ES2963122T3 - Agentes inhibidores de ASK1 - Google Patents

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ES2963122T3
ES2963122T3 ES19759814T ES19759814T ES2963122T3 ES 2963122 T3 ES2963122 T3 ES 2963122T3 ES 19759814 T ES19759814 T ES 19759814T ES 19759814 T ES19759814 T ES 19759814T ES 2963122 T3 ES2963122 T3 ES 2963122T3
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alkyl
pyrazole
mmol
carboxamide
methoxy
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Lopez De Turiso Felix Gonzalez
Zhili Xin
Martin Himmelbauer
John Jones
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Biogen MA Inc
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Abstract

Se proporcionan compuestos de Fórmula (I): Fórmula (I), que incluyen compuestos de Fórmulas (II), (III), (IV), (V) y (VI), en la que X, R1, R2, R3, R4 yn son como se definen en el presente documento, y sus sales farmacéuticamente aceptables, y métodos para su uso y producción. Estos compuestos pueden ser útiles, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos que responden a la inhibición de la quinasa 1 reguladora de señales de apoptosis (ASK1). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCION
Agentes inhibidores de ASK1
Solicitud relacionada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la fecha de presentación, según 35 U.S.C. §119(e), de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos n° 62/718,622, presentada el 14 de agosto de 2018.
Campo técnico
Se proporcionan ciertos agentes que inhiben la cinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1) y métodos para preparar y usar esos agentes.
Antecedentes
La cinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1), también conocida como MAP3K5, es un miembro de la familia de proteínas cinasa cinasa cinasa activadas por mitógenos ("MAP3K") que activa la proteína cinasa c-Jun N-terminal ("JNK") y la cinasa MAP p38 (Ichijo, H.et al.,Science 1997, 275, 90-94). ASK1 es una proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) conservada evolutivamente y sensible al estrés. En ratones, se ha encontrado que ASK1 se expresa en corazón, cerebro, pulmón, hígado y riñón, así como en piel, cartílago y hueso en desarrollo (Tobiume et al., Biochem Biophys Res Commun. 1997, 239(3), 905-10). ASK1 es un re gulador central de la muerte celular y participa en varias vías de muerte celular inducidas por estrés y mediadas por receptores, desencadenadas por diversas formas de estrés celular, incluido el estrés oxidativo, especies reactivas de oxígeno (ROS), estrés del retículo endoplásmico (RE) y respuesta a proteínas desplegadas (UPR), estrés mitocondrial, infección bacteriana, aumento de la afluencia de calcio, daño del ADN, radiación UV, in fección viral, choque térmico, choque osmótico, lipopolisacárido endotóxico (LPS), FasL y activación mediante citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-1 (Nishitoh et al., Genes Dev. 2002, 16, 1345-1355; Matsukawa et al., Nat. Immunol., 2005, 6, 587-592; Tobiume et al., EMBO Rep.
2001, 2, 222-228; Hayakawa R. et al., Proc. Jpn. Acad. Ser B Phys. Biol. Sci. 2012, 88(8), 434-53; Takeda et al. Cell Struct. Funct. 2003, 28(1), 23-29; Tibbles et al., Cell Mol Life Sci. 1999, 55(10), 1230-1254; Hattori et al., Cell Comm. Signal. 2009, 7, 1-10; Takeda et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2007, 48, 1-8.27; Nagai et al. J. Biochem. Mol. Biol. 2007, 40, 1-6).
ASK1 se activa mediante autofosforilación en Thr838 como respuesta a esas señales y, a su vez, fosforila MAP2K, como MKK3/6 y MKK4/7, que luego fosforilan y activan las MAPKs p38 y JNK, respectivamente. La activación de las vías de JNK y p38 induce respuestas de estrés relacionadas con la muerte celular, la diferen ciación y la producción de citocinas inflamatorias. En condiciones no estresadas, ASK1 se mantiene en un estado inactivo mediante la unión a su represor tiorredoxina (Trx) (Saitoh, M. et al., Embo J. 1998, 17, 2596 2606) y mediante asociación con AKT (Zhang, L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 1999, 96, 8511-8515).
ASK1 desempeña un papel esencial no solo en las vías de muerte celular, sino también en las respuestas inmunitarias inflamatorias e innatas, incluidas las respuestas de citocinas y la diferenciación celular. La fosfo rilación de la proteína ASK1 puede provocar apoptosis u otras respuestas celulares según el tipo de célula. Se ha informado que la activación y señalización de ASK1 desempeña un papel importante en una amplia gama de enfermedades que incluyen trastornos neurodegenerativos, cardiovasculares, inflamatorios, autoinmunitarios y metabólicos. Además, ASK1 ha sido implicada en la mediación del daño orgánico después de una isque mia y reperfusión del corazón, el cerebro y el riñón (Watanabe et al. BBRC 2005, 333, 562-567; Zhang et al., Life Sci 2003, 74-37-43; Terada et al. BBRC 2007, 364: 1043-49). El documento US2017196844 describe inhibidores de ASK1.
Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos compuestos que puedan actuar como inhibidores de ASK1.
Compendio
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X es CH o N;
n es 1 o 2;
R1 en cada caso se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)<2>, -N(R1a)<2>, -N(R1a)C(O)R1a, -N(R1a)C(O)OR1a, -N(R1a)C(O)N(R1a)2, -N(R1a)S(O)2R1a, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(R1a)2, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)<2>R1a, -S(O)N(R1a)<2>y -S(O)<2>N(R1a)<2>, en donde dichos alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno o más R10;
R1a en cada caso se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo y heterociclilo, en donde dichos alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo y heterociclilo en cada caso están opcional e independientemente sustituidos con uno o más R10;
R10 en cada caso se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, car bociclilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)<2>, -N(R10a)<2>, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)<2>R10a, -S(O)N(R10a)<2>y -S(O)<2>N(R10a)<2>, en donde dichos alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2>-6, carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcional e independientemente con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)<2>, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)<2>, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)<2>R10a, -S(O)N(R10a)<2>y -S(O)<2>N(R10a)<2>;
R10a en cada caso se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo y heterociclilo;
R2 se selecciona a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo y heterociclilo, en donde dichos alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo y heterociclilo están opcional e independientemente sustituidos con uno o más R20;
R20 en cada caso se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, car bociclilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(O)R20a, -C(O)OR20a, -C(O)N(R20a)<2>, -N(R20a)<2>, -N(R20a)C(O)R20a, -N(R20a)C(O)OR20a, -N(R20a)C(O)N(R20a)2, -N(R20a)S(O)2R20a, -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O)N(R20a)2, -SR20a, -S(O)R20a, -S(O)<2>R20a, -S(O)N(R20a)<2>y -S(O)<2>N(R20a)<2>, en donde dichos alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2>-6, carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcional e independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, -CN, -C(O)R20a, -C(O)OR20a, -C(O)N(R20a)<2>, -N(R20a)<2>, -N(R20a)C(O)R20a, -N(R20a)C(O)OR20a, -N(R20a)C(O)N(R20a)2, -N(R20a)S(O)2R20a, -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O)N(R20a)<2>, -SR20a, -S(O)R20a, -S(O)<2>R20a, -S(O)N(R20a)<2>y -S(O)<2>N(R20a)<2>;
R20a en cada caso se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo y heterociclilo;
R3 se selecciona a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo y heterociclilo, en donde dichos alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2>-6, carbociclilo y heterociclilo están opcional e independiente mente sustituidos con uno o más R30;
R30 en cada caso se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)<2>, -N(R30a)<2>, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)<2>R30a, -S(O)N(R30a)<2>y -S(O)<2>N(R30a)<2>, en donde dichos alquilo C<1.6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2>-6, carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcional e independientemente con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)<2>, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)<2>, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)<2>R30a, -S(O)N(R30a)<2>y -S(O)<2>N(R30a)<2>;
R30a en cada caso se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo y heterociclilo, en donde dichos carbociclilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C<1-4>o halo; y
R4 es H o alquilo C<1-6>.
Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal y como se describen en el presente documento pueden tener actividad como moduladores de ASK1. En particular, los compuestos o sales farma céuticamente aceptables de los mismos tal y como se describen en el presente documento pueden ser inhibidores de ASK1.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un com puesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, las composiciones farmacéuticas y los medicamentos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
En un aspecto, la invención proporciona un método para tratar un trastorno que responde a la inhibición de ASK1 en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también incluye el uso de al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno que responde a la inhibición de ASK1. También se proporciona un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de tratamiento de un trastorno que responde a la inhibición de ASK1.
Otras características o ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada de varias realizaciones y también a partir de las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada
Definiciones
Tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique expresamente lo contrario o que quede claro por el contexto, el término "incluir" y sus variaciones ("incluye", "que incluye", etc.) se entiende que no son limitativos. Es decir, a menos que se indique expresamente lo contrario o que quede claro por el contexto, "incluir" significa "incluir, pero no se limita a" y así sucesivamente.
Tal y como se usa en este documento, el término "alquilo" se refiere a un resto hidrocarburo saturado ramificado 0 no ramificado. Preferiblemente, el alquilo comprende de 1 a 6 átomos de carbono o de 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, un alquilo comprende de 6 a 20 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo o n-hexilo.
"Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado que puede ser lineal o ramificado y tiene al menos un doble enlace carbono-carbono. Se pueden preferir los grupos alquenilo con 2-6 átomos de carbono. El grupo alquenilo puede contener 1, 2 o 3 dobles enlaces carbono-carbono, o más. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-but-2-enilo, n-hex-3-enilo y similares.
"Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo insaturado que puede ser lineal o ramificado y tiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Se pueden preferir los grupos alquinilo con 2-6 átomos de carbono. El grupo alquinilo puede contener 1, 2 o 3 triples enlaces carbono-carbono, o más. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo, but-2-inilo, n-hex-3-inilo y similares.
El número de átomos de carbono en un grupo se especifica en este documento mediante el prefijo "Cx-xx", en donde x y xx son números enteros. Por ejemplo, "alquilo C<1-4>" es un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
"Halógeno" o "halo" puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
Tal y como se usa en el presente documento, el término "heterociclilo" se refiere a (1) un sistema de anillo saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico (por ejemplo, sistemas de anillos con puente o espiro) que tiene de 3 a 10 miembros en el anillo, o en particular de 3 a 8 miembros en el anillo, de 3 a 7 miembros en el anillo, de 3 a 6 miembros en el anillo o de 5 a 7 miembros en el anillo o de 4 a 7 miembros en el anillo, al menos uno de los cuales es un heteroátomo y hasta 4 (por ejemplo, 1, 2, 3 o 4) de los cuales pueden ser heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan independientemente a partir de O, S y N y en donde C puede estar oxidado (por ejemplo, C(O)), N puede estar oxidado (por ejemplo, N(O)) o cuaternizado y S se puede oxidar opcionalmente a sulfóxido y/o sulfona; o a (2) un grupo heteroarilo. Tal y como se usa en este documento, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente a partir de O, S y N y en donde N puede estar oxidado (por ejemplo, N(O)) o cuaternizado y S puede oxidarse opcionalmente a sulfóxido y sulfona. En una realización, un heterociclilo es un anillo monocíclico saturado de 3 a 7 miembros o un anillo monocíclico saturado de 3 a 6 miembros o un anillo monocíclico saturado de 5 a 7 miembros o un anillo monocíclico saturado de 4 a 7 miem bros. En una realización, un heterociclilo es un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo monocíclico de 3 a 6 miembros o un anillo monocíclico de 5 a 7 miembros. En otra realización, un heterociclilo es un anillo bicíclico de 6 o 7 miembros. En aun otra realización, un heterociclilo es un anillo no aromático monocíclico de 4 a 7 miembros. En otra realización, un heterociclilo es un anillo bicíclico espiro o con puente de 6 a 8 miembros. El grupo heterociclilo puede estar unido a un heteroátomo o a un átomo de carbono. Ejemplos de heterociclilos incluyen aziridinilo, oxiranilo, tiiranilo, oxaziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, trioxanilo, tritianilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo, dihidropiranilo y anillos heteroarilo, incluidos azetilo, tietilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo (o tienilo), imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditinilo, oxatianilo, triazinilo, tetrazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo y tiazepinilo y similares.
En una realización, un heterociclilo es un heterociclilo monocíclico de 4 a 7 miembros. Ejemplos de sistemas de anillo monocíclicos heterocíclicos de 4 a 7 miembros incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatiolanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo, dihidrofuranilo, imidazolinilo, dihidropiranilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo (o tienilo), imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazi nilo, dioxinilo, ditinilo, oxatianilo, triazinilo, tetrazinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo, diazepinilo y tiazepinilo.
Tal y como se usa en este documento, un "heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros" es un hete rociclilo monocíclico que tiene de 4 a 7 miembros en el anillo y está saturado. Los ejemplos de heterociclilos saturados monocíclicos de 4 a 7 miembros incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imida zolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxolanilo, ditiolanilo, oxatio lanilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tianilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, ditianilo, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. En una realización, el heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros es azetidinilo, piperidinilo, oxetanilo, piperazinilo o morfolinilo.
Tal y como se usa en el presente documento, "heteroarilo de 5 o 6 miembros" se refiere a un heterociclilo aromático monocíclico que tiene 5 o 6 miembros en el anillo. Los ejemplos de heteroarilo de 5 o 6 miembros incluyen pirrolilo, furanilo, tiofenilo (o tienilo), imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, furazanilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, piranilo, tiopiranilo, pirazinilo, piri midinilo, piridazinilo, oxazinilo, tiazinilo, dioxinilo, ditinilo, oxatianilo, triazinilo y tetrazinilo. En una realización, el heteroarilo de 5 o 6 miembros es pirrolilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotia zolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, ditiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tria zinilo y tetrazinilo. En otra realización, el heteroarilo de 5 o 6 miembros es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.
La expresión "sistema de anillo con puente", tal y como se usa en este documento, es un sistema de anillo que tiene un anillo carbociclilo o heterociclilo en donde dos átomos no adyacentes del anillo están conectados (puenteados) por uno o más (preferiblemente de uno a tres) átomos seleccionados entre C, N, O o S. Un sistema de anillo con puente puede tener de 6 a 8 miembros en el anillo.
La expresión "sistema de anillo espiro", tal y como se usa en este documento, es un sistema de anillo que tiene dos anillos, cada uno de los cuales se selecciona independientemente a partir de un carbociclilo o un hetero ciclilo, en donde las dos estructuras de anillo tienen un átomo del anillo en común. Los sistemas de anillos de espiro tienen de 5 a 8 miembros en el anillo.
Tal y como se usa en este documento, el término "carbociclilo" se refiere a grupos hidrocarbonados monocícli cos o bicíclicos saturados o insaturados de 3-7 átomos de carbono, 3-6 o 5-7 átomos de carbono. El término "carbociclilo" abarca grupos cicloalquilo y grupos aromáticos. El término "cicloalquilo" se refiere a grupos hidro carbonados saturados monocíclicos o bicíclicos o espiro de 3-7 átomos de carbono, 3-6 átomos de carbono o 5-7 átomos de carbono. Los grupos carbociclilo monocíclicos a modo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopenentilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclobutadienilo, ciclopentadienilo, ciclohexadienilo, cicloheptadienilo, fenilo y cicloheptatrienilo. Los ejemplos de grupos carbociclilo bicíclicos incluyen biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, triciclo[2.2.1.026]heptanilo, 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]heptilo o 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptilo, espiro[2.2]pentanilo y espiro[3.3]heptanilo.
