BR112016023117B1 - Compostos de heteroarila ou arila bicíclicos fundidos - Google Patents

Compostos de heteroarila ou arila bicíclicos fundidos Download PDF

Info

Publication number
BR112016023117B1
BR112016023117B1 BR112016023117-1A BR112016023117A BR112016023117B1 BR 112016023117 B1 BR112016023117 B1 BR 112016023117B1 BR 112016023117 A BR112016023117 A BR 112016023117A BR 112016023117 B1 BR112016023117 B1 BR 112016023117B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
compound
mmol
mixture
diseases
compounds
Prior art date
Application number
BR112016023117-1A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112016023117A2 (pt
Inventor
David Randolph Anderson
Mark Edward Bunnage
Kevin Joseph Curran
Christoph Martin Dehnhardt
Lori Krim Gavrin
Joel Adam Goldberg
Seungil Han
David Hepworth
Horng-Chih Huang
Arthur Lee
Katherine Lin Lee
Frank Eldridge Lovering
Michael Dennis Lowe
John Paul Mathias
Nikolaos Papaioannou
Akshay Patny
Betsy Susan Pierce
Eddine Saiah
Joseph Walter Strohbach
John David Trzupek
Richard Vargas
Xiaolun Wang
Stephen Wayne Wright
Christoph Wolfgang Zapf
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of BR112016023117A2 publication Critical patent/BR112016023117A2/pt
Publication of BR112016023117B1 publication Critical patent/BR112016023117B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/66—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of condensed ring systems and singly-bound oxygen atoms, bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/267—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

COMPOSTOS DE HETEROARILA OU ARILA BICÍCLICOS FUNDIDOS. A presente invenção refere-se a compostos, tautômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, onde os compostos têm a estrutura de Fórmula Ia, como definido no relatório descritivo. Composições farmacêuticas correspondentes, métodos de tratamento, métodos de síntese e intermediários são também revelados. (la)

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se a compostos úteis para o tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias associadas com Cinase Associada a Receptor de Interleucina-1 (IRAK) e mais particularmente compostos que modulam a função de IRAK4.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] As proteínas cinases são famílias de enzimas que catalisam a fosforilação de resíduos específicos em proteínas, amplamente classificadas em tirosina e serina/treonina cinases. Atividade inapro- priada que tem origem a partir da desregulagem de certas cinases por uma variedade de mecanismos é acreditada ser a base das causas de muitas doenças, incluindo, mas não limitado a, câncer, doenças cardiovasculares, alergias, asma, doenças respiratórias, doenças autoimu- nes, doenças inflamatórias, doenças ósseas, distúrbios metabólicos e doenças neurológicas e neurodegenerativas. Desta maneira, inibidores potentes e seletivos de cinases são vistos como tratamentos potenciais para uma variedade de doenças humanas.
[003] Há interesse considerável em se direcionar ao sistema imune inato no tratamento de doenças autoimunes e inflamação estéril. Receptores do sistema imune inato proveem a primeira linha de defesa contra insultos bacterianos e virais. Estes receptores reconhecem produtos bacterianos e virais bem como citocinas proinflamatórias e desta maneira iniciam uma cascata de sinalização que por fim resulta na suprarregulagem de citocinas inflamatórias tais como TNFα, IL6 e interferons. Recentemente se tornou aparente que ligantes autogera- dos tais como ácidos nucleicos e produtos de inflamação tal como proteína B1 de grupo de alta mobilidade (HMGB1) e Produtos Finais Gli- cados Avançados (Advanced Glycated End-products (AGE)) são ligan- tes para receptores tipo Toll (TLRs) que são receptores-chave do sistema imune inato (O'Neill 2003, Kanzler e outros, 2007, Wagner, 2006). Isto demonstra o papel de TLRs no início e perpetuação de inflamação devido à autoimunidade.
[004] Cinase associada a receptor de interleucina-1 4 (IRAK4) é uma serina/treonina cinase ubiquamente expressa envolvida na regu- lagem de imunidade inata (Suzuki & Saito, 2006). IRAK4 é responsável pelo início da sinalização de TLRs e membros da família de receptor IL-1/18. Ativações inativas de cinase e deleções direcionadas de IRAK4 em camundongos foram relatadas causar reduções em citoci- nas proinflamatórias induzidas por TLR e IL-1 (Kawagoe e outros, 2007; Fraczek e outros, 2008; Kim e outros, 2007). Camundongos com ativação parada para cinase IRAK4 foram também mostrados ser resistentes à inflamação nas articulações induzida nos modelos de artrite induzida por antígeno (AIA) e induzida por transferência de soro (K/BxN) (Koziczak-Holbro, 2009). Da mesma maneira, humanos deficientes em IRAK4 também parecem exibir a incapacidade de responder à provocação por ligantes Toll e IL-1 (Hernandez & Bastian, 2006). No entanto, o fenótipo imunodeficiente de indivíduos nulos em IRAK4 é estreitamente restrito à provocação por bactérias gram positivas, mas não bactérias gram negativas, vírus ou fungos. Esta sensibilidade gram positiva também diminui com a idade, implicando mecanismos redundantes ou de compensação para imunidade inata na ausência de IRAK4 (Lavine e outros, 2007).
[005] Estes dados indicam que inibidores de atividade de IRAK4 cinase devem ter valor terapêutico em tratamento de doenças autoi- munes direcionadas por citocina enquanto tendo efeitos colaterais imunossupressores mínimos. Estudos recentes adicionais sugerem que direcionamento a IRAK4 pode ser útil em outras patologias infla- matórias tais como aterosclerose e linfoma de célula B grande difusa (Rekhter e outros, 2008; Ngo e outros, 2011). Desta maneira, inibidores de atividade de IRAK4 cinase são agentes terapêuticos potenciais para uma ampla variedade de doenças incluindo, mas não limitado a, autoimunidade, inflamação, doenças cardiovasculares, câncer e doenças metabólicas. Vide as referências que seguem para mais informações: N. Suzuki E T. Saito, Trends in Immunology, 2006, 27, 566. T. Kawagoe, S. Sato, A. Jung, M. Yamamoto, K. Matsui, H. Kato, S. Ue- matsu, O. Takeuchi E S. Akira, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1013. J. Fraczek, T. W. Kim, H. Xiao, J. Yao, Q. Wen, Y. Li, J.-L. Casanova, J. Pryjma E X. Li, Journal of Biological Chemistry, 2008, 283, 31697. T. W. Kim, K. Staschke, K. Bulek, J. Yao, K. Peters, K.-H. Oh, Y. Vandenburg, H. Xiao, W. Qian, T. Hamilton, B. Min, G. Sen, R. Gilmour E X. Li, Journal of Experimental Medicine, 2007, 204, 1025. M. Koziczak-Holbro, A. Littlewood-Evans, B. Pollinger, J. Kova- rik, J. Dawson, G. Zenke, C. Burkhart, M. Muller e H. Gram, Arthritis & Rheumatism, 2009, 60, 1661. M. Hernandez e J. F. Bastian, Current Allergy and Asthma Reports, 2006, 6, 468. E. Lavine, R. Somech, J. Y. Zhang, A. Puel, X. Bossuyt, C. Picard, J. L. Casanova e C. M. Roi- fman, Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2007, 120, 948. M. Rekhter, K. Staschke, T. Estridge, P. Rutherford, N. Jackson, D. Gifford-Moore, P. Foxworthy, C. Reidy, X.-d. Huang, M. Kalbfleisch, K. Hui, M.-S. Kuo, R. Gilmour e C. J. Vlahos, Biochemical and Biophysical Research Communications, 2008, 367, 642. O'Neill, L. A. (2003). "Therapeutic targeting of Toll-like receptors for inflammatory and infectious diseases." Curr Opin Pharmacol 3(4): 396. Kanzler, H. e outros, (2007) "Therapeutic targeting of innate immunity with toll-like receptor agonists and antagonists." Nature Medicine 13:552. Wagner, H. (2006) "Endogenous TLR ligands and autoimmunity" Advances in Immunol 91: 159. Ngo, V. N. e outros (2011) "Oncogenically active MyD88 mutations in human lymphoma", Nature 470: 115.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] A invenção provê compostos de Fórmula Ia,
Figure img0001
[007] onde
[008] X e X' são cada um independentemente CR8, N ou -N+-O-; Y é independentemente N, -N+-O- ou CR8'; contanto que pelo menos um de X, X' ou Y não seja nem N nem -N+-O- e que não mais do que um de X, X' ou Y seja -N+-O-;
[009] R1 é C1-C6alquila; C2-C6alquenila; C2-C6alquinila; - (CR3aR3b)m-(cicloalquila de 3- a 7-membros); -(CR3aR3b)m- (heterocicloalquila de 3 a 7 membros) tendo um a três heteroátomos; - (CR3aR3b)m-(heteroarila de 5 a 10 membros), tendo um a três heteroá- tomos; ou -(CR3aR3b)m-C6-C12arila; onde a dita alquila, alquenila, al- quinila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila ou arila é opcionalmente substituída com um a cinco halogênio, deutério, -OR5, -SR5, - NR11aR11b, ciano, C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila ou -C1-C6alcóxi;
[0010] R2 é -(CR3aR3b)m-(cicloalquila de 3 a 10 membros); - (CR3aR3b)m-(heterocicloalquila de 3 a 10 membros) tendo um a três he- teroátomos; -(CR3aR3b)m-(heteroarila de 5 a 10 membros) tendo um a três heteroátomos; ou -(CR3aR3b)m-C6-C12arila; onde a dita cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila ou arila é opcionalmente substituída com um a cinco R4; e onde, se o heteroátomo na dita heterocicloalquila e heteroarila for N, o dito N é opcionalmente substituído com R4'; ou R2 é C1-C6alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com NH2, OH ou ciano;
[0011] R3a e R3b para cada ocorrência são independentemente hi drogênio ou C1-3alquila;
[0012] R4 para cada ocorrência é independentemente uma ligação, deutério, halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, oxo, -OR5, - 5 9 9 11a 11b 10 3a 3b SR , -S(O)R , -S(O)2R , -NR R , -C(O)R , -(CR R )n-(cicloalquila de 3 a 7 membros), -(CR3aR3b)n-(heterocicloalquila de 4 a 10 membros), tendo um a três heteroátomos, -(CR3aR3b)n-(heteroarila de 5 a 10 membros), tendo um a três heteroátomos, ou -(CR3aR3b)n- C6-C12arila onde a dita alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila ou arila é cada uma opcionalmente e independentemente substituída com um a cinco deutério, halogênio, OR5, -SR5, -NR11aR11b, ciano, C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila ou C1-C6alcóxi; ou dois R4 junto com os respectivos carbonos aos quais eles estão ligados formam uma cicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, onde a dita ciclo- alquila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um a três halogênio, deutério, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, ciano ou C1-C6alquila ou C1-C6alcóxi, onde a alquila ou alcóxi é opcionalmente substituído com halogênio, deutério, -OR5, -SR5, -NR11aR11b ou ciano; e onde se um heteroátomo da dita heterocicloalquila for N, o dito N é opcionalmente substituído com R4';
[0013] R4' é independentemente C1-C6alquila, C2-C6alquenila, - C(O)R10, -S(O)2R9, -(CR3aR3b)n-(cicloalquila de 3 a 7 membros), - (CR3aR3b)n-(heterocicloalquila de 4 a 10 membros) ou C(O)(CH2)tCN; onde a dita alquila, alquenila, cicloalquila ou heterocicloalquila é cada uma opcionalmente e independentemente substituída com um a cinco deutério, halogênio, OH, ciano ou C1-6alcóxi; ou R4 e R4' junto com os respectivos átomos aos quais cada um está ligado formam uma ciclo- alquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, onde a dita cicloalquila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um a três halogênio, deutério, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, ciano, C1- C6alquila ou C1-C6alcóxi, onde a alquila ou alcóxi é opcionalmente substituído com halogênio, deutério, -OR5, -SR5, -NR11aR11b ou ciano;
[0014] R5 é independentemente hidrogênio ou C1-6alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com halogênio, deutério, C1- 6alcóxi, C1-6alquiltiolila, -NR11aR11b, ciano, C1-C6alquila ou C3- C6cicloalquila; ou dois R5 junto com os átomo de oxigênio aos quais eles estão ligados formam uma heterocicloalquila de 5 ou 6 membros;
[0015] R6 é -C(O)NHR7, CO2R7ou ciano;
[0016] R7 é hidrogênio ou C1-6alquila;
[0017] cada R8 é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila, heterocicloal- quila de 3 a 10 membros ou heteroarila ou arila de 5 a 6 membros, on- de a dita alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, heteroarila ou arila é opcionalmente substituída com um a três halogênio, -NR11aR11b, -OR5, -SR5, ciano, C1-C3 alquila, -C(O)R10 ou oxo;
[0018] R8' é hidrogênio, deutério, halogênio, ciano, -OR5, -SR5 ou NR11aNR11b;
[0019] R9 é -(CR3aR3b)p-(C1-C3alquila), -(CR3aR3b)p-(cicloalquila de 4 a 6 membros), -(CR3aR3b)p-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) ou - (CR3aR3b)p-(C5-C9arila), onde a dita alquila, cicloalquila, heterocicloal- quila ou arila é cada uma opcionalmente substituída com flúor ou C1- C3alquila;
[0020] R10 é C1-C6alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com deutério, halogênio, OH, C1-C6alcóxi ou ciano;
[0021] R11a e R11b são cada um independentemente hidrogênio ou C1-C6alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com deu- tério, C1-C6alcóxi ou ciano; e se C2-C6alquila, a dita alquila é opcional-mente substituída com deutério, C1-6alcóxi, ciano, halogênio ou OH;
[0022] m é independentemente 0, 1, 2 ou 3;
[0023] n é independentemente 0, 1, 2 ou 3;
[0024] p é independentemente 0 ou 1; e
[0025] t é 1, 2 ou 3;
[0026] ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou um tautômero do dito composto ou dito sal.
[0027] A invenção também provê composições farmacêuticas compreendendo os compostos, métodos de uso dos compostos, terapias de combinação utilizando os compostos e outros agentes terapêuticos e métodos de preparação dos compostos. A invenção também provê intermediários úteis na preparação dos compostos da invenção.
[0028] Em particular, novos compostos inibidores da enzima ci- nase bicíclica de Fórmula I da presente invenção possuem um papel terapêutico de inibição de IRAK4 útil na área de doenças e/ou distúrbios que incluem, mas não estão limitados a, cânceres, doenças alérgicas, doenças autoimunes, doenças inflamatórias e/ou distúrbios e/ou condições associados com inflamação e dor, doenças proliferativas, distúrbios hematopoiéticos, males hematológicos, distúrbios ósseos, doença renal, doenças e/ou distúrbios de fibrose, distúrbios metabólicos, doenças e/ou distúrbios musculares, doenças respiratórias, distúrbios pulmonares, doenças de desenvolvimento genético, doenças e/ou distúrbios neurológicos e neurodegenerativos, neuropatias des- mielinantes inflamatórias crônicas, doenças cardiovasculares, vascula-res ou cardíacas, doenças oftálmicas/oculares, reparo de ferida, infecção e doenças virais. Desta maneira, inibição de IRAK4 teria o potencial para indicações terapêuticas múltiplas em uma ampla faia de necessidades não satisfeitas.
DESCRIÇÃO DE FIGURAS
[0029] Figura 1: Mudança média em inchaço da orelha (μm) das medições de orelha de linha basal no dia 5. Camundongos tratados com Exemplo 296 (PO BID diariamente x 5 dias) e P40 Ab (IP dia 1, 4) tinham inchaço da orelha significantemente reduzido no dia final com- parado com Veículo (valor p e %).
[0030] Figura 2: Volume de pata delta em modelo de artrite induzida por colágeno em rato usando Exemplo 26.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0031] A presente invenção pode ser compreendida mais prontamente através de referência à descrição detalhada que segue de modalidades exemplares da invenção e os exemplos incluídos na mesma. Deve ser compreendido que a presente invenção não é limitada a métodos de síntese específicos, que podem, por certo, variar. Deve ser também compreendido que a terminologia usada aqui é para o propósito de descrição de modalidades particulares apenas e não pretende ser limitante.
[0032] Todas as patentes, pedidos de patente e referências referidos aqui são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade.
[0033] Outras características e vantagens da presente invenção serão aparentes a partir do relatório descritivo e das reivindicações apensas que descrevem a invenção. Há muitas características da presente invenção que não são necessariamente totalmente capturadas pelas reivindicações. É compreendido, no entanto, que toda tal matéria objeto nova é parte da invenção.
Definições
[0034] A menos que de outro modo aqui definido, termos técnicos e científicos usados em relação à presente invenção têm o significado comumente compreendido por aqueles de habilidade comum na técnica como usado no relatório e nas reivindicações apensas, as formas no singular "um", "uma" e "o", "a" incluem referentes no plural a menos que o contexto dite claramente o contrário.
[0035] O termo "cerca de" se refere a um termo relativo significando uma aproximação de mais ou menos 10% do valor nominal que ele se refere, em uma modalidade, a maios ou menos 5%, em uma outra modalidade, a mais ou menos 2%. Para o campo da presente descrição, este nível de aproximação é apropriado a menos que o valor seja especificamente declarado requerer uma faixa mais estreita.
[0036] O termo "alquila" se refere a uma porção hidrocarboneto saturada linear ou ramificada, consistindo apenas em átomos de carbono e hidrogênio. Em uma modalidade de um a seis átomos de carbono, e em uma outra modalidade de um a quatro átomos de carbono; e em outra modalidade de um a três átomos de carbono. Exemplos não limitantes de tais substituintes incluem metila, etila, propila (incluindo n-propila e isopropila), butila (incluindo n-butila, isobutila, sec- butila e terc-butila), pentila, isoamila, hexila e similar. Conforme apropriado, uma alquila pode ser opcionalmente substituída em cada carbono como definido nas reivindicações. Substituição típica inclui, mas não é limitada a, flúor, cloro, OH, ciano, alquila (opcionalmente substituída), cicloalquila e similar.
[0037] Em alguns casos, o número de átomos de carbono em um substituinte hidrocarboneto (isto é, alquila, cicloalquila, etc) é indicado pelo prefixo "Cx-Cy-" ou "Cx-y", onde x é o número mínimo e y é o máximo de átomos de carbono no substituinte. Desta maneira, por exemplo, C1-C6-alquila" ou "C1-6 alquila" se refere a um substituinte alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ilustrando adicionalmente, C3- C6-cicloalquila ou C3-6-cicloalquila se refere à cicloalquila saturada contendo de 3 a 6 átomo no anel de carbono.
[0038] A menos que de outro modo indicado, "alquileno", sozinho ou como parte de um outro termo, se refere a um dirradical de hidro- carboneto saturado, ramificado ou de cadeia reta ou cíclico do número declarado de átomos de carbono, tipicamente 1-6 átomos de carbono, e tendo dois centros de radical monovalente derivados pela remoção de dois átomos de hidrogênio dos mesmos ou dois átomos de carbono diferentes de um alcano parental. Radicais de alquileno típicos incluem, mas não estão limitados a, metileno (-CH2-), 1,2-etileno (-CH2CH2- ), 2,2-dimetileno, 1,3-propileno (-CH2CH2CH2-), 2-metilpropileno, 1,4- butileno (-CH2CH2CH2CH2-) e similar; opcionalmente substituído, conforme apropriado, por 1 a 5 substituintes adequados como acima definido tal como flúor, cloro, deutério, ciano, trifluormetila, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arilóxi, trifluormetóxi, difluormetóxi ou (C1-6)alquila. Quando os compostos da invenção contêm um grupo C2-6alquenila, o composto pode existir como a forma E pura (entgegen), a forma Z pura (zusam- men) ou uma mistura dos mesmos.
[0039] "Alquilideno" ou "alquenila" se refere a um grupo divalente formado de um alcano pela remoção de dois átomos de hidrogênio do mesmo átomo de carbono, cujas valências livres são parte de uma ligação dupla, opcionalmente substituída como aqui descrito. O termo alquilideno também inclui "alenos" onde um átomo de carbono tem ligações duplas com cada um de seus dois centros de carbono adjacentes, tal como, por exemplo, propadieno. Como apropriado, uma alque- nila pode ser opcionalmente substituída em cada carbono como definido nas reivindicações, opcionalmente substituída, conforme apropriado, por 1 a 5 substituintes adequados como definido acima e aqui tais como flúor, cloro, deutero, ciano, trifluormetila, (C1-C6)alcóxi, (C6- C10)arilóxi, trifluormetóxi, difluormetóxi ou (C1-C6)alquila.
[0040] "Alquinila" se refere a um hidrocarboneto alifático tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, incluindo cadeia reta, cadeia ramificada ou grupos cíclicos tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, opcionalmente substituído como aqui descrito. Preferivelmente, ela é uma alquinila inferior tendo 2 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, como aqui usado, o termo "C2-6alquinila" é usado aqui para significar um radical alquinila de cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada como acima definido tendo 2 a 6 átomos de carbono e uma ligação tripla. Como apropriado, uma alquinila pode ser opcio-nalmente substituída em cada carbono como definido nas reivindicações. Substituição típica inclui, mas não é limitada a, opcionalmente substituída, como apropriado, por 1 a 5 substituintes adequados como acima definido e aqui, tal como flúor, cloro, deutero, ciano, trifluormeti- la, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arilóxi, trifluormetóxi, difluormetóxi ou (C1- C6)alquila.
[0041] O termo "cicloalquila" se refere a um anel não aromático contendo 3 a 10 carbonos que é totalmente hidrogenado consistindo em anéis mono-, bi- ou tricíclicos. Desta maneira, uma cicloalquila pode ser um anel único, que contém tipicamente de 3 a 7 átomos no anel. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclo- butila, ciclopentila e cicloexila. Alternativamente, 2 ou 3 anéis podem ser fundidos juntos, tais como biciclodecanila e decalinila. O termo "ci- cloalquila" também inclui sistemas bicicloalquila em ponte tais como, mas não limitado a, biciclo[2.2.1]heptano e biciclo[1.1.1]pentano. O grupo cicloalquila pode ser opcionalmente substituído como descrito aqui, como apropriado, por 1 a 5 substituintes como acima definido tais como flúor, cloro, deutero, ciano, trifluormetila, (C1-C6)alcóxi, (C6- C10)arilóxi, trifluormetóxi, difluormetóxi ou (C1-C6)alquila.
[0042] O termo "heterocicloalquila" significa uma porção saturada monovalente, consistindo em um a três anéis, incorporando um, dois, três ou quatro heteroátomos (selecionados de N, O ou S) e três a 10 átomos de carbono. A heterocicloalquila pode ser opcionalmente subs-tituída como aqui definido. Exemplos de porções heterocicloalquila in-cluem, mas não estão limitados a, piperidinila, piperazinila, homopipe- razinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidini- la, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolinila, isoxazolidinila, morfo- linila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinuclidinila, quinolinila, isoquinolini- la, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila, benzoazolilidini- la, di-hidrofurila, tetra-hidrofurila, di-hidropiranila, tetra-hidropiranila, tiamorfolinila, tiamorfolinilsulfóxido, tiamorphilinilsulfone, di- hidroquinolinila, tetra-hidroquinolinila, tetraidrisoquinolinila e similar. Heterocicloalquilas podem ser opcionalmente substituídas, conforme apropriado, por 1 a 5 substituintes adequados como aqui definido tal como flúor, cloro, deutero, ciano, trifluormetila, (C1-C6)alcóxi, (C6- C10)arilóxi, trifluormetóxi, difluormetóxi ou (C1-6)alquila.
[0043] A menos que de outro modo indicado, o termo "heteroalqui- la", sozinho ou em combinação com um outro termo, significa, a menos que de outro modo declarado, um radical de hidrocarboneto saturado, de cadeia reta ou ramificada consistindo no número declarado de átomos de carbono e de um a três heteroátomos selecionados do grupo consistindo em O, N e S, e onde os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. O(s) heteroátomo(s) O, N e S po- de(m) ser substituídos em qualquer posição interior do grupo heteroal- quila. O heteroátomo S pode ser substituído em qualquer posição do grupo heteroalquila, incluindo a posição na qual o grupo alquila é ligado ao restante da molécula. Até dois heteroátomos podem ser consecutivos.
[0044] A menos que de outro modo indicado, o termo "heteroalqui- leno" sozinho ou como parte de um outro substituinte significa um grupo divalente derivado de heteroalquila (como acima definido). Para grupos heteroalquileno heteroátomos podem também ocular ou um ou ambos os terminais de cadeia.
[0045] O termo "alcóxi" ou "alquilóxi", que pode ser usado interco- mutavelmente, se refere a uma porção da fórmula -OR, onde R é uma alquila saturada de cadeia reta ou porção alquila saturada de cadeia ramificada, como aqui definido, ligada através de um átomo de oxigênio. O grupo alquila pode ser opcionalmente substituído como aqui de- finido. Exemplos não limitantes de tais grupos alcóxi são metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, butóxi terciário, pentóxi e similar.
[0046] O termo "arila" significa um sistema aromático carbocíclico contendo um ou dois anéis onde tais anéis podem ser fundidos. Se os anéis forem fundidos, um dos anéis deve ser totalmente insaturado e o(s) anel(éis) fundido(s) pode(m) ser totalmente saturados, parcialmente insaturados ou totalmente insaturados. O termo "fundido" significa que um segundo anel está presente (isto é, ligado ou formado) ao ter dois átomos adjacentes em comum (isto é, compartilhados) com o primeiro anel. O termo "fundido" é equivalente ao termo "condensado". O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como aqui definido. O termo "arila" compreende radicais aromáticos tais como fenila, nafti- la, tetra-hidronaftila, indanila, bifenila, benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-onila, 2,3-di-hidro-1H indenila e 1,2,3,4-tetra-hidronaftalenila. Arilas podem ser opcionalmente substituídas, como apropriado, por 1 a 5 substituin- tes adequados como definido acima tal como flúor, cloro, deutero, cia- no, trifluormetila, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arilóxi, trifluormetóxi, difluorme- tóxi ou (C1-C6)alquila.
[0047] O termo "heteroarila" se refere a uma estrutura de anel aromático contendo de 5 a 6 átomos no anel em que pelo menos um dos átomos no anel é um heteroátomo (isto é, oxigênio, nitrogênio ou enxofre), com os átomos no anel restantes sendo independentemente selecionados do grupo consistindo em carbono, oxigênio, nitrogênio e enxofre. Exemplos de substituintes heteroarila incluem substituintes no anel de 6 membros tais como piridila, pirazila, pirimidinila e piridazinila; e substituintes de anel de 5 membros tal como triazolila, imidazolila, furanila, tiofenila, pirazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, 1,2,3-, 1,2,4, 1,2,5- ou 1,3,4-oxadiazolila e isotiazolila. Em um grupo que tem um substituinte heteroarila, o átomo no anel do substituinte heteroarila que é ligado ao grupo pode ser um dos heteroátomos ou ele pode ser um átomo de carbono no anel. Similarmente, se o substituinte heteroarila for por sua vez substituído com um grupo ou substituinte, o grupo ou substituinte pode ser ligado a um dos heteroátomos, ou ele pode ser ligado a um átomo de carbono no anel. O termo "heteroarila" também inclui N-óxidos de piridila e grupos contendo um anel de N-óxido de piridina.
[0048] Exemplos adicionais incluem furila, tienila, oxazolila, tiazoli- la, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, piridin-2(1H)-onila, piridazin-2(1H)-onila, pirimidin-2(1H)-onila, pirazin- 2(1H)-onila, imidazo[1,2-a]piridinila, pirazol[1,5-a]piridinila, 5,6,7,8- tetra-hidroisoquinolinila, 5,6,7,8-tetra-hidroquinolinila, 6,7-di-hidro-5H- ciclopenta[b]piridinila, 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[c]piridinila, 1,4,5,6- tetra-hidrociclopenta[c]pirazolila, 2,4,5,6-tetra- hidrociclopenta[c]pirazolila, 5,6-di-hidro-4H-pirrol[1,2-b]pirazolila, 6,7- di-hidro-5H-pirrol[1,2-b][1,2,4]triazolila, 5,6,7,8-tetra-hidro- [1,2,4]triazol[1,5-a]piridinila, 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridinila, 4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indazolil e 4,5,6,7-tetra-hidro-2H-indazolila. A heteroarila pode ser opcionalmente substituída, conforme apropriado, por 1 a 5 substituintes adequados como aqui definido tais como flúor, cloro, deutero, ciano, trifluormetila, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arilóxi, trifluo- rmetóxi, difluormetóxi ou (C1-C6)alquila.
[0049] Exemplos de heteroarilas e heterocicloalquilas de anel único incluem furanila, di-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, tiofenila, di- hidrotiofenila, tetra-hidrotiodenila, pirrolila, isopirrolila, pirrolinila, pirroli- dinila, imidazolila, isoimidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazoli- la, pirazolinila, pirazolidinila, triazolila, tetrazolila, ditiolila, oxatiolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, tiazolinila, isotiazolinila, ti- azolidinila, isotiazolidinila, tiaoxadiazolila, oxatiazolila, oxadiazolila (in-cluindo oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila ou 1,3,4- oxadiazolil), piranila (incluindo 1,2-piranila our 1,4-piranila), di- hidropiranila, piridinila, piperidinila, diazinila (incluindo piridazinila, piri- midinila, piperazinila, triazinila (incluindo s-triazinila, as-triazinila e v- triazinila), oxazinila (incluindo 2H-1,2-oxazinila, 6H-1,3-oxazinila ou 2H- 1,4-oxazinila), isoxazinila (incluindo o-isoxazinila ou p-isoxazinila), oxazolidinila, isoxazolidinila, oxatiazinila (incluindo 1,2,5-oxatiazinila ou 1,2,6-oxatiazinila), oxadiazinila (incluindo 2H-1,2,4-oxadiazinila ou 2H- 1,2,5-oxadiazinila) e morfolinila.
[0050] O termo "heteroarila" também inclui sistemas de anel fundido tendo um ou dois anéis onde tais anéis podem ser fundidos, onde fundido é conforme acima definido. Deve ser compreendido que se uma porção carbocíclica ou heterociclila puder ser ligada ou de outro modo presa a um substrato designado através de átomos de anel diferentes sem denotar um ponto de ligação específico, então todos os pontos possíveis são pretendidos, seja através de um átomo de carbono ou, por exemplo, um átomo de nitrogênio trivalente. Por exemplo, o termo "piridila" significa 2-, 3- ou 4-piridila, o termo "tienila" significa 2- ou 3-tienila e assim por diante.
[0051] Em alguns casos, o número de átomos em um substituinte cíclico contendo um ou mais heteroátomos (isto é, heteroarila ou hete- rocicloalquila) é indicado pelo prefixo "de membro x a y", onde x é o número mínimo e y é o número máximo de átomos formando a porção cíclica do substituinte. Desta maneira, por exemplo, "heteroarila de 5 a 6 membros" se refere a uma heteroarila contendo de 5 a 6 átomos, incluindo um ou mais heteroátomos, na porção cíclica da heteroarila. Os heteroátomos para a presente invenção são selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre.
[0052] Os compostos da presente invenção podem conter átomos de nitrogênio básicos (por exemplo, alquil aminas e heterociclos tal como piridina, etc) que podem ser convertidos em N-óxidos através de tratamento com agente de oxidação (por exemplo, MCPBA e/ou peró- xidos de hidrogênio) para fornecer outros compostos da invenção. Desta maneira, todos os compostos contendo nitrogênio que podem ser convertidos em derivados de N-óxido (N O ou -N+-O-) são parte da invenção.
[0053] Um versado na técnica compreenderia que metabolitos podem ser formados como parte do processo bioquímico natural de degradação e eliminação dos compostos. Por exemplo, alguns compostos da invenção podem formar naturalmente um N-óxido, como mostrado abaixo no composto de Fórmula If' ou em outras áreas do composto de Fórmula Ia. Metabolitos tais como esses ou outros formados como parte do processo bioquímico natural estão dentro do escopo da invenção.
Figure img0002
[0054] Se os substituintes forem descritos como tendo "indepen-dentemente" mais de uma variável, cada caso de um substituinte é se-lecionado independente do outro da lista de variáveis disponíveis. Cada substituinte pode então ser idêntico a ou diferente do(s) outro(s) substituinte(s).
[0055] "Paciente" ou "indivíduo" se refere a animais de sangue quente tais como, por exemplo, porquinhos-da-índia, camundongos, ratos, furões, gatos, coelhos, cachorros, gado, cabras, ovelha, cavalos, macacos, chimpanzés e humanos.
[0056] O termo "farmaceuticamente aceitável" significa que a substância ou composição deve ser compatível, quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação, e/ou o mamífero sendo tratado com a mesma.
[0057] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) tratada ou previne a doença, condição ou distúrbio particular, (ii) atenua, melhora ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular ou (iii) previne ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular descrito aqui.
[0058] O termo "tratando", como usado aqui, a menos que de outro modo indicado, significa reversão, alívio, inibição da progressão de, retardo da progressão de, retardo do início de ou prevenção do distúrbio ou condição à qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo "tratamento", conforme aqui usado, a menos que de outro modo indicado, se refere ao ato de tratar como "tratando" é imediatamente acima definido. O termo "tratando" também inclui tratamento adjuvante e neo-adjuvante de um indivíduo. Para evitar dúvidas, referência a "tratamento" aqui inclui referência a tratamento curativo, paliativo e profilático e à administração de um medicamento para uso em tal tratamento.
[0059] Conforme aqui usado, os termos "Fórmula I", "Fórmula Ia", "Fórmula IIa-IIg", "Fórmula III" e "Fórmula IIIa" podem ser daqui em diante referidos como um "composto(s) da invenção", "a presente in-venção" e coletivamente o "composto de Fórmula I". Desta maneira, o termo "composto de Fórmula I" inclui os compostos de Fórmula Ia, IIa- IIg, III e IIIa. Tais termos são também definidos para incluir todas as formas do composto de Fórmula I, incluindo hidratos, solvatos, isôme- ros, formas cristalinas e não cristalinas, isomorfos, polimorfos, tautô- meros e metabolitos dos mesmos. Por exemplo, os compostos da in-venção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem existir em formas não solvatadas e solvatadas. Quando o solvente ou água é firmemente ligado, o complexo terá uma estequiometria bem definida independente de umidade. Quando, no entanto, o solvente ou água é fracamente ligado, como em solvatos de canal e compostos higroscópicos, o teor de água/solvente será dependente das condições de umidade e secagem. Em tais casos, não estequiometria será a norma.
[0060] Os compostos da invenção têm átomos de carbono assimétricos. As ligações carbono-carbono dos compostos da invenção podem ser mostradas aqui usando uma linha sólida
Figure img0003
, uma cunha sólida
Figure img0004
ou uma cunha pontilhada
Figure img0005
. O uso de uma linha sólida para mostrar ligações a átomos de carbono assimétricos pretende indicar que todos os estereoisômeros possíveis (por exemplo, enantiômeros específicos, misturas racêmicas, etc) em cada átomo de carbono estão incluídos. O uso de uma cunha sólida ou pontilhada para mostrar ligações a átomos de carbono assimétricos pretende indicar que apenas o estereoisômero mostrado presente ser incluído. É possível que compostos de Fórmula I possam conter mais de um átomo de carbono assimétrico. Nestes compostos, o uso de uma linha sólida para mostrar ligações a átomos de carbono assimétricos pretende indicar que todos os estereoisômeros possíveis pretendem ser incluídos. Por exemplo, a menos que de outro modo declarado, é pretendido que os compostos de Fórmula I possam existir como enantiômeros e dias- tereômeros ou como racematos e misturas dos mesmos. O uso de uma linha sólida para mostrar ligações a um ou mais átomos de carbono assimétricos em um composto de Fórmula I e ao uso de uma cunha sólida ou pontilhada para mostrar ligações a outros átomos de carbono assimétricos no mesmo composto pretende indicar que uma mistura de diastereômeros está presente.
[0061] Estereoisômeros de Fórmula I incluem isômeros cis e trans, isômeros ópticos tais como enantiômeros R e S, diastereômeros, isô- meros geométricos, isômeros rotacionais, isômeros conformacionais e tautômeros dos compostos da invenção, incluindo compostos exibindo mais de um tipo de isomerismo; e misturas dos mesmos (tais como racematos e pares diastereoméricos). Também incluídos estão sais de adição ácidos e de adição de base onde o contraíon é opticamente ativo, por exemplo, D-lactato ou L-lisina, ou racêmico, por exemplo, DL-tartrato ou DL-arginina.
[0062] Os compostos da invenção podem exibir o fenômeno de tautomerismo. Por exemplo, o composto exemplificado por 173 pode existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma pirrolidina-2- ona, Exemplo 173a, e a forma 5-hidróxi-3,4-di-hidro-2H-pirrol, Exemplo 173b. Todas tais formas tautoméricas estão incluídas no escopo dos compostos da Fórmula I e escopo da invenção. Um versado comum na técnica compreenderia e reconheceria que muitos dos Exemplos descritos aqui podem exibir tautomerismo e estão dentro do escopo do composto de Fórmula I, Ia, IIa-IIg, III e IIIa. Tautômeros existem como misturas de um conjunto tautomérico em solução. Em forma sólida, geralmente um tautômero predomina. Embora um tautômero possa ser descrito, a presente invenção inclui todos os tautômeros dos compostos da invenção e sais dos mesmos. Exemplos de tautômeros são descritos pelos Exemplos 173a e 173b.
Figure img0006
[0063] Quando qualquer racemato cristaliza, cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (ra- cemato verdadeiro) referido acima onde uma forma homogênea de cristal é produzida contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é a mistura racêmica ou conglomerado onde duas formas de cristal são produzidas em quantidades equimola- res, cada uma compreendendo um enantiômero único.
[0064] Os compostos da presente invenção podem ser usados na forma de sais derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Dependendo do composto particular, um sal do composto pode ser vantajoso devido a uma ou mais das propriedades físicas do sal, tal como estabilidade farmacêutica aumentada em temperaturas e umidades diferentes, ou uma solubilidade desejada em água ou óleo. Em alguns casos, um sal de um composto também pode ser usado como um auxiliar no isolamento, purificação e/ou separação do composto.
[0065] Onde um sal é pretendido ser administrado a um paciente (oposto a, por exemplo, sendo usado em um contexto in vitro), o sal é preferivelmente farmaceuticamente aceitável. O termo "sal farmaceuti- camente aceitável" se refere a um sal preparado combinando um composto de Fórmula I com um ácido cujo ânion, ou uma base cujo cátion, é geralmente considerado adequado para consumo humano. Sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente úteis como produtos dos métodos da presente invenção devido à sua solubilidade aquosa maior com relação ao composto parental. Para uso em medicina, os sais dos compostos da presente invenção são "sais farmaceu- ticamente aceitáveis" não tóxicos. Sais compreendidos no termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se referem a sais não tóxicos dos com-postos da invenção, que são geralmente preparados reagindo a base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado.
[0066] Sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção quando possível incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácidos clorídrico, bromídrico, fluorídrico, bórico, fluorbórico, fosfórico, metafosfórico, ní-trico, carbônico, sulfônico e sulfúrico, e ácidos orgânicos tais como ácidos acético, benzenossulfônico, benzoico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isotiônico, láctico, lactobiônico, maleico, málico, metanossulfônico, trifluormetanossulfônico, succínico, tolue- nossulfônico, tartárico e trifluoracético. Ácidos orgânicos adequados geralmente incluem, por exemplo, classes alifática, cicloalifática, aro-mática, aralifática, heterocíclica, carboxílica e sulfônica de ácidos or-gânicos.
[0067] Exemplos específicos de ácidos orgânicos adequados incluem acetato, trifluoracetato, formato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, tartrato, citrato, ascorbato, glu- curonato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, antranilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, man- delato, embonato (pamoato), metanossulfonato, etanossulfonato, ben- zenossulfonato, pantotenato, toluenossulfonato, 2- hidroxietanossulfonato, sulfanilato, cicloexilaminossulfonato, alginato, β-hidroxibutirato, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, butirato, canforato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, gli- coeptanoato, glicerolfosfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2- naftalenossulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picratos, pivalato, tiocianato e undecanoato.
[0068] Ainda, onde os compostos da invenção carregam uma porção ácida, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos adequados podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou po-tássio; sais de metal alcalino-terroso, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário. Em uma outra modalidade, sais de base são formados de bases que formam sais não tóxicos, incluindo sais de alumínio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina e zinco.
[0069] Sais orgânicos podem ser feitos de sais de amina secundária, terciária ou quaternária, tais como trometamina, dietilamina, N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodi- amina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína. Grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (C1-C6) (por exemplo, cloretos, brometos e iodoetos de metila, etila, propila e butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila), haletos de ca-deia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, lauri- la, miristila e estearila), haletos de arilalquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila) e outros.
[0070] Em uma modalidade, hemissais de ácidos e bases também podem ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.
[0071] Também dentro do escopo da presente invenção estão os chamados "profármacos" do composto da invenção. Desta maneira, certos derivados do composto da invenção que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica sozinhos podem, quando administrados ao ou sobre o corpo, ser convertidos no composto da invenção tendo a atividade desejada, por exemplo, através de clivagem hidrolíti- ca. Tais derivados são referidos como "profármacos". Informação adicional sobre o uso de profármacos pode ser encontrada em "Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higu- chi e V. Stella) e "Bioreversible Carriers in Drug Design," Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Profármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos substituindo funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de qualquer Fórmula I com certas porções conhecidas daqueles versados na técnica como "proporções" como descrito, por exemplo, em "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0072] A presente invenção também inclui compostos isotopica- mente marcados, que são idênticos àqueles mencionados na Fórmula I, exceto pelo fato que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente daquela massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados a compostos da presente invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C 15N 18O 17O 32P 35S 18F 36Cl r ti m nt C m t d , N, , , P, , F e l, respectivamente. ompostos da presente invenção, profármacos dos mesmos e sais farmaceuticamen- te aceitáveis de ditos compostos ou de ditos profármacos que contêm os isótopos mencionados acima e/ou outros isótopos de outros átomos estado dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos iso- topicamente marcados da presente invenção, por exemplo, aqueles onde isótopos radioativos tais como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição em tecido de fármaco e/ou substrato. Isótopos tritiados, isto é, 3H e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Ainda, substituição com isótopos mais pesados tal como deutério, isto é, 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada, ou necessidades de dosagem reduzidas e, desta maneira, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Os compostos da invenção como reivindicado nas reivindicações podem definir especificamente substituição com deutero ou deutério. A ausência do termo deuteron, deuteron ou deutério, todos são usados intercomutavelmente, em um grupo de substituição não deve ser implicado excluir deutero.
[0073] Compostos isotopicamente marcados de Fórmula I da presente invenção e profármacos dos mesmos podem ser geralmente preparados realizando os procedimentos revelados nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Preparações abaixo, substituindo um reagente não isotopicamente marcado por um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível.
[0074] Todas as patentes e publicações identificadas aqui são in-corporadas aqui a título de referência em sua totalidade e para todos os propósitos.
Compostos da Invenção
[0075] Em uma modalidade, como descrito acima e em mais detalhes aqui, a invenção refere-se a um composto de Fórmula Ia,
Figure img0007
[0076] onde
[0077] X e X' são cada um independentemente CR8, N ou -N+-O-; Y é independentemente N, -N+-O- ou CR8'; contanto que pelo menos um de X, X' ou Y não seja nem N nem -N+-O- e que não mais do que um de X, X' ou Y seja -N+-O-; ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou um tautômero do dito composto ou dito sal.
[0078] Em um aspecto, a invenção provê compostos de Fórmula Ia onde X é N, X' é CR8 e Y é CR8'; X é N, X' é N e Y é CR8'; X é N, X' é CR8 e Y é N; X é CR8, X' e Y são N; X e X' são CR8 e Y é N; X é CR8 e Y é CR8' e X' é N; X e X' são CR8 e Y é CR8'; ou um sal farmaceutica- mente aceitável do dito composto ou um tautômero do dito sal. Em um outro aspecto, R6 é -C(O)NHR7, -CO2R7 ou ciano; e R7 é hidrogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou um tautômero do dito composto ou dito sal.
[0079] A invenção também provê um composto de Fórmula IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf ou IIg,
Figure img0008
[0080] onde R1 é C1-C6alquila; C2-C6alquenila; C2-C6alquinila; - (CR3aR3b)m-(cicloalquila de 3 a 7 membros); ou -(CR3aR3b)m- (heterocicloalquila de 3 a 7 membros) tendo um a três heteroátomos; onde a dita alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila ou heterocicloalqui- la é opcionalmente substituída com um a cinco halogênio, deutério, - OR5, -SR5, -NR11aR11b, ciano, C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila ou -C1- C6alcóxi;
[0081] R2 é -(CR3aR3b)m-(cicloalquila de 3 a 7 membros), onde a dita cicloalquila é opcionalmente substituída com um a quatro R4; - (CR3aR3b)m-(heterocicloalquila de 3 a 7 membros) tendo um a três he- teroátomos, onde a dita heterocicloalquila é opcionalmente substituída em um átomo de carbono com um a cinco R4 e onde, se o heteroáto- mo for N, o dito N é opcionalmente substituído com R4'; ou R2 é C1- C6alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com NH2, ciano ou halogênio
[0082] R3a e R3b são cada um independentemente hidrogênio ou C1-C3alquila;
[0083] R4 para cada ocorrência é independentemente e opcional mente halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, oxo, -OR5, -SR5,- S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)R10, -(CR3aR3b)n-(cicloalquila de 3 a 7 membros) ou -(CR3aR3b)n-(heterocicloalquila de 4 a 7 membros) onde a dita alquila, cicloalquila ou heterocicloalquila é cada uma opcionalmente e independentemente substituída com um a cinco deutério, halogênio, - OR5, -SR5, -NR11aR11b, ciano, C1-C6alquila, C3-C6cicloalquila, C1- C6alcóxi ou NR11aR11b; ou dois R4 junto com os respectivos carbonos aos quais eles estão ligados formam uma cicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, onde a dita cicloalquila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um a três halo- gênio, deutério, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, ciano ou C1-C6alquila ou C1- C6alcóxi, onde a alquila ou alcóxi é opcionalmente substituído com ha- logênio, deutério, -OR5, -NR11aR11b ou ciano; e onde, se um heteroá- tomo na dita heterocicloalquila for N, o dito N é opcionalmente substituído com R4';
[0084] R4' é independentemente C1-C6alquila, C2-C6alquenila, - S(O)R9, -S(O)2R9, -C(O)R10, C(O)(CH2)tCN; onde a dita alquila é opci-onalmente substituída com NH2, ciano ou halogênio -(CR3aR3b)n- (cicloalquila de 3 a 7 membros) ou (CR3aR3b)n-(heterocicloalquila de 4 a 10 membros), onde a dita alquila, alquenila, cicloalquila ou heteroci- cloalquila é cada uma opcionalmente e independentemente substituída com um a cinco deutério, halogênio, OH, ciano ou C1-6alcóxi; ou R4 e R4' junto com os respectivos átomos aos quais cada um é ligado formam uma cicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, onde a dita cicloalquila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um a três halogênio, deutério, -OR5, -SR5, - NR11aR11b, ciano, C1-C6alquila ou C1-C6alcóxi, onde a alquila ou alcóxi é opcionalmente substituído com halogênio, deutério, -OR5, -SR5, - NR11aR11b ou ciano;
[0085] R5 é hidrogênio ou C1-6alquila, onde a dita alquila é opcio- nalmente substituída com halogênio;
[0086] R6 é -C(O)NHR7 ou ciano;
[0087] R7 é hidrogênio ou C1-6alquila;
[0088] R8 é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, - NR11aR11b, C1-C6alquila, heteroarila de 5 a 6 membros ou arila de 5 a 6 membros, onde a dita alquila ou heteroarila ou arila é opcionalmente substituída com um a três halogênio, -NR11aR11b, C1-C3 alquila ou oxo;
[0089] R8' é hidrogênio, deutério, halogênio, ciano, -OR5 ou NR11aNR11b;
[0090] R9 é -(CR3aR3b)p-(C1-C3alquila), -(CR3aR3b)p-(cicloalquila de 4 a 6 membros), -(CR3aR3b)p-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) ou - (CR3aR3b)p-(C5-C9arila), onde a dita alquila, cicloalquila, heterocicloal- quila ou arila é cada uma opcionalmente substituída com flúor ou C1- 3alquila;
[0091] R10 é C1-6alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com flúor ou ciano;
[0092] R11a e R11b são cada um independentemente hidrogênio ou C1-C6alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com OH;
[0093] m é independentemente 0, 1 ou 2;
[0094] n é independentemente 0 ou 1;
[0095] p é independentemente 0 ou 1; e
[0096] t é 0, 1, 2 ou 3;
[0097] ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou um tautômero do dito composto ou dito sal.
[0098] Em um aspecto da invenção, R1 é C1-C4alquila; C2- C4alquenila; C2-C4alquinila; -(CR3aR3b)m-(cicloalquila de 3 a 6 mem bros); ou -(CR3aR3b)m-(heterocicloalquila de 3 a 5 membros) tendo um a três heteroátomos; onde a dita alquila, alquenila, alquinila, cicloalqui- la ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um a três ha- logênio, deutério, -OR5, -SR5, -NR11aR11b, ciano, C1-C6alquila, C3- C6cicloalquila ou C1-C6alcóxi; R3a e R3b são cada um independentemente hidrogênio ou C1-C3alquila; R6 é -C(O)NHR7 ou ciano; R7 é hidrogênio; e m é independentemente 0 ou 1.
[0099] Em um outro aspecto, a invenção provê compostos onde R1 é fluormetila; difluormetila; trifluormetila; metila, etila, propila ou isopro- pila, cada uma opcionalmente substituída com um a três flúor ou deu- tério; aleno, propargila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopropi- lmetila, oxetano ou tetra-hidrofurano, cada um deles é opcionalmente substituído com flúor ou C1-C3 alquila.
[00100] Em um outro aspecto, R2 é selecionado de pirrolidinila, pir- rolidin-2-ila, piperidinila, piperidin-2-onila, octa-hidro-1H-pirrol[3,4- c]piridinila, oxazolidinila, oxazolidin-2-onila, 1,3-oxazinan-2-onila, imi- dazolidinila, imidazolidina-2-onila, morfolinila, morfolin-3-onila, tiazila, isotiazila, isotiazolidinu-1,1-dioxidila, 1,2-taiazinano 1,1-dioxidila, hexa- hidrociclopenta[b]pirrol-2(1H)-onila, octa-hidrociclopenta[c]pirrolila, azetidinila, hexa-hidro-1H-indol-2(3H)-onila, octa-hidro-1H-isoindolila, azepanila, tetra-hidrofuranila, 1,3-dioxolanila, oxetanila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, 4-azepanila, 1,4-oxazepanila, tetra- hidro-2H-piranila, 6,7-di-hidro-5H-pirrol[1,2-a]imidazolila, cicloex-2- enila ou 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolinila; onde a dita alquila, cicloalquila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um a quatro R4.
[00101] Em um outro aspecto, a cicloalquila e a heterocicloalquila de R2 são opcionalmente substituídas com um a quatro R4; ou dois R4 junto com os respectivos carbonos aos quais cada um está ligado formam uma cicloalquila de 3 a 6 membros ou heterocicloalquila de 4 a 6 membros, onde a dita cicloalquila ou heterocicloalquila é opcionalmen- te substituída com um a três F, Cl, OH, ciano, C1-C3alquila (opcional-mente substituída com OH, F ou Cl), C1-C3fluoralquila ou C1-C6alcóxi; Rq é independentemente hidrogênio, deutério ou C1-C3alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com halogênio; R3a e R3b para cada ocorrência são independentemente hidrogênio ou C1-C3alquila; R4 para cada ocorrência é independentemente e opcionalmente halo- gênio; C1-C3alquila; C2-C4alquenila; oxo; -OR5; -C(O)R10; -(CR3aR3b)n- (cicloalquila de 3 a 5 membros); ou -(CR3aR3b)n-(heterocicloalquila de 4 a 7 membros) onde a dita alquila, cicloalquila ou heterocicloalquila é cada uma opcionalmente e independentemente substituída com um a cinco deutério, halogênio, OH, ciano, C1-C6alcóxi ou -NR11aR11b; ou dois R4 junto com os respectivos carbonos aos quais eles estão ligados formam uma ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila, onde a dita ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila é opcionalmente substituída com um a três halogênio, OH, metila, etila, propila, C1-C3fluoralquila, C1-C3 hidroxialquila, metóxi ou etóxi; ou dois R4 junto com os respectivos carbonos aos quais eles estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros, onde a dita heterocicloalquila é opcionalmente substituída com um a três flúor, C1-C3alquila ou C1-C3fluoralquila; R5 é hidrogênio, metila ou etila; R9 é fenila; R10 é C1-C6alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com flúor ou ciano; e R11a e R11b são cada um independentemente H ou C1-C6alquila; ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo ou um tautômero do dito composto ou dito sal.
[00102] Em um outro aspecto, R4 é selecionado de F, Cl, OH; C1- C3alquila, opcionalmente substituída com um a cinco deutério, Cl, F, OH, C1-C3alquila, C1-C3alcóxi; ou dois R4 junto com os respectivos carbonos aos quais cada um é ligado formam uma ciclopropila, ciclo- butila ou ciclopentila, onde a dita ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila é opcionalmente substituída com um a três Cl, F, OH, metila, etila, propila, C1-C3fluoralquila, C1-C3hidroxialquila, metóxi ou etóxi; ou dois R4 junto com os respectivos carbonos aos quais eles estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros, onde a dita hetero- cicloalquila é opcionalmente substituída com um a três flúor, C1- C3alquila, C1-C3fluoralquila, -C(O)(CH2)tCN; ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou um tautômero do dito composto ou dito sal.
[00103] Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula III
Figure img0009
[00104] onde
[00105] X e X' são cada um independentemente CR8 ou N; Y é in-dependentemente N ou CR8'; contanto que pelo menos um de X, X' ou Y não seja N;
[00106] R1 é C1-C6alquila ou C1-C6cicloalquila, onde a dita alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com deutério, halogênio, OH, ciano, C1-C3alquila, C3-C6ccicloalquila, C1-C6alcóxi ou C1- C6alquiltiolila;
[00107] R3a e R3b são cada um independentemente hidrogênio ou C1-C3alquila;
[00108] R4 para cada ocorrência (um, dois, três, quatro ou cinco) é independentemente e opcionalmente halogênio, C1-C6alquila, C2- C6alquenila, -OR5, -(CR3aR3b)n-(cicloalquila de 3 a 6 membros) ou - (CR3aR3b)n-(heterocicloalquila de 4 a 6 membros) onde a dita alquila, cicloalquila ou heterocicloalquila é cada uma opcionalmente e inde-pendentemente substituída com um a cinco deutério, halogênio, OH, CN, -C(O)(CH2)tCN ou -C1-C6alcóxi; -NR11aR11b; dois R4 junto com os respectivos carbonos aos quais cada um está ligado formam uma ci- clopropila, ciclobutila ou ciclopentila, onde a dita ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila é opcionalmente substituída com um a três F, Cl, OH, metila, etila, propila, C1-C3fluoralquila, C1-C3difluoralquila, C1- C3trifluoralquila, C1-C3hidroxialquila, metóxi ou etóxi;
[00109] R5 é hidrogênio ou C1-C6alquila, onde a dita alquila é opcio nalmente substituída com flúor;
[00110] R8 é independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, - NR11aR11b, C1-C6alquila, heteroarila ou arila de 5 a 6 membros, onde a dita alquila ou heteroarila ou arila é opcionalmente substituída com um a três halogênio, -NR11aR11b, C1-C3 alquila ou oxo;
[00111] R8' é hidrogênio, deutério, halogênio ou ciano;
[00112] R10 é C1-C6alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com flúor ou ciano;
[00113] R11a e R11b são cada um independentemente hidrogênio ou C1-C6alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com OH;
[00114] n é independentemente 0 ou 1; e
[00115] t é 1, 2 ou 3;
[00116] ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou um tautômero do dito composto ou dito sal.
[00117] Em um aspecto, a invenção refere-se a compostos onde Y é N; X e X' são CR8. Em um outro aspecto, X e X' são cada um CR8 e Y é CR8'. Em um outro aspecto, X e Y são N e X' é CR8. Em um outro aspecto, X é N, X' é CR8 e Y é CR8'.
[00118] Em um outro aspecto, R1 é C1-C3alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com um a três deutério, F, Cl ou C1- C3alcóxi; e R3a e R3b são cada um independentemente hidrogênio ou metila. Em um outro aspecto, R4 para cada ocorrência é independen-temente e opcionalmente F; Cl; OH; ou C1-C3alquila, opcionalmente substituído com um a cinco deutério, Cl, F, OH, C1-C3alquila ou C1- C3alcóxi; ou dois R4 junto com os carbonos aos quais eles estão ligados formam uma ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila, onde a dita ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila é opcionalmente substituída com um a três Cl, F, OH, metila, etila, propila, C1-C3haloalquila, C1- C3dialoalquila, C1-C3trialoalquila, C1-C3-hidroxialqila, metóxi ou etóxi; ou dois R4 junto com os carbonos aos quais eles estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 6 membros, onde a dita heterocicloalqui- la é opcionalmente substituída com um a três flúor, C1-C3alquila, C1- C3fluoralquila ou -C(O)(CH2)tCN.
[00119] Em ainda um outro aspecto, R1 é metila, etila, propila ou isopropila onde cada uma das ditas porções R1 é opcionalmente substituída com deutério, flúor ou metóxi; R4 é independentemente e opcionalmente selecionados de flúor, OH, metila, etila, vinila, propila, onde a dita metila, etila, vinila ou propila é opcionalmente substituída com um, dois ou três flúor, OH ou metóxi; ou dois R4 junto com os carbonos aos quais eles estão ligados formam uma ciclopropila, ciclobutila ou ciclo- pentila, onde a dita ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila é opcionalmente substituída com um a três Cl, F, OH, metila, fluormetila, difluor- metila, trifluormetila, etila, metoximetila, propila, C1-C3haloalquila, C1- C3dialoalquila, C1-C3trialoalquila, C1-C3hidroxialquila, metóxi ou etóxi; e R8 é independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-C6alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com flúor.
[00120] Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um composto de Fórmula IIIa,
Figure img0010
[00121] onde
[00122] X e X' são cada um independentemente CR8 ou N; Y é in-dependentemente N ou CR8'; contanto que pelo menos um de X, X' ou Y não seja N;
[00123] R1 é C1-C6alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com deutério, halogênio, OH, C1-C3alquila, C3-C6cicloalquila ou C1-C6alcóxi;
[00124] R3a e R3b são cada um independentemente hidrogênio ou C1-C3aquila;
[00125] R4a e R4b são cada um independentemente hidrogênio, deu- tério, flúor, OH, -OR5, metila, etila, vinila, ciclopropila ou propila, opcionalmente substituída com um a cinco deutério, flúor, metóxi ou OH;
[00126] R4c e R4d para cada ocorrência são independentemente e opcionalmente halogênio, OH, deutério, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, - OR5, -(CR3aR3b)n-(cicloalquila de 3 a 6 membros) ou -(CR3aR3b)n- (heterocicloalquila de 4 a 6 membros) onde as ditas alquila, cicloalquila e heterocicloalquila são cada uma opcionalmente e independentemente substituídas com um a cinco deutério, halogênio, OH, ciano ou C1- C6alcóxi; NH2; ou R4c e R4d junto com os carbonos aos quais eles estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros ou uma cicloalquila de 3 a 7 membros, onde a dita heterocicloalquila ou ciclo- alquila é opcionalmente substituída com um a três flúor, C1-C3alquila ou C1-C3fluoralquila; ou
[00127] R4a e R4c junto com o carbono ao qual eles estão ligados formam uma heterocicloalquila de 4 a 7 membros ou uma cicloalquila de 3 a 7 membros, onde a dita heterocicloalquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída com um a três flúor, C1-C3alquila ou C1- C3fluoralquila;
[00128] R5 é hidrogênio ou C1-C6alquila, onde a dita alquila é opcio-nalmente substituída com flúor;
[00129] R8 é hidrogênio, halogênio ou C1-C6alquila, onde a dita alquila é opcionalmente substituída com halogênio;
[00130] R8' é hidrogênio, deutério, halogênio ou ciano; e
[00131] n é independentemente 0 ou 1;
[00132] ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou um tautômero do dito composto ou dito sal.
[00133] Em um aspecto, a invenção provê R8 que é hidrogênio, me- tila ou flúor; R1 é metila, etila, isopropila ou propila, opcionalmente substituída com deutério; R4a é hidrogênio, metila, etila ou propila, opcionalmente substituída com deutério, flúor, metóxi; R4b é hidrogênio ou flúor; R4c é hidrogênio ou OH; R4d é hidrogênio, flúor, metóxi ou OH; ou metila, opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 flúor; ou etila, opcionalmente substituída com 1, 2 ou 3 flúor; ou R4c e R4d ou alternativamente R4a e R4c junto com os carbonos aos quais eles estão ligados formam uma ciclopropila, opcionalmente substituída com um a três flúor, C1-C3alquila ou C1-C3fluoralquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou um tautômero do dito composto ou dito sal.
[00134] Em uma outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos descritos na Tabela 1 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto ou um tautômero do dito composto ou dito sal.
[00135] Em uma outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos intermediários descritos na Tabela 2; ou um sal farmaceutica- mente aceitável do dito composto ou um tautômero do dito composto ou dito sal.
[00136] Em uma outra modalidade, a invenção refere-se a um processo sintético e preparação dos compostos intermediários descritos na Tabela 2, como detalhado nos Esquemas e na seção de preparação descrita aqui. Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um processo sintético e preparação dos compostos da Tabela 1 ou 3, como detalhado nos Esquemas e na seção de preparação descrita aqui.
Indicações de IRAK4
[00137] Os compostos da invenção são também úteis no tratamento e/ou prevenção de uma doença ou condição mediada por ou de outra maneira associada com uma enzima IRAK; o método compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
[00138] A doença pode ser, mas não é limitada a, uma das classes que seguem: doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças alérgicas, doenças metabólicas, doenças baseadas em infecção, doenças baseadas em lesão por trauma ou a tecido, doenças fibróticas, doenças genéticas, doenças direcionadas por atividade excessiva de cursos de IL1, doenças cardiovasculares, doenças vasculares, doenças cardíacas, doenças neurológicas, doenças neurodegenerativas, doenças respiratórias, doenças pulmonares, doenças das vias aéreas, doenças renais, doenças da pele e/ou dermatológicas, doenças do fígado, doenças gastrintestinais, doenças orais, dor e doenças sensori- ais, doenças hematopoiéticas, doenças das articulações, doenças musculares, doenças ósseas e doenças oftálmicas e/ou oculares.
