ES2904557T3 - Agentes inhibidores de irak4 - Google Patents

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ES2904557T3 ES17703277T ES17703277T ES2904557T3 ES 2904557 T3 ES2904557 T3 ES 2904557T3 ES 17703277 T ES17703277 T ES 17703277T ES 17703277 T ES17703277 T ES 17703277T ES 2904557 T3 ES2904557 T3 ES 2904557T3
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Abstract

Un compuesto de la Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: El anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros; El anillo B es heteroarilo de 5 o 6 miembros; donde el heteroarilo de 5 o 6 miembros en cada aparición se selecciona independientemente de entre piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo y tiofenilo; El anillo C es un carbociclilo seleccionado de entre ciclobutilo y ciclopentilo; n es 1, 2 o 3; p es 0, 1 o 2; uno de W y X es N y el otro de W y X es C; Y es N o C-R2; R1 se selecciona de entre C1-6 alquilo, halo, -CN, -C(O)R1a, -C(O)2R1a, -C(O)N(R1a)2, -NO2,-N(R1a)2, -N(R1a)C(O)R1a, - N(R1a)C(O)2R1a, -N(R1a)C(O)N(R1a)2, -OR1a, -OC(O)R1a,-OC(O)N(R1a)2, y -SR1a, donde dicho C1-6 alquilo es opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R10; R1a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H o C1-6 alquilo donde dicho C1-6 alquilo en cada aparición es opcional e independientemente sustituido con de uno a cuatro R10; R10 en cada aparición se selecciona independientemente de entre halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)2R10a,-C(O)N(R10a)2, - NO2, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a' -N(R10a)C(O)2R10a, -OR10a,-OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, y -SR10a; R10a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C1-6 alquilo, donde dicho C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro halo; R2 se selecciona de entre H, C1-4alquilo, C2-4alquenilo, halo, -C(O)2R2a, -C(O)N(R2a)2, -N(R2a)2, N(R2a)C(O)R2a, -CN, - OR2a, ciclopropilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, oxepanilo, azirinilo, azetilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, azepinilo, diazepinilo, tiazepinilo e imidazolinilo, en donde dicho C1-4alquilo es opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, -OR20a, -N(R20a)2, N(R20a)C(O)R20a, y halo; R2a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C1-4alquilo, donde dicho C1-4alquilo es opcionalmente sustituido con ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; R20a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C1-4alquilo; R3 se selecciona de entre C1-6 alquilo, C3-6cicloalquilo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros seleccionado de entre aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo y tritianilo; halo, -CN, - C(O)R3a, -C(O)2R3a-C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)C(O)R3a, -N(R3a)C(O)2R3a, -N(R3a)C(O)N(R3a)2, -OR3a,-OC(O)R3a, - OC(O)N(R3a)2, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)2R3a, -S(O)N(R3a)2, y -S(O)2N(R3a)2, donde dicho C1-6 alquilo, C3-6cicloalquilo, y heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R30; R3a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H, C1-6 alquilo, carbociclilo de 3 a 6 miembros seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopenentilo, ciclohexenilo, ciclobutadienilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo y fenilo, y heterociclilo de 3 a 6 miembros seleccionado de entre aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo, tritianilo, azirinilo, oxirenilo, tiirenilo, diazirinilo, azetilo, oxetilo, tietilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, oxatianilo, triazinilo, tetrazinilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo y dihidropiranilo; donde dicho C1-6 alquilo, carbociclilo de 3 a 6 miembros y heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros en cada aparición son opcional e independientemente sustituidos con de uno a tres R30; R30 en cada aparición se selecciona independientemente de entre C1-6 alquilo, carbociclilo de 3 a 6 miembros seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopenentilo, ciclohexenilo, ciclobutadienilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo y fenilo; heterociclilo de 3 a 6 miembros seleccionado de entre aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo, tritianilo, azirinilo, oxirenilo, tiirenilo, diazirinilo, azetilo, oxetilo, tietilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, oxatianilo, triazinilo, tetrazinilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo y dihidropiranilo; halo, -CN, -C(O)R30a, - C(O)2R30a,-C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)2R30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2,-OR30a, -OC(O)R30a, - OC(O)N(R30a)2, SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, y-S(O)2N(R30a)2, donde dicho C1-6 alquilo, carbociclilo de 3-6 miembros y heterociclilo de 3 a 6 miembros en cada aparición es opcional e independientemente sustituido con de uno a tres R35; R30a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C1-6 alquilo, donde C1-6 alquilo es opcionalmente sustituido con de uno a tres R35; R35 en cada aparición se selecciona independientemente de entre halo y -OR35a; y R35a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C1-6 alquilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Agentes inhibidores de irak4
SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reivindica la prioridad de la Solicitud Provisional de Patente de los Estados Unidos No. 62/280962, depositada el miércoles, 20 de enero de 2016.
Campo técnico
Se proporcionan determinados agentes que inhiben IRAK4 y procedimientos para utilizar y realizar dichos agentes.
ANTECEDENTES
Las respuestas inmunitarias celulares dependen de la capacidad de las células inmunitarias (p. ej., macrófagos, células asesinas naturales, células T) de detectar y responder a estímulos en el entorno extracelular mediante la transmisión (transducción) de señales a través de la membrana celular y hacia el entorno intracelular (citoplásmico). Las señales transmitidas a través de la membrana celular pueden a continuación efectuar diversas vías de transducción de señales nucleares y citoplásmicas "corriente abajo" que posteriormente producen diversas respuestas de las células inmunitarias (por ejemplo, regulación por incremento o por disminución de la transcripción y traducción de genes o mediante la liberación de componentes almacenados en el citoplasma en el entorno extracelular).
Una molécula citoplásmica responsable de la transmisión de dichas señales corriente abajo se denomina "IRAK4". IRAK4 actúa en las vías de transducción de señales citoplásmicas interactuando con componentes ("proteínas adaptadoras") asociadas con la porción citoplásmica del receptor de interleucina-1 (IL-1R), el receptor de interleucina-18 (IL-18R) y los receptores tipo Toll (t Lr ). Estos receptores (ILR y los TLR vertebrados) cumplen funciones importantes en la inmunidad innata (es decir, mecanismos de defensa del sistema inmunitarios no específicos, generales). En particular, los TLR cumplen funciones importantes en la respuesta a los patógenos microbianos. Los TLR son capaces de provocar una respuesta inmunitaria generalizada a los patógenos mediante el reconocimiento de los patrones moleculares asociados a los patógenos (PAMP). En respuesta a dichos PAMP, se inicia la transducción de señales IL-1R/TLR, a través de la membrana celular, mediante el reclutamiento de proteínas adaptadoras citoplásmicas. Dichas proteínas adaptadoras interactúan con dominios Toll/IL-1R (TIR) homólogos ubicados en la porción citoplásmica de los receptores IL-1R/TLR.
La importancia de las proteínas adaptadoras para la función del sistema inmunitario está bien establecida, ya que se ha demostrado que la eliminación de dichas proteínas adaptadoras induce alteraciones importantes de las respuestas inmunitarias innatas. Algunos ejemplos de proteínas adaptadoras IL-1R/TLR conocidas son: MyD88; TIRAP/Mal; Trif/Ticam; y TRAM. MyD88, en particular, tiene un "dominio de muerte" (DD) modular que actúa para reclutar proteínas de la familia IRAK como IRAK4. Se cree que IRAK4 se asocia con MyD88 a través del propio dominio de muerte de IRAK4. Además, la pérdida de la asociación IRAK4/MyD88 altera la transducción de señales IL-1R/TLR al impedir que IRAK4 fosforile (es decir, active) a IRAK1. Biológicamente, se ha demostrado que IRAK4 cumple una función fundamental en la inmunidad innata.
RESUMEN
Una primera realización de la invención es un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
Anillo A, Anillo B, Anillo C, W, X, Y, n, p, R1 y R3 son como se definen en la reivindicación 1 y en lo que sigue. También se proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona un compuesto para uso en un procedimiento para disminuir la expresión o la actividad de IRAK-4 o para afectar de otro modo las propiedades y/o el comportamiento de los polinucleótidos o polipéptidos IRAK-4 que comprende administrarle a dicho mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporciona un compuesto para uso en un procedimiento para tratar una enfermedad inflamatoria en un sujeto, cuyo procedimiento comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante lo cual se trate la enfermedad inflamatoria del sujeto.
También se proporciona un compuesto para uso en un procedimiento para tratar una enfermedad autoinmunitaria, cáncer, enfermedad cardiovascular, una enfermedad del sistema nervioso central, una enfermedad de la piel, una enfermedad y afección oftálmica y una enfermedad ósea en un sujeto, cuyo procedimiento comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante lo cual se trata la enfermedad autoinmunitaria, el cáncer, la enfermedad cardiovascular, la enfermedad del sistema nervioso central, la enfermedad de la piel, la enfermedad y afección oftálmica y la enfermedad ósea en el sujeto.
Otros rasgos y ventajas resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de varias realizaciones, así como de las reivindicaciones adjuntas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
Los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se describe en esta invención, pueden tener actividad como moduladores de IRAK4. En particular, los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se describe en esta invención, pueden ser inhibidores de IRAK4.
Una segunda realización de la invención es un compuesto de Fórmula (II):
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los valores de las variables son los definidos para la primera realización.
Una tercera realización de la invención es un compuesto de Fórmula (III):
Figure imgf000003_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los valores de las variables son los definidos para la primera realización.
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los valores de las variables son los definidos para la primera realización.
Según la invención, el compuesto está representado por la fórmula (I), (II), (III) o (IV), donde el Anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros y el Anillo B es heteroarilo de 5 o 6 miembros, donde el heteroarilo de 5 o 6 miembros en cada aparición se selecciona independientemente de entre piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolil pirazolilo y tiofenilo.
R1 se selecciona de entre C1-6 alquilo, halo, -CN, -C(O)R1a, -C(O)2R1a - C(O)N(R1a)2, -NO2, -N(R1a)2, -N(R1a)C(O)R1a, -N(R1a)C(O)2R1a, -N(R1a)C(O)N(R1a)2, -OR1a, - OC(O)R1a, -OC(O)N(R1a)2, y -SR1a, donde dicho C1-6alquilo se sustituye opcionalmente con de uno a cuatro R10;
R1a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H o C1-6 alquilo donde dicho C1-6 alguilo en cada aparición es opcional e independientemente sustituido con uno o más R10;
R10 en cada aparición se selecciona independientemente de entre halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)2R10a, -C(O)N(R10a)2, -NO2, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, - OC(O)N(R10a)2, y -SR10a; y
R10a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C1-6 alquilo, donde dicho C1-6 alquilo es opcionalmente sustituido con de uno a cuatro halo.
En una duodécima realización de la invención, el compuesto está representado por la fórmula (I), (II), (III) o (IV), donde R1 se selecciona de entre C1-6 alquilo, halo, -OR1a, donde dicho C1-6 alquilo es opcionalmente sustituido con de uno a tres R10;
R1a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H o C1-6 alquilo donde dicho C1-6 alquilo en cada aparición sin opcional e independientemente sustituido con de uno a tres R10;
R10 en cada aparición se selecciona independientemente de entre halo o -OR10a; y
R10a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y Ch alquilo, donde dicho C1-6 alquilo es opcionalmente sustituido con de un o a tres halo.
En una décimo tercera realización de la invención, el compuesto está representado por la fórmula (I), (II), (III) o (IV), donde n es 1 y R1 es OH o -CH2OH, o donde n es 2 y R1 es halo. El anillo C es ciclobutilo o ciclopentilo.
R2 es H, C^alquilo, C2-4alquenilo, halo, -C(O)2R2a, -C(O)N(R2a)2,-N(R2a)2, N(R2a)C(O)R2a, -CN, -OR2a, ciclopropilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, oxepanilo, azirinilo, azetilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, azepinilo, diazepinilo, tiazepinilo e imidazolinilo, en donde dicho C^alquilo es opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, -OR20a, - N(R20a)2, N(R20a)C(O)R20a, y halo;
R2a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C^alquilo, donde dicho C^alquilo está opcionalmente sustituido con ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo; y
R20a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C^alquilo.
R3 se selecciona independientemente de entre C1-6 alquilo, C3-6cicloalquilo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros seleccionado de aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo y tritianilo; halo, -CN, -C(O)R3a, -C(O)2R3a, -C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, - N(R3a)C(O)R3a, -N(R3a)C(O)2R3a, -N(R3a)C(O)N(R3a)2, -OR3a, -OC(O)R3a, -OC(O)N(R3a)2, - SR3a, -S(O)R3a, -S(O)2R3a, -S(O)N(R3a)2, y -S(O)2N(R3a)2, donde dicho C1-6 alquilo, C3-6cicloalquilo y heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R30;
R3a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H, C1-6 alquilo, carbociclilo de 3 a 6 miembros seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopenentilo, ciclohexenilo, ciclobutadienilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo y fenilo, y heterociclilo de 3 a 6 miembros seleccionado de entre aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo, tritianilo, azirinilo, oxirenilo, tiirenilo, diazirinilo, azetilo, oxetilo, tietilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, oxatianilo, triazinilo, tetrazinilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo y dihidropiranilo; donde dicho C i-6 alquilo, carbociclilo de 3 a 6 miembros y heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros en cada aparición están opcional e independientemente sustituidos con de uno a tres R30;
R30 en cada aparición se selecciona independientemente de entre C1-6 alquilo, carbociclilo de 3 a 6 miembros seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopenentilo, ciclohexenilo, ciclobutadienilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo y fenilo; heterociclilo de 3 a 6 miembros seleccionado de aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo, tritianilo, azirinilo, oxirenilo, tiirenilo, diazirinilo, azetilo, oxetilo, tietilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, oxatianilo, triazinilo, tetrazinilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo y dihidropiranilo; halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)2R30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)2R30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -OR30a, -OC(O)R30a, - OC(O)N(R30a)2, SR30a -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a y -S(O)2N(R30a)2 donde dicho C1-6 alquilo, carbociclilo de 3-6 miembros y heterociclilo de 3 a 6 miembros en cada aparición está opcional e independientemente sustituido con de uno a tres R35;
R30a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C1-6 alquilo, donde C1-6 alquilo es opcionalmente sustituido con de uno a tres R35;
R35 en cada aparición se selecciona independientemente de entre halo y -OR35a; y
R35a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C1-6 alquilo.
En una vigésimo primera realización de la invención, el compuesto está representado por la fórmula (I), (II), (III) o (IV), donde R3 en cada aparición se selecciona independientemente de entre C1-4alquilo, -CN, halo, C(O)2R3a, C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, coclopropilo, ciclobutilo, y -C(O)R3a, donde dicho C^alquilo, ciclopropilo y ciclobutilo son opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos seleccionados de entre halo, N(R30a)2,-CN, -S(O)2R30a, -C(O)N(R3a)2, y -OR3a;
R3a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H, C^alquilo, y azetidinilo, donde dicho C1-4alquilo y azetidinilo son opcionalmente sustituidos con -OR30a, N(R30a)2, -CN, - S(O)2R30a, -C(O)2R30a, y -C(O)N(R30a)2; y R30a en cada aparición se selecciona independientemente de H y C1-4alquilo.
En una vigésima segunda realización de la invención, el compuesto está representado por la fórmula (I), (II), (III) o (IV), R3 se selecciona de entre C1-4alquilo y ciclopropilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de entre halo, -OR3a, y -CN; y R3a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C1-4alquilo.
En una vigésimo tercera realización de la invención, el compuesto es representado por la fórmula (I), (II), (III) o (IV), donde el compuesto es representado por la fórmula estructural
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R 1 es F, OH o -CH 2 OH;
El anillo C es ciclobutilo o ciclopentilo;
El anillo A es piridinilo o pirazinilo;
El anillo B es piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo;
R 2 es H o —OR 2a ;
R 2a es H o C 1-4 alquilo;
R 3 es C 1-4 alquilo o (C 3 -C 6 )cicloalquilo, donde dicho C^alquilo o (C 3 -C 6 )cicloalquilo es opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados independientemente de entre halo, —OR3a o -CN y
R3a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C-Malquilo.
En una vigésimo cuarta realización de la invención, la invención es cualquiera de los compuestos descritos en la sección de Ejemplificación como un compuesto neutro o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una vigésima quinta realización de la invención, se proporciona un compuesto seleccionado de entre:
cis-(S)-(6-(6-(6-(amino(3-(hidroximetil)ciclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazo1-1-il)piridin-2-il)metanol;
(R)-(6-(6-(6-(amino(3-(hidroximetil)ciclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2- il)metanol;
trans-(S)-(6-(6-(6-(amino(3-(hidroximetil)ciclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol;
cis-3-((S)-amino(6-(1-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il) metil)ciclobutanol;
(6-(6-(6-((R)-amino((cis-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol; trans-3-((S)-amino(6-(l-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il) metil)ciclobutanol;
trans-3-((R)-amino(6-(l-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il) metil)ciclobutanol;
(1R,3S)-3-((S)-amino(6-(l-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il) metil)ciclobutanol;
cis 3-((S)-amino(6-(l-(6-(hidroximetil)pirazin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il) metil)ciclobutanol;
(1R,3S)-3-((S)-amino(6-(1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol;
(lR,3s)-3-((s)-amino(6-(l -(4-etilpirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol;
(lR,3s)-3-((S)-amino(6-(1-(6-etilpiridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol;
(lR,3s)-3-((s)-amino(6-(l-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il) -1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol;
cis-3-((S)-amino(6-(l-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol;
(1R,3s)-3-((S)-amino(6-(1-(6-etilpirazin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol;
(lR,3s)-3-((s)-amino(6-(l-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol;
cis-3-((S)-amino(6-(1-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)pirazin-2-il)metil)ciclobutanol;
cis-3-((S)-amino(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)pirazin-2-il)metil)ciclobutanol;
cis-3-((S)-amino(6-(1-(6-(tnfluorometil)pindin-2-il)-1H-mdazol-6-il)pirazm-2-il)metil)ciclobutanol;
1-(6-(6-(6-((S)-amino(cis-3-hidroxiciclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo; 3-(amino(6-(1-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclopentanol;
(1R,3s)-3-((S)-amino(6-(4-(2,2-difluoroetoxi)-1-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol;
(lR,3s)-3-((1S)-amino(6-(1-(4-(1-hidroxietil)pirimidin-2-il)- 1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol;
(s)-(6-(6-(6-(amino(3,3-difluorociclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol;
(R) -(6-(6-(6-(amino(3,3-difluorociclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol;
(s)-(2-(6-(6-(amino(3,3-difluorociclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)metanol;
(S) -(3,3-difluorociclobutil)(6-(l-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metanamina;
(s)-(3,3-difluorociclobutil)(6-(l-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metanamina;
(s)-(6-(6-(6-(amino(1-fluorociclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol;
(R)-(6-(6-(6-(amino(l-fluorociclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol;
(R) -(6-(6-(6-(amino(3,3-difluorociclobutil)metil)piridin-2-il)-4-etoxi-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol;
(s)-(6-(6-(6-(amino(3,3-difluorociclobutil)metil)piridin-2-il)-4-etoxi-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol;
3-((S)-amino(6-(1-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutan- 1-ol;
3-((s)-amino(6-(l-(6-etilpiridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutan-1-ol; (R)-(6-(6-(6-(amino(lfluorociclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol;
(S) -(6-(6-(6-(amino(1-fluorociclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol;
(s)-3-(amino(6-(1-(6-metoxipiridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutan-1-ol;
3-((S)-amino(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-1 -metilciclobutan-1 -ol;
3-((s)-amino(6-(l-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-1-metilciclobutan-1-ol;
(S)-(6-(1-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)(3-metoxiciclobutil)metanamina;
3-((S)-amino(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-1 -metilciclobutan-1 -ol;
(S)-(6-(1-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)((1R,3S)-3-metoxiciclobutil)metanamina;
(S)-(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)(1-metilciclobutil)metanamina; y
(S)-3-(amino(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutano-1-carbonitrilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se usa en esta invención, el término "alquilo" hace referencia a un resto de hidrocarburo, ramificado o no ramificado, completamente saturado. Preferentemente, el alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, un alquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono. Ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o n-hexilo.
"Alquenilo" hace referencia a un grupo hidrocarburo insaturado que puede ser lineal o ramificado y tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Pueden preferirse los grupos alquenilo con 2-6 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede contener 1, 2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono o más. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, npropenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo y similares.
"Alquirnlo" hace referencia a un grupo hidrocarburo insaturado que puede ser lineal o ramificado y que tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Pueden preferirse los grupos alquinilo con 2-6 átomos de carbono. El grupo alquinilo puede contener 1, 2 o 3 triples enlaces carbono-carbono o más. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, npropinilo, n-but-2-inilo, n-hex-3-inilo y similares.
El número de átomos de carbono de un grupo se especifica en esta invención mediante el prefijo "C x-xx ", donde x y xx son números enteros. Por ejemplo, "C-Malquilo" es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
"Halógeno" o «halo» puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
Según se utiliza en esta invención, el término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo bicíclico o monocíclico (p. ej., sistemas de anillo spiro o puenteado), saturado o insaturado que tiene de 3 a 7 miembros del anillo o, en particular, de 3 a 6 miembros del anillo o de 5 a 7 miembros del anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo y hasta 4 (p.ej., 1, 2, 3, o 4) de los cuales pueden ser heteroátomos, donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de entre O, S y N, y donde C se puede oxidar (p. ej., C(O)), N se puede oxidar (p. ej., N(O)) o cuaternizar y S se puede oxidar opcionalmente a sulfóxido y sulfona. Los anillos heterocíclicos insaturados incluyen anillos heteroarilo. Según se utiliza en esta invención, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 5 o 6 miembros aromático, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de entre O, S y N, y donde N se puede oxidar (p. ej., N(O)) o cuaternizar, y S se puede oxidar opcionalmente a sulfóxido y sulfona. En una realización, un heterociclilo es un monocíclico saturado de 3 a 7 miembros o un monocíclico saturado de 3 a 6 miembros o un anillo monocíclico saturado de 5 a 7 miembros. En una realización, un heterociclilo es un monocíclico de 3 a 7 miembros o un monocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros. En otras realizaciones, un heterociclilo es un anillo bicíclico de 6 o 7 miembros. El grupo heterociclilo puede estar unido a un heteroátomo o a un átomo de carbono. Algunos ejemplos de heterociclilos incluyen aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo, tritianilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo, dihidropiranilo y anillos heteroarilo incluido azirinilo, oxirenilo, thiirenilo, diazirinilo, azetilo, oxetilo, tietilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo (o tienilo), imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, dithiinil, oxatianilo, triazinilo, tetrazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo y tiazepinilo y similares. Algunos ejemplos de sistemas de anillo heterocíclico bicíclico incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-azaspiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptanilo y 5-azaspiro[2.3]hexanilo.