Tal y como se usa en el presente documento, "cicloalquilo C<3>-<6>" se refiere a un cicloalquilo monocíclico saturado que tiene 3-6 átomos de carbono.
En los casos en los que un compuesto proporcionado en este documento es suficientemente básico o ácido para formar sales ácidas o básicas no tóxicas estables, puede ser apropiada la preparación y administración de los compuestos como sales farmacéuticamente aceptables. Ejemplos de sales farmacéuticamente acepta bles son sales de adición de ácidos orgánicos formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, a-cetoglutarato y a-glicerofosfato. También se pueden formar sales inorgánicas, incluidas las sales clorhidrato, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.
Pueden obtenerse sales farmacéuticamente aceptables usando procedimientos estándar bien conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como una amina con un ácido adecuado proporcionando un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden preparar sales de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio o litio) o de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio) de áci dos carboxílicos.
Se pueden preparar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales de bases inorgánicas pueden incluir sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio o mag nesio. Las sales derivadas de bases orgánicas pueden incluir sales de aminas primarias, secundarias o tercia rias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, di(alquil sustituidas) ami nas, tri(alquil sustituidas) aminas, alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustitui das, di(alquenil sustituidas) aminas, tri(alquenil sustituidas) aminas, cicloalquilaminas, di(cicloalquil) aminas, tri(cicloalquil) aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilamina disustituida, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil) aminas, tri(cicloalquenil) aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilamina disustituida, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, heterocicloalquilaminas, diheterocicloalquilaminas, triheterocicloalquilaminas o di- y tri-aminas mixtas, en donde al menos dos de los sustituyentes en la amina pueden ser diferentes y pueden ser alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo susti tuido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo y similares. También se in cluyen aminas en las que los dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno amino, forman un grupo heteroci cloalquilo o heteroarilo. Los ejemplos de aminas pueden incluir isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trimetamina, lisina, arginina, histidina, ca feína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares. Pueden ser útiles otros derivados de ácido carboxílico, por ejemplo, amidas de ácido carboxílico, incluyendo carboxamidas, alquilcarboxamidas inferiores, dialquilcarboxamidas y similares.
Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tal y como se describen en este docu mento, pueden contener uno o más centros asimétricos en la molécula. De acuerdo con la presente descrip ción, cualquier estructura que no designe la estereoquímica debe entenderse como que abarca todos los di versos estereoisómeros (por ejemplo, diastereómeros y enantiómeros) en forma pura o sustancialmente pura, así como mezclas de los mismos (como una mezcla racémica o una mezcla enantioméricamente enriquecida). Es bien conocido en la técnica cómo preparar tales formas ópticamente activas (por ejemplo, resolución de la forma racémica mediante técnicas de recristalización, síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos, mediante síntesis quiral o separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral). Cuando un estereoisómero particular de un compuesto usado en los métodos descritos se representa por su nombre o estructura, la pureza estereoquímica de los compuestos es de al menos un 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% o 99,9%. "Pureza estereoquímica" significa el porcentaje en peso del este reoisómero deseado con respecto al peso combinado de todos los estereoisómeros. Cuando un estereoisó mero particular de un compuesto usado en los métodos descritos se representa por su nombre o estructura como indicativo de un enantiómero único, la pureza enantiomérica del compuesto es de al menos un 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 97%, 99%, 99,5% o 99,9%. "Pureza enantiomérica" significa el porcentaje en peso del estereoisómero deseado en relación con el peso combinado del estereoisómero deseado y su enantiómero.
Los compuestos descritos pueden existir en formas tautoméricas y se contemplan mezclas y tautómeros indi viduales distintos. Además, algunos compuestos pueden presentar polimorfismo.
Para mayor claridad, los compuestos de la invención incluyen todos los isótopos de los átomos presentes en la fórmula (I) y cualquiera de los ejemplos o realizaciones descritos en este documento. Por ejemplo, H (o hidrógeno) representa cualquier forma isotópica del hidrógeno que incluye 1H, 2H (D) y 3H (T); C representa cualquier forma isotópica del carbono que incluye 12C, 13C y 14C; O representa cualquier forma isotópica del oxígeno que incluye 16O, 17O y 18O; N representa cualquier forma isotópica del nitrógeno que incluye 13N, 14N y 15N; P representa cualquier forma isotópica del fósforo que incluye 31P y 32P; S representa cualquier forma isotópica del azufre que incluye 32S y 35S; F representa cualquier forma isotópica del flúor que incluye 19F y 18F; Cl representa cualquier forma isotópica del cloro que incluye 35Cl, 37Cl y 36Cl; y similares. En una realización preferida, los compuestos representados por la fórmula (I) comprenden isótopos de los átomos que contienen en su abundancia natural. Sin embargo, en ciertos casos, es deseable enriquecer uno o más átomos con un isótopo particular que normalmente estaría presente con menos abundancia. Por ejemplo, 1H normalmente estaría presente con una abundancia superior al 99,98%; sin embargo, un compuesto de la invención puede enriquecerse con 2H o 3H en una o más posiciones en las que H está presente. En realizaciones particulares de los compuestos de fórmula (I), cuando, por ejemplo, el hidrógeno está enriquecido con el isótopo de deuterio, el símbolo "D" puede usarse para representar el enriquecimiento en deuterio. En una realización, cuando un compuesto de la invención está enriquecido con un isótopo radiactivo, por ejemplo, 3H y 14C, pueden ser útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Debe entenderse que la invención abarca todas de esas formas isotópicas que inhiben la actividad de ASK1.
Compuestos de la invención
En una primera realización, un compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las definiciones de la variable son como se han definido anteriormente.
En una segunda realización, un compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula (II):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables son como se han definido anterior mente para la Fórmula (I).
En una tercera realización, un compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula (III):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables son como se han definido anterior mente para la Fórmula (I).
En una cuarta realización, un compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula (IV):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables son como se han definido anterior mente para la Fórmula (I).
En una quinta realización, un compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula (I), (II), (III) o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es H, alquilo C<1-6>o -OR1a, en donde dicho alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno a tres R10; R1a en cada caso se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C<1-6>;
R10 en cada caso se selecciona independientemente a partir de halo y -OR1a; y
las variables restantes son como se han definido en la primera, segunda, tercera o cuarta realización.
En una sexta realización, un compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula (I), (II), (III) o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es H, -OCH<3>, -OCH<2>CH<3>, -CH<2>OCH<3>, -CF<3>o -CHF<2>; y las variables restantes son como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta o quinta realización.
En una séptima realización, un compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula (I), (II), (III) o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R2 se selecciona a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miem bros, en donde dichos alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcional e independientemente sustituidos con uno a tres R20;
R20 en cada caso se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-4>, alquenilo C<2-4>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R20a, -C(O)OR20a, -C(O)N(R20a)2, -N(R20a)2, -N(R20a)C(O)R20a, -N(R20a)C(O)OR20a, -N(R20a)C(O)N(R20a)2, -N(R20a)S(O)<2>R20a, -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O)N(R20a)<2>, -SR20a, -S(O)R20a, -S(O)<2>R20a, -S(O)N(R20a)<2>y -S(O)<2>N(R20a)<2>, en donde dichos alquilo C<1-4>, alquenilo C<2-4>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heterociclilo saturado mo nocíclico de 4 a 7 miembros y heteroarilo de 5 o 6 miembros en cada caso se sustituyen opcional e independi entemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, -CN, -C(O)R20a, -C(O)OR20a, -C(O)N(R20a)2, -N(R20a)2, -N(R20a)C(O)R20a, -N(R20a)C(O)OR20a, -N(R20a)C(O)N(R20a)2, -N(R20a)S(O)<2>R20a, -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O)N(R20a)<2>, -SR20a, -S(O)R20a, -S(O)<2>R20a, -S(O)N(R20a)<2>y -S(O)2N(R20a)2;
R20a en cada caso es independientemente H o alquilo C<1-4>;
y las variables restantes son como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta o sexta realización.
En una octava realización, un compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula (I), (II), (III) o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R2 se selecciona a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miem bros, en donde dichos alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcional e independientemente sustituidos con uno a tres R20;
R20 en cada caso se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-4>, alquenilo C<2-4>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, halo, -CN, -N(R20a)<2>y -OR20a;
R20a en cada caso es independientemente H o alquilo C<1-4>;
y las variables restantes son como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta o séptima realización.
En una novena realización, el heteroarilo de 5 o 6 miembros descrito en la séptima u octava realización se selecciona a partir de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.
En una décima realización, el heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros descrito en la octava o novena realización se selecciona a partir de azetidinilo, piperidinilo, oxetanilo, piperazinilo y morfolinilo.
En una undécima realización, un compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula (I), (II), (III) o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R2 es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CF<3>, -C(CH3)3, -CH<2>CH<2>OCH<3>, -CH<2>CH (CH3)2, -CH<2>CH<2>N (CH3)2, -CH<2>CH = CH<2>, -CH<2>CH<2>CH<3>,
y las variables restantes son como se definen en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta o sexta realiza ción.
En una duodécima realización, un compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula (I), (II), (III) o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R3 se selecciona a partir de H, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3-6>y heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miem bros, en donde dichos alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3-6>y heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres R30;
R30 en cada caso se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-6>, halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N (R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)<2>, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)<2>R30a, -S(O)N(R30a)<2>y -S(O)<2>N(R30a)<2>, en donde dicho alquilo C<1-6>en cada caso está opcional e independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C<1-4>y halo;
R30a en cada caso es independientemente H o alquilo C<1>-<6>, en donde alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C<1-4>y halo;
y las variables restantes son como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, sép tima, octava, novena, décima o undécima realización.
En una decimotercera realización, un compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula (I) , (II), (III) o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R3 es alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>o heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, en donde dichos alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>y heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros están opcionalmente sus tituidos con uno a tres R30;
R30 en cada caso es independientemente alquilo C<1-3>, halo, -C(O)OR30a o -OR30a, en donde dicho alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con uno a tres halo;
R30a en cada caso se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C<1-4>;
y las variables restantes son como se han definido en la duodécima realización.
En una decimocuarta realización, un compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula (I), (II) , (III) o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
y las variables restantes son como se han definido en la duodécima realización.
En una decimoquinta realización, un compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula (I), (II), (III) o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R<4>es H o -CH<3>; y las variables restantes son como se han definido en la primera, segunda, tercera, cuarta, quinta, sexta, séptima, octava, novena, décima, undécima, duodécima, decimotercera o decimocuarta realización. En una realización especí fica, R<4>es H.
En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula (I), (II), (III) o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es H, alquilo C<1-6>o -OR1a, en donde dicho alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno a tres R10; R1a en cada caso se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C<1>-<6>;
R10 en cada caso se selecciona independientemente a partir de halo y -OR1a;
R2 se selecciona a partir de H, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miem bros, en donde dichos alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, cicloalquilo C<3>-<6>, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcional e independientemente sustituidos con uno a tres R20;
R20 en cada caso se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1>-<4>, alquenilo C<2>-<4>, cicloalquilo C<3>-<6>, fenilo, heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, halo, -CN, -C(O)R20a, -C(O)OR20a, -C(O)N(R20a)2, -N(R20a)2, -N(R20a)C(O)R20a, -N(R20a)C(O)OR20a, -N(R20a)C(O)N(R20a)2, -N(R20a)S(O)<2>R20a, -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O)N(R20a)<2>, -SR20a, -S(O)R20a, -S(O)<2>R20a, -S(O)N(R<20a)2>y -S(O)<2>N(R20a)<2>, en donde dichos alquilo C<1>-<4>, alquenilo C<2>-<4>, cicloalquilo C<3>-<6>, fenilo, heterociclilo saturado mo nocíclico de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros en cada caso se sustituyen opcional e independi entemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, -CN, -C(O)R20a, -C(O)OR20a, -C(O)N(R20a)2, -N(R20a)2, -N(R20a)C(O)R20a, -N(R20a)C(O)OR20a, -N(R20a)C(O)N(R20a)2, -N(R20a)S(O)<2>R20a, -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O)N(R20a)<2>, -SR20a, -S(O)R20a, -S(O)<2>R20a, -S(O)N(R<20a)2>y -S(O)2N(R20a)2;
R20a en cada caso es independientemente H o alquilo C<1>-<4>;
R3 se selecciona a partir de H, alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3-6>y heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miem bros, en donde dichos alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3-6>y heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres R30;
R30 en cada caso se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1>-<6>, halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)2, -N(R30a)2, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)<2>, -SR30a, -S(O)R30a, -S (O)<2>R30a, -S(O)N(R<30a)2>y -S(O)<2>N (R30a)<2>, en donde dicho alquilo C<1-6>en cada caso está opcional e independientemente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C<1-4>y halo;
R30a en cada caso es independientemente H o alquilo C<1>-<6>, en donde alquilo C<1.6>está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente a partir de alquilo C<1-4>y halo; y
R4 es H o alquilo C<1>-<6>.
En determinadas realizaciones, un compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula (I), (II), (III) o (IV), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 se selecciona a partir de H, alquilo C<1-6>o -OR1a, en donde dicho alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno a tres R10;
R1a en cada caso se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C<1>-<6>;
R10 en cada caso se selecciona independientemente a partir de halo y -OR1a;
R2 se selecciona a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dichos alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcional e independientemente sustituidos con uno a tres R20;
R20 en cada caso se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-4>, alquenilo C<2-4>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heterociclilo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, halo, -CN, -N(R20a)<2>y -OR20a;
R20a en cada caso es independientemente H o alquilo C<1-4>;
R3 es alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>o heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, en donde dichos alquilo C<1-6>, cicloalquilo C<3-6>y heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros están opcionalmente sus tituidos con uno a tres R30;
R30 en cada caso es independientemente alquilo C<1-3>, halo, -C(O)OR30a o -OR30a, en donde dicho alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con uno a tres halo;
R30a en cada caso se selecciona independientemente a partir de H y alquilo C<1-4>; y
R4 es H o alquilo C<1-6>.
En una decimosexta realización, un compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula (V) o (VI):
o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
R1 es alquilo C<1-4>u -OR1a, en donde dicho alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres halo; R1a en cada caso es independientemente H o alquilo C<1-4>;
R2 es alquilo C<1-4>, alquenilo C<2-4>o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en donde dichos alquilo C<1-4>, alquenilo C<2-4>y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcional e independientemente sustituidos con uno a tres R20;
R20 en cada caso se selecciona independientemente a partir de cicloalquilo C<3-6>, halo y -OR20a;
R20a en cada caso es independientemente H o alquilo C<1-4>;
R3 es alquilo C<1.4>o cicloalquilo C<3-6>, en donde dichos alquilo C<1.4>y cicloalquilo C<3-6>están cada uno opcional mente sustituido con uno a tres R30; y
R30 en cada caso es independientemente alquilo C<1-3>o halo, en donde dicho alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con uno a tres halo.