[00139] Doenças autoimunes específicas incluem, mas não estão limitadas a: artrite reumatoide, osteoartrite, psoríase, dermatite alérgica, lúpus eritematoso sistêmico (e complicações resultantes), síndro- me de Sjogren, esclerose múltipla, asma, nefrite glomerular, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn, espondilite anquilosante, doença de Behcet, nefrite de lúpus, escleroderma, escleroderma sistêmico, diabetes tipo 1 ou de início na juventude, alopecia universalis, encefalomielite disseminada aguda, doença de Addison, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, gastrite atrófica de anemia perniciosa, alopecia autoimune, anemia hemolítica autoimune, hepatite autoimune, encefalomielite autoimune, tromboci- topenia autoimune, penfigoide bolhoso, doença de Chagas, doença celíaca, hepatite crônica, síndrome de Cogan, dermatomiosite, endo- metriose, síndrome de Goodpasture, doença de Grave, síndrome Guil- lain-Barré, doença de Hashimoto (ou tireoidite de Hashimoto), anemia hemolítica, hidradentite supurativa, trombocitopenia idiopática púrpura, cistite intersticial, glomerulopatia membranosa, morfeia, miastenia grave, narcolepsia, pênfigo, anemia perniciosa, poliarterite nodosa, poli- miosite, cirrose biliar primária, síndrome de Reiter, esquizofrenia, of- talmia simpática, esclerose sistêmica, arterite temporal, tireoidite, vas- culite, vitiligo, vulvodinia, granulomatose de Wegner, queratodermas palmoplantar, Artrite Idiopática de início da Juventude sistêmica (SJIA) ou uma indicação listada em uma categoria separada aqui.
[00140] Doenças inflamatórias específicas incluem, mas não estão limitadas a: doenças pulmonares obstrutivas crônicas, hiper- responsividade das vias aéreas, fibrose cística, síndrome do desconforto respiratório agudo, sinusite, rinite, gengivite, aterosclerose, pros- tatite crônica, nefrite glomerular, colite ulcerativa, uveíte, doença periodontal ou uma indicação listada em uma categoria separada aqui.
[00141] Condições de dor específicas incluem, mas não estão limitadas a: dor inflamatória, dor cirúrgica, dor visceral, dor de dente, dor pré-menstrual, dor central, dor devido a queimaduras, enxaqueca ou cefaleia em salvas, lesão ao nervo, cistite intersticial, dor do câncer, infecção viral, parasítica ou bacteriana, lesão pós-traumática, dor as- sociada com síndrome do intestino irritável, gota, dor associada com qualquer uma das indicações listadas no presente relatório ou uma indicação listada em uma categoria separada aqui.
[00142] Condições respiratórias, das vias aéreas e pulmonares es-pecíficas incluem, mas não estão limitadas a: asma (que pode com-preender crônica, tardia, brônquica, alérgica, intrínseca, extrínseca ou de pó), doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar idiopáti- ca, hipertensão arterial pulmonar, fibrose cística, doença pulmonar in-tersticial, lesão aguda ao nervo, sarcoidose, rinite alérgica, tosse crô-nica, bronquite, obstrução da via aérea recorrente, enfisema ou bron- coespasmo ou uma indicação listada em uma categoria de doença se-parada aqui.
[00143] Distúrbios gastrintestinais (GI) específicos incluem, mas não estão limitados a: Síndrome do Intestino Irritável (IBS), Doença Inflamatória do Intestino (IBD), distúrbios cólicos biliares e outros bilia-res, cólica renal, IBS diarreia-dominante, dor associada com distensão GI, colite ulcerativa, Doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, doença celíaca, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00144] Doenças alérgicas específicas incluem, mas não estão limitadas a: anafilaxia, rinite alérgica, dermatite alérgica, urticária alérgica, angioedema, asma alérgica, reações alérgicas a: alimento, fármacos, picadas de inseto, pólen; ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00145] Doenças baseadas em infecção específicas incluem, mas não estão limitadas a: sepse, choque séptico, doenças virais, malária, doença de Lyme, infecções oculares, conjuntivite, Doença de Whipple ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00146] Condições baseadas em lesão por trauma e a tecido específicas incluem, mas não estão limitadas a: dano glomerular renal, le- são por reperfusão (por exemplo, ao coração, rim, pulmão), lesão ao cordão espinhal, cicatrização de tecido, adesão de tecido, reparo de tecido, rejeição de transplante (por exemplo, de coração, pulmão, medula óssea, cartilagem, córnea, rim, membro, fígado, musculo, mioblasto, pâncreas, ilhota pancreática, pele, nervo, intestino delgado, traqueia), hipersensibilidades ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00147] Doenças fibróticas específicas incluem, mas não estão limitadas a: fibrose pulmonar idiopática, fibrose hepática, fibrose renal ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00148] Doenças específicas consideradas ser direcionadas por atividade excessiva de cursos de IL1 incluem, mas não estão limitadas a: síndromes periódicas associadas a Cripirina, miosite e indicações in-cluídas no artigo de revisão que segue: C. A. Dinarello, A. Simon e J. W. M. van der Meer, Treating inflammation by blocking interleukin-1 in a broad spectrum of diseases, Nat Rev Drug Discov, 2012, 11(8), 633652, http://dx.doi.org/10.1038/nrd3800 e informação suplementar contida neles, ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00149] Doenças oftálmicas/oculares específicas incluem, mas não estão limitadas a: uveíte, degeneração macular relacionada com a idade, edema macular diabético, queratoconjuntivite, uveíte associada com doença de Behçet, conjuntivite vernal, queratite, uveíte induzida por lente, queratite herpética, queratite crônica, distrofia epitelial corneal, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, Escleratite, oftalmopatia de Grave, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, queratoconjuntivite seca, flictênula, iridociclite, oftalmia simpática, conjuntivite alérgica, neovas- cularização ocular, síndrome do olho seco ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00150] Distúrbios das articulações, musculares e ósseos específi- cos incluem, mas não estão limitados a: osteoartrite, osteoporose, artrite reumatoide, artrite juvenil, artrite psoriática, osteoartrite erosiva da mão, artrofibrose/lesão do joelho traumática, rasgo do ligamento do joelho cruzado anterior, policondrite relapsante, osteomielite multifocal recorrente, Síndrome de Majeed, espondilite anquilosante, gota da es-pinha lombar, síndrome de anti-sintetase, miopatias inflamatórias idio- páticas, condrocalcinose articular, Artrite Idiopática de início na Juven-tude sistêmica (SJIA), gota e artrite por cristal de pirofosfato ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00151] Doenças de pele/dermatológicas específicas incluem, mas não estão limitadas a: psoríase, dermatite atópica, lúpus cutâneo, acne, dermatomiosite, eczema, prurido, escleroderma, Síndrome de Sweet/dermatomiosite neutrofílica, paniculite neutrofílica, acrodermati- te (forma de psoríase pustular) ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00152] Doenças renais específicas incluem, mas não estão limitadas a: lesão renal aguda (AKI) (AKI por sepse, AKI por enxerto bypass da artéria coronária, AKI por cirurgia cardíaca, AKI por cirurgia não cardíaca, AKI por cirurgia de transplante, AKI por cisplatina, AKI induzida por agente de contraste/imagem), glomerulonefrite, nefropatia por IgA, GN crescêntica, nefrite por lúpus, nefropatia associada a HIV, nefropatia membranosa, glomerulopatia C3, Doença do depósito denso, vasculite ANCA, nefropatia diabética, síndrome hemolítica-urêmica, síndrome hemolítica-urêmica atípica, síndrome nefrótica, síndrome ne- frítica, nefroesclerose hipertensiva, nefropatia por ApoL1, glomeru- loesclerose segmental focal, síndrome de Alport, síndrome de Fanconi, nefropatia por cristal, nefrolitíase, síndrome nefrótica, rejeição de transplante renal, amiloidose, glomerulonefrite em SJIA ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00153] Doenças genéticas específicas incluem, mas não estão li- mitadas a: Febre Mediterrânea Familiar (FMF), CAPS (FCAS, Síndro- me de Muckle-Wells, NOMID/CINCA), hipoinfertilidade em machos em CAPS, Síndrome Autoinflamatória NLRP12 ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00154] Doenças hematopoiéticas específicas incluem, mas não estão limitadas a: anemia hemolítica ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00155] Doenças hepáticas específicas incluem, mas não estão limitadas a: fibrose hepática, cirrose hepática, esteatoepatite não alcoólica (NASH) ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00156] Doenças orais específicas incluem, mas não estão limitadas a: gengivite, doença periodontal ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00157] Doenças metabólicas específicas incluem, mas não estão limitadas a: diabetes tipo 2 (e complicações resultantes), gota e hiperu- ricemia, síndrome metabólica, resistência à insulina, obesidade ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00158] Os compostos da presente invenção são também úteis no tratamento de uma doença proliferativa selecionada de um tumor benigno ou maligno, tumor sólido, carcinoma do cérebro, rim, fígado, glândula adrenal, bexiga, mama, estômago, tumores gástricos, ovários, cólon, reto, próstata, pâncreas, pulmão, vagina, cérvice, testículos, trato genitourinário, esôfago, laringe, pele, osso ou tireoide, sarcoma, glioblastomas, neuroblastomas, mieloma múltiplo, câncer gastrintestinal, especialmente carcinoma de cólon ou adenoma colorretal, um tumor da cabeça e pescoço, uma hiperproliferação epidermal, pso- ríase, hiperplasia da próstata, uma neoplasia, uma neoplasia de carácter epitelial, adenoma, adenocarcinoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grance, carcinoma de pulmão de célula não pequena, linfomas, Hodgkins e Não Hodgkins, um carcinoma mamário, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, latência de mieloma múltiplo indolente ou males hematológicos (incluindo leucemia, linfoma de célula B grande difusa (DLBCL), ABC DLBCL, leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico crônico, linfoma de efusão primário, linfo- ma/leucemia de Burkitt, leucemia linfocítica aguda, leucemia prolinfocí- tica de célula B, linfoma linfoplasmacítico, macroglobulinemia de Waldenstrom (WM), linfoma da zona marginal esplênica, mieloma múltiplo, plasmacitoma, linfoma de célula B grande intravascular) ou um indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00159] Condições cardiovasculares incluem, mas não estão limitadas a, doença cardíaca coronária, síndrome coronária aguda, doença cardíaca isquêmica, primeiro infarto do miocárdio ou recorrente, infarto do miocárdio secundário, infarto do miocárdio de elevação do segmento não-ST ou infarto do miocárdio de elevação do segmento ST, morte isquêmica súbita, ataque isquêmico transiente, doença arterial oclusiva periférica, angina, aterosclerose, hipertensão, falência cardíaca (tal como falência cardíaca congestiva), disfunção diastólica (tal como disfunção diastólica ventricular esquerda, falência cardíaca diastólica e preenchimento diastólico prejudicado), disfunção sistólica (tal como falência cardíaca sistólica com fração de ejeção reduzida), vasculite, vasculite por ANCA, remodelagem cardíaca pós-infarto do miocárdio, fibrilação atrial, arritmia (ventricular), isquemia, cardiomiopatia hipertró- fica, morte cardíaca súbita, fibrose do miocárdio e vascular, compla-cência arterial prejudicada, lesões necróticas miocardiais, dano vascular, hipertrofia ventricular esquerda, fração de ejeção diminuída, lesões cardíacas, hipertrofia da parede vascular, espessamento endotelial, necrose fibrinoide de artérias coronárias, remodelagem adversa, acidente vascular cerebral, e similar, ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui. Também estão incluídas trombose venosa, trombose da veia profunda, tromboflebite, embolismo arterial, trombose arterial coronária, trombose arterial cerebral, embolismo ce-rebral, embolismo renal, embolismo pulmonar e trombose resultante de (a) válvulas protéticas ou outros implantes, (b) cateteres internos, (c) stents, (d) bypass cardiopulmonar, (e) hemodiálise ou (f) outros procedimentos onde sangue é exposto a uma superfície artificial que promove trombose. É notado que trombose inclui oclusão (por exemplo, após um by-pass) e reoclusão (por exemplo, durante ou após an- gioplastia coronária transluminal percutânea).
[00160] Complicações cardiovasculares de diabetes tipo 2 estão associadas com inflamação, desta maneira, os compostos da presente invenção podem ser usados para tratar diabetes e complicações dia-béticas tais como doença macrovascular, hiperglicemia, síndrome me-tabólica, tolerância à glicose prejudicada, hiperuricemia, glucosuria, cataratas, neuropatia diabética, nefropatia diabética, retinopatia diabética, obesidade, dislipidemia, hipertensão, hiperinsulinemia e síndrome de resistência à insulina ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00161] Ligação de imunidade inata e inflamação à doença foi de-monstrada em condições neuroinflamatórias e neurodegenerativas. Desta maneira, os compostos da presente invenção são particularmente indicados para uso no tratamento de condições neuroinflamató- rias e neurodegenerativas (isto é, distúrbios ou doenças) em mamíferos incluindo humanos tais como esclerose múltipla, enxaqueca; epilepsia; doença de Alzheimer; doença de Parkinson; lesão cerebral; acidente vascular cerebral; doenças cerebrovasculares (incluindo arteriosclerose cerebral, angiopatia amiloide cerebral, hemorragia cerebral hereditária e hipoxia-isquemia cerebral); distúrbios cognitivos (incluindo amnésia, demência senil, demência associada a HIV, demência associada a Alzheimer, demência associada a Huntington, demência do corpo de Lewy, demência vascular, demência relacionada a fárma- co, delírio e prejuízo cognitivo leve); deficiência mental (incluindo sín- drome de Down e síndrome do X frágil); distúrbios do sono (incluindo hipersônia, distúrbio do sono do ritmo circadiano, insônia, parasônia e privação do sono) e distúrbios psiquiátricos (tais como ansiedade (incluindo distúrbio do estresse agudo, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade social, distúrbio do pânico, distúrbio do estresse pós-traumático e distúrbio obsessivo-compulsivo); distúrbio fictício (incluindo mania alucinatória aguda); distúrbios de controle de impulso (incluindo jogo compulsivo e distúrbio explosivo intermitente); distúrbios de humor (incluindo distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, mania, estado afetivo misto, depressão maior, depressão crônica, depressão sazonal, depressão psicótica e depressão pós-parto); distúrbio psicomotor; distúrbios psicóticos (incluindo esquizofrenia, distúrbio esquizoafetivos, distúrbio esquizofreniforme e desilusional); dependência de droga (incluindo dependência de narcótico, alcoolismo, dependência de anfetamina, vício de cocaína, dependência de nicotina e síndrome da abstinência de droga); distúrbios alimentares (incluindo anorexia, bulimia, distúrbio de compulsão alimentar, hiperfagia e pago- fagia); e distúrbios psiquiátricos pediátricos (incluindo distúrbio do déficit de atenção, distúrbio do déficit de atenção/hiperativo, distúrbio de conduta e autismo), esclerose lateral amiotrófica, síndrome da fadiga crônica ou uma indicação listada em uma categoria de doença separada aqui.
[00162] Tipicamente, um composto da invenção é administrado em uma quantidade eficaz para tratar uma condição como aqui descrito. Os compostos da invenção são administrados através de qualquer via adequada na forma de uma composição farmacêutica adaptada para tal via, e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Doses te- rapeuticamente eficazes dos compostos requeridos para tratar o pro-gresso da condição médica são prontamente determinadas por um versado comum na técnica usando abordagens pré-clínicas e clínicas familiares à arte medicinal.
[00163] Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente. Administração oral pode envolver engolir, de maneira que o composto entra no trato gastrintestinal, ou administração bucal ou sublingual pode ser empregada, através da qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente a partir da boca.
[00164] Em uma outra modalidade, os compostos da invenção podem ser também administrados diretamente à corrente sanguínea, ao músculo ou em um órgão interno. Meios adequados para administração parenteral incluem intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intra- tecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracranial, intramuscular e subcutânea. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores com agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão.
[00165] Em uma outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente à pele ou mucosa, isto é, dermalmente ou transdermalmente. Em uma outra modalidade, os compostos da invenção também podem ser administrados intranasal- mente ou por inalação. Em uma outra modalidade, os compostos da invenção podem ser administrados retalmente ou vaginalmente. Em uma outra modalidade, os compostos da invenção podem ser também administrados diretamente ao olho ou ouvido.
[00166] O regime de dosagem para os compostos e/ou composições contendo os compostos é baseado em uma variedade de fatores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade da condição; a via de administração; e a atividade do com-posto particular empregado. Desta maneira o regime de dosagem mui- to variar bastante. Níveis de dosagem da ordem de a partir de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis no tratamento das condições indicadas acima. Em uma modalidade, a dose diária total de um composto da invenção (administrado em doses únicas ou divididas) é tipicamente de a partir de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg. Em uma outra modalidade, a dose diária total do composto da invenção é de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg, e em uma outra modalidade, de a partir de cerca de 0,5 a cerca de 30 mg/kg (isto é, mg de composto da invenção por kg de peso corporal). Em uma modalidade, a dosagem é de a partir de 0,01 a 10 mg/kg/dia. Em uma outra modalidade, a dosagem é de a partir de 0,1 a 1,0 mg/kg/dia. As composições unitárias de dosagem podem conter tais quantidades ou submúltipos das mesmas para perfazer a dose diária. Em muitos casos, a administração do composto será repetida uma pluralidade de vezes em um dia (tipicamente não mais do que 4 vezes). Doses múltiplas por dia tipicamente podem ser usadas para aumentar a dose diária total, se desejado.
[00167] Para administração oral, as composições podem ser providas na forma de comprimidos contendo de a partir de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo ou, em uma outra modalidade, de a partir de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg de ingrediente ativo. Intravenosamente, as doses podem variar de a partir de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão de taxa constante.
[00168] Indivíduos adequados de acordo com a presente invenção incluem indivíduos mamíferos. Mamíferos de acordo com a presente invenção incluem, mas não estão limitados a, canino, felino, bovino, caprino, equino, ovino, porcino, roedores, lagomorfos, primatas e similar e compreendem mamíferos in utero. Em uma modalidade, humanos são indivíduos adequados. Indivíduos humanos podem ser de qualquer gênero e em qualquer estágio de desenvolvimento.
[00169] Em uma outra modalidade, a invenção compreende o uso de um ou mais compostos da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento das condições mencionadas aqui.
[00170] Para o tratamento das condições mencionadas acima, o composto da invenção pode ser administrado como um composto per se. Alternativamente, sais farmaceuticamente aceitáveis são adequados para aplicações médicas devido à sua solubilidade aquosa maior com relação ao composto parental.
[00171] Em uma outra modalidade, a presente invenção compreende composições farmacêuticas. Tais composições farmacêuticas com-preendem um composto da invenção apresentado com um carreador farmaceuticamente aceitável. O carreador pode ser um sólido, um líquido ou ambos e pode ser formulado com o composto como uma composição de dose unitária, por exemplo, um comprimido, que pode conter de a partir de 0,05% a 95% em peso dos compostos ativos. Um composto da invenção pode ser acoplado com polímeros adequados como carreadores de fármaco direcionáveis. Outras substâncias far- macologicamente ativas podem ser também apresentadas.
[00172] Os compostos da presente invenção podem ser administrados através de qualquer via adequada, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada para tal via, e em uma dose eficaz para o tratamento pretendido. Os compostos ativos e composições, por exemplo, podem ser administrados oralmente, retalmente, parenteralmente ou topicamente.
[00173] Administração oral de uma forma de dose sólida pode ser, por exemplo, apresentada em unidades separadas, tais como cápsulas duras ou macias, pílulas, caches, pastilhas ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada de pelo menos um composto da presente invenção. Em uma outra modalidade, a admi- nistração oral pode estar em uma forma de pó ou grânulo. Em uma outra modalidade, a forma de dosagem oral é sublingual, tal como, por exemplo, uma pastilha. Em tais formas de dosagem sólidas, os com-postos de Fórmula I são comumente combinados com um ou mais ad-juvantes. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tam- ponamento ou podem ser preparadas com revestimentos entéricos.
[00174] Em uma outra modalidade, administração oral pode ser em uma forma de dose líquida. Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem, por exemplo, emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis contendo diluentes inertes comumente usados na técnica (por exemplo, água). Tais composições podem também compreender adjuvantes, tais como agentes umectantes, emulsificantes, de suspensão, saborizantes (por exemplo, edulcorantes) e/ou perfume.
[00175] Em uma outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dose parenteral. "Administração parenteral" inclui, por exemplo, injeções subcutâneas, injeções intravenosas, injeções intraperitoneais, injeções intramusculares, injeções intrasternais e infusão. Preparações injetáveis (por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis) podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes de dispersão, umectantes e/ou agentes de suspensão.
[00176] Em uma outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dose tópica. "Administração tópica" inclui, por exemplo, administração transdermal, tal como através de emplastros trans- dermais ou dispositivos de iontoforese, administração intraocular ou administração intranasal ou inalação. Composições para administração tópica também incluem, por exemplo, géis tópicos, sprays, un- guentos e cremes. Uma formulação tópica pode incluir um composto que aumenta a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou outras áreas afetadas. Quando os compostos da presente invenção são administrados através de um dispositivo transdermal, administração será realizada usando um emplastro ou do tipo reservatório ou membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida. Formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, unguentos, pós polvilháveis, curativos, espumas, películas, emplastros para a pele, wafers, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Lipossomos também podem ser usados. Carreadores líquidos também incluem álcool, água, óleo mineral, pe- trolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Aumentadores de penetração podem ser incorporados; vide, por exemplo, J. Pharm. Sci., 88(10), 955-958, de Finnin e Morgan (Outubro 1999).
[00177] Formulações adequadas para administração tópica ao olho incluem, por exemplo, gotas para o olho onde o composto da presente invenção é dissolvido ou suspenso em um carreador adequado. Uma formulação típica adequada para administração ocular ou aural pode estar na forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em solução salina isotônica, de pH ajustado, estéril. Outras formulações adequadas para administrações ocular e aural incluem unguentos, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas de gel absorvíveis, colágeno) e não biodegradáveis (por exemplo, silicone), wafers, lentes e sistemas em partícula ou vesícula, tais como niossomos ou lipossomos. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, álcool de polivinila, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropil metil celulose, hidroxietil celulose ou metil celulose ou um polímero de heteropolissacarídeo, por exemplo, goma gelana, pode ser incorporado junto com um conservante, tal como cloreto de ben- zalcônio. Tais formulações também podem ser administradas através de iontoforese.
[00178] Para administração intranasal ou administração por inalação, os compostos ativos da invenção são convenientemente administrados na forma de uma solução ou suspensão a partir de um recipiente de pulverização com bomba que é apertado ou bombeado pelo paciente ou como uma apresentação de spray aerossol a partir de um recipiente pressurizado ou um nebulizador, com o uso de um propelen- te adequado. Formulações adequadas para administração intranasal são tipicamente administradas na forma de um pó seco (ou sozinho, como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose ou como uma partícula de componente misto, por exemplo, misturada com fosfolipídeos, tal como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó seco ou como um spray aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (preferivelmente um atomizador usando eletrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propelente adequado, tal como 1,1,1,2- tetrafluoretano ou 1,1,1,2,3,3,3-hetafluorpropano. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.
[00179] Em uma outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dose retal. Tal forma de dose retal pode estar na forma de, por exemplo, um supositório. Manteiga de cacau é uma base para supositório tradicional, mas várias alternativas podem ser usadas como apropriado.
[00180] Outros Materiais Carreadores E Modos De Administração Conhecidos Na Técnica Farmacêutica Podem Ser Também Usados. As Composições Farmacêuticas Da Invenção Podem Ser Preparadas Através De Qualquer Uma Das Técnicas Bem Conhecidas De Farmácia, Tais Como Procedimentos De Formulação E Administração Eficazes. As Con- Siderações Acima Com Relação A Procedimentos De Formulação E Ad-ministração Eficazes São Bem Conhecidas Na Técnica E São Descritas Em Livros Padrão. Formulação De Fármacos É Discutida Em, Por Exemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman E Outros, Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; E Kibbe Et Al., Eds., Handbook Of Pharmaceutical Excipients (3a Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
[00181] Os compostos da presente invenção podem ser usados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos no tratamento de várias condicoes ou estados de doença. O(s) composto(s) da presente invenção e outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) simultaneamente (ou na mesma forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas) ou sequencialmente.
[00182] Dois ou mais compostos podem ser administrados simulta-neamente, concomitantemente ou sequencialmente. Adicionalmente, administração simultânea pode ser realizada misturando os compostos antes da administração ou administrando os compostos no mesmo ponto de tempo, mas em sítios anatômicos diferentes ou usando vias de administração diferentes.
[00183] As expressões "administração concomitante", "co- administração", "administração simultânea" e "administrado simultane-amente" significam que os compostos são administrados em combina-ção.
[00184] A presente invenção inclui o uso de uma combinação de um composto inibidor de IRAK como provido no composto de Fórmula I e um ou mais agente(s) farmaceuticamente ativo(s) adicionais. Se uma combinação de agentes ativos for administrada, então eles podem ser administrados sequencialmente ou simultaneamente, em formas de dosagem separadas ou combinados em uma forma de dosa- gem única. Desta maneira, a presente invenção também inclui compo-sições farmacêuticas compreendendo uma quantidade de: (a) um pri-meiro agente compreendendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto; (b) um segundo agente farmaceuticamente ativo; e (c) um carreador, veículo ou diluente far- maceuticamente aceitável.
[00185] Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Por "administrado em combinação" ou "terapia de combinação" quer dizer que um composto da presente invenção e um ou mais agentes terapêuticos adicionais são administrados concomi-tantemente ao mamífero sendo tratado. Quando administrado em combinação cada componente pode ser administrado ao mesmo tempo ou sequencialmente em qualquer ordem em pontos de tempo diferentes. Desta maneira, cada composto pode ser administrado separadamente, mas suficientemente próximo no tempo de maneira a prover o efeito terapêutico desejado. Desta maneira, os métodos de prevenção e tratamento descritos aqui incluem uso de agentes de combinação.
[00186] Os agentes de combinação são administrados a um mamífero, incluindo um humano, em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Por "quantidade terapeuticamente eficaz" quer dizer uma quantidade de um composto da presente invenção que, quando administrada sozinha ou em combinação com um agente terapêutico adicional a um mamífero, é eficaz para tratar a doença/condição desejada, por exemplo, condição inflamatória tal como lúpus eritematoso sistêmico. Vide também Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(3), 173-174, para agentes terapêuticos úteis em tratamento de lúpus.
[00187] Em particular, é compreendido que os compostos da invenção podem ser administrados com os agentes terapêuticos que se- guem:
[00188] Fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs), incluindo, mas não limitado a, inibidores de COX1/2 não seletivos tais como piroxicam, naproxeno, fubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno, ibuprofeno, etodolaque (Lodina), ácido mefanâmico, sulindaque, apa- zona, pirazolonas (tal como fenilbutazona), salicilatos (tal como aspirina); inibidores de COX2 seletivos tais como: celecoxibe, rofecoxibe, etoricoxibe, valdecoxibe, meloxicam;
[00189] Agentes imunomoduladores e/ou anti-inflamatórios incluindo, mas não limitado a, metotrexato, leflunomida, ciclesonida, cloro- quina, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina, sulfasalazina, au- rotiomalato de sódio, ciclosporina, azatioprina, cromolina, hidroxicar- bamida, retinoides, fumaratos (tais como monometil e dimetil fumara- to), acetato de glatirâmero, mitoxantrona, teriflunomida, tosilato de su- plataste, mofetil micofenolato e ciclofosfamida, laquinimode, voclospo- rina, PUR-118, AMG357, AMG811, BCT197;
[00190] Antimalários, incluindo, mas não limitado a, hidroxicloroqui- na (Plaquenil) e cloroquina (Aralen), ciclofosfamida (Cytoxan), meto- trexato (Rheumatrex), azatioprina (Imuran), mesalamina (Asacol) e sul- fasalazina (Azulfidina);
[00191] Antibióticos, incluindo, mas não limitado a, Flagyl ou cipro- floxacina;
[00192] Agentes anti-TNFα, incluindo, mas não limitado a, inflixima- be, Adalimumabe, certolizumabe, pegol, golimumabe e etanercepte;
[00193] Agentes anti-CD20, incluindo, mas não limitado a, rituxima- be, ocrelizumabe, ofatumumabe e PF-05280586;
[00194] Antidiarreicos, tais como difenoxilato (Lomotil) e loperamida (Imodium);
[00195] Agentes de ligação de ácido da bile, tais como colestirami- na, alosetrona (Lotronex) e ubiprostona (Amitiza);
[00196] Laxantes, tais como Leite de Magnésia, polietileno glicol (MiraLax), Dulcolax, Correctol e Senokot e anticolinérgicos ou anties- pasmódicos tal como diciclomina (Bentyl);
[00197] Inibidores de ativação de linfócito T, incluindo, mas não limitado a, abatacepte;
[00198] Tratamentos anti-IL1, incluindo, mas não limitado a, ana- quinra, rilonacepte, canaquinumabe, gevoquizumabe, MAPp1 e MEDI- 8968.
[00199] Moduladores de receptor de glucocorticoide que são oralmente dosados, por inalação, por injeção, topicamente, retalmente, por administração ocular, incluindo, mas não limitado a, betametasona, prednisona, hidrocortisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, beclometasona, dipropionato, budenosida, propionato de fluticasona, ciclesonida, furoato de mometasona, fluocinonida, desoxi- metasona, metilprednisolona ou PF-04171327.
[00200] Derivados do ácido aminossalicílico incluindo, mas não limitado a, salfasalazina ou mesalazina; agentes anti-α4 integrina incluindo, mas não limitado a, natalizumabe;
[00201] Agentes agonistas α1- ou a-2-adrenérgicos incluindo, mas não limitado a: propilexidrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoe- fedrina ou cloridrato de nafazolina, cloridrato de oximetazolina, clori- drato de tetra-hidrozolina, cloridrato de xilometazolina ou cloridrato de etilnorepinefrina;
[00202] Agonistas e—adrenérgicos incluindo, mas não limitado a, metaproterenol, isoprotenerol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, for- moterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de botolterol, pirbuterol;
[00203] Agentes anticolinérgicos incluindo, mas não limitado a, brometo de ipatrópio, brometo de tiotrópio, brometo de oxitrópio, brometo de aclindínio, glicopirrolato, pirenzipina ou telenzipina;
[00204] Beta-agonistas de ação longa inalados, antagonistas mus- carínicos de ação longa e corticosteroides de ação longa incluindo, mas não limitado a, aqueles incluídos na referência que segue: Y. Mushtaq, The COPD pipeline, Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(4), 253254. http://dx.doi.org/10.1038/nrd425;
[00205] Moduladores do curso de leucotrieno incluindo, mas não limitado a, inibidores de 5-LO (tal como zileutom), antagonistas de FLAP (tais como veliflapom, fiboflapom), antagonistas de LTD4 (tais como montelucaste, zafirlucaste ou pranlucaste);
[00206] Antagonistas de receptor de H1 incluindo, mas não limitado a, cetirizina, loratidina, desloratidina, fexofenadina astemizol, azelasti- na ou clorfeniramina;
[00207] Inibidores de PDE4, incluindo, mas não limitado a, apremi- laste, roflumilaste ou AN2728;
[00208] Moduladores de receptor de Vitamina D incluindo, mas não limitado a, paricalcitol;
[00209] Ativadores do curso de Nrf2 incluindo, mas não limitado a, fumaratos, sulfurofano e metil bardoxolona;
[00210] Moduladores da família de receptor órfão relacionado a RAR (ROR), em particular RORg;
[00211] Moduladores e/ou antagonistas dos receptores de quimio- cina incluindo, mas não limitado a, antagonistas de CCR2 (tais como- CCX140, BMS-741672, PF-4634817, CCX-872, NOX-E36), antagonistas de CCR2/5 (tal como PF-4634817), CCR9 (tais como vercirnom, CCX507), moduladores de CCR1, moduladores de CCR4, modulado- res de CCR5, moduladores de CCR6, moduladores de CXCR6, modu- ladores de CXCR7) e moduladores de CXCR2 (tais como danirixim, AZD5069);
[00212] Prostaglandinas incluindo, mas não limitado a, prostacicli- na;
[00213] Inibidores de PDE5 incluindo, mas não limitado a, sildenafil, PF-489791, vardenafil e tadalafil;
[00214] Antagonistas de receptor de endotelina incluindo, mas não limitado a, bosentano, ambrisentano, esparsentano, atrasentano, zibo- tentano e macitentano;
[00215] Ativadores de guanilato ciclase solúveis incluindo, mas não limitado a, riociguate;
[00216] Interferons incluindo, mas não limitado a, interferon beta-1a interferon beta-1b;
[00217] Moduladores de receptor de esfingonsina 1-fosfato incluindo, mas não limitado a, fingolimode, ponesimode;
[00218] Inibidores do curso de complemento incluindo, mas não limitado a, antagonistas de C5aR (tais como CCX168, PMX-53, NN8210), inibidores de C5 (tal como eculizumabe), inibidores de fatores de complemento B e D, inibidores de MASP2 (tal como OMS-721) e ARC-1905;
[00219] Inibidores de Janus cinases (uma ou mais de JAK1, JAK2, JAK3, TYK2) incluindo, mas não limitado a, decernotinibe, cerdulatini- be, JTE-052, ruxolitinibe, tofacitnibe, Baricitinibe, Peficitinibe, GLPG- 0634, INCB-47986, INCB-039110, PF-04965842, XL-019, ABT-494, R- 348, GSK-2586184, AC-410, BMS-911543 e PF-06263276;
[00220] Inibidores de outras cinases anti-inflamatórias ou imunomo- duladoras incluindo, mas não limitado a, inibidores de tirosina cinase do baço (SYK), inibidores de p38 MAP cinase (tais como PF-3715455, PH-797804, AZD-7624, AKP-001, UR-13870, FX-005, semapimode, pexmetinibe, ARRY-797, RV-568, dilmapimode, ralimetinibe), inibidores de PI3K (tais como GSK-2126458, pilaralisibe, GSK-2269557), inibidores de PI3Kg e/ou PI3Kd (tais como CAL-101/GS-1101, duvelisi- be), inibidores de JNK, inibidores de ERK1 e/ou 2, inibidores de IKKb, inibidores de BTK, inibidores de ITK, inibidores de ASK1 (tal como GS- 4997), inibidores de PKC (tal como sotrastaurina), antagonistas de TrkA (tal como CT-327), inibidores de MEK1 (tal como E6201);
[00221] Antioxidantes, incluindo, mas não limitado a, inibidores de mieloperoxidase (tal como AZD-3241), NOX4 e outras enzimas NOX (tal como GKT-137831) e N-acetil cisteína;
[00222] Inibidores de IL-5 incluindo, mas não limitado a, mepolizu- mabe, reslizumabe e benralizumabe;
[00223] Inibidores de IL4 incluindo, mas não limitado a, pascolizu- mabe, altraquincepte e pitraquinra;
[00224] Inibidores de IL-13 incluindo, mas não limitado a, traloqui- numabe, anruquinzumabe e lebriquizumabe;
[00225] Agentes anti-IL6 incluindo, mas não limitado a, tocilizuma- be, oloquizumabe, siltuximabe, PF-4236921 e sirucumabe;
[00226] Inibidores/antagonistas de IL17/IL17R incluindo, mas não limitado a, secuquinumabe, RG-7624, brodalumabe e ixequizumabe;
[00227] Antagonistas de IL12 e/ou IL23 incluindo, mas não limitado a, tildraquizumabe, guselcumabe, MEDI2070 e AMG139;
[00228] Inibidores de IL33 incluindo, mas não limitado a, AMG 282;
[00229] Inibidores de IL9 incluindo, mas não limitado a, MEDI-528;
[00230] Inibidores GM-CSF incluindo, mas não limitado a, MT203;
[00231] Agentes anti-CD4 incluindo, mas não limitado a, tregalizu- mabe e rigerimode;
[00232] Antagonistas de CRTH2 incluindo, mas não limitado a, AZD-1981;
[00233] Inibidores de estimulador de linfócito B (BLYS; também conhecido como BAFF), uma proteína que é frequentemente aumentada em pacientes com SLE, incluindo, mas não limitado a, belimumabe, tabalumabe, blisibimode e atacicepte;
[00234] Anticorpos monoclonais específicos de CD22 incluindo, mas não limitado a, epratuzumabe;
[00235] Inibidores de interferon-α incluindo, mas não limitado a, si- falimumabe ou rontalizumabe;
[00236] Inibidor de receptores de interferon tipo I incluindo, mas não limitado a, MEDI-546;
[00237] Agonistas de FcyRIIB incluindo, mas não limitado a, SM- 101;
[00238] Versões modificadas e/ou recombinantes de Proteína de Choque Térmico 10 (Hsp10, também conhecida como Chaperonina 10 ou EPF) incluindo, mas não limitado a, INV-103;
[00239] Inibidores do receptor 12A da superfamília de TNF (receptor TWEAK) incluindo, mas não limitado a, BIIB-023, enavatuzumabe e RG-7212;
[00240] Inibidores de xantina oxidase incluindo, mas não limitado a, alopurinol, benzbromarona, febuxostate, topiroxostate, tisopurina e inosióis;
[00241] Inibidores de URAT1 (também conhecido como SLC22A12) incluindo, mas não limitado a, lesirunade, RDEA 3170, UR1102 e levo- tofispam;
[00242] Tratamentos adicionais para gota e/ou diminuição de níveis de ácido úrico incluindo, mas não limitado a, colchicinas, pegloticase, benziodarona, isobrominidiona, BCX4208 e aralofenato;
[00243] Inibidores de receptores tipo toll (TLRs) incluindo, mas não limitado a, um ou mais de TLR7, TLR8, TLR9 (tais como IMO-8400, IMO-3100, DV-1179), TLR2 e/ou TLR 4 (tais como VB-201, OPN-305);
[00244] Agonistas de TLRs incluindo, mas não limitado a, TLR7 (tais como GSK2245035, AZD8848), TLR9 (tal como AZD1419);
[00245] Ativadores SIRT1 incluindo, mas não limitado a, SRT2104;
[00246] Agonistas de receptor de A3 incluindo, mas não limitado a, CF101;
[00247] Outros agentes para uso para o tratamento de psoríase in- cluindo, mas não limitado a, IDP-118, LAS41004, LEO 80185, LEO 90100, PH-10, WBI-1001, CNT01959, BT-061, cimzia, ustequinumabe, MK-3222/SCH 900222, ACT-128800, AEB071, alitretinoína, ASP015K, Apo805K1, BMS-582949, FP187, hectoral (doxercalciferol), LEO 22811, Ly3009104 (INCB28050), espuma de calcipotrieno (STF 115469), tofacitinibe (CP-690,550), M518101 e CycloPsorb®;
[00248] Agentes antifibróticos incluindo, mas não limitado a: pirfeni- dona, inibidores de LOXL2 (tal como Simtuzumabe), FT-011, modula- dores de Epirregulina e/ou TGFα (tal como LY-3016859), moduladores de TGFβ (tal como LY-2382770, fresolimumabe);
[00249] Inibidores de prolil hidroxilase incluindo, mas não limitado a, GSK1278863, FG-2216, ASP-1517/FG-4592, AKB-6548, JTZ-951, BAY-85-3934 e DS-1093;
[00250] Inibidores de fator de estimulação de colônia de granulócito macrófago incluindo, mas não limitado a, GSK3196165 (MOR103), PD-0360324 e mavrilimumabe;
[00251] Inibidores de MAdCAM e/ou α4β7 integrina, incluindo, mas não limitado a, PF-00547659 e MEDI7183 (abrilumabe);
[00252] Inibidores de fator de crescimento de tecido conectivo (CTGF) incluindo, mas não limitado a, PF-06473871; Inibidores de ca- tepsina C incluindo, mas não limitado a, GSK2793660;
[00253] Inibidores de epóxido hidrolase solúvel incluindo, mas não limitado a, GSK2269557;
[00254] Inibidores da proteína de domínio de morte associada a TNFR1 incluindo, mas não limitado a, GSK2862277;
[00255] Agentes anti-CD19 incluindo, mas não limitado a, MEDI-551 e AMG 729;
[00256] Agentes anti-B7RP1/Inibidores de ligante ICOS incluindo, mas não limitado a, MEDI5872 e AMG-557;
[00257] Inibidores da linfoproteína estromal tímica incluindo, mas não limitado a, AMG157;
[00258] Inibidores de IL2 incluindo, mas não limitado a, daclizuma- be;
[00259] Inibidores de proteína 6A neuronal de repetição rica em Leucina incluindo, mas não limitado a, Anti-Lingo (Biogen);
[00260] Inibidores de integrinas incluindo, mas não limitado a, alfa- V/beta-6 (STX-100) e alfa-V/beta-3 (VPI-2690B);
[00261] Agentes anti-CD40L incluindo, mas não limitado a, CDP- 7657;
[00262] Moduladores do receptor D3 de dopamina incluindo, mas não limitado a, ABT-614;
[00263] Inibidores e/ou moduladores de galectina-3 incluindo, mas não limitado a, GCS-100 e GR-MD-02;
[00264] Agentes para tratamento de nefropatia diabética incluindo, mas não limitado a, DA-9801 e ASP-8232;
[00265] Agentes para tratamento de lesão renal incluindo, mas não limitado a, THR-184, TRC-160334, NX-001, EA-230, ABT-719, CMX2043, BB-3 e MTP-131;
[00266] Moduladores de inflamassomas incluindo, mas não limitado a, inibidores de NLRP3;
[00267] Moduladores de bromodomínios incluindo, mas não limitado a, BRD4;
[00268] Moduladores de GPR43; e
[00269] Inibidores de canais de TRP incluindo, mas não limitado a, TRPA1, TRPC3, TRPC5, TRPC6 e TRPC6.
[00270] Agentes terapêuticos adicionais incluem agentes anticoagu- lantes ou inibidores de coagulação, agentes antiplaqueta ou inibidores de plaqueta, inibidores de trombina, agentes trombolíticos ou fibrinolíti- cos, agentes antiarrítmicos, agentes anti-hipertensivos, bloqueadores de canal de cálcio (tipo L e tipo T), glicosídeos cardíacos, diuréticos, antagonistas de receptor mineralocorticoide, agentes de doação de NO tal como organonitratos, agentes de promoção de NO tais como inibidores de fosfodiesterase, agentes de diminuição de coleste- rol/lipídeo e terapias de perfil de lipídeo, agentes antidiabéticos, anti- depressivos, agentes anti-inflamatórios (esteroidal e não esteroidal), agentes antiosteoporose, terapias de substituição de hormônio, con- traceptivos orais, agentes antiobiesidade, agentes antiansiedade, agentes antiproliferativos, agentes antitumor, agentes antiúlcera ou para doença de refluxo gastroesofageal, hormônio do crescimento e/ou secretagogo de hormônio do crescimento, miméticos da tireoide (incluindo antagonista de receptor de hormônio da tireoide), agentes anti-infectivos, agentes antivirais, agentes antibacterianos e agentes antifúngicos.
[00271] Agentes usados em um ambiente ICU estão incluídos, por exemplo, dobutamina, dopamina, epinefrina, nitroglicerina, nitroprussi- da, etc.
[00272] Agentes de combinação úteis para tratamento de vasculite estão incluídos, por exemplo, azatioprina, ciclofosfamida, mofetil mico- fenolato, rituximabe, etc.
[00273] Em uma outra modalidade, a presente invenção provê uma combinação onde o segundo agente é pelo menos um agente selecionado de um inibidor de fator Xa, um agente anticoagulante, um agente antiplaqueta, um agente de inibição de trombina, um agente trombolíti- co e um agente fibrinolítico. Inibidores de fator Xa exemplares incluem apixabano e rivaroxabano. Exemplos de anticoagulantes adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem heparinas (por exemplo, heparinas não fracionadas e de peso molecular baixo tais como enoxaparina e dalterapina).
[00274] Em uma outra modalidade o segundo agente é pelo menos um agente selecionado de warfarina, heparina não fracionada, hepari- na de peso molecular baixo, pentassacarídeo sintético, hirudina, ar- gatrobanas, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaque, indometaci- na, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ti- clopidina, clopidogrel, tirofibano, eptifibatida, abciximabe, melagatrano, dissulfatoirudina, ativador de plasminogênio de tecido, ativador de plasminogênio de tecido modificado, anistreplase, urocinase e estrep- tocinase.
[00275] Em uma outra modalidade, o agente é pelo menos um agente antiplaqueta. Agentes antiplaqueta especialmente preferidos são aspirina e clopidogrel. O termo agentes antiplaqueta (ou agentes inibidores de plaqueta), conforme aqui usado, significa agentes que inibem função de plaqueta, por exemplo, inibindo a agregação, adesão ou secreção granular de plaquetas. Agentes incluem, mas não estão limitados a, vários fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDS) tais como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindaque, in- dometacina, mefenamato, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam e sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos. Dos NSAIDs, aspirina (ácido acetilsalicílico ou ASA) e inibidores de COX-2 tal como celecoxibe ou piroxicam são preferidos. Outros agentes inibidores de plaqueta adequados incluem antagonistas de IIb/IIIa (por exemplo, tirofibano, eptifibatida e abciximabe), antagonistas de receptor de tromboxano-A2 (por exemplo, ifetrobano), inibidores de tromboxano-A2-sintetase, inibidores de PDE-III (por exemplo, Ple- tal, dipiridamole) e sais farmaceuticamente aceitáveis ou profármacos dos mesmos.
[00276] O termo agentes antiplaqueta (ou agentes de inibição de plaqueta), conforme aqui usado, pretende também incluir antagonistas de receptor de ADP (difosfato de adenosina), preferivelmente antagonistas dos receptores purinérgicos P2Y1 e P2Y12, com P2Y12 sendo ainda mais preferidos. Antagonistas de receptor P2Y12 incluem tica- grelor, prasugrel, ticlopidina e clopidogrel, incluindo sais farmaceuti- camente aceitáveis ou profármacos dos mesmos. Clopidogrel é um agente ainda mais preferido. Ticlopidina e clopidogrel são também compostos preferidos uma vez que eles são conhecidos ser suaves no trato gastrintestinal em uso.
[00277] O termo inibidores de trombina (ou agentes antitrombina), conforme aqui usado, significa inibidores da serina protease trombina. Através da inibição da trombina, vários processos mediados por trom- bina, tal como ativação de plaqueta mediada por trombina (isto é, por exemplo, a agregação de plaquetas, e/ou a secreção granular de inibi- dor-1 de ativador de plasminogênio e/ou serotonina) e/ou formação de fibrina são interrompidos. Vários inibidores de trombina são conhecidos de um versado na técnica e estes inibidores são compreendidos ser usados em combinação com os presentes compostos. Tais inibidores incluem, mas não estão limitados a, derivados de boroarginina, bo- ropeptídeos, heparinas, hirudina, argatrobano e melagatrano, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos. Deri-vados de boroarginina e boropeptídeos incluem derivados de N-acetila e peptídeo de ácido borônico tais como derivados do ácido alfa- aminoborônico C-terminal de lisina, ornitina, arginina, homoarginina e análogos de isotiourônio correspondentes dos mesmos. O termo hiru- dina, conforme aqui usado, inclui derivados ou análogos adequados de uridina, referidos aqui como hirulógos, tal como dissulfatoirudina. O termo agentes trombolíticos ou fibrinolíticos (ou trombolíticos ou fibri- nolíticos), conforme aqui usado, significa agentes que lisam coágulos sanguíneos (trombos). Tais agentes incluem ativador de plasminogê- nio de tecido (natural ou recombinante) e formas modificadas do mesmo, anistreplase, urocinase, estreptocinase, tenecteplase (TNK), lano- teplase (nPA), inibidores de fator VIIa, inibidores de PAI-1 (por exemplo, inativadores de inibidores de ativador de plasminogênio de tecido), inibidores de alfa2-antiplasmina e complexo ativador de plasminogênio estreptocinase anisoilado, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e profármacos dos mesmos. O termo anistreplase, conforme aqui usado, se refere a complexo ativador de plasminogênio estreptocinase anisoilado, como descrito, por exemplo, na EP 028.489, cujo relatório descritivo é aqui incorporado a título de referência. O termo urocinase, conforme aqui usado, pretende significar ambas urocinases de cadeia dupla e única, a última sendo também aqui referida como prouroci- nase. Exemplos de agentes antiarrítmicos adequados incluem: agentes Classe I (tal como propafenona); agentes Classe II (tal como metoprolol, atenolol, carvadiol e propranolol); agentes Classe III (tais como sotalol, dofetilide, amiodarona, azimilida e ibutilida); agentes Classe IV (tais como diltiazem e verapamil); abridores de canal K+ tais como inibidores de IAch e inibidores de IKur (por exemplo, compostos tais como aqueles revelados no WO01/40231).
[00278] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com agentes anti-hipertensivos e tal atividade anti- hipertensiva é prontamente determinada por aqueles versados na técnica de acordo com ensaios padrão (por exemplo, medições da pressão sanguínea). Exemplos de agentes anti-hipertensivos adequados incluem: bloqueadores alfa adrenérgicos; bloqueadores beta adrenér- gicos; bloqueadores de canal de cálcio (por exemplo, diltiazem, verapamil, nifedipina e amlodipina); vasodilatores (por exemplo, hidralazi- na), diuréticos (por exemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazi- da, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorome- tiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafeno do ácido etacrínico, clorta- lidona, torsemida, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, eespironolactona); inibidores de renina; inibidores de ACE (por exemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, ci- lazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril); antagonistas de receptor AT-1 (por exemplo, losartana, irbesartana, valsartana); an-tagonistas de receptor ET (por exemplo, sitaxsentana, atrsentana e compostos revelados nas Patentes U.S. Nos. 5.612.359 e 6.043.265); antagonistas duplos ET/AII (por exemplo, compostos revelados no WO 00/01389); inibidores de endopeptidase neutra (NEP); inibidores de vasopepsidase (inibidores de NEP-ACE duplos) (por exemplo, gemo- patrilate e nitratos). Um agente antiangina exemplar é ivabradina.
[00279] Exemplos de bloqueadores de canal de cálcio adequados (tipo L ou tipo T) incluem diltiazem, verapamil, nifedipina e amlodipina e mibefradil. Exemplos de glicosídeos cardíacos adequados incluem digitalis e ouabaína.
[00280] Em uma modalidade, um composto da invenção pode ser co-administrado com um ou mais diuréticos. Exemplos de diuréticos adequados incluem (a) diuréticos de alça tais como furosemida (tal como LASIX®), torsemida (tal como DEMADEX®), bemetanida (tal como BUMEX®) e ácido etacrínico (tal como EDECRIN®); (b) diuréticos do tipo tiazida tais como clorotiazida (tal como DIURIL®, ESIDRIX® ou HYDRODIURIL®), hidroclorotiazida (tal como MICROZIDE® ou ORE- TIC®), benztiazida, hidroflumetiazida (tal como SALURON™), bendro- flumetiazida, meticlortaiazida, politiazida, triclormetiazida e indapamida (tal como LOZOL®); (c) diuréticos do tipo ftalimida tal como clortalidona (tal como HYGROTON®) e metolazona (tal como ZAROXOLYN®); (d) diuréticos do tipo quinazolina tal como quinetazona; e (e) diuréticos poupadores de potássio tais como triamtereno (tal como DYRE- NIUM™) e amilorida (tal como MIDAMOR™ ou MODURETIC®). Em uma outra modalidade, um composto da invenção pode ser coadminis- trado com um diurético de alça. Em ainda uma outra modalidade, o diurético de alça é selecionado de furosemida ou torsemida. Em ainda uma outra modalidade, um ou mais compostos da invenção podem ser coadministrados com furosemida. Em ainda uma outra modalidade, um ou mais compostos da invenção podem ser co-administrados com torsemida que pode ser opcionalmente uma forma de liberação controlada ou modificada de torsemida.
[00281] Em uma outra modalidade, um composto da invenção pode ser coadministrado com um diurético tipo tiazida. Em ainda uma outra modalidade, o diurético tipo tiazida é selecionado do grupo consistindo em clorotiazida e hidroclorotiazida. Em ainda uma outra modalidade, um ou mais compostos da invenção podem ser coadministrados com clorotiazida. Em ainda uma outra modalidade, um ou mais compostos da invenção podem ser coadministrados com hidroclorotiazida. Em uma outra modalidade, um ou mais compostos da invenção podem ser coadministrados com um diurético tipo ftalimidina. Em ainda uma outra modalidade, o diurético tipo ftalimidina é clortalidona.
[00282] Exemplos de antagonistas de receptor mineralocorticoide em combinação adequados incluem esprionolactona e eplerenona. Exemplos de inibidores de fosfodiesterase de combinação adequados incluem: inibidores de PDE III (tal como cilostazol); inibidores de PDE V (tal como sildenafil).
[00283] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com agentes de modulação de colesterol (incliundo agentes de diminuição do colesterol) tal como um inibidor de lipase, um inibidor de HMG-CoA redutase, um inibidor de HMG-CoA sintase, um inibidor de expressão de gene da HMG-CoA redutase, um inibidor de expressão de gene da HMG-CoA sintase, um inibidor de secreção de MTP/Apo B, um inibidor de CETP, um inibidor de absorção do ácido de bile, um inibidor de absorção de colesterol, um inibidor da síntese de colesterol, um inibidor de esqualeno sintetase, um inibidor de esquale- no epoxidase, um inibidor de esqualeno ciclase, um inibidor de esqua- leno epoxidase/esqualeno ciclase combinado, um fibrato, niacina, uma resina de troca de íon, um antioxidante, um inibidor de ACAT ou um sequestrante de ácido de bile ou um agente tal como mipomerseno.
[00284] Exemplos de agentes de diminuição de colesterol/lipídeo adequados e terapias de perfil de lipídeo incluem: inibidores de HMG- CoA redutase (por exemplo, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, fluvastatina, NK-104 (a.k.a. itavastatina ou nisvastatina ou nisbastatina) e ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatina ou atavastatina ou visastatina)); inibidores de esqualeno sintease; fibratos; sequestrantes do ácido de bile (tal como questrano); inibidores de ACAT; inibidores de MTP; inibidores de lipoxigenase; inibidores de absorção de colesterol; e inibidores de proteína de transferência de éster de colesterila.
[00285] Agentes anti-inflamatórios também incluem inibidores de sPLA2 e IpPLA2 (tal como darapladibe), inibidores de 5 LO (tal como atreluetom) e antagonistas de IL-1 e IL-1r (tal como canaquinumabe).
[00286] Outros agentes ateroscleróticos incluem agentes que modulam a ação de PCSK9, por exemplo, chamado bococizumabe.
[00287] Complicações cardiovasculares de diabetes tipo 2 estão associadas com níveis prejudiciais de MPO, desta maneira, os com-postos da presente invenção podem ser usados em combinação com agentes antidiabéticos, particularmente agentes antidiabéticos do tipo 2. Exemplos de agentes antidiabéticos adequados incluem (por exemplo, insulina, metfomina, inibidores de DPPIV, agonistas, análogos e miméticos de GLP-1, inibidores de SGLT1 e SGLT2). Agentes antidia- béticos adequados incluem um inibidor de acetil-CoA carboxilase (ACC) tais como aqueles descritos nos WO2009144554, WO2003072197, WO2009144555 e WO2008065508, um inibidor de diacilglicerol O-aciltransferase 1 (DGAT-1), tais como aqueles descritos no WO09016462 ou WO2010086820, AZD7687 ou LCQ908, inibidor de diacilglicerol O-aciltransferase 2 (DGAT-2), inibidores de mono- acilglicerol O-aciltransferase, um inibidor de fosfodiesterase (PDE)-10, um ativador de AMPK, uma sulfonilureia (por exemplo, acetoexamida, clorpropamida, diabinese, glibenclamida, glipizida, gliburida, glimepiri- da, gliclazida, glipentida, gliquidona, glisolamida, tolazamida e tolbu- tamida), uma meglitinida, um inibidor de α-amilase (por exemplo, ten- damistate, trestatina e AL-3688), um inibidor de α-glucosideo hidrolase (por exemplo, acarbose), um inibidor de α-glucosidase (por exemplo, adiposina, camiglibose, emiglitato, miglitol, voglibose, pradimicina-Q e salbostatina), um agonista de PPARY (por exemplo, balaglitazona, ci- glitazona, darglitazona, englitazona, isaglitazona, pioglitazona e rosigli- tazona), um agonista de PPAR α/Y (por exemplo,, CLX-0940, GW- 1536, GW-1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767 e SB-219994), uma biguanida (por exemplo, metformina), modulador de peptídeo 1 tipo glucagon (GLP-1) tal como um agonista (por exemplo, exendina-3 e exendina-4), liraglutida, albiglutida, exenatida (Byetta®), albiglutida, lixisenatida, dulaglutida, semaglutida, NN-9924,TTP-054, um inibidor da proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B) (por exemplo, trodusquemina, extrato de hirtiosal e compostos revelados por Zhang, S. e outros, Drug Discovery Today, 12(9/10), 373-381 (2007)), inibidor de SIRT-1 (por exemplo, resveratrol, GSK2245840 ou GSK184072), um inibidor de dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) (por exemplo, aqueles no WO2005116014, sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, dutogliptina, linagliptina e saxagliptina), um secretagogo de insulina, um inibidor de oxidação de ácido graxo, um antagonista de A2, um inibidor de cinase amino-terminal c-jun (JNK), ativadores de glucocinase (GKa) tais como aqueles descritos no WO2010103437, WO2010103438, WO2010013161, WO2007122482, TTP-399, TTP-355, TTP-547, AZD1656, ARRY403, MK-0599, TAK-329, AZD5658 ou GKM-001, in-sulina, um mimético de insulina, um inibidor de glicogênio fosforilase a (por exemplo, GSK1362885), um agonista de receptor de VPAC2, ini-bidores de SGLT2, tais como aqueles descritos em E.C. Chao e outros, Nature Reviews Drug Discovery 9, 551-559 (Julho de 2010) inclu- indo dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina, tofogliflozina (CSG452), ASP-1941, THR1474, TS-071, ISIS388626 e LX4211 bem como aqueles no WO2010023594, um modulador de receptor de glu-cagon tais como aqueles descritos em Demong, D.E. e outros, Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008, 43, 119-137, moduladores de GPR119, particularmente agonistas, tais como aqueles descritos nos WO2010140092, WO2010128425, WO2010128414, WO2010106457, Jones, R.M. e outros, em Medicinal Chemistry 2009, 44, 149-170 (por exemplo, MBX-2982, GSK1292263, APD597 e PSN821), derivados ou análogos de FGF21 tais como aqueles descritos em Kharitonenkov, A. e outros, Current Opinion in Investigational Drugs 2009, 10(4)359-364, moduladores de receptor TGR5 (também chamado GPBAR1), particu-larmente agonistas, tais como aqueles descritos em Zhong, M., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10(4), 386-396 e INT777, agonistas de GPR40, tais como aqueles descritos em Medina, J.C., Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2008, 43, 75-85, incluindo, mas não limitado a, TAK-875, moduladores de GPR120, particularmente agonistas, ativadores de receptor de ácido retinoico de alta afinidade (HM74A) e inibidores de SGLT1, tal como GSK1614235. Uma listagem representativa adicional de agentes antidiabéticos que podem ser combinados com os compostos da presente invenção pode ser en-contrada, por exemplo, na página 28, linha 35 até a página 30, linha 19, do WO2011005611. Agentes antidiabéticos preferidos são metfor- mina e inibidores de DPP-IV (sitagliptina, vildagliptina, alogliptina, du- togliptina, linagliptina e saxagliptina). Outros agentes antidiabéticos poderiam incluir inibidores ou moduladores de enzimas cartinina palmi- toil transferase, inibidores de frutose 1,6-difosfatase, inibidores de aldose redutase, inibidores de receptor mineralocorticoide, inibidores de TORC2, inibidores de CCR2 e/ou CCR5, inibidores de isoformas de PKC (por exemplo, PKCα, PKCβ, PKCY), inibidores de ácido graxo sin- tetase, inibidores de serina palmitoil transferase, moduladores de GPR81, GPR39, GPR43, GPR41, GPR105, Kv1.3, proteína de ligação a retinol 4, receptor de glucocorticoide, receptores de somatostatina (por exemplo, SSTR1, SSTR2, SSTR3 e SSTR5), inibidores ou modu- ladores de PDHK2 ou PDHK4, inibidores de MAP4K4, moduladores de família IL1 incluindo IL1beta, moduladores e RXRalpha. Ainda, agentes antidiabéticos adequados incluem mecanismos listados por Carpi- no, P.A., Goodwin, B. Expert Opin. Ther. Pat, 2010, 20(12), 1627-51.
[00288] Aqueles versados na técnica reconhecerão que os compostos da presente invenção também podem ser usados em conjunto com outros tratamentos cardiovasculares ou cerebrovasculares incluindo PCl, stenting, stents de eluição de fármaco, terapia de célula-tronco e dispositivos médicos tais como marcapassos implantados, desfibrila- dores ou terapia de ressincronização cardíaca.