Según se utiliza en esta invención, el término "carbociclilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos o bicíclicos, saturados o insaturados de 3-7 átomos de carbono, 3-6 o 5-7 átomos de carbono. El término “carbociclilo” comprende los grupos cicloalquilo y los grupos aromáticos. El término “cicloalquilo” se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos o bicíclicos completamente saturados de 3-7 átomos de carbono, 3-6 átomos de carbono o 5-7 átomos de carbono. Algunos grupos carbociclilo monocíclicos ejemplares incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclobutadienilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, cicloheptadienilo, fenilo y cicloheptatrienilo. Algunos grupos carbociclilo bicíclicos ejemplares incluyen biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, triciclo[2.2.1.0 2 ' 6 ]heptanilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo o 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, spiro[2.2]pentanilo y spiro[3.3]heptanilo.
El término "sistema de anillo con puente", como se usa en esta invención, es un sistema de anillo que tiene un anillo carbociclilo o heterociclilo donde dos átomos no adyacentes del anillo están conectados (puenteados) por uno o más (preferiblemente de uno a tres) átomos seleccionados de entre C, N, O o S. Un sistema de anillo con puente puede tener de 6 a 7 miembros de anillo.
El término "sistema de anillo espiro", como se usa en esta invención, es un sistema de anillo que tiene dos anillos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de entre un carbociclilo o un heterociclilo, donde las dos estructuras de anillo tienen un átomo en común. Los sistemas de anillo espiro pueden tener de 5 a 7 miembros de anillo.
En los casos en que un compuesto pueda ser lo suficientemente básico o ácido como para formar sales de ácido o base estables no tóxicas, puede ser apropiada la preparación y administración de los compuestos en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Algunos ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son las sales de adición de ácido orgánicas formadas con ácidos que forman un anión fisiológico aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato o aglicerofosfato. También pueden formarse sales inorgánicas, incluyendo sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos estándares bien conocidos en la materia, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto lo suficientemente básico, tal como una amina, con un ácido adecuado, procurando un anión fisiológicamente aceptable. También pueden elaborarse sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales de bases inorgánicas pueden incluir, pero sin limitación, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio o magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas pueden incluir, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias o terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, alquilaminas disustituidas, alquilaminas trisustituidas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, alquenilaminas disustituidas, alquenilaminas trisustituidas, cicloalquilaminas, dicicloalquilaminas, tricicloalquilaminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, dicicloalquenilaminas, tricicloalquenilaminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, o di- y triaminas mixtas donde al menos dos de los sustituyentes de la amina pueden ser diferentes y pueden ser alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo y similares. Se incluyen también aminas en que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno de amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de aminas pueden incluir isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, triisopropilamina, tri-npropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares. Otros derivados del ácido carboxílico pueden ser útiles, por ejemplo, amidas de ácidos carboxílicos, incluyendo carboxamidas, alquilcarboxamidas inferiores o dialquilcarboxamidas y similares.
Los compuestos descritos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos, pueden contener uno o más centros asimétricos en la molécula. De acuerdo con la presente divulgación, cualquier estructura que no indique la estereoquímica se debe entender que abarca todos los diversos isómeros ópticos (p. ej., diastereómeros y enantiómeros) en forma pura o sustancialmente pura, así como mezclas de los mismos (tales como una mezcla racémica o una mezcla enantioméricamente enriquecida). Es bien conocido en la materia cómo preparar tales formas ópticamente activas (por ejemplo, resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral). Los compuestos divulgados pueden existir en formas tautoméricas y mezclas y se contemplan los tautómeros individuales independientes. Además, algunos compuestos pueden exhibir polimorfismo.
Los compuestos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos descritas en esta invención, pueden contener uno o más centros asimétricos en la molécula. De acuerdo con la presente divulgación, cualquier estructura que no indique la estereoquímica se debe entender que abarca todos los diversos isómeros ópticos (p. ej., diastereómeros y enantiómeros) en forma pura o sustancialmente pura, así como mezclas de los mismos (tales como una mezcla racémica o una mezcla enantioméricamente enriquecida). Es bien conocido en la materia cómo preparar tales formas ópticamente activas (por ejemplo, resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o mediante separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral). Cuando un enantiómero particular de un compuesto utilizado en los procedimientos descritos se ilustra por nombre o estructura, la pureza estereoquímica de los compuestos es al menos del 20 %, el 30 %, el 40 %, el 50 %, el 60 %, el 70 %, el 80 %, el 90 %, el 95 %, el 97 %, el 99 %, el 99,5 % o el 99,9 %. “Pureza estereoquímica” significa el porcentaje en peso del estereoisómero deseado con relación al peso combinado de todos los estereoisómeros.
A menos que se indique lo contrario, cualquier posición ocupada por el hidrógeno incluye también el enriquecimiento por deuterio o tritio por encima de la abundancia natural de deuterio o tritio. Por ejemplo, uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados con deuterio en una abundancia que es al menos 3340 veces mayor que la abundancia natural del deuterio, que es el 0,015 % (es decir, al menos el 50,1 % de incorporación de deuterio), al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio) o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio). En una realización, el hidrógeno está presente en todas las posiciones en su abundancia natural. Los compuestos, o las sales farmacéuticamente aceptables de estos, según se describen en esta invención, pueden existir en formas tautoméricas y se consideran las mezclas y los tautómeros individuales separados.
Otra realización es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se pueden utilizar los compuestos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, descritos en esta invención para disminuir la expresión o la actividad de IRAK-4 o afectar de otro modo las propiedades y/o el comportamiento de los polinucleótidos o polipéptidos IRAK-4, p. ej., la estabilidad, la fosforilación, la actividad de quinasa, las interacciones con otras proteínas, etc.
Una realización de la invención incluye un compuesto para uso en un procedimiento para disminuir la expresión o la actividad de IRAK-4 o para afectar de otro modo las propiedades y/o el comportamiento de los polinucleótidos o polipéptidos IRAK-4 que comprende administrarle a dicho mamífero una cantidad efectiva de al menos un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización de la invención incluye un compuesto para uso en un procedimiento para tratar una enfermedad inflamatoria en un sujeto, cuyo procedimiento comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante lo cual se trata la enfermedad inflamatoria del sujeto.
En una realización, la enfermedad inflamatoria es una enfermedad pulmonar o una enfermedad de las vías respiratorias.
En una realización, la enfermedad pulmonar y la enfermedad de las vías respiratorias se selecciona de entre el síndrome de enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (OPD), fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, asma, tos crónica y rinitis alérgica.
En una realización, la enfermedad inflamatoria se selecciona de entre rechazo de transplante, sepsis mediada por CD14, sepsis no mediada por CD14, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de Behcet, espondilitis anquilosante, sarcoidosis y gota. En particular, la enfermedad inflamatoria intestinal se selecciona de entre enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
Una realización de la invención incluye un compuesto para uso en un procedimiento para tratar una enfermedad autoinmunitaria, cáncer, enfermedad cardiovascular, una enfermedad del sistema nervioso central, una enfermedad de la piel, una enfermedad y afección oftálmica y una enfermedad ósea en un sujeto, cuyo procedimiento comprende administrarle al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mediante lo cual se trata la enfermedad autoinmunitaria, el cáncer, la enfermedad cardiovascular, la enfermedad del sistema nervioso central, la enfermedad de la piel, la enfermedad y afección oftálmica y la enfermedad ósea en el sujeto.
En una realización, la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de entre artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, esclerosis sistémica y síndrome de Sjogren.
En una realización, la enfermedad autoinmune es diabetes de tipo 1.
En una realización, el cáncer se selecciona de entre macroglobulinemia de Waldenstrom, tumores sólidos, cáncer de piel y linfoma.
En una realización, la enfermedad cardiovascular se selecciona de entre apoplejía y ateroesclerosis.
En una realización, la enfermedad del sistema nervioso central es una enfermedad neurodegenerativa. En particular, la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de entre la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
La demencia se caracteriza por la pérdida de memoria y otras capacidades intelectuales del paciente lo suficientemente graves como para interferir con la vida diaria. La EA representa del 60 al 80 por ciento de los casos de demencia. La EA es una enfermedad progresiva y los síntomas de la demencia empeoran gradualmente durante varios años. Las tasas de supervivencia de los pacientes con EA pueden variar de cuatro a 20 años, según la edad y otras condiciones de salud. La EA no tiene cura actualmente.
Se ha encontrado que el aumento de la expresión y actividad de IRAK-4 está asociado con la EA. En particular, un análisis inmunohistoquímico reveló una mayor presencia de IRAK-4 en los astrocitos y microglia del tejido cerebral post-mortem con EA en comparación con tejido cerebral post-mortem sin EA, lo que indica que la actividad de la proteína quinasa IRAK-4 está aumentada en pacientes con EA. (Ver Hoozemans, J.J.M. y col., "Increased IRAK-4 Kinase Activity en Alzheimer's Disease; IRAK-1/4 Inhibitor I Prevents Pro-inflammatory Cytokine Secretion but not the Uptake of Amyloid Beta by Primary Human Glia", Clin Cell Immunol 2014, 54).
Ensayos funcionales in vitro mostraron que un inhibidor I de IRAK-1/4 redujo la secreción inducida por lipopolisacáridos de la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) por microglia humana primaria y la secreción inducida por interleucina-1p de MCP-1 e interleucina 6 por astrocitos humanos primarios. Por el contrario, la captación in vitro de p amiloide (Ap) por los astrocitos y la microglía no se ve afectada por la inhibición de IRAK-1/4. Por tanto, la inhibición selectiva de IRAK-1/4 inhibe una respuesta proinflamatoria sin afectar la captación de Ap por las células gliales, lo que indica que la vía de señalización de IRAK es una diana potencial para modular la neuroinflamación en la EA. (Ver Hoozemans, J.J.M. y col., "Increased IRAK-4 Kinase Activity en Alzheimer's Disease; IRAK-1/4 Inhibitor I Prevents Pro-inflammatory Cytokine Secretion but not the Uptake de Amiloid Beta by Primary Human Glia", Clin Cell Immunol 2014, 54).
La pérdida de la función microglial de IRAK4 bloquea las respuestas inflamatorias microgliales y la generación de especies reactivas de oxígeno in vitro. En un modelo murino de EA que carece de actividad quinasa IRAK4 endógena, la pérdida de la función IRAK4 in vivo redujo la carga de amiloide en edades posteriores, gliosis reducida, fenotipo microglial alterado, incluida la expresión alterada de factores de transcripción del factor regulador de interferón (IRF), y restableció el comportamiento normal. Además, la pérdida de la función de IRAK4 in vivo también promovió los mecanismos de eliminación de amiloide, incluida la expresión elevada de la enzima que degrada la insulina. (ver Cameron, B. y col., "Loss of Interleukin Receptor-Associated Kinase 4 Signaling Suppresses Amyloid Pathology and Alters Microglial Phenotype in a Mouse Model of Alzheimer's Disease," The Journal of Neuroscience, 24 de octubre, 2012 • 32(43):15112-15123).
En una realización, la enfermedad de la piel se selecciona de entre erupción cutánea, dermatitis de contacto, psoriasis y dermatitis atópica.
En una realización, la enfermedad ósea se selecciona de entre osteoporosis y osteoartritis.
En una realización, la enfermedad inflamatoria intestinal se selecciona de entre enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
Una realización de la invención incluye un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad fibrótica isquémica, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tratando así la enfermedad fibrótica isquémica en el sujeto. En una realización, la enfermedad fibrótica isquémica se selecciona de entre accidente cerebrovascular, lesión pulmonar aguda, lesión renal aguda, lesión cardíaca isquémica, lesión hepática aguda y lesión del músculo esquelético isquémico.
Una realización de la invención incluye un compuesto para uso en un procedimiento para tratar la fibrosis postrasplante de órganos, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tratando así fibrosis de trasplante en el sujeto.
Una realización de la invención incluye un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar la enfermedad del órgano terminal hipertensivo o diabético, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tratando de ese modo la enfermedad hipertensiva o diabética del órgano terminal en el sujeto.
Una realización de la invención incluye un compuesto para uso en un procedimiento para tratar la enfermedad renal hipertensiva, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tratando así la enfermedad renal hipertensiva en el sujeto.
Una realización de la invención incluye un compuesto para uso en un procedimiento para tratar la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tratando así la FPI en el sujeto.
Una realización de la invención incluye un compuesto para su uso en un procedimiento para tratar la esclerodermia o la esclerosis sistémica, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tratando así la esclerodermia o la esclerosis sistémica en el sujeto.
Una realización de la invención incluye un compuesto para uso en un procedimiento para tratar la cirrosis hepática, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tratando así la cirrosis hepática en el sujeto.
Una realización de la invención incluye un compuesto para su uso en un procedimiento para el tratamiento de enfermedades fibróticas donde están presentes lesiones tisulares y/o inflamación, comprendiendo el procedimiento administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tratando de ese modo enfermedades fibróticas en las que el sujeto presenta lesión y/o inflamación tisular. Las enfermedades fibróticas incluyen, por ejemplo, pancreatitis, peritonitis, quemaduras, glomerulonefritis, complicaciones de la toxicidad del fármaco y cicatrización después de infecciones.
La cicatrización de los órganos internos es un problema de salud global importante, que es la consecuencia de una lesión subclínica del órgano durante un período de tiempo o como secuela de una lesión o inflamación aguda grave. Todos los órganos pueden verse afectados por cicatrices y actualmente existen pocas terapias que se dirijan específicamente a la evolución de las cicatrices. Cada vez hay más pruebas que indican que la cicatrización per se provoca una mayor disminución de la función de los órganos, inflamación e isquemia tisular. Esto puede deberse directamente a la deposición de la matriz fibrótica que altera la función, como la contractilidad y relajación del corazón y la vasculatura o la inflación y desinflado de los pulmones, o al aumentar el espacio entre la microvasculatura y las células vitales del órgano que están privadas de nutrientes y distorsionar la arquitectura tisular normal. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que los propios miofibroblastos son células inflamatorias, que generan citocinas, quimiocinas y radicales que promueven las lesiones; y los miofibroblastos aparecen como resultado de una transición de las células que normalmente alimentan y mantienen la microvasculatura, conocidas como pericitos. La consecuencia de esta transición de fenotipo es una microvasculatura inestable que conduce a una angiogénesis aberrante o rarefacción.
La presente divulgación se refiere a procedimientos y composiciones para tratar, impedir y/o reducir la cicatrización en órganos. Más particularmente, la presente divulgación se refiere a procedimientos y composición para tratar, impedir y/o reducir las cicatrices en los riñones.
Se contempla que la presente divulgación, los procedimientos y las composiciones descritos en esta invención se pueden usar como antifibróticos o se pueden usar para tratar, impedir y/o reducir la gravedad y el daño de la fibrosis.
Se contempla adicionalmente que la presente divulgación, los procedimientos y las composiciones descritos en esta invención se pueden usar para tratar, impedir y/o reducir la gravedad y el daño de la fibrosis.
Se contempla además que la presente divulgación, los procedimientos y las composiciones descritas en esta invención pueden usarse como antiinflamatorios, usados para tratar la inflamación.
Algunos ejemplos no limitantes de órganos incluyen: riñón, corazón, pulmones, estómago, hígado, páncreas, hipotálamo, estómago, útero, vejiga, diafragma, páncreas, intestinos, colon, etc.
Como se emplean es esta invención, los términos “sujeto” y “paciente” se pueden usar indistintamente y significan un mamífero con necesidad de tratamiento, p.ej., animales de compañía (p.ej., perros, gatos y similares), animales de granja (p.ej., vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras y similares) y animales de laboratorio (p.ej., ratas, ratones, cobayas y similares). Habitualmente, el sujeto es un ser humano con necesidad de tratamiento.
Como se usan en esta invención, los términos "tratamiento", "tratar" y similares se refieren al hecho de obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser terapéutico, lo que incluye lograr, parcial o sustancialmente, uno o más de los siguientes resultados: reducir parcial o totalmente el grado de la enfermedad, trastorno o síndrome; aliviar o mejorar un síntoma clínico o indicador asociado con el trastorno; o retrasar, inhibir o disminuir la probabilidad del avance de la enfermedad, trastorno o síndrome.
La dosis de un compuesto proporcionado en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a un sujeto puede ser 10 jg-500 mg; de 10 |jg a 1 mg; o de 1 a 500 mg.
Administrarle un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero comprende cualquier procedimiento de administración adecuado. La administración de un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero incluye administrar un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por vía tópica, enteral, parenteral, transdérmica, transmucosa, por inhalación, intracisternal, epidural, intravaginal, intravenosa, por vía intramuscular, subcutánea, intradérmica o intravítrea al mamífero. La administración de un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero también incluye la administración tópica, enteral, parenteral, transdérmica, transmucosa, por inhalación, intracisternal, epidural, intravaginal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intravítrea a un mamífero de un compuesto que se metaboliza dentro o sobre una superficie del cuerpo del mamífero a un compuesto descrito en esta invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Por tanto, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en esta invención, puede administrarse sistémicamente, por ejemplo, por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Los mismos pueden encerrarse en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en comprimidos o pueden incorporarse directamente a la comida de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica por vía oral, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en esta invención puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes u obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al menos aproximadamente un 0,1 % de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede ser variado, por supuesto, y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 60 % del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles puede ser tal que se obtenga un nivel de dosificación efectivo.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares pueden incluir lo siguiente: aglutinantes, tales como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes, tales como fosfato dicálcico; un agente disgregante, tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente aromatizante.
El compuesto activo también puede administrarse intravenosamente o intraperitonealmente mediante infusión o inyección. Se pueden preparar soluciones del compuesto activo o sus sales en agua, opcionalmente mezcladas con un tensioactivo no tóxico.
Formas de dosificación farmacéuticas ejemplares para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo, que se adaptan para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infundibles estériles. En todos los casos, la forma de dosificación definitiva debería ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento.
Se pueden preparar soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida al disolvente apropiado con diversos otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos de preparación preferidos pueden ser las técnicas de secado al vacío y liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones previamente esterilizadas por filtración.
Vehículos sólidos ejemplares incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de aguaalcohol/glicol, en las que los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como se describen en esta invención pueden disolverse o dispersarse a niveles efectivos, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos.
Dosis útiles de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en esta invención pueden determinarse comparando su actividad in vitro y su actividad in vivo en modelos animales. Los procedimientos para la extrapolación de las dosificaciones efectivas en ratones, y otros animales, a seres humanos son conocidos en la técnica; por ejemplo, ver Pat. EE. UU. No. 4.938.949.
La cantidad de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en esta invención, requerida para su uso en el tratamiento puede variar no solo con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la condición que se está tratando y la edad y condición del paciente y, en última instancia, puede quedar a criterio del médico o del clínico que lo atiende. Sin embargo, en general, una dosis puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día.
El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en esta invención se puede administrar convenientemente en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, que contiene 0,01 a 10 mg o 0,05 a 1 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. En algunas realizaciones, puede ser adecuada una dosis de 5 mg/kg o menos.
La dosis deseada se puede presentar, de forma conveniente, en una dosis única o como dosis divididas administradas en intervalos adecuados.
El procedimiento que se describe puede incluir un kit que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en esta invención y material instructivo que puede describir la administración de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en esta invención o una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en esta invención a una célula o a un sujeto. Esto debe interpretarse para incluir otras realizaciones de kits que son conocidos por los expertos en la técnica, como un kit que comprende un disolvente (tal como estéril) para disolver o suspender un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en esta invención o una composición antes de administrar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en esta invención o composición a una célula o un sujeto. En otra realización, el individuo puede ser un humano.
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Etapa 1. Síntesis de 3-metilenciclobutanocarboxilato de metilo
Figure imgf000013_0001
A una mezcla de ácido 3-metilencidobutanocarboxílico (4 g, 35,7 mmol, 1,0 ec) y K2CO3 (7,4 g, 53,5 mmol, 1,5 ec) en DMF (50 ml) se le añadió CH3I (10,1 g , 71,4 mmol, 2,0 ec). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con Et2O (100 mL) y nse lavó con agua n(50 mL X 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. Después de filtrar y concentrar, se obtuvieron 4,04 g de 3-metilenciclobutanocarboxilato de metilo en forma de aceite amarillo. Y: 90 %. ESI-MS (M+H)+: 127,0. RMN 1H(400 MHz ,cdci3) 5; 4,82-4,79 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,13-3,11 (m, 1H), 3,09-2,97 (m, 2H), 2,94-2,89 (m, 2H).
Etapa 2. Síntesis de 3-(hidroximetil) ciclobutanocarboxilato de metilo
Figure imgf000013_0002
A una solución de 3-metilenciclobutanocarboxilato de metilo (5,3 g, 42,4 mmol, 1,0 ec) en THF (30 ml) se le añadió BH 3 (12,6 ml, 12,6 mmol, 0,3 eq, 1 M) gota a gota a 0 °C. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 4 h. Se añadió MeOH (15 mL) y la mezcla se agitó durante 30 min a 0 °C. Se añadieron NaOH (4,2 ml, 3 M) y H 2 O 2 (1,4 g, 42,4 mmol, 1,0 ec) y se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se inactivó con agua (30 mL) y se extrajo con Et 2 O (60 mL X 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na 2 SO 4 . Después de filtrar y concentrar, se obtuvieron 3,3 g de 3-(hidroximetil)ciclobutanocarboxilato de metilo en forma de aceite amarillo. Y: 54 %. ESI-MS (M+H) + : 145,0. 1 H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5; 3,69 (s, 1,3H), 3,67 (s, 1,7H), 3,59 (s, 0,4H), 3,58 (s, 0,5H), 3,50 (s, 0,4H), 3,48 (s, 0,5H), 3,12-3,03 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,35-2,22 (m, 2H), 2,08-1,94 (m, 2H).
Etapa 3. Síntesis de 3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)ciclobutanocarboxilato de metilo
Figure imgf000013_0003
A una mezcla de 3-(hidroximetil)ciclobutanocarboxilato de metilo (3,3 g, 22,9 mmol, 1,0 ec) e imidazol (3,1 g, 45,8 mmol, 2,0 ec) en DMF (50 mL) se le añadió TBSCI (4,1 g, 27,5 mmol, 1,2 ec). La mezcla se agitó a TA durante 4 h. A continuación la mezcla se diluyó con EA (100 mL) y se lavó con agua (100 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na 2 SO 4 . Después de filtrar y concentrar, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con PE/EA (10/1) como eluyente para dar 3-((tercbutiIdimetiIsiIiIoxi) metil) ciclobutanocarboxilato de metilo como un aceite amarillo (5,3 g, Y: 90%). ESI-MS (M+H) + : 259,1, 1 H RMN (400 MHz, CDCI 3 ) 5; 3,68 (s, 1,3H), 3,66 (s, 1,7H), 3,60 (s, 0,4H), 3,59 (s, 0,4H), 3,53 (s, 0,5H), 3,51 (s, 0,5H), 3,10-3,06 (m, 0,4H), 3,03-2,94 (m, 0,6H), 2,51-2,28 (m, 1H), 2,34-2,24 (m, 1H), 2,20-2,17 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 2H), 0,87 (s, 4H), 0,85 (s, 5H), 0,04 (s, 2,5H), 0,03 (s, 3,5H).