En una decimoséptima realización, un compuesto de la presente invención está representado por la Fórmula (V) o (VI), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
R1 es -OCH<3>, -OCH<2>CH<3>o -CHF<2>;
R2 es -C H<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>OCH<3>, -CH<2>CF<3>, -CH<2>CH=CH<2>,
En una decimoctava realización, el compuesto de la presente invención se selecciona a partir de:
N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-etoxi-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-(difluorometil)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-etil-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-bencil-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(terc-butil)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-metoxi-1-metil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; (R) -3-metoxi-1-metil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(S) -3-metoxi-1-metil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-etil-3-metoxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; 3-(metoximetil)-1-metil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
(S)-3-(metoximetil)-1-metil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(R) -3-(metoximetil)-1-metil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(S) -1-etil-3-metoxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(R) -1-etil-3-metoxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-etoxi-1-metil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; (S) -3-etoxi-1-metil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(R)-3-etoxi-1-metil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-cidobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-cidopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-(3,3-difluorocidobutil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(6-(4-cidopentil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-(terc-butil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-(difluorometil)-1-metil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
(S)-3-(difluorometil)-1-metil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(R) -3-(difluorometil)-1-metil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-(difluorometil)-1-metil-N-(6-(4-(1-(trifluorometil)cidopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-metoxi-1-metil-N-(6-(4-(1-(trifluorometil)cidopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-(1,1-difluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; (S) -N-(6-(4-(1,1-difluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
(R) -N-(6-(4-(1,1-difluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-metoxi-1-metil-N-(6-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(S) -3-metoxi-1-metil-N-(6-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; (R) -3-metoxi-1-metil-N-(6-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(6-(4-(2,2-difluorocidobutil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; (S) -N-(6-(4-(2,2-difluorocidobutil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; (R) -N-(6-(4-(2,2-difluorocidobutil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; 3- metoxi-N-(6-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; (S) -3-metoxi-N-(6-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; (R)-3-metoxi-N-(6-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; rac-N-(6-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; (R) -N-(6-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; (S) -N-(6-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida; 4- (3-(6-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo;
3-metoxi-1-metil-N-(6-(4-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(R) -3-metoxi-1-metil-N-(6-(4-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(S) -3-metoxi-1-metil-N-(6-(4-(piperidin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; 3- (3-(6-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo;
(S)-3-(3-(6-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo;
(R) -3-(3-(6-(3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo;
N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-isobutil-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-isobutil-3-metoxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(2-(dimetilamino)etil)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(2-morfolinoetil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(ciclopropilmetil)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(ciclopropilmetil)-3-metoxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(S) -1-(ciclopropilmetil)-3-metoxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida;
(R) -1-(ciclopropilmetil)-3-metoxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-metoxi-1-metil-N-(6-(4-(3-metiloxetan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(ciclopropilmetil)-3-(difluorometil)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3- (difluorometil)-1-(2-metoxietil)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4- carboxamida;
(S) -3-(difluorometM)-1-(2-metoxietil)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(R) -3-(difluorometN)-1-(2-metoxietN)-N-(6-(4-(1,1,1-tnfluoropropan-2-N)-4H-1,2,4- triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-metoxi-1-(2-metoxietil)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(S) -3-metoxi-1-(2-metoxietil)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(R) -3-metoxi-1-(2-metoxietil)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-alil-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-alil-3-metoxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; (S) -1-alil-3-metoxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(R)-1-alil-3-metoxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4carboxamida;
N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-propil-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-metoxi-1-propil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(3-metilpiridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(pirimidin-5-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(4-cianopiridin-2-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(5-cianopiridin-3-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida; 1-(5-hidroxipiridin-3-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; 1-(5-isopropoxipiridin-3-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(5-(dimetilamino)piridin-3-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(difluorometil)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-(difluorometil)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(5-cianopiridin-3-il)-3-(difluorometil)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(5-ciclopropilpiridin-3-il)-3-(difluorometil)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-(difluorometil)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-(difluorometil)-1-(5-(dimetilamino)piridin-3-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-(difluorometil)-1-(5-hidroxipiridin-3-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-(difluorometil)-1-(5-isopropoxipiridin-3-il)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-(difluorometil)-N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(piridazin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; 3-metoxi-1-(piridazin-3-il)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(S)-3-metoxM-(piridazin-3-N)-N-(6-(4-(1,1,1-tnfluoropropan-2-N)-4H-1,2,4-triazol-3-N)pindin-2-N)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(R) -3-metoxi-1-(piridazin-3-il)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-metoxi-1-(pirazin-2-il)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(S) -3-metoxi-1-(pirazin-2-il)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(R) -3-metoxi-1-(pirazin-2-il)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-(difluorometil)-1-(pirazin-2-il)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(S) -3-(difluorometil)-1-(pirazin-2-il)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(R) -3-(difluorometN)-1-(pirazin-2-N)-N-(6-(4-(1,1,1-tnfluoropropan-2-N)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)pindin-2-N)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(ciclopropilmetil)-N-(6-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-(difluorometil)-N-(6-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
1-(5-cianopiridin-3-il)-3-(difluorometil)-N-(6-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; 1-(5-ciclopropilpiridin-3-il)-3-(difluorometil)-N-(6-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-(difluorometil)-N-(6-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-1-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-(difluorometil)-1-(5-(dimetilamino)piridin-3-il)-N-(6-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-(difluorometil)-1-(5-hidroxipiridin-3-il)-N-(6-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-(difluorometil)-1-(5-isopropoxipiridin-3-il)-N-(6-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(3-(1-ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-carboxamida; 3-metoxi-1-(2,2,2-trifluoroetil)-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(S) -3-metoxM-(2,2,2-tnfluoroetN)-N-(6-(4-(1,1,1-tnfluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-N)pindin-2-N)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(R)-3-metoxM-(2,2,2-tnfluoroetN)-N-(6-(4-(1,1,1-tnfluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-N)pindin-2-N)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-metoxi-N-(6-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(S)-3-metoxi-N-(6-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
(R)-3-metoxi-N-(6-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
N-(6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-carboxamida; N-(6-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-metoxi-1-metil-N-(6-(4-(oxetan-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida;
3-metoxi-1-metil-N-(6-(4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; 3-metoxi-1-metil-N-(6-(4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; (R) -3-metoxi-1-metil-N-(6-(4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; y (S) -3-metoxi-1-metil-N-(6-(4-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una decimonovena realización, el compuesto de la presente invención es uno cualquiera de los compuestos descritos en la sección de Ejemplificación como un compuesto libre o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mis mos incluyen deuterio.
Composiciones y métodos de la invención
En otro aspecto, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos descritos en este documento pueden usarse para disminuir la actividad de ASK1, o para afectar a las propiedades y/o al comportamiento de ASK1, por ejemplo, estabilidad, fosforilación, actividad cinasa, interacciones con otras proteínas, etc.
Un aspecto de la invención incluye un método para tratar un trastorno que responde a la inhibición de ASK1 en un sujeto que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los estudios han demostrado que ASK1 está involucrada en los mecanismos de enfermedad relacionados con el estrés de ROS o RE, lo que sugiere que los inhibidores de ASK1 podrían tener un papel terapéutico en diversas enfermedades humanas. La acumulación de proteínas mal plegadas en el retículo endoplásmico (RE) induce estrés en el RE, lo que lleva a una alteración de la función del RE. La respuesta a proteínas desplegadas (UPR) es el sistema de control de calidad del RE para restaurar la función. La señalización de la apoptosis se induce con un estrés prolongado del RE o un mal funcionamiento de la UPR. El papel de la activación de ASK1 en una enfermedad neurodegenerativa implica tanto los mecanismos de RE como de estrés oxidativo.
En algunas realizaciones, los trastornos que responden a la inhibición de ASK1 incluyen trastornos neurode generativos, enfermedades cardiovasculares, trastornos metabólicos (por ejemplo, diabetes), enfermedades inflamatorias, lesiones después de una isquemia, trastornos autoinmunes, trastornos óseos destructivos, en fermedades de la poliglutamina, neurotoxicidad del glutamato, dolor, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular hemorrágico, isquemia, hipoxia aguda, fibrosis del riñón (fibrosis renal), lesión renal (Terada et al., Biochem Biophys Res Commun. 2007, 364(4), 1043-92007), enfermedad renal diabética/nefropatía diabé tica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hipertensión arterial pulmonar (HAP), neuritis óptica, enfermedades hepáticas, enfermedades respiratorias (enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), lesión pulmonar), lesión por reperfusión cardíaca (Gerczuk PZ et al., J Cardiovasc Pharmacol. 2012, 60(3), 276-82.), hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca (Yamaguchi et al., J Clin Invest. 2004, 114(7), 937-43.), trastornos del metabolismo energético, cánceres (como cáncer de hígado, cáncer gástrico (Hayakawaet al.,Proc Natl Acad Sci USA.
2011, 108(2), 780-5) e infección (por ejemplo, sepsis).
En algunas realizaciones, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad neurodegenerativa. En algunas realizaciones, las enfermedades neurodegenerativas incluyen enfermedad de Alzheimer, esclero sis hipocampal, demencia frontotemporal (FTD), degeneración lobar frontotemporal (FTLD), enfermedad de Huntington, degeneración corticobasal, esclerosis lateral amiotrófica, atrofia muscular espinal, enfermedad de la motoneurona, miositis por cuerpos de inclusión, enfermedad de Parkinson, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de cuerpos de Lewy, atrofia multisistémica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, enfermedades priónicas, lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, is quemia cerebral, hipoxia y neurotoxicidad por glutamato. En algunas realizaciones, la enfermedad neurodege nerativa se selecciona entre la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
La ELA es una enfermedad neurodegenerativa progresiva que afecta a las células nerviosas del cerebro y la médula espinal. La degeneración progresiva de las neuronas motoras en la ELA eventualmente conduce a su muerte. Cuando mueren las neuronas motoras, se pierde la capacidad del cerebro para iniciar y controlar el movimiento muscular. Con la acción muscular voluntaria progresivamente afectada, las personas pueden per der la capacidad de hablar, comer, moverse y respirar. Los pacientes en las últimas etapas de la enfermedad pueden quedar totalmente paralizados.
Los estudiosin vitromuestran que se requiere ASK1 para la muerte inducida por el receptor Fas de las motoneuronas primarias de ratón y las motoneuronas mutSOD1 demuestran una mayor susceptibilidad a la muerte a través de este mecanismo (Raoul et al., Neuron. 2002, 35(6), 1067-83). La proteína SOD1 mutante causa la muerte de las neuronas motoras mediante la activación de ASK1. La activación de la vía de ASK1 aumenta en las neuronas motoras mutSOD1 y está activa al principio de la progresión de la enfermedad del ratón SOD1 (Wengenack et al., Brain Res. 2004, 1027(1-2), 73-86; Holsek et al., Brain Res. 2005, 1045(1-2), 185-98). En las células, ASK1 media en la señalización citotóxica en células que expresan mutSOD1 y el efecto protector de las vías de pro-supervivencia en las neuronas motoras mutSOD1 implica la inhibición de ASK1 (Pevani et al., Mol Neurobiol. 2014, 49(1): 136-48).
En estudios con ratones transgénicos, tanto la deleción genética (Nishitoh et al., Genes and Dev 2008, 22(11), 1451-64) como la inhibición farmacológica de ASK1 (Fujisawa et al., Hum. Mol. Genet. 2016, 25(2), 245-53) ha demostrado una reducción de la pérdida de neuronas motoras y un aumento/prolongación de la vida útil, así como una reducción de la neuroinflamación en el modelo de ratón transgénico SOD1_G93A de ELA.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno del sistema nervioso que es el resultado de la pérdida de células en varias partes del cerebro, incluida una región denominada sustancia negra. Las células de la sustancia negra producen dopamina, un mensajero químico responsable de transmitir señales dentro del cerebro que permiten la coordinación del movimiento. La pérdida de dopamina hace que las neuronas se activen sin un control normal, lo que hace que los pacientes sean menos capaces de dirigir o controlar su movimiento. La enfermedad de Parkinson es una entre varias enfermedades clasificadas por los médicos como trastornos del movimiento.
En el modelo de pérdida de células dopaminérgicas del inhibidor del complejo mitocondrial 1 MPTP (1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina), se ha mostrado que los ratones deficientes en ASK1 son relativamente resis tentes a las lesiones de MPTP. La toxicidad de la neurona de dopamina inducida por MPTP y el deterioro motor también se atenúan en los ratones con ASK1 desactivada, al igual que la neuroinflamación, lo que sugiere efectos protectores de la inhibición de ASK1 (Lee et al., PlosOne 2012; 7(1), e29935). La supresión de la actividad de ASK1 en otro modelo de MPTP también atenuaba la pérdida de células dopaminérgicas (Karunakaran et al., FASEB J. 2007, 21(9), 2226-36).
La acumulación de proteínas patógenas, como la alfa-sinucleína, en las alfa-sinucleopatías, incluida la enfer medad de Parkinson y su sobreexpresión y agregación en sistemas modelo se asocia con neuroinflamación y aumento del estrés oxidativo. Los ratones transgénicos para alfa-sinucleína deficientes en ASK1 demuestran una función motora mejorada (Lee et al., NeuroBiolAging 2015, 36(1), 519-26).
Además, en modelos de 6-hidroxidopamina (6-OHDA, una toxina que causa la pérdida de células dopaminér gicas), la atenuación de la cascada de señalización de ASK1 proporciona una protección contra la pérdida de neuronas dopaminérgicas (Hu et al., J Neurosci. 2011, 31(1), 247-61).
La EA es un tipo de demencia que causa problemas de memoria, pensamiento y comportamiento. En la EA, las células cerebrales se degeneran y mueren, provocando una disminución constante de la memoria y la función mental. La EA se caracteriza por niveles aumentados de péptidos beta amiloides (ABeta) y Tau hiperfosforilada que conducen a las patologías distintivas, placas ABeta y ovillos Tau.
La activación de ASK1 puede estar asociada con la EA. Las neuronas tratadas con péptidos ABeta tóxicos demuestran una mayor toxicidad debido al estrés oxidativo (ROS). La exposición a péptidos ABeta conduce a la activación de ASK1 (Wang et al., J Mol Neurosci. 2015, 55(1), 227-32). La muerte neuronal inducida por ABeta a través de la activación de ASK1 mediada por ROS es un mecanismo clave para la neurotoxicidad inducida por ABeta (Kadowaki et al., Cell Death Differ. 2005, 12(1), 19-24). ASK1 también se requiere para la activación y la apoptosis de JNK inducida por ROS.
La enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria que causa la degradación progresiva (degenera ción) de las células nerviosas en el cerebro. La enfermedad de Huntington tiene un gran impacto sobre las capacidades funcionales de una persona y generalmente da lugar a trastornos del movimiento, del pensa miento (cognitivos) y psiquiátricos. Las mutaciones en el gen HTT causan la enfermedad de Huntington. El gen HTT proporciona instrucciones para producir una proteína llamada huntingtina. Aunque se desconoce la fun ción de esa proteína, parece desempeñar un papel importante en las células nerviosas (neuronas) en el cere bro.
La mutación HTT que causa la enfermedad de Huntington involucra un segmento de ADN conocido como repetición del trinucleótido CAG. Este segmento está formado por una serie de tres bloques formadores de<a>D<n>(citosina, adenina y guanina) que aparecen varias veces seguidas. Normalmente, el segmento CAG se repite de 10 a 35 veces dentro del gen. En personas con enfermedad de Huntington, el segmento CAG se repite de 36 a más de 120 veces. Las personas con 36 a 39 repeticiones CAG pueden desarrollar o no los signos y síntomas de la enfermedad de Huntington, mientras que las personas con 40 o más repeticiones casi siempre desarrollan el trastorno. Durante la síntesis de proteínas, las repeticiones de CAG expandidas se tra ducen en una serie de residuos de glutamina ininterrumpidos que forman lo que se conoce como un tracto de poliglutamina ("poliQ"). Esos tractos de poliglutamina pueden estar sujetos a una mayor agregación.