[00289] Os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com agentes neuroinflamatórios e neurodegenerativos em mamíferos. Exemplos de agentes neuroinflamatórios e neurodegene- rativos adicionais incluem antidepressivos, antipsicóticos, agentes an- tidor, agentes anti-Alzheimer e agentes antiansiedade. Exemplos de classes particulares de antidepressivos que podem ser usados em combinação com os compostos da invenção incluem inibidores de re-absorção de norepinefrina, inibidores de reabsorção de serotonina se-letivos (SSRIs), antagonistas de receptor de NK-1, inibidores de mo-noamina oxidase (MAOIs), inibidores reversíveis de monoamina oxidase (RIMAs), inibidores de reabsorção de serotonina e noradrenalina (SNRIs), antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF) e antidepressivos atípicos. Inibidores de reabsorção de norepinefrina incluem tricíclicos amina terciária e tricíclicos amina secundária. Exemplos de tricíclicos amina terciária e tricíclicos amina secundária incluem amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimiprami- na, dotiepina, butriptilina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desi- pramina e maprotilina. Exemplos de SSRIs adequadas incluem fluoxe- tina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina. Exemplos de inibidores de monoamina oxidase incluem isocarboxazida, fenelzina e tranilciclo- pramina. Exemplos de inibidores reversíveis adequados de monoamina oxidase incluem meclobemida. Exemplos de SNRIs adequados de uso na presente invenção incluem venlafaxine. Exemplos de antide- pressivos atípicos adequados incluem bupropiona, lítio, trazodona e viloxazina. Exemplos de agentes anti-Alzheimer incluem antagonistas de receptor de NMDA tal como memantina; e inibidores de colineste- rease tais como donepezil e galantamina. Exemplos de classes adequadas de agentes antiansiedade que podem ser usados em combinação com os compostos da invenção incluem benzodiazepinas e agonistas de receptor de serotonina 1A (5-HT1A) e antagonistas de CRF. Benzodiazepinas adequadas incluem alprazolam, clordiazepoxi- do, clonazepam, clorazepato, diazepam, lorazepam, oxazepam e prazepam. Agonistas de receptor de 5-HT1A adequados incluem buespi- rona e ipsapirona. Antagonistas de CRF adequados incluem verucer- fonte. Antipsicóticos atípicos adequados incluem paliperidona, ziprasi- dona, risperidona, aripiprazol, olanzapina e quetiapina. Agonistas de acetilcolina nicotina adequados incluem CP-601972 e vareniclina. Agentes antidor incluem pregabalina, gabapentina, clonidina, neostig- mina, baclofeno, midazolam, cetamina e ziconotida.
[00290] A presente invenção compreende ainda estojos que são adequados para uso na realização dos métodos de tratamento descritos acima. Em uma modalidade, o estojo contém uma primeira forma de dosagem compreendendo um ou mais dos compostos da presente invenção e um recipiente para a dosagem, em quantidades suficientes para realizar os métodos da presente invenção.
[00291] Em uma outra modalidade, o estojo da presente invenção compreende um ou mais compostos da invenção.
[00292] A presente invenção compreende ainda compostos intermediários úteis na síntese dos compostos da invenção, incluindo sais e/ou um tautômeros dos mesmos.
Esquemas Sintéticos Gerais
[00293] Os compostos de Fórmula I podem ser preparados através dos métodos descritos abaixo, junto com métodos sintéticos conhecidos na técnica de química orgânica, ou modificações e transformações que são familiares àqueles de habilidade comum na técnica. Os materiais de partida usados aqui estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados através de métodos de rotina conhecidos na técnica [tais como aqueles métodos revelados em livros de referência padrão tal como o Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (publicado por Wiley-Interscience)]. Métodos preferidos incluem, mas não estão limitados a, aqueles descritos abaixo.
[00294] Durante qualquer uma das sequências sintéticas que seguem pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas em questão. Isto pode ser conseguido por meio de grupos de proteção convencionais, tais como aqueles descritos em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; e T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, que são aqui incorporados a título de referência.
[00295] Compostos de Fórmula I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser preparados de acordo com os Esquemas de re-ação discutidos abaixo. A menos que de outro modo indicado, os substituintes nos Esquemas são como acima definido. Isolamento e purificação dos produtos são realizadas através de procedimentos pa- drão, que são conhecidos de um químico de habilidade comum.
[00296] Será compreendido por um versado na técnica que os vários símbolos, sobrescritos e subscritos usados nos esquemas, métodos e exemplos são usados por questão de conveniência de representação e/ou refletir a ordem na qual eles são introduzidos nos esquemas, e não pretendem necessariamente corresponder aos símbolos, sobrescritos e subscritos nas reivindicações apensas. Ainda, um versado na técnica reconhecerá que em muitos casos, estes compostos serão misturas e enantiômeros que podem ser separados em vários estágios dos esquemas sintéticos usando técnicas convencionais tais como, mas não limitado a, cristalização, cromatografia de fase normal, cromatografia de fase reversa e cromatografia quiral, para fornecer enantiômeros únicos. Os esquemas são representativos de métodos úteis na síntese dos compostos da presente invenção. Eles não limitam o escopo da invenção de modo algum. Esquema 1
Figure img0011
[00297] O Esquema 1 ilustra um método para preparação de compostos de Fórmula Ia. Um composto da Fórmula A, onde Lv é um grupo de saída deslocável (tal como cloro ou flúor, por exemplo), é tratado com um composto de Fórmula B (por exemplo, vide Esquema 9, ou como comercialmente disponível) para fornecer um produto de Fórmula Ia. A reação é tipicamente realizada na presença de uma base adequada tal como carbonato de césio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio ou hexametildissilazida de potássio em um solvente adequado ou mistura de solvente, tal como THF ou dimetilformamida. Os compostos de Fórmula A podem ser preparados como descrito nos esquemas subsequentes. Os compostos de fórmula R2-OH podem ser obtidos de vendedores comerciais ou preparados através de métodos relatados na literatura química ou podem ser preparados como descrito nos esquemas subsequentes.
[00298] Se desejado, transformações adicionais podem ser realizadas no composto de Fórmula Ia. Por exemplo, o composto de Fórmula Ia onde R6 = CN pode ser submetido a uma reação de hidrólise de ni- trila para prover um composto de Fórmula Ia onde R6 = CONH2. A reação pode ser realizada em uma variedade de maneiras conhecidas de um versado na técnica, por exemplo, através do uso de ácidos ou bases, opcionalmente na presença de um oxidante tal como peróxido de hidrogênio, ou através do uso de catalisadores químicos ou enzimáti- cos. Em outros casos, o composto de Fórmula Ia pode ser ainda tratado com reagentes, tais como ácidos, para clivar grupos de proteção, tais como grupos t-butoxicarbonila, e/ou com outros agentes para deri- vatizar grupos funcionais tais como grupos carboxila, amino ou hidroxi- la. Esquema 2
Figure img0012
[00299] O Esquema 2 ilustra um outro método para a preparação de compostos de Fórmula Ia, particularmente adequado para aqueles casos onde X e Y no composto de Fórmula A são ambos carbono. Este método provê a alquilação de um composto de Fórmula A com um composto de Fórmula B (onde o grupo R12O- é ou hidroxila ou um éster de sulfonato tal como p-toluenossulfonato ou metanossulfonato, por exemplo, vide Esquema 9, ou como comercialmente disponível), usando métodos conhecidos daqueles versados na técnica, para fornecer um produto de Fórmula Ia. Por exemplo, esta reação pode ser realizada tratando um composto de Fórmula A com um composto de Fórmula B (R12 = H) na presença de trifenilfosfina e um éster de azo- dicarboxilato ("reação Mitsunobu" em um solvente adequado tal como THF. Alternativamente, a alquilação de um composto de Fórmula A pode ser realizada usando um composto de Fórmula B (R12O = TsO ou outro éster de sulfonato) na presença de uma base tal como carbonato de césio, em um solvente adequado tal como THF ou dimetilformami- da.
[00300] Se desejado, transformações adicionais podem ser realizadas no composto de Fórmula Ia. Por exemplo, o composto de Fórmula Ia onde R6 = CN pode ser submetido a uma reação de hidrólise de ni- trila para prover um composto de Fórmula Ia onde R6 = CONH2. A reação pode ser realizada em uma variedade de maneiras conhecidas do versado na técnica, por exemplo, através do uso de ácidos ou bases, opcionalmente na presença de um oxidante tal como peróxido de hidrogênio ou usando catálise química ou enzimática. Em outros casos, o composto de Fórmula I pode ser tratado ainda com reagentes, tais como ácidos, para clivar grupos de proteção, tais como grupos t- butoxicarbonila e/ou com outros reagentes para derivatizar grupos funcionais tais como grupos carboxila, amino ou hidroxila. Esquema 3
Figure img0013
[00301] O Esquema 3 ilustra um método para a preparação de compostos de Fórmula A, onde Y = N e X = CH, como ilustrado acima. Um ácido de Fórmula Ci é tratado com um agente de alquilação, por exemplo, iodometano (R1 = metila), e uma base, tal como K2CO3, em um solvente adequado tal como DMF. O éster resultante de Fórmula Cii é então reduzido em um composto de Fórmula Ciii através de tratamento com um agente de redução adequado, tal como NaBH4, em um solvente tal como THF. O álcool de Fórmula Ciii é oxidado em um aldeído de Fórmula Civ usando métodos conhecidos daqueles versados na técnica, tal como tratamento com clorocromato de piridínio ou dióxido de manganês. O anel isoquinolina é formado do aldeído de Fórmula Civ através de reação com um aminoacetaldeído acetal seguido por tratamento com eterato de trifluoreto de boro, como descrito em Synthetic Communications 1999, 29 (9), p. 1617. A isoquinolina resultante de Fórmula Cv é cianada, usando métodos conhecidos da-queles versados na técnica, tal como tratamento com cianida de co- bre(I) em um solvente tal como DMF ou piridina, para fornecer uma nitrila de Fórmula Cvi. Oxidação com um agente de oxidação adequado, tal como peroxido de hidrogênio ou um perácido tal como ácido m- cloroperbenzoico ou ácido peracético, fornece um N-óxido de isoquino- lina de Fórmula Cvii. Este pode ser halogenado através de métodos conhecidos daqueles versados na técnica, frequentemente através de tratamento com oxicloreto de fósforo com ou sem um solvente adicional, para fornecer o intermediário de Fórmula A (Lv = Cl). Esquema 4
Figure img0014
[00302] O Esquema 4 ilustra um método para a preparação de composto de Fórmula A onde Y = N e X = CH. Um aldeído de Fórmula Cviii é tratado com um agente de alquilação, por exemplo, 2- bromopropano (R1 = isopropila) e uma base tal como K2CO3 em um solvente adequado tal como DFM ou DMSO. O aldeído de Fórmula Cix é então submetido à condensação Knoevenagel com ácido malônico, tipicamente na presença de piridina e piperidina, para fornecer um ácido de Fórmula Cx. O ácido pode ser convertido em uma acil azida de Fórmula Cxi através de uma variedade de meios conhecidos de um versado na técnica, por exemplo, através de tratamento sequencial com um éster de cloroformato seguido por reação com azida de sódio. Quando a exposição ao calor, a acil azida pode sofrer reação Curtius para por fim fornecer um composto de Fórmula Cxii. A reação Curtius pode ser realizada em um solvente adequado, por exemplo, éter de difenila, em uma temperatura tipicamente em excesso de 200° C. O composto de fórmula Cxii é cianado, usando métodos conhecidos daqueles versados na técnica, tal como tratamento com cianida de zinco sob catálise com paládio, para fornecer um composto de Fórmula Cxiii. Isto pode ser halogenado através de métodos conhecidos daqueles versados na técnica, frequentemente através de tratamento com oxi- cloreto fosforoso com ou sem um solvente adicional, para fornecer o intermediário de Fórmula A (Y = N, X = CH, Lv = Cl). Esquema 5
Figure img0015
[00303] O Esquema 5 ilustra um método para a preparação de compostos de Fórmula A onde X e Y = N. Um éster de Fórmula Cxiv é nitrado com ácido nítrico para fornecer um composto de Fórmula Cxv, que pode então ser reduzido em uma amina de Fórmula Cxvi através de métodos conhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo, através de tratamento com cloreto de estanho(II) em solução ácida. Tratamento subsequente com formamida ou reagentes similares pode ser usado para realizar formação de uma quinazolina de Fórmula Cxvii. A quinazolinonas resultante de Fórmula Cxvii é cianada, usando métodos conhecidos daqueles versados na técnica, tal como tratamento com cianida de zinco e um catalisador de paládio tal como te- tra(cis)trifenilfosfino paládio(0), em um solvente tal como THF para fornecer uma nitrila de Fórmula Cxviii. Isto pode ser halogenado através de métodos conhecidos daqueles versados na técnica, frequentemente através de tratamento com oxicloreto fosforoso com ou sem um solvente adicional, para fornecer o intermediário de Fórmula A (Lv = Cl). Esquema 6
Figure img0016
[00304] O Esquema 6 ilustra um método para a preparação de compostos de Fórmula A. Um éster de nitrobenzoato de Fórmula Cxix é reduzido através de métodos conhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo, através de hidrogênio na presença de um catalisador de paládio em um solvente tal como etanol, em uma amina de Fórmula Cxx. Esta amina é condensada com um derivado de ácido malônico tal como ácido de Meldrum na presença de ortoformato de trialquila, tal como ortoformato de trietila, em um solvente adequado tal como etanol para fornecer um composto de Fórmula Cxxi. Ciclização térmica é realizada através de aquecimento de um composto de Fórmula Cxxi para uma temperatura tipicamente em excesso de 200° C e tipicamente em um solvente tal como éter de difenila ou Dowtherm A, para fornecer uma quinolona de Fórmula Cxxii, em alguns casos acompanhado pelo regioisômero de Fórmula Cxiii. Separação desses isômeros pode ser realizada através de saponificação seletiva com um álcali, por exemplo, hidróxido de lítio, em um solvente tal como THF aquoso para fornecer a quinolona de Fórmula Cxxiv desejada. Este composto pode ser halogenado através de métodos conhecidos da- queles versados na técnica, frequentemente através de tratamento com oxicloreto de fosforo com ou sem um solvente adicional. O ácido carboxílico pode então ser convertido na carboxamida através de mé-todos conhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo, através de tratamento com um excesso de amônia em um solvente compatível com a reação tal como 1,4-dioxana para fornecer o intermediário de Fórmula A. Esquema 7
Figure img0017
[00305] O Esquema 7 ilustra um método para a preparação de compostos de Fórmula A onde X e Y são ambos carbono. Um naftol de Fórmula Cxxv pode ser submetido a uma esterificação Fischer para fornecer um composto de Fórmula Cxxvi. O grupo hidroxila distal pode ser mascarado usando um grupo de proteção adequado (PG), por exemplo, através de formação de um éter de silila usando condições padrão conhecidas de um versado na técnica, por exemplo, com cloreto de t-butildifenilsilila e imidazol, em um solvente adequado tal como 1,2-dicloroetano, para prover um composto de Fórmula Cxxvii. Alquila- ção do grupo hidroxila proximal pode ser realizada com um álcool R1- OH na presença de trifenilfosfina e um éster de azodicarboxilato ("rea- ção Mitsunobu") em um solvente adequado tal como THF para fornecer um composto de Fórmula Cxxvii, que pode ser saponificado por um álcali para fornecer um composto de Fórmula Cxxix. Conversão na amida primária pode ser realizada usando métodos padrão conhecidos de um versado na técnica, por exemplo, por meio de conversão em um cloreto de acila usando um reagente tal como cloreto de oxalila para fornecer um composto de Fórmula Cxxx, que pode ser convertido na amida primária de Fórmula A, através de métodos conhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo, através de exposição, a um excesso de amônia, tipicamente na presença de um solvente adequado tal como THF, água ou uma mistura de solventes. Esquema 8
Figure img0018
[00306] O Esquema 8 ilustra um método para a preparação de compostos adicionais de Fórmula A. Neste método, um composto de Fórmula A é desalquilado para remover o grupo alquila R1 para fornecer um composto de Fórmula Ai. Desalquilação pode ser realizada através de métodos padrão conhecidos de um versado na técnica, por exemplo, através do uso de cloreto de alumínio anidro ou tribrometo de boro em um solvente tal como DCM, e pode ser mais vantajosamente realizada quando R6 = CN. Alquilação subsequente do grupo OH pode ser realizada para instalar um novo grupo R1 para fornecer um composto novo de Fórmula A, usando métodos conhecidos de um versado na técnica, por exemplo, através de tratamento com um álcool R1-OH na presença de trifenilfosfina e um éster de azodicarboxilato ("reação Mitsunobu") em um solvente adequado tal como THF, ou através de tratamento com um agente de alquilação tal como um clore- to, brometo ou iodeto de alquila (R1-Cl, R1-Br ou R1-I) e uma base tal como K2CO3 em um solvente adequado tal como THF ou DMF. Esquema 9
Figure img0019
[00307] O Esquema 9 ilustra um método para a preparação de certos compostos de Fórmula B do tipo R2-OH como empregado nos Esquemas 1 e 2. Compostos de Fórmula Cxxxi são bem conhecidos na literatura química, particularmente aqueles compostos onde Ra e Rb são ambos metila, e onde Ra é (fenila substituída) e Rb é H. Neste método, o composto de Fórmula Cxxxi é tratado com uma base adequada, frequentemente com hexametildissilazida de lítio ou di- isopropilamida de lítio, em um solvente adequado tal como THF, éter, MTBE ou 2-metil-THF usando condições bem estabelecidas na literatura química. A mistura pode então ser tratada com um eletrófilo para instalar o eletrófilo E1 no anel lactam. Eletrófilos adequados são bem conhecidos daqueles versados na técnica e incluem, mas não estão limitados a, agentes de halogenação tais como espécies de halogênio eletrofílico, agentes de alquilação tais como haletos de alquila, compostos carbonila tais como aldeídos, cetonas ou ésteres, agentes de oxidação tal como oxigênio molecular ou sulfoniloxiaziridinas, agentes de aminação tais como sulfonila azidas, e eletrófilos contendo enxofre, tais como dissulfetos, tiocianatos, sulfinatos e haletos de sulfonila. A lactama de Fórmula Cxxxii substituída resultante pode ser submetida a este processo uma segunda vez para instalar um outro eletrófilo no anel lactama, chamado no esquema de E2. Será reconhecido por um versado na técnica que os eletrófilos E1 e E2 podem ser submetidos a transformações químicas adicionais. Será também reconhecido que a introdução dos eletrófilos E1 e E2 pode gerar uma mistura de estereoi- sômeros, que podem ser separados através de métodos conhecidos em compostos estereoisomericamente puros separados. Finalmente, tratamento com um ácido é comumente usado para remover o grupo de proteção de amina contendo Ra e Rb para fornecer o composto R2- OH de Fórmula B. Será também reconhecido que os eletrófilos E1 e E2 por fim fornecerão os substituintes R4 no composto de Fórmula Ia. Esquema 10
Figure img0020
[00308] O Esquema 10 ilustra um método para a preparação de certos compostos do tipo R2-OH como empregado nos Esquemas 1 e 2. Neste método, o composto de Fórmula Cxxxi é oxidado no composto olefina de Fórmula Cxxxiv usando métodos que são conhecidos na literatura química. Isto é frequentemente realizado pela reação de eliminação de um sulfóxido ou selenóxido, ou pode ser realizado através de tratamento com uma base adequada tal como di-isopropilamida de lítio e clorotrimetilsilano seguido por oxidação da silil ceteno aminal resultante com um sal de paládio e um éster de carbonato de álcool de alia, em uma transformação conhecida de um versado na técnica como a oxidação Saegusa - Tsuji. A olefina de Fórmula Cxxxiv pode ser convertida em um composto de Fórmula Cxxxv usando métodos que são conhecidos na literatura química, frequentemente através de tratamento com um reagente organometálico tal como metil-lítio (Rc = metila) ou cloreto de etilmagnésio (Rc = etila) na presença de clorotri- metilsilano e um composto de cobre. O composto de Fórmula Cxxxv pode então ser tratado com um eletrófilo, chamado no Esquema 10 de E1, para instalar o eletrófilo E1 no anel lactama como descrito anteri-ormente no Esquema 9. Da mesma maneira, o composto de Fórmula Cxxxvi resultante pode ser submetido a este processo uma segunda vez para instalar um outro eletrófilo no anel lactama, chamado no Esquema 10 de E2. Será reconhecido por um versado na técnica que os Eletrófilos E1 e E2 e o grupo Rc podem ser submetidos a transformações químicas adicionais. Será também reconhecido que a introdução do grupo Rc e dos eletrófilos E1 e E2 pode gerar uma mistura de este- reoisômeros, que podem ser separados em compostos estereoisome- ricamente puros separados. Como no Esquema 9, tratamento com um ácido é geralmente usado para remover o grupo de proteção de amina contendo Ra e Rb para fornecer o composto R2-OH de Fórmula B. Será também reconhecido que o grupo Rc e os eletrófilos E1 e E2 por fim fornecerão os substituintes R4 no composto de Fórmula Ia. Esquema 11
Figure img0021
[00309] O Esquema 11 ilustra um método para a preparação de certos compostos do tipo R2-OH como empregado nos Esquemas 1 e 2. Neste método, o composto olefina de Fórmula Cxxxiv é submetido à ciclopropanação usando métodos que são conhecidos na literatura química, frequentemente através de tratamento com um sal de sulfônio apropriadamente substituído e uma base adequada. Será reconhecido por um versado na técnica que os grupos Rd e Re podem ser submetidos a transformações químicas adicionais. Será também reconhecido que a introdução do anel ciclopropano contendo os grupos Rd e Re pode gerar uma mistura de estereoisômeros, que pode ser separada através de métodos conhecidos em compostos estereoisomericamente puros separados. Como no Esquema 9, tratamento com um ácido é geralmente usado para remover o grupo de proteção de amina contendo Ra e Rb para fornecer o composto R2-OH de Fórmula B. Será também reconhecido que o anel ciclopropano contendo os grupos Ra e Rb por fim fornecerá os substituintes R4 no composto de Fórmula Ia. Esquema 12
Figure img0022
[00310] O Esquema 12 ilustra um método para a preparação de certos compostos do tipo R2-OH como empregado nos Esquemas 1 e 2. Neste método, a olefina de Fórmula Cxxxix carregando grupos de proteção adequados PG1 e PG2, onde PG1 é, por exemplo, um carba- mato tal como carbamato de t-butila e PG2, por exemplo, é uma trial- quilsilila tal como TBDMS, pode ser convertida em um composto de Fórmula CxI usando métodos que são conhecidos na literatura química. Isto é frequentemente realizado através de tratamento com um reagente organometálico tal como metil-lítio (Rc = metila) ou cloreto de etilmagnésio (Rc = etila) na presença de clorotrimetilsilano e um com-posto de cobre. O composto de Fórmula CxI pode ser então tratado com um eletrófilo (E1), para instalar o eletrófilo E1 no anel lactama como descrito anteriormente no Esquema 9. Da mesma maneira, o composto resultante de Fórmula CxIi pode ser submetido a este processo uma segunda vez para instalar um outro eletrófilo (E2). Será reconhecido por um versado na técnica que os eletrófilos E1 e E2, e o grupo Rc podem ser submetidos à transformações químicas adicionais. Será também reconhecido que a introdução do grupo Rc e dos eletrófilos E1 e E2 pode gerar uma mistura de estereoisômeros, que podem ser se-parados através de métodos conhecidos em compostos estereoisome- ricamente puros separados. Como no Esquema 9, tratamento com um ácido é geralmente usado para remover o grupo de proteção de amina contendo Ra e Rb para fornecer o composto R2-OH de Fórmula B. Será também reconhecido que o grupo Rc e os eletrófilos E1 e E2 por fim fornecerão o substituinte R4 no composto de Fórmula Ia. Esquema 13
Figure img0023
[00311] O Esquema 13 ilustra um método para a preparação de certos compostos do tipo R2-OH como empregado nos Esquemas 1 e 2. Neste método, o composto de Fórmula Cxxxi é tratado com uma base adequada, seguido por um eletrófilo (E1), para instalar o eletrófilo E1 no anel lactama, como descrito anteriormente no Esquema 9. O composto de Fórmula CxIiii é oxidado em um composto olefina de Fórmula CxIiv usando métodos que são conhecidos na literatura química, como anteriormente descrito no Esquema 10. O composto olefi- na de Fórmula CxIiv é submetido à ciclopropanação, como anteriormente descrito no Esquema 11. Será reconhecido por um versado na técnica que os grupos E1, Rd e Re podem ser submetidos a transformações químicas adicionais. Será também reconhecido que a introdução do anel ciclopropano contendo os grupos E1, Rd e Re pode gerar uma mistura de estereoisômeros, que podem ser separados através de métodos conhecidos em compostos estereoisomericamente puros separados. Como no Esquema 9, tratamento com um ácido é geral- mente usado para remover o grupo de proteção aminal contendo Ra e Rb para fornecer o composto R2-OH de Fórmula B. Será também reco-nhecido que o anel ciclopropano contendo os grupos E1, Rd e Re por fim fornecerá os substituintes R4 no composto de Fórmula Ia. Esquema 14
Figure img0024
[00312] O Esquema 14 ilustra um método para a preparação de certos compostos do tipo R2-OH como empregado nos Esquemas 1 e 2. Neste método, o composto olefina de Fórmula Cxxxi é convertido em um composto de Fórmula Cxxxv usando métodos que são conhecidos na literatura química como anteriormente descrito no Esquema 10. O composto de Fórmula Cxxxv é oxidado em um composto olefina de Fórmula CxIvi usando métodos que são conhecidos na literatura química como anteriormente descrito no Esquema 10. O composto olefina de Fórmula Cxxxv é submetido à ciclopropanação como anteriormente descrito no Esquema 11. Será reconhecido por um versado na técnica que os grupos Rc, Rd e Re podem ser submetidos a transformações químicas adicionais. Será também reconhecido que a introdução do anel ciclopropano contendo os grupos Rc, Rde Re pode gerar uma mistura de estereoisômeros, que pode ser separada através de métodos conhecidos em compostos estereomericamente puros separados. Como no Esquema 9, tratamento com um ácido é comumente usado para remover o grupo de proteção aminal contendo Ra e Rb para fornecer o composto R2-OH de Fórmula B. Será também reconheci- do que o anel ciclopropano contendo os grupos Rc, Rd e Re fornecerão por fim os substituintes R4 no composto de Fórmula Ia. Esquema 15
Figure img0025
[00313] O Esquema 15 ilustra um método para a preparação de certos compostos do tipo R2-OH como empregado nos Esquemas 1 e 2. Neste método, a olefina de Fórmula Cxxxi pode ser convertida em um composto de Fórmula Cxlviii usado métodos que são conhecidos na literatura química, frequentemente através de tratamento com um reagente olefina tal como etileno ou propileno sob irradiação por luz ultravioleta em um solvente adequado tal como acetona. Será reconhecido por um versado na técnica que os grupos Rf, Rg, Rh e Ri podem ser submetidos a transformações químicas adicionais. Será também reconhecido que a introdução do anel ciclobutano contendo os grupos Rf, Rg, Rh e Ri podem gerar uma mistura de estereoisômeros, que pode ser separada através de métodos conhecidos em compostos estereomericamente puros separados. Como no Esquema 9, tratamento com um ácido é comumente usado para remover o grupo de proteção aminal contendo Ra e Rb para fornecer o composto R2-OH de Fórmula B. Será também reconhecido que o anel ciclobutano contendo os grupos Rf, Rg, Rh e Ri fornecerão por fim os substituintes R4 no composto de Fórmula Ia.
Procedimentos Experimentais e Exemplos de Trabalho
[00314] O que segue ilustra a síntese de vários compostos da presente invenção. Compostos adicionais dentro do escopo da presente invenção podem ser preparados usando os métodos ilustrados nestes Exemplos, ou sozinhos ou em combinação com técnicas geralmente conhecidas na arte.
[00315] Será compreendido que os compostos intermediários da invenção mostrados acima não são limitados ao enantiômero particular mostrado, mas também incluem todos os estereoisômeros e misturas dos mesmos. Será também compreendido que compostos de Fórmula Ia podem incluir intermediários de compostos de Fórmula Ia.
Procedimentos Experimentais
[00316] Os experimentos foram realizados em geral sob atmosfera inerte (nitrogênio ou argônio), particularmente em casos onde reagentes ou intermediários sensíveis a oxigênio ou umidade foram empregados. Solventes e reagentes comerciais foram geralmente usados sem purificação adicional, incluindo solventes anidros onde apropriado (em geral produtos Sure-Seal® da Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Os produtos foram geralmente secos sob vácuo antes de serem levados para reações adicionais ou submetidos a teste biológico. Dados de espectrometria de massa são relatados a partir de instrumentação ou de cromatografia líquida-espectrometria de massa (LCMS), ionização química por pressão atmosférica (APCI) ou croma- tografia de gás-espectrometria de massa (GCMS). Mudanças químicas para dados de ressonância magnética nuclear (RMN) são expressas em partes por milhão (ppm, δ) com referência a picos residuais dos solvente deuterados empregados.
[00317] Para procedimentos de referência de sínteses em outros Exemplos ou Métodos, condições de reação (duração de reação e temperatura) podem variar. Em geral, as reações foram seguidas por cromatografia de camada fina e/ou cromatografia líquida- espectrometria de massa e submetidas à manipulação quando apropriado. Será reconhecido por um versado na técnica que purificações podem variar entre os experimentos: em geral, absorventes, solventes e as razões de solvente usados para eluentes/gradientes foram escolhidos para prover Rfs ou tempos de retenção apropriados. Será tam- bém reconhecido por um versado na técnica que purificações por HPLC podem ser realizadas de uma variedade de maneiras, incluindo o uso de fases estacionárias normais, fases estacionárias reversas, fases estacionárias quirais e eluentes supercríticos. A escolha apropriada de condições para purificações cromatográfica e de HPLC será discernida por um versado na técnica.
[00318] As Preparações que seguem descrevem a preparação de certos intermediários usados nos Métodos e Exemplos que seguem. As Preparações, Métodos e Exemplos que seguem pretendem ilustrar modalidades particulares da invenção e preparações para as mesmas e não pretendem limitar o relatório, incluindo as reivindicações, de modo algum. A menos que de outro modo mencionado, todos os reagentes foram obtidos comercialmente.
[00319] A menos que de outro modo indicado, as abreviações que seguem têm os significados indicados:
[00320] APCI - ionização química em pressão atmosférica
[00321] br. - picos amplos
[00322] °C - graus Celsius
[00323] CDCl3 - clorofórmio deuterado
[00324] CD3OD- metanol deuterado
[00325] d - pico duplo
[00326] dd - pico de dupleto de dupleto
[00327] D2O - óxido de deutério
[00328] dmso-d6 - sulfóxido de dimetila pré-deuterado
[00329] dt - pico de tripleto duplo
[00330] g - grama(s)
[00331] H (por exemplo, 1 H, 2 H) - hidrogênio(s)
[00332] hr - hora(s)
[00333] LC - cromatografia líquida
[00334] m - multipleto
[00335] M - molaridade
[00336] mg - milligrama(s)
[00337] MHz - megahertz
[00338] min - minuto(s)
[00339] mL - mililitro(s)
[00340] mmol - milimol(s)
[00341] mp - ponto de fusão
[00342] MS - espectro de massa
[00343] RMN - ressonância magnética nuclear
[00344] pH - logaritmo negative de concentração de íon de hidrônio
[00345] psi - libras por polegada quadrada
[00346] q - pico de quarteto
[00347] s - pico de singleto
[00348] t - pico de tripleto
[00349] td - pico de dupleto triplo
[00350] μL - microlitro
[00351] A menos que de outro modo indicado, as fórmulas químicas e acrônimos que seguem têm os significados indicados:
[00352] AcOH - ácido acético glacial
[00353] BF3-Et2O - eterato de trifluoreto de boro
[00354] BHT - 2,6-dit-t-butil-4-metilfenol
[00355] CHCl3 - clorofórmio
[00356] DAST - trifluoreto de (dietilamino)enxofre
[00357] DCM - diclorometano
[00358] DMAP - (4-dimetilamino)piridina
[00359] DMF - dimetilformamida
[00360] DMSO - dimetilsulfóxido
[00361] EDCI - Cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘- etilcarbodiimida
[00362] Et3N - trietilamina
[00363] EtOAc - acetato de etila
[00364] EtOH - etanol
[00365] HCl - ácido clorídrico
[00366] HNO3 - ácido nítrico
[00367] H2SO4 - ácido sulfúrico
[00368] H3PO4 - ácido fosfórico
[00369] LDA - di-isopropilamida de lítio
[00370] MeCN - acetonitrila
[00371] MeOH - metanol
[00372] MgSO4 - sulfato de magnésio anidro
[00373] K2CO3 - carbonato de potássio
[00374] K3PO4 - fosfato de potássio anidro tribásico
[00375] KOH - hidróxido de potássio
[00376] MTBE - t-butil éter de metila
[00377] Na2CO3 - carbonato de sódio
[00378] Na2SO4 - sulfato de sódio anidro
[00379] NaBH4 - boroidreto de sódio,
[00380] NaHCO3 - bicarbonato de sódio
[00381] NaOH - hidróxido de sódio
[00382] NFSI - N-flúor(bisbenzenossulfonil)imida, CAS 133745-75-2
[00383] NH4Cl - cloreto de amônio
[00384] POCl3 - oxicloreto fosforoso
[00385] TFA - ácido trifluoracético
[00386] THF - tetra-hidrofurano
[00387] TMSCl - clorotrimetilsilano
PREPARAÇÕES Preparação 1: 1-cloro-7-metóxi-isoquinolina-6-carbonitrila (P1) Etapa 1. Síntese de 4-iodo-3-metoxibenzoato de metila (CAS 3538792-9, C1).
[00388] A uma solução de ácido 3-hidróxi-4-iodobenzoico (CAS 58123-77-6, C12) (10800 g, 40,9 mmol) em DMF (65 mL) foi adicionado K2CO3 (25398 g, 184 mol), seguido pela adição lenta de sulfato de dimetila (11352 g, 90 moles). Esta mistura foi aquecida para cerca de 50° C de um dia para o outro. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, diluída com EtOAc (50 L) e filtrada em um tampão de Celite®. O sólido foi lavado completamente com EtOAc (10 L x 3). Os filtrados de EtOAc combinados foram despejados em água. Após agitar por cerca de 30 min, a camada de EtOAc foi separada e foi lavada mais sequencialmente com água, NaOH 1M e salmoura. A camada de EtOAc foi separada, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para prover o composto título C1. Rendimento: 11750 g (98%).
Etapa 2. Síntese de (4-iodo-3-metoxifenil)metanol (CAS 244257-61-2, Ç21
[00389] A uma solução de composto C1 (11750 g, 40,2 mmol) em THF (35 L) foi adicionado NaBH4 (7645 g, 201,09 mmol) e refluxado. Enquanto refluxando, MeOH (25 L) foi lentamente adicionado à mistura de reação em uma taxa de cerca de 1 L por hora. Após término da reação, ela foi despejada em uma solução de HCl diluído frio. Uma vez o excesso de NaBH4 ter extinguido, a solução foi filtrada e extraída com EtOAc (2,5 L x 3). Os extratos de EtOAc combinados foram lavados sequencialmente com água, salmoura e secos em Na2SO4. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto resultante foi tratado com MTBE. O sólido resultante foi filtrado e o filtrado foi lavado com água, salmoura, seco em Na2SO4 e filtrado. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para prover o composto título C2. Rendimento: 9900 g (93%).
Etapa 3. Síntese de 4-iodo-3-metoxibenzaldeído (CAS 121404-83-9, Ç3)
[00390] A uma solução de composto C2 (9900 g, 34,5 moles) em CHCl3 (186 L) foi adicionado dióxido de manganês (18000 g, 207 mo les) e a mistura resultante foi refluxada por cerca de 16 h. A mistura foi esfriada para cerca de 25° C e filtrada em uma almofada de Celite, que foi então lavada totalmente com CHCl3. O CHCl3 foi evaporado sob pressão reduzida para prover o composto título C3. Rendimento: 9330 g (95%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,95 (s, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 7,14 (dd, 1 H), 3,95 (s, 3 H).
Etapa 3, Síntese de 6-iodo-7-metóxi-isoquinolina (CAS 244257-63-4, Ç4L
[00391] A uma solução de composto C3 (9300 g, 35 moles) em to- lueno (60 L) foi adicionado amino acetaldeído dimetil acetal (5590 g, 53 moles) e a mistura foi refluxada por cerca de 4 h, enquanto removendo a água liberada através do uso de um separador de água Dean- Stark. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 0o C, depois do que anidrido trifluoracético (22305 g, 106 moles) seguido por BF3-Et2O (15080 g, 106 moles) foram adicionados, mantendo a temperatura interna abaixo de 5° C. A mistura de reação foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 16 h e extinta ao despejar em uma mistura de gelo e hidróxido de amônio. O produto foi extraído com EtOAc (10 L x 3) e os extratos de EtOAc combinados foram lavados sequencialmente com água e salmoura. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer um resíduo colorido de castanho escuro. Isto foi tratado com uma mistura de MTBE e hexano (1:1 v/v, 30 L), seguido por HCl 6 M (9 L), com agitação. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com MTBE. O sólido foi suspenso em EtOAc (5 mL) e tornado alcalino com hidróxido de amônio. A camada de EtOAc foi separada, lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer produto bruto C4 como um sólido marrom. HPLC (230 nm) mostrou ser cerca de 83% pura.
[00392] O material bruto (1000 g) foi obtido em AcOH (2,5 L) e agitado por cerca de 90 min em cerca de 25° C. O sólido foi filtrado e la- vado com AcOH (500 mL). O filtrado foi neutralizado com solução de Na2CO3 aquosa saturada. O sólido precipitado resultante foi filtrado, lavado com água (4 L) e seco ao forno em cerca de 70-75° C por cerca de 5 h para fornecer cerca de 780 g de C4 puro. Similarmente, o produto bruto restante C4 (4 kg) foi purificado para prover o composto título C4. Rendimento: 4300 g (42%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,15 (s, 1 H), 8,45 (d, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,15 (s, 1 H) 4,00 (s, 3 H).
Etapa 4. Síntese de 7-metóxi-isoquinolina-6-carbonitrila (C5).
[00393] A uma solução de composto C4 (4300 g, 15 moles) em DMSO (39 L) foi adicionado cianida de cobre(I) (2954 g, 33 moles) e a mistura foi aquecida para cerca de 120° C por cerca de 3 h. A mistura de reação foi extinta despejando-a em uma mistura de gelo e hidróxido de amônio (40 L) e filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (10L x 2). Enquanto agitando, o resíduo sólido foi novamente tratamento com solução de hidróxido de amônio (10 L) e EtOAc (10 L). Após filtragem, o material precipitado foi repetidamente lavado com uma mistura de MeOH e CHCl3 (1:9, v/v) várias vezes e os extratos combinados foram lavados com salmoura. Os extratos foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto resultante foi triturado com hexano para prover o composto título C5. Rendimento: 2250 g (87%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 9,25 (br. s, 1 H), 8,55 (s amplo, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 4,05 (s, 3 H).
Etapa 5. Síntese de N-óxido de 7-metóxi-isoquinolina-6-carbonitrila £C61
[00394] A uma solução de composto C5 (500 g, 2,7 moles) em DCM (5 L) foi lentamente adicionado ácido peracético 30% (413 g, 5,4 moles, 2 equivalentes) em cerca de 40-45° C durante cerca de 4 h. A mistura resultante foi agitada na mesma temperatura por cerca de 16 h. Neste estágio, 50% de material de partida foram consumidos, e para conversão adicional mais 2 equivalentes de ácido peracético foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida em cerca de 40-45° C e monitorada através de TLC. Após aproximadamente mais 8 h, um traço de material de partida ainda permanecia. Mais 0,5 equivalente adicional de ácido peracético foi adicionado e a reação foi continuada por cerca de 5 h. A massa de reação heterogênea foi esfriada para cerca de 25° C e filtrada. O sólido resultante foi lavado com água (2 L x 3) e subsequentemente triturado com acetona (2 L). Quando da secagem, 250 g de composto C6 foram obtidos.
[00395] A camada de DCM resultante da filtragem foi lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (15 L). A camada aquosa resultante foi retroextraída com DCM (1,5 L x 2) e as camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura. Quando da concentração, 150 g de composto C foram obtidos.
[00396] A camada aquosa ácida da filtragem original foi tornada alcalina com solução de Na2CO3 aquosa saturada (5 L) e extraída com DCM (1 L x 2). A camada de DCM foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 30 g de composto C6. As bateladas de composto C6 foram combinadas para prover o composto título C6. Rendimento: 430 g (80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,85 (s amplo, 1 H), 8,05 - 8,18 (m, 2 H), 7,71 (d, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 4,08 (s, 3 H).
Etapa 5. Síntese de 1-cloro-7-metóxi-isoquinolina-6-carbonitrila (P1).
[00397] A uma suspensão de composto C6 (700 g, 3,5 moles) em DCM (14 L) foi adicionado cloreto de fosforila (333,5 mL, 3,5 moles) em gotas durante um período de cerca de 1 h. Após a adição estar completa, a mistura de reação era uma solução homogênea e foi agitada em cerca de 25° C de um dia para o outro. Após término da reação, a mistura foi despejada em água gelada (5 L) e o sólido resultante foi filtrado. O sólido foi lavado com solução de NaHCO3 aquosa saturada (1 L x 2), seguido por água. Quando da secagem, 360 g de com- posto P1 com pureza de HPLC 93% foram obtidos.
[00398] A camada de DCM resultante da filtragem foi separada. A camada aquosa resultante da filtragem foi extraída com DCM (1 L x 2). As soluções de DCM combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 aquosa saturada, seguido sequencialmente por água e sal-moura. A solução de DCM foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para prover 300 g de composto P1 com pureza de HPLC de 75%. Este material foi posto em uma mistura de AcOH (900 mL) e EtOAc (1200 mL), então aquecido para cerca de 70-75° C por cerca de 30 min. O sólido foi filtrado enquanto a mistura estava ainda quente (cerca de 70° C). O sólido foi lavado adicionalmente com EtOAc (300 mL), seguido por hexano (350 mL) e seco para fornecer 200 g de composto P1 com pureza de HPLC de 95%.
[00399] O P1 com pureza de HPLC de 93% (360 g, 93%) foi purificado adicionalmente através de trituração com uma mistura de EtOAc e MTBE (1:1, v/v) e filtrado. Quando da secagem, 300 g de composto P1 foram recuperados. As bateladas de P1 foram combinadas para prover o composto título P1. Rendimento: 500 g (65%). Preparação 2: 1-cloro-7-isopropóxi-isoquinolina-6-carbonitrila (P2)
Figure img0026
Etapa 1. Síntese de 3-bromo-4-isopropoxibenzaldeído (CAS 19160284-3, C7).
[00400] Uma mistura de 3-bromo-4-hidroxibenzaldeído (1500 g, 7,5 mol) e K2CO3 (1290 g, 9,3 mol) em DMSO anidro (15 mL) foi tratada com 2-bromopropano (1010 g, 8,2 mol) e agitada em cerca de 55° C de um dia para o outro. Mais 200 g (1,6 mol) de 2-bromoropano foram adicionados e a reação foi continuada por aproximadamente mais 4 h. A reação foi esfriada para cerca de 30° C e EtOAc (22,5 L) e água (22,5 l) foram adicionados. A fase de EtOAc foi separada e a fase aquosa foi retroextraída com EtOAc (2 x 7,5 L). As fases de EtOAc combinadas foram lavadas com água (2 x 15 L) seguido por salmoura (15 L), secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para prover o composto título C7. Rendimento: 1800 g (99%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,82 (s, 1 H), 8,07 - 8,08 (d, 1 H), 7,76 - 7,79 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 4,67 - 4,74 (m, 1 H), 1,42 - 1,44 (d, 6 H).
Etapa 2. Síntese de ácido (E)-3-(3-bromo-4-isopropoxifenil)acrílico (CAS 1344851-82-6, C8).
[00401] O composto 7 (1800 g, 7,4 mol) em piridina anidra (7,56 L) foi tratado com ácido malônico (1002 g, 9,6 mmol) e piperidina (316 g, 3,7 mmol) e aquecido para refluxo por cerca de 2 h. O solvente foi removido através de destilação sob pressão reduzida. Isto foi tratado com água gelada (37,8 L) e agitado por cerca de 0,5 h, então acidificado para ajustar o pH para cerca de 4,0 com AcOH (cerca de 300 mL). A suspensão foi vigorosamente agitada por cerca de 1 hora para quebrar todos os sólidos e então o produto foi coletado através de filtragem, lavado com água (3,6 L) e seco sob vácuo para prover o composto título C8. Rendimento: 2014 g (95%). 1H RMN (400 MHz, dmso- d6) δ 7,94 - 7,95 (d, 1 H) 7,64 - 7,67 (dd, 1 H), 7,48 - 7,52 (d, 1 H), 7,14 - 7,16 (d, 1 H), 6,43 - 6,47 (d, 1 H), 4,71 - 4,77 (m, 1 H), 1,29 - 1,31 (d, 6 H).
Etapa 3. Síntese de (E)-3-(3-bromo-4-isopropoxifenil)acriloil azida ÍC9L
[00402] A uma solução agitada de composto C8 (1000 g, 3,5 mol) em acetona (17,5 L), Et3N (355 g, 3,5 mol) foi adicionado e a mistura foi esfriada para cerca de -5° C. Cloroformato de etila (495 g, 4,56 mol) foi adicionado em gotas, mantendo a temperatura em cerca de -5° C. Após término da adição, a mistura foi agitada por aproximadamente mais 1 h em cerca de -5° C. Uma solução de azida de sódio (342 g, 5,3 mol) em água (1264 mL) foi adicionada lentamente em cerca de -5° C. Após a adição de solução de azida de sódio estar completa, a mistura de reação foi lentamente aquecida para cerca de 25° C e agitada por cerca de 0,5 h. A massa de reação foi extinta através da adição à água (50 mL) e agitação por cerca de 30 minutos em cerca de 25° C. O precipitado foi filtrado, lavado com água (2 L) e seco para prover o composto título C9. Rendimento: 978 g (90%). 1H RMN (300 MHz, dmso-d6) δ 8,07 - 8,08 (d, 1 H), 7,74 - 7,77 (dd, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,16 - 7,20 (d, 1 H), 6,60 - 6,66 (d, 1 H), 4,74 - 4,82 (m, 1 H), 1,29 - 1,32 (d, 6 H).
Etapa 4. Síntese de 6-bromo-7-isopropóxi-isoquinolin-1(2H)-ona (C10).
[00403] A uma mistura de éter de difenila (8 L) em tri n-butil amina (328 g, 1,77 mol) preaquecida para cerca de 230° C, o composto C9 (550 g, 1,77 mol) dissolvido em éter de difenila (2,5 L) foi adicionado enquanto a temperatura era mantida em cerca de 230° C. Após a adição estar completa, agitação e aquecimento foram continuados por cerca de 0,5 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C e adicionada lentamente a hexano (27,5 L). A pasta fluida resultante foi esfriada para cerca de 0o C e agitada por cerca de 0,5 h. O precipitado bruto foi filtrado e o precipitado foi lavado com hexano frio (5,5 L). A torta úmida foi seca sob vácuo para fornecer 310 g de C10 bruto.
[00404] Esta reação foi repetida mais três vezes para fornecer 1064 g de C10 bruto. Isto foi dissolvido em THF (5,3 L) em refluxo e esfriado para cerca de 0o C. A pasta fluida foi agitada por cerca de 0,5 h e então filtrada e a torta de filtro foi seca sob vácuo para fornecer 574 g de C10. O filtrado foi concentrado e purificado através de cromatografia para fornecer mais 181 g para prover o composto título C10. Rendimento: 755 g (46%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,24 - 8,26 (d, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,55 - 7,56 (d, 1 H), 4,85 - 4,91 (m, 1 H), 1,51 - 1,52 (d, 6 H).
Etapa 5. Síntese de 7-isopropóxi-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-6- carbonitrila (C11).
[00405] O composto C10 (490 g, 1,74 mol) e cianida de zinco (265 g, 2,25 mol) foram adicionados a DMF seco (9,8 L) e agitados bem por cerca de 5 min a 25° C. A mistura de reação foi desgaseificada com nitrogênio por cerca de 20 minutos, após o que te- tra(cis)trifenilfosfinopaládio (0) (120 g, 0,104 mol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada por cerca de 5 min em cerca de 25° C antes de ser aquecida para cerca de 100° C. A mistura foi mantida por cerca de 16 horas em cerca de 100° C. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, diluída com EtOAc (4,9 L) e agitada por cerca de 0,5 h. A mistura foi filtrada em Celite, que foi lavada com EtOAc (1 L). O filtrado combinado foi concentrado em uma pressão de cerca de 10 torr em cerca de 75° C. Água (4,9 L) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi agitada por cerca de 0,5 h. O precipitado foi filtrado, lavado com água (1 L) e seco sob vácuo em cerca de 60° C. O precipitado foi agitado por cerca de 0,5 h com MTBE (4,9 L) e filtrado. Este processo foi repetido mais duas vezes, após o que a torta de filtro foi lavada com MTBE (0,5 L) e seca sob vácuo em cerca de 60° C para prover o composto título C11. Rendimento: 390 g (98%) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 - 8,26 (d, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,54 - 7,56 (d, 1 H), 4,85 - 4,99 (m, 1 H), 1,51 - 1,52 (d, 6 H).
Etapa 6. Síntese de 1-cloro-7-isopropóxi-isoquinolina-6-carbonitrila ÍP21
[00406] O composto C11 (390 g, 1,7 mol) e POCl3 (10,97 kg, 71,5 mmol) foram agitados por cerca de 5 min em cerca de 25° C, então aquecidos para cerca de 100° C e mantidos em cerca de 100° C por cerca de 0,5 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C e concentrada sob pressão reduzida em cerca de 60° C. O resíduo foi extinto com gelo (7,8 kg), então neutralizado com solução de K2CO3 25% (7,8 L) com agitação até que a mistura fosse de pH de cerca de 7. A solução foi extraída com DCM (3 x 5 L) e os extratos combinados foram lavados com solução de NaHCO3 10% (2 x 3,9 L). O DCM foi separado, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. n-Heptano (3,9 L) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi agitada por cerca de 0,5 h em cerca de 25° C. O precipitado foi filtrado e a torta de filtro foi lavada com n-heptano (390 mL) e seca sob vácuo em cerca de 60° C para prover o composto título P2. Rendimento: 338 g (80%) 1H RMN (300 MHz, dmso-d6) δ 8,73 (s, 1 H), 8,29 - 8,31 (d, 1 H), 7,89 - 7,91 (d, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 5,02 - 5,06 (m, 1 H), 1,41 - 1,43 (d, 6 H).
Preparação 3: 4-cloro-6-metoxiquinazolino-7-carbonitrila (P3) Etapa 1. Síntese de ácido 3-hidróxi-4-iodobenzoico CAS 58123-77-6, C12L
[00407] A uma solução agitada de ácido 3-hidroxibenzoico (25 g, 181 mmol) em água (180 mL) foram adicionados NaOH aquoso 1 M (188 mL) e iodeto de sódio (28,1 g, 188 mmol), seguido pela adição lenta de solução de hipoclorito de sódio aquosa (0,9 M, 209 mL). A mistura foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 2 h, então esfriada em gelo e acidificada com HCl concentrado para pH = 3. Uma quantidade suficiente de solução de ácido ascórbico 10% foi adicionada para fornecer uma mistura incolor. O precipitado restante foi filtrado, lavado com água e dissolvido em EtOAc. A solução de EtOAc foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para prover o composto título C12. Rendimento: 34 g (71%) 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 12,98 (s amplo, 1 H), 10,65 (s, 1 H), 7,78 (dd, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,11 (dd, 1 H).
Etapa 2. Síntese de 4-iodo-3-metoxibenzoato de metila (CAS 3538792-9, C13).
[00408] A uma solução agitada de composto C12 (84 g, 318 mmol) em DMF (300 mL) em cerca de 0o C foi adicionado K2CO3 (177 g, 1273 mmol) seguido por iodeto de metila (79,3 mL, 1273 mmol). A mistura foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 16 h, então diluída com EtOAc (2 L) e lavada com água (600 mL x 2), seguido por salmoura (100 mL x 2). O EtOAc foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para prover o composto título C13. Rendimento: 84 g (90%) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (d, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H).
Etapa 3. Síntese de 4-iodo-5-metóxi-2-nitrobenzoato de metila (C14).
[00409] Uma solução agitada de composto C13 (10 g, 38 mmol) em AcOH (92 mL) foi tratada com HNO3 concentrado 70% (11,9 mL) com esfriamento em um banho de água de cerca de 25° C, após o que ani- drido acético (46 mL) foi adicionado. A mistura foi então posta em um banho de óleo preaquecido em cerca de 70° C. Após cerca de 2 h, a mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, diluída com solução de NaOH 1 M (200 mL) e extraída com EtOAc (200 mL x 2). Os extratos combinados foram lavados com NaHCO3, salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna para prover o composto título C14. Rendimento: 10 g (78%) 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 8,50 (s, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H).
Etapa 4. Síntese de 2-amino-4-iodo-5-metoxibenzoato de metila (C15).
[00410] A uma solução agitada de composto C14 (19 g, 56 mmol) em MeOH (300 mL) foi adicionada uma solução de diidrato de cloreto estanhoso (40,7 g, 180 mmol) em 120 mL de HCl 6M. A mistura foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 16 h, então concentrada. O resíduo foi agitado com uma solução aquosa saturada de fluoreto de potássio e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi triturado com uma mistura de DCM e hexano para prover o composto título C15. Rendimento: 14 g (81%) 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,35 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,68 (s, 3 H).
Etapa 5. Síntese de 7-iodo-6-metoxiquinazolin-4(3H)-ona (C16).
[00411] Uma solução agitada de composto C15 (17 g, 55 mmol) em formamida (170 mL) foi aquecida em cerca de 160° C por cerca de 18 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, diluída com água (170 mL) e agitada em cerca de 10° C por cerca de 30 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com água, seguido por éter de dietila, e seco sob vácuo para prover o composto título C15. Rendimento: 12 g (71%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 8,14 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,16 (s amplo, 1 H), 3,93 (s, 3 H).
Etapa 6. Síntese de 6-metóxi-4-oxo-3,4-di-hidroquinazolino-7- carbonitrila (C17).
[00412] Uma solução agitada de composto C16 (16 g, 53 mmol) em dimetil acetamida (80 mL) foi desgaseificada com argônio por cerca de 15 minutos, após o que cianida de zinco (6,22 g, 53 mmol) foi adicionada, seguido por TMEDA (2,38 mL, 16 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (4,85 g, 5,3 mmol) e Xantphos (3,06 g, 5,3 mmol). A mistura foi aquecida em cerca de 80° C por cerca de 5 h sob argônio, então esfriada para cerca de 25° C, diluída com éter de dietila (1 L) e filtrada. O precipitado foi dissolvido em uma mistura de MeOH e DCM (1/4, v/v e filtrada em Celite®. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna para prover o composto título C17. Rendimento: 5,4 g (50%) 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 12,47 (s amplo, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 4,02 (s, 3 H).
Etapa 7. Síntese de 4-cloro-6-metoxiquinazolino-7-carbonitrila (P3).
[00413] Uma mistura de composto C17 (10 g, 49,8 mmol) e POCl3 (250 mL) foi aquecida em cerca de 100° C por cerca de 16 h, então esfriada para cerca de 25° C e concentrada. O resíduo foi diluído com EtOAc e a solução de acetato de etila foi lavada com água, solução de NaHCO3 aquosa saturada, salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e con-centrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna para prover o composto título P3. Rendimento: 2,8g (27%) 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 9,11 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 4,14 (s, 3 H). Preparação 4: 4-cloro-6-isopropoxiquinolino-7-carboxamida (P4)
Figure img0027
Etapa 1. Síntese de 2-hidróxi-5-nitrobenzoato de metila (C18).
[00414] H2SO4 concentrado (150 mL) foi adicionado lentamente a uma solução de ácido 2-hidróxi-5-nitrobenzoico (1000 g, 5,4 mol) em MeOH seco (5 L). Após a adição estar completa, a mistura foi aquecida para refluxo por cerca de 24 h. Após término da reação, a mistura foi filtrada e o precipitado foi reservado. O filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo sólido. Este resíduo e o precipitado anterior foram dissolvidos em EtOAc e lavados com água duas vezes. O EtOAc foi então lavado com salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para prover o composto título C18. Rendimento: 900 g (84%) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 11,42 (s, 1 H), 8,80 - 8,79 (d, 1 H), 8,31 - 8,35 (dd, 1 H), 7,07 - 7,10 (d, 1 H), 4,04 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntese de 2-isopropóxi-5-nitrobenzoato de metila (C19).
[00415] O composto 18 (900 mg, 4,56 mmol), trifenilfosfina (1,33 kg, 5,02 mmol) e 2-propanol (3,8 kg, 5,02 mmol) foram dissolvidos em THF seco (18 mL) e esfriados para cerca de 5° C. Di-isopropil- azodicarboxilato (1,01 kg, 5,02 mmol) foi adicionado, e a reação foi deixada aquecer para cerca de 25° C e foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo tratado com EtOAc (5 L). Os sólidos não dissolvidos que permaneceram foram removidos através de filtragem e o filtrado foi evaporado. O re- síduo foi purificado através de cromatografia de coluna para prover o composto título C19. Rendimento: 760 g (70%) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, 1 H), 8,29 - 8,34 (dd, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 4,73 - 4,77 (m, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 1,33 (d, 6 H).
Etapa 3. Síntese de 5-amino-2-isopropoxibenzoato de metila (C20).
[00416] Uma solução de composto C19 (760 g, 3,17 mol) em EtOH (12 L) foi tratada com paládio sobre carbono (76 g) e esta mistura foi agitada por cerca de 1 h em cerca de 25° C sob uma atmosfera de hidrogênio em cerca de 344,73 kPa (50 psig). Após término da reação, a mistura foi filtrada em celite e a torta de filtro foi lavada com EtOH adicional. O filtrado foi evaporado para prover o composto título C20. Rendimento: 600 g (60%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 6,83 - 6,85 (d, 1 H), 6,76 - 6,79 (dd, 1 H), 4,31 - 4,37 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 2,80 - 3,60 (br. s, 2 H), 1,29 - 1,31 (d, 6 H).
Etapa 4. Síntese de 5-(((2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5- ilideno)metil)amino)-2-isopropoxibenzoato de metila (C21).
[00417] Uma mistura de composto C20 (600 g, 2,88 mol), ácido de Meldrum (640 g, 3,44 mol) e ortoformato de trietila (560 g, 3,44 mol) em EtOH (7 L) foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. A mistura foi esfriada para cerca de 20° C e o precipitado resultante foi coletado através de filtragem para prover o composto título C21. Rendimento: 620 g (60%) 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 11,07 - 11,17 (d amplo, 1 H), 8,53 - 8,58 (d, 1 H), 7,69 - 7,70 (d, 1 H), 7,29 - 7,33 (dd, 1 H), 7,02 - 7,05 (d, 1 H), 4,55 - 4,62 (m, 1 H), 2,91 (s, 3 H), 1,75 (d, 6 H), 1,38 -1,40 (d, 6 H).
Etapa 5. Síntese de 6-isopropóxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolino-7- carboxilato de metila (C22).
[00418] O composto C21 (20 g, 55 mmol) foi adicionado em porções a Dowtherm A preaquecido (480 mL) a cerca de 240° C. Aquecimento e agitação nesta temperatura foram continuados por aproxima- damente mais 5 minutos após término da adição. A mistura foi esfriada para cerca de 20° C e purificada através de cromatografia de coluna para fornecer 6,2 g de uma mistura de composto C22 e 6-isopropóxi-4- oxo-1,4-di-hidroquinolino-5-carboxilato de metila. Este procedimento foi repetido 29 vezes com a mesma escala para prover uma mistura do composto título C22 e 6-isopropóxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolino-5- carboxilato de metila. Rendimento: 311 g (72%) 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 11,90 (s, 2 H), 7,94 - 7,92 (d , 1 H), 7,87 - 7,86 (d, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,62 - 7,54 (m, 3 H), 6,01 - 6,02 (d, 1 H), 5,93 - 5,91 (d, 1 H), 4,72 - 4,66 (m, 1 H), 4,62 -4,56 (m, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,76 (s, 3 H), 1,29 - 1,31 (d, 6 H), 1,20 - 1,22 (d, 6 H).
Etapa 6. Síntese de ácido 6-isopropóxi-4-oxo-1,4-di-hidroquinolino-7- carboxílico (C23).
[00419] A mistura de composto C22 e 6-isopropóxi-4-oxo-1,4-di- hidroquinolino-5-carboxilato de metila (311 g, 1,19 mol) foi adicionada a THF (1,55 L) e água (1,55 L). Monoidrato de hidróxido de lítio (199 g, 4760 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em cerca de 25° C de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc 4 vezes até que 6-isopropóxi-4-oxo-1,4-di- hidroquinolino-5-crboxilato de metila estivesse ausente da fase aquosa. A camada aquosa foi ajustada para cerca de pH = 1 através da adição de HCl 1M e a camada aquosa foi extraída com EtOAc duas vezes. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para prover o composto título C23. Rendimento: 129 g (44%) 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 11,6 - 13,0 (s amplo, 1 H), 8,04 - 8,06 (d, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 6,20 - 6,22 (d, 1 H), 4,69 - 4,73 (m, 1 H), 1,30 - 1,32 (d, 6 H).
Etapa 7. Síntese de 4-cloro-6-isopropoxiquinolino-7-carboxamida (P4).
[00420] Uma mistura de composto C23 (129 g, 520 mmol) e POCl3 (2 L) foi aquecida sob refluxo por cerca de 6 h. A mistura foi concen- trada sob pressão reduzida para fornecer um óleo escuro, que foi ime-diatamente tratado com 10 L de uma solução saturada de gás de amônia em dioxana em cerca de 0o C. A mistura foi então agitada em cerca de 25° C de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi diluído com DCM (1 L) e lavado com água. O extrato de DCM foi concentrado para obter um resíduo sólido que foi purificado através de trituração com éter de dietila para prover o composto título P4. Rendimento: 55 g (40%) 1H RMN (300 MHz, dmso-d6) δ 8,90 (s, 1 H), 8,71 - 8,72 (d, 1 H), 7,80 (s amplo, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 4,90 (m, 1 H), 1,47 (d, 6 H).
Preparação 5: 5-hidróxi-3-metóxi-2-naftamida (P5) Etapa 1. Síntese de 3,5-di-hidróxi-2-naftoato de metila (C24).
[00421] Uma solução de ácido 3,5-di-hidróxi-2-naftoico (2,2 kg, 10,8 mol) em MeOH anidro (16 L) foi esfriada para abaixo de 25° C, após o que cloreto de tionila (2,56 kg, 21,5 mol) foi então adicionado durante um período de cerca de 3 h. Após a adição, a mistura foi agitada em cerca de 25° C de um dia para o outro. Mais 500 g de cloreto de tionila foram adicionados lentamente e a mistura foi agitada por aproximadamente mais 16 horas até que a reação estivesse completa. A mistura de reação foi concentrada até secagem e o resíduo foi absorvido em água gelada. A suspensão resultante foi ajustada para cerca de pH = 8 com NaHCO3 aquoso. O precipitado foi filtrado, lavado com água (0,5 L x 3) e seco sob vácuo para prover o composto título C24. Rendimento: 2,25 kg (96%) 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 10,19 (s, 1 H), 10,18 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,39 - 7,42 (d, 1 H), 7,14 - 7,18 (t, 1 H), 6,88 - 6,90 (d, 1 H), 3,95 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntese de 5-((terc-butildifenilsilil)oxi)-3-hidróxi-2-naftoato de metila (C25).