Etapa 4. Síntesis de (6-bromopmdm-2-N)(3-((tercbutNdimetNsiNloxi)metM)cidobutM)metanona
Figure imgf000013_0004
A una solución de 2,6-dibromopiridina(9,8 g, 42 mmol, 2,0 ec) en Et 2 O (200 mL) se le añadió n-BuLi (16,8 ml, 42 mmol, 2,0 eq, 2,5 M) gota a gota a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. Luego se añadió 3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)ciclobutanocarboxilato de metilo (5,3 g, 10,5 mmol, 1,0 ec) a -78 °C y la mezcla se agitó durante 30 min. A continuación, la mezcla se inactivó con NH 4 CI (sat.). La mezcla se extrajo con E a (200 mL X 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na 2 SO 4 . Después de la filtración y la concentración, se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando PE/EA (20/1) como eluyente para dar (6-bromopiridin-2-iI)(3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)ciclobutil)metanona como un aceite amarillo (2,1 g, Y: 27%). E S I - M s (M+H) + : 384,1.
Etapa 5. Síntesis de (R,E)-N- ((6-bromopiridm-2-M)(3-((terc-butMdimetMsiMloxi)metM)cidobutM)metMeno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P1 y P2)
Figure imgf000014_0001
A una mezcla de (6-bromopiridin-2-il) (3 -((terc-butildimetilsililoxi)metil)cidobutil)metanona (2,1 g, 5,48 mmol, 1,0 ec) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (995 mg, 8,22 mmol, 1,5 ec) en THF (50 mL) se añadió Ti(OEt)4 (3,10 g, 10,96 mmol, 2,0 ec). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 h. Después de la concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con PE/EA (20/1) como eluyente para dar (R,E)-N-((6-bromopiridin-2-N)(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)ciclobutil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P1) (400 mg, Y: 31%) como un aceite amarillo y (R,E)-N-((6-bromopiridin-2-il)(3-((terc-butildimetilsililoxi)metii)ciclobutil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (p2) (600 mg, Y: 46%) como un aceite amarillo. ESI-MS (M+H)+: 487,2.
Etapa 6. Síntesis de (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)(3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)cidobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P2) y (R)-N-((R)-(6-bromopiridin-2-il)(3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P2)
Figure imgf000014_0002
A una solución de (R,E)-N-((6-bromopiridin-2-N)(3-((terc-butNdimetNsNNoxi)metN)ciclobutN)metNeno)-2-metNpropano-2-sulfinamida (P2) (600 mg, 1,23 mmol, 1,0 ec) en THF (15 mL) se le añadió L-selectrida (3,69 ml, 3,0 eq, 1 M) gota a gota a -78 °C. A continuación, lla mezcla se calentó a TA y se agitó durante 1 h. A continuación, la mezcla se inactivó con NH4Cl (sat.). La mezcla se extrajo con EA (20 mL X 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4. Después de la filtración y concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con PE/EA (8/1) como eluyente para dar (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-N)(3-((terc-butNdimetNsNNoxi)metN)cidobutN)metN)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P2) como un spolido amarillo (235 mg, Y: 36%) y (R)-N-((R)-(6-bromopiridin-2-N)(3-((tercbutNdimetNsiNloxi)metN)cidobutN)metN)-2-metNpropano-2-sulfinamida (P2) (120 mg, Y: 18%) como un sólido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 489,2.
Etapa 7. Síntesis de (6-(6-bromo-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol
Figure imgf000014_0003
Una mezcla de 6-bromo-1H-indazol (79762-54-2) (3,2 g, 16,3 mmol, 1,0 ec), (6-bromopiridin-2-il) metanol (33674-96­ 3) (3,66 g, 19,6 mmol, 1,2 ec), Cul (620 mg, 3,26 mmol, 0,2 ec), K 3 PO 4 (6,9 g, 32,6 mmol, 2,0 ec) y N,N'-Dimetilciclohexano-1,2-diamina (61798-24-1) (930 mg, 6,52 mmol, 0,4 ec) en 1,4-dioxano (50 mL) se agitó a 110 °C durante 16 h. Después de la concentración, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice utilizando PE/EA (3/1) como eluyente para dar (6-(6-bromo-1H-indazol-1-N)piridin-2-N)metanol como un sólido amarillo. 2,42 g, Y: 49%. ESI-MS (M+H) + : 304,1.
apa n ess e - romo- - - erc- u me s ox me p r n- - - - n azo
Figure imgf000015_0001
A una solución de (6-(6-bromo-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol (2,42 g, 8,0 mmol, 1.0 eq.) en DCM (50 mL) se le añadió TBSCl (1,8 g, 12,0 mmol, 1,5 eq.) e imidazol (1,09 g, 16,0 mmol, 2,0 eq.). La mezcla se agitó a TA durante 2 h. Después de la filtración, el filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando PE/EA (5/1) como eluyente para dar 6-bromo-1 -(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol. 2,73 g, como un sólido blanco, Y: 82%. ESI-MS (M H)+: 418,1.
Etapa 9 Síntesis de 1-(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridm-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000015_0002
Una mezcla de 6-bromo-1-(6 - (((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol (834 mg, 2,0 mmol, 1,0 ec), 4,4,4',4',5,5,5', 5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (73183-34-3) (610 mg, 2,4 mmol, 1,2 ec) y CH 3 COOK (294 mg, 3,0 mmol, 1,5 ec) en 1,4- dioxano (20 mL) se agitó mientras se purgaba N 2 a TA durante 10 min. A este sistema se le añadió Pd (dppf)Ch (180 mg, 0,2 mmol, 0,1 ec) y se calentó a 90 °C durante 2 h. Se diluyó la mezcla con EA (50 mL), se lavó con salmuera (50 mL) y se secó sobre Na 2 SO 4 . Después de la filtración y la concentración, se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice utilizando PE/EA (5/1) como eluyente para dar 1-(6-(((tercbutildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol. 651 mg, como un sólido blanco, Y: 70%. ESI-MS (M H) + : 466,2.
Etapa 10. Síntesis de (R)-N-((S)-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)ciclobutil)(6-(1-(6-((tercbutildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol- 6-il)piridin-2-il) metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P2)
Figure imgf000015_0003
A una mezcla de reacción (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P2) (Etapa 6) (235 mg, 0,48 mmol, 1,0 ec), 1-(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (246 mg, 0,48 mmol, 1,0 ec) y K2CO3 (133 mg, 0,96 mmol, 2,0 ec) en dioxano (4 mL) y H2O (0,3 mL) se añadió Pd(dppf)Ch (40 mg, 0,04 mmol, 0,1 ec). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 2 h bajo de N2. Después de la concentración, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice utilizando PE/EA (2/1) como eluyente para dar (R)-N-((S)-(3-((terc-butyildimetilsililoxi)metil)ciclobutil)(6-(1-(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P2) como un aceite amarillo (163 mg, Y: 42%). ESI-MS (M+H)+: 748,4
Etapa 11. Síntesis de (S)-(6-(6-(6-(amino(3-(hidroximetil)ciclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol (P2, HCl)
Figure imgf000016_0001
A una solución de (R)-N-((S)-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)ciclobutM)(6-(1 -(6-((terc-butildimetilsilMoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P2) (165 mg, 0,22 mmol, 1,0 ec) en DCM (5 mL) se añadió HCl en dioxano (1 mL, 4M). La mezcla se agitó a TA durante 2 h. Después de la filtración, se obtuvieron 70 mg de (S)-(6-(6-(6-(amino(3-(hidroximetil)ciclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol (P2, Hcl) como un sólido blanco Y: 70 %. ESI-MS (M+H) + : 416,2, HPLC: 100% 1 H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5; 9,60 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,13-7,94 (m, 6H), 7,47 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,50-4,47 (m, 1H), 3,50 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,44-2,31 (m, 2H), 1,96-1,78 (m, 3H).
Ejemplo 2 (R)-(6-(6-(6-(amino(3-(hidroximetM)ddobutM)metM)piridm-2-M)-1H-mdazoM-M)piridm-2-M) metanol
Etapa 1. Síntesis de (R)-N-((R)-(3-((terc-butMdimetNsiNloxi)metM)ddobutN)(6-(1-(6-((tercbutildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-mdazol-6-il)piridin-2il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P2)
Figure imgf000016_0002
La preparación de (R)-N-((R)-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)ciclobutil)(6-(1 -(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P2) fue similar a la de (R)-N-((S)-(3-((tectbutildimetilsililoxi)metil)ciclobutil)(6-(l-(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P2) (Ejemplo 1, Etapa 10) para dar 95 mg como un nacveite amarillo, Y: 52%. ESI-MS (M+H)+: 748,4.
Etapa 2. Síntesis de (R)-(6-(6-(6-(ammo(3-(hidroximetM)ddobutM)metM)piridm-2-M)-1H-mdazoM-N)piridm-2-il)metanol (P2, HCl)
Figure imgf000016_0003
La preparación de (R)-(6-(6-(6-(amino(3-(hidroximetil)ciclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol (P2, HCl) fue similar a la de (S)-(6-(6-(6-(amino(3-(hidroximetil)ciclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol (P2, HCl) (Ejemplo 1, Etapa 11) para dar 20 mg como un sólido amarillo, Y: 35%. ESI-MS (M+H) + : 416,2, HPLC: 80% 1 H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5; 9,60 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,15-8,00 (m, 6H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,50-4,48 (m, 1H), 3,51 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,46-2,30 (m, 2H), 1,98-1,79 (m, 3H).
Ejemplo 3 (S)-(6-(6-(6-(amino(3-(hidroximetil)cidobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol
Etapa 1. Síntesis de (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)cidobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P1)
Figure imgf000017_0001
La preparación de (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)cidobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P1) fue similar a la de (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)ciclobutil)metM)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P2) y (R)-N-((R)-(6-bromopiridin-2-il)(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P2) (Ejemplo 1, Etapa 6) para dar 250 mg del compuesto del título como un aceite amarillo, Y: 52%, y una cantidad más pequeña de (R)-N-((R)-(6-bromopiridin-2-il)(3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P1). ESI-MS (M+H)+: 489,2.
Etapa 2. Síntesis de (R)-N-((S)-(3-((terc-butMdimetMsiMloxi)metN)d d obutM)(6-(1-(6-((tercbutildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-mdazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P1)
Figure imgf000017_0002
La preparación de (R)-N-((S)-(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)ciclobutil)(6-(1-(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P1) fue similar a la de (R)-N-((S)-(3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)ciclobutil)(6-(1-(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P2) (Ejemplo 1, Etapa 10) para dar 200 mg como un aceite amarillo. Y: 36%. ESI-MS (M+H)+: 748,4
Etapa 3. Síntesis de (S)-(6-(6-(6-(ammo(3-(hidroximetM)ddobutM)metM)piridm-2-M)-1H-mdazoM-N)piridm-2-il)metanol (P1, HCl)
Figure imgf000017_0003
La preparación de (S)-(6-(6-(6-(amino(3-(hidroximetil)ciclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol (P1, HCl) fue similar a la de (S)-(6-(6-(6-(amino(3-(hidroximetil)ciclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol (P2, HCl) (Ejemplo 1, Etapa 11) para dar 19 mg como un sólido amarillo. Y: 70 %. ESI-MS (M+H) + : 416,2, HPLC: 100% 1 H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5; 9,56 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,14-8,04 (m, 5H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,63-4,60 (m, 1H), 3,60 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,00-2,93 (m, 1H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,31-2,26 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 2H), 1,82-1,76 (m, 1H).
Ejemplo 4 cis-3-((S)-amino(6-(1-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol
Etapa 1. Síntesis de c/s-metil 3-hidroxiciclobutanocarboxilato
Figure imgf000018_0001
A una solución de metil 3-oxociclobutanocarboxilato (15 g, 117,2 mmol) en MeOH se añadió NaBH4 (6,7 g, 175,8 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. El solvente se eliminó y el residuo se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EA (100 mL X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) y se secó sobre Na2SO4. Después de filtrar y concentrar, se obtuvieron 12,5 g de c/s-metil 3-hidroxiciclobutanocarboxilato como aceite incoloro, que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Y: 82 %. ESI-MS (M+H) : 131,1, 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5; 4,20-4,19 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,64-2,56 (m, 3H), 2,24-2,14 (m, 3H).
Etapa 2. Síntesis de (c/s-metil 3-(terc-butildimetilsililoxi) ciclobutanocarboxilato
Figure imgf000018_0002
A una solución de c/s-metil 3-hidroxiciclobutanocarboxilato (12 g, 92,3 mmol) en DMF (150 mL) se añadieron imidazol (12,6 g, 184,6 mmol) y TBSCl (16,6 g, 110,8 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (300 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL X 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, evaporaron y purificaron mediante cromatografía de gel de sílice con PE/EA (50/1) como eluyente para dar c/s-metil 3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutanocarboxilato (17 g, Y: 77%) como un aceite incoloro. ESI-MS (M+H) : 245,1, 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5; 4,11-4,09 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,50-2,42 (m, 3H), 2,18-2,14 (m, 2H), 0,84 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
Etapa 3. Síntesis de (6-bromopiridin-2-il)(cis- 3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metanona
Figure imgf000018_0003
A una solución de 2,6-dibromopiridina (8,3 g, 35 mmol, 1.0 ec) en éter seco (150 mL) a - 78 °C se añadió n-BuLi (2,5 M, 14 mL, 35 mmol, 1.0 ec) gota a gota. La mezcla se agitó a - 78 °C durante 30 min y a continuación se añadió c/smetil 3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutanocarboxilato (8,5 g, 35 mmol, 1,0 ec). La mezcla se agitó a esta temperatura durante más 1,5 h, se inactivó con NH4Cl sat., y se extrajo con EA (50 mL x 3). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron, evaporaron y purificaron mediante cromatografía de gel de sílice con PE/EA (20/1) como eluyente para dar (6-bromopiridin-2-il)(c/s-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metanona como un aceite incoloro. 3,0 g, Y: 23%, ESI-MS (M+H)+: 370,1, 372,1, 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5; 8,01-7,99 (m, 1H), 7,70-7,62 (m, 2H), 4,39-4,31 (m, 1H), 3,90-3,81 (m, 1H), 2,62-2,54 (m, 2H), 2,26-2,16 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
Etapa 4. Síntesis de (R)-N-((6-bromopiridin-2-il)((c/s-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000018_0004
A una solución de (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (1,18 g, 9,76 mmol, 1,2 ec) y (6-bromopiridin-2-il)(cis-3-(tercbutildimetilsililoxi)ciclobutil)metanona (3,0 g, 8,13 mmol, 1,0 ec) en THF (100 mL) se añadió Ti(OEt)4 (5,3 g, 16,26 mmol, 2,0 ec). La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h. Después de concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con PE/EA (3/1) como eluyente para dar (R)-N-((6-bromopiridin-2-il)(cis-3-(tercbutildimetilsililoxi)ciclobutil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1.2 g, Y: 31%) como un aceite amarillo y (R)-N-((6-bromopiridin-2-il)(3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutilideno)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (900 mg, Y: 23%) como un aceite amarillo. ESI-MS (M+H)+: 473,1,475,1, 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5; 7,60-7,48 (m, 3H), 4,18-4,13 (m, 1H), 3,61-3,16 (m, 1H), 2,59-2,56 (m, 2H), 2,21-2,14 (m, 2H), 1,27 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
Etapa 5. Síntesis de (R)-N-((S)-(6-bromopiridm-2-N)(ds-3-(terc-butMdimetMsilMoxi)ddobutN)metN)-2-metilpropano-2-sulfinamida y (R)-N-((R)-(6-bromopiridm-2-N)(ds-3-(terc-butMdimetMsilMoxi)ddobutN)metN)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000019_0001
A una solución de (R)-N-((6-bromopiridin-2-il)(c/s-3-(terc-butildimetilsililoxi)cidobutil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,2 g, 2,54 mmol, 1,0 ec) en THF seco (50 mL) se añadió L-Selectride (1,0 M en THF, 7,6 mL, 7,63 mmol, 3,0 ec) a -78 °C. A continuación la mezcla se agitó a -78 °C durante 2 h. La reacción se inactivó con solución saturada de NH4Cl y se secó sobre Na2SO4. Después de filtración y concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con PE/EA (5/1) como eluyente para dar (R)-N-((S)-(6-bromop/rid/n-2-/l)(c/s-3-(tercbut/ld/met/ls/l/lox/)c/dobut/l)met/l)-2-met/lpropano-2-sulfinamida (550 mg, Y: 46%) como un sólido blanco y (R)-N-((R)-(6-bromopiridin-2-il)(cis-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (380 mg, Y: 32%) como un sólido blanco. ESI-MS (M+H)+: 475,1,477,1.
(R)-N-((S)-(6-bron1opiridin-2-il)(c/'s-3-(terc-butildin1etilsililoxi)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5; 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,0 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,0 Hz, 0,8 Hz, 1H), 4,31­ 4,27 (m, 1H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,89-3,88 (m, 1H), 2,59-2,50 (m, 1H), 2,23-2,16 (m, 1H), 2,09-2,04 (m, 1H), 1,90-1,83 (m, 1H), 1,73-1,62 (m, 1H), 1,17 (s, 9H) , 0,86 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
(R)-N-((R)-(6-bromopiridin-2-il)(cis-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5; 7,50-7,46 (m, 1H), 7,36-7,34 (m, 1H), 7,19-7,17 (m, 1H), 4,61-4,59 (m, 1H), 4,31-4,17 (m, 1H), 4,08-4,05 (m, 1H), 2,39-2,31 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,83-1,76 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 0,87 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
Etapa 6. Síntesis de (R)-N-((S)-(ds-3-(terc-butMdimetMsiMloxi)ddobutM)(6-(1-(6((tercbutildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000019_0002
A una solución de (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)((c/s-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (220 mg, 0,46 mmol, 1,0 ec) y 1-(6-(((terc-butildimetilsilyl)oxi)metil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (Ejemplo 1, Etapa 9, 216 mg, 0,46 mmol, 1,0 ec) en 1,4-dioxano/H2O (20/1, 21 mL) se añadieron Pd(dppf)ChDCM (38 mg, 0,046 mmol, 0,1 ec) y K2CO3 (192 mg, 1,39 mmol, 3,0 ec). La mezcla se agitó a 110 °C bajo N2 durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con agua (100 mL) y se extrajo con EA (30 mL x 3). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante pre-TLC (PE/EA=1/1) para dar (R)-N-((S)-(c/s-3-(tercbutildimetilsililoxi)ciclobutil)(6-(1-(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (260 mg, Y: 76%) como un sólido blanco. ESI-MS (M+H)+: 734,4, 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5; 9,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,08-8,06 (m, 1H), 7,93-7,84 (m, 3H), 7,79-7,74 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,20­ 7,17 (m, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,44-4,40 (m, 1H), 4,29-4,27 (m, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,32-2,26 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,98-1,92 (m, 1H), 1,84-1,77 (m, 1H), 1,17 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,17 (s, 6H), 0,02 (s, 6H).
Etapa 7. Síntesis de c/s-3-((S)-ammo(6-(1-(6-(hidroximetM)piridm-2-M)-1Hmdazol-6-N)piridm-2-il)metil)ciclobutanol (HCl)
Figure imgf000020_0001
A una solución de (R)-N-((S)-(c/s-3-(terc-butMdimetilsMiloxi)ciclobutM)(6-(1 -(6-((terc-butMdimetilsMiloxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (260 mg, 0.355 mmol) en DCM (10 mL) se añadió HCl/dioxano (4 M, 1 mL) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 1 h. El precipitado se filtró y se lavó con DCM, se secó al vacío para dar c/'s-3-((S)-amino(6-(1-(6-(hidroximetN)pindin-2-N)-1H-indazol-6-N)piridin-2-N)metN)ddobutanol (HCl) (150 mg, Y: 97%) como un sólido amarillo. ESI-MS (M+H) + : 402,2, HPLC: 100%. 1 H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5; 9,75 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15-8,09 (m, 2H), 8,03-7,96 (m, 4H), 7,45-7,38 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,49-4,47 (m, 1H), 4,16­ 4,13 (m, 1H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,42-2,28 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H), 1,97-1,86 (m, 2H).
Ejemplo 5. (6-(6-(6-((R)-ammo((c/s-3-(terc-butMdimetMsilMoxi)ddobutN)metN)piridm-2-M)-1H-mdazoM-N)piridm-2il)metanol
Etapa 1. Síntesis de (R)-N-((R)-(c/s-3-(terc-butMdimetMsiMloxi)ddobutN)(6-(1-(6-((tercbutildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000020_0002
La preparación de (R)-N-((R)-(c/s-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)(6-(1 -(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida fue similar a la de (R)-N-((S)-(3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)ciclobutil)(6-(1-(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P2) (Ejemplo 1, Etapa 10) para dar 110 mg como un sólido blanco. Y: 37 %. ESI-MS (M+H)+: 734,4, 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5; 9,29 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,93-7,83 (m, 3H), 7,79­ 7,74 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,22-7,20 (m, 1H), 5,26-5,25 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,41-4,37 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 1H), 2,38-2,33 (m, 1H), 2,21-2,14 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,88 (s, 9H), 0,17 (s, 6H), 0,02 (s, 6H).
Etapa 2. Síntesis de clorhidrato de (cis)-3-((R)-amino(6-(1-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1Hindazol-6-il)piridin-2-il)metM)ddobutan-1-ol
Figure imgf000020_0003
La preparación de (6-(6-(6-((R)-amino(c/s-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol (HCl) fue similar a la de (S)-(6-(6-(6-(amino(3-(hidroximetil)ciclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol ( p 2 , HCl) (Ejemplo 1, Etapa 11) para dar 65 mg como un sólido amarillo. Y: 95 %. ESI-MS (M+H) + : 402,2, 1 H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5; 9,75 (s, 1H), 8,37-8,36 (m, 1H), 8,16-8,10 (m, 2H), 8,04-7,97 (m, 4H), 7,45-7,38 (m, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,49-4,47 (m, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,42-2,28 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H), 1,97 1,86 (m, 2H).
Ejemplo 6. frans-3-((S)-ammo(6-(1-(6-(hidroximetil)piridm-2-il)-1H-mdazol-6il)piridm-2-il)metil)ddobutanol
Etapa 1. Síntesis de írans-metil 3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutanocarboxilato
Figure imgf000021_0001
La preparación de trans-metil 3-(terc-butildimetilsililoxi)cidobutanocarboxilato fue similar a la de metil 3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)cidobutanocarboxilato (Ejemplo 1, Etapa 3) para dar 9,5 g como un aceite incoloro, Y: 84%. ESI-MS (M+H)+: 245,1, 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5; 4,53-4,50 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,98-2,93 (m, 1H), 2,53-2,48 (m, 2H), 2,56-2,18 (m, 3H), 0,88 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
Etapa 2. Síntesis de (6-bromopiridin-2-il)(trans-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metanona
Figure imgf000021_0002
La preparación de (6-bromopiridin-2-il)(trans-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metanona fue similar a la de (6-bromopiridin-2-il)(3-((terc-butMdimetilsililoxi)metM)ciclobutil)metanona (Ejemplo 1, Etapa 4) para dar 6,0 g como un aceite incoloro, pureza: 50%, Y: 20%. ESI-MS (M+H)+: 370,1.
