ES2945183T3 - Compuestos macrocíclicos de piridina como agentes inhibidores de ASK1 - Google Patents

Compuestos macrocíclicos de piridina como agentes inhibidores de ASK1 Download PDF

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ES2945183T3 ES19759251T ES19759251T ES2945183T3 ES 2945183 T3 ES2945183 T3 ES 2945183T3 ES 19759251 T ES19759251 T ES 19759251T ES 19759251 T ES19759251 T ES 19759251T ES 2945183 T3 ES2945183 T3 ES 2945183T3
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Abstract

Se proporcionan compuestos de fórmula (I'), que incluyen compuestos de fórmulas (I), (II), (III), (IIIA) y (IIIB), en las que L, R1, R3 yn son como se definen aquí, y son farmacéuticamente aceptables. sales de los mismos, y métodos para su uso y producción. Estos compuestos pueden ser útiles, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos que responden a la inhibición de la quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos macrocíclicos de piridina como agentes inhibidores de ASK1
Campo técnico
Se proporcionan determinados agentes que inhiben la quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1), y métodos para preparar y usar dichos agentes.
Antecedentes
La quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1), también conocida como MAP3K5, es un miembro de la familia de quinasas de la quinasa proteína quinasa activada por mitógenos ("MAP3K") que activa la proteína quinasa N-terminal c-Jun ("JNK") y p38 MAP quinasa (Ichijo, H. et al., Science 1997, 275, 90-94). ASK1 es una proteína quinasa activada por mitógenos (Ma PK) conservada evolutivamente y que responde al estrés. En ratones, se ha encontrado que ASK1 se expresa en el corazón, cerebro, pulmones, hígado y riñones, así como en la piel, cartílagos y huesos en desarrollo (Tobiume et al., Biochem Biophys Res Commun. 1997, 239(3), 905-10). ASK1 es un regulador central de la muerte celular y participa en varias rutas de muerte celular inducidas por estrés y mediadas por receptores desencadenadas por diversas formas de estrés celular, incluido el estrés oxidativo, especies reactivas de oxígeno (ROS), estrés del retículo endoplásmico (ER) y respuesta a proteína desplegada (UPR), estrés mitocondrial, infección bacteriana, aumento de la entrada de calcio, daño en el ADN, radiación UV, infección viral, choque térmico, choque osmótico, lipopolisacárido endotóxico (LPS), FasL y activación por citoquinas proinflamatorias tales como el factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina-1 (Nishitoh et al., Genes Dev. 2002, 16, 1345-1355; Matsukawa et al., Nat. Immunol., 2005, 6 , 587-592; Tobiume et al., EMBO Rep. 2001,2, 222-228, Hayakawa R. et al., Proc. Jpn. Acad. Ser B Phys. Biol. Sci. 2012, 88(8), 434-53; Takeda et al. Cell Struct. Funct. 2003, 28(1), 23-29; Tibbles et al., Cell Mol Life Sci. 1999, 55(10), 1230-1254; Hattori et al., Cell Comm. Signal. 2009, 7, 1-10; Takeda et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.
2007, 48, 1-8,27; Nagai et al. J. Biochem. Mol. Biol. 2007, 40, 1-6).
ASK1 experimenta activación mediante la autofosforilación en Thr838 en respuesta a estas señales y, a su vez, fosforila las MAP2K, tales como MKK3/6 y MKK4/7, que luego fosforilan y activan las MAPK p38 y JNK, respectivamente. La activación de las rutas de JNK y p38 induce respuestas de estrés relacionadas con la muerte celular, la diferenciación y la producción de citoquinas inflamatorias. En condiciones sin estrés, ASK1 se mantiene en un estado inactivo mediante la unión a su represor tiorredoxina (Trx) (Saitoh, M. et al., Embo J. 1998, 17, 2596-2606), y mediante asociación con AKT (Zhang, L., et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, 96, 8511-8515).
ASK1 juega un papel esencial no solo en las rutas de muerte celular, sino también en las respuestas inmunitarias inflamatorias e innatas, incluidas las respuestas de citoquinas y la diferenciación celular. La fosforilación de la proteína ASK1 puede conducir a la apoptosis u otras respuestas celulares dependiendo del tipo de célula. Se ha descrito que la activación y la señalización de ASK1 desempeñan un papel importante en una amplia gama de enfermedades, incluidos los trastornos neurodegenerativos, cardiovasculares, inflamatorios, autoinmunitarios y metabólicos. Además, ASK1 se ha implicado en la mediación del daño orgánico después de isquemia y reperfusión del corazón, cerebro y riñón (Watanabe et al. BBRC 2005, 333, 562-567; Zhang et al., Life Sci 2003, 74-37-43, Terada et al. BBr C 2007, 364: 1043-49). Se hace referencia adicional al documento WO2011/008709.
Por lo tanto, existe la necesidad de nuevos compuestos que puedan funcionar como inhibidores de ASK1.
Sumario
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I’):
Figure imgf000002_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
n se selecciona de 0, 1 y 2;
L se selecciona de alquileno C3-5 y alquenileno C3-5, en donde dicho alquileno C3-5 y alquenileno C3-5 están opcionalmente sustituidos con uno o dos R2;
R1 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, halógeno, -CN, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)2, -N(R1a)2, -N(R1a)C(O)R1a, -N(R1a)C(O)OR1a, -N(R1a)C(O)N(R1a)2, -N(R1a)S(O)2R1a, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)N(R1a)2, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)N(R1a)2 y -S(O)2N(R1a)2, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, están opcional e independientemente sustituidos con uno o más R10;
R1a en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo en cada caso están opcional e independientemente sustituidos con uno o más R10;
R10 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, halógeno, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, - N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2, y -S(O)2N(R10a)2, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso están opcional e independientemente sustituidos con uno o más de halógeno, -CN, -C(O)R10a, - C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2 y -S(O)2N(R10a)2;
R10a en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo;
R2 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6, -CN, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)N(R2a)2, -NO2, -N(R2a)2, -N(R2a)C(O)R2a, -N(R2a)C(O)OR2a, - N(R2a)C(O)N(R2a)2, -N(R2a)S(O)2R2a, -OR2a, -OC(O)R2a, -OC(O)N(R2a)2, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)N(R2a)2 y -S(O)2N(R1a)2, en donde dicho alquilo C1.6 está opcionalmente sustituido con uno o más R20;
R2a en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo en cada caso están opcional e independientemente sustituidos con uno o más R20; y
R20 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno y -OR20a;
R20a en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo; y
R3 es H o alquilo C1.4.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también describe el uso de al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que responde a la inhibición de ASK1. También se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para usar en el tratamiento de un trastorno que responde a la inhibición de ASK1.
Resultarán evidentes otras características o ventajas a partir de la siguiente descripción detallada de varias realizaciones, y también a partir de las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada
Definiciones
Como se usa en el presente documento, a menos que se indique expresamente lo contrario o de otra forma quede claro del contexto, el término "incluyen" y sus variaciones ("incluye", "incluido", etc.) pretenden ser no limitativos. Es decir, a menos que se indique expresamente lo contrario o de otra forma quede claro del contexto, "incluyen" significa "incluyen pero no se limitan a", y así sucesivamente.
Como se usa en el presente documento cuando L se define como un grupo alquileno C3-5o alquenileno C3-5 específico, el radical en el lado izquierdo de L está conectado al grupo -O- de la fórmula (I'), (I) o (II) y el radical del lado derecho de L está conectado al grupo triazol de la fórmula (I'), (I) o (II). Por ejemplo, cuando L es -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-, el -CH2- del lado izquierdo está conectado al grupo -O- y el -Ch (CH3)- del lado derecho lado está conectado al grupo triazol.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un resto hidrocarburo ramificado o no ramificado saturado. Preferiblemente, el alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, un alquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono. Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o n-hexilo.
Como se usa en el presente documento, el término "alquileno" se refiere a un radical bivalente de un hidrocarburo ramificado o no ramificado totalmente saturado.
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado que puede ser lineal o ramificado y tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Pueden ser preferidos los grupos alquenilo con 2-6 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede contener 1, 2 o 3 doble enlaces carbono-carbono o más. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo y similares.
"Alquenileno" se refiere a un radical bivalente de un hidrocarburo insaturado que puede ser lineal o ramificado y tiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
"Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado que puede ser lineal o ramificado y tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Pueden ser preferidos los grupos alquinilo con 2-6 átomos de carbono. El grupo alquinilo puede contener 1, 2 o 3 triple enlaces carbono-carbono o más. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, but-2-inilo, n-hex-3-inilo y similares.
El número de átomos de carbono en un grupo se especifica en el presente documento por el sufijo "Cx-xx", en donde x y xx son números enteros. Por ejemplo, "alquilo C1-4" es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
"Halógeno" o "halo" puede ser fluoro, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo" se refiere a (1) un sistema de anillo saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico (p. ej., sistemas de anillos con puente o espiránicos) que tiene de 3 a 10 miembros en el anillo, o en particular de 3 a 8 miembros en el anillo, de 3 a 7 miembros en el anillo, de 3 a 6 miembros en el anillo o de 5 a 7 miembros en el anillo o de 4 a 7 miembros en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo, y hasta 4 (p. ej., 1, 2, 3 o 4) de los cuales pueden ser heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente de O, S y N, y en donde el C puede estar oxidado (p. ej., C(O)), el N puede estar oxidado (p. ej., N(O)) o cuaternizado, y el S puede estar opcionalmente oxidado a sulfóxido y/o sulfona; o (2) un grupo heteroarilo. Como se utiliza en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 5 o 6 miembros aromático, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N, y en donde el N puede estar oxidado (p. ej., N(O)) o cuaternizado y el S puede estar oxidado opcionalmente a sulfóxido y sulfona. En una realización, un heterociclilo es un anillo monocíclico saturado de 3 a 7 miembros o uno monocíclico saturado de 3 a 6 miembros o uno monocíclico saturado de 5 a 7 miembros o uno monocíclico saturado de 4 a 7 miembros. En una realización, un heterociclilo es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o uno monocíclico de 3 a 6 miembros o uno monocíclico de 5 a 7 miembros. En otra realización, un heterociclilo es un anillo bicíclico de 6 o 7 miembros. En otra realización más, un heterociclilo es un anillo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros. En otra realización, un heterociclilo es un anillo bicíclico de 6 a 8 miembros espiránico o con puente. El grupo heterociclilo puede estar unido a un heteroátomo o a un átomo de carbono. Ejemplos de heterociclilos incluyen aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, oxaziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo, tritianilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, y anillos de heteroarilo que incluyen azetilo, tietilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo (o tienilo), imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, oxatianilo, triazinilo, tetrazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo y tiazepinilo similares.
En una realización, un heterociclilo es un heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros. Ejemplos de sistemas de anillo heterocíclicos monocíclicos de 4 a 7 miembros incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo (o tienilo), imidazolilo, pirazolilo oxazolilo isoxazolilo tiazolilo isotiazolilo furazanilo oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, oxatianilo, triazinilo, tetrazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo y tiazepinilo.
Como se usa en el presente documento, un "heterociclilo monocíclico no aromático de 4 a 7 miembros" es un heterociclilo monocíclico que tiene de 4 a 7 miembros en el anillo y está saturado o parcialmente insaturado (es decir, no aromático). Ejemplos de heterociclilos no aromáticos monocíclicos de 4 a 7 miembros incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo, y dihidropiranilo.
Como se usa en el presente documento, "heterociclilo bicíclico con puente o espiránico de 6 a 8 miembros" se refiere a un anillo de heterociclilo bicíclico que es un sistema de anillo con puente o espiránico que tiene un total de 6 a 8 miembros en el anillo. Ejemplos de sistemas de anillos heterocíclicos bicíclicos con puente o espiránicos de 6 a 8 miembros incluyen 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo y 5-azaespiro[2.3]hexanilo.
La expresión "sistema de anillos con puente", como se usa en el presente documento, es un sistema de anillos que tiene un anillo de carbociclilo o heterociclilo en donde dos átomos no adyacentes del anillo están conectados (con puente) por uno o más (preferiblemente de uno a tres) átomos seleccionados de C, N, O o S. Un sistema de anillos con puente puede tener de 6 a 8 miembros en el anillo.
La expresión “sistema de anillos espiránico”, como se usa en el presente documento, es un sistema de anillos que tiene dos anillos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de un carbociclilo o un heterociclilo, en donde las dos estructuras de anillo tienen un átomo del anillo en común. Los sistemas de anillos espiránicos tienen de 5 a 8 miembros en el anillo.
Como se usa en el presente documento, la expresión "heterociclilo que contiene N" o "heteroarilo que contiene N" se refiere a un heterociclilo o un heteroarilo que contiene al menos un N como átomo del anillo. El grupo heterociclilo que contiene N o el grupo heteroarilo que contiene N puede estar unido a un átomo de N o de carbono. Un "heterociclilo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros" es un heterociclilo que contiene N saturado o parcialmente insaturado que es monocíclico. Los ejemplos de heterociclilo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, azepanilo e imidazolinilo. Un "heteroarilo que contiene N de 5 a 6 miembros" es un heteroarilo que contiene N que contiene 5 o 6 miembros en el anillo. Los ejemplos de heteroarilo que contiene N de 5 a 6 miembros incluyen imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrazinilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "carbociclilo" se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos o bicíclicos, saturados o insaturados de 3-7 átomos de carbono, 3-6 o 5-7 átomos de carbono. El término “carbociclilo” abarca grupos cicloalquilo y grupos aromáticos. El término “cicloalquilo” se refiere a grupos hidrocarburo monocíclicos o bicíclicos o espiránicos saturados de 3-7 átomos de carbono, 3-6 átomos de carbono o 5-7 átomos de carbono. Los grupos carbociclilo monocíclicos de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopenentilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclobutadienilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, cicloheptadienilo, fenilo y cicloheptatrienilo. Grupos carbociclilo bicíclicos de ejemplo incluyen biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, triciclo[2.2.1.026]heptanilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo o 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, espiro[2.2]pentanilo y espiro[3.3]heptanilo.
Como se usa en el presente documento, "cicloalquilo C3-6" se refiere a cicloalquilo monocíclico saturado que tiene 3-6 átomos de carbono.
En los casos donde un compuesto proporcionado en el presente documento es suficientemente básico o ácido como para formar sales ácidas o básicas estables no tóxicas, puede ser adecuada la preparación y administración de los compuestos como sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición de ácido orgánico formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartrato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato y a-glicerofosfato. También pueden formarse sales inorgánicas, incluyendo sales de hidrocloruro, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico, tal como una amina, con un ácido adecuado proporcionando un anión fisiológicamente aceptable. También pueden fabricarse sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio) de ácidos carboxílicos.
Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales de bases inorgánicas pueden incluir sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio o magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas pueden incluir sales de aminas primarias, secundarias o terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di(alquil sustituido)aminas, tri(alquil sustituido)aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, di(alquenil sustituido)aminas, tri(alquenil sustituido)aminas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil)aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas, di(cicloalquil sustituido)amina, tri(cicloalquil sustituido)aminas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, di(cicloalquenil sustituido)amina, tri(cicloalquenil sustituido)aminas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, heterocicloalquilaminas, diheterocicloalquilaminas, triheterocicloalquilaminas o di- y triaminas mixtas donde al menos dos de los sustituyentes de la amina pueden ser diferentes y pueden ser alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo y similares. También se incluye aminas donde los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heterocicloalquilo o heteroarilo. Los ejemplos de aminas pueden incluir isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, triisopropilamina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trimetamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares. Otros derivados del ácido carboxílico pueden ser útiles, por ejemplo, amidas de ácidos carboxílicos, incluyendo carboxamidas, alquilcarboxamidas inferiores o dialquilcarboxamidas y similares.
Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables descritas en el presente documento, pueden contener uno o más centros asimétricos en la molécula. De acuerdo con la presente descripción, se debe entender que cualquier estructura que no designe la estereoquímica abarca todos los diversos estereoisómeros (p. ej., diastereómeros y enantiómeros) en forma pura o sustancialmente pura, así como mezclas de los mismos (tal como una mezcla racémica o una mezcla enriquecida enantioméricamente). En la técnica, se sabe bien cómo preparar tales formas ópticamente activas (por ejemplo, resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral). Cuando un estereoisómero particular de un compuesto utilizado en los métodos descritos se ilustra por nombre o estructura, la pureza estereoquímica de los compuestos es al menos de 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% o 99,9%. “Pureza estereoquímica” significa el porcentaje en peso del estereoisómero deseado con respecto al peso combinado de todos los estereoisómeros. Cuando un estereoisómero particular de un compuesto utilizado en los métodos descritos se ilustra por nombre o estructura como que indica un solo enantiómero, la pureza enantiomérica del compuesto es al menos 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% o 99,9%. “Pureza enantiomérica" significa el porcentaje en peso del estereoisómero deseado respecto al peso combinado del estereoisómero deseado y su enantiómero.
Los compuestos descritos pueden existir en formas tautoméricas y mezclas y están contemplados los tautómeros individuales separados. Además, algunos compuestos pueden presentar polimorfismo.