[00422] A uma solução de composto C24 (500 g, 2,3 mol) em 1,2- dicloroetano (7,5 L) foi adicionado imidazol (233 g, 3,4 mol). Após a adição, a mistura foi aquecida para cerca de 45° C e agitada por cerca de 45 minutos antes de cloreto de t-butildifenilsilila (453 g, 2,7 mol) ter sido adicionada em gotas. A mistura foi então aquecida para cerca de 65° C e mantida nesta temperatura por cerca de duas horas. Água (3 L) foi adicionada à mistura e a camada de dicloroetano foi separada. A fase aquosa foi extraída com DCM (1 L x 2). Os extratos de DCM combinados foram lavados com água (2 L x 2) e salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. MeOH frio foi adicionado ao resíduo e agitado por cerca de 10 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com MeOH frio e seco sob vácuo para prover o composto título C25. Rendimento: 900 g (86%). Este procedimento foi repetido para preparar composto C25 adicional. 1H RMN (300 MHz, dmso-d6) δ 10,35 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,69 - 7,72 (t, 4 H), 7,52 (m, 7 H), 6,90 - 6,96 (t, 1 H), 6,37 - 6,41 (d, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 1,13 (s, 9 H).
Etapa 3. Síntese de 5-((terc-butildifenilsilil)oxi)-3-metóxi-2-naftoato de metila (C26).
[00423] Trifenilfosfina (1,15 kg, 4,4 mol) foi dissolvida em THF (13 L) e tratada com di-isopropilazodicarboxilato (885 g, 4,4 mol) com agitação e esfriamento para manter a temperatura abaixo de cerca de 25° C. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada por cerca de 10 minutos. Metanol (876 mL, 21,9 mol) foi então adicionado à mistura durante um período de cerca de 1 h com esfriamento para manter a temperatura aproximadamente abaixo de 25° C. O composto C25 (1,0 kg, 2,2 mol) foi adicionado à mistura em porções. A solução resultante foi aquecida para cerca de 80° C por cerca de 1 h. A mistura foi então esfriada para cerca de 25° C e concentrada até secagem. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna, após o que ele foi aquecido sob refluxo com uma mistura 3/1 de EtOH e éter de petróleo por cerca de 1 h para prover o composto título C26. Rendimento: 500 g (49%). Este processo foi repetido para preparar composto C26 adici-onal. 1H RMN (300 MHz, dmso-d6) δ 8,24 (s, 1 H), 7,61 - 7,77 (m, 5 H), 7,42 - 7,52 (m, 7 H), 7,01 - 7,06 (t, 1 H), 6,50 - 6,53 (d, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 1,13 (s, 9 H).
Etapa 4. Síntese de ácido 5-hidróxi-3-metóxi-2-naftoico (C27).
[00424] O composto 26 (1,33 g, 2,8 mol) e monoidrato de hidróxido de lítio (475 g, 11,3 mol) foram adicionados a uma mistura de THF (3 L), MeOH (500 mL) e água (3 L). A mistura foi agitada em cerca de 25° C de um dia para o outro, após o que a mistura foi diluída com EtOAc (4 L) e água (2 L). A fase aquosa foi separada e a fase de EtOAc foi extraída com água (2 L x 2). As fases aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc (2 L x 2) e então acidificadas para cerca de pH = 3 com HCl concentrado. O precipitado foi filtrado, lavado com água (1 L x 3) e seco a vácuo para prover o composto título C27. Rendimento: 533 g (86%). Este processo foi repetido para preparar composto C27 adicional. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 12,80 (s amplo, 1 H), 10,16 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,37 (d, 1 H), 7,15 - 7,24 (m, 1 H), 6,92 (dd, 1 H), 3,90 (s, 3 H).
Etapa 5. Síntese de 5-hidróxi-3-metóxi-2-naftamida (P5).
[00425] Uma suspensão de composto C27 (80 g, 360 mmol) em uma mistura de DMF (15 mL) e THF seco (2 L) foi tratada com cloreto de oxalila (64 mL) em cerca de 25° C. A suspensão resultante foi agitada por cerca de 1 h, então ela foi concentrada até secagem e o resíduo foi suspenso em 2 L de THF seco e esfriado em gelo. Hidróxido de amônio concentrado (220 mL) foi adicionado durante um período de cerca de cinco a dez minutos. A mistura resultante foi então agitada em cerca de 25° C por aproximadamente mais vinte minutos. NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) foi adicionado e o THF foi evaporado sob pressão reduzida. Água (1 L) foi adicionada e o precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob vácuo. O sólido resultante foi suspenso em EtOAc e aquecido sob refluxo por cerca de 2 h. O sólido foi filtrado, lavado com EtOAc e seco para prover o composto título P5. Rendimento: 51 g (65%). Repetindo estas etapas um total de 1,0 kg de P5 foi preparado. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 10,19 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,80 - 7,81 (s amplo, 1 H), 7,60 - 7,61 (s amplo, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,38 - 7,41 (d, 2 H), 7,19 - 7,20 (t, 1 H), 6,97 - 6,99 (d, 1 H), 3,96 (s, 3 H). Síntese de 5-hidróxi-3-isopropóxi-2-naftamida (P6).
Figure img0028
[00426] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto P5, substituindo MeOH por 2-propanol na reação de composto C25 na Etapa 3 para prover o composto título P6. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 9,00 - 10,8 (s amplo, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,35 - 7,37 (d, 1 H), 7,16 - 7,20 (t, 1 H), 6,90 - 6,91 (d, 1 H), 4,80 - 4,86 (m, 1 H), 1,39 - 1,41 (d,1 H). Preparação 6: 1-cloro-7-etóxi-isoquinolina-6-carbonitrila (P7)
Figure img0029
[00427] Etapa 1. Síntese de 1-cloro-7-hidróxi-isoquinolina-6- carbonitrila (C28). A uma solução agitada de composto P2 (10,0 g, 40,6 mmol) em 250 mL de DCM foi adicionado cloreto de alumínio anidro (16,3 g, 122 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo por cerca de 4 h. O líquido sobrenadante foi removido por decantação e gelo foi adicionado ao resíduo restante no frasco, que foi quebrado manualmente para fornecer uma suspensão amarelo claro. Este sólido foi filtrado e lavado com água, seco e foi lavado com éter para prover o composto título C28. Rendimento: 8,1 g (97%) 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 11,95 (s, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,69 (s, 1 H).
[00428] Etapa 2. Síntese de 1-cloro-7-etóxi-isoquinolina-6- carbonitrila (P7). A uma solução agitada de composto C28 (9,0 g, 44,1 mmol) em 190 mL de DMF foi adicionado t-butóxido de potássio (6,9 g, 61,8 mmol) a 0o C. Após cerca de 15 minutos, iodoetano (8,8 mL, 110 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer para cerca de 25° C e foi agitada por cerca de 4 h. A mistura de reação foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado e seco. O precipitado foi então triturado com uma mistura de MeOH e éter de dietila (9/1, v/v) para prover o composto título P7. Rendimento: 7,6 g (83%) 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 8,72 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 4,37 (q, 2 H), 1,47 (t, 3 H). Síntese de 1-cloro-7-(prop-2-in-1-iloxi)isoquinolina-6-carbonitrila (P8).
Figure img0030
[00429] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto P7, substituindo iodoetano por 3-bromoprop-1-ina na reação de composto C28 na Etapa 2, para prover o composto título P8. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 8,78 (s, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 7,93 (d, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 3,79 (s, 1 H). Síntese de 1-cloro-7-metóxi-d3-isoquinolina-6-carbonitrila (P9).
Figure img0031
[00430] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto P7, substituindo iodoetano por metil-d3 4- metilbenzenossulfonato na reação de composto C28 na Etapa 2, para prover o composto título P9. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6): δ 8,73 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,63 (s, 1 H). Síntese de 1-cloro-7-(2-metoxietoxi)isoquinolina-6-carbonitrila (P10).
Figure img0032
[00431] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto P7, substituindo iodoetano por 1-bromo-2-metoxietano na reação de composto C28 na Etapa 2, para prover o composto título P10. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 4,40 (t, 2 H), 3,90 (t, 2 H), 3,51 (s, 3 H). Preparação 7; 1-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)isoquinolina-6-carbonitrila (P11)
Figure img0033
Etapa 1. Síntese de 1-cloro-7-(ciclopropilmetoxi)isoquinolina-6- carbonitrila (P11).
[00432] Uma solução de trifenilfosfina (0,78 g, 3,0 mmol) em THF (8 mL) foi tratada com di-isopropilazodicarboxilato (0,61 g, 3 mmol). Após cerca de 5 minutos, ciclopropilmetanol (0,29 g, 4,0 mmol) foi adicionado, seguido pelo composto C28 (0,41 g, 2,0 mmol). A mistura foi aquecida por cerca de 1,5 h, então esfriada e concentrada. O resíduo foi triturado com MeOH e filtrado para prover o composto título P11. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 8,75 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 1,35 (m, 1 H), 0,65 (d, 2 H), 0,46 (d, 2 H). Síntese de 1-cloro-7-terc-butóxi-isoquinolina-6-carbonitrila (P12).
Figure img0034
[00433] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto P11, substituindo ciclopropilmetanol por 2-metil-2-propanol na reação de composto C28 na Etapa 1, para prover o composto título P12. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 1,63 (s, 9 H). Síntese de 1-cloro-7-ciclobutóxi-isoquinolina-6-carbonitrila (P13).
Figure img0035
[00434] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto P11, substituindo ciclopropilmetanol por ciclobutanol na reação de composto C28 na Etapa 1, para prover o composto título P13. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 8,75 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 5,10 (quin, 1 H), 2,60 - 2,56 (m, 2 H), 2,26 - 2,18 (m, 2 H), 1,93 - 1,83 (m, 1 H), 1,83 - 1,73 (m, 1 H). Síntese de 1-cloro-7-(oxetan-3-iloxi)isoquinolina-6-carbonitrila (P14).
Figure img0036
[00435] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto P11, substituindo ciclopropilmetanol por oxetan-3-ol na reação de composto C28 na Etapa 1, para prover o composto título P14. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 8,81 (s, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 5,63 - 5,81 (m, 1 H), 5,06 (t, 1 H), 4,69 (m, 2 H). Preparação 8: 4-cloro-6-isopropoxiquinolino-7-carbonitrila (P15)
Figure img0037
Etapa 1. Síntese de 4-cloro-6-isopropoxiquinolino-7-carbonitrila (P15)
[00436] Oxicloreto de fósforo (28,2 mL, 303 mmol) foi adicionado em gotas com agitação a uma solução de composto P4 (20 g, 75,8 mmol), piridina (91 mL, 1,13 mol) e imidazol (10,3 g, 151,5 mmol) em DCM (300 mL). A mistura foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 30 minutos. A mistura de reação foi então esfriada em gelo e extinta com água fria (100 mL), adicionada lentamente o suficiente para manter a temperatura aproximadamente abaixo de 5° C. Agitação foi continuada por aproximadamente mais 20 minutos com esfriamento. A mistura foi então despejada em HCl 1M (500 mL) e separada. A fase aquosa foi extraída com DCM. Os extratos de DCM combinados foram lavados com HCl 1M, água, solução de Na2CO3, salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para prover o composto título P15. Rendimento: 12 g (64%) 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 4,85 (quin, 1 H), 1,50 (d, 6 H).
Preparação 9: 4-cloro-6-metoxiquinolino-7-carbonitrila (P16) Etapa 1. Síntese de 4-cloro-6-hidroxiquinolino-7-carbonitrila (C29)
[00437] A uma solução agitada de composto P15 (12,0 g, 48,6 mmol) em 180 mL de DCM foi adicionado cloreto de alumínio anidro (20,6 g, 155 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi agitado com HCl 0,1M (400 mL) a 25° C por 2 h. O sólido restante foi filtrado, lavado com água, MeOH e seco para prover o composto título C29. Rendimento: 9,6 g (96%) 1H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ 11,82 (s, 1 H), 8,74 (d, 1 H); 8,56 (s, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H).
Etapa 2. Síntese de 4-cloro-6-metoxiquinolino-7-carbonitrila (P16)
[00438] A uma solução agitada de composto C29 (9,6 g, 46,9 mmol) em DMF (190 mL) foi adicionado t-butóxido de potássio (6,8 g, 61 mmol) a 0o C. Após cerca de 15 minutos, iodometano (7,3 mL, 117 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi deixada aquecer para cerca de 25° C e foi agitada por cerca de 2 h. A mistura de reação foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado e seco. Este sólido foi lavado com água, hexano e seco sob vácuo para prover o composto título P15. Rendimento: 8,1 g (79%) 1H RMN: (400 MHz, CDCl3) δ 8,73 (d, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,56 (d, 1 H); 7,52 (s, 1 H), 4,09 (s, 3 H). Síntese de 4-cloro-6-etoxiquinolino-7-carbonitrila (P17).
Figure img0038
[00439] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto P16, substituindo iodometano por iodoetano na reação de composto C30 na Etapa 3, para prover o composto título P17. 1H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ 8,72 (s, 1 H), 8,31 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 4,38 (q, 2 H), 1,46 (t, 3 H). Preparação 10: 1 -cloro-7-(difluormetoxi)isoquinolina-6-carbonitrila
Figure img0039
Etapa 1. Síntese de 1-cloro-7-(difluormetoxi)isoquinolina-6-carbonitrila (P18).
[00440] Uma solução de composto C27 (164 mg, 0,8 mmol) em DMF (2 mL) foi tratada com difluoracetato de sódio (95 mg, 0,8 mmol) e carbonato de césio (285 mg, 0,8 mmol). A mistura foi aquecida em cerca de 60° C por cerca de 1 h. A mistura foi diluída com 25 mL de água e 25 mL de EtOAc, e o EtOAc foi separado, lavado com salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna para prover o composto título P18. Rendimento: 133 mg (65%). 1H RMN: (400 MHz, dmso-d6) δ 8,93 (s, 1 H), 8,48 (d, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 8,02 (dd, 1 H), 7,70 (t, 1 H). Preparação 11: 6-bromo-1-cloro-7-(trifluormetoxi)isoquinolina (P19)
Figure img0040
Etapa 1. Síntese de 6-bromo-1-cloro-7-(trifluormetoxi)isoquinolina (P19).
[00441] Uma suspensão de 6-Bromo-7-(trifluormetoxi)isoquinolina- 1(2H)-ona (CAS 1445564-99-7, 410 mg, 1,3 mmol) em 6 mL de POCl3 foi aquecida sob refluxo por cerca de 40 minutos. A mistura foi esfriada em gelo e então despejada em água gelada com agitação vigorosa. Após o gelo ter derretido, a mistura foi extraída com EtOAc (100 mL). O EtOAc foi separado e agitado com solução de NaHCO3 aquosa saturada (100 mL) até que nenhum borbulhamento ocorreu. O EtOAc foi separado, lavado com salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica para prover o composto título P19. Rendimento: 130 mg (31%) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (d, 1 H), 8,24 (d, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,56 (d, 1 H). Preparação 12: 1-Cloro-7-ciclopropóxi-isoquinolina-6-carbonitrila (P21)
Figure img0041
Etapa 1. Síntese de 1-cloro-7-(2-cloroetoxi)isoquinolina-6-carbonitrila (C166).
[00442] Uma mistura de composto C28 (2,4 g, 11,8 mmol), 2- cloroetanol-1-(4-metilbenzenossulfonato) (CAS 80-41-1, 5,5 g, 23,5 mmol), Triton-405 (6,63 g, 11,8 mmol) e carbonato de césio (4,58 g, 14,1 mmol) em 96 mL de THF foi aquecida por cerca de 8 h em cerca de 65° C. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C166. Rendimento: 2,0 g (64%). LCMS: MH+ = 267,0.
Etapa 2. Síntese de 1-cloro-7-(viniloxi)isoquinolina-6-carbonitrila (C167).
[00443] Uma solução de composto C166 (1,4 g, 5,3 mmol) em THF (50 mL) foi tratada com uma solução de t-butóxido de potássio (1,2 g, 10,6 mmol) em 15 mL de THF em cerca de -20° C, após o que a mistura foi aquecida para cerca de 25° C e agitada por cerca de 1 h. NH4Cl saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C167. Rendimento: 1,1 g (90%). LCMS: MH+ = 230,9.
Etapa 3. Síntese de 1-Cloro-7-ciclopropóxi-isoquinolina-6-carbonitrila (P21).
[00444] Uma solução de composto C167 (220 mg, 0,9 mmol) em 50 mL de DCM foi tratada sequencialmente em cerca de 0o C com diazometano etéreo (150 mL), seguido por acetato de paládio(II) (25 mg). A mistura foi agitada de um dia para o outro em cerca de 25° C, então a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título P21. Rendimento: 30 mg (13%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 8,22 - 8,21 (d, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,51 - 7,50 (d, 1 H), 3,99 - 3,95 (m, 1 H), 0,97 -0,88 (m, 4 H). Preparação 13: 3,4-dicloro-6-metoxiquinolino-7-carbonitrila (P22)
Figure img0042
Etapa 1. Síntese de 3-cloro-7-iodo-6-metoxiquinolin-4(1H)-ona (C168).
[00445] Uma solução de 7-iodo-6-metoxiquinolin-4(1H)-ona (CAS 1300031-68-8, 2,0 g, 6,6 mmol) e N-clorossuccinimida (976 mg, 7,3 mmol) em AcOH (20 mL) foi aquecida em cerca de 35° C por cerca de 18h. Ela foi filtrada e o precipitado foi seco para prover o composto título C168. Rendimento: 1,4 g (63%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 12,25 (s amplo, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 3,91 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntese de 3,4-dicloro-6-metoxiquinolino-7-carbonitrila (P22).
[00446] Uma mistura de composto C168 (2,6 g, 7,7 mmol) e cianida de cobre (1,31 g, 15,5 mmol) em piridina (26 mL) foi aquecida em cerca de 120° C por cerca de 16 h. A mistura foi esfriada para cerca de 25° C, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi suspenso em tolueno e concentrado, então tratado com POCl3 (15 mL, 160 mmol) e cloridrato de trietilamina (1,47 g, 10,7 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por cerca de 3 h, então esfriada para cerca de 25° C e concentrada. O resíduo foi agitado com NaHCO3 aquoso. O precipitado reslutante foi filtrado, lavado com n-hexano e seco sob vácuo. O sólido seco foi suspenso em uma razão 9/1 de MeOH/DCM e NaHCO3 sólido foi adicionado. Esta mistura foi agitada por cerca de 5 h, filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi triturado com éter de dietila e seco sob vácuo para prover o composto título P22. Rendimento: 1,5 g (56%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 8,98 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 4,11 (s, 3 H). Preparação 14: 4-bromo-1-cloro-7-isopropóxi-isoquinolina-6- carbonitrila (P23)
Figure img0043
Etapa 1. Síntese de 7-isopropóxi-1-oxo-1,2-di-hidroisoquinolina-6- carbonitrila (C169).
[00447] Uma solução de composto P2 (10,0 g, 40 mmol) e cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxana (4 M, 100 mL) em água (100 mL) foi aquecida em um tubo vedado em cerca de 120° C por cerca de 18 h. A mistura foi esfriada para cerca de 25° C e diluída com água. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para prover o composto título C169. Rendimento: 7,5 g (81%). 1H RMN (300 MHz, dmso-d6) δ 11,5 (s amplo, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,12 - 7,16 (t, 1 H), 6,53 - 6,56 (d, 1 H), 4,85 - 4,93 (m, 1 H), 1,35 - 1,37 (d, 6 H).
Etapa 2. Síntese de 4-bromo-7-isopropóxi-1-oxo-1,2-di- hidroisoquinolina-6-carbonitrila (C170).
[00448] Uma solução de N-bromossuccinimida (14 g, 78 mmol) em acetonitrila (150 mL) foi adicionada em gotas a uma suspensão de composto C169 (15 g, 65 mmol) em acetonitrila (1,38 L) em cerca de 25° C e agitada por cerca de 24 h para fornecer uma suspensão amarela. A mistura de reação foi concentrada para metade do volume. O precipitado foi filtrado, lavado com éter de dietila e seco para prover o composto título C170. Rendimento: 13,0 g (65%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 11,8 (s amplo, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,52 - 7,53 (d, 1 H), 4,92 - 4,98 (m, 1 H), 1,36 - 1,38 (d, 6 H).
Etapa 3. Síntese de 4-bromo-1-cloro-7-isopropóxi-isoquinolina-6- carbonitrila (P23).
[00449] Uma suspensão de composto C170 (10,0 g, 32 mmol) em POCl3 (120 mL) foi aquecida em refluxo por cerca de 1,5 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DCM. O extrato de DCM foi lavado com K2CO3, salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concen-trado. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título P23. Rendimento: 9 g (85%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 4,87 - 4,93 (m, 1 H), 1,52 - 1,53 (d, 6 H). Preparação 15: 4-hidróxi-6-metóxi-isoquinolina-7-carbonitrila (P24)
Figure img0044
Etapa 1. Síntese de 2-((3-bromo-4-metoxibenzil)amino)acetato de etila (C173).
[00450] A uma solução de cloridrato de etil éster de glicina (17 g, 126 mmol) e Et3N (25,2 g, 252 mmol) em DCM (100 mL) e MeOH (100 mL) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (53,1 g, 252 mmol) em cerca de 0o C. A mistura foi agitada por cerca de 30 min antes de 3- bromo-4-metoxibenzaldeído (26,8 g, 126 mmol) ter sido adicionado, então a mistura foi deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 18 h. Água (200 mL) e NH4Cl aquoso saturado (100 mL) foram adicionados e a mistura foi extraída com DCM. Os extratos de DCM combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C173. Rendimento: 15 g (45%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,52 (d, 1 H), 7,26 (dd, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 4,08 (q, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,64 (s, 2 H), 3,27 (s, 2 H), 2,67 (s amplo, 1 H), 1,19 (t, 3 H).
Etapa 2. Síntese de 2-(N-(3-bromo-4-metoxibenzil)-4- metilfenilsulfonamido)acetato de etila (C174).
[00451] A uma solução de composto C173 (18 g, 60 mmol) e piridi- na (24 g, 298 mmol) em THF (400 mL) foi adicionado cloreto de tosila (11,4 g, 60 mmol) a 0o C. A mistura foi agitada por cerca de 16 h em cerca de 25° C, então acidificada para pH de cerca de 3 com HCl con-centrado e extraída com DCM (3 x 300 mL). Os extratos de DCM com-binados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C174. Rendimento: 17 g (63%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (d, 2 H), 7,26 (d, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,11 (dd, 1 H), 6,76 (d, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 3,94 (q, 2 H), 3,83 (s, 2 H), 3,81(s, 3 H), 2,37 (s, 3 H), 1,08 (t, 3 H).
Etapa 3. Síntese de ácido 2-(N-(3-bromo-4-metoxibenzil)-4- metilfenilsulfonamido)acético (C175).
[00452] A uma solução de composto C174 (17 g, 37 mmol) em THF (100 mL) e MeOH (100 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de lítio (1,7 g, 74 mmol) em água (100 mL) em cerca de 25° C. A mistura foi agitada por cerca de 4 h, então a mistura foi parcialmente concentrada para remover THF e MeOH. A solução restante foi acidificada para pH de cerca de 3 com HCl concentrado e extraída com DCM (3 x 100 mL). Os extratos de DCM combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para prover o composto título C175. Rendimento: 15 g (94%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 7,27 (s, 1 H), 7,17 (d, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 4,38 (s, 2 H), 3,93 (s, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H).
Etapa 4. Síntese de 7-bromo-6-metóxi-2-tosil-2,3-di-hidroisoquinolin- 4(1H)-ona (C176).
[00453] A uma solução de composto C175 (4,27 g, 10 mmol) em DCM (120 mL) foram adicionadas 2 gotas de DMF seguido por cloreto de oxalila (6,3 g, 50 mmol) em cerca de 25° C. Após cerca de 2 h, a mistura foi evaporada. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL) e esfriado para cerca de -78° C. Cloreto de alumínio anidro (3,32 g, 25 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada por cerca de 40 min em cerca de -78° C, então agitada por cerca de 2 h em cerca de 0o C. Água foi adicionada e o DCM foi separado, lavado com salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi triturado com uma mistura de MeOH (7,5 mL) e EtOAc (7,5 mL). O precipitado foi coletado através de filtragem e seco para prover o composto título C176. 1,9 g (46%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,63 (d, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,27 (d, 2 H), 4,43 (s, 2 H), 3,99 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H).
Etapa 5. Síntese de 7-bromo-6-metóxi-isoquinolin-4-ol (C177).
[00454] Uma mistura de composto C176 (1,9 g, 4,6 mmol) e NaHCO3 (1,54 g, 18,5 mmol) em EtOH (50 mL) foi aquecida em refluxo por cerca de 2 h, então esfriada para cerca de 25° C e concentrada. O resíduo foi tratado com EtOAc e água. O EtOAc foi separado e a fase aquosa foi extraída com mais EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C177. Rendimento: 300 mg (26%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 10,50 (s amplo, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 4,01 (s, 3 H).
Etapa 6. Síntese de 4-hidróxi-6-metóxi-isoquinolina-7-carbonitrila (P24).
[00455] Uma mistura de composto C177 (100 mg, 0,39 mmol), cia- nida de zinco (231 mg, 2 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (45 mg, 0,04 mmol) em 5 mL de DFM foi agitada por cerca de 10 min em cerca de 25° C, então aquecida em cerca de 140° C por cerca de 6 h. A mistura foi esfriada, concentrada, o resíduo foi tratado com água e extraído com EtOAc. O extrato de EtOAc foi lavado com salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título P24. Rendimento: 65 mg (82%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 10,74 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 4,06 (s, 3 H).
Preparação 16: 8-flúor-5-hidróxi-3-metóxi-2-naftamida (P25) Etapa 1. Síntese de 5-hidróxi-3-metóxi-2-naftoato de metila (C178)
[00456] Uma solução de composto C26 (40 g, 85 mmol) em THF (150 mL) foi tratada com fluoreto de tetra-n-butilamônio (31 g, 119 mmol) e agitada por 30 min a 25° C. A mistura de reação foi neutralizada com AcOH antes de ser diluída com água e EtOAc. Os extratos de EtOAc foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C178. Rendimento: 16,50 g (89%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 10,19 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,39 - 7,42 (d, 1 H), 7,19 - 7,22 (t, 1 H), 6,96 (d, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntese de 8-flúor-5-hidróxi-3-metóxi-2-naftoato de metila (C179)
[00457] Uma solução de SelectFluor (3,18 g, 8,6 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionada lentamente a uma solução de composto C178 (2,00 g, 8,6 mmol) em DMF (20 mL) em cerca de 0o C. Após agitar de um dia para o outro, a mistura foi diluída com salmoura e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia para prover o composto título C179. Rendimento: 90 mg (4%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 1 H), 7,52 (d, 1 H), 6,86 (dd, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 4,02 (s, 3 H). 19F RMN (400 MHz, CDCl3) δ -130,68.
Etapa 3. Síntese de 8-flúor-5-hidróxi-3-metóxi-2-naftamida (P25)
[00458] Uma solução de composto C179 (90 mg, 0,36 mmol) em THF (4 mL) e água (2,5 mL) foi tratada com hidróxido de lítio (88 mg, 3,6 mmol) em cerca de 20° C. Após agitar de um dia para o outro, a mistura foi acidificada com HCl 1M e concentrada até secagem. O resíduo foi agitado em DCM (5 mL) e tratado com solução de cloreto de oxalila (2M, 0,27 mL) junto com uma quantidade catalítica de DMF. Após cerca de 1 h em cerca de 20° C, a mistura foi filtrada e concentrada até secagem. O resíduo foi absorvido em THF (2 mL) e tratado com amônia em solução de dioxana (0,5 M, 1 mL) em cerca de 20° C. Após cerca de 1 h, a mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título P25. Rendimento: 27 mg (32%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 10,17 (s amplo, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,81 (s amplo, 1 H), 7,66 (s amplo, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,00 (dd, 1 H), 6,82 (dd, 1 H), 3,98 (s, 3 H). 19F RMN (400 MHz, dmso-d6) δ -134,39. Preparação 17: (S)-3,3-dimetil-1,7a-di-hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)- ona (P20)
Figure img0045
Etapa 1. Síntese de (S)-3,3-dimetil-5-(trimetilsililoxi)-1,3,7,7a-tetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol (C30)
[00459] Uma solução de di-isopropilamina (147 mL, 1,05 mol) em THF seco (875 mL) foi esfriada para cerca de -25° C e tratada com n- butil-ilítio (2,5 M em hexanos, 387 mL, 970 mmol). A mistura foi agitada em cerca de -20° C por cerca de 30 minutos, então esfriada para cerca de -70° C. Uma solução de (S)-3,3-dimetiltetra-hidropirrol [1,2- c]oxazol-5(1H)-ona (CAS 99208-71-6, 125 g, 806 mmol) em THF (163 mL) foi adicionada, mantendo a temperatura aproximadamente abaixo de -60° C. Após a adição estar completa, a mistura foi agitada por aproximadamente mais 5 minutos antes da adição de TMSCl (132 mL, 1,05 mol) a -60° C. A mistura foi então deixada aquecer para cerca de -10° C antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado com hexanos secos (1 L) e concentrado, então novamente agitado com hexanos secos (1 L) e concentrados. O resíduo foi agitado com hexanos secos (1 L), filtrado e concentrado sob pressão reduzida para prover o composto título C30 que foi levado adiante para a Etapa 2 sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,16 (m, 1 H), 4,00 (dd, 1 H), 3,75 (dd, 1 H), 3,56 (dd, 1 H), 2,54 (m, 1 H), 2,31 (dd, 1 H), 1,49 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H), 0,24 (s, 9 H).
Etapa 2. Síntese de (S)-3,3-dimetil-1,7a-di-hidropirrol[1,2-c]oxazol- 5(3H)-ona (P20)
[00460] O composto bruto C30 da Etapa 1 foi dissolvido em THF (915 mL) e tratado com carbonato de alil metila (104 mL, 911 mmol) e acetato de paládio(II) (9,0 g, 40 mmol). A mistura foi aquecida para cerca de 65° C até que evolução do gás parasse, e foi então aquecida por aproximadamente mais 1 h após evolução do gás ter parado. A mistura foi então esfriada para cerca de 25° C e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna para prover o composto título P20. Rendimento: 90 g (73%) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,07 (dd, 1 H) 6,09 (dd, 1 H) 4,60 - 4,71 (m, 1 H) 4,13 (dd, 1 H) 3,33 (dd, 1 H) 1,67 (s, 3 H) 1,56 (s, 3 H). Preparação 18: (5S)-5-(hidroximetil)-3-metilpirrolidin-2-ona (L1)
Figure img0046
Etapa 1. Síntese de (7aS)-3,3,6-trimetiltetra-hidropirrol[1,2-c]oxazol- 5(3H)-ona (C31).
[00461] A uma solução de (S)-3,3-dimetiltetra-hidropirrol[1,2- c]oxazol-5(1H)-ona (CAS 99208-71-6, 3,0 g, 19 mmol) em 50 mL de THF foi adicionado LDA (2 M, 12,1 mL, 20 mmol) em cerca de -78° C. A mistura de reação foi agitada por cerca de 30 minutos, então iodometano (3,03 g, 21 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi mantida por cerca de 10 minutos a cerca de -78° C, então deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 1 h. A reação foi extinta através da adição de EtOAc (10 mL) e água (10 mL). O EtOAc foi separado e a fase aquosa foi extraída com mais EtOAc (50 mL x 2). Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para prover o composto título C31. Rendimento: 3,1 g (92%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,11 (m, 2 H), 3,42 (m, 1 H), 2,87 (dt, 1 H), 2,38 (m, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H), 1,36 (m, 2 H), 1,20 (s, 1,5 H), 1,19 (s, 1,5 H).
Etapa 2. Síntese de (5S)-5-(hidroximetil)-3-metilpirrolidin-2-ona (L1).
[00462] Uma solução de composto C31 (58 mg, 0,34 mmol) em MeOH (1,1 mL) foi tratada com ácido 4-toluenossulfônico (1,4 mg, 7 μmol). A mistura resultante foi agitada a 60o C por cerca de 4 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para prover o composto título L1. Rendimento: 38 mg (86%) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,70 - 3,83 (m, 2 H), 3,39 - 3,49 (m, 1 H), 2,51 - 2,64 (m, 1 H), 2,30 - 2,42 (m, 1 H), 1,34 - 1,46 (m, 1 H), 1,23 (s, 1,5 H), 1,21 (s, 1,5 H). Síntese de (5S)-3-flúor-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L2).
Figure img0047
[00463] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L1, substituindo iodometano por NFSI na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 5,24 - 5,11 (m, 1 H), 3,83 - 3,32 (m, 3 H), 2,68 - 1,88 (m, 2 H). Síntese de (3R,5R)-3-flúor-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L3)
Figure img0048
[00464] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L1, substituindo (S)-3,3-dimetiltetra-hidropirrol[1,2-c]oxazol- 5(1H)-ona (CAS 99208-71-6) por (R)-3,3-dimetiltetra-hidropirrol[1,2- c]oxazol-5(1H)-ona (CAS 103630-36-0, Chemical Communications, 2011, 47, 10037 - 10039) e iodometano por NFSI, na Etapa 1, seguido por separação de produtos diastereoméricos. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,96 - 5,16 (m, 1 H), 3,64 - 3,72 (m, 2 H), 3,41 - 3,49 (m, 1 H), 2,53 - 2,63 (m, 1 H), 1,85 - 2,02 (m, 1 H). Síntese de (5S)-3-etil-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L4).
Figure img0049
[00465] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L1, substituindo iodometano por bromoetano na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,03 - 4,17 (m, 2 H), 3,37 - 3,47 (m, 1 H), 2,69 - 2,83 (m, 1 H), 2,51 - 2,65 (m, 1 H), 2,37 (s, 1 H), 1,86 - 1,96 (m, 1 H), 1,33 - 1,44 (m, 1 H), 1,02 (t, 1 H), 0,95 (t, 3 H). Síntese de (5S)-5-(hidroximetil)-3-(metoximetil)pirrolidin-2-ona (L5).
Figure img0050
[00466] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L1, substituindo iodometano por cloro(metoxi)metanol na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,63 - 3,84 (m, 2 H), 3,46 - 3,63 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 2,64 - 2,75 (m, 1 H), 2,17 - 2,39 (m, 2 H), 1,75 - 2,05 (m, 1 H). Síntese de (3R,5S)-5-(hidroximetil)-3-(2-hidroxipropan-2-il)pirrolidin-2-ona (L11).
Figure img0051
[00467] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L1, substituindo iodometano por acetona na Etapa 1.1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,27 - 6,42 (m, 1 H), 3,62 - 3,77 (m, 2 H), 3,50 - 3,59 (m, 1 H), 2,59 - 2,72 (m, 1 H), 1,92 - 2,04 (m, 2 H), 1,23 (s, 6 H). Síntese de (5S)-3-((benziloxi)metil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L12).
Figure img0052
[00468] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L1, substituindo iodometano por CAS 3587-60-8 ("cloreto de benziloximetila") na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 - 7,41 (m, 5 H), 6,58 (s amplo, 1 H), 4,46 - 4,63 (m, 2 H), 3,61 - 3,85 (m, 4 H), 3,41 - 3,53 (m, 1 H), 2,66 - 2,80 (m, 1 H), 2,30 (m, 1 H), 1,98 (s, 1 H). Síntese de (3S,5S)-3-hidróxi-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L13).
Figure img0053
[00469] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L1, substituindo iodometano por CAS 104372-31-8 na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 4,41 (dd, 1 H), 4,07 (dd, 1 H), 3,82 - 3,93 (m, 1 H), 3,34 - 3,42 (m, 1 H), 2,41 - 2,49 (m, 1 H), 1,45 - 1,53 (m, 1 H). Síntese de (3R,5S)-3-hidróxi-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L14).
Figure img0054
[00470] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L1, substituindo iodometano por CAS 127184-05-8 na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 5,79 (d, 1 H), 4,22 - 4,32 (m, 1 H), 4,16 (td, 1 H), 4,01 (dd, 1 H), 3,32 - 3,36 (m, 1 H), 3,17 (d, 1 H), 1,84 - 1,95 (m, 2 H). Síntese de (3S,5S)-5-(hidroximetil)-3-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-2-ona (L15) e (3R,5S)-5-(hidroximetil)-3-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-2-ona (L16).
Figure img0055
[00471] Os compostos foram preparados da mesma maneira que o composto L1, substituindo iodometano por 1,1,1-trifluor-2-iodoetano, adicionado lentamente, na Etapa 1, seguido por separação dos produtos diastereoméricos através de cromatografia de sílica gel antes da Etapa 2. A aplicação da Etapa 2 aos diastereômeros individuais proveu os compostos títulos L15 e L16. L15: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,48 (s amplo, 1 H), 3,67 - 3,79 (m, 2 H), 3,52 - 3,62 (m, 1 H), 2,74 - 2,91 (m, 2 H), 2,28 (dd, 1 H), 1,99 - 2,15 (m, 2 H). L16: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,12 (s amplo, 1 H) 3,77 - 3,86 (m, 2 H) 3,43 - 3,52 (m, 1 H) 2,83 - 2,98 (m, 1 H) 2,71 - 2,82 (m, 1 H) 2,45 - 2,56 (m, 1 H) 1,99 - 2,15 (m, 1 H) 1,89 (dd, 1 H) 1,51 - 1,58 (m, 1 H). Síntese de (5S)-5-(hidroximetil)-3-(4-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4- il)pirrolidin-2-ona (L20).
Figure img0056
[00472] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L1, substituindo iodometano por tetra-hidro-4H-piran-4-ona (CAS 29943-428) na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 4,30 (d, 1 H), 3,60 - 3,77 (m, 4 H), 3,51 - 3,60 (m, 1 H), 3,43 - 3,51 (m, 1 H), 3,34 - 3,42 (m, 1 H), 2,93 (t, 1 H), 2,51 (t, 1 H), 1,98 - 2,08 (m, 1 H), 1,86 - 1,94 (m, 2 H), 1,80 (ddd, 1 H), 1,58 - 1,69 (m, 1 H), 1,41 - 1,52 (m, 1 H), 1,24 (dd, 1 H). Síntese de (5S)-5-(hidroximetil)-3-(3-hidroxioxetan-3-il)pirrolidin-2-ona (L22).
Figure img0057
[00473] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L1, substituindo iodometano por CAS 6704-31-0 (oxetano-3- ona) na Etapa 1 para prover (6S,7aS)-6-(3-hidroxioxetan-3-il)-3,3- dimetiltetra-hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C81), que foi usado na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 5,82 (d, 1 H), 4,70 - 4,80 (m, 2 H), 4,46 (d, 1 H), 4,36 - 4,44 (m, 2 H), 3,42 (dd, 1 H), 3,27 - 3,31 (m, 1 H), 2,80 - 2,91 (m, 1 H), 1,83 - 1,98 (m, 2 H). Síntese de (5S)-3-benzil-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L28).
Figure img0058
[00474] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L1, substituindo iodometano por brometo de benzila na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,64 (s, 1 H) , 7,31 (t, 2 H) , 7,24 (m, 3 H) , 4,74 (t, 1 H) ,3,16 (q, 2 H) , 3,02 (dd, 1 H) , 2,64 (m, 2 H) , 2,54 ( s, 1 H) , 1,82 (m, 2 H). Síntese de (3R,5S)-3-flúor-5-(hidroximetil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)pirrolidin-2-ona (L31).
Figure img0059
[00475] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L1, substituindo composto C30 pelo composto C49 e iodometano por NFSI na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,03 (dd, 1 H), 3,98 (d, 1 H), 3,73 (d, 1 H), 3,66 - 3,64 (m, 1 H), 3,58 - 3,55 (m, 1 H), 3,47 - 3,38 (m, 2 H), 2,51 - 2,40 (m, 1 H), 2,32 - 2,26 (m, 2 H), 1,91 (ddd, 1 H), 1,80 (d, 1 H), 1,56 - 1,36 (m, 2 H). Preparação 19: (3S,5S)-3-etil-3-flúor-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L7)
Figure img0060
Etapa 1. Síntese de (7aS)-6-etil-3,3-dimetiltetra-hidropirrol[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (C32).
[00476] A uma solução de (S)-3,3-dimetiltetra-hidropirrol[1,2- c]oxazol-5(1H)-ona (CAS 99208-71-6, 1,0 g, 6,4 mmol) em 30 mL de THF foi adicionado LDA (2 M, 4,0 mL, 8,0 mmol) em cerca de -78° C. A mistura de reação foi agitada por cerca de 30 minutos, então bromoe- tano (0,80 g, 7,2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi mantida por cerca de 10 minutos em cerca de -78° C, então deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 25 minutos. A reação foi extinta através da adição a EtOAc (10 mL) e água (10 mL). O EtOAc foi separado e a fase aquosa foi extraída com mais EtOAc (50 mL x 2). Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para prover o composto título C32. Rendimento: 0,80 g (68%) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,04 - 4,18 (m, 2 H), 3,35 - 3,49 (m, 1 H), 2,71 - 2,84 (m, 1 H), 2,50 - 2,65 (m, 1 H), 2,13 - 2,38 (m, 1 H), 1,77 - 1,96 (m, 1 H), 1,68 (s, 1 H), 1,64 (s, 2 H), 1,47 (s, 3 H), 1,35 - 1,44 (m, 1 H), 1,02 (t, 1 H), 0,94 (t, 2 H).
Etapa 2. Síntese de (6S,7aS)-6-etil-6-flúor-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-cloxazol-5(3H)-ona (C33) e (6R,7aS)-6-etil-6-flúor-3,3- dimetiltetra-hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C34).
[00477] A uma solução de composto C32 (0,80 g, 4,4 mmol) em 5 mL de THF foi adicionado LDA (2 M, 2,8 mL, 5,6 mmol) em cerca de - 78° C. A mistura de reação foi agitada por cerca de 30 minutos, então tratada com uma solução de N-fluorbis(benzenossulfonil)imida (NFSI) (1,65 g, 5,3 mmol) em 10 mL de THF. A mistura de reação foi mantida por cerca de 10 minutos em cerca de -78° C, então deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 1 h. A reação foi extinta através da adição de EtOAc (10 mL) e água (10 mL). O EtOAc foi separado e a fase aquosa foi extraída com mais EtOAc (50 mL x 2). Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL) e filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi separado através de cromatografia de coluna para prover os compostos títulos C33 (Rendimento: 180 mg, 20%) e C34 (Rendimento: 403 mg, 45%).
[00478] C33: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,17 (dd, 1 H), 3,84 - 3,95 (m, 1 H), 3,47 (dd, 1 H), 2,54 (ddd, 1 H), 1,95 - 2,11 (m, 2 H), 1,78 - 1,95 (m, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 1,07 (t, 3 H).
[00479] C34: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,29 - 4,40 (m, 1 H), 4,17 (dd, 1 H), 3,34 - 3,43 (m, 1 H), 2,42 (ddd, 1 H), 1,98 - 2,11 (m, 1 H), 1,76 - 1,83 (m, 1 H), 1,71 (ddd, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,01 (t, 3 H).
Etapa 3: Síntese de (3S,5S)-3-etil-3-flúor-5-(hidroximetil)pirrolidin-2- ona (L7).
[00480] Uma solução de composto C33 (180 mg, 0,9 mmol) em MeOH (5 mL) foi tratada com ácido 4-toluenossulfônico (23 mg, 135 μmol). A mistura resultante foi agitada em cerca de 70° C por cerca de 4 h. A mistura foi concentrada sob vácuo para prover o composto título L7. Rendimento: 150 mg (100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,75 (dd, 1 H), 3,69 (dd, 1 H), 3,56 (dd, 1 H), 2,31 - 2,44 (m, 1 H), 1,96 - 2,12 (m, 2 H), 1,68 - 1,85 (m, 1 H), 1,03 (t, 3 H). Síntese de (S)-3,3-difluor-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L6)
Figure img0061
[00481] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L7, substituindo bromoetano por NFSI na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,07 - 4,18 (m, 1 H), 3,78 - 3,92 (m, 1 H), 2,72 - 2,83 (m, 1 H), 2,04 - 2,18 (m, 1 H). Síntese de (3R,5S)-3-etil-3-flúor-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L8).
Figure img0062
[00482] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L7, substituindo o composto C33 pelo composto C34 na Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,90 - 4,01 (m, 1 H), 3,81 (dd, 1 H), 3,46 (dd, 1 H), 2,29 - 2,47 (m, 1 H), 2,00 - 2,11 (m, 1 H), 1,83 - 2,00 (m, 1 H), 1,64 - 1,83 (m, 1 H), 1,02 (t, 3 H). Síntese de (3R,5S)-3-flúor-5-(hidroximetil)-3-metilpirrolidin-2-ona (L9) e (3S,5S)-3-flúor-5-(hidroximetil)-3-metilpirrolidin-2-ona (L10).
Figure img0063
[00483] Estes compostos foram preparados da mesma maneira que os compostos L7 e L8, substituindo bromoetano por iodometano na Etapa 1, seguido por separação dos produtos diastereoméricos através de cromatografia antes da Etapa 2. L9: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,77 - 3,83 (m, 1 H), 3,69 - 3,77 (m, 1 H), 3,53 - 3,62 (m, 1 H), 2,42 - 2,60 (m, 2 H), 1,53 - 1,64 (m, 3 H).
[00484] L10: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,73 - 3,80 (m, 1 H), 3,70 (td, 1 H), 3,55 - 3,63 (m, 1 H), 2,26 - 2,40 (m, 1 H), 2,07 - 2,22 (m, 1 H), 1,59 (d, 3 H). Síntese de (3S,5S)-3-((benziloxi)metil)-3-flúor-5-(hidroximetil)pirrolidin- 2-ona (L17) e (3R,5S)-3-((benziloxi)metil)-3-flúor-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L18).
Figure img0064
[00485] Estes compostos foram preparados da mesma maneira que os compostos L7 e L8, substituindo bromoetano por NFSI na Etapa 1 e NFSI por cloreto de benziloximetila (CAS 3587-60-8) na Etapa 2, seguido por separação dos produtos diastereoméricos através de croma- tografia. Os diastereômeros individuais foram então submetidos à Etapa 3. L17: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 - 7,42 (m, 5 H), 6,40 - 6,55 (m, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 3,88 - 4,00 (m, 1 H), 3,69 - 3,85 (m, 3 H), 3,46 (dd, 1 H), 2,35 - 2,56 (m, 1 H), 2,16 - 2,33 (m, 1 H). L18: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,70 (s amplo, 1 H), 7,24 - 7,39 (m, 5 H), 4,52 - 4,63 (m, 2 H), 3,63 - 3,86 (m, 4 H), 3,48 (s amplo, 1 H), 2,61 (d, 1 H), 1,95 - 2,13 (m, 1 H). Síntese de (3R,5S)-3-flúor-5-(hidroximetil)-3-(2-hidroxipropan-2- il)pirrolidin-2-ona (L19).
Figure img0065
[00486] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L7, substituindo bromoetano por NFSI na Etapa 1 e NFSI por acetona na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,45 - 3,42 (m, 1 H), 3,27 (s, 1 H), 2,57 - 2,49 (m, 1 H), 1,98 - 1,90 (m, H), 1,86 - 1,83 (m, 3 H), 1,32 - 1,31 (m, 3 H). Síntese de (5S)-3-hidróxi-5-(hidroximetil)-3-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-2- ona (L21).
Figure img0066
[00487] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L7, substituindo bromoetano por 1,1,1-trifluor-2-iodoetano, adicionado lentamente, na Etapa 1 e NFSI por CAS 104372-31-8 na Etapa 2. LCMS: Rt = 1,128 min (213,7, MH+); 1,258 (213,7, MH+). Síntese de (5S)-3-flúor-5-(hidroximetil)-3-(2,2,2-trifluoretil)pirrolidin-2- ona (L26).
Figure img0067
[00488] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L7, substituindo (S)-3,3-dimetiltetra-hidropirrol[1,2-c]oxazol- 5(1H)-ona (CAS 99208-71-6) por (3R,7aS)-3-(4-metoxifenil)tetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (CAS 170885-05-9) e bromoetano por 1,1,1-trifluor-2-iodoetano, adicionado lentamente, na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,57 - 3,53 (m, 1 H), 3,46 - 3,38 (m, 2 H), 2,93 - 2,80 (m, 1 H), 2,70 - 2,35 (m, 2 H), 2,27 - 2,10 (m, 1 H). Preparação 20: (3S,5S)-3-flúor-3-(fluormetil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2- ona (L23).
Figure img0068
Etapa 1. Síntese de 3,3-dimetil-5-oxoexa-hidropirrol[1,2-c]oxazol-6- carboxilato de (7aS)-metila (C35).
[00489] A uma solução de (S)-3,3-dimetiltetra-hidropirrol[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (CAS 99208-71-6, 7,0 g, 45 mmol) em THF (70 mL) foi adicionado LDA (2,0 M, 56,4 mL, 113 mmol) em gotas em cerca de -78° C. A mistura de reação foi agitada por cerca de 30 min antes de ser tratada com carbonato de dimetila (10,2 g, 113 mmol) em uma porção. A mistura foi agitada por aproximadamente mais 10 min em cerca de -78° C e foi então aquecida para cerca de 25° C e agitada por cerca de 1 h. Di-hidrogeno fosfato de potássiopotássio aquoso saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C35. Rendimento: 6,8 g (71%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,43 - 4,53 (m, 1 H, diastereômero menor), 4,16 - 4,25 (m, 1 H, diastereômero maior), 4,08 - 4,16 (m, 1 H, ambos diastereômeros), 3,85 (dd, 1 H, diastereô- mero maior), 3,81 (s, 3 H, diastereômero maior), 3,79 (s, 3 H, diaste- reômero menor), 3,64 (d, 1 H, diastereômero menor), 3,53 - 3,60 (m, 1 H, diastereômero maior), 3,43 - 3,51 (m, 1 H, diastereômero menor), 2,49 - 2,57 (m, 1 H, diastereômero menor), 2,34 - 2,44 (m, 1 H, diaste- reômero maior), 2,22 - 2,33 (m, 1 H, diastereômero maior), 1,98 (dt, 1 Hm diastereômero menor), 1,68 (s, 3 H, diastereômero menor), 1,67 (s, 3 H, diastereômero maior), 1,48 (s, 3 H, ambos diastereômeros).
Etapa 2. Síntese de 6-flúor-3,3-dimetil-5-oxoexa-hidropirrol[1,2- c]oxazol-6-carboxilato de (7aS)-metila (C36).
[00490] Uma solução de composto C35 (6,8 g, 32 mmol) em THF (128 mmol) foi tratada com DBU (5,8 g, 38 mmol). A mistura foi agitada por cerca de 15 min em cerca de 25° C, então esfriada para cerca de 0o C e tratada com NFSI (12,1 g, 38 mmol). Ela foi mantida em cerca de 0o C por cerca de 15 min, então aquecida para cerca de 25° C por cerca de 3 h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com K2CO3 aquoso 10%. A mistura foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos combinados fo- ram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C36. Rendimento: 5,0 g (68%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,37 - 4,33 (m, 1 H), 4,13 - 4,10 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,51 - 3,43 (m, 1 H), 2,49 - 2,42 (m, 2 H), 1,61 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H).
Etapa 3. Síntese de (6R,7aS)-6-flúor-6-(hidroximetil)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C37) e (6S,7aS)-6-flúor-6- (hidroximetil)-3,3-dimetiltetra-hidro-pirrol[ 1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C38).
[00491] Uma solução de composto C36 (6,0 g, 26 mmol) em EtOH (100 mL) em cerca de 0o C foi tratada com NaBH4 (1,7 g, 44 mmol) adicionado em uma porção. A mistura foi agitada em cerca de 0o C por cerca de 1,5 h antes de ser tratada com HCl 1M e então concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover os compostos títulos C37 (Rendimento: 1,8 g, 34%) e C38 (Rendimento: 400 mg, 8%). C37: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,19 (dd, 1 H), 3,80 - 4,06 (m, 3 H), 3,46 - 3,54 (m, 1 H), 2,79 (ddd, 1 H), 2,10 (dd, 1 H), 1,97 - 2,08 (m, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H). C38: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,36 - 4,45 (m, 1 H), 4,19 (dd, 1 H), 3,93 - 4,04 (m, 1 H), 3,78 - 3,88 (m, 1 H), 3,39 - 3,49 (m, 1 H), 2,49 (dd, 1 H), 2,40 (ddd, 1 H), 1,97 - 2,14 (m, 1 H), 1,67 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H).
Etapa 4. Síntese de (6S,7aS)-6-flúor-6-(fluormetil)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C39).
[00492] Uma solução de composto C37 (1,5 g, 7,4 mmol) em CHCl3 (30 mL) e piridina (3,0 mL, 37 mmol) foi esfriada para cerca de -78° C e tratada com DAST (2,1 mL, 16 mmol). A mistura foi deixada aquecer para cerca de 25° C e agitada por cerca de 18 h, e então foi aquecida para cerca de 45° C por cerca de 2 h. A mistura foi esfriada para cerca de -78° C e extinta através da adição de MeOH. A mistura foi deixada aquecer para cerca de 25° C, agitada por cerca de 30 min e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C39. Rendimento: 450 mg (30%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,68 - 4,62 (m, 1 H), 4,58 - 4,51 (m, 1 H); 4,19 (dd, 1 H), 4,03 - 3,95 (m, 1 H), 3,49 (t, 1 H), 2,84 - 2,79 (m, 1 H), 2,14 - 2,03 (m, 1 H), 1,70 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H).
Etapa 5. Síntese de (3S,5S)-3-flúor-3-(fluormetil)-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L23).
[00493] A uma solução agitada de composto C39 (450 mg, 2,2 mmol) em 50,4 mL de acetonitrila e 5,6 mL de água foi adicionado ácido 4-toluenossulfônico (19 mg, 0,11 mmol). A mistura de reação foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 16 h e então aquecida em cerca de 90° C por cerca de 2 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cro- matografia para prover o composto título L23. Rendimento: 260 mg (72%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,47 (s amplo, 1 H), 4,73 - 4,65 (m, 1 H), 4,62 - 4,51 (m, 1 H), 3,80 - 3,74 (m, 1 H), 3,58 (s amplo, 1 H), 2,72 - 2,62 (m, 1 H), 2,16 - 2,07 (m,1 H), 2,03 - 2,00 (m, 1 H). Síntese de (3R,5S)-3-flúor-3-(fluormetil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L24).
Figure img0069
[00494] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L23, substituindo C37 por C38 na Etapa 4. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,67 (dd, 1 H), 4,63 (d, 1 H), 3,82 - 3,90 (m, 1 H), 3,62 (dd, 1 H), 3,48 (dd, 1 H), 2,27 - 2,52 (m, 2 H). Preparação 21: (5S)-5-(hidroximetil)-3-metoxipirrolidin-2-ona (L25)
Figure img0070
Etapa 1. Síntese de (3R,7aS)-6-hidróxi-3-(4-metoxifenil)tetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C40).
[00495] A uma solução de (3R,7aS)-3-(4-metoxifenil)tetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (CAS 170885-05-9, 1,0 g, 4,3 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado LDA (2,0 M, 3,0 mL) em cerca de -78° C. A mistura foi agitada em cerca de -78° C por cerca de 0,5 h, então uma solução de (1R)-(-)-10-canforsulfonil)oxaziridina (CAS 104372-318, 1,0 g, 4,7 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada em gotas em cerca de -78° C. A mistura foi agitada em cerca de -78° C por cerca de 10 min e então em cerca de 25° C por cerca de 1,5 h. 10 mL de EtOAc e 10 mL de água foram adicionados e a mistura foi concentrada. O resíduo foi diluído com água e extraído com EtOA. Os extratos de EtOAc foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C40. Rendimento: 450 mg (42%). LCMS: m/z, 250,1 (M+1), tempo de retenção: 0,748 min
Etapa 2. Síntese de (3R,7aS)-6-metóxi-3-(4-metoxifenil)tetra- hidropirrol[ 1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C41).
[00496] Uma mistura de composto C40 (468 mg, 1,8 mmol), óxido de prata (I) (232 mg, 1,0 mmol) e iodometano (710 mg, 5,0 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 6 h. Mais óxido de prata (I) (464 mg, 2,0 mmol) e iodometano (710 mg, 5,0 mmol) foram adicionados e após cerca de 18 h, a mistura foi filtrada e concentrada para prover o composto título C41 que foi usado sem pu-rificação adicional. 370 mg (75%). LCMS: m/z, 263,9 (M+1), tempo de retenção: 0,883 min
Etapa 3. Síntese de (5S)-5-(hidroximetil)-3-metoxipirrolidin-2-ona (L25).
[00497] Uma solução de composto C41 (430 mg, 1,6 mmol) em AcOH (8 mL) e água (2 mL) foi agitada em cerca de 75° C por cerca de 30 min. A mistura foi concentrada, MeOH foi adicionado e a mistura resultante foi novamente concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L25. Rendimento: 204 mg (86%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 6,19 (s amplo, 1 H) 3,89 - 3,86 (m, 1 H), 3,68 - 3,65 (m, 2 H), 3,49 - 3,43 (m, 4 H), 2,45 - 2,42 (m, 1 H), 2,30 - 2,00 (m, 1 H), 1,68 - 1,64 (m, 1 H). Preparação 22: (S)-6-(hidroximetil)-5-azaespiro[2.4]heptan-4-ona (L27)
Figure img0071
Etapa 1. Síntese de (S)-3',3'-dimetildi-hidro-1'H-espiro[ciclopropano- 1,6'-pirrol[1,2-c]oxazol]-5'(3'H)-ona (C42).
[00498] Uma solução de (S)-3,3-dimetiltetra-hidropirrol[1,2-c]oxazol- 5(1H)-ona (CAS 99208-71-6, 233 mg, 1,5 mmol) em THF (10 mL) foi tratada com LDA (2,0 M, 1,6 mL) em cerca de -78° C. Uma solução de 2,2-dióxido de 1,3,2-dioxatiolano (CAS 1072-53-3, 242 mg, 1,9 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada em uma taxa para manter a temperatura interna em mais ou menos do que -65° C. A mistura foi agitada em cerca de -78° C por cerca de 10 min, então aquecida para cerca de - 20° C. A mistura foi agitada por cerca de 45 min e gradualmente aquecida para cerca de -3° C antes de ser novamente esfriada para cerca de -78° C. LDA (2,0 M, 1,95 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por cerca de 10 min em cerca de -78° C, então lentamente aquecido para cerca e 25° C e mantido por cerca de 8 h. A mistura foi tratada com NH4Cl aquoso médio saturado e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc foram lavados com NH4Cl aquoso saturado, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C42. Rendimento: 120 mg (44%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,29 - 4,21 (m, 1 H), 4,08 - 4,05 (m, 1 H), 3,43 - 3,38 (m, 1 H), 2,04 - 1,99 (m, 1 H), 1,94 - 1,90 (m, 1 H), 1,61 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,19 - 1,14 (m, 1 H), 1,25 - 1,17 (m,1 H),1,16 - 1,14 (m, 1 H), 0,95 - 0,94 (m,1 H), 0,93 - 0,90 (m,1 H).
Etapa 2. Síntese de (S)-6-(hidroximetil)-5-azaespiro[2.4]heptan-4-ona ÍL27L
[00499] A uma solução agitada de composto C42 (120 mg, 0,66 mmol) em 4,5 mL de acetonitrila e 0,5 mL de água foi adicionado ácido 4-toluenossulfônico (12 mg, 0,06 mmol). A mistura de reação foi aquecida a cerca de 90° C por cerca de 1 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C e concentrada para prover o composto título L27 que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 105 mg. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,82 - 3,82 (m,1 H), 3,80 - 3,50 (m,1 H), 2,33 -2,30 (m,1 H), 1,98 - 1,94 (m,1 H), 1,04 - 1,02 (m, 2 H), 0,81 - 0,80 (m, 2 H). Preparação 23 (3R,5S)-3-flúor-3-(2-fluoretil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L29)
Figure img0072
Etapa 1. Síntese de (7aS)-6-alil-3,3-dimetiltetra-hidropirrol[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (C43).
[00500] A uma solução agitada de (S)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(1H)-ona (CAS 99208-71-6, 10 g, 64,5 mmol) em THF (160 mL) a -78 °C foi adicionado LDA (2 M, 40,3 mL) e a mistura foi agitada por cerca de 0,5 h. Brometo de alila (6,2 mL, 71 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por cerca de 10 min em cerca de -78° C, então deixada aquecer para cerca de 25° C e agitada por cerca de 1 h. Ela foi extinta com EtOAc-água (1:1, 60 mL) e separada. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos de EtOAc combinados secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L29. Rendimento: 8,85 g (70%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,78 - 5,71 (m, 1 H), 5,14 - 5,02 (m, 2 H), 4,13 - 4,03 (m, 2 H), 3,40 - 3,36 (m, 1 H), 2,90 - 2,72 (m, 1 H), 2,63 - 2,42 (m, 1 H), 2,35 - 2,15 (m, 2 H), 1,95 - 1,87 (m, 1 H), 1,64 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (6S,7aS)-6-alil-6-flúor-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C44a).