Los estudios han mostrado que ASK1 es esencial para la muerte de células neuronales inducida por estrés del retículo endoplásmico, desencadenada por repeticiones de poliglutamina expandidas. (Nishitoh et al., Genes Dev. 2002, 16(11), 1345-55).
Otra realización de la invención incluye un método para tratar una enfermedad autoinmune en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en este do cumento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmune se selecciona entre artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, diabetes, esclerosis sistémica, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave, psoriasis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, neuritis óptica y síndrome de Sjogren.
En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmune es la esclerosis múltiple (EM).
La esclerosis múltiple (EM) implica un proceso inmunomediado en el que una respuesta anormal del sistema inmunológico del cuerpo se dirige contra el sistema nervioso central (SNC), que está formado por el cerebro, la médula espinal y los nervios ópticos. El sistema inmunológico ataca la mielina, que rodea y aísla las fibras nerviosas. Cuando la mielina se daña, se forma un tejido cicatricial (esclerosis) que da nombre a la enfermedad. El 20% de los pacientes con EM presenta inicialmente neuritis óptica y el 30-70% de los pacientes con EM desarrollan neuritis óptica durante el curso de la enfermedad (pérdida de agudeza visual, que puede conducir a neuromielitis óptica y a pérdida visual grave e irreversible). La neuritis óptica es la inflamación del nervio óptico, que es la forma más común de neuropatía óptica.
En modelos experimentales de encefalomielitis autoinmune (EAE) de inflamación, desmielinización y degene ración axonal, la gravedad de EAE se reduce en ratones deficientes de ASK1, así como en ratones tratados con inhibidores de ASK1. Los inhibidores de ASK1 suprimieron la inflamación inducida por EAE tanto en la médula espinal como en los nervios ópticos, lo que sugiere que la vía de TLR-ASK1-p38 puede servir como un objetivo terapéutico para los trastornos desmielinizantes relacionados con el sistema inmunológico (Guo et al., EMBO Mol. Med. 2 (2010) 504-515; Azuchi et al., Neurosci Lett. 2017, 639, 82-87).
En algunas realizaciones, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad cardiovascular en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Las enfermedades cardiovasculares se refieren a enfermedades del sistema cardiovascular (corazón y vasos sanguíneos) que se originan por uno o más de, por ejemplo, insuficiencia cardíaca (incluida la insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca diastólica e insuficiencia cardíaca sistólica), insuficiencia cardíaca aguda, isquemia, isquemia recurrente, infarto de miocardio, arritmias, angina (incluida la angina inducida por el ejercicio, angina variante, angina estable, angina inestable), síndrome coronario agudo, diabetes, aterosclerosis y claudicación intermitente. Las enfermedades cardiovasculares también incluyen enfermedades asocia das con el mal funcionamiento de las válvulas cardíacas que no permiten que fluya una cantidad suficiente de sangre (como estenosis valvular, insuficiencia o regurgitación valvular, valvulopatía congénita, valvulopatía aórtica bicúspide o valvulopatía adquirida).
"Claudicación intermitente" significa el dolor asociado con una enfermedad arterial periférica. La "enfermedad arterial periférica" o EAP es un tipo de enfermedad vascular periférica oclusiva (EVP). La EAP afecta a las arterias fuera del corazón y del cerebro. El síntoma más común de la EAP son calambres dolorosos en las caderas, los muslos o las pantorrillas al caminar, subir escaleras o hacer ejercicio. El dolor se llama claudica ción intermitente. Cuando se enumeran los síntomas de la claudicación intermitente, se entiende que incluye tanto la EAP como la EVP.
La arritmia se refiere a cualquier frecuencia cardíaca anormal. La bradicardia se refiere a una frecuencia car díaca anormalmente lenta, mientras que la taquicardia se refiere a una frecuencia cardíaca anormalmente rápida. Tal y como se usa en este documento, el tratamiento de la arritmia está destinado a incluir el tratamiento de taquicardias supraventriculares tales como fibrilación auricular, aleteo auricular, taquicardia de reentrada del nódulo AV, taquicardia auricular y taquicardias ventriculares (VTs), incluyendo taquicardia ventricular idiopática, fibrilación ventricular, síndrome de preexcitación y Torsade de Pointes (TdP).
En otra realización, la invención proporciona un método para tratar la isquemia en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La activación de ASK1 a través de especies reactivas de oxígeno (ROS) se ha relacionado con la lesión vas cular y la muerte neuronal después de una isquemia cerebral. Los estudios muestran que la inducción de la expresión de ASK1 promueve la muerte celular apoptótica después de la isquemia y el silenciamiento de la expresión de ASK1 reduce el infarto cerebral en el cerebro (Kim et al. BrainRes. 2011, 1412, 73-78). Se ha mostrado que la inhibición de ASK1 ejerce efectos protectores sobre el edema cerebral inducido por isquemia (Song et al., BrainRes. 2015, 1595, 143-155). También se ha mostrado que la prevención de la activación de ASK1 en un modelo de isquemia-reperfusión cerebral ejerce neuroprotección (Liu et al., Neuroscience. 2013, 229, 36-48).
En un modelo de oclusión de la arteria cerebral media (ACM), la inhibición de ASK1 mostraba una disminución de la muerte neuronal, así como en los modelos de lesión por hipoxia/reperfusión (Cheon et al., Front Cell Neurosci. 2016, 10, 213).
El accidente cerebrovascular ocurre cuando se interrumpe el flujo de sangre a un área del cerebro. Cuando esto sucede, las células del cerebro se ven privadas de oxígeno y comienzan a morir. Un accidente cerebrovascular hemorrágico es una explosión de un aneurisma cerebral o una fuga de vasos sanguíneos debilitados. La hemorragia intracerebral, un accidente cerebrovascular hemorrágico más común, ocurre cuando un vaso sanguíneo dentro del cerebro estalla y derrama sangre en el tejido cerebral circundante. La hemorragia subaracnoidea implica sangrado en el área entre el cerebro y el tejido que lo recubre, conocido como espacio subaracnoideo. Este tipo de accidente cerebrovascular suele estar causado por un aneurisma reventado. La isquemia cerebral (o del cerebro) es una afección que ocurre cuando no hay suficiente flujo sanguíneo al ce rebro para satisfacer la demanda metabólica y puede considerarse un subtipo de accidente cerebrovascular. Esto da como resultado un suministro limitado de oxígeno o hipoxia cerebral y conduce a la muerte del tejido cerebral, infarto cerebral o accidente cerebrovascular isquémico. El accidente cerebrovascular isquémico ocu rre cuando un coágulo bloquea un vaso sanguíneo que lleva sangre al cerebro. El accidente cerebrovascular embólico y trombótico son formas en las que puede ocurrir un accidente cerebrovascular isquémico. En un accidente cerebrovascular embólico, se forma un coágulo de sangre o un fragmento de placa en algún lugar del cuerpo (generalmente el corazón) y viaja al cerebro. Una vez en el cerebro, el coágulo viaja a un vaso sanguíneo lo suficientemente pequeño como para bloquear su etapa. Un accidente cerebrovascular trombótico es causado por un coágulo de sangre que se forma dentro de una de las arterias que suministran sangre al cerebro.
En algunas realizaciones, la invención proporciona un método para tratar un accidente cerebrovascular en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La lesión cerebral traumática (LCT), una forma de lesión cerebral adquirida ocurre cuando un trauma repentino causa daño al cerebro. Debido a que poco se puede hacer para revertir el daño cerebral inicial causado por el trauma, el personal médico intenta estabilizar a una persona con LCT y se enfoca en prevenir más lesiones. Las preocupaciones principales incluyen asegurar el suministro adecuado de oxígeno al cerebro y al resto del cuerpo, mantener un flujo sanguíneo adecuado y controlar la presión arterial.
En algunas realizaciones, la invención proporciona un método para tratar una lesión cerebral traumática en un sujeto que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización, la invención proporciona un método para tratar una lesión hepática en un sujeto que com prende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en este docu mento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una sobredosis de acetaminofeno (APAP) es la forma más común de lesión hepática inducida por fármacos. La activación de JNK es una consecuencia del estrés oxidativo producido durante el metabolismo de APAP, lo que da lugar a un daño en los hepatocitos con muerte celular necrótica y apoptótica. (Nakagawa et al., Gastroenterology. 2008, 135(4), 1311-21). Se ha mostrado que los inhibidores de ASK1 protegen contra la lesión hepática inducida por A<p>AP (Xie et al., Toxicol Appl Pharmacol. 2015, 286(1), 1-9; He et al., Asian Pac J Trop Med. 2016, 9(3), 283-7).
Tal y como se usa en este documento, el término "sujeto" y "paciente" pueden usarse indistintamente y significa un mamífero que necesita tratamiento, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos y simi lares), animales de granja (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayas y similares). Normalmente, el sujeto es un ser humano que necesita tratamiento. "Un sujeto que necesita tratamiento" se refiere a un sujeto que ya tiene una enfermedad especificada en este documento o un sujeto que tiene riesgo de desarrollar una enfermedad especificada en este documento.
Tal y como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" se refiere a obtener el efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser terapéutico, que incluye lograr, parcial o sustancial mente, uno o más de los siguientes resultados: reducir parcial o totalmente la extensión de la enfermedad, trastorno o síndrome; aliviar o mejorar un síntoma clínico o indicador asociado con el trastorno; retrasar, inhibir o disminuir la probabilidad de progresión de la enfermedad, trastorno o síndrome; y/o retrasar la aparición de la enfermedad, trastorno o síndrome.
La dosis de un compuesto proporcionado en el presente documento, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, administrada a un sujeto puede ser de 10 |jg - 500 mg.
La administración de un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero comprende cualquier método de administración adecuado. Administrar un com puesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero incluye administrar un compuesto descrito en este documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por vía tópica, enteral, parenteral, transdérmica, transmucosa, por inhalación, intracisternal, epidural, intravaginal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intravítrea al mamífero. La administración de un com puesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero también incluye la administración tópica, enteral, parenteral, transdérmica, transmucosa, por inhalación, intra cisternal, epidural, intravaginal, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intradérmica o intravítrea a un mamí fero de un compuesto que se metaboliza dentro o sobre una superficie del cuerpo del mamífero a un compuesto descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Por tanto, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en este docu mento puede administrarse sistémicamente, por ejemplo, por vía oral, en combinación con un vehículo farma céuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Pueden estar ence rrados en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en comprimidos o pueden in corporarse directamente con la comida de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describe en este documento puede combi narse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes u obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos aproximadamente un 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones, por supuesto, puede variarse y puede ser convenientemente entre aproximadamente el 2 y aproximadamente el 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles puede ser tal que se obtenga un nivel de dosificación eficaz.
Los comprimidos, grageas, píldoras, cápsulas y similares pueden incluir lo siguiente: aglutinantes tales como goma tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante como estearato de magnesio; o un agente edulcorante como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente saborizante.
El compuesto activo también se puede administrar por vía intravenosa o intraperitoneal mediante infusión o inyección. Las soluciones del compuesto activo o sus sales pueden prepararse en agua, opcionalmente mez cladas con un tensioactivo no tóxico.
Las formas de dosificación farmacéuticas ilustrativas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que están adaptados para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infusibles estériles. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de producción y alma cenamiento.
Pueden prepararse soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con varios de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyec tables estériles, los métodos preferidos de preparación pueden ser el secado al vacío y las técnicas de liofilización, que pueden producir un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado pre sente en las soluciones previamente esterilizadas por filtración.
Los vehículos sólidos ilustrativos pueden incluir sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en las que los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mis mos tal y como se describen en este documento, pueden disolverse o dispersarse a niveles eficaces, opcio nalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos.
Las dosificaciones útiles de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describe en el presente documento, pueden determinarse comparando su actividadin vitroy su actividadin vivoen modelos animales. Se conocen en la técnica métodos para la extrapolación de dosificaciones eficaces en ratones y otros animales a seres humanos; por ejemplo, véase el documento de patente de EE. UU. n° 4938949.
La cantidad de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describe en este documento, requerida para uso en un tratamiento puede variar no solo con la sal particular seleccionada, sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y estado del paciente y, en última instancia, puede quedar a criterio del médico o personal clínico que lo atiende. En general, sin embargo, una dosis puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día.
El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describe en el presente docu mento se puede administrar convenientemente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contiene de 0,01 a 10 mg, o de 0,05 a 1 mg, de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. En algunas realizacio nes, puede ser adecuada una dosis de 5 mg/kg o menos.
La dosis deseada puede presentarse convenientemente en una sola dosis o como dosis divididas administra das a intervalos apropiados.
El método descrito puede incluir un kit que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describe en este documento y material con instrucciones que puede describir la ad ministración de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describe en este documento o una composición que comprende un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describe en este documento para una célula o un sujeto. Esto debe interpretarse para incluir otras realizaciones de kits que son conocidos por los expertos en la técnica, tal como un kit que com prende un disolvente (tal como estéril) para disolver o suspender un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describe en este documento o una composición antes de administrar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal y como se describe en el presente documento o una composición a una célula o un sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto puede ser un ser humano.
Ejemplificación
Ejemplo 1: A/-(6-(4-Isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
A una mezcla de 6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (72 mg, 0,35 mmol) y ácido 3-metoxi-1-metilpirazol-4-carboxílico (55 mg, 0,35 mmol) se añadió Et<3>N (0,73 mL, 5,3 mmol) y anhídrido propilfosfónico (> 50% en peso en EtOAc, 0,63 mL) y la reacción se calentó a 80°C durante 4 h. Después de ese tiempo, la mezcla se inactivó con una pequeña cantidad de MeOH (~2 mL) y luego se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se trituró con MeCN (~2 mL) y se secó al vacío para dar el compuesto del título (22 mg, 18%) como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 ppm 8,85 (s, 1H), 8,34 (d, J= 7,94 Hz, 1H), 7,93 - 8,10 (m, 2H), 7,81 (d, J= 7,94 Hz, 1H), 5,29 - 5,62 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,64 (d, J= 6,71 Hz, 6H). MS (ESI): 342,2 [M H]+.
Ejemplo 2: A/-(6-(4-Isoprop¡l-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una mezcla de 6-(4-¡soprop¡l-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (61 mg, 0,30 mmol) y ác¡do 1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (45 mg, 0,36 mmol) se añad¡ó Et<3>N (0,5 mL, 3,6 mmol) y anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (> 50% en peso en EtOAc, 0,5 mL) y la reacc¡ón se calentó a 80°C durante 4 h. Después de ese t¡empo, la reacc¡ón se ¡nact¡vó con una pequeña cant¡dad de MeOH (~2 mL) y luego se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO<4>, se f¡ltraron y se concen traron al vacío. El producto se pur¡f¡có por columna de fase normal eluyendo con EtOAc/EtOH (3/1) para dar el compuesto del título (34 mg, 36%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,82 (s, 1H), 8,20 - 8,32 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,98 (t, J= 8,03 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 7,53 Hz, 1H), 5,75 (qu¡n, J= 6,71 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,54 (d, J= 6,78 Hz, 6H). MS (ESI): 312,2 [M H]+.
