m 1 H). 2.23-2.07 (m 1 H). -6-(fen¡lselan¡l)tetrah¡drop¡rrolo-[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona (12.4 g. 49 mmol) en THF (130 ml) se le añad¡ó LDA (2 rox¡madamente 30 m¡n antes de añad¡rse una soluc¡ón ml). La mezcla se mantuvo a aprox¡madamente -78 °C ar a aprox¡madamente 25 °C durante aprox¡madamente on. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo sto del título C116. Rend¡m¡ento: 13 g (65 %). Este se
.7a-d¡h¡drop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona (C117). Una 60 ml) y p¡r¡d¡na (5.7 ml. 70 mmol) se trató con peróx¡do te 0 °C. La mezcla se mantuvo a aprox¡madamente 0 °C prox¡madamente 25 °C durante aprox¡madamente 2 h fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos de DCM obre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo sto del título C117. Rend¡m¡ento: 4.6 g (58 %). RMN 1H . 1 H). 5.91 (s. 1 H). 4.59 (m. 1 H). 4.36 (dd. 1 H). 3.80 -137.11.
R.6bS)-5a-fluoro-3-(4-metox¡fen¡l)-6-met¡ltetrah¡dro-1H- c¡clopropar3.41p¡rrolon.2-c1oxazol-5í3H)-ona (C118) etildifenilsulfonio (n.° CAS 893-69-6, 5,31 g, 17 mm lentamente a aproximadamente -55 °C. La mezcla aproximadamente 45 min, momento en el cual se ca compuesto C117 (1,99 g, 8,0 mmol) en DME (20 m 30 °C durante aproximadamente 1,5 h, después se fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos de concentraron. El residuo se purificó por cromat Rendimiento: 362 mg (16 %). RMN 1H (400 MHz, C H), 3,78 (s, 3 H), 3,66-3,75 (m, 1 H), 3,45 (dd, 1 H), 2 (3R,5aS,6R,6aR,6bS)-5a-f]uoro-3-(4-metox¡fen¡l)-6-ona (C119). Rendimiento: 816 mg (37 %). RMN 1H ( 4,20-4,24 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,57-3,62 (m, 2 H), Etapa 5. Síntesis de (1S.4S.5R.6S)-1-fluoro-4-(h¡dro solución en agitación del compuesto C118 (400 mg, ácido 4-toluenosulfónico (14 mg, 0,07 mmol). La mez aproximadamente 12 h, después se concentró y el compuesto del título L92. Rendimiento: 181 mg (79 1 H), 3,54-3,67 (m, 1 H), 3,36-3,50 (m, 1 H), 1,77-1,
Síntesis de (1S.4S.5R.6R)-1-f¡uoro-4-(h¡drox¡met¡l)-6-me una suspensión en agitación de tetrafluoroborato de DME (62 ml) se le añadió LDA (2 M, 8,0 ml, 16 mmol) acción se mantuvo a aproximadamente -55 °C durante a aproximadamente -35 °C y se añadió una solución del mezcla de reacción se mantuvo a aproximadamente -ron NaHCO3 acuoso y EtOAc. El EtOAc se separó y la c combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se a para proporcionar el compuesto del título C118. ) 87,28 (d, 2 H), 6,90 (d, 2 H), 6,12 (s, 1 H), 4,17 (dd, 1 d, 1 H), 1,64 (d, 1 H), 1,25 (dd, 3 H). También se obtuvo trah¡dro-1H-c¡clopropa[3,4]p¡rrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-Hz, CD3CN) 87,30 (d, 2 H), 6,92 (d, 2 H), 6,15 (s, 1 H), (dd, 1 H), 2,13-2,23 (m, 1 H), 1,15 (dd, 3 H).
¡l)-6-met¡l-3-azab¡c¡clo^3.1.Ó1-hexan-2-ona (L92) A una mol) en 18 ml de acetonitrilo y 2 ml de agua se le añadió reacción se mantuvo a aproximadamente 25 °C durante uo se purificó por cromatografía para proporcionar el N 1H (400 MHz, CDCh) 86,07 (s a, 1 H), 3,66-3,81 (m, 2 H), 1,29 (d, 3 H).
zab¡c¡clo^3.1.01hexan-2-ona (L93).
Figure imgf000079_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera com compuesto C119 en la Etapa 5. RMN 1H (400 MHz, CD (m, 1 H), 1,07 (dd, 3 H).
Preparación 50: (1R.4S.5S)-4-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡l-3-az ompuesto L92, sustituyendo el compuesto C118 por el 8 3,63 (dd, 2 H), 3,28 (dt, 1 H), 2,38 (dd, 1 H), 1,95-2,07 lo^3.1.01hexan-2-ona (L94)
Figure imgf000079_0002
Etapa 1. Síntesis de fóRJSJaS^-^-metoxifenih^ suspensión de un complejo de bromuro cuproso-sulf aproximadamente -10 °C y se añadió lentamente un enfrió a aproximadamente -78 °C y se añadió lentam se completara, la mezcla se mantuvo durante aproxi (4-metox¡fen¡l)-1,7a-d¡h¡drop¡rrolo[1,2-c]oxazol-5(3H) La mezcla se mantuvo un adicional de aproximadam a aproximadamente 25 °C. La mezcla se mantuvo a de tratarse con una mezcla de NH4Cl acuoso satura acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extra concentraron. El residuo se purificó por cromat Rendimiento: 457 mg (43 %). RMN 1H (400 MHz, C H), 3,81 (s, 3 H), 3,77 (c, 1 H), 3,59 (dd, 1 H), 2,61-2 H).
Etapa 2. Síntesis de (3R.7R.7aS)-3-(4-metox¡fen¡l)-(C121). A una solución en agitación del compuesto 1,18 ml) a aproximadamente -78 °C y se agitó dura de cloruro de fenilselenenilo (462 mg, 2,4 mmol) en durante aproximadamente 30 min, después se dejó 2 h. Se añadieron EtOAc y agua y las fases se sepa EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se sec se purificó por cromatografía para proporcionar el c ltetrahidropirroloH^-cloxazol^fóHVona (C120). Una e dimetilo (2,24 g, 10,8 mmol) en éter (30 ml) se enfrió a ción de metillitio (1,6 M, 13,5 ml). Después, la mezcla se TMSCI (1,36 ml, 10,8 mmol). Después de que la adición mente 15 min antes de añadirse lentamente (3R,7aS)-3-(n.° CAS 170885-07-1, 1,00 g, 4,3 mmol) en THF (20 ml).
h a aproximadamente -78 °C antes de dejarse calentar imadamente 25 °C durante aproximadamente 1 h antes idróxido de amonio. La capa etérea se separó y la fase ombinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se a para proporcionar el compuesto del título C120.
8 7,36 (d, 2 H), 6,89 (d, 2 H), 6,31 (s, 1 H), 4,20 (dd, 1 , 1 H), 2,44-2,55 (m, 1 H), 2,29-2,42 (m, 1 H), 1,23 (d, 3
l-6-(fen¡lselan¡l)tetrah¡dro-p¡rrolo^1.2-cloxazol-5(3H)-ona (450 mg, 1,8 mmol) en THF (10 ml) se añadió LDA (2 M, roximadamente 30 min antes de añadirse una solución 5 ml). La mezcla se mantuvo a aproximadamente -78 °C ar a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los extractos de sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo esto del título C121. Rendimiento: 343 mg (47 %). Este se usó en la siguiente etapa sin caracterización adici Etapa 3. Síntesis de (3R.7aS)-3-(4-metoxifenil)-7-solución del compuesto C121 (343 mg. 0.85 mmol) se trató con una solución al 30% de peróxido d aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 25 °C. Después de aproximadamente 3 h. la mezcla saturada de NaHCO3. Los extractos de DCM se lava concentraron. El residuo se purificó por cromat Rendimiento: 143 mg (68 %). RMN 1H (400 MHz. C 4.39-4.49 (m. 1 H). 4.21 (s. 1 H). 3.82 (s. 3 H). 3.47 ( Etapa 4. Síntesis de (3R.5aR.6aS.6bS)-3-(4-metoxif 5(3H)-ona (C123). Se añadió hexametildisilazida trimetilsulfoxonio (128 mg. 0.57 mmol) en DMSO ( aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 3 aproximadamente 30 min. La mezcla se enfrió a a compuesto C122 (100 mg. 0.41 mmol) en THF (1 ml). y la mezcla se extrajo ampliamente con éter etílic salmuera. se secaron sobre MgSO4. se filtraron y s proporcionar el compuesto del título C123. Rendimi (m. 2 H) 6.86-6.92 (m. 2 H) 6.06 (s. 1 H) 4.11-4.16 ( (m. 1 H) 1.30 (s. 3 H) 1.19 (s. 1 H) 1.17 (d. 1 H).
Etapa 5. Síntesis de (1R.4S.5S)-4-(hidroximetil)-5-agitación del compuesto C123 (200 mg. 0.77 mmol) toluenosulfónico (7 mg. 0.04 mmol). La mezcla d aproximadamente 1 h. La mezcla de reacción se en purificó por cromatografía para proporcionar el com (400 MHz. CDCla) 86.04 (s a. 1 H) 3.81 (dd. 1 H) 3. (m. 1 H) 1.30 (s. 3 H) 0.99 (dd. 1 H) 0.85-0.89 (m. 1
Síntesis de (1R.4S.5S)-5-etil-4-(hidroximetil)-3-azabicicl 1.7a-dihidropirrolo[1.2-cloxazol-5(3H)-ona (C122). Una M (15 ml) y piridina (0.15 ml) a aproximadamente 0 °C rógeno (0.17 ml. 2.8 mmol). La mezcla se mantuvo a n antes de calentarse lentamente a aproximadamente uyó con DCM (10 ml) y se lavó con una solución acuosa on salmuera. se secaron sobre Na2SO4. se filtraron y se a para proporcionar el compuesto del título C122.
8 7.44 (d. 2 H). 6.91 (d. 2 H). 6.18 (s. 1 H). 5.82 (s. 1 H). ). 2.09 (d. 3 H).
a-metiltetrahidro-1H-ciclopropa[3.4lpirrolo[1.2-cloxazola (1 M. 0.57 ml) a una suspensión de yoduro de a aproximadamente 25 °C. La mezcla se mantuvo a . después se calentó a aproximadamente 55 °C durante adamente 25 °C. después se añadió una solución del ués de aproximadamente 18 h. se añadió NH4Cl acuoso s extractos de éter combinados se lavaron con agua. centraron. El residuo se purificó por cromatografía para 55 mg (52 %). RMN 1H (400 MHz. CD3CN) 87.24-7.29 H) 3.92 (ddd. 1 H) 3.77 (s. 3 H) 3.50 (dd. 1 H) 1.72-1.77
-azabiciclo[3.1.0lhexan-2-ona (L94). A una solución en ml de acetonitrilo y 2 ml de agua se le añadió ácido 4-cción se calentó a aproximadamente 95 °C durante aproximadamente 25 °C. se concentró y el residuo se to del título L94. Rendimiento: 95 mg (87 %). RMN 1H 68 (m. 1 H) 3.57-3.61 (m. 1 H) 2.12 (s a. 1 H) 1.62-1.68
0lhexan-2-ona (L95)
Figure imgf000080_0001
Este compuesto se preparó de la misma manera co etilmagnesio en la Etapa 1. Se usó en la siguiente etapa Preparación 51; (1S.4S.5R)-1-fluoro-4-(hidroximetil)-3-a compuesto L94. sustituyendo metillitio por cloruro de aracterización adicional.
iclo[3.1.0lhexan-2-ona (L96)
Figure imgf000080_0002
Etapa 1. Síntesis de (3R.7R.7aS)-3-fenil-7-viniltetrahi un complejo de bromuro cuproso-sulfuro de dimetilo ( -10 °C y se añadió lentamente una solución de bro aproximadamente -10 °C durante aproximadamente 78 °C y se añadió lentamente TMSCl (9.2 ml. 73 m mantuvo durante aproximadamente 15 min antes de c]oxazol-5(3H)-ona (n.° CAS 134107-65-6. 6.70 g. 3 de aproximadamente 4 h a aproximadamente -78 °C e hidróxido de amonio. La capa etérea se separó y l combinados se secaron sobre MgSO4. se filtraron y proporcionar el compuesto del título C124. Rendimie 2 H). 7.31-7.40 (m. 3 H). 6.39 (s. 1 H). 5.88 (ddd. 1 H). 2.95 (dc. 1 H). 2.63-2.81 (m. 2 H).
Etapa 2. Síntesis de í3R.7R.7aS)-6-fluoro-3-fen¡l solución de LDA se generó a partir de n-butillitio (2. aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 1 rrolo[1.2-cloxazol-5(3H)-ona (C124). Una suspensión de g. 50 mmol) en éter (70 ml) se enfrió a aproximadamente de vinilmagnesio (1 M. 100 ml). La mezcla se agitó a in. Después. la mezcla se enfrió a aproximadamente -Después de que la adición se completara. la mezcla se irse lentamente (3R.7aS)-3-fenil-1.7a-dihidropirrolo[1.2-ol) en THF (70 ml). La mezcla se mantuvo un adicional de tratarse con una mezcla de NH4Cl acuoso saturado acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos centraron. El residuo se purificó por cromatografía para .53 g (72 %). RMN 1H (400 MHz. CDCh) 87.42-7.47 (m.
2-5.20 (m. 2 H). 4.19 (dd. 1 H). 3.96 (c. 1 H). 3.71 (dd. 1
¡ltetrah¡drop¡rrolo[1.2-cloxazol-5í3H)-ona (C125). Una .1 ml) y diisopropilamina (0.73 ml. 5.2 mmol) en THF a na solución del compuesto C124 (1.00 g. 4.4 mmol) en THF (40 ml) se trató con la solución de LDA a aproxi añadió una solución de NFSI (1,70 g, 5,2 mmol) en 25 °C durante aproximadamente 16 h. Se añadió un con EtOAc (50 ml). El extracto de EtOAc se lavó co residuo se purificó por cromatografía para proporcion RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,33-7,50 (m, 5 H), 6,4 4,22-4,33 (m, 1 H), 3,75-3,86 (m, 2 H), 2,93-3,08 (m, Etapa 3. Síntesis de (3R,7S,7aS)-6-fluoro-7-(hidrox Se burbujeó una corriente de oxígeno ozonizado a tra en DCM (6 ml) y MeOH (2 ml) a aproximadamente -mezcla se trató con sulfuro de dimetilo (3 ml). Se aproximadamente -78 °C durante aproximadamente durante aproximadamente 30 min. La mezcla se trató EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con salmuera, purificó por cromatografía para proporcionar el com (400 MHz, CDCh) 87,31-7,50 (m, 5 H), 6,44 (s, 1 H) H), 3,76 (dd, 1 H), 2,49-2,69 (m, 1 H), 1,69 (t, 1 H).
Etapa 4. Síntesis de (3R,7R,7aS)-7-(bromometil)-6 Una solución del compuesto C126 (202 mg, 0,8 ml) e de carbono (323 mg, 1,0 mmol). Se añadió lentamen mantuvo aproximadamente 2 h a aproximadament mezcla se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtO sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto del título C127. Rendimiento: 185 mg (73 1 H), 5,21 (dd, 1 H), 4,41-4,49 (m, 1 H), 3,82-3,89 ( RMN 19F (376 MHz, CDCh) 8-193,19.
Etapa 5. Síntesis de (3R,5aS,6aR,6bS)-5a-fluoroona (C128). Una solución del compuesto C127 (185 de litio (1 M, 0,62 ml) a aproximadamente -78 °C.
78 °C, la mezcla se dejó calentar a aproximadament una porción adicional de hexametildisilazida de litio aproximadamente 0 °C, la mezcla se trató con una Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con concentraron. El residuo se purificó por cromat Rendimiento: 110 mg (80%). RMN 1H (400 MHz, C 3,69 (m, 1 H), 3,53-3,60 (m, 1 H), 2,60 (td, 1 H), 1 208,58.
Etapa 6. Síntesis de (1S,4S,5R)-1-fluoro-4-(hidroxim agitación del compuesto C128 (110 mg, 0,47 mmol) toluenosulfónico (5 mg, 0,02 mmol). La mezcla de aproximadamente 6 h, después se calentó a aproxim reacción se enfrió a aproximadamente 25 °C, se proporcionar el compuesto del título L96. Rendi caracterización adicional.
Preparación 52: (1R,4S,5S)-4-(hidroximetil)-3-azabiciclor ente -78 °C. Después de aproximadamente 30 min, se (5 ml). La mezcla se dejó calentar a aproximadamente ción acuosa saturada de NH4Cl y la mezcla se extrajo uera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El ompuesto del título C125. Rendimiento: 441 mg (41 %). H), 5,95 (ddd, 1 H), 5,31-5,38 (m, 2 H), 5,22 (dd, 1 H), RMN 19F (376 MHz, CDCla) 8-194,19,-198,01.
-3-feniltetrahidropirroloH,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C126). e una solución del compuesto C125 (440 mg, 1,8 mmol) . Después de permanecer el color azul en la mezcla, la ió NaBH4 (202 mg, 5,3 mmol) y la mezcla se agitó a in antes de dejarse calentar a aproximadamente 0 °C una solución acuosa saturada de NH4Cl y se extrajo con có sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se del título C126. Rendimiento: 207 mg (46 %). RMN 1H (dd, 1 H), 4,36 (dd, 1 H), 4,04 (dt, 1 H), 3,87-3,97 (m, 2 9F (376 MHz, CDCh) 8-193,64.
-3-feniltetrahidropirroloH,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C127).
se trató con piridina (0,13 ml, 1,6 mmol) y tetrabromuro nilfosfina (258 mg, 1,0 mmol) a la mezcla. La mezcla se C, después se añadió NaHCO3 acuoso saturado y la mbinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron o se purificó por cromatografía para proporcionar el MN 1H (400 MHz, CDCh) 87,34-7,47 (m, 5 H), 6,45 (s, , 3,76-3,81 (m, 1 H), 3,56 (dd, 1 H), 2,74-2,88 (m, 1 H).
etrahidro-1H-ciclopropar3,41pirrolo-H,2-c1oxazol-5(3H)-9 mmol) en THF (10 ml) se trató con hexametildisilazida és de aproximadamente 15 min a aproximadamente -durante aproximadamente 30 min, después se añadió 0,31 ml). Después de aproximadamente otros 30 min a n acuosas saturada de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. , salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se para proporcionar el compuesto del título C128.
7,29-7,44 (m, 5 H), 6,40 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 3,61­ dd, 1 H), 1,44 (dt, 1 H). RMN 19F (376 MHz, CDCh) 8
-azabiciclor3.1.01hexan-2-ona (L96). A una solución en ml de acetonitrilo y 2 ml de agua se le añadió ácido 4-ción se mantuvo a aproximadamente 25 °C durante ente 60 °C durante aproximadamente 6 h. La mezcla de ntró y el residuo se purificó por cromatografía para 53 mg (77 %). Se usó en la siguiente etapa sin
heptan-2-ona (L97)
Figure imgf000081_0001
Etapa 1. Síntesis de 2-(((terc-butildimetilsilil) (1S,2S,5R)-terc-butilo (C129). Una solución de 2-carboxilato de (S)-terc-butilo (n.° CAS 81658-27-7, 1, y se irradió con luz ultravioleta a aproximadamente constante de gas etileno a lo largo de la irradiación. cromatografía para proporcionar el compuesto del tí CDCh) 83,89 (s, 1 H), 3,81 (dd, 1 H), 3,59 (d, 1 H), H), 2,11-1,99 (m, 2 H), 1,54 (s, 9 H), 0,84 (s, 9 H), 0, Etapa 2. Síntesis de 2-(hidroximetil)-4-oxo-3-azab (C130). Una solución del compuesto C129 (568 mg, de tetrabutilamonio (1 M, 3,2 ml) a aproximadamente til)-4-oxo-3-azabiciclor3.2.01heptano-3-carboxilato de -butildimetilsilil)oxi)metil)-5-oxo-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-3,1 mmol) en acetona (330 ml) se saturó con gas etileno C durante aproximadamente 6 h. Se mantuvo un flujo ués, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por 129. Rendimiento: 250 mg (23 %). RMN 1H (400 MHz, , 1 H), 2,88 (c, 1 H), 2,49-2,44 (m, 1 H), 2,29-2,25 (m, 1 , 6 H).
