JP2023509366A - Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、化合物、その組成物、およびそれを使用する方法を提供する。本願は、ＩＲＡＫキナーゼをＥ３ユビキチンリガーゼに分解のために動員するように機能する新規な二官能性化合物、ならびにこれらの調製および使用の方法に関する。特に、本開示は、ＩＲＡＫキナーゼ（これらは次いで、本明細書中に記載される二官能性化合物により分解および／または他の方法で阻害される）の標的化されたユビキチン化のモジュレーターとしての有用性を見出す、二官能性化合物を提供する。

Description

関連出願の引用
本願は、米国仮出願第６２／９４９，２９８号（２０１９年１２月１７日出願）、および米国仮出願第６３／０４０，９０６号（２０２０年６月１８日出願）の利益を主張し、これらの各々の内容は、本明細書中に参考として援用される。
発明の技術分野
本発明は、本発明による化合物によるユビキチン化および／または分解による、１つまたはそれより多くのインターロイキン－１受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）の調節のために有用な化合物および方法に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および種々の障害の処置において前記組成物を使用する方法も提供する。
発明の背景
ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）は、主要なレギュレータータンパク質を調節し、そしてミスフォールディングまたは異常なタンパク質を分解する、重要な経路である。ＵＰＰは、多数の細胞プロセスの中心的なものであり、そして欠損するかまたは釣り合いが崩れる場合、種々の疾患の発病をもたらす。ユビキチンの、特定のタンパク質基質への共有結合は、Ｅ３ユビキチンリガーゼの作用を介して達成される。
インビボで様々なタンパク質のユビキチン化を容易にする、６００を超えるＥ３ユビキチンリガーゼが存在し、これらは４つのファミリー、すなわち、ＨＥＣＴ－ドメインＥ３、Ｕ－ボックスＥ３、単量体ＲＩＮＧ Ｅ３およびマルチサブユニットＥ３に分けられる。一般に、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ， ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」；Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２０１４， ２１， ３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」；Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ． （Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２００９， ７８， ３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」；Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ． （Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２０１４， ４５８， ４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ： ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ， ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ， ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」；およびＷａｎｇ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．， ２０１４， １４， ２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」を参照のこと。
ＵＰＰは、種々の基本的な細胞プロセス（細胞周期の調節、細胞表面受容体およびイオンチャネルの調節、ならびに抗原提示が挙げられる）において重要な、短寿命の調節タンパク質の分解において、主要な役割を果たす。その経路は、数形態の悪性腫瘍、数種の遺伝子疾患（嚢胞性線維症、アンジェルマン症候群、およびリドル（Ｌｉｄｄｌｅ）症候群が挙げられる）の発病、免疫監視／ウイルス発病、ならびに筋肉消耗の病理に関与している。多くの疾患が、異常なＵＰＰに関連しており、そして細胞の周期および分裂、ストレスおよび細胞外モジュレーターへの細胞応答、神経回路網の形態形成、細胞表面受容体、イオンチャネル、二次経路、ＤＮＡ修復および細胞小器官の生物発生の調節に悪影響を与えている。
このプロセスの異常は、近年、先天性と後天性との両方の、数種の疾患の発病に関与していた。これらの疾患は、２つの主要な群に含まれる。すなわち、（ａ）特定のタンパク質の安定化をもたらす機能の損失から生じる疾患、および（ｂ）機能（すなわち、タンパク質標的の異常なまたは加速された分解）の獲得からもたらされる疾患。
ＵＰＰは、選択的タンパク質分解を誘導するために使用され、標的タンパク質および合成低分子プローブを人工的にユビキチン化して、プロテアソーム依存性分解を誘導するための、融合タンパク質の使用が含まれる。標的タンパク質結合リガンドおよびＥ３ユビキチンリガーゼリガンドからなる二官能性化合物は、これらのＥ３ユビキチンリガーゼへの動員およびその後のユビキチン化を介して、選択されたタンパク質の、プロテアソームにより媒介される分解を誘導した。これらの薬物様分子は、タンパク質発現の一時的な制御の可能性を与える。このような化合物は、細胞への添加または動物もしくはヒトへの投与の際に、目的のタンパク質の不活性化を誘導し得、そして生化学試薬として有用であり得、そして病原性または発がん性タンパク質を除去することによる疾患の処置のための新たな模範をもたらし得る（Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６）。
当該分野において、疾患、特に過形成およびがん、例えば多発性骨髄腫の有効な処置に対する必要性が継続している。しかし、非特異的効果、および特定のクラスのタンパク質（例えば、転写因子）を一緒に標的化して調節することができないことが、効果的な抗がん剤の開発の障害として残っている。従って、Ｅ３リガーゼにより媒介されるタンパク質分解に影響を与えてインターロイキン－１受容体関連キナーゼ（「ＩＲＡＫ」）などのがん関連タンパク質を標的とする低分子治療剤は、治療剤としての有望性を保持する。従って、治療剤として有用なＩＲＡＫ分解剤である化合物を見出す必要性が残っている。
Ｌｉ ｅｔ ａｌ．（ＰＬＯＳ Ｏｎｅ，２００８，３，１４８７）表題「Ｇｅｎｏｍｅ－ｗｉｄｅ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｎｏｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ＭＵＬＡＮ， ａ ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｅ３ ｔｈａｔ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｅｌｌｅ’ｓ ｄｙｎａｍｉｃｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ．」 Ｂｅｒｎｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， ２０１４， ２１， ３０１－３０７）表題「Ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ Ｅ３ ｌｉｇａｓｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ」 Ｄｅｓｈａｉｅｓ ｅｔ ａｌ． （Ａｎｎ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．， ２００９， ７８， ３９９－４３４）表題「ＲＩＮＧ ｄｏｍａｉｎ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ．」 Ｓｐｒａｔｔ ｅｔ ａｌ． （Ｂｉｏｃｈｅｍ． ２０１４， ４５８， ４２１－４３７）表題「ＲＢＲ Ｅ３ ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ ｌｉｇａｓｅｓ： ｎｅｗ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ， ｎｅｗ ｉｎｓｉｇｈｔｓ， ｎｅｗ ｑｕｅｓｔｉｏｎｓ．」 Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ． （Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｃａｎｃｅｒ．， ２０１４， １４， ２３３－３４７）表題「Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｆ－ｂｏｘ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ．」 Ｃｒｅｗｓ Ｃ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，２０１０，１７（６）：５５１－５５５；Ｓｃｈｎｎｅｋｌｏｔｈ ＪＳ Ｊｒ．，Ｃｈｅｍｂｉｏｃｈｅｍ，２００５，６（ｌ）：４０－４６
発明の要旨
本願は、ＩＲＡＫキナーゼをＥ３ユビキチンリガーゼに分解のために動員するように機能する新規な二官能性化合物、ならびにこれらの調製および使用の方法に関する。特に、本開示は、ＩＲＡＫキナーゼ（これらは次いで、本明細書中に記載される二官能性化合物により分解および／または他の方法で阻害される）の標的化されたユビキチン化のモジュレーターとしての有用性を見出す、二官能性化合物を提供する。本明細書中で提供される化合物の利点は、広範な種々の薬理活性が可能であることであり、ＩＲＡＫキナーゼの分解／阻害と両立する。さらに、本明細書は、有効量の本明細書中に記載される化合物を、がん、例えば多発性骨髄腫などの疾患状態の処置または軽減のために使用する方法を提供する。
本願はさらに、二官能性分子（分解誘導部分を、以下の一般式Ｉ：
Figure 2023509366000001
 またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである、ＩＲＡＫキナーゼに結合するリガンドに連結する二官能性分子が挙げられる）の使用による、ＩＲＡＫキナーゼの標的化された分解に関する。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、標的化されたユビキチン化の調節に対して有効であることがここで見出された。このような化合物は、式Ｉ－ａ：
Figure 2023509366000002
 またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明はさらに、ＩＲＡＫを分解するだけでなく、Ｉｋａｒｏｓ、Ａｉｏｌｏｓ、またはＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓなどのＩＭｉＤ基質も分解する二官能性化合物に関する。
本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＩＲＡＫキナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
本発明により提供される化合物はまた、生物学的現象および病理学的現象におけるＩＲＡＫ酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびにインビトロまたはインビボでのキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの新規ＩＲＡＫ阻害剤もしくはＩＲＡＫ分解剤、または他のレギュレーターの比較評価のために有用である。
特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物、およびその組成物は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫプロテインキナーゼの分解剤および／または阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＩＲＡＫ－１／２／３／４を分解および／または阻害する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、ＩＲＡＫ４およびＩＭｉＤ基質、例えば、Ｉｋａｒｏｓ、ＡｉｏｌｏｓまたはＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓを分解する。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2023509366000003
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ１、ＩＲＡＫ２、ＩＲＡＫ３、およびＩＲＡＫ４のうちの１つまたはそれより多くに結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに結合する二価部分であり；そして
ＬＢＭはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2023509366000004
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ４に結合することが可能なＩＲＡＫ結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに結合する二価部分であり；そして
ＬＢＭはＩＭｉＤベースのセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
２． 化合物および定義：
本発明の化合物は、一般的に上述されたものを含み、さらに、本明細書に開示のクラス、サブクラス、および種によって例証される。本明細書において使用する場合、別段指定されていなければ、以下の定義が適用されることになる。この発明の目的のために、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版に従って、化学元素を特定する。さらに、有機化学の一般的原理は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれる、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ，Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝鎖の、置換または非置換の、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含む炭化水素鎖、または完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではない単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素（本明細書中で「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）であって、分子の残部への１つの結合点を有するものを意味する。他に特定されない限り、脂肪族基は、１個～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１個～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は、１個～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１個～３個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなお他の実施形態において、脂肪族基は、１個～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全飽和であるかまたは１個もしくはそれより多くの不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への１つの結合点を有する、単環式Ｃ３～Ｃ６炭化水素をいう。適切な脂肪族基としては、直鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびこれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定しない。
本明細書中で使用される場合、用語「有橋二環式」とは、飽和または部分不飽和の、少なくとも１つの橋を有する、任意の二環式環系（すなわち、炭素環式または複素環式）をいう。ＩＵＰＡＣにより定義されるように、「橋」とは、２つの橋頭を接続する複数原子の非分枝鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」とは、３つ以上の骨格原子（水素以外）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、有橋二環式基は、７個～１２個の環員、および独立して窒素、酸素、または硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する。このような有橋二環式基は当該分野において周知であり、そして各基が任意の適切な炭素原子または窒素原子において分子の残部に結合する、以下に記載される基が挙げられる。他に特定されない限り、有橋二環式基は、脂肪族基について記載されたような１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される。さらに、または代替的に、有橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な有橋二環式としては：
Figure 2023509366000005
Figure 2023509366000006
 が挙げられる。
用語「低級アルキル」とは、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」とは、１個またはそれより多くのハロゲン原子で置換されている、Ｃ１～４の直鎖または分枝鎖のアルキル基をいう。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の第四級化形態；あるいは複素環式環の置換可能な窒素（例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのような）、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのような）またはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおいてのような））を含めて）のうちの１つまたはそれより多くを意味する。
用語「不飽和」とは、本明細書中で使用される場合、１個またはそれより多くの不飽和単位を有する部分を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「二価のＣ１～８（もしくはＣ１～６）の飽和または不飽和の、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖」とは、本明細書中で定義されるような、直鎖または分枝鎖の、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、およびアルキニレン鎖をいう。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ２）ｎ－であり、ここでｎは、正の整数、好ましくは、１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個またはそれより多くのメチレン水素が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、少なくとも１個の二重結合を含み、１個またはそれより多くの水素原子が置換基で置き換えられている、ポリメチレン基である。適切な置換基としては、置換脂肪族基について以下に記載されるものが挙げられる。
本明細書中で使用される場合、用語「シクロプロピレニル」とは、下記の構造：
Figure 2023509366000007
 の二価のシクロプロピル基をいう。
用語「ハロゲン」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」においてのようにより大きい部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５個～１４個の環員を有し、その系内の少なくとも１個の環が芳香族であり、そしてその系内の各環が３個～７個の環員を含む、単環式または二環式の環系をいう。用語「アリール」は、用語「アリール環」交換可能に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香環系をいい、これには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが挙げられるが、これらに限定されず、これらは、１個またはそれより多くの置換基を有してもよい。用語「用語」が本明細書中で使用される場合、またその範囲に含まれるものは、芳香環が１個またはそれより多くの非芳香環に縮合している基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなど）である。
単独でかまたはより大きい部分（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」とは、５個～１０個の環原子、好ましくは５個、６個、または９個の環原子を有し；環状配置で共有された６個、１０個、または１４個のπ電子を有し；そして炭素原子に加えて１個～５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素、または硫黄をいい、そして窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」はまた、本明細書中で使用される場合、複素芳香族環が１個またはそれより多くのアリール環、脂環式環、または複素環式環に縮合しており、そのラジカルまたは結合点が、その複素芳香族環上にある、基を包含する。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であっても二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語の任意のものは、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールによって置換されたアルキル基をいい、ここでアルキル部分およびヘテロアリール部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」、および「複素環式環」は、交換可能に使用され、そして安定な５員～７員の単環式、または７員～１０員の二環式の、複素環式部分であって、飽和または部分不飽和のいずれかであり、そして炭素原子に加えて、１個またはそれより多く、好ましくは１個～４個の、上で定義されたようなヘテロ原子を有するものをいう。複素環の環原子に関して使用される場合、用語「窒素」は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０個～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和の環において、この窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおいてのように）であっても、ＮＨ（ピロリジニルにおいてのように）であっても、＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおいてのように）であってもよい。
複素環式環は、その親基に、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子において結合し得、そしてこれらの環原子の任意のものは、必要に応じて置換され得る。このようは飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」、および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、そしてまた、ヘテロシクリル環が１個またはそれより多くのアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環に縮合している基（例えば、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル）を包含する。ヘテロシクリル基は、単環式、二環式、架橋二環式、またはスピロ環式であり得る。ヘテロシクリル基は、１またはそれを超える＝Ｏ（「オキソ」）または＝Ｓ（「チオ－オキソ」）基を含み得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルにより置換されたアルキル基をいい、ここでこのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」とは、少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図されるが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図されない。
本明細書中に記載されるように、本発明の化合物は、「必要に応じて置換された」部分を含み得る。一般に、用語「置換された」とは、指定される部分の１個またはそれより多くの水素が適切な置換基で置き換えられていることを意味する。他に示されない限り、「必要に応じて置換された」基は、適切な置換基をその基の各置換可能な部分に有し得、そして任意の所定の構造中の１個より多くの位置が、特定の群から選択される１個より多くの置換基で置換され得る場合、その置換基は、それぞれの位置において同じであっても異なっていてもいずれでもよい。本発明により想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物、または化学的に可能な化合物の形成をもたらす組み合わせである。用語「安定な」とは、本明細書中で使用される場合、それらの生成、検出、ならびに特定の実施形態において、本明細書中に開示される目的のうちの１つまたはそれより多くのためのそれらの回収、精製、および使用を可能にする条件に供される場合に、実質的に変化しない化合物をいう。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ２）０～４Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＲ○；－Ｏ（ＣＨ２）０～４Ｒ○、－Ｏ－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＣＨ（ＯＲ○）２；－（ＣＨ２）０～４ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これは、Ｒ○で置換され得る）；－（ＣＨ２）０～４Ｏ（ＣＨ２）０～１－ピリジル（これは、Ｒ○で置換され得る）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ ３；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０～４ＳＲ－；－（ＣＨ２）０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ○；－Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４ＳＳＲ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ○；－（ＣＨ２）０～４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－（ＣＨ２）０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ○；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ○ ２；－Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ○；－Ｐ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）２；ＳｉＲ○ ３；－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２；または－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ○）２であり、ここで各Ｒ○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ１～６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５員～６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
Ｒ○（Ｒ○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０～２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０～２ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＳＨ、－（ＣＨ２）０～２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０～２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０～２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２～３Ｓ－。ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２～３Ｏ－が挙げられ、ここでＲ＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ；ここで各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、ここで各Ｒ●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ１～４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書中で使用される場合、用語「提供される化合物」とは、本明細書中に記載される任意の属、亜属、および／または種をいう。
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩をいう。薬学的に受容可能な塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に受容可能な塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載しており、これは、本明細書中に参考として援用される。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩としては、適切な無機酸、無機塩基、有機酸、および有機塩基から誘導される塩が挙げられる。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸）または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸）と形成されたか、あるいはイオン交換などの当該分野において使用される他の方法を使用することによって形成された、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に受容可能な塩は、適切である場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成された、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン陽イオンを含む。
他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、その構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座））形態、例えば、各不斉中心についてのＲ配置およびＳ配置、ＺおよびＥの二重結合異性体、ならびにＺおよびＥの配座異性体を包含することを意味する。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体、ならびにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。他に記載されない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。さらに、他に記載されない限り、本明細書中に図示される構造はまた、１またはそれより多くの同位体が富化された原子の存在のみが異なる化合物を包含することを意味する。例えば、水素がジュウテリウムもしくはトリチウムにより置き換えられた本発明の構造、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃを富化された炭素で置き換えられた本発明を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、本発明に従う分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または治療剤として、有用である。
本明細書中で使用される場合、用語「阻害剤」は、ＩＲＡＫキナーゼを測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害する化合物であると定義される。特定の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＩＣ５０および／または結合定数を有する。
本明細書中で使用される場合、用語「分解剤」は、ＩＲＡＫキナーゼとＥ３リガーゼとの両方を測定可能な親和性で結合し、そして／または阻害して、ＩＲＡＫキナーゼのユビキチン化およびその後の分解をもたらす、ヘテロ二官能性化合物であると定義される。特定の実施形態において、分解剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ、または約１ｎＭ未満のＤＣ５０を有する。本明細書中で使用される場合、用語「一価」とは、Ｅ３リガーゼ結合部分が付属していない分解剤化合物をいう。
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態では、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態では、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３－環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６－９９およびＳｕｎら，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２－５７によって記載されるものが挙げられる。
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、または１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン－酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体－酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチル－ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド－Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ－［３－［４’－［（ｐ－メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］－３－メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’－［２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００～２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能に阻害する」とは、本明細書中で使用される場合、本発明の化合物またはその組成物およびＩＲＡＫプロテインキナーゼを含有するサンプルと、この化合物もその組成物も存在しないＩＲＡＫプロテインキナーゼを含有する等価なサンプルとの間での、ＩＲＡＫプロテインキナーゼ活性の測定可能な変化を意味する。
３．例示的な実施形態の説明：
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2023509366000008
 の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式Ｉにおいて：
ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ４結合部分であり；
Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに結合する二価部分であり；そして
ＬＢＭはセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
ＩＲＡＫ結合部分（ＩＲＡＫ）
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ４結合部分であり、それによって式Ｉ－ａの化合物：
Figure 2023509366000009
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、ＤＩＭおよびＬは、本明細書に定義および記載される通りであり、式中、
各Ｒｘは、独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、もしくは
Figure 2023509366000010
 、または
２つのＲｘ基が、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５～７員部分不飽和またはアリール縮合環を形成し、
各Ｒが、独立して、水素、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり、または
同じ炭素または窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、炭素または窒素に加えて、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し、
各Ｒｙは、独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、もしくは
Figure 2023509366000011
 であり、
各Ｒｚは、独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり、
環Ｑは、ベンゾまたは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する縮合５～６員ヘテロアリール環から選択され、
環Ｔは、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～１１員飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式、架橋二環式、またはスピロ環式の炭素環式もしくは複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリール環から選択され、環Ｔは、さらに、１～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており、
Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝状の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、鎖の１～２個のメチレン単位が独立して、および必要に応じて－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置き換えられており、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲが、ＲｘまたはＲｙと結合して、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式環を形成することができ、
Ｃｙｘ－は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～５員飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された環であり、－Ｃｙｘ－は、必要に応じて１～２個のオキソ基で置換され、
Ｘは、共有結合、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有するフェニレニル、４～１１員飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式のカルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニル、もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールエニルから選択される、必要に応じて置換された二価環であり、
各ｘは、０、１、２、３または４であり、
各ｙは、０、１、２、３または４である）が形成され、
式Ｉ－ａの化合物は、表１Ａの化合物Ｉ－１またはＩ－２ではない、式Ｉの化合物を提供する。
上で一般に定義したように、各Ｒｘは、独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、もしくは
Figure 2023509366000012
 であり、または２個のＲｘ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５～７員部分不飽和またはアリール縮合環を形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して水素である。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立してＲｚである。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立してハロゲンである。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して－ＣＮである。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して－ＯＲである。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して－ＳＲである。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－ＣＦＲ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－ＣＦ２Ｒである。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－ＣＲ２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－ＣＲ２（ＮＲ２）である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、－ＳＦ５である。いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、独立して、
Figure 2023509366000013
 である。いくつかの実施形態では、２つのＲｘ基が、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５～６員部分不飽和またはアリール縮合環を形成する。いくつかの実施形態では、２つのＲｘ基が、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３～５員飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式スピロ縮合環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒｘは、
Figure 2023509366000014
 である。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、－ＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、－ＯＭｅである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、－ＯＣＦ２Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、
Figure 2023509366000015
 である。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、
Figure 2023509366000016
 である。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、
Figure 2023509366000017
 である。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、
Figure 2023509366000018
 である。いくつかの実施形態では、Ｒｘは、
Figure 2023509366000019
 である。
いくつかの実施形態では、各Ｒｘは、以下の表１に示すものから選択される。
上で一般に定義されるように、各Ｒが、独立して、水素、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または同じ炭素または窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、炭素または窒素に加えて、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒは、独立して水素である。いくつかの実施形態では、各Ｒは、Ｃ１～６脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態では、各Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４～７員飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態では、各Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、同じ窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される窒素に加えて、０～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒは、以下の表１に示されるものから選択される。
上で一般に定義したように、各Ｒｙは、独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、－ＳＦ５、もしくは
Figure 2023509366000020
 であり、または２個のＲｙ基は、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５～６員部分不飽和またはアリール縮合環を形成する。
いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して水素である。いくつかの実施形態では、Ｒｙは、ジュウテリウムである。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立してＲｚである。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立してハロゲンである。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して－ＣＮである。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して－ＯＲである。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して－ＳＲである。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－Ｓ（Ｏ）２Ｒである。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－ＣＦＲ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－ＣＦ２Ｒである。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－ＣＲ２（ＯＲ）である。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－ＣＲ２（ＮＲ２）である。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２ いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－ＳｉＲ３である。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２である。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して、－ＳＦ５である。いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、独立して
Figure 2023509366000021
 である。いくつかの実施形態では、２つのＲｙ基が、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５～７員部分不飽和またはアリール縮合環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒｙは、－ＣＦ２Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒｙは、－ＣＦＭｅ２である。いくつかの実施形態では、Ｒｙは、－Ｍｅである。いくつかの実施形態では、Ｒｙは、－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒｙは、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒｙは、
Figure 2023509366000022
 である。いくつかの実施形態では、Ｒｙは、
Figure 2023509366000023
 である。
いくつかの実施形態では、各Ｒｙは、以下の表１に示すものから選択される。
上に一般に定義されるように、各Ｒｚは、独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態では、各Ｒｚは、独立して、Ｃ１～６脂肪族から選択される、必要に応じて置換された基である。いくつかの実施形態では、各Ｒｚは、独立して、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、各Ｒｚは、独立して、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４～７員飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態では、各Ｒｚは、独立して、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、各Ｒｚは、以下の表１に示すものから選択される。
上記で一般的に定義されるように、環Ｑは、ベンゾまたは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する縮合５～６員ヘテロアリール環から選択される。
いくつかの実施形態では、環Ｑは、ベンゾである。いくつかの実施形態では、環Ｑは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する縮合５～６員ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2023509366000024
 である。いくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2023509366000025
 である。いくつかの実施形態では、環Ｑは、
Figure 2023509366000026
 である。
いくつかの実施形態では、各環Ｑは、以下の表１に示されるものから選択される。
上で一般に定義されるように、環Ｔは、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～１１員飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式、架橋二環式、またはスピロ環式の炭素環式もしくは複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリール環から選択され、環Ｔは、さらに、１～２個のオキソ基で必要に応じて置換されており、
いくつかの実施形態では、環Ｔは、フェニルに由来する。いくつかの実施形態では、環Ｔは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～１１員飽和または部分不飽和単環式、二環式、架橋二環式、またはスピロ環式炭素環式または複素環式環である。いくつかの実施形態では、環Ｔは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員の単環式または二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、環Ｔは、１～２個のオキソ基でさらに必要に応じて置換される。
いくつかの実施形態では、環Ｔは、
Figure 2023509366000027
 である。いくつかの実施形態では、環Ｔは、
Figure 2023509366000028
 である。いくつかの実施形態では、環Ｔは、
Figure 2023509366000029
 である。いくつかの実施形態では、環Ｔは、
Figure 2023509366000030
 である。いくつかの実施形態では、環Ｔは、
Figure 2023509366000031
 である。いくつかの実施形態では、環Ｔは、
Figure 2023509366000032
 である。いくつかの実施形態では、環Ｔは、フェニルである。いくつかの実施形態では、環Ｔは、
Figure 2023509366000033
 である。いくつかの実施形態では、環Ｔは、
Figure 2023509366000034
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｔは、下記の表１に示されるものから選択される。
上で一般的に定義したように、Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝状の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、鎖の１～２個のメチレン単位が独立して、および必要に応じて－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置き換えられており、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲが、ＲｘまたはＲｙと結合して、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式環を形成することができる。
いくつかの実施形態では、Ｌｘは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｌｘは、鎖の１～２個のメチレン単位が独立して、必要に応じて－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置き換えられているＣ１～３二価の直鎖または分枝状飽和または不飽和炭化水素鎖である。いくつかの実施形態では、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲは、ＲｘまたはＲｙと結合して、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式式環を形成することができる。
いくつかの実施形態では、Ｌｘは、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌｘは、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｌｘは、Ｒｙと結合して
Figure 2023509366000035
 を形成する。いくつかの実施形態では、Ｌｘは、Ｒｙと結合して
Figure 2023509366000036
 を形成する。いくつかの実施形態では、Ｌｘは、ＲｙおよびＲｘと結合して
Figure 2023509366000037
 を形成する。
いくつかの実施形態では、環Ｌｘは、以下の表１に示されるものから選択される。
上記で一般に定義されるように、Ｃｙｘ－は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～５員飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された環であり、－Ｃｙｘ－は、必要に応じて１～２個のオキソ基で置換される。
いくつかの実施形態では、－Ｃｙｘ－は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～５員飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式環から選択される、必要に応じて置換された環である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙｘ－は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙｘ－は、１～２個のオキソ基で必要に応じて置換される。
いくつかの実施形態では、環－Ｃｙｘ－は、下記の表１に示されるものから選択される。
上記のように、Ｘは、共有結合、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有するフェニレニル、４～１１員飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式のカルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニル、もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールエニルから選択される、必要に応じて置換された二価環である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、共有結合である。いくつかの実施形態では、Ｘは、必要に応じて置換されたフェニレニルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４～１１員飽和または部分不飽和単環式、二環式、架橋二環式、またはスピロ環式カルボシクリレニルまたはヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態では、Ｘは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリールエニルである。
いくつかの実施形態では、Ｘは、
Figure 2023509366000038
 である。いくつかの実施形態では、Ｘは、
Figure 2023509366000039
 である。いくつかの実施形態では、Ｘは、
Figure 2023509366000040
 である。
いくつかの実施形態では、Ｘは、以下の表１に示されるものから選択される。
上で一般的に定義したように、各ｘおよびｙは、独立して０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態では、各ｘおよびｙは、独立して０である。いくつかの実施形態では、各ｘおよびｙは、独立して１である。いくつかの実施形態では、各ｘおよびｙは、独立して２である。いくつかの実施形態では、各ｘおよびｙは、独立して３である。いくつかの実施形態では、各ｘおよびｙは、独立して４である。
いくつかの実施形態では、各ｘおよびｙは、以下の表１に示すものから選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａの化合物を提供し、示されるように、環Ｑがベンゾであり、環Ｔがピリジニルであり、式Ｉ－ａ－１の化合物：
Figure 2023509366000041
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、ＬＢＭ、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａの化合物を提供し、示されるように、環Ｑがベンゾであり、Ｌｘがアミドであり、式Ｉ－ａ－２の化合物：
Figure 2023509366000042
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、ＬＢＭ、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａの化合物を提供し、示されるように、環Ｑがベンゾであり、Ｘがシクロヘキシルであり、式Ｉ－ａ－３の化合物：
Figure 2023509366000043
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、ＬＢＭ、Ｌ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａの化合物を提供し、示されるように、環Ｑがベンゾであり、Ｘがシクロヘキシルであり、環Ｔがピリジニルであり、式Ｉ－ａ－４の化合物：
Figure 2023509366000044
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、ＬＢＭ、Ｌ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａの化合物を提供し、示されるように、環Ｑがベンゾであり、Ｘがシクロヘキシルであり、Ｌｘは、アミドであり、式Ｉ－ａ－５の化合物：
Figure 2023509366000045
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、ＬＢＭ、Ｌ、Ｒｘ、Ｒｙ、環Ｔ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000046
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000047
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000048
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000049
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000050
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000051
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000052
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000053
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000054
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000055
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000056
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000057
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000058
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000059
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000060
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000061
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000062
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000063
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000064
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000065
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000066
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000067
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000068
 である。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、
Figure 2023509366000069
 である。
いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫは、下記の表１のものから選択される。
リガーゼ結合部分（ＬＢＭ）
いくつかの実施形態において、ＬＢＭはＥ３リガーゼリガンドであって、これは当業者に周知であり、Ｍ．Ｔｏｕｒｅ，Ｃ．Ｍ．Ｃｒｅｗｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１６，５５，１９６６，Ｔ．Ｕｅｈａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１７，１３，６７５、ＷＯ ２０１７／１７６７０８、ＵＳ ２０１７／０２８１７８４、ＷＯ ２０１７／１６１１１９、ＷＯ ２０１７／１７６９５７、ＷＯ ２０１７／１７６９５８、ＷＯ ２０１５／１６０８４５、ＵＳ ２０１５／０２９１５６２、ＷＯ ２０１６／１９７０３２、ＷＯ ２０１６／１０５５１８、ＵＳ ２０１８／０００９７７９、ＷＯ ２０１７／００７６１２、２０１８／０１３４６８４、ＷＯ ２０１３／１０６６４３、ＵＳ ２０１４／０３５６３２２、ＷＯ ２００２／０２０７４０、ＵＳ ２００２／００６８０６３、ＷＯ ２０１２／０７８５５９、ＵＳ ２０１４／０３０２５２３、ＷＯ ２０１２／００３２８１、ＵＳ ２０１３／０１９０３４０、ＵＳ ２０１６／００２２６４２、ＷＯ ２０１４／０６３０６１、ＵＳ ２０１５／０２７４７３８、ＷＯ ２０１６／１１８６６６、ＵＳ ２０１６／０２１４９７２、ＷＯ ２０１６／１４９６６８、ＵＳ ２０１６／０２７２６３９、ＷＯ ２０１６／１６９９８９、ＵＳ ２０１８／０１１８７３３、ＷＯ ２０１６／１９７１１４、ＵＳ ２０１８／０１４７２０２、ＷＯ ２０１７／０１１３７１、ＵＳ ２０１７／０００８９０４、ＷＯ ２０１７／０１１５９０、ＵＳ ２０１７／００３７００４、ＷＯ ２０１７／０７９２６７、ＵＳ ２０１７／０１２１３２１、ＷＯ ２０１７／１１７４７３、ＷＯ ２０１７／１１７４７４、ＷＯ ２０１３／１０６６４６、ＷＯ ２０１４／１０８４５２、ＷＯ ２０１７／１９７０３６、ＵＳ ２０１９／００７６５４０、ＷＯ ２０１７／１９７０４６、ＵＳ ２０１９／００７６５４２、ＷＯ ２０１７／１９７０５１、ＵＳ ２０１９／００７６５３９、ＷＯ ２０１７／１９７０５５、ＵＳ ２０１９／００７６５４１、およびＷＯ ２０１７／１９７０５６に記載されるものが挙げられ、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
特定の実施形態では、ＬＢＭは、セレブロン（ＣＲＢＮ）Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、ＩＭｉＤベースのセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示および記載されるものを含むＩＭｉＤベースのセレブロンＥ３リガーゼ結合部分には、サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドマイド、アバドマイド（ＣＣ－１２２）、イベルドマイド（ＣＣ－２２０）、ＣＣ－９２４８０、ＣＣ－８８５、ＣＣ－９００９およびそれらの類似体、ならびに国際公開第２００２０５９１０６号、米国特許第７，６２９，３６０号、米国特許第５，８７４，４４８号、国際公開第２００９１４５８９９号、国際公開第２００９０４２１７７号、国際公開第１９９９０４７５１２号、国際公開第２００８０３９４８９号、国際公開第２００８１１５５１６号、国際公開第２００９１３９８８０号、米国特許第２０１１０１９６１５０号、国際公開第２００８０２７５４２号、国際公開第１９９８５４１７０号、国際公開第１９９９４６２５８号および国際公開第２０１４０１８８６６号に見出されるＩＭｉＤベースのセレブロン配位子が含まれ、その各々の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に記載および開示されるＩＭｉＤベースのＩＲＡＫ分解剤は、（ａ）ＩＲＡＫタンパク質および（ｂ）（ｉ）ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）（Ｅｎｓｅｍｂｌ Ｇｅｎｅ ＩＤ：ＥＮＧ０００００１８５８１１）、（ｉｉ）ａｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）（Ｅｎｓｅｍｂｌ Ｇｅｎｅ ＩＤ：ＥＮＳＧ０００００１６１４０５）、または（ｉｉｉ）ｉｋａｒｏｓとａｉｏｌｏｓの両方を特異的に分解する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＬＢＭは、ＩＭｉＤベースのセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、それによりそれぞれ式Ｉ－ｏｏ－１、Ｉ－ｏｏ－２、Ｉ－ｏｏ－３、Ｉ－ｏｏ－４、Ｉ－ｏｏ－５、Ｉ－ｏｏ－６、Ｉ－ｏｏ－７、Ｉ－ｏｏ－８、Ｉ－ｏｏ－９、またはＩ－ｏｏ－１０の化合物：
Figure 2023509366000070
Figure 2023509366000071
 またはそれぞれ式、Ｉ－ｏｏ’－１、Ｉ－ｏｏ’－２、Ｉ－ｏｏ’－３、Ｉ－ｏｏ’－４、Ｉ－ｏｏ’－５、Ｉ－ｏｏ’－６、Ｉ－ｏｏ’－７、Ｉ－ｏｏ’－８、Ｉ－ｏｏ’－９、またはＩ－ｏｏ’－１０の化合物：
Figure 2023509366000072
Figure 2023509366000073
 またはそれぞれ式Ｉ－ｏｏ”－１、Ｉ－ｏｏ”－２、Ｉ－ｏｏ”－３、Ｉ－ｏｏ”－４、Ｉ－ｏｏ”－５、Ｉ－ｏｏ”－６、Ｉ－ｏｏ”－７、Ｉ－ｏｏ”－８、Ｉ－ｏｏ”－９、またはＩ－ｏｏ”－１０の化合物：
Figure 2023509366000074
Figure 2023509366000075
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、ＬおよびＩＲＡＫは上に定義され、本明細書の実施形態に記載されている通りであり、変数
Figure 2023509366000076
 、Ｘ、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍおよびｎの各々は、国際公開第２０１７／００７６１２号および米国特許出願公開第２０１８／０１３４６８４号に定義され、記載されている通りであり、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる）を形成する。
したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ｏｏ－１、Ｉ－ｏｏ－２、Ｉ－ｏｏ－３、Ｉ－ｏｏ－４、Ｉ－ｏｏ－５、Ｉ－ｏｏ－６、Ｉ－ｏｏ－７、Ｉ－ｏｏ－８、Ｉ－ｏｏ－９、Ｉ－ｏｏ－１０、Ｉ－ｏｏ’－１、Ｉ－ｏｏ’－２、Ｉ－ｏｏ’－３、Ｉ－ｏｏ’－４、Ｉ－ｏｏ’－５、Ｉ－ｏｏ’－６、Ｉ－ｏｏ’－７、Ｉ－ｏｏ’－８、Ｉ－ｏｏ’－９、Ｉ－ｏｏ’－１０、Ｉ－ｏｏ”－１、Ｉ－ｏｏ”－２、Ｉ－ｏｏ”－３、Ｉ－ｏｏ”－４、Ｉ－ｏｏ”－５、Ｉ－ｏｏ”－６、Ｉ－ｏｏ”－７、Ｉ－ｏｏ”－８、Ｉ－ｏｏ”－９、またはＩ－ｏｏ”－１０の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩（式中、ＬおよびＩＲＡＫは、上記で定義され、本明細書の実施形態で説明されている通りであり、
Figure 2023509366000077
 は、
Figure 2023509366000078
 であり、
Ｙは、結合、Ｙ１、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’、ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）、Ｙ１－Ｏ、Ｙ１－ＮＨ、Ｙ１－ＮＲ２、Ｙ１－Ｃ（Ｏ）、Ｙ１－Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｙ１－ＯＣ（Ｏ）、Ｙ１－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２’、またはＹ１－ＮＲ２’Ｃ（Ｏ）、であり、Ｙ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ２－Ｃ６アルケニレンまたはＣ２－Ｃ６アルキニレンであり、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＣ（Ｒ３）２であり、
Ｘ１－Ｘ２は、Ｃ（Ｒ３）＝ＮまたはＣ（Ｒ３）２－Ｃ（Ｒ３）２であり、
各Ｒ１は、独立して、ハロゲン、ニトロ、ＮＨ２、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ１－Ｃ６アルコキシであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルまたはＣ（Ｏ）－３～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２は、１またはそれを超えるハロゲン、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＲｂ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールの各々は、１またはそれを超えるＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシで必要に応じてさらに置換されており、
Ｒ２’は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、または３～８員ヘテロシクロアルキルであり、Ｒ２’は、Ｈでない場合、１またはそれを超えるハロゲン、Ｎ（Ｒａ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＲｂ、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリール、または５～１０員ヘテロアリールで必要に応じて置換されており、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－Ｃ１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールの各々は、ハロゲン、ＮＨ２、ＣＮ、ニトロ、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、またはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシでさらに必要に応じて置換されており、
各Ｒ３は、独立して、Ｈであるか、またはＣ６－Ｃ１０アリールもしくは５～１０員のヘテロアリールで必要に応じて置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ３’は、独立して、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
各Ｒ４は、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルであり、または２個のＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）、Ｃ３－Ｃ６炭素環、またはＮおよびＯから選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４、５もしくは６員複素環を形成し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ３アルキル、ＦまたはＣｌであり、
各Ｒａは、独立して、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒｂは、Ｈまたはトシルであり、
ｔは、０、または１であり、
ｍは０、１、２または３であり、および
ｎは、０、１または２である。）を提供する。
特定の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＬＢＭが、ＩＭＩＤベースのセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、それにより式Ｉ－ｏｏ－１の化合物：
Figure 2023509366000079
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、ＬおよびＩＲＡＫは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、
Figure 2023509366000080
 は、
Figure 2023509366000081
 であり、
Ｙは、結合であり、
Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり、
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）を形成し、
Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
ｔは、１であり、
ｍは、０、１、２、３または４であり、および
ｎは、０である）を形成する。
特定の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＬＢＭが、ＩＭＩＤベースのセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、それにより式Ｉ－ｏｏ－１の化合物：
Figure 2023509366000082
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、ＬおよびＩＲＡＫは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、
Figure 2023509366000083
 は、
Figure 2023509366000084
 であり、
Ｙは、結合であり、
Ｘ１－Ｘ２は、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ、Ｃ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）＝Ｎ、またはＣ（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）であり、
各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシまたはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
Ｒ３は、水素であり、
２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）を形成し、
Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
ｔは、１であり、
ｍは０、１、２または３であり、および
ｎは、０である）を形成する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＬＢＭは、ＩＭＩＤベースのセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、それによりそれぞれ式Ｉ－ｐｐ－１、Ｉ－ｐｐ－２、Ｉ－ｐｐ－３、Ｉ－ｐｐ－４、Ｉ－ｐｐ－５、またはＩ－ｐｐ－６の化合物：
Figure 2023509366000085
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、ＬおよびＩＲＡＫは上に定義され、本明細書の実施形態に記載されている通りであり、変数Ａ、Ｇ、Ｇ’、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｒ、Ｒ’、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、
Figure 2023509366000086
 、およびｎの各々は、国際公開第２０１６／１９７１１４号および米国特許出願公開第２０１８／０１４７２０２号に定義され、記載されている通りであり、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる）を提供する。
特定の実施形態では、式Ｉの化合物を提供し、ＬＢＭは、ＩＭＩＤベースのＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより、式Ｉ－ｔｔ－１、Ｉ－ｔｔ－２、Ｉ－ｔｔ－３、Ｉ－ｔｔ－４、Ｉ－ｔｔ－５、Ｉ－ｔｔ－６、Ｉ－ｔｔ－７、またはＩ－ｔｔ－８の化合物：
Figure 2023509366000087
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、ＬおよびＩＲＡＫは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、変数Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ａ、Ｌ、ｘ、ｙ、および
Figure 2023509366000088
 の各々は、国際公開第２０１７／１６１１１９号に記載され、定義される通りであり、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる）を形成する。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＬＢＭは、ＩＭＩＤベースのＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、それによってそれぞれ式Ｉ－ｚｚ－１、Ｉ－ｚｚ－２、Ｉ－ｚｚ－３、Ｉ－ｚｚ－４、またはＩ－ｚｚ－５の化合物：
Figure 2023509366000089
 、その薬学的に許容され得る塩（ＬおよびＩＲＡＫが上に定義され、本明細書の実施形態に記載されている通りであり、変数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ５、ＧおよびＺの各々が国際公開第２０１７／１７６９５８号に定義され、記載されている通りである）を形成する。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＬＢＭは、ＩＭＩＤベースのＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、それによってそれぞれ式Ｉ－ｚｚ’－１、Ｉ－ｚｚ”－１、Ｉ－ｚｚ’－２、Ｉ－ｚｚ’－２、Ｉ－ｚｚ’－３、Ｉ－ｚｚ”－３、Ｉ－ｚｚ’－４、Ｉ－ｚｚ”－４、Ｉ－ｚｚ’－５またはＩ－ｚｚ”－５の化合物：
Figure 2023509366000090
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、ＬおよびＩＲＡＫは上に定義され、本明細書の実施形態に記載されている通りであり、変数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ５、ＧおよびＺの各々は、国際公開第２０１７／１７６９５８号に定義され、記載されている通りであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）を形成する。
特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＬＢＭは、ＩＭｉＤベースのセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、それにより式Ｉ－ｃｃｃ－１の化合物：
Figure 2023509366000091
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、ＬおよびＩＲＡＫは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の各々は、独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－および
Figure 2023509366000092
 から選択される二価部分であり、
Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族であり、
Ｒ２の各々は、独立して、水素、Ｒ６は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり、
各Ｒが、独立して、水素、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり、または
同じ窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、窒素に加えて、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し、
環Ａは、０～２個の窒素原子を含む６員のアリール、５～７員の部分飽和カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環であり、
ｍは、０、１、２、３または４である）を形成する。
特定の実施形態では、本発明は、本発明は、式Ｉ－ｃｃｃ－１の化合物を提供し、ＬＢＭは、ＩＭＩＤベースのセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ（セレブロン）結合部分であり、それにより式Ｉ－ｃｃｃ’－１またはＩ－ｃｃｃ’－１の化合物：
Figure 2023509366000093
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、ＩＲＡＫ、Ｌ、環Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２およびｍは、上記の通りである）を形成する。
特定の態様では、本発明は、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、ＬＢＭは、ＩＭＩＤベースのセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、それにより式Ｉ－ｃｃｃ－１の化合物：
Figure 2023509366000094
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、ＬおよびＩＲＡＫは上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、
Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｘ３は、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－であり、
Ｒ１は、水素またはＣ１～４脂肪族であり、
Ｒ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～４脂肪族または－ＯＣ１～４脂肪族であり、
環Ａは、ベンゾであり、および
ｍは、０、１、２、３または４である）を形成する。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の各々は、独立して、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、および
Figure 2023509366000095
 から選択される二価部分である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－または
Figure 2023509366000096
 である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－または
Figure 2023509366000097
 である。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、下記の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、共有結合、－ＣＨ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－または
Figure 2023509366000098
 である。