Etapa 3. Síntesis de (R)-N-((6-bromopiridm-2-il)(3-(terc-butildimetilsililoxi)dclobutilideno)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000021_0003
La preparación de (R)-N-((6-bromopiridin-2-il)(3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutilideno)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida fue similar a la de (R,E)-N-((6-bromopiridin-2-il)(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)ciclobutil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 1, Etapa 5) (P1 y P2) para dar 3,5 g como un aceite incoloro, que se usó en la Etapa 4 sin más purificación. Y: 91 %. ESI-MS (M+H)+: 472,1,474,1.
Etapa 4. Síntesis de (R)-N-((S)-(6-bromopiridm-2-il)(frans-3-(terc-butildimetilsililoxi)dclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida y (R)-N-((R)-(6-bromopiridin-2-il)(trans-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000021_0004
La preparación de (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)(trans-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida y (R)-N-((R)-(6-bromopiridin-2-il)(trans-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida fue similar a la de (R)-N-((6-bromopiridin-2-il)(3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)ciclobutil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P1 y P2, Ejemplo 1, Etapa 6). El residuo se purificó mediante HPLC-quiral (columna: AS-H; Co-Disolvente: IPA; Rt: (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)(trans-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, 5,55 min, ((R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)(trans-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida, 3,13 min) para dar (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)(trans-3-(tercbutildimetilsililoxi)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (560 mg, Y: 16%) y ((R)-N-((R)-(6-bromopiridin-2¡l)(frans-3-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)ddobut¡l)met¡1)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (150 mg, Y: 4%) como un sólido blanco. ESI-MS (M+H)+: 475,1,477,1.
(R)-N-((S)-(6-bromop¡nd¡n-2-¡l)(frans-3-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)ddobut¡l)met¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5; 7,51 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,6 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,38-4,31 (m, 2H), 3,75-3,73 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 1H), 2,40-2,35 (m, 1H), 2,19-2,06 (m, 2H), 1,99-1,95 (m, 1H), 1,16 (s, 9H), 0,86 (s, 9H), 0,02 (s, 6H).
(R)-N-((R)-(6-bromop¡nd¡n-2-¡l)(frans-3-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)ddobut¡l)met¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da: 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5; 7,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,34-4,31 (m, 1H), 4,23­ 4,20 (m, 1H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,31-2,26 (m, 1H), 2,08-1,97 (m, 3H), 1,26 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
Etapa 5. Síntesis de (R)-N-((S)-(frans-3-(terc-butMdimetilsililoxi)ciclobutil)(6-(1(6-((tercbutildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000022_0001
La preparadón de (R)-N-((S)-(frans-3-(terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)ddobut¡l)(6-(1-(6-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)p¡nd¡n-2-¡l)- 1H-¡ndazol-6-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da fue s¡m¡lar a la de (R)-N-((S)-(3-((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)ddobut¡l)(6-(1-(6-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)met¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-1H-¡ndazol-6-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da (P2) (Ejemplo 1, Etapa 10) para dar 180 mg como un sólido blanco. Y: 78 %. ESI-MS (M+H)+: 734,4, 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5; 9,33 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,08-8,06 (m, 1H), 7,93-7,84 (m, 3H), 7,78­ 7,77 (m, 2H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,53-4,49 (m, 1H), 4,30-4,26 (m, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 2,81-2,77 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 1H), 1,16 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,84 (s, 9H), 0,17 (s, 6H), 0,02 (s, 6H).
Etapa 6. Síntesis de frans-3-((S)-ammo(6-(1-(6-(hidroximetil)piridm-2-M)-1Hmdazol-6-il)piridm-2-il)metil)ciclobutanol (HCl)
Figure imgf000022_0002
La preparadón de frans-3-((S)-am¡no(6-(1-(6-(h¡drox¡met¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-1H-¡ndazol-6-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)met¡l)ddobutanol (HCl) fue s¡m¡lar a la de (S)-(6-(6-(6-(am¡no(3-(h¡drox¡met¡l)ddobut¡l)met¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-1H-¡ndazol-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol (P2, HCl) (Ejemplo 1, Etapa 11) para dar 100 mg como un sól¡do blanco. Y: 93 %. ESI-MS (M+H)+: 402,2, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5; 9,72 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,16-8,11 (m, 2H), 8,05-7,97 (m, 4H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,42-7,409 (m, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,59-4,56 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,54-2,47 (m, 1H), 2,39-2,24 (m, 2H), 2,04-1,97 (m, 1H).
Ejemplo 7. frans-3-((R)-ammo(6-(1-(6-(hidroximetil)piridm-2-M)-1H-mdazol6-il)piridm-2-il)metil)ciclobutanol
Etapa 1. Síntesis de (R)-N-((R)-(frans-3-(terc-butMdimetilsMiloxi)ciclobutil)(6-(1(6-((tercbutildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000023_0001
La preparación de (R)-N-((R)-((íra^s-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)(6-(1 -(6-((terc-butildimetilsilMoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida fue similar a la de (R)-N-((S)-(3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)ciclobutil)(6-(1-(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (P2) (Ejemplo 1, Etapa 10) para dar 115 mg como un sólido blanco. Y: 50 %. ESI-MS (M+H)+: 734,4, 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5; 9,29 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,93-7,83 (m, 3H), 7,79­ 7,73 (m, 2H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 1H), 5,24-5,22 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,42-4,31 (m, 2H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,24-2,19 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 2H), 1,28 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 0,85 (s, 9H), 0,17 (s, 6H), 0,02 (s, 6H).
Etapa 2. Síntesis de írans-3-((R)-amino(6-(1-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1Hindazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol (HCl)
Figure imgf000023_0002
La preparación de íraas-3-((R)-amino(6-(1-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol (HCl) fue similar a la de (S)-(6-(6-(6-(amino(3-(hidroximetil)ciclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol (P2, HCl) (Ejemplo 1, Etapa 11) para dar 65 mg como un sólido amarillo. Y: 95 %. ESI-MS (M+H) + : 402,2, 1 H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 6: 9,75 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,15-8,10 (m, 2H), 8,04-7,96 (m, 4H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,40-7,38 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 4,57-4,55 (m, 1H), 4,29-4,27 (m, 1H), 3,01-2,97 (m, 1H), 2,51-2,48 (m, 2H), 2,37-2,26 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 1H).
Ejemplo 8 (1R,3S)-3-((S)-ammo(6-(1-(4-(hidroximetM)pirimidm-2-M)-1Hmdazol-6-M)piridm-2-M)metM)cidobutanol
Etapa 1. metil 2-(6-bromo-1H-indazol-1-il)pirimidina-4-carboxilato
Figure imgf000023_0003
A una solución de 6-bromo-1H-indazol (Cas No. 79762-54-2, 400 mg, 2,04 mmol, 1,0 ec) en DMF (6 mL) se añadió NaH (90 mg, 2,24 mmol, 1,1 ec) a 0 °C. Después de agitación a 0 °C durante 15 min, Metil 2-cloropirimidina-4-carboxilato (CAS No. 149849-94-5, 352 mg, 2,04 mmol, 1.0 ec) se disolvió en DMF (2 mL) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en H2O (40 mL) y se agitó a TA durante 15 min. El precipitado se recogió mediante filtración y se secó para dar metil 2-(6-bromo-1H-indazol-1-il)pirimidina-4-carboxilato. 400 mg, como un sólido amarillo, Y: 59%. ESI-MS (M+H)+: 333,0.
Etapa 2. Síntesis de (2-(6-bromo-1H-mdazol-1-il)pirmudin-4-il)metanol
Figure imgf000024_0001
A una solución de metil 2-(6-bromo-1H-indazol-1-il)pirimidina-4-carboxilato (300 mg, 0,9 mmol, 1,0 eq en THF (15 mL) se añadió LiBH4 (1,8 mL, 1,8 mmol, 2,0 ec) gota a gota a -78 °C. Después de agitación a -78 °C durante 5 min, la reacción se inactivó con solución saturada de NH4CL La mezcla se filtró y el filtrado se extrajo con EA (30 mL x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se concentraron para dar (2-(6-bromo-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)metanol. 110 mg, como un sólido amarillo, Y: 48%. ESI-MS (M+H)+: 305,0.
Etapa 3. Síntesis de 6-bromo-1-(4-(((terc-butildimetilsilyl)oxi)metil)pirimidin-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000024_0002
La preparación de 6-bromo-1-(4-(((terc-butildimetilsilyl)oxi)metil)pirimidin-2-il)-1H-indazol fue similar a la de metil 3-((terc-butildimetilsililoxi)metil)ciclobutanocarboxilato (Ejemplo 1, Etapa 3) para dar 140 mg como un sólido blanco, Y: 92%. ESI-MS (M+H)+: 419,1, 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5; 9,02 (s, 1H), 8,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,47-7,44 (m, 2H), 4,95 (s, 2H), 0,92 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
Etapa 4. Síntesis de 1-(4-(((terc-butildimetilsilyl)oxi)metil)pirimidm-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000024_0003
La preparación de 1 -(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol fue similar a la de 1-(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (Ejemplo 1, Etapa 9) para dar 120 mg como un sólido marrón, Y: 77%. ESI-MS (M+H)+: 467,2.
Etapa 5. Síntesis de (R)-N-((S)-((1s,3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)(6(1-(4-((tercbutildimetilsililoxi)metil)pirimidm-2-il)-1H-mdazol-6-il)piridm-2il)metil)-2-metilpropano-2-sulfmamida
Figure imgf000024_0004
una mezcla de reacción de (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)((1s,3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 4, Etapa 5) 60 mg, 0,12 mmol, 1,0 ec), 1-(4-((tercbutildimetilsililoxi)metil)pirimidin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol de la etapa anterior 65 mg, 0,14 mmol, 1,1 ec) y K2CO3 (33 mg, 0,24 mmol, 2,0 ec) en dioxano (3 mL) y H2O (0,3 mL) se añadió Pd(dppf)Ch (10 mg, 0,01 mmol, 0,1 ec). La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h bajo N2. Después de enfriar a T a , la mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante gel de sílice usando P E / E a (2/1) como eluyente para dar (R)-N-((S)-((1s,3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)(6-(1-(4-((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirimidin-2-il)-1H indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como un aceite amarillo (45 mg, Y: 48%). ESI-MS (M+H)+: 735,4.
Síntesis de (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(1-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)-1Hindazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol (TFA)
Figure imgf000025_0001
Una solución de (R)-N-((S)-((1s,3R)-3-(terc-butMdimetilsMiloxi)ciclobutM)(6-(1-(4-((terc-butildimetMsililoxi)metil)pirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (45 mg, 0,06 mmol, 1,0 ec) en DCM (3 mL) se añadió HC1 en dioxano (0,5 mL, 4M). La mezcla se agitó a TA durante 2 h. Después de filtración y concentración, el residuo se purificó mediante preparación de HPLC (0,05%TFA en H 2 O/CH 3 CN = 0%-100%) para dar (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(1-(4-(hidroximetil)pirimidin-2-il)-1H-mdazol-6-il)piridm-2-il)metil)ciclobutanol (TFA) (15 mg, Y: 64%) como un sólido blanco. ESI-MS (M+H) + : 403,2, HPLC: 100% 1 H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5; 9,56 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05-8,01 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 4,52-4,50 (m, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,30-2,22 (m, 1H), 1,98-1,88 (m, 2H).
Ejemplo 9 cis 3-((S)-amino(6-(1-(6-(hidroximetil)pirazin-2-il)-1H-indazol-6il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol Etapa 1. Síntesis de metil 6-(6-bromo-1H-indazol-1-il)pirazina-2-carboxilato
Figure imgf000025_0002
La preparación de metil 6-(6-bromo-1H-indazol-1-il)pirazina-2-carboxilato fue similar a la de (6-(6-bromo-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol (Ejemplo 1, Etapa 7) para dar 1,1 g como un sólido amarillo, Y: 36%. e S | - M S (M+H)+: 333,0, 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5; 9,61 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H).
Etapa 2. Síntesis de (6-(6-bromo-1H-indazol-1 -il)pirazin-2-il)metanol
Figure imgf000025_0003
La preparación de (6-(6-bromo-1H-indazol-1-il)pirazin-2-il)metanol fue similar a la de (2-(6-bromo-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)metanol (Ejemplo 8, Etapa 2) para dar 1,0 g como un sólido , Y: 82%. ESI-MS (M+H)+: 305,0.
Etapa 3. Síntesis de 6-bromo-1-(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirazin-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000026_0001
La preparación de 6-bromo-1-(6-(((terc-butildimetilsiMl)oxi)metil)pirazin-2-il)-1H-indazol fue similar a la de metil 3-((tercbutildimetilsililoxi)metil)cidobutanocarboxilato (Ejemplo 1, Etapa 3) para dar 830 mg como un sólido amarillo, Y: 60%. ESI-MS (M+H)+: 419,1, 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 9,29 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H), 1,01 (s, 9H), 0,19 (s, 6H).
Etapa 4. Síntesis de 1-(6-(((terc-butMdimetNsilN)oxi)metN)pirazm-2-M)-6-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000026_0002
La preparación de 1 -(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirazin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol fue similar a la de 1-(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (Ejemplo 1, Etapa 9) para dar 310 mg como un sólido amarillo, Y: 82%. ESI-MS (M+H)+: 467,3.
Etapa 5. Síntesis de (R)-N-((S)-(cis 3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)(6-(1-(6-((tercbutildimetilsililoxi)metil)pirazin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000026_0003
Una mezcla de 1-(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirazin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol de la etapa anterior 115 mg, 0,25 mmol, 1,0 ec), (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)((cis-3-(tercbutildimetilsililoxi)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 4, Etapa 5) 120 mg, 0,25 mmol, 1,0 ec) y K 2 CO 3 (70 mg, 0,5 mmol, 2,0 ec) en 1,4-dioxano/H 2 O (4/1, 10 mL) se agitó mientras se purgaba con N 2 a TA durante 10 min. A este sistema se añadió Pd(dppf)Ch (25 mg, 0,03 mmol, 0,1 ec) y se calentó a 110 °C durante 2 h. Después de concentrada, la mezcla se purificó mediante cromatografía con gel de sílice usando PE/EA (2/1) como eluyente para dar (R)-N-((S)-(cis-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)(6-(1 -(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirazin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como un sólido amarillo. 100 mg, Y: 57%, ESI-MS (M+H) + : 735,4.
Etapa 6. Síntesis de cis 3-((S)-amino(6-(1-(6-(hidroximetil)pirazin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol
Figure imgf000027_0001
A una solución de (R)-N-((S)-(cis-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)(6-(1 -(6-((terc-butildimetMsililoxi)metil)pirazin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (100 mg, 0,14 mmol, 1,0 ec) en DCM (3 mL) se añadió HCl/Dioxano (4 M, 0,5 mL, en exceso). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. Después de concentración, el residuo se disolvió en THF, se ajusto el pH =7-8 con solución de NaHCO 3 y se extrajo con EA (50 mL x2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na 2 SO 4 . Después de filtración y concentración, el residuo se purificó mediante HPLC-prep (CH 3 CN/0,05% TFA en H 2 O = 0%~100%) para dar cis -3-((S)-amino(6-(1-(6-(hidroximetil)pirazin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol como un sólido amarillo. 30 mg, Y: 43%, e S i-MS (M+H) + : 403,2, HPLC: 100%, 1 H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5: 9,62 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 8,07-7,96 (m, 3H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,15-4,10 (m, 1H), 2,63­ 2,58 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 2H), 1,95-1,85 (m, 2H).
Ejemplo 10 (1R,3S)-3-((S)-ammo(6-(1-(6-(trifluorometil)piridm-2-il)-1H-mdazol-6-il)piridm-2-il)metil)ciclobutanol
Etapa 1. Síntesis de 6-bromo-1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000027_0002
La preparación de 6-bromo-1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol fue similar a la de metil 2-(6-bromo-1H-indazol-1 -il)pirimidina-4-carboxilato (Ejemplo 8, Etapa 1). 600 mg, como un sólido amarillo, Y: 34 %. ESI-MS (M+H)+: 342,0.
Etapa 2. Síntesis de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H- indazol
Figure imgf000027_0003
La preparación de 6-(4,4,5,5-tetrameti1-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol fue igual a la de 1-(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (Ejemplo 1, Etapa 9). 500 mg, como un sólido amarillo, Y: 73 %. ESI-MS (M+H)+: 390,2.
Etapa 3 Síntesis de (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000028_0001
A una solución de (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)((1s,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)cidobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (ejemplo 4 etapa 5) (12 g, 25,3 mmol) en THF (200 ml) se añadió TBAF (6,6 g, 25,3 mmol, 1,0 ec) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se inactivó con NaHCO3 (aq.) y se extrajo con DCM (100 mL * 3). Los elementos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron, se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con DCM/MeOH (40/1) a QCP-15087909-01 como un sólido blancuzco (5,2 g; Y: 57%). ESI-MS (M+H)+: 361,1, 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37(d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,15-4,08 (m, 2H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,32-2,22 (m, 3H), 1,89-1,77 (m, 1H), 1,19 (s, 9H).
Etapa 4. Síntesis de (R)-N-((S)-((1s,3R)-3-hidroxicidobutN)(6-(1-(6-(trifluorometM)piridm-2-M)-1H-mdazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000028_0002
La preparación de (R)-N-((S)-((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)(6-(1 -(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida fue similar a la de (R)-N-((S)-(cis3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)(6-(1-(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)pirazin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 9, Etapa 5) para dar 110 mg como un sólido amarillo. Y: 72%, ESI-MS (M+H) : 544,2.
Etapa 5. Síntesis de (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol
Figure imgf000028_0003
La preparación de (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(1-(6-(trifluorometil)piridin-2-i1)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol fue similar a la de cis 3-((S)-amino(6-(1-(6-(hidroximetil)pirazin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol (Ejemplo 9, Etapa 6) para dar 85 mg (sal de HCl) como un sólido amarillo. Y: 88%, e S | - M S (M+H) + : 440,2, HPLC: 100%. 1 H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5: 9,54 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25-8,20 (m, 2H), 8,05-7,99 (m, 3H), 7,72 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 6,8, 1,6 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,45-2,36 (m, 1H), 2,28-2,20 (m, 1H), 1,97-1,85 (m, 2H).
Ejemplo 11 (1R,3S)-3-((S)-amino(6-(1-(4-etilpirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol
Etapa 1. Síntesis de 6-bromo-1-(4-etilpirimidin-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000029_0001
A una solución de 6-bromo-1H-indazol (2,5 g, 12,7 mmol, 1,0 ec) en DMF seco (10 mL) se añadió lentamente NaH (560 mg, 14,0 mmol, 1,1 ec) a TA. Después de agitación a TA durante 10 min, se añadió a la mezcla 2-cloro-4-etilpirimidina (2,0 g, 14,0 mmol, 1,1 ec). A continuación la mezcla se agitó a 130 °C durante 4 h bajo atmósfera de N2. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyó con H2O (50 mL) y se agitó a TA durante 10 min. El precipitado se recogió mediante filtración y se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (PE/EA = 3/1) para dar 6-bromo-1-(4-etilpirimidin-2-il)-1H-indazol como un sólido amarillo. 3,5 g, Y: 91%. ESI-MS (M+H)+: 303,1, 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 9,06 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 2,96 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,43 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 1-(4-etilpirimidin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000029_0002
Una mezcla de 6-bromo-1-(4-etilpirimidin-2-il)-1H-indazol (170 mg, 0,56 mmol, 1,0 ec), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (150 mg, 0,59 mmol, 1,05 ec) y CH 3 COOK (110 mg, 1,12 mmol, 2,0 ec) en 1,4-dioxano (20 mL) se agitó mientras se purgaba con N 2 a TA durante 10 min. A este sistema se añadió Pd(dppf)C h (51 mg, 0,06 mmol, 0,1 ec) y se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EA (50 mL) y se lavó con salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó (Na 2 SO 4 ) y se concentró para dar 1-(4-etilpirimidin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol, que se usó para la Etapa 3 sin más purificación. 150 mg, como un sólido marrón, Y: 76%. ESI-MS (M+H) + : 351,2.
Etapa 3. Síntesis de (R)-N-((S)-(6-(1-(4-etilpirmudin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000029_0003
La preparación de (R)-N-((S)-(6-(1-(4-etilpirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida fue similar a la de (R)-N-((S)-((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)(6-(1 -(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 10, Etapa 4) para dar 50 mg como un sólido amarillo. Y: 35%, ESI-MS (M+H) : 505,2.
Etapa 4. Síntesis de (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(1-(4-etilpirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol
Figure imgf000030_0001
La preparación de (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(1 -(4-etilpirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol fue similar a la de cis 3-((S)-amino(6-(1-(6-(hidroximetil)pirazin-2-il)- 1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol (Ejemplo 9, Etapa 6) para dar 20 mg como un sólido amarillo (sal de TFA). Y: 50%, ESI-MS (M+H) + : 401,2, HPLC: 100%, 1 H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5: 9,45 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05-7,98 (m, 3H), 7,45 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 3,01 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,66-2,58 (m, 1H), 2,41-2,21 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,52 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 12. (1R,3s)-3-((S)-ammo(6-(1-(6-etMpiridm-2-M)-1H-mdazol-6-N)pirbidm-2-N)metN)cidobutanol
Etapa 1. Síntesis de 2-bromo-6-etilpiridina
Figure imgf000030_0002
A una solución de 2-bromo-6-metilpiridina (CAS# 5315-25-3) (2,0 g, 11,7 mmol, 1,0 ec) en THF (10 mL) se añadió LDA (12,3 mL, 12,3 mmol, 1,05 ec) a -78 °C. Después de agitación a -78 °C durante 1 h, se añadió a la mezcla CH 3 I (1,8 g, 12,3 mmol, 1,05 ec). La mezcla se agitó a Ta durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH 4 Cl sat. (2 mL), fue diluida con agua (50 mL) y se extrajo con EA (2 * 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na 2 SO 4 . Después de concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con PE/EA (20/1) como eluyente para dar 2-bromo-6-etilpiridina. 1,0 g, como un sólido amarillo, Y: 46%. ESI-MS (M+H) + : 185,9, 187,9.