3.2.01heptano-3-carboxilato de (1S,2S,5R)-terc-butilo mol) en THF (8 ml) se trató con una solución de fluoruro . Después de aproximadamente 4 h, la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos de E concentraron. El residuo se purificó por cromat Rendimiento: 357 mg (93 %). RMN 1H (400 MHz, C 3,61 (t, 1 H), 2,91-2,99 (m, 1 H), 2,78-2,88 (m, 1 H), (s, 9 H).
Etapa 3. Síntesis de (1R.4S.5S)-4-(h¡drox¡metil)-3-az Se disolvió el compuesto C130 (357 mg, 1,5mmol) mezcla de DCM (1 ml) y TFA (1 ml) y la mezcla se 2 h. Después se concentró a sequedad para prop (100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 85,55 (s a, 2 H H), 2,82-2,99 (m, 1 H), 2,48-2,64 (m, 1 H), 2,36-2,48
Preparación 53: (1S.4S.5R)-1-fluoro-4-(h¡drox¡met¡l)-3-az combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se para proporcionar el compuesto del título C130.
6,66 (s a, 1 H), 3,90-4,01 (m, 1 H), 3,79-3,86 (m, 1 H), ,52 (m, 1 H), 2,30-2,41 (m, 1 H), 2,01-2,16 (m, 2 H), 1,46
lo[3.2.01heptan-2-ona (L97).
CM (1 ml) a aproximadamente 25 °C. Se añadió una o a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente ar el compuesto del título L97. Rendimiento: 211 mg (dd, 1 H), 4,17 (dd, 1 H), 3,82 (t, 1 H), 3,02-3,18 (m, 1 H), 2,02-2,26 (m, 2 H).
lo[3.2.01heptan-2-ona (L98)
Figure imgf000082_0001
Etapa 1. Síntesis de (3R,5aS,7aR,7bS)-5a-fluoro 5(3H)-ona (C131). Una solución del compuesto C11 etileno y se irradió con luz ultravioleta a aproximada flujo constante de gas etileno a lo largo de la irradiac por cromatografía para proporcionar el compuest (400 MHz, CDCla) 87,38 (d, 2 H), 6,90 (d, 2 H), 6,37 (dd, 1 H), 3,06-3,01 (m, 1 H), 2,65-2,56 (m, 2 H), 2,4 Etapa 2. Síntesis de (1S,4S,5R)-1-fluoro-4-(hidroxim agitación del compuesto C131 (200 mg, 0,72 mmol) toluenosulfónico (7 mg, 0,04 mmol). La mezcla d aproximadamente 1 h. La mezcla de reacción se en purificó por cromatografía para proporcionar el co (400 MHz, CDCh) 87,84 (s a, 1 H), 3,55-3,71 (m, 2 2,18-2,34 (m, 1 H), 1,36-1,53 (m, 1 H).
Preparación 54: (±)-(1S.5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-3-azab¡c¡clo metoxifenil)hexahidrociclo-buta[3,41pirrolo[1,2-c1oxazolmg, 1,2 mmol) en acetona (450 ml) se saturó con gas -20 °C durante aproximadamente 6 h. Se mantuvo un espués, la mezcla se concentró y el residuo se purificó título C131. Rendimiento: 170 mg (51%). RMN 1H H), 4,21 (dd, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,78-3,74 (m, 1 H), 3,32 (m, 1 H), 1,67-1,62 (m, 1 H).
azabiciclo[3.2.01heptan-2-ona (L98). A una solución en ml de acetonitrilo y 1 ml de agua se le añadió ácido 4-cción se calentó a aproximadamente 70 °C durante aproximadamente 25 °C, se concentró y el residuo se to del título L98. Rendimiento: 115 (100%). RMN 1H 9-3,55 (m, 2 H), 2,81-3,00 (m, 1 H), 2,41-2,60 (m, 2 H),
hexan-2-ona (L100)
Figure imgf000082_0002
Etapa 1. Síntesis de 1-((benzo¡lox¡)met¡l)-3-azab¡ solución de 1-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.01hexan 2 mmol) en DCM (6,4 ml) se trató con ácido benzoic DMAP (49 mg, 0,4 mmol), y se calentó a aproximad enfrió a aproximadamente 25 °C, se diluyó con DCM de DCM se concentró, y el residuo se purificó por cr que se usó en la siguiente etapa sin caracterización Etapa 2. Síntesis de 1-((benzoílox¡)met¡l)-4-oxo-3-az solución del compuesto C132 (0,57 g, 1,8 mmol) en (1,5 g, 7,2 mmol) en agua (20 ml) y tricloruro de aproximadamente 20 °C durante aproximadamente 6 aproximadamente 0,5 h. Después se diluyó con agu combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y proporcionar el compuesto del título C133, que s Rendimiento: 0,40 g (60 %).
Etapa 3. Síntesis de (4-oxo-3-azab¡c¡clo[3.1.01hexan-(0,40 g, 0,5 mmol) en DCM (2 ml) se trató con T aproximadamente 15 minutos. La mezcla se concentr de nuevo para proporcionar el compuesto del título .1.01hexano-3-carbox¡lato de tere-butilo (C132) Una rboxilato de tere-butilo (n.° CAS 161152-76-7, 427 mg, mg, 3 mmol), clorhidrato de EDCI (581 mg, 3 mmol) y te 40 °C durante aproximadamente 12 h. La mezcla se vó con HCl 1 M y Na2CO3 acuoso al 10 %. La solución grafía para proporcionar el compuesto del título C132, nal. Rendimiento: 0,57 g (90 %).
lo[3.1.01hexano-3-carbox¡lato de tere-butilo (C133) Una (20 ml) se trató con una solución de peryodato sódico o (21 mg (50%), 0,054 mmol). La mezcla se agitó a spués se trató con 2-propanol (20 ml) y se agitó durante extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc centraron. El residuo se purificó por cromatografía para en la siguiente etapa sin caracterización adicional.
et¡l benzoato (C134) Una solución del compuesto C133 ,5 ml) y se agitó a aproximadamente 25 °C durante residuo se disolvió de nuevo en tolueno y se concentró , que se usó en la siguiente etapa sin caracterización adicional.
Etapa 4. Síntesis de (5-(hidroximetil)-3-azabiciclor 0,4 mmol) en THF (2 ml) se trató con NaOH (0,3 aproximadamente 25 °C durante aproximadamente etapa sin caracterización adicional.
Preparación 55: (±)-3-(h¡drox¡met¡l)octah¡dro-1H-¡so¡ndol 1hexan-2-ona (L100) El compuesto C134 (presunto de una solución acuosa 2 M, 0,6 mmol) y se agitó a sta solución del compuesto L100 se usó en la siguiente
a (L101)
Figure imgf000083_0001
Etapa 1. Síntesis de (±)-3-(h¡drox¡met¡l)octah¡dro-1H-¡so 1-carboxilato de etilo (n.° CAS 84385-29-5, 400 mg, 1,9 litio (59 mg, 2,65 mmol). La reacción se agitó a aproxi aproximadamente 0 °C y se añadió gota a gota HCl 2
neutralizó con K2CO3 y se filtró. El filtrado se concentró. compuesto del título L101. Rendimiento: 0,26 g (81 %). H), 3,38-3,42 (m, 2 H), 2,35-2,40 (m, 1 H), 2,23-2,30 (m, H), 0,84-1,11 (m, 3 H).
Preparación 56: (S)-5-(hidroximetil)-5-metilpirrolidin-2-on
Figure imgf000083_0002
Etapa 1. Síntesis de 2-met¡l-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-carbox¡ oxopirrolidin-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo (n. TFA (0,36 ml, 4,7 mmol) durante aproximadamente proporcionar el compuesto del título C135. Rendimie H), 3,80 (s, 3 H), 2,48-2,66 (m, 3 H), 2,02-2,15 (m, 1 Etapa 2. Síntesis de ÍS)-5-Íh¡drox¡met¡l)-5-met¡lp¡rrol 4,7 mmol) en THF (76 ml) se trató con borohidruro de una noche, después de lo cual la solución se enfrió a que cesó el desprendimiento de gas. La solución s residuo se purificó por cromatografía para proporcio se trituró con éter y se filtró para proporcionar el co (400 MHz, dmso-d6) 87,43 (s a, 1 H), 4,83-4,87 (m, 1,59 (ddd, 1 H), 1,09 (s, 3 H).
Preparación 57: 5-Íh¡drox¡met¡l)-4-Ítr¡fluoromet¡l)p¡rrol¡d¡ -1-ona (L101). Se disolvió 3-oxooctahidro-1H-iso-indolol) en THF (9,5 ml) a la cual se le añadió borohidruro de mente 25 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a ta que cesó el desprendimiento de gas. La solución se siduo se purificó por cromatografía para proporcionar el 1H (400 MHz, dmso-da) 84,63 (t, 1 H), 3,42-3,50 (m, 1 , 1,90-1,98 (m, 1 H), 1,40-1,63 (m, 3 H), 1,27-1,40 (m, 1
02)
de (S)-metilo (C135). Una solución de 2-metil 2-metil-5-S 1109790-91-1, 1,2 g, 4,7 mmol) en DCM se trató con aproximadamente 25 °C. La mezcla se concentró para 1,2 g (100 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,78 (s a, 1 ,58 (s, 3 H).
-ona (L102). Una solución del compuesto C135 (1,2 g, 218 mg, 9,9 mmol). La reacción se dejó procesar durante ximadamente 0 °C y se añadió gota a gota HCl 2 M hasta tralizó con K2CO3 y se filtró. El filtrado se concentró. El compuesto del título C136 un aceite que cristalizó. Este sto del título L102. Rendimiento: 0,30 g (49 %). RMN 1H 3,16-3,24 (m, 2 H), 2,06-2,21 (m, 2 H), 1,96 (ddd, 1 H),
a (L104)
Figure imgf000083_0003
Etapa 1. Síntesis de 2-ÍÍd¡fen¡lmet¡leno)am¡no)-3-Ítr¡f ((difenilmetileno)amino)acetato de etilo (n.° CAS 695 NaOH acuoso al 10 % (10 ml) y DCM (10 ml) se agit Seguido a la adición de 4,4,4-trifluorobut-2-enoato d agitó vigorosamente durante aproximadamente 90 acuosa se extrajo con DCM. Los extractos de DCM co se filtraron y se concentraron para proporcionar el co (400 MHz, CDCla) 87,62-7,67 (m, 2 H), 7,43-7,50 ( 4,13-4,25 (superpuesto c, 4 H), 3,62-3,74 (m, 1 H), 3 met¡l)pentanod¡oato de dietilo (C136). Una mezcla de 2--2, 1,9 g, 7 mmol), benciltrietilo NH4Cl (0,3 g, 1,3 mmol), proximadamente 0 °C durante aproximadamente 15 min. )-etilo (n.° CAS 25597-16-4, 1 ml, 7 mmol) la mezcla se a aproximadamente 0 °C. El DCM se separó y la fase ados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, esto del título C136. Rendimiento: 2,6 g (85 %). RMN 1H ), 7,31-7,38 (m, 2 H), 7,14-7,20 (m, 2 H), 4,43 (d, 1 H), dd, 1 H), 2,81 (dd, 1 H), 1,27 (superpuesto t, 6 H).
Etapa 2. Síntesis de 5-oxo-3-(tr¡fluoromet¡l)p¡rrol¡d¡n-2 (2,6 g, 6,0 mmol), ác¡do cítr¡co acuoso al 10 % (24 ml, durante 2 días. La reacc¡ón se extrajo con EtOAc y l se secaron sobre MgSO4, se f¡ltraron y se concentraro el compuesto del título C137. Rend¡m¡ento: 1,1 g (85 H) , 3,40 (m, 1 H), 2,70 (dd, 1 H), 2,52 (dd, 1 H), 1,3 Etapa 3. Síntes¡s de 5-(h¡drox¡met¡l)-4-(tr¡fluoromet¡l) (1,1 g, 5,1 mmol) en THF (25 ml) se le añad¡ó bor aprox¡madamente 25 °C durante una noche. La mez hasta que cesó el desprend¡m¡ento de gas. La mezcl y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía para prop (47 %). RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 87,92 (s a, 1 H, H, d¡astereómero 2), 5,07 (t, 1 H, d¡astereómero 1), I ) , 3,30-3,46 (m, 3 H, mezcla de 1 H d¡astereómero (dd, 1 H, d¡astereómero 2), 2,59 (dd, 1 H, d¡astere d¡astereómero 1).
Preparac¡ón 58: (±)-((1R,6S)-3-benc¡l-3-azab¡c¡clor4.1.01 x¡lato de etilo (C137). Una mezcla del compuesto C136 mmol) y THF (17 ml) se ag¡tó a aprox¡madamente 25 °C ractos de EtOAc comb¡nados se lavaron con salmuera, res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía para proporc¡onar RMN 1H (400 MHz, CDCh) 86,72 (s a, 1 H), 4,28 (c, 2 H).
d¡n-2-ona (L104). A una soluc¡ón del compuesto C137 uro de l¡t¡o (0,16 g, 7,1 mmol). La mezcla se ag¡tó a e enfr¡ó a aprox¡madamente 0 °C y se añad¡ó HCl 2 M neutral¡zó con K2CO3 y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró nar el compuesto del título L104. Rend¡m¡ento: 0,44 g tereómero 1), 6,89 (d, 1 H, d¡astereómero 2), 5,35 (m, 1 m, 1 H, d¡astereómero 2), 3,58 (m, 1 H, d¡astereómero H d¡astereómero 2), 3,12 (m, 1 H, d¡astereómero 1), 2,74 o 1), 2,42 (dd, 1 H, d¡astereómero 2), 2,17 (dd, 1 H,
n-1-¡l)metanol (L105)
Figure imgf000084_0001
Etapa 1. Síntes¡s de (±)-((1R,6S)-3-benc¡l-3-azab¡c¡clor4.1 deseado, se c¡clopropanó (1-benc¡l-1,2,5,6-tetrah¡drop¡r¡ como se descr¡be en Tetrahedron 2003, 59, 6363 para pr (43 %). RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 87,13-7,41 (m, 5 H H), 2,74 (d, 1 H), 2,21-2,39 (m, 2 H), 1,77-1,98 (m, 2 H),
Preparac¡ón 59: (S)-4-(h¡drox¡met¡l)-1-met¡l¡m¡dazol¡d¡n-2 ptan-1-¡l)metanol (L105). Para obtener el mater¡al d¡ana -¡l)metanol (n.° CAS 244267-39-8, 545 mg, 2,7 mmol) onar el compuesto del título L105. Rend¡m¡ento: 252 mg 2 (t, 1 H), 3,32-3,49 (m, 2 H), 3,28 (dd, 1 H), 3,08 (dd, 1 1,70 (m, 1 H), 0,69-0,85 (m, 1 H), 0,39-0,53 (m, 2 H).
(L106)
Figure imgf000084_0002
Etapa 1. Síntes¡s de 5-met¡l 2-oxo¡m¡dazol¡d¡n-1,5-d¡c A una suspens¡ón de ác¡do (S)-3-((benc¡lox¡)carbon¡l) 11,4 mmol) en MeOH (40 ml) se le añad¡ó cloruro 25 °C. La mezcla se ag¡tó a aprox¡madamente 25 °C pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM y el sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró para proporc¡o RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 87,26-7,45 (m, 5 H), 5, H), 3,37 (dd, 1 H), 2,71 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntes¡s de 5-met¡l 3-met¡l-2-oxo¡m¡dazol¡d¡n compuesto C138 (0,96 g, 3,5 mmol) en DME (17 ml) s (0,87 ml, 13,9 mmol). La mezcla se calentó a aprox¡ la mezcla se dejó enfr¡ar a aprox¡madamente 25 °C y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos de sem¡saturado, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 cromatografía para proporc¡onar el compuesto del tí dmso-d6) 87,31-7,44 (m, 5 H), 5,19 (dd, 2 H), 4,78 (d (s, 3 H).
Etapa 3. Síntes¡s de 5-(h¡drox¡met¡l)-3-met¡l-2-oxo¡ lentamente NaBH4 (119 mg, 3,1 mmol) a una soluc¡ó aprox¡madamente 0 °C. La mezcla se ag¡tó a aprox¡ en el cual se añad¡ó un ad¡c¡onal de 119 mg de NaBH aprox¡madamente un ad¡c¡onal de 1,5 h. Se añad¡ó g el cese del desprend¡m¡ento de gas. La mezcla se co ¡lato de (S)-1-benc¡lo (C138).
o¡m¡dazol¡d¡n-4-carboxíl¡co (n.° CAS 59760-01-9, 3,0 g, n¡lo (0,4 ml, 5,7 mmol) lentamente a aprox¡madamente nte una noche antes de que los volát¡les se ret¡raran a se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. El DCM se secó compuesto del título C138. Rend¡m¡ento: 2,9 g (93 %). , 2 H), 4,78 (dd, Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,63-3,71 (m, 1
¡carbox¡lato de (S)-1-benc¡lo (C139). A una soluc¡ón del ñad¡ó K2CO3 (0,96 g, 6,9 mmol) segu¡do de yodometano mente 50 °C durante aprox¡madamente 19 h. Después, luyó con agua. Las capas se separaron y la fase acuosa y EtOAc comb¡nados se lavaron con NH4Cl acuoso f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por 139. Rend¡m¡ento: 0,75 g (74 %). RMN 1H (400 MHz, ), 3,67-3,74 (m, 1 H), 3,37 (dd, 1 H), 3,31 (s, 2 H), 2,71
ol¡d¡n-1-carbox¡lato de (S)-benc¡lo (C140). Se añad¡ó compuesto C139 (0,75 g, 2,6 mmol) en EtOH (7 ml) a mente 0 °C durante aprox¡madamente 2,5 h, momento ag¡tac¡ón se cont¡nuó a aprox¡madamente 0 °C durante gota ác¡do clorhídr¡do (10 %) a la mezcla enfr¡ada hasta ró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se recog¡ó en EtOAc.
El extracto de EtOAc se lavó con NaHCO3 acuoso sa y se concentraron para proporcionar el compues (400 MHz, dmso-da) 87,24-7,49 (m, 5 H), 5,10-5,28 3,25 (dd, 1 H), 2,71 (s, 3 H).
Etapa 4. Síntesis de (S)-4-(h¡drox¡metil)-1-met¡l¡m¡d 0,74 mmol) en MeOH (19 ml) se le añadió paladio s de hidrógeno (1 atm) durante aproximadamente 6 purificó por cromatografía para proporcionar el com (400 MHz, dmso-d6) 83,46-3,55 (m, 1 H), 3,31-3,38
Preparación 60: 1-bencil-6-hidroxi-1-azaespiro[4.41nona , agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron l título C140. Rendimiento: 200 mg (30%). RMN 1H H), 5,02 (t, 1 H), 4,04-4,19 (m, 1 H), 3,42-3,60 (m, 2 H),
¡n-2-ona A una solución del compuesto C140 (200 mg, carbono (25 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera ezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se o del título L106. Rendimiento: 61 mg (64 %). RMN 1H H), 3,24-3,31 (m, 1 H), 3,05 (dd, 1 H), 2,59 (s, 3 H).
a (L107)
Figure imgf000085_0001
Etapa 1. Síntesis de 1-bencil-1H-pirrol-2(5H)-ona (C 100 mmol), N-bencilamina (10,9 ml, 100 mmol), HC aproximadamente 5 h a aproximadamente 25 °C. L EtOAc. Los extractos de EtOAc se secaron sobre N cromatografía para proporcionar el compuesto del CDCh) 87,26-7,38 (m, 5 H), 6,33-6,36 (m, 1 H), 5,2 Etapa 2. Síntesis de 1-bencil-2-((terc-butildimetilsilil (2,0 g, 12 mmol) y Et3N (3,3 ml, 23 mmol) en DCM a 12 mmol) a aproximadamente 25 °C. Después de ap y H2O. La fase acuosa se separó y se extrajo con NaHCO3 acuoso saturado y se concentraron. El compuesto del título C142. Rendimiento: 2,0 g (61
(m, 1 H), 6,03-6,04 (m, 1 H), 5,78-5,80 (m, 1 H), 5,0 Etapa 3. Síntesis de 1-benc¡l-5-í1-h¡drox¡c¡clobut¡l) C142 (500 mg, 1,7 mmol) en DCM (12 ml) a 25 °C s ml, 2,8 mmol). La mezcla resultante se agitó dur después se enfrió a aproximadamente -78 °C. Se a mezcla se agitó a aproximadamente -78 °C durante 0 °C y se inactivó con H2O. El DCM se separó, se la con DCM. Los extractos de DCM se lavaron co concentraron. El residuo se purificó por cromat Rendimiento: 300 mg (71 %). RMN 1H (300 MHz, C H), 5,00 (d, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,05-4,06 (m, 1 H), 2, (s, 1 H), 1,42-1,49 (m, 1 H).