Ejemplo 3: 3-Etox¡-A/-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una mezcla de 6-(4-¡soprop¡l-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (39 mg, 0,19 mmol y ác¡do 3-etox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (34 mg, 0,20 mmol) se añad¡ó Et<3>N (0,3 mL, 2,16 mmol) y anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (> 50% en peso en EtOAc, 0,3 mL) y la mezcla se calentó con ¡rr¡tac¡ón de m¡croondas a 110°C durante 1 h. Después de ese t¡empo, la reacc¡ón se ¡nact¡vó con una pequeña cant¡dad de MeOH (~2 mL) y luego se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc y los extractos orgán¡cos comb¡nados se seca ron sobre MgSO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se tr¡turó con MeCN (~2 mL) y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanquec¡no (20 mg, 29%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,84 (s, 1H), 8,38 (d, J= 8,03 Hz, 1H), 7,93 - 8,04 (m, 2H), 7,82 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 5,54 (qu¡n, J= 6,78 Hz, 1H), 4,45 (q, J= 7,03 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,60 (d, J= 6,78 Hz, 6H), 1,51 (t, J= 7,03 Hz, 3H). MS (ESI): 356,2 [M H]+.
Ejemplo 4: A/-(6-(4-Isoprop¡l-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-3-(metox¡met¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una mezcla de 6-(4-¡soprop¡l-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (30 mg, 0,15 mmol) y ác¡do 3-(metox¡met¡l)-1-met¡l-p¡razol-4-carboxíl¡co (27 mg, 0,16 mmol) se añad¡ó Et<3>N (328 pL, 2,37 mmol) y anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (> 50% en peso en EtOAc, 0,25 mL) y la reacc¡ón se calentó con ¡rr¡tac¡ón de m¡croondas a 110°C durante 1,5 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se ¡nact¡vó con una pequeña cant¡dad de MeOH (~1 mL) y luego se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc y los extractos orgán¡cos comb¡-nados se secaron sobre MgSO<4>, se futraron y se concentraron al vacío. El producto se pur¡f¡có por columna de fase normal eluyendo con EtOAc/EtOH (3/1) para dar el compuesto del título como un sól¡do blanquec¡no (34 mg, 64%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,84 (s, 1H), 8,31 (d, J= 8,28 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,00 (t, J= 8,03 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 7,53 Hz, 1H), 5,74 (dt, J= 13,36, 6,75 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,89 - 4,06 (m, 3H), 3,45 (s, 3H), 1,42 - 1,68 (m, 6H). MS (ESI): 356,0 [M H]+.
Ejemplo 5: A/-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-met¡l-3-(tr¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una mezcla de 6-(4-¡soprop¡l-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (102 mg, 0,5 mmol) y ác¡do 1-et¡l-3-metox¡-p¡-razol-4-carboxíl¡co (85 mg, 0,5 mmol) se añad¡ó Et<3>N (1 mL, 7,21 mmol) y anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (> 50% en peso en EtOAc, 1 mL) y la reacc¡ón se calentó a 80°C durante 3,5 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se ¡nact¡vó con una pequeña cant¡dad de MeOH (~2 mL) y luego se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se tr¡turó con MeCN (~2 mL) y se secó al vacío para dar el com puesto del título (13 mg, 7%) como un sól¡do marrón pál¡do. 1H Rm N (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,85 (s, 1H), 8,34 (d, J= 8,28 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98 (t, J= 8,03 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 5,44 (qu¡n, J= 6,78 Hz, 1H), 3,95 -4,17 (m, 5H), 1,64 (d, J= 6,78 Hz, 6H), 1,46 (t, J= 7,28 Hz, 3H). MS (ESI): 356,2 [M H]+.
Ejemplo 8: 1-Benc¡l-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una mezcla de 6-(4-¡soprop¡l-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (203 mg, 1,00 mmol) y ác¡do 1-benc¡l-3-metox¡-7H-p¡razol-4-carboxíl¡co (232 mg, 1,00 mmol) se añad¡ó Et<3>N (2 mL 14,4 mmol) y anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (> 50% en peso en EtOAc, 2 mL) y la mezcla se calentó a 80°C durante 4 h. Después de ese t¡empo, la reacc¡ón se ¡nact¡vó con una pequeña cant¡dad de MeOH (~2 mL) y luego se repart¡ó entre EtOAc y NaHCO<3>saturado. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se trituró con MeCN (~5 mL) y se secó al vacío para dar el compuesto del título (142 mg, 34%) como un sólido marrón pálido. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,87 (s, 1H), 8,36 (d, J= 8,03 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (t, J= 8,03 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 7,03 Hz, 1H), 7,29 -7 ,45 (m, 5H), 5,46 (quin, J= 6,78 Hz, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,12 (s, 3H), 1,65 (d, J= 6,78 Hz, 6H). MS (ESI): 418,0 [M H]+.
Ejemplo 9: 1-(ferc-But¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-triazol-3-¡l)pmd¡n-2-¡l)-1H-pirazol-4-carboxam¡da
El producto se s¡ntet¡zó según el proced¡m¡ento general descr¡to en el Ejemplo 2, pero usando ác¡do 1-(fercbut¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co para dar el compuesto del tí tulo (63 mg, 75%) como un sólido blanquec¡no. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,82 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,26 (d, J= 8,03 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 (t, J= 8,03 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 5,75 (dt, J= 13,49, 6,68 Hz, 1H), 1,64 (s, 9H), 1,54 (d, J= 6,78 Hz, 6H). MS (ESI): 354,2 [M H]+.
Ejemplo 10: 3-Metox¡-1-met¡l-A/-(6-(4-(1,1,1-tnfluoropropan-2-M)-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Se calentó una soluc¡ón de 6-am¡nop¡col¡nato de met¡lo (1,0 g, 6,6 mmol), h¡drato de h¡draz¡na (2,3 g, 23 mmol, 2,2 mL, 50% de pureza) en agua (3 mL) y MeOH (3 mL) a 100°C durante 2 h. Después de ese t¡empo, los elementos volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar un producto blanco que se coevaporó con tolueno (40 mL) para dar el compuesto del título (980 mg, 98%).
Etapa B: (E)-W-(6-(2-((E)-(D¡met¡lam¡no)met¡len)h¡draz¡n-1-carbon¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-W,W-d¡met¡lform¡m¡dam¡da
Se añad¡ó 1,1-d¡metox¡-W,A/-d¡met¡l-metanam¡na (2,6 mL, 19,7 mmol) a 6-am¡nop¡col¡noh¡draz¡da (1,0 g, 6,6 mmol) y MeCN (10 mL) a ta y la reacc¡ón se calentó a 75°C y se ag¡tó durante 4 h. La reacc¡ón se enfr¡ó a ta y se f¡ltró para dar el compuesto del título (1,5 g, 87%). MS (ESl): 263,0 [M H]+.
Etapa C: 6-(4-(1,1,1-Tr¡fluoropropan-2-M)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)pmd¡n-2-am¡na
(E)-W-(6-(2-((E)-(D¡met¡lam¡no)met¡len)h¡draz¡n-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-W,W-d¡met¡lform¡m¡dam¡da (1,5 g, 5,7 mmol) y 1,1,1-tr¡fluoropropan-2-am¡na (1,4 g, 12,8 mmol) se d¡solv¡eron en MeCN (9 mL). Luego se añad¡ó ác¡do acét¡co (3 mL) y la mezcla resultante se calentó en un tubo sellado a 120°C durante la noche. Después de ese t¡empo, la reacc¡ón se concentró, se d¡solv¡ó en EtOAc y se lavó con NaHCO<3>(soluc¡ón acuosa satu rada). La fase orgán¡ca separada se secó sobre MgSO<4>, se f¡ltró y se concentró para dar el producto bruto como un ace¡te ¡ncoloro. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc) d¡o el compuesto del título (1,40 g, 95%) como un sól¡do blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,91 (s, 1H), 7,57 (dd, J= 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J= 7,3, 0,8 Hz, 1H), 6,99 (qu¡n, J= 7,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J= 8,4, 0,9 Hz, 1H), 1,84 (d, J= 7,3 Hz, 3H), MS (ESI): 258,2 [M H]+.
Etapa D: 3-Metox¡-1-met¡l-W-(6-(4-(1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Ác¡do 3-metox¡-1-met¡l-p¡razol-4-carboxíl¡co (704 mg, 4,5 mmol) y 6-(4-(1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (1,1 g, 4,5 mmol) se d¡solv¡eron en Et<3>N (6,2 mL, 45 mmol). Después, se añad¡ó anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (> 50% en peso en EtOAc, 4,6 mL) y la reacc¡ón se calentó a 80°C durante 3 h. Después de ese t¡empo, la reacc¡ón se enfr¡ó a ta y se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de MeOH (5 mL). El sól¡do resultante se secó al vacío para dar el compuesto del título (110 mg, 62%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 9,17 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,39 (dd, J= 8,5, 0,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J= 7,5, 0,8 Hz, 1H), 7,80 - 7,94 (m, 2H), 6,74 (qu¡n, J= 7,2 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,81 (d, J= 7,0 Hz, 3H). MS (ESI): 396,1 [M H]+.
Ejemplo 11: (R)-3-Metox¡-1-met¡l-W-(6-(4-(1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
mtitoHidis 110 DC
Etapa A: (R)-6-(4-(1,1,1-Tr¡fluoropropan-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na
W,6-b¡s[(E)-D¡met¡lam¡nomet¡lenam¡no]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (1,0 g, 3,8 mmol) y (2R)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-amina (966 mg, 8,5 mmol) se d¡solv¡eron en MeCN (9 mL). Luego se añad¡ó ác¡do acét¡co (3 mL) y la mezcla resultante se calentó en un tubo sellado a 120°C durante la noche. Después de ese t¡empo, la reacc¡ón se concentró, se d¡solv¡ó en EtOAc y se lavó con NaHCO<3>(soluc¡ón acuosa saturada). La fase orgán¡ca separada se secó sobre MgSO<4>, se f¡ltró y se concentró al vacío para dar el producto del título bruto como un ace¡te ¡ncoloro. Se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc al 100%) para dar el compuesto del título como un sól¡do blanco (860 mg, 88%).
Etapa B: (R)-3-Metox¡-1-met¡l-A/-(6-(4-(1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una mezcla de 6-[(4R)-4-(2,2,2-tr¡fluoro-1-met¡l-et¡l)-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na (48 mg, 0,19 mmol) y ác¡do 3-metox¡-1-met¡l-p¡razol-4-carboxíl¡co (32 mg, 0,21 mmol) en Et<3>N (0,3 mL, 2,2 mmol) se añad¡ó anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (> 50% en peso en EtOAc, 0,3 mL). La mezcla se calentó con ¡rr¡tac¡ón de m¡croondas a 110°C durante 1 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se ¡nact¡vó con una pequeña cant¡dad de MeOH (~0,5 mL) y luego se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se trituró con MeCN (~1 mL) y se secó al vacío para dar el compuesto del título como un sól¡do blanquec¡no (26 mg, 35%).
1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 9,01 (s, 1H), 8,33 (dd, J= 8,16, 0,88 Hz, 1H), 7,81 - 8,08 (m, 3H), 6,79 (qu¡n, J= 7,22 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,87 (d, J= 7,28 Hz, 3H). MS (ESI): 396,1 [M H]+.
Ejemplo 12: (S)-3-Metox¡-1-met¡l-W-(6-(4-(1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
W,6-b¡s[(E)-D¡met¡lam¡nomet¡lenam¡no]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (650 mg, 2,5 mmol) y (2S)-1,1,1-tr¡fluoropropan-2-am¡na (628 mg, 5,5 mmol) se d¡solv¡eron en MeCN (9,0 mL). Luego se añad¡ó ác¡do acét¡co (3,0 mL) y la mezcla resultante se calentó en un tubo sellado a 120°C durante la noche. Después de ese t¡empo, la reacc¡ón se concentró, se d¡solv¡ó en EtOAc y se lavó con NaHCO<3>(soluc¡ón acuosa saturada). La fase orgán¡ca sepa rada se secó sobre MgSO<4>se f¡ltró y se concentró al vacío para dar el producto bruto como un ace¡te ¡ncoloro. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc) d¡o el compuesto del título (580 mg, 91%) como un sól¡do blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,91 (s, 1H), 7,57 (dd, J= 8,4, 7,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J= 7,3, 0,8 Hz, 1H), 6,99 (qu¡n, J= 7,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J= 8,4, 0,9 Hz, 1H), 1,84 (d, J= 7,3 Hz, 3H), MS (ESI): 258,2 [M H]+.
Etapa B: (S)-3-Metox¡-1-met¡l-A/-(6-(4-(1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Ácido 3-metoxi-1-metil-pirazol-4-carboxílico (515 mg, 3,3 mmol) y (S)-6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (850 mg, 3,3 mmol) se disolvieron en Et<3>N (4,6 mL, 33,0 mmol). Después, se añadió anhídrido propilfosfónico (> 50% en peso en EtOAc, 3,4 mL) y la reacción se calentó a 80°C durante 3 h. Después de ese tiempo, la reacción se enfrió a ta y se inactivó mediante la adición de MeOH (2 mL). El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (950 mg, 73%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 9,01 (s, 1H), 8,33 (dd, J= 8,16, 0,88 Hz, 1H), 7,81 - 8,08 (m, 3H), 6,79 (quin, J= 7,22 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,87 (d, J= 7,28 Hz, 3H). MS (ESI): 396,1 [M H]+.
Ejemplo 13: 1-Etil-3-metoxi-A/-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
El producto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 2 pero usando ácido 1-etil-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y 6-(4-(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en lugar de 6-(4-isopropil-1, 2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina para dar el compuesto del título (17 mg, 22%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 9,01 (s, 1H), 8,34 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,81 -8,04 (m, 2H), 6,79 (quin, J= 7,15 Hz, 1H), 3,99 -4,21 (m, 5H), 1,87 (d, J= 7,28 Hz, 3H), 1,46 (t, J= 7,28 Hz, 3H). MS (ESI): 410,0 [M H]+.
Ejemplo 14: ((S)-3-(Metoximetil)-1-metil-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
El producto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 3 pero usando ácido 3-(metoximetil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-etoxi-1-metil-pirazol-4-carboxílico y(S)-6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en lugar de 6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina para dar el compuesto del título (27 mg, 66%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 9,00 (s, 1H), 8,22 (dd, J= 8,16, 0,88 Hz, 1H), 7,81 - 8,13 (m, 3H), 7,16 (dt, J= 14,56, 7,28 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 1,89 (d, J= 7,28 Hz, 3H). MS (ESI): 410,0 [M H]+.
Ejemplo 15: (S)-1-Etil-3-metoxi-A/-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
El producto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 4 pero usando ácido 1-etil-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-(metoximetil)-1-metil-pirazol-4-carboxílico y (S)-6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en lugar de 6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina para dar el compuesto del título (11 mg, 18%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 9,01 (s, 1H), 8,33 (dd, J=8,16, 0,88 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,84 - 8,03 (m, 2H), 6,79 (quin, J=7,22 Hz, 1H), 4,00 -4,15 (m, 5H), 1,87 (d, J=7,28 Hz, 3H), 1,46 (t, J=7,28 Hz, 3H). MS (ESI): 410,2 [M H]+.