[00501] A uma solução agitada de L229 (5,0 g, 25,6 mmol) em THF (80 mL) a -78° C foi adicionado LDA (2 M, 16,0 mL). Após cerca de 0,5 h, uma solução de NFSI (8,89 g, 28,2 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por cerca de 10 min em cerca de -78° C. A mistura de reação foi aquecida para cerca de 25° C por cerca de 1 h. A mistura foi extinta com EtOAc - água (1:1). A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C44a. Rendimento: 1,9 g (35%). Foi também obtido o diastereômero C44b. Rendimento: 1,1 g (20%). C44a: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,78 - 5,68 (m, 1 H), 5,19 - 5,15 (m, 2 H), 4,30 - 4,25 (m, 1 H), 4,11 (dd, 1 H), 3,33 (t, 1 H), 2,72 - 2,65 (m, 1 H), 2,55 - 2,47 (m, 1 H), 2,37 - 2,27 (m, 1 H), 1,85 - 1,70 (m, 1 H), 1,59 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H). C44b: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,85 - 5,76 (m, 1 H), 5,29 - 5,23 (m, 2 H), 4,14 (dd, 1 H), 3,89 - 3,81 (m, 1 H), 3,44 (t, 1 H), 2,75 - 2,67 (m, 1 H), 2,62 - 2,51 (m, 2 H), 2,06 - 1,95 (m, 1 H), 1,54 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H).
Etapa 3. Síntese de (6R,7aS)-6-flúor-6-(2-hidroxietil)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C45).
[00502] Uma corrente de oxigênio ozonizado foi borbulhada através de uma solução de composto C44a (500 mg, 1,4 mmol) em DCM (20 mL) em cerca de -78° C por cerca de 15 min. Uma corrente de argônio foi passada pela mistura por cerca de 15 min, então a mistura foi tratada com sulfeto de dimetila (5 mL) em cerca de -78° C e agitada por cerca de 1 h em cerca de -78° C. A mistura de reação foi evaporada até secagem e o resíduo foi dissolvido em THF (18 mL) e água (2 mL). NaBH4 (183 mg, 4,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 2 h. A mistura foi tratada com solução de NH4Cl aquosa saturada e extraída com EtOAc . Os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para prover o composto título C45 como um líquido incolor que foi levado adiante sem purificação adicional. Rendimento: 370 mg (71%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 4,61 (t, 1 H), 4,11 - 4,08 (m, 1 H), 4,00 - 3,94 (m, 1 H), 3,62 - 3,52 (m, 2 H), 3,47 (t, 1 H), 2,74 - 2,69 (m, 1 H), 2,05 - 1,91 (m, 3 H), 1,56 (s, 3 H), 1,36 (s, 3 H).
Etapa 4. Síntese de (6R,7aS)-6-flúor-6-(2-fluoretil)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C46).
[00503] A uma solução de composto C45 (370 mg, 1,7 mmol) em CHCl3 (15 mL) foi adicionada piridina (0,69 mL, 8,5 mmol) seguido por DAST (0,4 mL, 0,37 mmol) em cerca de -78° C. A mistura foi aquecida para cerca de 25° C e agitada por cerca de 18 h. A mistura foi então esfriada para cerca de -78° C e extinta através da adição lenta de MeOH. Após cerca de 30 min em cerca de -78° C, a mistura foi aquecida para cerca de 25° C e agitada por cerca de 30 min antes de ser evaporada até secagem. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia para prover o composto título C46. Rendimento: 120 mg (32%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,80 - 4,53 (m, 2 H), 4,17 - 4,14 (m, 1 H), 3,96 - 3,91 (m, 1 H), 3,46 (t, 1 H), 2,76 - 2,71 (m, 1 H), 2,34 - 2,19 (m, 2 H), 2,09 - 1,98 (m, 1 H), 1,68 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H).
Etapa 5. Síntese de (3R,5S)-3-flúor-3-(2-fluoretil)-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L29).
[00504] A uma solução agitada de composto C46 (130 mg, 0,62 mmol) em 5 mL de acetonitrila e 0,5 mL de água foi adicionado ácido 4-toluenossulfônico (11 mg, 0,06 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 1 h. A mistura de reação foi esfri- ada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L29. Rendimento: 170 mg (83%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,86 (s amplo, 1 H), 4,52 - 4,96 (m, 2 H), 3,72 - 3,90 (m, 2 H), 3,55 - 3,72 (m, 1 H), 2,53 - 2,73 (m, 1 H), 2,31 - 2,51 (m, 1 H), 2,05 - 2,31 (m, 2 H). Preparação 24: (3R,5S)-5-(hidroximetil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)pirrolidin-2-ona (L30)
Figure img0073
Etapa 1. Síntese de (6S,7aS)-6-(4-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)-3,3- dimetiltetra-hidro-pirrol-1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C47).
[00505] Uma solução agitada de (S)-3,3-dimetiltetra-hidropirrol[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (CAS 99208-71-6, 10,0 g, 64 mmol) em THF (200 mL) foi esfriada para cerca de -78° C e LDA (2 M, 80 mL, 160 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em cerca de -78° C por cerca de 30 min antes de tetra-hidro-4H-piran-4-ona (CAS 29943-42-8, 15 mL, 160 mmol) em THF (50 mL) ter sido adicionado. A mistura foi deixada aquecer para cerca de 25° C e agitada por cerca de 2 h antes da reação ser extinta com EtOAc-água (1:1). EtOAc foi separado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C47. Rendimento: 12 g (74%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 4,14 (m, 1 H), 3,97 - 4,07 (m, 3 H), 3,34 - 3,42 (m, 3 H), 2,59 - 2,63 (m, 1 H), 1,99 - 2,05 (m, 2 H), 1,44 - 1,67 (m, 10 H).
Etapa 2. Síntese de (S)-6-(di-hidro-2H-piran-4(3H)-ilideno)-3,3- dimetiltetra-hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C48).
[00506] Trietilamina (38 mL, 274 mmol) foi adicionada a uma solução agitada de composto C47 (7,0 g, 27 mmol) em DCM (150 mL). A mistura resultante foi esfriada para cerca de 0o C e cloreto de meta- nossulfonila (10,6 mL, 137 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida para cerca de 25° C e agitada por cerca de 16 h antes de ser diluída com DCM e água. O DCM foi separado e a camada aquosa foi extraída com DCM. Os extratos de DCM combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C48. Rendimento: 1,0 g (16%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 5,61 (dd, 1 H), 4,22 - 4,27 (m, 1 H), 4,14 - 4,15 (m, 2 H), 4,05 - 4,08 (dd, 1 H), 3,79 - 3,81 (m, 2 H), 3,40 - 3,45 (m, 1 H), 3,25 (d, 1 H), 2,15 - 2,20 (m , 2 H), 2,10 (ddd, 1 H), 1,92 - 2,04 (m, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H).
Etapa 3. Síntese de (6R,7aS)-3,3-dimetil-6-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)tetra-hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C49).
[00507] A uma solução agitada de composto C48 (1,1 g, 4,6 mmol) em EtOAc (50 mL) foi adicionado dióxido de paládio (105 mg, 0,46 mmol). A mistura de reação foi agitada sob cerca de 344,73 kPa (50 psi) de hidrogênio em cerca de 25° C por cerca de 4 h. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com EtOAc. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C49. Rendimento: 0,75 g (68%) 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 4,14 (m, 1 H), 4,04 - 4,07 (dd, 1 H), 3,96 - 4,00 (m, 2 H), 3,34 - 3,42 (m, 3 H), 2,59 - 2,62 (m, 1 H), 1,98 - 2,05 (m, 2 H), 1,83 - 1,89 (m, 1 H), 1,65 - 1,66 (m, 3 H), 1,44 - 1,61 (m, 7 H).
Etapa 4. Síntese de (3R,5S)-5-(hidroximetil)-3-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)pirrolidin-2-ona (L30).
[00508] Uma solução de composto C49 (300 mg, 1,25 mmol) em acetonitrila (5 mL) e água (0,5 mL) foi tratada com ácido 4- toluenossulfônico (11,9 mg, 0,06 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 2 h. A mistura de reação foi esfri- ada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L30. Rendimento: 225 mg (90%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 6,69 (s, 1 H), 3,97 (d, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 3,47 - 3,36 (m, 3 H), 3,07 (m, 1 H), 2,48 - 2,43 (m, 1 H), 1,99 - 2,07 (m, 2 H), 1,82 - 1,88 (m, 1 H), 1,63 - 1,66 (m, 1 H), 1,41 - 1,49 (m, 3 H). Preparação 25: (3R,5S)-3-(3-fluorxetan-3-il)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2- ona (L32)
Figure img0074
Etapa 1. Síntese de (6R,7aS)-6-(3-fluorxetan-3-il)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C50).
[00509] DAST (0,41 mL, 2,9 mmol) foi adicionado em gotas a uma solução de composto C81 (0,51 g, 2,2 mmol) em DCM (20 mL) em cerca de -78° C. Após cerca de 2 h, a temperatura de reação foi aumentada para cerca de 0o C e extinta com 50 mL de tampão de fosfato de pH de cerca de 7 e deixada aquecer para cerca de 25° C. O DCM foi separado e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas de DCM combinadas foram lavadas com NaHCO3, salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia para fornecer uma amostra de composto C50 (0,47 g) que foi contaminada com um subproduto olefínico. Para remover esta olefina, a amostra foi dissolvida em EtOH (15 mL), tratada com catalisador de Pearlman (170 mg) e hidrogenada a (40 psi) por cerca de 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C50. Rendimento: 0,14 g (36%) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,93 - 5,09 (m, 2 H) 4,74 - 4,87 (m, 1 H) 4,53 - 4,65 (m, 1 H) 4,16 - 4,25 (m, 1 H) 4,10 - 4,15 (m, 1 H) 3,52 - 3,67 (m, 1 H) 3,47 (t, 1 H) 2,32 (ddd, 1 H) 1,75 (td, 1 H) 1,65 (s, 3 H) 1,48 (s, 3 H). Também foi obtida na Etapa 1 (6S,7aS)-3,3-dimetil-6-(oxetan-3-il)tetra-hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)- ona (C51). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,93 (dd, 1 H), 4,79 (dd, 1 H), 4,60 - 4,68 (m, 1 H), 4,40 (t, 1 H), 4,13 - 4,22 (m, 1 H), 4,06 - 4,13 (m, 3 H), 3,39 - 3,47 (m, 1 H), 3,16 - 3,35 (m, 2 H), 2,37 (ddd, 1 H), 1,60 (s, 3 H), 1,46 - 1,56 (m, 1 H), 1,44 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (3R,5S)-3-(3-fluorxetan-3-il)-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L32).
[00510] O composto C50 (130 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em 18 mL de acetonitrila e 2 mL de água e tratado com ácido 4- toluenossulfônico (5 mg, 0,03 mmol). A mistura resultante foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 18 h, com agitação adicional em cerca de 95° C por cerca de 2 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromato- grafia para prover o composto título L32. Rendimento: 68 mg (64%). Este foi usado sem caracterização adicional. Preparação 26:(3R,5S)-3-flúor-5-(hidroximetil)-3- (metoximetil)pirrolidin-2-ona (L33)
Figure img0075
Etapa 1. Síntese de (6R,7aS)-6-flúor-6-(metoximetil)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C52).
[00511] Hexametildissilazida de lítio (1 M, 1,3 mL) foi adicionada a uma solução de composto C37 (180 mg, 0,89 mmol) em THF (6 mL) em cerca de 0o C. Após cerca de 0 minuto, iodometano (0,55 mL, 8,8 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada aquecer para cerca de 25° C e foi agitada por cerca de 12 h. Mais hexametildissilazida de lítio e iodometano foram adicionados e a mistura foi agitada por aproximadamente mais 12 h. A reação foi então tratada com água e EtOAc. O EtOAc foi separado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C52. Rendimento: 116 mg (60%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,17 (dd, 1 H), 3,99 (dd, 1 H), 3,64 - 3,78 (m, 2 H), 3,40 - 3,52 (m, 4 H), 2,78 (ddd, 1 H), 1,94 - 2,11 (m, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (3R,5S)-3-flúor-5-(hidroximetil)-3- (metoximetil)pirrolidin-2-ona (L33).
[00512] O composto C52 (116 mg, 0,53 mmol) foi dissolvido em 18 mL de acetonitrila e 2 mL de água e tratado com ácido 4- toluenossulfônico (5 mg, 0,03 mmol). A mistura resultante foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 18 h, com agitação adicional em cerca de 95° C por cerca de 2 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromato- grafia para prover o composto título L33. Rendimento: 89 mg (94%). Este foi usado sem caracterização adicional. Preparação 27: (3R,5S)-5-(hidroximetil)-3-(oxetan-3-il)pirrolidin-2-ona ÍL34)
Figure img0076
Etapa 1. Síntese de (3R,5S)-5-(hidroximetil)-3-(oxetan-3-il)pirrolidin-2- ona (L34).
[00513] A uma solução agitada de composto C51 (130 mg, 0,62 mmol) em 8 mL de acetonitrila e 0,5 mL de água foi adicionado ácido 4-toluenossulfônico (6 mg, 0,03 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 9 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L34. Rendimento: 35 mg (33%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,04 (s amplo, 1 H), 4,91 (t, 1 H), 4,80 (t, 1 H), 4,69 (t, 1 H), 4,46 (t, 1 H), 3,75 - 3,80 (m, 2 H), 3,42 - 3,47 (m, 1 H), 3,20 - 3,26 (m, 1 H), 2,89 - 2,96 (m, 1 H), 2,33 - 2,40 (m, 2 H). Preparação 28: (4R,5S)-5-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-2-ona (L36)
Figure img0077
Etapa 1. Síntese de (7R,7aS)-3,3,7-trimetiltetra-hidropirrol[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (C53).
[00514] Uma suspensão de complexo de brometo cuproso - sulfeto de dimetila (11,9 g, 57 mmol) em éter (100 mL) foi esfriada para cerca de -10° C e uma solução de metil-lítio (1,6 M, 71,4 mL, 114 mmol) foi adicionada lentamente. A mistura foi então esfriada para cerca de -73° C e TMSCl (7,18 mL, 57 mmol) foi adicionado lentamente. Após a adição estar completa, a mistura foi mantida por cerca de 15 min antes do composto P20 (3,50 g, 23 mmol) em THF (10 mL) ter sido adicionado lentamente. A mistura foi mantida por aproximadamente mais 75 min adicionais em cerca de -78° C antes de ser deixada aquecer para cerca de 0o C. A mistura foi mantida em cerca de 0o C por cera de 45 min antes de ser tratada com uma mistura de NH4Cl aquoso saturado e hidróxido de amônio. A camada etérea foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C53. Rendimento: 2,27 g (59%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,32 (dt, 1 H), 3,89 (dd, 1 H), 3,66 - 3,77 (m, 1 H), 2,99 (dd, 1 H), 2,42 - 2,56 (m, 1 H), 2,13 (dd, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H), 1,02 (d, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (4R,5S)-5-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-2-ona (L36L
[00515] A uma solução agitada de composto C53 (1,00 g, 5,9 mmol) em 18 mL de acetonitrila e 12 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (8 mg, 0,04 mmol). A mistura de reação foi aquecida a cerca de 95° C por cerca de 2 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L36. Rendimento: 0,67 g (88%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,53 - 3,71 (m, 3 H), 2,57 - 2,74 (m, 1 H), 2,36 (dd, 1 H), 2,10 (dd, 1 H), 1,11 (d, 3 H). Síntese de (4S,5S)-5-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-2-ona (L35).
Figure img0078
[00516] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L36, substituindo P20 por 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)- 5-oxo-2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de (S)-terc-butila (CAS 81658-27-7) na Etapa 1 para fornecer 2-(((terc- butildimetilsilil)oxi)metil)-3-metil-5-oxopirrolidino-1-carboxilato de (2S,3S)-terc-butila (C78), que foi usado na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,60 (dd, 1 H), 3,48 (dd, 1 H), 3,27 (d, 1 H), 2,55 (dd, 1 H), 2,32 - 2,22 (m, 1 H), 1,95 (dd, 1 H), 1,15 (d, 3 H). Síntese de (4S,5S)-4-etil-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L46).
Figure img0079
[00517] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L36, substituindo P20 por CAS 170885-07-1 e metil-lítio por brometo de etilmagnésio, na Etapa 1, para fornecer (3R,7S,7aS)-7-etil- 3-(4-metoxifenil)tetra-hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C63), que foi usada na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,66 -3,64 (m, 1 H), 3,42 - 3,35 (m, 2 H), 2,49 - 2,42 (m, 1 H), 2,01 - 1,92 (m, 2 H), 1,54 - 1,47 (m, 1 H), 1,39 -1,32 (m, 1 H), 0,88 - 0,84 (m, 3 H). Síntese de (4R,5S)-4-etil-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L47).
Figure img0080
[00518] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L36, substituindo metil-lítio por brometo de etilmagnésio na Etapa 1, para fornecer (7R,7aS)-7-etil-3,3-dimetiltetra-hidropirrol[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (C54), que foi usada na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,34 (dt, 1 H), 3,90 (dd, 1 H), 3,72 (dd, 1 H), 2,91 (dd, 1 H), 2,31 (dd, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,52 (d, 1 H), 1,48 (s, 3 H), 1,27 - 1,38 (m, 1 H), 0,92 (t, 3 H). Síntese de (4S,5S)-5-(hidroximetil)-4-vinilpirrolidin-2-ona (L50)
Figure img0081
[00519] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L36, substituindo metil-lítio por brometo de vinilmagnésio na Etapa 1, para fornecer (7S,7aS)-3,3-dimetil-7-viniltetra-hidropirrol[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (C55), que foi usada na Etapa 2
[00520] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,84 (s amplo, 1 H), 5,88 (ddd, 1 H), 5,18 (d, 1 H), 5,15 (d, 1 H), 3,75 (td, 1 H), 3,63 - 3,71 (m, 1 H), 3,54 - 3,63 (m, 1 H), 3,16 - 3,29 (m, 2 H), 2,33 - 2,48 (m, 2 H). Síntese de (4R,5S)-5-(hidroximetil)-4-vinilpirrolidin-2-ona (L51)
Figure img0082
[00521] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L36, substituindo P20 por CAS 170885-07-1 e metil-lítio por brometo de vinilmagnésio, na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,61 (s amplo, 1 H), 5,74 - 5,91 (m, 1 H), 5,06 - 5,20 (m, 2 H), 3,80 (d, 1 H), 3,46 - 3,62 (m, 2 H), 2,70 - 2,87 (m, 1 H), 2,56 (dd, 1 H), 2,30 (dd, 2 H). Síntese de (4S,5S)-4-ciclopropil-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L58).
Figure img0083
[00522] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L36, substituindo metil-lítio por brometo de ciclopropilmag- nésio na Etapa 1, para fornecer (7S,7aS)-7-ciclopropil-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C56), que foi usado na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,80 (d, 2 H), 3,64 (dt, 1 H), 2,23 - 2,42 (m, 2 H), 1,69 - 1,87 (m, 1 H), 0,89 (dtd, 1 H), 0,52 (dd, 2 H), 0,04 - 0,23 (m, 2 H). Síntese de (4R,5S)-5-(hidroximetil)-4-propilpirrolidin-2-ona (L59)
Figure img0084
[00523] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L36, substituindo metil-lítio por brometo de propilmagnésio na Etapa 1, para fornecer (7R,7aS)-3,3-dimetil-7-propiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C57), que foi usada na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,46 (s amplo, 1 H), 4,63 (t, 1 H), 3,44 - 3,36 (m, 3 H), 2,37 - 2,31 (m, 1 H), 2,07 - 2,01 (dd, 1 H), 1,95 - 1,89 (dd, 1 H), 1,48 - 1,41 (m, 1 H), 1,39 - 1,20 (m, 3 H), 0,86 (t, H). Preparação 29: (3R,4S,5S)-3-flúor-5-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-2- ona (L37)
Figure img0085
Etapa 1. Síntese de (6R,7S,7aS)-6-flúor-3,3,7-trimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C58).
[00524] Uma solução de composto C53 (0,93 g, 5,5 mmol) em THF (22 mL) foi esfriada para cerca de -78° C e tratada com LDA (2,0 M, 3,44 mL, 6,88 mmol). A mistura foi mantida cerca de -78° C por cerca de 25 min antes de ser tratada com NFSI (2,23 g, 6,8 mmol) em THF (8 mL). Após agitar cerca de -78° C por mais 5 min aproximados, a mistura foi aquecida para cerca de 25° C por cerca de 1 h. Acetato de etila e água foram adicionados e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover o THF presente. A mistura foi extraída duas vezes com EtOAc e os extratos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C58. Rendimento: 0,56 g (55%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,58 - 4,77 (m, 1 H), 4,54 (dtd, 1 H), 3,96 (dd, 1 H), 3,68 (dd, 1 H), 2,53 - 2,73 (m, 1 H), 1,66 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H), 1,05 (d, 3 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -184,92. Foi também obtida (6S,7S,7aS)-6-flúor-3,3,7-trimetiltetra-hidropirrol[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (C59). Rendimento: 0,11 g (11%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,25 (dd, 1 H), 3,95 - 4,10 (m, 2 H), 3,71 - 3,82 (m, 1 H), 2,86 - 3,03 (m, 1 H), 1,68 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H), 1,01 (dd, 3 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -202,08.
Etapa 2. Síntese de (3R,4S,5S)-3-flúor-5-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin- 2-ona (L37).
[00525] A uma solução agitada de composto C58 (590 mg, 3,1 mmol) em 18 mL de acetonitrila e 2 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (27 mg, 0,16 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 2 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L37. Rendimento: 451 mg (97%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,94 (s amplo, 1 H), 4,94 (dd, 1 H), 3,66 - 3,77 (m, 2 H), 3,60 - 3,66 (m, 1 H), 2,93 (t, 1 H), 2,61 - 2,81 (m, 1 H), 1,29 (d, 3 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -194,85.
Síntese de (3S,4S,5S)-3-flúor-5-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-2-ona ÍL38L
[00526] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L37, substituindo o composto C58 pelo composto C59 na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,63 (s amplo, 1 H), 4,86 (dd, 1 H), 3,72 - 3,83 (m, 2 H), 3,60 - 3,68 (m, 1 H), 2,67 - 2,80 (m, 1 H), 1,96 (s amplo, 1 H) ,1,10 (dd, 3 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -201,74. Síntese de (4R,5S)-5-(hidroximetil)-3,4-dimetilpirrolidin-2-ona (L48).
Figure img0086
[00527] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L37, substituindo HFSI por iodometano na Etapa 1, para fornecer (7R,7aS)-3,3,6,7-tetrametiltetra-hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)- ona (C60), que foi usada na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,75 - 3,50 (m, 3 H), 2,70 - 2,58 (m, 1 H), 2,29 - 2,15 (m, 1 H), 1,21 - 1,05 (d de sobreposição, 6 H).
Síntese de (3S,4S,5S)-4-etil-3-flúor-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona ÍL54L
[00528] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L37, substituindo o composto C53 pelo composto C54 na Etapa 1, para fornecer (6S,7S,7aS)-7-etil-6-flúor-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C61), que foi usada na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (s amplo, 1 H), 4,80 (dd, 1 H), 3,69 - 3,83 (m, 2 H), 3,52 - 3,64 (m, 1 H), 3,48 (s amplo, 1 H), 2,27 - 2,52 (m, 1 H), 1,57 - 1,73 (m, 1 H), 1,49 (dt, 1 H), 1,04 (t, 3 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -198,72. Foi também obtida na Etapa 1 (6R,7S,7aS)-7- etil-6-flúor-3,3-dimetiltetra-hidro-pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C62). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 4,78 (dd, 1 H), 4,40 (dt, 1 H), 3,93 (dd, 1 H), 3,56 (dd, 1 H), 2,30 - 2,46 (m, 1 H), 1,56 (s, 3 H), 1,52 (ddd, 1 H), 1,42 (s, 3 H), 1,35 - 1,48 (m, 1 H), 0,97 (t, 3 H). Síntese de (3R,4S,5S)-4-etil-3-flúor-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L55).
Figure img0087
[00529] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L37, substituindo o composto C58 pelo composto C62 na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 8,05 (s amplo, 1 H), 4,88 (dd, 1 H), 3,48 - 3,46 (m, 1 H), 3,41 - 3,38 (m, 2 H), 2,32 - 2,23 (m, 1 H), 1,62 - 1,55 (m, 2 H), 0,95 (t, 3 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ - 189,64. Síntese de (3R,4R,5S)-4-etil-3-flúor-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L57).
Figure img0088
[00530] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L37, substituindo o composto C53 pelo composto C63 na Etapa 1, para fornecer (3R,6R,7R,7aS)-7-etil-6-flúor-3-(4-metóxi- fenil)tetra-hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C64), que foi usada na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,92 (dd, 1 H), 3,83 - 3,80 (m, 1 H), 3,56 - 3,48 m, 2 H), 2,17 - 2,10 (m, 1 H), 1,76 - 1,70 (m, 1 H), 1,52 - 1,46 (m, 1 H), 0,99 (t, 1 H). Síntese de (3S,4R,5S)-3-flúor-5-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-2-ona (L90).
Figure img0089
[00531] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L37, substituindo o composto C53 pelo composto C78 na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,82 (s amplo, 1 H), 4,73 (dd, 1 H), 3,87 (dd, 1 H), 3,56 (dd, 1 H), 3,28 - 3,37 (m, 1 H), 2,24 - 2,37 (m, 1 H), 1,21 (d, 3 H). Síntese de (3S,4S,5S)-4-ciclopropil-3-flúor-5-(hidroximetil)pirrolidin-2- ona (L119).
Figure img0090
[00532] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L37, substituído o composto C53 pelo composto C56 na Etapa 1, para fornecer (6S,7S,7aS)-7-ciclopropil-6-flúor-3,3- dimetiltetra-hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C162), que foi usada na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,85 (dd, 1 H), 3,94 (dd, 1 H), 3,70 - 3,79 (m, 1 H), 3,60 - 3,70 (m, 1 H), 1,74 - 1,94 (m, 1 H), 0,78 - 0,94 (m, 1 H), 0,53 - 0,70 (m, 2 H), 0,23 - 0,37 (m, 2 H). Também foi obtida na Etapa 1 (6R,7S,7aS)-7-ciclopropil-6-flúor-3,3-dimetiltetra- hidro-pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C163). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,91 (d, 1 H), 4,44 - 4,57 (m, 1 H), 3,94 - 4,09 (m, 2 H), 1,70 - 1,76 (m, 1 H), 1,67 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 0,55 - 0,73 (m, 3 H), 0,29 - 0,38 (m, 1 H), 0,17 - 0,27 (m, 1 H). Síntese de (3R,4S,5S)-4-ciclopropil-3-flúor-5-(hidroximetil)pirrolidin-2- ona (L120).
Figure img0091
[00533] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L37, substituindo o composto C58 pelo composto C163 na Etapa 2.1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 5,13 (dd, 1 H), 3,86 (dd, 1 H), 3,58 - 3,72 (m, 2 H), 1,71 - 1,92 (m, 1 H), 1,08 (dtd, 1 H), 0,51 - 0,70 (m, 2 H), 0,37 (dq, 1 H), 0,14 - 0,26 (m, 1 H). Preparação 30: (4S,5S)-4-etil-3,3-difluor-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L40)
Figure img0092
Etapa 1. Síntese de (7S,7aS)-7-etil-6,6-difluor-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C65).
[00534] Uma solução de composto C62 (0,80 g, 4,0 mmol) em THF (30 mL) foi tratada com LDA (2 M, 9,94 mmol) lentamente em cerca de -78° C. A mistura foi mantida em cerca de -78° C por cerca de 45 min antes da adição de uma solução de NFSI (1,63 g, 5,17 mmol) em THF (10 mL). A mistura foi mantida em cerca de -78° C por cerca de 15 min após o término da adição, então foi aquecida para cerca de 25° C por cerca de 2 h. Água e EtOAc foram adicionados e o EtOAc foi separado. A fase aquosa foi extraída com EtOAc, e os extratos de EtOAc combinados foram lavados com água, salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia para prover o composto título C65. Rendimento: 350 mg (40%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 4,24 (dd, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 2,80 - 2,76 (m, 1 H), 1,56 (s, 3 H), 1,53 - 1,38 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 0,92 (t, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (4S,5S)-4-etil-3,3-difluor-5-(hidroximetil)pirrolidin- 2-ona (L40).
[00535] A uma solução agitada de composto C65 (350 mg, 1,91 mmol) em 14 mL de acetonitrila e 1,6 mL de água foi adicionado ácido 4-toluenossulfônico (18 mg, 0,09 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 2 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L40. Rendimento: 260 mg (76%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,59 (s amplo, 1 H), 3,78 - 3,75 (m, 2 H), 3,53 - 3,51 (m, 1 H), 2,65 - 2,52 (m 1 H), 1,89 (s amplo, 1 H), 1,79 - 1,69 (m, 1 H), 1,52 - 1,45 (m, 1 H), 1,08 (t, 3 H). Síntese de (4S,5S)-3,3-difluor-5-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-2-ona (L39)
Figure img0093
[00536] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L40, substituindo o composto C62 pelo composto C58 na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,76 - 3,48 (m, 2 H), 3,29 - 2,71 (m, 1 H), 2,69 - 2,60 (m, 1 H), 1,18 - 1,06 (d, 3 H). Síntese de (3R,4S,5S)-3-((benziloxi)metil)-3-flúor-5-(hidroximetil)-4- metilpirrolidin-2-ona (L41)
Figure img0094
[00537] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L40, substituindo o composto C62 pelo composto C58, e NFSI por cloreto de benziloximetila (CAS 3587-60-8) na Etapa 1 para fornecer uma (6R,7S,7aS)-6-((benziloxi)metil)-6-flúor-3,3,7-trimetiltetra- hidro-pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C66), que foi usada na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 - 7,41 (m, 5 H), 4,57 (d, 2 H), 3,47 - 3,86 (m, 5 H), 2,71 - 2,93 (m, 1 H), 1,04 (d, 3 H). Foi também obtida na Etapa 1 (6S,7S,7aS)-6-((benziloxi)metil)-6-flúor-3,3,7-trimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C67). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 - 7,40 (m, 5 H), 4,68 (d, 1 H), 4,53 (d, 1 H), 4,45 - 4,51 (m, 1 H), 3,95 (dd, 1 H), 3,88 (dd, 1 H), 3,59 - 3,74 (m, 2 H), 2,72 - 2,85 (m, 1 H), 1,61 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H), 0,99 (d, 3 H). Síntese de (3S,4S,5S)-3-((benziloxi)metil)-3-flúor-5-(hidroximetil)-4- metilpirrolidin-2-ona (L42).
Figure img0095
[00538] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L40, substituindo o composto C65 pelo composto C67 na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 - 7,45 (m, 5 H), 6,85 (s amplo, 1 H), 4,60 (s, 2 H), 3,87 - 3,99 (m, 1 H), 3,65 - 3,86 (m, 3 H), 3,44 (dd, 1 H), 2,32 - 2,55 (m, 1 H), 2,20 - 2,33 (m, 1 H). Síntese de (3R,4S,5S)-3-flúor-5-(hidroximetil)-3,4-dimetilpirrolidin-2- ona (L44)
Figure img0096
[00539] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L40, substituindo o composto C62 pelo composto C60 na Etapa 1, para fornecer (6R,7S,7aS)-6-flúor-3,3,6,7-tetrametiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C68), que foi usada na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,90 - 4,78 (m, 2 H), 3,74 - 3,59 (m, 1 H), 2,81 - 2,66 (m, 1 H), 1,42 (dd, 3 H), (1,04 (d, 3 H). Também foi obtida na Etapa 1 (6S,7S,7aS)-6-flúor-3,3,6,7-tetrametiltetra-hidro-pirrol[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (C69). Síntese de (3S,4S,5S)-3-flúor-5-(hidroximetil)-3,4-dimetilpirrolidin-2- ona (L45)
Figure img0097
[00540] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L40, substituindo o composto C65 pelo composto C69 na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,59 - 3,56 (m, 2 H), 3,46 - 3,44 (m, 1 H), 2,41 - 2,22 (m, 1 H), 1,48 - 1,39 (m, 3 H), 1,10 - 1,01 (m, 3 H). Preparação 31 (4S,5S)-4-((benziloxi)metil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L43)
Figure img0098
Etapa 1. Síntese de (3R,7R,7aS)-3-(4-metoxifenil)-7-(2-metilprop-1-en- 1-il)tetra-hidro-pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C70).
[00541] A uma solução de sulfeto de dimetila brometo cuproso (6,24 g, 30,2 mmol) em THF (120 mL) foi lentamente adicionado brometo de 2-metil-1-propenilmagnésio (0,5 M, 121 60,5 mmol) em cerca de -15° C. Após cerca de 15 min, a mistura foi esfriada para cerca de -78° C. Uma solução de CAS 170885-07-1 (1,4 g, 6,0 mmol) e TMSCl (1,3 g, 12,1 mmol) em THF (25 mL) foi adicionada durante cerca de 15 min. Após cerca de 1 h, NH4Cl aquoso foi adicionado à mistura e foi deixado aquecer para cerca de 25° C. Acetato de etila foi adicionado e o EtOAc foi separado, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C70. Rendimento: 1,1 g (64,0%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,30 (d, 2 H), 6,92 (d, 2 H), 6,05 (s, 1 H), 5,27 (dt, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,87 - 3,94 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 3,59 - 3,65 (m, 1 H), 3,15 - 3,25 (m, 1 H), 2,55 - 2,65 (m, 1 H), 2,46 - 2,52 (s, 1 H), 1,67 (d, 3 H), 1,61 (d, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (3R,7S,7aS)-7-(hidroximetil)-3-(4-metoxifenil)tetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C71).
[00542] Uma solução de composto C70 (1,1 g, 3,8 mmol) em DCM (20 mL) foi tratada com ozônio em cerca de -78° C. Uma vez que ozônio em excesso estava presente, sulfeto de metila (5 mL) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada em cerca de -78° C por cerca de 1 hora antes de ser evaporada até secagem. O resíduo foi dissolvido em 9 mL de THF e 1 mL de água e tratado com NaBH4 (307 mg, 7,6 mmol). A mistura foi agitada por cerca de 2 h em cerca de 25° C antes de ser tratada com NH4Cl aquoso e EtOAc. Os extratos de EtOAc foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C71. Rendimento: 460 mg (46%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,29 (d, 2 H), 6,93 (d, 2 H), 6,03 (s, 1 H), 4,87 (t, 1 H), 4,15 (dd, 1 H), 3,89 - 3,97 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 3,40 - 3,55 (m, 3 H), 2,39 - 2,55 (m, 3 H).
Etapa 3. Síntese de (4S,5S)-4-((benziloxi)metil)-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L43).
[00543] Uma solução de composto C71 (220 mg, 0,84 mmol) em DMF (4,2 mL) foi esfriada para cerca de 0o C e tratada com hidreto de sódio (60%, 40 mg, 1,0 mmol) seguido por (bromometil)benzeno (0,11 mL, 0,92 mmol). A mistura foi mantida por cerca de 1 h em cerca de 0o C antes de ser diluída com água. A mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi submetido a tratamento com ácido 4-toluenossulfônico em acetoni- trila e água para prover o composto título L43. Rendimento: 100 mg (51%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,52 (s, 1 H), 7,26 - 7,39 (m, 5 H), 4,77 (t, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 3,35 - 3,46 (m, 3 H), 3,26 - 3,35 (m, 2 H), 2,33 - 2,42 (m, 1 H), 2,24 - 2,33 (m, 1 H), 1,85 - 1,95 (m, 1 H). Preparação 32: (4S,5S)-4-(fluormetil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L49)
Figure img0099
Etapa 1. Síntese de (3R,7S,7aS)-7-(fluormetil)-3-(4-metoxifenil)tetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C72).
[00544] Uma solução de composto C71 (460 mg, 1,75 mmol) e 2,6- lutidina (468 mg, 4,37 mmol) em DCM em cerca de 0o C foi tratada com DAST (563 mg, 3,5 mmol). A mistura foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 5 h antes de ser extinta com NaHCO3 aquoso saturado e extrada com DCM. Os extratos de DCM combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C72. Rendimento: 410 mg (88%). LCMS: m/z, 265,3 (M+1), tempo de retenção: 1,602 min.
Etapa 2. Síntese de (4S,5S)-4-(fluormetil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2- ona (L49).
[00545] A uma solução agitada de composto C71 (100 mg, 0,38 mmol) em 9 mL de acetonitrila e 1 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (3 mg, 0,02 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C até o solvente ter evaporado. Acetonitrila e água adicional foram adicionadas e a operação foi repetida várias vezes mais. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L49. Rendimento: 50 mg (90%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,53 - 4,51 (m, 1 H), 4,41 - 4,40 (m, 1 H), 3,66 - 3,53 (m, 3 H), 2,65 - 2,54 (m, 2 H), 2,21 - 2,16 (m, 1 H). Preparação 33:(3S,4S,5S)-4-(fluormetil)-5-(hidroximetil)-3- metilpirrolidin-2-ona (L52)
Figure img0100
Etapa 1. Síntese de (3R,7S,7aS)-7-(fluormetil)-3-(4-metoxifenil)-6- metiltetra-hidro-pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C73).
[00546] A uma solução de composto C73 (160 mg, 0,61 mmol) em THF (3 mL) em cerca de -78° C foi adicionado LDA (2 M, 0,38 mL). A mistura foi agitada por cerca de 0,5 h antes de iodometano (107 mg, 0,76 mmol) ter sido adicionado. A mistura foi mantida por cerca de 10 min em cerca de -78° C antes de ser aquecida para cerca de 25° C e agitada por cerca de 1 h. EtOAc e água foram adicionados e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C73. Rendimento: 140 mg (82%). LCMS: m/z, 279 (M+1), tempo de retenção: 1,244 min
Etapa 2. Síntese de (3S,4S,5S)-4-(fluormetil)-5-(hidroximetil)-3- metilpirrolidin-2-ona (L52).
[00547] Uma solução de composto C73 (140 mg, 0,5 mmol) em 6,5 mL de AcOH e 3,5 mL de água foi aquecida para cerca de 90° C por cerca de 40 min antes de ser evaporada até secagem. O resíduo foi dissolvido em 25 mL de MeOH e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L52. Rendimento: 70 mg (87%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,62 - 4,51 (d, 2 H), 3,71 - 3,68 (m, 1 H), 3,54 (m, 2 H), 2,41 - 2,39 (m, 1 H), 2,23 - 2,10 (m, 1 H), 1,25 (s, 3 H). Preparação 34: (3R,4R,5R)-3-flúor-5-(hidroximetil)-4-metilpirrolidin-2- ona (L53)
Figure img0101
Etapa 1. Síntese de (7aR)-3,3-dimetil-6-(fenilselanil)tetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C74).
[00548] LDA (2 M, 41,9 mL) foi adicionado a uma solução de (R)- 3,3-dimetiltetra-hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(1H)-ona (CAS 103630-36-0, 10 g, 64,4 mmol) em THF (130 mL) em cerca de -78° C. Após cerca de 30 min, difenil disselenida (24,13 g, 77,3 mmol) em THF (125 mL) foi adicionada. A mistura foi mantida em cerca de -78° C por cerca de 30 min antes de ser aquecida para cerca de 25° C por cerca de 1 h. Acetato de etila e água foram adicionados, e a mistura foi parcialmente concentrada antes de ser extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C74. Rendimento: 12,0 g (60%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 - 7,64 (m, 2 H), 7,38 - 7,27 (m, 3 H), 4,27 (dd, 1 H), 4,12 - 4,07 (m, 1 H), 3,98 - 3,92 (m, 2 H), 3,72 - 3,64 (m, 1 H), 3,31 (t, 1 H), 3,13 (t, 1 H), 2,59 - 2,53 (m, 1 H), 2,33 (dd, 2 H), 1,84 - 1,75 (m, 1 H), 1,62 e 1,56 (s, 3 H), 1,59 (s, 3 H), 1,44 e 1,28 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (R)-3,3-dimetil-1,7a-di-hidropirrol[1,2-cloxazol- 5(3H)-ona (C75).
[00549] Uma solução de composto C74 (12,0 g, 38,7 mmol) em DCM (150 mL) e piridina (6,8 mL) em cerca de 0o C foi tratada com solução de peróxido de hidrogênio 30% (17,86 mL, 128 mmol). A mistura foi mantida em cerca de 0o C por cerca de 30 min antes de ser aquecida lentamente para cerca de 25° C. Após cerca de 3 h, a mistura foi diluída com DCM (100 mL) e lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada. Os extratos de DCM foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C75. Rendimento: 4,0 g (68%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,06 (dd, 1 H), 6,09 (dd, 1 H), 4,66 - 4,62 (m, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,33 (dd, 1 H), 1,67 (s, 3 H), 1,55 (s, 3 H).
Etapa 3. Síntese de (7S,7aR)-3,3,7-trimetiltetra-hidropirrol[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (C76).
[00550l Metil-lítio (1,6 M, 34,7 mL) foi adicionado a uma suspensão de complexo de brometo cuproso - sulfeto de dimetila (5,7 g, 27,8 mmol) em éter de dietila (40 mL) em cerca de -10° C. Após a adição estar completa, a solução foi esfriada para cerca de -78° C. Após cerca de 10 min, TMSCl (3,5 mL, 27,7 mmol) foi adicionado, seguido por uma solução de composto C75 (1,7 g, 11,1 mmol) em THF (28 mL). A mistura foi agitada em cerca de -78° C por cerca de 2 h, então foi deixada aquecer para cerca de 20° C por cerca de 1 h. Uma mistura de NH4Cl aquoso e hidróxido de amônio foi adicionada com agitação, após o que a mistura foi diluída com EtOAc. O EtOAc foi separado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com água, salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C76. Rendimento: 1,75 g (93%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,33 - 4,28 (m, 1 H), 3,86 (dd, 1 H), 3,71 (t, 1 H), 2,97 (dd, 1 H), 2,50 - 2,43 (m, 1 H), 2,11 (d, 1 H), 1,63 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H), 1,01 (d, 3 H).
Etapa 4. Síntese de (6R,7R,7aR)-6-flúor-3,3,7-trimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C77).
[00551] LDA (1,8 M, 7,03 mL) foi adicionado a uma solução a -78° C de composto C76 (1,427 g, 8,4 mmol) em THF (27 mL). Após cerca de 1 h, uma solução de NFSI (3,43 g, 10,5 mmol) em THF (8 mL) foi adicionada. Após cerca de 5 min, a mistura foi deixada aquecer para cerca de 25° C. Após cerca de 3 h, EtOAc e água foram adicionados, e a mistura foi parcialmente concentrada antes de ser extraída com EtO- Ac. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em DCM e filtrado. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado através de cromatogra- fia para prover o composto título C77. Rendimento: 282 mg (18%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 5,27 (dd, 1 H), 3,99 - 4,08 (m, 1 H), 3,95 (dd, 1 H), 3,72 (t, 1 H), 2,94 (quind, 1 H), 1,58 (s, 3 H), 1,39 (s, 3 H), 0,90 (dd, 3 H).
Etapa 5. Síntese de (3R,4R,5R)-3-flúor-5-(hidroximetil)-4- metilpirrolidin-2-ona (L53).
[00552] A uma solução agitada de composto C77 (280 mg, 1,5 mmol) em 9 mL de acetonitrila e 1 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (15 mg, 0,07 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 1,5 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L53. Rendimento: 169 mg (77%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 6,56 (s amplo, 1 H), 4,83 (dd, 1 H), 3,52 - 3,67 (m, 2 H), 3,37 - 3,50 (m, 1 H), 2,83 - 2,94 (m, 1 H), 2,63 - 2,80 (m, 1 H), 0,98 (dd, 3 H). Preparação 35: (3S,4S,5S)-4-etil-d5-3-flúor-5-(hidroximetil)pirrolidin-2- ona (L56).
Figure img0102
Etapa 1. Síntese de (7R,7aS)-7-etil-d5-3,3-dimetiltetra-hidropirrol[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (C79).
[00553] Uma solução de brometo de perdeuteroetilmagnésio foi preparada a partir de 11,06 g (97 mmol) de brometo de etila-d5 e metal de magnésio (2,73 g, 112 mmol) em 80 mL de THF. Uma porção desta solução (43,5 mL) foi adicionada a uma suspensão de complexo de brometo cuproso - sulfeto de dimetila (6,78 g, 32,6 mmol) em THF (40 mL) em cerca de -10° C. A mistura foi agitada em cerca de -10° C por cerca de 10 min antes de ser esfriada para cerca de -78° C. Clorotri- metilsilano (3,55 g, 32,6 mmol) foi adicionado. Após cerca de 15 min, o composto P20 (2,0 g, 13,1 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado. A mistura foi mantida em cerca de -78° C por cerca de 30 min antese de ser aquecida em cerca de 25° C por cerca de 18 h. A mistura de NH4Cl aquoso e hidróxido de amônio foi adicionada com agitação, após o que a mistura foi diluída com EtOAc e filtrada. O EtOAc foi separado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com NaHCO3, salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C79. Rendimento: 850 mg (35%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,34 (dt, 1 H), 3,90 (dd, 1 H), 3,68 - 3,75 (m, 1 H), 2,91 (dd, 1 H), 2,31 (dd, 1 H), 2,24 (t, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,48 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (6S,7S,7aS)-7-etil-6-flúor-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C80).
[00554] Uma solução de composto C79 (512 mg, 2,7 mmol) em 2- metilTHF (12,5 mL) foi tratada em cerca de -78° C com hexametildissi- lazida de lítio (1 M, 3,0 mL) e a mistura foi mantida por cerca de 45 min em cerca de -78° C antes de ser adicionada a uma solução de NSFI a -78° C aproximados (1,12 g, 3,54 mmol) em 2-metilTHF (12,5 mL). A mistura foi mantida em cerca de -78° C por cerca de 30 min, então água (10 mL) e EtOAc (10 mL) foram adicionados. O EtoAc foi separado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (10 mL). Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com solução de iodeto de sodio, solução de tiossulfato de sódio, solução de NaOH, salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C80. Rendimento: 94 mg (17%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 5,26 (dd, 1 H), 3,95 - 4,08 (m, 2 H), 3,61 - 3,71 (m, 1 H), 2,62 - 2,75 (m, 1 H), 1,58 (s, 3 H), 1,40 (s, 3 H).
Etapa 3. Síntese de (3S,4S,5S)-4-etil-d5-3-flúor-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L56).
[00555] A uma solução agitada de composto C80 (94 mg, 0,46 mmol) em 18 mL de acetonitrila e 2 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (4 mg, 0,02 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 4 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L56. Rendimento: 51 mg (67%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 6,76 (s amplo, 1 H), 4,73 (dd, 1 H), 3,57 - 3,67 (m, 2 H), 3,32 - 3,42 (m, 1 H), 2,85 (t, 1 H), 2,40 (dt, 1 H). Preparação 36: (4R,5S)-5-(hidroximetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2-ona (L60)
Figure img0103
Etapa 1. Síntese de (7R,7aS)-7-(hidroximetil)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C82).
[00556] Uma corrente de oxigênio ozonizado foi borbulhada em uma solução de composto C55 (1,95 g, 10,8 mmol) em DCM (40 mL) e MeOH (16 mL) em cerca de -78° C por cerca de 2 h. Sulfeto de dimeti- la (10 mL) foi adicionado em cerca de -78° C, seguido por NaBH4 (2,44 g, 64,6 mmol) na mesma temperatura. Após cerca de 30 min, a reação foi aquecida para cerca de 0o C e agitada por cerca de 2 h. Acetato de etila foi adicionado e a mistura foi lavada com água, então salmoura. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C82. Rendimento: 1,2 g (60%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,40 - 4,34 (m, 1 H), 3,97 (dd, 1 H), 3,86 (dd, 1 H), 3,72 - 3,62 (m, 2 H), 2,94 (dd, 1 H), 2,58 - 2,53 (m, 1 H), 2,25 (d, 1 H), 1,64 (s, 3 H), 1,45 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (7R,7aS)-7-(metoximetil)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C83).
[00557] A uma solução agitada de composto C55 (1,4 g, 7,5 mmol) em THF (40 mL) foi adicionado óxido de prata(I) recém-preparado (17,48 g, 75,7 mmol), seguido por iodometano (5,37 g, 37,8 mmol). A mistura foi aquecida em cerca de 70° C por cerca de 16 h. A mistura foi então esfriada para cerca de 25° C, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C83. Rendimento: 1,1 g (73%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,36 - 4,30 (m, 1 H), 3,92 (dd, 1 H), 3,68 (dd, 1 H), 3,39 - 3,25 (m, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 2,93 (dd, 1 H), 2,61 - 2,53 (m, 1 H), 2,22 (dd, 1 H), 1,62 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H).
Etapa 3. Síntese de (4R,5S)-5-(hidroximetil)-4-(metoximetil)pirrolidin-2- ona (L60).
[00558] A uma solução agitada de composto C83 (200 mg, 1,0 mmol) em 18,8 mL de acetonitrila e 2,1 mL de água foi adicionado ácido 4-toluenossulfônico (9 mg, 0,05 mmol). A mistura de reação foi aquecida para refluxo por cerca de 2 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L60. Rendimento: 150 mg (93%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 3,49 - 3,34 (m, 5 H), 3,32 (s, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 2,73 - 2,60 (m, 1 H), 2,09 - 1,95 (m, 2 H).
Preparação 37:(4R,5S)-3-flúor-5-(hidroximetil)-4- (metoximetil)pirrolidin-2-ona (L61) Etapa 1. Síntese de (7R,7aS)-6-flúor-7-(metoximetil)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C84).
[00559] Uma solução de composto C83 (250 mg, 1,3 mmol) em THF (10 mL) foi tratada com hexametildissilazida de lítio (1 M, 2,13 mL) a -78° C e mantida por cerca de 30 min antes da adição de uma solução de NFSI (436 mg, 1,4 mmol) em THF (10 mL). A mistura foi mantida por cerca de 30 min em cerca de -78° C e então foi deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 1 h. Água e EtOAc foram adicionados e as fases foram separadas. Os extratos de EtOAc foram lavados com solução de iodeto de sódio, solução de tiossulfato de sódio, solução de NaOH, salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C84. Rendimento: 90 mg (33%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,88 (d, 1 H), 4,51 - 4,46 (m, 1 H), 3,96 (dd, 1 H), 3,70 (dd, 1 H), 3,49 - 3,44 (m, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 2,74 - 2,63 (m, 1 H), 1,63 (s, 3 H), 1,46 (s, 3 H). Foi também obtida (7R,7aS)-6,6-difluor-7- (metoximetil)-3,3-dimetiltetra-hidro-pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C85). Rendimento: 45 mg (15%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,24 - 4,19 (m, 1 H), 4,08 (dd, 1 H), 3,79 (dd, 1 H), 3,55 (dd, 1 H), 3,48 (dd, 1 H), 3,30 (s, 3 H), 2,94 - 2,85 (m, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,53 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (7R,7aS)-6-flúor-7-(metoximetil)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C86).
[00560] Uma solução de composto C84 (125 mg, 0,575 mmol) em THF (10 mL) foi tratada com hexametildissilazida de potássio (1 M, 0,115 mL) em cerca de 0o C. Após cerca de 5 min, a mistura foi deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 2 h. Di-hidrogeno fosfato de sódio aquoso foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com água, salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados para prover o composto título C86. Rendimento: 115 mg (92%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,28 (dd, 1 H, diastereômero 1), 4,89 (d, 1 H, diastereômero 2), 4,51 - 4,47 (m, 1 H, diastereômero 2), 4,07 - 4,01 (m, 2 H, diastereômero 1), 3,96 (dd, 1 H, diastereômero 2), 3,83 - 3,78 (m, 1 H, diastereômero 1), 3,70 (dd, 1 H, diastereômero 2), 3,57 - 3,53 (m, 1 H, diastereômero 1), 3,49 - 3,44 (m, 2 H, diastereômero 2), 3,47 - 3,43 (m, 1 H, diastereô- mero 1), 3,31 (s, 3 H, diastereômero 2), 3,30 (s, 3 H, diastereômero 1), 3,04 - 3,00 (m, 1 H, diastereômero 1), 2,74 - 2,63 (m, 1 H, diastereô- mero 2), 1,67 (s, 3 H, diastereômero 1), 1,63 (s, 3 H, diastereômero 2), 1,49 (s, 3 H, diastereômero 1), 1,46 (s, 3 H, diastereômero 2).
Etapa 3. Síntese de (4R,5S)-3-flúor-5-(hidroximetil)-4- (metoximetil)pirrolidin-2-ona (L61).
[00561] A uma solução agitada de composto C86 (130 mg, 0,6 mmol) em 10 mL de acetonitrila e 0,6 mL de água foi adicionado ácido 4-toluenossulfônico (6 mg, 0,03 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 2 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L61. Rendimento: 80 mg (76%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,12 (dd, 1 H, diastereôme- ro 1), 4,94 (dd, 1 H, diastereômero 2), 3,85 - 3,54 (m, 10 H, diastereô- meros 1 e 2), 3,42 (s, 3 H, diastereômero 1), 3,37 (s, 3 H, diastereôme- ro 2), 2,95 - 2,84 (m, 2 H, diastereômeros 1 e 2). Síntese de (4R,5S)-3,3-difluor-5-(hidroximetil)-4-(metoximetil)pirrolidin- 2-ona (L63)
Figure img0104
[00562] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L61, substituindo o composto C68 pelo composto C85 na Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,88 - 3,81 (m, 2 H), 3,75 - 3,71 (m, 1 H), 3,66 - 3,61 (m, 2 H), 3,39 (s, 3 H), 3,05 - 2,95 (m, 1 H). Preparação 38: (3S,4S,5S)-4-etil-5-(hidroximetil)-3-metoxipirrolidin-2- ona (L66)
Figure img0105
Etapa 1. Síntese de (7S,7aS)-7-etil-6-hidróxi-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C87).
[00563] Uma solução de composto C54 (1,0 g, 5,5 mmol) em THF (25 mL) foi tratada com LDA (3,4 mL, 6,8 mmol) em cerca de -78° C. A mistura foi mantida por cerca de 20 min e então tratada com uma solução de (1R)-(-)-(10-camforsulfonil)oxaziridina (CAS 104372-31-8, 1,50 g, 6,5 mmol) em THF (5 mL). Após cerca de 30 min, a mistura foi deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 30 min. Metanol (2 mL) foi adicionado e a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C87. Rendimento: 800 mg (73%). Este foi usado na etapa seguinte sem caracterização adicional.
Etapa 2. Síntese de (6S,7S,7aS)-7-etil-6-metóxi-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C88).
[00564] A uma solução agitada de composto C87 (800 mg, 4,0 mmol) em THF (50 mL) foi adicionado óxido de prata(I) recém- preparado (9,3 g, 40,2 mmol), seguido por iodometano (1,25 ml, 20,1 mmol). A mistura foi aquecida em cerca de 75° C por cerca de 16 h. A mistura foi então esfriada para cerca de 25° C, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C88. Rendimento: 180 mg (21%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,09 (d, 1 H), 4,04 - 3,96 (m, 2 H), 3,70 - 3,66 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 2,52 - 2,50 (m, 1 H), 1,69 - 1,64 (m, 1 H), 1,62 (s, 3 H), 1,48 - 1,41 (m, 1 H), 1,47 (s, 3 H), 0,90 (t, 3 H). Foi também obtida (6R,7S,7aS)-7-etil-6-metóxi-3,3-dimetiltetra-hidropirrol[1,2-c]oxazol- 5(3H)-ona (C89). Rendimento: 375 mg (44%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,44 - 4,40 (m, 1 H), 3,92 - 3,89 (m, 1 H), 3,66 (s, 1 H), 3,64 - 3,59 (m, 1 H), 3,53 (s, 3 H), 2,17 - 2,12 (m, 1 H), 1,62 (s, 3 H), 1,50 - 1,41 (m, 1 H), 1,48 (s, 3 H), 1,38 - 1,30 (m, 1 H), 0,97 (t, 3 H).
Etapa 3. Síntese de (3S,4S,5S)-4-etil-5-(hidroximetil)-3- metoxipirrolidin-2-ona (L66).
[00565] A uma solução agitada de composto C88 (180 mg, 0,8 mmol) em 9 mL de acetonitrila e 1 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (7 mg, 0,04 mmol). A mistura de reação foi aquecida a cerca de 90° C por cerca de 2 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L66. Rendimento: 75 mg (51%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,09 (amplo, 1 H), 3,68 - 3,64 (m, 2 H), 3,61 (s, 3 H), 3,57 (d, 1 H), 3,48 (s amplo, 1 H), 2,84 (s amplo, 1 H), 2,42 - 2,30 (m, 1 H), 1,64 - 1,58 (m, 1 H), 1,47 - 1,33 (m, 1 H), 0,97 (t, 3 H). Síntese de (3R,4S,5S)-4-etil-5-(hidroximetil)-3-metoxipirrolidin-2-ona (L67).
Figure img0106
[00566] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L66, substituindo o composto C88 pelo composto C89 na Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,10 (s amplo, 1 H), 3,75 - 3,70 (m, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 3,62 - 3,60 (m, 2 H), 2,35 - 2,27 (m, 1 H), 2,12 (s amplo, 1 H), 1,73 - 1,64 (m, 1 H), 1,61 - 1,52 (m, 1 H), 1,00 (t, 3 H). Síntese de (3S,4S,5S)-5-(hidroximetil)-3-metóxi-4-metilpirrolidin-2-ona (L64).
Figure img0107
[00567] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L66, substituindo o composto C54 pelo composto C53 na Etapa 1 para fornecer (7S,7aS)-6-hidróxi-3,3,7-trimetiltetra-hidro- pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C90). Aplicação da Etapa 2 ao composto C90 forneceu (6S,7S,7aS)-6-metóxi-3,3,7-trimetiltetra-hidropirrol[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (C91) e (6R,7S,7aS)-6-metóxi-3,3,7-trimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C92). Aplicação da Etapa 3 ao composto C91 forneceu o composto título L64. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,65 - 3,62 (m, 4 H), 3,59 (s, 3 H), 3,48 (s amplo, 1 H), 2,69 - 2,64 (m, 1 H), 1,01 (d, 3 H). Síntese de (3R,4S,5S)-5-(hidroximetil)-3-metóxi-4-metilpirrolidin-2-ona (L65).
Figure img0108
[00568] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L64, substituindo o composto C91 pelo composto C92 na Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,37 (s amplo, 1 H), 3,74 - 3,64 (m, 3 H), 3,63 (s, 3 H), 3,58 - 3,55 (m, 1 H), 2,53 -2,47 (m, 1 H), 2,45 (s amplo, 1 H), 1,20 (d, 3 H). Síntese de (4S,5S)-3-(benziloxi)-4-etil-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L68).
Figure img0109
[00569] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L66, substituindo iodometano por (bromometil)benzeno na Etapa 2 e usando a mistura resultante de diastereômeros na Etapa 3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,26 (m, 5 H, ambos diastereôme- ros), 6,27 (s amplo, 1 H, ambos diastereômeros), 5,15 (d, 1 H, diaste- reômero 1), 5,01 (d, 1 H, diastereômero 2), 4,71 (d, 1 H, ambos diaste- reômeros), 3,93 (d, 1 H, diastereômero 1), 3,78 (d, 1 H, diastereômero 2), 3,69 - 3,60 (m, 3 H, ambos diastereômeros), 2,40 - 2,32 (m, 1 H, ambos diastereômeros), 1,69 - 1,63 (m, 1 H, ambos diastereômeros), 1,54 - 1,40 (m, 1 H, ambos diastereômeros), 0,98 (t, 3 H, diastereôme- ro 1), 0,92 (t, 3 H, diastereômero 2). Preparação 39: ((4S,5S)-4-etil-5-(hidroximetil)-2-oxopirrolidin-3- il)carbamato de terc-butila (L70)
Figure img0110
Etapa 1. Síntese de (7S,7aS)-6-azido-7-etil-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C93).
[00570] LDA (2,0 M, 1,7 mL) foi adicionado a uma solução de composto C54 (500 mg, 2,7 mmol) em THF (20 mL) em cerca de -78° C. Após cerca de 30 minutos em cerca de -78° C, uma solução 10% de 2,4,6-tri-isopropilbenzenossulfonil azida (CAS 36982-84-0, 2,0 mL, 0,66 mmol) foi adicionada. Após agitar em cerca de -78° C por cerca de 10 min, a solução foi deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 1 h. Solução de NH4Cl aquosa foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatogra- fia para prover o composto título C93. Rendimento: 500 mg (82%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,43 (d, 1 H), 4,13 - 4,08 (m, 1 H), 4,00- 3,97 (m, 1 H), 3,70 - 3,65 (m 1 H), 2,49 - 2,47 (m, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,75 - 1,42 (m, 2 H), 1,47 (s, 3 H), 0,90 (t, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (7R,7aS)-6-amino-7-etil-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C94).
[00571] A uma solução de composto C93 (500 mg, 2,2 mmol) em MeOH (30 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (100 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) por cerca de 16 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para prover o composto título C94. Rendimento: 380 mg (86%). Este foi usado na etapa seguinte sem caracterização adicional.
Etapa 3. Síntese de (4R,5S)-3-amino-4-etil-5-(hidroximetil)pirrolidin-2- ona (C95).
[00572] A uma solução agitada de composto C94 (380 mg, 1,9 mmol) em 27 mL de acetonitrila e 3 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (0,40 g, 2,3 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 2 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C e concentrada para prover o composto título C95. Rendimento: 300 mg (47%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,47 (d, 2 H), 7,11 (d, 2 H), 4,13 - 4,10 (m, 1 H), 3,71 - 3,56 (m, 2 H), 3,46 - 3,43 (m, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 2,06 - 1,91 (m, 1 H), 1,50 - 1,47 (m, 1 H), 1,39 - 1,35 (m, 1 H), 0,92 (t, 3 H).
Etapa 4. Síntese de ((4S,5S)-4-etil-5-(hidroximetil)-2-oxopirrolidin-3- il)carbamato de terc-butila (L70).
[00573] A uma solução de composto C95 (300 mg, 1,9 mmol) em Et3N (0,78 mL, 5,7 mmol) em THF (10 mL) e água (10 mL) foi adicionado dicarbonato de di-t-butila (0,83 mL, 3,8 mmol). A mistura foi mantida em cerca de 25° C por cerca de 16 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L70. Rendimento: 280 mg (ca. 100%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,76 (s amplo, 1 H), 6,37 (d, 1 H), 5,44 (t, 1 H), 4,07 - 3,93 (m, 1 H), 3,48 - 3,43 (m, 2 H), 3,37 (br. m, 1 H), 2,36 - 2,33 (m, 1 H), 1,55 - 1,45 (m, 1 H), 1,37 (s, 9 H), 1,33 - 1,28 (m, 1 H), 0,83 (t, 3 H).
Preparação 40:(1 R,4S,5S,6S)-4-(hidroximetil)-6-metil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L74) Etapa 1. Síntese de (3R,5aR,6S,6aS,6bS)-3-(4-metoxifenil)-6- metiltetra-hidro-1 H-ciclopropa[3,4]pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C96).