Etapa 2. Síntesis de 6-bromo-1-(6-etilpiridin-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000030_0003
La preparación de 6-bromo-1-(6-etilpiridin-2-il)-1H-indazol fue similar a la de 6-bromo-1-(4-etilpirimidin-2-il)-1H-indazol (Ejemplo 11, Etapa 1). La mezcla de 6-bromo-1-(6-etilpiridin-2-il)-1H-indazol y 6-bromo-2-(6-etilpiridin-2-il)-2H-indazol se purificó mediante pre-TLC (PE/EA = 10/1) para dar 41-02-0002 y 6-bromo-2-(6-etilpiridin-2-il)-2H-indazol. El valor de Rf de 6-bromo-1-(6-etilpiridin-2-il)-1H-indazol es mayor que el de 6-bromo-2-(6-etilpiridin-2-il)-2H-indazol.
6-bromo-1-(6-etilpiridin-2-il)-1H-indazol, 230 mg, como un spolido amarillo, Y: 26%. ESI-MS (M+H)+: 302,0, 304,0.
6-bromo-2-(6-etilpiridin-2-il)-2H-indazol, 170 mg, como un sólido amarillo, Y: 19%. ESI-MS (M+H)+: 302,0, 304,0.
Etapa 3. Síntesis de 1-(6-etilpiridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)1H-indazol
Figure imgf000031_0001
La preparación de 1 -(6-etilpiridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol fue similar a la de 1-(4-etilpirimidin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (Ejemplo 11, Etapa 2). 216 mg, como un sólido amariNo, Y: 81%. ESI-MS (M+H)+: 350,2.
Etapa 4. Síntesis de (R)-N-((SM6-(1-(6-etilpmdm-2-il)-1H-mdazol-6-il)pindm-2-il)((1s,3R)-3-hidroxicidobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000031_0002
La preparación de (R)-N-((S)-(6-(1 -(6-etilpiridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida fue similar a la de (R)-N-((S)-((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)(6-(1 -(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 10, Etapa 4) para dar 100 mg como un sólido amarillo, Y: 75%. ESI-MS (M+H) : 504,2.
Etapa 5. Síntesis de (1R,3s)-3-((S)-ammo(6-(1-(6-etilpiridm-2-il)-1H-mdazol-6-il)piridm-2-il)metil)ddobutanol
Figure imgf000031_0003
La preparación de (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(1-(6-etilpiridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol fue similar a la de cis 3-((S)-amino(6-(1 -(6-(hidroximetil)pirazin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol (Ejemplo 9, Etapa 6) para dar 35 mg como un sólido blanco, Y: 56%. ESI-MS (M+H) + : 400,2, HPLC: 100%. 1 H RMN (400 MHz, CD 3 OD) 5: 9,63 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,94-7,84 (m, 5H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,17 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,10-4,03 (m, 1H), 3,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,00 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,23-2,11 (m, 2H), 1,87-1,74 (m, 2H), 1,52 (t, J = 8,0 Hz, 3H).
Ejemplo 13 (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)cidobutanol
Etapa 1. Síntesis de 6-bromo-1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000032_0001
La preparación de 6-bromo-1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-indazol fue similar a la de 6-bromo-1-(4-etilpirimidin-2-il)-1H-indazol (Ejemplo 11, Etapa 1) para dar 400 mg como un sólido amarillo. Y: 58 %. ESI-MS (M+H) : 343,1, 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 9,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59-7,41 (m, 2H).
Etapa 2. Síntesis de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000032_0002
La preparación de 6-(4,4,5,5-tetrameti1-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-indazol fue similar a la de 1 -(4-etilpirimidin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (Ejemplo 11, Etapa 2) para dar 380 mg como un sólido blanco. Y: 83 %. ESI-MS (M+H) : 391,2.
Etapa 3. Síntesis de (R)-N-((S)-((1s,3R)-3-hidroxicidobutil)(6-(1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000032_0003
A una solución de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-indazol (108 mg, 0,28 mmol, 1,0 ec) y (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida Ejemplo 10 etapa 3) 100 mg, 0,28 mmol, 1,0 ec) en 1,4-dioxano/H 2 O (10/1,22 mL) se añadieron Pd(dppf)C h DCM (23 mg, 0,028 mmol, 1,0 ec) y K 2 CO 3 (115 mg, 0,83 mmol, 3,0 ec). La mezcla se agitó a 110 °C bajo N 2 durante 16 h. Después de enfriar a TA, fue diluido con agua (100 mL) y se extrajo con EA (30 mL * 3). Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con salmuera, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante pre-TLC (DCM/MeOH = 30/1) para dar (R)-N-((S)-((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)(6-(1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (40 mg, Y: 29%) como un sólido amarillo. ESI-MS (M+H) + : 545,2.
Etapa 4. Síntesis de (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol
Figure imgf000032_0004
A una solución de (R)-N-((S)-((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)(6-(1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2 il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (40 mg, 0,073 mmol, 1,0 ec) en DCM (10 mL) se añadió 4 M HCl/dioxano (2 mL, en exceso). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. El precipitado se filtró y se lavó con DCM, se secó al vacío para dar (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(1 -(4-(trifluorometM)pirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol (25 mg, Y: 71%) como un sólido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 441,2, HPLC: 100%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 9,41 (s, 1H), 9,29-9,16 (m, 1H), 8,61-8,51 (m, 1H), 8,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04-8,03 (m, 3H), 7,83-7,77 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 4,49 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,18-4,11 (m, 1H), 2,67-2,59 (m, 1H), 2,43-2,37 (m, 1H), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,98-1,86 (m, 2H).
Ejemplo 14 ois-3-((S)-amino(6-(1-(6-(difluorometM)piridin-2-M)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)oiolobutanol
Etapa 2. Síntesis de 6-(6-bromo-1H-indazol-1-il)picolinaldehido
Figure imgf000033_0001
A una mezcla de 6-bromo-1H-indazol (3 g, 15,3 mmol, 1,0 ec), 6-bromopicolinaldehido (5,6 g, 30,6 mmol, 2,0 ec) y N,N'-Dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (852 mg, 6 mmol, 0,4 ec) en 1,4-dioxano (50 mL) se añadieron CuI (570 mg, 3 mmol, 0,2 ec) y K3PO4 (6,5 g, 30,6 mmol, 2,0 ec). La mezcla se agitó a 110 °C durante 16 h bajo N2. Después de concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con PE/EA (10/1) como eluyente para dar 6-(6-bromo-1H-indazol-1-il)picolinaldehido (2 g, Y: 44%) como un sólido amarillo. ESI-Ms (M+H)+: 302,1.
Etapa 2. Síntesis de 6-bromo-1-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000033_0002
A una solución de 6-(6-bromo-1H-indazol-1-il)picolinaldehido (2 g, 6,6 mmol, 1,0 ec) en DCM (30 mL) se añadió lentamente DAST (3,2 g, 19,8 mmol, 3,0 ec) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C a TA durante 4 h. La reacción se inactivó mediante vertido en agua helada y mediante lavado de la capa orgánica cuidadosamente con solución saturada de bicarbonato de sodio, seguido de agua. La solución se evaporó a presión reducida para dar 6-bromo-1-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol (1,5 g, Y: 70%) como un sólido marrón. ESI-MS (M+H)+: 324,1.
Etapa 3. Síntesis de 1-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000033_0003
Una mezcla de 6-bromo-1-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol (1,5 g, 4,6 mmol, 1,0 ec), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,2 g, 4,9 mmol, 1,05 ec) y CH3CO0K (902 mg, 9,2 mmol, 2,0 ec) en 1,4-dioxano (20 mL) se agitó mientras se purgaba con N2 a TA durante 10 min. A este sistema se añadió Pd(dppf)Ch (375 mg, 0,46 mmol, 0,1 ec) y se calentó a 110 °C durante 16 h. Después de concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con PE/EA (100/1) como eluyente para dar 1-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (1 g, Y: 59%) como un sólido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 372,1, 1H RMN (400 MHz, CDCh) : 9,23 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93-6,65 (m, 1H), 1,40 (s, 12H).
Etapa 4. Síntesis de (R)-N-((S)-(6-(1-(6-(difluorometil)piridin-2-M)-1H-indazol-6-il)piridin-2-M)(ois-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000034_0001
La preparación de (R)-N-((S)-(6-(1 -(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)(cis-3 -hidroxiciclobutil)metil)- 2- metilpropano-2- sulfinamida fue similar a la de (R)-N-((S)-((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)(6-(1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 10, Etapa 4)para dar 110 mg como un sólido amarillo, Y: 52%. ESI-MS (M+H)+: 526,2.
Etapa 5. Síntesis de cis-3-((S)-amino(6-(1-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol
Figure imgf000034_0002
La preparación de c/s-3-((S)-amino(6-(1-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol fue similar a la de (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(1-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol (Ejemplo 13, Etapa 4) para dar 39 mg como un sólido blanco, Y: 44%. ESI-MS (M+H)+: 422,1, HPLC: 100%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 9,63 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95-7,89 (m, 3H), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,08-6,80 (m, 1H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,59-2,55 (m, 1H), 2,24-2,12 (m, 2H), 1,88-1,76 (m, 2H).
Ejemplo 15 (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(1-(6-etilpirazin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)cidobutanol
Etapa 1, Síntesis de 2-cloro-6-etilpirazina
Figure imgf000034_0003
Y: 14%
A una solución de 2,6-dicloropirazina (4,0 g, 27,0 mmol, 1,0 ec) y acetilacetonato de hierro (477 mg, 1,35 mmol, 0,05 ec) en THF/NMP (20 mL/2 mL) se añadió lentamente EtMgBr (1,0 M en THF, 32,4 mL, 32,4 mmol, 1,2 ec) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 h, La mezcla se inactivó con H2O (50 mL) y se extrajo con EA (50 mL * 3). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (PE/EA = 8/1) para dar 2-cloro-6-etilpirazina (520 mg, Y: 14%) como un aceite marrón, ESI-MS (M+H)+: 143,1, 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 8,43 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 2,84 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,34 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Etapa 2. Síntesis de 6-bromo-1-(6-etilpirazin-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000034_0004
Una mezcla de 2-cloro-6-etilpirazina (520 mg, 3,7 mmol, 1,0 ec), 6-bromo-1H-indazol (798 mg, 4,1 mmol, 1,1 ec) y NaH (164 mg, 4,1 mmol, 1,1 ec) en DMF (10 mL) se agitó mientras se purgaba con N2 a 120 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EA (100 mL) y se lavó con H2O (50 mL * 3). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. Después de filtración y concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (PE/EA = 10/1) para dar 6-bromo-1-(6-etilpirazin-2-il)-1H-indazol (620 mg, Y: 56%) como un sólido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 303,1, 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 9,20 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,97 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,48 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Etapa 3, Síntesis de 1-(6-etilpirazin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000035_0001
Una mezcla de 6-bromo-1-(6-etilpirazin-2-il)-1H-indazol (250 mg, 0,83 mmol, 1,0 ec), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (221 mg, 0,87 mmol, 1,05 ec) y CH3COOK (122 mg, 1,25 mmol, 1,5 ec) en 1, 4-dioxano (30 mL) se agitó mientras se purgaba con N2 a TA durante 10 min. A este sistema se añadió Pd(dppf)Ch (65 mg, 0,08 mmol, 0,1 ec) y se calentó a 90 °C durante 16 h. Después de concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (PE/EA=10/1) para dar 1-(6-etilpirazin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (240 mg, Y: 83%) como un sólido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 351,2.
Etapa 4. Síntesis de (R)-N-((S)-(6-(1-(6-etilpirazin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxicidobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000035_0002
Una mezcla de 1-(6-etilpirazin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (240 mg, 0,69 mmol, 1,0 ec), (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 10, Etapa 3) 247 mg, 0,69 mmol, 1,0 ec) y K2CO3 (190 g, 1,38 mmol, 2,0 ec) en 1, 4-dioxano/H2O (30 mL/0,5 mL) se agitó mientras se purgaba con N2 a t A durante 10 min. A este sistema se añadió Pd(dppf)Ch (57 mg, 0,07 mmol, 0,1 ec) y se calentó a 110 °C durante 4 h. Después de concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (EA) para dar (R)-N-((S)-(6-(1-(6-etilpirazin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (200 mg, Y: 58%) como un sólido amarillo. Es I-MS (M+H)+: 505,2.
Etapa 5. Síntesis de (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(1-(6-etilpirazin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol
Figure imgf000035_0003
A una solución de (R)-N-((S)-(6-(1-(6-etilpirazin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (200 mg, 0,4 mmol, 1,0 ec) en DCM (10 mL) se añadió HCl en dioxano (1 mL, 4 M, en exceso). La mezcla se agitó a TA durante 30 min. Después de concentración, el residuo se disolvió en THF, se ajusto el pH =7-8 con solución de NaOH y se extrajo con EA (3 X 60 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtración y concentración, el residuo se purificó mediante HPLC-prep (CHaCN/0,05% NH4OH en H2O = 0%-100%) para dar (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(1-(6-etilpirazin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol (64 mg, Y: 40%) como un sólido blanco. ESI-MS (M+H)+: 401,2, HPLC: 100%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 9,53 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,38 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97-7,87 (m, 3H), 7,37-7,35 (m, 1H), 4,11-4,04 (m, 1H), 3,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,05 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,24-2,13 (m, 2H), 1,89-1,75 (m, 2H), 1,56 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Ejemplo 16 (1R,3s)-3-((S)-ammo(6-(1-(6-(fluorometN)piridm-2-M)-1H-mdazol-6-N)piridm-2-N)metN)cidobutanol
Etapa 1. Síntesis de 6-bromo-1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000036_0001
A una solución de (6-(6-bromo-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol (Ejemplo 1, Etapa 7, 1,0 g, 3,3 mmol, 1,0 ec) en DCM (100 mL) se añadió DAST (1,6 g, 9,9 mmol, 3,0 ec) a -78°C. La mezcla se llevó a TA y se agitó durante 2 h. Después de concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice usando PE/EA (5/1) como eluyente para dar 6-bromo-1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol (640 mg, Y: 64%) como un sólido amarillo. ESI-MS (M+H) : 306,0, 1H RMN (400 MHz, CDCL3) 5: 8,99 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 47,2 Hz, 2H).
Etapa 2. Síntesis de 1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000036_0002
Una mezcla de 6-bromo-1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol (320 mg, 1,05 mmol, 1,0 ec), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2-bi(1,3,2-dioxaborolano) (320 mg, 1,26 mmol, 1,2 ec) y CH3COOK (155 mg, 1,58 mmol, 1,5 ec) en dioxano (6 mL) se agitó mientras se purgaba con N2 a TA durante 10 min. A este sistema se añadió Pd(dppf)Ch (82 mg, 0,1 mmol, 0,1 ec) y se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EA (20 mL) y se lavó con salmuera (20 mL). El elemento orgánico se secó sobre Na2SO4. Después de filtración y concentración, se obtuvo 260 mg de 1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol como un aceite marrón que se usó para la próxima etapa sin más purificación. Y: 70 %. ESI-MS (M+H)+: 354,1.
Etapa 3. Síntesis de (R)-N-((S)-(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000036_0003
Una mezcla de 1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (65 mg, 0,18 mmol, 1,0 ec), (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 10, etapa 3, 65 mg, 0,18 mmol, 1,0 ec) y K2CO3 (50 mg, 0,36 mmol, 2,0 ec) en 1, 4-dioxano/H2O (4/1, 5 mL) se agitó mientras se purgaba con N2 a TA durante 10 min. A este sistema se añadió Pd(dppf)Ch (16 mg, 0,02 mmol, 0,1 ec) y se calentó a 110 °C durante 2 h. La mezcla se purificó mediante cromatografía con gel de sílice usando PE/EA (1/1) como eluyente para dar (R)-N-((s )-(6-(1 -(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como un sólido amarillo. 65 mg, Y: 70%. ESI-MS (M+H) : 508,2.
Etapa 4. Síntesis de (1R,3s)-3-((S)-ammo(6-(1-(6-(fluorometM)piridm-2-M)-1H-mdazol-6-N)piridm-2-il)metil)ciclobutanol
Figure imgf000037_0001
A una solución de (R)-N-((S)-(6-(1 -(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)((ls,3R)-3-hidroxicidobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (65 mg, 0,13 mmol, 1,0 ec) en DCM (5 mL) se añadió HCl en dioxano (0,4 mL, en exceso). La mezcla se agitó a TA durante 30 min. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se disolvió en THF, se ajusto el pH =7-8 con solución de NaOH y se extrajo con EA (100 mL * 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtración y concentración, el residuo se purificó mediante HPLC-prep (CH3CN/0.05% NH4OH en H2O = 0%-100%) para dar (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol como un sólido amarillo. 9 mg, Y: 18%, ESI-MS (M+H) : 404,1, HPLC: 100%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 9,57 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,05-7,97 (m, 3H), 7,92-7,85 (m, 3H), 7,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 47,2 Hz, 1H), 4,08-4,04 (m, 1H), 3,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,55-2,53 (m, 1H), 2,21-2,13 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 2H).
Ejemplo 17 c/s-3-((S)-ammo(6-(1-(6-(hidroximetM)piridm-2-M)-1H-mdazol-6-N)pirazm-2-N)metN)cidobutanol
Etapa 1. Síntesis de (c/s-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metanol
Figure imgf000037_0002
A una solución de c/s-metil 3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutanocarboxilato (Ejemplo 4, Etapa 2, 98 g, 0,402 mol) en éter (100 mL) se añadió una suspensión de LiAlH4 (18,3 g, 0,482 mol, 1,2 ec) en éter seco (500 mL) gota a gota a 0 °C. La mezcla solución se agitó a 0 °C durante 2 h, a continuación se inactivó con H2O (18 mL), 15% NaOH (18 mL) y H2O (55 mL), a continuación se secó sobre Na2SO4. La solución se filtró y se concentró al vacío para dar (c/s-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metanol (45 g, Y: 52%) como un aceite incoloro. ESI-MS (M+H) : 217,2, 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 4,16-4,10 (m, 1H), 3,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,37-2,30 (m, 2H), 1,95-1,91 (m, 1H), 1,69-1,62 (m, 2H), 1,43-1,41 (m, 1H), 0,88 (s, 9H) , 0,04 (s, 6H).
Etapa 2, Síntesis de c/s-3-(terc-butild imetilsililoxi)ciclobutanocarbaldehido
Figure imgf000037_0003
A una solución de (c/s-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metanol (60 g, 0,278 mol) en DCM (500 mL) se añadió periodano de Dess-Martin (236 g, 0,556 mol, 2,0 ec) a 0° C. La mezcla se agitó a TA bajo nitrógeno durante 4 h. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con PE/EA (10/1) para dar c/s-3-(tercbutildimetilsililoxi)ciclobutanocarbaldehido como un aceite incoloro (38 g, Y: 60%). ESI-MS (M+H) : 215,2, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5: 9,64 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,30-4,23 (m, 1H), 2,64-2,55 (m, 1H), 2,46-2,41 (m, 2H), 2,19-2,11 (m, 2H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
Etapa 3. Síntesis de (R)-N-((ds-3-(terc-butMdimetMsiNloxi)ddobutN)metNeno)-2-metNpropano-2-sulfmamida
Figure imgf000038_0001
A una solución de c/s-3-(terc-butildimetilsililoxi)cidobutanocarbaldehido (27 g, 0,126 mol) en THF (300 mL) se añadieron (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (18,3 g, 0,151 mol, 1,2 ec) y Ti(OEt)4 (58 g, 0,252 mol, 2,0 ec) a TA. La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice con PE/EA (5/1) para dar (R)-N-((c/s-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida como un aceite incoloro. 27,5 g; Y: 69%. ESI-MS (M+H)+: 318,2, 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 8,05 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,28-4,24 (m, 1H), 2,82-2,80 (m, 1H), 2,56-2,49 (m, 2H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,20 (s, 9H) , 0,89 (s, 9H) , 0,05 (s, 6H).
Etapa 4. Síntesis de (R)-N-((S)-(6-bromopirazm-2-N)(ds-3-(terc-butMdimetMsilMoxi)ddobutN)metN)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000038_0002
A una solución de 2,6-dibromopirazina (750 mg, 3,18 mmol, 2,0 ec) en Et2O seco (50 mL) se añadió n-BuLi (2,5 M, 1,3 mL, 3,18 mmol, 2,0 ec) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 30 min. A continuación se añadió (R)-N-((cis-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (507 mg, 1,60 mmol, 1,0 ec) a la mezcla y la mezcla se agitó durante otra 1 h a -78 °C. La reacción se inactivó con H2O (20 mL) y se extrajo con EA (50 mL x 2). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtración y concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice usando PE/EA (1/1) como eluyente para dar (R)-N-((S)-(6-bromopirazin-2-il)(cis-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida como un aceite amarillo. 280 mg, Y: 37%. ESI-MS (M+H) : 476,1.
Etapa 5. Síntesis de (R)-N-((S)-(ds-3-(terc-butMdimetMsiMloxi)ddobutN)(6-(1-(6-((tercbutildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)pirazin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000038_0003
La preparación de (R)-N-((S)-(c/s-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)(6-(1-(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)pirazin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida fue similar a la de (R)-N-((S)-(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 16, Etapa 3) para dar 170 mg como un sólido amarillo, Y: 48%. e S|-MS (M+H) : 735,4.
Etapa 6. Síntesis de c/s-3-((S)-ammo(6-(1-(6-(hidroximetN)piridm-2-M)-1H-mdazol-6-N)pirazm-2-il)metil)ciclobutanol
Figure imgf000039_0001
La preparación de c/s-3-((S)-amino(6-(1-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)pirazin-2-il)metil)cidobutanol fue similar a la de (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)- 1 H-indazol-6-il)piridin-2-il)metM)ciclobutanol (Ejemplo 16, Etapa 4) para dar 80 mg como un sólido amarillo, Y: 86%, ESI-MS (M+H) : 403,2, HPLC: 100%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 9,63-9,60 (m, 1H), 9,07-9,06 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,27-8,25 (m, 1H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,91­ 7,87 (m, 3H), 7,37-7,36 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,13-4,02 (m, 2H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,27-2,13 (m, 2H), 1,90-1,75 (m, 2H).
Ejemplo 18 c/s-3-((S)-ammo(6-(1-(-(fluorometN)piridm-2-M)-1H-mdazol-6-N)pirazm-2-N)metM)ddobutanol
Etapa 1. Síntesis de (R)-N-((S)-(c/s-3-(terc-butMdimetNsiNloxi)ddobutN)(6-(1-(6-(fluorometN)piridm-2-M)-1H-indazol-6-il)pirazin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (conteniendo 15% de trans isómero)
Figure imgf000039_0002
, - oxano , , ,
Y: 63% contiene 15% de isómero trans
Una mezcla de 1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (Ejemplo 16, Etapa 2, 150 mg, 0,42 mmol, 1,0 ec), (R)-N-((S)-(6-bromopirazin-2-il)(cis-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 17, Etapa 4, 240 mg, 0,51 mmol, 1,0 ec) y K2CO3 (116 mg, 0,84 mmol, 2,0 ec) en 1,4-dioxano/H2O (4/1, 10 mL) se agitó mientras se purgaba con N2 a TA durante 10 min. A este sistema se añadió Pd(dppf)Cl2 (77 mg, 0,04 mmol, 0,1 ec) y se calentó a 90 °C durante 16 h bajo atmósfera de N2 . Después de concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice usando PE/EA (2/1) como eluyente para dar (R)-N-((S)-(c/s-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)(6-(1 -(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)pirazin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (conteniendo 15% de trans-isómero). 166 mg, como un sólido amarillo, Y: 63%. ESI-MS (M+H) : 623,2.