Ejemplo 16: (S)-3-Etoxi-1-metil-A/-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
El producto se sintetizó según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 3, pero utilizando (S)-6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en lugar de 6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina para dar el compuesto del título (26 mg, 49%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 6 ppm 9,02 (s, 1H), 8,37 (dd, J= 8,16, 0,88 Hz, 1H), 7,88 - 8,10 (m, 3H), 6,75 (quin, J= 7,22 Hz, 1H), 4,46 (dtt, J= 10,54, 7,03, 7,03, 3,39, 3,39 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 1,88 (d, J= 7,03 Hz, 3H), 1,51 (t, J= 7,03 Hz, 3H). MS (ESI): 410,2 [M H]+.
Ejemplo 17: W-(6-(4-Ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
Etapa A: 6-(4-Ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina
A una mezcla de (E)-N'-(6-(2-((E)-(dimetilamino)metilen)hidrazin-1-carbonil)piridin-2-il)-A/,W-dimetilformimidamida (263 mg, 1,00 mmol) y ciclobutanamina (171 pl, 2,00 mmol) en un tubo de microondas se añadió MeCN (3 mL), seguido de ácido acético (1 mL). La mezcla se calentó en una placa caliente a 120°C durante 24 h. Después de ese tiempo, la reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO<3>saturado. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentra ron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase normal eluyendo con EtOAc al 100% para dar el compuesto del título (188 mg, 87%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 6 ppm 8,79 (s, 1H), 7,55 (dd, J= 8,28, 7,53 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 6,64 (d, J= 8,28 Hz, 1H), 5,38 - 5,59 (m, 1H), 2,48 - 2,67 (m, 2H), 2,39 (quind, J= 9,57, 9,57, 9,57, 9,57, 2,64 Hz, 2H), 1,79 - 1,99 (m, 2H). MS (ESI): 216,0 [M H]+.
Etapa B: W-(6-(4-Ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
El producto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 3 pero usando ácido 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-etoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y 6-(4-ciclobutil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en lugar de 6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina para dar el compuesto del título (18 mg, 27%) como un sólido blanquecino (18 mg, 27%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,88 (s, 1H), 8,34 (d, J= 8,28 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,96 (t, J= 8,03 Hz, 1H), 7,82 (d, J= 7,53 Hz, 1H), 5,44 (quin, J= 8,53 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,59 -2,73 (m, 2H), 2,42 -2,59 (m, 2H), 1,86 -2,15 (m, 2H). MS (ESI): 354,1 [M H]+.
Ejemplo 18: W-(6-(4-Ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
El producto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 17 pero usando ciclopropamina en lugar de ciclobutanamina en el Etapa A para dar el compuesto del título (10 mg, 17%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, MeOD) 8 ppm 8,63 (s, 1H), 8,34 (d, J= 8,55 Hz, 1H), 7,89 - 8,17 (m, 2H), 7,81 (d, J= 7,32 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,86 - 3,94 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,12 - 1,24 (m, 2H), 0,92 - 1,12 (m, 2H). MS (ESI): 340,1 [M H]+.
Ejemplo 19: W-(6-(4-(3,3-Difluorociclobutil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
El producto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 17 pero usando 3,3-difluorociclobutan-1-amina en lugar de ciclobutanamina en el Etapa A para dar el compuesto del título (14 mg, 24% para el último etapa) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,93 (s,<1>H), 8,36 (dd, J= 8,16, 0,88 Hz, 1H), 7,76 - 8,08 (m, 3H), 5,32 - 5,70 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,00 - 3,40 (m, 4H). MS (ESI): 390,0 [M H]+.
Ejemplo 20: W-(6-(4-Ciclopentil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
El producto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 17 pero usando ciclopentanamina en lugar de ciclobutanamina en el Etapa A para dar el compuesto del título (22 mg, 40% para el último etapa) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 M<h z>, MeOD) 8 ppm 8,80 (s, 1H), 8,34 (d, J= 8,28 Hz, 1H), 7,90 - 8,13 (m, 2H), 7,81 (d, J= 7,53 Hz, 1H), 5,47 (quin, J= 7,09 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,28 - 2,47 (m, 2H), 1,54 - 2,12 (m, 6H). MS (ESI): 368,0 [M H]+.
Ejemplo 21: W-(6-(4-(terc-Butil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
El producto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 17 pero usando 2-metilpropan-2-amina en lugar de ciclobutanamina en el Etapa A para dar el compuesto del título (17 mg, 48% para el último etapa) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 8,76 (s, 1H), 8,39 (d, J= 8,28 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,98 (t, J= 8,03 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 7,53 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 1,68 (s, 9H). MS (ESI): 356,2 [M H]+.
Ejemplo 22: (S)-3-(Difluorometil)-1-metil-W-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Ácido 3-(difluorometil)-1-metil-pirazol-4-carboxílico (75 mg, 0,43 mmol) y (S)-6-(4-(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (110 mg, 0,43 mmol) se disolvieron en EtsN (0,60 mL, 4,3 mmol). Después, se añadió anhídrido propilfosfónico (> 50% en peso en EtOAc, 0,44 mL) y la reacción se calentó a 80°C durante 3 h. Después de ese tiempo, la reacción se enfrió a ta y se inactivó mediante la adición de MeOH (2 mL). El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (150 mg, 85%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 9,01 (s, 1H), 8,30 -8,38 (m, 1H), 8,18 -8,26 (m, 1H), 7,92 -8,05 (m, 2H), 7,05 - 7,41 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 1,85 - 1,94 (m, 3H). MS (ESI): 416,0 [M H]+.
Ejemplo 23: (R)-3-(Difluorometil)-1-metil-W-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Ácido 3-(difluorometil)-1-metil-pirazol-4-carboxílico (68 mg, 0,39 mmol) y 6-[4-[(1R)-2,2,2-trifluoro-1-met¡l-et¡l]-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-amina (100 mg, 0,39 mmol) se disolvieron en Et<3>N (0,54 mL, 3,9 mmol). Después, se añadió anhídrido propilfosfónico (> 50% en peso en EtOAc, 0,4 mL) y la reacción se calentó a 80°C durante 3 h. Después de ese tiempo, la reacción se enfrió a ta y se inactivó mediante la adición de MeOH (2 mL). El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (92 mg, 57%). 1H RMN (400 MHz, MeOD) 8 ppm 9,01 (s, 1H), 8,30 - 8,38 (m, 1H), 8,18 - 8,26 (m, 1H), 7,92 - 8,05 (m, 2H), 7,05 - 7,41 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 1,85 - 1,94 (m, 3H). MS (ESI): 416,0 [M H]+.
Ejemplo 24: 3-(Difluorometil)-1-metil-A/-(6-(4-(1-(trifluorometil)ciclopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Etapa A: 6-(4-(1-(Trifluorometil)ciclopropil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina
N,6-b¡s[(E)-D¡met¡lam¡nomet¡lenam¡no]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (1,0 g, 3,8 mmol) y 1-(tr¡fluoromet¡l)c¡clopropanamina (954 mg, 0,20 mL, 7,6 mmol) se d¡solv¡eron en MeCN (6 mL). Luego se añad¡ó ác¡do acét¡co (2 mL) y la mezcla resultante se calentó en un tubo sellado a 120°C durante la noche. Después de ese t¡empo, la reacc¡ón se concentró, se d¡solv¡ó en EtOAc y se lavó con NaHCO<3>(soluc¡ón acuosa saturada). La fase orgán¡ca sepa rada se secó sobre MgSO<4>, se f¡ltró y se concentró al vacío para dar el producto bruto como un ace¡te ¡ncoloro. La pur¡f¡cac¡ón med¡ante cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc) proporc¡onó el compuesto del título como un sól¡do blanco (223 mg, 22%). MS (ESI): 270,1[M H]+.
Etapa B: 3-(D¡fluoromet¡l)-1-met¡l-N-(6-(4-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Ác¡do 3-(d¡fluoromet¡l)-1-met¡l-p¡razol-4-carboxíl¡co (65 mg, 0,37 mmol) y 6-[4-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na (100 mg, 0,37 mmol) se d¡solv¡eron en Et<3>N (0,50 mL, 3,7 mmol). Después, se añad¡ó anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (> 50% en peso en EtOAc, 0,4 mL) y la reacc¡ón se calentó a 80°C durante 3 h. Después de ese t¡empo, la reacc¡ón se enfr¡ó a ta y se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de MeOH (2 mL). El sólido resultante se f¡ltró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (100 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 8 ppm 8,85 (br s, 1H), 8,44 (dd, J= 8,4, 0,9 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,09 (dd, J= 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,88 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,70 -7,03 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,77 - 1,90 (m, 2H), 1,47 - 1,59 (m, 2H). MS (ESI): 428,0 [M H]+.
Ejemplo 25: 3-Metox¡-1-met¡l-N-(6-(4-(1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Ác¡do 3-metox¡-1-met¡l-p¡razol-4-carboxíl¡co (70 mg, 0,45 mmol) y 6-[4-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na (120 mg, 0,45 mmol) se d¡solv¡eron en Et<3>N (618 pL, 4,5 mmol). Después, se añad¡ó anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (> 50% en peso en EtOAc, 0,45 mL) y la reacc¡ón se calentó a 80°C durante 3 h. Después de ese t¡empo, la reacc¡ón se enfr¡ó a ta y se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de MeOH (2 mL). El sól¡do resultante se f¡ltró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (110 mg, 61%). 1H R<m>N (400 MHz, CDCh) 8 ppm 9,17 (s, 1H), 8,41 (dd, J= 8,3, 0,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,98 - 8,03 (m, 1H), 7,81 - 7,88 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,77 - 3,77 (m, 1H), 1,76 - 1,85 (m, 2H), 1,48 - 1,57 (m, 2H). MS (ESI): 408,0 [M H]+.
Ejemplo 26: A/-(6-(4-(1,1 -D¡fluoropropan-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1 -met¡l-1 H-p¡razol-4-carboxam¡da
W,6-b¡s[(E)-D¡met¡lam¡nomet¡lenam¡no]p¡rid¡n-2-carboxam¡da (600 mg, 2,3 mmol) y clorhidrato de 1,1-difluoropropan-2-amina (435 mg, 3,3 mmol) se disolvieron en una solución de MeCN<( 6>mL) y ácido acético (2 mL). La reacción se calentó en un tubo sellado a 120°C durante la noche. Después de ese tiempo, la reacción se enfrió hasta ta y se concentró al vacío. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHCO<3>saturado (x2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO<4>y se concentraron. La purifi cación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc 100%) dio el compuesto del título como un sólido blanco (510 mg, 93%). 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,77 (s, 1H), 7,48 - 7,63 (m, 1H), 7,29 (dd, J= 7,4, 0,9 Hz, 1H), 6,56 - 6,72 (m, 1H), 5,95 - 6,41 (m, 2H), 1,68 (d, J= 7,3 Hz, 3H). MS (ESI): 240,0 [M H]+.
Etapa B: W-(6-(4-(1,1-D¡fluoropropan-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxamida
Ácido 3-metoxi-1-met¡l-p¡razol-4-carboxíl¡co (104 mg, 0,67 mmol) y 6-[4-(2,2-d¡fluoro-1-metil-et¡l)-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]p¡r¡din-2-amina (160 mg, 0,67 mmol) se disolvieron en Et<3>N (0,93 mL, 6,69 mmol). Después, se añadió anhídrido propilfosfónico (> 50% en peso en EtOAc, 0,7 mL) y la reacción se calentó a 80°C durante 3 h. Después de ese tiempo, la reacción se enfrió a ta y se ¡nactivó mediante la adición de MeOH (2 mL). El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (83 mg, 33%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>ppm 9,11 (s, 1H), 8,41 (td, J= 8,2, 1,0 Hz, 2H), 8,06 (dd, J= 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7 ,85 7,91 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,17 -6,49 (m, 1H), 5,80 - 5,93 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,73 (d, J= 7,3 Hz, 3H). MS (ESI): 378,0 [M H]+.
Ejemplo 27 y Ejemplo 28: (S)-W-(6-(4-(1,1-D¡fluoropropan-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-metil-1H-pirazol-4-carboxam¡da y (R)-W-(6-(4-(1,1-d¡fluoropropan-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-metil-1 H-pirazol-4-carboxamida.
W-(6-(4-(1,1-D¡fluoropropan-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metoxi-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da se purificó mediante SFC prep quiral (usando una columna CHIRALPAK AS-H, 5 pm de 30x250 mm y usando 30% de MeOH (que contenía 0,1% de Et<2>NH) en CO<2>como la fase móvil con un caudal de 100 mL/min, ABPR 120 bar, MBPR 2,75 bar (40 psi)) para proporcionar en orden de elución:
Ejemplo 27 (se asignó arbitrariamente la estereoquímica absoluta) (11 mg, 37%).<1>H RMN (400 MHz, CDCI<3>)<8>ppm 9,11 (s, 1H), 8,41 (td, J= 8,2, 1,0 Hz, 2H), 8,06 (dd, J= 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,85-7,91 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 6.17 -6,49 (m, 1H), 5,80 - 5,93 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,73 (d, J= 7,3 Hz, 3H). MS (ESI): 378,0 [M H]+.
Ejemplo 28 (se asignó arbitrariamente la estereoquímica absoluta) (12 mg, 40%).<1>H RMN (400 MHz, CDCI<3>)<8>ppm 9,11 (s, 1H), 8,41 (td, J= 8,2, 1,0 Hz, 2H), 8,06 (dd, J= 7,7, 0,9 Hz, 1H), 7,85-7,91 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 6.17 -6,49 (m, 1H), 5,80 - 5,93 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,73 (d, J= 7,3 Hz, 3H). MS (ESI): 378,0 [M H]+.
Ejemplo 29: (S)-3-Metoxi-1-metil-W-(6-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
A una mezcla de (£)-W-(6-(2-((£)-(dimetilamino)metilen)hidrazin-1-carbonil)piridin-2-il)-A/,W-dimetilformimidamida (1,05 g, 4,00 mmol) y (S)-3-metilbutan-2-amina (1,05 mL, 9,06 mmol) en un tubo de microondas se añadió MeCN<( 6>mL), seguido de ácido acético (2 mL). La mezcla se calentó en una placa caliente a 120°C durante 24 h. Después de ese tiempo, la reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO<3>saturado. La capa acuosa sepa rada se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía en columna de fase normal eluyendo con EtOAc/EtOH (3/1) para dar el compuesto del título (802 mg, 87%). 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,73 (s, 1H), 7,57 (dd, J= 8,28, 7,53 Hz, 1H), 7,17 (d, J= 7,03 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 8,03 Hz, 1H), 5,08 - 5,34 (m, 1H), 1,96 -2,11 (m, 1H), 1,55 (d, J= 6,78 Hz, 3H), 30,90 - 0,97 (m, 3H), 0,67 - 0,78 (m, 3H). MS (ESI): 232,0 [M H]+.
Etapa B: ((S)-3-Metoxi-1-metil-W-(6-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
El producto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 3 pero usando ácido 3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico en lugar de ácido 3-etoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico y (S)-6-(4-(3-metilbutan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en lugar de 6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina para dar el compuesto del título (50 mg, 55%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,84 (s, 1H), 8,35 (d, J= 8,03 Hz, 1H), 7,92 - 8,07 (m, 2H), 7,81 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 5,12 - 5,34 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,08 - 2,27 (m, 1H), 1,60 (d, J= 7,03 Hz, 3H), 1,04 (d, J= 6,78 Hz, 3H), 0,86 (d, J= 6,78 Hz, 3H). MS (ESI): 370,0 [M H]+.