Para que resulte claro, los compuestos de la invención incluyen todos los isótopos de los átomos presentes en la fórmula (I') y cualquiera de los ejemplos o realizaciones descritos en el presente documento. Por ejemplo, H (o hidrógeno) representa cualquier forma isotópica de hidrógeno incluyendo 1H, 2H (D) y 3H (T); C representa cualquier forma isotópica de carbono incluyendo 12C, 13C y 14C; O representa cualquier forma isotópica de oxígeno incluyendo 16O, 17O y 18O; N representa cualquier forma isotópica de nitrógeno incluyendo 13N, 14N y 15N; P representa cualquier forma isotópica de fósforo incluyendo 31P y 32P; S representa cualquier forma isotópica de azufre incluyendo 32S y 35S; F representa cualquier forma isotópica de flúor incluyendo 19F y I8F; Cl representa cualquier forma isotópica de cloro incluyendo 35Cl, 37Cl y 36Cl; y similares. En una realización preferida, los compuestos representados por la fórmula (I') comprenden isótopos de los átomos en los mismos en su abundancia presente de forma natural. Sin embargo, en ciertos casos, es deseable enriquecer uno o más átomos en un isótopo particular que normalmente estaría presente en una abundancia menor. Por ejemplo, 1H estaría normalmente presente con más de 99,98% de abundancia; sin embargo, un compuesto de la invención puede enriquecerse en 2H o 3H en una o más posiciones donde esté presente H. En realizaciones particulares de los compuestos de fórmula (I') cuando, por ejemplo, se enriquece hidrógeno en el isótopo de deuterio, puede usarse el símbolo "D" para representar el enriquecimiento en deuterio. En una realización, cuando se enriquece un compuesto de la invención en un isótopo radiactivo, por ejemplo, 3H y 14C, pueden ser útiles en ensayos de distribución en tejido de fármaco y/o sustrato. Se debe entender que la invención abarca todas tales formas isotópicas que inhiben la actividad de la ASK1.
Compuestos de la invención
Los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables como se describe en el presente documento pueden tener actividad como moduladores de ASK1. En particular, los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables como se describe en el presente documento pueden ser inhibidores de ASK1. En una primera realización, un compuesto de la presente invención se presenta por la fórmula (I'):
Figure imgf000007_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde las variables son como se definen anteriormente. En una segunda realización, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula (I):
Figure imgf000007_0002
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde las definiciones para las variables son como se definen para la fórmula (I') en la primera realización.
En una tercera realización, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula (II):
Figure imgf000007_0003
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde las definiciones para las variables son como se definen para la fórmula (I') en la primera realización.
En una cuarta realización, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula (I'), (I) o (II), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde L es alquileno C3-5 opcionalmente sustituido con uno o dos R y las definiciones para las otras variables son como se definen en la primera, segunda o tercera realización.
En una quinta realización, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula (I'), (I) o (II), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde L es alquileno C4 opcionalmente sustituido con uno o dos R2, y las definiciones de las otras variables son como se definen en la primera, segunda o tercera realización.
En una sexta realización, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula (I'), (I) o (II), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
R2 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6, -CN, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)N(R2a)2, -NO2, -N(R2a)2, -N(R2a)C(O)R2a, -N(R2a)C(O)OR2a, -OR2a, -OC(O)R2a y -OC(O)N(R2a)2, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno a cuatro R20;
R2a en cada caso es independientemente H o alquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 en cada caso está opcional e independientemente sustituido con uno a tres R20; y
R20 en cada caso es independientemente halógeno o -OR20a;
R20a en cada caso es independientemente H o alquilo C1-6, y las definiciones de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta o quinta realización.
En una séptima realización, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula (I'), (I) o (II), o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde R2 es alquilo C1-4y las definiciones de las otras variables son como se definen en la sexta realización.
En una octava realización, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula (I'), (I) o (II), o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde R2 es metilo y las definiciones de las otras variables son como se definen en la sexta realización.
En una novena realización, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula (I'), (I) o (II), o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde L es -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CHa)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- o -(CH2)5-, y las definiciones de las otras variables son como se definen en la primera, segunda o tercera realizaciones. En una realización, L es -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-.
En una décima realización, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula (I'), (I) o (II), o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde n es 0, y los valores de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava o novena realización o cualquier realización descrita en las mismas.
En una decimoprimera realización, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula (I'), (I) o (II), o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde:
R1 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros, heteroarilo que contiene N de 5 a 6 miembros, heterociclilo bicíclico espiránico o con puente de 6 a 8 miembros, halógeno, -CN, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)2, -N(R1a)2, -OR1a, -S(O)2R1a y -S(O)2N(R1a)2, en donde dicho alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros, heteroarilo que contiene N de 5 a 6 miembros, heterociclilo bicíclico espiránico o con puente de 6 a 8 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro R10;
R1a en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6y heterociclilo no aromático que contiene N monocíclico de 4 a 7 miembros, en donde dicho alquilo C1-6 y heterociclilo no aromático que contiene N monocíclico de 4 a 7 miembros están opcional e independientemente sustituidos con uno a tres R10; y
R10 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -N(R10a)2, -OR10a, -C(O)OR1a, -CN, cicloalquilo C3-6, heterociclilo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2 y -S(O)2N(R10a)2; y
R10a en cada caso es independientemente H o alquilo C1-4, y los valores de las otras variables son como se definen para la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava o novena realización o cualquier realización descrita en las mismas.
En algunas realizaciones, para compuestos de fórmula (I'), (I) o (II) o sus sales farmacéuticamente aceptables, R1 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6 seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, oxetanilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo, tritianilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo (o tienilo), imidazolilo, pirazolilo oxazolilo isoxazolilo tiazolilo isotiazolilo furazanilo oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, oxatianilo, triazinilo, tetrazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo y tiazepinilo; heterociclilo bicíclico espiránico o con puente de 6 a 8 miembros seleccionado de 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilo y 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazinilo; halógeno; -CN; -OR1a; -NHR1a; -C(O)R1a; y -S(O)2R1a; en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.6, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros y heterociclilo bicíclico espiránico o con puente de 6 a 8 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro R10;
R1a en cada caso es H, alquilo C1-6 o heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y azepinilo, en donde dicho alquilo C1-6 o heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R10; y
R10 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; oxetanilo; -OR10a; -N(R10a)2; -C(O)OR10a; y halógeno, en donde el alquilo C1-6 y el cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y -N(R10a)2; y
R10a es H o alquilo C1-4, y los valores de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava o novena realización o cualquier realización descrita en las mismas.
En una duodécima realización, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula (I'), (I) o (II), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
n es 1;
R1 es alquilo C1-4; alquinilo C2-4; cicloalquilo C3-6 seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; heterociclilo seleccionado de azetidinilo, piperidinilo, oxetanilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrahidropiridinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo halógeno; -CN; -OR1a; y -S(O)2R1a; en donde dicho alquilo C1-4, alquinilo C2-4, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a tres R10;
R1a es H o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno a tres R10;
R10 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-3, cicloalquilo C3-6, -OR10a, -C(O2)R10a, -N(R10a)2 y halógeno, en donde dicho alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y -N(R10a)2, y
R10a en cada caso es independientemente H o alquilo C1-4, en donde los valores de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava o novena realización o cualquier realización descrita en las mismas.
En algunas realizaciones, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula (I'), (I) o (II) , o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
n es 1;
R1 se selecciona de -CF3; -C=CH; ciclopropilo; -C(CH3)2OH; -C(CH3)2OCH3; heterociclilo seleccionado de azetidinilo, piperidinilo, oxetanilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrahidropiridinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo y 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo; -Br; -CN; -OR1a; y -S(O)2R1a; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a tres R10 y dicho -C=CH está opcionalmente sustituido con un R10;
R1a en cada caso es independientemente -CH3 o -CH2CH2N(CH3)2; y
R10 en cada caso se selecciona independientemente de -CH3, -CF3, ciclopropilo, -CH2CH2N(CH3)2 y -F, y los valores de las otras variables son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava o novena realización o cualquier realización descrita en las mismas.
En una decimotercera realización, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula (III) , (IIIA) o (IIIB):
Figure imgf000010_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
n es 0 o 1;
R1 es -CN o heterociclilo seleccionado de imidazolilo, azetidinilo, piperazinilo y oxetanilo, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o dos R10; y
R10 en cada caso es independientemente alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6.
En una decimocuarta realización, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula (III), (IIIA) o (IIIB), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1 es -Cn o heterociclilo seleccionado de lo siguiente:
Figure imgf000010_0002
en donde R10 en cada caso es independientemente alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6, y los valores de las otras variables son como se definen para la decimotercera realización.
En una decimoquinta realización, un compuesto de la presente invención está representado por la fórmula (III), (IIIA) o (IIIB) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R10 es -CH3 o ciclopropilo, y los valores de las otras variables son como se definen para la decimotercera o decimocuarta realización.
En una decimosexta realización de la invención, la invención es uno cualquiera de los siguientes compuestos: 55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona;
(S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona;
(R) -55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona;
10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona;
(S) -10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona;
(R)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona;
10-metil-55-morfolino-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona;
(R) -10-met¡l-55-morfol¡no-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(S) -10-met¡l-55-morfol¡no-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-triazoladdodecafan-4-ona;
55-(6-oxa-3-azab¡ddo[3.1.1]heptan-3-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(10S)-55-(6-oxa-3-azab¡ddo[3.1.1]heptan-3-¡l)-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(10R)-55-(6-oxa-3-azab¡ddo[3.1.1]heptan-3-¡l)-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
55-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(S)-55-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(R) -55-(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
10-met¡l-55-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona; (S) -10-met¡l-55-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(R) -10-met¡l-55-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
55-((3S,5R)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(S) -55-((3S,5R)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(R) -55-((3S,5R)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
55-(3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(S) -55-((R)-3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(S)-55-((S)-3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(R)-55-((R)-3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(R) -55-((S)-3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
55-(3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(S) -55-((3R,5R)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(S)-55-((3R,5S)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(S)-55-((3S,5R)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(S)-55-((3S,5S)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona;
(R)-55-((3R,5R)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(R)-55-((3R,5S)-3,5-¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(R)-55-((3S,5R)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(R) -55-((3S,5S)-3,5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
10-met¡l-55-(1-met¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡nd¡n-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(S) -10-met¡l-55-(1-met¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡nd¡n-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(R) -10-met¡l-55-(1-met¡M,2,3,6-tetrah¡drop¡nd¡n-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
10-met¡l-55-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona; (S) -10-met¡l-55-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(R) -10-met¡l-55-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
10-met¡l-55-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡rid¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(S) -10-met¡l-55-(p¡rid¡n-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona; (R) -10-met¡l-55-(p¡rid¡n-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona; 10-met¡l-55-(6-met¡lμmd¡n-3-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-triazoladdodecafan-4-ona; (S) -10-met¡l-55-(6-met¡lμmd¡n-3-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona; (R) -10-met¡l-55-(6-met¡lμmd¡n-3-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona; 55-(6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona; (S) -55-(6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(R) -55-(6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
10-met¡l-55-(μmm¡d¡n-5-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(S) -10-met¡l-55-(p¡rim¡d¡n-5-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona; (R) -10-met¡l-55-(p¡rim¡d¡n-5-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona; 10-met¡l-55-(p¡raz¡n-2-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-triazoladdodecafan-4-ona;
(S) -10-met¡l-55-(p¡raz¡n-2-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona; (R)-10-met¡l-55-(p¡raz¡n-2-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
10-met¡l-55-(μmdaz¡n-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona (S)-10-met¡l-55-(p¡r¡daz¡n-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(R)-10-met¡l-55-(p¡ridaz¡n-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
55-(1-(2-(d¡met¡lammo)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(R) -55-(1-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(S) -55-(1-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-1H-p¡razol-4-¡l)-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
10-met¡l-55-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona; (S)-10-met¡l-55-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(R) -10-met¡l-55-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
10-met¡l-55-(4-met¡MH-p¡razol-1-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona; (S) -10-met¡l-55-(4-met¡MH-p¡razol-1-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(R) -10-met¡l-55-(4-met¡MH-p¡razol-1-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
10-met¡l-55-(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(S) -10-met¡l-55-(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(R) -10-met¡l-55-(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
10-met¡l-55-(3-(trifluoromet¡l)-1H-p¡razol-1-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(S) -10-met¡l-55-(4-met¡MH-p¡razol-1-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-triazoladdodecafan-4-ona;
(R) -10-met¡l-55-(4-met¡MH-p¡razol-1-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
10-met¡l-55-(4-met¡l-1H-¡m¡dazoM-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(S) -10-met¡l-55-(4-met¡MH-¡m¡dazol-1-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(R) -10-met¡l-55-(4-met¡MH-¡m¡dazol-1-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
10-met¡l-55-(5-met¡l-1H-¡m¡dazoM-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(S) -10-met¡l-55-(5-met¡MH-¡m¡dazol-1-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(R)-10-met¡l-55-(5-met¡MH-¡m¡dazol-1-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
55-(4-ddoprop¡MH-¡m¡dazol-1-¡l)-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(26) 5(32)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan4-ona;
(S)-55-(4-ddoprop¡MH-¡m¡dazol-1-¡l)-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona;
(R) -55-(4-ddoprop¡MH-¡m¡dazol-1-¡l)-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
55-(5-ddoprop¡MH-¡m¡dazol-1-¡l)-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(S) -55-(5-ddoprop¡MH-¡m¡dazol-1-¡l)-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
(R) -55-(5-ddoprop¡MH-¡m¡dazol-1-¡l)-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
55-et¡ml-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-triazoladdodecafan-4-ona;
(S) -55-et¡rnl-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(R) -55-et¡mM0-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
55-(ddoprop¡letm¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(S) -55-(ddoprop¡letm¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona; (R) -55-(ddoprop¡let¡ml)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona; 55-ddoprop¡l-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡rid¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(S) -55-ddoprop¡M0-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-triazoladdodecafan-4-ona;
(R)-55-ddoprop¡l-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
10-met¡l-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafano-55-carbon¡tnlo;
(R) -10-met¡l-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafano-55-carbon¡tnlo; (S) -10-met¡l-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafano-55-carbon¡tnlo; 55-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)tnazoladdodecafan-4-ona; (S)-55-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)tnazoladdodecafan-4-ona;
(R) -55-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)triazoladdodecafan-4-ona;
55-(2-metox¡propan-2-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona; (S) -55-(2-metox¡propan-2-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(R) -55-(2-metox¡propan-2-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
10-met¡l-55-(tnfluoromet¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona;
(S) -10-met¡l-55-(trifluoromet¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona; (R) -10-met¡l-55-(trifluoromet¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡μmd¡na-1(3,4)-tnazoladdodecafan-4-ona; 10-met¡l-55-(met¡lsulfoml)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡nd¡na-1(3,4)-triazoladdodecafan-4-ona;
(S) -10-met¡l-55-(met¡lsulfoml)-14H-6-oxa-3-aza-2(26)5(32)-d¡p¡nd¡na-1(34)-tnazoladdodecafan-4-ona; (R) -10-met¡l-55-(met¡lsulfon¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tnazolac¡clodecafan-4-ona; 55-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tnazolac¡clodecafan-4-ona; (S) -55-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tnazolac¡clodecafan-4-ona;
(R) -55-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)-10-met¡M4H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tnazolac¡clodecafan-4-ona;
10-met¡l-55-(oxetan-3-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tnazolac¡clodecafan-4-ona;
(S) -10-met¡l-55-(oxetan-3-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tnazolac¡clodecafan-4-ona;
(R) -10-met¡l-55-(oxetan-3-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tnazolac¡clodecafan-4-ona;
3-(10-met¡l-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafano-55-¡l)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de tere-butilo;
(S) -3-(10-met¡l-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tnazolac¡clodecafano-55-¡l)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo;
(R) -3-(10-met¡l-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tnazolac¡clodecafano-55-¡l)azet¡d¡na-1-carbox¡lato de terc-but¡lo;
10-met¡l-55-(1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tnazolac¡clodecafan-4-ona; (S) -10-met¡l-55-(1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona; y
(R)-10-met¡l-55-(1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona;
o una de sus sales farmacéut¡camente aceptables.
En una decimoséptima realización, la invención es uno cualquiera de los compuestos descritos en la sección de ejemplos como un compuesto libre o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Composiciones y métodos de la invención
Otro aspecto de la invención es una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos, o sus sales farmacéuticamente aceptables, descritos en el presente documento pueden usarse para disminuir la actividad de ASK1, o para afectar de otro modo a las propiedades y/o al comportamiento de ASK1, p. ej., estabilidad, fosforilación, actividad de quinasa, interacciones con otras proteínas, etc.
Una realización de la invención incluye una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéut¡camente aceptables, para usar en un método para tratar un trastorno que responde a la inhibición de ASK1 en un sujeto.
Los estudios han demostrado que la ASK1 está implicada en los mecanismos de enfermedad relacionados con el estrés de ROS o ER, lo que sugiere que los inhibidores de ASK1 podrían tener un papel terapéutico en diversas enfermedades humanas. La acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplásmico (ER) induce el estrés del ER, lo que conduce a la alteración de la función del ER. La respuesta a proteínas desplegadas (UPR) es el sistema de control de calidad del ER para restablecer la función. La señalización de la apoptosis es inducida con el estrés prolongado del ER o el mal funcionamiento de la UPR. El papel para la activación de ASK1 en la enfermedad neurodegenerativa implica tanto mecanismos de estrés oxidativo como del ER.