Etapa 2. Síntesis de c/s-3-((S)-amino(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)pirazin-2-il)metil)ciclobutanol
Figure imgf000039_0003
A una solución de (R)-N-((S)-(c/s-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)pirazin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (conteniendo 15% de trans-isómero) (166 mg, 0,27 mmol, 1,0 ec) en DCM (5 mL) se añadió lentamente HC1/1,4-dioxano (4 M, 0,5 mL, en exceso). A continuación la mezcla se agitó a TA durante 20 min. Después de filtración, el residuo se purificó mediante HPLC-prep (CH3CN/0.05% TFA en H2O = 0%~100%) y prep-quiral HPLC para dar c/s-3-((S)-amino(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)pirazin-2-il)metil)ciclobutanol. 21 mg, como un sólido amarillo, Y: 19%. ESI-Ms (M+H)+: 405,2. HPLC: 100%.
Condiciones SFC preparativas Instrumento: Gilson-281, Columna: WHELK, Fase móvil: Hexano (0,1% DEA)/Etanol (0,1% DEA) = 80/20, Tasa de flujo: 50 mL/min, Longitud de onda de detección: 214&254 nm, Tiempo de ciclo: 32 min, Solución de muestra: se disolvieron 80 mg en 5 mL Metanol, Volumen de inyección: 0,5 mL
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 9,63 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07-7,99 (m, 3H), 7,40 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 44,0 Hz, 2H), 4,62 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,41-2,24 (m, 2H), 2,01-1,86 (m, 2H).
Ejemplo 19 c/s-3-((S)-amino(6-(1-(6-(trifluorometM)piridm-2-M)-1H-mdazol-6-M)pirazm-2-M)metM)cidobutanol
Etapa 1. Síntesis de (R)-N-((S)-(c/s-3-(terc-butMdimetNsiNloxi)ddobutN)(6-(1-(6-(trifluorometM)piridm-2-M)-1H-indazol-6-il)pirazin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (conteniendo 15% de trans isómero)
Figure imgf000040_0001
La preparación de (R)-N-((S)-(c/s-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)(6-(1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)pirazin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (conteniendo 15% de trans-isómero) fue similar a la de (R)-N-((S)-(c/'s-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)pirazin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 18, Etapa 1) (conteniendo 15% de trans-isómero) para dar 112 mg como un aceite amarillo, Y: 47%. ESI-MS (M+H) : 659,3.
Etapa 2. Síntesis de c/s-3-((S)-amino(6-(1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)pirazin-2-il)metil)ciclobutanol
Figure imgf000040_0002
La preparación de c/'s-3-((S)-amino(6-(1-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)pirazin-2-il)metil)ciclobutanol fue similar a la de c/'s-3-((S)-amino(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)pirazin-2-il)metil)ciclobutanol (Ejemplo 18, Etapa 2) y se purificó mediante prep-quiral HPLC para dar 15 mg como un sólido amarillo, Y: 20%. ESI-MS (M+H) : 441,2.
Condiciones SFC preparativas Instrumento: Gilson-281, Columna: CE-3, Fase móvil: n-Hexano (0,1% DEA)/EtOH (0,1% DEA) = 80/20, Tasa de flujo: 50 mL/min, Longitud de onda: 214 & 254 nm
Ejemplo 20 1-(6-(6-(6-((S)-ammo(ds-3-hidroxiddobutM)metM)piridin-2-M)-1H-mdazoM-M)piridm-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Etapa 1. Síntesis de 1-(6-(6-bromo-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000041_0001
Una mezcla de 1-(6-bromopiridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (300 mg, 1,35 mmol, 1,0 ec), 6-bromo-1H-indazol (263 mg, 1,35 mmol, 1,0 ec), K3PO4 (572 mg, 2,7 mmol, 2,0 ec), CuBr (39 mg, 0,27 mmol, 0,2 ec) y N,N'-Dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (48 mg, 0,54 mmol, 0,4 eq ) en 1,4-dioxano (20 mL) se agitó a 110 °C durante 16 h bajo atmósfera de N2. Después de concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice usando PE/EA (5/1) como eluyente para dar 1-(6-(6-bromo-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo. 230 mg, como un sólido amarillo, Y: 50%. ESI-MS (M+H) : 339,0
Etapa 2. Síntesis de 1-(6-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-mdazoM-il)piridm-2-il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000041_0002
Una mezcla de 1-(6-(6-bromo-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (230 mg, 0,68 mmol, 1,0 ec), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (207 mg, 0,82 mmol, 1,2 ec) y KOAc (133 mg, 1,36 mmol, 2,0 ec) en 1,4-dioxano (20 mL) se agitó mientras se purgaba con N2 a TA durante 10 min. A este sistema se añadió Pd(dppf)Cl2 (62 mg, 0,068 mmol, 0,1 ec) y se calentó a 110 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con H2O (50 mL) y salmuera (50 mL). El elemento orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar 1-(6-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo. 175 mg como un sólido amarillo, Y: 67%. ESI-MS (M+H)+: 387,2.
Etapa 3. Síntesis de (R)-N-((S)-(6-(1-(6-(1-danodclopropM)piridm-2-M)-1H-mdazol-6-il)piridm-2-il)((1s,3R)-3-hidroxicidobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000041_0003
Una mezcla de 1-(6-(6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (175 mg, 0,45 mmol, 1,0 ec), (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)(cis-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 10, Etapa 3, 162 mg, 0,45 mmol, 1,0 ec) y K2CO3 (124 mg, 0,9 mmol, 2,0 ec) en 1,4-dioxano/H2O (20 mL/1 mL) se agitó mientras se purgaba con N2 a TA durante 10 min. A este sistema se añadió Pd(dppf)Ch (41 mg, 0,045 mmol, 0,1 ec) y se calentó a 110 °C durante 4 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó con salmuera (50 mL). El elemento orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía con gel de sílice usando Pe /EA (1/1) como eluyente para dar (R)-N-((S)-(6-(1-(6-(1-cianociclopropil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida.
130 mg, como un sólido amarillo, Y: 53 %. ESI-MS (M+H) : 541,2.
Etapa 4. Síntesis de 1-(6-(6-(6-((S)-amino(cis-3-hidroxicidobutil)metil)piridin-2-il)-1H -indazol-1 -il)piridin-2- il)ciclopropanocarbonitrilo
Figure imgf000042_0001
A una solución de (R)-N-((S)-(6-(1 -(6-(1 -cianociclopropil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)pindin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxicidobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (130 mg, 0,24 mmol, 1,0 ec) en DCM (10 mL) se añadió 4M Hc I en 1,4-dioxano (0,5 mL, en exceso). La mezcla se agitó a TA durante 10 min. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC-prep (CH3CN/0,05% NH4HCO3 en H2O= 0%-100%) para dar 1-(6-(6-(6-((S)-amino(cis-3-hidroxicidobutN)metN)piridin-2-N)-1H-indazol-1-N)piridin-2-N)cidopropanocarbonitrNo. 28 mg como un sólido blanco, Y: 27%. ESI-MS (M+H)+: 437,2, HPLC: 100%. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 9,19 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95-7,89 (m, 2H), 7,86-7,80 (m, 3H), 7,75 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,98­ 3,91 (m, 1H), 3,88-3,86 (m, 1H), 2,46-2,43 (m, 1H), 2,10-2,04 (m, 2H), 1,96-1,93 (m, 2H), 1,84-1,83 (m, 2H), 1,79-1,60 (m, 2H).
Ejemplos 21, 22, y 233-(ammo(6-(1-(6-(hidroximetM)piridm-2-M)-1H-mdazol-6-M)piridm-2-M)metM)cidopentanol-A, 3-(ammo(6-(1-(6-(hidroximetM)piridm-2-M)-1H-mdazol-6-M)piridm-2-M)metM)ddopentanol-B y 3-(amino(6-(1-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclopentanol-C
Etapa 1. Síntesis de metil 3-hidroxiciclopentanocarboxilato
Figure imgf000042_0002
A una solución de metil 3-oxoddopentanocarboxilato (5,0 g, 35,2 mmol, 1,0 ec) en MeOH (10 mL) se añadió lentamente NaBH4 (2,0 g, 52,8 mmol, 1,5 ec) a 0 °C. A continuación la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se inactivó con H2O (5 mL). La mezcla se extrajo con DCM (30 mL * 3). Los elementos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtrarón y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (PE/EA = 4/1) para dar metil 3-hidroxicidopentanocarboxilato (3,1 g, Y: 61%) como un sólido blanco. ESI-MS (M+H)+: 145,1.
Etapa 2. Síntesis de metil 3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclopentanocarboxilato
Figure imgf000042_0003
A una solución de metil 3-hidroxicidopentanocarboxilato (3,1 g, 21,5 mmol, 1,0 ec) en THF (40 mL), TBSCI (6,5 g, 43 mmol, 2,0 ec) y se añadió imidazol (2,9 g, 43 mmol, 2,0 ec). La mezcla se agitó a TA durante 16 h. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (PE/EA = 10/1) para dar metil 3-(tercbutildimetNsNNoxi)ddopentanocarboxNato (2,3 g, Y: 43%) como un aceite amarillo claro. ESI-MS (M+H)+: 259,1.
Etapa 3. Síntesis de (3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclopentil)metanol
Figure imgf000042_0004
A una solución de metil 3-(terc-butildimetNsNNoxi)ddopentanocarboxNato (2,0 g, 7,8 mmol, 1,0 ec) en THF (40 mL) se añadió LiAlH4 (356 mg, 9,3 mmol, 1,2 ec) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h, La reacción se inactivó con Na2SO4.10H2O y la mezcla se filtró. El filtrado se extrajo con EA (40 mL * 3). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (PE/EA = 4/1) para dar (3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclopentil)metanol (1,2 g, Y: 67%) como un sólido blanco. ESI-MS (M+H)+: 231,2.
Etapa 4. Síntesis de 3-(terc-butMdimetNsiNloxi)cidopentanocarbaldehido
Figure imgf000043_0001
A una solución de (3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclopentil)metanol (1,2 g, 5,2 mmol, 1,0 ec) en DCM (30 mL) se anadió Dess-Martin (4,4 g, 10,4 mmol, 2,0 ec). La mezcla se agitó a TA durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (PE/EA = 10/1) para dar 3-(tercbutildimetilsililoxi)ciclopentanocarbaldehido (800 mg, Y: 67%) como un sólido amarillo claro. e S|-Ms (M+H)+: 229,2.
Etapa 5. Síntesis de (15R,Z)-N-((3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclopentil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000043_0002
Una mezcla de 3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclopentanocarbaldehido (800 mg, 3,5 mmol, 1,0 ec), (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (508 mg, 4,2 mmol, 1,2 ec) y Ti(OEt)4 (1,6 g, 7,0 mmol, 2,0 ec) en THF (50 mL) se agitó mientras se purgaba con N2 a 70 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con H2O (50 mL) y se extrajo con EA (50 mL * 3). Las fases orgánicas se lavaron con H2O (60 mL) y salmuera (60 mL) y se secaron sobre Na2SO4. Después de concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (PE/EA = 8/1) para dar (15R,Z)-N-((3-(tercbutildimetilsililoxi)ciclopentil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (640 mg, Y: 55%) como un aceite amarillo. ESI-MS (M+H)+: 332,2.
Etapa 6. Síntesis de (2R)-N-((6-bromopiridin-2-il)(3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclopentil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000043_0003
A una solución de 2,6-dibromopiridina (920 mg, 3,9 mmol, 1,0 ec) en Et2O (60 mL) se anadió n-BuLi (2.4 M en hexano, 1,6 mL, 3,9 mmol, 1,0 ec) a -78 °C. Después de agitar a -78 ° C durante 30 min, se anadió (15R,Z)-N-((3-(tercbutildimetilsililoxi)ciclopentil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (640 mg, 1,95 mmol, 0,5 ec) y la reacción se agitó durante 3 horas más a -78°C. La reacción se inactivó con H2O (40 mL) y la mezcla se extrajo con EA (50 mL * 3). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (PE/EA = 1/1) para dar (2R)-N-((6-bromopiridin-2-il)(3-(tercbutildimetilsililoxi)ciclopentil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (340 mg, Y: 36%) como un sólido amarillo. ESI-MS (M+H)+: 489,2.
Etapa 7. Síntesis de (32R)-N-((3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclopentil)(6-(1-(6-((tercbutildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000044_0001
La preparación de (32R)-N-((3-(terc-butildimetilsMiloxi)ciclopentM)(6-(1-(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida fue similar a la de (R)-N-((S)-(6-(1-(6-(1-cianociclopropil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 20, Etapa 3) para dar 190 mg como un sólido amarillo, Y: 37%. ESI-m S (M+H)+: 748,4.
Etapa 8. Síntesis de 3-(ammo(6-(1-(6-(hidroximetil)piridm-2-il)-1H-mdazol-6-il)piridm-2-il)metil)ddopentanol-A, 3-(ammo(6-(1-(6-(hidroximetil)piridm-2-il)-1H-mdazol-6-il)piridm-2-il)metil)ddopentanol-B y 3-(amino(6-(1-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)cidopentanol-C
Figure imgf000044_0002
A una solución de (32R)-N-((3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclopentil)(6-(1-(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (190 mg, 0,25 mmol, 1,0 ec) en DCM (10 mL) se añadió HCl en dioxano (1 mL, en exceso). La mezcla se agitó a TA. durante 30 min. La mezcla se ajustó a pH = 7 con NaOH (aq). El disolvente se eliminó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC-prep (CH3CN/0.05% NH4OH en H2O = 0%-100%) para dar 3-(amino(6-(1 -(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclopentanol-A, 3-(amino(6-(1 -(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclopentanol-B y 3-(amino(6-(1-(6-(hidroximetil)piridin-2- il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclopentanol-C.
3- (amino(6-(1 -(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclopentanol-A: 17 mg, Y: 16%, como un sólido blanco. ESI-MS (M+H)+: 416,2. HPLC: 100 %.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 9,69 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 8,00-7,89 (m, 5H), 7,41-7,36 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,73-4,34 (m, 1H), 3,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,81-2,74 (m, 1H), 2,01-1,92 (m, 2H), 1,78-1,42 (m, 4H).
3-(amino(6-(1 -(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclopentanol-B: 15 mg, Y: 14%, como un aceite incoloro. ESI-MS (M+H)+: 416,2. HPLC: 100 %.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 9,68 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00-7,88 (m, 5H), 7,42-7,36 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,31-4,21 (m, 1H), 4,04-4,01 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H), 1,91-1,42 (m, 5H).
3-(amino(6-(1 -(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclopentanol-C: 6,9 mg, Y: 6%, como un sólido blanco. ESI-MS (M+H)+: 416,2. HPLC: 100 %.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 9,68 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 8,00-7,88 (m, 5H), 7,42-7,35 (m, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,29-4,25 (m, 1H), 3,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,17-1,98 (m, 2H), 1,68-1,42 (m, 4H).
Ejemplo 24 (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(4-(2,2-difluoroetoxi)-1-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)cidobutanol
Etapa 1. Síntesis de 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehido
A una solución de 1-bromo-3,5-difluorobenceno (Cas No. 461-96-1, 210 g, 1,09 mol, 1,0 ec) en THF anhidro (1000 mL), LDA/THF (545 mL, 1,09 mol, 1,0 eq, 2 M) se añadió lentamente bajo atmósfera de nitrógeno a -78 °C. La solución de reacción se agitó durante 2 h a -78 °C, y a continuación DMF anhidro (79,6 g, 1,09 mol, 1,0 ec) se añadió gota a gota. La reacción se agitó durante 15 min a -78 °C y a continuación una solución de AcOH en acetato de etilo (1/1, 300 mL) se añadió para ajustar el pH = 4-5 a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 min, se concentró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (1000 mL) y se lavó con salmuera (600 mL * 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró a presión reducida y se recristalizó de n-hexano para dar el compuesto del título (106 g, rendimiento: 44%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 10,29 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21 (s, 1H); ESI-MS (M+H)+: 220,9, 222,9.
Etapa 2. Síntesis de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzaldehido
Figure imgf000045_0001
A una solución de 4-bromo-2,6-difluorobenzaldehido (106 g, 482 mmol, 1,0 ec) en metanol (150 mL), MeONa (26,0 g, 482 mmol, 1,0 ec) se añadió a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 60 °C y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante columna de gel de sílice (PE / EA = 10 / 1) para dar 4-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzaldehido (69 g, rendimiento: 62%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5: 10,36 (s, 1H), 6,97-6,94 (m, 2H), 3,95 (s, 3H); ESI-MS (M+H)+: 232,9, 234,9
Etapa 3. Síntesis de 6-bromo-4-metoxi-1H-indazol
Figure imgf000045_0002
A una solución agitada de 4-bromo-2-fluoro-6-metoxibenzaldehido (16,5 g, 70,8 mmol) en DMSO (100 mL) se añadió monohidrato de hidrazina (7,1 g, 141 mmol, 2,0 ec). La mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 6 h. Después que se enfrió a TA, la solución de reacción se diluyó con agua (100 mL). El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua (10 mL * 2) para dar 6-bromo-4-metoxi-1H-indazol(15,8 g, Y: 98%) como un sólido amarillo claro. H RMN (400 MHz, CDCla) 5: 8,10 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,61 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H); ESI-MS (M+H)+: 229,0.
Etapa 4. Síntesis de (6-(6-bromo-4-metoxi-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol
Figure imgf000045_0003
Una mezcla de 6-bromo-4-metoxi-1H-indazol(Cas No. 885519-21-1, 11,8 g, 52,0 mmol), (6-bromopiridin-2-il)metanol (11,7 g, 62,4 mmol, 1,2 ec), CuBr (744 mg, 5,2 mmol),N,N'-Dimetil-1,2-ciclohexanodiamina (CAS No. 61798-24-1, 1,5 g, 10,4 mmol) y K3PO4 (22,0 g, 104,0 mmol) en tolueno (300 mL) se agitó a 110 °C durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de enfriar a TA, la solución se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice (PE / EtOAc, 6:1) para dar el producto como un sólido amarillo claro (8,5 g, 49%).
ES (+) MS m/e = 336/338 (M+1)
Etapa 5. Síntesis de 6-bromo-1-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-4-ol
Figure imgf000046_0001
A una suspensión de (6-(6-bromo-4-metoxi-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol (8,0 g, 24,0 mmol) en DCM (100 mL) se añadió 3 M BBr3 en DCM (24 mL, 72,0 mmol) lentamente a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h a TA. La reacción se inactivó con MeOH (50 mL) y el producto se recogió mediante filtración y se lavó con MeOH (5 mL * 2) para dar el compuesto del título (6,2 g, 80%) como un sólido amarillo. ES (+) MS m/e = 321/323 (M+1)
Etapa 6. Síntesis de 6-bromo-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000046_0002
A una solución de 6-bromo-1-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-4-ol (6,0 g, 18,75 mmol) en THF (150 mL) se añadieron TBSCl (14,1 g, 93,75 mmol), 1H-imidazol (6,4 g, 93,75 mmol) y DMAP (230 mg, 1,88 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 6 h, se diluyó con H2O (200 mL) y se extrajo con EtOAc (100 mL * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL * 2), se secaron sobre Na2SO4, anhidro, se concentraron a presión reducida para dar el producto (8,7 g, 85%) como un sólido amarillo. ES (+) MS m/e = 548/550 (M+1)
Etapa 7. Síntesis de 6-bromo-1-(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-4-ol
Figure imgf000046_0003
A una solución de 6-bromo-4-((terc-butildimetilsilil)oxi)-1-(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol (8,0 g, 14,6 mmol) en MeCN (200 mL) se añadieron CS2CO3 (4,8 g, 14,6 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 h, se filtró a través de Celite antes de concentrar el filtrado al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (gel de sílice, PE / EtOAc, 4:1) para dar 6-bromo-1-(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-4-ol (5,7 g, 90%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 88,48 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,84-7,82 (m, 2H), 7,39-7,36 (m, 1H), 6,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,92 (s, 2H), 1,00 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). ES (+) MS m/e = 434/436 (M+1)
Etapa 8. Síntesis de 6-bromo-1-(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-4-(2,2-difluoroetoxi)-1H-indazol
Figure imgf000047_0001
A una solución de 6-bromo-1 -(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-4-ol (500 mg, 1,15 mmol, 1,0 ec) en DMF (3 mL) se añadió 2-bromo-1,1-difluoroetano (331 mg, 2,30 mmol, 2,0 ec) y K2CO3 (317 mg, 2,30 mmol, 2,0 ec). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h en un tubo sellado. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se diluyó con EA (20 mL) y se lavó con H2O (20 mL * 2). El elemento orgánico se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía con gel de sílice usando PE/EA (5/1) como eluyente para dar 6-bromo-1-(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-4-(2,2-difluoroetoxi)-1H-indazol como un sólido amarillo. 373 mg Y: 65%. ESI-MS (M+H) : 498,1.
Etapa 9. Síntesis de 1-(6-((terc-butMdimetNsiNloxi)metM)piridm-2-M)-4-(2,2-difluoroetoxi)-6-(4,4,5,5-tetrametN-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000047_0002
La preparación de 1 -(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-4-(2,2-difluoroetoxi)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol fue similar a la de 1-(6-(6-(4,4,5,5-tetrameti1-1,3,2-dioxaborolan-2-y1)-1H-indazoM-il)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (Ejemplo 20, Etapa 2) para dar 280 mg como un aceite amarillo, Y: 71%. ESI-MS (M+H) : 546,2.
Etapa 10. Síntesis de (R)-N-((S)-(3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)(6-(1-(6-((tercbutildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-4-(2,2-difluoroetoxi)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000047_0003
La preparación de (R)-N-((S)-(3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)(6-(1 -(6-((terc-butildimetilsililoxi)metil)piridin-2-il)-4-(2,2-difluoroetoxi)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida fue similar a la de (R)-N-((S)-(6-(1-(6-(1-cianociclopropil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 20, Etapa 3) para dar 140 mg como un sólido amarillo, Y: 53%. ESI-MS (M+h )+: 814,3.