Ejemplo 30: W-(6-(4-(2,2-Difluorociclobutil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
A una mezcla de (E)-W-(6-(2-((E)-(d¡met¡lam¡no)met¡len)h¡draz¡n-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-A/,W-d¡met¡lform¡m¡dam¡da (501 mg, 1,91 mmol) y clorhidrato de 2,2-d¡fluoroc¡clobutan-1-am¡na (558 mg, 3,89 mmol), se añad¡ó MeCN (3 mL) y ác¡do acét¡co (1 mL) y la reacc¡ón se calentó en una placa cal¡ente a 120°C durante 24 h. Después de ese t¡empo, la reacc¡ón se enfr¡ó a ta y se repart¡ó entre EtOAc y NaHCÜ<3>(soluc¡ón acuosa satu rada). La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna usando EtOAc como eluyente para dar el compuesto del título (203 mg, 42%). MS (ESI): 252,0 [M H]+.
Etapa B: W-(6-(4-(2,2-D¡fluoroc¡clobut¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
El producto se s¡ntet¡zó de acuerdo con el proced¡m¡ento general descr¡to en el Ejemplo 3 pero usando ác¡do 3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 3-etox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co y 6-(4-(2,2-d¡fluoroc¡clobut¡lo)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na en lugar de 6-(4-¡soprop¡l-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na para dar el compuesto del título (19 mg, 34%) como un sól¡do blanquec¡no. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,95 (d, J= 2,01 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 7,91 - 8,09 (m, 2H), 7,86 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 6,07 -6,39 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,42 - 2,80 (m, 4H). MS (ESI): 390,0 [M H]+.
Ejemplo 31 y Ejemplo 32: ('S/)-A/-(6-(4-(2,2-D¡fluoroc¡clobut¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da y (RJ-W-(6-(4-(2,2-d¡fluoroc¡clobut¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
W-[6-[4-(2,2-D¡fluoroc¡clobut¡l)-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]-2-p¡r¡d¡l]-3-metox¡-1-met¡l-p¡razol-4-carboxam¡da (34 mg, 0,087 mmol, del Ejemplo 30) se separó por HPLC qu¡ral (usando una columna CHIRALPAK AD-H, 5 pm de 30x250 mm y usando 25% de MeOH en 0,1% de Et<2>NH en CO<2>como el eluyente con un caudal de 100 mL/min, ABPR 120 bar, MBPR 2,75 bar (40 psi)) para dar:
Ejemplo 31 (se asignó arbitrariamente la estereoquímica absoluta) (11 mg, 32%): 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,97 (d, J= 1,76 Hz, 1H), 8,39 (d, J= 8,28 Hz, 1H), 7,91 - 8,08 (m, 2H), 7,87 (d, J= 7,53 Hz, 1H), 6,10 -6,47 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,42 -2,84 (m, 4H). (ESI): 390,1 [M H]+.
Ejemplo 32 (se asignó arbitrariamente la estereoquímica absoluta)<( 8>mg, 24%): 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,96 (d, J= 1,76 Hz, 1H), 8,38 (d, J= 7,78 Hz, 1H), 7,93 - 8,08 (m, 2H), 7,86 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 6,14 -6,44 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,41 - 2,81 (m, 4H). (ESI): 390,1 [M H]+.
Ejemplo 33 y Ejemplo 34: (S)-3-Metoxi-A/-(6-(4-(1-metoxi-2-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)pindin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida y (R)-3-metoxi-W-(6-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)pindin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida.
Una solución de 1-metoxipropan-2-amina (0,12 mL, 1,14 mmol) y W-[(E)-dimetilaminometilenamino]-<6>-[(Z)-dimetilaminometilenamino]piridin-2-carboxamida (300 mg, 1,14 mmol) en una mezcla de MeCN (7,5 mL) y ácido acético (4,5 mL) se calentó a 90°C durante 20 h. Después de ese tiempo, la solución de color amarillo pálido resultante se concentró a presión reducida. El aceite amarillo remanente se disolvió en MeOH y se añadió hidróxido de sodio (120 mg, 3,0 mmol) y la mezcla de reacción de color naranja resultante se calentó a 50°C durante 2 h. Después de ese tiempo, se eliminaron los elementos volátiles y el residuo resultante se purificó por HPLC prep (usando una columna Sunfire Prep C18 OBD, 5 pm de 30x50 mm y usando 100% de agua (condiciones iniciales) a 80% de agua/20% de MeCN durante 20 minutos en TFA al 0,1% como fase móvil con un caudal de 50 mL/min) para dar el compuesto del título (156 mg,<6 8>%). 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 9,17 (s, 1H), 7,78 (dd,J=7,3,<8 , 8>Hz, 1H), 7,29 (dd,J=0,8, 7,3 Hz, 1H), 6,90 (dd,J=0,8,<8 , 8>Hz, 1H), 5,45 (dquin,J=4,1,6,9 Hz, 1H), 3,76 -3 ,63 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,60 (d,J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI): 234,1 [M H]+.
Etapa B: rac-3-Metoxi-W-(6-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
A una solución de 6-[4-(2-metoxi-1-metil-etil)-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-amina (80 mg, 0,35 mmol) y DMAP (4 mg, 0,03 mmol) en DCE (2 mL) y DIPEA (240 pL, 1,37 mmol) se agregó cloruro de 3-metoxi-1-metil-pirazol-4carbonilo (180 mg,<1 , 0>mmol) (obtenido al calentar el cloruro de ácido correspondiente en cloruro de tionilo durante 15 min y eliminación de los elementos volátiles) a ta. La reacción se agitó a ta durante 30 min y después de este tiempo la mezcla se concentró a presión reducida. El producto se purificó mediante HPLC prep (usando una columna XTerra Prep RP18 OBD, 10 pm de 50x250 mm y usando agua (que contenía 0,1% de TFA)/MeCN de 90/10 a 10/90 como fase móvil con un caudal de 50 mL/min) para dar el compuesto del título (10 mg,<8>%).
<1>H RMN (400 MHz, CD<3>CN)<8>ppm 9,20 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,29 (dd,J=1,0, 8,0 Hz, 1H), 7,93 - 7,88 (m, 2H) , 7,87 -7 ,82 (m, 1H), 5,59 (dquin,J=4,5,<6 , 8>Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74 -3 ,70 (m, 1H), 3,70 - 3,65 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 1,56 (d,J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI): 372,2 [M H]+.
Etapa C: (S)-3-Metoxi-W-(6-(4-(1-metoxi-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida y (R)-3-metoxi-A/-(6-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida.
3-Metoxi-W-(6-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (10 mg) se purificó mediante SFC (usando una columna Chiralpak IG 5 pm, 30x250 mm y usando: MeOH al 40% en Et<2>NH al 0,1% en CO<2>como fase móvil con un caudal de 100 mL/min, ABPR 120 bar, MBPR 2,75 bar (40 psi)) para dar en orden de elución: (S)-3-metoxi-A/-(6-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (4 mg, 0,01 mmol, 3%; estereoquímica asignada arbitrariamente) y (R)-3-metoxi-A/-(6-(4-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (4 mg, 0,01 mmol, 3%; estereoquímica asignada arbitrariamente).<1>H Rm N (400 MHz, CD<3>CN)<8>ppm 9,20 (br s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,29 (dd,J=1,0, 8,0 Hz, 1H), 7,93 -7,88 (m, 2H) , 7,87 -7,82 (m, 1H), 5,59 (dquin,J=4,5,<6 , 8>Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,74 - 3,70 (m, 1H), 3,70 - 3,65 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 1,56 (d,J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI): 372,2 [M H]+.
Ejemplo 35: rac-W-(6-(4-(1-Hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
Etapa A: 6-(4-(1-((ferc-Butildifenilsilil)oxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina
Una solución de 1-((ferc-butildifenilsilil)oxi)propan-2-amina (2,5 g, 8,0 mmol) y W-[(£)-dimetilaminometilenamino]-6-[(Z)-dimetilaminometilenamino]piridin-2-carboxamida (2,1 g mg, 1,14 mmol) en una mezcla de MeCN (24 mL) y ácido acético<( 8>mL) se calentó en dos lotes idénticos en un microondas biotage a 120°C durante 1 h. La solución de color amarillo pálido resultante se concentró a presión reducida y el aceite amarillo restante se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó con una solución de NaHcO<3>saturada (2 x 20 mL). La fase orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró a presión reducida. El aceite bruto resultante se disolvió en MeOH (70 mL) y se añadió hidróxido de sodio (840 mg, 21,0 mmol) y la mezcla de reacción naranja resultante se calentó a 70°C durante<6>h. Los elementos volátiles se eliminaron y el residuo resultante se usó sin una purificación adicional en el siguiente etapa.
Etapa B: N-(6-(4-(1-((ferc-Butildifenilsilil)oxi)propan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
A una mezcla de 6-[4-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxi-1-metil-etil]-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-amina (600 mg, 1,31 mmol) y ácido 3-metoxi-1-metil-pirazol-4-carboxílico (410 mg, 2,6 mmol) en un vial de reacción se añadió Et<3>N (3,6 mL, 26 mmol) y anhídrido propilfosfónico (> 50% en peso en EtOAc, 4 mL) y la mezcla se calentó a 80°C durante 4 h. Después de ese tiempo, la reacción se inactivó con MeOH y se coevaporó varias veces con MeOH/MeCN. El residuo bruto se repartió entre NaHCO<3>saturado y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó en Na<2>SO<4>, se filtró y concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título que se utilizó en el siguiente etapa sin una purificación adicional.
Etapa C: rac-N-(6-(4-(1-Hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
A una solución de N-[6-[4-[2-[ferc-butil(difenil)silil]oxi-1-metil-etil]-1,2,4-triazol-3-il]-2-piridil]-3-metoxi-1-metil-pirazol-4-carboxamida (222 mg, 0,37 mmol) en THF (4 mL) se añadió una solución de TBAF (1 M, 0,41 mL) a 0°C. Después de 15 min, la reacción se inactivó mediante adición de una solución de NaHCO<3>saturado. Luego se añadió EtOAc y el producto se deshizo entre las capas acuosa y orgánica. El compuesto del título se aisló por filtración como un sólido blanco (72 mg, 54%). 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,82 (s, 1H), 8,32 (dd,J=0,9, 8,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (dd,J=7,5, 8,3 Hz, 1H), 7,82 (dd,J=0,9, 7,7 Hz, 1H), 5,48 - 5,39 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,97 -3,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,64 (d,J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI): 358,2 [M H]+.
Ejemplo 36 y Ejemplo 37: (R)-N-(6-(4-(1-Hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida y (S)-N-(6-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1 -metil-1H-pirazol-4-carboxamida
rac-N-(6-(4-(1-Hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida (16 mg) se purificó mediante SFC (usando una columna Chiralpak OX-H, 5 pm de 30x250 mm y usando: 45% de MeOH en 0,1% de Et<2>NH en CO<2>como fase móvil con un caudal de 100 mL/min, ABPR 120 bar, MBPR 2,75 bar (40 psi)) para dar en orden de elución: (R)-N-(6-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida<( 8>mg, estereoquímica asignada arbitrariamente) y (S)-N-(6-(4-(1-hidroxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida<( 8>mg, este reoquímica asignada arbitrariamente). 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,82 (s, 1H), 8,32 (dd,J=0,9, 8,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,98 (dd,J=7,5, 8,3 Hz, 1H), 7,82 (dd,J=0,9, 7,7 Hz, 1H), 5,48 -5,39 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,97 - 3,86 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 1,64 (d,J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI): 358,2 [M H]+.
Ejemplo 38: 4-(3-(6-(3-Metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamido)piridin-2-il)-4H-1,2,4-triazol-4-il)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Etapa A: 4-(3-(6-Am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato deterebutilo
Una solución de 4-aminopiper¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (916 mg, 4,6 mmol) y A/-[(E)-d¡met¡lam¡nomet¡lenam¡no]-6-[(Z)-d¡met¡lam¡nomet¡lenam¡no]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da (1,0 g, 3,8 mmol) en una mezcla de MeCN (24 mL) y ác¡do acét¡co<( 8>mL) se calentó en dos lotes ¡dént¡cos en un m¡croondas b¡otage a 100°C durante 1 h. La soluc¡ón de color amar¡llo pál¡do resultante se concentró a pres¡ón reduc¡da y el ace¡te amar¡llo restante se d¡solv¡ó en EtOAc (100 mL) y se lavó con NaHCO<3>(2 x 20 mL). La fase orgán¡ca se secó sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltró y se concentró al vacío. El ace¡te bruto resultante se d¡solv¡ó en MeOH (70 mL) y se añad¡ó h¡dróx¡do de sod¡o (470 mg, 12 mmol) y la mezcla de reacc¡ón naranja resultante se calentó a 70°C durante 1 h. Los ele mentos volát¡les se el¡m¡naron y el res¡duo resultante se usó s¡n una pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el s¡gu¡ente etapa.
Etapa B: 4-(3-(6-(3-Metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Una soluc¡ón de ác¡do 3-metox¡-1-met¡l-7H-p¡razol-4-carboxíl¡co (136 mg, 0,9 mmol), 4-(3-(6-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (250 mg, 0,7 mmol), Et<3>N (0,80 mL, 5,8 mmol) y anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (> 50% en peso en EtOAc, 0,5 mL) en EtOAc (0,5 mL) se calentó en un m¡croondas b¡otage a 100°C durante 1 h. Después de este t¡empo, la reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de MeOH (5 mL). Luego se añad¡ó gel de síl¡ce (2 g) y se el¡m¡naron los elementos volát¡les. La cromatografía en columna (12 g, S¡O<2>, usando MeOH al 0-15% en DCM (que contenía NH<4>OH al 5%) como eluyente), segu¡da de pur¡f¡cac¡ón por HPLC d¡r¡g¡da por masa (usando MeCN al 5-65% en H<2>O (que contenía NH<4>OH al 4%) como eluyente) d¡o el compuesto del título (28 mg,<8>%).<1>H RMN (500 MHz, CDCh)<8>ppm 8,93 (s, 1H), 8,37 (d,J=8,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,03 (d,J=7,3 Hz, 1H), 7,89 - 7,83 (m, 2H), 5,35 (tt,J=3,7, 11,9 Hz, 1H), 4,39 (br s, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,00 -2,84 (m , 2H), 2,28 (br d,J=11,0 Hz, 2H), 2,01 -1,78 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). MS (ESI): 483,1 [M H]+.
Ejemplo 39: (R)-3-Metox¡-1-met¡l-A/-(6-(4-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una soluc¡ón de (R)-3-(3-(6-(3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)p¡-per¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (84 mg, 0,17 mmol) en DCM (1,2 mL) se añad¡ó TFA (300 pl) a ta. La mezcla resultante se ag¡tó durante 1 h. Los elementos volát¡les se el¡m¡naron y el res¡duo bruto se pur¡f¡có med¡ante HPLC d¡r¡g¡da por masa (ut¡l¡zando 5-65% de MeCN en H<2>O (que contenía 4% de NH<4>OH) como eluyente) para dar el compuesto del título (35 mg, 52%) como una película ¡ncolora.<1>H RMN (500 MHz, MeOD)<8>ppm 8,91 (s, 1H), 8,34 (d,J=8,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 1H), 7,81 (d,J=7,3 Hz, 1H), 5,24 - 5,02 (m, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,33 (br s, 1H), 3,06 (br d,J=12,2 Hz, 1H), 2,94 (t,J=11,3 Hz, 1H), 2,70 (br t,J=12,2 Hz, 1H), 2,39 (br d,J=12,2 Hz, 1H), 2,08 -1,91 (m, 2H), 1,81 -1,70 (m, 1H). MS (ESI): 383,3 [M H]+.