En algunas realizaciones, los trastornos que responden a la inhibición de ASK1 incluyen trastornos neurodegenerativos, enfermedades cardiovasculares, trastornos metabólicos (p. ej., diabetes), enfermedades inflamatorias, daño posterior a la isquemia trastornos autoinmunitarios trastornos óseos destructivos, enfermedades poliglutamínicas, neurotoxicidad por glutamato, dolor, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular hemorrágico, isquemia, hipoxia aguda, fibrosis en riñones (fibrosis renal), lesión renal (Terada et al., Biochem Biophys Res Commun. 2007, 364(4), 1043-92007), enfermedad de riñón diabético / nefropatía diabética, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hipertensión arterial pulmonar (PAH), neuritis óptica, enfermedades hepáticas, enfermedades respiratorias (enfermedad pulmonar obstructiva crónica COPD, lesión pulmonar), lesión cardíaca por reperfusión (Gerczuk PZ et al. , J Cardiovasc Pharmacol. 2012, 60(3), 276-82.), hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca (Yamaguchi et al., J Clin Invest. 2004, 114(7), 937-43.), trastornos metabólicos energéticos, cánceres (tales como cáncer de hígado, cáncer gástrico (Hayakawa et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2011, 108(2), 780-5), e infección (p. ej., septicemia).
En algunas realizaciones, la invención proporciona una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa. En algunas realizaciones, las enfermedades neurodegenerativas incluyen enfermedad de Alzheimer, esclerosis del hipocampo, demencia frontotemporal (FTD), degeneración lobar frontotemporal (FTLD), enfermedad de Huntington, degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal, enfermedad de la neurona motora, miositis por cuerpos de inclusión, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad con cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, enfermedades priónicas, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, isquemia cerebral, hipoxia y neurotoxicidad por glutamato. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de la enfermedad de Alzheimer (AD), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington y esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
La ALS es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta a las células nerviosas del cerebro y la médula espinal. La degeneración progresiva de las neuronas motoras en la ALS con el tiempo conduce a su muerte. Cuando mueren las neuronas motoras, se pierde la capacidad del cerebro para iniciar y controlar el movimiento muscular. Con la acción voluntaria de los músculos progresivamente afectada, las personas pueden perder la capacidad de hablar, comer, moverse y respirar. Los pacientes en las últimas etapas de la enfermedad pueden quedar totalmente paralizados.
Los estudios in vitro muestran que se requiere ASK1 para la muerte inducida por el receptor Fas de las neuronas motoras primarias de ratón, y las neuronas motoras mutSOD1 demuestran una mayor susceptibilidad a la muerte a través de este mecanismo (Raoul et al., Neuron. 2002, 35(6) , 1067-83). La proteína SOD1 mutante provoca la muerte de las neuronas motoras mediante la activación de ASK1. La activación de la ruta de ASK1 aumenta en las neuronas motoras mutSOD1 y es activa de manera temprana en la progresión de la enfermedad del ratón SOD1 (Wengenack et al., Brain Res. 2004, 1027(1-2), 73-86; Holsek et al., Brain Res.
2005, 1045(1-2), 185-98). En las células, ASK1 media la señalización citotóxica en las células que expresan mutSOD1, y el efecto protector de las rutas de pro-supervivencia en las neuronas motoras mutSOD1 implica la inhibición de ASK1 (Pevani et al., Mol Neurobiol. 2014, 49(1):136-48).
En estudios en ratones transgénicos, tanto la eliminación genética (Nishitoh et al., Genes and Dev2008, 22(11), 1451-64) como la inhibición farmacológica de ASK1 (Fujisawa et al., Hum. Mol. Genet. 2016, 25(2), 245-53) han demostrado una reducción de la pérdida de neuronas motoras y una vida útil aumentada/prolongada, así como una reducción de la neuroinflamación en el modelo de ratón transgénico SOD1_G93A de ALS.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno del sistema nervioso que resulta de la pérdida de células en varias partes del cerebro, incluida una región denominada sustancia negra. Las células de la sustancia negra producen dopamina, un mensajero químico responsable de transmitir señales dentro del cerebro que permiten la coordinación del movimiento. La pérdida de dopamina hace que las neuronas se disparen sin control normal, lo que hace que los pacientes sean menos capaces de dirigir o controlar su movimiento. La enfermedad de Parkinson es una de varias enfermedades clasificadas por los médicos como trastornos del movimiento.
En el modelo de pérdida de células dopaminérgicas del inhibidor del complejo mitocondrial 1 MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), se muestra que los ratones deficientes en ASK1 son relativamente resistentes a las lesiones por MPTP. La toxicidad inducida por MPTP de las neuronas de dopamina y el deterioro motor también se atenúan en los ratones con inactivación de ASK1, al igual que la neuroinflamación, lo que sugiere efectos protectores de la inhibición de ASK1 (Lee et al., PlosOne 2012; 7(1), e29935). La supresión de la actividad de ASK1 en otro modelo de MPTP también atenuó la pérdida de células dopaminérgicas (Karunakaran et al., FASEB J. 2007, 21(9), 2226-36).
La acumulación de proteínas patógenas tales como alfa-sinucleína, en las alfa-sinucleinopatías que incluyen la enfermedad de Parkinson, y su sobreexpresión y agregación en sistemas modelo se asocia con neuroinflamación y aumento del estrés oxidativo. Los ratones transgénicos para alfa-sinucleína deficientes en ASK1 demuestran una función motora mejorada (Lee et al., NeuroBiolAging 2015, 36(1), 519-26).
Además, en modelos de 6-hidroxidopamina (6-OHDA, una toxina que provoca la pérdida de células dopaminérgicas), la atenuación de la cascada de señalización de ASK1 proporciona protección contra la pérdida de neuronas dopaminérgicas (Hu et al., JNeurosci. 2011, 31(1), 247-61)
La AD es un tipo de demencia que causa problemas con la memoria, el pensamiento y el comportamiento. En la AD, las células cerebrales degeneran y mueren, lo que provoca una disminución constante de la memoria y la función mental. La AD se caracteriza por niveles elevados de péptidos beta-amiloide (ABeta) y Tau hiperfosforilada que conducen a las patologías distintivas de placas ABeta y ovillos Tau.
La activación de ASK1 puede estar asociada con la AD. Las neuronas tratadas con péptidos ABeta tóxicos demuestran mayor toxicidad debido al estrés oxidativo (ROS). La exposición a los péptidos ABeta conduce a la activación de ASK1 (Wang et al., J Mol Neurosa. 2015, 55(1), 227-32). La muerte neuronal inducida por ABeta a través de la activación de ASK1 mediada por ROS es un mecanismo clave para la neurotoxicidad inducida por ABeta (Kadowaki et al., Cell Death Differ. 2005, 12(1), 19-24). La ASK1 también es necesaria para la activación y apoptosis de JNK inducida por ROS.
La enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria que causa la rotura progresiva (degeneración) de las células nerviosas en el cerebro. La enfermedad de Huntington tiene un amplio impacto en las capacidades funcionales de una persona y, por lo general, produce trastornos del movimiento, del pensamiento (cognitivos) y psiquiátricos. Las mutaciones en el gen HTT causan la enfermedad de Huntington. El gen HTT proporciona instrucciones para producir una proteína llamada huntingtina. Aunque se desconoce la función de esta proteína, parece desempeñar un papel importante en las células nerviosas (neuronas) del cerebro.
La mutación de HTT que causa la enfermedad de Huntington implica un segmento de ADN conocido como repetición del trinucleótido CAG. Este segmento está formado por una serie de tres bloques estructurales de a Dn (citosina, adenina y guanina) que aparecen varias veces seguidas. Normalmente, el segmento CAG se repite de 10 a 35 veces dentro del gen. En personas con la enfermedad de Huntington, el segmento CAG se repite de 36 a más de 120 veces. Las personas con 36 a 39 repeticiones CAG pueden o no desarrollar los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington, mientras que las personas con 40 o más repeticiones casi siempre desarrollan el trastorno. Durante la síntesis de proteínas, las repeticiones CAG expandidas se traducen en una serie de restos de glutamina ininterrumpidos que forman lo que se conoce como tracto de poliglutamina ("poliQ"). Dichos tractos de poliglutamina pueden estar sujetos a una mayor agregación.
Los estudios han mostrado que ASK1 es esencial para la muerte de células neuronales inducida por estrés del retículo endoplásmico desencadenada por repeticiones de poliglutamina expandida. (Nishitoh et al., Genes Dev. 2002, 16(11), 1345-55).
Otra realización de la invención incluye un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en un método para tratar una enfermedad autoinmunitaria en un sujeto.
En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, esclerosis sistémica, enfermedad de Grave, síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave, psoriasis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, neuritis y síndrome de Sjogren.
En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmunitaria es la esclerosis múltiple (MS).
La esclerosis múltiple (MS) implica un proceso inmunomediado en el que una respuesta anormal del sistema inmunitario del cuerpo se dirige contra el sistema nervioso central (SNC), que está compuesto por el cerebro, la médula espinal y nervios ópticos. El sistema inmunitario ataca a la mielina, que rodea y aísla las fibras nerviosas. Cuando la mielina se daña, se forma tejido cicatricial (esclerosis) que da nombre a la enfermedad. El veinte por ciento de los pacientes con MS presentan inicialmente neuritis óptica, y 30-70% de los pacientes con MS desarrollan neuritis óptica durante el curso de la enfermedad (pérdida de agudeza visual, que puede conducir a neuromielitis óptica, pérdida visual grave e irreversible). La neuritis óptica es la inflamación del nervio óptico, que es la forma más común de neuropatía óptica.
En modelos experimentales de encefalomielitis autoinmunitaria (EAE) de inflamación, desmielinización y degeneración axonal, la gravedad de la EAE se reduce en ratones deficientes en ASK1, así como en ratones tratados con inhibidores de ASK1. Los inhibidores de ASK1 suprimieron la inflamación inducida por la EAE tanto en la médula espinal como en los nervios ópticos, lo que sugiere que la ruta TLR-ASKl-p38 puede servir como un objetivo terapéutico para los trastornos desmielinizantes inmunorrelacionados (Guo et al., EMBOMol. Med. 2 (2010) 504-515; Azuchi et al., Neurosci Lett. 2017, 639, 82-87).
En algunas realizaciones, la invención proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en un método para tratar una enfermedad cardiovascular en un sujeto.
Las enfermedades cardiovasculares se refieren a enfermedades de la vasculatura cardiovascular (corazón y vasos sanguíneos) que surgen de uno cualquiera o más de, por ejemplo, insuficiencia cardíaca (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca diastólica e insuficiencia cardíaca sistólica), insuficiencia cardíaca aguda, isquemia, isquemia recurrente, infarto de miocardio, arritmias, angina (incluyendo angina inducida por ejercicio, angina variante, angina estable, angina inestable), síndrome coronario agudo, diabetes, aterosclerosis y claudicación intermitente. Las enfermedades cardiovasculares también incluyen enfermedades asociadas con el mal funcionamiento de las válvulas cardíacas que no permiten que fluya una cantidad suficiente de sangre (tales como estenosis valvular, insuficiencia o regurgitación valvular, valvulopatía congénita, valvulopatía aórtica bicúspide o valvulopatía adquirida).
"Claudicación intermitente" significa el dolor asociado con la enfermedad arterial periférica. La "enfermedad arterial periférica" o PAD es un tipo de enfermedad vascular periférica oclusiva (PVD). La PAD afecta a las arterias fuera del corazón y el cerebro. El síntoma más común de la PAD es un calambre doloroso en las caderas, los muslos o las pantorrillas al caminar, subir escaleras o hacer ejercicio. El dolor se llama claudicación intermitente. Al enumerar el síntoma de claudicación intermitente, se pretende incluir tanto PAD como PVD.
Arritmia se refiere a cualquier frecuencia cardíaca anormal. La bradicardia se refiere a una frecuencia cardíaca anormalmente lenta, mientras que la taquicardia se refiere a una frecuencia cardíaca anormalmente rápida. Tal como se usa en el presente documento, el tratamiento de la arritmia pretende incluir el tratamiento de las taquicardias supraventriculares tales como la fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia por reentrada del nódulo AV, taquicardia auricular y las taquicardias ventriculares (TV), incluida la taquicardia ventricular idiopática, fibrilación ventricular, síndrome de preexcitación y Torsade de Pointes (TdP).
En otra realización, la invención proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en un método para tratar la isquemia en un sujeto.
La activación de ASK1 por especies reactivas de oxígeno (ROS) se ha relacionado con lesión vascular y muerte neuronal después de isquemia cerebral. Los estudios muestran que la inducción de la expresión de ASK1 promueve la muerte celular apoptótica después de la isquemia y el silenciamiento de la expresión de ASK1 reduce el infarto cerebral en el cerebro (Kim et al., BrainRes. 2011, 1412, 73-78). Se ha mostrado que la inhibición de ASK1 ejerce efectos protectores en el edema cerebral inducido por isquemia (Song et al., BrainRes. 2015, 1595, 143-155). También se muestra que la prevención de la activación de ASK1 en un modelo de isquemia-reperfusión cerebral ejerce neuroprotección (Liu et al., Neuroscience. 2013, 229, 36-48).
En un modelo de oclusión de la arteria cerebral media (MCA), la inhibición de ASK1 mostró una disminución de la muerte neuronal, así como en modelos de lesión por hipoxia/reperfusión (Cheon et al., Front Cell Neurosci. 2016, 10, 213).
El accidente cerebrovascular ocurre cuando se interrumpe el flujo de sangre a una zona del cerebro. Cuando esto sucede, las células cerebrales se ven privadas de oxígeno y comienzan a morir. Un accidente cerebrovascular hemorrágico es la explosión de un aneurisma cerebral o una fuga de un vaso sanguíneo debilitado. La hemorragia intracerebal, un accidente cerebrovascular hemorrágico más común, ocurre cuando un vaso sanguíneo dentro del cerebro se rompe y escapa sangre al tejido cerebral circundante. La hemorragia subaracnoidea implica sangrado en la zona entre el cerebro y el tejido que cubre el cerebro, conocido como el espacio subaracnoideo. Este tipo de accidente cerebrovascular suele ser causado por un aneurisma roto. La isquemia cerebral (o del cerebro) es una afección que ocurre cuando no hay suficiente flujo de sangre al cerebro para satisfacer la demanda metabólica, y puede considerarse un subtipo de accidente cerebrovascular. Esto da como resultado el suministro limitado de oxígeno o hipoxia cerebral y conduce a la muerte del tejido cerebral, infarto cerebral o accidente cerebrovascular isquémico. El accidente cerebrovascular isquémico ocurre cuando un vaso sanguíneo que lleva sangre al cerebro es bloqueado por un coágulo de sangre. Los accidentes cerebrovasculares embólicos y trombóticos son formas en las que puede ocurrir un accidente cerebrovascular isquémico. En un accidente cerebrovascular embólico, se forma un coágulo de sangre o un fragmento de placa en algún lugar del cuerpo (generalmente el corazón) y viaja al cerebro. Una vez en el cerebro, el coágulo viaja a un vaso sanguíneo lo suficientemente pequeño como para bloquear su paso. Un accidente cerebrovascular trombótico es causado por un coágulo de sangre que se forma dentro de una de las arterias que suministran sangre al cerebro.
En algunas realizaciones, la invención proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en un método para tratar el accidente cerebrovascular en un sujeto.
La lesión cerebral traumática (TBI), una forma de lesión cerebral adquirida, ocurre cuando un traumatismo repentino causa daño al cerebro. Debido a que se puede hacer poco para revertir el daño cerebral inicial causado por un traumatismo, el personal médico trata de estabilizar a una persona con TBI y se centra en prevenir lesiones mayores. Las principales preocupaciones incluyen asegurar el suministro adecuado de oxígeno al cerebro y al resto del cuerpo mantener un flujo sanguíneo adecuado y controlar la presión arterial.
En algunas realizaciones, la invención proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en un método para tratar la lesión cerebral traumática en un sujeto.
En una realización, la invención proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en un método para tratar la lesión hepática en un sujeto.
La sobredosis de acetaminofén (APAP) es la forma más común de daño hepático inducido por fármacos. La activación de la JNK es una consecuencia del estrés oxidativo producido durante el metabolismo del APAP, que produce daño de hepatocitos con muerte celular necrótica y apoptótica. (Nakagawa et al., Gastroenterology. 2008, 135(4), 1311-21). Se ha demostrado que los inhibidores de ASK1 protegen contra la lesión hepática inducida por APa P (Xie et al., Toxicol Appl Pharmacol. 2015, 286(1), 1-9; Hc et al., Asian Pac J Trop Med 2016, 9(3), 283-7).