Etapa 4. Síntesis de 1-bencil-1-azaespiro[4,41non (300 mg, 1,2 mmol) en DCM (20 ml) a 0 °C se le aña aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 5 se usó sin purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 2 H), 2,21-2,37 (m, 1 H), 1,99-2,10 (m, 1 H), 1,83-1, Etapa 5. Síntesis de 1-bencil-6-hidrox¡-1-azaesp¡ro[4 a una solución del compuesto C144 (150 mg, 0,62 m 25 °C durante aproximadamente 20 min antes de dil combinados se lavaron con agua, salmuera, se seca purificó por cromatografía para proporcionar el com Rendimiento: 105 mg (70 %). Se usó en la siguiente Una mezcla de 2,5-dimetoxi-2,5-dihidrofurano (12,2 ml, . (12,5 ml, 150 mmol) y H2O (400 ml) se agitó durante cla se neutralizó con NaHCO3 sólido y se extrajo con , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por C141. Rendimiento: 5,0 g (29%). RMN 1H (400 MHz, (m, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 3,14-3,15 (m, 2 H).
H-pirrol (C142). A una solución del compuesto C141 (20 ml) se le añadió triflato de t-butildimetilsililo (2,4 ml, damente 5 h la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc c. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con o se purificó por cromatografía para proporcionar el N 1H (400 MHz, CDCh) 87,10-7,15 (m, 4 H), 6,90-6,93 (m, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 0,073 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H).
¡rrol-2í5H)-ona (C143). A una solución del compuesto ñadió tamices moleculares de 3 A y ciclobutanona (0,21 proximadamente 15 min a aproximadamente 25 °C y gota a gota BF3-Et2O (0,32 ml, 370 mg, 2,6 mmol). La adamente 2 h, después se calentó a aproximadamente n NaHCO3 acuoso saturado y la fase acuosa se extrajo O3 sat., se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se a para proporcionar el compuesto del título C143.
7,09-7,24 (m, 5 H), 6,90-6,92 (m, 1 H), 6,23-6,25 (m, 1 3 (m, 1 H), 1,95-2,04 (m, 2 H), 1,82-1,86 (m, 2 H), 1,81
6-diona (C144). A una solución del compuesto C143 Cl concentrado (0,2 ml, 2,2 mmol). La mezcla se agitó a e concentró para proporcionar el compuesto C144 que 7,30 (m, 5 H), 4,75 (d, 1 H), 3,90 (d, 1 H), 2,37-2,59 (m, 3 H), 1,58-1,83 (m, 3 H).
an-2-ona (L107). Se añadió NaBH4 (38 mg, 0,93 mmol) n MeOH (4 ml). La mezcla se agitó a aproximadamente on H2O y se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc bre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se o del título L107 como una mezcla de diastereómeros.
sin caracterización adicional.
Preparación 61: (S)-4-(h¡drox¡met¡l)im¡dazol¡d¡n-2-ona (L
Figure imgf000086_0001
Etapa 1. Síntesis de (4S)-2-oxo¡m¡dazolid¡n-4-carb oxo¡m¡dazol¡d¡n-1,5-d¡carbox¡lato de 1-bencilo (n.° C en MeOH (4,7 ml) se agitó en una atmósfera de hid 5,5 h. La mezcla se filtró y se concentró para prop (97 %). RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 86,73 (s, 1 H) H).
Etapa 2. Síntesis de (4S)-4-(h¡drox¡metil)¡m¡dazol 1,4 mmol) a una solución del compuesto C145 (160 aproximadamente 0 °C durante aproximadamente 3 HCl hasta que cesó el desprendimiento de gas. La m se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, salmuera, s proporcionar el compuesto del título L108. Rendimie se usó en la siguiente etapa sin purificación. RMN 1 3,23-3,30 (m, 1 H), 3,04 (dd, 1 H).
Preparación 62: (3S,3aR,6aS)-5-benc¡l-3-(h¡drox¡met¡l)h de metilo (C145). Una suspens¡ón de 5-met¡l (5S)-2-68399-08-4, 325 mg, 1,2 mmol) y Pd al 10 %/C (33 mg) o a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente ar el compuesto del título C145. Rendimiento: 163 mg (s, 1 H), 4,25 (ddd, 1 H), 3,52-3,65 (m, 2 H), 3,32 (2, 3
-ona (L108). Se añadió borohidruro sódico (56 mg, 1,1 mmol) a aproximadamente 0 °C. La mezcla se agitó a después se añadió gota a gota una solución al 10 % de se concentró y el residuo se diluyó con EtOAc. El EtOAc aron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para 60 mg (una mezcla de producto y sales deseadas). Este MHz, dmso-d6) 83,53-3,61 (m, 1 H), 3,30-3,36 (m, 2 H),
drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-1(2H)-ona (L109)
Figure imgf000086_0002
Etapa 1. Síntesis de (5aS,8aR,8bS)-7-benc¡l-3,3-d¡ ona (C146). Una solución del compuesto P20 (1 met¡lsil¡l)met¡l]-bencenometanam¡na (n.° CAS 931 0,13 mmol) a 0 °C. La mezcla se mantuvo a aproxim calentó a aproximadamente 40 °C durante aproxima CAS 93102-05-7. El calentamiento se continuó dura aproximadamente 25 °C, se neutralizó con Et3N ( cromatografía para proporcionar el compuesto del tí dmso-d6) 87,16-7,41 (m, 5 H), 3,98 (dd, 1 H), 3,78-3 1 H), 3,10 (t, 1 H), 2,95 (d, 1 H), 2,79 (d, 1 H), 2,56-(s, 3 H).
Etapa 2. Síntesis de í3S.3aR.6aS)-5-benc¡l-3-íh¡dro solución en agitación del compuesto C5146 (110 m añadió TFA (36 pl, 0,46 mmol). La mezcla de aproximadamente 2 h. La mezcla de reacción se e purificó por cromatografía para proporcionar el com (400 MHz, CD3OD) 87,20-7,37 (m, 5 H), 3,61 (s, 2 2,66-2,78 (m, 2 H), 2,57 (dd, 1 H), 2,45-2,53 (m, 1 H
Preparación 63: 2-íí5S)-5-íh¡drox¡met¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-3 exah¡dro-1H-p¡rrolo[3',4':3,41-p¡rrolo[1,2-c1oxazol-5(3H)-, 0,65 mmol) en DCM (5 ml) y N-(metoximet¡l)-N-[(tr¡--7, 232 mg, 0,98 mmol) se trató con TFA (0,01 ml, ente 25 °C durante aproximadamente 16 h, después se nte 4 h, antes de añadirse un adicional de 232 mg de n.° roximadamente 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0,13 mmol) y se concentró. El residuo se purificó por C146. Rendimiento: 110 mg (59 %). RMN 1H (400 MHz, , 1 H), 3,59-3,68 (m, 1 H), 3,48-3,58 (m, 1 H), 3,35 (dd, (m, 1 H), 2,24 (t, 1 H), 2,18 (dd, 1 H), 1,53 (s, 3 H), 1,33
¡l)hexah¡drop¡rrolo[3.4-c1p¡rrol-1í2H)-ona (L109). A una 8 mmol) en 6 ml de acetonitrilo y 0,6 ml de agua se le ción se calentó a aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 25 °C, se concentró y el residuo se to del título L109. Rendimiento: 60 mg (64 %). RMN 1H 46-3,55 (m, 2 H), 3,39-3,45 (m, 1 H), 2,92-3,02 (m, 2 H),
eton¡tr¡lo (L110)
Figure imgf000086_0003
Etapa 1: Síntesis de 5-(((terc-butox¡carbon¡l)ox¡)m butilo (C147). Se añadió una solución de LDA (2 M, oxopirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (n.° aproximadamente -78 °C. Después de aproximadam La mezcla se agitó a aproximadamente -78 °C dura -(c¡anomet¡l)-2-oxop¡rrol¡d¡n-1-carboxilato de (5S)-tercl) a una solución de 2-(((terc-butoxicarbon¡l)-oxi)met¡l)-5-360782-62-3, 1,0 g, 3,2 mmol) en Th F (20 ml) a 30 min, se añadió bromoacetonitrilo (0,22 ml, 3,2 mmol). proximadamente 20 min, y después se añadió NaHCO3 acuoso saturado (2 ml). La mezcla se diluyó con H2 se lavaron con H2O, salmuera, se secaron sobre Mg cromatografía para proporcionar el compuesto del t CDCla) 84,50 (dd, 1 H), 4,36-4,44 (m, 1 H), 4,10-4,1 2,41 (dd, 1 H), 2,06-2,20 (m, 1 H), 1,53-1,62 (m, 18 Etapa 2. Síntesis de 2-((5S)-5-(h¡drox¡met¡l)-2-oxop¡r Se añadió HCl concentrado (2 ml) a una solución del (5 ml). La mezcla se agitó a aproximadamente 25 ° compuesto del título L110. RMN 1H (400 MHz, CD3 H), 2,73-2,65 (m, 2 H), 2,27-2,24 (m, 1 H), 2,12-2,05
Preparación 64: 1-(hidroximetil)-3-oxotetrahidropirrolo[3 butilo (L111)
extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por C147. Rendimiento: 0,86 g (77 %). RMN 1H (400 MHz, 1 H), 3,08-3,22 (m, 1 H), 2,88 (dd, 1 H), 2,60 (dd, 1 H),
-3-¡l)aceton¡tr¡lo (L110).
uesto C147 (500 mg, 1,4 mmol) en MeOH (5 ml) y DCM ante una noche, después se concentró, proporcionó el 3,76-3,67 (m, 1 H), 3,56-3,48 (m, 2 H), 2,90-2,87 (m, 1 H).
pirrol-2,5(1H,3H)-dicarboxilato de (1S,3aS,6aR)-di-ferc-
Figure imgf000087_0001
Etapa 1. Síntesis de 5-bencil-1-(((ferc-butil carboxilato de (1S,3aS,6aR)-ferc-butilo (C148). U dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (n.
[(tr¡met¡lsil¡l)met¡l]-bencenometanam¡na (n.° CAS 9 (208 mg, 1,84 mmol) a aproximadamente 25 °C trietilamina (0,26 ml, 1,84 mmol) y la mezcla se proporcionar el compuesto del título C148. Rendimi (m, 2 H), 7,19-7,27 (m, 3 H), 3,87-3,91 (m, 1 H), 3, 2,82-2,89 (m, 1 H), 2,65-2,73 (m, 2 H), 2,54-2,63 (m, Etapa 2: Síntesis de 1-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)met de (1S,3aS,6aR)-di-ferc-butilo (C149). A una solució t-butilo (3,1 g, 14,4 mmol) en MeOH (150 ml) se le a una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante aproxi El residuo se purificó por cromatografía para prop (49 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 83,99-4,10 (m, 2,87-2,99 (m, 1 H), 1,54 (s, 9 H), 1,45 (s, 9 H), 0,89 ( Etapa 3. Síntesis de 1-(hidroximetil)-3-oxotetrahidro di-ferc-butilo (L111). Una solución del compuesto C de tetrabutilamonio (1 M, 3,9 ml) a aproximadame concentró. El residuo se purificó por cromatografía 600 mg (65 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 84,18 H), 3,47 (dd, 1 H), 3,21 (dd, 1 H), 3,08-3,17 (m, 1 H),
Preparación 65: (4R.5S)-4-(h¡drox¡met¡l)-5-met¡loxazol¡d ilsilil)oxi)metil)-3-oxohexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-olución de 2-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-oxo-2,5-S 81658-27-7, 3,0 g, 9,2 mmol) y N-(metoximetil)-N-5-7, 3,27 g, 13,8) en DCM (80 ml) se trató con TfA mantuvo durante aproximadamente 18 h. Se añadió entró. El residuo se purificó por cromatografía para 2,6 g (61 %). RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 87,27-7,34 , 1 H), 3,65 (d, 1 H), 3,53 (s, 2 H), 2,90-2,97 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 0,82 (s, 9 H), 0,01 (s, 3 H), -0,02 (s, 3 H) xotetrahidropirro-lo[3,4-c]pirrol-2,5(1H,3H)-dicarboxilato compuesto C148 (2,2 g, 4,8 mmol) y dicarbonato de dipaladio sobre carbono (200 mg) y la mezcla se agitó en ente 18 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. ar el compuesto del título C149. Rendimiento: 1,12 g , 3,68-3,88 (m, 4 H), 3,45-3,55 (m, 1 H), 3,11 (dd, 1 H), ), 0,08 (s, 3 H), 0,06 (s, 3 H).
[3,4-c1pirrol-2,5(1H,3H)-dicarboxilato de (1S,3aS,6aR)-1,22 g, 2,6 mmol) en THF (100 ml) se trató con fluoruro °C. Después de aproximadamente 2 h, la mezcla se roporcionar el compuesto del título L111. Rendimiento: H), 4,05 (dd, 1 H), 3,69-3,82 (m, 2 H), 3,56-3,69 (m, 1 -2,99 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H), 1,46 (s, 9 H)
na (L112)
Figure imgf000087_0002
Etapa 1. Síntesis de (4R,5S)-4-(hidroximetil)-5-metiloxaz 4-carboxilato de (4S,5S)-metilo (n.° CAS 182267-22-7, 1 le añadió NaBH4 (43 mg, 1,1 mmol). Después del aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 4 h. añadió un adicional de NaBH4 (35 mg, 0,9 mmol). La aproximadamente 2 h, se añadió NH4Cl acuoso saturad y los sólidos se lavaron con EtOH. El filtrado se concentr el compuesto del título L112. Rendimiento: 97 mg (72 H), 3,99 (s a, 1 H), 3,74-3,86 (m, 1 H), 3,54-3,73 (m, 2 -2-ona (L112). A una mezcla de 5-metil-2-oxooxazolidin-, 1,0 mmol) en EtOH (6 ml) a aproximadamente 0 °C se del desprendimiento de gas, la mezcla se agitó a ezcla se volvió a enfriar a aproximadamente 0 °C y se la se calentó a aproximadamente 25 °C y después de mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se filtró l residuo se purificó por cromatografía para proporcionar N 1H (400 MHz, CDCla) 86,72 (s, 1 H), 4,72-4,88 (m, 1 8 (d, 3 H).
Figure imgf000088_0001
Etapa 1. Síntesis de (5aS.6aR.6bS)-3.3-d¡met¡ltetrah Una soluc¡ón del compuesto P20 (1.0 g. 6.5 mmol) e d¡azometano (preparado a part¡r de 6.7 g de N-met¡lacetato de palad¡o (72 mg. 0.32 mmol) a aprox¡mad 25 °C durante aprox¡madamente 16 h. La mezcla s acetato de palad¡o y se ag¡tó durante una noche. La veces más. La mezcla se f¡ltró y el f¡ltrado se conce título C150. Rend¡m¡ento: 100 mg (9 %). RMN 1H ( 1.75-1.81 (m. 1 H). 1.12-1.19 (m. 1 H). 0.58-0.63 (m. Etapa 2. Síntes¡s de (1S.4S.5R)-4-(h¡drox¡met¡l)-3-az A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón del compuesto C150 (95 añad¡ó ác¡do 4-toluenosulfón¡co (5 mg. 0.03 mmol). durante aprox¡madamente 1 h. La mezcla de reacc res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía para proporc¡o RMN 1H (400 MHz. CD3OD) 84.61 (s a. 1 H). 3.95 (d (m. 1 H). 0.98-1.05 (m. 1 H). 0.78-0.83 (m. 1 H).
Preparac¡ón 67: 6.6-d¡cloro-2-(h¡drox¡met¡l)-4-oxo-3-aza (L114)
H-c¡clopropar3.4lp¡rroloH.2-cloxazol-5(3H)-ona (C150). M (40 ml) se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó una soluc¡ón de surea en 65 ml de éter d¡etíl¡co). Se añad¡ó en porc¡ones e 0 °C. La mezcla se dejó calentar a aprox¡madamente y se añad¡ó una segunda porc¡ón de d¡azometano y ¡ón de d¡azometano y acetato de palad¡o se rep¡t¡ó dos El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC hasta el compuesto del Hz. CD3OD) 8 3.47-3.57 (m. 3 H). 1.90-1.98 (m. 1 H).
clor3.1.0lhexan-2-ona (L113).
0.57 mmol) en 5 ml de aceton¡tr¡lo y 1 ml de agua se le zcla de reacc¡ón se calentó a aprox¡madamente 90 °C e enfr¡ó a aprox¡madamente 25 °C. se concentró y el compuesto del título L113. Rend¡m¡ento: 35 mg (33 %). ). 3.65 (dd. 1 H). 3.51 (dd. 1 H). 3.34 (dt. 1 H). 2.01-2.10
lor3.1.0lhexano-3-carbox¡lato de (1S.2S.5R)-terc-but¡lo
Figure imgf000088_0002
Etapa 1. Síntes¡s de 2-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡) (1S.2S.5R)-ferc-but¡lo (C151). A una soluc¡ón en a p¡rrol-1-carbox¡lato de (S)-ferc-but¡lo (n.° CAS 24 3.2 mmol) en CHCh (100 ml) se le añad¡ó una s aprox¡madamente 25 °C durante aprox¡madamente 1 se extrajo dos veces con DCM ad¡c¡onal. Los extrac secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron. compuesto del título C151. Rend¡m¡ento: 3.6 g (57 % 8 3.90-4.09 (m. 1 H). 3.81-3.89 (m. 1 H). 3.73-3.81 ( 2.22-2.29 (m. 1 H). 1.43 (d. 9 H). 0.90 (d. 9 H). 0.03-Etapa 2. Síntes¡s de 2-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l (1S.2S.5R)-ferc-but¡lo (C152). Se d¡solv¡ó peryodato cant¡dad catalít¡ca de d¡óx¡do de ruten¡o h¡dratado.
compuesto C151 (400 mg. 1.0 mmol) en EtOAc (6.5 noche. Las fases se separaron y la fase de EtOAc secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se concentraron. compuesto del título C152. Rend¡m¡ento: 290 mg (7 3.98 (m. 1 H). 3.85-3.91 (m. 1 H). 2.82 (dd. 1 H). 2.5 H).
Etapa 3. Síntes¡s de 6.6-d¡cloro-2-(h¡drox¡met¡l)-4-oxo but¡lo (L114). Se trató el compuesto C152 (290 mg. 0 1.4 ml) a aprox¡madamente 25 °C. La mezcla se ag después se añad¡ó agua y la mezcla se extrajo dos comb¡nados se lavaron con salmuera. se secaron sob por cromatografía para proporc¡onar el compuesto del CDCla) 85.57 (s a. 1 H). 4.19-4.27 (m. 1 H). 4.08-4.1 H).