[00574] A uma suspensão agitada de tetrafluorborato de etildife- nilsulfônio (CAS 893-69-6, 31,36 g, 104 mmol) em THF (200 mL) foi adicionado LDA (2 M, 65 mL, 130 mmol) lentamente em cerca de -78° C. A mistura de reação foi mantida em cerca de -78° C por cerca de 1,5 h, ponto no qual uma solução de (3R,7aS)-3-(4-metoxifenil)-1,7a- di-hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (CAS 170885-07-1, 12,0 g, 51,9 mmol) em THF (90 mL) foi adicionada lentamente. A mistura de reação foi mantida em cerca de -78° C por cerca de 1,5 h e então deixada aquecer para cerca de 25° C. Ela foi agitada por cerca de 1,5 h em cerca de 25° C antes de ser extinta com solução de EtOAc e NaHCO3. O EtOAc foi separado e a fase aquosa foi retroextraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C96. Rendimento: 6,5 g (48%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,27 (d, 2 H), 6,84 (d, 2 H), 6,23 (s, 1 H), 4,14 (dd, 1 H), 3,88 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,38 (dd, 1 H), 1,88 - 1,86 (m, 1 H), 1,79 - 1,77 (m, 1 H), 1,51 - 1,47 (m, 1 H), 1,14 (d, 3 H). Foi também obtida (3R,5aR,6R,6aS,6bS)-3-(4-metoxifenil)-6-metiltetra-hidro-1H- ciclopropa[3,4]pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C97). Rendimento: 1,5 g (11%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,29 (d, 2 H), 6,85 (d, 2 H), 6,26 (s, 1 H), 4,20 (t, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,70 (t, 1 H), 3,53 (dd, 1 H), 2,12 - 2,06 (m, 2 H), 1,61 - 1,55 (m, 1 H), 1,26 (d, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (1R,4S,5S,6S)-4-(hidroximetil)-6-metil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L74).
[00575] A uma solução agitada de composto C96 (1,7 g, 6,6 mmol) em 45 mL de acetonitrila e 5 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (64 mg, 0,33 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 45 min. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L74. Rendimento: 0,83 g (90%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,40 - 3,59 (m, 3 H), 1,71 (dd, 1 H), 1,57 (dt, 1 H), 1,13 (d, 3 H), 1,02 (dd, 1 H). Síntese de(1R,4S,5S,6R)-4-(hidroximetil)-6-metil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L75).
Figure img0111
[00576] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L74, substituindo o composto C96 pelo composto C97 na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 6,12 (s amplo, 1 H), 3,45 - 3,54 (m, 2 H), 3,35 (s amplo, 1 H), 3,26 - 3,33 (m, 1 H), 1,69 - 1,80 (m, 2 H), 1,23 - 1,39 (m, 1 H), 1,02 (d, 3 H). Síntese de (1R,4S,5S)-4-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L72).
Figure img0112
[00577] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L74, substituindo o composto C96 por (3R,5aR,6aS,6bS)-3- (4-metoxifenil)tetra-hidro-1H-ciclopropa[3,4]pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)- ona (CAS 187742-05-8) na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,47 - 3,61 (m, 3 H), 1,97 (ddd, 1 H), 1,75 - 1,86 (m, 1 H), 1,19 (td, 1 H), 0,59 - 0,68 (m, 1 H). Síntese de(1 S,4S,5R)-4-(hidroximetil)-6,6-dimetil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L73).
Figure img0113
[00578] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L74, substituindo CAS 893-69-6 por tetrafluorborato de (1- metil)etildifenilsulfônio (CAS 40447-58-3) na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,04 (s amplo, 1 H), 3,88 (s amplo, 1 H), 3,61 - 3,70 (m, 1 H), 3,48 - 3,61 (m, 1 H), 3,44 (d, 1 H), 1,70 (d, 1 H), 1,51 (d, 1 H), 1,10 (s, 3 H), 1,10 (s, 3 H). Síntese de (1R,4S,5S,6S)-6-etil-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L76).
Figure img0114
[00579] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L74, substituindo CAS 893-69-6 por tetrafluorborato de pro- pildifenilsulfônio (CAS 14264-05-2) na Etapa 1 para fornecer (3R,5aR,6S,6aS,6bS)-6-etil-3-(4-metoxifenil)tetra-hidro-1H- ciclopropa[3,4]pirrol-[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C98), que foi usado na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,56 (s amplo, 1 H), 3,63 - 3,69 (m, 1 H), 3,62 (d, 1 H), 3,49 - 3,56 (m, 1 H), 3,48 (s amplo, 1 H), 1,63 (ddd, 1 H), 1,55 (ddd, 1 H), 1,29 - 1,39 (m, 2 H), 0,99 (t, 3 H), 0,95 - 1,05 (m, 1 H). Foi também obtida na Etapa 1 (3R,5aR,6R,6aS,6bS)-6- etil-3-(4-metoxifenil)-tetra-hidro-1H-ciclopropa[3,4]pirrol[1,2-c]oxazol- 5(3H)-ona (C99). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (d, 2 H), 6,88 (d, 2 H), 6,28 (s, 1 H), 4,22 (dd, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,73 (dd, 1 H), 3,53 (dd, 1 H), 2,14 (d, 2 H), 1,57 - 1,67 (m, 2 H), 1,51 (dd, 1 H), 1,08 (t, 3 H). Síntese de(1R,4S,5S,6R)-6-etil-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L77).
Figure img0115
[00580] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L74, substituindo o composto C96 pelo composto C99 na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,99 (s amplo, 1 H), 4,41 (s amplo, 1 H), 3,68 (dd, 1 H), 3,57 (dd, 1 H), 3,40 - 3,48 (m, 1 H), 1,95 (ddt, 1 H), 1,71 - 1,77 (m, 1 H), 1,34 - 1,43 (m, 2 H), 1,19 - 1,29 (m, 1 H), 1,02 (t, 3 H). Preparação 41: (1S,4S,5R,6S)-6-(fluormetil)-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L79)
Figure img0116
Etapa 1. Síntese de 3-(4-metoxifenil)-5-oxoexa-hidro-1H- ciclopropa[3,4]pirrol[ 1,2-c]oxazol-6-carboxilato de (3R,5aS,6S,6aR,6bS)-etila (C100).
[00581] Brometo de (carbetoximetil)dimetilsulfônio (CAS 5187-82-6, 15 g, 64,9 mmol) foi dissolvido em CHCl3 (130 mL). Uma solução de K2CO3 aquosa saturada (61 mL) foi adicionada lentamente com agitação vigorosa, seguido por solução de NaOH aquosa (50%, 5,7 mL). Agitação foi continuada por cerca de 30 min. A camada de CHCl3 foi separada e a fase aquosa foi extraída com mais CHCl3. Os extratos de CHCl3 combinados foram secos em K2CO3, filtrados e concentrados para fornecer um líquido colorido amarelo transparente (9,58 g). Este foi dissolvido em DMSO (100 mL). Uma solução de CAS 170885-07-1 (6,17 g, 26,7 mmol) em DMSO (33 mL) foi adicionada. A mistura foi mantida por 3 dias em cerca de 25° C. Acetato de etila (500 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada com salmoura (3 x 200 mL). As lavagens de salmoura combinadas foram extraídas com EtOAc e os extratos de EtOAc combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C100. Rendimento: 4,0 g (47%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,27 (d, 2 H), 6,86 (d, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 4,19 - 4,24 (m, 1 H), 4,13 - 4,19 (m, 2 H), 3,96 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,46 (dd, 1 H), 2,61 (dd, 1 H), 2,50 (ddd, 1 H), 2,24 (t, 1 H), 1,27 (t, 3 H). Foi também obtida 3-(4-metoxifenil)-5-oxoexa-hidro-1H-ciclopropa[3,4]pirrol[1,2- c]oxazol-6-carboxilato de (3R,5aS,6R,6aR,6bS)-etila (C101). Rendimento: 4,33 g (51%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,25 (d, 2 H), 6,84 (d, 2 H), 6,26 (s, 1 H), 4,20 (dd, 1 H), 4,08 - 4,15 (m, 1 H), 4,08 (q, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,46 (dd, 1 H), 2,37 - 2,45 (m, 3 H), 1,10 (t, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (3R,5aS,6S,6aS,6bS)-6-(hidroximetil)-3-(4- metoxifenil)tetra-hidro-1 H-ciclopropa[3,4]pirrol[ 1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C102).
[00582] Trietilboroidreto de lítio (1 M, 22,1 mL) foi lentamente adicionado a uma solução de composto C100 (1,80 g, 5,7 mmol) em THF (5,3 mL) a -78° C. A mistura foi mantida em cerca de -78° C por mais cerca de 1 h antes da adição lenta de solução de NaHCO3 aquosa saturada (4,0 mL). A mistura foi deixada aquecer para cerca de 0o C, após o que solução de peroxido de hidrogênio aquosa (30%, 3,0 mL) foi adicionada em gotas para controlar a reação exotérmica seguinte. A mistura foi então mantida por cerca de 20 min em cerca de 0o C. O THF foi evaporado sob pressão reduzida e água (10 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com DCM e os extratos de DCM combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C102. Rendimento: 900 mg (58%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,28 (d, 1 H), 6,86 (d, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 4,17 (dd, 1 H), 3,92 (dd, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,61 (d, 2 H), 3,42 (dd, 1 H), 2,36 (s amplo, 1 H), 2,14 (dd, 1 H), 2,00 - 2,06 (m, 1 H), 1,73 - 1,81 (m, 1 H). Foram também obtidos 400 mg (25%) do aldeído C108. De uma maneira similar, tratamento de composto C101 com trietilboroidreto de lítio forneceu C104. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (d, 2 H), 6,87 (d, 2 H), 6,27 (s, 1 H), 4,24 (dd, 1 H), 3,97 (dd, 1 H), 3,81 - 3,88 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,53 (dd, 1 H), 2,21 - 2,32 (m, 2 H), 1,81 - 1,94 (m, 2 H).
Etapa 3. Síntese de (3R,5aS,6S,6aR,6bS)-6-(fluormetil)-3-(4- metoxifenil)tetra-hidro-1 H-ciclopropa[3,4]pirrol[ 1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C103).
[00583] Uma solução de composto 102 (200 mg, 0,73 mmol) em DCM (3,6 mL) foi tratada com Et3N (1,1 mL, 7,3 mmol) seguido por XtalFluor-E (249 mg, 1,1 mmol) e trifluoridrato de trietilamina (0,24 mL, 1,4 mmol) em um frasco de polietileno em cerca de 25° C. A mistura foi mantida por 3 dias em cerca de 25° C. Três experimentos adicionais foram preparados similarmente. NaHCO3 aquoso (4 mL) foi adicionado a cada frasco com agitação. Após cerca de 20 min, os experimentos foram despejados em NaHCO3 aquoso e extraídos com DCM. Os extratos de DCM combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C103. Rendimento: 421 mg (52%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 7,27 (d, 2 H), 6,90 (d, 2 H), 6,06 (s, 1 H), 4,39 (ddd, 1 H), 4,20 - 4,34 (m, 1 H), 4,17 (dd, 1 H), 3,97 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,38 (dd, 1 H), 2,25 - 2,32 (m, 1 H), 1,99 - 2,04 (m, 1 H), 1,90 (dt, 1 H).
Etapa 4. Síntese de (1S,4S,5R,6S)-6-(fluormetil)-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L79).
[00584] A uma solução agitada de composto C103 (421 mg, 1,5 mmol) em 18 mL de acetonitrila e 2 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (15 mg, 0,08 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 85° C por cerca de 1,5 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L79. Rendimento: 209 mg (87%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,43 (ddd, 1 H), 4,31 (ddd, 1 H), 3,51 - 3,66 (m, 3 H), 2,04 (ddd, 1 H), 1,93 (m, 1 H), 1,49 (qt, 1 H). Síntese de(1S,4S,5R,6R)-6-(fluormetil)-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L78).
Figure img0117
[00585] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L79, substituindo o composto 100 pelo composto 101 na Etapa 2. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,40 (ddd, 1 H), 4,28 (ddd, 1 H), 3,69 (s, 2 H), 3,53 - 3,61 (m, 1 H), 1,89 (m, 2 H), 1,45 - 1,55 (m, 1 H). Preparação 42:(1 R,4S,5S)-6-(2-fluoretil)-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L80)
Figure img0118
Etapa 1. Síntese de tetrafluorborato de (3-fluorpropil)difenilsulfônio (C105).
[00586] Uma mistura de 1-iodo-3-fluorpropano (CAS 462-40-8, 8,80 g, 46,8 mmol), sulfeto de difenila (23,5 mL, 140 mmol) e tetrafluorbora- to de prata(I) (9,11 g, 46,8 mmol) em DCM (100 mL) foi aquecida em cerca de 38° C por cerca de 19 h. A mistura foi diluída com DCM (100 mL), filtrada e o filtrado foi concentrado para cerca de 50 mL de volume. Após filtragem, o filtrado foi diluído com éter de dietila (100 mL). O precipitado branco foi separado do líquido através de decantação e o precipitado foi lavado com duas porções adicionais de DCM - éter de dietila, então seco sob pressão reduzida para prover o composto título C105. Rendimento: 10,0 g (53%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 - 8,00 (m, 4 H), 7,64 - 7,78 (m, 6 H), 4,66 (dt, 2 H), 4,31 (t, 2 H), 2,21 (dtt, 2 H).
Etapa 2. Síntese de (3R,5aR,6aS,6bS)-6-(2-fluoretil)-3-(4- metoxifenil)tetra-hidro-1 H-ciclopropa[3,4]pirrol[ 1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C106).
[00587] Uma solução de composto C105 (578 mg, 1,8 mmol) em THF (15 mL) foi tratada com solução de terc-butil-ilítio (1,7 M, 1,32 mL) em cerca de -78° C. A mistura foi mantida por cerca de 30 min em cerca de -78° C, então uma solução de CAS 170885-07-1 (200 mg, 0,87 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada. Após cerca de 3 h em cerca de - 78° C, solução de NaH4Cl aquosa foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C106. Rendimento: 170 mg (67%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 7,27 (d, 2 H, diastereômero 1), 7,26 (d, 2 H, diastereômero 2), 6,90 (d, 2 H, diastereômero 1), 6,89 (d, 2 H, diastereômero 2), 6,07 (s, 1 H, diastereômero 1), 6,06 (s, 1 H, diastereômero 2), 4,60 (q, 2 H, diastereômero 1), 4,48 (q, 2 H, diaste- reômero 2), 4,24 (dd, 1 H, diastereômero 2), 4,20 (dd, 1 H, diastereô- mero 1), 4,13 (dd, 1 H, diastereômero 2), 3,92 (dd, 1 H, diastereômero 1), 3,78 (s, 3 H, diastereômero 1), 3,77 (s, 3 H, diastereômero 2), 3,48 (dd, 1 H, diastereômero 1), 3,34 (dd, 1 H, diastereômero 2).
Etapa 3. Síntese de (1R,4S,5S)-6-(2-fluoretil)-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L80).
[00588] A uma solução agitada de composto C106 (250 mg, 0,86 mmol) em 6 mL de acetonitrila e 1 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (8 mg, 0,04 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 1 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L80. Rendimento: 140 mg (94%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 4,39 - 4,64 (m, 2 H), 3,31 - 3,56 (m, 2 H), 3,07 - 3,30 (m, 1 H), 2,21 - 2,35 (m, 2 H), 0,96 - 1,89 (m, 3 H). Preparação 43: (1 S,4S,5S,6S)-4-(hidroximetil)-6-(metoximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L81)
Figure img0119
Etapa 1. Síntese de (3R,5aS,6S,6aS,6bS)-6-(metoximetil)-3-(4- metoxifenil)tetra-hidro-1 H-ciclopropa[3,4]pirrol[ 1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C107).
[00589] A uma solução agitada de composto C102 (400 mg, 1,46 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado óxido de prata(I) recém- preparado (1,68 g, 7,27 mmol), seguido por iodometano (0,46 ml, 7,27 mmol). A mistura foi aquecida em cerca de 60° C por cerca de 16 h. A mistura foi então esfriada para cerca de 25° C, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C107. Rendimento: 180 mg (43%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (d, 2 H), 6,84 (d, 2 H), 4,15 (dd, 1 H), 3,92 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,48 (dd, 1 H), 3,40 (dd, 1 H), 3,33 (s, 3 H), 3,21 (dd, 1 H), 2,13 - 2,11 (m, 1 H), 1,99 - 1,97 (m, 1 H), 1,78 - 1,75 (m, 1 H).
Etapa 2. Síntese de (1S,4S,5S,6S)-4-(hidroximetil)-6-(metoximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]-hexan-2-ona (L81).
[00590] A uma solução agitada de composto C107 (100 mg, 0,35 mmol) em 3,6 mL de acetonitrila e 0,4 mL de água foi adicionado ácido 4-toluenossulfônico (3 mg, 0,02 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 2 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L81. Rendimento: 45 mg (76%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,16 (s amplo, 1 H), 3,68 (m, 2 H), 3,56 (m, 1 H), 3,48 (m, 1 H), 3,33 (s, 3 H), 3,17 (m, 1 H), 1,82 (m, 2 H), 1,37 (m, 1 H). Síntese de(1 S,4S,5S,6R)-4-(hidroximetil)-6-(metoximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L82).
Figure img0120
[00591] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L81, substituindo o composto C102 pelo composto C104 na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,42 (s amplo, 1 H), 3,73 - 3,68 (m, 1 H), 3,61 - 3,57 (m, 3 H), 3,42 - 3,38 (m, 1 H), 3,35 (s, 3 H), 3,18 (br. m, 1 H), 2,08 - 2,04 (m, 1 H), 1,92 - 1,88 (m, 1 H), 1,68 - 1,62 (m, 1 H). Síntese de (1 S,4S,5S,6S)-6-((benziloxi)metil)-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L85).
Figure img0121
[00592] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L81, substituindo iodometano por (bromometil)benzeno na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 - 7,27 (m, 5 H), 5,67 (s amplo, 1 H), 4,49 (dd, 2 H), 3,67 - 3,54 (m 4 H), 3,30 - 3,24 (m, 1 H), 1,85 - 1,76 (br. m, 2 H), 1,37 - 1,32 (br. m, 1 H). Síntese de (1 S,4S,5S,6R)-6-((benziloxi)metil)-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L86).
Figure img0122
[00593] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L81, substituindo o composto C102 pelo composto C104 e iodometano por (bromometil)benzeno na Etapa 1. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 - 7,27 (m, 5 H), 5,96 (s amplo, 1 H), 4,56 (d, 1 H), 4,48 (d, 1 H), 3,73 - 3,64 (m, 2 H), 3,60 - 3,55 (m, 2 H), 3,47 - 3,43 (m, 1 H), 2,06 - 2,00 (m, 1 H), 1,96 - 1,88 (m, 1 H), 1,72 - 1,64 (m, 1 H). Preparação 44: (1S,4S,5R,6S)-6-(difluormetil)-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L84)
Figure img0123
Etapa 1. Síntese de (3R,5aS,6S,6aS,6bS)-3-(4-metoxifenil)-5-oxoexa- hidro-1H-ciclopropa-[3,4]pirrol[1,2-c]oxazol-6-carbaldeído (C108).
[00594] Uma solução de composto C102 (9,20 g, 33 mmol) em DCM (167 mL) e água (1 mL) foi tratada com periodinana Dess Martin (28,3 g, 67 mmol) e agitada em cerca de 25° C por cerca de 2 h momento quando solução de NaHCO3 aquosa saturada (200 mL) foi adicionada e agitação continuada por cerca de 30 min. O DCM foi separado e a fase aquosa foi extraída com mais DCM. Os extratos de DCM combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C108. Rendimento: 5,50 g (60%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 9,40 (d, 1 H), 7,32 (d, 2 H), 6,93 (d, 2 H), 6,17 (s, 1 H), 4,29 (dd, 1 H), 4,12 (dd, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,53 (dd, 1 H), 2,89 (dd, 1 H), 2,64 (ddd, 1 H), 2,59 (q, 1 H).
Etapa 2. Síntese de (3R,5aS,6S,6aR,6bS)-6-(difluormetil)-3-(4- metoxifenil)tetra-hidro-1 H-ciclopropa[3,4]pirrol[ 1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C109).
[00595] Uma solução de composto C108 (4,0 g, 14,6 mmol) em 1,2- dicloroetano (16,3 mL) e piridina (24,1 mL) e uma solução de DAST (7,7 mL, 58 mmol) em 1,2-dicloroetano (33 mL) foram preparadas. Um VaporTec Flow Reactor equipado com alças de 10 mL foi usado para o experimento. Uma porção de 10 mL da solução de composto C108 foi adicionada à primeira alça. Uma porção de 10 mL da solução de DAST foi adicionada à segunda alça. Ambas as alças foram co-injetadas nas bobinas de aquecimento em uma taxa de 0,2 mL/min em cerca de 90° C. Quando da saída da bobina do reator, o eluato foi passado por um tampão de carbonato de cálcio. Quando do término da passagem, o eluato foi diluído com 50 mL de DCM e lavado com NaHCO3 aquoso saturado. O DCM foi separado e a fase aquosa foi extraída com mais DCM. Os extratos de DCM combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O experimento foi repetido mais três vezes e os resíduos combinados foram purificados através de cromatografia para prover o composto título C109. Rendimento: 2,39 g (55%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (d, 2 H), 6,87 (d, 2 H), 6,27 (s, 1 H), 5,87 (td, 1 H), 4,25 (dd, 1 H), 3,98 (dd, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,47 (dd, 1 H), 2,42 (dd, 1 H), 2,30 (dd, 1 H), 1,92 - 2,02 (m, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -117,50, -120,09.
Etapa 3. Síntese de (1S,4S,5R,6S)-6-(difluormetil)-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L84).
[00596] A uma solução agitada de composto C109 (2,39 g, 8,0 mmol) em 87 mL de acetonitrila e 14 mL de água foi adicionado ácido 4-toluenossulfônico (80 mg, 0,4 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 85° C por cerca de 1 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L84. Rendimento: 1,41 g (99%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,74 (s amplo, 1 H), 5,83 (td, 1 H), 3,67 - 3,76 (m, 2 H), 3,55 - 3,63 (m, 1 H), 2,03 - 2,14 (m, 2 H), 1,50 - 1,61 (m, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -116,67, -118,70. Preparação 45:(1 R,4S,5S,6S)-6-flúor-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L83)
Figure img0124
Etapa 1. Síntese de (3R,5aR,6S,6aS,6bS)-6-flúor-3-(4- metoxifenil)tetra-hidro-1 H-ciclopropa[3,4]pirrol[ 1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C110).
[00597] Uma solução de CAS 170885-07-1 (242 mg, 1,0 mmol) e N- [(fluormetil)oxidofenil-À4-sulfanilideno]-4-metilbenzenossulfonamida (CAS 1097193-08-2, 513 mg, 1,6 mmol) em THF (10 mL) foi tratada com hexametildissilazida de lítio (1 M, 1,3 mL) em cerca de -78° C. A mistura foi agitada em cerca de -78° C por cerca de 10 min, então foi deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 3 h. Solução de NH4Cl aquosa foi adicionada e a mistura foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmou- ra, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C110. Rendi-mento: 192 mg (70%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 7,22 - 7,32 (m, 2 H), 6,85 - 6,95 (m, 2 H), 6,05 (s, 1 H), 4,88 (dd, 1 H), 4,17 (dd, 1 H), 3,94 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,40 (dd, 1 H), 2,61 (ddd, 1 H), 2,38 (dd, 1 H).
[00598] 19F RMN (376 MHz, CD3CN) δ -201,68.
Etapa 2. Síntese de (1R,4S,5S,6S)-6-flúor-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L83).
[00599] A uma solução agitada de composto C110 (1,10 g, 4,2 mmol) em 54 mL de acetonitrila e 6 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (40 mg, 0,21 mmol). A mistura de reação foi agitada por cerca de 6 h, então concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L83. Rendimento: 534 g (88%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,72 (s amplo, 1 H), 4,41 - 4,63 (m, 1 H), 3,67 - 3,76 (m, 2 H), 3,55 - 3,65 (m, 1 H), 2,33 (dd, 1 H), 2,18 (dd, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -205,65, Preparação 46:(1R,4S,5S,6R)-6-flúor-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L87)
Figure img0125
Etapa 1. Síntese de 4-metil-N-[(S )-(fluormetil)oxidofenil-V- sulfanilideno]benzeno-sulfonamida (C111).
[00600] Uma solução de CAS 170885-07-1 (330 mg, 1,4 mmol) e 4- metil-N-[(R )-metiloxidofenil-À4-sulfanilideno]benzenossulfonamida (CAS 49620-56-6, 701 mg, 2,1 mmol) em THF (15 mL) foi tratada com hexametildissilazida de lítio (1 M, 1,9 mL) em cerca de -78° C. A mistura foi agitada em cerca de -78° C por cerca de 10 min, então deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 3 h. Solução de NH4Cl aquosa foi adicionada e a mistura foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C111. Rendimento: 60 mg (16%). Este foi usado na etapa seguinte sem caracterização adicional.
Etapa 2. Síntese de (1R,4S,5S,6R)-6-flúor-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L87).
[00601] A uma solução agitada de composto C111 (60 mg, 0,23 mmol) em 9 mL de acetonitrila e 1 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (6 mg, 0,03 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 2 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L87. Rendimento: 25 mg (75%). Este foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Preparação 47 (1 R,4S,5S,6S)-6-flúor-4-(hidroximetil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan- 2-ona (L88)
Figure img0126
Etapa 1. Síntese de (3R,5aR,6S,6aS,6bS)-6-flúor-3-(4-metoxifenil)-6- metiltetra-hidro-1H-ciclopropa[3,4]pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C112).
[00602] Uma solução de CAS 170885-07-1 (430 mg, 1,9 mmol) and 4-metil-N-[(R )-[(1 S )-1-fluoretil]-oxidofenil-À4-sulfanilideno]benzeno- sulfonamida (CAS 1422176-84-8, 952 mg, 2,8 mmol) em THF (19 mL) foi tratada com hexametildissilazida de lítio (1 M, 2,4 mL) a -78° C. A mistura foi agitada em cerca de -78° C por cerca de 10 min, então foi deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 3 h. Solução de NH4Cl aquosa foi adicionada e a mistura foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos em MgO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C112. Rendi-mento: 200 mg (39%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 (d, 2 H), 6,88 (d, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 4,25 (dd, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,76 - 3,84 (m, 1 H), 3,50 - 3,57 (m, 1 H), 2,39 - 2,54 (m, 2 H), 1,56 (s, 3 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -157,20. Foi também obtida (3R,5aR,6R,6aS,6bS)-6- flúor-3-(4-metoxifenil)-6-metiltetra-hidro-1H-ciclopropa[3,4]pirrol[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (C113). Ela foi usada na etapa seguinte sem caracterização adicional.
Etapa 2. Síntese de (1R,4S,5S,6S)-6-flúor-4-(hidroximetil)-6-metil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L88).
[00603] A uma solução agitada de composto C112 (211 mg, 0,76 mmol) em 9 mL de acetonitrila e 1 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (7 mg, 0,04 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 2 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L88. Rendimento: 110 mg (91%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,20 (s amplo, 1 H), 3,69 - 3,78 (m, 1 H), 3,54 - 3,68 (m, 2 H), 2,68 (s, 1 H), 2,32 (dd, 1 H), 2,11 (dd, 1 H), 1,67 (s, 3 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -161,43. Síntese de(1 R,4S,5S,6R)-6-flúor-4-(hidroximetil)-6-metil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L89).
Figure img0127
[00604] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L88, substituindo o composto C112 pelo composto C113 na Etapa 2. Ele foi usado na etapa seguinte sem caracterização adicional. Preparação 48:(1 R,4S,5S)-4-(hidroximetil)-1-metil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L91)
Figure img0128
Etapa 1. Síntese de (3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-metoxifenil)-5a-metiltetra- hidro-1 H-ciclopropa[3,4]-pirrol[ 1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C114).
[00605] LDA (2 M, 0,31 mL) foi adicionado muito lentamente a uma solução de (3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-metoxifenil)tetra-hidro-1H- ciclopropa[3,4]pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (CAS 187742-05-8, 150 mg, 0,61 mmol) e iodometano (0,20 mL, 3 mmol) em THF (3 mL) em cerca de -78° C. Após cerca de 1 h, mais 0,31 mL de LDA e 0,2 mL de iodometano foram adicionados. A mistura foi aquecida para cerca de - 20° C durante cerca de 45 min e deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 1,5 h. A mistura foi despejada em solução de NaHCO3 e foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C114. Rendimento: 31 mg (20%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 7,27 (d, 2 H), 6,89 (d, 2 H), 6,07 (s, 1 H), 4,13 (dd, 1 H), 3,81 (dd, 1 H), 3,77 (s, 3 H), 3,31 (dd, 1 H), 2,06 (dd, 1 H), 1,30 (s, 3 H), 1,08 - 1,18 (m, 2 H).
Etapa 2. Síntese de (1R,4S,5S)-4-(hidroximetil)-1-metil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L91).
[00606] A uma solução agitada de composto C114 (41 mg, 0,16 mmol) em 2 mL de acetonitrila e 0,2 mL de água foi adicionado ácido 4-toluenossulfônico (2 mg, 0,008 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 45 min. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L91. Rendimento: 21 mg (93%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,46 - 3,55 (m, 2 H), 3,43 (q, 1 H), 1,75 (dd, 1 H), 1,28 (s, 3 H), 0,98 (dd, 1 H), 0,68 (t, 1 H). Preparação 49 (1 S,4S,5R,6S)-1-flúor-4-(hidroximetil)-6-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hexan- 2-ona (L92)
Figure img0129
Etapa 1. Síntese de (3R,7aS)-6-flúor-3-(4-metoxifenil)tetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C115).)
[00607] A uma solução de (3R,7aS)-3-(4-metoxifenil)tetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (CAS 170885-05-9, 16,0 g, 68,59 mmol) em THF (160 mL) foi adicionado LDA (2 M, 48 mL) em cerca de -78° C e agitado por cerca de 30 min. Uma solução de NFSI (22,68 g, 72 mmol) em THF (80 mL) foi adicionada em cerca de -78° C. Após cerca de 30 min em cerca de -78° C, a mistura foi deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 30 min. EtOAc e água foram adicionados e as fases separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto 115. Rendimento: 12,4 g (72%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, 2 H), 6,88 (d, 2 H), 6,22 (s, 1 H), 5,14 (dd, 1 H), 4,40 - 4,29 (m, 2 H), 3,79 (s, 1 H), 3,46 (dd, 1 H), 2,62 - 2,51 (m 1 H), 2,23 - 2,07 (m 1 H).
Etapa 2. Síntese de (3R,7aS)-6-flúor-3-(4-metoxifenil)-6- (fenilselanil)tetra-hidropirrol-[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C116).
[00608] A uma solução agitada de composto C115 (12,4 g, 49 mmol) em THF (130 mL) foi adicionado LDA (2 M, 35 mL) em cerca de -78° C e agitado por cerca de 30 min antes de uma solução de difenil disselenida (16,96 g, 54 mmol) em THF (70 mL) ter sido adicionada. A mistura foi mantida em cerca de -78° C por cerca de 30 min, então dei- xada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 30 min. EtOAc e água foram adicionados e as fases separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C116. Rendimento: 13 g (65%). Este foi usado na etapa seguinte sem caracterização adicional.
Etapa 3. Síntese de (3R,7aS)-6-flúor-3-(4-metoxifenil)-1,7a-di- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C117).
[00609] Uma solução de composto C116 (13,0 g, 32 mmol) em DCM (260 mL) e piridina (5,7 mL, 70 mmol) foi tratada com peróxido de hidrogênio (30%, 106 mmol) em cerca de 0o C. A mistura foi mantida em cerca de 0o C por cerca de 30 min e deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 2 h antes de ser diluída com DCM e água. O DCM foi separado e a fase aquosa foi extraída com DCM. Os extratos de DCM combinados foram lavados com água, salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C117. Rendimento: 4,6 g (58%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 7,43 (d, 2 H), 6,96 (d, 2 H), 6,72 (dd, 1 H), 5,91 (s, 1 H), 4,59 (m, 1 H), 4,36 (dd, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 3,29 - 3,36 (m, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CD3CN) δ -137,11.
Etapa 4. Síntese de (3R,5aS,6S,6aR,6bS)-5a-flúor-3-(4-metoxifenil)-6- metiltetra-hidro-1H-ciclopropa[3,4]pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C118).
[00610] A uma suspensão agitada de tetrafluorborato de etildife- nilsulfônio (CAS 893-69-6, 5,31 g, 17 mmol) em DME (62 mL) foi adici-onado LDA (2 M, 8,0 mL, 16 mmol) lentamente em cerca de -55° C. A mistura de reação foi mantida em cerca de -55° C por cerca de 45 min, ponto quando ela foi aquecida para cerca de -35° C e uma solução de composto C117 (1,99 g, 8,0 mmol) em DME (20 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi mantida em cerca de -30° C por cerca de 1,5 h, então NaHCO3 aquoso e EtOAc foram adicionados. O EtOAc foi separado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C118. Rendimento: 362 mg (16%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 7,28 (d, 2 H), 6,90 (d, 2 H), 6,12 (s, 1 H), 4,17 (dd, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,66 - 3,75 (m, 1 H), 3,45 (dd, 1 H), 2,33 (dd, 1 H), 1,64 (d, 1 H), 1,25 (dd, 3 H). Também foi obtida (3R,5aS,6R,6aR,6bS)-5a-flúor-3-(4-metoxiphenil)- 6-metiltetrahidro-1H-ciclopropa[3,4]pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C119). Rendimento: 816 mg (37%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 7,30 (d, 2 H), 6,92 (d, 2 H), 6,15 (s, 1 H), 4,20 - 4,24 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,57 - 3,62 (m, 2 H), 2,72 (dd, 1 H), 2,13 - 2,23 (m, 1 H), 1,15 (dd, 3 H).
Etapa 5. Síntese de (1S,4S,5R,6S)-1-flúor-4-(hidroximetil)-6-metil-3- azabiciclo[3.1.0]-hexan-2-ona (L92)
[00611] A uma solução agitada de composto C118 (400 mg, 1,4 mmol) em 18 mL de acetonitrila e 2 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (14 mg, 0,07 mmol). A mistura de reação foi mantida em cerca de 25° C por cerca de 12 h, então concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L92. Rendimento: 181 mg (79%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,07 (s amplo, 1 H), 3,66 - 3,81 (m, 1 H), 3,54 - 3,67 (m, 1 H), 3,36 - 3,50 (m, 1 H), 1,77 - 1,87 (m, 2 H), 1,29 (d, 3 H). Síntese de(1S,4S,5R,6R)-1-flúor-4-(hidroximetil)-6-metil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L93).
Figure img0130
[00612] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L92, substituindo o composto C118 pelo composto C119 na Etapa 5. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,63 (dd, 2 H), 3,28 (dt, 1 H), 2,38 (dd, 1 H), 1,95 - 2,07 (m, 1 H), 1,07 (dd, 3 H). Preparação 50:(1 R,4S,5S)-4-(hidroximetil)-5-metil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L94)
Figure img0131
Etapa 1. Síntese de (3R,7S,7aS)-3-(4-metoxifenil)-7-metiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C120).
[00613] Uma suspensão de complexo de brometo cuproso-sulfeto de dimetila (2,24 g, 10,8 mmol) em éter (30 mL) foi esfriada para cerca de -10° C e uma solução de metil-lítio (1,6 M, 13,5 mL) foi adicionada lentamente. A mistura foi então esfriada para cerca de -78° C e TMSCl (1,36 mL, 10,8 mmol) foi lentamente adicionado. Após a adição estar completa, a mistura foi mantida por cerca de 15 min antes de (3R,7aS)-3-(4-metoxifenil)-1,7a-di-hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (CAS 170885-07-1, 1,00 g, 4,3 mmol) em THF (20 mL) ter sido lentamente adicionada. A mistura foi mantida cerca de 2 horas mais em cerca de -78° C antes de ser deixada aquecer para cerca de 25° C. A mistura foi mantida em cerca de 25° C por cerca de 1 h antes de ser tratada com uma mistura de NH4Cl aquoso saturado e hidróxido de amônio. A camada etérea foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C120. Rendimento: 457 mg (43%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 (d, 2 H), 6,89 (d, 2 H), 6,31 (s, 1 H), 4,20 (dd, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,77 (q, 1 H), 3,59 (dd, 1 H), 2,61 - 2,72 (m, 1 H), 2,44 - 2,55 (m, 1 H), 2,29 - 2,42 (m, 1 H), 1,23 (d, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (3R,7R,7aS)-3-(4-metoxifenil)-7-metil-6- (fenilselanil)tetra-hidro-pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C121).
[00614] A uma solução agitada de composto C120 (450 mg, 1,8 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado LDA (2 M, 1,18 mL) em cerca de -78° C e agitado por cerca de 30 min antes de uma solução de cloreto de fenilselenila (462 mg, 2,4 mmol) em THF (5 mL) ter sido adicionada. A mistura foi mantida em cerca de -78° C por cerca de 30 min, então deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 2 h. EtOAc e água goram adicionados e as fases separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C121. Rendimento: 343 mg (47%). Este foi usado na etapa seguinte sem caracterização adicional.
Etapa 3. Síntese de (3R,7aS)-3-(4-metoxifenil)-7-metil-1,7a-di- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C122).
[00615] Uma solução de composto C121 (343 mg, 0,85 mmol) em DCM (15 mL) e piridina (0,15 mL) em cerca de 0o C foi tratada com solução de peroxido de hidrogênio 30% (0,17 mL, 2,8 mmol). A mistura foi mantida em cerca de 0o C por cerca de 30 min antes de ser aquecida lentamente para cerca de 25° C. Após cerca de 3 h, a mistura foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada. Os extratos de DCM foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C122. Rendimento: 143 mg (68%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, 2 H), 6,91 (d, 2 H), 6,18 (s, 1 H), 5,82 (s, 1 H), 4,39 - 4,49 (m, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 3,47 (s, 1 H), 2,09 (d, 3 H).
Etapa 4. Síntese de (3R,5aR,6aS,6bS)-3-(4-metoxifenil)-6a-metiltetra- hidro-1H-ciclopropa[3,4]pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C123).
[00616] Hexametildissilazida de sódio (1 M, 0,57 mL) foi adicionada a uma suspensão de iodeto de trimetilsulfoxônio (128 mg, 0,57 mmol) em DMSO (2 mL) em cerca de 25° C. A mistura foi mantida em cerca de 25° C por cerca de 30 min, então aquecida para cerca de 55° C por cerca de 30 min. A mistura foi esfriada para cerca de 25° C, então uma solução de composto C122 (100 mg, 0,41 mmol) em TNF (1 mL) foi adicionada. Após cerca de 18 h, NH4Cl aquoso foi adicionado e a mistura foi extensivamente extraída com éter de etila. Os extratos de éter combinados foram lavados com água, salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia para prover o composto título C123. Rendimento: 55 mg (52%). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 7,24 - 7,29 (m, 2 H) 6,86 - 6,92 (m, 2 H) 6,06 (s, 1 H) 4,11 - 4,16 (m, 1 H) 3,92 (ddd, 1 H) 3,77 (s, 3 H) 3,50 (dd, 1 H) 1,72 - 1,77 (m, 1 H) 1,30 (s, 3 H) 1,19 (s, 1 H) 1,17 (d, 1 H).
Etapa 5. Síntese de (1R,4S,5S)-4-(hidroximetil)-5-metil-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L94).
[00617] A uma solução agitada de composto C123 (200 mg, 0,77 mmol) em 18 mL de acetonitrila e 2 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (7 mg, 0,04 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 95° C por cerca de 1 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L94. Rendimento: 95 mg (87%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,04 (s amplo, 1 H) 3,81 (dd, 1 H) 3,62 - 3,68 (m, 1 H) 3,57 - 3,61 (m, 1 H) 2,12 (s amplo, 1 H) 1,62 - 1,68 (m, 1 H) 1,30 (s, 3 H) 0,99 (dd, 1 H) 0,85 - 0,89 (m, 1 H). Síntese de (1R,4S,5S)-5-etil-4-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L95)
Figure img0132
[00618] Este composto foi preparado da mesma maneira que o composto L94, substituindo metil-lítio por cloreto de etilmagnésio na Etapa 1. Ele foi usado na etapa seguinte sem caracterização adicional. Preparação 51;(1 S,4S,5R)-1-flúor-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L96)
Figure img0133
Etapa 1. Síntese de (3R,7R,7aS)-3-fenil-7-viniltetra-hidropirrol[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (C124).
[00619] Uma suspensão de complexo de brometo cuproso-sulfeto de dimetila (10,4 g, 50 mmol) em éter (70 mL) foi esfriada para cerca de -10° C e uma solução de brometo de vinil magnésio (1 M, 100 mL) foi lentamente adicionada. A mistura foi agitada em cerca de -10° C por cerca de 30 min. A mistura foi então esfriada para cerca de -78° C e TMSCl (9,2 mL, 73 mmol) foi adicionado lentamente. Após a adição estar completa, a mistura foi mantida por cerca de 15 min antes de (3R,7aS)-3-fenil-1,7a-di-hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (CAS 134107-65-6, 6,70 g, 33 mmol) em THF (70 mL) ter sido lentamente adicionada. A mistura foi mantida mais cerca de 4 h em cerca de -78° C antes de ser tratada com uma mistura de NH4Cl aquoso saturado e hidróxido de amônio. A camada etérea foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C124. Rendimento: 5,53 g (72%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 - 7,47 (m, 2 H), 7,31 - 7,40 (m, 3 H), 6,39 (s, 1 H), 5,88 (ddd, 1 H), 5,12 - 5,20 (m, 2 H), 4,19 (dd, 1 H), 3,96 (q, 1 H), 3,71 (dd, 1 H), 2,95 (dq, 1 H), 2,63 - 2,81 (m, 2 H).
Etapa 2. Síntese de (3R,7R,7aS)-6-flúor-3-fenil-7-viniltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C125).
[00620] Uma solução de LDA foi gerada a partir de n-butil-ilítio (2,5 M, 1,1 mL) e di-isopropilamina (0,73 mL, 5,2 mmol) em THF em cerca de 0o C por cerca de 1 h. Uma solução de composto C124 (1,00 g, 4,4 mmol) em THF (40 mL) foi tratada com solução de LDA em cerca de - 78° C. Após cerca de 30 min, uma solução de NFSI (1,70 g, 5,2 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada. A mistura foi deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 16 h. Solução de NH4Cl aquosa saturada foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (50 mL). O extrato de EtOAc foi lavado com salmoura, seco em MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C125. Rendimento: 441 mg (41%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,33 - 7,50 (m, 5 H), 6,48 (s, 1 H), 5,95 (ddd, 1 H), 5,31 - 5,38 (m, 2 H), 5,22 (dd, 1 H), 4,22 - 4,33 (m, 1 H), 3,75 - 3,86 (m, 2 H), 2,93 - 3,08 (m, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -194,19, -198,01.
Etapa 3. Síntese de (3R,7S,7aS)-6-flúor-7-(hidroximetil)-3-feniltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C126).
[00621] Uma corrente de oxigênio ozonizado foi borbulhada em uma solução de composto C125 (440 mg, 1,8 mmol) em DCM (6 mL) e MeOH (2 mL) em cerca de -78° C. Após uma cor azul ter persistido na mistura, a mistura foi tratada com sulfeto de dimetila (3 mL). NaBH4 (202 mg, 5,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em cerca de -78° C por cerca de 30 min antes de ser deixado aquecer para cerca de 0o C por cerca de 30 min. A mistura foi tratada com solução de NH4Cl aquosa saturada e extraída com EtOAc. O extrato de EtOAc foi lavado com salmoura, seco em MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C126. Rendimento: 207 mg (46%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 - 7,50 (m, 5 H), 6,44 (s, 1 H), 5,31 (dd, 1 H), 4,36 (dd, 1 H), 4,04 (dt, 1 H), 3,87 - 3,97 (m, 2 H), 3,76 (dd, 1 H), 2,49 - 2,69 (m, 1 H), 1,69 (t, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -193,64.
Etapa 4. Síntese de (3R,7R,7aS)-7-(bromometil)-6-flúor-3-feniltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C127).
[00622] Uma solução de composto C126 (202 mg, 0,8 mL) em DCM foi tratada com piridina (0,13 mL, 1,6 mmol) e tetrabrometo de carbono (323 mg, 1,0 mmol). Trifenilfosfina (258 mg, 1,0 mmol) foi adicionada lentamente à mistura. A mistura foi mantida cerca de 2 h em cerca de 25° C, então NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com água, salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C127. Rendimento: 185 mg (73%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,34 - 7,47 (m, 5 H), 6,45 (s, 1 H), 5,21 (dd, 1 H), 4,41 - 4,49 (m, 1 H), 3,82 - 3,89 (m, 2 H), 3,76 - 3,81 (m, 1 H), 3,56 (dd, 1 H), 2,74 - 2,88 (m, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -193,19,
Etapa 5. Síntese de (3R,5aS,6aR,6bS)-5a-flúor-3-feniltetra-hidro-1H- ciclopropa[3,4]pirrol-[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C128).
[00623] Uma solução de composto C127 (185 mg, 0,59 mmol) em THF (10 mL) foi tratada com hexametildissilazida de lítio (1 M, 0,62 mL) em cerca de -78° C. Após cerca de 15 min em cerca de -78° C, a mistura foi deixada aquecer para cerca de 0o C por cerca de 30 min, então uma porção adicional de hexametildissilazida de lítio (1 M, 0,31 mL) foi adicionada. Após aproximadamente mais 30 min em cerca de 0o C, a mistura foi tratada com solução de NH4Cl aquosa saturada e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com água, salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C128. Rendimento: 110 mg (80%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 - 7,44 (m, 5 H), 6,40 (s, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 3,61 - 3,69 (m, 1 H), 3,53 - 3,60 (m, 1 H), 2,60 (td, 1 H), 1,90 (ddd, 1 H), 1,44 (dt, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -208,58.
Etapa 6. Síntese de (1S,4S,5R)-1-flúor-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L96).
[00624] A uma solução agitada de composto C128 (110 mg, 0,47 mmol) em 18 mL de acetonitrila e 2 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (5 mg, 0,02 mmol). A mistura de reação foi mantida em cerca de 25° C por cerca de 6 h, então aquecida em cerca de 60° C por cerca de 6 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L96. Rendimento: 53 mg (77%). Ele foi usado na etapa seguinte sem caracterização adicional. Preparação 52: (1R,4S,5S)-4-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan- 2-ona (L97)
Figure img0134
Etapa 1. Síntese de 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-4-oxo-3- azabiciclo[3.2.0]heptano-3-carboxilato de (1 S,2S,5R)-terc-butila (C129).
[00625] Uma solução de 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-oxo- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de (S)-terc-butila (CAS 81658-27-7, 1,00 g, 3,1 mmol) em acetona (330 mL) foi saturada com gás de etile- no e irradiada com luz ultravioleta em cerca de -20° C por cerca de 6 h. Um fluxo uniforme de gás de etileno foi mantido durante a irradiação. A mistura foi então concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C129. Rendimento: 250 mg (23%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,89 (s, 1 H), 3,81 (dd, 1 H), 3,59 (d, 1 H), 3,03 (t, 1 H), 2,88 (q, 1 H), 2,49 - 2,44 (m, 1 H), 2,29 - 2,25 ( m, 1 H), 2,11 - 1,99 (m, 2 H), 1,54 (s, 9 H), 0,84 (s, 9 H), 0,06 (m, 6 H).
Etapa 2. Síntese de 2-(hidroximetil)-4-oxo-3-azabiciclo[3.2.0]heptano- 3-carboxilato de (1S,2S,5R)-terc-butila (C130).
[00626] Uma solução de composto C129 (568 mg, 1,6 mmol) em THF (8 mL) foi tratada com uma solução de fluoreto de tetrabutilamô- nio (1 M, 3,2 mL) em cerca de 25° C. Após cerca de 4 h, a mistura foi despejada em água e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C130. Rendimento: 357 mg (93%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,66 (s amplo, 1 H), 3,90 - 4,01 (m, 1 H), 3,79 - 3,86 (m, 1 H), 3,61 (t, 1 H), 2,91 - 2,99 (m, 1 H), 2,78 - 2,88 (m, 1 H), 2,41 - 2,52 (m, 1 H), 2,30 - 2,41 (m, 1 H), 2,01 - 2,16 (m, 2 H), 1,46 (s, 9 H).
Etapa 3.Síntese de (1R,4S,5S)-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.2.0]heptan-2-ona (L97).
[00627] O composto 130 (357 mg, 1,5 mmol) foi dissolvido em DCM (1 mL) em cerca de 25° C. A mistura de DCM (1 mL) e TFA (1 mL) foi adicionada e a mistura foi mantida em cerca de 25° C por cerca de 2 h. Ela foi então concentrada até secagem para prover o composto título L97. Rendimento: 211 mg (100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,55 (s amplo, 2 H), 4,34 (dd, 1 H), 4,17 (dd, 1 H), 3,82 (t, 1 H), 3,02 - 3,18 (m, 1 H), 2,82 - 2,99 (m, 1 H), 2,48 - 2,64 (m, 1 H), 2,36 - 2,48 (m, 1 H), 2,02 - 2,26 (m, 2 H). Preparação 53:(1 S,4S,5R)-1-flúor-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.2.0]heptan-2-ona (L98)
Figure img0135
Etapa 1. Síntese de (3R,5aS,7aR,7bS)-5a-flúor-3-(4-metoxifenil)hexa- hidrociclo-buta[3,4]pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C131).
[00628] Uma solução de composto C117 (300 mg, 1,2 mmol) em acetona (450 mL) foi saturada com gás de etileno e irradiada com luz ultravioleta em cerca de -20° C por cerca de 6 h. Um fluxo uniforme de gás de etileno foi mantido através da irradiação. A mistura foi então concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C131. Rendimento: 170 mg (51%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, 2 H), 6,90 (d, 2 H), 6,37 (s, 1 H), 4,21 (dd, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,78 - 3,74 (m, 1 H), 3,32 (dd, 1 H), 3,06 - 3,01 (m, 1 H), 2,65 - 2,56 (m, 2 H), 2,49 - 2,42 (m, 1 H), 1,67 - 1,62 (m, 1 H).
Etapa 2. Síntese de (1S,4S,5R)-1-flúor-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.2.0]heptan-2-ona (L98).
[00629] A uma solução agitada de composto C131 (200 mg, 0,72 mmol) em 9 mL de acetonitrila e 1 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (7 mg, 0,04 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 70° C por cerca de 1 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L98. Rendimento: 115 (100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (s amplo, 1 H), 3,55 - 3,71 (m, 2 H), 3,39 - 3,55 (m, 2 H), 2,81 - 3,00 (m, 1 H), 2,41 - 2,60 (m, 2 H), 2,18 - 2,34 (m, 1 H), 1,36 - 1,53 (m, 1 H). Preparação 54: (±)-(1S,5S)-5-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.01hexan-2- ona (L100)
Figure img0136
Etapa 1. Síntese de 1-((benzoiloxi)metil)-3-azabiciclo[3.1.01hexano-3- carboxilato de terc-butila (C132)
[00630] Uma solução de 1-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.01hexano- 3-carboxilato de terc-butila (CAS 161152-76-7, 427 mg, 2mmol) em DCM (6,4 mL) foi tratada com ácido benzoico (368 mg, 3 mmol), clori- drato de EDCl (581 mg, 3 mmol) e DMAP (49 mg, 0,4 mmol) e aquecida para cerca de 40° C por cerca de 12 h. A mistura foi esfriada para cerca de 25° C, diluída com DCM, lavada com HCl 1M e Na2CO3 aquoso saturado 10%. A solução de DCM foi concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C132, que foi usado na etapa seguinte sem caracterização adicional. Rendimento: 0,57 g (90%).
Etapa 2 Síntese de 1 -((benzoiloxi)metil)-4-oxo-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de terc-butila (C133)
[00631] Uma solução de composto C132 (0,57 g, 1,8 mmol) em EtOAc (20 mL) foi tratada com uma solução de periodato de sódio (1,5 g, 7,2 mmol) em água (20 mL) e tricloreto de rutênio (21 mg (50%), 0,054 mmol). A mistura foi agitada em cerca de 20° C por cerca de 6 h, então tratada com 2-propanol (20 mL) e agitada por cerca de 0,5 h. Ela foi então diluída com água e extraída duas vezes com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C133, que foi usado na etapa seguinte sem caracterização adicional. Rendimento: 0,40 g (60%).
Etapa 3. Síntese de benzoato de (4-oxo-3-azabiciclo[3.1.01hexan-1- il)metila (C134)
[00632] Uma solução de composto C133 (0,40 g, 0,5 mmol) em DCM (2 mL) foi tratada com TFA (0,5 mL) e agitada em cerca de 25° C por cerca de 15 minutos. A mistura foi concentrada e o resíduo foi re- dissolvido em tolueno e novamente concentrado para prover o composto título C134, que foi usado na etapa seguinte sem caracterização adicional.
Etapa 4. Síntese de (5-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.01hexan-2-ona (L100)
[00633] O composto C134 (presumido 0,4 mmol) em THF (2 mL) foi tratado com NaOH (0,3 mL de uma solução aquosa 2 M, 0,6 mmol) e agitado em cerca de 25° C por cerca de 1 hora. Esta solução de com- posto L100 foi usada na etapa seguinte sem caracterização adicional. Preparação 55: (±)-3-(hidroximetil)octa-hidro-1H-isoindol-1-ona (L101)
Figure img0137
Etapa 1. Síntese de (±)-3-(hidroximetil)octa-hidro-1H-isoindol-1-ona (L101).
[00634] 3-Oxo-octa-hidro-1H-isoindol-1-carboxilato de etila (CAS 84385-29-5, 400 mg, 1,9 mmol) foi dissolvido em THF (9,5 mL) ao qual boroidreto de lítio (59 mg, 2,65 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em cerca de 25° C de um dia para o outro. A mistura foi esfriada para cerca de 0o C e HCl 2 M foi adicionado em gotas até que evolução do gás parasse. A solução foi neutralizada com K2CO3 e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia para prover o composto título L101. Rendimento: 0,26 g (81%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 4,63 (t, 1 H), 3,42 - 3,50 (m, 1 H), 3,38 - 3,42 (m, 2 H), 2,35 - 2,40 (m, 1 H), 2,23 - 2,30 (m, 1 H), 1,90 - 1,98 (m, 1 H), 1,40 - 1,63 (m, 3 H), 1,27 - 1,40 (m, 1 H), 0,84 - 1,11 (m, 3 H). Preparação 56: (S)-5-(hidroximetil)-5-metilpirrolidin-2-ona (L102)
Figure img0138
Etapa 1. Síntese de 2-metil-5-oxopirrolidino-2-carboxilato de (S)-metila (C135).
[00635] Uma solução de 2-metil-5-oxopirrolidino-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butil 2-metila (CAS 1109790-91-1, 1,2 g, 4,7 mmol) em DCM foi tratada com TFA (0,36 mL, 4,7 mmol) por cerca de 2 h em cerca de 25° C. A mistura foi concentrada para prover o composto título C135. Rendimento: 1,2 g (100%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (s amplo, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 2,48 - 2,66 (m, 3 H), 2,02 - 2,15 (m, 1 H), 1,58 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (S)-5-(hidroximetil)-5-metilpirrolidin-2-ona (L102).
[00636] Uma solução de composto C135 (1,2 g, 4,7 mmol) em THF (76 mL) foi tratada com boroidreto de lítio (218 mg, 9,9 mmol). A reação foi deixada prosseguir de um dia para o outro, após o que a solução foi esfriada para cerca de 0o C e HCl 2 M foi adicionado em gotas até que evolução do gás parasse. A solução foi neutralizada com K2CO3 e filtrada. O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C136 em óleo que cristalizou. Este foi triturado com éter e filtrado para prover o composto título L102. Rendimento: 0,30 g (49%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,43 (s amplo, 1 H), 4,83 - 4,87 (m, 1 H), 3,16 - 3,24 (m, 2 H), 2,06 - 2,21 (m, 2 H), 1,96 (ddd, 1 H), 1,59 (ddd, 1 H), 1,09 (s, 3 H). Preparação 57: 5-(hidroximetil)-4-(trifluormetil)pirrolidin-2-ona (L104)
Figure img0139
Etapa 1 Síntese de 2-((difenilmetileno)amino)-3- (trifluormetil)pentanedioato de metila (C136).
[00637] Uma mistura de 2-((difenilmetileno)amino)acetato de etila (CAS 69555-14-2, 1,9 g, 7 mmol), benziltrietila NH4Cl (0,3 g, 1,3 mmol), NaOH 10% aquoso (10 mL) e DCM (10 mL) foi agitada em cerca de 0o C por cerca de 15 min. Seguindo a adição de 4,4,4-trifluorbut- 2-enoato de (E)-etila (CAS 25597-16-4, 1 mL, 7 mmol) a mistura foi agitada vigorosamente por cerca de 90 min em cerca de 0o C. O DCM foi separado e a fase aquosa foi extraída com DCM. Os extratos de DCM combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados para prover o composto título C136. Rendimento: 2,6 g (85%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 - 7,67 (m, 2 H), 7,43 - 7,50 (m, 4 H), 7,31 - 7,38 (m, 2 H), 7,14 - 7,20 (m, 2 H), 4,43 (d, 1 H), 4,13 - 4,25 (q de sobreposição, 4 H), 3,62 - 3,74 (m, 1 H), 3,12 (dd, 1 H), 2,81 (dd, 1 H), 1,27 (t de sobreposição, 6 H).
Etapa 2. Síntese de 5-oxo-3-(trifluormetil)pirrolidino-2-carboxilato de etila (C137).
[00638] Uma mistura de composto C136 (2,6 g, 6,0 mmol), ácido cítrico aquoso 10% (24 mL, 212 mmol) e THF (17 mL) foi agitada em cerca de 25° C por 2 dias. A reação foi extraída com EtOAc e os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C137. Rendimento: 1,1 g (85%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,72 (s amplo, 1 H), 4,28 (q, 2 H), 3,40 (m, 1 H), 2,70 (dd, 1 H), 2,52 (dd, 1 H), 1,33 (t, 3 H).
Etapa 3. Síntese de 5-(Hidroximetil)-4-(trifluormetil)pirrolidin-2-ona (L104).
[00639] A uma solução de composto C137 (1,1 g, 5,1 mmol) em THF (25 mL) foi adicionado boroidreto de lítio (0,16 g, 7,1 mmol). A mistura foi agitada em cerca de 25° C de um dia para o outro. A mistura foi esfriada para cerca de 0o C e HCl 2 M foi adicionado até que evolução do gás parasse. A mistura foi neutralizada com K2CO3 e filtrada. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L104. Rendimento: 0,44 g (47%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,92 (s amplo, 1 H, diastereô- mero 1), 6,89 (d, 1 H, diastereômero 2), 5,35 (m, 1 H, diastereômero 2), 5,07 (t, 1 H, diastereômero 1), 3,84 (m, 1 H, diastereômero 2), 3,58 (m, 1 H, diastereômero 1), 3,30 - 3,46 (m, 3 H, mistura de diastereôme- ro 1 1 H e diastereômero 2 2 H), 3,12 (m, 1 H, diastereômero 1), 2,74 (dd, 1 H, diastereômero 2), 2,59 (dd, 1 H, diastereômero 1), 2,42 (dd, 1 H, diastereômero 2), 2,17 (dd, 1 H, diastereômero 1). Preparação 58: (±)-((1 R,6S)-3-benzil-3-azabiciclo[4,1,0]heptan-1- il)metanol (L105)
Figure img0140
Etapa 1. Síntese de (±)-((1R,6S)-3-benzil-3-azabiciclo[4,1,0]heptan-1- il)metanol (L105).
[00640] Para obter o material alvo desejado, (1-benzil-1,2,5,6- tetrahidropiridin-3-il)metanol (CAS 244267-39-8, 545 mg, 2,7 mmol)) foi ciclopropanado como descrito em Tetrahedron 2003, 59, 6363 a para prover o composto título L105. Rendimento: 252 mg (43%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,13 - 7,41 (m, 5 H), 4,42 (t, 1 H), 3,32 - 3,49 (m, 2 H), 3,28 (dd, 1 H), 3,08 (dd, 1 H), 2,74 (d, 1 H), 2,21 - 2,39 (m, 2 H), 1,77 - 1,98 (m, 2 H), 1,49 - 1,70 (m, 1 H), 0,69 - 0,85 (m, 1 H), 0,39 - 0,53 (m, 2 H). Preparação 59: (S)-4-(hidroximetil)-1-metilimidazolidin-2-ona (L106)
Figure img0141
Etapa 1. Síntese de 2-oxoimidazolidino-1,5-dicarboxilato de (S)-1- benzil 5-metila (C138).
[00641] A uma suspensão de ácido (S)-3-((benziloxi)carbonil)-2- oxoimidazolidino-4-carboxílico (CAS 59760-01-9, 3,0 g, 11,4 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,4 mL, 5,7 mmol) len-tamente em cerca de 25° C. A mistura foi agitada em cerca de 25° C de um dia para o outro antes dos voláteis serem removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e o DCM foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado. O DCM foi seco em MgSO4, filtrado e concentrado para prover o composto título C138. Rendimento: 2,9 g (93%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,26 - 7,45 (m, 5 H), 5,19 (q, 2 H), 4,78 (dd, Hz, 1 H), 3,66 (s, 3 H), 3,63 - 3,71 (m, 1 H), 3,37 (dd, 1 H), 2,71 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntese de 3-metil-2-oxoimidazolidino-1,5-dicarboxilato de (S)-l-benzil 5-metila (C139).
[00642] A uma solução de composto C138 (0,96 g, 3,5 mmol) em DME (17 mL) foi adicionado K2CO3 (0,96 g, 6,9 mmol) seguido por iodometano (0,87 mL, 13,9 mmol). A mistura foi aquecida em cerca de 50° C por cerca de 19 h. A mistura foi então deixada aquecer para cerca de 25° C e diluída com água. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos de DME e EtOAc combinados foram lavados com NH4Cl aquoso médio-saturado, salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C139. Rendimento: 0,75 g (74%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,31 - 7,44 (m, 5 H), 5,19 (dd, 2 H), 4,78 (dd, 1 H), 3,67 - 3,74 (m, 1 H), 3,37 (dd, 1 H), 3,31 (s, 2 H), 2,71 (s, 3 H).