Como se utiliza en el presente documento, el término “sujeto” y “paciente” se pueden usar indistintamente y significan un mamífero que necesita tratamiento, p. ej., animales de compañía (p. ej., perros, gatos y similares), animales de granja (p. ej., vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras y similares) y animales de laboratorio (p. ej., ratas, ratones, cobayos y similares). Típicamente, el sujeto es un ser humano que necesita tratamiento. "Un sujeto que necesita tratamiento" se refiere a un sujeto que ya tiene una enfermedad especificada en el presente documento o un sujeto que está en riesgo de desarrollar una enfermedad especificada en el presente documento.
Como se utiliza en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser terapéutico, lo que incluye lograr, parcial o sustancialmente, uno o más de los siguientes resultados: reducir parcial o totalmente el grado de la enfermedad, trastorno o síndrome; aliviar o mejorar un síntoma clínico o indicador asociado con el trastorno; retrasar, inhibir o disminuir la probabilidad del avance de la enfermedad, trastorno o síndrome; y/o retrasar el inicio de la enfermedad, trastorno o síndrome.
La dosis de un compuesto proporcionado en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, administrada a un sujeto puede ser 10 μg-500 mg.
La administración de un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un mamífero comprende cualquier método de administración adecuado. La administración de un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un mamífero incluye administrar un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, por vía tópica, enteral, parenteral, transdérmica, transmucosa, por inhalación, intracisternal, epidural, intravaginal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intravítrea al mamífero. La administración de un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, a un mamífero también incluye administrar por vía tópica, enteral, parenteral, transdérmica, transmucosa, por inhalación, intracisternal, epidural, intravaginal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intravítrea a un mamífero un compuesto que se metaboliza dentro o en una superficie del cuerpo del mamífero a un compuesto descrito en el presente documento, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Por lo tanto, un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se describe en el presente documento, puede administrarse de forma sistemática, p. ej., por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en comprimidos o pueden incorporarse directamente a la comida de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en el presente documento puede combinarse con uno o más excipientes y utilizarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, pastillas para chupar, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes u obleas, y similares. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al menos aproximadamente 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones, por supuesto se puede variar, y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 60% del peso de una forma farmacéutica unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles puede ser tal que se obtenga un nivel de dosificación efectivo.
Los comprimidos, pastillas para chupar, píldoras, cápsulas y similares pueden incluir lo siguiente: aglutinantes tales como goma tragacanto, arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; o un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente saborizante.
El compuesto activo puede administrarse también por vía intravenosa o intraperitoneal por infusión o inyección. Se pueden preparar soluciones del compuesto activo o sus sales en agua, opcionalmente mezclado con una tensioactivo no tóxico.
Los ejemplos de formas farmacéuticas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo, que se adaptan para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infundibles estériles. En todos los casos, la forma farmacéutica final debería ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento.
Las soluciones inyectables estériles se pueden preparar mediante incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con diversos otros ingredientes anteriormente enumerados, según sea necesario, seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos pueden ser técnicas de secado al vacío y liofilización, que pueden dar un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones previamente esterilizadas por filtración.
Los vehículos sólidos de ejemplo pueden incluir sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en los cuales se pueden disolver o dispersar los compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables como se describe en el presente documento, en niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos.
Las dosis útiles de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se describe en el presente documento pueden determinarse comparando su actividad in vitro y su actividad in vivo en modelos animales. Los métodos para la extrapolación de dosis efectivas en ratones, y otros animales, a seres humanos son conocidos en la técnica, por ejemplo, véase la patente de EE. UU. N.° 4,938,949
La cantidad de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se describe en el presente documento, necesaria para usar en el tratamiento, puede variar no solo con la sal particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y estado del paciente y en última instancia puede quedar a discreción del médico o especialista clínico tratante. Sin embargo, en general, una dosis puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día.
El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se describe en el presente documento se puede administrar convenientemente en una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, que contiene de 0,01 a 10 mg o de 0,05 a 1 mg de ingrediente activo por forma farmacéutica unitaria. En algunas realizaciones, una dosis de 5 mg/kg o menos puede ser adecuada.
La dosis deseada se puede presentar, de forma conveniente, en una dosis única o como dosis divididas administradas a intervalos adecuados.
El método descrito puede incluir un kit que comprende un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se describe en el presente documento y material instructivo que puede describir la administración de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable se describe en el presente documento o una composición que comprende un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se describe en el presente documento a una célula o un sujeto. Debe interpretarse que esto incluye otras realizaciones de kits que son conocidas por los expertos en la técnica, tales como un kit que comprende un disolvente (tal como estéril) para la disolución o suspensión de un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se describe en el presente documento o una composición antes de administrar un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable como se describe en el presente documento o una composición a una célula o a un sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un ser humano.
Ejemplos
Ejemplo 1: (S)-55-Bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona y Ejemplo 2: (R)-55-Bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000021_0001
Etapa A. Ácido 5-bromo-2-((4-((fe/'c-butox¡carbon¡l)(4-metox¡benc¡l)am¡no)pent¡l)ox¡)-n¡cotín¡co
Figure imgf000021_0002
A una mezcla ag¡tada de NaH (29,7 g, 0,74 mmol) en THF (150 ml) a 0 °C se añad¡ó gota a gota ác¡do 5-bromo-2-cloron¡cotín¡co (75,3 g, 0,23 mmol) en THF (300 ml) y la mezcla se ag¡tó durante 30 m¡n. Después de este t¡empo, se añad¡ó gota a gota (5-h¡drox¡pentan-2-¡l)(4-metox¡benc¡l)carbamato de ferc-but¡lo (50 g, 0,21 mmol) en THF (550 ml) y la mezcla se ag¡tó a 10 °C durante 17 h. Después de este t¡empo, la reacc¡ón se ¡nact¡vó con NH4Cl (100 ml, soluc¡ón acuosa saturada), se diluyó con agua (500 ml) y el pH de la fase acuosa se ajustó a ~ 4 con soluc¡ón ac. de ác¡do cítr¡co. La fase orgán¡ca se separó y se concentró al vacío para dar el producto bruto (120 g, 100% bruto) como un ace¡te ¡ncoloro que se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón en la s¡gu¡ente etapa. MS (ESI): 525,1 [(M H) (81Br)]+.
Etapa B. 5-bromo-2-((4-((fe/'c-butox¡carbon¡l)(4-metox¡benc¡l)am¡no)-pent¡l)ox¡)n¡cot¡nato de met¡lo
Figure imgf000021_0003
A una soluc¡ón de ác¡do 5-bromo-2-((4-((fe/'c-butox¡carbon¡l)(4-metox¡benc¡l)am¡no)pent¡l)ox¡)n¡cotín¡co (150 g, 171,9 mmol) en DCM/MeOH (500 ml, 1/ 1) se añad¡ó Tm SCh N2 (258 ml, 515,8 mmol, soluc¡ón 2,0 M) y la mezcla se agitó a 18 °C durante 12 h. Después de este t¡empo la mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (de 100/1 a 5/1) para dar el compuesto del título (70 g, 76%) como una goma amarilla. MS (ESI): 559,1 [(M Na) (79Br)]+.
Etapa C. 5-bromo-2-((4-((fe/'c-butox¡carbon¡l)am¡no)pent¡l)ox¡)n¡cot¡nato de met¡lo
Figure imgf000021_0004
A una soluc¡ón de 5-bromo-2-((4-((fe/'c-butox¡carbon¡l)(4-metox¡benc¡l)am¡no)pent¡l)ox¡)n¡cot¡nato de met¡lo (34,0 g, 63,3 mmol) en CH3CN/agua (500 ml, 1/1) se añad¡ó n¡trato amón¡co cérico (104,0 g, 189,8 mmol) y la mezcla se agitó a 18 °C durante 3 h. Después de este tiempo la mezcla se diluyó con agua (2 L) y se extrajo con EtOAc (2 x 1 L). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 L), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (75 g, bruto) como una goma amarilla. MS (ESI): 419,0 [(M H) (81Br)]+.
Etapa D. 2-((4-aminopentil)oxi)-5-bromonicotinato de metilo
Figure imgf000022_0001
Una solución de 5-bromo-2-((4-((fe/'c-butoxicarbonil)amino)pentil)oxi)nicotinato de metilo (70 g, 134,2 mmol) en ácido clorhídrico (50 ml, 12 N) se agitó a 18 °C durante 1 h. Después de este tiempo la mezcla se diluyó con agua (1 L) y se extrajo con EtOAc (2 x 2 L). La fase acuosa se trató con EtOAc (1 L) y la mezcla se ajustó a pH 9 con NaOH (solución acuosa 1 N). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 2 L) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2sO 4 anhidro, se filtraron y concentraron al vacío para dar el compuesto del título (32 g, 75%) como un sólido amarillo. MS (ESI): 319,0 [(M H) (81Br)]+.
Etapa E. 5-Bromo-2-((4-(3-(6-formamidopiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)pentil)oxi)nicotinato de metilo
Figure imgf000022_0002
Una solución de 2-((4-aminopentil)oxi)-5-bromonicotinato de metilo (20 g, 76,2 mmol) y (E)-N'-(6-(2-((E)-(dimetilamino)metilen)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)-N,N-dimetilformimidamida (31,4 g, 99,1 mmol) en CHaCN/ácido acético (500 ml, 1/1) se agitó a 85 °C durante 12 h. Después de este tiempo la mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/EtOAc (de 100/1 a 0/1) y DcM/MeOH (de 100/1 a 10/1) para dar el compuesto del título (10 g, 27%) como un sólido blanco. MS (ESI): 488,8 [(M H) (79Br)]+.
Etapa F. Ácido 2-((4-(3-(6-aminopiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)pentil)oxi)-5-bromonicotmico
Figure imgf000022_0003
Una solución de 5-bromo-2-((4-(3-(6-formamidopiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)pentil)oxi)nicotinato de metilo (3,0 g, 6,7 mmol) y NaOH (613,0 g, 15,3 mmol) en THF/MeOH (100 ml, 1/1) se agitó a 75 °C durante 3 h. Después de este tiempo, el disolvente se concentró al vacío para dar el compuesto del título (3 g, bruto) como un sólido amarillo. MS (ESI): 446,9 [(M H) (79Br)]+.
Etapa G. 55-Bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000022_0004
Una solución de ácido 2-((4-(3-(6-aminopiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)pentil)oxi)-5-bromonicotmico ( 3,0 g, 6,71 mmol) en Et3N/T3P (50% en EtOAc) (50 ml, 2/1) se agitó a 50 °C durante 3 h. Después de este tiempo la mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se agitó a 18 °C durante 30 min, y luego se filtró para dar el producto bruto en forma de un sólido. El sólido se trató con MeOH (3 ml) y se agitó a 18 °C durante 30 min. El sólido blanco se recristalizó en agua (50 ml) y se secó por liofilización para dar el compuesto del título (1,5 g, 52%) como un sólido blanco. MS (ESI): 429,0 [(M H) (79Br)]+.
Etapa H. (S)-55-Bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona y (R)-55-Bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000023_0001
La 55-Bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (0,5 g, 1,16 mmol) se separó por SFC (usando una columna Chiralpak AD de 10 ^m, 250 x 30 mm y usando IPA al 50% (que contiene NH3H2O al 0,1%) IPA en CO2 como la fase móvil con un caudal de 80 ml/min) para proporcionar en orden de elución:
Pico 1 (la estereoquímica absoluta se asignó arbitrariamente), (S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (130 mg, 26%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 510,98 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,09 - 8,01 (m, 1H), 7,82 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,80 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,07 (d, J=18,0 Hz, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,74 (d, J=9,6 Hz, 2H), 1,49 (d, J=6,4 Hz, 3H). MS (ESI): 429,0 [(M H) (79Br)]+.
Pico 2 (la estereoquímica absoluta se asignó arbitrariamente), (R)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (150 mg, 30%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 510,98 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,49 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,09 - 8,01 (m, 1H), 7,82 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,4 Hz, 1H), 4,80 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,07 (d, J=18,0 Hz, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,74 (d, J=9,6 Hz, 2H), 1,49 (d, J=6,4 Hz, 3H). MS (ESI): 429,0 [(M H) (79Br)]+.
Ejemplo 3: 10-Metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000023_0002
Una mezcla de 55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (100 mg, 232,9 mmol) y Pd/C (100 mg, 10%) en MeOH (100 ml) se agitó a 18 °C durante 4 h. Después de este tiempo la mezcla se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se disolvió en MeOH (2 ml) y se agitó a 18 °C durante 30 min. El sólido resultante se filtró para dar el compuesto del título (20 mg, 24%) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 511,11 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,37 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,27 (d, J=6,4 Hz, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 1H), 7,81 (t, J=8,4 Hz, 2H), 7,20 (dd, J=4,8, 7,2 Hz, 1H), 4,89 (d, J=10,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,15 (t, J=10,0 Hz, 1H), 3,12 (d, J=19,8 Hz, 1H), 2,06 (s, 1H), 1,75 (s, 2H), 1,52 (d, J=6,4 Hz, 3H). MS (ESI): 351,0 [M H]+.
Ejemplo 4: (S)-10-Metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona y Ejemplo 5: (R)-10-Metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000023_0003
La 10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (200 mg, 570,82 mmol) se separó por SFC (usando una columna Chiralpak AD 10 ^m, 250x30 mm y usando IPA al 45% (que contenía NH3H2O al 0,1%) en CO2 como fase móvil, con un caudal de 80 ml/min) para proporcionar en orden de elución: Pico 1 (la estereoquímica absoluta se asignó arbitrariamente), (S)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (50 mg, 50%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 511,14 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,39 (dd, J=2,0, 4,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,08 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 2H), 7,23 (dd, J=4,8, 7,2 Hz, 1H), 4,91 (d, J=9,2 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,18 (t, J=10,8 Hz, 1H), 3,17 -3,06 (m, 1H), 2,08 (s, 1H), 1,76 (d, J=4,0 Hz, 2H), 1,54 (d, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI): 351,1 [M H]+.
Pico 2 (la estereoquímica absoluta se asignó arbitrariamente), (R)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolacidodecafan-4-ona (20 mg, 20%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 11,14 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,30 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,08 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,89 - 7,79 (m, 2H), 7,22 (d, J=5,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J=10,4 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,24 -4,11 (m, 1H), 3,18 -3,09 (m, 1H), 2,10 (s, 1H), 1,77 (s, 2H), 1,54 (d, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI): 351,0 [M H]+.
Ejemplo 6 : (R)-10-Metil-55-morfolino-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000024_0001
Una mezcla de (R)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (100 mg, 0,233 mmol), morfolina (0,1 ml, 1,16 mmol), t-BuONa (45 mg, 0,47 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0,023 mmol) y RuPhos (22 mg, 0,047 mmol) en dioxano/THF (5 ml, 1/1) en atmósfera de N2 se agitó a 120 °C durante 4 h. Después de este tiempo la reacción se enfrió a t.a. y se concentró al vacío. El producto se disolvió en DCM/MeOH (10 ml, 10/1) y luego se lavó con agua (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (de 100/1 a 10/1) para dar el compuesto del título (75 mg, 74%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,30 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,10 - 8,03 (m, 2H), 7,89 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 2H), 4,82 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,11 (t, J=10,4 Hz, 1H), 3,77 - 3,72 (m, 4H), 3,13 - 3,02 (m, 5H), 2,07 (s, 1H), 1,73 (t, J=9,6 Hz, 2H), 1,52 (d, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI): 436,1 [M H]+.
Ejemplo 7: (S)-10-Metil-55-morfolino-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000024_0002
Una mezcla de (S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (100 mg, 0,23 mmol), morfolina (101 mg, 1,17 mmol), RuPhos (22 mg, 0,05 mmol), t-BuONa (45 mg, 0,47 mmol) y Pd2(dba)3 (21 mg, 0,023 mmol) en dioxano/THF (1/1, 5 ml) se agitó a 120 °C durante 4 h en una atmósfera de N2. Después de esto, el disolvente se concentró al vacío y el producto bruto se disolvió en DCM/MeOH (10 ml, 10/1). La mezcla resultante se lavó con agua (5 ml) y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando DCM/MeOH (de 1/0 a 30/1) como eluyente para dar el compuesto del título (44 mg, 44%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, D M S O d) 511,32 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,11-8,09 (m, 2H), 7,92 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,86-7,82 (m, 2H), 4,87-4,84 (m, 1H), 4,71-4,70 (m, 1H), 4,16-4,11 (m, 1H), 3,78-3,76 (m, 4H), 3,14-3,12 (m, 5H), 2,09-2,08 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 2H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): 436,2 [M H]+.
Ejemplo 8: (10S)-55-(6-Oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000024_0003
Una mezcla de (S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (150 mg, 0,35 mmol), 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptano (95 mg, 0,35 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0,035 mmol), Ruphos (16 mg, 0,035 mmol) y t-BuONa (101 mg, 1,05 mmol) en THF/dioxano (5 ml, 1/1) se agitó a 100 °C durante 2 h. Después de este tiempo la mezcla se concentró al vacío para dar un producto bruto, que se purificó por prep-HPLC (usando una columna Xtimate C18, 5 ^m 150x25 mm y usando agua/CH3CN; de 20-40% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (8,1 mg, 5%) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,47 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,90 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,84-7,81 (m, 2H), 7,72 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,84-4,81 (m, 1H), 4,71-4,70 (m, 3H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,60 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 3,12-3,09 (m, 2H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,95-1,93 (m, 1H), 1,77-1,72 (m, 2H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): 448,0 [M H]+.