いくつかの実施形態では、Ｘ３は、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、水素、ジュウテリウム、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＳＲ、
－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＮＲ２、または必要に応じて置換されたＣ１～４脂肪族である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、以下の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｒ２の各々は、独立して、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｒ６、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、以下の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、各Ｒ６は独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～７員の飽和または部分不飽和複素環式環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員のヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、必要に応じて置換されたＣ１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４～７員飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、下記の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、環Ａは、０～２個の窒素原子を含む６員のアリール、５～７員の部分飽和カルボシクリル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する５～７員の部分飽和ヘテロシクリル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールから選択される縮合環である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、０～２個の窒素原子を含む縮合６員アリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、５～７員の縮合部分飽和カルボシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する縮合５～７員部分飽和ヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する縮合５員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、縮合フェニルまたはベンゾである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、下記の表１に示されるものから選択される。
上記で定義され、本明細書に記載されるように、ｍは０、１、２、３または４である。
いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。
いくつかの実施形態では、ｍは、以下の表１に示されるものから選択される。
上に定義され、本明細書に記載されるように、各Ｒが、独立して、水素、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であるか、または同じ窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、窒素に加えて、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環式環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態では、同じ窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、窒素に加えて、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒは、以下の表１に示されるものから選択される。
いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023509366000099
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023509366000100
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023509366000101
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023509366000102
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023509366000103
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023509366000104
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023509366000105
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023509366000106
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023509366000107
 である。いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、
Figure 2023509366000108
 である。
いくつかの実施形態では、ＬＢＭは、以下の表１のものから選択される。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａの化合物を提供し、環Ｑがベンゾであり、ＬＢＭがＩＭＩＤベースのＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000109
 であり、それによって式Ｉ－ａ－６の化合物：
Figure 2023509366000110
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、変数
Figure 2023509366000111
 、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍ、ｎ、環Ｔ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａの化合物を提供し、環Ｑがベンゾであり、ＬＢＭがＩＭＩＤベースのＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000112
 であり、それによって式Ｉ－ａ－７の化合物：
Figure 2023509366000113
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、変数Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、ｍ、環Ｔ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、単独でも組み合わせてもよい）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａの化合物を提供し、式中、環Ｑがベンゾであり、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000114
 であり、それにより、式Ｉ－ａ－８の化合物：
Figure 2023509366000115
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、環Ｔ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａの化合物を提供し、式中、環Ｑがベンゾであり、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000116
 であり、それにより、式Ｉ－ａ－９の化合物：
Figure 2023509366000117
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、環Ｔ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａの化合物を提供し、ＬＢＭがＩＭＩＤベースのＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000118
 であり、それによって式Ｉ－ａ－１０の化合物：
Figure 2023509366000119
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、変数
Figure 2023509366000120
 、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍ、ｎ、環Ｔ、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－２の化合物を提供し、ＬＢＭがＩＭＩＤベースのＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000121
 であり、それによって式Ｉ－ａ－１１の化合物：
Figure 2023509366000122
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、変数Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、ｍ、環Ｔ、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、単独でも組み合わせてもよい）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－２の化合物を提供し、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000123
 であり、それによって式Ｉ－ａ－１２の化合物：
Figure 2023509366000124
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、環Ｔ、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－２の化合物を提供し、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000125
 であり、それによって式Ｉ－ａ－１３の化合物：
Figure 2023509366000126
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、環Ｔ、Ｌ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－１の化合物を提供し、ＬＢＭがＩＭＩＤベースのＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000127
 であり、それによって式Ｉ－ａ－１４の化合物：
Figure 2023509366000128
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、変数
Figure 2023509366000129
 、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍ、ｎ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－１の化合物を提供し、ＬＢＭがＩＭＩＤベースのＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000130
 であり、それによって式Ｉ－ａ－１５の化合物：
Figure 2023509366000131
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、変数Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、ｍ、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、単独でも組み合わせてもよい）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－１の化合物を提供し、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000132
 であり、それによって式Ｉ－ａ－１６の化合物：
Figure 2023509366000133
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－１の化合物を提供し、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000134
 であり、それによって式Ｉ－ａ－１７の化合物：
Figure 2023509366000135
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、Ｌ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－３の化合物を提供し、ＬＢＭがＩＭＩＤベースのＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000136
 であり、それによって式Ｉ－ａ－１８の化合物：
Figure 2023509366000137
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、変数
Figure 2023509366000138
 、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍ、ｎ、環Ｔ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－３の化合物を提供し、ＬＢＭがＩＭＩＤベースのＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000139
 であり、それによって式Ｉ－ａ－１９の化合物：
Figure 2023509366000140
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、変数Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、ｍ、環Ｔ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、単独でも組み合わせてもよい）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－３の化合物を提供し、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000141
 であり、それによって式Ｉ－ａ－２０の化合物：
Figure 2023509366000142
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、環Ｔ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－３の化合物を提供し、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000143
 であり、それによって式Ｉ－ａ－２１の化合物：
Figure 2023509366000144
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、環Ｔ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－４の化合物を提供し、ＬＢＭがＩＭＩＤベースのＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000145
 であり、それによって式Ｉ－ａ－２２の化合物：
Figure 2023509366000146
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、変数
Figure 2023509366000147
 、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍ、ｎ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－４の化合物を提供し、ＬＢＭがＩＭＩＤベースのＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000148
 であり、それによって式Ｉ－ａ－２３化合物：
Figure 2023509366000149
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、変数Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、ｍ、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、単独でも組み合わせてもよい）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－４の化合物を提供し、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000150
 であり、それによって式Ｉ－ａ－２４の化合物：
Figure 2023509366000151
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－４の化合物を提供し、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000152
 であり、それによって式Ｉ－ａ－２５の化合物：
Figure 2023509366000153
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、Ｌ、Ｌｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－５の化合物を提供し、ＬＢＭがＩＭＩＤベースのＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000154
 であり、それによって式Ｉ－ａ－２６の化合物：
Figure 2023509366000155
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、変数
Figure 2023509366000156
 、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍ、ｎ、環Ｔ、Ｌ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－５の化合物を提供し、ＬＢＭがＩＭＩＤベースのＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000157
 であり、それによって式Ｉ－ａ－２７の化合物：
Figure 2023509366000158
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、変数Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、ｍ、環Ｔ、Ｌ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、単独でも組み合わせてもよい）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－５の化合物を提供し、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000159
 であり、それによって式Ｉ－ａ－２８の化合物：
Figure 2023509366000160
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、環Ｔ、Ｌ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａ－５の化合物を提供し、ＬＢＭがＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000161
 であり、それによって式Ｉ－ａ－２９の化合物：
Figure 2023509366000162
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、環Ｔ、Ｌ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａの化合物を提供し、環Ｑがベンゾであり、Ｌが
Figure 2023509366000163
 であり、ＬＢＭがＩＭＩＤベースのＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000164
 であり、それによって式Ｉ－ａ－３０の化合物：
Figure 2023509366000165
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、変数
Figure 2023509366000166
 、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ５、ｔ、ｍ、ｎ、環Ｔ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、単独および組み合わせの両方で、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りである）を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉ－ａの化合物を提供し、環Ｑがベンゾであり、Ｌが
Figure 2023509366000167
 であり、ＬＢＭがＩＭＩＤベースのＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分
Figure 2023509366000168
 であり、それによって式Ｉ－ａ－３１の化合物：
Figure 2023509366000169
 またはその薬学的に許容され得る塩（式中、変数Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、Ｒ２、環Ａ、ｍ、環Ｔ、Ｌｘ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、ｘおよびｙの各々は、上に定義され、本明細書の実施形態に記載される通りであり、単独でも組み合わせてもよい）を提供する。
リンカー（Ｌ）
上に定義され、本明細書に記載されるように、Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに連結する二価部分である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、ＩＲＡＫをＬＢＭに連結する二価部分である。
いくつかの実施形態では、Ｌは、共有結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝状Ｃ１～５０炭化水素鎖であり、ここで、Ｌの０～６個のメチレン単位は、独立して、－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－、－Ｃ（Ｄ）２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ）２－、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 2023509366000170
 である（式中、各－Ｃｙ－は、独立して、フェニレニル、８～１０員二環式アリールエニル、４～７員飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、４～１２員飽和もしくは部分不飽和スピロカルボシクリレニル、８～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～１２員飽和もしくは部分不飽和スピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式飽和もしくは部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールエニル、または窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールエニルから選択される、必要に応じて置換された二価環であり、ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である）。
いくつかの実施形態では、各－Ｃｙ－は、独立して、必要に応じて置換された二価フェニレニルである。いくつかの実施形態では、各－Ｃｙ－は、独立して、必要に応じて置換された８～１０員二環式アリールエニルである。いくつかの実施形態では、各－Ｃｙ－は、独立して、必要に応じて置換された４～７員飽和または部分不飽和カルボシクリレニルである。いくつかの実施形態では、各－Ｃｙ－は、独立して、必要に応じて置換された４～１２員飽和または部分不飽和スピロカルボシクリレニルである。いくつかの実施形態では、各－Ｃｙ－は、独立して、必要に応じて置換された８～１０員の二環式飽和または部分不飽和カルボシクリレニルである。いくつかの実施形態では、各－Ｃｙ－は、独立して、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態では、各－Ｃｙ－は、独立して、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４～１２員飽和または部分不飽和スピロヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態では、各－Ｃｙ－は、独立して、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８～１０員二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニルである。いくつかの実施形態では、各－Ｃｙ－は、独立して、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５～６員ヘテロアリールエニルである。いくつかの実施形態では、各－Ｃｙ－は、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８～１０員二環式ヘテロアリールエニルである。
いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000171
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000172
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000173
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000174
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000175
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000176
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000177
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000178
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000179
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000180
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000181
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000182
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000183
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000184
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000185
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000186
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000187
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000188
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000189
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000190
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000191
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000192
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000193
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000194
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000195
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000196
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000197
 である。
いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000198
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000199
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000200
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000201
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000202
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000203
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000204
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000205
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000206
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000207
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000208
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000209
 である。いくつかの実施形態では、－Ｃｙ－は、
Figure 2023509366000210
 である。
いくつかの実施形態において、Ｃｙ－は、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、ｒは０である。いくつかの実施形態において、ｒは１である。いくつかの実施形態において、ｒは２である。いくつかの実施形態において、ｒは３である。いくつかの実施形態において、ｒは４である。いくつかの実施形態において、ｒは５である。いくつかの実施形態において、ｒは６である。いくつかの実施形態において、ｒは７である。いくつかの実施形態において、ｒは８である。いくつかの実施形態において、ｒは９である。いくつかの実施形態において、ｒは１０である。
いくつかの実施形態において、ｒは、下記の表１に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000211
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000212
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000213
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000214
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000215
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000216
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000217
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000218
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000219
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000220
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000221
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000222
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000223
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000224
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000225
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000226
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000227
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000228
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000229
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000230
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000231
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000232
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000233
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000234
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000235
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000236
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000237
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000238
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000239
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000240
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000241
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000242
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000243
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000244
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000245
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000246
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000247
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000248
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000249
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000250
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000251
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000252
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000253
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000254
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000255
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000256
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000257
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000258
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000259
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000260
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000261
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000262
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000263
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000264
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000265
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000266
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000267
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000268
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000269
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000270
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000271
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000272
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000273
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000274
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000275
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000276
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000277
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000278
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000279
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000280
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000281
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000282
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000283
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000284
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000285
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000286
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000287
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000288
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000289
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000290
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000291
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000292
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000293
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000294
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000295
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000296
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000297
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000298
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000299
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000300
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000301
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000302
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000303
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000304
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000305
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000306
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000307
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000309
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000310
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000311
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000312
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000313
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000314
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000315
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000316
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000317
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000318
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000319
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000320
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000321
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000322
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000323
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000328
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000400
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000430
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000516
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000517
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000518
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000519
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000520
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000521
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000522
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000523
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000524
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000525
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000526
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000527
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000528
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000529
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000530
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000531
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000532
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000533
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000534
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000535
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000536
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000537
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000538
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000539
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000540
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000541
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000542
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000543
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000544
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000545
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000546
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000547
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000549
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000550
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000551
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000552
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000554
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000556
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000557
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000559
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000562
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000563
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000564
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
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いくつかの実施形態において、Ｌは、
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Figure 2023509366000762
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000763
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000764
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000765
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000766
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000767
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000768
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000769
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000770
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000771
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000772
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000773
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000774
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000775
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000776
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000777
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000778
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000779
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000780
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000781
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000782
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000783
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000784
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000785
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000786
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000787
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000788
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000789
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000790
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000791
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000792
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000793
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000794
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000795
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000796
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000797
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000798
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000799
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000800
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000801
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000802
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000803
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000804
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000805
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000806
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000807
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000808
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000809
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000810
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000811
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000812
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000813
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000814
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000815
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000816
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000817
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000818
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000819
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000820
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000821
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000822
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000823
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000824
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000825
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000826
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000827
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000828
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000829
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000830
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000831
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000832
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000833
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000834
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000835
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000836
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000837
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000838
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000839
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000840
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000841
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000842
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000843
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000844
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000845
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000846
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000847
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000848
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000849
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000850
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000851
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000852
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000853
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000854
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000855
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000856
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000857
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000858
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000859
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000860
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000861
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000862
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000863
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000864
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000865
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000866
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000867
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000868
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000869
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000870
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000871
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000872
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000873
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000874
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000875
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000876
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000877
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000878
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000879
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000880
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000881
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000882
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000883
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000884
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000885
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000886
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000887
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000888
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000889
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000890
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000891
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000892
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000893
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000894
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000895
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000896
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000897
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000898
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000899
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000900
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000901
 である。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2023509366000902
 である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、下記の表１に図示されるものから選択される。
限定されないが、ＬのＩＲＡＫおよびＬＢＭへの結合点は、例えば、Ｌが、
Figure 2023509366000903
 の場合、
Figure 2023509366000904
 のいずれかであり得る。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000905
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000906
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000907
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000908
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000909
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000910
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000911
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000912
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000913
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000914
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000915
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000916
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000917
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000918
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000919
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000920
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000921
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000922
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000923
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000924
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000925
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000926
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000927
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＩＲＡＫが
Figure 2023509366000928
 であり、ＬＢＭが、下記の表Ａ中のもののいずれかから選択され、そしてＬが、下記の表Ｂ中のもののいずれかから選択されるものから選択される。
Figure 2023509366000929
Figure 2023509366000930
Figure 2023509366000931
Figure 2023509366000932
Figure 2023509366000933
Figure 2023509366000934
Figure 2023509366000935
Figure 2023509366000936
Figure 2023509366000937
Figure 2023509366000938
Figure 2023509366000939
Figure 2023509366000940
Figure 2023509366000941
Figure 2023509366000942
Figure 2023509366000943
Figure 2023509366000944
Figure 2023509366000945
Figure 2023509366000946
Figure 2023509366000947
Figure 2023509366000948
Figure 2023509366000949
Figure 2023509366000950
Figure 2023509366000951
Figure 2023509366000952
Figure 2023509366000953
Figure 2023509366000954
Figure 2023509366000955
Figure 2023509366000956
Figure 2023509366000957
Figure 2023509366000958
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載および開示されるＩＲＡＫ結合部分、上記表Ａに記載されるＬＢＭ、および上記表Ｂに記載されるリンカーを有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
本発明の例示的な化合物は、下記の表１に記載されている。
Figure 2023509366000959
Figure 2023509366000960
Figure 2023509366000961
Figure 2023509366000962
Figure 2023509366000963
Figure 2023509366000964
Figure 2023509366000965
Figure 2023509366000966
Figure 2023509366000967
Figure 2023509366000968
Figure 2023509366000969
Figure 2023509366000970
Figure 2023509366000971
Figure 2023509366000972
いくつかの実施形態では、本発明は、上記の表１に示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、化合物は、以下の表１Ａに示される化合物のいずれでもない。
Figure 2023509366000973
いくつかの実施形態において、本発明は、上記表１Ａに図示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供しない。
４．本化合物を提供する一般方法
本発明の化合物は、一般に、類似の化合物に関して当業者に公知である合成および／または半合成方法によって、ならびに本明細書中の実施例に詳細に記載されている方法によって、調製または単離され得る。
以下のスキームにおいて、特定の保護基、脱離基、または変換条件が図示される場合、当業者は、他の保護基、脱離基、および変換条件もまた適切であり、想定されることを理解する。このような基および変換条件は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２００１、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されており、これらの各々の全体は、本明細書中に参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、語句「酸素保護基」は、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などを含む。ヒドロキシル保護基は当該分野において周知であり、そしてＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられ、その各々の全体は本明細書中に参考として援用される。適切なヒドロキシル保護基としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。このようなエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタン酸エステル、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシ－クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベンジル安息香酸エステル（ｐ－ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ－ニトロベンジルなど）が含まれる。このようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－および４－ピコリルが含まれる。
アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものを含む。好適なアミノ保護基には、以下に限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、環式イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれる。このような基の例には、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
下記のスキームにおいて、反応性のＤＩＭ部分（例えば、アミン、アルコールなど）を有する、提供される化合物が形成される場合、示されないが、この反応性のＤＩＭ部分の反応性が、適切な保護基を使用することによりマスクされ得、この保護基はその後、インサイチュでか、または別の合成工程中に除去され得ることは、一般に認識されており、そして当業者により周知である。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム１に従って調製される：
スキーム１：本発明の化合物の合成
Figure 2023509366000974
上記スキーム１に図示されるように、アミンＡ－１は、カップリング剤ＨＡＴＵを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で酸Ａ－２にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023509366000975
 は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－１の末端アミノ基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－２の末端カルボキシル基との間のリンカーの位置を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム２に従って調製される：
スキーム２：本発明の化合物の合成
Figure 2023509366000976
上記スキーム２に図示されるように、アミンＡ－１は、カップリング剤ＰｙＢＯＰを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で酸Ａ－２にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023509366000977
 は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－１の末端アミノ基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－２の末端カルボキシル基との間のリンカーの位置を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム３に従って調製される：
スキーム３：本発明の化合物の合成
Figure 2023509366000978
上記スキーム３に図示されるように、酸Ａ－３は、カップリング剤ＨＡＴＵを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中でアミンＡ－４にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023509366000979
 は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－３の末端カルボキシル基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－４の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム４に従って調製される：
スキーム４：本発明の化合物の合成
Figure 2023509366000980
上記スキーム４に図示されるように、酸Ａ－３は、カップリング剤ＰｙＢＯＰを使用して、塩基ＤＩＰＥＡの存在下で、ＤＭＦ中でアミンＡ－４にカップリングされて、アミド結合を含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023509366000981
 は、それぞれ、ＩＲＡＫとＡ－３の末端カルボキシル基との間のリンカーの部分、またはＤＩＭとＡ－４の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。さらに、アミド結合は、当該分野において公知であるカップリング試薬（例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ、ＢＯＰ、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＤＥＰＢＴ、Ｔ３Ｐ、ＴＡＴＵ、ＴＢＴＵ、ＴＮＴＵ、ＴＯＴＵ、ＴＰＴＵ、ＴＳＴＵ、またはＴＤＢＴＵであるがこれらに限定されない）を使用して形成され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム５に従って調製される：
スキーム５：本発明の化合物の合成
Figure 2023509366000982
上記スキーム５に図示されるように、フッ化物Ａ－６のアミンＡ－５によるＳＮＡｒ置換は、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023509366000983
 は、ＩＲＡＫとＡ－５の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム６に従って調製される：
スキーム６：本発明の化合物の合成
Figure 2023509366000984
上記スキーム６に図示されるように、フッ化物Ａ－７のアミンＡ－８によるＳＮＡｒ置換は、塩基ＤＩＰＥＡの存在下でＤＭＦ中で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する本発明の化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023509366000985
 は、ＤＩＭとＡ－８の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム７に従って調製される：
スキーム７：本発明の化合物の合成
Figure 2023509366000986
上記スキーム７に図示されるように、アルデヒドＡ－９のアミンＡ－１０による還元的アルキル化は、マイルドな水素化物源（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する、提供される化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023509366000987
 は、ＤＩＭとＡ－１０の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
特定の実施形態において、本発明の化合物は一般に、下記のスキーム８に従って調製される：
スキーム８：本発明の化合物の合成
Figure 2023509366000988
上記スキーム８に図示されるように、アルデヒドＡ－１２のアミンＡ－１１による還元的アルキル化は、マイルドな水素化物源（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下で行われて、第二級アミンを含むリンカーを有する、提供される化合物を形成する。波状の結合
Figure 2023509366000989
 は、ＩＲＡＫとＡ－１１の末端アミノ基との間のリンカーの部分を表す。
当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルなどの、本発明の化合物中に存在する様々な官能基が、以下に限定されないが、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和および水和を含めた、当技術分野で周知の技法により相互変換され得ることを認識しているであろう。例えば、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１を参照のこと。このような相互変換は、上述の技法の１つまたは複数を必要とすることがあり、本発明の化合物を合成するためのある種の方法が以下の例示に記載されている。
５．使用、処方および投与
薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な誘導体および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプル中または患者において、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体を測定可能に分解および／または阻害するために有効である量である。特定の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。
「患者」という用語は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それと共に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバント、またはビヒクルを指す。この発明の組成物において使用することができる薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとして、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェートなどの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または硫酸プロタミンなどの電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントへの投与に際して、この発明の化合物またはその阻害もしくは分解活性代謝物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、任意のこの発明の化合物の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。
本明細書において使用する場合、「その阻害活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体の阻害剤であることを意味する。
本明細書において使用する場合、「その分解活性代謝物または残留物」という用語は、その代謝物または残留物も、ＩＲＡＫプロテインキナーゼまたはその変異体の分解剤であることを意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入噴霧によって、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、口腔内に、膣内にまたは埋め込み型レザバによって投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書において使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内または静脈内投与される。この発明の組成物の注射用滅菌形態は、水性または油性の懸濁物であってもよい。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従って製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液のように、非毒性の非経口で許容される希釈剤または溶媒中の、注射用滅菌溶液または懸濁物であってもよい。用いることのできる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌の固定油は、従来より、溶媒または懸濁媒体として用いられている。
この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化型において、オリーブ油またはヒマシ油などの天然の薬学的に受容可能な油であるため、注射可能物質の調製に有用である。これらの油の溶液または懸濁物はまた、エマルションまたは懸濁物を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化において一般的に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは同様の分散剤などの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。薬学的に受容可能な固体、液体、または他の剤形の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティ強化剤も、製剤化の目的で使用することができる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、これらに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む、任意の経口で許容される剤形で経口的に投与することができる。経口使用のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとして、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も、典型的には添加される。カプセル形態での経口投与に対して、有用な希釈剤として、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口使用に必要とされる場合、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされる。所望の場合、ある特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤も添加され得る。
あるいは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらは、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって、薬物を放出させるように直腸内で溶ける、好適な非刺激性賦形剤と薬剤とを混合することによって調製することができる。このような材料として、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置の標的が、眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含む、局所適用によって容易に到達可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することができる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官のそれぞれに対して、容易に調製される。
下部腸管に対する局所適用は、直腸の坐剤製剤（上記を参照されたい）または好適な浣腸製剤でなされてもよい。局所的な経皮パッチも使用することができる。
局所適用に対して、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する好適な軟膏剤に製剤化され得る。この発明の化合物の局所投与のためのキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられる。あるいは、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁または溶解された活性成分を含有する、好適なローションまたはクリームに製剤化され得る。好適なキャリアとして、これらに限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられる。
眼科用に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の微粉化懸濁剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むかもしくは含まない、等張のｐＨ調節した滅菌食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科用に、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤に製剤化され得る。
この発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻腔エアロゾルまたは吸入によって投与することができる。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知である技法に従って調製され、ベンジルアルコールもしくは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の液剤として調製され得る。
最も好ましくは、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために製剤化される。このような製剤は、食物と共にまたは食物を伴わずに投与されてもよい。一部の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物を伴わずに投与される。他の実施形態では、この発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と共に投与される。
単一剤形に組成物を生成するためにキャリア材料と組み合わされてもよい本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与方式に応じて変わることになる。好ましくは、提供される組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の化合物が、これらの組成物を受容する患者に投与することができるように製剤化されるべきである。
任意の特定患者に対する具体的な投薬量および処置レジメンは、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、ならびに処置する医師の判断および処置される特定の疾患の重症度を含む、様々な因子に応じて変わることも理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に応じても変わることになる。
化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書中に記載される化合物および組成物は一般に、１つまたはそれより多くの酵素のキナーゼ活性の分解および／または阻害のために有用である。
本明細書中に記載され、そして本明細書中に記載される方法が有用である化合物および組成物により分解および／または阻害されるキナーゼの例としては、キナーゼの、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）ファミリファミリーのものが挙げられ、これらのメンバーとしては、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、およびＩＲＡＫ－４、またはその変異体が挙げられる。Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４：Ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ＩＲＡＫ ｆａｍｉｌｙ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ａｎ ＩＲＡＫ－ｋｉｎａｓｅ」，ＰＮＡＳ ２００２，９９（８），５５６７－５５７２、Ｆｌａｎｎｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍ ２０１０，８０（１２），１９８１－１９９１、その全体が参考として援用される。
本発明において、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体の分解剤および／または阻害剤として利用される化合物の活性は、インビトロで、インビボで、または細胞株内でアッセイされ得る。インビトロアッセイとしては、リン酸化活性および／またはその後の機能的結果のいずれかの阻害、あるいは活性化ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体のＡＴＰａｓｅ活性を決定するアッセイが挙げられる。代替のインビトロアッセイは、阻害剤がＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２および／またはＩＲＡＫ－４に結合する能力を定量する。阻害剤の結合は、結合前に阻害剤を放射線標識し、阻害剤／ＩＲＡＫ－１、阻害剤／ＩＲＡＫ－２、または阻害剤／ＩＲＡＫ－４複合体を単離し、そして結合した放射標識の量を決定することにより測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、既知の放射リガンドに結合したＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４と一緒にインキュベートされる、比較実験を行うことにより決定され得る。ＩＲＡＫ－４阻害剤をアッセイするのに有用な、代表的なインビトロおよびインビボでのアッセイとしては、例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＲＡＫ４ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７ ２０４（５），１０２５－１０３６；Ｌｅｂａｋｋｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ａ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ Ｌｉｆｅｔｉｍｅ Ｂａｓｅｄ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ ｔｏ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２００７，１２（６），８２８－８４１；Ｍａｓｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．，「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－κＢ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７－２３１；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）－１ ａｎｄ ４ ａｒｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８－１４６６に記載および開示されるものが挙げられ、これらの各々、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体の分解剤および／または阻害剤として本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、下記の実施例に記載されている。
ＩＲＡＫファミリーのうちの最も特徴付けられたメンバーは、セリン／トレオニンキナーゼＩＲＡＫ－４である。ＩＲＡＫ－４は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）およびＴｏｌｌ／ＩＬ－１受容体（ＴＩＲ）からシグナル伝達される自然免疫応答に関与する。
自然免疫は、ＴＬＲによる病原体関連分子パターンの認識によって、病原体を検出し、このとき次いで、適応免疫応答に結びつける。ＴＬＲは、微生物と内因性分子との両方の、保存された構造を認識する。細菌および真菌の成分を認識するＴＬＲは、細胞表面に局在しており、一方で、ウイルスまたは微生物の核酸を認識するＴＬＲは、細胞内膜、例えば、エンドソームおよびファゴソームに局在している。細胞表面ＴＬＲは、低分子および抗体により処置され得、一方で、細胞内ＴＬＲは、オリゴヌクレオチドでの処置を必要とする。
ＴＬＲは、複数の標的細胞内の炎症性遺伝子の発現を上方調節することによって、自然免疫応答を媒介する。例えば、Ｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ ｄｏｕｂｌｅ－ｓｔｒａｎｄｅｄ ＲＮＡ：ｒｏｌｅ ｏｆ ＴＬＲ３」，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２００５，１６，１－１４を参照のこと。その全体が本明細書中に参考として援用される。ＴＬＲにより媒介される炎症応答は、自然免疫、および感染に対する宿主の防御のために重要であるが、制御されない炎症は、宿主に対して有害であり、敗血症ならびに慢性炎症性疾患、例えば、慢性関節炎、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、がん、自己免疫障害（例えば、関節リウマチ、ループス、喘息、乾癬、および炎症性腸疾患）をもたらす。
リガンドが結合すると、大部分のＴＬＲは、アダプター分子ＭｙＤ８８を、ＴＩＲドメインを介して動員し、ＭｙＤ８８依存性経路を媒介する。次いで、ＭｙＤ８８は、ＩＲＡＫ－４を動員し、これは、核因子－κＢ（ＮＦ－κＢ）、マイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）キナーゼおよびインターフェロン調節因子カスケードとエンゲージし、そして炎症誘発性サイトカインの誘導をもたらす。ＮＦ－κＢの活性化は、炎症性サイトカインおよびケモカイン、例えば、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１α、ＩＬ－６およびＩＬ－８の誘導を生じる。ＩＲＡＫ－４のキナーゼ活性は、ＴＬＲにより媒介される免疫応答および炎症応答において重要な役割を果たすことが示されている。ＩＲＡＫ４は、インターロイキン－１受容体（ＩＬ－１Ｒ）、インターロイキン－１８受容体（ＩＬ－１８Ｒ）、ＩＬ－３３受容体（ＩＬ－３３Ｒ）、およびＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）により編成される自然免疫応答の主要なメディエーターである。ＩＲＡＫ－１および／またはＩＲＡＫ－４活性の不活性化は、ＩＬ－１およびＴＬＲリガンドの刺激に応答するサイトカインおよびケモカインの産生の減少をもたらすことが示されている。例えば、Ｐｉｃａｒｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＩＲＡＫ－４ ａｎｄ ＭｙＤ８８ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ」，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ （Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ），２０１０，８９（６），０４３－２５；Ｌｉ，「ＩＲＡＫ４ ｉｎ ＴＬＲ／ＩＬ－１Ｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ：Ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００８，３８：６１４－６１８；Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４；Ｆｌａｎｎｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅｓ：Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．２０１０，８０（１２），１９８１－１９９１；Ｇｏｔｔｉｐａｔｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ１：Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ２００８，２０，２６９－２７６；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ＩＲＡＫ４ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７ ２０４（５），１０２５－１０３６；Ｋｏｚｉｃｚａｋ－Ｈｏｌｂｒｏ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ｉｓ Ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１（ＩＬ－１）Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ ａｎｄ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ７－ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００７，２８２（１８），１３５５２－１３５６０；Ｋｕｂｏ－Ｍｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＲＡＫ－１ ｉｓ ａ Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｆｅｅｄｂａｃｋ Ｓｉｇｎａｌ ｆｏｒ ＴＬＲ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ＮＦ－κＢ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２００８，１４３，２９５－３０２；Ｍａｓｃｈｅｒａ ｅｔ ａｌ．，「Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃａｌｌｙ ｉｎａｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１－ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ－κＢ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．１９９９，３３９，２２７－２３１；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｈｅｌｉｃａｌ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ＭｙＤ８８－ＩＲＡＫ４－ＩＲＡＫ２ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ＴＬＲ ／ＩＬ－１Ｒ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ」，Ｎａｔｕｒｅ ２０１０，４６５（１７），８８５－８９１；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４ ａｓ ｔｈｅ ｃｅｎｔｒａｌ ＴＩＲ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｄｉａｔｏｒ ｉｎ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，ＴＲＥＮＤＳ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，２３（１０），５０３－５０６；Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｅｖｅｒｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ａｎｄ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ＩＲＡＫ－４」，Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１６，７５０－７５４；Ｓｗａｎｔｅｋ ｅｔ ａｌ．，「ＩＬ－１ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ Ｍｏｄｕｌａｔｅｓ Ｈｏｓｔ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ ｔｏ Ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ」，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６４，４３０１－４３０６；Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？」Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．９，ｐｐ：２９３－３０７（２０１０）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２７，ｎｏ．１，ｐｐ：９８－１１４（２００７）を参照のこと。これらの各々、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。実際に、触媒的に不活性な変異体ＩＲＡＫ－４タンパク質を発現するノックダウンマウスは、敗血症性ショックに対して完全に抵抗性であり、そして損なわれたＩＬ－１活性を示す。さらに、これらのマウスは、関節炎モデルにおいて関節および骨の炎症／破壊に対して抵抗性であり、ＩＲＡＫ－４が慢性炎症を処置するための標的であり得ることを示唆している。さらに、ＩＲＡＫ－４は、数種の化膿性細菌に対する小児の免疫のために不可欠であるようであるが、ＩＲＡＫ－４活性を欠く１４より高齢の患者が侵入性感染を示さなかった研究により実証されるように、成人における大部分の感染に対する保護免疫において、冗長な役割を果たすことが示されている。Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４；Ｋｕ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｅｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ｔｏ ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ｉｎ ＩＲＡＫ－４－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｃｈｉｌｄｒｅｎ：ＩＲＡＫ－４－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ＴＬＲｓ ａｒｅ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２００７，２０４（１０），２４０７－２４２２；Ｐｉｃａｒｄ ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｈｕｍａｎ ＩＲＡＫ－４ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ａｎ ｕｐｄａｔｅ」，Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｓ．２００７，３８，３４７－３５２；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＩＲＡＫ）－１ ａｎｄ ４ ａｒｅ ｒｅｄｕｎｄａｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｃｙｔｏｋｉｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ」，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００９，４６，１４５８－１４６６；Ｒｏｋｏｓｚ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，「Ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ： ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ」，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｔａｒｇｅｔｓ，１２（７），ｐｐ：８８３－９０３（２００８）；Ｇｅａｒｉｎｇ，Ａ．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ：ａ ｓｕｍｍａｒｙ ｏｆ ｃｏｍｍｅｒｃｉａｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ」，Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，８５，ｐｐ：４９０－４９４（２００７）；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「ＩＬ－１：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｉｅｓ，ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ」，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４０，ｐｐ：５９５－６５３（２０１０）、これらの各々、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。ＴＬＲ活性化はＩＲＡＫ－４キナーゼ活性を誘発するので、ＩＲＡＫ－４阻害は、無数の疾患における炎症の基礎にある原因を処置するための魅力的な標的を提示する。
代表的なＩＲＡＫ－４阻害剤としては、例えば、Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２１１－３２１４；Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３２９１－３２９５；Ｂｕｃｋｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００８，１８，３６５６－３６６０；Ｐｏｗｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｉｎｉｔｉａｌ ＳＡＲ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ－４」，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６，２８４２－２８４５；Ｗｎｇ ｅｔ ａｌ．，「ＩＲＡＫ－４ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ」，Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，９，７２４－７３７に記載および開示されるものが挙げられ、これらの各々、これらの各々の全体が、本明細書中に参考として援用される。
本明細書において使用する場合、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、本明細書に記載されるような、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状の、逆転、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態では、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の個体に施され得る（例えば、症状の病歴を考慮しておよび／または遺伝因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。処置はまた、症状が消散した後に、例えば、その症状の再発を予防するかまたは遅延させるために、続けられてもよい。
提供される化合物は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４のうちの１つまたはそれより多くのものの分解剤および／または阻害剤であるので、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／またはＩＲＡＫ－４のうちの１つまたはそれより多くのものの活性に関連する１つまたはそれより多くの障害を処置するために有用である。従って、特定の実施形態において、本発明は、ＩＲＡＫ－１により媒介される、ＩＲＡＫ－２により媒介される、および／またはＩＲＡＫ－４により媒介される障害を処置するための方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。
本明細書中で使用される場合、用語「ＩＲＡＫ－１により媒介される」、「ＩＲＡＫ－２により媒介される」、および／または「ＩＲＡＫ－４により媒介される」障害、疾患、および／または状態とは、本明細書中で使用される場合、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くが役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の有害な状態を意味する。従って、本発明の別の実施形態は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体のうちの１つまたはそれより多くが役割を果たすことが既知である、１つまたはそれより多くの疾患を処置するか、またはその重篤度を低下させることに関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害、疾患、および／または状態を処置するための方法を提供し、ここでこの障害、疾患、または状態は、がん、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発血小板凝集、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、またはＣＮＳ障害である。
本発明の方法により処置可能な疾患および状態としては、患者における、がん（例えば、Ｎｇｏ，Ｖ．ｅｔ ａｌ．，「Ｏｎｃｏｇｅｎｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ＭＹＤ８８ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ」，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．０００，ｐｐ：１－７（２０１０）；Ｌｕｓｔ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔａｔｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ｓｍｏｌｄｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｉｎｄｏｌｅｎｔ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ ｂｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １β－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ」，Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，８４（２），ｐｐ：１１４－１２２（２００９）を参照のこと）、糖尿病、心臓血管疾患、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、例えばループス（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ，ｖｏｌ．２７，ｎｏ．１，ｐｐ：９８－１１４（２００７）；Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｔｉ－ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇｓ」，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．２００９，２１：３１７－３２４を参照のこと）および関節リウマチ（例えば、Ｇｅｙｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，「Ａｃｔｕａｌ ｓｔａｔｕｓ ｏｆ ａｎｔｉｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ」，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２２，ｐｐ：２４６－２５１（２０１０）を参照のこと）、自己炎症性症候群（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．，「Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ ｏｆ Ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ（Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１ Ｔｒａｐ） ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，ｖｏｌ．５８，ｎｏ．８，ｐｐ：２４４３－２４５２（２００８）を参照のこと）、アテローム性動脈硬化症、乾癬、アレルギー性障害、炎症性腸疾患（例えば、Ｃａｒｉｏ，Ｅ．「Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ａ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ－ｅｄｇｅｄ Ｓｗｏｒｄ」，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．，１４，ｐｐ：４１１－４２１（２００８）を参照のこと）、炎症（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，Ｃ．「Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １８ ａｓ ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅ ａｇｉｎｇ ｐｒｏｃｅｓｓ」，Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，８３，ｐｐ：４４７Ｓ－４５５Ｓ（２００６）を参照のこと）、急性および慢性の痛風ならびに痛風性関節炎（例えば、Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．「Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ ｇｏｕｔ：ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ａｎｄ ｏｐｔｉｏｎｓ」，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．６，ｐｐ：３０－３８（２０１０）；Ｗｅａｖｅｒ，Ａ．「Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｇｏｕｔ」，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．７５，ｓｕｐｐｌ．５，ｐｐ：Ｓ９－Ｓ１２（２００８）；Ｄａｌｂｅｔｈ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，「Ｈｙｐｅｒｕｒｉｃａｅｍｉａ ａｎｄ ｇｏｕｔ：ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６９，ｐｐ：１７３８－１７４３（２０１０）；Ｍａｒｔｉｎｏｎ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，「Ｇｏｕｔ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｕｒｉｃ ａｃｉｄ ｃｒｙｓｔａｌｓ ａｃｔｉｖａｔｅ ｔｈｅ ＮＡＬＰ３ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ」，Ｎａｔｕｒｅ，ｖｏｌ．４４０，ｐｐ：２３７－２４１（２００６）；Ｓｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ＩＬ－１ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｂｙ ａｎａｋｉｎｒａ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｇｏｕｔ」，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ，ｖｏｌ．９，ｎｏ．２，ｐｐ：１－６（２００７）；Ｔｅｒｋｅｌｔａｕｂ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，「Ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｒｉｌｏｎａｃｅｐｔ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，ｍｏｎｏｓｅｑｕｅｎｃｅ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ，ｎｏｎ－ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ，ｓｉｎｇｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６１３－１６１７（２００９）；Ｔｏｒｒｅｓ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．，「Ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ，ｓｙｎｏｖｉｔｉｓ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｒｅ ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｎｏｖｅｌ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｇｏｕｔｙ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，６８，ｐｐ：１６０２－１６０８（２００９）を参照のこと）、神経学的障害、メタボリック症候群（例えば、Ｔｒｏｓｅｉｄ，Ｍ．「Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」，Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｙ，９：１１，ｐｐ：１－８（２０１０）を参照のこと）、免疫不全障害、例えばＡＩＤＳおよびＨＩＶ（例えば、Ｉａｎｎｅｌｌｏ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，「Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－１８ ｉｎ ｔｈｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ＡＩＤＳ」，ＡＩＤＳ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１１，ｐｐ：１１５－１２５（２００９）を参照のこと）、破壊性骨障害（例えば、Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ？」Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，ｖｏｌ．９，ｐｐ：２９３－３０７（２０１０）を参照のこと）、変形性関節症、増殖性障害、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（例えば、Ｔｒｅｏｎ，ｅｔ ａｌ．，「Ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｗｉｄｅｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｍｕｔａｔｉｏｎ （ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ） ｗｉｔｈ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ」５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｘｕ，ｅｔ ａｌ．，「Ａ ｓｏｍａｔｉｃ ｖａｒｉａｎｔ ｉｎ ＭＹＤ８８ （Ｌ２５６Ｐ） ｒｅｖｅａｌｅｄ ｂｙ ｗｈｏｌｅ ｇｅｎｏｍｅ ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｓ ｌｙｍｐｈｏｐｌａｓｍａｃｙｔｉｃ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｆｒｏｍ ｍａｒｇｉｎａｌ ｚｏｎｅ ｌｙｍｐｈｏｍａｓ」５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，「Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ＭＹＤ８８ ｐａｔｈｗａｙ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｌｏｓｓ ｏｆ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ＩＲＡＫ１，ＮＫ－ｋＢ ａｎｄ ＪＡＫ／ＳＴＡＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｔｈｅ ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｗａｌｄｅｎｓｔｒｏｅｍ’ｓ Ｍａｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ」５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ；Ｉｒｉｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＣＤ７９Ｂ，ＣＡＲＤ１１，ＭＹＤ８８，ａｎｄ ＥＺＨ２ ｇｅｎｅｓ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｐａｔｉｅｎｔｓ」５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇを参照のこと；感染性疾患、細胞死に関連する状態、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、ならびにＣＮＳ障害が挙げられるが、これらに限定されない。１つの実施形態において、ヒト患者は、本発明の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルで処置され、ここでこの化合物は、ＩＲＡＫ－１単独、ＩＲＡＫ－２単独、ＩＲＡＫ－４単独、および／またはＩＲＡＫ１とＩＲＡＫ４キナーゼとを測定に可能に分解し、そして／または活性を阻害する量で存在する。
本発明の化合物は、良性または悪性の腫瘍、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、特に結腸癌もしくは結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキン、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ－１駆動性障害（ＩＬ－１ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、ＭｙＤ８８駆動性障害（ＭｙＤ８８ ｄｒｉｖｅｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、くすぶり型の無痛性多発性骨髄腫、または血液学的悪性疾患（白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＭＬ、ＭＤＳが挙げられる）から選択される増殖性疾患の処置において有用である。
いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得る増殖性疾患は、ＭｙＤ８８駆動性障害である。いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得るＭｙＤ８８駆動性障害は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、原発性ＣＮＳリンパ腫、原発性節外性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫および慢性リンパ球性白血病から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明の方法により処置され得る増殖性疾患は、ＩＬ－１駆動性障害である。いくつかの実施形態において、このＩＬ－１駆動性障害は、くすぶり型の無痛性多発性骨髄腫である。
本発明による化合物は、例えば組織損傷、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行の低減をもたらす、炎症性または閉塞性の気道疾患の処置において有用である。本発明が適用可能である炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる種類または起源の喘息が挙げられ、これには、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息との両方、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息が挙げられる。喘息の処置は、被験体（例えば、４歳または５歳未満の、喘鳴の症状を示す、「喘鳴のある乳児」（主要な医学的問題の確立された患者カテゴリーであり、現在は初期または早期段階の喘息としばしば同定される）と診断されたかまたは診断可能である）の抱擁処置（ｅｍｂｒａｃｉｎｇ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）としてもまた、理解される。
本発明による化合物は、異種免疫疾患の処置において有用である。このような異種免疫疾患の例としては、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。
喘息の処置における予防効力は、例えば急性の喘息もしくは気管支収縮の発作の症状の発作の減少した頻度もしくは重篤度、肺機能の改善、または改善した気道過活動により証拠付けられる。これはさらに、他の対症療法（例えば、症状の発作が起こる場合にこれを制限するかもしくは止めるため、またはそれを意図される治療であり、例えば、抗炎症または気管支拡張）の減少した必要性によって、証拠付けられ得る。喘息における予防の利点は、「朝の落ち込み」を起こしやすい被験体において、特に明らかであり得る。「朝の落ち込み」は、認識された喘息の症状であり、かなりの割合の喘息に共通しており、そして例えば午前４時～６時の間の時間、すなわち、以前に施された喘息対症療法のいずれからも通常はかなり隔たった時刻の、喘息の発作により特徴付けられる。
本発明の化合物は、本発明が適用可能である他の炎症性または閉塞性の気道疾患および状態のために使用され得、そして急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪が挙げられ得る。本発明はまた、急性、アラキジン酸、角結膜炎性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含むがこれらに限定されない、あらゆる型または発生の気管支炎）の処置に適用可能である。本発明が適用可能であるさらなる炎症性または閉塞性の気道疾患としては、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）が挙げられる。
特に好酸球活性化に関する、抗炎症活性に関して、本発明の化合物は、好酸球関連障害（例えば、好酸球増加症、特に、気道の好酸球関連障害（例えば、肺組織の病的好酸球浸潤が関与する）（気道および／または肺に影響を与える過好酸球増加症が挙げられる）、ならびに例えば、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫、好酸性喘息、好酸性ＣＯＰＤ、および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害の結果として起こるかまたはこれらに付随する、気道の好酸球関連障害）の処置においてもまた有用である。
本発明の化合物はまた、皮膚の炎症状態またはアレルギー状態、例えば、乾癬、汎発性膿疱性乾癬（ＧＰＰ）、尋常性乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、汗腺膿瘍、スウィート症候群、壊疽性膿皮症、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態の処置において有用である。
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、例えば、炎症成分を有する疾患または状態の処置、例えば、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎などの目の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、ならびに自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血および特発性血小板減少症）を含む、自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症（ｍｉｎａｌ ｃｈａｎｇｅ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）を含むネフローゼ症候群を伴うものおよび伴わないもの）、慢性肉芽腫症、子宮内膜症、レプトスピラ症 腎疾患、緑内障、網膜疾患、加齢、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋肉消耗、異化障害、肥満症、胎児成長遅滞、高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｌｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ）、心臓病、慢性心不全、中皮腫、無発汗性外胚葉性形成異常、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵臓炎、遺伝性周期熱症候群、喘息（アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中等度、重度、気管支炎性、および運動により惹起）、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼のアレルギー、シリカにより誘発される疾患、ＣＯＰＤ（損傷の低減、気道炎症、気管支過活動、再造形または疾患進行）、肺疾患、嚢胞性線維症、酸により誘発される肺傷害、肺高血圧症、多発性神経障害、白内障、全身性硬化症に関連する筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アディソン病、扁平苔癬、１型糖尿病、または２型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、あるいは外陰炎の処置のために使用することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る炎症性疾患は、皮膚の疾患である。いくつかの実施形態において、皮膚の炎症性疾患は、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、汗腺膿瘍、および皮膚の他の炎症状態またはアレルギー状態から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、急性痛風および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、成人発症スチル病、マクロファージ活性化症候群（ＭＡＳ）、原発性および続発性の血球貪食性リンパ組織球症（ＨＬＨ）、家族性地中海熱、ＮＬＲＰ１２自己炎症性症候群、ならびに変形性関節症から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、ＴＨ１７媒介性疾患である。一部の実施形態では、ＴＨ１７媒介性疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、尋常性乾癬、汗腺膿瘍、および炎症性腸疾患（クローン病または潰瘍性結腸炎を含む）から選択される。
一部の実施形態では、この発明の方法によって処置することができる炎症性疾患は、シェーグレン症候群、アレルギー性障害、変形性関節症、眼のアレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎などの目の状態、ならびにアレルギー性鼻炎または鼻ポリープを伴う慢性鼻副鼻腔炎（ＣＲＳｗＮＰ）などの鼻に影響を与える疾患から選択される。
本発明の方法に従って処置され得る心臓血管疾患としては、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作、うっ血性心不全、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、および深部静脈血栓症が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本発明の方法に従って処置され得る神経変性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性、低酸素症により引き起こされる神経変性疾患、てんかん、糖尿病の処置、代謝症候群、肥満症、器官移植および移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＲＡＫ４機能の損失は、アルツハイマー病のインビボマウスモデルにおいて、Ａβレベルの低下をもたらし、そして加齢マウスにおいて、減少したミクログリオーシス（ｍｉｃｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）およびアストログリオーシス（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）に関連付けられた。成体マウス脳から単離されたミクログリアの分析は、ミクログリアの表現型の変化に関連する遺伝子発現の変更されたパターンを明らかにし、これらの表現型は、ミクログリアの表現型を支配するＩＲＦ転写因子の発現に関連付けられている。さらに、ＩＲＡＫ４機能の損失はまた、アミロイドクリアランス機構（インスリン分解酵素の発現の上昇を含む）を促進した。最後に、ＩＲＡＫ機能の遮断は、嗅覚挙動を回復させた（Ｃａｍｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．”Ｌｏｓｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ４ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｌｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｇｌｉａｌ Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１２）３２（４３），１５１１２－１５１２３）。
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置し、予防し、またはその重篤度を低下させる方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、移植に関連して一般的に生じる疾患状態を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この移植に関連して一般的に生じる疾患または状態は、器官移植、器官移植片拒絶、および移植片対宿主病から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、代謝異常を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、この代謝異常は、１型糖尿病、２型糖尿病、代謝症候群、および肥満症から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ウイルス性疾患を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、このウイルス感染はＨＩＶ感染である。
さらに、本発明は、本明細書の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、または水和物もしくは溶媒和物の、増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性呼吸疾患（ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、心臓血管疾患、代謝異常、神経学的疾患、神経変性疾患、ウイルス性疾患、または移植に関連して一般的に生じる障害の処置のための医薬の調製のための使用を提供する。
複数の分解
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫキナーゼの、標的化されたユビキチン化および分解を調節する化合物を提供する。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、１つまたはそれより多くのＩＲＡＫキナーゼおよび１つまたはそれより多くのさらなるタンパク質の、標的化されたユビキチン化および分解を調節する。いくつかの例において、提供される化合物は、ＩＲＡＫ４、および１つ、２つ、３つ、４つ、または５つのさらなるタンパク質の、標的化されたユビキチン化および分解を調節する。
特定の実施形態において、本発明は、三重分解剤（ｔｒｉｐｌｅ ｄｅｇｒａｄｅｒ）である化合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＩＭｉＤベースのＩＲＡＫ分解剤を使用する、ＩＲＡＫキナーゼ分解と、ＩＫＺＦ１およびＩＫＺＦ３の分解とを組み合わせる化合物を提供する。最も一般的に使用されているＥ３リガーゼリガンドのうちのいくつかは、サリドマイドおよびその誘導体であるレナリドミドおよびポマリドミドであり、一般に、ＩＭｉＤ（免疫調節性イミド薬物）と称される。これらの薬物は、セレブロン（ＣＲＢＮ）の低分子リガンドであり（Ｉｔｏ ｅｔ ａｌ．「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｐｒｉｍａｒｙ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｔｅｒａｔｏｇｅｎｉｃｉｔｙ」Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０，３２７（５９７１）：１３４５－１３５０）、遍在的に発現されるキュリンリングリガーゼ４（ＣＵＬ４）－ＲＢＸ１－ＤＤＢ１－ＣＲＢＮ（ＣＵＬ４ＣＲＢＮ）Ｅ３リガーゼの基質アダプターである。サリドマイドはＣＲＢＮと相互作用して、新たな表面を形成し、その結果、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）およびＡｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）などのネオ基質（ｎｅｏｓｕｂｓｔｒａｔｅ）との相互作用およびそれらのユビキチン化、ならびにその後のプロテアソーム分解をもたらすことが示されている（Ｋｒｏｅｎｋｅ ｅｔ ａｌ．「Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｃａｕｓｅｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ＩＫＺＦ１ ａｎｄ ＩＫＺＦ３ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌｓ」Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１４，３４３（６１６８）：３０１－３０５；およびＬｕ ｅｔ ａｌ．「Ｔｈｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｄｒｕｇ ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｔｈｅ ｃｅｒｅｂｌｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｋａｒｏｓ ｐｒｏｔｅｉｎｓ」Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４；３４３（６１６８）：３０５－３０９）。この反応性は単独で、いくつかの液体悪性腫瘍において強力な抗腫瘍効果を有し、そしてレナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））は、ＭＣＬ、多発性骨髄腫、および第５ｑ染色体が欠失した骨髄異形成症候群の処置のために、米国食品医薬品局により承認されている。レナリドミドはまた、多数のリンパ腫（ＭＣＬ、およびびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の活性化Ｂ細胞サブタイプ（ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ）を含む）についての後期段階の臨床治験を受けている。
いくつかの例において、ＩＲＡＫ４単独の分解は、ＭＹＤ８８ Ｌ２６５Ｐ変異体ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ－ＬＹ１０を、インビトロでも、インビボも脇腹異種移植体でも、殺傷するために十分ではない。いくつかの実施形態において、非ＩＭｉＤ ＣＲＢＮ結合剤に結合した数個のＩＲＡＫ４結合部分がＩＲＡＫ４の有効なノックダウンを媒介するが、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞株ＯＣＩ－ＬＹ１０およびＳＵ－ＤＨＬ－２のインビトロでの生存性に対しては、ほとんどまたは全く影響を有さない。
いくつかの実施形態では、非ＩＭｉＤベースの分解薬は、ＭＹＤ８８変異ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞株腫瘍異種移植片におけるＩＲＡＫ分解に影響を及ぼすが、退縮は引き起こさない。このことは、ＩＲＡＫ４をコードする遺伝子がＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９編集を用いてＤＮＡレベルで除去される場合、ＯＣＩ－ＬＹ１０または他のＭＹＤ８８変異体株の成長において影響を示さないという文献と一致する（Ｐｈｅｌａｎ ｅｔ ａｌ．「Ａ ｍｕｌｔｉｐｒｏｔｅｉｎ ｓｕｐｅｒｃｏｍｐｌｅｘ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｏｎｃｏｇｅｎｉｃ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｎａｔｕｒｅ，２０１８，７７１８：３８７－３９１）。
ＭＹＤ８８変異を活性化させることにより、ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ細胞における、アポトーシス促進サイトカインであるβ－ＩＦＮの産生が増大することが示されている（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．「Ｅｘｐｌｏｉｔｉｎｇ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｌｅｔｈａｌｉｔｙ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ＡＢＣ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２，２１（６）：７２３－７３７）。これらの細胞は、共雑物であるＭＹＤ８８により駆動される、ＩＲＦ４を介するＮＦｋＢシグナル伝達の活性化およびＳＰＩＢトランス活性化ＣＡＲＤ１１によって、この効果に対して抵抗性になる（Ｙａｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２）。ＩＭｉＤｓはまた、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬにおけるＩＦＮ応答を、アポトーシスを増大させるために十分なレベルまで増大させることが公知である（Ｙａｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２；およびＨａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．「ＣＣ－１２２，ａ ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ ｐａｔｈｗａｙ ｍｏｄｉｆｉｅｒ，ｍｉｍｉｃｓ ａｎ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｈａｓ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ＤＬＢＣＬ」Ｂｌｏｏｄ ２０１５，１２６：７７９－７８９）。この効果は、ＮＦｋＢシグナル伝達の阻害と相乗的に働いて、ＤＬＢＣＬ細胞死をさらに駆動することが示されている（Ｙａｎｇ，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２０１２）。
いくつかの例において、ＩＭｉＤと低分子ＩＲＡＫ４キナーゼ阻害剤との組み合わせは、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞株、例えばＯＣＩ－ＬＹ１０の生存性に対して、相加効果をほとんどまたは全く示さない。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４阻害剤とＩＭｉＤとの組み合わせは、オールインワンのＩＭｉＤベースのＩＲＡＫ４分解剤より活性が低い。
特定の実施形態において、オールインワンＩＭｉＤベースＩＲＡＫ４分解剤における、ＩＲＡＫキナーゼ分解と、ＩＫＺＦ１およびＩＫＺＦ３の分解との組み合わせは、インビトロにおいてＭＹＤ８８変異体ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞株に対して、およびインビボにおいてＯＣＩ－ＬＹ１０異種移植片に対して、強力な単剤活性を示す。いくつかの実施形態において、ＩＭｉＤベースＣＲＢＮ結合剤とＩＲＡＫ４結合部分とのオールインワンの組み合わせは、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）および他の公知のＩＭｉＤｓネオ基質の分解を保持する一方で、インターフェロン応答をポマリドミド単独と比較してよりより強く誘導する、ＩＲＡＫ４分解剤をもたらす。いくつかの実施形態において、ＩＭｉＤベースＩＲＡＫ４分解剤は、ＭＹＤ８８変異体ＡＢＤ－ＤＬＢＣＬ細胞株をインビトロで殺傷するのに強力であり、このことは、ＩＲＡＫ４阻害剤とＩＭｉＤｓとを単剤として組み合わせることにより得られるものに対して、増大した活性を実証する。
一定の実施形態では、ＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼを含む提供された化合物が、ＭＹＤ８８変異ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞株異種移植片におけるＩＲＡＫ４、ＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓをインビボで分解し、ＩＦＩＴ１（インターフェロン誘導性転写産物１）およびＩＦＩＴ３（インターフェロン誘導性転写産物３）によって例示されるインターフェロン駆動タンパク質のシグネチャーを強く誘導する。いくつかの実施形態では、ＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼを含む提供される化合物は、単剤として腫瘍異種移植の退縮を促進する。
いくつかの実施形態において、本発明の提供される化合物は、ＩＲＡＫ４分解とインターフェロン応答のＩＭｉＤ誘導とを組み合わせることにより得られる相乗性が、ＭＹＤ８８変異体ＤＬＢＣＬにおいて、およびおそらく他のヘム悪性腫瘍において、単剤抗腫瘍活性を駆動することを強調する。特定の実施形態において、ＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼを含む、提供される化合物は、ＩＲＡＫ４、Ｉｋａｒｏｓ、およびＡｉｏｌｏｓを分解し、相乗的に作用する。いくつかの実施形態において、ＩＲＡＫ４結合剤およびＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼを含む、提供される化合物は、ＩＲＡＫ４、Ｉｋａｒｏｓ、およびＡｉｏｌｏｓを、同じＩＲＡＫ４結合剤および非ＩＭｉＤベースＥ３リガーゼを含む提供される化合物、ならびに単剤としての同じＩＭｉＤベースのＥ３リガーゼと比較して、増大した活性で分解する。
いくつかの実施形態では、本発明は、それを必要とする患者の固形および液体腫瘍を処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＹＤ８８変異型ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を必要とする患者において、ＭＹＤ８８変異型ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＡＭＬまたはそのサブセットの処置を必要とする患者においてＡＭＬまたはそのサブセットを処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＮＳＣＬＣの処置を必要とする患者のＮＳＣＬＣを処置する方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を投与することを含む、方法を提供する。
併用療法
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
ある特定の実施形態では、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
いくつかの実施形態において、本発明は、開示される疾患または状態を処置する方法を提供し、この方法は、その必要場ある患者に、有効量の本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与する工程、および有効量の１つまたはそれより多くのさらなる治療剤、例えば、本明細書中に記載されるものを、同時にまたは逐次的に共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、１つのさらなる治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、この方法は、２つのさらなる治療剤を共投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、開示される化合物とさらなる治療剤（単数または複数）との組み合わせ物は、相乗的に作用する。
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
ある特定の実施形態では、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
この発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性な薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上活性な薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。
１つまたはそれより多くの他の治療剤は、本発明の化合物または組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与され得る。あるいは、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンとして投与される場合、１つまたはそれより多くの他の治療剤と本発明の化合物または組成物とは、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、例えば、互いから１時間以内、２時間以内、３時間以内、４時間以内、５時間以内、６時間以内、７時間以内、８時間以内、９時間以内、１０時間以内、１１時間以内、１２時間以内、１３時間以内、１４時間以内、１５時間以内、１６時間以内、１７時間以内、１８時間以内、１８時間以内、２０時間以内、２１時間以内、２２時間以内、２３時間以内、または２４時間以内に投与され得る。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤および本発明の化合物または組成物は、複数投薬レジメンとして、２４時間より長時間以内離して投与される。
一実施形態では、本発明は、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩と一緒に投与することができるか、または提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態では、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。
別の実施形態では、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗－ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（ｅｎｔｒｙ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（複数可）が挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、痛風を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノールおよびフェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ループスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびに抗ＩＬ－３３抗体（例えば、ＲＥＧＮ３５００（ＳＡＲ４４０３４０）またはＣＮＴＯ ７１６０）、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、好酸性ＣＯＰＤを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに抗ＩＬ－３３抗体（例えば、ＲＥＧＮ３５００（ＳＡＲ４４０３４０）またはＣＮＴＯ ７１６０）から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、好酸性喘息を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに抗ＩＬ－３３抗体（例えば、ＲＥＧＮ３５００（ＳＡＲ４４０３４０）またはＣＮＴＯ ７１６０）から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＩＶを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、およびチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標）））、ならびにこれらの組み合わせから選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ．Ｒｅｓ．（２０１２年）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。
別の実施形態では、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにＣＨＯＰ（シクロホスファミド、Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、およびプレドニゾンもしくはプレドニゾロン）、またはＲ－ＣＨＯＰ（リツキシマブ、シクロホスファミド、Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、およびプレドニゾンもしくはプレドニゾロン）化学療法レジメンを投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびリツキシマブ／ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）化学療法レジメンを投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＢＴＫ阻害剤（例えば、イブルチニブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および抗ＣＤ２０抗体（例えば、リツキシマブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および抗－ＣＤ７９Ｂ ＡＤＣ（例えば、ポラツズマブ（ｐｏｌａｔｕｚｕｍａｂ））を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＢＣＬ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびレナリドミドまたはポマリドミドを投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ウムブラリシブ（ｕｍｂｒａｌｉｓｉｂ））を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載するＴ細胞疾患または欠乏を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば、ウムブラリシブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＤＬＢＣＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載するＴ細胞疾患または欠乏を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびプロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにクロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明において使用され得る、承認されたヘッジホッグ経路阻害剤としては、ソニデジブ（ｓｏｎｉｄｅｇｉｂ）（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（ｖｉｓｍｏｄｅｇｉｂ）（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が挙げられ、これらの両方は、基底細胞癌の処置のためのものである。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ベリノスタット（ｂｅｌｉｎｏｓｔａｔ）（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダミド（ｃｈｉｄａｍｉｄｅ）（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ－８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎａ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤などのＣＤＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＣＤＫ ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；リボシクリブ（ｒｉｂｏｃｉｃｌｉｂ）（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；およびトリラシクリブ（ｔｒｉｌａｃｉｃｌｉｂ）（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、葉酸阻害剤である。本発明において有用な承認されている葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用となり得る、現在検討中のＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（Ｐｏｔｅｌｉｇｅｏ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）に関して第１相臨床試験において現在検討中のＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ならびにＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明において使用することができる現在検討中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍抗原に結合する抗体、すなわち、腫瘍細胞の細胞表面に発現するタンパク質である。本発明において使用することができる、腫瘍抗原に結合する、承認を受けている抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム－９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質ＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アド－トラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０－薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はトポイソメラーゼ阻害剤である。本発明において有用な承認を受けているトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明において使用することができる、現在検討中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＢＣＬ－２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ－２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する承認を受けている治療剤は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）（ＲＡＮＫＬに結合し、破骨細胞、その前駆体および破骨細胞様巨細胞の表面に見出され、骨転移を伴う固形腫瘍における骨病理を媒介する、ＲＡＮＫＬの受容体ＲＡＮＫへの結合を阻害する抗体である）である。骨吸収を阻害する、他の承認を受けている治療剤には、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などの、ビスホスホネートが含まれる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、２つの主要なｐ５３抑制タンパク質であるＭＤＭＸとＭＤＭ２との間の相互作用の阻害剤である。本発明に使用することができる、現在検討中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸおよびＭＤＭ２に等価に結合して、これらとｐ５３との相互作用を撹乱するステープルペプチドである、ＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ－６９２４は、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）の処置に関して、臨床試験において現在評価中である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、トランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明において使用することができる、現在検討中のＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤には、乳房、肺、肝細胞、結腸直腸、膵臓、前立腺および腎がん（ＮＣＴ０２９４７１６５）を含めた、様々ながんの処置に関して外来診療所において現在試験されている抗ＴＧＦ－ベータ抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。いくつかの実施形態において、ＴＧＦ－ベータタンパク質の阻害剤は、黒色腫（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）；および非小細胞肺がん（ＮＣＴ０２５８１７８７）について現在検討中の、フレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）である。さらに、いくつかの実施形態において、さらなる治療剤は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８：９６４－９７８に記載されているものなどの、ＴＧＦ－ベータ捕捉剤である。固形腫瘍の処置に関して、現在、臨床試験中の治療用化合物の１つは、二特異性抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ捕捉化合物（ＮＣＴ０２６９９５１５）である、Ｍ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ－以前のＭＳＢ００１１４５９Ｘ）；および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ７「捕捉剤」として機能する、ヒトＴＧＦ－ベータ受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ－Ｌ１に対する、完全ヒトＩｇＧ１抗体からなる。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、グレムバツムマブベドチン－モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）（細胞毒性ＭＭＡＥに連結している抗グリコタンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１））から選択される。ｇｐＮＭＢは、がん細胞が転移する能力に関連する複数の腫瘍タイプにより過剰発現されるタンパク質である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、抗増殖性化合物である。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺｄ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、細胞分裂に必須である微小管の破壊を引き起こす、タキサン化合物である。いくつかの実施形態において、タキサン化合物は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン結合パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ヌクレオシド阻害剤、または正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、もしくは急速に増殖する細胞を他の方法で阻害する、治療剤である。