Etapa 11. Síntesis de (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(4-(2,2-difluoroetoxi)-1-(6-(hidroximetil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol
Figure imgf000048_0001
La preparación de (1R,3s)-3-((S)-amino(6-(4-(2,2-difluoroetoxi)-1-(6-(hidroximetM)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metM)ciclobutanol fue similar a la de 1-(6-(6-(6-((S)-amino(cis-3-hidroxicidobutN)metN)piridin-2-N)-1H-indazoM-il)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (Ejemplo 20, Etapa 4) para dar 55 mg como un sólido blanco, Y: 66%. ESI-MS (M+H) : 482,2, HPLC: 100%, 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 9,19 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,97-7,84 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 6,36 (tt, J= 14,8, 3,6 Hz, 1H), 4,86 (s, 2H), 4,62-4,54 (m, 2H), 4,12­ 4,05 (m, 1H), 3,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,61-2,53 (m, 1H), 2,24-2,12 (m, 2H), 1,88-1,75 (m, 2H).
Ejemplo 25 (1R,3s)-3-((1S)-ammo(6-(1-(4-(1-hidroxietil)pinmidm-2-il)-1H-mdazol-6-il)pmdm-2-il)metil)ciclobutanol
Etapa 1. Síntesis de 2-(6-bromo-1H-indazol-1-il)-N-metoxi-N-metilpirimidina-4-carboxamida
Figure imgf000048_0002
A una solución de 6-bromo-1H-indazol (3,0 g, 15,3 mmol, 1,0 ec) en DMF (10 mL) se añadió NaH (60% en aceite, 612 mg, 15,3 mmol, 1,0 ec) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 10 min. A continuación se añadió a la mezcla 2-cloro-N-metoxi-N-metilpirimidina-4-carboxamida (3,7 g, 18,4 mmol, 1,2 ec). La mezcla se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se vertió en agua (60 mL). Después de filtración, el sólido amarillo se secó al vacío. 2,3 g, Y: 42%. ESI-MS (M+H)+: 362,1.
Etapa 2. Síntesis de 1-(2-(6-bromo-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)etanona
Figure imgf000048_0003
A una solución de 2-(6-bromo-1H-indazol-1-il)-N-metoxi-N-metilpirimidina-4-carboxamida (2,3 g, 6,37 mmol, 1,0 ec) en THF (20 mL) se añadió MeMgBr (2 M, 4,8 mL, 9,60 mmol, 1,5 ec) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 1 h, La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3 x 80 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtración y concentración, el residuo se recristalizó de EA. 1-(2-(6-bromo-1H-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)etanona. 1,37 g, como un sólido amarillo, Y: 68%, ESI-MS (M+H) : 317,1.
Etapa 3. Síntesis de 1-(2-(6-bromo-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)etanol
Figure imgf000048_0004
A una solución de 1-(2-(6-bromo-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)etanona (1,37 g, 4,33 mmol, 1,0 ec) en MeOH/THF (10 mL/10 mL) se añadió NaBH4 (329 mg, 8,66 mmol, 2,0 ec) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 10 min. Después de concentración, el residuo se disolvió en MeOH (5 mL) y fue diluido con agua (30 mL). Después de filtración, el sólido blanco se secó al vacío. 909 mg, Y: 66%. ESI-MS (M+H)+: 319,1.
Etapa 4. Síntesis de 6-bromo-1-(4-(1-(terc-sililoxi)etil)pirimidin-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000049_0001
A una solución de 1-(2-(6-bromo-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)etanol (909 mg, 2,86 mmol, 1,0 ec) en DCM (20 mL) se añadió imidazol (389 mg, 5,72 mmol, 2,0 ec) y TBSCl (515 mg, 3,43 mmol, 1,2 ec) a TA. La mezcla se agitó a TA durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3 X 80 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. Después de filtración y concentración, el residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice usando PE/EA (4/1) como eluyente para dar 6-bromo-1-(4-(1-(tercbutildimetilsililoxi)etil)pirimidin-2-il)-1H-indazol como un sólido amarillo. 988 mg, Y: 80%, ESI-MS (M+H) : 433,2.
Etapa 5. Síntesis de 1-(4-(1-(terc-butMdimetMsiMloxi)etM)pirimidm-2-M)-6-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
Figure imgf000049_0002
Una mezcla de 6-bromo-1-(4-(1-(terc-butildimetilsililoxi)etil)pirimidin-2-il)-1H-indazol (180 mg, 0,41 mmol, 1,0 ec), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (130 mg, 0,50 mmol, 1,2 ec) y KOAc (80 mg, 0,82 mmol, 2,0 ec) en 1, 4-dioxano (10 mL) se agitó mientras se purgaba con N2 a TA durante 10 min. A este sistema se añadió Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 0,04 mmol, 0,1 ec) y se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con EA (50 mL) y se lavó con salmuera (50 mL). La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para dar 1-(4-(1-(tercbutildimetilsililoxi)etil)pirimidin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol. 140 mg, como un sólido amarillo, R: 70%. ESI-MS (M+H)+: 481,2.
Etapa 6. Síntesis de (R)-N-((S)-((1s,3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)cidobutil)(6-(1-(4-((tercbutildimetilsililoxi)metil)pirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000049_0003
La preparación de (R)-N-((1S)-((1s,3R)-3-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)(6-(1-(4-(1-(tercbutildimetilsililoxi)etil)pirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida fue similar a la de (R)-N-((S)-(6-(1-(6-(1-cianociclopropil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)((1s,3R)-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 20, Etapa 3) para dar 110 mg como un aceite amarillo, Y: 59%. ESI-MS (M+H) : 749,4.
Etapa 7. Síntesis de (1R,3s)-3-((1S)-amino(6-(1-(4-(1-hidroxietil)pirmudin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol (TFA)
Figure imgf000050_0001
La preparación de (1R,3s)-3-((1S)-amino(6-(1 -(4-(1-hidroxietM)pirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutanol (TFA) fue similar a la de 1-(6-(6-(6-((S)-amino(ds-3-hidroxiddobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1 -il)piridin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (Ejemplo 20, Etapa 4) para dar 15 mg como un sólido amarillo, Y: 65%. ESI-MS (M+H) : 417,2, HPLC: 100% 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5: 9,67 (s, 0,5H), 9,58 (s, 0,5H), 8,89 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,26-8,22 (m, 1H), 8,11-8,08 (m, 1H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,52-7,49 (m, 1H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,07­ 5,03 (m, 1H), 4,49-4,47 (m, 1H), 4,16-4,12 (m, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,39-2,36 (m, 2H), 1,97-1,87 (m, 2H), 1,66-1,64 (m, 3H).
Ejemplo 26 (S)-(6-(6-(6-(ammo(3,3-difluorociclobutil)metil)piridm-2-il)-1H-mdazol-1-il)piridm-2-il)metanol Etapa 1. Síntesis de (6-bromopiridin-2-il)(3,3-difluorociclobutil)metanol
Figure imgf000050_0002
A una suspensión de 2,6-dibromopiridina (6.39 g, 27.0 mmol) en Et2O (200 mL) a -78 °C se añadió una solución 2,5 M de n-butil litio en hexanos (9,9 mL, 25 mmol). Después de 30 min, se añadió 3,3-difluorociclobutanocarbaldehido (2,7 g, 22 mmol) en Et2O . Después de 15 min, la reacción se dejó enfriar a -10 °C durante 30 minutos a continuación se inactivó mediante la adición de sol. saturada de NH4Cl. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con éter dietílico. Las capas de éter combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó sobre SiO2 (80 g, 10-30% EtOAc en heptano) para dar (6-bromopiridin-2-il)(3,3-difluorociclobutil)metanol (4,9 g, 78%). LCMS (ESI+) 278,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,53-7,62 (m, 1H), 7,42 (d, J=8,03 Hz, 1H), 7,24 (d, J=7,53 Hz, 1H), 4,71 (d, J=4,77 Hz, 1H), 2,45-2,76 (m, 4H), 2,29-2,45 (m, 1H) Etapa 2. Síntesis de (6-bromopiridin-2-il)(3,3-difluorociclobutil)metanona
Figure imgf000050_0003
A una solución de (6-bromopiridin-2-il)(3,3-difluorociclobutil)metanol (4,64 g, 16,7 mmol) en CH2Cl2 (100 mL) se añadió Dess-Martin periodinano (8,5 g, 20,0 mmol) como un sólido. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5h a continuación se añadió agua (3,0 mL). La reacción se agitó durante una hora, a continuación se añadió tiosulfato de sodio al 10%/ NaHCO3 sat. y se agitó durante 1h. La fase orgánica se separó y se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó sobre SiO2 (40 g, 0-5% EtOAc en heptano) para dar (6-bromopiridin-2-il)(3,3-difluorociclobutil)metanona (3,914 g, 85%). LCMS (ESI+) 276,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,04 (dd, J=1,25, 7,28 Hz, 1H), 7,66-7,76 (m, 2H), 4,21 (m, 1H), 4,06-4,16 (m, 1H), 2,81-2,97 (m, 4H)
Etapa 3. Síntesis de (R)-N-((6-bromopiridin-2-il)(3,3-difluorociclobutil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000051_0001
(6-bromopiridin-2-il)(3,3-difluorocidobutil)metanona (3,94 g, 14,27 mmol) en THF anhidro (50 mL) se trató con (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (2,27 g, 18,6 mmol) y tetraetilóxido de titanio (8,43 mL, 28,5 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C durante la noche y después se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con agua (5,0 mL) y EtOAc (50 mL). La suspensión se filtró a través de Celite, se enjuagó con EtOAc y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre SiO2 (24 g, 30-40% EtOAc en heptano) para dar (R)-W-((6-bromopiridin-2-il)(3,3-difluorociclobutil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,10 g, 38,8%). LCMS (ESI+) 379,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,60-7,67 (m, 1H), 7,50-7,59 (m, 2H), 3,59-3,68 (m, 1H), 2,74-3,14 (m, 4H), 1,27-1,32 (m, 9H).
Etapa 4. Síntesis de (R)-W-((S)-(6-bromop¡r¡dm-2-¡l)(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2-met¡lpropano-2-sulfmam¡da & (R)-N-((R)-(6-bromop¡r¡dm-2-¡l)(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2-met¡lpropano-2-sulfmam¡da
Figure imgf000051_0002
A una solución de (R)-W-((6-bromopiridin-2-il)(3,3-difluorociclobutil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,10 g, 5,5 mmol) en THF anhidro (50 mL) a -78 °C se añadió una solución de L-Selectride (1,0 M en THF, 11,0 mmol, 11 mL) gota a gota durante 20 minutos. La reacción se dejó agitando a -78 °C durante 1h. La reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl saturado. La mezcla se diluyó con EtOAc y las capas se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó sobre S¡O2 (24 g, 0-60% EtOAc en heptano) para dar una mezcla de diastereoisómeros (1,025 g; 48%). Los diastereoisómeros se separaron usando HPLC en fase inversa (Columna: Waters Sunfire C18 OBD 50x100mm, 5um. Sistema disolvente: 30% a 60% (B, acetonitrilo) durante 15 minutos (A, H2O) (tasa de flujo: 80mL/min). Modificador: ácido fórmico al 0,1%). Pico 1, (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)(3,3-difluorociclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,578 g). LCMS (ESI+) 381,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 87,52-7,57 (m, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,22 (d, J=7,53 Hz, 1H), 4,35 (d, J=8,78 Hz, 1H), 2,72-2,83 (m, 2H), 2,59-2,68 (m, 2H), 2,31-2,41 (m, 1H), 1,18 (s, 9H). Pico 2, (R)-N-((R)-(6-bromopiridin-2-ií)(3,3-difluorociclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,438 g). Lc MS (ESI+) 381,0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 87,49-7,57 (m, 1H), 7,40 (dd, J=0,75, 8,03 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=0,75, 7,53 Hz, 1H), 4,65 (br d, J=8,28 Hz, 1H), 4,28 (t, J=7,53 Hz, 1H), 2,43-2,67 (m, 4H), 2,27-2,42 (m, 1H), 1,28 (s, 9H).
Etapa 5. Síntes¡s de (R)-W-((S)-(6-(1-(6-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-1H-mdazol-6-¡l)p¡r¡dm-2-¡l)(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Figure imgf000051_0003
Una suspensión de 1-(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (Ejemplo 1, Etapa 9, 0,110 g, 0,236 mmol), ^CO 3 (0,0816 g, 0,590 mmol), (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)(3,3-difluorociclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 26, Etapa 4, 0,075 g, 0,20 mmol), y Pd(dppf)Cl2 (8,0 mg, 0,010 mmol) en dioxano (0,66 mL) y agua (0,22 mL) se purgaron con nitrógeno durante 15 minutos a continuación se calentaron a 110 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adsorbió sobre sílice y se purificó sobre SiO2 (12 g, 50-100% EtOAc en heptano) para dar ('R/)-W-('('SJ-('6-(1-(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)(3,3-difluorociclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,056 g; 44%). LCMS (ESI+) 640,3 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 89,34 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,02 (dd, J=1,51, 8,53 Hz, 1H), 7,85-7,97 (m, 3H), 7,82 (d, J=4,02 Hz, 2H), 7,42 (d, J=7,28 Hz, 1H), 7,24 (t, J=4,27 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,46-4,56 (m, 1H), 4,37 (br s, 1H), 2,65-2,92 (m, 3H), 2,46-2,58 (m, 2H), 1,18 (s, 9H), 1,00 (s, 9H), 0,17 (s, 6H).
Etapa 6. Síntesis de (S)-(6-(6-(6-(ammo(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-1H-mdazol-1-¡l)p¡r¡dm-2-il)metanol
Figure imgf000052_0001
A una solución de (R)-W-((S)-(6-(1-(6-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)(3,3-difluorociclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,056 g, 0,088 mmol) en CH2Ch (2 mL) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (4,0 M en dioxano, 0,650 mL, 2,60 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla se diluyó con Et2O y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El precipitado resultante se filtró para dar (S)-(2-(6-(6-(amino(3,3-difluorociclobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)metanol (0,028 g; 76%). LCMS (ESI+) 422,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 89,59 (m, 1H), 8,55 (br s, 3H), 8,51 (d, J=1,00 Hz, 1H), 8,23 (dd, J=1,51, 8,5 Hz, 1H), 8,07 (m, 4H), 7,90 (dd, J=0,75, 8,03 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=0,88, 7,40 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=0,88, 7,40 Hz, 1H), 5,65 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,64 (m, 1H), 2,74(m, 4H).
Ejemplo 27 (R)-(6-(6-(6-(ammo(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-1H-mdazoM-¡l)p¡r¡dm-2-¡l)metanol
Etapa 1. Síntes¡s de (R)-W-((R)-(6-(í-(6-(((fercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-1H-mdazol-6-¡l)pmdm-2-¡l)(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Figure imgf000052_0002
Una suspensión de 1-(6-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (Ejemplo 1, Etapa 9, 0,110 g, 0,236 mmol), K2CO3(81,6 mg, 0,590 mmol), (R)-N-((R)-(6-bromopiridin-2-il)(3,3-difluorociclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 26, etapa 4, 0,075 g, 0,20 mmol), Pd(dppf)Ch (8,0 mg, 0,010 mmol) en dioxano (0,66 mL) y agua (0,22 mL) se purgaron con nitrógeno durante 15 minutos a continuación se calentó a 70 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adsorbió sobre sílice y se purificó sobre SO2 (12 g, 50-100% EtOAc:heptano) para dar (R)-A/-((R)-(6-(1-(6-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)(3,3-difluorociclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,100 g; 79%). LCm S (ESI+) 640,3 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDC13) 89,27-9,31 (m, 1H), 8,23 (d, J=0,75 Hz, 1H), 7,74-8,04 (m, 6H), 7,42 (dd, J=1,13, 7,15 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=1,00, 7,28 Hz, 1H), 5,23-5,50 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 4,49 (br t, J=6,65 Hz, 1H), 2,73 (br s, 1H), 2,47-2,67 (m, 4H), 1,30 (s, 9H), 1,00 (s, 9H), 0,17 (s, 6H).
Etapa 2. Síntes¡s de (R)-(6-(6-(6-(ammo(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-1H-mdazol-1-¡l)p¡r¡dm-2-¡l)metanol
Figure imgf000053_0001
A una solución de (R)-^-((R)-(6-(1-(6-(((íerc-butildimetilsilM)oxi)metM)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)(3,3-difluorocidobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,100 g, 0,156 mmol) en CH2Ch (4 mL) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (4,0 M en dioxano, 1,16 mL, 4,64 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla se diluyó con Et2O y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El precipitado resultante se filtró para dar (R)-(2-(6-(6-(amino(3,3-difluorociclobutil)metil)piridin-2-il)-1 H-indazol-1-il)pirimidin-4-il)metanol (0,040 g; 61%). LCMS (ESI+) 422,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,57-9,61 (m, 1H), 8,57 (br s, 3H), 8,51 (d, J=1,00 Hz, 1H), 8,23 (dd, J=1,51, 8,53 Hz, 1H), 7,99-8,14 (m, 4H), 7,89 (dd, J=0,75, 8,03 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=0,88, 7,40 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=0,88, 7,40 Hz, 1H), 5,57-5,71 (m, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,58-4,70 (m, 1H), 2,64-2,84 (m, 4H).
Ejemplo 28 (S)-(2-(6-(6-(ammo(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-1H-mdazoM-¡l)p¡r¡m¡dm-4-¡l)metanol
Etapa 1. Síntes¡s de (R)-W-((S)-(6-(V-(4-(((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)p¡r¡m¡dm-2-¡l)-1H-mdazol-6-¡l)p¡r¡dm-2-¡l)(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)-2-met¡lpropano-2-sulf¡nam¡da
Figure imgf000053_0002
Una suspensión de 1-(4-(((ferc-butildimetNsilil)oxi)metil)pmmidin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (Ejemplo 8, Etapa 4, 0,110 g, 0,236 mmol), K2CO3 (81,6 mg, 0,590 mmol), (R)-A/-((S)-(6-bromopindin-2-il)(3,3-difluorocidobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 26, Etapa 4, 0,075 g, 0,20 mmol), y Pd(dppf)Ch (8,0 mg, 0,010 mmol) en dioxano (0,66 mL) y agua (0,22 mL) se purgaron con nitrógeno durante 15 min a continuación se calentó a 110 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adsorbió sobre sílice y se purificó sobre SO2 (12 g, 50-100% EtOAc:heptano) para dar (R)-W-((S)-(6-(1-(4-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)(3,3-difluorociclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,111 g; 88%). LCMS (ESI+) 641,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDC1a) 89,33-9,45 (m, 1H), 8,80-8,91 (m, 1H), 8,32-8,40 (m, 1H), 7,78-8,04 (m, 4H), 7,48 (d, J=5,02 Hz, 1H), 7,27-7,37 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,48-4,64 (m, 1H), 2,47-2,90 (m, 5H), 1,31 (s, 9H), 1,00 (s, 9H), 0,17 (d, J=0,75 Hz, 6H).
Etapa 2. Síntes¡s de (S)-(2-(6-(6-(ammo(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-1H-mdazol-1-¡l)p¡r¡m¡dm-4-¡l)metanol
Figure imgf000053_0003
A una solución de (R)-W-((S)-(6-(1-(4-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)pirimidin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)(3,3-difluorocidobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,111 g, 0,173 mmol) en CH2Ch (2 mL) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (4,0 M en dioxano, 0,650 mL, 2,60 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla se diluyó con Et2O y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El precipitado resultante se filtró para dar (S)-(2-(6-(6-(amino(3,3-difluorociclobutil)metil)piridin-2-il)-1 W-indazol-1 -il)pirimidin-4-il)metanol (0,069 g; 94%). LCMS (ESI+) 423,1 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,43 (d, J=0,75 Hz, 1H), 8,93 (d, J=5,02 Hz, 1H), 8,72 (br s, 4H), 8,53 (d, J=0,75 Hz, 1H), 8,27 (dd, J=1,51, 8,28 Hz, 1H), 7,99-8,17 (m, 3H), 7,51­ 7,62 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,59-4,68 (m, 1H), 2,58-2,92 (m, 4H), 2,52-2,59 (m, 1H).
Ejemplo 29 (S)-(3,3-difluorocidobutil)(6-(1 -(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metanamina
Síntesis de (S)-(3,3-difluorociclobutil)(6-(1 -(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metanamina
Figure imgf000054_0001
Preparación del compuesto del título fue similar a la de Ejemplo 26 excepto que 1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (Ejemplo 16, Etapa 2) en lugar de 1-(6-(((fercbutildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como una sal de TFA (58 mg, 80%). LCMS: RT 1,26 min.; MH+ 424,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,52 (s, 1H), 8,48 - 8,66 (m, 3H), 8,21 (dd, J = 1,25, 8,53 Hz, 1H), 7,96 - 8,17 (m, 5H), 7,56 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 5,60 - 5,83 (m, 2H), 4,65 (br, s., 1H), 2,59 - 2,87 (m, 5H).
Ejemplo 30 (S)-(3,3-difluorociclobutil)(6-(1 -(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metanamina
Síntesis de (S)-(3,3-difluorociclobutil)(6-(1 -(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metanamina
Figure imgf000054_0002
Preparación del compuesto del título fue similar a la de ejemplo 26 excepto que 1-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (Ejemplo 14, Etapa 3) en lugar de 1-(6-(((fercbutildimetilsilil)oxi)metil)piridin-2-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indazol y se purificó mediante HPLC para dar el compuesto del título como una sal de TfA (58 mg, 65%). LCMS: RT 1,29 min.; MH+ 442,0; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,51 (s, 1H), 8,59 (s, 3H), 8,16 - 8,32 (m, 3H), 8,01 - 8,13 (m, 3H), 7,66 (d, J = 6,53 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 1,88, 6,40 Hz, 1H), 7,01 - 7,40 (m, 1H), 4,64 (br, s., 1H), 2,56 - 2,87 (m, 5H).
Ejemplo 31 y 32 (S)-(6-(6-(6-(ammo(1-fluoroddobutil)metil)piridm-2-il)-1 W-mdazol-1-il)piridm-2-il)metanol & (R)-(6-(6-(6-(ammo(1-fluoroddobutil)metil)piridm-2-il)-1W-mdazol-1 -il)piridin-2-il)metanol
Etapa 1. Síntesis de 1-fluoro-M-metoxi-M-metilddobutano-1-carboxamida
Clorhidrato de N.O-dimetilhidroxilamina
Figure imgf000054_0003
HATU (3,55 g, 9,32 mmol) y clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (0,908 g, 9,32 mmol) se suspendieron en CH2Cl2 (32 mL). N,N-Diisopropiletilamina (3,52 mL, 25,4 mmol) se añadió seguido de una solución de ácido 1-fluorociclobutanocarboxílico (1,00 g, 8,47 mmol) en CH2Cl2 (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución se concentró al vacío y el residuo se particionó entre CH2Cl2 (200 mL) y solución saturada de NH4Cl (100 mL). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (200 mL) y los elementos morgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y a continuación se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía con gel de sílice para dar 1-fluoro-N-metoxi-N-metil-ciclobutanocarboxamida (0,744 g, 54%). 1H RMN (400 MHz, CDC13) 53,70 (s, 3H), 3,20-3,23 (m, 3H), 2,68 (m, 2H), 2,25-2,51 (m, 2H), 1,81-1,99 (m, 1H), 1,52-1,72 (m, 1H).