Ejemplo 9: (S)-55-(3,3-Difluoroazetidin-1 -il)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000025_0001
Una mezcla de (S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (100 mg, 0,23 mmol), hidrocloruro de 3,3-difluoroazetidina (43 mg, 0,33 mmol), Cs2CO3 (266 mg, 0,81 mmol) y BINAP (29 mg, 0,046 mmol) en tolueno (5 ml) se agitó a 100°C durante 2 h en atmósfera de N2. Después de este tiempo, la mezcla se concentró al vacío para dar un producto bruto, que se purificó por prep-HPLC (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18, 5 ^m 150x30 mm y usando agua (que contenía NH3H2O al 0,04% y NH4HCO310 mM)/CH3CN; de 30-60% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (4,3 mg, 4%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 511,30 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,03-8,01 (m, 1H), 7,81-7,76 (m, 2H), 7,72 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,80-4,78 (m, 1H), 4,69-4,63 (m, 1H), 4,35-4,29 (m, 4H), 4,08 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,07-3,02 (m, 1H), 2,05-2,04 (m, 1H), 1,73 - 1,66 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): 442,0 [M H]+.
Ejemplo 10: (S)-10-Metil-55-(4-metilpiperazin-1-il)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000025_0002
A una solución de (S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (80 mg, 0,19 mmol) en tolueno (5 ml) en atmósfera de N2, se añadió 1-metilpiperazina (93 mg, 0,93 mmol) y t-BuONa (54 mg, 0,56 mmol) seguido de Pd2(dba)3 (18 mg, 0,02 mmol) y Xphos (9,5 mg, 0,02 mmol). La mezcla se agitó a 110 °C durante 1 h. Después de este tiempo la mezcla se concentró al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por prep-HPLC (usando una columna Xtimate C18, 5 ^m 150x25 mm y usando CH3CN/agua (que contenía NH4HCO310 mM); de 27-57% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (25 mg, 30%) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,29 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,06 - 8,02 (m, 2H), 7,87(d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,82-7,79 (m, 2H), 4,80 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,66 (ancho, 1H), 4,08 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 3,16 (s, 4H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,60 (s, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,06 (ancho, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (ESI): 449,2 [M H]+.
Ejemplo 11: (S)-55-((3S,5R)-3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000025_0003
Una mezcla de (S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (120 mg, 0,28 mmol), (2S,6R)-2,6-dimetilpiperazina (96 mg, 0,84 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0,028 mmol ), Ruphos (26 mg, 0,056 mmol) y f-BuONa (54 mg, 0,56 mmol) en THF/dioxano (1 ml, 1/1) se agitó a 100 °C durante 2 h. Después de este tiempo la mezcla se concentró al vacío para dar un producto bruto, que se purificó por prep-HPLC (usando una columna Xtimate C18, 5 ^m 150x25 mm y usando agua/CH3CN; de 22-42% como eluyente con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (22 mg, 17%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-deJ 511,32 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,07-8,03 (m, 2H), 7,86 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,82­ 7,79 (m, 2H), 4,83-4,80 (m, 1H), 4,71-4,65 (m, 1H), 4,10 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,48-3,46 (m, 2H), 3,09-3,07 (m, 1H), 2,85-2,84 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 4H), 1,75-1,70 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
MS (ESI): 463,2 [M H]+.
Ejemplo 12: (S)-55-((R)-3,4-D¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona y Ejemplo 13: (S)-55-((S)-3,4-D¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡rid¡na-1(3,4)-triazolac¡dodecafan-4-ona
Figure imgf000026_0002
Etapa A. (10S)-55-(3,4-D¡met¡lp¡peraz¡n-1 -¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona
Figure imgf000026_0003
A una soluc¡ón de (S)-55-bromo-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona (400 mg, 0,93 mmol) en d¡oxano/THF (1/1, 8 ml) en atmósfera de N2 se añad¡ó 1,2-d¡met¡lp¡peraz¡na (213 mg, 1,86 mmol), f-BuONa (179 mg, 1,86 mmol), Ruphos (87 mg, 0,19 mmol) y Pd2(dba)3 (85 mg, 0,093 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 100 °C durante 2 h. Después de este t¡empo la mezcla se concentró al vacío y se purificó por prep-HPLC (usando una columna Waters Xbr¡dge Prep Ob D C18, 5 ^m 150x30 mm y usando agua (que contenía Nh3H20 al 0,04% y NH4HCO310 mM)/CH3CN; de 22-52% como fase móv¡l con un caudal de 25 ml/m¡n) para dar el compuesto del título (150 mg, 31%) como un sól¡do verde laurel. MS (ESI): 463,2 [M H]+. Etapa B. (S)-55-((R)-3,4-D¡met¡lp¡peraz¡n-1 -¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona y (S)-55-((S)-3,4-D¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona
Figure imgf000026_0001
La (10S)-55-(3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1 -¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona (150 mg, 0,32 mmol) se purificó por SFC (usando una columna YMC CHIRAL Amylose-C, 10 ^m 250x30 mm y usando IPA al 40% (que cont¡ene NH3H2O al 0,1%) en CO2 como fase móv¡l con un caudal de 70 ml/m¡n) para dar en orden de eluc¡ón:
P¡co 1 (la estereoquímica absoluta se as¡gnó arb¡trar¡amente), (S)-55-((R)-3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona (15 mg, 10%) como un sól¡do blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,32 (s, 1H), 8,87(s, 1H), 8,09-8,05 (m, 2H), 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,84-4,82 (m, 1H), 4,72-4,66 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,51-3,49 (m, 2H), 3,11-3,06 (m, 1H), 2,83-2,76 (m, 2H), 2,38-2,36 (m, 1H), 2,28-2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,76-1,72 (m, 2H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (ESI): 463,1 [M H]+.
P¡co 2 (la estereoquímica absoluta se as¡gnó arb¡trar¡amente), (S)-55-((S)-3,4-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona (9 mg, 6%) como un sól¡do blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,32 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,09-8,05 (m, 2H), 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,84-4,82 (m, 1H), 4,72-4,66 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 1H), 3,51-3,49 (m, 2H), 3,11-3,06 (m, 1H), 2,83-2,76 (m, 2H), 2,38-2,36 (m, 1H), 2,28-2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,18-2,12 (m, 2H), 1,76-1,72 (m, 2H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (ESI): 463,1 [M H]+.
Ejemplo 14: (S)-55-((3R,5R)-3,5-D¡met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000027_0001
Una mezcla de (S)-55-bromo-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona (150 mg, 0,35 mmol), (2R,6R)-2 ,6-d¡met¡lp¡peraz¡na (63 mg, 0,42 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0,035 mmol), Ruphos (33 mg, 0,07 mmol) y f-BuONa (117 mg, 1,22 mmol) en THF/d¡oxano (1/1, 2 ml) se ag¡tó a 100 °C durante 2 h en atmósfera de N2. Después de este t¡empo la mezcla se concentró al vacío para dar un producto bruto, que se purificó por prep-HPLC (usando una columna Boston Green ODS, 5 ^m 150x30 mm y usando agua (que contenía h Co Oh al 0,225%)/CH3CN; de 10-30% como fase móv¡l con un caudal de 25 ml/m¡n). El producto se purificó ad¡c¡onalmente por prep-HPLC (usando una columna Xt¡mate C18, 5 ^m 150x25 mm y usando agua (que contenía NH4HCO310 mM)/CH3CN; de 25-55% como fase móv¡l con un caudal de 25 ml/m¡n) para dar el compuesto del título (14 mg, 9%) como un sól¡do amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 11,35 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,08-8,04 (m, 2H), 7,88-7,82 (m, 3H), 4,86-4,83 (m, 1H), 4,75-4,65 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,22-3,18 (m, 2H), 3,13-3,09 (m, 3H), 2,76-2,71 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 1H), 1,78-1,72 (m, 2H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 6H). MS (ESI): 463,1 [M H]+.
Ejemplo 15: (S)-10-Met¡l-55-(1-met¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona
Figure imgf000027_0002
Una soluc¡ón de (S)-55-bromo-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona (100 mg, 0,23 mmol), 1-met¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡na (104 mg, 0,46 mmol), K2CO3 (64 mg, 0,46 mmol) y PEPPSI-IPr (16 mg, 0,023 mmol) en EtOHri-hO (10 ml, 10/1) se ag¡tó a 90 °C en atmósfera de N2 durante 30 m¡n. Después de este t¡empo, la reacc¡ón se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna en gel de síl¡ce eluyendo con DcM/MeOH (de 100/1 a 10/ 1) para dar el compuesto del título (80 mg, 77%) como un sól¡do blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,52 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03-7,99 (m, 1H), 7,98-7,89 (m, 2H), 6,18-6,10 (m, 1H), 5,15-5,03 (m, 1H), 4,89-4,74 (m, 1H), 4,17 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 3,46-3,36 (m, 1H), 3,23-3,16 (m, 2H), 2,83-2,67 (m, 2H), 2,64 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,32-2,17 (m, 1H), 1,92-1,79 (m, 1H), 1,78 (s, 1H), 1,65 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): 446,3 [M H]+.
Ejemplo 16: (S)-10-Met¡l-55-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona
Figure imgf000027_0003
A una soluc¡ón de (S)-10-met¡l-55-(1-met¡l-1,2,3,6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-tr¡azolac¡clodecafan-4-ona (40 mg, 89,8 mmol) en MeOH (40 ml) se añad¡ó Pd/C (20 mg, Pd/C al 10%) y la mezcla se ag¡tó a 28 °C en una atmósfera de H2 (1,05 kg/cm2 (15 ps¡)) durante 12 h. Pasado este t¡empo la mezcla se filtró y se concentró al vacío para dar el producto bruto que se purificó por prep-HPLC (usando una columna Waters Xbr¡dge Prep OBD C18, 5 ^m 150x30 mm y usando agua (que contenía NH3.H2O al 0,05%)/CH3CN; de 30-60% como fase móv¡l con un caudal de 25 ml/m¡n) para dar el compuesto del título (15 mg, 37%) como un sól¡do blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 511,53 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,03-7,99 (m, 1H), 7,98-7,95 (m, 1H), 7,94-7,89 (m, 1H), 5,12-5,04 (m, 1H), 4,88-4,78 (m, 1H), 4,16 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 3,46-3,37 (m, 1H), 3,04 (d ancho, J = 11,6 Hz, 2H), 2,64-2,54 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,30-2,11 (m, 3H), 1,89 (d ancho, J = 3,2 Hz, 4H), 1,83-1,74 (m, 2H), 1,67-1,66 (m, 3H). MS (ESI): 448,2 [M H]+.
Ejemplo 17: (S)-10-Metil-55-(piridin-4-il)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000028_0001
Una mezcla de (S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (90 mg, 0,21 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (31 mg, 0,25 mmol), K2Co 3 (58 mg, 0,42 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,021 mmol) en dioxano/H2O (511,5 ml) se agitó a 90 °C durante 2 h en atmósfera de N2. Después de este tiempo, el disolvente se concentró al vacío para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando (DCM/MeOH de 1/0 a 30/1) para dar el compuesto del título (72 mg, 80%) como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 511,03 (s, 1H), 8,86-8,84 (m, 2H), 8,65-8,60 (m, 3H), 8,10-8,06 (m, 1H), 7,83-7,80 (m, 4H), 4,93-4,91 (m, 1H), 4,68-4,67 (m, 1H), 4,26-4,23 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,07-2,06 (m, 1H), 1,79-1,75 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (ESI): 428,1 [M H]+.
Ejemplo 18: (R)-10-Metil-55-(piridin-4-il)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000028_0002
Una mezcla de (R)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (90 mg, 0,21 mmol), ácido piridin-4-ilborónico (52 mg, 0,42 mmol), Pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,021 mmol) y K2CO3 (58 mg, 0,42 mmol) en dioxano (5 ml) y H2O (0,5 ml) se agitó a 90 °C durante 3 h. Después de este tiempo el disolvente se concentró al vacío para dar el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (de 1/0 a 30/1) para dar el compuesto del título (77 mg, 64%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 511,03 (s, 1H), 8,90 -8,81 (m, 2H), 8,65 (d ancho, J=5,5 Hz, 2H), 8,60 (s ancho, 1H), 8,08 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,85 - 7,78 (m, 4H), 4,98 - 4,83 (m, 1H), 4,75 - 4,62 (m, 1H), 4,32 -4,17 (m, 1H), 3,16 - 3,02 (s ancho, 1H), 2,15 - 1,99 (s ancho, 1H), 1,84 - 1,67 (m, 2H), 1,51 (d ancho, J=6,6 Hz, 3H). MS (ESI): 428,1 [M H]+.
Ejemplo 19: (S)-10-Metil-55-(6-metilpiridin-3-il)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000028_0003
A una solución de (S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (50 mg, 0,12 mmol) en EtOH/H2O (3 ml, 10/ 1) se añadió ácido (6-metilpiridin-3-il)borónico (32 mg, 0,23 mmol), PEPPSI-Pr (8 mg, 0,012 mmol) y K2CO3 (32 mg, 0,23 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h en atmósfera de N2. Después de este tiempo la mezcla se filtró, y el filtrado se purificó por prep-HPLC (usando una columna Xbridge Prep OBD C18, 5 ^m 150x30 mm y usando agua ( NH3.H2O al 0,05%)/CH3CN; de 29-59% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (26 mg, 51%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5 11,07 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,10-7,98 (m, 2H), 7,86-7,76 (m, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,92 ( d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,69 ( s, 1H), 4,20 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,40-3,33 (m, 3H), 3,10 ( s, 1H), 2,06 ( s, 1H), 1,75 ( d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,52 ( d, J = 6,6 Hz, 3H). MS (ESI): 442,0 [M H]+.
Ejemplo 20: (S)-55-(6-Metoxipiridin-3-il)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(26) 5(3,2)-dipiridina-1(3,4)triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000029_0001
Una mezcla de (S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (100 mg, 0,23 mmol), ácido (6-metoxipiridin-3-il)borónico (71 mg, 0,46 mmol), K2CO3 (64 mg, 0,46 mmol) y catalizador pEpPSI-IPr (32 mg, 0,046 mmol) en EtOH (2,0 ml) y H2O (0,2 ml) se agitó a 100 °C durante 2 h en atmósfera de N2. Después de este tiempo, la mezcla se filtró y la torta de filtración se disolvió en MeOH/H2O (16 ml, 3/1), la mezcla suspendida se filtró y la torta de filtración se secó al vacío para dar el compuesto del título (19 mg, 18%) como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,11 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,70 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,52-8,46 (m, 1H), 8,11-8,07 (m, 2H), 7,89-7,81 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,95-4,93 (m, 1H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,13-3,10 (m, 1H), 2,12­ 2,06 (m, 1H), 1,78-1,74 (m, 2H), 1,55 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): 458,1 [M H]+.
Ejemplo 21: (S)-10-Metil-55-(pirimidin-5-il)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000029_0002
Una mezcla de (S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (100 mg, 0,23 mmol), ácido pirimidin-5-ilborónico (58 mg, 0,46 mmol), K2Co 3 (64 mg, 0,46 mmol) y catalizador pEpPsi-IPr (32 mg, 0,047 mmol) en EtOH (2 ml) y H2O (0,2 ml) se agitó a 100 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. Después de este tiempo, la mezcla se filtró y la torta de filtración se disolvió en MeOH/H2O (12 ml, 3/1), se filtró y la torta de filtración se secó al vacío para dar el compuesto del título (51 mg, 51%) como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,05 (s, 1H), 9,27-9,21 (m, 3H), 8,88-8,84 (m, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,12-8,10 (m, 1H), 7,86-7,84 (m, 2H), 4,75-4,70 (m, 1H), 4,80-4,64 (m, 1H), 4,29-4,23 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,12-2,06 (m, 1H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,55 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): 429,2 [M H]+.
Ejemplo 22: (S)-10-Metil-55-(pirazin-2-il)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000029_0003
Etapa A. Ácido (S)-(10-metil-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafano-5sil)borónico
Figure imgf000029_0004
Una mezcla de (S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (1 g, 2,33 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,96 g, 11,65 mmol), KOAc (457 mg, 4,66 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (170 mg, 0,23 mmol) en dioxano (20 ml) se agitó a 90 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. Después de este tiempo la mezcla se concentró y purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (de 100/1 a 10/1) para dar el compuesto del título (670 mg, 60%) como un sólido amarillo. MS (ESI): 477,2 [M H]+.