Preparac¡ón 68: (S)-5-((S)-1-h¡drox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L )-6.6-d¡cloro-3-azab¡c¡clor3.1.0lhexano-3-carbox¡lato de ón de 2-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)-2.5-d¡h¡dro-1H-49-3. 5.0 g. 16 mmol) y benc¡ltr¡et¡lo NH4Cl (0.73 g. ón al 50% de NaOH (100 ml). La mezcla se ag¡tó a espués se d¡luyó con DCM y se separó. La fase acuosa e DCM comb¡nados se lavaron con agua. salmuera. se s¡duo se pur¡f¡có por cromatografía para proporc¡onar el orma de un líqu¡do ¡ncoloro. RMN 1H (400 MHz. CDCh) ). 3.61-3.73 (m. 1 H). 3.57 (dd. 1 H). 2.28-2.39 (m. 1 H). m. 6 H)
d¡cloro-4-oxo-3-azab¡c¡clor3.1.0lhexano-3-carbox¡lato de o (654 mg. 3.0 mmol) en agua (6.5 ml) y se añad¡ó una és de ag¡tar durante 5 m¡n. se añad¡ó una soluc¡ón del a mezcla resultante se ag¡tó v¡gorosamente durante una vó con una soluc¡ón de b¡sulfato sód¡co. salmuera. se s¡duo se pur¡f¡có por cromatografía para proporc¡onar el RMN 1H (400 MHz. CDCh) 84.16-4.21 (m. 1 H). 3.92­ 1 H). 1.51 (s. 9 H). 0.89 (s. 9 H). 0.08 (s. 3 H). 0.06 (s. 3
ab¡c¡clo-r3.1.0lhexano-3-carbox¡lato de (1S.2S.5R)-fercol) en THF (8 ml) con fluoruro de tetrabut¡lamon¡o (1 M. aprox¡madamente 25 °C durante aprox¡madamente 4 h.
con EtOAc (15 ml cada vez). Los extractos de EtOAc SO4. se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có L114. Rend¡m¡ento: 124 mg (59 %). RMN 1H (400 MHz.
1 H). 3.90 (t. 1 H). 2.81 (d. 1 H). 2.55 (d. 1 H). 1.51 (s. 9
Figure imgf000089_0001
Etapa 1. Síntesis de (S)-5-((S)-1-hidrox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-9H-fluoren-9-il)pirrolidin-2-ona (n.° CAS 191406-21-0, 75 (36 ml) y EtOAc (36 ml) se hidrogenó a aproxi aprox¡madamente 25 °C. La mezcla se filtró y el filtrado proporcionar el compuesto del título L115. Rendimiento: H), 4,66 (d, 1 H), 3,41-3,45 (m, 1 H), 3,31-3,36 (m, 1 H 0,98 (d, 3 H).
Preparación 69: (4S.5S)-4-(2-fluoroet¡l)-5-(h¡droximet¡l)p¡
Etapa 1. Síntesis de (7R,7aS)-7-(2-h¡drox¡et¡l)-3, añadió ciclohexeno (4,3 ml, 42 mmol) a una solución Después de 30 min, la mezcla se calentó a aproxi Después de enfriar a aproximadamente 0 °C, se a 14,1 mmol) en DCM (70 ml) durante aproximadamen se añadió agua (40 ml) y la mezcla se agitó durante se concentró parcialmente para retirar aproximada tetrahidrato de perborato sódico (8,93 g, 56 mmol) y calentar a aproximadamente 20 °C. Las fases se sep con MTBE. Los extractos de DCM y MTBE combina El residuo se purificó por cromatografía para prop (73 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 84,38 (dt, 1 H), 3 1 H), 2,53-2,65 (m, 1 H), 2,34 (dd, 1 H), 1,71-1,82 (m Etapa 2. Síntesis de (7S,7aS)-7-(2-fluoroet¡l)-3,3-d¡ solución del compuesto C153 (1,43 g, 7,2 mmol) en lutidina (2,09 ml, 17,9 mmol), DAST (1,75 ml, 14,4 mezcla se agitó durante una noche mientras se cal gota en NaHCO3 acuoso saturado. La mezcla se extr secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron compuesto del título C154. Rendimiento: 1,06 g (73 4,40 (m, 2 H), 3,92 (dd, 1 H), 3,78-3,73 (m, 1 H), 2,9 H), 1,74-1,61 (m, 1 H), 1,60 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H). R Etapa 3. Síntesis de 4S.5S)-4-í2-fluoroet¡l)-5-íh¡drox¡ compuesto C154 (130 mg, 0,65 mmol) en 6,5 ml de a La mezcla de reacción se calentó a aproximadament se enfrió a aproximadamente 25 °C, se concentró, d se concentró para proporcionar el compuesto del tí CD3OD) 84,63-4,51 (m, 1 H), 4,51-4,37 (m, 1 H), 3, (m, 1 H), 1,95-1,73 (m, 1 H). RMN 19F (376 MHz, CD
Preparación 70: í4R.5S)-4-ífluoromet¡l)-5-íh¡drox¡met¡l)p¡ 115). Una mezcla de (S)-5-((S)-1 -hidroxietil)-1-(9-fenil-2,0 mmol) y paladio sobre carbono (350 mg) en MeOH ente 0,28 MPa durante aproximadamente 30 h a oncentró. El residuo se purificó por cromatografía para mg (84 %). RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 87,51 (s a, 1 -2,13 (m, 2 H), 1,93-2,05 (m, 1 H), 1,62-1,70 (m, 1 H),
n-2-ona (L116)
t¡ltetrah¡drop¡rroloH,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C153). Se orano en THF (1 M, 21,1 ml) a aproximadamente 0 °C.
ente 25 °C y se agitó aproximadamente 30 min más. gota a gota una solución del compuesto C55 (2,55 g, min. Después de aproximadamente 90 minutos a 0 °C, adamente 30 min a aproximadamente 0 °C. La mezcla 50 ml de DCM y se añadió THF (20 ml). Se añadió zcla se agitó durante una noche mientras que se dejó y la fase acuosa se extrajo 5 veces con DCM y 3 veces secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. ar el compuesto del título C153. Rendimiento: 2,04 g d, 1 H), 3,68-3,77 (m, 2 H), 3,60-3,68 (m, 1 H), 2,94 (dd, , 1,65 (s, 3 H), 1,51-1,62 (m, 2 H), 1,48 (s, 3 H).
etrah¡drop¡rroloH,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C154). A una (36 ml) a aproximadamente 0 °C se le añadieron 2,6-) y triflorhidrato de trietilamina (1,16 ml, 7,2 mmol). La a aproximadamente 20 °C, después se añadió gota a veces con DCM. Los extractos de DCM combinados se siduo se purificó por cromatografía para proporcionar el MN 1H (400 MHz, CD3OD) 84,55-4,52 (m, 1 H), 4,47­ 1 H), 2,66-2,58 (m, 1 H), 2,36 (dd, 1 H), 2,01-1,86 (m, 1 F (376 MHz, CD3OD) 8-221,50.
p¡rrol¡d¡n-2-ona (L116). A una solución en agitación del trilo y 1,3 ml de agua se le añadió TFA (5 ul, 0,07 mmol). C durante aproximadamente 1 h. La mezcla de reacción s dos veces se volvió a disolver en acetonitrilo y agua y 116. Rendimiento: 90 mg (86%). RMN 1H (400 MHz, 7 (m, 3 H), 2,72 (m, 1 H), 2,38-2,18 (m, 2 H), 2,14-1,95 8-220,91.
n-2-ona (L117)
Figure imgf000089_0002
Etapa 1. Síntesis de (7R,7aS)-7-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)-3,3 solución del compuesto C55 (1,50 g, 8,3 mmol) en a óxido (1,38 g, 11,8 mmol) seguido de tetraóxido d mezcla se agitó a aproximadamente 25 °C durante purificó por cromatografía para proporcionar el compu Rendimiento: 1,47 g (82 %).
Etapa 2. Síntesis de (7R,7aS)-7-(h¡drox¡met¡l)-3,3-d solución del compuesto C155 (2,00 g, 9,3 mmol) en sódico (2,19 g, 10,2 mmol) a aproximadamente 25 ° t¡ltetrah¡drop¡rroloH,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C155). A una a (30 ml) y H2O (3 ml) se le añadió N-metil-morfolin-N-io (31 mg, 0,12 mmol) a aproximadamente 25 °C. La imadamente 3 h, después se concentró. El residuo se el título C155 como una mezcla de dos diastereómeros.
ltetrah¡drop¡rroloH,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C156). A una (50 ml) se le añadió agua (5 ml) seguido de peryodato mezcla se agitó a aproximadamente 25 °C durante 1 h, después se enfrió a aproximadamente 0 °C y se aproximadamente 1 h. La mezcla se filtró, se conce concentró para proporcionar el compuesto del título C 8 4,43 (td, 1 H), 3,98-3,84 (m, 2 H), 3,63-3,48 (m, 2 3 H), 1,43 (s, 3 H).
Etapa 3. Síntesis de (7R,7aS)-7-(fluorometil)-3,3-di solución del compuesto C156 (1,70 g, 9,3 mmol) en lutidina (2,7 ml, 23 mmol), DAST (2,3 ml, 18,6 mmol) se agitó a aproximadamente 25 °C durante aproxim saturado y se extrajo con DCM. Los extractos de D concentraron. El residuo se purificó por cromato Rendimiento: 800 mg (46 %). RMN 1H (400 MHz, CD 3.03 (ddd, 1 H), 2,72-2,85 (m, 1 H), 2,26 (dd, 1 H), 1,6 Etapa 4. Síntesis de í4R.5S)-4-ífluoromet¡l)-5-íh¡drox¡ compuesto C157 (87 mg, 0,46 mmol) en 4 ml de ace La mezcla de reacción se calentó a aproximadamente se enfrió a aproximadamente 25 °C, se filtró, se conc concentró. El residuo se disolvió en MeOH y tolue compuesto del título L117. Rendimiento: 57 mg (83 3,82 (m, 1 H), 3,58-3,73 (m, 2 H), 2,96 (td, 1 H), 2,31
Preparación 71: í3S.4R.5S)-3-fluoro-4-ífluoromet¡l)-5-íh¡d
Etapa 1. Síntesis de (6S,7R,7aS)-6-fluoro-7-(fl (C158). Una solución del compuesto C157 (730 mg, 2,9 ml) a -78 °C. Después de 30 min a -78 °C, se (1,97 g, 6,2 mmol) en THF (20 ml) mediante una cán de NFSI, la reacción se detuvo con agua a -78 °C y (15 ml) y se extrajo con MTBE (50 ml). La fase acuo MTBE combinados se secaron sobre Na2SO4, s cromatografía para proporcionar el compuesto del tít CDCh) 85,36 (dd, 1 H), 4,78-4,65 (m, 1 H), 4,65-4,5 (m, 1 H), 1,69 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H). RMN 19F (376 MH 6-fluoro-7-(fluorometil)-3,3-d¡met¡ltetrah¡drop¡rrolo-[1, RMN 1H (400 MHz, CDCh) 84,95 (dd, 1 H), 4,65 (d, 1 2,96 (m, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H). RMN 19F (3 Etapa 2. Epimerización de í6R.7R.7aS)-6-fluoro-7-íflu (C159). Se añadió LDA (2 M, 0,89 ml) a una solución -78 °C. La mezcla se agitó durante 30 min, después 2.3 mmol) en tolueno (6 ml). Inmediatamente despué dejó calentar a 20 °C. Se añadió EtOAc y la fase acu combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y s proporcionar el compuesto C158. Rendimiento: 113 Etapa 3. Síntesis de í3S.4R.5S)-3-fluoro-4-ífluoromet agitación del compuesto C158 (370 mg, 1,8 mmol) e toluenosulfónico unido a sílice (132 mg, 0,09 mmol). mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y se concentró 250 mg (84 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 85,03 (d 1 H), 3,69 (dd, 1 H), 3,61 (dd, 1 H), 3,15-2,94 (m, 1 H
Preparación 72: í3S.4S.5S)-3-fluoro-4-í2-fluoroet¡l)-5-íh¡d
Etapa 1. Síntesis de í6S.7S.7aS)-6-fluoro-7-í2-(C160). Una solución del compuesto C154 (1,01 g, 5 3,8 ml) a -78 °C. Después de 30 min a -78 °C, se (2,58 g, 8,0 mmol) en THF (25 ml) mediante una cá ml) a -78 °C y se dejó calentar a 25 °C. La solución s La fase acuosa se extrajo 3 veces con MTBE (20 ml sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El r compuesto del título C160. Rendimiento: 350 mg (3 (m, 1 H), 4,51 (ddd, 1 H), 4,11 (dt, 1 H), 3,99-4,06 (m, H), 1,68 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H). RMN 19F (376 MHz, fluoro-7-(2-fluoroetil)-3,3-dimetiltetrahidropirrolo-[1,2-RMN 1H (400 MHz, CDCh) 84,83 (dd, 1 H), 4,58-4,6 2,64-2,79 (m, 1 H), 1,72-2,01 (m, 2 H), 1,65 (s, 3 H), Etapa 2. Epimerización de (6R,7S,7aS)-6-fluoro-7-(2-f (C161). Se añadió LDA (2 M, 0,34 ml) a una solución con NaBH4 (538 mg, 13,9 mmol) y se agitó durante el residuo se recogió en DCM y se filtró. El filtrado se Rendimiento: 1,69 g (98 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 98 (dd, 1 H), 2,59-2,49 (m, 1 H), 2,27 (dd, 1 H), 1,59 (s,
etrahidropirrolo[1,2-c1oxazol-5(3H)-ona (C157). A una (20 ml) a aproximadamente 0 °C se le añadieron 2,6-florhidrato de trietilamina (1,5 ml, 9,3 mmol). La mezcla ente 18 h. La reacción se detuvo con NaHCO3 acuoso ombinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se a para proporcionar el compuesto del título C157.
8 4,34-4,63 (m, 3 H), 4,01 (dd, 1 H), 3,79-3,87 (m, 1 H), 3 H), 1,51 (s, 3 H). RMN 19F (376 MHz, CDCh) 8-218,27. p¡rrol¡d¡n-2-ona (L117). A una solución en agitación del ilo y 1 ml de agua se le añadió TFA (0,1 ml, 1,4 mmol). C durante aproximadamente 1 h. La mezcla de reacción , después se volvió a disolver en MeOH y tolueno y se se concentró varias veces más para proporcionar el MN 1H (400 MHz, CD3OD) 84,47-4,75 (m, 2 H), 3,73­ 2 H). RMN 19F (376 MHz, CD3OD) 8-222,48.
et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L118)
etil)-3,3-dimetiltetrahidropirrolo[1,2-c1oxazol-5(3H)-ona mol) en THF (20 ml) se trató lentamente con LDA (2 M, ió una solución enfriada previamente (-78 °C) de NFSI nmediatamente después de la finalización de la adición jó calentar a 25 °C. La solución se diluyó con más agua extrajo de nuevo con MTBE (50 ml) y los extractos de aron y se concentraron. El residuo se purificó por 158. Rendimiento: 120 mg (15 %). RMN 1H (400 MHz, 1 H), 4,17-4,04 (m, 2 H), 3,96-3,86 (m, 1 H), 3,28-3,08 Ch) 8-202,40,-228,51. También se obtuvo (6R,7R,7aS)-azol-5(3H)-ona (C159). Rendimiento: 540 mg (68%). ,50-4,58 (m, 2 H), 4,04 (ddd, 1 H), 3,75 (ddd, 1 H), 2,76­ Hz, CDCh) 8-187,58,-223,88.
et¡l)-3.3-d¡met¡ltetrah¡drop¡rrolo-[1.2-c1oxazol-5í3H)-ona ompuesto C159 (240 mg, 1,2 mmol) en tolueno (3 ml) a cual se añadió a -78 °C una solución de BHT (517 mg, la adición de BHT, se añadió agua (2 ml) y la mezcla se e extrajo de nuevo con EtOAc. Los extractos de EtOAc centraron. El residuo se purificó por cromatografía para 7%).
h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L118). A una solución en ml de acetonitrilo y 3 ml de agua se le añadió ácido 4-ezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. La proporcionar el compuesto del título L118. Rendimiento: H), 4,81-4,74 (m, 1 H), 4,74-4,61 (m, 1 H), 3,86-3,77 (m, N 19F (376 MHz, CD3OD) 8-203,74,-227,31.
et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L121)
et¡l)-3.3-d¡met¡ltetrah¡drop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5í3H)-ona ol) en THF (25 ml) se trató lentamente con l Da (2 M, ó una solución enfriada previamente (-78 °C) de NFSI Después de 20 min, la reacción se detuvo con agua (4 ó con más agua (25 ml) y se extrajo con MTBE (25 ml). vez) y los extractos de MTBE combinados se secaron o se purificó por cromatografía para proporcionar el RMN 1H (400 MHz, CDCh) 85,29 (dd, 1 H), 4,48-4,66 , 3,71-3,79 (m, 1 H), 2,98-3,08 (m, 1 H), 1,75-2,07 (m, 2 ) 8-198,87,-219,80. También se obtuvo (6R,7S,7aS)-6-zol-5(3H)-ona (C161). Rendimiento: 516 mg (47%).
1 H), 4,44-4,53 (m, 2 H), 3,99 (dd, 1 H), 3,57 (dd, 1 H), (s, 3 H). RMN 19F (376 MHz, CDCh) 8-185,95,-219,45.
etil)-3,3-dimetiltetrahidropirrolo-[1,2-c1oxazol-5(3H)-ona ompuesto C161 (100 mg, 0,46 mmol) en tolueno (2 ml) a aproximadamente -78 °C. La mezcla se agitó dura -78 °C una solución de BHT (201 mg, 0,91 mmol) en se añadió agua (4 ml) y la mezcla se dejó calentar separaron. El extracto de MTBE se secó sobre cromatografía para proporcionar el compuesto C160 Etapa 3. Síntesis de (3S.4S.5S)-3-fluoro-4-(2-fluoroe agitación del compuesto C160 (460 mg, 0,39 mmol) 0,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 concentró, después se volvió a disolver dos veces e CHCl3 para proporcionar el compuesto del título L12 6 4,86 (dd, 1 H), 4,62-4,70 (m, 1 H), 4,50-4,58 (m, 1 2,10 (m, 2 H). RMN 19F (376 MHz, CD3OD) 6-194,8
Preparación 73: 3-(h¡drox¡met¡l)-4-(tr¡fluorometil)p¡rrol¡d¡ min, después de lo cual se añadió a aproximadamente o (4 ml). Inmediatamente después de la adición de BHT, roximadamente 20 °C. Se añadió MTBE y las fases se 4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por dimiento: 36 mg (36 %).
(hidrox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L121). A una solución en ml de acetonitrilo y 5 ml de agua se le añadió TFA (8 ul, rante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C, se tonitrilo y agua y se concentró. El residuo se trituró con ndimiento: 270 mg (72 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 1-3,82 (m, 2 H), 3,50-3,57 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 1,95­ ,30.
rbox¡lato de (±)-(3R,4R)-terc-butilo (L122)
Figure imgf000091_0001
Etapa 1. Síntesis de 1-benc¡l-4-(tr¡fluorometil)p¡rrol¡d¡ (E)-4,4,4-trifluorocrotonato de etilo (n.° CAS 25597-1 a aproximadamente 0 °C se le añadió N-(metoximet 05-7, 16,85 g, 71 mmol) durante un periodo de apro calentó a reflujo durante 16 h. Se diluyó con DCM (1 (2 x 100 ml), agua (100 ml) y salmuera (50 ml). Los concentraron. El residuo se purificó por cromat Rendimiento: 10,5 g (99 %). RMN 1H (400 MHz, dm 3,54 (d, 1 H), 3,35-3,41 (m, 1 H), 3,12 (c, 1 H), 2,81 Etapa 2. Síntesis de 3-etil 4-(tr¡fluoromet¡l)p¡rroi¡d¡n solución del compuesto C164 (2,0 g, 6,6 mmol) y dic le añadió hidróxido de paladio sobre carbono (600 m durante aproximadamente 16 h. La mezcla se fil cromatografía para proporcionar el compuesto del dmso-d6) 64,13 (c, 2 H), 3,60-3,68 (m, 2 H), 3,43-3, Etapa 3. Síntesis de 3-(h¡drox¡met¡l)-4-(tr¡fluorometil) solución del compuesto C165 (1,8 g, 5,8 mmol) en T porciones borohidruro de litio (630 mg, 29 mmol).
horas. Después se enfrió a aproximadamente 25 °C con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, cromatografía para proporcionar el compuesto del dmso-d6) 64,95 (t, 1 H), 3,55 (s a, 1 H), 3,33-3,46 (m (s, 9 H).