いくつかの実施形態において、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤である５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）に対するプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射剤（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗性シチジンアナログ、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシドアナログ、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシンメペスクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギンを枯渇する酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシレート（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、エーザイ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられる、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イキサベピロン（エポチロンＢの半合成アナログ、微小管阻害剤、チューブリンをベースとする抗有糸分裂剤、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシンアナログのプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロファラビン（リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジンの競合阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；ならびにトリフリジンおよびチピラシル（チミジンをベースとするヌクレオシドアナログおよびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な、承認を受けたＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）；ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）（抗ＶＥＧＦＲ－２抗体）およびｚｉｖ－アフリベルセプト（ＶＥＧＦ捕捉剤としても公知）（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤（レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）など）；Ｒａｆ阻害剤（ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ＭＥＫ阻害剤（コビメタニブ（ｃｏｂｉｍｅｔａｎｉｂ）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など）；ｃ－ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤（カボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｉｔｉｂ）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）など）；およびマルチキナーゼ阻害剤（スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）；ＡＬＫ阻害剤（クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など）；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤（イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）など）；およびＦｌｔ３受容体阻害剤（ミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など）。
開発中にある、および本発明において使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Ｃｈｉａｕａｎｉｂ）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ．韓国）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；クイザルチニブ（第一三共）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
別の実施形態において、本発明は、器官移植片拒絶または移植片対宿主病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン－バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（形質細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン－バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎａｔｉｖｅ）障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する状態、トロンビン誘発性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。
別の実施形態では、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット－ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｄｏｓ ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン－ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、角結膜炎性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤血球貧血および特発性血小板減少症）を含む）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、アルペシリブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（以前のＩＰＩ－１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、スイス）；およびＴＧＲ１２０２（以前のＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＡＭＬを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにＦＬＴ３阻害剤；標的化された薬剤（例えば、ＩＤＨ阻害剤、抗ＣＤ３３ ＡＤＣ（例えば、マイロターグ）、ＢＣＬ２阻害剤、およびヘッジホッグ阻害剤）；ならびに化学療法剤（例えば、ＡｒａＣ、ダウノルビシン（ｄａｕｎａｒｕｂｉｃｉｎ）、エトポシド、メトトレキサート、フルダラビン、ミトザントロン（ｍｉｔｏｚａｎｔｒｏｎｅ）、アザシチジン、およびコルチコステロイド）から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＭＤＳを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにアザシチジン、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）およびレブラミドから選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性皮膚状態（例えば、汗腺膿瘍）を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに抗ＴＮＦ薬から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性皮膚状態（例えば、アトピー性皮膚炎）を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびにＩＬ－４／ＩＬ－１３－標的化された薬剤（例えば、デュピルマブ）から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。 いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性皮膚状態（例えば、乾癬）を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、提供される化合物またはその薬学的に受容可能な塩、ならびに抗ＩＬ－１７抗体および抗ＩＬ－２３抗体から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
化合物および組成物は、本発明の方法に従って、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性もしくは神経学的障害、統合失調症、骨関連障害、肝臓疾患、または心臓疾患を処置するためまたはその重症度を低下させるために有効な、任意の量および任意の投与経路を使用して、投与することができる。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、その被験体の種、年齢および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与方式などに依存して変化する。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にしおよび投薬量を均一にするために、単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される患者に適した薬剤の、物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日当たりの総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医によって決定されることになることが理解される。任意の特定の患者または生物に特異的な有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的化合物の活性；用いられる具体的組成物；患者の年齢、体重、全身の健康、性別および食事；用いられる具体的化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；処置期間；用いられる具体的化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存する。
この発明の薬学的に受容可能な組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口的に、直腸内に、非経口的に、大槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤、または滴剤によるものとして）、口腔内に、経口スプレー剤または経鼻スプレー剤などとして投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日に１回または複数回、１日に被験体の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇの投薬レベルで経口的にまたは非経口的に投与することができる。
経口投与用の液体剤形として、これらに限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション、マイクロエマルション、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加え、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有してもよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤などのアジュバントと、甘味剤、矯味矯臭剤、および芳香剤も含むことができる。
注射用調製物、例えば、注射用の水性または油性の滅菌懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用する公知の技術により製剤化されてもよい。注射用滅菌調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。用いることができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来より用いられている。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射可能物質の調製に使用される。
注射用製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは他の注射用滅菌媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、一方、溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、油ビヒクルへの化合物の溶解または懸濁によって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー内で化合物のマイクロカプセルマトリクスを形成することによって作製される。化合物のポリマーに対する比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション内に化合物を捕捉することによっても調製される。
直腸投与または膣投与のための組成物は、好ましくはこの発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろうなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与用の固体剤形として、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物などの滑沢剤と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースや乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物にすることもできる。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いてもよい。
活性化合物は、上述の１種または複数の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび薬学的製剤化の技術分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよびシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合してもよい。このような剤形は、通常の実施の場合と同様に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含んでもよい。これらは、不透明化剤を必要に応じて含有してもよく、また、必要に応じて遅延様式で、腸管のある特定の部分のみまたは優先的にその部分に有効成分（複数可）を放出する組成物であり得る。使用することができる埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。
この発明の化合物の局所投与用剤形または経皮投与用剤形として、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要とされ得る保存剤または緩衝液と、必要に応じて混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、この発明の範囲内にあると企図される。さらに、本発明は、身体に対して化合物の制御された送達をもたらすというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような剤形は、適当な媒体に化合物を溶解するまたは分散させることによって作製され得る。吸収増強剤もまた、皮膚を横断する化合物のフラックスを増大させるために使用することができる。この速度は、速度制御膜を設けることによって、または化合物をポリマーマトリクスもしくはゲルに分散させることによって、制御することができる。
一実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ活性を阻害するかまたはプロテインキナーゼを分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプルにおけるＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体の活性を阻害または分解する方法であって、前記生物学的サンプルを、この発明の化合物、または前記化合物を含む組成物と接触させるステップを含む、方法に関する。
「生物学的サンプル」という用語は、本明細書において使用する場合、限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
プロテインキナーゼ、あるいはＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４、またはその変異体から選択されるプロテインキナーゼ活性の、生物学的サンプルにおける阻害および／または分解は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼを分解し、そして／またはプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与する工程を含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、患者におけるＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体の活性を分解および／または阻害する方法に関し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。他の実施形態によれば、本発明は、ＩＲＡＫ－１、ＩＲＡＫ－２、および／もしくはＩＲＡＫ－４のうちの１つもしくはそれより多く、またはその変異体によって媒介される障害を処置することを必要とする患者において、この障害を処置するための方法を提供し、この方法は、この患者に、本発明の化合物、またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程を包含する。このような障害は、本明細書中に詳細に記載されている。
処置される特定の状態、または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、この発明の組成物中に存在してもよい。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
本発明の化合物はまた、他の抗増殖化合物と組み合わせて、有利に使用され得る。このような抗増殖化合物として、これらに限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化プロセスを誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗腫瘍性代謝拮抗物質；プラチン化合物；プロテインキナーゼ活性または脂質キナーゼ活性を標的化／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生体応答修飾物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物；Ｆｌｔ－３の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（例えば、１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製））；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシン紡錘体タンパク質阻害剤（例えば、ＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ製）、またはペンタミジン／クロルプロマジン（ＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘ製））；ＭＥＫ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ１４２８８６（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａ製）、ＡＺＤ６２４４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ製）、ＰＤ１８１４６１（Ｐｆｉｚｅｒ製）およびロイコボリン）が挙げられる。
「アロマターゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲン産生、例えば、基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの転換を阻害する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、ステロイド、とりわけ、アタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に、非ステロイド、とりわけ、アミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含む。エキセメスタンは、商品名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）のもとで市販されている。フォルメスタンは、商品名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）のもとで市販されている。ファドロゾールは、商品名Ａｆｅｍａ（商標）のもとで市販されている。アナストロゾールは、商品名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。レトロゾールは、商品名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）のもとで市販されている。アミノグルテチミドは、商品名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）のもとで市販されている。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、ホルモン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はｍＴＯＲ阻害剤であり、これは、細胞増殖、血管新生およびグルコース取り込みを阻害する。いくつかの実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤はアロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（ａｎａｓｔａｚｏｌｅ）（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
「抗エストロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、エストロゲンの効果をエストロゲン受容体レベルで拮抗する化合物に関する。この用語は、これらに限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩を含む。タモキシフェンは、商品名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）のもとで市販されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商品名Ｅｖｉｓｔａ（商標）のもとで市販されている。フルベストラントは、商品名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む本発明の組み合わせは、エストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば、乳房腫瘍の処置のために特に有用である。
「抗アンドロゲン」という用語は、本明細書において使用する場合、アンドロゲンの生物学的効果を阻害することが可能な任意の物質に関し、これらに限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。「ゴナドレリンアゴニスト」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アバレリクス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンを含む。ゴセレリンは、商品名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）のもとで投与することができる。
「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉａｎ）およびそのアナログ、９－ニトロカンプトテシンならびに高分子カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８を含む。イリノテカンは、例えば、Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商品名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドを含む。エトポシドは、商品名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）のもとで市販されている。テニポシドは、商品名ＶＭ ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌのもとで市販されている。ドキソルビシンは、商品名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。エピルビシンは、商品名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）のもとで市販されている。イダルビシンは、商品名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）のもとで市販されている。ミトキサントロンは、商品名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎのもとで市販されている。
「微小管活性剤」という用語は、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物およびミクロチューブリン（ｍｉｃｒｏｔｕｂｌｉｎ）重合阻害剤に関し、これらに限定されないが、タキサン類、例えば、パクリタキセルおよびドセタキセル；ビンカアルカロイド類、例えば、ビンブラスチンまたは硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチンまたは硫酸ビンクリスチン、およびビノレルビン；ディスコデルモリド；コルヒチン（ｃｏｃｈｉｃｉｎｅ）およびエポチロンならびにこれらの誘導体を含む。パクリタキセルは、商品名Ｔａｘｏｌ（商標）のもとで市販されている。ドセタキセルは、商品名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンブラスチンは、商品名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）のもとで市販されている。硫酸ビンクリスチンは、商品名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。
「アルキル化剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）を含む。シクロホスファミドは、商品名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）のもとで市販されている。イホスファミドは、商品名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）のもとで市販されている。
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、これらに限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられる。
「抗腫瘍性代謝拮抗物質」という用語は、これらに限定されないが、５－フルオロウラシルすなわち５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化合物（例えば、５－アザシチジンおよびデシタビン）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびに葉酸アンタゴニスト（例えば、ペメトレキセド）を含む。カペシタビンは、商品名Ｘｅｌｏｄａ（商標）のもとで市販されている。ゲムシタビンは、商品名Ｇｅｍｚａｒ（商標）のもとで市販されている。
「プラチン化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンを含む。カルボプラチンは、例えば、Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）の商標のもとで、例えば、市販されている形態で投与することができる。
「Ｂｃｌ－２阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール（ａｐｏｇｏｓｓｙｐｏｌ）、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８／１１８８０２、ＵＳ ２０１０／０１９７６８６を参照のこと）、ナビトクラックス（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）（およびそのアナログ、ＵＳ７，３９０，７９９を参照のこと）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４／１０６３２８、ＵＳ ２００５／００１４８０２を参照のこと）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷ系列の化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、およびベネトクラックスを含む）を含む。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣物である。
「プロテインキナーゼもしくは脂質キナーゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはプロテインホスファターゼもしくは脂質ホスファターゼの活性を標的化する／低下させる化合物；またはさらなる抗血管形成化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、プロテインチロシンキナーゼならびに／またはセリンおよび／もしくはトレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤、例えば、ａ）血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＰＤＧＦＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１）；ｂ）線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｃ）インスリン様増殖因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ＩＧＦ－ＩＲの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその増殖因子の細胞外ドメインを標的化する抗体）；ｄ）Ｔｒｋ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるもしくは阻害する化合物、またはエフリンＢ４阻害剤；ｅ）ＡｘＩ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｆ）Ｒｅｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ｇ）Ｋｉｔ／ＳＣＦＲ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、イマチニブ；ｈ）ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ｋｉｔ受容体型チロシンキナーゼファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物、例えば、イマチニブ）；ｉ）ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（例えば、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｎ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体、例えば、イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ ６８０４１０；ＰＤ１７３９５５（ＰａｒｋｅＤａｖｉｓ製）；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５））；ｊ）セリン／トレオニンキナーゼのプロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリーのメンバー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（スタウロスポリン誘導体、例えば、ミドスタウリンを含む）であり；さらなる化合物の例として、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ ３１８２２０およびＲＯ ３２０４３２；ＧＯ ６９７６；ｌｓｉｓ ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン（ｉｓｏｃｈｉｎｏｌｉｎｅ）化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が挙げられる；ｋ）プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、プロテイン－チロシンキナーゼ阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（例えば、チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ ９９；チルホスチンＡＧ ２１３；チルホスチンＡＧ １７４８；チルホスチンＡＧ ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ ５５５；ＡＧ ４９４；チルホスチンＡＧ ５５６、ＡＧ９５７）およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ ６８０４１０、アダホスチン）を含む；ｌ）受容体型チロシンキナーゼの上皮増殖因子ファミリー（ホモ二量体またはヘテロ二量体としての、ＥＧＦＲ１ ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびそれらの変異体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であり、例えば、上皮増殖因子受容体ファミリーの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼファミリー、例えば、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４のメンバーを阻害するか、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質または抗体（例えば、ＣＰ ３５８７７４、ＺＤ １８３９、ＺＭ １０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃｅｖａ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３もしくはＥ７．６．３、および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体）であり；ｍ）ｃ－Ｍｅｔ受容体の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、ｃ－Ｍｅｔの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、特に、ｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的化するもしくはＨＧＦに結合する抗体、ｎ）１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／または汎ＪＡＫ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブ、およびルキソリチニブを含む）；ｏ）ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のキナーゼ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブを含む）；ならびにｑ）ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達効果を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物（これらに限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブ、およびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む）を含む。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）もしくはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストなどの成長因子アンタゴニストである。本発明において使用することができる承認を受けたＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明において使用することができる承認を受けたＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的とする、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーの１種または複数の酵素（これらに限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１、およびｐ８７を含む）に対する阻害活性を有する化合物を含む。この発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、これらに限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５、およびイデラリシブが挙げられる。
「ＢＴＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ブルトンチロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含む）を含む。
「ＳＹＫ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物（これらに限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、エキセライア（Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ）、ＰＲＴ－０６２６０７、およびフォスタマチニブを含む）を含む。
ＢＴＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００８／０３９２１８、ＵＳ ２００８／０１０８６３６およびＷＯ ２０１１／０９０７６０、ＵＳ ２０１０／０２４９０９２に見出され得る。
ＳＹＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００３／０６３７９４、ＵＳ ２００４／００２９９０２、ＷＯ ２００５／００７６２３、ＵＳ ２００５／００７５３０６、およびＷＯ ２００６／０７８８４６、ＵＳ ２００６／０２１１６５７に見出され得る。
ＰＩ３Ｋ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００４／０１９９７３、ＵＳ ２００４／０１０６５６９、ＷＯ ２００４／０８９９２５、ＵＳ ２００４／０２４２６３１、ＵＳ ８，１３８，３４７、ＷＯ ２００２／０８８１１２、ＵＳ ２００４／０１１６４２１、ＷＯ ２００７／０８４７８６、ＵＳ ２０１０／０２４９１２６、ＷＯ ２００７／１２９１６１、ＵＳ ２００８／００７６７６８、ＷＯ ２００６／１２２８０６、ＵＳ ２００８／０１９４５７９、ＷＯ ２００５／１１３５５４、ＵＳ ２００８／０２７５０６７、およびＷＯ ２００７／０４４７２９、ＵＳ ２０１０／００８７４４０に見出され得る。
ＪＡＫ阻害化合物、およびこの発明の化合物と組み合わせてこのような化合物により処置可能な状態のさらなる例は、その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれるＷＯ ２００９／１１４５１２、ＵＳ ２００９／０２３３９０３、ＷＯ ２００８／１０９９４３、ＵＳ ２０１０／０１９７６７１、ＷＯ ２００７／０５３４５２、ＵＳ ２００７／０１９１４０５、ＷＯ ２００１／０１４２２４６、ＵＳ ２００１／００５３７８２、およびＷＯ ２００７／０７０５１４、ＵＳ ２００７／０１３５４６１に見出され得る。
さらなる抗血管形成化合物として、その活性について別の機序、例えば、プロテインキナーゼ阻害または脂質キナーゼ阻害に関連しない機序を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が挙げられる。
本発明の化合物との組み合わせにおいて使用するために有用なプロテアソーム阻害剤の例として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０、およびＭＬＮ９７０８が挙げられる。
プロテインホスファターゼまたは脂質ホスファターゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１の阻害剤、ホスファターゼ２Ａの阻害剤、またはＣＤＣ２５の阻害剤（例えば、オカダ酸またはその誘導体）である。
細胞分化プロセスを誘発する化合物として、これらに限定されないが、レチノイン酸、α－トコフェロール、γ－トコフェロールもしくはδ－トコフェロール、またはα－トコトリエノール、γ－トコトリエノールもしくはδ－トコトリエノールが挙げられる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えば、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸、例えば、５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブを含む。
「ビスホスホネート」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、エチドロン（ｅｔｒｉｄｏｎｉｃ）酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸を含む。エチドロン酸は、商品名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。クロドロン酸は、商品名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）のもとで市販されている。チルドロン酸は、商品名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）のもとで市販されている。パミドロン酸は、商品名Ａｒｅｄｉａ（商標）のもとで市販されている。アレンドロン酸は、商品名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）のもとで市販されている。イバンドロン酸は、商品名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）のもとで市販されている。リセドロン酸は、商品名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）のもとで市販されている。ゾレドロン酸は、商品名Ｚｏｍｅｔａ（商標）のもとで市販されている。「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳動物ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、抗増殖活性を有する化合物、例えば、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８に関する。
「ヘパラナーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、硫酸ヘパリン分解を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語は、これらに限定されないが、ＰＩ－８８を含む。「生体応答修飾物質」という用語は、本明細書において使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
「Ｒａｓ発癌性アイソフォームの阻害剤」（例えば、Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓ）という用語は、本明細書において使用する場合、Ｒａｓの発癌性活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えば、テロメスタチンである。
「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が挙げられる。
「プロテアソーム阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームの活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物として、これらに限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標）），）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、武田）、およびＭＬＮ ３４１が挙げられる。
「マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、コラーゲンペプチド模倣物および非ペプチド模倣物阻害剤、テトラサイクリン誘導体（例えば、ヒドロキサメートペプチド模倣物阻害剤であるバチマスタットおよびその経口で生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ ６８３５５１）ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ １２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６）を含む。
「血液学的悪性疾患の処置において使用される化合物」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）およびブスルファン（ｂｉｓｕｌｆａｎ）；ならびに未分化リンパ腫キナーゼを標的化する、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤を含む。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体型キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８である。
「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的化する、低下させるまたは阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰａｓｅ活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物は、特に、ＨＳＰ９０のＡＴＰａｓｅ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７－アリルアミノ，１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラディシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
「抗増殖性抗体」という用語は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、アービタックス（ｅｒｂｉｔｕｘ）、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体を含む。抗体とは、インタクトなモノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成された多重特異性抗体、および所望の生体活性を示す限り、抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、本発明の化合物は、標準的な白血病治療と組み合わせて、特に、ＡＭＬの処置のために使用される治療と組み合わせて、使用され得る。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置のために有用な他の薬物、例えば、ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチナムおよびＰＫＣ４１２と組み合わせて投与することができる。
他の抗白血病化合物として、例えば、Ａｒａ－Ｃ、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体であるピリミジンアナログが挙げられる。ヒポキサンチンのプリンアナログ、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンもまた挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の活性を標的化する、低下させるまたは阻害する化合物、例えば、酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）は、ヒストンデアセチラーゼとして公知である酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤として、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前はＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびに、これらに限定されないが、Ｎ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩、特に、乳酸塩を含む、ＵＳ６，５５２，０６５に開示される化合物が挙げられる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書において使用する場合、ソマトスタチン受容体を標的化する、処理するまたは阻害する化合物、例えば、オクトレオチド、およびＳＯＭ２３０を指す。腫瘍細胞損傷アプローチとは、電離放射線などのアプローチを指す。上記および本明細書の以下に言及される「電離放射線」という用語は、電磁線（例えば、Ｘ線およびガンマ線）または粒子（例えば、アルファ粒子およびベータ粒子）のいずれかとして発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、これらに限定されないが、放射線治療において提供され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ， ｉｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら編、第４版、１巻、２４８～２７５頁（１９９３年）を参照のこと。
ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤もまた含まれる。「ＥＤＧ結合剤」という用語は、本明細書において使用する場合、リンパ球再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラス、例えば、ＦＴＹ７２０を指す。「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」という用語は、これらに限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（特に、ＡＬＬに対してａｒａ－Ｃと組み合わせて）および／またはペントスタチンを含むピリミジンヌクレオシドアナログまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、特に、ヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
特に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンスクシネート；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；または抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体（例えば、ｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂ）、ＶＥＧＦアプタマー（例えば、Ｍａｃｕｇｏｎ）；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体もまた、含まれる。
光ダイナミック療法とは、本明細書において使用する場合、がんを処置または予防するために、光感作化合物として公知のある特定の化学物質を使用する治療を指す。光ダイナミック療法の例として、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が挙げられる。
血管新生抑制ステロイドとは、本明細書において使用する場合、血管新生を遮断または阻害する化合物、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコルチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメタゾンを指す。
コルチコステロイドを含有する移植物とは、フルオシノロンおよびデキサメタゾンなどの化合物を指す。
他の化学療法化合物として、これらに限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生体応答修飾物質、好ましくは、リンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは多種多様な化合物または他の作用機序もしくは未知の作用機序を有する化合物が挙げられる。
本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の薬学的組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる薬学的組成物中にある。
好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ） ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ－２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）との組み合わせである。
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準的な概説書「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の現行の版またはデータベース（例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ））から得られ得る。
本発明の化合物はまた、公知の治療プロセス、例えば、ホルモンまたは放射線の投与と組み合わせて使用され得る。ある特定の実施形態では、提供される化合物は、放射線増感剤として、特に、放射線治療に対して乏しい感受性を示す腫瘍の処置のために使用される。
本発明の化合物は、単独で投与するか、または１種もしくは複数の他の治療化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法は、一定の組み合わせの形態、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療化合物との投与が交互であるか、または互いに独立している形態、または一定の組み合わせと１種もしくは複数の他の治療化合物との組み合わせた投与の形態をとり得る。本発明の化合物は、それ以外に、またはそれに加えて、特に、腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科手術介入、またはこれらの組み合わせと組み合わせて、投与することができる。上で記載されたように、他の処置ストラテジーの文脈で、補助的な治療と同様に、長期間の治療が可能である。他の可能な処置は、腫瘍退縮後の患者の状態を維持するための治療、またはさらに、例えばリスクがある患者における化学予防治療である。
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物含有組成物とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与することができる。あるいは、これらの薬剤は、単一の組成物中で、この発明の化合物と一緒に混合された単一の剤形の一部であり得る。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２種の活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、本発明に従う治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と、別の単位剤形中で同時にもしくは逐次的にまたは単一の単位剤形中で一緒に投与することができる。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
単一の剤形を生成するためにキャリア材料と組み合わせられ得る、本発明の化合物と追加の治療剤との両方の（上記のような追加の治療剤を含む組成物中での）量は、処置される宿主および特定の投与方式に応じて変わる。好ましくは、この発明の組成物は、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１００ｍｇの間の投薬量の本発明の化合物が投与され得るように製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含むこれらの組成物において、その追加の治療剤およびこの発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において必要とされる量より少ない。このような組成物において、１日に体重１ｋｇ当たり０．０１～１，０００μｇの間の投薬量の追加の治療剤を投与することができる。
この発明の組成物中に存在する１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下になり得る。好ましくは、本開示の組成物中の１つまたはそれより多くの他の治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、その薬剤が通常投与される量の、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の投薬量で投与される。本明細書中で使用される場合、語句「通常投与される」とは、ＦＤＡが承認した治療剤がＦＤＡラベルインサートにより投与を承認されている量を意味する。
この発明の化合物、またはその薬学的組成物はまた、プロテーゼ、人工弁、移植血管、ステントおよびカテーテルなどの埋込み可能な医療デバイスをコーティングするための組成物中に組み込まれてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（傷害後の血管壁の再狭小化）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の埋込み可能なデバイスを使用する患者には、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの不要な効果は、デバイスをキナーゼ阻害剤を含む薬学的に受容可能な組成物でプレコーティングすることによって、防ぐまたは軽減することができる。この発明の化合物でコーティングされた埋込み可能なデバイスが、本発明の別の実施形態である。
例示的な腫瘍免疫剤（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ） いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍免疫剤である。本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍免疫剤」とは、被験体における免疫反応を増強し、刺激し、そして／または上方調節するために有効な薬剤をいう。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤の、本発明の化合物との投与は、がんの処置において相乗効果を有する。
腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。
刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７－Ｈ６を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫反応を刺激するための、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、Ｔ細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、およびＴＩＭ－４）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（例えば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤であり、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、ＲＧ７１５５（ＷＯ ２０１１／０７００２４、ＵＳ ２０１１／０１６５１５６、ＷＯ ２０１１／０１０７５５３、ＵＳ ２０１２／０３２９９９７、ＷＯ ２０１１／１３１４０７、ＵＳ ２０１３／０００５９４９、ＷＯ ２０１３／０８７６９９、ＵＳ ２０１４／０３３６３６３、ＷＯ ２０１３／１１９７１６、ＷＯ ２０１３／１３２０４４、ＵＳ ２０１４／００７９７０６）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ ２０１１／１４０２４９、ＵＳ ２０１１／０２７４６８３；ＷＯ ２０１３／１６９２６４；ＷＯ ２０１４／０３６３５７、ＵＳ ２０１４／００７９６９９）が挙げられるＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害受容体の関与を遮断する（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、あるいはＴ細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、そしてＰＤ－１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインからなる、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４、ＵＳ ２０１０／０２０３０５６）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４、ＵＳ ２００９／００５５９４４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／０７９１７４、ＵＳ ２０１４／０３４１９１７）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ ２０１０／０１９５７０、ＵＳ ２０１０／０１５０８９２、ＷＯ ２０１４／００８２１８、ＵＳ ２０１４／００９３５１１）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ ２００８／１３２６０１、ＵＳ ２０１０／０２３３１８３、ＷＯ ２００９／０４４２７３、ＵＳ ２０１１／０００８３３１）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）またはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ ２００６／１０５０２１、ＵＳ ２００７／００９８７１９、ＷＯ ２００９／００９１１６、ＵＳ ２００９／０１３６４９４）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ ２０１１／０２８６８３、ＵＳ ２０１２／０１８９６３９）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＮＬＧ－９１９（ＷＯ ２００９／０７３６２０、ＵＳ ２０１１／０５３９４１、ＷＯ ２００９／１３２２３８、ＵＳ ２０１１／１３６７９６、ＷＯ ２０１１／０５６６５２、ＵＳ ２０１２／２７７２１７、ＷＯ ２０１２／１４２２３７、ＵＳ ２０１４／０６６６２５）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ２００６／０２９８７９、ＵＳ ７，５０１，４９６）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）またはダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７抗体は、バーリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３）（ＷＯ２０１１／１０９４００、ＵＳ ２０１３／０１４９２３６）である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、デュルバルマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、またはトレメリムマブである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４，１２１２－１２１８；Ｚｏｕ ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルコロニダーゼまたはベータ－ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞毒性薬５－フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。
結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。
例えば、いくつかの実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（その各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ－Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ－１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、のアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。
いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、診療所において、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－１５ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体α鎖に複合体化した、内因性ＩＬ－１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に関して、第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬ．，”Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表１に記載される例から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ＥＴ．ＡＬの表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，”Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ ３１９－３２９に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的化する薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，”Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（Ｒ））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）および巻き添え（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）細胞のＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、ＥＧＦＲネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡ）と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤 いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
ＰＤ－１、および細胞毒性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１への抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
１つの局面において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の局面において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組み合わせである。さらなる局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組み合わせから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある局面において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組み合わせである。さらなる局面において、インターロイキンはＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の局面において、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ－７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１ブロッカー）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。
特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ－１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ－０１１としても公知であり、ＰＤ－１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ－１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体である、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ ｎｏｔ ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。
本発明において使用することができる他のチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）、またはピディリズマブから選択される。
例示
略語
Ａｃ： アセチル
ＡｃＯＨ： 酢酸
ＡＣＮ： アセトニトリル
Ａｄ： アダマンチル
ＡＩＢＮ： ２，２’－アゾビスイソブチロニトリル
Ａｎｈｙｄ： 無水
Ａｑ： 水性
Ｂ２Ｐｉｎ２： ビス（ピナコラト）ジボロン－４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）
ＢＩＮＡＰ： ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＢＨ３： ボラン
Ｂｎ： ベンジル
Ｂｏｃ： ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｏｃ２Ｏ： ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＢＰＯ： 過酸化ベンゾイル
ｎＢｕＯＨ： ｎ－ブタノール
ＣＤＩ： カルボニルジイミダゾール
ＣＯＤ： シクロオクタジエン
ｄ： 日
ＤＡＢＣＯ： １，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＡＳＴ： ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド
ｄｂａ： ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ： １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＥ： １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ： ジクロロメタン
ＤＥＡ： ジエチルアミン
ＤＨＰ： ジヒドロピラン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ： ジイソブチルアンモニウム水素化物
ＤＩＰＡ： ジイソプロピルアミン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ： Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ： Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ： １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＡＰ： ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ： Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ： Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン
ＤＭＳＯ－ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ： ジフェニルホスホリルアジド
ｄｐｐｆ： １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ： １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｅ： エナンチオマー過剰率
ＥＳＩ： エレクトロスプレーイオン化
ＥＡ： 酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ： 酢酸エチル
ＥｔＯＨ： エタノール
ＦＡ： ギ酸
ｈまたはｈｒｓ： 時間
ＨＡＴＵ： Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ： 塩酸
ＨＰＬＣ： 高速液体クロマトグラフィ
ＨＯＡｃ： 酢酸
ＩＢＸ： ２－ヨードキシ安息香酸
ＩＰＡ： イソプロピルアルコール
ＫＨＭＤＳ： カリウムヘキサメチルジシラジド
Ｋ２ＣＯ３： 炭酸カリウム
ＬＡＨ： 水素化アルミニウムリチウム
ＬＤＡ： リチウムジイソプロピルアミド
ｍ－ＣＰＢＡ： メタ－クロロ過安息香酸
Ｍ： モル濃度
ＭｅＣＮ： アセトニトリル
ＭｅＯＨ： メタノール
Ｍｅ２Ｓ： ジメチルスルフィド
ＭｅＯＮａ： ナトリウムメチレート
ＭｅＩ： ヨードメタン
ｍｉｎ： 分
ｍＬ： ミリリットル
ｍＭ： ミリモル濃度
ｍｍｏｌ： ミリモル
ＭＰａ： メガパスカル
ＭＯＭＣｌ： メチルクロロメチルエーテル
ＭｓＣｌ： メタンスルホニルクロリド
ＭＴＢＥ： メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ｎＢｕＬｉ： ｎ－ブチルリチウム
ＮａＮＯ２： 亜硝酸ナトリウム
ＮａＯＨ： 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４： 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ： Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ： Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＦＳＩ： Ｎ－フルオロベンゼンスルホンイミド
ＮＭＯ： Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド
ＮＭＰ： Ｎ－メチルピロリジン
ＮＭＲ： 核磁気共鳴
℃： セ氏の度
Ｐｄ／Ｃ： 炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２： 酢酸パラジウム
ＰＢＳ： リン酸緩衝化食塩水
ＰＥ： 石油エーテル
ＰＯＣｌ３： オキシ塩化リン
ＰＰｈ３： トリフェニルホスフィン
ＰｙＢＯＰ： （ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Ｒｅｌ： 相対
Ｒ．Ｔ．またはｒｔ： 室温
ｓａｔ： 飽和
ＳＥＭＣｌ： クロロメチル－２－トリメチルシリルエチルエーテル
ＳＦＣ： 超臨界流体クロマトグラフィ
ＳＯＣｌ２： 二塩化硫黄
ｔＢｕＯＫ： カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＴＢＡＢ： テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＢＡＩ： テトラブチルアンモニウムヨージド
ＴＥＡ： トリエチルアミン
Ｔｆ： トリフルオロメタンスルホネート
ＴｆＡＡ、ＴＦＭＳＡまたはＴｆ２Ｏ： トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ： トリフルオロ酢酸
ＴＩＰＳ： トリイソプロピルシリル
ＴＨＦ： テトラヒドロフラン
ＴＨＰ： テトラヒドロピラン
ＴＬＣ： 薄層クロマトグラフィ
ＴＭＥＤＡ： テトラメチルエチレンジアミン
ｐＴＳＡ： パラ－トルエンスルホン酸
ｗｔ： 重量
Ｘａｎｔｐｈｏｓ： ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
一般的合成法
以下の実施例は、本発明の例示を意図しており、本発明に関する限定として解釈されるべきではない。温度は、摂氏度で示されている。特に言及されていない場合、溶媒蒸発はすべて、減圧下で、好ましくは約１５ｍｍＨｇ～１００ｍｍＨｇ（＝２０～１３３ｍｂａｒ）の間で行われた。最終生成物、中間体および出発原料の構造は、標準的分析方法、例えば微量分析および分光学的特徴付け、例えばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認した。使用されている略語は、当技術分野において従来のものである。
本発明の化合物を合成するために利用した出発原料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒はすべて、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法（Ｈｏｕｂｅｎ－Ｗｅｙｌ ４ｔｈ Ｅｄ．１９５２，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｅｍｅ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１）により生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示されている通り、当業者に公知の有機合成法により生成することができる。
全ての反応を、他に記載されない限り、窒素またはアルゴン下で行った。
プロトンＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）を、重水化溶媒中で行った。本明細書中に開示される特定の化合物において、１つまたはそれより多くの１Ｈシフトは、残留するプロテオ（ｐｒｏｔｅｏ）溶媒信号と重なる。これらの信号は、本明細書中で以下に提供される実験において、報告されていない。
Figure 2023509366000990
酸性ＬＣＭＳデータについて： ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重ＭＳ検出器［ＥＳ＋ｖｅによりＭＨ＋を得る］を備え付け、そしてＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ Ｆｌａｓｈ ＲＰ－１８ｅ ２５×２．０ｍｍを備え付け、水中０．０３７５ｖｏｌ％のＴＦＡ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル中０．０１８７５ｖｏｌ％のＴＦＡ（溶媒Ｂ）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ２０２０で記録した。他のＬＣＭＳを、Ａｇｉｌｅｎｔ ６１２０ Ｍａｓｓ検出器を取り付けたＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＲＲＬＣで記録した。使用したカラムは、ＢＥＨ Ｃ１８ ５０×２．１ｍｍ、１．７ミクロンであった。カラムの流れは０．５５ｍｌ／分であり、そして移動相（Ａ）水中０．１％のギ酸中２ｍＭの酢酸アンモニウム、および（Ｂ）アセトニトリル中０．１％のギ酸を使用する。
塩基性ＬＣＭＳデータについて： ＬＣＭＳを、エレクトロスプレーイオン化および四重ＭＳ検出器［ＥＳ＋ｖｅとしてＭＨ＋を与える］を備え付け、そして５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＸｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．１×５０ｍｍカラム、または５ｍｍのＣ１８－コートシリカを充填したＫｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍカラムを備え付け、水中０．０５ｖｏｌ％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）で溶出する、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ ＬＣ／ＭＳＤまたはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ ２０２０で記録した。
ＨＰＬＣ分析方法： ＨＰＬＣを、Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５ミクロンで行った。カラムの流れは１．０ｍｌ／分であり、そして移動相（Ａ）水中０．１％のアンモニアおよび（Ｂ）アセトニトリル中０．１％のアンモニアを使用する。
Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ分析方法： 化合物を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰおよびＵＶ検出器で精製した。使用したカラムは、Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５μであった。カラムの流れは１６．０ｍｌ／分であった。移動相（Ａ）水中０．１％のギ酸および（Ｂ）アセトニトリルを使用した。塩基性の方法は、（Ａ）水中５ｍＭの重炭酸アンモニウムおよび０．１％のＮＨ３および（Ｂ）アセトニトリル、または（Ａ）水中０．１％の水酸化アンモニウムおよび（Ｂ）アセトニトリルを使用した。ＵＶスペクトルを２０２ｎｍおよび２５４ｎｍで記録した。
ＮＭＲ方法： １Ｈ ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａ Ｓｈｉｅｌｄ Ａｄｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ／５ｍｍ Ｐｒｏｂｅ（ＢＢＦＯ）で記録した。化学シフトを、パーツパーミリオンで報告する。
以下の実施例に示されるように、ある特定の例示的実施形態では、化合物は、下記の一般手順に従って調製される。一般的方法は、本発明のある特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的方法、および当業者に公知である他の方法が、すべての化合物ならびに本明細書に記載されるようなこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが、理解される。
中間体
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（中間体Ｒ）
Figure 2023509366000991
工程１ － ５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸
４－フルオロイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６５２－３９－１）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｌ－グルタミン（２２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を９０℃で加熱し、そして２時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートし、４ＮのＨＣｌ水溶液中に移し、そして得られた混合物を室温で３６時間撹拌した。次いで、その固体沈殿物を濾別し、冷水で洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸を白色固体として得た（２８ｇ、６３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ２９５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン
５－アミノ－２－（４－フルオロ－１，３－ジオキソイオインドリン－２－イル）－５－オキソペンタン酸（２８ｇ、９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＣＤＩ（１９ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた反応混合物を９０℃まで加熱し、そして５時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（２％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）を使用して精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンを黄色固体として得た（１２ｇ、４６％）。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.16 (s, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 5.19-5.14 (m, 1H), 2.94-2.85 (m, 1H), 2.63-2.54 (m, 2H), 2.09-2.04 (m, 1H).