Etapa 3. Síntese de 5-(hidroximetil)-3-metil-2-oxoimidazolidino-1- carboxilato de (S)-benzila (C140).
[00643] NaBH4 (119 mg, 3,1 mmol) foi lentamente adicionado à solução de composto C139 (0,75 g, 2,6 mmol) em EtOH (7 mL) em cerca de 0o C. A mistura foi agitada em cerca de 0o C por cerca de 2,5 h, depois do que mais 119 mg de NaBH4 foram adicionados. Agitação foi continuada em cerca de 0o C por aproximadamente mais 1,5 h. Ácido clorídrico (10%) foi adicionado em gotas a uma mistura esfriada até que a evolução do gás parou. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi absorvido em EtOAc. O extrato de EtOAc foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado, água, salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para prover o composto título C140. Rendimento: 200 mg (30%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,24 - 7,49 (m, 5 H), 5,10 - 5,28 (m, 2 H), 5,02 (t, 1 H), 4,04 - 4,19 (m, 1 H), 3,42 - 3,60 (m, 2 H), 3,25 (dd, 1 H), 2,71 (s, 3 H).
Etapa 4. Síntese de (S)-4-(Hidroximetil)-1-metilimidazolidin-2-ona
[00644] A uma solução de composto C140 (200 mg, 0,74 mmol) em MeOH (19 mL) foi adicionado paládio sobre carbono (25 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) por cerca de 6 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L106. Rendimento: 61 mg (64%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 3,46 - 3,55 (m, 1 H), 3,31 - 3,38 (m, 2 H), 3,24 - 3,31 (m, 1 H), 3,05 (dd, 1 H), 2,59 (s, 3 H). Preparação 60: 1-benzil-6-hidróxi-1-azaeespiro[4,4]nonan-2-ona (L107)
Figure img0142
Etapa 1. Síntese de 1-benzil-1H-pirrol-2(5H)-ona (C141).
[00645] Uma mistura de 2,5-dimetóxi-2,5-di-hidrofurano (12,2 mL, 100 mmol), N-benzilamina (10,9 mL, 100 mmol), HCl conc. (12,5 mL, 150 mmol) e H2O (400 mL) foi agitada por cerca de 5 h em cerca de 25° C. A mistura foi neutralizada com NaHCO3 sólido e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C141. Rendimento: 5,0 g (29%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 - 7,38 (m, 5 H), 6,33 - 6,36 (m, 1 H), 5,29 - 5,32 (m, 1 H), 4,65 (s, 2 H), 3,14 -3,15 (m, 2 H).
Etapa 2. Síntese de 1-benzil-2-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1H-pirrol (C142).
[00646] A uma solução de composto C141 (2,0 g, 12 mmol) e Et3N (3,3 mL, 23 mmol) em DCM anidro (20 mL) foi adicionado triflato de t- butildimetilsilila (2,4 mL, 12 mmol) em cerca de 25° C. Após cerca de 5 h a mistura de reação foi diluída com EtOAc e H2O. A fase aquosa foi separada e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com NaHCO3 aquoso saturado e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C142. Rendimento: 2,0 g (61%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 - 7,15 (m, 4 H), 6,90 - 6,93 (m, 1 H), 6,03 - 6,04 (m, 1 H), 5,78 - 5,80 (m, 1 H), 5,07 - 5,09 (m, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 0,073 (s, 9 H), 0,00 (s, 6 H).
Etapa 3. Síntese de 1-benzil-5-(1-hidroxiciclobutil)-1H-pirrol-2(5H)-ona (C143).
[00647] A uma solução de composto C142 (500 mg, 1,7 mmol) em DCM (12 mL) a 25° C foram adicionadas peneiras moleculares 3 A e ciclobutano (0,21 mL, 2,8 mmol). A mistura resultante foi agitada por cerca de 15 min em cerca de 25° C e foi então esfriada para cerca de - 78° C. BF3-Et2O (0,32 mL, 370 mg, 2,6 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada em cerca de -78° C por cerca de 2 h, então aquecida para cerca de 0o C e extinta com H2O. O DCM foi separado, lavado com NaHCO3 aquosos aturado e a fase aquosa foi extraída com DCM. Os extratos de DCM foram lavados com NaHCO3 saturado, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C143. Rendimento: 300 mg (71%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,09 - 7,24 (m, 5 H), 6,90 - 6,92 (m, 1 H), 6,23 - 6,25 (m, 1 H), 5,00 (d, 1 H), 4,27 (d, 1 H), 4,05 - 4,06 (m, 1 H), 2,21 - 2,23 (m, 1 H), 1,95 - 2,04 (m, 2 H), 1,82 - 1,86 (m, 2 H), 1,81 (s, 1 H), 1,42 - 1,49 (m, 1 H).
Etapa 4. Síntese de 1-benzil-1-azaespiro[4,4]nonano-2,6-diona (C144).
[00648] A uma solução de composto C143 (300 mg, 1,2 mmol) em DCM (20 mL) a 0o C foi adicionado HCl concentrado (0,2 mL, 2,2 mmol). A mistura foi agitada em cerca de 0o C por cerca de 5 h e concentrada para fornecer o composto C144 que foi usado sem purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,06 - 7,30 (m, 5 H), 4,75 (d, 1 H), 3,90 (d, 1 H), 2,37 - 2,59 (m, 2 H), 2,21 - 2,37 (m, 1 H), 1,99 - 2,10 (m, 1 H), 1,83 - 1,99 (m, 3 H), 1,58 - 1,83 (m, 3 H).
Etapa 5. Síntese de 1-benzil-6-hidróxi-1-azaespiro[4,4]nonan-2-ona (L107).
[00649] NaBH4 (38 mg, 0,93 mmol) foi adicionado a uma solução de composto C144 (150 mg, 0,62 mmol) em MeOH (4 mL). A mistura foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 20 min antes de ser diluída com H2O e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com água, salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L107 como uma mistura de diastereômeros. Rendimento: 105 mg (70%). Ele foi usado na etapa seguinte sem caracterização adicional. Preparação 61: (S)-4-(hidroximetil)imidazolidin-2-ona (L108)
Figure img0143
Etapa 1. Síntese de (4S)-2-oxoimidazolidino-4-carboxilato de metila (C145).
[00650] Uma suspensão de (5S)-2-oxoimidazolidino-1,5- dicarboxilato de 1-benzil 5-metila (CAS 168399-08-4, 325 mg, 1,2 mmol) e Pd/C 10% (33 mg) em MeOH (4,7 mL) foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em cerca de 25° C por cerca de 5,5 h. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer o composto título C145. Rendimento: 163 mg (97%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 6,73 (s, 1 H), 6,34 (s, 1 H), 4,25 (ddd, 1 H), 3,52 - 3,65 (m, 2 H), 3,32 (2, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (4 S )-4-(hidroximetil)imidazolidin-2-ona (L108).
[00651] Boroidreto de sódio (56 mg, 1,4 mmol) foi adicionado a uma solução de composto C145 (160 mg, 1,1 mmol) em cerca de 0o C. A mistura foi agitada em cerca de 0o C por cerca de 3 h, e então solução de HCl 10% foi adicionada em gotas até que evolução do gás parasse. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com EtOAc. O EtOAc foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado, salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado para prover o composto título L108. Rendimento: 360 mg (uma mistura de produto desejado e sais). Este foi usado na etapa seguinte sem purificação. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 3,53 - 3,61 (m, 1 H), 3,30 - 3,36 (m, 2 H), 3,23 - 3,30 (m, 1 H), 3,04 (dd, 1 H). Preparação 62:(3S,3aR,6aS)-5-benzil-3-(hidroximetil)hexa- hidropirrol[3,4-c]pirrol-1 (2H)-ona (L109)
Figure img0144
Etapa 1. Síntese de (5aS,8aR,8bS)-7-benzil-3,3-dimetilhexa-hidro-1H- pirrol[3',4':3,4]-pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C146).
[00652] Uma solução de composto P20 (100 mg, 0,65 mmol) em DCM (5 mL) e N-(metoximetil)-N-[(trimetilsilila)metil]- benzenometanamina (CAS 93102-05-7, 232 mg, 0,98 mmol) foi tratada com TFA (0,01 mL, 0,13 mmol) a 0o C. A mistura foi mantida em cerca de 25° C por cerca de 16 h, então aquecida em cerca de 40° C por cerca de 4 h, antes de mais 232 mg de CAS 93102-05-7 terem sido adicionados. Aquecimento foi continuado por cerca de 16 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, neutralizada com Et3N (18 μL, 0,13 mmol) e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C146. Rendimento: 110 mg (59%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,16 - 7,41 (m, 5 H), 3,98 (dd, 1 H), 3,78 - 3,87 (m, 1 H), 3,59 - 3,68 (m, 1 H), 3,48 - 3,58 (m, 1 H), 3,35 (dd, 1 H), 3,10 (t, 1 H), 2,95 (d, 1 H), 2,79 (d, 1 H), 2,56 - 2,66 (m, 1 H), 2,24 (t, 1 H), 2,18 (dd, 1 H), 1,53 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (3S,3aR,6aS)-5-benzil-3-(hidroximetil)hexa- hidropirrol[3,4-c]pirrol-1 (2H)-ona (L109).
[00653] A uma solução agitada de composto C5146 (110 mg, 0,38 mmol) em 6 mL de acetonitrila e 0,6 mL de água foi adicionado TFA (36 μL, 0,46 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 60° C por cerca de 2 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L109. Rendimento: 60 mg (64%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,20 - 7,37 (m, 5 H), 3,61 (s, 2 H), 3,46 - 3,55 (m, 2 H), 3,39 - 3,45 (m, 1 H), 2,92 - 3,02 (m, 2 H), 2,66 - 2,78 (m, 2 H), 2,57 (dd, 1 H), 2,45 - 2,53 (m, 1 H). Preparação 63: 2-((5S)-5-(hidroximetil)-2-oxopirrolidin-3-il)acetonitrila (L110)
Figure img0145
Etapa 1: Síntese de 5-(((terc-butoxicarbonil)oxi)metil)-3-(cianometil)-2- oxopirrolidino-1-carboxilato de (5S )-terc-butila (C147).
[00654] Solução de LDA (2 M, 2,4 mL) foi adicionada a uma solução de 2-(((terc-butoxicarbonil)-oxi)metil)-5-oxopirrolidino-1-carboxilato de (S)-terc-butila (CAS 360782-62-3, 1,0 g, 3,2 mmol) em THF (20 mL) em cerca de -78 °C. Após cerca de 30 min, bromoacetonitrila (0,22 mL, 3,2 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada em cerca de -78° C por cerca de 20 min e então NaHCO3 aquoso saturado (2 mL) foi adicionado. A mistura foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com H2O, salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C147. Rendimento: 0,86 g (77%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,50 (dd, 1 H), 4,36 - 4,44 (m, 1 H), 4,10 - 4,19 (m, 1 H), 3,08 - 3,22 (m, 1 H), 2,88 (dd, 1 H), 2,60 (dd, 1 H), 2,41 (dd, 1 H), 2,06 - 2,20 (m, 1 H), 1,53 - 1,62 (m, 18 H).
Etapa 2. Síntese de 2-(( 5S )-5-(hidroximetil)-2-oxopirrolidin-3- il)acetonitrila (L110).
[00655] HCl concentrado (2 mL) foi adicionado a uma solução de composto C147 (500 mg, 1,4 mmol) em MeOH (5 mL) e DCM (5 mL). A mistura foi agitada em cerca de 25° C de um dia para o outro, então concentrada para prover o composto título L110. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,76 - 3,67 (m, 1 H), 3,56 - 3,48 (m, 2 H), 2,90 - 2,87 (m, 1 H), 2,73 - 2,65 (m, 2 H), 2,27 - 2,24 (m, 1 H), 2,12 - 2,05 (m, 1 H). Preparação 64: 1 -(hidroximetil)-3-oxotetra-hidropirrol[3,4-c]pirrol- 2,5(1H,3H)-dicarboxilato de (1S,3aS,6aR)-di-terc-butila (L111)
Figure img0146
Etapa 1. Síntese de 5-benzil-1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3- oxoexa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de (1S,3aS,6aR)-terc- butila (C148).
[00656] Uma solução de 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-5-oxo- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de (S)-terc-butila (CAS 81658-27-7, 3,0 g, 9,2 mmol) e N-(metoximetil)-N-[(trimetilsilil)metil]- benzenometanamina (CAS 93102-05-7, 3,27 g, 13,8) em DCM (80 mL) foi tratada com TFA (208 mg, 1,84 mmol) em cerca de 25 °C e mantida por cerca de 18 h. Trietilamina (0,26 mL, 1,84 mmol) foi adicionada e a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia para prover o composto título C148. Rendimento: 2,6 g (61%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,27 - 7,34 (m, 2 H), 7,19 - 7,27 (m, 3 H), 3,87 - 3,91 (m, 1 H), 3,84 (dd, 1 H), 3,65 (d, 1 H), 3,53 (s, 2 H), 2,90 - 2,97 (m, 1 H), 2,82 - 2,89 (m, 1 H), 2,65 - 2,73 (m, 2 H), 2,54 - 2,63 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 0,82 (s, 9 H), 0,01 (s, 3 H), -0,02 (s, 3 H)
Etapa 2: Síntese de 1-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-oxotetra- hidropirrol[3,4-c]pirrol-2,5(1H,3H)-dicarboxilato de (1S,3aS,6aR)-di- terc-butila (C149).
[00657] A uma solução de composto C148 (2,2 g, 4,8 mmol) em di-carbonato de di-t-butila (3,1 g, 14,4 mmol) em MeOH (150 mL) foi adi-cionado paládio sobre carbono (200 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) por cerca de 18 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C149. Rendimento: 1,12 g (49%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,99 - 4,10 (m, 2 H), 3,68 - 3,88 (m, 4 H), 3,45 - 3,55 (m, 1 H), 3,11 (dd, 1 H), 2,87 - 2,99 (m, 1 H), 1,54 (s, 9 H), 1,45 (s, 9 H), 0,89 (s, 9 H), 0,08 (s, 3 H), 0,06 (s, 3 H).
Etapa 3. Síntese de 1-(hidroximetil)-3-oxotetra-hidropirrol[3,4-c]pirrol- 2,5(1H,3H)-dicarboxilato de (1S,3aS,6aR)-di-terc-butila (L111).
[00658] Uma solução de composto C149 (1,22 g, 2,6 mmol) em THF (100 mL) foi tratada com fluoreto de tetrabutilamônio (1 M, 3,9 mL) em cerca de 25° C. Após cerca de 2 h, a mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L111. Rendimento: 600 mg (65%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,18 (dd, 1 H), 4,05 (dd, 1 H), 3,69 - 3,82 (m, 2 H), 3,56 - 3,69 (m, 1 H), 3,47 (dd, 1 H), 3,21 (dd, 1 H), 3,08 - 3,17 (m, 1 H), 2,87 - 2,99 (m, 1 H), 1,46 (s, 9 H), 1,46 (s, 9 H) Preparação 65: (4R,5S)-4-(hidroximetil)-5-metiloxazolidin-2-ona (L112)
Figure img0147
Etapa 1. Síntese de (4R,5S)-4-(hidroximetil)-5-metiloxazolidin-2-ona (L112).
[00659] A uma mistura de 5-metil-2-oxo-oxazolidino-4-carboxilato de (4S,5S)-metila (CAS 182267-22-7, 165 mg, 1,0 mmol) em EtOH (6 mL) em cerca de 0o C foi adicionado NaBH4 (43 mg, 1,1 mmol). Após a evolução do gás ter parado, a mistura foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 4 h. A mistura foi novamente esfriada para cerca de 0o C e mais NaBH4 (35 mg, 0,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida para cerca de 25° C e após cerca de 2 h, NH4CI aquoso saturado foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com EtOH. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L112. Rendimento: 97 mg (72%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,72 (s, 1 H), 4,72 - 4,88 (m, 1 H), 3,99 (s amplo, 1 H), 3,74 - 3,86 (m, 1 H), 3,54 - 3,73 (m, 2 H), 1,38 (d, 3 H). Preparação 66: (1 S,4S,5R)-4-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-2- ona (L113)
Figure img0148
Etapa 1. Síntese de (5aS,6aR,6bS)-3,3-dimetiltetra-hidro-1H- ciclopropa[3,4]pirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C150).
[00660] Uma solução de composto P20 (1,0 g, 6,5 mmol) em DCM (40 mL) foi esfriada para 0o C e uma solução de diazometano (preparada a partir de 6,7 g de N-metil-N-nitrosoureia em 65 mL de éter de dietila) foi adicionada. Acetato de paládio (72 mg, 0,32 mmol) foi adicionado em porções em cerca de 0o C. A mistura foi deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 16 h. A mistura foi filtrada e uma segunda porção de diazometano e acetato de paládio foi adicionada e agitada de um dia para o outro. A adição de diazometano e acetato de paládio foi repetida mais duas vezes. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de HPLC para o composto título C150. Rendimento: 100 mg (9%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,47 - 3,57 (m, 3 H), 1,90 - 1,98 (m, 1 H), 1,75 - 1,81 (m, 1 H), 1,12 - 1,19 (m, 1 H), 0,58 - 0,63 (m, 1 H).
Etapa 2.Síntese de (1S,4S,5R)-4-(hidroximetil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (L113).
[00661] A uma solução agitada de composto C150 (95 mg, 0,57 mmol) em 5 mL de acetonitrila e 1 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico (5 mg, 0,03 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 1 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada e o resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L113. Rendimento: 35 mg (33%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,61 (s amplo, 1 H), 3,95 (d, 1 H), 3,65 (dd, 1 H), 3,51 (dd, 1 H), 3,34 (dt, 1 H), 2,01 - 2,10 (m, 1 H), 0,98 - 1,05 (m, 1 H), 0,78 - 0,83 (m, 1 H). Preparação 67:6,6-dicloro-2-(hidroximetil)-4-oxo-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,2S,5R)-terc-butila (L114)
Figure img0149
Etapa 1. Síntese de 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6,6-dicloro-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,2S,5R)-terc-butila (C151).
[00662] A uma solução agitada de 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)- 2,5-di-hidro-1H-pirrol-1-carboxilato de (S)-terc-butila (CAS 247200-493, 5,0 g, 16 mmol) e NH4Cl de benziltrietila (0,73 g, 3,2 mmol) em CHCl3 (100 mL) foi adicionada solução de NaOH 50% (100 mL). A mistura foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 16 h, então diluída com DCM e separada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com mais DCM. Os extratos de DCM combinados foram lavados com água, salmoura, secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C151. Rendimento: 3,6 g (57%) como líquido incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3,90 - 4,09 (m, 1 H), 3,81 - 3,89 (m, 1 H), 3,73 - 3,81 (m, 1 H), 3,61 - 3,73 (m, 1 H), 3,57 (dd, 1 H), 2,28 - 2,39 (m, 1 H), 2,22 - 2,29 (m, 1 H), 1,43 (d, 9 H), 0,90 (d, 9 H), 0,03 - 0,10 (m, 6 H)
Etapa 2. Síntese de 2-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-6,6-dicloro-4-oxo- 3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1 S,2S,5R)-terc-butila (C152).
[00663] Periodato de sódio (654 mg, 3,0 mmol) foi dissolvido em água (6,5 mL) e uma quantidade catalítica de dióxido de rutênio hidratado foi adicionada. Após agitar por 5 min, uma solução de composto C151 (400 mg, 1,0 mmol) em EtOAc (6,5 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada vigorosamente de um dia para o outro. As fases foram separadas e a fase de EtOAc foi lavada com solução de bissul- fato de sódio, salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C152. Rendimento: 290 mg (70%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,16 - 4,21 (m, 1 H), 3,92 - 3,98 (m, 1 H), 3,85 - 3,91 (m, 1 H), 2,82 (dd, 1 H), 2,56 (d, 1 H), 1,51 (s, 9 H), 0,89 (s, 9 H), 0,08 (s, 3 H), 0,06 (s, 3 H).
Etapa 3. Síntese de 6,6-dicloro-2-(hidroximetil)-4-oxo-3-azabiciclo- [3.1.0]hexano-3-carboxilato de (1S,2S,5R)-terc-butila (L114).
[00664] O composto C152 (290 mg, 0,7 mmol) em THF (8 mL) foi tratado com fluoreto de tetrabutilamônio (1 M, 1,4 mL) em cerca de 25° C. A mistura foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 4 h, então água foi adicionada e a mistura foi extraída duas vezes com EtOAc (15 mL cada). Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L114. Rendimento: 124 mg (59%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,57 (s amplo, 1 H), 4,19 - 4,27 (m, 1 H), 4,08 - 4,15 (m, 1 H), 3,90 (t, 1 H), 2,81 (d, 1 H), 2,55 (d, 1 H), 1,51 (s, 9 H). Preparação 68: (S)-5-((S)-1-hidroxietil)pirrolidin-2-ona (L115)
Figure img0150
Etapa 1. Síntese de (S)-5-((S)-1-hidroxietil)pirrolidin-2-ona (L115).
[00665] Uma mistura de (S)-5-((S)-1-hidroxietil)-1-(9-fenil-9H- fluoren-9-il)pirrolidin-2-ona (CAS 191406-21-0, 750 mg, 2,0 mmol) e paládio sobre carbono (350 mg) em MeOH (36 mL) e EtOAc (36 mL) foi hidrogenada em cerca de (40 psi) por cerca de 30 h em cerca de 25° C. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L115. Rendimento: 220 mg (84%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,51 (s amplo, 1 H), 4,66 (d, 1 H), 3,41 - 3,45 (m, 1 H), 3,31 - 3,36 (m, 1 H), 2,08 - 2,13 (m, 2 H), 1,93 - 2,05 (m, 1 H), 1,62 - 1,70 (m, 1 H), 0,98 (d, 3 H).
Preparação 69: (4S,5S)-4-(2-fluoretil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L116) Etapa 1. Síntese de (7R,7aS)-7-(2-hidroxietil)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C153).
[00666] Cicloexano (4,3 mL, 42 mmol) foi adicionado a uma solução de borano em THF (1 M, 21,1 mL) em cerca de 0o C. Após 30 min, a mistura foi aquecida para cerca de 25° C e agitada aproximadamente mais 30 min. Após esfriar para cerca de 0o C, uma solução de composto C55 (2,55 g, 14,1 mmol) em DCM (70 mL) foi adicionada em gotas durante cerca de 15 min. Após cerca de 90 minutos a 0o C, água (40 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada por aproximadamente 30 min em cerca de 0o C. A mistura foi parcialmente concentrada para remover cerca de 50 mL de DCM e THF (20 mL) foi adicionado. Tetraidrato de perborato de sódio (8,93 g, 56 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro enquanto deixada aquecer para cerca de 20° C. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída 5 ve- zes com DCM e 3 vezes com MTBE. Os extratos de DCM e MTBE combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C153. Rendimento: 2,04 g (73%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,38 (dt, 1 H), 3,91 (dd, 1 H), 3,68 - 3,77 (m, 2 H), 3,60 - 3,68 (m, 1 H), 2,94 (dd, 1 H), 2,53 - 2,65 (m, 1 H), 2,34 (dd, 1 H), 1,71 - 1,82 (m, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,51 - 1,62 (m, 2 H), 1,48 (s, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (7S,7aS)-7-(2-fluoretil)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C154).
[00667] A uma solução de composto C153 (1,43 g, 7,2 mmol) em DCM (36 mL) em cerca de 0o C foram adicionados 2,6-lutidina (2,09 mL, 17,9 mmol), DAST (1,75 mL, 14,4 mmol) e trifluoridrato de trietila- mina (1,16 mL, 7,2 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro enquanto aquecendo para cerca de 20° C, então foi adicionada em gotas a NaHCO3 aquoso saturado. A mistura foi extraída 4 vezes com DCM. Os extratos de DCM combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatogra- fia para prover o composto título C154. Rendimento: 1,06 g (73%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,55 - 4,52 (m, 1 H), 4,47 - 4,40 (m, 2 H), 3,92 (dd, 1 H), 3,78 - 3,73 (m, 1 H), 2,99 (dd, 1 H), 2,66 - 2,58 (m, 1 H), 2,36 (dd, 1 H), 2,01 - 1,86 (m, 1 H), 1,74 - 1,61 (m, 1 H), 1,60 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H). 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ -221,50,
Etapa 3. Síntese de (4S,5S)-4-(2-fluoretil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2- ona (L116).
[00668] A uma solução agitada de composto C154 (130 mg, 0,65 mmol) em 6,5 mL de acetonitrila e 1,3 mL de água foi adicionado TFA (5 uL, 0,07 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 1 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, concentrada, então redissolvida duas vezes em acetonitrila e água e concentrada para prover o composto título L116. Rendimento: 90 mg (86%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,63 - 4,51 (m, 1 H), 4,51 - 4,37 (m, 1 H), 3,70 - 3,57 (m, 3 H), 2,72 (m, 1 H), 2,38 - 2,18 (m, 2 H), 2,14 - 1,95 (m, 1 H), 1,95 - 1,73 (m, 1 H). 19F RMN (376MHz, CD3OD) δ - 220,91, Preparação 70: (4R,5S)-4-(fluormetil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L117)
Figure img0151
Etapa 1. Síntese de (7R,7aS)-7-(1,2-di-hidroxietil)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C155).
[00669] A uma solução de composto C55 (1,50 g, 8,3 mmol) em acetona (30 mL) e H2O (3 mL) foi adicionado N-metilmorfolino-N-óxido (1,38 g, 11,8 mmol) seguido por tetróxido de ósmio (31 mg, 0,12 mmol) em cerca de 25° C. A mistura foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 3 h, então concentrada. O resíduo foi purificado através de croma- tografia para prover o composto título C155 como uma mistura de dois diastereômeros. Rendimento: 1,47 g (82%).
Etapa 2. Síntese de (7R,7aS)-7-(hidroximetil)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C156).
[00670] A uma solução de composto C155 (2,00 g, 9,3 mmol) em MeCN (50 mL) foi adicionada água (5 mL) seguido por periodato de sódio (2,19 g, 10,2 mmol) em cerca de 25° C. A mistura foi agitada em cerca de 25° C por 1 h, então esfriada para cerca de 0o C e tratada com NaBH4 (538 mg, 13,9 mmol) e agitada por cerca de 1 h. A mistura foi filtrada, concentrada e o resíduo foi absorvido em DCM e filtrado. O filtrado foi concentrado para prover o composto título C156. Rendimento: 1,69 g (98%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,43 (td, 1 H), 3,98 - 3,84 (m, 2 H), 3,63 - 3,48 (m, 2 H), 2,98 (dd, 1 H), 2,59 - 2,49 (m, 1 H), 2,27 (dd, 1 H), 1,59 (s, 3 H), 1,43 (s, 3 H).
Etapa 3. Síntese de (7R,7aS)-7-(fluormetil)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C157).
[00671] A uma solução de composto C156 (1,70 g, 9,3 mmol) em DCM (20 mL) em cerca de 0o C foram adicionados 2,6-lutidina (2,7 mL, 23 mmol), DAST (2,3 mL, 18,6 mmol) e trifluoreto de trietilamina (1,5 mL, 9,3 mmol). A mistura foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 18 h. A reação foi extinta com NaHCO3 aquoso saturado e extraída com DCM. Os extratos de DCM combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia para prover o composto título C157. Rendimento: 800 mg (46%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,34 - 4,63 (m, 3 H), 4,01 (dd, 1 H), 3,79 - 3,87 (m, 1 H), 3,03 (ddd, 1 H), 2,72 - 2,85 (m, 1 H), 2,26 (dd, 1 H), 1,67 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -218,27,
Etapa 4. Síntese de (4R,5S)-4-(fluormetil)-5-(hidroximetil)pirrolidin-2- ona (L117).
[00672] A uma solução agitada de composto C157 (87 mg, 0,46 mmol) em 4 mL de acetonitrila e 1 mL de água foi adicionado TFA (0,1 mL, 1,4 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 90° C por cerca de 1 h. A mistura de reação foi esfriada para cerca de 25° C, filtrada, concentrada, então redissolvida em MeOH e tolueno e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH e tolueno e concentrada várias vezes mais para prover o composto título L117. Rendimento: 57 mg (83%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,47 - 4,75 (m, 2 H), 3,73 - 3,82 (m, 1 H), 3,58 - 3,73 (m, 2 H), 2,96 (td, 1 H), 2,31 (qd, 2 H). 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ -222,48,
Preparação 71:(3S,4R,5S)-3-flúor-4-(fluormetil)-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L118) Etapa 1. Síntese de (6S,7R,7aS)-6-flúor-7-(fluormetil)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C158).
[00673] Uma solução de composto C157 (730 mg, 3,9 mmol) em THF (20 mL) foi lentamente tratada com LDA (2 M, 2,9 mL) a -78° C. Após 30 min a -78° C, uma solução pré-esfriada (-78° C) de NFSI (1,97 g, 6,2 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada através de cânula. Imedi-atamente após a adição completa de NFSI, a reação foi extinta com água a -78° C e deixada aquecer para 25° C. A solução foi diluída com mais água (15 mL) e extraída com MTBE (50 mL). A fase aquosa foi novamente extraída com MTBE (50 mL) e os extratos de MTBE com-binados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C158. Rendimento: 120 mg (15%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,36 (dd, 1 H), 4,78 - 4,65 (m, 1 H), 4,65 - 4,53 (m, 1 H), 4,17 - 4,04 (m, 2 H), 3,96 - 3,86 (m, 1 H), 3,28 - 3,08 (m, 1 H), 1,69 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -202,40, -228,51. Também foi obtida (6R,7R,7aS)-6-flúor-7-(fluormetil)-3,3-dimetiltetra-hidropirrol-[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (C159). Rendimento: 540 mg (68%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,95 (dd, 1 H), 4,65 (d, 1 H), 4,50 - 4,58 (m, 2 H), 4,04 (ddd, 1 H), 3,75 (ddd, 1 H), 2,76 - 2,96 (m, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -187,58, -223,88,
Etapa 2. Epimerização de (6R,7R,7aS)-6-flúor-7-(fluormetil)-3,3- dimetiltetra-hidropirrol-[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C159).
[00674] LDA (2 M, 0,89 mL) foi adicionado a uma solução de composto C159 (240 mg, 1,2 mmol) em tolueno (3 mL) a -78° C. A mistura foi agitada por 30 min, após o que a -78° C uma solução de BHT (517 mg, 2,3 mmol) em tolueno (6 mL) foi adicionada. Imediatamente após a adição de BHT, água (2 mL) foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer para 20° C. EtOAc foi adicionado e a fase aquosa foi extraída novamente com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto C158. Rendimento: 113 mg (47%).
Etapa 3. Síntese de (3S,4R,5S)-3-flúor-4-(fluormetil)-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L118).
[00675] A uma solução agitada de composto C158 (370 mg, 1,8 mmol) em 12 mL de acetonitrila e 3 mL de água foi adicionado ácido 4- toluenossulfônico ligado à sílica (132 mg, 0,09 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80° C por 2 h. A mistura de reação foi esfriada para 25° C e concentrada para prover o composto título L118. Rendimento: 250 mg (84%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 5,03 (dd, 1 H), 4,81 - 4,74 (m, 1 H), 4,74 - 4,61 (m, 1 H), 3,86 - 3,77 (m, 1 H), 3,69 (dd, 1 H), 3,61 (dd, 1 H), 3,15 - 2,94 (m, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ -203,74, -227,31.
Preparação 72:(3S,4S,5S)-3-flúor-4-(2-fluoretil)-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L121) Etapa 1. Síntese de (6S,7S,7aS)-6-flúor-7-(2-fluoretil)-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C160).
[00676] Uma solução de composto C154 (1,01 g, 5,0 mmol) em THF (25 mL) foi lentamente tratada com LDA (2 M, 3,8 mL) a -78° C. Após 30 min a -78° C, uma solução pré-esfriada (-78° C) de NFSI (2,58 g, 8,0 mmol) em THF (25 mL) foi adicionada através de cânula. Após 20 min, a reação foi extinta com água (4 mL) a -78° C e deixada aquecer para 25° C. A solução foi diluída com mais água (25 mL) e extraída com MTBE (25 mL). A fase aquosa foi extraída 3 vezes com MTBE (20 mL cada) e os extratos de MTBE combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C160. Rendimento: 350 mg (32%).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,29 (dd, 1 H), 4,48 - 4,66 (m, 1 H), 4,51 (ddd, 1 H), 4,11 (dt, 1 H), 3,99 - 4,06 (m, 1 H), 3,71 - 3,79 (m, 1 H), 2,98 - 3,08 (m, 1 H), 1,75 - 2,07 (m, 2 H), 1,68 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -198,87, -219,80. Foi também obtida (6R,7S,7aS)-6-flúor-7-(2-fluoretil)-3,3-dimetiltetra-hidropirrol-[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (C161). Rendimento: 516 mg (47%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,83 (dd, 1 H), 4,58 - 4,64 (m, 1 H), 4,44 - 4,53 (m, 2 H), 3,99 (dd, 1 H), 3,57 (dd, 1 H), 2,64 - 2,79 (m, 1 H), 1,72 - 2,01 (m, 2 H), 1,65 (s, 3 H), 1,51 (s, 3 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -185,95, - 219,45.
Etapa 2. Epimerização de (6R,7S,7aS)-6-flúor-7-(2-fluoretil)-3,3- dimetiltetra-hidropirrol-[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C161).
[00677] LDA (2 M, 0,34 mL) foi adicionado a uma solução de um composto C161 (100 mg, 0,46 mmol) em tolueno (2 mL) em cerca de - 78° C. A mistura foi agitada por 30 min, após o que uma solução de BHT a mais ou menos -78° C (201 mg, 0,91 mmol) em tolueno (4 mL) foi adicionada. Imediatamente após a adição de BHT, água (4 mL) foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer para cerca de 20° C. MTBE foi adicionado e as fases foram separadas. O extrato de MTBE foi seco em MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover composto C160. Rendimento: 36 mg (36%).
Etapa 3. Síntese de (3S,4S,5S)-3-flúor-4-(2-fluoretil)-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L121).
[00678] A uma solução agitada de composto C160 (460 mg, 0,39 mmol) em 21 mL de acetonitrila e 5 mL de água foi adicionado TFA (8 uL, 0,1 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90° C por 1 h. A mistura de reação foi esfriada para 25° C, concentrada, então redissol- vida duas vezes em acetonitrila e água e concentrada. O resíduo foi triturado com CHCl3 para prover o composto título L121. Rendimento: 270 mg (72%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,86 (dd, 1 H), 4,62 - 4,70 (m, 1 H), 4,50 - 4,58 (m, 1 H), 3,71 - 3,82 (m, 2 H), 3,50 - 3,57 (m, 1 H), 2,78 (m, 1 H), 1,95 - 2,10 (m, 2 H). 19F RMN (376 MHz, CD3OD) δ -194,88, -217,30, Preparação 73: 3-(hidroximetil)-4-(trifluormetil)pirrolidino-1-carboxilato de (±)-(3R,4R)-terc-butila (L122)
Figure img0152
Etapa 1. Síntese de 1-benzil-4-(trifluormetil)pirrolidine-3-carboxilato de (±)-(3R,4R)-etila (C164).
[00679] A uma solução de (E)-4,4,4-trifluorcrotonato de etila (CAS 25597-16-4, 6,0 g, 36 mmol) e TFA (0,55 mL, 7 mmol) em DCM (60 mL) em cerca de 0o C foi adicionada N-(metoximetil)-N- [(trimetilsilil)metil]-benzenometanamina (CAS 93102-05-7, 16,85 g, 71 mmol) durante um período de cerca de 20 minutos. A mistura de reação foi então aquecida em refluxo por 16 h. Ela foi diluída com DCM (100 mL), lavada com solução de NaHCO3 aquosa saturada (2 x 100 mL), água (100 mL) e salmoura (50 mL). Os extratos de DCM foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C164. Rendimento: 10,5 g (99%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,23 - 7,34 (m, 5 H), 4,07 - 4,15 (m, 2 H), 3,64 (d, 1 H), 3,54 (d, 1 H), 3,35 - 3,41 (m, 1 H), 3,12 (q, 1 H), 2,81 (t, 2 H), 2,69 - 2,73 (m, 1 H), 2,55 - 2,59 (m, 1 H), 1,17 (t, 3 H).
Etapa 2. Síntese de 4-(trifluormetil)pirrolidino-1,3-dicarboxilato de (±)- (3R,4R)-1-terc-butil 3-etila (C165).
[00680] A uma solução de composto C164 (2,0 g, 6,6 mmol) e di-carbonato de di-t-butila (2,3 mL, 9,97 mmol) em EtOH (30 mL) foi adi-cionado hidróxido de paládio sobre carbono (600 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) por cerca de 16 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C165. Rendi-mento: 1,8 g (87%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 4,13 (q, 2 H), 3,60 - 3,68 (m, 2 H), 3,43 - 3,59 (m, 2 H), 3,25 - 3,39 (m, 2 H), 1,39 (s, 9 H), 1,19 (t, 1 H).
Etapa 3. Síntese de 3-(hidroximetil)-4-(trifluormetil)pirrolidino-1- carboxilato de (±)-(3R,4R)-terc-butila (L122).
[00681] Uma solução de composto C165 (1,8 g, 5,8 mmol) em THF (20 mL) foi esfriada para cerca de 0o C e boroidreto de lítio (630 mg, 29 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi aquecida sob refluxo por cerca de 16 horas. Ela foi então esfriada para cerca de 25° C e diluída com EtOAc (50 mL). O extrato de EtOAc foi lavado com água, salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L122. Rendimento: 1,3 g (83%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 4,95 (t, 1 H), 3,55 (s amplo, 1 H), 3,33 - 3,46 (m, 4 H), 3,14 - 3,19 (m, 1 H), 3,02 (s amplo, 1 H), 2,44 (s amplo, 1 H), 1,39 (s, 9 H). Preparação 74:(3S,4S,5S)-3,4-d2-4-etil-3-flúor-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L123)
Figure img0153
Etapa 1. Síntese de (S)-7-etil-6-flúor-3,3-dimetil-1,7a-di-hidropirrol[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (C172).
[00682] Uma solução de composto C62 (2,00 g, 9,9 mmol) e difenil disselenida (3,32 g, 10,4 mmol) em THF (40 mL) foi tratada com he- xametildissilazida de lítio (1 M, 10,4 mL) a cerca de 0o C. A mistura foi mantida em cerca de 0o C por cerca de 30 min, então foi aquecida para cerca de 25° C por cerca de 3 h. Água e EtOAc foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em DCM (100 mL) e piridina (5,1 mL, 63 mmol) e foi tratado com peróxido de hidrogênio (30%, 4,8 mL, 47 mmol) em cerca de 0o C. A mistura foi agitada em cerca de 0o C por cerca de 30 min, então deixada aquecer para cerca de 25° C por cerca de 2 h. A mistura foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado, Na- OH 1 M (duas vezes), água e salmoura. O extrato de DCM foi seco em MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C172. Rendimento: 1,56 g (55%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,36 (dt, 1 H), 4,21 (dd, 1 H), 3,27 - 3,37 (m, 1 H), 2,31 - 2,50 (m, 2 H), 1,67 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 1,16 (t, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (3S,4S,5S)-3,4-d2-4-etil-3-flúor-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L123).
[00683] Uma solução de composto C172 (1,20 g, 6,0 mmol) em etanol-d1 (50 mL) foi tratada com um catalisador de ródio sobre carbono (5 mg) e agitada sob uma atmosfera de deutério em uma pressão de 1 atmosfera e uma temperatura de cerca de 20° C por cerca de 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L123. Rendimento: 250 mg (25%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,02 (s amplo, 1 H), 3,72 - 3,82 (m, 2 H), 3,55 - 3,66 (m, 1 H), 2,61 (t, 1 H), 1,59 - 1,71 (m, 1 H), 1,44 - 1,57 (m, 1 H), 1,06 (t, 3 H).
Preparação 75:(3R,4R,5S)-3-flúor-4-(fluormetil)-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L124) Etapa 1. Síntese de (3R,4R,5S)-3-flúor-4-(fluormetil)-5- (hidroximetil)pirrolidin-2-ona (L124).
[00684] A uma solução agitada de composto C159 (70 mg, 0,34 mmol) em 4 mL de acetonitrila e 1 mL de água foi adicionado TFA (3 uL, 0,03 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90° C por 1 h. A mistura de reação foi esfriada para 25° C e concentrada para prover o composto título L124. Rendimento: 69 mg (100%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 5,07 (dd, 1 H) 4,89 - 4,80 (m, 3 H), 4,79 - 4,67 (m, 1 H), 3,76 (td, 1 H), 3,67 - 3,58 (m, 2 H), 3,13 - 2,92 (m, 1 H). 19F RMN (400 MHz, CD3OD) δ -193,07, -226,18. Preparação 76: 4-(hidroximetil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (L125)
Figure img0154
Etapa 1. Síntese de etil 2-ciclopropilidenoacetato (C180).
[00685] A uma solução agitada de 1-etóxi-1-[(trimetilsilil)oxi]- ciclopropano (CAS 27374-25-0, 10 g, 57 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado (carbetoximetileno)trifenilfosforano (CAS 1099-45-2, 26 g, 74 mmol) seguido por ácido benzoico (0,91 g, 7,5 mmol) em cerca de 25° C. A mistura foi aquecida de um dia para o outro em cerca de 90° C, então esfriada e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título C180. Rendimento: 3,2 g (44%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6,22 (s, 1 H), 4,14 (q, 2 H), 1,40 - 1,46 (m, 2 H), 1,27 (t, 3 H), 1,20 - 1,24 (m, 2 H).
Etapa 2. Síntese de 2-(1-(nitrometil)ciclopropil)acetato de etila (C181).
[00686] Uma solução de composto C180 (2,3 g, 18 mmol), nitrometano (4,90 mL, 91 mmol) e DBU (2,73 mL, 18 mmol) em MeCN (50 mL) foi aquecida de um dia para o outro em cerca de 60° C. A mistura foi esfriada, diluída com EtOAc e lavada com solução de NH4Cl aquosa saturada. O EtOAc foi separado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia para prover o composto título C181. Rendimento: 1,7 g (50%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,41 (s, 2 H), 4,15 (q, 2 H), 2,48 (s, 2 H), 1,26 (t, 3 H), 0,80 - 0,83 (m, 2 H), 0,70 - 0,74 (m, 2 H).
Etapa 3. Síntese de 2-(1-(2-hidróxi-1-nitroetil)ciclopropil)acetato de etila (C182).
[00687] Uma solução de composto C181 (2,5 g, 13 mmol), parafor- maldeído (0,802 g, 26 mmol) e fluoreto de potássio (78 mg, 1,3 mmol) em 2-propanol (30 mL) foi agitada por cerca de 36 h em cerca de 25° C e então concentrada. O resíduo foi purificado através de cromato- grafia para prover o composto título C182. Rendimento: 1,1 g (38%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,14 (q, 2 H), 4,03 - 4,10 (m, 2 H), 3,92 - 3,96 (m, 1 H), 3,16 - 3,20 (m, 1 H), 2,86 (d, 1 H), 2,23 (d, 1 H), 1,27 (t, 3 H), 0,90 - 0,99 (m, 2 H), 0,79 - 0,83 (m, 1 H), 0,64 - 0,68 (m, 1 H).
Etapa 4. Síntese de 4-(hidroximetil)-5-azaespiro[2.4]heptan-6-ona (L125)
[00688] A uma solução de composto C182 (600 mg, 2,7 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado dióxido de platina (60 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) por cerca de 20 h em cerca de 25° C. A mistura foi filtrada e o filtrado foi aquecido em cerca de 80° C por cerca de 24 h, então concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto título L125. Rendimento: 220 mg (56%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 7,70 (s amplo, 1 H), 4,66 (t, 1 H), 3,25 - 3,39 (m, 2 H), 3,08 (t, 1 H), 2,39 (d, 1 H), 1,89 (d, 1 H), 0,73 - 0,86 (m, 1 H), 0,40 - 0,61 (m, 3 H). Preparação 76: 1 -{[(2R,3R,4S)-3-etil-4-flúor-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-2- il]metoxi}-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida
Figure img0155
[00689] Etapa 1. Meio estéril foi preparado usando água deionizada contendo dextrose (10 g/L), glicerol (20 g/L), Extrato de Levedura Difco (5 g/L), farinha Nutrisoy (5 g/L), NaCl (5 g/L), K2HPO4 (5 g/L), P2000 (1 ml/L), o pH ajustado para 7,0 antes de autoclavagem para esteriliza ção.
[00690] Etapa 2. Streptomyces spectabilis ATCC 27465 foi cultivada em 25 mL de meio que tinha sido adicional a cada um dos três frascos Nalgene estéreis (250 mL, com defletor, fechamentos ventilados) em um agitador giratório de lançamento de 5,08 cm (2") a 30° C, 210 rpm, por dois dias. Os teores de cada frasco foram assepticamente transferidos para cada um dos três frascos Nalgene de 2 L estéreis (com de- fletor, fechamentos ventilados) contendo 400 mL do mesmo meio estéril então incubados como acima. Após dois dias, 16 mL de uma solução de 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-flúor-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7- metóxi-isoquinolina-6-carboxamida em DMSO (5 mg/mL) foram adicionados a cada frasco. A incubação continuou como acima; os frascos foram assepticamente amostrados a cada 24 horas. Após três dias, os teores dos frascos foram combinados e extraídos duas vezes com um volume igual de acetato de etila. As fases orgânicas foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, então concentradas sob vácuo para fornecer 3,7 g de óleo marrom.
[00691] Etapa 3. Cromatografia líquida de alto desempenho usando um ácido trifluoracético 0,1% em água com gradiente de acetonitrila em uma coluna Phenomenex Luna de fenila-hexila foi utilizada para isolar compostos da preparação acima. A coleta de fração com base em tempo foi usada para coletar todos os picos de interesse. Cada amostra foi seca e testada através de LCMS para confirmar identificação de tempo de retenção e o íon parental de m/z = 378 dáltons. 1- {[(2R,3R,4S)-3-etil-4-flúor-3-hidróxi-5-oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7- metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (Exemplo 196): 1H RMN (600 MHz, dmso-d6) δ 8,85 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,85 (s amplo, 1H), 7,71 (s, 2H), 7,45 (d, 1H), 4,58 (dd, 1H), 4,48 (d, 1H), 4,30 (dd, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,87 (dd, 1H), 1,72 (q, 2H), 1,01 (t, 3H).
[00692] Os exemplos que seguem também foram preparados:
[00693] 1-{[(3S,4S)-3-etil-4-flúor-2-hidróxi-5-oxopirrolidin-2- il]metoxi}-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (Exemplo 197), como uma mistura de diastereômeros: Diastereômero maior: 1H RMN (600 MHz, dmso-d6) δ 9,25 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 4,96 (dd, 1H ), 4,5 (dd, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,47 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 0,99 (t, 3H). Diastereômero menor 1H RMN (600 MHz, dmso-d6) δ 9,18 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 5,14 (dd, 1H ), 4,5 (dd, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,39 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,99 (t, 3H).
[00694] 1-{[(2S,3R,4S)-4-flúor-3-(1-hidroxietil)-5-oxopirrolidin-2- il]metoxi}-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (Exemplo 198): 1H RMN (600 MHz, dmso-d6) δ 9,0 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,91 (d, J 1H), 7,86 (s amplo, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71 (bs, 1H), 7,44 (d, 1H), 4,94 (d, 1H), 4,83 (dd, 1H), 4,60 (dd, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,07 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,916 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 1,23 (d, 3H).
MÉTODOS
[00695] Os Métodos mostrados abaixo pretendem apenas exemplificar vários aspectos e modalidades da invenção e não pretendem limitar o escopo da invenção reivindicada de modo algum. Será aparente a um versado na técnica que Métodos descritos abaixo podem ser modificados de várias maneiras, por exemplo, mudando dos solventes ou volumes de reação, substituindo reagentes similares àqueles descritos ou substituindo catalisadores similares àqueles descritos. Método 1
Figure img0156
[00696] Um reagente B tal como 4-(hidroximetil)piperidino-1- carboxilato de terc-butila (CAS123855-51-6, comercialmente disponível, 28 mg, 0,13 mmol) foi dissolvido em 0,5 mL de DMSO e um reagente A tal como 1-cloro-7-isopropoxiquinolino-6-carbonitrila (P2) (0,2 M em DMSO, 0,5 mL, 0,10 mmol) foi adicionado. A mistura foi então tratada com terc-butóxido de potássio (1 M em THF, 0,13 mL, 0,13 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 50° C para cerca de 100° C por cerca de 2 a 16 horas até que a reação foi julgada estar completa. A mistura foi então esfriada para cerca de 25° C e filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromato- grafia ou HPLC. Método 2
Figure img0157
[00697] A uma solução de reagente B tal como (3S,5S)-3-flúor-5- (hidroximetil)-3-metil-pirrolidin-2-ona (L10) (314 mg, 2,1 mmol) em 15 mL de DMF foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 342 mg, 8,6 mmol) em cerca de 25° C e a mistura foi agitada por cerca de 15 minutos. Um reagente A tal como 1-cloro-7-metóxi-isoquinolina-6- carbonitrila (P1) (513 mg, 2,3 mmol) foi adicionado e agitação foi con-tinuada por cerca de 16 h. A reação foi extinta com EtOAc e água em cerca de 0o C. A mistura foi extraída com EtOAc e o EtOAc foi separado, lavado com salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC. Método 3
Figure img0158
[00698] Um reagente B tal como (3R,4S,5S)-5-(hidroximetil)-3- metóxi-4-metilpirrolidin-2-ona (L65) (105 mg, 0,66 mmol) e um reagente A tal como 1-cloro-7-metóxi-isoquinolina-6-carbonitrila (P1) (120 mg, 0,55 mmol) foram agitados em DMF (15 mL) em cerca de 25° C. Uma solução de hexametildissilazida de potássio (1 M em THF, 1,37 mL) foi adicionada em gotas à mistura de reação. Após a adição de hexametildissilazida de potássio estar completa, a reação foi agitada por aproximadamente mais 50 minutos. A mistura de reação foi então despejada em uma mistura de solução de NH4Cl aquosa saturada e EtOAc com agitação vigorosa. O EtOAc foi separado, lavado com água, salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC. Método 4
Figure img0159
[00699] Um reagente B tal como 4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de terc-butila (CAS 109384-19-2, comercialmente disponível, 50 mg, 0,2 mmol), um reagente A tal como 4-cloro-6-isopropóxi-quinolino-7- carboxamida (P4) (30 mg, 0,1 mmol) e carbonato de césio (300 mg, 0,9 mmol) foram combinados em um recipiente de micro-ondas pequeno e diluídos com 1 mL de DMSO. O recipiente foi tampado e aquecido em um reator de micro-ondas em cerca de 150° C por cerca de 15 minutos. A mistura de reação foi então diluída com EtOAc e água e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída três vezes com EtOAc e os extratos de EtOAc combinados foram secos e concentrados. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC. Carbonato de potássio pode ser usado no lugar de carbonato de césio em alguns casos. Método 5
Figure img0160
[00700] Trifenilfosfina (1,59 g, 5,9 mmol) foi adicionada a uma suspensão de um reagente B tal como (4R,5S)-5-(hidroximetil)-4- metilpirrolidin-2-ona (L36) (393 mg, 2 mmol) e um reagente A tal como 5-hidróxi-3-metóxi-2-naftamida (P5) (430 mg, 2 mmol) em 10 mL de THF. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,84 g, 3,9 mmol) foi adicionado em gotas. A mistura foi agitada em cerca de 20° C por 6 dias e então concentrada. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC. Método 6
Figure img0161
[00701] Uma solução de reagente B tal como (5S)-5-(hidroximetil)- 3-metoxipirrolidin-2-ona (L25) (264 mg, 2 mmol) em 15 mL de DCM foi tratada com cloreto de p-toluenossulfonila (760 mg, 4 mmol) e DMAP (512 mg, 4 mmol). A mistura de reação foi agitada por cerca de 12 h em cerca de 25° C. A mistura foi lavada com água (15 mL). O DCM foi seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de sílica gel para fornecer 312 mg (52%) do intermediário éster de p-toluenossulfonato de L25.
[00702] A uma solução do intermediário éster de p- toluenossulfonato de L25 preparado acima (166 mg, 0,55 mmol) em DMF seco (5 mL) foi adicionado carbonato de césio (357 mg, 1,1 mmol) e um reagente A tal como 5-hidróxi-3-metóxi-2-naftamida (P5) (132 mg, 0,6 mmol). A mistura foi agitada por cerca de 2 h em cerca de 65° C. A DMF foi evaporada e o resíduo foi agitado com EtOAc e a mistura foi filtrada. A torta de filtro foi lavada com água (5 mL x 2). A torta de filtro foi seca sob vácuo, tratada com EtOAc e filtrada. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC. Método 7
Figure img0162
[00703] Uma solução de um reagente tal como 4-(((6-ciano-7- isopropóxi-isoquinolin-1-il)oxi)metil)-piperidino-1-carboxilato de terc- butila (42 mg, 0,10 mmol) em DMSO (1 mL) foi tratada com K2CO3 em pó (41 mg, 0,30 mmol) seguido por solução de peróxido de hidrogênio 30% (0,2 mL, 1,8 mmol). A mistura foi aquecida em cerca de 40° C para cerca de 60° C por cerca de 15 minutos a 16 horas até que a reação foi julgada estar completa. A mistura foi então esfriada para cerca de 25° C e filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC. K2CO3 pode ser substituído por hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio em alguns casos. Método 8
Figure img0163
[00704] Uma solução de um reagente tal como 1-(((2S,3S,4S)-3- etil-4-flúor-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-metóxi-isoquinolina-6- carbonitrila (200 mg, 0,5 mmol) em H2SO4 concentrado (1,5 mL) foi aquecida para cerca de 55° C por cerca de duas horas, então esfriada para cerca de 20° C. A mistura de reação foi adicionada em gotas com agitação vigorosa a 7,3 mL de hidróxido de amônio concentrado gela- do com esfriamento em gelo. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com água, heptano, éter e seco sob vácuo. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC. Método 9
Figure img0164
[00705] Uma solução de um reagente tal como 1-(((2S,4R)-4- ((benziloxi)metil)-4-flúor-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-isopropóxi- isoquinolina-6-carboxamida (20 mg, 0,44 mmol) em MeOH (0,46 mL) foi tratada com um catalisador de paládio sobre carbono (5 mg) e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em uma pressão de cerca de 1 a 5 atmosferas e uma temperatura de cerca de 20° C a 65° C. A mistura foi então esfriada para cerca de 20° C e filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC. Método 10
Figure img0165
[00706] Uma solução de um reagente tal como 4-(((6-carbamoil-7- isopropóxi-isoquinolin-1-il)oxi)metil)piperidino-1-carboxilato de terc- butila (44 mg, 0,1 mmol) em 1,0 a 2,0 mL de um solvente adequado tal como DCM foi tratada ou com TFA (0,10 mL) ou cloreto de hidrogênio (4 M em dioxana, 0,4 mL). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 30° C a 40° C por cerca de 1 a 4 horas até que a reação foi julgada estar completa. A mistura foi então esfriada para cerca de 25° C e concentrada sob vácuo e purificada usando cromatografia ou HPLC. Método 11
Figure img0166
[00707] Uma solução de reagente tal como 7-isopropóxi-1- (piperidin-4-ilmetoxi)isoquinolina-6-carboxamida (41 mg, 0,12 mmol) em DMF (1,0 mL) foi tratada com ácido cianoacético (11 mg, 0,12 mmol), seguido por HATU (47 mg, 0,12 mmol) e Et3N (35 μL, 0,25 mmol). A mistura de reação foi aquecida em cerca de 30° C a 50° C por cerca de 4 a 16 horas até que a reação foi julgada estar completa. A mistura foi então esfriada para cerca de 25° C e concentrada sob vácuo e purificada através de cromatografia ou HPLC. Método 12
Figure img0167
[00708] Uma solução de reagente tal como 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4- flúor-5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (500 mg, 1,4 mmol) em DMF (15 mL) foi tratada com SelectFluor® (511 mg, 1,4 mmol) e aquecida em cerca de 55° C por cerca de 24 h. A mis-tura foi concentrada, xileno foi adicionado e a mistura foi concentrada novamente. A concentração com xileno foi repetida mais duas vezes e o resíduo foi agitado com EtOAc. O sólido precipitado foi filtrado e lavado com EtOAc e os filtrados de EtOAc foram combinados, concen- trados e tratados com EtOAc e água. O EtOAc foi separado, concentrado sob vácuo e purificado através de cromatografia ou HPLC. Método 13
Figure img0168
[00709] Uma solução de reagente tal como 3-metóxi-5-((5- oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-naftoato de (S)-metila (366 mg, 1,1 mmol) em THF (25 mL) e água (25 mL) foi tratada com hidróxido de lítio (272 mg, 11,1 mmol). A mistura resultante foi agitada em cerca de 25° C por cerca de 1 hora, então a mistura foi parcialmente concentrada sob vácuo para remover o THF. A solução resultante foi acidificada com ácido cítrico aquoso 10% e o precipitado resultante foi coletado através de filtragem, lavado com água e seco. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC. Método 14
Figure img0169
[00710] Uma solução de reagente tal como 3-metóxi-5-((5- oxopirrolidin-2-il)metoxi)-2-naftoato de (S)-metila (385 mg, 1,2 mmol) em THF (25 mL) foi tratada com Et3N (0,26 mL, 1,8 mmol) e aquecida sob refluxo. A mistura foi esfriada para cerca de 25° C, então reagente BOP (CAS 56602-33-6, 709 mg, 1,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por cerca de 25 min até que quase todo o reagente BOP tivesse dissolvido, então hidróxido de amônio (15 M, 1,5 mL) foi adicionado. Após cerca de 45 min, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi tratado com água, e o precipitado resultante foi coletado através de filtragem, lavado com água e seco. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC. Método 15
Figure img0170
[00711] Uma solução de reagente tal como (S)-7-isopropóxi-1-((5- oxopirrolidin-2-il)metoxi)-isoquinolina-6-carbonitrila (100 mg, 0,3 mmol) em acetonitrila (6,1 mL) com N-bromossuccinimida (55 mg, 0,3 mmol) foi aquecida em cerca de 60° C por cerca de 1,5 h. Uma porção adicional de N-bromossuccinimida (30 mg, 0,14 mmol) foi adicionada. Após cerca de 30 min, a mistura foi esfriada para cerca de 25° C e diluída com EtOAc 10 mL. O extrato de EtOAc foi lavado com tiossulfato de sódio aquoso saturado (10 mL). A fase aquosa foi retroextraída com EtOAc (10 mL) e os extratos de EtOAc combinados foram lavados com tiossulfato de sódio aquoso saturado (15 mL), salmoura (15 mL), secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC. Método 16
Figure img0171
[00712] Uma solução de um reagente tal como (S)-4-bromo-7- isopropóxi-1-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)isoquinolina-6-carbonitrila (54 mg, 0,1 mmol), bis(trifenilfosfine)-bicloreto de paládio (19 mg, 0,03 mmol), metiltrifluorborato de potássio (25 mg, 0,2 mmol) e K2CO3 (55 mg, 0,4 mmol) em acetonitrila (0,75 mL) e água (0,5 mL) foi aquecida em um reator de micro-ondas em cerca de 125° C por cerca de 30 min. A mistura foi diluída com EtOAc (10 mL) e lavada com salmoura. A fase aquosa foi retroextraída com EtOAc (10 mL) e os extratos de EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC. Método 17
Figure img0172
[00713] Uma solução de um reagente tal como 7-isopropóxi-1- (((3aS,6R,6aR)-1-metóxi-2-oxo-octa-hidrociclopenta[b]pirrol-6- il)oxi)isoquinolina-6-carboxamida (42 mg, 0,1 mmol) em 3,25 mL de acetonitrila e 0,25 mL de água foi tratada com hexacarbonila de molib- dênio (34 mg, 0,13 mmol). A reação foi aquecida em refluxo por cerca de 18 h. A mistura foi esfriada para cerca de 25° C, diluída com MeOH, filtrada e concentrada. O resíduo pode ser usado diretamente para tra-balho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC. Método 18
Figure img0173
[00714] Uma solução de reagente tal como (±)-1-((1R,6S)-3- azabiciclo[4,1,0]heptan-1-ilmetoxi)-7-isopropóxi-isoquinolina-6- carboxamida (54 mg, 0,15 mmol) e dicarbonato de di-t-butila (37 mg, 0,17 mmol) em THF (2 mL) e água (2 mL) foi agitada por cerca de 45 min em cerca de 25° C, então diluída com EtOAc e água. O EtOAc foi separado, lavado com salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC. Método 19
Figure img0174
[00715] Uma solução de um reagente tal como (S)-7-isopropóxi-1- ((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)-isoquinolina-6-carboxamida (272 mg, 0,80 mmol) em 1,4-dioxana (20 mL) foi tratada com 5 mL de H2SO4 50% frio. A mistura foi aquecida em cerca de 55° C por cerca de 55° C por cerca de 24 h, então esfriada para cerca de 25° C e deixada permanecer por cerca de 18 h. A dioxana foi separada e a fase aquosa foi neutralizada para pH de cerca de 5 com K2CO3, então extraída repetidamente com EtOAc. Os extratos de dioxana e EtOAc combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC. Método 20
Figure img0175
[00716] Uma solução de um reagente tal como (S)-5-(((6-bromo-7- (trifluormetoxi)isoquinolin-1-il)oxi)metil)pirrolidin-2-ona (78 mg, 0,19 mmol) e cianida de zinco (46 mg, 0,38 mmol) em DMF (2,5 mL) foi tra-tada com tetracis(trifenilfosfino)paládio(0) (45 mg, 0,04 mmol). A mistura foi aquecida por cerca de 20 min em cerca de 150° C, então diluída com água gelada (35 mL) e filtrada. O precipitado foi dissolvido em DCM, lavado com salmoura, seco em Na2SO4, filtrado e concentrado. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC. Método 21
Figure img0176
[00717] Uma solução de um reagente tal como 1-(((1S,3aS,6aR)-5- benzil-3-oxo-octa-hidropirrol[3,4-c]pirrol-1-il)metoxi)-7-isopropóxi- isoquinolina-6-carboxamida (50 mg, 0,10 mmol), solução de formaldeí- do aquosa (37%, 6 mL) em MeOH (50 mL) foi tratada com um catalisador de paládio sobre carbono (5 mg) e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em uma pressão de 1 atmosfera e uma temperatura de cerca de 20° C por cerca de 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC. Método 22
Figure img0177
[00718] Uma solução de um reagente tal como (S)-4-bromo-7- isopropóxi-1-((5-oxopirrolidin-2-il)metoxi)isoquinolina-6-carbonitrila (1,0 g, 2,4 mmol) em 1,4-dioxana (20 mL) foi tratada com acetato de potás- sio recém-seco (729 mg, 7,4 mmol), bis(pinacolato diboro) (880 mg, 3,5 mmol) e tetracis(trifenilfosfino)paládio (0) (143 mg, 0,12 mmol). A mistura foi aquecida em cerca de 100° C por cerca de 16 h. A mistura foi esfriada para cerca de 25° C, filtrada e concentrada. O resíduo pode ser usado diretamente para trabalho subsequente ou ele pode ser purificado através de cromatografia ou HPLC.