Preparación 74: (3S,4S,5S)-3,4-d2-4-etil-3-fluoro-5-(hidr rbox¡lato de (±)-(3R,4R)-etilo (C164). A una solución de ,0 g, 36 mmol) y TFA (0,55 ml, 7 mmol) en DCM (60 ml) (trimetilsilil)metil]-bencenometanamina (n.° CAS 93102­ amente 20 minutos. Después, la mezcla de reacción se , se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3 tos de DCM se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se a para proporcionar el compuesto del título C164.
67,23-7,34 (m, 5 H), 4,07-4,15 (m, 2 H), 3,64 (d, 1 H), ), 2,69-2,73 (m, 1 H), 2,55-2,59 (m, 1 H), 1,17 (t, 3 H).
¡carbox¡lato de (±)-(3R,4R)-1-terc-butilo (¿165). A una ato de di-t-butilo (2,3 ml, 9,97 mmol) en EtOH (30 ml) se mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (1 atm) el filtrado se concentró. El residuo se purificó por C165. Rendimiento: 1,8 g (87%). RMN 1H (400 MHz, 2 H), 3,25-3,39 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H), 1,19 (t, 1 H).
d¡n-1-carbox¡lato de (±)-(3R,4R)-terc-butilo (L122). Una 0 ml) se enfrió a aproximadamente 0 °C y se añadió en zcla se calentó a reflujo durante aproximadamente 16 diluyó con EtOAc (50 ml). El extracto de EtOAc se lavó traron y se concentraron. El residuo se purificó por L122. Rendimiento: 1,3 g (83%). RMN 1H (400 MHz, , 3,14-3,19 (m, 1 H), 3,02 (s a, 1 H), 2,44 (s a, 1 H), 1,39
til)pirrolidin-2-ona (L123)
Figure imgf000091_0002
Etapa 1. Síntesis de (S)-7-et¡l-6-fluoro-3.3-d¡met¡l-1. del compuesto C62 (2,00 g, 9,9 mmol) y diselenuro hexametildisilazida de litio (1 M, 10,4 ml) a aproxi 0 °C durante aproximadamente 30 min, después se 3 h. Se añadieron agua y EtOAc y las fases se separ EtOAc combinados se secaron sobre Na2SO4, se filt ml) y piridina (5,1 ml, 63 mmol) y se trató con peróxi ¡drop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona (C172). Una solución ifenilo (3,32 g, 10,4 mmol) en THF (40 ml) se trató con ente 0 °C. La mezcla se mantuvo a aproximadamente tó a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente La fase acuosa se extrajo con EtOAc, y los extractos de y se concentraron. El residuo se disolvió en DCM (100 hidrógeno (30 %, 4,8 ml, 47 mmol) a aproximadamente 0 °C. La mezcla se agitó a aproximadamente 0 °C d aproximadamente 25 °C durante aproximadamente 1 M (dos veces), agua y salmuera. El extracto de D se purificó por cromatografía para proporcionar el co (400 MHz, CDCh) 84,36 (dt, 1 H), 4,21 (dd, 1 H), 3, H), 1,16 (t, 3 H).
Etapa 2. Síntesis de (3S.4S.5S)-3.4-d2-4-et¡l-3-fluo compuesto C172 (1,20 g, 6,0 mmol) en etanol-d., (50 y se agitó en una atmósfera de deuterio a una pres 20 °C durante aproximadamente 2 h. La mezcla se f para proporcionar el compuesto del título L123. Rend a, 1 H), 3,72-3,82 (m, 2 H), 3,55-3,66 (m, 1 H), 2,61 (
Preparación 75: (3R.4R.5S)-3-fluoro-4-(fluoromet¡l)-5-(h¡
Etapa 1. Síntesis de (3R.4R.5S)-3-fluoro-4-(fluoromet agitación del compuesto C159 (70 mg, 0,34 mmol) e 0,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 ° concentró para proporcionar el compuesto del títul CD3OD) 85,07 (dd, 1 H) 4,89-4,80 (m, 3 H), 4,79-4,6 H). RMN 19F (400 MHz, CD3OD) 8-193,07,-226,18.
Preparación 76: 4-(hidroximetil)-5-azaespiro[2,41heptane aproximadamente 30 min, después se dejó calentar a a mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, NaOH secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo sto del título C172. Rendimiento: 1,56 g (55 %). RMN 1H 37 (m, 1 H), 2,31-2,50 (m, 2 H), 1,67 (s, 3 H), 1,57 (s, 3
(h¡droximet¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L123). Una solución del e trató con un catalizador de rodio sobre carbono (5 mg) e 1 atmósfera y una temperatura de aproximadamente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía to: 250 mg (25 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 87,02 (s ), 1,59-1,71 (m, 1 H), 1,44-1,57 (m, 1 H), 1,06 (t, 3 H).
et¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L124)
(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona (L124). A una solución en l de acetonitrilo y 1 ml de agua se le añadió TFA (3 ul, rante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C y se 24. Rendimiento: 69 mg (100%). RMN 1H (400 MHz, , 1 H), 3,76 (td, 1 H), 3,67-3,58 (m, 2 H), 3,13-2,92 (m, 1
(L125)
Figure imgf000092_0001
Etapa 1. Síntesis de 2-ciclopropilidenoacetato de [(trimetilsilil}ox¡1-ciclopropano (n.° CAS 27374-25-(carbetoximetileno)trifenilfosforano (n.° CAS 1099-7,5 mmol) a aproximadamente 25 °C. La mezcla se se enfrió y se concentró. El residuo se purificó por cr Rendimiento: 3,2 g (44 %). RMN 1H (400 MHz, CDC H), 1,20-1,24 (m, 2 H).
Etapa 2. Síntesis de 2-(1-(nitromet¡l)c¡cloprop¡l)aceta 18 mmol), nitrometano (4,90 ml, 91 mmol) y DBU ( noche a aproximadamente 60 °C. La mezcla se enfr saturada de NH4Cl. El EtOAc se separó y la fase acuo se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentrar el compuesto del título C181. Rendimiento: 1,7 g (50 2,48 (s, 2 H), 1,26 (t, 3 H), 0,80-0,83 (m, 2 H), 0,70-Etapa 3. Síntesis de 2-(1-(2-h¡drox¡-1-nitroet¡l)c¡clopro (2,5 g, 13 mmol), paraformaldehído (0,802 g, 26 mm ml) se agitó durante aproximadamente 36 h a apro purificó por cromatografía para proporcionar el com (400 MHz, CDCh) 84,14 (c, 2 H), 4,03-4,10 (m, 2 H), 1 H), 1,27 (t, 3 H), 0,90-0,99 (m, 2 H), 0,79-0,83 (m, Etapa 4. Síntesis de 4-(h¡drox¡met¡l)-5-azaesp¡ro[2,4 (600 mg, 2,7 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió dió de hidrógeno (1 atm) durante aproximadamente 20 h calentó a aproximadamente 80 °C durante aproxima por cromatografía para proporcionar el compuesto del dmso-d6) 87,70 (s a, 1 H), 4,66 (t, 1 H), 3,25-3,39 (m 1 H), 0,40-0,61 (m, 3 H).
(C180). A una solución en agitación de 1-etox¡-1-0 g, 57 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadió 26 g, 74 mmol) seguido de ácido benzoico (0,91 g, tó durante una noche a aproximadamente 90 °C, después ografía para proporcionar el compuesto del título C180. ,22 (s, 1 H), 4,14 (c, 2 H), 1,40-1,46 (m, 2 H), 1,27 (t, 3
etilo (C181). Una solución del compuesto C180 (2,3 g, ml, 18 mmol) en MeCN (50 ml) se calentó durante una e diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc combinados l residuo se purificó por cromatografía para proporcionar RMN 1H (400 MHz, CDCh) 84,41 (s, 2 H), 4,15 (c, 2 H), (m, 2 H).
etato de etilo (C182). Una solución del compuesto C181 fluoruro potásico (78 mg, 1,3 mmol) en 2-propanol (30 damente 25 °C y después se concentró. El residuo se to del título C182. Rendimiento 1,1 g (38%). RMN 1H -3,96 (m, 1 H), 3,16-3,20 (m, 1 H), 2,86 (d, 1 H), 2,23 (d, 0,64-0,68 (m, 1 H).
tan-6-ona (L125) A una solución del compuesto C182 de platino (60 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera roximadamente 25 °C. La mezcla se filtró y el filtrado se ente 24 h, después se concentró. El residuo se purificó L125. Rendimiento: 220 mg (56 %). RMN 1H (400 MHz, ), 3,08 (t, 1 H), 2,39 (d, 1 H), 1,89 (d, 1 H), 0,73-0,86 (m, Preparación 76: 1-{[(2R.3R.4S)-3-et¡l-4-fluoro-3-h¡drox¡-5¡rrol¡d¡n-2-¡llmetox¡}-7-metox¡¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
Figure imgf000093_0001
Etapa 1. Se preparó med¡o estér¡l usando agua des¡o de levadura D¡fco (5 g/l). har¡na Nutr¡soy (5 g/l). NaCl de ester¡l¡zar en autoclave.
Etapa 2. Streptomyces spectabilis ATCC 27465 se uno de los tres matraces estér¡les de Nalgene (250 2" a 30 °C. 210 rpm. durante dos días. Los conten¡d de los tres matraces estér¡les de Nalgene de 2 l (defl med¡o estér¡l y después se ¡ncubaron como anter¡o {[(2S.3S.4S)-3-et¡l-4-fluoro-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡llmetox¡} añad¡eron a cada matraz. La ¡ncubac¡ón cont¡nu asépt¡camente cada 24 horas. Después de tres días veces con un volumen ¡gual de acetato de et¡lo. La sod¡o anh¡dro y luego se concentraron a vacío para d Etapa 3. Para a¡slar los compuestos de la preparac¡ alto rend¡m¡ento que usó un ác¡do tr¡fluoroacét¡co al de fen¡l-hex¡lo Phenomenex Luna. La recolecc¡ón de los p¡cos de ¡nterés. Cada muestra se secó y se anal¡ de retenc¡ón y el ¡on pr¡mar¡o de m/z =378 dalt ¡l]metox¡}-7-metox¡¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da (Ejempl 1H). 7.91 (d. 1H). 7.85 (s a. 1H). 7.71 (s. 2H). 7.45 (d 3.87 (dd. 1H). 1.72 (c. 2H). 1.01 (t. 3H).
Tamb¡én se prepararon los s¡gu¡entes dos ejemplos:
1-{[(3S.4S)-3-et¡l-4-fluoro-2-h¡drox¡-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡ como una mezcla de d¡astereómeros: D¡astereómer (s. 1H). 7.92 (d. 1H). 7.6 (s. 1H). 7.72 (s. 1H). 7.6 (s 2.47 (m. 1H). 1.67 (m. 1H). 0.99 (t. 3H). D¡astereóm 1H). 7.91 (d. 1H). 7.83 (s. 1H). 7.71 (s. 1H). 7.69 (s. 1 (m. 1H). 1.58 (m. 1H). 0.99 (t. 3H).
1-{[(2S.3R.4S)-4-fluoro-3-(1-h¡drox¡et¡l)-5-oxop¡rrol¡d¡ 198): RMN 1H (600 MHz. dmso-d6) 89.0 (s. 1H). 8.17 1H). 7.44 (d. 1H). 4.94 (d. 1H). 4.83 (dd. 1H). 4.60 ( 1H). 2.56 (m. 1H). 1.23 (d. 3H).
PROCEDIMIENTOS
Los proced¡m¡entos que se exponen a cont¡nuac¡ón est real¡zac¡ones de la ¡nvenc¡ón. y no pretenden l¡m¡tar el al ev¡dente para un experto en la mater¡a que los Proce d¡versas maneras. por ejemplo. camb¡ando los d¡solvent a los descr¡tos. o sust¡tuyendo catal¡zadores s¡m¡lares a a que contenía dextrosa (10 g/l). gl¡cerol (20 g/l). extracto ). K2HPO4 (5 g/l). P2000 (1 ml/l). pH ajustado a 7.0 antes
en 25 ml de este med¡o que se había añad¡do a cada flectores. c¡erres vent¡lados) en un ag¡tador rotator¡o de cada matraz se transf¡r¡eron asépt¡camente a cada uno es. c¡erres vent¡lados) que contenían 400 ml del mismo te. Después de dos días. 16 ml de una soluc¡ón de 1-tox¡¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da en DM-SO (5 mg/ ml) se mo anter¡ormente; los matraces fueron muestreados onten¡do de los matraces se comb¡nó y se extrajo dos s orgán¡cas se comb¡naron. se secaron con sulfato de 7 g de un ace¡te de color pardo.
nter¡or se usó una cromatografía preparat¡va líqu¡da de en agua con grad¡ente de aceton¡tr¡lo en una columna ¡ones basada en el t¡empo se usó para recop¡lar todos ed¡ante CLEM para conf¡rmar la ¡dent¡f¡cac¡ón del t¡empo 1-{[(2R.3R.4S)-3-et¡l-4-fluoro-3-h¡drox¡-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-6): Rm N 1H (600 MHz. dmso-d6) 88.85 (s. 1H). 8.17 (s. . 4.58 (dd. 1H). 4.48 (d. 1H). 4.30 (dd. 1H). 3.98 (s. 3H).
x¡}-7-metox¡¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da (Ejemplo 197). c¡pal: RMN 1H (600 MHz. dmso-d6) 89.25 (s. 1H). 8.18 . 7.54 (s. 1H). 4.96 (dd. 1H). 4.5 (dd. 2H). 3.98 (s. 3H). enor RMN 1H (600 MHz. dmso-d6) 89.18 (s. 1H). 8.16 (s. .44 (s. 1H). 5.14 (dd. 1H). 4.5 (dd. 2H). 3.92 (s. 3H). 2.39
metox¡}-7-metox¡¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da (Ejemplo H). 7.91 (d. J 1H). 7.86 (s a. 1H). 7.76 (s. 1H). 7.71 (s a. H). 4.26 (dd. 1H). 4.07 (m. 1H). 3.99 (m. 1H). 3.916 (m.
st¡nados ún¡camente a ejempl¡f¡car d¡versos aspectos y e de la ¡nvenc¡ón re¡v¡nd¡cada de n¡nguna manera. Será entos descr¡tos a cont¡nuac¡ón pueden mod¡f¡carse de olúmenes de reacc¡ón. sust¡tuyendo react¡vos s¡m¡lares scr¡tos.
P ro ce d im ie n to 1
Figure imgf000094_0001
Un reactivo B, tal como 4-(hidroximetil)piperidin-1-carb mercado, 28 mg, 0,13 mmol) se disolvió en 0,5 ml de D 6-carbonitrilo (P2) (0,2 M en DMSO, 0,5 ml, 0,10 mmol). en THF, 0,13 ml, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se durante aproximadamente 2 a 16 horas hasta que la rea a aproximadamente 25 °C y se filtró y el filtrado se con posteriores, o se puede purificar por cromatografía o HP
Procedimiento 2
ato de ferc-butilo (n.° CAS 123855-51-6, disponible en el y un reactivo A, tal como 1-cloro-7-isopropoxiisoquinolinespués, la mezcla se trató con terc-butóxido potásico (1 M ntó a aproximadamente 50 °C a aproximadamente 100 °C ón se consideró completada. Después, la mezcla se enfrió ntró. El residuo puede usarse directamente para trabajos .
Figure imgf000094_0002
A una solución de un reactivo B, tal como (3S,5S)-3-flu mmol) en 15 ml de DMF se le añadió hidruro sódico (60 25 °C y la mezcla se agitó durante aproximadament metoxiisoquinolina-6-carbonitrilo (P1) (513 mg, 2,3 mmo La reacción se detuvo con EtOAc y agua a aproximada separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, s para trabajos posteriores, o se puede purificar por crom
Procedimiento 3
-5-(hidroximetil)-3-metil-pirrolidin-2-ona (L10) (314 mg, 2.1 en aceite mineral, 342 mg, 8,6 mmol) a aproximadamente 15 minutos. Se añadió un reactivo A, como 1-cloro-7-se continuó la agitación durante aproximadamente 16 h. nte 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc y el EtOAc se ltró y se concentró. El residuo puede usarse directamente grafía o HPLC.
Figure imgf000094_0003
Un reactivo B tal como (3R,4S,5S)-5-(hidroximetil)-3-m reactivo A, tal como 1-cloro-7-metoxiisoquinolina-6-carb aproximadamente 25 °C. Se añadió gota a gota una sol la mezcla de reacción. Después de que se completara l durante aproximadamente un adicional de 50 minutos. una solución acuosa saturada de NH4Cl y EtOAc con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se conc xi-4-metilpirrolidin-2-ona (L65) (105 mg, 0,66 mmol) y un trilo (P1) (120 mg, 0,55 mmol) se agitó en DMF (15 ml) a n de hexametildisilazida potásica (1 M en THF, 1,37 ml) a dición de hexametildisilazida potásica, la reacción se agitó spués, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de itación vigorosa. El EtOAc se separó, se lavó con agua, ró. El residuo puede usarse directamente para trabajos posteriores, o se puede purificar por cromatografía o HPL Procedimiento 4
Figure imgf000095_0001
Un reactivo B, tal como 4-hidroxipiperidin-1-carboxilato de 50 mg, 0,2 mmol), un reactivo A, tal como 4-cloro-6-iso carbonato de cesio (300 mg, 0,9 mmol) se combinaron e ml de DMSO. El recipiente se tapó y se calentó en un aproximadamente 15 minutos. Después, la mezcla de re La fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc y los ext El residuo puede usarse directamente para trabajos poster usarse carbonato potásico en lugar de carbonato de cesi
Procedimiento 5
rc-butilo (n.° CAS 109384-19-2, disponible en el mercado, poxi-quinolina-7-carboxamida (P4) (30 mg, 0,1 mmol) y n pequeño recipiente de microondas y se diluyeron con 1 ctor de microondas a aproximadamente 150 °C durante ión se diluyó con EtOAc y agua y las fases se separaron. tos de EtOAc combinados se secaron y se concentraron. es, o se puede purificar por cromatografía o HPLC. Puede n algunos casos.
Figure imgf000095_0002
Se añadió trifenilfosfina (1,59 g, 5,9 mmol) a una suspe metilpirrolidin-2-ona (L36) (393 mg, 2 mmol) y un reactiv 2 mmol) en 10 ml de THF. Se añadió gota a gota azodi agitó a aproximadamente 20 °C durante 6 días y despué trabajos posteriores, o se puede purificar por cromatograf
Procedimiento 6
n de un reactivo B, tal como (4R,5S)-5-(hidroximetil)-4-, tal como 5-hidroxi-3-metoxi-2-naftamida (P5) (430 mg, boxilato de diisopropilo (0,84 g, 3,9 mmol). La mezcla se e concentró. El residuo puede usarse directamente para o HPLC.