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－アミノエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（中間体ＡＴＧ）
Figure 2023509366000992
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（シアノメチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔ－ＢｕＯＫ（３．９８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液に、２－ジエトキシホスホリルアセトニトリル（６．２９ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液を０℃で滴下して添加し、反応物を２５℃で０．５時間撹拌した。その後、混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（５．００ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１４７５５７－９７－８）のＴＨＦ（３５ｍＬ）の溶液を添加し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空中で除去して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ ５：１～１：１）によって精製して、表題化合物（４．１０ｇ、収率６６％）を黄色オイルとして得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.55 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.0 Hz, 4H), 3.17 - 3.01 (m, 4H), 1.37 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－アミノエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（シアノメチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（４．１０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８０ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（８ｍＬ）の溶液に、ラネー－Ｎｉ（１．５０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｈ２ガスで３回パージし、次いで、Ｈ２下、２５℃で５０ｐｓｉで３時間撹拌した。完了したら、反応物をセライトを通して濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（３．１０ｇ、収率６６％）を黄色オイルとして得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 2.47 - 2.00 (m, 5H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 2H), 1.36 (s, 9H).
４－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＴＨ）
Figure 2023509366000993
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－アミノエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＧ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３．７９ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．８４ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応物をＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、水（３×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３．２０ｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.22 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.32 - 2.22 (m, 2H), 2.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 497.3 (M+H)+.
工程２ － ４－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（０．３０ｇ、６０４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応物を真空中で濃縮して、表題化合物（０．１８ｇ、ＴＦＡ、収率５８％）を黄色固体として得た。
（１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド（中間体ＢＡＵ）
Figure 2023509366000994
工程１ － （１Ｒ，４ｒ）－メチル４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシラート
４－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸（２０．０ｇ、１０７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５１７７－６７－０）のＴＨＦ（２００ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２１．７ｇ、２１５ｍｍｏｌ、２９．９ｍＬ）およびカルボノクロリド酸イソプロピル（１９．７ｇ、１６１ｍｍｏｌ、２２．４ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、ＬｉＢＨ４（１１．７ｇ、５３７ｍｍｏｌ）を０℃で分割して添加した。混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（９．７０ｇ、収率５２％）を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.67 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.26 (tt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 3.2, 13.6 Hz, 2H), 1.56 - 1.39 (m, 3H), 1.07 - 0.93 (m, 2H).
工程２ － （１Ｒ，４ｒ）－メチル４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボキシラート
メチル４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（９．７０ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（４．７４ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（４．１６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１．８７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（１４．５ｇ、８４．５ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１１．０ｇ、収率７４％）を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.29 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 (tt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 2H), 1.91 (br dd, J = 3.6, 13.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 1H), 1.45 - 1.42 (m, 2H), 1.08 - 0.94 (m, 2H).
工程３ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸
メチル４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（１１．０ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５．０２ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＰＥ（２００ｍＬ）で洗浄した。水相をＨＣｌ（水溶液、１Ｍ）によってｐＨ＝４に酸性化した。次いで、混合物をＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１０．１ｇ、収率９７％）を無色オイルとして得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.26 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.30 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.28 (tt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.92 (dd, J = 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.46 (dq, J = 3.6, 12.8 Hz, 2H), 1.11 - 0.95 (m, 2H).
工程４ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド
４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．０ｇ、４０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、ＤＭＦ（２９４ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）および（ＣＯＣｌ）２（７．６７ｇ、６０．４ｍｍｏｌ、５．２９ｍＬ）を分割して０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１０．７ｇ、収率９９％）を黄色オイルとして得た。
メチル５－アミノ－２－ブロモ－４－ヨード－ベンゾアート（中間体ＢＡＶ）
Figure 2023509366000995
メチル３－アミノ－４－ヨード－ベンゾアート（５．００ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４１２９４７－５４－７）のＤＭＦ（２５ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（３．２８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水５００ｍＬに注ぎ、固体を得た。混合物を濾過し、次いで、濾過ケークを水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させると、表題化合物（６．００ｇ、収率９３％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.66 (br s, 2H), 3.81 (s, 3H).
メチル６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（中間体ＢＡＷ）
Figure 2023509366000996
工程１ － メチル５－［［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］－２－ブロモ－４－ヨード－ベンゾアート
５－アミノ－２－ブロモ－４－ヨード－ベンゾアート（７０７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＶ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６０３ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニルクロリド（５３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＵ）の混合物を反応混合物に添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ほとんどの溶媒を濃縮した。次いで、固体を沈殿させ、次いで、濾過し、ケークを真空中で乾燥させると、表題化合物（６６０ｍｇ、収率５６％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 4.52 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 3.34 (dd, J = 1.6, 6.0 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.12 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.77 - 1.58 (m, 3H), 1.19 - 1.05 (m, 2H).
工程２ － ２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボン酸
メチル５－［［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］－２－ブロモ－４－ヨード－ベンゾアート（５．６０ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）の溶液にＣｕＩ（３６３ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（１３．７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で６時間撹拌し、次いで室温に冷却した。次いで、ＴＦＡ（１５．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を２５℃で６時間撹拌した。完了したら、残渣を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、収率５６％）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６２．１（Ｍ＋３）＋。
工程３ － メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボン酸（４．００ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＣＨ３Ｉ（２．４７ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ ３：１）によって精製すると、表題化合物（３．００ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 5H), 4.44 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.27 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 5H), 2.80 (s, 5H), 2.19 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.58 (q, J = 12.8 Hz, 2H), 1.20 - 1.07 (m, 2H).
工程４ － メチル６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（２．００ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液に、ＢＣｌ３（９．８８ｇ、８４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加し、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．６０ｇ、収率９０％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.78 - 1.62 (m, 3H), 1.29 - 1.16 (m, 2H).
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＴＩ）
Figure 2023509366000997
工程１ － ６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニルクロリド
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（２１．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３１７４７－４２－７）およびＤＭＦ（４０１ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）の混合物に、（ＣＯＣｌ）２（２７．９ｇ、２１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（２２ｇ、収率９５％）を淡黄色オイルとして得た。
工程２ － ６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニルクロリド（２１．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液に、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１４３ｇ、１．０３ｍｏｌ、１５８ｍＬ、２５％溶液）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮してＴＨＦを除去し、次いで、濾過して、表題生成物としての濾過ケーク（１９ｇ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.35 - 8.24 (m, 2H), 8.08 (dd, J = 1.6, 6.8 Hz, 1H), 8.05 - 7.78 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 191.0 (M+H)+.
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＡＸ）
Figure 2023509366000998
工程１ － メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（３００ｍｇ、７８０ｕｍｏｌ、中間体ＢＡＷ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１６３ｍｇ、８５８ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（３０ｍＬ）の溶液に、キサントホス（９０．３ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７６３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７１．４ｍｇ、７８．１ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物をセライトで濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率３１％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.50 - 8.46 (m, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.19 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 2H).
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（１２０ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、４０５ｕＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。０℃での飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）の添加によって、反応混合物をクエンチし、次いで、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４４％－７４％、１０分）によって精製し、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.51 - 8.45 (m, 1H), 8.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.19 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.61 - 1.53 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.19 - 1.06 (m, 2H).
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（５１．５ｍｇ、１２１ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物に１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３および１０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加し、次いで、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９２．２（Ｍ＋１）＋。
４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＭＬ）
Figure 2023509366000999
工程１ － ２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（０．５０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）および２－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４７８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１２３９３１９－８２－４）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６８ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（０．８０ｇ、８９％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.17 - 2.09 (m, 1H), 1.78 - 1.71 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
工程２ － ４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１．２１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６９０ｍｇ、９８％の収率）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（中間体ＢＣＪ）
Figure 2023509366001000
工程１ － メチル２－スルファニル－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル３－アミノ－４－ブロモ－ベンゾアート（５．００ｇ、２１．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４６０６４－７９－３）のピリジン（６０ｍＬ）の溶液に、エトキシカルボチオイルスルファニルカリウム（５．２３ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物をＮ２下、１１０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮してピリジンを除去し、次いで、混合物を５０ｍＬのＨ２Ｏで再溶解し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を添加してｐＨ＝１～２に調整した。上記混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、収率６５％、純度８０％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.98 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.80 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
工程２ － メチル２－メチルスルファニル－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－スルファニル－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（３．８０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４５ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＥＡ（５０ｍＬ）の溶液に、ＣＨ３Ｉ（３３．７ｍｍｏｌ、２．１０ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、表題化合物（３．００ｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 240.2 (M+H)+.
工程３ － メチル２－メチルスルホニル－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－メチルスルファニル－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（２．００ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１．８７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で６時間撹拌した。完了したら、混合物に飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）を添加し、次いで、混合物をＤＣＭ９０ｍＬ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２．２０ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２７２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－メチルスルホニル－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（１．１０ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）及び４－ピペリジルメタノール（９３３ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６４５７－４９－４）のＤＭＡ（１０ｍＬ）溶液に。混合物をマイクロ波照射下にて１３０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水１００ｍＬで希釈し、ＥＡ１５０ｍＬ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、粗原料）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３０７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － メチル６－ブロモ－２－［４－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）オキシメチル］－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（１．２０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（９０６ｍｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水５０ｍＬで希釈し、ＤＣＭ１５０ｍＬ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、粗原料）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８２．８（Ｍ＋３）＋。
工程６ － メチル６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル６－ブロモ－２－［４－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）オキシメチル］－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（２．００ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣相を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率２４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８７．０（Ｍ＋３）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミル－１－ピペリジル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＣＫ）
Figure 2023509366001001
工程１ － メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（３５０ｍｇ、９０８ｕｍｏｌ、中間体ＢＣＪ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１７２ｍｇ、９０８ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（２０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８３．１ｍｇ、９０．８ｕｍｏｌ）、キサントホス（１０５ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５９１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、次いで、残渣を水５０ｍＬで希釈し、ＥＡ１５０ｍＬ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣相をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.44 - 8.38 (m, 1H), 8.23 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 4.56 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.29 (s, 2H), 3.24 - 3.14 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.30 - 1.21 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 495.1 (M+H)+.
工程２ － Ｎ－［５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（２００ｍｇ、４０４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、６７４ｕＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を１０ｍＬの飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。次いで、混合物を水５０ｍＬで希釈し、ＥＡ９０ｍＬ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、純度８０％、収率１００％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.49 - 8.43 (m, 1H), 8.41 - 8.34 (m, 1H), 8.17 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.55 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 1.79 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 1.73 - 1.65 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.29 - 1.21 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 495.2 (M+H)+.
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミル－１－ピペリジル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２４０ｍｇ、４８５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（７１．１ｍｇ、５８２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物に１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、次いで、混合物をＤＣＭ９０ｍＬ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を５０ｍＬのブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.88 - 8.73 (m, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H), 6.04 - 5.88 (m, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.31 (s, 4H), 3.24 - 3.04 (m, 1H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.40 - 1.14 (m, 1H); LC-MS (ESI+) m/z 493.1 (M+H)+.
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アミノエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（中間体ＡＴＢ）
Figure 2023509366001002
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（ヒドロキシメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３５６４７６－２７－１）およびＴＥＡ（５９４ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（５３８ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０～２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．２０ｇ、収率９１％）を黄色オイルとして得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.41 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.66 - 1.61 (m, 2H), 1.61 -1.59 (m, 1H), 1.58 - 1.56 (m, 1H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル２－（シアノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルスルホニルオキシメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１．２０ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（８９６ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の溶液に、ＫＣＮ（２５７ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を１００℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（５１０ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.43 - 3.33 (m, 2H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 1H), 2.45 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 4H), 1.54 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アミノエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（シアノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（０．５０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（９１０ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ、２８％溶液）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に、ラネー－Ｎｉ（３２．４ｍｇ、３７８ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素（５０ｐｓｉ）下、２０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾過ケークをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を真空中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、収率７８％）を無色オイルとして得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.25 - 3.23 (m, 2H), 3.17 - 3.14 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 4H), 1.37 (s, 9H), 1.36 - 1.28 (m, 4H).
４－［２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＴＣ）
Figure 2023509366001003
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アミノエチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１６０ｍｇ、５９６ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＢ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１８１ｍｇ、６５５ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１５４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相（０．１％ＦＡ）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.28 -3.24 (m, 2H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 3.19 -3.14 (m, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 2H), 1.51 - 1.38 (m, 6H), 1.37 (s, 9H).
工程２ － ４－［２－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（５０．０ｍｇ、９５．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（４３．０ｍｇ、収率９７％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
７－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＵＪ）
Figure 2023509366001004
工程１ － ２－アザスピロ［３．５］ノナン－２，７－ジカルボン酸２－ｔｅｒｔ－ブチル７－イソプロポキシカルボニル
２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸（８４０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１３６３３８１－１８－３）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．２６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびカルボノクロリド酸イソプロピル（５７３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてそのフィルターケーキをＴＨＦ（３０ｍＬ）で洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、９９％の収率）を黄色油状物として得た。
工程２ － ７－（ヒドロキシメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２－アザスピロ［３．５］ノナン－２，７－ジカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル－イソプロポキシカルボニル（１．１０ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合溶媒中の溶液に、ＬｉＢＨ４（４０４ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を水（５．０ｍＬ）で０℃でクエンチし、次いで（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、８０％の収率）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.57 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 3H), 1.45 - 1.39 (m, 12H), 1.01 - 0.89 (m, 2H).
工程３ － ７－（メチルスルホニルオキシメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
７－（ヒドロキシメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８００ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９５１ｍｇ、９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＭｓＣｌ（４３．０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、９５％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.95 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 3H), 1.46 (s, 10H), 1.11 - 1.02 (m, 2H).
工程４ － ７－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
７－（メチルスルホニルオキシメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、３．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（８３３ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１０７４－８２－４）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＰＥ／ＥＡ（３：１）で磨砕し、そしてその濾過されたケーキを集め、そして減圧中で乾燥させて、表題化合物（２００ｍｇ、１７％の収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.48 - 3.44 (m, 3H), 1.82 ( d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.72-1.68 (m, 1H), 1.62 - 1.55 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 1.04 - 0.90 (m, 2H).
工程５ － ７－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
７－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、５２０ｕｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（１３０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で洗浄し、次いで濾過し、そしてその有機相を減圧中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、７５％の収率）を無色油状物として得た。
４－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＵＫ）
Figure 2023509366001005
工程１ － ７－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
７－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ、中間体ＡＵＪ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１０８ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５０．８ｍｇ、３９３ｕｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物をＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣を逆相（０．１％のＦＡの条件）により精製して、表題化合物（９０．０ｍｇ、４４％の収率）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 - 10.96 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 5.05 - 5.00 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 4H), 3.13 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 - 2.80 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.40 - 1.33 (m, 12H), 1.04 - 0.92 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 511.1 (M+ 1)+.
工程２ － ４－（２－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
７－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－２－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（６４．０ｍｇ、９９．５１％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１１．３ （Ｍ＋１）＋。
６－メチルピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＸＲ）
Figure 2023509366001006
工程１ － ６－メチルピリジン－２－カルボニルクロリド
６－メチルピリジン－２－カルボン酸（１．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９３４－６０－１）および（ＣＯＣｌ）２（１．１１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＦ（５３．３ｍｇ、７２９ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応物を真空中で濃縮して、表題化合物（１．１０ｇ、収率９７％）を白色固体として得た。
工程２ － ６－メチルピリジン－２－カルボキサミド
６－メチルピリジン－２－カルボニルクロリド（１．１０ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（９．７３ｍＬ、７０．７ｍｍｏｌ、２８％溶液）に０℃で滴下で添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮して、表題化合物（５６０ｍｇ、収率５８％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.74 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 2.49 (s, 3H).
メチル４－（６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボキシラート（中間体ＢＦＮ）
Figure 2023509366001007
工程１ － （１ｒ，４ｒ）－メチル４－（（４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシフェニル）カルバモイル）シクロヘキサンカルボキシラート
４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシ－アニリン（８８０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＴ）およびＥｔ３Ｎ（８１４ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、メチル４－クロロカルボニルシクロヘキサンカルボキシラート（５４９ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＵ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、残渣を（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で粉砕して、表題化合物（８００ｍｇ、収率６０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 2.15 (d, J = 12.6 Hz, 4H), 1.69 - 1.49 (m, 4H).
工程２ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（６－ブロモ－５－ヒドロキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸
メチル４－［（４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシ－フェニル）カルバモイル］シクロヘキサンカルボキシラート（０．８ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（７７４ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（６１．４ｍｇ、３２２ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（１２Ｍ、１．３４ｍＬ、３６％溶液）を添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（５７０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － （１Ｒ，４ｒ）－メチル４－（６－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボキシラート
４－（６－ブロモ－５－ヒドロキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸（５６７ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（６７８ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、収率４７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.34 - 2.30 (m, 2H), 2.21 -2.16 (m, 2H), 2.15 -2.10 (m, 1H), 1.75 - 1.61 (m, 4H).
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＦＯ）
Figure 2023509366001008
工程１ － メチル４－［５－メトキシ－６－［（６－メチルピリジン－２－カルボニル）アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシラート
メチル４－（６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボキシラート（３００ｍｇ、７８０ｕｍｏｌ、中間体ＢＦＮ）および６－メチルピリジン－２－カルボキサミド（１０６ｍｇ、７８０ｕｍｏｌ、中間体ＡＸＲ）のジオキサン（８．０ｍＬ）の溶液に、キサントホス（９０．３ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（７１．４ｍｇ、７８．０ｕｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～４／１）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.91 - 8.04 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.41 - 2.38 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H), 1.71 - 1.47 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 440.1(M+1)+.
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
メチル４－［５－メトキシ－６－［（６－メチルピリジン－２－カルボニル）アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシラート（１２０ｍｇ、２７３ｕｍｏｌ）をのＴＨＦ（８．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２０．７ｍｇ、５４６ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）および飽和ＮａＯＨ水溶液（１．５ｍＬ）でクエンチし、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１０５ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１２．２（Ｍ＋１）＋。
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－メトキシ－インダゾール－５－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、２５３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（１６１ｍｇ、３８０ｕｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（９５ｍｇ、収率９５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.03 - 7.94 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.12 - 2.01 (m, 2H), 1.72 - 1.57 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 410.2 (M+1)+.
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－アミノプロピル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（中間体ＢＣＬ）
Figure 2023509366001009
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（メトキシメチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
メトキシメチル（トリフェニル）ホスホニウムの溶液に；塩化物（２２．７ｇ、６６．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４００９－９８－７）のＴＨＦ（１００ｍＬ）を、ＬＤＡ（２Ｍ、３４．７ｍＬ）をＮ２下、０℃で滴下して添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（７．００ｇ、３３．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１８１８１６－１２－５）のＴＨＦ（３０ｍＬ）の溶液を混合物に滴下して添加した。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（６．９６ｇ、収率８７％）を淡黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.82 - 5.77 (m, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 4H), 3.54 (s, 3H), 2.85 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル６－ホルミル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（メトキシメチレン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（４．４０ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合物に、２，２，２－トリクロロ酢酸（１２．０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ、７．４２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（３．００ｇ、収率７２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.47 - 2.30 (m, 4H), 1.42 (s, 9H).
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル６－［（Ｅ）－２－シアノビニル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
２－ジエトキシホスホリルアセトニトリル（４．９５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２５３７－４８－６）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（３．１４ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで、これを０℃に冷却し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル６－ホルミル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（４．２０ｇ、１８．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を添加し、反応物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（２．００ｇ、収率４３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.75 - 6.68 (m, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 2H), 5.28 - 5.23 (m, 1H), 5.22 - 5.19 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 4H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 2.12 - 2.12 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 3H), 2.10 - 2.06 (m, 2H), 1.43 (s, 14H), 1.42 (s, 9H).
工程４ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－アミノプロピル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（Ｅ）－２－シアノビニル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（２．００ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物に、ラネー－Ｎｉ（１．３８ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）雰囲気下にて２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．９０ｇ、収率９２％）を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.72 - 2.48 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.39 - 1.28 (m, 4H).
４－［３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロピルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＣＭ）
Figure 2023509366001010
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－アミノプロピル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１．９０ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＬ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２．０６ｇ、７．４７ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．９０ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、３．９０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１３０℃で２．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２．３０ｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.28 - 3.21 (m, 2H), 2.95 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 2H), 1.35 (s, 9H). ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－［３－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロピルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル６－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］プロピル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（８０．０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に、ＴＦＡ（１７．８ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ、１１．６ｕＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（８２．０ｍｇ、収率９９％、ＴＦＡ）を赤色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ベンジルＮ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体ＡＮＪ）
Figure 2023509366001011
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（４－メチレンシクロヘキシル）カルバメート
ｎ－ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、６６．０ｍＬ）の溶液を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５８．９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中混合物に－１０℃で添加した。－１０℃で３０分間撹拌した後、黄色懸濁液を－７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（４－オキソシクロヘキシル）カルバメート（２５．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４００８９９－８４－５）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）の溶液を添加した。－７８℃で１０分間撹拌した後、反応混合物をゆっくり２５℃に加温し、３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝４０／１）によって精製して、表題化合物（２３．７ｇ、収率９６％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.66 (s, 2H), 4.33 - 3.94 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.47 - 2.32 (m, 2H), 2.24 - 2.10 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.54 - 1.49 (m, 2H), 1.48 (m, 9H).
工程２ － Ｎ－メチル－４－メチレン－シクロヘキサンアミン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（４－メチレンシクロヘキシル）カルバメート（５．００ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液にｔｅｒｔフルオロ酢酸（７．７０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（５．３１ｇ、収率１００％、ＴＦＡ塩）を無色オイルとして得た。生成物は不安定であり、これを精製せずに次の工程に使用した。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.77 (s, 2H), 3.27 - 3.06 (m, 1H), 2.76 - 2.73 (m, 3H), 2.50 - 2.42 (m, 2H), 2.22 - 2.05 (m, 4H), 1.58 - 1.50 (m, 2H).
工程３ － ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（４－メチレンシクロヘキシル）カルバメート
Ｎ－メチル－４－メチレン－シクロヘキサンアミン（５．３１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）およびＮａＨＣＯ３（６．５３ｇ、７７．７ｍｍｏｌ、３．０２ｍＬ）を含むＡＣＮ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、ＣｂｚＣｌ（５．６８ｇ、３３．３ｍｍｏｌ、４．７３ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮してＡＣＮを除去し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１）によって精製して、表題化合物（４．００ｇ、収率６８％）を無色オイルとして得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.66 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 4.33 - 4.01 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 2H), 2.18 - 2.15 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H). ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４ － ベンジルＮ－（３，３－ジクロロ－２－オキソ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（４－メチレンシクロヘキシル）カルバメート（３．５０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（７０ｍＬ）の溶液にＺｎ／Ｃｕ錯体（７ｇ）を添加した。次いで、ジエチルエーテル（１４０ｍＬ）中の２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（７．３６ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、４．５２ｍＬ）の混合物を滴下した。反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、セライトパッドで濾過し、濾液を回収した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、表題化合物（３．８０ｇ、収率７６％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.21 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.19 - 4.02 (m, 1H), 2.93 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 1.86 - 1.62 (m, 6H). ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバメート
ベンジルＮ－（３，３－ジクロロ－２－オキソ－スピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（３．３０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に、Ｚｎ（２．３３ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．４０ｇ、収率８９％）をガムオイルとして得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.20 - 3.84 (m, 1H), 2.90 - 2.68 (m, 7H), 1.86 - 1.68 (m, 6H), 1.55 - 1.42 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 302.2 (M+H)+.
工程６ － ベンジルＮ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバメート（１．００ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液に０℃でＮａＢＨ４（１５１ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を真空中で濃縮してメタノールを除去し、次いで、溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、表題化合物（１．００ｇ、収率９９％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.28 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.75 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.71 - 1.64 (m, 3H), 1.62 - 1.51 (m, 4H), 1.48 - 1.46 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 304.1 (M+H)+.
工程７ － ［７－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メタンスルホネート
ベンジルＮ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（１．００ｇ、９．８９ｍｍｏｌ、１．３８ｍＬ）およびＭｓＣｌ（５６６ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ、３８３ｕＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．２６ｇ、収率１００％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 5.01 - 4.97 (m, 1H), 4.05 - 3.74 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 1H), 2.11 - 2.06 (m, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.59 - 1.36 (m, 6H). ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８ － ベンジルＮ－（２－シアノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
［７－［ベンジルオキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メタンスルホネート（１．２６ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＫＣＮ（４３０ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ、２８３ｕＬ）およびＴＢＡＩ（１２２ｍｇ、３３０ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃に１６時間加熱した。完了したら、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）によって精製して、表題化合物（５７０ｍｇ、収率５５％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.07 - 3.73 (m, 1H), 3.06 - 2.98 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.78 (m, 1H), 1.62 - 1.59(m, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 4H). ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程９ － ベンジルＮ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ベンジルＮ－（２－シアノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（３７０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ラネー－Ｎｉ（１０１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３．３７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ、３．７０ｍＬ、３３％溶液）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、収率８４％）を無色オイルとして得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.29 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.89 - 4.50 (m, 2H), 4.04 - 3.78 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 1H), 2.02 - 1.73 (m, 6H), 1.48 - 1.31 (m, 6H); LC-MS (ESI+) m/z 317.1 (M+H)+.
２－（（（（（２Ｓ，４ｓ，７Ｓ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸（中間体ＢＣＯ）および２－（（（（（２Ｒ，４ｒ，７Ｒ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸（中間体ＢＣＰ）
Figure 2023509366001012
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソスピロ［３．５］ノナン－７－イル）カルバメート（１２．０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、中間体ＡＮＪの工程１～５を介して合成）を含むＴＨＦ（１００ｍＬ）とＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の混合溶媒の溶液に０℃でＮａＢＨ４（１．８７ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１１．５ｇ、収率９５％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38 - 4.20 (m, 1H), 4.03 - 3.52 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.39 - 2.25 (m, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 4H), 1.61 - 1.49 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 12H).
工程２ － ［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メタンスルホネート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ヒドロキシスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１５．５ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（８．７３ｇ、８６．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（７．９１ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０－２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１９．０ｇ、収率９５％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.03 - 4.96 (m, 1H), 4.00 - 3.59 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.53 - 2.40 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 2.17 - 1.93 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.44 - 1.34 (m, 2H).
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－シアノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート
［７－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メタンスルホネート（１９．０ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１３．６ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２００ｍＬ）の溶液に、ＮａＣＮ（４．０２ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡで抽出した（３×１８０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（９．９０ｇ、収率６５％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05 - 3.51 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 3H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.46 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.44 - 1.34 (m, 3H).
工程４ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－シアノスピロ［３．５］ノナン－７－イル）－Ｎ－メチル－カルバメート（１０．５ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（３６．４ｇ、２５９ｍｍｏｌ、４０ｍＬ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液に、ラネー－Ｎｉ（９６９ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１０．１ｇ、収率９４％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 - 3.56 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.55 - 2.51 (m, 2H), 2.26 - 2.04 (m, 1H), 1.95 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.40 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.37 - 1.22 (m, 5H).
工程５ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（９．８０ｇ、３４．７ｍｍｏｌ）およびイソベンゾフラン－１，３－ジオン（６．１７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８５－４４－９）のトルエン（１００ｍＬ）の混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１１．６ｇ、収率８０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.53 (m, 3H), 2.73 -2.57 (m, 4H), 2.00 - 1.89 (m, 1H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.64 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.59 - 1.46 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.34 (m, 3H).
工程６ － ２－（（（（（２Ｓ，４ｓ，７Ｓ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸（中間体ＢＣＯ）および２－（（（（（２Ｒ，４ｒ，７Ｒ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸
ラセミｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメートをＳＦＣ（（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］）によって分離して、２つの表題化合物を得た。第１のピーク２－（（（（（２Ｓ，４ｓ，７Ｓ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸（４．８０ｇ、収率９６％、９９％ｅｅ）を無色ガムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 3.97 - 3.62 (m, 3H), 2.75 - 2.57 (m, 4H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.43 - 1.33 (m, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 357.2 (M+H-56)+.第２のピーク２－（（（（（２Ｒ，４ｒ，７Ｒ）－７－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル）メチル）－ｌ２－アザネイル）カルボニル）安息香酸（４．９０ｇ、収率９７％、９６．４％ｅｅ）を無色ガムとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 2H), 3.94 - 3.62 (m, 3H), 2.76 - 2.55 (m, 4H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.47 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.44 - 1.32 (m, 4H); LC-MS (ESI+) m/z 357.2 (M+H-56)+.
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体ＢＣＱ）
Figure 2023509366001013
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチルカルバメート（４５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＯ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）溶液にＮ２Ｈ４ ．Ｈ２Ｏ（２２２ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、真空中で濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２９０ｍｇ、収率９４％）を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.23 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 2H), 1.64 - 1.46 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.44 - 1.23 (m, 8H).
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＣＲ）
Figure 2023509366001014
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２８３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＱ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６６３ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を逆相（０．１％ＦＡ）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.02 - 3.59 (m, 1H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.78 - 2.74 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.18 - 2.04 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.66 - 1.62 (m, 1H), 1.58 (d, m, 2H), 1.56 - 1.52 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.35 (m, 3H).
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎメチル－カルバメート（２９０ｍｇ、５３８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、収率７８％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－メチルピリミジン－４－カルボキサミド（中間体ＢＣＲ）
Figure 2023509366001015
工程１ － ２－メチルピリミジン－４－カルボニルクロリド
２－メチルピリミジン－４－カルボン酸（２．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３６２７－４９－１）およびＤＭＦ（０．１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）のＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（２．８０ｇ、収率９９％）を黒褐色固体として得た。
工程２ － ２－メチルピリミジン－４－カルボキサミド
２－メチルピリミジン－４－カルボニルクロリド（２．８０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物を、ＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中に０℃で滴下して添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１．５ｇ、収率６２％）を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－２－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド（中間体ＢＣＳ）
Figure 2023509366001016
工程１ － メチル４－［５－メトキシ－６－［（２－メチルピリミジン－４－カルボニル）アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシラート
メチル４－（６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボキシラート（３００ｍｇ、７８０ｕｍｏｌ、中間体ＢＦＮ）および２－メチルピリミジン－４－カルボキサミド（１０７ｍｇ、７８０ｕｍｏｌ、中間体ＢＣＲ）のジオキサン（８．０ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７１．５ｍｇ、７８．０ｕｍｏｌ）、キサントホス（９０．３ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 9.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.44 - 2.40 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 4H). ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－２－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
メチル４－［５－メトキシ－６－［（２－メチルピリミジン－４－カルボニル）アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシラート（２００ｍｇ、４５４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）の混合物に、ＬｉＡｌＨ４（３４．５ｍｇ、９０８ｕｍｏｌ）を－２０℃で添加した。混合物を０℃に加温し、この温度で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で０℃でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１３０ｍｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 9.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.49 - 4.39 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.62 - 1.50 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.16 - 1.03 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 413.1 (M+H)+.
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－２－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－２－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、２４２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の混合物に、ＤＭＰ（１３３ｍｇ、３１５ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）で２５℃でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（９０．０ｍｇ、収率９０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシアニリン（中間体ＢＣＴ）
Figure 2023509366001017
工程１ － ２－ヨード－５－メトキシアニリン
１－ヨード－４－メトキシ－２－ニトロ－ベンゼン（１２．５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５８７５５－７０－７）を含むＥｔＯＨ（２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２４．０ｇ、４４８ｍｍｏｌ）およびＦｅ（１５．０ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間還流した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１０．５ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.75 (s, 3H).
工程２ － ４－ブロモ－２－ヨード－５－メトキシアニリン
２－ヨード－５－メトキシアニリン（５．００ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、ＮＢＳ（３．５７ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１）によって精製して、表題化合物（６．３０ｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
（１Ｒ，４ｒ）－メチル４－（クロロカルボニル）シクロヘキサンカルボキシラート（中間体ＢＣＵ）
Figure 2023509366001018
４－メトキシカルボニルシクロヘキサンカルボン酸（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＦ（１９．６ｍｇ、２６８ｕｍｏｌ、２０．６ｕＬ）および（ＣＯＣｌ）２（５１１ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（５４９ｍｇ、収率９９％）を黄色オイルとして得た。
６－（１，１－ジフルオロエチル）ピコリンアミド（中間体ＢＡＤ）
Figure 2023509366001019
工程１ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）ピコリン酸
メチル６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボキシラート（２７．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２１１５２９－８６－０）を含むメタノール（４０ｍＬ）およびＴＨＦ（８０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１１．２ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の溶液を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を４Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３になるまで酸性化した。沈殿した固体を濾過し、回収し、乾燥させると、表題化合物（２２．０ｇ、収率８６％）を灰白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.26 - 12.46 (m, 1H), 8.22 - 8.10 (m, 2H), 7.96 - 7.86 (m, 1H), 2.03 (t, J = 19.2 Hz, 3H).