Etapa B. (S)-10-Metil-55-(pirazin-2-il)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4ona
Figure imgf000030_0001
A una solución de ácido (S)-(10-metil-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolacidodecafan-55-il)borónico (150 mg, 0,38 mmol) en dioxano/H2O (3,3 ml, 10/l) se añadió 2-cloropirazina (87 mg, 0,76 mmol), Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 0,038 mmol), K2CO3 (105 mg, 0,76 mmol) y la mezcla se agitó a 110 °C durante 2 h en atmósfera de N2. Pasado este tiempo la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por prep-HPLC (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18, 5 ^m 150x30 mm y usando agua (que contenía NH3H2O al 0,04% y NH4HCO310 mM)/CH3CN; de 30-60% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (70 mg, 43%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11.08 (s, 1H), 9,37 (s, 1H), 9,13 (d, J = 1,6, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,0, 1H), 8.08 (t, J = 7,6, 1H), 7,84-7,83 (m, 2H), 5,00-4,94 (m, 1H), 4,73-4,67 (m, 1H), 4,26 (t, J = 9,2, 1H), 3,11-3,09 (m, 1H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,82-1,77 (m, 2H), 1,53 (d, J = 6,4, 3H). MS (ESI): 429,2 [M H]+.
Ejemplo 23: (S)-10-Metil-55-(piridazin-4-il)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000030_0002
Una mezcla de ácido (S)-(10-metil-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-55-il)borónico (100 mg, 0,25 mmol), 4-bromopiridazina (81 mg, 0,51 mmol), K2cO 3 (70 mg, 0,51 mmol) y catalizador PEPPSI-IPr (35 mg, 0,05 mmol) en EtOH (2,0 ml) y H2O (0,2 ml) se agitó a 100 °C durante 2 h en una atmósfera de N2. Después de este tiempo, la mezcla se concentró al vacío para dar un producto bruto, que se purificó por prep-HPLC (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18, 5 ^m 150x30 mm y usando agua (que contenía NH3H2O al 0,04% y NH4HCO310 mM)/CH3CN; de 19-49% como eluyente con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (30 mg, 27%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 511,00 (s, 1H), 9,76 (dd, J= 1,2, 2,4 Hz, 1H), 9,31-9,30 (m, 1H), 8,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,15-8,08 (m, 2H), 7,85-7,84 (m, 2H), 4,95-4,92 (m, 1H), 4,74-4,69 (m, 1H), 4,30-4,25 (m, 1H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,12-2,06 (m, 1H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): 429,2 [M H]+.
Ejemplo 24: (R)-55-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000030_0003
A una solución de (R)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (100 mg, 0,23 mmol) en dioxano/H2O (511, 6 ml) en atmósfera de N2 se añadió N,N-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etan-1-amina (68 mg, 0,26 mmol) y K2CO3 (63 mg, 0,46 mmol) seguido de Pd(dppf)Cl2 (17 mg, 0,023 mmol) y la mezcla se agitó a 95 °C durante 2 h. Después de este tiempo, la mezcla se concentró al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando DCM/MeOH (de 1/0 a 10/1). La purificación adicional por prep-HPLC (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C185 ^m, 100x19 mm y usando CH3CN/agua (que contenía NH3H2O al 0,05%); de 20-50% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) dio el compuesto del título (35 mg, 31%) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 11,14 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,84-7,80 (m, 2H), 4,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,68 (ancho, 1H), 4,21-4,17 (m, 3H), 3,15-3,09 (m, 1H), 2,66 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,07 (ancho, 1H), 1,75 (ancho, 2H), 1,52 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): 488,2 [M H]+.
Ejemplo 25: (S)-55-(1-(2-(Dimetilamino)etil)-1H-pirazol-4-il)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridinal(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000031_0001
Una solución de (S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (80 mg, 0,19 mmol), N,N-dimetil-2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-il)etan-1-amina (74 mg, 0,28 mmol), K2CO3 (51 mg, 0,37 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0,019 mmol) en dioxano/H2O (2 ml, 10/1) se agitó a 90 °C durante 4 h en una atmósfera de N2. Después de este tiempo la mezcla se filtró y purificó por prep-HPLC (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18, 5 ^m 150x30 mm y usando agua (que contenía Nh3H20 al 0,05%)/CH3CN; de 27-57% como la fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (60 mg, 66%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,14 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,61 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,39 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,11 - 8,03 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 -7,77 (m, 2H), 4,88 (d ancho, J=9,2 Hz, 1H), 4,75 -4,61 (m, 1H), 4,24 -4,11 (m, 3H), 3,15 -3,03 (m, 1H), 2,69 - 2,64 (m, 2H), 2,16 (s, 6H), 2,12 -2,03 (m, 1H), 1,81 - 1,68 (m, 2H), 1,52 (d ancho, J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI): 488,2 [M H]+.
Ejemplo 26: (S)-10-Metil-55-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000031_0002
A una solución de (S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (50 mg, 0,116 mmol) en EtOH/H2O (3 ml, 10/1) se añadió 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (48 mg, 0,23 mmol), PEPpSI-Pr (8 mg, 0,012 mmol) y K2CO3 (32 mg, 0,23 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante 1 h en una atmósfera de N2. Después de este tiempo se filtró la mezcla, y el filtrado se purificó directamente por prep-HPLC (usando una columna Xbridge Prep OBD C18, 5 ^m 150x30 mm y usando agua (que contenía NH3H2O al 0,05%)/CH3CN; de 25-55% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (14 mg, 28%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 11,15 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,12-8,05 (m, 1H), 7,97 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,88-7,80 (m, 2H), 4,91 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,20 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,18-3,05 (m, 1H), 2,10 (s, 1H), 1,86 - 1,70 (m, 2H), 1,55 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI): 431,0 [M H]+.
Ejemplo 27: (S)-10-Metil-55-(4-metil-1 H-pirazol-1-il)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000031_0003
Una mezcla de ácido (S)-(10-metil-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-55-il)borónico (50 mg, 0,13 mmol), 4-metil-1H-pirazol (21 mg, 0,25 mmol) y Cu(OAc)2 (46 mg, 0,25 mmol) en piridina (5 ml) se agitó a 60 °C durante 12 h. Después de este tiempo la reacción se concentró al vacío y se purificó por prep-HPLC (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18, 5 ^m 150x30 mm y usando agua (que contenía Nh3H20 al 0,05%)/CH3CN; de 29-69% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (20 mg, 37%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 511,55 (s ancho, 1H), 8,72 (d ancho, J = 18,8 Hz, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,08-7,87 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,14 (d ancho, J = 11,6 Hz, 1H), 4,91 (s ancho, 1H), 4,21 (t ancho, J = 10,4 Hz, 1H), 3,41 (s ancho, 1H), 2,27 (s ancho, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,84 (d ancho, J = 8,4 Hz, 2H), 1,68-1,64 (m, 3H). MS (ESI): 431,2 [M H]+.
Ejemplo 28: (S)-10-Metil-55-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000032_0001
Una mezcla de ácido (S)-(10-metil-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-55-il)borónico (83 mg, 0,21 mmol), 5-bromo-1-metil-1H-imidazol (68 mg, 0,42 mmol), pd(dppf)Cl2 (15 mg, 0,021 mmol), K2CO3 (58 mg, 0,42 mmol) en dioxano (5 ml) y agua ( 0,5 ml) se agitó a 90 °C durante 12 h en atmósfera de N2. Después de este tiempo la mezcla se filtró y se concentró para dar el producto bruto que se purificó por prep-HPLC (usando una columna Xtimate C18, 5 ^m 150x25 mm y usando agua/CH3CN; de 26-46% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (10 mg, 11%) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 11,07 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,51 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,12-8,06 (m, 1H), 7,86-7,78 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,72-4,716 (m, 1H), 4,24-4,21 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,11-3,09 (m, 1H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,78-1,76 (m, 2H), 1,53 (d, J = 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): 431,1 [M H]+.
Ejemplo 29: (S)-10-Metil-55-(3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000032_0002
A una solución de ácido (S)-(10-metil-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-55-il)borónico (50 mg, bruto, 0,12 mmol) en piridina (4 ml) se añadió 3-(trifluorometil)-1H-pirazol (32 mg, 0,24 mmol) y Cu(OAc)2 (22 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 18 h abierta al aire. Después de este tiempo la mezcla se concentró al vacío para dar el producto bruto, que se purificó por prep-HPLC (usando una columna Xtimate C18, 5 ^m 150x25 mm y usando CH3CN/agua (que contiene NH4HCO310 mM); de 38-68% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (20 mg, 34%) como un sólido gris. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 11,11 (s, 1H), 8,88-8,86 (m, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,07 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 4,91-4,88 (m, 1H), 4,68-4,67 (m, 1H), 4,23-4,22 (m, 1H), 3,09-3,08 (m, 1H), 2,08-2,07 (m, 1H), 1,77-1,76 (m, 2H), 1,51 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (ESI): 485,0 [M H]+.
Ejemplo 30: (S)-10-Metil-55-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona y Ejemplo 31: (S)-10-Metil-55-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000032_0003
Una mezcla de ácido (S)-(10-metil-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-55-il)borónico (50 mg, 0,13 mmol), 4-metil-1H-pirazol (21 mg, 0,25 mmol) y Cu(OAc)2 (46 mg, 0,25 mmol) en piridina (5 ml) se agitó a 60 °C durante 12 h. Después de este tiempo la reacción se concentró y purificó por prep-HPLC (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18, 5 ^m 150x30 mm y usando agua (que contenía NH3H2O al 0,05%)/CH3CN; de 29-69% como la fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar en orden de elución: (S)-10-metil-55-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-14H-6 -oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (26 mg, 37%) como un sólido blanco (la estereoquímica absoluta se asignó arbitrariamente). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,05 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H) , 8,19 (s, 1H), 8,06-8,04 (m, 1H), 7,83-7,77 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 4,87-4,85 (m, 1H), 4,71-4,65 (m, 1H) , 4,20 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,74-1,70 (m, 2H), 1,51 (d , J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): 431,2 [M H]+ y (S)-10-metil-55-(5-metil-1H-imidazol-1-il)-14H-6-oxa-3-aza 2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolacidodecafan-4-ona (7 mg, 6%) como un sólido blanco (la estereoquímica absoluta se asignó arbitrariamente). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,03 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,08-8,04 (m, 1H), 7,82-7,75 (m, 3H), 6,83 (s, 1H), 4,90-4,87 (m, 1H), 4,73-4,67 (m, 1H), 4,25 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 3,09-3,03 ( m, 1H), 2,16-2,09 (m, 4H), 1,76-1,74 (m, 2H), 1,50 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (ESI): 431,3 [M H]+.
Ejemplo 32: (S)-55-(4-Cidopropil-1 H-imidazol-1 -il)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona y Ejemplo 33: (S)-55-(5-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazoladdodecafan-4-ona
Figure imgf000033_0001
Una mezcla de ácido (S)-(10-metil-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-55-il)borónico (150 mg, 0,38 mmol), 4-ciclopropil-1H-imidazol (82 mg, 0,76 mmol) y Cu(OAc)2 (138 mg, 0,76 mmol) en piridina (5 ml) se agitó a 60 °C durante 12 h. Después de este tiempo la mezcla se purificó por prep-HPLC (usando una columna Xtimate C18 5 ^m 150x25 mm y usando agua (que contenía NH4HC0310 mM)/cH3CN; de 33-53% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar en orden de elución: (S)-55-(4-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (17 mg, 10%) como un sólido blanco (la estereoquímica absoluta se asignó arbitrariamente). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,06 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,65 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,09-8,05 (m, 1H), 7,84-7,78 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 4,88-4,86 (m, 1H), 4,72-4,66 (m, 1H), 4,23-4,21 (m, 1H), 3,08-3,06 (m, 1H), 2,09-2,04 (m, 1H), 1,84-1,74 (m, 3H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,82-0,79 (m, 2H), 0,71-0,69 (m, 2H). MS (ESI): 457,2 [M H]+ y (S)-55-(5-ciclopropil-1H-imidazol-1-il)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (9 mg, 5%) como un sólido blanco (la estereoquímica absoluta se asignó arbitrariamente). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,07 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,18-8,04 (m, 1H), 7,82-7,77 (m, 3H), 6,76 (s, 1H), 4,89-4,83 (m, 1H), 4,75-4,69 (m, 1H), 4,30­ 4,24 (m, 1H), 3,10-3,04 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,77-1,73 (m, 2H), 1,50-1,48 (m, 4H), 0,74-0,73 (m, 2H), 0,62-0,56 (m, 2H). MS (ESI): 457,2 [M H]+ .
Ejemplo 34: (S)-55-Etinil-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000033_0002
Etapa A. (S)-10-Metil-55-((trimetilsilil)etinil)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000033_0003
A una solución de (S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (100 mg, 0,23 mmol) en DMSO (3 ml) se añadió etiniltrimetilsilano (114 mg, 1,2 mmol), Cul (35 mg, 0,18 mmol) y Et3N (0,16 ml, 1,2 mmol) seguido de Pd(PPh3)2Cl2 (82 mg, 0,11 mmol) y la reacción se calentó a 100 °C durante 2 h en atmósfera de N2. Después de este tiempo se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con DCM/MeOH (3 x 5 ml, 10/1). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (de 100/1 a 20/1) para dar el compuesto del título (30 mg, 29%) como un sólido blanco. MS (ESI): 447,1 [M H]+.
Etapa B. (S)-55-etinil-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000034_0001
[0185] A una solución de (S)-10-metil-55-((trimetilsilil)etinil)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (20 mg, 0,044 mmol) en MeOH (2 ml) se añadió K2c O3 (12 mg, 0,088 mmol) y la mezcla se agitó a 30 °C durante 20 min. Después de este tiempo la mezcla se filtró y el filtrado se purificó por prep-HPLC (usando una columna Xtimate C18, 5 ^m 150x25 mm y usando CH3CN/agua (que contenía NH4HCO310 mM); de 38-68% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (9 mg, 56%) como un sólido blanquecino. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 510,95 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,06-8,03 (m, 1H), 7,83-7,77 (m, 2H), 4,83 (ancho, 1H), 4,68 (ancho, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,20­ 4,19 (m, 1H), 3,05 (ancho, 1H), 2,03 (ancho, 1H), 1,74-1,73 (m, 2H), 1,50-1,49 (m, 3H). MS (ESI): 375,1 [M H]+ .
Ejemplo 35: (S)-55-(ciclopropiletinil)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000034_0002
A una solución de (S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (50 mg, 0,12 mmol) en DMSO (3 ml) se añadieron etinilciclopropano (31 mg, 0,47 mmol), Zn (2,3 mg, 0,036 mmol), Nal (5,4 mg, 0,036 mmol) DBU (0,04 ml, 0,24 mmol) y Et3N (0,05 ml, 0,36 mmol) seguido de Pd(PPh3)4 (28 mg, 0,024 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 3 h en una atmósfera de N2. Después de este tiempo se añadió agua (5 ml) y la mezcla se extrajo con DCM/MeOH (3 x 5 ml, 10/1). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (5 ml), salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por prep-HPLC (usando una columna Xtimate C18 de 5 |jm y 150 x 25 mm y usando CH3CN/agua (que contenía NH4HCO310 mM); de 38-68% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (23 mg, 47%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,98 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,09-8,01 (m, 2H), 7,81-7,73 (m, 2H), 4,83-4,80 (m, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,74-1,71 (m, 2H), 1,55-1,48 (m, 4H), 0,88 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 0,75 (s, 2H). MS (ESI): 415,2 [M H]+.
Ejemplo 36: (S)-55-ciclopropil-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000034_0003
A una solución de (S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (30 mg, 0,069 mmol) en tolueno/agua (1 ml, 10/1) se añadió ácido ciclopropilborónico (12 mg, 0,14 mmol), Cs2CO3 (45 mg, 0,14 mmol), Pd(OAc)2 (3,9 mg, 0,017 mmol) y PCy3 (9,8 mg, 0,035 mmol) y la mezcla se agitó a 110 °C en atmósfera de N2 durante 3 h. Después de este tiempo se filtró la mezcla, y el filtrado se purificó directamente por prep-HPLC (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18, 5 ^m 150x30 mm y usando agua (que contenía NH3H2O al 0,05%)/CH3CN; de 38-68% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (6 mg, 20%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,15 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,10-8,03 (m, 1H), 7,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,81 (m, 2H), 4,86 (d ancho, J = 10 Hz, 1H), 4,67 (s ancho, 1H), 4,12 (t ancho, J = 10 Hz, 1H), 3,13-3,03 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 2H), 1,82-1,68 (m, 2H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,04-0,88 (m, 2H), 0,79-0,61 (m, 2H). MS (ESI): 391,1 [M H]+.
empo : - - e¡- -oxo- - -oxa- -aza- , , , - ¡p¡r¡ ¡na- , - razoac¡co ecaano- -carbonitrilo
Figure imgf000035_0001
Una mezcla de (R)-55-bromo-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-triazolac¡clodecafan-4-ona (40 mg, 0,093 mmol), Zn(CN)2 (13 mg, 0,112 mmol), Zn (4 mg, 0,056 mmol), Pd2(dba)3 (9 mg, 0,009 mmol) y dppf (9 mg, 0,018 mmol) en d Ma (1 ml) se agitó a 90 °C durante 17 h. Después de este tiempo la mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (de 1/0 a 20/1) para dar el compuesto del título (34 mg, 39%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,81 (s, 1H), 8,83 (s, 2H), 8,55 (s ancho, 1H), 8,10 - 8,02 (m, 1H), 7,80 (d ancho, J=7,5 Hz, 1H), 7,73 (d ancho, J=8,4 Hz, 1H), 4,88 -4,78 (m, 1H), 4,72 -4,58 (m, 1H), 4,34 -4,16 (m, 1H), 3,09 -2,94 (m, 1H), 2,09 - 1,95 (m, 1H), 1,81 - 1,65 (m, 2H), 1,46 (d ancho, J=6,4 Hz, 3H). MS (ESI): 398,0 [M Na]+.