EXEMPLOS 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-flúor-5-oxopirrolidin-2-il]metóxi}-7-metóxi- isoquinolina-6-carboxamida Etapa 1. Síntese de (7R,7aS)-7-etil-3,3-dimetiltetra-hidropirrol[1,2- c]oxazol-5(3H)-ona (C54).
[00719] Uma suspensão de complexo de brometo de cobre sulfeto de dimetila (833 g, 4,05 mmol) em éter de dietila (6 L) foi esfriada para cerca de -20 a -30° C e solução de brometo de etilmagnésio (2 M em THF, 4,05 L, 8 moles) foi adicionada durante cerca de 1 hora permitindo que a temperatura aumentasse para cerca de -3° C. Após agitar por cerca de 10 min a pasta fluida foi esfriada para cerca de -70° C e TMSCl (382 ml, 3,04 mmol) foi adicionado em gotas durante cerca de 1 h. Após cerca de 50 min, o composto P20 (310 g, 2,02 mol) em 500 mL de MTBE foi adicionado à mistura em gotas durante cerca de 2 horas. A temperatura foi mantida em cerca de -72 a -67° C durante a adição. A mistura de reação foi agitada em cerca de -72° C por cerca de 4 horas, após o que ela foi aquecida para até -40° C durante cerca de 16 horas. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl aquoso médio- saturado (4 L). Após uma separação de fase, a fase de solvente foi lavada com água, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. A reação foi realizada seis vezes no total e os produtos brutos combinados foram purificados através de cromatografia em sílica para prover o composto título C54. Rendimento: 1,4 kg (63%, com base em 12,1 mol de P20). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,34 (dt, 1 H), 3,90 (dd, 1 H), 3,72 (dd, 1 H), 2,91 (dd, 1 H), 2,31 (dd, 1 H), 2,25 (m, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,52 (d, 1 H), 1,48 (s, 3 H), 1,27 - 1,38 (m, 1 H), 0,92 (t, 3 H).
Etapa 2. Síntese de (6S,7S,7aS)-7-etil-6-flúor-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[ 1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C61)
[00720] Uma solução de di-isopropilamina (184 mL, 1,31 mmol) em THF (1,65 L) foi esfriada para cerca de -20 a -30° C e tratada com solução de n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 491 mL, 1,23 mol) durante cerca de 10 minutos, permitindo que a temperatura aumentasse para cerca de -20° C. Após agitar por cerca de 10 minutos, a solução foi esfriada para cerca de -70° C e uma solução de composto C54 (235 g, 1,17 mol) em THF (588 mL) foi adicionada em gotas durante cerca de 30 minutos. A temperatura foi mantida em cerca de -70° C a -60° C durante a adição, e após agitar por cerca de 30 minutos nesta temperatura, uma solução de NFSI (387 g, 1,23 mol) em 1,2 L de THF foi adicionada durante cerca de 80 minutos em cerca de -70 a -72° C. Após agitar por cerca de 1 h em cerca de -70 a -60° C, a reação foi deixada aquecer para cerca de 20° C de um dia para o outro. Os sólidos precipitados foram filtrados e lavados com THF (1 L). O filtrado foi concentrado para um resíduo oleoso. Esta reação inteira foi conduzida três vezes nesta escala e uma vez usando 500 g de composto 61. Os produtos brutos combinados foram purificados através de cromatogra- fia de sílica para prover o composto título C61. Rendimento: 350 g (27% com base em 6,6 mol de C54). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5,23 (dd, 1 H), 3,97 - 4,11 (m, 2 H), 3,68 - 3,77 (m, 1 H), 2,62 - 2,76 (m, 1 H), 1,69 - 1,79 (m, 1 H), 1,68 (s, 3 H), 1,45 - 1,52 (m, 3 H), 1,28 - 1,42 (m, 1 H), 0,97 (t, 3 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -199,61, There was also obtained (6R,7S,7aS)-7-etil-6-flúor-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona C62, Rendimento: 700 g (54% from 6,6 mol of C54). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ 4,78 (dd, 1 H), 4,40 (dt, 1 H), 3,93 (dd, 1 H), 3,56 (dd, 1 H), 2,30 - 2,46 (m, 1 H), 1,56 (s, 3 H), 1,52 (ddd, 1 H), 1,42 (s, 3 H), 1,35 - 1,48 (m, 1 H), 0,97 (t, 3 H). 19F RMN (376 MHz, CD3CN) δ -185,41.
Etapa 3. Epimerização de (6R,7S,7aS)-7-etil-6-flúor-3,3-dimetiltetra- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona (C62).
[00721] A uma solução de di-isopropilamina (310 g, 3,07 mol) em tolueno (4 L) foi adicionado n-butil-lítio (2,5 M, 1,22 mL, 3,05 mol) em gotas a -30° C. A mistura foi mantida a -30° C por mais 30 min, então foi adicionada em gotas a uma solução de composto C62 (556 g, 2,77 mol) em tolueno (2 L) a -78° C durante 2 h. Após a adição estar completa, a mistura foi mantida a -78° C por 30 min mais antes de uma solução de BHT (1,26 kg, 5,73 mol) em tolueno (5 mL) ter sido adicionada em gotas durante 3 h, mantendo a temperatura interna abaixo de - 65° C. Após a adição estar completa, a mistura foi mantida em -78° C por 30 min. A mistura foi aquecida para 25° C, água foi adicionada e o tolueno foi separado. A camada aquosa foi extraída com DCM duas vezes, os extratos de tolueno e DCM combinados foram secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado através de cromatografia para prover o composto C61. Rendimento: 250 g (45%). Foi também recuperado o composto C62, Rendimento: 150 g (27%). Etapa 4. Síntese de (3S,4S,5S)-4-etil-3-flúor-5-(hidroximetil)pirrolidin-2- ona (L54).
Figure img0178
[00722] Uma solução de composto C61 (90 g, 0,45 mol) em aceto- nitrila (450 mL) e água (45 mL) foi tratada com TFA (6,8 mL, 90 mmol). A mistura foi aquecida para cerca de 65° C durante cerca de 1 h e mantida nesta temperatura por cerca de 3 h. A mistura foi então esfriada e cerca de 350 mL de solvente foram destilados através de evaporação giratória. O resíduo foi diluído com acetonitrila (400 mL) e eva- porado até secagem. Acetato de isopropila (250 mL) foi adicionado ao resíduo e a mistura foi novamente concentrada. O resíduo foi diluído com heptano (200 mL) e cristalização foi induzida por semeadura. O precipitado foi filtrado em duas culturas para prover o composto título L54. Rendimento: 46 g (64%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,59 (s amplo, 1 H), 4,80 (dd, 1 H), 3,69 - 3,83 (m, 2 H), 3,52 - 3,64 (m, 1 H), 3,48 (s amplo, 1 H), 2,27 - 2,52 (m, 1 H), 1,57 - 1,73 (m, 1 H), 1,49 (dt, 1 H), 1,04 (t, 3 H). 19F RMN (376 MHz, CDCl3) δ -198,72. Etapa 5. Síntese de 1-(((2S,3S,4S)-3-etil-4-flúor-5-oxopirrolidin-2- il)metoxi)-7-metóxi-isoquinolina-6-carbonitrila (C171).
Figure img0179
[00723] Uma mistura de composto L54 (8,00 g, 49,6 mmol) e composto P1 (9,87 g, 45,1 mmol) foram agitados em DMF (83 mL) e esfriados para cerca de -10° C. Uma solução de hexametildissilazida de potassio (1 M em THF, 99 mL, 99 mmol) foi adicionada à mistura de reação durante cerca de 45 minutos, mantendo a temperatura de reação interna em cerca de -10° C. Após a adição de hexametildissilazida de potassio estar completa, a reação foi agitada em cerca de -10° C por aproximadamente mais 30 minutos. Uma solução de 24,9 g de di- hidrogeno fosfato de sodio em 250 mL de água foi preparada. A mistura de reação foi então despejada em 220 mL desta solução de di- hidrogeno fosfato de sódio aquosa e 250 mL de EtOAc com agitação vigorosa. O frasco de reação foi enxaguado com os 30 mL restantes da solução de di-hidrogeno fosfato de sodio aquosa e o enxágue foi adicionado à mistura de EtOAc. O EtOAc foi separado. A mistura aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos de EtOAc combinados foram secos em MgSO4, filtrados e concentrados. Xileno foi adicionado ao resíduo e a mistura foi concentrada. Adição de xileno e subsequente evaporação foram realizadas mais duas vezes para prover o composto título C171. Rendimento: 15,37 g (90%). 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 8,89 (s, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 4,90 (dd, 1 H), 4,56 (dd, 1 H), 4,24 (dd, 1 H), 4,09 (dt, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 2,62 (m, 1 H), 1,58 (m, 2 H), 1,02 (t, 3 H). 19F RMN (376 MHz, dmso-d6) δ -199,18.
Etapa 6. Síntese de 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-flúor-5-oxopirrolidin-2- il]metóxi}-7-metóxi-isoquinolina-6-carboxamida (Exemplo 296).
[00724] Uma mistura de composto C171 (15,37 g, 44,7 mmol) e ácido metanossulfônico (218 mL, 3,36 mol) foi aquecida em cerca de 60° C com agitação por cerca de 26 horas. A mistura foi então esfriada para cerca de 25° C e lentamente adicionado a 1 kg de gelo triturado com agitação. Durante a adição, mais 150 g de gelo foram adicionados de maneira a assegurar que, no término da adição, não houvesse nenhuma gelo restante na mistura. Acetato de etila (1 L) foi adicionado. Hidróxido de amônio (274 mL) foi então lentamente adicionado à mistura bifásica em agitação, junto com mais 750 g de gelo, até que o pH da mistura aumento para cerca de 8. A mistura foi então aquecida para cerca de 30° C para dissolver todos os sólidos presentes. O EtOAc foi separado e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (4 x 100 mL). Os extratos de EtOAc combinados foram lavados com salmoura, secos em MgSO4, filtrados e concentrados para prover o composto título. Rendimento 14,72 g (91%). Recristalização a partir de EtOH forneceu uma amostra analiticamente pura, pf 286 °C. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ 8,86 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,90 (d, 1 H), 7,84 (s amplo, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,69 (s amplo, 1 H), 7,43 (d, 1 H), 4,91 (dd, 1 H), 4,54 (dd, 1 H), 4,26 (dd, 1 H), 4,09 (s amplo, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 2,63 (m, 1 H), 1,60 (m, 2 H), 1,02 (t, 3 H). 19F RMN (H desacoplado, 376 MHz, dmso-d6) δ -199,26.
[00725] Os compostos da invenção que seguem foram preparados similarmente usando os métodos descritos acima. Os reagentes A foram preparados como descrito no presente pedido. Os reagentes B eram ou compostos conhecidos que estavam comercialmente disponíveis ou compostos conhecidos que foram preparados como descrito nas referências mencionadas ou composto preparados como descrito no presente pedido. Para estes exemplos caracterizados por tempo de retenção de HPLC, as condições de HPLC que seguem foram usadas:
Figure img0180
Figure img0181
Tabela 1
Figure img0182
Figure img0183
Figure img0184
Figure img0185
Figure img0186
Figure img0187
Figure img0188
Figure img0189
Figure img0190
Figure img0191
Figure img0192
Figure img0193
Figure img0194
Figure img0195
Figure img0196
Figure img0197
Figure img0198
Figure img0199
Figure img0200
Figure img0201
Figure img0202
Figure img0203
Figure img0204
Figure img0205
Figure img0206
Figure img0207
Figure img0208
Figure img0209
Figure img0210
Figure img0211
Figure img0212
Figure img0213
Figure img0214
Figure img0215
Figure img0216
Figure img0217
Figure img0218
Figure img0219
Figure img0220
Figure img0221
Figure img0222
Figure img0223
Figure img0224
Figure img0225
Figure img0226
Figure img0227
Figure img0228
Figure img0229
Figure img0230
Figure img0231
Figure img0232
Figure img0233
Figure img0234
Figure img0235
Figure img0236
Figure img0237
Figure img0238
Figure img0239
Figure img0240
Figure img0241
Figure img0242
Figure img0243
Figure img0244
Figure img0245
Figure img0246
Figure img0247
Figure img0248
Figure img0249
Figure img0250
Figure img0251
Figure img0252
Figure img0253
Figure img0254
Figure img0255
Figure img0256
Figure img0257
Figure img0258
Figure img0259
Figure img0260
Figure img0261
Figure img0262
Figure img0263
Figure img0264
Figure img0265
Figure img0266
Figure img0267
Figure img0268
Figure img0269
Figure img0270
Figure img0271
Figure img0272
Figure img0273
Figure img0274
Figure img0275
Figure img0276
Figure img0277
Figure img0278
Figure img0279
Figure img0280
Figure img0281
Figure img0282
Figure img0283
Figure img0284
Figure img0285
Figure img0286
Figure img0287
Figure img0288
Figure img0289
Figure img0290
Figure img0291
Figure img0292
Figure img0293
Figure img0294
Figure img0295
Figure img0296
Figure img0297
Figure img0298
Figure img0299
Figure img0300
Figure img0301
Figure img0302
Figure img0303
Figure img0304
Figure img0305
Figure img0306
Figure img0307
Figure img0308
Figure img0309
Figure img0310
Figure img0311
Figure img0312
Figure img0313
Figure img0314
Figure img0315
Figure img0316
Figure img0317
Figure img0318
Figure img0319
Figure img0320
Figure img0321
Figure img0322
Figure img0323
Figure img0324
Figure img0325
Figure img0326
Figure img0327
Figure img0328
Figure img0329
Figure img0330
Figure img0331
Figure img0332
Figure img0333
Figure img0334
Figure img0335
Figure img0336
Figure img0337
Figure img0338
Figure img0339
Figure img0340
Figure img0341
Figure img0342
Figure img0343
Figure img0344
Figure img0345
Figure img0346
Figure img0347
Figure img0348
Figure img0349
Figure img0350
Figure img0351
Figure img0352
Figure img0353
Figure img0354
Figure img0355
Figure img0356
Figure img0357
Figure img0358
Figure img0359
Figure img0360
Figure img0361
Figure img0362
Figure img0363
Figure img0364
Figure img0365
Figure img0366
Figure img0367
Tabela 1 Referências e Notas
[00726] Organic Process Research and Development, 2011, 15, 1052 - 1062,
[00727] European Journal of Organic Chemistry 2005, 1354 - 1366,
[00728] Prepared as described in US patent application US 2012/95040 A1,
[00729] Organic & Biomolecular Chemistry, 2005, 3, 603 - 611,
[00730] Prepared as described in WPO patent application WO 2007125405 A2
[00731] Prepared as described in US patent application US 2013/79324 A1,
[00732] Korean Journal of Medicinal Chemistry, 1994, 4, 119 - 125,
[00733] Organic Process Research and Development, 2011, 15, 1052 - 1062,
[00734] Journal of Organic Chemistry, 1987, 52, 5247 - 5254,
[00735] Prepared as described in US patent application US 2007/0265272 A1,
[00736] Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 1181 - 1190,
[00737] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2010, 20, 4749 - 4752,
[00738] Prepared as described in US patent application US 2012/95040 A1,
[00739] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2011, 21, 3290 - 3296,
[00740] Tetrahedron 2012, 68, 1286 - 1298,
[00741] Prepared as described in World patent application WO 2013/042006 A1,
[00742] Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 1659 - 1665,
[00743] Tetrahedron: Asymmetry, 2002, 13, 647 - 658,
[00744] Prepared as described in World patent application WO 2008/128919 A2,
[00745] Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 992 - 998,
[00746] Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1, 2002, 1076 - 1082,
[00747] Prepared as described in US patent application US 2010/197654 A1,
[00748] Journal of the American Chemical Society 2010, 132, 1188 - 1189,
[00749] Prostaglandins 1979, 17, 223 - 226,
[00750] Organic Letters, 1999, 1, 2105 - 2107,
[00751] Tetrahedron, 2007, 63, 10587 - 10595,
[00752] Tetrahedron Letters, 1998, 39, 857 - 860,
[00753] Prepared as described in European patent application EP 438311 A2,
[00754] Journal of the American Chemical Society 1999, 121, 10478 - 10486,
[00755] Journal of Medicinal Chemistry 1991, 34, 887 - 900,
[00756] Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry 1997, 2111 - 2122,
[00757] Tetrahedron Letters 1989, 30, 6637 - 6640,
[00758] Archiv der Pharmazie 1964, 297, 632 - 638,
[00759] Canadian Journal of Chemistry 1956, 34, 815 - 820,
[00760] Journal of Organic Chemistry, 1997, 62, 4770 - 4779,
[00761] 1H RMN (500 MHz, dmso-d6) δ 8,28 (s, 1 H, diastereômero 1), 8,18 - 8,22 (m, 1 H, ambos diastereômeros), 8,16 (s, 1 H, diaste- reômero 2), 7,87 - 7,91 (d, 1 H, ambos diastereômeros), 7,74 (s amplo, 1 H, ambos diastereômeros), 7,71 (s, 1 H, ambos diastereômeros), 7,62 (s amplo, 1 H, ambos diastereômeros), 7,42 (d, 1 H, ambos dias- tereômeros), 4,92 - 5,01 (m, 1 H, diastereômero 1), 4,86 - 4,93 (m, 1 H, diastereômero 2), 4,56 (dd, 1 H, diastereômero 1), 4,44 - 4,51 (m, 1 H, diastereômero 2), 4,31 - 4,38 (m, 1 H, diastereômero 1), 4,22 (dd, 1 H, diastereômero 2), 3,93 - 4,05 (m, 1 H, ambos diastereômeros), 3,48 - 3,54 (m, 2 H, ambos diastereômeros), 3,27 (s, 3 H, diastereômero 1), 3,26 (s, 3 H, diastereômero 2), 2,69 - 2,80 (m, 1 H, diastereômero 1), 2,61 - 2,68 (m, 1 H, diastereômero 2), 2,33 - 2,43 (m, 1 H, diastereô- mero 1), 2,21 (dt, 1 H, diastereômero 2), 2,06 - 2,15 (m, 1 H, diaste- reômero 1), 1,76 (dt, 1 H, diastereômero 2), 1,35 - 1,45 (m, 6 H, ambos diastereômeros)
[00762] 4-Bromo-1-metil-1H-imidazol foi usado como a contraparte de acoplamento Suzuki na etapa do Método 16.
[00763] 4-Bromo-1,2-dimetil-1H-imidazol foi usado como a contra- parte de acoplamento Suzuki na etapa do Método 16.
[00764] 4-bromo-2-metil-1H-imidazol-1-carboxilato de terc-butila foi usado como a contraparte de acoplamento Suzuki na etapa do Método 16.
[00765] 2-Bromo-4-metilpirimidina foi usada como a contraparte de acoplamento Suzuki na etapa do Método 16.
[00766] 2-Bromo-5-cloropirimidina foi usada como a contraparte de acoplamento Suzuki na etapa do Método 16.
[00767] 6-Bromopiridin-2(1H)-ona foi usada como a contraparte de acoplamento Suzuki na etapa do Método 16.
[00768] 4-Bromo-2-metilpirimidina foi usada como a contraparte de acoplamento Suzuki na etapa do Método 16.
[00769] A Tabela 2 nomeia alguns dos intermediários específicos únicos para este trabalho. Como descrito no Esquema 1, compostos tal como P1, P16 ou P3, P5 ou P25, que podem ser preparados, respectivamente, a partir de C5, C29 e C17, C25 e C179, podem sofrer reações de substituição aromática nucleofílica com álcoois para fornecer produtos da estrutura geral Ia (Vide Esquema 1). Como descrito no Esquema 2, compostos tal como P5 ou P25, que podem ser prepara dos, respectivamente, a partir de C25 e C179, podem sofrer reações tal como alquilação ou reação Mitsunobu para fornecer produtos da estrutura geral Ia (Vide Esquema 2). Como descrito no Esquema 10, α,β-lactamas insaturadas tal como (S)-3,3-dimetil-1,7a-di- hidropirrol[1,2-c]oxazol-5(3H)-ona podem ser tratadas com um reagente organometálico tal como um reagente Grignard de alquillítio ou alquila na presença de clorotrimetilsilano e um composto de cobre. Alguns exemplos na literatura incluem reação de lactamas protegidas com benzilideno com reagentes de cuprato de alquila ou vinila para fornecer adição de um grupo alquila ou vinila anti ao estereocentro existente. Por exemplo, vide N. Okamoto e outros, Tetrahedron Asymmetry 2001, 12(9), 1353-1358; S. Hara e outros,Tetrahedron 2004, 60(37), 8031-8035; A. Endo e S. Danishefsky, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127 (23), 8298-8299. Na química descrita aqui usando o derivado de acetonida P20, adição de conjugado geralmente ocorre de uma maneira não precedente para fornecer um produto com o novo substituinte syn ao estereocentro existente. Produtos de adição conjugados representativos incluem C53, C54, C55 e C56. Tais lactamas podem sofrer elaboração adicional, por exemplo, para prover derivados de flúor tais como C53, C59, C61 e C62, tal como C54. Tabela 2
Figure img0368
Figure img0369
Figure img0370
Figure img0371
Atividade Biológica:
[00770] Ensaio DELFIA enzimático de IRAK4, Protocolo A. Este é um ensaio in vitro para mediar atividade enzimática de IRAK4 utilizando a plataforma DELFIA (Dissociation-Enhanced Lanthanide Fluorescent Immunoassay, Perkin-Elmer) com o construto de IRAK FL (comprimento integral) humano para caracterizar compostos inibidores e de controle de IRAK4 em ATP 0,6 mM (KM). A quantidade final de enzima no ensaio é IRAK FL 0,1 nM, concentração final de substrato é 50 nM e concentração final de DMSO é 2,5%.
[00771] O composto de teste foi solubilizado em DMSO para uma concentração de estoque de 30 mM. As placas de resposta de dose foram preparadas com uma concentração de composto primário de 4 mM, e então diluídas em DMSO para uma série de quatro vezes para um total de 11 pontos de dados. Os compostos foram preparados como um múltiplo de 40 vezes da concentração em ensaio final.
[00772] Para começar o ensaio, 19 μL da mistura de reação contendo HEPES 20 mM pH = 7,5, MgCl2 5 mM, Brij-35 0,0025%, ATP 600 μM, IRAK4 humana recombinante fosforilada de comprimento integral 0,21 nM (ID GenBank AF445802) foram separados em alíquotas em Placas de Fundo em U, 384 cavidades, de Polipropileno Ultra- transparentes (Corning Life Sciences). 1 μL do composto de teste da palca de dose-resposta foi adicionado à mistura de reação e incubado por 20 minutos em temperatura ambiente. Então 20 μL de HEPES 20 mM pH 7,5, MgCl2 5 mM, Brij-35 0,0025%, ATP 600 μM e peptídeo biotinilado com ERM 100 nM (AGAGRDKYKTLRQIR) foram adicionados para iniciar a reação. A reação foi incubada por 60 minutos em temperatura ambiente e parada pela adição de 20 μL de EDTA 0,3M.
[00773] 50 μL da mistura de reação foram transferidos para uma placa de detecção revestida com estreptavidina (placas revestidas com estreptavidina DELFIA, 384 cavidades, placas brancas, Perkin- Elmer Life Sciences) e incubados por 30 minutos em temperatura am-biente. As placas foram lavadas 4x com 75 μL por cavidade de PBS contendo Tween-20 0,05%. As placas foram então incubadas com 50 μL por cavidade de coquetel de anticorpo de anticorpo Anti-pERM a 0,125 μg/mL (Cell Signaling Technology), mais IgG Anti-Coelho EuN1 a 0,25 ug/ml (Perkin-Elmer Life Sciences) em uma solução de MOPS 10 mM pH=7,5, NaCl 150 mM, Tween-20 0,05%, NaN3 0,02%, BSA 1%, Gelatina 0,1% por 45 minutos. As placas foram lavadas 4x com 50 μL por cavidade de PBS contendo Tween-20 0,05%. Então 50 μL por cavidade de DELFIA Enhancement Solution (Perkin-Elmer Life Sciences) foram adicionados à placa e então lidos em uma Envision Modelo 2103 usando um comprimento de onda de excitação de 340 nm e um comprimento de onda de emissão de 665 nm para detecção.
[00774] Ensaio DELFIA enzimático de IRAK4, Protocolo B. Este é um ensaio in vivo para medir a atividade enzimática de IRAK4 utilizando a plataforma DELFIA (Dissociation-Enhanced Lanthanide Fluorescent Immunoassay, Perkin-Elmer), com o construto de domínio de ci- nase IRAK4 humano (aa 154-460) para caracterizar compostos inibidor e de controle de IRAK4 em ATP 0,6 mM (KM). A quantidade final de enzima no ensaio é 114 pm de domínio de cinase IRAK, a concentração final de substrato é 200 nM e a concentração final de DMSO é 5%.
[00775] O composto de teste foi solubilizado em DMSO para uma concentração de estoque de 30 mM. As placas de resposta de dose foram preparadas com uma concentração de composto primário de 2 mM e então diluídas em DMSO em uma série de quatro vezes para um total de 10 pontos de dados. Os compostos foram preparados como um múltiplo de 20 vezes da concentração em ensaio final.
[00776] Para começar o ensaio, 45 μL da mistura de reação contendo HEPES 20 mM pH = 7,5, MgCl2 5 mM, Brij-35 0,0025%, ATP 600 μM, domínio de cinase IRAK4 humana recombinante fosforilada 228 pM (aa 154-460; ID GenBank AF445802) foram separados em alíquotas em Placas de Fundo em U, de 96 cavidades, de Polipropileno Ultra-transparentes (Corning Life Sciences). 5 μL de composto de teste da placa de resposta de dose foram adicionados à mistura de reação e incubados por 15 minutos em temperatura ambiente. Então 50 μL de HEPES 20 mM pH=7,5, MgCl2 5 mM, Brij-35 0,0025%, ATP 600 μM e peptídeo biotinilado ERM 400 nM (AGAGRDKYKTLRQIR) foram adici-onados para iniciar a reação. A reação foi incubada por 90 minutos em temperatura ambiente e parada pela adição de 25 μL de EDTA 0,5M.
[00777] 100 μL da mistura de reação foram transferidos para uma placa de detecção revestida com estreptavidina (EvenCoat Streptavidin Coated Plates, 96 cavidades, R&D Systems) e incubados por 30 minutos em temperatura ambiente. As placas foram lavadas 4 vezes com 100 μL por cavidade de PBS contendo Tween-20 0,05%. As placas foram então incubadas com 50 μL por cavidade de coquetel de anticorpo de anticorpo Anti-pERM (Cell Signaling Technology) diluído 1:5000, mais IgG Anti-Coelho EuN1 a 0,242 μg/ml (Perking-Elmer Life Sciences) em uma solução de MOPS 10 mM pH=7,5, NaCl 150 mM, Tween-20 0,05%, NaN3 0,02%, BSA 1%, Gelatina 0,1% por 45 minutos. As placas foram lavadas 4x com 100 μL por cavidade de PBS contendo Tween-20 0,05%. Então 100 μL por cavidade de DELFIA Enhancement Solution foram adicionados à placa e então lidos em uma Envision Modelo 2103 usando um comprimento de onda de excitação de 340 nm e uma detecção de emissão de 665 nm.
[00778] TNFα induzido por R848 em Ensaio de PBMC humano. Este protocolo é para produção de TNFα induzido por R848 por células mononucleares de sangue periférico humano (PBMCs). R848 é um agonista sintético para os receptores tipo Toll endossomais TLR7 e TLR8, que sinalizam através da cinase 4 associada a receptor de inter- leucina 1 (IRAK4). O ensaio é usado para avaliar a potência baseada em célula de inibidores de molécula pequena de IRAK4 na ausência de soro.
[00779] Células mononucleares de sangue periférico (PBMC) foram purificadas a partir de sangue humano fresco através de separação em uma almofada Histopaque-1077 usando sistema ACCUSPIN- System-Histopaque -1077 (Sigma Aldrich). Em suma, 30 mL de sangue humano foram adicionados a um tubo ACCUSPIN contendo 15 mL de Histopaque-1077 e girados por 20 minutos a 1200xg em temperatura ambiente em uma centrífuga de cabeçote oscilante Eppendorf 5804R com freio baixo. As PBMCs na camada interfase foram coletadas e lavadas com PBS através de centrifugação várias vezes até que o sobrenadante estivesse transparente. As PBMCs purificadas foram ressuspensas em meio RPMI (Roswell Park Memorial Institute) (Sigma Aldrich).
[00780] Para o ensaio, uma placa de diluição de composto contendo uma concentração superior de composto 4 mM em DMSO foi serialmente diluída 4 vezes por 11 vezes. 250 nL da placa de diluição de composto foram salpicados em uma placa de poliestireno, estéril, preta com fundo transparente, tratada com TC, fundo plano com tampa, 384 cavidades (Corning Life Sciences). 100.000 PBMCs em 50 μL de RPMI contendo 5,5 μM de R848 são adicionadas a cada cavidade da placa de 384 cavidades e deixadas incubar por 3 horas a 37° C.
[00781] As placas foram rapidamente giradas na centrífuga de cabeçote oscilante 1200xg Eppendorf 5804R por 5 minutos e 15 μL do sobrenadante de cada cavidade são transferidos para a cavidade cor-respondente de um Human TNFα 384-Well Tissue Culture MSD Kit (Mesoscale Discovery). 10 μL de anticorpo anti-TNFα marcado com MSD SULFO-TAG a 50 μg/mL foram adicionados a cada cavidade e deixados incubar de um dia para o outro a 4° C. As placas foram então lavadas com IxPBS contendo Tween 20 0,05% após o que 35 μL de tampão T de leitura MSD (Mesoscale Discovery) foram adicionados a cada cavidade. As placas tiveram então imagens feitas em um MSD Sector Imager 6000. TABELA 3. Atividade Biológica
Figure img0372
Figure img0373
Figure img0374
Figure img0375
Figure img0376
Figure img0377
Figure img0378
Figure img0379
Figure img0380
Figure img0381
Figure img0382
Figure img0383
Figure img0384
Figure img0385
Figure img0386
Figure img0387
Figure img0388
Figure img0389
Figure img0390
Figure img0391
Figure img0392
Figure img0393
Figure img0394
Figure img0395
Figure img0396
Figure img0397
Figure img0398
Figure img0399
Figure img0400
Figure img0401
Figure img0402
Figure img0403
Figure img0404
Figure img0405
Figure img0406
Figure img0407
Figure img0408
Figure img0409
Figure img0410
Figure img0411
Figure img0412
Figure img0413
Figure img0414
Figure img0415
Figure img0416
Figure img0417
Figure img0418
Modelo de Provocação LPS/D-gal de camundongo in vivo
[00782] A eficácia de composto IRAK4 da presente invenção foi também avaliada em um modelo de camundongo in vivo de inflamação induzida por endotoxina (Lipopolissacarídeo (LPS)). Vide S. Copeland, H.W. Warren, S.F. Lowry, S.E. Calvano e D. Remick, Clin. Diagn. Lab. Immnol. 2005, 12(1), 60-67. Um protocolo exemplar para este modelo in vivo segue.
[00783] Camundongos C57/BL6 fêmeas, 8 a 10 semanas de vida, são administrados oralmente ou com veículo ou composto IRAK-4 formulado 1 hora antes da provocação. Veículo ou composto IRAK4 é administrado através de gavagem oral em um volume de 10 mL/kg. Uma hora após administração oral de veículo ou composto, os animais são provocados com uma injeção intraperitoneal (IP) de uma solução contendo 1 μg/ml de LPS e 80 mg/mL de D-gal. Cada camundongo é injetado com 200 μL da solução, para uma dose de provocação final de 100 ng de LPS e 8 mg de D-gal. Noventa minutos após a provocação com LPS/D-gal, os animais são eutanizados e sangue coletado. O sangue é deixado coagular em temperatura ambiente e soro é separado através de centrifugação e armazenado a -80° C para análise. TNF e IL-6 no soro são medidos através da plataforma multiplex Meso Scale Discovery (MSD).
[00784] Os grupos consistiam em N=10 animais/grupo. Animais puro e grupos controle de veículo foram passados por cada estudo. Dados de citocina médios foram postos em gráfico e test T de Student foi realizado para calcular a significância (test t, p<0,05 vs. Veículo) de grupo tratado com IRAK4 vs. grupo tratado com veículo. A inibição percentual de indução de citocina foi calculada para grupo tratado com IRAK4 vs. grupo tratado com veículo.
[00785] A Tabela 4 contém dados de estudos múltiplos com colunas para Composto, Dose em mg/kg (mpk) e inibição % de TNF no soro. Em casos onde doses de certos compostos foram repetidas em expe-rimentos múltiplos, a inibição percentual média de TNF e desvio padrão é mostrada na tabela. Tabela 4. % de inibição de TNF em modelo de LPS de camundongo com vários inibidores de IRAK4
Figure img0419
Modelo de Inflamação na Pele em Camundongo Induzida por Imiqui- mode
[00786] A eficácia de inibidores de IRAK4 da presente invenção também foi avaliada em um modelo de inflamação na pele em camundongo induzida por imiquimode (L. van der Fits, S. Mourits, J. S.A. Voerman, M. Kant, L. Boon, J.D. Laman, F. Cornelissen, A.-M. Mus, E. Florencia, E.P. Prens, and E. Luberts, J. Immunol. 2009, 182, 58365845). Um protocolo exemplar para este modelo in vivo segue.
[00787] Camundongo Balb/C fêmeas, 12-14 semanas de vida, receberam uma dose tópica diária de creme de imiquimode comercialmente disponível (5%) nas costas depiladas e na orelha esquerda por 3 dias consecutivos. Isto se traduziu em uma dose diária de 1,56 mg do composto ativo. Este regime de dosagem foi otimizado para obter inflamação de pele robusta em camundongos conforme medido por aumento da espessura da orelha. Veículo ou composto IRAK4 é admi-nistrado através de gavagem oral, duas vezes por dia (durante o dia e à noite) por 5 dias consecutivos. A espessura da orelha foi medida dia-riamente, 1 hora após a administração da manhã de composto ou veículo ou antes da aplicação de imiquimode. Um protocolo exemplar para este modelo in vivo segue.
[00788] • No Dia 1, os camundongos foram pretratados com veícu- lo ou inibidor de IRAK4 através de gavagem oral em um volume de 10 mL/kg. A dosagem oral de composto ou veículo continuou duas vezes por dia (BID) por 5 dias consecutivos.
[00789] • Uma hora após administração de veículo ou composto, a espessura da orelha de linha basal foi medida em triplicata usando um micrômetro (Mitutoyo) antes da aplicação de imiquimode. A espessura da orelha foi medida a cada dia desta maneira e então o creme de imi- quimode foi aplicado na pele das costas e orelha esquerda nos Dias 1, 2 e 3.
[00790] • No Dia 5 do estudo, os camundongos recebem a dose da manhã de veículo ou inibidor de IRAK4. Uma hora após administração oral, as orelhas foram medidas e os animais foram eutanizados. A orelha esquerda foi coletada; rapidamente congelada e armazenada a - 80° C para análise.
[00791] • Os dados são apresentados como mudança de média em espessura da orelha (mícrons) da medição da linha basal.
[00792] • Composto controle positivo para o modelo foi duas inje ções IP de anticorpo anti-P40 em uma dose de 400 μg/camundongo dada nos Dias 1 e 4.
[00793] Modelo de artrite induzida por colágeno em rato in vivo. A eficácia de composto IRAK4 da presente invenção também foi avaliada em um modelo in vivo de rato de artrite reumatoide (M. Hegen, J.C. Keith, Jr, M. Collins, C. L. Nickerson-Nutter, Ann. Rheum. Dis. 2008, 67, 1505-1515). Um protocolo exemplar para este modelo in vivo segue.
[00794] Ratos Lewis fêmeas, aproximadamente 7 semanas de vida, foram imunizados com uma emulsão de colágeno tipo II (CII) e adjuvante de Freund incompleto (IFA) no dia 0 e receberam um reforço de CII/IFA no dia 7. O aumento do volume da pata traseira foi obtido com pletismógrafo. Os animais foram aleatoriamente inscritos em grupos de tratamento com base no desenvolvimento de doença. Começando no dia 11 após imunização, os ratos foram inscritos em grupos de tra-tamento aleatórios com base em um aumento em um volume de pata traseira única comparado com medições de linha basal no dia 7 pós- imunização.
[00795] Os grupos consistiam em: (1) um grupo controle puro, (2) um grupo controle veículo, (3) um grupo dosado oralmente com um inibidor de p38, (4) um controle positivo, a 30 mg/kg uma vez por dia, (5) um grupo dosado oralmente com Exemplo 26 a 100 mg/kg duas vezes por dia, (6) um grupo dosado oralmente com Exemplo 26 a 30 mg/kg duas vezes por dia e (7) um grupo dosado oralmente com Exemplo 26 a 10 mg/kg duas vezes por dia.
[00796] Os ratos foram inscritos por grupo de tratamento com a exceção do grupo controle puro, que continha dois ratos. O Dia 0 foi designado o primeiro dia de tratamento, e medições da pata são feitas diariamente com pletismógrafo. Os ratos foram pesados em uma base diária.
[00797] Inibidores de IRAK4 são eficazes no modelo de rato Lewis de artrite induzida por colágeno. Os resultados do estudo são apresentados na Figura 2, que demonstra o aumento de volume de pata médio dos grupos dosados oralmente. Em particular, o tratamento terapêutico BID diariamente com Exemplo 26 por 8 dias reduziu o inchaço da pata traseira em ratos CI significantemente (teste t, p<0,05 vs. veículo) nos grupos que seguem: Exemplo 26 100 mg/kg PO, BID Dia 1 - Dia 8 (final) Exemplo 26 30 mg/kg PO, BID Dia 2 - Dia 8 BIRB796 30 mg/kg PO, QD Dia 1 - Dia 8
[00798] Os animais tratados com Exemplo 26 a 10 mg/kg PO, BID, mostraram uma redução transiente significante em inchaço de pata traseira apenas no Dia 5 e no Dia 6 pós-tratamento.

Claims (15)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é 1- {[(2S,3S,4S)-3-etil-4-flúor-5-oxopirrolidin-2-il]metóxi}-7-metóxi- isoquinolino-6-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do dito composto.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de um mamífero, incluindo um humano, com uma doença ou condição selecionada do grupo que consiste em doenças autoimunes; doenças inflamatórias; condições auto-inflamatórias; condições de dor; condições respiratórias, das vias aéreas e pulmonares; distúrbios gastrointestinais (GI); doenças alérgicas; doenças baseadas em infecção; condições baseadas em lesão por trauma e a tecido; doenças fibróticas; doenças direcionadas pela atividade excessiva das vias IL1; doenças oftalmológicas / oculares; distúrbios das articulações, musculares e ósseos; doenças dermatológicas / da pele; doenças renais; doenças genéticas; doenças hematopoiéticas; doenças hepáticas; doenças orais; doenças metabólicas, incluindo diabetes (por exemplo, Tipo II) e suas complicações; doenças proliferativas; condições cardiovasculares; condições vasculares; condições neuroinflamatórias; condições neurodegenerativas; Câncer; sepse; inflamação e lesão pulmonar; ou hipertensão pulmonar.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é lúpus eritematoso sistêmico (LES), nefrite por lúpus, artrite reumatóide, psoríase, dermatite atópica, gota, síndrome periódica associada à criopirina (CAPS), síndrome linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), doença renal crônica ou lesão renal aguda, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma ou broncoespasmo.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é artrite reumatóide.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é lúpus eritematoso sistêmico (LES) ou nefrite por lúpus.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é uma doença hepática.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 6, caracterizado pelo fato de que a doença hepática é esteato-hepatite não alcoólica (NASH).
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo, diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um segundo composto, o segundo composto sendo selecionado do grupo que consiste em um corticosteróide, hidroxicloroquina, ciclofosfamida, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, inibidor da janus quinase, estatina, calcipotrieno, inibidor da enzima de conversão da angiotensina e bloqueador do receptor da angiotensina.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o segundo composto é um inibidor da janus quinase.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o inibidor da janus quinase é selecionado a partir de ruxolitinibe, baricitinibe, tofacitinibe, decernotinibe, cerdulatinibe, JTE-052, peficitinibe, GLPG-0634, INCB- 47986, INCB-039110, PF-04965842, XL- 019, ABT-494, R-348, GSK- 2586184, AC-410, BMS-911543 e PF-06263276.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o inibidor da janus quinase é o tofacitinibe.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 1-{[(2S,3S,4S)-3-etil-4-fluoro-5- oxopirrolidin-2-il]metoxi}-7-metoxiisoquinolina-6-carboxamida.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que está na forma de um sólido cristalino com um ponto de fusão de 286°C.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 13 ou 14, caracterizado pelo fato de ser para uso como medicamento.
BR112016023117-1A 2014-04-04 2015-03-26 Compostos de heteroarila ou arila bicíclicos fundidos BR112016023117B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461975473P 2014-04-04 2014-04-04
US61/975,473 2014-04-04
PCT/IB2015/052251 WO2015150995A1 (en) 2014-04-04 2015-03-26 Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds and their use as irak4 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112016023117A2 BR112016023117A2 (pt) 2017-08-15
BR112016023117B1 true BR112016023117B1 (pt) 2023-02-07

Family

ID=52988358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112016023117-1A BR112016023117B1 (pt) 2014-04-04 2015-03-26 Compostos de heteroarila ou arila bicíclicos fundidos

Country Status (46)

Country Link
US (6) US9458168B2 (pt)
EP (2) EP3126330B1 (pt)
JP (2) JP6177456B2 (pt)
KR (1) KR101901044B1 (pt)
CN (1) CN106458912B (pt)
AP (1) AP2016009514A0 (pt)
AR (1) AR099955A1 (pt)
AU (1) AU2015242291B2 (pt)
BR (1) BR112016023117B1 (pt)
CA (1) CA2944475C (pt)
CL (1) CL2016002524A1 (pt)
CR (1) CR20160456A (pt)
CU (1) CU24406B1 (pt)
CY (2) CY1121694T1 (pt)
DK (2) DK3536685T3 (pt)
DO (1) DOP2016000271A (pt)
EA (1) EA032559B1 (pt)
EC (1) ECSP16076566A (pt)
ES (2) ES2718552T3 (pt)
GE (1) GEP20186887B (pt)
GT (1) GT201600215A (pt)
HR (2) HRP20220362T1 (pt)
HU (2) HUE057876T2 (pt)
IL (1) IL248158B (pt)
LT (2) LT3536685T (pt)
MA (2) MA52856B1 (pt)
MD (1) MD4779B1 (pt)
ME (1) ME03599B (pt)
MX (1) MX2016013052A (pt)
MY (1) MY192521A (pt)
NI (1) NI201600152A (pt)
NZ (1) NZ724578A (pt)
PE (1) PE20161251A1 (pt)
PH (1) PH12016501972A1 (pt)
PL (2) PL3126330T3 (pt)
PT (2) PT3536685T (pt)
RS (2) RS63024B1 (pt)
SG (1) SG11201608110WA (pt)
SI (2) SI3126330T1 (pt)
SV (1) SV2016005295A (pt)
TR (1) TR201904658T4 (pt)
TW (3) TWI580678B (pt)
UA (1) UA121467C2 (pt)
UY (1) UY36056A (pt)
WO (1) WO2015150995A1 (pt)
ZA (1) ZA201606550B (pt)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3321359T3 (pl) 2005-04-11 2021-06-28 Horizon Pharma Rheumatology Llc Wariantowe postacie oksydazy moczanowej i ich zastosowanie
EP3482768A1 (en) 2009-06-25 2019-05-15 Horizon Pharma Rheumatology LLC Methods and kits for predicting infusion reaction risk and antibody-mediated loss of response by monitoring serum uric acid during pegylated uricase therapy
EP2640708A1 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Ligand Pharmaceuticals Inc. Heterocycle amines and uses thereof
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
UA119166C2 (uk) 2014-04-04 2019-05-10 Х. Луннбек А/С Галогеновані хіназолін-thf-аміни як інгібітори pde1
GEP20186887B (en) 2014-04-04 2018-08-27 Pfizer Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds and their use as irak4 inhibitors
WO2017025849A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 Pfizer Inc. Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
CN107949559B (zh) * 2015-08-27 2020-12-11 辉瑞公司 作为irak4调节剂的双环稠合杂芳基或芳基化合物
US9957233B1 (en) 2016-08-05 2018-05-01 Calitor Sciences, Llc Process for preparing substituted quinolin-4-ol compounds
US11254667B2 (en) 2016-08-17 2022-02-22 Children's Hospital Medical Center Substituted imidazo[1,2-A]pyridines as IRAK 1/4 and flt3 inhibitors
US11542261B2 (en) 2016-08-17 2023-01-03 Children's Hospital Medical Center Substituted Imidazo[1,2-a]-pyridines as IRAK 1/4 and FLT3 inhibitors
EP3525784A1 (en) * 2016-10-13 2019-08-21 Retrophin, Inc. Biphenyl sulfonamide compounds for the treatment of kidney diseases or disorders
KR20180066296A (ko) * 2016-12-07 2018-06-19 서울대학교산학협력단 토파시티닙을 포함하는 고염증 증상의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 토파시티닙을 포함하는 고염증 증상의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물
JOP20180011A1 (ar) 2017-02-16 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مشتقات بيرولو [1، 2-b]بيريدازين
LT3621960T (lt) 2017-05-11 2021-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Tienopiridinai ir benzotiofenai, naudingi kaip irak4 inhibitoriai
CN108558854A (zh) * 2017-06-10 2018-09-21 曹艳 一种治疗革兰氏阳性菌引起的感染的药物及其合成方法
GB201712282D0 (en) * 2017-07-31 2017-09-13 Nodthera Ltd Selective inhibitors of NLRP3 inflammasome
IL295603B2 (en) 2017-09-22 2024-03-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
IL273924B2 (en) 2017-10-20 2024-07-01 Univ Vanderbilt Muscarinic acetylcholine M4 receptor antagonists
RU2020117684A (ru) * 2017-10-30 2021-12-01 Синблиa Тхерaпеутикс, Инк. Ингибиторы irak4 и варианты их применения
US11352344B2 (en) 2017-10-31 2022-06-07 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
EP3710443A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
WO2019111218A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Cadila Healthcare Limited Novel heterocyclic compounds as irak4 inhibitors
AU2018396142A1 (en) 2017-12-26 2020-07-16 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND THEIR USES
US11542246B2 (en) 2018-01-31 2023-01-03 Merck Patent Gmbh Quinoline compounds as IRAK inhibitors and uses thereof
WO2019152809A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
PL3752501T3 (pl) 2018-02-13 2023-08-21 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory pd-1/pd-l1
AU2019220632B2 (en) * 2018-02-14 2024-02-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CN108299397B (zh) * 2018-03-21 2019-01-29 佳木斯大学附属第一医院 一种用于降血压的活性药物及其制备方法
JP7242702B2 (ja) 2018-04-19 2023-03-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｐｄ－１／ｐｄ－ｌ１阻害剤
US20210213021A1 (en) * 2018-06-04 2021-07-15 Lars BRICHTA Topical compositions for stimulating hair growth
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
TWI842978B (zh) 2018-07-13 2024-05-21 美商基利科學股份有限公司 衍生物
CN109147870A (zh) * 2018-07-26 2019-01-04 刘滨 基于条件随机场的固有无序蛋白质的识别方法
CN112566697B (zh) 2018-08-13 2024-04-16 吉利德科学公司 作为IRAK4抑制剂的吡咯并[1,2-b]哒嗪衍生物
CA3105558C (en) 2018-08-13 2023-09-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrrolo[1,2-b]pyridazine derivatives as irak4 inhibitors
TWI727392B (zh) 2018-08-13 2021-05-11 美商基利科學股份有限公司 噻二唑irak4抑制劑
CA3119773A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
DE102018221954A1 (de) * 2018-12-17 2020-06-18 Robert Bosch Gmbh Recheneinrichtung und Verfahren zum Betreiben einer Recheneinrichtung
US20200237879A1 (en) * 2019-01-30 2020-07-30 Horizon Pharma Rheumatology Llc Tolerization reduces intolerance to pegloticase and prolongs the urate lowering effect (triple)
CN111662295B (zh) * 2019-03-05 2021-09-10 珠海宇繁生物科技有限责任公司 一种irak4激酶抑制剂及其制备方法
KR102289661B1 (ko) * 2019-05-15 2021-08-17 가톨릭대학교 산학협력단 요산분해효소를 과발현하는 줄기세포를 유효성분으로 포함하는 통풍의 예방 또는 치료용 조성물
US20220281844A1 (en) * 2019-08-06 2022-09-08 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic heterocyclic compounds useful as irak4 inhibitors
CN112679472A (zh) * 2019-10-17 2021-04-20 北京桦冠医药科技有限公司 具有irak4抑制剂活性的异喹啉类化合物
AU2020385054B2 (en) 2019-11-14 2023-10-12 Pfizer Inc. 1-(((2S,3S,4S)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms
US20210154292A1 (en) * 2019-11-21 2021-05-27 Chemocentryx, Inc. Compositions and Methods for Treating CCR9-Mediated Diseases using CCR9 Inhibitor and Anti-TNF-Alpha Blocking Antibodies
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
WO2021155195A1 (en) * 2020-01-29 2021-08-05 Georgetown University Compositions and methods for treating neurodegenerative, neurodevelopmental, myodegenerative, and lysosomal storage disorders
US11618751B1 (en) 2022-03-25 2023-04-04 Ventus Therapeutics U.S., Inc. Pyrido-[3,4-d]pyridazine amine derivatives useful as NLRP3 derivatives
AU2021248720A1 (en) 2020-04-04 2022-11-03 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2022070289A1 (ja) 2020-09-30 2022-04-07 旭化成ファーマ株式会社 ピリミジン含有含窒素二環化合物
AU2020470423B2 (en) 2020-09-30 2024-01-18 Asahi Kasei Pharma Corporation Macrocycle compound
US11866405B2 (en) 2020-12-10 2024-01-09 Astrazeneca Ab Substituted indazoles as IRAK4 inhibitors
KR20240110592A (ko) * 2021-10-29 2024-07-15 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak4 분해제 및 이의 합성
IL314437A (en) 2022-01-31 2024-09-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and their uses
CN118591536A (zh) 2022-02-14 2024-09-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 Irak4抑制剂
WO2023192479A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Tricyclic irak inhibitors
WO2023227703A1 (en) 2022-05-26 2023-11-30 Astrazeneca Ab Solid forms of heterocyclylamides as irak4 inhibitors
WO2023235433A1 (en) * 2022-06-01 2023-12-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic inhibitors of irak

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3673238A (en) * 1970-02-10 1972-06-27 Usv Pharma Corp 2-naphthoic acid derivatives
DE3065190D1 (en) 1979-11-05 1983-11-10 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
EP0313943B1 (en) 1987-10-20 1993-08-04 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. 1,2-naphtalocyanine near-infrared absorbent and recording/display materials using same
US4861795A (en) * 1988-06-23 1989-08-29 Rorer Pharmaceutical Corporation Treatment of conditions requiring enhanced oxygen availability to mammalian tissues
JP2671059B2 (ja) 1990-11-30 1997-10-29 富士レビオ株式会社 ナフトエ酸誘導体
JPH05148222A (ja) 1991-11-29 1993-06-15 Fujirebio Inc ナフトエ酸誘導体
US5837689A (en) * 1993-06-16 1998-11-17 Glycomed Incorporated Sialyl lewis-x mimetics containing naphthyl backbones
AU686691B2 (en) 1994-01-12 1998-02-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azepanes and homologs thereof
US5612359A (en) 1994-08-26 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Substituted biphenyl isoxazole sulfonamides
TR199600329A2 (tr) 1995-05-05 1997-03-21 Hoffmann La Roche Seker alkollerin yeni sülfürik asit esterleri.
GB9514265D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
TW536540B (en) 1997-01-30 2003-06-11 Bristol Myers Squibb Co Endothelin antagonists: N-[[2'-[[(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)amino]sulfonyl]-4-(2-oxazolyl)[1,1'-biphenyl]-2-yl]methyl]-N,3,3-trimethylbutanamide and N-(4,5-dimethyl-3-isoxazolyl)-2'-[(3,3-dimethyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl)methyl]-4'-(2-oxazolyl)[1,1'-biphe
AU767456B2 (en) 1998-07-06 2003-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
WO2001004102A1 (en) * 1999-07-07 2001-01-18 Astrazeneca Uk Limited Quinazoline derivatives
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
DE60134679D1 (de) * 2000-10-20 2008-08-14 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoff enthaltende aromatische Heterozyklen
EP1478437B1 (en) 2002-02-27 2005-08-31 Pfizer Products Inc. Acc inhibitors
JPWO2005080377A1 (ja) * 2004-02-20 2007-10-25 キリンホールディングス株式会社 ＴＧＦβ阻害活性を有する化合物およびそれを含んでなる医薬組成物
PL1753748T3 (pl) 2004-05-12 2010-01-29 Pfizer Prod Inc Pochodne proliny i ich zastosowanie jako inhibitorów peptydazy dipeptylowej IV
JP5193861B2 (ja) 2005-07-07 2013-05-08 アボット・ラボラトリーズ アポトーシス促進剤
US7572809B2 (en) 2005-12-19 2009-08-11 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline aminopyrazole derivatives
ES2487967T3 (es) 2006-04-20 2014-08-25 Pfizer Products Inc. Compuestos amido heterocíclicos condensados con fenilo para la prevención y el tratamiento de enfermedades mediadas por la glucoquinasa
AP2009004880A0 (en) 2006-11-29 2009-06-30 Pfizer Prod Inc Spiroketone acetyl-COA carboxylase inhibitors
MX2009007831A (es) 2007-01-22 2010-01-15 Gtx Inc Agentes de union de receptor nuclear.
US9623021B2 (en) 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
WO2008103354A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Cropsolution, Inc. Modulators of acetyl-coenzyme a carboxylase and methods of use thereof
WO2009000085A1 (en) 2007-06-27 2008-12-31 Painceptor Pharma Corporation Quinoline and quinazoline derivatives useful as modulators of gated ion channels
US20090036425A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 Pfizer Inc Substituted bicyclolactam compounds
CN101245022A (zh) * 2008-03-21 2008-08-20 东华大学 3,5-双(2,4-二氨基苯氧基)-2-萘甲酸的制备方法
ES2545231T3 (es) 2008-05-28 2015-09-09 Pfizer Inc. Inhibidores de pirazoloespirocetona acetil-CoA carboxilasa
JP2011521940A (ja) 2008-05-28 2011-07-28 ファイザー・インク ピラゾロスピロケトンアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤
DE102008027574A1 (de) 2008-06-10 2009-12-17 Merck Patent Gmbh Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren
CN101353307A (zh) * 2008-07-25 2009-01-28 东华大学 3,5-双(2,6-二硝基-4-三氟甲基苯氧基)-2-萘甲酸的制备方法
WO2010013161A1 (en) 2008-07-29 2010-02-04 Pfizer Inc. Fluorinated heteroaryls
RS52236B (en) 2008-08-28 2012-10-31 Pfizer Inc. DIOKASA-BICYCLE DERIVATIVES (3.2.1) OCTOBER-2,3,4-TRIOLA
WO2010086820A1 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Pfizer Inc. 4-amino-5-oxo-7, 8-dihydropyrimido [5,4-f] [1,4] oxazepin-6 (5h) -yl) phenyl derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20110319379A1 (en) 2009-03-11 2011-12-29 Corbett Jeffrey W Substituted Indazole Amides And Their Use As Glucokinase Activators
CA2754681C (en) 2009-03-11 2014-01-07 Pfizer Inc. Benzofuranyl derivatives used as glucokinase inhibitors
EP2408780A2 (en) 2009-03-20 2012-01-25 Pfizer Inc. 3-oxa-7-azabicycloý3.3.1¨nonanes
WO2010128425A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Pfizer Inc. Gpr 119 modulators
JP2012526096A (ja) 2009-05-08 2012-10-25 ファイザー・インク Ｇｐｒ１１９調節因子
AU2010255422B2 (en) 2009-06-05 2014-04-10 Pfizer Inc. 1- ( piperidin-4-yl) -pyrazole derivatives as GPR 119 modulators
WO2011005611A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Neuromedin u receptor agonists and uses thereof
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
WO2011159781A2 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Senomyx, Inc. Bitter taste modulators
EP2736886B1 (en) 2011-07-26 2016-09-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted quinolines and their use as medicaments
WO2013142390A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Gtx, Inc. Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors
WO2014039820A1 (en) 2012-09-07 2014-03-13 Gtx, Inc. Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors
US9376441B2 (en) 2013-07-31 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolidines as SYK inhibitors
GEP20186887B (en) * 2014-04-04 2018-08-27 Pfizer Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds and their use as irak4 inhibitors
CN107949559B (zh) * 2015-08-27 2020-12-11 辉瑞公司 作为irak4调节剂的双环稠合杂芳基或芳基化合物

Also Published As

Publication number Publication date
TWI593683B (zh) 2017-08-01
EP3536685A1 (en) 2019-09-11
PH12016501972B1 (en) 2016-12-19
CR20160456A (es) 2016-12-01
DK3536685T3 (da) 2022-03-07
EP3126330A1 (en) 2017-02-08
US11702424B2 (en) 2023-07-18
US20230339960A1 (en) 2023-10-26
US20190270751A1 (en) 2019-09-05
PE20161251A1 (es) 2016-11-30
EP3536685B1 (en) 2022-02-16
NZ724578A (en) 2019-05-31
PL3536685T3 (pl) 2022-05-16
US10329302B2 (en) 2019-06-25
US20200377511A1 (en) 2020-12-03
CN106458912B (zh) 2020-10-27
MA52856B1 (fr) 2022-03-31
HRP20190506T1 (hr) 2019-05-03
LT3536685T (lt) 2022-04-25
US20160347760A1 (en) 2016-12-01
HUE044180T2 (hu) 2019-10-28
CU20160149A7 (es) 2017-04-05
MX2016013052A (es) 2017-01-09
SI3126330T1 (sl) 2019-05-31
EP3126330B1 (en) 2019-02-27
PH12016501972A1 (en) 2016-12-19
GT201600215A (es) 2018-10-19
AP2016009514A0 (en) 2016-10-31
TW201630903A (zh) 2016-09-01
LT3126330T (lt) 2019-04-25
WO2015150995A1 (en) 2015-10-08
RS63024B1 (sr) 2022-04-29
US9458168B2 (en) 2016-10-04
TWI580678B (zh) 2017-05-01
JP2017512809A (ja) 2017-05-25
KR101901044B1 (ko) 2018-09-20
CU24406B1 (es) 2019-05-03
JP6492128B2 (ja) 2019-03-27
CA2944475A1 (en) 2015-10-08
SG11201608110WA (en) 2016-10-28
ES2910128T3 (es) 2022-05-11
UY36056A (es) 2015-10-30
PL3126330T3 (pl) 2019-09-30
HUE057876T2 (hu) 2022-06-28
MD20160106A2 (ro) 2017-03-31
EA032559B1 (ru) 2019-06-28
US20150284405A1 (en) 2015-10-08
ZA201606550B (en) 2018-05-30
EA201600622A1 (ru) 2017-02-28
PT3126330T (pt) 2019-04-29
ME03599B (me) 2020-07-20
AU2015242291B2 (en) 2018-08-30
MD4779B1 (ro) 2021-12-31
MY192521A (en) 2022-08-25
HRP20220362T1 (hr) 2022-05-13
CN106458912A (zh) 2017-02-22
PT3536685T (pt) 2022-03-28
GEP20186887B (en) 2018-08-27
CY1121694T1 (el) 2020-07-31
KR20160135363A (ko) 2016-11-25
AU2015242291A1 (en) 2016-10-13
JP2017206549A (ja) 2017-11-24
ECSP16076566A (es) 2017-03-31
MA39838A (fr) 2017-02-08
US10793579B2 (en) 2020-10-06
MA52856A (fr) 2021-04-21
IL248158B (en) 2018-06-28
MA39838B1 (fr) 2019-05-31
DOP2016000271A (es) 2017-04-16
TW201540707A (zh) 2015-11-01
BR112016023117A2 (pt) 2017-08-15
UA121467C2 (uk) 2020-06-10
JP6177456B2 (ja) 2017-08-09
DK3126330T3 (en) 2019-04-23
CY1125110T1 (el) 2024-02-16
SI3536685T1 (sl) 2022-05-31
NI201600152A (es) 2016-11-18
US20180127432A1 (en) 2018-05-10
TWI623530B (zh) 2018-05-11
ES2718552T3 (es) 2019-07-02
SV2016005295A (es) 2017-03-28
AR099955A1 (es) 2016-08-31
RS58597B1 (sr) 2019-05-31
US9879022B2 (en) 2018-01-30
TW201722931A (zh) 2017-07-01
TR201904658T4 (tr) 2019-04-22
CL2016002524A1 (es) 2017-06-09
CA2944475C (en) 2018-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11702424B2 (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
US10316018B2 (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds as IRAK4 modulators
OA19977A (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds.
OA18098A (en) Bicyclic-Fused Heteroaryl or Aryl Compounds and their use as IRAK4 Inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 26/03/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: PFIZER INC. (US)