工程２ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）ピコリノイルクロリド
６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボン酸（２２．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２２０ｍＬ）およびＤＭＦ（８５９ｍｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（２９．８ｇ、２３５．１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（２４．０ｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。
工程３ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）ピコリンアミド
６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボニルクロリド（２４．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）の溶液をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１４６ｇ、１．１７ｍｏｌ、２８％溶液）に０℃で滴下して添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１８．０ｇ、収率８１％）を灰白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 - 8.10 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 2.12 (t, J = 19.2 Hz, 3H).
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピコリンアミド（中間体ＢＣＶ）
Figure 2023509366001020
工程１ － （１Ｒ，４ｒ）－メチル４－（６－（６－（１，１－ジフルオロエチル）ピコリンアミド）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボキシラート
メチル４－（６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボキシラート（３８０ｍｇ、９８８ｕｍｏｌ、中間体ＢＦＮ）および６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１９３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＤ）のジオキサン（４ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９０．５ｍｇ、９８．８ｕｍｏｌ）、キサントホス（１１４ｍｇ、１９７ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６４４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１００℃で６時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（４１５ｍｇ、収率８６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.12 -3.02 (m, 1H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 1.77 - 1.64 (m, 4H).
工程２ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピコリンアミド
メチル４－［６－［［６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシラート（１００ｍｇ、２０４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１５．５ｍｇ、４０８ｕｍｏｌ）を－４０℃で添加し、混合物を－４０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を０℃で水（０．１ｍＬ）およびＮａＯＨ（１５％水溶液、０．１ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（９４ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.78 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.10- 3.00 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 2H), 2.18 (t, J = 18.4 Hz, 3H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 3H), 1.26 - 1.14 (m, 2H).
工程３ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピコリンアミド
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（９４．０ｍｇ、２０３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（９５．０ｍｇ、２２４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液３ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（水溶液３ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＣＷ）
Figure 2023509366001021
工程１ － メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（６－メチルピリジン－２－カルボニル）アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＷ）および６－メチルピリジン－２－カルボキサミド（１９４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、中間体ＡＸＲ）のジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、キサントホス（１５０ｍｇ、２６０ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７０ｇ、５．２０ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１１９ｍｇ、１３０ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率２４％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 0.8, 7.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.15 - 1.01 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 440.2 (M+H)+.
工程２ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（６－メチルピリジン－２－カルボニル）アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（１００ｍｇ、２２７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、７５８ｕＬ）を添加した。混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５ｍＬを添加することによってクエンチし、Ｈ２Ｏ ６０ｍＬで希釈し、ＥＡ３０ｍＬ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～２／１）によって精製して、表題化合物（９６．０ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.61 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 2H).
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（８６．０ｍｇ、１９５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（１０７ｍｇ、２５４ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を３ｍＬの飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および３ｍＬのＮａＨＣＯ３でクエンチし、次いで３ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。混合物をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬ（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８５．０ｍｇ、収率９９％）を茶色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２０．２（Ｍ－１７）＋。
ベンジルＮ－［３－（３－アミノシクロブトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体ＡＯＹ）
Figure 2023509366001022
工程１ － メチル３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロパノエート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（２．５０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３８９８９０－４２－０）およびメチルプロパ－２－エノエート（２．３０ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９６－３３－３）のＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液にＫＯＨ（７４．９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝８：１）によって精製して、表題化合物（１．８０ｇ、収率４９％）を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.81 - 4.59 (m, 1H), 4.26 - 4.03 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 2.19 - 2.06 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロブチル］カルバメート
メチル３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロパノアート（１．８０ｇ、６．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液にＬＡＨ（２７４ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（０．２５ｍＬ）でクエンチし、１５％ＮａＯＨ（０．３ｍＬ）、水（０．８ｍＬ）を添加し、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、収率９２％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.70 (s, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 1H), 4.12 - 4.04 (m, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.50 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.30 (m, 2H), 2.24 -2.14 (m, 2H)，1.86 - 1.80 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
工程３ － ３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピルメタンスルホネート
ブチルＮ－［３－（３－ヒドロキシプロポキシ）シクロブチル］カルバメート（１．５０ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９２８ｍｇ、９．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に０℃でＭｓＣｌ（８４０ｍｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．９０ｇ、粗原料）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.23 - 5.11 (m, 1H), 4.79 - 4.66 (m, 1H), 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 1H), 3.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.51 - 2.26 (m, 4H), 2.00 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
工程４ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］カルバメート
３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピルメタンスルホネート（１．９０ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）およびＭｅＮＨ２／ＥｔＯＨ（５．８７ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、３０％溶液）の混合物を、密閉管（１５ｐｓｉ）中にて７０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、粗原料）を黄色オイルとして得て、次の工程に直接使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２５９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５ － ベンジルＮ－［３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］カルバメート（１．８０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．９３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、ＣｂｚＣｌ（１．７８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製して、表題化合物（１．３０ｇ、収率４１％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.29 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.79 - 4.58(m, 1H), 4.32 - 4.14 (m, 1H), 4.07 - 3.92 (m, 1H), 3.42 - 3.21 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.72 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
工程６ － ベンジルＮ－［３－（３－アミノシクロブトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジルＮ－［３－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１．６０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、収率９６％、ＨＣｌ塩）を黄色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＯＱ）
Figure 2023509366001023
工程１ － ベンジルＮ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート
Ｎ－［３－（３－アミノシクロブトキシ）プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１．３０ｇ、３．９５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＯＹ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（９２８ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相（０．１％ＦＡ）によって精製して、表題化合物（８１０ｍｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 5H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.64 (m, 1H), 6.36 - 6.22 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.99 - 4.87 (m, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 3.47 - 3.28 (m, 4H), 2.95 (s, 3H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.57 - 2.35 (m, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 3H), 1.90-1.74 (m, 2H).
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－［３－（メチルアミノ）プロポキシ］シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
ベンジルＮ－［３－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］プロピル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．８０ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（１．４６ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、３０％溶液）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を窒素によって乾燥させた。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／１（１００ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥させて、表題化合物（７２２ｍｇ、収率９９％、ＨＢｒ塩）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.60 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.25 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 - 2.80 (m, 3H), 2.63-2.55 (m, 4H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.44 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H).
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（４－ピペリジル）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＶＢ）
Figure 2023509366001024
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボキシラート
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（０．３４ｇ、１．２３ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２８１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４６０９３－４６－１）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３１８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）によって精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率７５％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.78 - 2.65 (m, 4H), 1.83 - 1.65 (m, 4H), 1.65 - 1.52 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－（４－ピペリジル）エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（０．１２ｇ、２４７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１８５ｕＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（９５．０ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミル－１－ピペリジル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＦＱ）
Figure 2023509366001025
工程１ － メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－６－［（６－メチルピリジン－２－カルボニル）アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル６－ブロモ－２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＪ）および６－メチルピリジン－２－カルボキサミド（１５９ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、中間体ＡＸＲ）のジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７６１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３５ｍｇ、２３３ｕｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１０６ｍｇ、１１６ｕｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～４／１）によって精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 3H), 7.55 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 2H).
工程２ － Ｎ－［５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－６－［（６－メチルピリジン－２－カルボニル）アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（３３０ｍｇ、７４９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１．２５ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（８０ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.99 - 7.88 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.53 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 2H), 1.70 - 1.64 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.28 - 1.16 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 441.2(M+1)+.
工程３ － Ｎ－［２－（４－ホルミル－１－ピペリジル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－［４－（ヒドロキシメチル）－１－ピペリジル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（７５ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４．０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（９３．８ｍｇ、２２１ｕｍｏｌ、６８．５ｕＬ）およびＮａＨＣＯ３（７１．５ｍｇ、８５１ｕｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水溶液で洗浄した。ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）およびブライン（２×１５ｍＬ）を添加し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６０ｍｇ、収率８０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３９．２（Ｍ＋１）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（中間体ＡＪＺ）
Figure 2023509366001026
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルスルホニルオキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル２－ヒドロキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２．００ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２４０４０１－２８－９）およびＴＥＡ（２．１０ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）の溶液に、ＭｓＣｌ（１．１４ｇ、９．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。次いで、反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をクエン酸（１００ｍｌ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２．６０ｇ、収率９８％）を黄色がかったオイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 4H), 2.99 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルスルホニルオキシ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２．６０ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＮａＣＮ（５９８ｍｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で３日間撹拌した。完了したら、反応混合物を２５℃に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１．３２ｇ、収率６５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.36 - 3.29 (m, 4H), 3.13 - 3.02 (m, 1H), 2.30 - 2.14 (m, 4H), 1.66 - 1.62 (m, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル２－シアノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２００ｍｇ、７９９ｕｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液に、ラネー－Ｎｉ（３０ｍｇ）を添加した。反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）雰囲気下にて２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２００ｍｇ、収率９８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.44 - 1.37 (m, 4H).
４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＪＦ）
Figure 2023509366001027
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（２００ｍｇ、７８６ｕｍｏｌ、中間体ＡＪＺ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２２８ｍｇ、８２５ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２５℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮した。残渣を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２６０ｍｇ、収率６５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチルアミノ）－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（８０．０ｍｇ、１５７ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（２ｍＬ）の溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（８０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル６－ブロモ－２－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（中間体ＢＦＲ）
Figure 2023509366001028
工程１ － メチル２－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－メチルスルホニル－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（２．００ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、中間体ＢＣＪの工程１～３を介して合成）、アゼチジン－３－イルメタノール（７０６ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号９２８０３８－４４－２）およびＫ２ＣＯ３（２．０４ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、収率８７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 5.2, 8.4 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.05 - 2.93 (m, 1H).
工程２ － メチル６－ブロモ－２－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（１．５０ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）、ＴＦＡ（６．０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（３．０ｍＬ）の混合溶液の溶液に、ＮＢＳ（１．１５ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１２時間撹拌した。完了したら、ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（２．２３ｇ、１６．１７ｍｍｏｌ）の溶液を上記混合物に添加し、２５℃で０．５時間撹拌した。その後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ／ＤＣＭ＝１：１：０．１）によって精製して、表題化合物（１．１ｇ、収率５７％）を茶色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.29 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.91 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.14 - 3.02 (m, 1H).
Ｎ－［２－（３－ホルミルアゼチジン－１－イル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＦＳ）
Figure 2023509366001029
工程１ － メチル２－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル６－ブロモ－２－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（４００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体ＢＦＲ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２１２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、キサントホス（１２９ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０２ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（７２９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（８．０ｍＬ）の混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率４５％）を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.89 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.00 - 3.93 (m, 5H), 3.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 - 2.93 (m, 1H).
工程２ － Ｎ－［２－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
メチル２－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（１９０ｍｇ、４０７ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１．３６ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチし、水（５．０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率６３％）を茶色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.29 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.01 (dd, J = 5.6, 8.0 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 1H), 1.76 (s, 6H).
工程３ － Ｎ－［２－（３－ホルミルアゼチジン－１－イル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［３－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－イル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（５９．１ｍｇ、１３９ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１．０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．０ｍＬ）でクエンチした。。反応混合物を水（５．０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５．０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率８０％）を茶色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.24 (s, 1H), 9.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.37 - 4.24 (m, 4H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).
ベンジル４－（３－アミノシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（中間体ＡＲＢ）
Figure 2023509366001030
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－ピリジルオキシ）シクロブチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３－ヒドロキシシクロブチル）カルバメート（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５４７４８－６３－７）およびピリジン－４－オール（２５３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６２６－６４－２）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合物にＰＰｈ３（１．０５ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＤＩＡＤ（８１０ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を０℃で混合物に添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３６５ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (br s, 2H), 7.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.92 - 4.84 (m, 1H), 4.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.28 (m, 4H), 1.38 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－ピリジルオキシ）シクロブチル］カルバメート（４５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物に、ＰｔＯ２（３８６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、８５１ｕＬ）をＨ２（５０ｐｓｉ）下で添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４２５ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 - 8.86 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.00 - 3.89 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.10 (s, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 3H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 1.91 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 3H), 1.37 (d, J = 1.1 Hz, 9H).
工程３ － ベンジル４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］カルバメート（３４５ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物に、ＴＥＡ（３８７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびＣｂｚＣｌ（３２６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製して、表題化合物（４３０ｍｇ、収率８３％）を茶色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.79 - 4.53 (m, 1H), 4.27 - 4.07 (m, 2H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.53 - 3.35 (m, 1H), 3.17 (d, J = 26.4 Hz, 2H), 2.43 - 2.26 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 1.77 (s, 2H), 1.57 - 1.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
工程４ － ベンジル４－（３－アミノシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート
ベンジル４－［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシラート（４２０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、７７８ｕＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３５３ｍｇ、収率９９％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＱＳ）
Figure 2023509366001031
工程１ － ベンジル４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシラート
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２５９ｍｇ、９３８ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）およびベンジル４－（３－アミノシクロブトキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（３２０ｍｇ、９３８ｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩、中間体ＡＲＢ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２４３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２２０ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.67 - 7.53 (m, 1H), 7.43 - 7.27 (m, 5H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.13 - 5.01 (m, 3H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.54 - 3.44 (m, 1H), 3.20 - 3.03 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 1.86 - 1.73 (m, 2H), 1.42 - 1.29 (m, 2H).
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［３－（４－ピペリジルオキシ）シクロブチル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
ベンジル４－［３－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］シクロブトキシ］ピペリジン－１－カルボキシラート（４０ｍｇ、７１．３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物に、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（１９．２ｍｇ、７１．３ｕｍｏｌ、１２．９ｕＬ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３２．０ｍｇ、収率１００％）を茶色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－６－（１－オキソ－２－イソキノリル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボアルデヒド（中間体ＢＦＴ）
Figure 2023509366001032
工程１ － メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－オキソ－２－イソキノリル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＷの工程１～３を介して合成）及び２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１８３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号４９１－３０－５）のＤＭＦ（８．０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（１００ｍｇ、５２６ｕｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２９１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで、反応混合物をＮ２下、１３０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率３５％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.64 - 3.59 (m, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 1.96 - 1.90 (m, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 2H), 1.25 - 1.16 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 539.1 (M+H)+.
工程２ － メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－オキソ－２－イソキノリル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－オキソ－２－イソキノリル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（１３０ｍｇ、２４１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（１．０Ｍ、２．４１ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０～２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１００ｍｇ、収率９２％）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ２－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］イソキノリン－１－オン
メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－オキソ－２－イソキノリル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（１００ｍｇ、２２２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３．０Ｍ、３７１ｕＬ）を０℃で添加した。混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２．０ｍＬ）で０℃でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％－５９％、９分）によって精製し、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率４０％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 2.19 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 3H), 1.36 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 1.19 - 1.07 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 431.0 (M-17)+.
工程４ － ４－［５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－６－（１－オキソ－２－イソキノリル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボアルデヒド
２－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］イソキノリン－１－オン（４０．０ｍｇ、８９．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（４９．１ｍｇ、１１５ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３．０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（３．０ｍＬ）でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。＋合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３９．０ｍｇ、収率９７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４２９．３（Ｍ－１７）＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体ＡＯＺ）
Figure 2023509366001033
工程１ － Ｎ４－メチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－アミノシクロヘキシル）カルバメート（１５．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１７７９０６－４８－８）の溶液にＬｉＡｌＨ４（１３．３ｇ、３５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を７０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応物を２０℃に冷却し、次いで、これをＨ２Ｏ（８０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、濾過ケークをＥＡ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（６．９０ｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 3H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.85 - 1.65 (m, 4H), 1.06 - 0.87 (m, 4H).
工程２ － ４－（ベンジリデンアミノ）－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン
Ｎ４－メチルシクロヘキサン－１，４－ジアミン（３．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（２．２０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）の溶液を１２０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応物を真空中で濃縮して、表題化合物（４．００ｇ、収率１００％）を黄色オイルとして得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 3H), 3.17 (br s, 1H), 2.30 (s, 4H), 1.98 - 1.91 (m, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 2H), 1.60 - 1.47 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 2H).
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（Ｅ）－ベンジリデンアミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート
４－［（Ｅ）－ベンジリデンアミノ］－Ｎ－メチル－シクロヘキサンアミン（４．００ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６０ｍＬ）の溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（４．８０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、５．１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、有機溶媒を真空下で除去して、表題化合物（５．００ｇ、収率９０％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 4.02 - 3.71 (m, 1H), 3.24 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.73 - 1.62 (m, 6H), 1.46 (s, 9H).
工程４ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－カルバメート
ＫＨＳＯ４（７．５ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５６ｍＬ）の溶液をｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（Ｅ）－ベンジリデンアミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート（５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）に添加して、反応物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、反応物をＭＴＢＥ（３×５０ｍＬ）で抽出し、水相をＮａＯＨ（６Ｎ）でｐＨ＝１１に塩基性化し、次いで、これをＤＣＭ（５×５０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（３．００ｇ、収率９０％）を無色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２９．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＯＶ）
Figure 2023509366001034
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－アミノシクロヘキシル）－Ｎ－メチル－カルバメート（３．００ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、中間体ＡＯＺ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３．６０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）を含むＤＭＳＯ（３０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、４．６ｍＬ）を添加した。混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３．４０ｇ、収率４８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート（０．６０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）の溶液にＴＦＡ（６．２０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、４ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、収率１００％、ＴＦＡ）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（中間体ＡＰＡ）
Figure 2023509366001035
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（（メチルスルホニル）オキシ）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－ヒドロキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（２．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１４７５５７－９７－８）の溶液に、０℃でＭｓＣｌ（２．０１ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３．５６ｇ、３５．２ｍｍｏｌ、４．８９ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３．２ｇ、収率９４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.89 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.51 - 2.42 (m, 2H), 1.42 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル６－シアノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－メチルスルホニルオキシ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（３．２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）の溶液に、ＮａＣＮ（２．１５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１８時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１）によって精製して、表題化合物（１．６ｇ、収率６６％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 3.00 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 4H), 1.43 (s, 9H).
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－シアノ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（０．８ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の溶液に、ラネー－Ｎｉ（２００ｍｇ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．０１ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）下、２５℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、収率９８％）を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 2.65 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
４－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＰＢ）
Figure 2023509366001036
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（アミノメチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１００ｍｇ、４４２ｕｍｏｌ、中間体ＡＰＡ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１４７ｍｇ、５３０ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７１ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、２３１ｕＬ）を添加した。混合物を１３０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (br s, 1H), 7.43 (dd, J = 7.3, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.89 - 4.80 (m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 2.89 - 2.60 (m, 3H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 2H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.84 - 0.75 (m, 2H). ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ４－（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イルメチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（７０ｍｇ、１４５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（５５ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（中間体ＢＦＥ）およびｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（中間体ＢＦＦ）
Figure 2023509366001037
工程１ － ２－ジエトキシホスホリルプロパンニトリル
２－ジエトキシホスホリルアセトニトリル（１０．０ｇ、５６．４５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２５３７－４８－６）のＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物に、０℃でＮａＨ（２．７１ｇ、６７．７ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（９．６２ｇ、６７．７ｍｍｏｌ）を混合物に滴下して添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（３００ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１～０：１）によって精製して、表題化合物（７．２０ｇ、収率６６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.29 - 4.19 (m, 4H), 3.05 - 2.82 (m, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 3H), 1.41 - 1.34 (m, 6H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－シアノエチリデン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
２－ジエトキシホスホリルプロパンニトリル（７．２０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）の混合物に、ＮａＨ（１．８１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加し、混合物を１時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（９．５５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１４７５５７－９７－８）を混合物に添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、残渣を水（１５０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（２×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１～０：１）によって精製して、表題化合物（４．５０ｇ、収率４８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 - 3.87 (m, 4H), 3.00 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 2H), 1.72 - 1.66 (m, 3H), 1.37 (s, 9H).
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－アミノ－１－メチル－エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（１－シアノエチリデン）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（３．２０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物に、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下でラネー－Ｎｉ（１．１０ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．７０ｇ、収率８２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.81 - 2.20 (m, 2H), 2.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.30 - 1.18 (m, 2H), 1.08 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 0.74 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
工程４ － ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
イソベンゾフラン－１，３－ジオン（１．８９ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル６－（２－アミノ－１－メチル－エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（２．７０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）の溶液を１１０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）によって精製して、表題化合物（３．６０ｇ、収率７７％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 2.8, 5.2 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 3.2, 5.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.59 - 3.42 (m, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 2.00 - 1.83 (m, 4H), 1.43 (s, 9H), 0.82 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
工程５ － ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラートおよびｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（３．５０ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって分離した。残渣をＳＦＣ（カラム：ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ｏｄ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ．ＭＥＯＨ］；Ｂ％：％－％、０分；０分分）および（カラム：ｄａｉｃｅｌ ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ａｄ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥＴＯＨ］；Ｂ％：２５％－２５％、５．４分；１３０分分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１．２０ｇ、収率３４％）およびｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１．２０ｇ、収率３４％）を白色固体として得た。エナンチオマーの絶対立体化学を任意に割り当てた。
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ）－２－アミノ－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（中間体ＢＦＧ）
Figure 2023509366001038
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、中間体ＢＦＥ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ２Ｈ４ ．Ｈ２Ｏ（２０８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、７５％溶液）を添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を２０℃に冷却し、濾過した。母液を真空中で濃縮した。次いで、ＤＣＭに残渣を添加し、混合物を１０分で撹拌した。混合物を濾過し、母液を真空中で濃縮して、表題化合物（３０５ｍｇ、収率７６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.94 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.65 (dd, J = 4.4, 12.4 Hz, 1H), 2.36 (dd, J = 7.2, 12.4 Hz, 1H), 2.25 - 2.19 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.39 - 1.30 (m, 3H), 0.83 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（中間体ＢＦＨ）
Figure 2023509366001039
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－２－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、中間体ＢＦＦ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の混合物に、Ｎ２Ｈ４ ．Ｈ２Ｏ（１３２ｍｇ、２６ｕＬ、９８％溶液）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮した。次いで、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、収率９０％）を淡黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.40 - 1.26 (m, 3H), 0.81 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
４－［［（２Ｒ）－２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロピル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＦＩ）
Figure 2023509366001040
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ）－２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３２６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ）－２－アミノ－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＢＦＧ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３０４．８５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、４１０．８５ｕＬ）を添加した。混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、残渣を水（３０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を逆相によって精製して、表題化合物（４２５ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.26 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.92 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.69 (m, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.68 (dd, J = 7.2, 14.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
工程２ － ４－［［（２Ｒ）－２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロピル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｒ）－２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１５０ｍｇ、２９４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物に、ＴＦＡ（６７．０ｍｇ、５８７ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１３４ｍｇ、収率９９％）を茶色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－［［（２Ｓ）－２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロピル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＦＪ）
Figure 2023509366001041
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－２－アミノ－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体ＢＦＨ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３．０ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（４５７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、６１６ｕＬ）を添加した。反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（４８０ｍｇ、収率７９％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.09 (s, 1H), 7.65 - 7.38 (m, 1H), 7.13 - 6.94 (m, 2H), 6.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 3.09 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
工程２ － ４－［［（２Ｓ）－２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）プロピル］アミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル６－［（１Ｓ）－２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］－１－メチル－エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１２０ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）の混合物に、ＴＦＡ（１．８５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を赤色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
（（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体ＡＶＹ）
Figure 2023509366001042
工程１ － （１Ｒ，４ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル
４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸メチル（２．００ｇ、７．７７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ＃１４６３０７－５１－９）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（３７３ｍｇ、９．３３ｍｍｏｌ、鉱油中６０％の分散物）を０℃で０．５時間添加した。次いで、ＣＨ３Ｉ（１．３２ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、５８１ｕＬ）をこの反応混合物に添加し、そしてこの混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（１．８０ｇ、８５％の収率）を黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.61 - 3.54 (m, 3H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.31 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.62 - 1.31 (m, 13H).
工程２ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボン酸メチル（８００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、そしてＬｉＢＨ４（１９３ｍｇ、８．８４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下でゆっくりと添加した。その後、この反応混合物を５０℃まで温め、そして２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そしてＥＡ １５０ｍＬ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ １００ｍＬ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、７０％の純度、９７％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.39 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.77 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.40 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程３ － （（１Ｒ，４ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート
Ｎ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．９０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＭｓＣｌ（８４７ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ、５７２ｕＬ）およびＴＥＡ（１．１２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を、Ｈ２Ｏ ５０ｍＬの添加により０℃でクエンチし、次いでＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、８４％の収率）を黄色油状物として得た。この粗生成物をさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
工程４ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート（１．００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（１．１５ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４０℃で１６時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を１００ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、そしてＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａＣｌ（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィにより精製して、表題化合物（１．００ｇ、８４％の純度、７２％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 - 7.81 (m, 4H), 3.85 - 3.64 (m, 1H), 3.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.71 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.63 (dd, J = 3.6, 7.6 Hz, 1H), 1.58 - 1.42 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.26 - 1.15 (m, 1H), 1.12 - 0.99 (m, 2H).
工程５ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．００ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２．Ｈ２Ｏ（２６６ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ、２５８ｕＬ、８５％溶液）を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、８０％の純度、９８％の収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.16 (s, 2H), 3.44 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.66 - 2.62 (m, 3H), 2.42 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.68 (m, 2H), 1.54 (s, 2H), 1.46 - 1.39 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.27 - 1.16 (m, 1H), 0.98 - 0.84 (m, 2H).
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＶＺ）
Figure 2023509366001043
工程１ － （（１ｒ，４ｒ）－４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｎ－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、中間体ＡＶＹ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の溶液に、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．７１ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびＤＩＰＥＡ（１．２０ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、１．６２ｍＬ）を添加した。この混合物を１３０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を濾過し、そして減圧中で濃縮して、残渣を得た。その残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（ＦＡの条件）により精製して、表題化合物（３００ｍｇ、１８％の収率、９５％の純度）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（（１ｒ，４ｒ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
Ｎ－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、２８６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、この反応混合物を減圧中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、ＴＦＡ、９６％の収率）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９９．４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（中間体ＢＧＶ）
Figure 2023509366001044
工程１ － メチル６－アミノ－３－ブロモ－５－ヨード－ピリジン－２－カルボキシラート
メチル６－アミノ－３－ブロモ－ピリジン－２－カルボキシラート（１２．８ｇ、５５．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号３６０５２－２６－３）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の混合物に、（２，２，２－トリフルオロアセチル）オキシシルバー（３０．５ｇ、１３８ｍｍｏｌ）およびＩ２（３５．１ｇ、１３８ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を４０℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を２５℃で飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）によって精製して、表題化合物（２．０ｇ、収率１０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.96 (s, 3H).
工程２ － メチル６－［［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］－３－ブロモ－５－ヨード－ピリジン－２－カルボキシラート
メチル６－アミノ－３－ブロモ－５－ヨード－ピリジン－２－カルボキシラート（２．０ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）および４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１．３９ｇ、５．６０ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＵの工程１～３を介して合成）のピリジン（２０ｍＬ）溶液に、ＰＯＣｌ３（１．２９ｇ、８．４０ｍｍｏｌ、７８１ｕＬ）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をＥＡ（４０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（３×３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で連続的に洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１．０ｇ、収率３０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 3.93 - 3.86 (m, 3H), 3.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 1H), 1.51 - 1.38 (m, 2H), 1.07 - 1.92 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 587.1 (M+1)+.
工程３ － ２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸
メチル６－［［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキサンカルボニル］アミノ］－３－ブロモ－５－ヨード－ピリジン－２－カルボキシラート（１．０ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）の溶液に、ＣｕＩ（６４．８ｍｇ、３４０ｕｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（１．６４ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を２５℃に冷却し、ＴＦＡ（１．９４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮して、表題化合物（７８０ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４６３．１（Ｍ＋１）＋。
工程４ － メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート
２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボン酸（７８０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４６７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、０℃でＭｅＩ（４７９ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を、表題化合物（３９０ｍｇ、収率４８％）の逆相（０．１％ＦＡ条件）によって黄色固体として精製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.31 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 1H), 2.24 - 2.14 (m, 2H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.75 - 1.53 (m, 3H), 1.12 - 1.26 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 475.1 (M+1)+.
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＧＷ）
Figure 2023509366001045
工程１ － メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（３９０ｍｇ、８２０ｕｍｏｌ、中間体ＢＧＶ）および６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１５５ｍｇ、８２０ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）のジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７５．１ｍｇ、８２．０ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５３４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびキサントホス（９４．９ｍｇ、１６４ｕｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（４２０ｍｇ、収率８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５８５．２（Ｍ＋１）＋。
工程２ － メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（３００ｍｇ、５１３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、５．１３ｍＬ）を添加し、次いで、反応混合物を１５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（６５ｍｇ、収率２５％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.72 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.56 - 8.46 (m, 1H), 8.46 - 8.39 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 4.59 - 4.33 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.19 - 1.07 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 495.2 (M+1)+.
工程３ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－５－カルボキシラート（５５ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、３７０ｕＬ）を添加し、次いで、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで、ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（４０ｍｇ、収率７２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９５．２（Ｍ＋１）＋。
工程４ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）チアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３５ｍｇ、７０．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（３９．０ｍｇ、９２．０ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（２９．７ｍｇ、３５３ｕｍｏｌ）を添加し、次いで、反応混合物を２０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３０ｍｇ、収率８６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９３．２（Ｍ＋１）＋。
４－［２－（アゼチジン－３－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＧＸ）
Figure 2023509366001046
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシラート
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）およびｔｅｒｔ－ブチル３－（２－アミノエチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（２１７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８９８２７１－２０－０）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４２１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ、５６７ｕＬ）を添加した。反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３００ｍｇ、収率６０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.83 (m, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 2.95 - 2.80 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.83 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ESI+) m/z 357.1 (M+H-100)+.
工程２ － ４－［２－（アゼチジン－３－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル３－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］アゼチジン－１－カルボキシラート（５０．０ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で３０分間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（５００ｍｇ、収率９７．０％、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート（中間体ＡＹＺ）
Figure 2023509366001047
工程１ － （１ｓ，４ｓ）－メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシラート
メチル４－アミノシクロヘキサンカルボキシラート（３．００ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ番号７５１４３－０７－６）のＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（１．７３ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．７２ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、表題化合物（２．３０ｇ、収率５１％）を無色オイルとして得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 6.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.48 (m, 1H), 1.87 - 1.84 (m, 2H), 1.54 - 1.51 (m, 5H), 1.47 - 1.41 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
工程２ － （１ｓ，４ｓ）－メチル４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキサンカルボキシラート
メチル４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボキシラート（２．００ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（４６６ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を０℃で添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＣＨ３Ｉ（３．３１ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１３．５時間撹拌した。完了したら、混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（２．１０ｇ、収率９９％）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １７１．９（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）＋。
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート
メチル４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキサンカルボキシラート（１．５０ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（３１０ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を６０℃で１４時間撹拌した。完了したら、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．２５ｇ、収率９２％）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １４４．０（Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
工程４ － （（１ｓ，４ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）メチルメタンスルホネート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１．２５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．１２ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に０℃でＭｓＣｌ（８４７ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物をブライン（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．７０ｇ、収率９９％）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２１．９（Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
工程５ － ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート
［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート（１．７０ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）カリウム（１．９６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０７４－８２－４）を添加した。混合物を１００℃で１４時間撹拌した。完了したら、これをＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を回収し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｎｅｕ：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０＊５０ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３８％－６８％、１１．５分）によって精製して、表題生成物（１．００ｇ、収率５０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.83 (m, 4H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 2.73 - 2.61 (m, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.68 (m, 4H), 1.40 - 1.15 (m, 12H); LC-MS (ESI+) m/z 273.2 (M+H-100)+.
工程６ － ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（アミノメチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１．００ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）の溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（４７４ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＰＥ（３０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、収率９２％）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＡＺＡ）
Figure 2023509366001048
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，４ｓ）－４－（（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（アミノメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート（６００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、中間体ＡＹＺ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（６０５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３７７ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１３０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュ（ＦＡ条件）によって精製して、表題生成物（４５０ｍｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (m, 1H), 5.05 (m, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.45 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 2.70 - 2.50 (m, 6H), 2.00 (m, 2H), 1.70 - 1.50 (m, 6H), 1.39 - 1.34 (m, 10H). ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９９．２（Ｍ＋Ｈ－１００）＋。
工程２ － ２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（（（１ｓ，４ｓ）－４－（メチルアミノ）シクロヘキシル）メチル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート（４５０ｍｇ、９０２ｕｍｏｌ）のＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率９９％）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（２－アミノエチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体ＢＧＹ）
Figure 2023509366001049
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（シアノメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート
［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート（４．４０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、中間体ＡＹＺの工程１～４を介して合成）のＤＭＳＯ（４５ｍＬ）の混合物に、ＫＣＮ（１．０７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３．４１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１．５０ｇ、収率４３％）を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（２－アミノエチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（シアノメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１．３０ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物に、ラネー－Ｎｉ（１．３０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２（５０Ｐｓｉ）雰囲気下にて３０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．３０ｇ、収率９８％）を無色オイルとして得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 - 3.74 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.72 - 2.57 (m, 2H), 1.74 (s, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 8H), 1.46 (s, 9H), 1.23 - 0.74 (m, 2H).
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［４（メチルアミノ）シクロヘキシル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＧＺ）
Figure 2023509366001050
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（２－アミノエチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート（１．３０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、中間体ＢＧＹ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１．４０ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．９７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１．６０ｇ、収率６１％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 3.80 - 3.58 (m, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 1H), 1.71 - 1.56 (m, 6H), 1.54 - 1.44 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.30 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 513.4 (M+H)+.
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート（７０．０ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（６２．０ｍｇ、収率９９％）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＡＸＯ）
Figure 2023509366001051
工程１ － メチル６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキシラート
２－ブロモ－６－（ジフルオロメチル）ピリジン（２．００ｇ、９．６２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８７２３６５－９１－８）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（２．９２ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２１５ｍｇ、９６１ｕｍｏｌ）およびＤＰＰＰ（３９６ｍｇ、９６１ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物をＣＯ（５０Ｐｓｉ）下、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、２５℃に冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（１．６０ｇ、収率８８％）を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 188.1 (M + H)+.
工程２ － ６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸
メチル６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキシラート（１．４０ｇ、７．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（６２７ｍｇ、１４．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣を逆相（０．１％ＴＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１．５０ｇ、収率９８％、純度８５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ １７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニルクロリド
６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（３３０ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（４５９ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１３．２ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（３４０ｍｇ、収率９８％）を黄色オイルとして得た。
工程４ － ６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド
６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニルクロリド（３４０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液をＮＨ３・Ｈ２Ｏ（４．１５ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、３０％溶液）に０℃で添加した。混合物を０～２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率５８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 - 8.15 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.99 (t, J = 54.8 Hz, 1H).
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＨＡ）
Figure 2023509366001052
工程１ － メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（３５０ｍｇ、７３７．７６ｕｍｏｌ、中間体ＢＡＷの工程１～３を介して合成）および６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１５２ｍｇ、８８５ｕｍｏｌ、中間体ＡＸＯ）のジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、キサントホス（８５．３ｍｇ、１４７ｕｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６７．５ｍｇ、７３．７ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４８０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１～８／１）によって精製して、表題化合物（４００ｍｇ、収率８６％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 - 12.75 (m, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 1H), 8.38 - 8.26 (m, 2H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 5H), 7.23 - 6.94 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.31 - 3.29 (m, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.73 - 1.51 (m, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 1H), 1.25 - 1.06 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 566.3 (M+H)+.
工程２ － メチル６－［［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（２００ｍｇ、３５３ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０重量％）およびＨＣｌ（１Ｍ、３５３ｕＬ）を２５℃で添加した。混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１６０ｍｇ、収率９５％）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
メチル６－［［６－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（１６０ｍｇ、３３６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、５６０ｕＬ）を添加した。混合物を０～２５℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液２ｍＬを添加することによってクエンチし、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（５０．０ｍｇ、収率３１％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 - 12.60 (m, 1H), 9.14 - 8.99 (m, 1H), 8.37 - 8.27 (m, 2H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.88 (m, 1H), 7.20 - 6.88 (m, 1H), 6.20 - 6.05 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 1.20 - 1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 476.2 (M+H)+.