Figure imgf000095_0003
Una solución de un reactivo B, tal como (5S)-5-(hidroxi ml de DCM se trató con cloruro de p-toluenosulfonilo (7 reacción se agitó durante aproximadamente 12 h a apro DCM se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El r il)-3-metoxipirrolidin-2-ona (L25) (264 mg, 2 mmol) en 15 mg, 4 mmol) y DMAP (512 mg, 4 mmol). La mezcla de adamente 25 °C. La mezcla se lavó con agua (15 ml). El duo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar 312 mg (52 %) del intermedio éster p-toluenosulfonat
A una solución del intermedio éster p-toluenosulfonato d seca (5 ml) se le añadió carbonato de cesio (357 mg, naftamida (P5) (132 mg, 0,6 mmol). La mezcla se agitó DMF se evaporó, y el residuo se agitó con EtOAc y la m torta de filtro se secó al vacío, se trató con EtOAc y s posteriores, o se puede purificar por cromatografía o HP
Procedimiento 7
L25.
preparado anteriormente (166 mg, 0,55 mmol) en DMF mmol) y un reactivo A, tal como 5-hidroxi-3-metoxi-2-te aproximadamente 2 h a aproximadamente 65 °C. El se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (5 ml x 2). La . El residuo puede usarse directamente para trabajos
Figure imgf000096_0001
Una solución de un reactivo, tal como 4-(((6-ciano-7-isopr butilo (42 mg, 0,10 mmol) en DMSO (1 ml) se trató con al 30 % de peróxido de hidrógeno (0,2 ml, 1,8 mmol). La aproximadamente 15 minutos a 16 horas hasta que la rea a aproximadamente 25 °C y se filtró y el filtrado se con posteriores, o se puede purificar por cromatografía o potásico puede sustituirse por K2CO3.
Procedimiento 8
iisoquinolin-1-il)oxi)metil)-piperidin-1-carboxilato de terc-3 en polvo (41 mg, 0,30 mmol) seguido de una solución la se calentó a aproximadamente 40 °C a 60 °C durante se consideró completada. Después, la mezcla se enfrió ó. El residuo puede usarse directamente para trabajos . En algunas ocasiones hidróxido sódico o hidróxido
Figure imgf000096_0002
Una solución de un reactivo, tal como 1-(((2S,3S,4S)-3-e carbonitrilo (200 mg, 0,5 mmol) en H2SO4 concentrad aproximadamente dos horas, después se enfrió a aprox gota con agitación vigorosa hasta 7,3 ml de hidróxido de hielo. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua, directamente para trabajos posteriores, o se puede purifi fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-metoxiiso-quinolin-6-5 ml) se calentó a aproximadamente 55 °C durante amente 20 °C. La mezcla de reacción se añadió gota a nio concentrado enfriado con hielo con refrigeración en tano, éter y se secó al vacío. El residuo puede usarse or cromatografía o HPLC.
P ro ce d im ie n to 9
Figure imgf000097_0001
Una solución de un reactivo, tal como 1-(((2S isopropoxiisoquinolin-6-carboxamida (20 mg, 0,44 mmo sobre carbono (5 mg) y se agitó en una atmósfera de hi y una temperatura de aproximadamente 20 °C a 65 °C. filtró y el filtrado se concentró. El residuo puede usarse por cromatografía o HPLC.
Procedimiento 10
)-4-((benciloxi)metil)-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-n MeOH (0,46 ml) se trató con un catalizador de paladio geno a una presión de aproximadamente 1 a 5 atmósferas spués, la mezcla se enfrió a aproximadamente 20 °C y se rectamente para trabajos posteriores, o se puede purificar
Figure imgf000097_0002
Una solución de un reactivo, tal como 4-(((6-carbamoilferc-butilo (44 mg, 0,1 mmol) en 1,0 a 2,0 ml de un diso cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano, 0,4 ml). La mez durante aproximadamente 1 a 4 horas hasta que la rea a aproximadamente 25 °C y se concentró al vacío y se
Procedimiento 11
opropoxiisoquinolin-1-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de nte adecuado, tal como DCM se trató con TFA (0,10 ml) o de reacción se calentó a aproximadamente 30 °C a 40 °C ón se consideró completada. Después, la mezcla se enfrió ificó usando cromatografía o HPLC.
Figure imgf000097_0003
Una solución de un reactivo, tal como 7-isoprop -1-(piperidin-4-ilmetoxi)isoquinolin-6-carboxamida (41 mg, 0,12 mmol) en DMF (1,0 ml) se trató con ácido cianoacético( y Et3N (35 pl, 0,25 mmol). La mezcla de reacción se aproximadamente 4 a 16 horas hasta que la reacción se aproximadamente 25 °C y se concentró al vacío y se purific
Procedimiento 12
mg, 0,12 mmol), seguido de HATU (47 mg, 0,12 mmol) lentó a aproximadamente 30 °C a 50 °C durante nsideró completada. Después, la mezcla se enfrió a or cromatografía o HPLC.
Figure imgf000098_0001
Una solución de un reactivo, tal como 1-(((2S,3S,4S)-3-etilcarboxamida (500 mg, 1,4 mmol) en DMF (15 ml) se trat aproximadamente 55 °C durante aproximadamente 24 h.
concentró de nuevo. La concentración con xileno se repitió precipitado se filtró y se lavó con EtOAc, y los filtrados de EtOAc y agua. El EtOAc se separó, se concentró al vacío y
Procedimiento 13
uoro-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-metoxiiso-quinolin-6-on SelectFluor® (511 mg, 1,4 mmol) y se calentó a ezcla se concentró, se añadió xileno y la mezcla se veces más y el residuo se agitó con EtOAc. El sólido Ac se combinaron, se concentraron y se trataron con purificó por cromatografía o HPLC.
Figure imgf000098_0002
Una solución de un reactivo, tal como 3-metoxi-5-((5-ox 1,1 mmol) en THF (25 ml) y agua (25 ml) se trató c agitó a aproximadamente 25 °C durante aproximadamente vacío para retirar el THF. La solución restante se acidificó c se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó. El resi o se puede purificar por cromatografía o HPLC.
Procedimiento 14
rrolidin-2-il)metoxi)-2-naftoato de (S)-metilo (366 mg,
idróxido de litio (272 mg, 11,1 mmol). La mezcla resultante se hora, después la mezcla se concentró parcialmente al
ácido cítrico acuoso al 10 %, y el precipitado resultante
puede usarse directamente para trabajos posteriores, Una solución de un reactivo, tal como 3-metoxi-5-(( 1,2mmol) en THF (25 ml) se trató con Et3N (0,26
aproximadamente 25 °C, después se añadió reactivo agitó durante aproximadamente 25 min hasta que casi t de amonio (15 M, 1,5 ml). Después de aproximadamente se trató con agua, y el precipitado resultante se recogi usarse directamente para trabajos posteriores, o se pue
Procedimiento 15
pirrolidin-2-il)metoxi)-2-naftoato de (S)-metilo (385 mg, 8 mmol) y se calentó a reflujo. La mezcla se enfrió a (n.° CAS 56602-33-6, 709 mg, 1,6 mmol). La mezcla se l reactivo BOP se disolvió, después se añadió hidróxido in, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo filtración, se lavó con agua y se secó. El residuo puede urificar por cromatografía o HPLC.
Figure imgf000099_0001
Una solución de un reactivo, tal como (S)-7-isop (100 mg, 0,3 mmol) en acetonitrilo (6,1 ml) fue c aproximadamente 60 °C durante aproximadamente 1,5 (30 mg 0,14 mmol). Después de aproximadamente 30 con 10 ml de EtOAc. El extracto de EtOAc se lavó con t extrajo de nuevo con EtOAc (10 ml), y los extractos de saturado (15 ml) y salmuera (15 ml), se secaron sobre N directamente para trabajos posteriores, o se puede purif
Procedimiento 16
i-1-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-isoquinolin-6-carbonitrilo -bromosuccinimida (55 mg, 0,3 mmol) se calentó a e añadió una porción adicional de N-bromosuccinimida a mezcla se enfrió a aproximadamente 25 °C y se diluyó lfato sódico acuoso saturado (10 ml). La fase acuosa se Ac combinados se lavaron con tiosulfato sódico acuoso 4, se filtraron y se concentraron. El residuo puede usarse por cromatografía o HPLC.
Figure imgf000099_0002
Una solución de un reactivo, tal como (S)-4-bromo-7-iso (54 mg, 0,1 mmol), bis(trifenilfosfina)paladio-dicloruro 0,2 mmol) y K2CO3 (55 mg, 0,4 mmol) en acetonitrilo (0, a aproximadamente 125 °C durante aproximadamente salmuera. La fase acuosa se extrajo de nuevo con EtO sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residu puede purificar por cromatografía o HPLC.
xi-1-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)isoquinolin-6-carbonitrilo mg, 0,03 mmol), metiltrifluoroborato potásico (25 mg, l) y agua (0,5 ml) se calentó en un reactor de microondas in. La mezcla se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con 0 ml) y los extractos de EtOAc combinados se secaron de usarse directamente para trabajos posteriores, o se P ro ce d im ie n to 17
Figure imgf000100_0001
Una solución de un reactivo, tal como 7-isopropoxiil)oxi)isoquinolin-6-carboxamida (42 mg, 0,1 mmol) en 3, hexacarbonilo (34 mg, 0,13 mmol). La reacción se cal enfrió a aproximadamente 25 °C, se diluyó con MeOH, para trabajos posteriores, o se puede purificar por crom
Procedimiento 18
S,6R,6aR)-1-metoxi-2-oxooctahidrociclopenta[b]pirrol6-de acetonitrilo y 0,25 ml de agua se trató con molibdeno reflujo durante aproximadamente 18 h. La mezcla se ó y se concentró. El residuo puede usarse directamente fía o HPLC.
Figure imgf000100_0002
Una solución de un reactivo, tal como (±)-1-((1R,6S)-3 carboxamida (54 mg, 0,15 mmol) y dicarbonato de di-t-b durante aproximadamente 45 min a aproximadamente separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, s para trabajos posteriores, o se puede purificar por crom Procedimiento 19
iciclo[4.1.0]heptan-1-ilmetoxi)-7-isopropoxiisoquinolin-6-37 mg, 0,17 mmol) en THF (2 ml) y agua (2 ml) se agitó , después se diluyó con EtOAc y agua. El EtOAc se y se concentró. El residuo puede usarse directamente fía o HPLC.
Figure imgf000100_0003
Una solución de un reactivo, tal como (S)-7-isopro (272 mg, 0,80 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se trató aproximadamente 55 °C durante aproximadamente 24 reposo durante aproximadamente 18 h. El dioxano se s con K2CO3, después se extrajo repetidamente con EtOA sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residu puede purificar por cromatografía o HPLC.
-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-isoquinolin-6-carboxamida 5 ml de H2SO4 al 50% frío. La mezcla se calentó a pués se enfrió a aproximadamente 25 °C y se dejó en y la fase acuosa se neutralizó a aproximadamente pH 5 s extractos de dioxano y EtOAc combinados se secaron de usarse directamente para trabajos posteriores, o se P ro ce d im ie n to 20
Figure imgf000101_0001
Una solución de un reactivo, tal como (S)-5-(((6-br (78 mg, 0,19 mmol) y cianuro de cinc (46 mg, 0,38 mmo (0) (45 mg, 0,04 mmol). La mezcla se calentó durante a se diluyó con agua enfriada con hielo (35 ml) y se filtró. secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residu puede purificar por cromatografía o HPLC.
Procedimiento 21
-7-(trifluorometoxi)isoquinolin-1-il)oxi)metil)pirrolidin-2-ona DMF (2,5 ml) se trató con tetraquis(trifenilfosfina)paladio imadamente 20 min a aproximadamente 150 °C, después precipitado se disolvió en DCM, se lavó con salmuera, se ede usarse directamente para trabajos posteriores, o se
Figure imgf000101_0002
Una solución de un reactivo, tal como 1-(((1S,3aS, isopropoxiisoquinolin-6-carboxamida (50 mg, 0,10 mmol ml) se trató con un catalizador de paladio sobre carbono de 1 atmósfera y una temperatura de aproximadamente concentró. El residuo puede usarse directamente para t HPLC.
Procedimiento 22
)-5-bencil-3-oxooctahidropirrolo[3,4-c]pirroM-il)metoxi)-7-lución acuosa de formaldehído (37 %, 6 ml) en MeOH (50 g) y se agitó en una atmósfera de hidrógeno a una presión °C durante aproximadamente 2 h. La mezcla se filtró y se jos posteriores, o se puede purificar por cromatografía o
Figure imgf000101_0003
Una solución de un reactivo, tal como (S)-4-bromo-7-iso (1,0 g, 2,4 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se trató con bis(pinacolato de diboro) (880 mg, 3,5 mmol) y tetraquis calentó a aproximadamente 100 °C durante aproximad se filtró y se concentró. El residuo puede usarse dire oxi-1-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)isoquinolin-6-carbonitrilo tato potásico secado recientemente (729 mg, 7,4 mmol), enilfosfina)paladio (0) (143 mg, 0,12 mmol). La mezcla se nte 16 h. La mezcla se enfrió a aproximadamente 25 °C, ente para trabajos posteriores, o se puede purificar por cromatografía o HPLC.
Ejemplos
1-([(2S.3S.4S)-3-et¡l-4-fluoro-5-oxop¡rrol¡d¡n-2-¡l1metox¡}-
Etapa 1. Síntesis de (7R.7aS)-7-et¡l-3.3-d¡met¡ltetrah¡dro
Una suspens¡ón de un complejo de bromuro de cobre enfr¡ó a aprox¡madamente -20 a -30 °C. y se añad¡ó un 8 moles) durante aprox¡madamente 1 hora dejando que de ag¡tar durante aprox¡madamente 10 m¡n. la suspens¡ gota TMSCI (382 ml. 3.04 mol) durante aprox¡madament a gota el compuesto P20 (310 g. 2.02 mol) en 500 ml temperatura se mantuvo a aprox¡madamente -72 a -6 aprox¡madamente -72 °C durante aprox¡madamente 4 h -40 °C durante aprox¡madamente 16 horas. La mezcla d Después de una fase de separac¡ón. la fase de d¡solv concentró. La reacc¡ón se real¡zó se¡s veces en total cromatografía sobre síl¡ce para proporc¡onar el compu 12.1 mol de P20). RMN 1H (400 MHz. CDCh) 84.34 (dt 1 H). 2.25 (m. 1 H). 1.65 (s. 3 H). 1.52 (d. 1 H). 1.48 (s.
Etapa 2. Síntes¡s de (6S.7S.7aS)-7-et¡l-6-fluoro-3.3-d¡me
Una soluc¡ón de d¡¡soprop¡lam¡na (184 ml. 1.31 mol) en trató con una soluc¡ón de n-but¡ll¡t¡o (2.5 M en hexano dejando que la temperatura alcanzara aprox¡madamen m¡nutos. la soluc¡ón se enfr¡ó a aprox¡madamente -70 ° (235 g. 1.17 mol) en THF (588 ml) durante aprox¡ aprox¡madamente -70 a -60 °C durante la ad¡c¡ón. y de temperatura. se añad¡ó una soluc¡ón de NFSI (387 g. 1. aprox¡madamente -70 a -72 °C. Después de ag¡tar duran reacc¡ón se dejó calentar a aprox¡madamente 20 °C d lavaron con THF (1 l). El f¡ltrado se concentró hasta un r escala y una vez usando 500 g del compuesto C61 cromatografía sobre síl¡ce para proporc¡onar el compuest de C54). RMN 1H (400 MHz. CDCla) 85.23 (dd. 1 H). 3.9 1.79 (m. 1 H). 1.68 (s. 3 H). 1.45-1.52 (m. 3 H). 1.28-1.4 Tamb¡én se obtuvo (6R.7S.7aS)-7-et¡l-6-fluoro-3.3-d¡met 700 g (54 % a part¡r de 6.6 mol de C54). RMN 1H (400 3.56 (dd. 1 H). 2.30-2.46 (m. 1 H). 1.56 (s. 3 H). 1.52 (d 19F (376 MHz. CD3CN) 8-185.41.
Etapa 3. Ep¡mer¡zac¡ón de í6R.7S.7aS)-7-et¡l-6-fluoro-3.3 soluc¡ón de d¡¡soprop¡lam¡na (310 g. 3.07 mol) en toluen gota a -30 °C. La mezcla se mantuvo a -30 °C durante soluc¡ón del compuesto C62 (556 g. 2.77 mol) en toluen ad¡c¡ón. la mezcla se mantuvo a -78 °C durante 30 m¡ (1.26 kg. 5.73 mol) en tolueno (5 l) durante 3 h. manten¡e que se completara la ad¡c¡ón. la mezcla se mantuvo a -7 agua y el tolueno se separó. La capa acuosa se extr comb¡nados se secaron sobre Na2SO4. se f¡ltraron y se proporc¡onar el compuesto C61. Rend¡m¡ento: 250 g (4 150 g (27 %).
Etapa 4. Síntes¡s de í3S.4S.5S)-4-et¡l-3-fluoro-5-íh¡drox¡ tox¡¡soqu¡nol¡n-6-carboxam¡da
o[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona (C54).
ro de d¡met¡lo (833 g. 4.05 mol) en éter d¡etíl¡co (6 l) se uc¡ón de bromuro de et¡lmagnes¡o (2 M en THF. 4.05 l. mperatura alcanzara aprox¡madamente -3 °C. Después e enfr¡ó a aprox¡madamente -70 °C. y se añad¡ó gota a . Después de aprox¡madamente 50 m¡n. se añad¡ó gota BE a la mezcla durante aprox¡madamente 2 horas. La durante la ad¡c¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a t¡empo después del cual se calentó a aprox¡madamente cc¡ón se ¡nact¡vó con NH4Cl acuoso sem¡saturado (4 l). se lavó con agua. se secó sobre Na2SO4. se f¡ltró y se os productos en bruto comb¡nados se pur¡f¡caron por del título C54. Rend¡m¡ento 1.4 kg (63%. basado en ). 3.90 (dd. 1 H). 3.72 (dd. 1 H). 2.91 (dd. 1 H). 2.31 (dd.
1.27-1.38 (m. 1 H). 0.92 (t. 3 H).
ah¡drop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona (C61)
(1.65 l) se enfr¡ó a aprox¡madamente -20 a -30 °C y se 1 ml. 1.23 mol) durante aprox¡madamente 10 m¡nutos.
0 °C. Después de ag¡tar durante aprox¡madamente 10 se añad¡ó gota a gota una soluc¡ón del compuesto C54 mente 30 m¡nutos. La temperatura se mantuvo a s se ag¡tó durante aprox¡madamente 30 m¡nutos a esta ol) en 1.2 l THF durante aprox¡madamente 80 m¡nutos a rox¡madamente 1 h a aprox¡madamente -70 a -60 °C. la e una noche. Los sól¡dos prec¡p¡tados se f¡ltraron y se o oleoso. Toda esta reacc¡ón se real¡zó tres veces a esta s productos en bruto comb¡nados se pur¡f¡caron por l título C61. Rend¡m¡ento: 350 g (27 % basado en 6.6 mol 1 (m. 2 H). 3.68-3.77 (m. 1 H). 2.62-2.76 (m. 1 H). 1.69­ . 1 H). 0.97 (t. 3 H). RMN 19F (376 MHz. CDCh) 8-199.61. ah¡drop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5(3H)-ona C62. Rend¡m¡ento: CD3CN) 84.78 (dd. 1 H). 4.40 (dt. 1 H). 3.93 (dd. 1 H).
1 H). 1.42 (s. 3 H). 1.35-1.48 (m. 1 H). 0.97 (t. 3 H). RMN
et¡ltetrah¡drop¡rrolo[1.2-c1oxazol-5í3H)-ona (C62). A una l) se le añad¡ó n-but¡ll¡t¡o (2.5 M. 1.22 l. 3.05 mol) gota a ¡c¡onal de 30 m¡n. después se añad¡ó gota a gota a una ) a -78 °C durante 2 h. Después de que se completara la s. antes de añad¡rse gota a gota una soluc¡ón de BHT la temperatura ¡nterna por debajo de -65 °C. Después de durante 30 m¡n. La mezcla se calentó a 25 °C. se añad¡ó on DCM dos veces. los extractos de tolueno y DCM centraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía para Tamb¡én se recuperó el compuesto C62. Rend¡m¡ento:
p¡rrol¡d¡n-2-ona (L54).