Ejemplo 38: (S)-10-Met¡l-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-triazolac¡clodecafano-55-carbonitrilo
Figure imgf000035_0002
Una mezcla de (S)-55-bromo-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-triazolac¡clodecafan-4-ona (100 mg, 0,23 mmol), cianuro de zinc (25 mg, 0,28 mmol), zinc (9 mg, 0,14 mmol), Pd2(dba)3 (21 mg, 0,023 mmol) y dppf (26 mg, 0,46 mmol) en DMA (3 ml) se agitó a 90 °C durante 12 h en una atmósfera de N2. Después de este tiempo la mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (de 50/1 a 10/1) para dar el compuesto del título (87 mg, 99%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 510,84 (s, 1H), 8,86 (s, 2H), 8,64 - 8,50 (m, 1H), 8,09 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,04 (s, 1H), 2,06 (d, J=15,1 Hz, 1H), 1,83 - 1,68 (m, 2H), 1,49 (d, J=6,8 Hz, 3H). MS (ESI): 376,1 [M H]+.
Ejemplo 39: (S)-55-(2-Hidrox¡propan-2-¡l)-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡dina-1(3,4)triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000035_0003
Etapa A. (S)-10-Met¡l-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-triazolac¡clodecafano-55-carboxilato de metilo
Figure imgf000035_0004
Una solución de (S)-55-bromo-10-met¡l-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-d¡p¡r¡d¡na-1(3,4)-triazolac¡clodecafan-4-ona (250 mg, 0,58 mmol), Pd(dppf)Cl2 (43 mg, 0,06 mmol) y Et3N (0,17 ml, 1,16 mmol) en MeOH (20 ml) se agitó a 80 °C en atmósfera de CO (3,5 kg/cm2 (50 psi)) durante 4 h. Después de este tiempo, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título (237 mg, bruto) como un sólido amarillo. MS (ESI): 409,0 [M H]+.
apa . - - - roxpropan- - - -me - - -oxa- -aza- , , , - pr na- , -triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000036_0001
A una solución agitada de (S)-10-metil-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolacidodecafano-55-carboxilato de metilo (200 mg, 0,49 mmol) en THF (5 ml) se añadió gota a gota MeMgBr (4,9 ml, 9,8 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a 18 °C durante 4 h. Después de este tiempo, la reacción se inactivó mediante la adición de NH4Cl (10 ml, solución acuosa saturada) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se trató con EtOAc (5 ml) y se agitó a t.a. durante 30 min. El sólido resultante se recogió por filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título (60 mg, 30%) como un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,16 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,43 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,10 - 8,02 (m, 1H), 7,82 (dd, J=2,8, 7,2 Hz, 2H), 5,31 (s, 1H), 4,93-4,85 (m, 1H), 4,69-4,60 (m, 1H), 4,14 (t, J=10,8 Hz, 1H), 3,16 -3,04 (m, 1H), 2,15-1,98 (m, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 2H), 1,52 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,45 (s, 6H). MS (ESI): 409,2 [M H]+.
Ejemplo 40: (S)-55-(2-Metoxipropan-2-il)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000036_0002
A una solución de (S)-55-(2-hidroxipropan-2-il)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (30 mg, 0,072 mmol) en MeOH (2 ml), se añadió TsOH (25 mg, 0,144 mmol) y la mezcla se agitó a 50 °C durante 5 h. Después de este tiempo la reacción se trató con NaHCO3 (solución acuosa saturada, hasta pH 8) y la mezcla se extrajo con DCM/MeOH (15 ml/2 ml) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por prep-HPLC (usando una columna Xtimate C18, 5 ^m 150x25 mm y usando agua (que contenía NH4HCO310 mM)/CH3cN; de 23-43% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (8 mg, 26%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,85 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 5,04 -5,11 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,22 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,29 - 3,32 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,19 -2,32 (m, 1H), 1,79 - 1,90 (m, 2H), 1,68 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,60 (s, 6H). MS (ESI): 423,0 [M H]+.
Ejemplo 41: (S)-10-Metil-55-(trifluorometil)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona y Ejemplo 42: (R)-10-Metil-55-(trifluorometil)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000036_0003
Etapa A. Ácido 2-((4-((terc-butoxicarbonil)(4-metoxibencil)amino)pentil)oxi)-5-(trifluorometil)nicotínico
Figure imgf000037_0001
A una solución de (5-hidroxipentan-2-il)(4-metoxibencil)carbamato de terc-butilo (8,5 g, 26,1 mmol) en THF (80 ml) se añadió NaH (2,6 g, 65,4 mmol, dispersión en aceite mineral al 60%) a 0°C. La mezcla se agitó a 30 °C durante 30 min, después de lo cual se añadió ácido 2-cloro-5-(trifluorometil)nicotínico (4,9 g, 21,8 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla se agitó a 30 °C durante 18 h. Después de este tiempo, la mezcla se inactivó con agua (30 ml) y el pH se ajustó a 7 con HCl 4 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (7,2 g, bruto) como un aceite marrón. MS (ESI): 513,2 [M H]+.
Etapa B. 2-((4-((fe/'c-Butoxicarbonil)(4-metoxibencil)amino)pentil)oxi)-5-(trifluorometil)nicotinato de metilo
Figure imgf000037_0002
A una solución de ácido 2-((4-((terc-butoxicarbonil)(4-metoxibencil)amino)pentil)oxi)-5-(trifluorometil)nicotínico (7,2 g, bruto, 21,8 mmol) en DCM/MeOH (1/1, 100 ml) se añadió lentamente t Ms CH2N2 (32,7 ml, 65,4 mmol, 2 M en hexano) y la mezcla resultante se agitó a 30 °C durante 18 h. Después de este tiempo, la reacción se concentró al vacío y se purificó por columna ultrarrápida en sílice usando éter de petróleo/EtOAc (de 20/1 a 10/1) para dar el compuesto del título (2 g) como un aceite amarillo. MS (ESI): 527,2 [M H]+.
Etapa C. 2-((4-((fe/f-Butoxicarbonil)amino)pentil)oxi)-5-(trifluorometil)nicotinato de metilo
Figure imgf000037_0003
A una solución de 2-((4-((fe/'c-butoxicarbonil)(4-metoxibencil)amino)pentil)oxi)-5-(trifluorometil)nicotinato de metilo (2,0 g, 3,8 mmol) en CH3CN/agua (1/1,30 ml) se añadió CAN (14,2 g, 7,6 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a 27 °C durante 1 h. Después de este tiempo la mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y concentraron para dar el compuesto del título (1,6 g) como un aceite naranja. MS (ESI): 407,2 [M H]+.
Etapa D. 2-((4-Aminopentil)oxi)-5-(trifluorometil)nicotinato de metilo
Figure imgf000037_0004
A una solución de 2-((4-((terc-butoxicarbonil)amino)pentil)oxi)-5-(trifluorometil)nicotinato de metilo (1,6 g, bruto) en DCM (20 ml) se añadió HCl en EtOAc (20 ml, 4 M) y la mezcla se agitó a 27 °C durante 1 h. Después de este tiempo la reacción se concentró al vacío y se purificó por prep-HPLC (usando una columna Phenomenex Synergi C184 ^m 150x30 mm y usando CH3CN/agua (que contenía HCl al 0,05%); de 6-36% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (600 mg) como un sólido amarillo. MS (ESI): 307,1 [M H]+.
Etapa E. 2-((4-(3-(6-Formamidopiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)pentil)oxi)-5-(trifluorometil)nicotinato de metilo
Figure imgf000038_0001
A una solución de 2-((4-aminopentil)oxi)-5-(trifluorometil)nicotinato de metilo (600 mg, 1,75 mmol) en CH3CN/ACOH (1/1, 10 ml) se añadió (E)-N-(6-(2-((E)-(dimetilamino)metilen)hidrazina-1-carbonil)piridin-2-il)-N,N-dimetilformimidamida (550 mg, 2,1 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 48 h. Después de este tiempo la mezcla se concentró al vacío y se purificó por prep-HPLC (usando una columna YMC-Actus Pro C18, 5 ^m 150x30 mm y usando CH3CN/agua (que contenía TFA al 0,1%); de 27-57% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (170 mg) como un aceite marrón. MS (ESI): 479,1 [M H]+.
Etapa F. Ácido 2-((4-(3-(6-aminopiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)pentil)oxi)-5-(trifluorometil)nicotínico
Figure imgf000038_0002
A una solución de 2-((4-(3-(6-formamidopiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)pentil)oxi)-5-(trifluorometil)nicotinato de metilo (240 mg, 0,5 mmol) en MeOH/THF (1/1, 10 ml) se añadió hidróxido de sodio (60 mg, 1,5 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 4 h. Después de este tiempo, la reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título (260 mg, bruto) como un sólido amarillo. MS (ESI): 437,2 [M H]+.
Etapa G. 10-Metil-55-(trifluorometil)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000038_0003
A una solución de ácido 2-((4-(3-(6-aminopiridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)pentil)oxi)-5-(trifluorometil)nicotínico (250 mg, 0,57 mmol) en EtOAc (25 ml) se añadió T3P (3,9 ml, 50% en EtOAc) y Et3N (1,6 ml, 11,4 mmol) y la mezcla se agitó a 30 °C durante 3 h. Después de este tiempo la reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM/MeOH (10/1, 4 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando DCM/MeOH (de 1/0 a 50/1). La purificación adicional por prep-HPLC (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18, 5 ^m 150x30 mm y usando CH3CN/agua (que contenía NH3.H2O al 0,05%); de 34 a 64% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) dio el compuesto del título (70 mg, 30%) como un sólido marrón. MS (ESI): 419,1 [M H]+.
Etapa H. (S)-10-Metil-55-(trifluorometil)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona y (R)-10-Metil-55-(trifluorometil)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000038_0004
La 10-metil-55-(trifluorometil)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (35 mg) se separó por SFC (usando una columna a D, 10 ^m 250x30 mm y usando MeOH al 30% (NH3.H2O al 0,1%) en Co 2 como fase móvil con un caudal de 60 ml/min) para dar en orden de elución:
Pico 1 (la estereoquímica absoluta se asignó arbitrariamente), (S)-10-metil-55-(trifluorometil)-14-H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (21 mg) como un sólido blanco. Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,91 (s, 1H) 884 (s 1H) 878 (s 1H) 843 (s 1H) 807 (t J = 80 Hz 1H), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,90-4,87 (m, 1H), 4,65 (ancho, 1H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,06-3,05 (m, 1H), 2,08­ 2,04 (m, 1H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,49 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (ESI): 419,1 [M H]+.
Pico 2 (la estereoquímica absoluta se asignó arbitrariamente), (S)-10-metil-55-(trifluorometil)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolacidodecafan-4-ona (30 mg) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,90 (s ancho, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,89-4,86 (m, 1H), 4,63 (ancho, 1H), 4,27-4,21 (m, 1H), 3,04-3,03 (m, 1H), 2,05-2,04 (m, 1H), 1,78-1,67 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (ESI): 419,1 [M H]+.
Ejemplo 43: (S)-10-Metil-55-(metilsulfonil)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000039_0001
Una mezcla de (S)-55-bromo-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (60 mg, 0,14 mmol), metanosulfinato de sodio (21 mg, 0,21 mmol), CuI (16 mg, 0,084 mmol) y L-prolina (19 mg, 0,17 mmol) en Dm SO (2 ml) se calentó a 100 °C durante 3 h en una atmósfera de N2. Después de este tiempo la mezcla se filtró y purificó por prep-HPLC (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18, 5 ^m 150x30 mm y usando agua (que contenía hidróxido amónico al 0,05%)/CH3CN; de 22-52% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (6,4 mg, 11%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,92 (s, 1H), 8,92-8,82 (m, 2H), 8,60 (s, 1H), 8,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90-7,77 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 8,0, 16,6 Hz, 1H), 4,99-4,87 (m, 1H), 4,75-4,58 (m, 1H), 4,37-4,23 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,16­ 3,03 (m, 1H), 2,16-2,01 (m, 1H), 1,85-1,70 (m, 2H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H). MS (ESI): 429,0 [M H]+.
Ejemplo 44: (S)-5s-(2-(Dimetilamino)etoxi)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000039_0002
Etapa A: (S)-55-Hidroxi-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000039_0003
A una solución de ácido (S)-(10-metil-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-55-il)borónico (165 mg, 0,42 mmol) en THF (10 ml) se añadió ácido acético (0,5 ml) y H2O2 (0,50 ml) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 12 h. Después de este tiempo, la mezcla se inactivó con agua (1 ml). El sólido resultante se filtró y se secó para dar el compuesto del título (120 mg, 78%) como un sólido blanco. MS (ESI): 367,2 [M H]+.
Etapa B: (S)-55-(2-(Dimetilamino)etoxi)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000040_0001
Una mezcla de (S)-55-hidroxi-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (100 mg, 0,27 mmol), 2-bromo-N,N-dimetiletan-1-amina (83 mg, 0,54 mmol), KI (45 mg, 0,27 mmol) y K2CO3 (75 mg, 0,54 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a 100 °C durante 12 h. Después de este tiempo la mezcla se purificó por prep-HPLC (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18, 5 ^m 150x30 mm y usando agua (que contenía NH3H2O al 0,04% y NH4HCO310 mM)/CH3CN; de 27-57% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) para dar el compuesto del título (45 mg, 38%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 511,29 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,12 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,07-8,05 (m, 1H), 7,89 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,85-7,80 (m, 2H), 4,85-4,83 (m, 1H), 4,73-4,67 (m, 1H), 4,15-4,12 (m, 3H), 3,09 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,22 (s, 6H), 2,11-2,05 (m, 1H), 1,81-1,75 (m, 2H), 1,53 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): 438,3 [M H]+.
Ejemplo 45: (S)-10-Metil-55-(oxetan-3-il)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000040_0002
A una solución de ácido (S)-(10-metil-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-55-il)borónico (300 mg, 0,76 mmol) en DMF (2,0 ml) y agua (0,40 ml) se añadió 3-yodooxetano (280 mg, 1,52 mmol), Pd(PPh3)4 (88 mg, 0,076 mmol) y K3PO4 (323 mg, 1,52 mmol). La mezcla se desgasificó burbujeando N2 y luego se agitó a 60 °C durante 12 h. Después de este tiempo la mezcla se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM/MeOH, 20/1). La purificación adicional por prep-HPLC (usando una columna Xtimate C18, 5 ^m 150x25 mm y usando agua (que contenía NH4HCO310 mM)/CH3CN; de 19-39% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) dio el compuesto del título (14 mg, 4%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,87 (s, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,08 (t, J = 8,0, 1H), 7,85-7,79 (m, 2H), 6,08-6,02 (m, 1H), 4,98-4,92 (m, 3H), 4,63-4,60 (m, 3H), 4,34-4,33 (m, 1H), 4,20-4,14 (m, 1H), 3,14-3,08 (m, 1H), 2,12-2,06 (m, 1H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,54 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): 407,1 [M H]+.
Ejemplo 46: (S)-3-(10-Metil-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-55-il)azetidina-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000040_0003
A una solución de ácido (S)-(10-metil-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-55-il)borónico (400 mg, 1,01 mmol) en DMF (2 ml) y agua (0,4 ml) se añadió 3-yodoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (429 mg, 1,52 mmol), Pd(Pph3)4 (117 mg, 0,10 mmol) y K3PO4 (643 mg, 3,03 mmol). La mezcla se desgasificó burbujeando N2 y luego se agitó a 60 °C durante 12 h. Después de este tiempo la mezcla se concentró al vacío y se purificó por prep-HPLC (usando una columna Xtimate C18, 5 ^m 150x25 mm y usando agua (que contenía NH4HCO310 mM)/CH3CN; de 35-65% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min). La purificación adicional por prep-HPLC (usando una columna Xtimate C18, 5 ^m 150x25 mm y usando agua (que contiene NH4HCO310 mM)/CH3CN; de 35-65% como fase móvil con un caudal de 25 ml/min) dio el compuesto del título (20 mg, 4%) como un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,79 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,91 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 7,78-7,77 (m, 2H), 4,95-4,92 (m, 1H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,37-4,35 (m, 2H), 4,08-4,06 (m, 1H), 3,92-3,84 (m, 3H), 3,17-3,13 (m, 1H), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,79-1,73 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,49 (s, 9H). MS (ESI): 506,2 [M H]+.
Ejemplo 47: (S)-10-Metil-5s-(1-metilazetidin-3-il)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000041_0002
Etapa A: (S)-55-(Azetidin-3-il)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000041_0003
Una mezcla de (S)-3-(10-metil-4-oxo-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-55-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg, 0,30 mmol) en DCM (5 ml) y TFA (1 ml) se agitó a 15 °C durante 1 h. Después de este tiempo, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título (160 mg, bruto) como un sólido amarillo. m S (ESI): 406,2 [M H]+.