工程４ － ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、８４．１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（４６．３ｍｇ、１０９ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ １５ｍＬで希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン１０ｍＬ（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３９．０ｍｇ、収率９７％）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（中間体ＢＨＢ）
Figure 2023509366001053
工程１ － メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（４００ｍｇ、８４３ｕｍｏｌ、中間体ＢＡＷの工程１～３を介して合成）および３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１５９ｍｇ、８４３ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１８０１－１０－１）のジオキサン（３ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７７．２ｍｇ、８４．３ｕｍｏｌ）、キサントホス（９７．５ｍｇ、１６８ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５４９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（４９１ｍｇ、収率９９％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 8H), 1.46 - 1.33 (m, 2H).
工程２ － メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（５００ｍｇ、８５８ｕｍｏｌ）およびＨＣｌ（１Ｍ、８５８ｕＬ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０重量％）を添加した。反応混合物をＨ２（１５Ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３９０ｍｇ、収率９２％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.19 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.39 (m, 1H), 1.17 - 1.04 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 493.3 (M+H)+.
工程３ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［３－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（３４０ｍｇ、６９０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、２．３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率５８％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.27 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.15 - 1.04 (m, 2H).
工程４ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２００ｍｇ、４０６ｕｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物に、ＤＭＰ（２０６ｍｇ、４８７ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（８ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（８ｍＬ）で２５℃でクエンチし、３０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、真空中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 2H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 3.13 - 3.04 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 2H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 8H), 1.46 - 1.33 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 491.3 (M+H)+.
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＨＣ）
Figure 2023509366001054
工程１ － メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（３００ｍｇ、６３２ｕｍｏｌ、中間体ＢＡＷの工程１～３を介して合成）のジオキサン（７ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７．９ｍｇ、６３．２ｕｍｏｌ）、キサントホス（７３．１ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１２９ｍｇ、６９５ｕｍｏｌ、中間体ＢＡＤ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過して濾液を得、真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相（ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（３５５ｍｇ、収率９６％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 - 8.22 (m, 2H), 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.15 (m, 7H), 4.47 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.06 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 19.6 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 3H), 1.22 - 1.09 (m, 2H).
工程２ － メチル６－［［６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（３００ｍｇ、５１７ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）とＴＨＦ（５ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、ＨＣｌ（１Ｍ、１０３ｕＬ）およびＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０重量％）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空中で脱気し、Ｈ２ガスで３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２５０ｍｇ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.37 - 8.23 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.29 (t, J = 19.2 Hz, 3H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.47 - 1.45 (m, 1H), 1.18 - 1.02 (m, 2H).
工程３ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
メチル６－［［６－（１，１－ジフルオロエチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（５０．０ｍｇ、１０２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１７０ｕＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相（ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（４５．０ｍｇ、収率８９％）を淡黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 2H), 8.01 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 5H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.65 (s, 6H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 1.18 - 1.08 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 490.2 (M+H）＋．
工程４ － ６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
６－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、６１．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（３１．１ｍｇ、７３．５ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を１０℃で３０分間撹拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２６．０ｍｇ、収率９０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（中間体ＢＤＦ）
Figure 2023509366001055
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（３８３ｍｇ、９２９ｕｍｏｌ、中間体ＢＣＰ）のＥｔＯＨ（６ｍＬ）の溶液に、Ｎ２Ｈ４ ．Ｈ２Ｏ（２３２ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮した。残渣をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率８７％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 - 3.47 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 2.14 (td, J = 7.6, 15.6 Hz, 1H), 1.93 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.45 (m, 1H), 1.43 - 1.39 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.36 - 1.32 (m, 2H), 1.32 - 1.22 (m, 3H).
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＤＧ）
Figure 2023509366001056
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（アミノメチル）スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２３０ｍｇ、８１４ｕｍｏｌ、中間体ＢＤＦ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（２２４ｍｇ、８１４ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相（０．１％ＦＡ）によって精製して、表題化合物（２８０ｍｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 5.2, 12.0 Hz, 1H), 4.03 - 3.58 (m, 1H), 3.37 - 3.13 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.82 (m, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.57 - 1.52 (m, 2H), 1.52 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45 - 1.36 (m, 4H).
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［［７－（メチルアミノ）スピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］メチル］スピロ［３．５］ノナン－７－イル］－Ｎ－メチル－カルバメート（２８０ｍｇ、５１９ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率９７％、ＨＣｌ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［メチル－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＮＣ）
Figure 2023509366001057
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（シアノメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート
［４－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］メチルメタンスルホネート（２．００ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、中間体ＡＶＹの工程１～３を介して合成）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の溶液に、ＫＣＮ（４８６ｍｇ、７．４７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．５５ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）によって精製して、表題化合物（０．９ｇ、収率５７％）を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.21 - 3.46 (m, 1H), 2.84 - 2.59 (m, 3H), 2.26 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03 - 1.86 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.63 - 1.57 (m, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 2H).
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［メチル－［３－（４－ピペリジルオキシ）プロピル］アミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（シアノメチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート（６５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）およびＮＨ３・Ｈ２Ｏ（１．８１ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、１．９８ｍＬ、２５％溶液）をのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の溶液に、ラネー－Ｎｉ（６６．２ｍｇ、７７２ｕｍｏｌ）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（５．１９ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）（５０ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（０．６６ｇ、収率９８％）を無色オイルとして得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.07 - 3.63 (m, 1H), 2.84 - 2.62 (m, 5H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.48 - 1.39 (m, 13H), 1.39 - 1.34 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 1H), 1.14 - 0.97 (m, 2H).
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［４（メチルアミノ）シクロヘキシル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＮＤ）
Figure 2023509366001058
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート
２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１７０ｍｇ、６１５ｕｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－（２－アミノエチル）シクロヘキシル］－Ｎ－メチルカルバメート（１７３ｍｇ、６７７ｕｍｏｌ、中間体ＢＮＣ）およびＤＩＥＡ（２３８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３０℃で６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（０．２０ｇ、収率６３％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.86 (m, 1H), 4.08 - 3.61 (m, 1H), 3.35 - 3.19 (m, 2H), 2.95 - 2.74 (m, 3H), 2.74 - 2.68 (m, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.86 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.71 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.61 - 1.55 (m, 2H), 1.51 - 1.42 (m, 11H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 1.20 - 1.00 (m, 2H).
工程２ － ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－［２－［４－（メチルアミノ）シクロヘキシル］エチルアミノ］イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］シクロヘキシル］－Ｎ－メチル－カルバメート（７０ｍｇ、１３６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液にＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、６８２ｕＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応物を真空中で濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９５％、ＨＣｌ）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＮＥ）
Figure 2023509366001059
工程１ － ４－フルオロ－２－メチル－１－オキシドピリジン－１－イウム
４－フルオロ－２－メチル－ピリジン（５．００ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７６６－１６－５）のＤＣＭ（２００ｍＬ）の溶液に、ｍ－ＣＰＢＡ（１２．３ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４．８０ｇ、収率９５％）を淡褐色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (dd, J = 5.6, 7.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 7.28 (J = 3.6, 7.2 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H).
工程２ － ４－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル
４－フルオロ－２－メチル－１－オキシド－ピリジン－１－イウム（２．５ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、ＴＭＳＣＮ（３．９０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７６７７－２４－９）および（ＣＨ３）２ＮＣＯＣｌ（２．７５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７９－４４－７）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１～５：１）によって精製して、表題化合物（１．６７ｇ、収率６２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 3.08 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.54 (s, 3H).
工程３ － ４－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニトリル（０．８ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中溶液に、２５℃でＫ２ＣＯ３（８１２ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物にＨ２Ｏ２（１．３３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、３０％溶液）をゆっくり添加した。次いで、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５．０ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物を濾過し、ケークをＥＡ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗液を合わせ、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～２０：１）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（７３４ｍｇ、収率８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 155.2 (M+H)+.
４－フルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＮＦ）
Figure 2023509366001060
工程１ － メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（４－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
４－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（１１７ｍｇ、７５８ｕｍｏｌ、中間体ＢＮＥ）、メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（３００ｍｇ、６３２ｕｍｏｌ、中間体ＢＡＷの工程１～３を介して合成）、キサントホス（７３．２ｍｇ、１２６ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４１２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（５７．９ｍｇ、６３．２ｕｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、２５℃に冷却した後、混合物を濾過し、ケークをＤＣＭ（８０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～１０：１）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（３０５ｍｇ、収率８１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.86 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.31 - 3.28 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.59 - 1.55 (m, 2H), 1.20 - 1.10 (m, 2H).
工程２ － メチル６－［（４－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）アミノ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（４－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（２５５ｍｇ、４６５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、４．６６ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～５：１）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（１９０ｍｇ、収率９０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.18 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.58 - 1.54 (m, 2H), 1.45 - 1.43 (m, 1H), 1.12 - 1.09 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 458.2 (M+H)+.
工程３ － ４－フルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
メチル６－［（４－フルオロ－６－メチル－ピリジン－２－カルボニル）アミノ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（１２０ｍｇ、２６２ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、８７４ｕＬ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応物をＮＨ４Ｃｌ（１．０ｍＬ）でクエンチし、混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～３：１）によって精製して、表題化合物（１１５ｍｇ、収率９５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 9.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.06 - 3.00 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.17 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.44 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 11.2 Hz, 2H).
工程４ － ４－フルオロ－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド
４－フルオロ－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－メチル－ピリジン－２－カルボキサミド（８０．０ｍｇ、１７４ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（１１１ｍｇ、２６２ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（５．０ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－ブロモ－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロヘキシル）メタノール（中間体ＢＮＧ）
Figure 2023509366001061
メチル４－（６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボキシラート（２００ｍｇ、５２０ｕｍｏｌ、中間体ＢＦＮ）のＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３９．５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を－４０℃で添加し、混合物を－４０℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を水（０．１ｍＬ）およびＮａＯＨ（１５％水溶液、０．１ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～１／１）によって精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率９２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.03 (tt, J = 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.35 - 2.25 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.75 - 1.65 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.24 - 1.14 (m, 2H).
Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＮＨ）
Figure 2023509366001062
工程１ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
［４－（６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１７０ｍｇ、４７７ｕｍｏｌ、中間体ＢＮＧ）およびピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（７７．４ｍｇ、４７７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号７７４５４９－５５－２）のジオキサン（３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４３．７ｍｇ、４７．７ｕｍｏｌ）、キサントホス（５５．２ｍｇ、９５．４ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３１０ｍｇ、９５４ｕｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１００℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.50 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.65 - 8.61 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 4.8, 6.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.09 - 3.01 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 2H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 3H), 1.38 - 1.31 (m, 1H), 1.25 - 1.13 (m, 2H).
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（８０ｍｇ、１８３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（９３．１ｍｇ、２１９ｕｍｏｌ、６７．９ｕＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液１ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出し、次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率２４％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.51 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 1.7, 7.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.77 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 4.4, 7.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.09 - 3.06 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 3H), 2.25 - 2.21 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.56 - 1.44 (m, 2H).
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－メトキシ－６－（１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（中間体ＢＮＩ）
Figure 2023509366001063
工程１ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－メトキシ－６－（１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボン酸
メチル４－（６－ブロモ－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボキシラート（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、中間体ＢＦＮ）および２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１８９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＣｕＩ（１２４ｍｇ、６５１ｕｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２下、１３０℃で３６時間撹拌した。完了したら、混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３５．０（Ｍ＋１）＋。
工程２ － （１Ｒ，４Ｒ）－メチル４－（５－メトキシ－６－（１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボキシラート
４－［５－メトキシ－６－（１－オキソ－２－イソキノリル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボン酸（１００ｍｇ、２３０ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６３．６ｍｇ、４６０ｕｍｏｌ）およびＭｅＩ（１６３ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率７８％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 1H), 3.10 (tt, J = 3.2, 11.6 Hz, 1H), 2.46 - 2.38 (m, 1H), 2.38 - 2.30 (m, 1H), 2.23 - 2.13 (m, 2H), 1.83 - 1.58 (m, 4H).
工程３ － ２－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－５－メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン
メチル４－［５－メトキシ－６－（１－オキソ－２－イソキノリル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］シクロヘキサンカルボキシラート（５．００ｍｇ、１１１ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（８．４６ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ）を－４０℃で添加した。次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（０．１ｍＬ）およびＮａＯＨ（１５％水溶液、０．１ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.07 (tt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 2H), 2.00 (dd, J = 2.4, 13.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.64 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.24 - 1.14 (m, 2H).
工程４ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－メトキシ－６－（１－オキソイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボアルデヒド
２－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－メトキシ－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］イソキノリン－１－オン（７５．０ｍｇ、１７８ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（９０．８ｍｇ、２１４ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液１ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（水溶液１ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率９４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１９．０（Ｍ＋１）＋。
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（中間体ＢＮＪ）
Figure 2023509366001064
工程１ － メチル２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（（ベンジルオキシ）メチル）シクロヘキシル）－６－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＷの工程１～３を介して合成）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン（１６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１９６－３８－９）のジオキサン（５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９６．５ｍｇ、１０５ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６８６ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１２１ｍｇ、２１０ｕｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～２０／１）によって精製して、表題化合物（３６０ｍｇ、収率５８％）を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 8.03 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 5H), 4.45 (s, 2H), 4.03 - 3.94 (m, 1H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.10 (d, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 3.06 - 2.93 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.75 - 1.66 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 2H), 1.16 - 1.05 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 541.2 (M+H)+.
工程２ － メチル２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－６－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（３３０ｍｇ、６１０ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ、１０重量％）を添加した。次いで、混合物を水素雰囲気下（５０ｐｓｉ）にて２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～２０／１）によって精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率６５％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.89 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.42 - 3.30 (m, 1H), 3.24 - 3.16 (m, 1H), 3.14 - 3.03 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 1.28 - 1.14 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 451.2 (M+H)+.
工程３ － ２－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－１（２Ｈ）－オン
メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（５０．０ｍｇ、１１０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１８４ｕＬ、５５４ｕｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）の０℃での添加によってクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製し、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率４８％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 1.0, 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.08 (dt, J = 4.4, 12.0 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 2H), 2.28 (dd, J = 2.8, 10.0 Hz, 2H), 1.99 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.70 (br d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.67 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.65 - 1.62 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 451.3 (M+H)+.
工程４ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）シクロヘキサンカルボアルデヒド
２－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－１－オン（３０．０ｍｇ、６６．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＤＭＰ（４２．３ｍｇ、９９．８ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＳＯ３（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（２９．０ｍｇ、収率９９％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
（１Ｒ，４Ｒ）－４－（４ｂ，６，６－トリメチル－４ｂ，６，１３，１４テトラヒドロチアゾロ［４’’，５’’：４’，５’］ベンゾ［１’，２’：４，５］［１，３］オキサジノ［２，３－ａ］イソキノリン－９－イル）シクロヘキサンカルボアルデヒド（中間体ＢＮＫ）
Figure 2023509366001065
工程１ － （（１Ｒ，４Ｒ）－４－（４ｂ，６，６－トリメチル－４ｂ，６，１３，１４テトラヒドロチアゾロ［４’’，５’’：４’，５’］ベンゾ［１’，２’：４，５］［１，３］オキサジノ［２，３－ａ］イソキノリン－９－イル）シクロヘキシル）メタノール
メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（１－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２－イル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（３７０ｍｇ、８２１ｕｍｏｌ、中間体ＢＮＪの工程１～２を介して合成）のＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、２．７４ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の０℃での添加によってクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～２０：１）によって精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率３７％）を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 3.84 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.17 - 2.94 (m, 3H), 2.31 - 2.28 (m, 2H), 2.01 - 1.99 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.76 - 1.56 (m, 4H), 1.44 (s, 3H), 1.20 - 1.18 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 449.2 (M+H)+.
工程２ － （１Ｒ，４Ｒ）－４－（４ｂ，６，６－トリメチル－４ｂ，６，１３，１４テトラヒドロチアゾロ［４’’，５’’：４’，５’］ベンゾ［１’，２’：４，５］［１，３］オキサジノ［２，３－ａ］イソキノリン－９－イル）シクロヘキサンカルボアルデヒド
［４－（２５，２５，２６トリメチル－３０－オキサ－３１－チア－２７，２８ジアザペンタシクロヘニコサ－３（５），４（６），７（１８），８（２０），１６，１９（２１），２２（２７）－ヘプタエン－２２－イル）シクロヘキシル］メタノール（１４０ｍｇ、３１２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（１７２ｍｇ、４０５ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＳＯ３（５０ｍＬ）水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の０℃での添加によってクエンチした。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製し、表題化合物（５１．０ｍｇ、収率３４％）を灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 - 3.80 (m, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 1H), 3.19 - 2.93 (m, 3H), 2.38 - 2.36 (m, 3H), 2.22 - 2.20 (m, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.48 (m,1H), 1.44 (s, 3H). ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンズアミド（中間体ＢＮＬ）
Figure 2023509366001066
工程１ － ３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゾニトリル
３－アセチルベンゾニトリル（２．００ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号６１３６－６８－１）のＤＣＭ（４０ｍＬ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１５．５ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を３５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷／１０％のＫ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）をゆっくりと注ぎ入れた。次いで、混合物を分配し、水相を酢酸エチル（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～１０：１）によって精製して、表題化合物（１．４８ｇ、収率６４％）を淡黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 1H), 2.00 (t, J = 19.2 Hz, 3H); LC-MS (ESI+) m/z 167.2 (M+H)+.
工程２ － ３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンズアミド
３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゾニトリル（１．３８ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（１．１４ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１８ｍＬ）の混合物に、Ｈ２Ｏ２（１．８７ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、３０％溶液）を２５℃でゆっくり添加した。次いで、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１．５０ｇ、収率９８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.72 - 7.70 (m, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.99 (s, 2H), 2.54 (s, 4H), 1.99 (t, J = 18.8 Hz, 3H).
３－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ベンズアミド（中間体ＢＮＭ）
Figure 2023509366001067
工程１ － メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゾイル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンズアミド（７０．２ｍｇ、３７９ｕｍｏｌ、中間体ＢＮＬ）、メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（１５０ｍｇ、３１６ｕｍｏｌ、中間体ＢＡＷの工程１～３を介して合成）のジオキサン（３．５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２８．９ｍｇ、３１．６ｕｍｏｌ）、キサントホス（３６．６ｍｇ、６３．２４ｕｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０３ｍｇ、３１６ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、混合物をＮ２下、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、２５℃に冷却した後、混合物を濾過し、ケークをＥＡ（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄を合わせ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～５：１）によって精製して、表題化合物（１７０ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.10 (J = 3.6, 11.9 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.05 (t, J = 19.2 Hz, 3H), 1.91 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 2H), 1.21 - 1.15 (m, 2H).
工程２ － メチル６－［［３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゾイル］アミノ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［［３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゾイル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（２００ｍｇ、３４５ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）の溶液に、ＨＣｌ（２Ｍ、３４５ｕＬ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ、１０重量％）を２５℃で添加した。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、ケークをＥＡ（６０ｍＬ）で洗浄した。濾液と洗浄を合わせ、真空中で濃縮した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率８９％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ － ３－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ベンズアミド
メチル６－［［３－（１，１－ジフルオロエチル）ベンゾイル］アミノ］－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（２００ｍｇ、４０９ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１．３６ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１～１：１）によって精製すると、表題化合物（１５０ｍｇ、収率７５％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.11 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.31 (m, 3H), 2.05 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.99 (s, 2H), 1.95 (s, 1H), 1.82 (s, 6H), 1.73 - 1.71 (m, 1H), 1.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.20 (dd, J = 2.8, 13.6 Hz, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 489.2 (M+H)+.
工程４ － ３－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ベンズアミド
３－（１，１－ジフルオロエチル）－Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ベンズアミド（３５．０ｍｇ、７１．６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（４５．５ｍｇ、１０７ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、次いで、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率８６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
５－［（１Ｒ、４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（中間体ＡＥＨ）
Figure 2023509366001068
工程１ － エチル５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシラート
エチル５－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシラート（２００ｍｇ、８８６ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１２２４９４４－７７－７）および（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（１４４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩、ＣＡＳ番号６６１４７０－５６－０）のＡＣＮ（５．００ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.38 - 8.18 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.06 - 3.87 (m, 2H), 3.75 - 3.38 (m, 2H), 2.09 - 1.90 (m, 2H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程２ － ５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸
エチル５－［（１Ｒ，４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキシラート（１５０ｍｇ、５２０ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．００ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４３．６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮してＭｅＯＨを除去した。次いで、混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝５になるまで酸性化した。水相をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１３５ｍｇ、収率９９％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.31 - 9.30 (m, 1H), 8.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.44 - 6.12 (m, 1H), 5.29 - 4.58 (m, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 2H), 3.77 - 3.49 (m, 2H), 2.20 - 1.97 (m, 2H).
２－［６－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］プロパン－２－オール（中間体ＢＮＮ）
Figure 2023509366001069
工程１ － メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（３．００ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＷの工程１～３を介して合成）のジオキサン（２０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５７９ｍｇ、６３２ｕｍｏｌ）、キサントホス（７３１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．１２ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）および（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１．２７ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２，ＰＥ：ＥＡ＝５：１～０：１）によって精製して、表題化合物（３．２ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.97 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 4H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.31 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.26 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (tt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.88 (m, 2H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.60 - 1.47 (m, 3H), 1.15 - 1.02 (m, 2H).
工程２ － メチル６－アミノ－２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－［（２，４－ジメトキシフェニル）メチルアミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（３．６０ｇ、６．４２モル）のＴＨＦ（３０ｍＬ）の混合物に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、３．２１ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（１．９０ｇ、収率７２％）を茶色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 5H), 7.07 (s, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.36 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98 (tt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.31 - 2.20 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 3H), 1.24 - 1.14 (m, 2H).
工程３ － メチル６－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル６－アミノ－２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（１．７０ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ、１０重量％）およびＨＣｌ（１２Ｍ、３４５ｕＬ）をＮ２下で添加した。次いで、混合物をＨ２で３回パージし、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝５：１～０：１）によって精製して、表題化合物（８５０ｍｇ、収率６４％）を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.17 - 2.08 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 2.4, 13.2 Hz, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.12 - 1.02 (m, 2H).
工程４ － ２－［６－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］プロパン－２－オール
メチル６－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（６００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）の混合物に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、３．１２ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、混合物を２５℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１～０：１）によって精製して、表題化合物（４９０ｍｇ、収率７３％）を茶色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.44 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.94 - 2.86 (m 1H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.87 - 1.83 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 1.54 - 1.47 (m, 2H), 1.43 - 1.39 (m, 1H), 1.12 - 1.01 (m, 2H).
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－５－［（１Ｒ、４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＮＯ）
Figure 2023509366001070
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－５－［（１Ｒ、４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
２－［６－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］プロパン－２－オール（６５．０ｍｇ、２０３ｕｍｏｌ、中間体ＢＮＮ）および５－［（１Ｒ、４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボン酸（５８．１ｍｇ、２２３ｕｍｏｌ、中間体ＡＥＨ）のピリジン（５．０ｍＬ）の混合物に、ＥＤＣＩ（４６．７ｍｇ、２４３ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。完了したら、混合物を水（１．０ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 - 10.51 (m, 1H), 8.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.48 - 8.21 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 6.86 - 6.38 (m, 1H), 5.76 - 4.99 (m, 2H), 4.78 - 4.62 (m, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.86 - 3.67 (m, 2H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 3.28 (s, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.22 - 2.13 (m, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.18 - 1.05 (m, 2H).
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－５－［（１Ｒ、４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－５－［（１Ｒ、４Ｒ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－５－イル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（３５．０ｍｇ、６２．２ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（２６．１ｍｇ、３１１ｕｍｏｌ）およびＤＭＰ（２９．０ｍｇ、６８．４ｕｍｏｌ）を０℃で添加した。次いで、混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を水（３０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３４．０ｍｇ、収率９７％）を茶色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５６１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－２－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド（中間体ＢＮＰ）
Figure 2023509366001071
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－２－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［６－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］プロパン－２－オール（１１０ｍｇ、３４３ｕｍｏｌ、中間体ＢＮＮ）のＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物に、ＤＩＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＣＭＰＩ（１０５ｍｇ、４１２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号４５５２８－８４－５）を添加した。次いで、２－メチルピリミジン－４－カルボン酸（４２．７ｍｇ、３０９ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１３６２７－４９－１）を添加し、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１０５ｍｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.28 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04 - 3.00 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.22 - 2.14 (m, 2H), 1.91 - 1.87 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.61 (s, 4H), 1.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 1.16 - 1.05 (m, 2H).
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－２－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－２－メチル－ピリミジン－４－カルボキサミド（２５．０ｍｇ、５６．７ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（２３．８ｍｇ、２８４ｕｍｏｌ）およびＤＭＰ（２８．９ｍｇ、６８．１ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、水（８０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２４．０ｍｇ、収率９６％）を茶色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボン酸（中間体ＢＩＲ）
Figure 2023509366001072
工程１ － メチル２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキシラート
４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン（１００ｍｇ、５４７ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５１４－９６－１）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．１ｍｇ、５４．８ｕｍｏｌ）およびＴＥＡ（１６６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２２８ｕＬ）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、ＣＯで３回パージした。混合物をＣＯ（５０Ｐｓｉ）下、８０℃で１６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝０／１～１０／１、ＰＥ：ＥＡ＝５：１、Ｒｆ＝０．２４）によって精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率８８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
工程２ － ２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボン酸
メチル２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキシラート（７０．０ｍｇ、３３９ｕｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．４０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４２．７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮してＭｅＯＨを除去し、次いで、ｐＨ＝３～４になるまで１Ｎ ＨＣｌを添加することによって酸を除去し、次いで、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４５．０ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキサミド（中間体ＢＮＱ）
Figure 2023509366001073
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキサミド
２－［６－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］プロパン－２－オール（１００ｍｇ、３１２ｕｍｏｌ、中間体ＢＮＮ）、２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボン酸（５４ｍｇ、２８０ｕｍｏｌ、中間体ＢＩＲ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（８０．６ｍｇ、６２４ｕｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１７８ｍｇ、４６８ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を逆相フラッシュ（ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た（８０ｍｇ、収率５０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.35 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.57 - 4.34 (m, 1H), 3.27 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06 - 2.96 (m, 1H), 2.17 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.28 - 1.21 (m, 1H), 1.16 - 1.03 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 495.2 (M+H)+.
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－カルボキサミド（５０ｍｇ、１０１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（６４．３ｍｇ、１５１ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（０．５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）でクエンチした。残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４８ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－カルボキサミド（中間体ＢＮＲ）
Figure 2023509366001074
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－カルボキサミド
２－［６－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］プロパン－２－オール（１００ｍｇ、３１２ｕｍｏｌ、中間体ＢＮＮ）、６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－カルボン酸（５９．９ｍｇ、３１２ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１９２１５５－０５－７）およびＤＩＥＡ（８０．６ｍｇ、６２４ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１７７ｍｇ、４６８ｕｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を逆相（０．１％ＦＡ）によって精製して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.22 - 2.15 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.67 (s, 6H), 1.63 - 1.54 (m, 2H), 1.45 (m, 1H), 1.11 (m, 2H).
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－カルボキサミド（９０ｍｇ、１８１ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（１０８ｍｇ、２５４ｕｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし。、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝７～８になるまで添加した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.68 - 8.60 (m, 1H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.42 - 2.38 (m, 1H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.69 - 1.63 (m, 8H), 1.45 - 1.37 (m, 2H).
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＪＦ）
Figure 2023509366001075
工程１ － メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－（ピリジン－２－カルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－ブロモ－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（１．００ｇ、２．１１ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＷの工程１～３を介して合成）およびピリジン－２－カルボキサミド（２８３ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４５２－７７－３）のジオキサン（１０ｍＬ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３７ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２４３ｍｇ、４２１ｕｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（１９３ｍｇ、２１０ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物をＮ２下、８０℃で４８時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～３：１）によって精製して、表題化合物（７５０ｍｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（ピリジン－２－カルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート
メチル２－［４－（ベンジルオキシメチル）シクロヘキシル］－６－（ピリジン－２－カルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（４００ｍｇ、７７５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、１．５５ｍＬ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。完了したら、反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を添加した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１～１：１）によって精製して、表題化合物（２３０ｍｇ、収率６９％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.19 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.88 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.55 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 1H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 2H), 1.77 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.60 (m, 1H), 1.27 - 1.14 (m, 2H).
工程３ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
メチル２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－６－（ピリジン－２－カルボニルアミノ）－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（２３０ｍｇ、５４０ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１．０８ｍＬ）を添加した。混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）で０℃でクエンチし、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣を逆相（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１２５ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.75 - 8.70 (m, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.05 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 - 7.64 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.48 - 1.40 (m, 1H), 1.16 - 1.05 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 426.2 (M+H)+.
工程４ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピリジン－２－カルボキサミド（１２５ｍｇ、２９３ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（１６１ｍｇ、３８１ｕｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）でクエンチし、次いで、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４０６．２（Ｍ－１７）＋。
Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピラジン－２－カルボキサミド（中間体ＢＮＳ）
Figure 2023509366001076
工程１ － Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピラジン－２－カルボキサミド
２－［６－アミノ－２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］プロパン－２－オール（１５０ｍｇ、４６８ｕｍｏｌ、中間体ＢＮＮ）およびピラジン－２－カルボン酸（５２．３ｍｇ、４２１ｕｍｏｌ、ＣＡＳ番号９８－９７－５）のＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＨＡＴＵ（２６７ｍｇ、７０２ｕｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２１ｍｇ、９３６ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物を逆相フラッシュ（ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（１３８ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 9.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 (dd, J = 1.6, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.04 (tt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 1.88 (dd, J = 2.8, 13.6 Hz, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 1.17 - 1.03 (m, 2H) ; LC-MS (ESI+) m/z 427.2 (M+H)+.
工程２ － Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピラジン－２－カルボキサミド
Ｎ－［２－［４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］ピラジン－２－カルボキサミド（１２８ｍｇ、３００ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（１９１ｍｇ、４５０ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（１１０ｍｇ、収率８６％）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 9.37 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.08 - 9.03 (m, 1H), 8.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.89 (m, 1H), 3.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.10 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.28 - 2.12 (m, 3H), 2.03 - 1.94 (m, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 1H) ; LC-MS (ESI+) m/z 425.2 (M+H)+.
ベンジル２－（２－アミノエチル）－９－アザジスピロ［３．１．５６．１４］ドデカン－９－カルボキシラート（中間体ＢＮＴ）
Figure 2023509366001077
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル２－メチレン－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
メチル（トリフェニル）ホスホニウム－ブロミド（１９．４ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）中の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（７．０３ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（１０．０ｇ、４１．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２０３６６１－６９－２）の溶液を０℃で添加した。次いで、反応混合物を２０℃に加温し、１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝８０：１）によって精製して、表題化合物（８．４０ｇ、収率８４％）を無色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.83 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.39 - 3.25 (m, 4H), 2.43 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 1.59 - 1.52 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
工程２ － ２－メチレン－７－アザスピロ［３．５］ノナン
ｔｅｒｔ－ブチル２－メチレン－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（８．８０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（３０．８ｇ、２７０ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０℃で０．５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（９．００ｇ、収率９６％、ＴＦＡ塩）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (br s, 2H), 4.97 - 4.89 (m, 2H), 3.19 (s, 4H), 2.54 (t, J = 2.4 Hz, 4H), 1.97 - 1.86 (m, 4H).
工程３ － ベンジル２－メチレン－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート
２－メチレン－７－アザスピロ［３．５］ノナン（９．００ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）およびＫ２ＣＯ３（９．９０ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）の混合溶媒の溶液に、ＣｂｚＣｌ（７．９４ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（８０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝６０：１）によって精製して、表題化合物（８．４０ｇ、収率８６％）を黄色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.28 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.84 (q, J = 2.4 Hz, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 4H), 2.44 (t, J = 2.4 Hz, 4H), 1.63 - 1.55 (m, 4H).
工程４ － ベンジル３，３－ジクロロ－２－オキソ－９－アザジスピロ［３．１．５６．１４］ドデカン－９－カルボキシラート
ベンジル２－メチレン－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシラート（４．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）の溶液にＺｎ－Ｃｕ（８．００ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５３８０１－６３－１）を添加した。次いで、Ｅｔ２Ｏ（６０ｍＬ）中の２，２，２－トリクロロアセチルクロリド（８．０４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７６－０２－８）を１５℃で滴下して添加し、反応混合物を１５～３０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過した。有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１２：１）によって精製して、表題化合物（４．００ｇ、収率５６％）を黄色オイルとして得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.32 (m, 5H), 5.16 - 5.12 (m, 2H), 3.49 - 3.42 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.53 - 2.45 (m, 2H), 2.00 - 1.91 (m, 2H), 1.62 - 1.55 (m, 4H).
工程５ － ベンジル２－オキソ－９－アザジスピロ［３．１．５６．１４］ドデカン－９－カルボキシラート
ベンジル３，３－ジクロロ－２－オキソ－９－アザジスピロ［３．１．５６．１４］ドデカン－９－カルボキシラート（４．６０ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）の溶液に、Ｚｎ（３．１５ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を１０℃で添加した。次いで、反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。水相をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３×５０ｍＬ）、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（２．００ｇ、収率５３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.30 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 4H), 3.12 (s, 4H), 2.12 (s, 4H), 1.60 - 1.55 (m, 4H).
工程６ － ベンジル２－（シアノメチレン）－９－アザジスピロ［３．１．５６．１４］ドデカン－９－カルボキシラート
２－ジエトキシホスホリルアセトニトリル（１．４７ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ番号２５３７－４８－６）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１．０７ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル２－オキソ－９－アザジスピロ［３．１．５６．１４］ドデカン－９－カルボキシラート（２．００ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）によって精製して、表題化合物（１．８５ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.29 (m, 5H), 5.15 - 5.11 (m, 3H), 3.45 - 3.36 (m, 4H), 2.98 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 2.87 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.56 - 1.45(m, 4H).
工程７ － ベンジル２－（２－アミノエチル）－９－アザジスピロ［３．１．５６．１４］ドデカン－９－カルボキシラート
ベンジル２－（シアノメチレン）－９－アザジスピロ［３．１．５６．１４］ドデカン－９－カルボキシラート（２．００ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ（２．７３ｇ、２１．８ｍｍｏｌ、３ｍＬ、２８％溶液）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）の溶液に、ラネー－Ｎｉ（２５４ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下、２５℃で６時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（１．８０ｇ、収率８８％）を青色オイルとして得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 - 7.26 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 3.28 - 3.20(m, 4H), 2.54 - 2.51 (m, 2H), 2.17 - 2.00 (m, 3H), 1.85 (s, 2H), 1.81 - 1.44 (m, 6H), 1.43 - 1.33 (m, 4H).
４－［２－（９－アザジスピロ［３．１．５６．１４］ドデカン－２－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）イソインドリン－１，３－ジオン（中間体ＢＮＵ）
Figure 2023509366001078
工程１ － ベンジル２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－９－アザジスピロ［３．１．５６．１４］ドデカン－９－カルボキシラート
ベンジル２－（２－アミノエチル）－９－アザジスピロ［３．１．５６．１４］ドデカン－９－カルボキシラート（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、中間体ＢＮＴ）および２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－４－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（３２２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、中間体Ｒ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（３０１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相（０．１％ＦＡ）によって精製して、表題化合物（３７０ｍｇ、収率５２％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.09 - 6.97 (m, 2H), 6.50 - 6.40 (m, 1H), 5.09 - 4.99 (m, 3H), 3.28 (s, 4H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.96 - 2.81 (s, 1H), 2.62 - 2.51 (m, 2H), 2.23 - 1.98 (m, 4H), 1.86 (s, 2H), 1.74 (s, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.46 - 1.34 (m, 4H).
工程２ － ４－［２－（９－アザジスピロ［３．１．５６．１４］ドデカン－２－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）イソインドリン－１，３－ジオン
ベンジル２－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－９－アザジスピロ［３．１．５６．１４］ドデカン－９－カルボキシラート（３５０ｍｇ、５８４ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５ｍＬ、３３％溶液）を添加し、反応混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝３／１（３０ｍＬ）に溶解し、凍結乾燥させて、表題化合物（３１０ｍｇ、収率９７％、ＨＢｒ塩）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 8.28 (br s, 2H), 7.58 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.0, 14.0 Hz, 2H), 6.68 - 6.20 (m, 1H), 5.04 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 5H), 2.64 - 2.51 (m, 2H), 2.23 - 1.97 (m, 4H), 1.92 - 1.89 (m, 3H), 1.79 (s, 2H), 1.73 -1.66 (m, 2H), 1.65 -1.63 (m, 1H), 1.62 - 1.57 (m, 4H).