Figure imgf000102_0001
Una soluc¡ón del compuesto C61 (90 g. 0.45 mol) en a 90 mmol). La mezcla se calentó a aprox¡madamente ¡tr¡lo (450 ml) y agua (45 ml) se trató con TFA (6.8 ml. durante aprox¡madamente 1 h. y se mantuvo a esa temperatura durante aproximadamente 3 h. Después, la destilaron por evaporación rotatoria. El residuo se diluyó acetato de isopropilo (250 ml) al residuo y la mezcla se c y la cristalización se indujo mediante siembra. El precipit del título L54. Rendimiento: 46 g (64 %). RMN 1H (400 H), 3,52-3,64 (m, 1 H), 3,48 (s a, 1 H), 2,27-2,52 (m, 1 (376 MHz, CDCla) 8-198,72.
Etapa 5. Síntesis de 1-(((2S.3S.4S)-3-et¡l-4-fluoro-5-oxop¡ la se enfrió y aproximadamente 350 ml de disolvente se cetonitrilo (400 ml) y se evaporó a sequedad. Se añadió tró de nuevo. El residuo se diluyó con heptano (200 ml) se filtró en dos cultivos para proporcionar el compuesto CDCh) 87,59 (s a, 1 H), 4,80 (dd, 1 H), 3,69-3,83 (m, 2 57-1,73 (m, 1 H), 1,49 (dt, 1 H), 1,04 (t, 3 H). RMN 19F
¡n-2-¡l)metox¡)-7 metoxiisoquinolin-6-carbonitrilo (C171).
Figure imgf000103_0001
Una mezcla del compuesto L54 (8,00 g, 49,6 mmol) y el se enfrió a aproximadamente -10 °C. Una solución de h añadió a la mezcla de reacción durante aproximadam reacción a aproximadamente -10 °C. Después de que reacción se agitó a aproximadamente -10 °C durante ap solución de 24,9 g de dihidrogenofosfato sódico en 250 ml de esta solución acuosa de dihidrogenofosfato sódic reacción se aclaró con los 30 ml restantes de la solución a la mezcla de EtOAc. El EtOAc se separó. La mezcla EtOAc combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraro se concentró. La adición de xileno y la posterior evaporaci del título C171. Rendimiento: 15,37 g (90 %). RMN 1H (4 7,80 (s, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 4,90 (dd, 1 H), 4,56 (dd, 1 1,58 (m, 2 H), 1,02 (t, 3 H). RMN 19F (376 MHz, dmso-d6
Etapa 6. Síntesis de 1-(r(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5 (Ejemplo 296).
Una mezcla del compuesto C171 (15,37 g, 44,7 mmol aproximadamente 60 °C con agitación durante aprox aproximadamente 25 °C y se añadió lentamente a 1 kg d 150 g de hielo adicional para asegurar que, a la conclusi acetato de etilo (1 l). Después, se añadió lentamente hid junto con otros 750 g de hielo, hasta que el pH de la m calentó a aproximadamente 30 °C para disolver todos lo extrajo con EtOAc (4 x 100 ml). Los extractos de EtO MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcion recristalización a partir de EtOH proporcionó una muestr d6) 88,86 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,84 (s a, H), 4,54 (dd, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,09 (s a, 1 H), 3,97 (s, desacoplado, 376 MHz, dmso-d6) 8-199,26.
Los siguientes compuestos de la invención se preparar anteriormente. Los reactivos A se prepararon como se compuestos conocidos que estaban disponibles comerci se describe en las referencias citadas, o compuestos pre aquellos ejemplos caracterizados por el tiempo de retenci uesto P1 (9,87 g, 45,1 mmol) se agitó en DMF (83 ml) y etildisilazida potásica (1 M en THF, 99 ml, 99 mmol) se 45 minutos, manteniendo la temperatura interna de la mpletara la adición de hexametildisilazida potásica, la adamente un adicional de 30 minutos. Se preparó una agua. Después, la mezcla de reacción se vertió en 220 50 ml de EtOAc con agitación vigorosa. El matraz de a de dihidrogenofosfato sódico y el enjuagado se añadió sa se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos de concentraron. Se añadió xileno al residuo y la mezcla e realizó dos veces más para proporcionar el compuesto Hz, dmso-d6) 88,89 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 24 (dd, 1 H), 4,09 (dt, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 2,62 (m, 1 H), 9,18.
pirrolidin-2-illmetoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida
cido metanosulfónico (218 ml, 3,36 mol) se calentó a amente 26 horas. Después, la mezcla se enfrió a o picado con agitación. Durante la adición, se añadieron e la adición, aún quedara hielo en la mezcla. Se añadió o de amonio (274 ml) a la mezcla bifásica en agitación, alcanzó a aproximadamente 8. Después, la mezcla se dos presentes. El EtOAc se separó y la fase acuosa se mbinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre compuesto del título. Rendimiento 14,72 g (91 %). La alíticamente pura, pf 286 °C. RMN 1H (400 MHz, dmso-, 7,74 (s, 1 H), 7,69 (s a, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 4,91 (dd, 1 , 2,63 (m, 1 H), 1,60 (m, 2 H), 1,02 (t, 3 H). RMN 19F (H
e manera similar usando los procedimientos descritos ibe en esta memoria descriptiva. Los reactivos B eran nte, o compuestos conocidos que se prepararon como os como se describe en esta memoria descriptiva. Para e HPLC, se usaron las siguientes condiciones de HPLC:
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Tabla 1 Referencias y Notas
1. Organic Process Research and Development, 2. European Journal of Organic Chemistry 2005, 3. Preparada como se describe en la Solicitud de 4. Organic & Biomolecular Chemistry, 2005, 3, 60 5. Preparada como se describe en la Solicitud de 6. Preparada como se describe en la Solicitud de 7. Korean Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 8. Organic Process Research and Development, 9. Journal of Organic Chemistry, 1987, 52, 5247-10. Preparada como se describe en la Solicitud de 11. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1181-1190.
12. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 20 13. Preparada como se describe en la Solicitud de 14. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 20 15. Tetrahedron 2012, 68, 1286-1298.
16. Preparada como se describe en la Solicitud de 17. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1659-1665.
18. Tetrahedron: Asymmetry, 2002, 13, 647-658.
19. Preparada como se describe en la Solicitud de 20. Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 992-9 21. Journal of the Chemical Society, Perkin Transa 22. Preparada como se describe en la Solicitud de 23. Journal of the American Chemical Society 201 24. Prostaglandins 1979, 17, 223-226.
25. Organic Letters, 1999, 1, 2105-2107.
26. Tetrahedron, 2007, 63, 10587-10595.
27. Tetrahedron Letters, 1998, 39, 857-860.
28. Preparada como se describe en la Solicitud de 29. Journal of the American Chemical Society 199 30. Journal of Medicinal Chemistry 1991, 34, 887-9 31. Journal of the Chemical Society, Perkin Transa 32. Tetrahedron Letters 1989, 30, 6637-6640.
33. Archiv der Pharmazie 1964, 297, 632-638.
34. Canadian Journal of Chemistry 1956, 34, 815-8 35. Journal of Organic Chemistry, 1997, 62, 4770-36. RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 88,28 (s, 1 H, d 8,16 (s, 1 H, diastereómero 2), 7,87-7,91 (d, 1 H, a 7,71 (s, 1 H, ambos diastereómeros), 7,62 (s a, 1 H, 4,92-5,01 (m, 1 H, diastereómero 1), 4,86-4,93 (m, 4,51 (m, 1 H, diastereómero 2), 4,31-4,38 (m, 1 H, (m, 1 H, ambos diastereómeros), 3,48-3,54 (m, 2 H, (s, 3 H, diastereómero 2), 2,69-2,80 (m, 1 H, diaster 1 H, diastereómero 1), 2,21 (dt, 1 H, diastereóme diastereómero 2), 1,351,45 (m, 6 H, ambos diastere 37. 4-Bromo-1-metil-1H-imidazol se usó como la p 16.
38. 4-Bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol se usó com Procedimiento 16.
39. 4-Bromo-2-metil-1H-imidazol-1-carboxilato de f en la etapa del Procedimiento 16.
40. 2-Bromo-4-metilpirimidina se usó como la pareja 41. 2-Bromo-5-cloropirimidina se usó como la par 16.
42. 6-Bromopiridin-2(1 H)-ona se usó como la par 16.
43. 4-Bromo-2-metilpirimidina se usó como la pare 16.
La Tabla 2 nombra algunos de los intermedios específic 1, los compuestos, tales como P1, P16 o P3, P5 o P25 C5, C29 y C17, C25 y C179 pueden someterse a reac para proporcionar productos de la estructura general la los compuestos, tales como P5 o P25, los cuales pueden someterse a reacciones como la alquilación o la reacción 15, 1052-1062.
1366.
te de Estados Unidos US 2012/95040 A1.
.
te WPO WO 2007125405 A2
te de Estados Unidos US 2013/79324 A1.
-125.
15, 1052-1062.
te de Estados Unidos US 2007/0265272 A1.
, 4749-4752.
te de Estados Unidos US 2012/95040 A1.
3290-3296.
te Mundial WO 2013/042006 A1.
te Mundial WO 2008/128919 A2.
1,2002, 1076-1082.
te de Estados Unidos US 2010/197654 A1.
, 1188-1189.
te Europea EP 438311 A2.
, 10478-10486.
1: Organic and Bio-Organic Chemistry 1997, 2111-2122.
eómero 1), 8,18-8,22 (m, 1 H, ambos diastereómeros), iastereómeros), 7,74 (s a, 1 H, ambos diastereómeros), s diastereómeros), 7,42 (d, 1 H, ambos diastereómeros), iastereómero 2), 4,56 (dd, 1 H, diastereómero 1), 4,44 reómero 1), 4,22 (dd, 1 H, diastereómero 2), 3,93-4,05 s diastereómeros), 3,27 (s, 3 H, diastereómero 1), 3,26 o 1), 2,61-2,68 (m, 1 H, diastereómero 2), 2,33-2,43 (m, , 2,06-2,15 (m, 1 H, diastereómero 1), 1,76 (dt, 1 H, s)
e acoplamiento de Suzuki en la etapa del Procedimiento pareja de acoplamiento de Suzuki en la etapa del utilo se usó como la pareja de acoplamiento de Suzuki oplamiento de Suzuki en la etapa del Procedimiento 16. acoplamiento de Suzuki en la etapa del Procedimiento acoplamiento de Suzuki en la etapa del Procedimiento acoplamiento de Suzuki en la etapa del Procedimiento
cos para este trabajo. Como se describe en el Esquema cuales pueden prepararse, respectivamente, a partir de s de sustitución aromáticas nucleofílicas con alcoholes se el Esquema 1). Como se describe en el Esquema 2, ararse, respectivamente, a partir de C25 y C179, pueden itsunobu para obtener productos de la estructura general la (Véase Esquema 2). Como se describe en el Esquema 1,7a-dihidropirrolo[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (P20) pueden t de Alignium o alquilo de Grignard en presencia de clorot la literatura incluyen la reacción de lactamas protegidas para proporcionar la adición de un grupo alquilo o vinilo an y col., Tetrahedron A symmetry 2001,12(9), 1353-1358;
y S. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127 (23), 829 utiliza el derivado de acetónido P20, la adición de conjuga para proporcionar un producto con el nuevo sustituyente de adición de conjugados incluyen C53, C54, C55 y adicional, por ejemplo, para proporcionar derivados de flú tales como C54.
T las lactamas a,p-insaturadas, tales como (S)-3,3-dimetilrse con un reactivo organometálico, tal como un reactivo tilsilano y un compuesto de cobre. Algunos ejemplos en bencilideno con reactivos de cuprato de alquilo o vinilo estereocentro existente. Por ejemplo, véase: N. Okamoto ra y col., Tetrahedron 2004, 60(37), 8031-8035; A. Endo 99. En la química descrita en el presente documento que eneralmente se produce de una manera sin precedentes al estereocentro existente. Los productos representativos Tales lactamas pueden someterse a una elaboración ales como C53, C59, C61 y C62 o derivados oxigenados,
2
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(co n ti c ió n )
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(co n tin c ió n )
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(co n ti a c ió n )
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Actividad biológica:
Ensayo enzimático DELFIA de IRAK4, Protocolo A . Este IRAK4 utilizando la plataforma DELFIA (fluoroinmunoanál con la construcción de IRAK4 FL humana (FL, del inglés de IRAK4 y controlar compuestos con ATP 0,6 mM (Km). nM, la concentración final de sustrato es de 50 nM y la c
El compuesto de ensayo se solubilizó en DMSO hasta u a la dosis se prepararon con una concentración de com en una serie de cuatro veces para un total de 11 puntos d 40 veces la concentración final en el ensayo.
Para comenzar el ensayo, se dividieron en alícuotas 1 pH=7,5, MgCl25 mM, Brij-35 al 0,0025 %, ATP 600 pM, I (ID de GenBank AF445802) 0,21 nM en placas de polip Life Sciences). Se añadió 1 pl de compuesto de ensayo se incubó durante 20 minutos a temperatura ambiente. MgCl25 mM, Brij-35 al 0,0025 %, ATP 600 pM, y péptido comenzar la reacción. La reacción se incubó durante 6 adición de 20 pl de EDTA 0,3 M.
un ensayo in vitro para medir la actividad enzimática de de disociación aumentada por lantánidos, Perkin-Elmer), ll length, longitud completa) para caracterizar el inhibidor cantidad final de enzima en el ensayo es IRAK4 FL 0,1 entración final de DMSO es del 2,5 %.
concentración madre de 30 mM. Las placas de respuesta sto primario de 4 mM, y después se diluyeron en DMSO atos. Los compuestos se prepararon como un múltiplo de
l de mezcla de reacción que contiene HEPES 20 mM a k4 humana recombinante fosforilada de longitud completa ileno Ultra-Clear de 384 pocillos de fondo en U (Corning la placa de respuesta a la dosis a la mezcla de reacción y spués se añadieron 20 pl de HEPES 20 mM a pH=7,5, GAGRD-KYKTLRQIR) biotinilado con ERM 100 nM para inutos a temperatura ambiente y se detuvo mediante la Se transfirieron 50 |jl de la mezcla de reacción a una DELFIA recubiertas con estreptavidina, de 384 pocillos, minutos a temperatura ambiente. Las placas se lavaron al 0,05 %. Las placas se incubaron después con 50 j l p a 0,125 jg/m l (Cell Signaling Technology), más anti-IgG una solución de MOPS 10 mM a pH=7,5, NaCl 150 mM al 0,1 % durante 45 minutos. Las placas se lavaron 4 v 0,05 %. Después se añadieron 50 j l por pocillo de solu la placa y después se leyó en un Envision Modelo 2103 longitud de onda de emisión de 665 nm para la detecció
Ensayo enzimático DELFIA de IRAK4, Protocolo B. Est IRAK4 utilizando la plataforma DELFIA (fluoroinmunoan con la construcción del dominio quinasa de IRAK4 hum compuestos de control con ATP 0,6 mM (Km). La canti IRAK4 a 114 pM, la concentración final de sustrato es d
El compuesto de ensayo se solubilizó en DMSO hasta a la dosis se prepararon con una concentración de co en una serie de cuatro veces para un total de 10 puntos 20 veces la concentración final en el ensayo.
Para comenzar el ensayo, se dividieron en alícuotas 4 pH=7,5, MgCl25 mM, Brij-35 al 0,0025 %, ATP 600 jM , (154-460 aa; ID de GenBank AF445802) en placas de p Life Sciences). Se añadieron 5 j l de compuesto de ensa y se incubó durante 15 minutos a temperatura ambient MgCl25 mM, Brij-35 al 0,0025 %, ATP 600 jM , y pépti iniciar la reacción. La reacción se incubó durante 90 min de 25 j l de EDTA 0,5 M.
Se transfirieron 100 j l de la mezcla de reacción a u EvenCoat recubiertas con estreptavidina, de 96 pocillos, ambiente. Las placas se lavaron 4 veces con 100 j l por se incubaron después con 50 j l por pocillo de mezc Technology) diluido a 1:5000, más anti-IgG EuN1 de con de MOPS 10 mM a pH=7,5, NaCl 150 mM, Tween-20 al 45 minutos. Las placas se lavaron 4 veces con 100 j l p se añadieron 100 j l por pocillo de solución potenciad Modelo 2103 usando una longitud de onda de excitació
Ensayo de TNFa inducido por R848 en PBMC de human R848 mediante células mononucleares de sangre perif receptores endosómicos de tipo Toll TLR7 y TLR8, qu interleucina 1 (IRAK4). El ensayo se usa para evaluar molécula pequeña en ausencia de suero.
Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC la separación de un cojín Histopaque-1077 usando el si Brevemente, se añadieron 30 ml de sangre humana a u se centrifugaron durante 20 minutos a 1200 xg a tempera 5804R con freno bajo. Se recolectaron las PBMC en la c múltiples veces hasta que se aclaró el sobrenadante. (Roswell Park Memorial Institute) (Sigma-Aldrich).
Para el ensayo, una placa de dilución de compuesto qu en DMSO se diluyó de manera seriada 4 veces durante del compuesto en una placa de 384 pocillos de fondo pl de poliestireno (Corning Life Science). Se añadieron 10 cada pocillo de la placa de 384 pocillos y se dejó incuba
Las placas se centrifugaron brevemente a 1200xg en u minutos y se transfirieron 15 j l del sobrenadante de ca tisular de 384 pocillos de TNFa de humano (Mesosca marcado con MSD SULFO-TAG a 50 jg/m l a cada pocill se lavaron las placas con PBS a 1x que contiene Tween R de lectura de MSD (Mesoscale Discovery) a cada p de detección recubierta con estreptavidina (placas de as, Perkin-Elmer Life Sciences) y se incubó durante 30 es con 75 j l por pocillo de PBS que contiene Tween-20 cillo de mezcla de anticuerpos de anticuerpo anti-pERM de conejo a 0,25 ug/ml (Perkin-Elmer Life Sciences) en en-20 al 0,05 %, NaN3 al 0,02 %, BSA al 1 %, Gelatina con 50 j l por pocillo de PBS que contiene Tween-20 al potenciadora de DELFIA (Perkin-Elmer Life Sciences) a do una longitud de onda de excitación de 340 nm y una
un ensayo in vitro para medir la actividad enzimática de de disociación aumentada por lantánidos, Perkin-Elmer), 54-460 aa) para caracterizar el inhibidor de IRAK4 y los inal de enzima en el ensayo es de dominio quinasa de nM y la concentración final de DMSO es del 5 %.
ncentración madre de 30 mM. Las placas de respuesta to primario de 2 mM, y después se diluyeron en DMSO tos. Los compuestos se prepararon como un múltiplo de
de mezcla de reacción que contiene HEPES 20 mM a inio quinasa de IRAK4 recombinante fosforilada 228 pM pileno Ultra-Clear de 96 pocillos con fondo en U (Corning la placa de respuesta a la dosis a la mezcla de reacción spués se añadieron 50 j l de HEPES 20 mM a pH=7,5, GAGRDKYKTLRQIR) biotinilado con ERM 400 nM para a temperatura ambiente y se detuvo mediante la adición
ca de detección recubierta con estreptavidina (placas Systems) y se incubó durante 30 minutos a temperatura lo de PBS que contiene Tween-20 al 0,05 %. Las placas anticuerpos de anticuerpo anti-pERM (Cell Signaling 0,242 jg/ml (Perkin-Elmer Life Sciences) en una solución , N aN al 0,02 %, BSA al 1 %, Gelatina al 0,1 % durante illo de PBS que contiene Tween-20 al 0,05 %. Después DELFIA a la placa y después se leyó en un Envision 40 nm y una detección de emisión de 665 nm.
te protocolo es para la producción de TNFa inducida por umana (PBMC). R848 es un agonista sintético para los alizan a través de la quinasa 4 asociada al receptor de otencia basada en células de inhibidores de IRAK4 de
urificaron a partir de sangre humana reciente mediante ACCUSPIN-System-Histopaque-1077 (Sigma Aldrich). o ACCUSPIN que contenía 15 ml de Histopaque-1077 y mbiente en una centrífuga de cubeta giratoria Eppendorf e interfase y se lavaron con PBS mediante centrifugación PBMC purificadas se resuspendieron en medio RPMI
enía una concentración superior de compuesto de 4mM es. Se pusieron en puntos 250 nl de la placa de dilución on tapa, tratada con TC, negra con fondo claro, estéril y Pb Mc en 50 j l de RPMI que contiene R848 5,5 jM a nte 3 horas a 37 ° C.
ntrífuga de cubeta giratoria Eppendorf 5804R durante 5 cillo al correspondiente pocillo de un kit MSD de cultivo scovery). Se añadieron 10 j l de anticuerpo anti-TNFa permitió que se incubase toda la noche a 4 °C. Después 0,05 % después de lo cual se añadieron 35 j l de tampón Después se obtuvieron imágenes de las placas en un MSD Sector Imager 6000.