Etapa B: (S)-10-Metil-55-(1-metilazetidin-3-il)-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona
Figure imgf000041_0001
A una solución de (S)-55-(azetidin-3-il)-10-metil-14H-6-oxa-3-aza-2(2,6),5(3,2)-dipiridina-1(3,4)-triazolaciclodecafan-4-ona (130 mg, 0,32 mmol) en MeOH (8 ml), se añadió 1,3,5-trioxano (144 mg, 1,6 mmol) y cianoborohidruro de sodio (101 mg, 1,6 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h. Después de este tiempo la reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM/MeOH (10/1,2 x 220 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice (DCM/MeOH, 100/1 a 10/1) para dar el compuesto del título (30 mg, 22%) como un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 58,83 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,04 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,06-5,03 (m, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,24-4,16 (m, 3H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,85-3,79 (m, 2H), 3,31-3,28 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,25-2,24 (m, 1H), 1,94-1,81 (m, 2H), 1,66 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (ESI): 420,2 [M H]+.
Ejemplo 48: Breve descripción del ensayo enzimático de ASK1
La actividad inhibidora de la proteína quinasa de los compuestos descritos en el presente documento se ensayó utilizando el ensayo de ASK1/MAP3K5 de Reaction Biology Corp. (Malvern, PA). A continuación sigue el procedimiento de ensayo (y también está disponible en el sitio web de Reaction Biology Corp.).
Tampón de reacción base: Hepes 20 mM (pH 7,5), MgCl210 mM, EGTA 1 mM, Brij35 al 0,02%, BSA 0,02 mg/ml, NasVO40,1 mM, DTT 2 mM, DMSO al 1%;
Sustrato: proteína básica de mielina (MBP) 20 ^M y ATP 10 ^M;
Proteína quinasa: ASK1/MAP3K5.
Procedimiento de reacción:
1. Prepare el sustrato indicado en el tampón de reacción base recién preparado.
2. Suministre cualquiera de los cofactores necesarios a la solución de sustrato.
3. Suministre la quinasa indicada a la solución de sustrato y mezcle suavemente.
4. Suministre los compuestos en DMSO a la mezcla de reacción de quinasa mediante tecnología Acoustic; (Echo550; intervalo de nanolitros), incube durante 20 minutos a temperatura ambiente.
5. Suministre 33P-ATP (actividad específica 10 jC i/ jl) a la mezcla de reacción para iniciar la reacción.
6. Incube la reacción de la quinasa durante 2 horas a temperatura ambiente.
7. Las reacciones se aplican en manchas sobre papel de intercambio iónico P81.
8. Detecte la actividad de la quinasa mediante el método de unión al filtro.
Los resultados se proporcionan a continuación, en donde el número de compuesto corresponde a los números expuestos en los ejemplos anteriores, "+" representa una IC50 inferior a 10 j M pero superior a 1 j M, "++" representa una IC50 inferior o igual a 1 j M pero superior a 0,1 j M, y “+++” representa una IC50 inferior o igual a 0,1 j M.
Tabla 1.
Figure imgf000042_0001
Ejemplo 49: Breve descripción del ensayo de ASK1 (AUTO PHOS T838)
La autofosforilación de ASK1 T838 se midió en células HEK-293T utilizando el formato de ensayo MSD. Se sembraron células HEK 293T en placas de 15 cm a una densidad de 18 millones de células y 20 ml de DMEM con FBS al 10%, medio de Pen/Strep. Las placas se incubaron a 37 °C durante la noche. Los medios de las placas se cambiaron a OPTI-MEM, los medios exentos de suero y las células se transfectaron con 9 jg de plásmido de longitud completa marcado con ASK1-V5 usando Lipofectamine 2000 (Invitrogen) y las placas se incubaron a 37 °C durante la noche. Las células se tripsinizaron, se contaron en un Nexcellometer y se sembraron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos con 100.000 células/pocillo y 200 j l de medio. Las células se incubaron durante 4 h a 37 °C y luego se añadieron los compuestos ASK1 usando un HP 300e. Los compuestos se ensayaron a 20 j M con puntos de dilución 10 puntos de 3 veces, y luego se incubaron durante 1 h a 37 °C. Se preparó un tampón de lisis (Cell Signaling) con inhibidor de proteasa y fosfatasa y se mantuvo a 4 °C hasta su uso. Se descartó el medio de las células y se añadieron 120 j l de tampón de lisis frío a las células, la placa se agitó a 4 °C durante 1 h. El lisado se mezcló utilizando un manipulador de líquidos Apricot; aspirando hacia arriba y hacia abajo 16 veces a alta velocidad usando un volumen de 50 jl. Se transfirieron 50 |jl de lisados celulares a placas MSD recubiertas previamente que contenían anticuerpo anti-V5 de ratón (dilución 1:500) y se lavaron 3x con tampón de lavado MSD (TBST) y se bloquearon con una solución de BSA al 3%. A continuación, las placas se incubaron en un agitador de placas durante la noche a 4 °C. Las placas se lavaron 3x con tampón de lavado MSD y se añadieron 50 j l de anticuerpo anti-pASK1 T838 de conejo a los pocillos y se incubaron durante 2 h a temperatura ambiente en un agitador de placas. A continuación, las placas se lavaron y se añadieron 50 j l de anti-conejo de cabra Sulfa-Tag (dilución 1:500) a los pocillos, y se incubaron durante 1 h a temperatura ambiente en un agitador de placas. Las placas se lavaron 3x y se añadieron a los pocillos 150 j l de tampón de lectura MSD 2X. Las placas se leyeron inmediatamente en un lector de instrumentos MSD donde se midió la señal de quimioluminiscencia. Los datos se analizaron utilizando Graph Pad o Genedata, los datos se normalizaron y representaron gráficamente, % de actividad frente al logaritmo de la concentración del compuesto. Los valores de IC50 se obtuvieron a partir de un ajuste de 4 parámetros.
Los compuestos descritos en el presente documento se ensayaron en el ensayo basado en células anterior. Los resultados se proporcionan a continuación, en donde el número de compuesto corresponde a los números expuestos en los ejemplos anteriores, "+" representa una IC50 inferior a 10 j M pero superior a 1 j M, "++" representa una IC50 inferior o igual a 1 j M pero superior a 0,1 j M, y “+++” representa una IC50 inferior o igual a 0,1 j M.
Tabla 2.
Figure imgf000042_0002
Ejemplo 50: Penetración cerebral in vivo
Para evaluar la penetración en el SNC de los compuestos descritos en el presente documento, se seleccionaron varios compuestos para estudios in vivo de Kpuu en ratas. En estos experimentos, los compuestos se administran por medio de una infusión IV (usando N,N-dimetilacetamida:etanol:1,2-propilenglicol:agua en una proporción de 1:1:3:5 como vehículo) en la arteria carótida durante un período de cuatro horas (1 mg/kg, 0,1 mg/ml) para alcanzar el estado estacionario. Después de este tiempo, se cuantifican los niveles de concentración en plasma y cerebro, y los valores se ajustan mediante la unión de proteínas medida en plasma y homogeneizado de cerebro para calcular el Kpuu (véase Di, L.; Kerns, E.H. Blood-Brain Barrier in Drug Discovery (Wiley)) según la siguiente ecuación.
Figure imgf000043_0001
En donde:
Cu,b = Concentración no unida en el cerebro (C x fu,b). (C = concentración en estado estacionario;
fu,b = fracción no unida en el cerebro)
Y en la que: Cu,p= Concentración no unida en plasma (C x fu,p). (C = concentración en estado estacionario; fu,p = fracción no unida en plasma)
Los valores de unión a proteínas de plasma y cerebro se generaron a través del método de diálisis de equilibrio rápido. El compuesto de interés se incubó en plasma y homogeneizado de cerebro en K2EDTA (homogeneizado 1:7 (p:v) en 1 x PBS) adquirido de BioIVT (Westbury, NY), frente a un compartimento tamponado de fosfato de potasio 100 mM/cloruro de sodio 15o mM, pH 7,4, a 1 ^M durante 4 h y 6 h respectivamente. Al final de la incubación, se tomaron muestras de los compartimentos tanto de matriz como del tamponado, se emparejaron con matrices similares a la muestra utilizando blancos de tampón y matriz, se extrajeron con acetonitrilo, se diluyeron con agua y se analizaron utilizando un LC de alto rendimiento Agilent RapidFire 365 acoplado con detección MS/MS por medio de un AB Sciex 5500. A continuación, se calcularon las fracciones libres (fu) comparando las proporciones de las áreas de los picos de patrón interno/analito de los compartimentos de matriz y tamponado. La unión a proteínas cerebrales entre especies se consideró que era equivalente con el fin de calcular la fracción libre (véase Di, L., et al., (2011a) Species Independence in Brain Tissue Binding Using Brain Homogenates, Drug Metab Dispos 39:1270 -1277).
La concentración total de fármaco en plasma y tejido cerebral se midió mediante extracción bioanalítica bien establecida (precipitación de proteínas) y métodos de detección (LC-MS/MS). Los tejidos cerebrales se homogeneizaron 1:4 (p:v) con 1 x PBS en tubos Lysing Matrix D de MP Biomedicals por medio de un homogeneizador FastPrep-24™ de MP Biomedicals y luego se extrajeron junto con las muestras de plasma mediante emparejamiento de matrices similares a la muestra con blanco de plasma K2EDTA (adquirido de BioIVT), seguido de choque/extracción de proteínas con acetonitrilo, el líquido sobrenadante se secó bajo nitrógeno y la reconstitución con una mezcla acuosa/orgánica acidificada antes de medición frente a una curva de calibración del compuesto de interés preparado en plasma, patrón de muestra con blanco de homogeneizado de cerebro (generado con cerebros adquiridos de BioIVT), y extraído de manera similar. Luego, los extractos reconstituidos se analizaron mediante LC-MS/MS (a B Sciex 5500) utilizando una configuración de HPLC binaria (Shimadzu LC-20ADvp) y gradiente de cromatografía de fase inversa (ACE 3 C18-AR). Se usaron las relaciones de áreas de los picos y un ajuste de regresión de 1/x2 para generar valores de concentración de muestra que, combinados con valores de unión a proteínas plasmáticas y cerebrales, se usaron para generar valores de concentración de fármaco libre y coeficiente de partición (Kpuu).
Este experimento se lleva a cabo con varios compuestos descritos en los ejemplos anteriores. Los resultados se proporcionan a continuación, en donde el número de compuesto corresponde a los números expuestos en los ejemplos anteriores, " t" representa un Kpuu inferior a 0,1 y " t í " representa un Kpuu superior o igual a 0,1.
Tabla 3.
Figure imgf000043_0002

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I'):
Figure imgf000044_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
n se selecciona de 0, 1 y 2;
L se selecciona de alquileno C3-5y alquenileno C3-5, en donde dicho alquileno C3-5y alquenileno C3-5 están opcionalmente sustituidos con uno o dos R2;
R1 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, halógeno, -CN, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)2, -N(R1a)2, - N(R1a)C(O)R1a, -N(R1a)C(O)OR1a, -N(R1a)C(O)N(R1a)2, -N(R1a)S(O)2R1a, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)N(R1a)2, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)N(R1a)2 y -S(O)2N(R1a)2, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, están opcional e independientemente sustituidos con uno o más R10;
R1a en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo en cada caso están opcional e independientemente sustituidos con uno o más R10;
R10 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo, heterociclilo, halógeno, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, - N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2y -S(O)2N(R10a)2, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, en cada caso están opcional e independientemente sustituidos con uno o más de halógeno, -CN, -C(O)R10a, - C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2 y -S(O)2N(R10a)2;
R10a en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo;
R2 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6, -CN, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)N(R2a)2, -NO2, -N(R2a)2, -N(R2a)C(O)R2a, -N(R2a)C(O)OR2a, -N(R2a)C(O)N(R2a)2, -N(R2a)S(O)2R2a, -OR2a, -OC(O)R2a, -OC(O)N(R2a)2, -SR2a, -S(O)R2a, -S(O)2R2a, -S(O)N(R2a)2 y -S(O)2N(R1a)2, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno o más R20;
R2a en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo en cada caso están opcional e independientemente sustituidos con uno o más R20; y
R20 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno y -OR20a;
R20a en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclilo y heterociclilo; y
R3 es H o alquilo C1-4.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por la fórmula (II):
Figure imgf000045_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en donde (i) L es alquileno C3-5 opcionalmente sustituido con uno o dos R2; o (ii) en donde L es alquileno C4 opcionalmente sustituido con uno o dos R2.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde:
R2 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6, -CN, -C(O)R2a, -C(O)OR2a, -C(O)N(R2a)2, -NO2, -N(R2a)2, -N(R2a)C(O)R2a, -N(R2a)C(O)OR2a, -OR2a, -OC(O)R2a y -OC(O)N(R2a)2, en donde dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con uno a cuatro R20;
R2a en cada caso es independientemente H o alquilo C1-6, en donde dicho alquilo C1-6 en cada caso está opcional e independientemente sustituido con uno a tres R20; y
R20 en cada caso es independientemente halógeno o -OR20a; y
R20a en cada caso es independientemente H o alquilo C1-6.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R2 es metilo.
6. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, en donde L es -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH(CH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH(CH3)- o -(CH2)5-.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde n es 0.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde:
R1 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros, heteroarilo que contiene N de 5 a 6 miembros, heterociclilo bicíclico espiránico o con puente de 6 a 8 miembros, halógeno, -CN, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)2, -N(R1a)2, -OR1a, -S(O)2R1a y -S(O)2N(R1a)2, en donde dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros, heteroarilo que contiene N de 5 a 6 miembros, heterociclilo bicíclico espiránico o con puente de 6 a 8 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro R10;
R1a en cada caso se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6y heterociclilo no aromático que contiene N monocíclico de 4 a 7 miembros, en donde dicho alquilo C1-6y heterociclilo no aromático que contiene N monocíclico de 4 a 7 miembros están opcional e independientemente sustituidos con uno a tres R10; y R10 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6, halógeno, -N(R10a)2, -OR10a, -C(O)OR1a, -CN, cicloalquilo C3-6, heterociclilo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros, en donde dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y heterociclilo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)2, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)2R10a, -S(O)N(R10a)2, y -S(O)2N(R10a)2; y R10a en cada caso es independientemente H o alquilo C1-4.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde:
R1 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6; cicloalquilo C3-6 seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, oxetanilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo, tritianilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditiinilo, oxatianilo, triazinilo, tetrazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo y tiazepinilo; heterociclilo bicíclico espiránico o con puente de 6 a 8 miembros seleccionado de 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 2-azaespiro[3.3]heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.3]heptanilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octanilo, 3-oxa-6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 5-azaespiro[2.3]hexanilo y 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazinilo; halógeno; -CN; -OR1a; -NHR1a; -C(O)R1a; y -S(O)2R1a; en donde dicho alquilo C i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros y heterociclilo bicíclico espiránico o con puente de 6 a 8 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro R10;
R1a en cada caso es H, alquilo C1-6o heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y azepinilo, en donde dicho alquilo C1-6 o heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros está opcionalmente sustituido independientemente con uno a tres R10; y
R10 en cada caso se selecciona independientemente de alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 seleccionado de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; oxetanilo; -OR10a; -N(R10a)2; -C(O)OR10a; y halógeno, en donde el alquilo C1-6y el cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y -N(R10a)2; y
R10a es H o alquilo C1-4.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde:
n es 1;
R1 se selecciona de -CF3, -C=CH, ciclopropilo, -C(CH3)2OH, -C(CH3)2OCH3, heterociclilo seleccionado de azetidinilo, piperidinilo, oxetanilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrahidropiridinilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, -Br, -CN, -OR1a y -S(O)2R1a; en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno a tres R10 y dicho -C=CH está opcionalmente sustituido con un R10;
R1aen cada caso es -CH3 o -CH2CH2N(CH3)2; y
R10 en cada caso se selecciona independientemente de -CH3, -CF3, ciclopropilo, -CH2CH2N(CH3)2 y -F.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se representa por la fórmula (111):
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
n es 0 o 1;
R1 es -CN o heterociclilo seleccionado de imidazolilo, azetidinilo, piperazinilo y oxetanilo, en donde dicho heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o dos R10; y
R10 en cada caso es independientemente alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en donde R1 es -CN, o heterociclilo seleccionado de los siguientes:
Figure imgf000047_0002
en donde R10 en cada caso es independientemente alquilo C1-4 o ciloalquilo C3-6.
13. El compuesto de la reivindicación 12, en donde R10 es -CH3 o ciclopropilo.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1­ 13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o la composición farmacéutica de la reivindicación 14, para usar en el tratamiento de un trastorno, en donde el trastorno es trastorno neurodegenerativo, enfermedad cardiovascular, trastorno metabólico, enfermedad inflamatoria, trastorno autoinmunitario, trastorno óseo destructivo, enfermedad de poliglutamina, neurotoxicidad por glutamato, dolor, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular hemorrágico, isquemia, hipoxia aguda, fibrosis de riñón (fibrosis renal), lesión renal, enfermedad renal diabética, nefropatía diabética, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hipertensión arterial pulmonar (PAH), neuritis óptica, enfermedad hepática, enfermedad respiratoria, daño por reperfusión cardíaca, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, trastorno metabólico energético, cáncer o una infección.
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