メチル６－ブロモ－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－カルボキシラート（中間体ＢＮＶ）
Figure 2023509366001079
工程１ － ４－オキソシクロヘキサンカルボニルクロリド
４－オキソシクロヘキサンカルボン酸（４ｇ、２８．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８７４－６１－３）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（５．３６ｇ、４２．２ｍｍｏｌ、３．６９ｍＬ）およびＤＭＦ（４１１ｍｇ、５．６３ｍｍｏｌ、４３３ｕＬ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（４．５ｇ、収率９９％）を黄色オイルとして得、これを次の工程で直接使用した。
工程２ － メチル－２－ブロモ－４－ヨード－５－（４－オキソシクロヘキサンカルボキサミド）ベンゾエート
メチル５－アミノ－２－ブロモ－４－ヨード－ベンゾアート（９．９７ｇ、２８．０ｍｍｏｌ、中間体ＢＡＶ）およびＴＥＡ（８．５１ｇ、８４．０ｍｍｏｌ、１１．７ｍＬ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、４－オキソシクロヘキサンカルボニルクロリド（４．５０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１～５：１）によって精製して、表題化合物（４．００ｇ、収率３０％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.82 - 2.79 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 2.50 - 2.40 (m, 2H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H).
工程３ － メチル２－ブロモ－５－（４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド）－４－ヨードベンゾエート
メチル２－ブロモ－４－ヨード－５－［（４－オキソシクロヘキサンカルボニル）アミノ］ベンゾエート（３．２０ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２５２ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ）を分割して０℃で添加した。次いで、混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（２．００ｇ、収率６２％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 - 3.65 (m, 1H), 2.47 - 2.25 (m, 1H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.74 - 1.62 (m, 2H), 1.45 - 1.32 (m, 2H).
工程４ － メチル２－ブロモ－４－ヨード－５－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）シクロヘキサンカルボキサミド）ベンゾエート
メチル２－ブロモ－５－［（４－ヒドロキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］－４－ヨード－ベンゾアート（２．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）の溶液に、ＴｓＯＨ（７１．４ｍｇ、４１４ｕｍｏｌ）およびＤＨＰ（５２３ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ、５６９ｕＬ）を添加して、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～５／１）によって精製して、表題化合物（１．２４ｇ、収率５３％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 - 8.68 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 3.97 - 3.93 (m, 1H), 3.93 - 3.91 (m, 3H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 2.43 - 2.26 (m, 1H), 2.16 - 1.93 (m, 4H), 1.92 - 1.80 (m, 3H), 1.68 - 1.49 (m, 7H), 1.48 - 1.24 (m, 1H).
工程５ － ６－ブロモ－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－カルボン酸
メチル２－ブロモ－４－ヨード－５－［（４－テトラヒドロピラン－２－イルオキシシクロヘキサンカルボニル）アミノ］ベンゾエート（１．２４ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）の溶液に、ＣｕＩ（８３．４ｍｇ、４３８ｕｍｏｌ）およびＮａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（１．５８ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物をＮ２下、８０℃で１２時間撹拌した。次いで、混合物を２５℃に冷却し、ＨＣｌ（１２Ｍ、１．８２ｍＬ）を添加し、混合物を２５℃で５時間撹拌した。完了したら、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７８０ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３５７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程６ － メチル６－ブロモ－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－カルボキシラート
６－ブロモ－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボン酸（７８０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６０５ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（９３２ｍｇ、６．５７ｍｍｏｌ、４０９ｕＬ）を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を逆相フラッシュ（０．１％ＦＡ）によって精製して、表題化合物（３８０ｍｇ、収率４７％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.14 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.80 - 3.63 (m, 1H), 3.22 - 3.02 (m, 1H), 2.33 - 2.25 (m, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 1H), 0.91 - 0.83 (m, 1H).
Ｎ－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（４－オキソシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（中間体ＢＮＷ）
Figure 2023509366001080
工程１ － ２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－（６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－カルボン酸
メチル６－ブロモ－２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（３２０ｍｇ、８６４ｕｍｏｌ、中間体ＢＮＶ）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（１６４ｍｇ、８６４ｕｍｏｌ、中間体ＡＴＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７９．１ｍｇ、８６．４ｕｍｏｌ）、キサントホス（１００ｍｇ、１７３ｕｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５６３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）の混合物を、Ｎ２下、１００℃で６時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－（２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
メチル２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－６－［［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボニル］アミノ］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキシラート（３００ｍｇ、６２６ｕｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、２．０９ｍＬ）を－１０℃で添加し、混合物を－１０℃で３時間撹拌した。完了したら、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（３００ｍｇ、収率９９％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.43 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 2.17 - 2.14 (m, 2H), 1.94 - 1.87 (m, 2H), 1.82 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.78 - 1.74 (m, 2H), 1.51 - 1.49 (m, 2H), 0.89 - 0.87 (m, 1H).
工程３ － Ｎ－（５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－（４－オキソシクロヘキシル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［２－（４－ヒドロキシシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、６２６ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（３９８ｍｇ、９３８ｕｍｏｌ、２９０ｕＬ）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液２０ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３（水溶液２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。次いで、混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～２／１）によって精製して、表題化合物（２４０ｍｇ、収率８０％）を白色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.46 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 6H), 2.30 - 2.22 (m, 2H), 1.82 (s, 6H), 0.91 - 0.82 (m, 1H).
実施例２（方法２）。Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３）の合成
Figure 2023509366001081
４－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）イソインドリン－１，３－ジオン（７５．８ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩、中間体ＡＴＨ）のＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（１５．０ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）を添加し、次いで、混合物を２５℃で１０分間撹拌した。次に、ＨＯＡｃ（８．９２ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ）およびＮ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（７３．０ｍｇ、１４８ｕｍｏｌ、中間体ＢＡＸ）を混合物に添加し、混合物を２５℃で２０分間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６２．９ｍｇ、２９７ｕｍｏｌ）を混合物に０℃で添加した。反応混合物を０～２５℃で２時間撹拌した。完了したら、反応混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３１％－５８％、９分）によって精製し、表題化合物（５９．１ｍｇ、収率４１％）を黄色固体として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 5.6, 12.8 Hz, 1H), 3.54 - 3.47 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 4H), 3.06 - 2.99 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 4H), 1.68 - 1.61 (m, 8H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.15 - 1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 872.2 (M+H)+.
Figure 2023509366001082
Figure 2023509366001083
Figure 2023509366001084
Figure 2023509366001085
Figure 2023509366001086
Figure 2023509366001087
Figure 2023509366001088
Figure 2023509366001089
Figure 2023509366001090
Figure 2023509366001091
Figure 2023509366001092
 方法２では、アミンがＨＣｌ塩である場合、ＴＥＡを添加して塩を遊離塩基化し、続いてＨＯＡｃを添加してｐＨを３～４または５～７に調整した。ＴＥＡ／ＨＯＡｃの組み合わせの代わりにＫＯＡｃを使用することもできる。方法２を０．５～４８時間のどこかで行い、反応温度を－１５℃～室温で行った。最終生成物を、逆ＨＰＬＣ、シリカゲルクロマトグラフィ、および適切な溶媒条件を用いた分取ＴＬＣを含む標準的な精製技術の下で単離した。ａ溶媒としてＣＤＣｌ３を用い、１Ｈ ＮＭＲを測定した。
実施例３。ＯＣＩ－ＬＹ１０におけるＩＲＡＫ４ ＭＳＤ分解
ＯＣＩ－ＬＹ１０におけるＩＲＡＫ４の分解を、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ技術を使用して定量的に測定した。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３７９９）に、１ウェルあたり３００，０００個の細胞の密度で、１００μＬの新鮮な培地中で播種した。次いで、化合物を１：３の希釈系列中で、これらのアッセイプレートに、１～１０μＭの最終最高濃度で、合計８用量で添加した。次いで、これらのアッセイプレートを４～２４時間、３７℃で５％のＣＯ２下でインキュベートした。次いで、これらのアッセイプレートを５分間遠心分離し、そして細胞ペレットをプロテイナーゼ阻害剤を含む１００μＬ／ウェルのＲＩＰＡ溶解緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ ＢＰ－１１５Ｄ）で処理した。ＭＳＤアッセイプレート（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｌ１５ＸＡ－３）を準備するために、これらのプレートをＰＢＳ中２μｇ／ｍＬの捕捉抗体（マウス抗ＩＲＡＫ４抗体［２Ｈ９］、ａｂ１１９９４２）で、４０μＬ／ウェルでコーティングした。次いで、これらのプレートを４℃で一晩インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、カタログ番号９９９７Ｓ）で３回洗浄し、そして１５０μＬ／ウェルのブロッキング緩衝液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｒ９３ＢＡ－４）でブロックした。次いで、細胞溶解物をＭＳＤアッセイプレートに添加し、そしてこれらのプレートを室温で１時間インキュベートした。次いで、これらのプレートを１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液、および２５μＬ／ウェルの一次検出抗体（ウサギ抗ＩＲＡＫ４抗体［Ｙ２７９］、Ａｂｃａｍ．から、カタログ番号ａｂ３２５１１、１μｇ／ｍＬ）で３回洗浄した。次いで、これらのアッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液および２５μＬ／ウェルの二次検出抗体で３回洗浄し、ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ抗ウサギ抗体を添加した（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙからの抗ウサギ抗体、カタログ番号Ｒ３２ＡＢ－１、１μｇ／ｍＬ）。次いで、これらのアッセイプレートを室温で１時間インキュベートし、１５０μＬ／ウェルのＴＢＳＴ緩衝液で３回洗浄し、そして１５０μＬ／ウェルのＭＳＤ読取り緩衝液（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙカタログ番号Ｒ９２ＴＣ－２）を添加した。次いで、これらのプレートをＭＳＤリーダー（Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、Ｍｏｄｅｌ Ｑｕｉｃｋ Ｐｌｅｘ ＳＱ １２０）により分析した。次いで、このデータをＧｒａｐｈＰａｄ製のソフトウェアＰｒｉｓｍ ７．０により分析し、そしてその用量依存ＩＲＡＫ４分解を、３パラメータのロジスティック方程式を使用して当てはめて、ＤＣ５０を計算した。
本発明の化合物のＯＣＩ－ＬＹ１０細胞におけるＩＲＡＫ４ ＭＳＤ分解の結果を表５に示す。ＩＲＡＫ４ ＤＣ５０の文字コードには、Ａ（＜０．０５μＭ）、Ｂ（０．０５～０．１μＭ）、Ｃ（０．１～０．５μＭ）、Ｄ（０．５～１．０μＭ）、およびＥ（＞１．０μＭ）が含まれる。
Figure 2023509366001093
 実施例４。ＯＣＩ－ＬＹ１０およびＳＵＤＨＬ－２を用いる細胞生存性アッセイ
ＯＣＩ－ＬＹ１０またはＳＵＤＨＬ－２に対する、化合物により媒介される生存性効果を、Ｐｒｏｍｅｇａ製のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）ルミネッセンス細胞生存性アッセイキット（カタログ番号Ｇ７５７０）を使用して、製造業者の推奨手順に従って、定量的に決定した。簡単に述べると、ＯＣＩ－ＬＹ１０またはＳＵＤＨＬ－２細胞を３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ、カタログ番号７８１０８０）に、１ウェルあたり１０，０００個の細胞の密度で播種した。次いで、化合物をこのアッセイプレートに、１０μＭの最終最高濃度および１：３の希釈系列で、合計９用量で添加した。最終ＤＭＳＯ濃度を、０．２％に標準化した。これらのアッセイプレートを３７℃で４日間、５％のＣＯ２下でインキュベートした、次いで、このアッセイプレートを室温で１０分間平衡化した。細胞生存性を決定するために、３０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ試薬を各ウェルに添加し、そしてこのアッセイプレートを１０００ｒｐｍで３０秒間遠心分離し、室温で１０分間インキュベートし、そしてルミネッセンスをマルチモードプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０５、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して検出することにより分析した。次いで、このデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ製のソフトウェアＰｒｉｓｍ ７．０により分析し、そして用量応答曲線を、３パラメータのロジスティック方程式を使用して当てはめて、ＩＣ５０を計算した。
ＣＴＧ細胞生存性アッセイ － 本発明の化合物についてのＯＣＩ－ＬＹ１０およびＳＵＤＨＬ－２の結果を表６に与える。ＩＲＡＫ４のＩＣ５０についての文字コードは、Ａ（＜０．０５μＭ）、Ｂ（０．０５～０．１μＭ）、Ｃ（０．１～０．５μＭ）、Ｄ（０．５～１．０μＭ）、およびＥ（＞１．０μＭ）を含む。
Figure 2023509366001094
Figure 2023509366001095
 実施例５。ＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓ分解の定量。
Ｉｋａｒｏｓ（遺伝子ＩＫＺＦ１のタンパク質産物）およびＡｉｏｌｏｓ（遺伝子ＩＫＺＦ３のタンパク質産物）の分解を、定量的イムノブロッティングによって、以下のように決定した。ＯＣＩ－ＬＹ１０細胞を、２×１０６細胞／ウェルを、列挙される濃度のＩＲＡＫ４分解剤またはコントロール化合物で、６ウェルプレート内で６時間処理した。細胞を集め、冷ＰＢＳで洗浄し、ＲＩＰＡ緩衝液（Ｂｏｓｔｏｎ ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ ＢＰ－１１５Ｄ）中で、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ ０５８９２７９１００１／Ｒｏｃｈｅ ０４９０６８３７００１）を用いて溶解させ、そして１３０００ＲＰＭで２０分間遠心分離して、不溶性の物質を沈殿させた。上清画分をＳＤＳ－ＰＡＧＥローディング緩衝液（Ｂｅｙｏｔｉｍｅ Ｂｉｏ Ｐ００１５）で希釈し、そして２０μＬの各サンプルを４～１２％のビス－トリスＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル（Ｎｏｖｅｘ、ＷＧ１４０２ＢＯＸ）上に取り出した。分割したサンプルをニトロセルロース膜に、湿式電子移動法により、２５０ｍＶで１．５時間移した。この膜をＬＩＣＯＲブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ、９２７－５００００）で１時間ブロックし、そしてＴＢＳＴ（ＣＳＴ＃９９９７Ｓ）で５分間ずつ３回洗浄し、そして０．１％のＴｗｅｅｎ－２０（Ｓｏｌａｒｂｉｏ、Ｐ８２２０）を含むブロック緩衝液中で調製した一次抗体と一緒に、４℃で一晩インキュベートした。Ｉｋａｒｏｓ抗体は、ウサギモノクローナルＤ６Ｎ９Ｙ（ＣＳＴ＃１４８５９）の、１：１０００の希釈であった。Ａｉｏｌｏｓ抗体は、ウサギモノクローナルＤ１Ｃ１Ｅ（ＣＳＴ＃１５１０３）の、１：１０００の希釈であった。シグナルをマウス抗β－アクチンモノクローナル８Ｈ１０Ｄ１０（ＣＳＴ＃３７００）を１：１０，０００の希釈で使用したものに対して標準化した。一次抗体中でのインキュベーション後、膜をＴＢＳＴで５分間ずつ３回洗浄し、蛍光標識した二次抗体である抗ウサギＩｇＧ（Ｌｉｃｏｒ，９２６－３２２１１）（１：５０００希釈）；抗マウスＩｇＧ（ＬＩ－ＣＯＲ、９２６－６８０７０）（１：５０００希釈）と一緒に室温で１時間インキュベートした。二次のインキュベーション後、膜をＴＢＳＴで５分間ずつ３回洗浄し、そしてＬＩＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙイメージャーで読み取った。データを、アクチンのシグナルに対するＩｋａｒｏｓまたはＡｉｏｌｏｓのシグナルとして報告し、そしてＤＭＳＯ処理したコントロールに対して標準化した。
本発明の化合物のＯＣＩ－ＬＹ１０細胞におけるＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓ分解アッセイの結果を表７に示す。ＩｋａｒｏｓおよびＡｉｏｌｏｓ ＤＣ５０の文字コードには、Ａ（＜０．０５μＭ）、Ｂ（０．０５～０．１μＭ）、Ｃ（０．１～０．５μＭ）、Ｄ（０．５～１．０μＭ）、およびＥ（＞１．０μＭ）が含まれる。
Figure 2023509366001096
Figure 2023509366001097
 実施例６。Ｎ－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ－６２）の合成
Figure 2023509366001098
Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６００ｍｇ、６８８ｕｍｏｌ、実施例Ｉ－３）の１つの合成により、１０～１５％のシス異性体が形成された。このバッチをＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相［ＩＰＡ＋２５％ＡＣＮ（０．１％ＩＰＡＭ）］）によって分離して、２つの異性体を得た。第１の画分（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（１２０ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］）によってさらに精製すると、Ｎ－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（６２．１ｍｇ、収率５１％、ＦＡ塩、ｔＲ＝２．７４、４．６４）が黄色固体として得られた。 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.51 - 8.42 (m, 1H), 8.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.46 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.26 - 5.90 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 3.29 - 3.13 (m, 5H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 2H), 2.42 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 - 2.10 (m, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.71 (m, 4H), 1.69 - 1.49 (m, 11H), 1.43 - 1.32 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 872.5 (M+H)+.
実施例７。Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ－６３）及びＮ－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ－６４）の合成
Figure 2023509366001099
工程１ － Ｎ－（２－（４－（６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
Ｎ－［５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－２－（４－オキソシクロヘキシル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２４０ｍｇ、５０３ｕｍｏｌ、中間体ＢＮＷ）および４－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）イソインドリン－１，３－ジオン（３０８ｍｇ、６０３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ、中間体ＡＴＨ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、ＴＥＡ（５０．９ｍｇ、５０３ｕｍｏｌ）を４０℃で添加した。混合物を４０℃で５分間撹拌した。次いで、ＨＯＡｃ（３０．２ｍｇ、５０３ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で２５分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１６０ｍｇ、７５４ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を４０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－６０％、８．５分）によって精製して、表題化合物（３２０ｍｇ、収率６７％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ８５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド及びＮ－（２－（（１ｓ，４ｓ）－４－（６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド
ラセミＮ－［２－［４－［６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３２０ｍｇ、３７３ｕｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ＊５０ｍｍ，１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＩＰＡ］；Ｂ％：６０％－６０％、７．５分；１５０分分）によって分離して、２つの画分を得た。第１のピークを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０＊２５＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％－６０％、８．５分）によって再精製し、Ｎ－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（９３．０ｍｇ、２８％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.05 (dd, J = 5.4, 12.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 5H), 3.11 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.58 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.32 - 2.32 (m, 1H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.24 - 2.19 (m, 2H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 4H), 1.70 - 1.64 (m, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.52 (d, J = 4.0 Hz, 4H). ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ８５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。第２のピークを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊３０ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４８％－７８％、１１．５分）によって再精製し、Ｎ－（２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（５３ｍｇ、１７％、遊離塩基）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 11.08 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.14 - 6.01 (m, 1H), 5.06 (dd, J = 5.2, 12.8 Hz, 1H), 3.22 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.94 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.23 - 2.17 (m, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.96 - 1.89 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 4H), 1.70 - 1.65 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.59 - 1.50 (m, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 2H); LC-MS (ESI+) m/z 858.1 (M+H)+.シスおよびトランス異性体を任意に割り当てた。
実施例８。Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－６５）およびＮ－［２－［４－［［６－［２－［［２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－６６）の合成
Figure 2023509366001100
Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（６００ｍｇ、６８８ｕｍｏｌ、実施例Ｉ－３）をＳＦＣによって分離した。反応物をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２ＯＩＰＡ］；Ｂ％：５０％－５０％９．５分；２００分）によって分離して、不純なピーク１およびピーク２を得た。純粋でないピーク１およびピーク２を逆相（０．１％ＦＡ）によって精製して、Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２０４ｍｇ、収率６４％、純度９９％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 11.09 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.22 - 5.96 (m, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 3.25 (s, 2H), 3.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 3H), 2.34 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 5H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.58 - 1.47 (m, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 1.13 - 0.98 (m, 2H); ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ８７２．６（Ｍ＋Ｈ）＋、およびＮ－［２－［４－［［６－［２－［［２－［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］－１，３－ジオキソ－イソインドリン－４－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（２３３ｍｇ、収率７３％、純度９９％、ＦＡ塩）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 11.20 - 10.94 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.16 - 5.99 (m, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 3H), 2.32 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.25 - 2.10 (m, 5H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.84 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.80 - 1.73 (m, 2H), 1.68 - 1.64 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.58 - 1.46 (m, 2H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 2H);ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ８７２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。立体異性体の絶対配置を任意に割り当てた。
実施例９。Ｎ－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛［６－（２－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－イル］（メチル）アミノ｝エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル｝シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－６７）の合成
Figure 2023509366001101
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
エチル２－（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（３．６３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０９９－４５－２）およびｔｅｒｔ－ブチル６－オキソ－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（２．００ｇ、９．４７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１１４７５５７－９７－８）のトルエン（３０ｍＬ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～３：１）によって精製して、表題化合物（２．５０ｇ、収率９０％）を黄色オイルとして得た。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.64 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.13 (q, 2 H), 4.01 - 3.92 (m, 4 H), 3.28 (s, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 1.50 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
工程２ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（２．５０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、活性炭に対して１０％ｗｔ）を添加した。懸濁液を真空中で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（２５Ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、反応混合物を濾過し、濾過ケークを真空中で乾燥させると、表題化合物（２．５０ｇ、収率９９％）を無色オイルとして得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.92 (s, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 2.54- 2.47 (m, 1 H), 2.38 - 2.30 (m, 4 H), 1.89 - 1.81 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H). ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ２２８．０（Ｍ－５６＋Ｈ）＋。
工程３ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－ヒドロキシエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１．９０ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（３２１ｍｇ、１４．８ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃でゆっくり添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、混合物を水（２０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（８００ｍｇ、６４．０％）を無色オイルとして得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.93 (s, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.33 - 2.23 (m, 3 H), 1.86 - 1.76 (m, 2 H), 1.67 - 1.61 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H).
工程４ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－オキソエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－ヒドロキシエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（８５０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＰ（１．９４ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。完了したら、残渣をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）によって精製して、表題化合物（８００ｍｇ、収率９５％）を無色オイルとして得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 1 H), 3.94 (s, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 2.63 - 2.50 (m, 3 H), 2.43 - 2.34 (m, 2 H), 1.92 - 1.79 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
工程５ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（メチルアミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－オキソエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（８００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）およびメタンアミン；塩酸塩（２．２６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．０５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。完了したら、残渣に水（２０ｍＬ）を添加した。水相を酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物（７３０ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.99 - 3.92 (m, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 2.97 - 2.78 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.42 - 2.35 (m, 2 H), 2.29 - 2.16 (m, 1 H), 1.95 - 1.79 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H).
工程６ － ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）（メチル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（メチルアミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（３３１ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号８３５６１６－６０－９）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）の混合物に、ＤＩＥＡ（２８１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物に水（５ｍＬ）を添加し、５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：１）によって精製し、表題化合物（３００ｍｇ、収率５４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ５１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程７ － ４－（（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチル）（メチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）（メチル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（８０．０ｍｇ、１５７μｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（７１５ｍｇ、６．２７ｍｍｏｌ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮して、表題化合物（５５．０ｍｇ、収率１００％、ＴＦＡ塩）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ４１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程８ － Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（（６－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）（メチル）アミノ）エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）メチル）シクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（Ｉ－６７）
４－（（２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチル）（メチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５５．５ｍｇ、１０６μｍｏｌ、ＴＦＡ）のＤＭＡ（０．４ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＤＩＥＡ（２１．０ｍｇ、１６３μｍｏｌ）を－２０℃で添加した。次いで、Ｎ－（２－（（１ｒ，４ｒ）－４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド（４０．０ｍｇ、８１．４ｕｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９．８ｍｇ、１６３ｕｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を－２０℃で０．５時間撹拌した。次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８６．２ｍｇ、４０７μｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を－２０℃で１．５時間撹拌した。完了したら、混合物を真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８、１５０ｍｍ＊２５ｍｍ＊１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：２７％－５７％、１０分）によって精製し、表題化合物（１５．０ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1 H), 11.09 (s, 1 H), 9.07 (s, 1 H), 8.47 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.39 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.24 - 8.16 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.67 - 7.61 (m, 1 H), 7.28 - 7.22 (m, 2 H), 6.08 (s, 1 H), 5.13 - 5.04 (m, 1 H), 3.71 - 3.47 (m, 3 H), 3.45 - 3.37 (m, 3 H), 3.09 - 3.03 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.95 - 2.84 (m, 1 H), 2.66 - 2.53 (m, 3 H), 2.24 - 2.12 (m, 4 H), 2.11 - 1.92 (m, 2 H), 1.88 - 1.73 (m, 4 H), 1.64 (s, 9 H), 1.60 - 1.52 (m, 2 H), 1.52 - 1.40 (m, 1 H), 1.20 - 1.02 (m, 2 H). ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ８８６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０。Ｎ－［５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－［（１ｒ，４ｒ）－４－｛［６－（２－｛［２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－イル］アミノ｝エチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル｝シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－６８）の合成
Figure 2023509366001102
工程１ － ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート
ｔｅｒｔ－ブチル６－（２－アミノエチル）－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（１４０ｍｇ、５８２ｕｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）の溶液に、２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－５－フルオロ－イソインドリン－１，３－ジオン（１９３ｍｇ、６９９ｕｍｏｌ、中間体Ｒと同様に調製）およびＤＩＥＡ（２２５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、次いで、混合物をＮ２雰囲気下にて１３０℃で３時間撹拌した。完了したら、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ条件）によって精製して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率１４％）を緑色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.94 (dd, J = 5.6, 12.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 - 2.87 (m, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.87 - 1.82 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
工程２ － ５－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）イソインドリン－１，３－ジオン
ｔｅｒｔ－ブチル６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシラート（４０．０ｍｇ、８０．５ｕｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液に、２５℃でＴＦＡ（７７０ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して、表題化合物（４０．０ｍｇ、収率９７％、ＴＦＡ塩）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ３９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３ － Ｎ－［２－［４－［［６－［２－［［２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１，３－ジオキソ－イソインドリン－５－イル］アミノ］エチル］－２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル］メチル］シクロヘキシル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－６８）
５－［２－（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）エチルアミノ］－２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジン）イソインドリン－１，３－ジオン（４０．０ｍｇ、７８．３ｕｍｏｌ、ＴＦＡ塩）が含まれるＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合溶媒の混合物に、ＤＩＥＡ（２０．２ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）をｐＨ＝８になるまで－１５℃で添加した。混合物を－１５℃で１０分間撹拌し、次いで、ＨＯＡｃ（１４．１ｍｇ、２３５ｕｍｏｌ）をｐＨ＝６になるまで－１５℃で添加した。混合物を－１５℃で２０分間撹拌した。その後、Ｎ－［２－（４－ホルミルシクロヘキシル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１，３－ベンゾチアゾール－６－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（３８．５ｍｇ、７８．３ｕｍｏｌ）を添加し、混合物を－１５℃で１時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３３．２ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を－１５℃で１時間撹拌した。完了したら、混合物を０℃でＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％－５２％、１０分）によって精製し、表題化合物（３１．８ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ 10.88 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.18 (s, 1H), 4.31 - 4.16 (m, 2H), 3.70 - 3.66 (m, 4H), 2.85 - 2.76 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 1H), 1.85 - 1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.67 (m, 6H), 1.63 - 1.56 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ８７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋．
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されよう。

Claims (17)

  1. 式Ｉの化合物：
    Figure 2023509366001103
     またはその薬学的に許容され得る塩であって、
    ＩＲＡＫは、ＩＲＡＫ４に結合することができるＩＲＡＫ結合部分であり、前記式Ｉの化合物は、式Ｉ－ａの化合物：
    Figure 2023509366001104
     またはその薬学的に許容され得る塩であり、
    各Ｒｘは、独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦＲ２、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｎ＋（Ｏ－）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－Ｐ（Ｏ）Ｒ２、－ＳｉＲ３、－Ｓｉ（ＯＲ）Ｒ２、もしくは
    Figure 2023509366001105
     であり、または
    ２つのＲｘ基が、必要に応じて一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている５～６員部分不飽和またはアリール縮合環を形成し、
    各Ｒは、独立して、水素、またはＣ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する３～７員飽和もしくは部分不飽和複素環式、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり、または
    同じ炭素または窒素上の２つのＲ基は、必要に応じてこれらの間にある原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、前記炭素または窒素に加えて、０～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和、部分不飽和またはヘテロアリール環を形成し、
    各Ｒｙは、独立して、水素、ジュウテリウム、Ｒｚ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲ、－ＳＲ、－ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－ＣＦ２Ｒ、－ＣＦ３、－ＣＲ２（ＯＲ）、－ＣＲ２（ＮＲ２）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ）ＮＲ２、－ＯＰ（Ｏ）（ＮＲ２）２、－ＳｉＲ３、－ＳＦ５、もしくは
    Figure 2023509366001106
     であり、
    各Ｒｚは、独立して、Ｃ１～６脂肪族、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和複素環、ならびに窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された基であり、
    環Ｑは、ベンゾまたは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する縮合５～６員ヘテロアリール環から選択され、
    環Ｔは、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～１１員飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式、架橋二環式、またはスピロ環式の炭素環式もしくは複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～１０員単環式もしくは二環式ヘテロアリール環から選択され、環Ｔは、さらに必要に応じて、１～２個のオキソ基で置換されており、
    Ｌｘは、共有結合、またはＣ１～３の二価の直鎖もしくは分枝状の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記鎖の１～２個のメチレン単位が独立して、および必要に応じて－Ｃｙｘ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＣＦ２－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、－ＣＲ＝ＣＲ－、または－Ｓ（Ｏ）２－で置き換えられており、－ＣＲ２－、－ＣＲＦ－、－ＮＲ－、－Ｎ＝ＣＲ－、または－ＣＲ＝ＣＲ－のＲが、ＲｘまたはＲｙと結合して、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和炭素環式または複素環を形成することができ、
    －Ｃｙｘ－は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０～３個のヘテロ原子を有する３～５員飽和または部分不飽和炭素環式または複素環式環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５員ヘテロアリール環から選択される、必要に応じて置換された環であり、－Ｃｙｘ－は、必要に応じて、１～２個のオキソ基で置換されており、
    Ｘは、共有結合、またはフェニレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～３個のヘテロ原子を有する、４～１１員飽和もしくは部分不飽和の単環式、二環式、架橋二環式もしくはスピロ環式カルボシクリレニルもしくはヘテロシクリレニル、もしくは窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールエニルから選択される、必要に応じて置換された二価環であり、
    ｘは、０、１、２、３または４であり、
    ｙは、０、１、２、３または４であり、
    Ｌは、共有結合、または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝Ｃ１～５０炭化水素鎖であり、Ｌの０～６個のメチレン単位は、独立して、－Ｃ（Ｄ）（Ｈ）－、－Ｃ（Ｄ）２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓｉ（Ｒ）２－、－Ｓｉ（ＯＨ）（Ｒ）－、－Ｓｉ（ＯＨ）２－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）－、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）－、－Ｐ（Ｏ）（ＮＲ２）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、
    Figure 2023509366001107
     で置き換えられ、
    各－Ｃｙ－は、独立して、フェニレニル、８～１０員二環式アリールエニル、４～７員飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、４～７員飽和または部分不飽和スピロカルボシクリレニル、８～１０員二環式飽和または部分不飽和カルボシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する４～７員飽和または部分不飽和スピロヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～２個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式飽和または部分不飽和ヘテロシクリレニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～６員ヘテロアリールエニルであり、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５個のヘテロ原子を有する８～１０員二環式ヘテロアリールエニルから選択される、必要に応じて置換された二価環であり、
    ｒは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、
    ＬＢＭは、ＩＭｉＤベースのセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分である、
    化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2023509366001108
    Figure 2023509366001109
     のいずれか１つから選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. 前記ＩＭｉＤベースのセレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分が、以下の式：
    （ｉ）
    Figure 2023509366001110
     （式中、
    Figure 2023509366001111
     は、
    Figure 2023509366001112
     であり、
    Ｙは、結合であり、
    Ｘは、Ｃ（Ｏ）またはＣＨ２であり、
    各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシであり、
    Ｒ３は、水素であり、
    ２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）を形成し、
    Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    ｔは、１であり、
    ｍは、０、１、２、３または４であり、および
    ｎは、０である）もしくはその薬学的に許容され得る塩、
    （ｉｉ）
    Figure 2023509366001113
     （
    Figure 2023509366001114
     は、
    Figure 2023509366001115
     であり、
    Ｙは、結合であり、
    Ｘ１－Ｘ２は、Ｃ（Ｈ）＝Ｎ、Ｃ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）＝Ｎ、またはＣ（Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル）であり、
    各Ｒ１は、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＨ２、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシまたはＣ１－Ｃ６ハロアルコキシであり、
    Ｒ３は、水素であり、
    ２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ（Ｏ）を形成し、
    Ｒ５は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
    ｔは、１であり、
    ｍは、０、１、２または３であり、および
    ｎは、０である）、または
    （ｉｉｉ）
    Figure 2023509366001116
     （式中、
    Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ｘ２は、－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ｘ３は、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－であり、
    Ｒ１は、水素またはＣ１～４脂肪族であり、
    Ｒ２の各々は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～４脂肪族または－ＯＣ１～４脂肪族であり、
    環Ａは、ベンゾであり、
    ｍは、０、１、２、３または４である）もしくはその薬学的に許容され得る塩
    のいずれか１つから選択される、請求項４に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、以下の式：
    Figure 2023509366001117
    Figure 2023509366001118
    Figure 2023509366001119
    Figure 2023509366001120
    Figure 2023509366001121
     のいずれか１つから選択される、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  5. Ｌが、共有結合または二価の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝状Ｃ１～２０炭化水素鎖であり、Ｌの０～６個のメチレン単位が、独立して、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ）－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）－、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ－によって置き換えられている、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、表１に示される化合物のいずれか１つから選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルとを含む医薬組成物。
  8. さらなる治療薬をさらに含む、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 患者または生物学的試料中のＩＲＡＫ４プロテインキナーゼを分解する方法であって、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬組成物を前記患者に投与すること、または前記生物学的試料を請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬組成物と接触させることを含む、方法。
  10. 患者におけるＩＲＡＫ４媒介障害、疾患または症状を処置する方法であって、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
  11. さらなる治療薬の投与をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
  12. 前記ＩＲＡＫ４媒介障害、疾患または症状が、良性または悪性の腫瘍、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、結腸癌、結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ－１駆動性障害、ＭｙＤ８８駆動性障害、くすぶり型または無痛性多発性骨髄腫、ならびに白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、および血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される血液学的悪性疾患から選択されるがんまたは増殖性障害である、請求項１０に記載の方法。
  13. 前記ＭｙＤ８８主導型障害が、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および慢性リンパ性白血病から選択される、請求項１２に記載の方法。
  14. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬組成物の使用であって、それを必要とする患者におけるＩＲＡＫ４媒介障害、疾患、または症状を処置するための医薬の製造における使用。
  15. さらなる治療薬をさらに含む、請求項１４に記載の使用。
  16. 前記ＩＲＡＫ４媒介障害、疾患または症状が、良性または悪性の腫瘍、固形腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸がん、結腸癌、結腸直腸腺腫、頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺肥大症、新生物、上皮性特性の新生物、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、リンパ腫、ホジキンもしくは非ホジキンリンパ腫、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、ＩＬ－１駆動性障害、ＭｙＤ８８駆動性障害、くすぶり型または無痛性多発性骨髄腫、および白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫、形質細胞腫、または血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される血液学的悪性疾患から選択されるがんまたは増殖性障害である、請求項１４に記載の使用。
  17. 前記ＭｙＤ８８駆動性障害は、ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ホジキンリンパ腫、原発性皮膚Ｔ細胞リンパ腫、および慢性リンパ球性白血病から選択される、請求項１６に記載の使用。
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