TABLA 3. Ac idad biológica
Figure imgf000283_0001
conti ación
Figure imgf000284_0001
conti ación
Figure imgf000285_0001
conti ación
Figure imgf000286_0001
conti ación
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conti ación
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conti ción
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conti ción
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conti ción
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conti ación
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conti ación
Figure imgf000293_0001
continua n
Figure imgf000294_0001
lidinida conti ación
Figure imgf000295_0001
continuación
Figure imgf000296_0001
lidinida
lidinida continua n
Figure imgf000297_0001
lidinida continua n
Figure imgf000298_0001
olidinida continuación
Figure imgf000299_0001
]hexida
]hexida conti ación
Figure imgf000300_0001
conti ción
Figure imgf000301_0001
cont ación
Figure imgf000302_0001
conti ación
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conti ción
Figure imgf000304_0001
Modelo in vivo de exposición a LPS/D-gal en ratón.
La eficacia de los compuestos de IRAK4 de la presen inflamación inducida por endotoxina (lipopolisacárido (L Calvano y D. Remick, Clin. Diagn. Lab. Immnol. 2005, 12 invención también se evaluó en un modelo in vivo de )). Véase: S. Copeland, H.W. Warren, S.F. Lowry, S.E. , 60-67. A continuación se muestra un protocolo ejemplar para este modelo in vivo.
A los ratones hembra C57/BL6, de 8 a 10 semanas de vid formulado con IRAK-4 1 hora antes de la exposición. El una sonda gástrica a un volumen de 10 ml/kg. Una compuesto, se expone a los animales a una inyección i LPS y 80 mg/ml de D-gal. A cada ratón se le inyecta con 100 ng de LPS y 8 mg de D-gal. Noventa minutos tras recolecta la sangre. Se deja que la sangre coagule centrifugación y se almacena a -80 °C para el análisis. multiplex de meso escala descubrimiento (MSD).
Cada grupo consistía en N=10 animales/grupo. En c previamente y grupos de control de vehículo. Los dat realizaron test de la t de Student para calcular la significa con IRAK4 frente al grupo tratado con vehículo. Se calcul grupo tratado con IRAK4 frente al grupo tratado con vehí
La Tabla 4 contiene los datos para múltiples estudios c inhibición de TNF sérica. En los casos en los que las d experimentos, se muestra el porcentaje promedio de inhi
Tabla 4 % de inhibición de TNF en modelo de e les administra por vía oral o bien vehículo o compuesto ículo o el compuesto de IRAK4 se administra mediante después de la administración oral del vehículo o del eritoneal (IP) de una solución que contiene 1 pg/ml de pl de la solución, para una dosis de exposición final de xposición de LPS/D-gal, se sacrifican los animales y se mperatura ambiente y el suero se separa mediante NF y la IL-6 del suero se miden mediante la plataforma
estudio se utilizó grupos de animales no expuestos edios de citocina se representaron gráficamente y se (test de la t, p<0,05 frente al vehículo) del grupo tratado porcentaje de inhibición de inducción de citocina para el .
olumnas de Compuesto, Dosis en mg/kg (mpk) y % de de determinados compuestos se repitieron en múltiples n de TNF y la desviación estándar en la tabla.
en ratón con diversos inhibidores de IRAK4
Figure imgf000305_0001
Modelo de inflamación de piel en ratón inducido por imiq
La eficacia de los inhibidores de IRAK4 de la invención ta en ratón inducida por imiquimod (L. van der Fits, S. M Cornelissen, A.-M. Mus, E. Florencia, E.P. Prens y E. Lu muestra un protocolo ejemplar para este modelo in vivo.
Los ratones Balb/C hembra, de 12-14 semanas de vida, %) comercialmente disponible en la espalda afeitada y traduce a una dosis diaria de 1,56 mg de compuesto acti fuerte inflamación de la piel en los ratones tal como se mi o los compuestos de IRAK4 se administran por vía oral por la tarde) durante 5 días consecutivos. El espesor administración oral del compuesto o del vehículo por la m se muestra un protocolo ejemplar para este modelo in viv
• En el día 1, los ratones se pretrataron con vehículo o c de 10 ml/kg. La dosificación oral del compuesto o d consecutivos.
• Una hora después de la administración del compues por triplicado usando un micrómetro (Mitutoyo) antes cada día de este modo y después se aplicó la crema los días 1, 2 y 3.
• En el día 5 del estudio, a los ratones se les dio la do hora después de la administración oral, se midieron orejas izquierdas; se congelaron de manera instantán • Los datos se presentaron como un cambio medio en partida.
• El compuesto de control positivo para el modelo fue d.
én se evaluó en un modelo in vivo de inflamación de piel s, J. S.A. Voerman, M. Kant, L. Boon, J.D. Laman, F. , J. Immunol. 2009, 182, 5836-5845). A continuación se
bieron una dosis tópica diaria de crema de imiquimod (5 la oreja izquierda durante 3 días consecutivos. Esto se ste régimen de dosificación se optimizó para lograr una ediante un aumento en el espesor de oreja. El vehículo iante sonda gástrica, dos veces al día (por la mañana y la oreja se midió diariamente, 1 hora después de la na y antes de la aplicación de imiquimod. A continuación
nhibidor de IRAK4 mediante sonda gástrica a un volumen ehículo continuó dos veces al día (BID) durante 5 días
del vehículo, el espesor de la oreja de partida se midió aplicación de imiquimod. El espesor de la oreja se midió iquimod a la piel de la espalda y a la oreja izquierda en
de vehículo o de inhibidor de IRAK4 de la mañana. Una orejas y se sacrificó a los animales. Se recolectaron las se almacenaron a -80 °C para el análisis.
spesor de la oreja (micrómetros) desde la medición de
os inyecciones IP de anticuerpo anti-P40 a una dosis de 400 pg/ratón dadas en los días 1 y 4.
Modelo in vivo de artritis inducida por colágeno en rat también se evaluó en un modelo in vivo de artritis reu Nickerson-Nutter, Ann. Rheum. Dis. 2008, 67, 1505-1515 modelo in vivo.
Las ratas Lewis hembra, de aproximadamente 7 seman tipo II (CII) y adyuvante incompleto de Freund (IFA) en e 7. El aumento de volumen de la pata trasera se tomó con en grupos de tratamiento basándose en el desarrollo de a las ratas se les incluyó en grupos aleatorios de tratamie trasera en comparación con las mediciones de partida d Los grupos consistieron en: (1) un grupo de control que vehículo, (3) un grupo dosificado por vía oral con un inhi día, (5) un grupo dosificado por vía oral con el Ejemplo vía oral con el Ejemplo 26 a 30 mg/kg dos veces al día, mg/kg dos veces al día.
Se incluyeron diez ratas por grupo de tratamiento, con previamente, que contenía dos ratas. Se designó el día de la pata diariamente mediante pletismógrafo. Las rata Los inhibidores de IRAK4 son eficaces en el modelo de del estudio se presentan en la Figura 2 que demuestra dosificados por vía oral. En particular, el tratamiento ter redujo la hinchazón de la pata trasera en ratas CIA de los siguientes grupos:
Ejemplo 26 100 mg/kg PO, BID Ejemplo 26 30 mg/kg PO, BID ( BIRB796 30 mg/kg PO, QD (c Los animales tratados con el Ejemplo 26 a 10 mg/kg P hinchazón de la pata trasera solo en el día 5 y en el día La eficacia de los compuestos de IRAK4 de la invención toide en rata (M. Hegen, J.C. Keith, Jr, M. Collins, C. L. A continuación se muestra un protocolo ejemplar para este
de vida, se inmunizaron con una emulsión de colágeno de ía 0 y recibieron una dosis de refuerzo de CII/IFA en el día pletismógrafo. A los animales se les incluyó aleatoriamente enfermedad. Al comienzo del día 11 tras la inmunización, basados en un aumento en el volumen de una única pata ía 7 tras la inmunización.
se ha expuesto previamente, (2) un grupo de control de or de p38, (4) un control positivo, con 30 mg/kg una vez al a 100 mg/kg dos veces al día, (6) un grupo dosificado por 7) un grupo dosificado por vía oral con el Ejemplo 26 a 10
xcepción del grupo de control que no se había expuesto mo el primer día de tratamiento, y se tomaron mediciones pesaron diariamente.
as Lewis de artritis inducida por colágeno. Los resultados aumento de volumen promedio en la pata de los grupos éutico BID diariamente con el Ejemplo 26 durante 8 días era significativa (test de la t, p<0,05 frente al vehículo) en
s veces al día) Día 1-Día 8 (final)
veces al día) Día 2-Día 8
a día) Día 1-Día 8
BID mostraron una reducción transitoria significativa de la as el tratamiento.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula III,
Figure imgf000307_0001
en la que
X y X’ son cada uno independientemente CR78 o N; Y es independientemente N o CR8’; siempre que al menos uno de X, X’ o Y no sea N;
R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en el que dicho alquilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, OH, ciano, alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6 o alquiltiolilo C1-C6;
R3a y R3b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 para cada aparición (una, dos, tres, cuatro o cinco) es independiente y opcionalmente halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -OR5, -(CR3aR3b)n-(cicloalquilo de 3 a 6 miembros), -(CR3aR3b)n-(heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros) en el que dicho alquilo, cicloalquilo o heterocicloslquilo está cada uno opcional e independientemente sustituido con uno a cinco deuterio, halógeno, OH, CN, -C(O)(CH2)tCN o -alcoxi C1-C6; -NR11aR11b; dos R4 tomados junto con los respectivos carbonos a los que cada uno está unido forman un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, en el que dicho ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo está opcionalmente sustituido con uno a tres F, Cl, OH, metilo, etilo, propilo, fluoroalquilo C1-C3 , difluoroalquilo C1-C3, trifluoroalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, metoxi o etoxi; R5 es hidrógeno o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con flúor;
R8 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, -NR11aR11b, alquilo C1-C6, heteroarilo o arilo de 5 a 6 miembros, en el que dicho alquilo o heteroarilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres halógeno, -NR11aR11b, alquilo C1-C3 u oxo;
R8’ es hidrógeno, deuterio, halógeno o ciano;
R11a y R11b sin cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con OH;
n es independientemente 0 o 1; y
t es 1,2 o 3;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que Y es N; X y X’ son CR8; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X y X’ son cada uno CR8 e Y es CR8’; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X y Y son N y X ’ es CR8; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en el que X es N, X’ es CR8 e Y es CR8’; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal.
6. El compuesto de las reivindicaciones 1, 2, 3, 4 o 5 en el que R1 es alquilo C1-C3, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno a tres deuterio, F, Cl o alcoxi C1-C3; y R3a y R3b son cada uno independientemente hidrógeno o metilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un tautómero de dicho compuesto o sal.
7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que R4 para cada aparición es independiente y opcionalmente F; Cl; OH; alquilo C1-C3, opcionalmente sustituido con uno a cinco deuterio, Cl, F, OH, alquilo C1-C3 o alcoxi C1-C3; o dos R4 tomados junto con los carbonos a los que están enlazados forman un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, en el que dicho ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo está opcionalmente sustituido con uno a tres Cl, F, OH, metilo, etilo, propilo, fluoroalquilo C1-C3 , difluoroalquilo C1-C3, trifluoroalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, metoxi o etoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un tautómero de dicho compuesto o sal.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R1 es metilo, etilo, propilo o isopropilo, en el que cada uno de dichos restos R1 están opcionalmente sustituidos con deuterio, flúor o metoxi; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal.
9. El compuesto de la reivindicación 8 en el que cada R4 es independientemente y se selecciona opcionalmente entre flúor, OH, metilo, etilo, propilo, en el que dicho metilo, etilo o propilo están opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres flúor, OH o metoxi; o dos R4 tomados junto con los carbonos a los que están enlazados forman un ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, en el que dichos ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo están opcionalmente sustituidos con uno a tres Cl, F, OH, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, etilo , metoximetilo, propilo, fluoroalquilo C1-C3, difluoroalquilo C1-C3, trifluoroalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, metoxi o etoxi; y
R8 es independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6, en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con flúor; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:
5-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-3-(propan-2-iloxi)naftalen-2-carboxamida;
1-{[(2S)-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,4S)-4-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,4S)-4-etil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,4S)-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S)-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,4S)-5-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3S,4R)-4-fluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida;
3-metoxi-5-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}naftalen-2-carboxamida;
1-{[(2S,4S)-4-fluoro-4-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3S)-4,4-difluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3S,4R)-4-fluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
5-{[(2S,4S)-4-fluoro-4-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-3-metoxinaftalen-2-carboxamida;
1-{[(2R,3R,4S)-3-etil-4-fluoro-3-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida;
5-{[(2S,4R)-4-fluoro-4-( hidroximetil)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-3-metoxinaftalen-2-carboxamida;
7- metoxi-1-{[(2S,3R)-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}isoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,4S)-4-fluoro-4-(fluorometil)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
3- metoxi-5-{[(2S,3R)-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}naftalen-2-carboxamida;
5-{[(2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-3-metoxinaftalen-2-carboxamida;
8- fluoro-5-{[(2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-3-metoxinaftalen-2-carboxamida;
5-{[(2S,4R)-4-fluoro-5-oxo-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-2-il]metoxil-3-metoxinaftalen-2-carboxamida;
1-{[(2S,3S)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
4- {[(2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinolin-7-carboxamida;
1-{[(2S,3S)-3-ethenyl-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,4S)-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,4S)-4-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
4-{[(2S,4S)-4-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinolin-7-carboxamida;
4-{[(2S,4S)-4-fluoro-4-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-6-(propan-2-iloxi)quinolin-7-carboxamida;
7-etoxi-1-{[(2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}isoquinolin-6-carboxamida;
7-etoxi-1-{[(2S,4S)-4-fluoro-4-(fluorometil)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}isoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3S)-3-cyclopropyl-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
7-metoxi-1-{[(2S,3R)-5-oxo-3-propylpirrolidin-2-il]metoxi}isoquinolin-6-carboxamida;
4-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinolin-7-carboxamida;
1-{[(2S,3S,4R)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-[(trideuterium)metiloxi]isoquinolin-6-carboxamida; 4-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-7-carboxamida;
1-{[(2S,3S,4R)-3-etil-4-metoxi-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3S,4S)-3-(pentadeuterium)etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida; 1-{[(2S,3S)-3-etil-4,4-difluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3R,4R)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3R)-4,4-difluoro-3-(metoximetil)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3R,4S)-4-fluoro-3-(metoximetil)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
7-metoxi-1-{[(2S,3S,4R)-4-metoxi-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}isoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3R,4R)-4-fluoro-3-(metoximetil)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3S,4R)-3-etil-4-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxNsoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3S)-3-(2-fluoroetil)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida;
7-etoxi-1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}isoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-4-fluoro-7-metoxNsoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-8-fluoro-7-metoxNsoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-4-fluoro-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-8-fluoro-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3R)-3-(fluorometil)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3R,4S)-4-fluoro-3-(fluorometil)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3S,4S)-3-cydopropyl-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3S,4R)-3-cydopropyl-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
1-{[(2S,3S,4S)-4-fluoro-3-(2-fluoroetil)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
4-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida; 4-(1,2-dimetil-1H-imidazol-4-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida; 4-(2-metil-1H-imidazol-4-il)-1-{[(2S)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-(propan-2-iloxi)isoquinolin-6-carboxamida; 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxo(3,4-bisdeuterium)pirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxNsoquinolin-6-carboxamida; 4-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinolin-7-carboxamida; y
1-{[(2S,3R,4R)-4-fluoro-3-(fluorometil)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o un tautómero de dicho compuesto o sal.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso en el tratamiento de un mamífero, incluyendo un ser humano, que tiene una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en enfermedades autoinmunes; enfermedades inflamatorias; afecciones autoinflamatorias; afecciones dolorosas; afecciones respiratorias, de las vías aéreas y pulmonares; trastornos gastrointestinales (GI); enfermedades alérgicas; enfermedades infecciosas; afecciones traumáticas y de lesión tisular; enfermedades fibróticas; enfermedades provocadas por la actividad excesiva de las vías de IL1; oftalmopatías/enfermedades oculares; trastornos articulares, musculares y óseos; enfermedades de la piel/dermatológicas; enfermedades renales; enfermedades genéticas; enfermedades hematopoyéticas; hepatopatías; enfermedades orales; enfermedades metabólicas, incluyendo diabetes (por ejemplo, de tipo II) y complicaciones de la misma; trastornos proliferativos; afecciones cardiovasculares; afecciones vasculares; afecciones neuroinflamatorias; afecciones neurodegenerativas; cáncer; septicemia; inflamación y lesión pulmonar; o hipertensión pulmonar.
12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que la enfermedad o afección es lupus eritematoso sistémico (SLE), nefritis lúpica, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis atópica, gota, síndromes periódicos asociados a criopirina (CAPS), linfoma difuso de linfocitos B grandes (DLBCL), enfermedad renal crónica o enfermedad renal aguda, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma o broncoespasmo.
13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 12 en el que la enfermedad o afección es lupus eritematoso sistémico (SLE) o nefritis lúpica, artritis reumatoide, psoriasis o dermatitis atópica.
14. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que la enfermedad o afección es una hidradenitis supurativa.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
16. Una combinación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición que comprende:
un primer compuesto, siendo el primer compuesto un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un tautómero de dicho compuesto o dicha sal;
un segundo compuesto, estando seleccionado el segundo compuesto del grupo que consiste en un corticosteroide, hidroxicloroquina, ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, inhibidor de janus quinasa, estatina, calcipotrieno, inhibidor de enzima convertidora de angiotensina y bloqueante del receptor de angiotensina; y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable opcional.
17. La combinación farmacéutica de la reivindicación 16 en la que el segundo compuesto es un inhibidor de janus quinasa.
18. La combinación farmacéutica de la reivindicación 17 en la que el inhibidor de la janus quinasa se selecciona de ruxolitinib, baricitinib, tofacitinib, decernotinib, cerdulatinib, JTE-052, peficitinib, g Lp G-0634, INCB-47986, INCB-039110, PF-04965842, XL-019, ABT-494, R-348, GSK-2586184, AC-410, BMS-911543 y PF-06263276.
19. La combinación farmacéutica de la reivindicación 18, en la que el inhibidor de quinasa janus es tofacitinib.
20. El compuesto de la reivindicación 1 que es 1-{[(2S,3S,4S)-4-fluoro-3-(2-fluoroetil)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-meth-oxiisoquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o tautómero de dicho compuesto o sal.
21. El compuesto de la reivindicación 1 que es 1-{[(2S,3R)-3-etil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o tautómero de dicho compuesto o sal.
22. El compuesto de la reivindicación 1 que es 1-{[(2S,3S,4S)-4-fluoro-3-metil-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o tautómero de dicho compuesto o sal.
23. El compuesto de la reivindicación 1 que es 1-{[(2S,3R,4S)-4-fluoro-3-(fluorometil)-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o tautómero de dicho compuesto o sal.
24. El compuesto de la reivindicación 1 que es 4-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-6-metoxiquinazolin-7-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o tautómero de dicho compuesto o sal.
25. El compuesto de la reivindicación 1 que es 1-{[(2S,3S,4R)-3-etil-4-fluoro-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o tautómero de dicho compuesto o sal.
26. El compuesto de la reivindicación 1 que es 1-{[(2R,3R,4S)-3-etil-4-fluoro-3-hidroxi-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolin-6-carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o tautómero de dicho compuesto o sal.
27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o 20 a 26 para su uso como un medicamento.
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