Etapa 2. Síntesis de (6-bromopiridin-2-il)(1-fluorociclobutil)metanona
Figure imgf000055_0001
A una suspensión de 2,6-dibromopiridina (1,09 g, 4,62 mmol) en Et2O (23mL) a -78 °C se añadió una solución de nbutil litio (2,5 M en hexanos, 2,03 mL, 5,08 mmol). Después de 30 min, se añadió 1-fluoro-N-metoxi-N-metilciclobutanocarboxamida (0,744 g, 4,62 mmol) en Et2O (5 mL). Después de 15 minutos, la reacción se dejó enfriar a -10 °C durante 30 min, a continuación se inactivó mediante la adición de solución saturada de NH4Cl. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo una vez con éter dietílico. Las capas de éter combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó sobre SiO2 (80 g, 10-30% EtOAc en heptano) para dar (6-bromo-2-piridil)-(1-fluorociclobutil)metanona (0,55 g, 46%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 7,93 (dd, J=0,75, 7,28 Hz, 1H), 7,69-7,75 (m, 1H), 7,63-7,68 (m, 1H), 2,82-3,03 (m, 2H), 2,51-2,73 (m, 2H), 2,00­ 2,17 (m, 1H), 1,83-1,98 (m, 1H).
Etapa 3. Síntesis de (R)-W-((6-bromopiridm-2-il)(1-fluorociclobutil)metileno)-2-metilpropano-2-sulfmamida
Figure imgf000055_0002
Una solución de (6-bromo-2-piridil)-(1-fluorociclobutil)metanona (0,276 g, 1,07 mmol) en THF anhidro (5,3 mL) se trató con (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (0,260 g, 2,14 mmol) y tetraisopropóxido de titanio (1,27 mL, 4,28 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de agua (1 mL) y EtOAc (20 mL). La suspensión se filtró a través de Celite y se enjuagó con EtOAc. El residuo se purificó sobre SiO2 (80 g, 10-30% EtOAc en heptano) para dar (R)-N-[(6-bromo-2-piridil)-(1-fluorociclobutil)metileno]-2-metil-propano-2-sulfinamida (0,122 g, rendimiento 32%). 1H RMN (400 MHz, Cd C13) 5 7,53-7,61 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 1H), 7,35 (td, J=1,13, 7,53 Hz, 1H), 2,80-3,03 (m, 2H), 2,43-2,69 (m, 2H), 1,94-2,08 (m, 1H), 1,74-1,89 (m, 1H), 1,31 (s, 9H)
Etapa 4. Síntesis de (R)-M-((6-bromopiridm-2-il)(1-fluorociclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfmamida
Figure imgf000055_0003
A una solución de (R)-N-[(6-bromo-2-piridil)-(1-fluorociclobutil)metileno]-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,122 g, 0,338 mmol) en THF (1,69 mL) a -78 °C se añadió una solución de L-Selectride (1,0 M en THF, 0,675 mL, 0,675 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 60 minutos a -78 °C, y a continuación se inactivó mediante la adición de solución saturada de NH4CL La mezcla se extrajo con EtOAc, se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó sobre SiO2 (12 g, 20-100% EtOAc en heptano) para dar una mezcla de productos diastereoisoméricos (38,00 mg, 31%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 57,49-7,59 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 2H), 7,30-7,38 (m, 2H), 5,00 (d, J=8,28 Hz, 1H), 4,60-4,71 (m, 1H), 4,50 (dd, J=8,41, 18,20 Hz, 1H), 4,18 (br d, J=6,02 Hz, 1H), 2,09-2,66 (m, 8H), 1,82-1,96 (m, 2H), 1,51-1,66 (m, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,20 (s, 9H).
Etapa 5. Síntesis de (R)-W-((6-(1-(6-(((ferc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridm-2-il)-1R-mdazol-6-il)piridm-2-il)(1-fluorociclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Figure imgf000056_0001
Una suspensión de ferc-butil-dimetil-[[6-[6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-1-il]-2-piridil]metoxi]silano (0,096 g, 0,206 mmol), K2CO3 (0,086 g, 0,619 mmol), ('R/)-W-('('6-bromop¡nd¡n-2-¡l)(1-fluoroc¡clobutM)metM)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,075 g, 0,206 mmol), y Pd(dppf)Cl2 (0,015 g, 0,02 mmol) en dioxano (0,4 mL) y agua (0,12 mL) se purgaron con nitrógeno durante 15 minutos, a continuación se calentó a 110 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adsorbió sobre sílice y se purificó sobre SO2 (12 g, 50-100% EtOAc en heptano) para dar el producto deseado como una mezcla de diastereoisómeros (0,082 mg, 64%). LCMS (ESI+) 622,3 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDC13) 89,38 (s, 1H), 9,29-9,35 (m, 1H), 8,23 (dd, J=0,75, 3,77 Hz, 2H), 7,75-8,08 (m, 15H), 7,35-7,48 (m, 5H), 5,60 (br d, J=7,78 Hz, 1H), 4,94-5,02 (m, 5H), 4,82-4,94 (m, 1H), 4,53-4,81 (m, 2H), 2,16­ 2,78 (m, 9H), 1,81-2,10 (m, 9H), 1,58 (qd, J=8,86, 17,85 Hz, 4H), 1,30 (s, 10H), 1,21 (s, 12H), 0,98-1,02 (m, 21H), 0,17 (d, J=2,76 Hz, 14H).
Etapa 6. Síntesis de (S)-(6-(6-(6-(ammo(1-fluoroc¡clobut¡l)met¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-1H-mdazoM-¡l)p¡r¡dm-2-¡l)metanol y (R)-(6-(6-(6-(ammo(1-fluoroc¡clobut¡l)met¡l)p¡r¡dm-2-¡l)-1H-mdazol-1-¡l)p¡r¡dm-2-¡l)metanol
Figure imgf000056_0002
A una solución de (R)-A/-((6-(1-(6-(((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)met¡l)p¡^d¡n-2-¡l)-1H-¡ndazol-6-¡l)p¡^d¡n-2-¡l)(1-fluorociclobuti^metN^-metilpropano^-sulfinamida (0,082 g, 0,131 mmol) en CH2Ch (0,7 mL) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno (4,0 M en dioxano , 0,70 mL, 2,80 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla se diluyó con Et2O y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El precipitado resultante se filtró para dar una mezcla de enantiómeros. Los enantiómeros se aislaron usando SFC quiral (columna: CHIRALPAK AD-H 30x250mm, 5um. Co-disolvente: etanol al 25% con 0,1% DEA en CO2 (tasa de flujo: 100mL/min) 120bar). Pico 1: (8,90 mg, 17%). LCMS (ESI+) 404,2 (M+H)+, 1H RMN (400 MHz, METHANOL-d4) 89,57 (td, J=0,75, 1,51 Hz, 1H), 8,27 (d, J=1,00 Hz, 1H), 7,86-8,02 (m, 6H), 7,47 (d, J=7,03 Hz, 1H), 7,36-7,41 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,25 (d, J=19,33 Hz, 1H), 2,46-2,71 (m, 2H), 2,12-2,44 (m, 2H), 1,74-1,86 (m, 1H), 1,20-1,32 (m, 1H). Pico 2: (12,00 mg, 23%). LCMS (ESI+) 404,2 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, METHANOL-d4) 89,56 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,81-8,05 (m, 6H), 7,47 (d, J=7,03 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=2,76, 5,77 Hz, 1H), 4,83 (s, 2H), 4,24 (d, J=19,33 Hz, 1H), 2,46-2,72 (m, 2H), 2,13-2,44 (m, 2H), 1,73-1,87 (m, 1H), 1,18-1,32 (m, 1H).
Ejemplo 33 Síntes¡s de (R)-(6-(6-(6-(am¡no(3,3-d¡fluoroc¡clobut¡l)met¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-etox¡-1H-¡ndazol-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)metanol
Figure imgf000057_0001
Usando una secuencia de etapas similar a la descrita en el ejemplo 24 excepto que 6-bromo-4-etoxi-1H-indazol fue usado en lugar de 6-bromo-4-metoxi-1H-indazol fue usado en la Etapa 4 y (R)-N-((R)-(6-bromopiridin-2-il)(3,3-difluorocidobutN)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 26, Etapa 4) fue usado en lugar de (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-N)(cis-3-hidroxicidobutN)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida en la Etapa 10 para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 9,09 -9,17 (m, 1 H) 8,74 (br s, 3 H) 8,43 (d, J=0,8 Hz, 1 H) 8,08 -8,16 (m, 1 H) 7,95 - 8,07 (m, 2 H) 7,87 (dd, J=8,2, 0,6 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=1,0 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=7,5 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J=7,5, 0,8 Hz, 1 H) 4,77 (s, 2 H) 4,62 (br s, 1 H) 4,38 - 4,49 (m, 2 H) 2,56 - 2,95 (m, 4 H) 1,51 (t, J=7,0 Hz, 3 H). LCMS (M+H) = 466,2. HPLC pureza >99%
Ejemplo 34 Síntesis de (S)-(6-(6-(6-(ammo(3,3-difluorocidobutM)metM)piridm-2-M)-4-etoxMH-mdazoM-il)piridin-2-il)metanol
Figure imgf000057_0002
Usando una secuencia de etapas similar a la descrita en el ejemplo 24 excepto que 6-bromo-4-etoxi-1H-indazol fue usado en lugar de 6-bromo-4-metoxi-1H-indazol fue usado en la Etapa 4 y (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)(3,3-difluorociclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Ejemplo 26, Etapa 4) fue usado en lugar de (R)-N-((S)-(6-bromopiridin-2-il)(cis-3-hidroxiciclobutil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida en la Etapa 10 para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 9,09 -9,17 (m, 1 H) 8,74 (br s, 3 H) 8,43 (d, J=0,8 Hz, 1 H) 8,08 -8,16 (m, 1 H) 7,95 - 8,07 (m, 2 H) 7,87 (dd, J=8,2, 0,6 Hz, 1 H) 7,62 (d, J=1,0 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=7,5 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J=7,5, 0,8 Hz, 1 H) 4,77 (s, 2 H) 4,62 (br s, 1 H) 4,38 - 4,49 (m, 2 H) 2,56 - 2,95 (m, 4 H) 1,51 (t, J=7,0 Hz, 3 H). LCMS (M+H) = 466,2. HPLC pureza 98,7%.
Ejemplo 35. Síntesis de compuestos adicionales
Los siguientes compuestos se sintetizaron según los procedimientos generalmente descritos en esta invención. a) 3-((S)-amino(6-(1-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutan-1-ol
Figure imgf000057_0003
b) 3-((S)-amino(6-(1 -(6-etilpiridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutan-1 -ol
Figure imgf000058_0001
c) (R)-(6-(6-(6-(amino(1-fluorocidobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol
Figure imgf000058_0002
d) (S)-(6-(6-(6-(amino(1-fluorocidobutil)metil)piridin-2-il)-1H-indazol-1-il)piridin-2-il)metanol
Figure imgf000058_0003
e) (S)-3-(amino(6-(1-(6-metoxipiridin-2-N)-1H-indazol-6-il)piridin-2-N)metil)ddobutan-1-ol
Figure imgf000058_0004
f) 3-((S)-amino(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-1-metilcidobutan-1-ol
Figure imgf000058_0005
g) 3-((S)-amino(6-(l-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-N)piridin-2-N)metN)-1-metilddobutan-1-ol h) (S)-(6-(1-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)(3-metoxicidobutil)metanamina
Figure imgf000059_0001
i) 3-((S)-amino(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)-1-metilciclobutan-1-ol
Figure imgf000059_0002
j) (S)-(6-(1-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)((1R,3S)-3-metoxicidobutil)metanamina
Figure imgf000059_0003
k) (S)-(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)(1-metilciclobutil)metanamina
Figure imgf000059_0004
l) (S)-3-(amino(6-(1-(6-(fluorometil)piridin-2-il)-1H-indazol-6-il)piridin-2-il)metil)ciclobutano-1-carbonitrilo
Figure imgf000059_0005
Ejemplo 36
Ensayo bioquímico: El ensayo bioquímico está en el formato AlphaScreen. La reacción de quinasa se basa en la fosforilación de IRAK-4 de un péptido marcado con biotina. El fosfopéptido se incuba con anticuerpo de antifosfotreonina y con perlas recubiertas con estreptavidina y proteína A. La unión de las perlas recubiertas con proteína A al anticuerpo y las perlas de estreptavidina al péptido, produce una transferencia de energía de una perla a la otra, lo que provoca, en última instancia, una señal luminiscente/fluorescente.
En general, la reacción de quinasa se lleva a cabo con 1nM IRAK4, 1,6 pM de péptido, 1 mM de ATP en tampón de reacción 50 mM Hepes, 60 mM NaCl, 5 mM MgCh, 0,25 mM MnCh, 2 mM DTT, 0,01% BSA, 0,01% Tween-20) para 3,5 h a TA.
Los compuestos descritos en esta invención se evaluaron en el ensayo bioquímico anterior. A continuación se proporcionan los resultados, donde el número de compuesto corresponde a los números presentados en los ejemplos anteriores, “+” representa un IC50 de menos de 10 uM, pero de más de 1 uM, “++” representa un IC50 de menos o igual a 1 uM, pero de más de 0,1 uM y “+++” representa un IC50 de menos o igual a 0,1 uM.
Figure imgf000060_0001
Ensayo basado en célula: Los ensayos basados en células se basan en cuantificación de ELISA IL-6. En resumen, se cultivaron células A549 en DMEM con 10% de medio FBS. Cuando las células alcanzaron el 80% de confluencia, se trataron con tripsina y se cultivaron 180ul/pocillo en una placa de 96 pocillos a 2,5X10A4 células/pocillo. A continuación, se añadieron 20ul de diluciones en serie de compuesto (partiendo de 10uM, 10 puntos) a la place de células; se incubaron durante 30 min a 37 °C y se estimularon con 2ng/ml de IL-1beta humano a 37 °C, 5% CO2 durante la noche. Al día siguiente, se analizaron 100ul de sobrenadante celular por pocillo en un kit ELISA Human IL-6 Quantikine de R&D Systems.
Se evaluaron los compuestos descritos en esta invención en los ensayos bioquímico y basado en células anteriores. A continuación se proporcionan los resultados, donde el número de compuesto corresponde a los números presentados en los ejemplos anteriores, “t ” representa un EC50 de más de 10 uM, “t t ” representa un EC50 de menos o igual a 10 uM, pero más de 1 uM y “f t t ” representa un EC50 de menos o igual a 1 uM.
Figure imgf000060_0002

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I):
Figure imgf000061_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde:
El anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros;
El anillo B es heteroarilo de 5 o 6 miembros;
donde el heteroarilo de 5 o 6 miembros en cada aparición se selecciona independientemente de entre piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo y tiofenilo;
El anillo C es un carbociclilo seleccionado de entre ciclobutilo y ciclopentilo;
n es 1, 2 o 3;
p es 0, 1 o 2;
uno de W y X es N y el otro de W y X es C;
Y es N o C-R2;
R1 se selecciona de entre C-,.6 alquilo, halo, -CN, -C(O)R1a, -C(O)2R1a, -C(O)N(R1a)2, -NO2,-N(R1a)2, -N(R1a)C(O)R1a, -N(R1a)C(O)2R1a, -N(R1a)C(O)N(R1a)2, -OR1a, -OC(O)R1a,-OC(O)N(R1a)2, y -SR1a, donde dicho C1.6 alquilo es opcionalmente sustituido con de uno a cuatro R10;
R1a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H o C1-6 alquilo donde dicho C1-6 alquilo en cada aparición es opcional e independientemente sustituido con de uno a cuatro R10;
R10 en cada aparición se selecciona independientemente de entre halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)2R10a,-C(O)N(R10a)2, -NO2, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a' -N(R10a)C(O)2R10a, -OR10a,-OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, y -SR10a;
R10a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C1-6 alquilo, donde dicho C1-6 alquilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro halo;
R2 se selecciona de entre H, C^alquilo, C2-4alquenilo, halo, -C(O)2R2a, -C(O)N(R2a)2, -N(R2a)2, N(R2a)C(O)R2a, -CN, -OR2a, ciclopropilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, azepanilo, oxepanilo, azirinilo, azetilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo, azepinilo, diazepinilo, tiazepinilo e imidazolinilo, en donde dicho C^alquilo es opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, -OR20a, -N(R20a)2, N(R20a)C(O)R20a, y halo;
R2a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C^alquilo, donde dicho C^alquilo es opcionalmente sustituido con ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo;
R20a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C^alquilo;
R3 se selecciona de entre C1-6 alquilo, C3-6cicloalquilo seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros seleccionado de entre aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo y tritianilo; halo, -CN, -C(O)R3a, -C(O)2R3a-C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, -N(R3a)C(O)R3a, -N(R3a)C(O)2R3a, -N(R3a)C(O)N(R3a)2, -OR3a,-OC(O)R3a, -OC(O)N(R3a)2, -SR3a, -S(O)R3a, -S(O)2R3a, -S(O)N(R3a)2, y -S(O)2N(R3a)2, donde dicho C1.6 alquilo, C3-6cicloalquilo, y heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R30;
R3a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H, C1-6 alquilo, carbociclilo de 3 a 6 miembros seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopenentilo, ciclohexenilo, ciclobutadienilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo y fenilo, y heterociclilo de 3 a 6 miembros seleccionado de entre aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo, tritianilo, azirinilo, oxirenilo, tiirenilo, diazirinilo, azetilo, oxetilo, tietilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, oxatianilo, triazinilo, tetrazinilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo y dihidropiranilo; donde dicho C1-6 alquilo, carbociclilo de 3 a 6 miembros y heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros en cada aparición son opcional e independientemente sustituidos con de uno a tres R30;
R30 en cada aparición se selecciona independientemente de entre C i-6 alquilo, carbociclilo de 3 a 6 miembros seleccionado de entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopenentilo, ciclohexenilo, ciclobutadienilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo y fenilo; heterociclilo de 3 a 6 miembros seleccionado de entre aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, oxaziridinilo, dioxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo, tritianilo, azirinilo, oxirenilo, tiirenilo, diazirinilo, azetilo, oxetilo, tietilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, oxatianilo, triazinilo, tetrazinilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo y dihidropiranilo; halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)2R30a,-C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)2R30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2,-OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, SR30a, -S(O)R30a, -S(O)2R30a, -S(O)N(R30a)2, y-S(O)2N(R30a)2, donde dicho C1-6 alquilo, carbociclilo de 3-6 miembros y heterociclilo de 3 a 6 miembros en cada aparición es opcional e independientemente sustituido con de uno a tres R35;
R30a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C1-6 alquilo, donde C1-6 alquilo es opcionalmente sustituido con de uno a tres R35;
R35 en cada aparición se selecciona independientemente de entre halo y -OR35a; y
R35a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C1-6 alquilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es representado por la siguiente fórmula estructural:
Figure imgf000062_0001
, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R1 se selecciona de entre C1-6 alquilo, halo, -OR1a, donde dicho C1-6 alquilo está opcionalmente sustituido con de uno a tres R10;
R1a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H o C1-6 alquilo donde dicho C1-6 alquilo en cada aparición es opcional e independientemente sustituido con de uno a tres R10;
R10 en cada aparición se selecciona independientemente de entre halo o -OR10a; y
R10a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C^aquilol, donde dicho C1-6 alquilo es opcionalmente sustituido con de uno a tres halo.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde n es 1 y R1 es OH o -CH2OH; o donde n es 2 y R1 es halo.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el Anillo es ciclobutilo.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde el Anillo es ciclopentilo.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde
R3 en cada aparición se selecciona independientemente de entre C1-4alquilo, -CN, halo, C(O)2R3a, C(O)N(R3a)2, -N(R3a)2, ciclopropilo, ciclobutilo y -C(O)R3a, donde dicho C1-4alquilo, ciclopropilo y ciclobutilo son opcionalmente sustituidos con de uno a tres grupos seleccionados de entre halo, N(R30a)2,-CN, -S(O)2R30a, -C(O)N(R3a)2, y -OR3a; R3a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H, C1-4alquilo y azetidinilo, donde dicho C1-4alquilo y azetidinilo son opcionalmente sustituidos con -OR30a, N(R30a)2, -CN, - S(O)2R30a, -C(O)2R30a, y -C(O)N(R30a)2; y R30a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C1-4alquilo; donde opcionalmente R3 se selecciona de entre C1-4alquilo y ciclopropilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos seleccionados de entre halo, -OR3a, y -CN; y R3a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y C1-4alquilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1, donde
Figure imgf000063_0001
R1 es F, OH o -CH2OH;
El anillo C es ciclobutilo o ciclopentilo;
El anillo A es piridinilo o pirazinilo;
El anillo B es piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo;
R2 es H o -OR2a;
R2a es H o C1-4alquilo;
R3 es C1-4alquilo o (C3-C6)cicloalquilo, donde dicho C1-4alquilo o (C3-C6)cicloalquilo es opcionalmente sustituido con de uno a tres grupos independientemente seleccionados de entre halo, —OR3a o -CN y
R3a en cada aparición se selecciona independientemente de entre H y Ci-4alquilo.
9. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un procedimiento para disminuir la expresión o actividad de IRAK-4, o para afectar de otra manera las propiedades y/o comportamiento de polipéptidos IRAK- 4 o polinucleótidos en un mamífero, donde el procedimiento es para tratar una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, cáncer, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad del sistema nervioso central, una enfermedad de la piel, una enfermedad y afección oftálmica, y una enfermedad ósea.
11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad inflamatoria en un sujeto;
opcionalmente, donde la enfermedad inflamatoria es una enfermedad pulmonar o una enfermedad de las vías respiratorias;
opcionalmente, donde la enfermedad pulmonar y la enfermedad de las vías respiratorias se selecciona de entre síndrome de enfermedad respiratoria del adulto (SDRA), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (OPD), fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, asma, tos crónica y rinitis alérgica;
opcionalmente donde la enfermedad inflamatoria se selecciona de entre rechazo de transplante, sepsis mediada por CD14, sepsis no mediada por CD14, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de Behcet, espondilitis anquilosante, sarcoidosis y gota.
opcionalmente donde la enfermedad inflamatoria intestinal se selecciona de entre enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
12. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad autoinmune, cáncer, enfermedad cardiovascular, una enfermedad del sistema nervioso central, una enfermedad de la piel, una enfermedad y afección oftálmica, o una enfermedad ósea en un sujeto.
13. El compuesto para su uso de la reivindicación 12, donde el compuesto se usa en un procedimiento para tratar:
(i) una enfermedad autoinmune seleccionada de entre artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, esclerosis sistémica y síndrome de Sjogren, donde opcionalmente la enfermedad autoinmune es diabetes tipo 1;
(ii) una enfermedad cardiovascular seleccionada de entre apoplejía y aterosclerosis; o
(iii) una enfermedad del sistema nervioso central donde la enfermedad del sistema nervioso central es una enfermedad neurodegenerativa; opcionalmente, la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de entre la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
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