Ejemplo 40: ('S/)-3-(3-(6-(3-Metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-<1>-carbox¡lato de terc-but¡lo
Etapa A: 3-(3-(6-(3-Metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carboxilato de terc-but¡lo
Una soluc¡ón de ác¡do 3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (141 mg, 0,9 mmol), (S)-3-(3-(6-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (250 mg, 0,7 mmol), Et<3>N (840 pL,<6>mmol) y anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (> 50% en peso en EtOAc, 0,5 mL) en EtOAc (0,5 mL) se calentó en un m¡croondas b¡otage a 100°C durante 1 h. La reacc¡ón se ¡nact¡vó med¡ante la ad¡c¡ón de MeOH (5 mL) y luego se añad¡ó gel de síl¡ce (2 g) y se el¡m¡naron los elementos volátiles. La cromatografía en columna (12 g, S O<2>, MeOH al 0-15% (5% de NH<4>OH) en DCM) d¡o el compuesto del título racém¡co (28 mg,<8>%).<1>H RMN (500 MHz, CDCh)<8>ppm 9,11 (s, 1H), 8,40 -8,34 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,02 (d,J=7,3 Hz, 1H), 7,87 (t ,J=7,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,00 -5,78 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,98 -3,83 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 -3,53 (m, 2H), 2,59 -2,46 (m, 1H), 2,46 - 2,32 (m, 1H), 1,49 (br s, 9H). MS (ESI): 469,2 [M H]+.
Etapa B: ('SJ-3-(3-(6-(3-Metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato
rac-3-(3-(6-(3-Metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (28 mg, 0,06 mmol) se pur¡f¡có med¡ante SFC (usando una columna Ch¡ralpak IA-H 5 pm, de 30x250 mm y usando: 40% de ¡sopropanol en 0,1% de Et<2>NH en CO<2>como fase móv¡l con un caudal de 100 mL/mín, ABPR 120 bar, MBPR 4,13 bar (60 ps¡)) para dar en orden de eluc¡ón: (R)-3-(3-(6-(3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)p¡r¡d¡n-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (13 mg, 0,02 mmol, estereoquímica arb¡trar¡amente as¡gnada) y (S)-3-(3-(6-(3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)p¡-r¡d¡n-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (10 mg, estereoquímica as¡gnada arb¡trar¡amente). 1H RMN (500 MHz, CDCla)<8>ppm 9,11 (s, 1H), 8,40 - 8,34 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,02 (d,J=7,3 Hz, 1H), 7,87 (t ,J=7,9 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,00 - 5,78 (m, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,98 - 3,83 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,76 - 3,53 (m, 2H), 2,59 - 2,46 (m, 1H), 2,46 - 2,32 (m, 1H), 1,49 (br s, 9 H). MS (ESI): 469,2 [M H]+.
Ejemplo 41: W-(6-(4-Isoprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
EtapaA:3-Metoxi-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
A una solución de 3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (30 g, 176 mmol) en DMF (350 mL) se añadió 1-bromo-2-metoxietano (31,8 g, 229 mmol) y Cs<2>CO<3>(57,4 g, 176 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró al vacío para dar una goma que se vertió en EtOAc (900 mL) y se lavó con una solución de NaCl sat. (500 mL x 2). La fase orgánica separada se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío y el producto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando éter de petróleo/EtOAc (de 4/1 a 1/1) como eluyente para dar el compuesto del título (28 g, 70%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 7,90 (s, 1H), 4,21 (q,J= 7,2 Hz, 2H), 4,11 -4,15 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,70 (t,J= 4,8 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 1,29 (t,J=<6 , 8>Hz, 3H).
Etapa B: Ácido 3-metoxi-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxílico
/
A una solución de NaOH (9,8 g, 245,3 mmol) en H<2>O (300 mL) se añadió 3-metoxi-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (28 g, 122,6 mmol) y se agitó a 100°C durante 2 h. Después de ese tiempo, la mezcla se acidificó con HCl 2 N (30 mL) y se extrajo con DCM/MeOH (500 mL/50 mL x 3). Los extractos orgánicos com binados se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (15 g, 61%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 11,94 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 4,12 (t,J= 5,2 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,65 (t,J= 5,2 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H). MS (ESI): 201,0 [M H]+.
Etapa C: Cloruro de 3-metoxi-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carbonilo
Se calentó una mezcla de ácido 3-metoxi-1-(2-metoxietil)pirazol-4-carboxílico (81 mg, 0,40 mmol) en cloruro de tionilo (0,5 mL, 6,85 mmol) a 80°C durante 5 min. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró y se coevaporó con MeCN para dar el compuesto del título (85 mg, 98%).
Etapa D: W-(6-(4-Isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxamida
A una mezcla de cloruro de 3-metox¡-1-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡lo (85 mg, 0,39 mmol), 6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (80 mg, 0,39 mmol) y DMAP (48 mg, 0,39 mmol) en DCE (1,00 mL) se añadió base de Hun¡g (340 pl, 1,94 mmol) y la mezcla se ag¡tó a ta durante la noche. Después de ese t¡empo, la reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y NaHCO<3>saturado. La capa acuosa separada se extrajo nuevamente con EtOAc (x3) y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO<4>, se f¡ltraron y se evaporaron al vacío. El producto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna usando EtOAc/EtOH (3/1) como eluyente para dar el compuesto del título (35 mg, 23%) como un polvo blanco después de la l¡of¡l¡zac¡ón. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,85 (s, 1H), 8,28 - 8,42 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,92 - 8,04 (m, 1H), 7,81 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 5,25 - 5,64 (m, 1H), 4,20 (t, J= 5,02 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,74 (t, J= 5,02 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,64 (d, J= 6,78 Hz,<6>H). MS (ESI): 386,2 [M H]+
Ejemplo 42: 1-Isobut¡l-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se s¡ntet¡zó de acuerdo con el proced¡m¡ento general descr¡to en el Ejemplo 41 pero usando 1-cloro-2-met¡lpropano en lugar de 1-bromo-2-metox¡etano en el etapa A y 6-(4-(1,1,1-tr¡fluoropropano-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na en lugar de 6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na en el etapa D para dar el compuesto del título<( 8>mg, 16% para el últ¡mo etapa) como un sól¡do blanquec¡no. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 9,01 (s, 1H), 8,34 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 7,84 - 8,13 (m, 3H), 6,79 (qu¡n, J= 7,22 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,85 (d, J= 7,28 Hz, 2H), 2,22 (dt, J= 13,74, 6,81 Hz, 1H), 1,87 (d, J= 7,03 Hz, 3H), 0,93 (d,J= 6,78 Hz,<6>H). MS (ESI): 438,0 [M H]+.
Ejemplo 44: W-(6-(4-Isoprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
El producto se s¡ntet¡zó de acuerdo con el proced¡m¡ento general descr¡to en el Ejemplo 41 pero usando 2-(bromomet¡l)p¡r¡d¡na en lugar de 1-bromo-2-metox¡etano en el etapa A para dar el compuesto del título (22 mg, 18% para el últ¡mo etapa) como un sól¡do blanquec¡no. MS (ESI): 419,2 [M H]+.
Ejemplo 45: 1-(2-(D¡met¡lam¡no)et¡l)-A/-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-triazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxamida
Etapa A: 1-(2-(D¡met¡lam¡no)et¡l)-3-metox¡-7H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo
Una mezcla de 3-metox¡-7H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo (85 mg, 0,50 mmol), 2-cloro-W,A/-d¡met¡letan-1-am¡na HCl (108 mg, 0,75 mmol) y CS<2>CO<3>(326 mg, 1,0 mmol) en DMF (1 mL) se calentó en un v¡al de reacc¡ón a 80°C durante<6>h. Después de ese t¡empo, la reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa sepa rada se extrajo con EtOAc y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto se pur¡f¡có por columna de fase normal (eluyendo con EtOAc/EtOH (que contenía 1% de Et<3>N), 3/1) para dar el compuesto del título (70 mg, 58%) como un sól¡do blanco. MS (ESI): 242,1 [M H]+.
Etapa B: Ác¡do 1-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co
Una mezcla de 1-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo (99 mg, 0,41 mmol) en THF (1 mL) y MeOH (1 mL) se trató con h¡dróx¡do de sod¡o 1 N (0,5 mL) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 60°C durante 1,5 h. Después de ese t¡empo, la reacc¡ón se neutral¡zó med¡ante la ad¡c¡ón de HCl 1 N (0,5 mL) y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título como un sól¡do, que se usó s¡n una pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el s¡gu¡ente etapa. MS (ESI): 214,0 [M H]+.
Etapa C: 1-(2-(D¡met¡lam¡no)et¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
El producto se s¡ntet¡zó de acuerdo con el proced¡m¡ento general descr¡to en el Ejemplo 2 pero usando ác¡do 1-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co. El producto se pur¡f¡có med¡ante una columna de fase normal (eluyendo con EtOAc/EtOH (que contenía Et<3>N al 1%), 3/1) para dar el compuesto del título (28 mg, 17%) como un ace¡te marrón pál¡do.<1>H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,84 (s, 1H), 8,32 (d, J= 7,78 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (t, J= 7,91 Hz, 1H), 7,80 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 5,34 -5,53 (m, 1H), 4,15 -4,23 (m, 2H), 4,1 (s, 3H) 2,84 (t, J= 6,53 Hz, 2H), 2,32 (s ,<6>H), 1,64 (d, J= 6,78 Hz,<6>H). MS (ESI): 399,2 [M H]+.
Ejemplo 46: W-(6-(4-Isoprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-(2-morfol¡noet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida
Etapa A: 1-(2-Bromoet¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo
Una mezcla de 3-metox¡-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo (85 mg, 0,5 mmol), 1,2-d¡bromoetano<( 86>mL, 1,0 mmol) y CS<2>CO<3>(163 mg, 0,5 mmol) en DMF (1 mL) se calentó en un v¡al de reacc¡ón a 80°C durante 3 h. La reacc¡ón se rep¡t¡ó en las m¡smas cond¡c¡ones y las mezclas brutas comb¡nadas se repart¡eron entre EtOAc y agua. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc (x2) y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en fase normal eluyendo con EtOAc al 50% en heptano para dar el compuesto del título (78 mg, 28%). MS (ESI): 277,0 [M H (<79>Br)]+.
Etapa B: 3-Metox¡-1-(2-morfol¡noet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo
Una mezcla de 1-(2-bromoet¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo (78 mg, 0,28 mmol) y morfol¡na (0,8 mL, 9,2 mmol) en EtOH (0,8 mL) se calentó en un v¡al de reacc¡ón a 60°C durante 1 h. Después de ese t¡empo, la mezcla de reacc¡ón se separó entre EtOAc y agua. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (80 mg,<1 0 0>%).
Etapa C: Ác¡do 3-metox¡-1-(2-morfol¡noet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co
Una mezcla de 3-metox¡-1-(2-morfol¡noet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo (80 mg, 0,28 mmol) en THF (0,5 mL) y MeOH (0,5 mL) se trató con h¡dróx¡do de sod¡o 1 N (0,5 mL) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 60°C durante 1,5 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se neutral¡zó med¡ante la ad¡c¡ón de HCl 1 N (0,5 mL) y luego se concentró al vacío para dar el compuesto del título (71 mg, 100%) como un sól¡do. MS (ESI): 256,0 [M H]+.
Etapa D: A/-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-(2-morfol¡noet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una mezcla de ácido 3-metox¡-1-(2-morfol¡noet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (71 mg, 0,28 mmol) y 6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (57 mg, 0,28 mmol) se añadió Et<3>N (38 j L, 0,28 mmol) y anhídrido prop¡lfosfón¡co (>50% en peso en EtOAc, 0,8 mL) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2,5 h. Después de ese t¡empo, la reacc¡ón se ¡nact¡vó con una pequeña cant¡dad de MeOH (~2 mL) y luego se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en fase normal eluyendo con EtOAc/EtOH (3/1) para dar el compuesto del título (24 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,85 (s, 1H), 8,34 (d, J= 8,03 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,98 (t, J= 8,03 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 5,44 (dt, J= 13,49,<6 , 68>Hz, 1H), 4,15 -4,25 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,59 -3,76 (m, 4H), 3,46 (q, J= 7,03 Hz, 2H), 2,36 - 2,62 (m, 4H), 1,64 (d, J= 6,78 Hz,<6>H), MS (ESI): 441,2 [M H]+.
Ejemplo 47: 1-(C¡cloprop¡lmet¡l)-A/-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Etapa A: 1-(C¡cloprop¡lmet¡l)-3-metox¡-7H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo
Una mezcla de 3-metox¡-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo (85 mg, 0,50 mmol), (cloromet¡l)c¡clopropano<( 68>mg, 0,75 mmol) y Cs<2>CO<3>(163 mg, 0,5 mmol) en DMF (1 mL) se calentó en un v¡al de reacc¡ón a 80°C durante 1 h. La reacc¡ón se rep¡t¡ó en las m¡smas cond¡c¡ones y la mezcla bruta comb¡nada se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa separada se extrajo después con EtOAc y los extractos orgán¡cos comb¡nados se seca ron sobre MgSO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en fase normal eluyendo con EtOAc al 30-40% en heptano para dar el compuesto del título (180 mg, 80%) como un sól¡do blanco. MS (ESI): 225,1 [M H]+.
Etapa B: Ác¡do 1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co
A una soluc¡ón de 1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo (178 mg, 0,79 mmol) en THF (1,5 mL) y MeOH (1,5 mL) se añad¡ó NaOH 1 N (1,5 mL) y la mezcla se calentó a 60°C durante 2 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se ac¡d¡f¡có med¡ante la ad¡c¡ón de HCl 1 N (2 mL) y luego se repart¡ó entre EtOAc y agua. La fase orgán¡ca separada se secó sobre MgSO<4>, se f¡ltró y se concentró para dar el compuesto del título como un sól¡do blanco (146 mg, 94%). MS (ESI): 197,1 [M H]+.
Etapa C: 1-(C¡cloprop¡lmet¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxamida
A una mezcla de 6-(4-¡soprop¡l-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (61 mg, 0,3 mmol) y ác¡do 1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-3-metox¡-p¡razol-4-carboxíl¡co (59 mg, 0,3 mmol) se añad¡ó Et<3>N (l,1 mL, 7,91 mmol) y anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (> 50% en peso en EtOAc, 0,8 mL) y la mezcla se calentó a 80°C durante 2 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se ¡nact¡vó con una pequeña cant¡dad de MeOH (~0,5 mL) y luego se repart¡ó entre EtOAc y agua. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en fase normal eluyendo con EtOAc/EtOH (de 1/0 a 3/1) para dar el compuesto del título como un sól¡do amar¡llo pál¡do (24 mg, 21%).
1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,85 (s, 1H), 8,34 (d, J= 8,03 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,97 (t, J= 7,91 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 5,44 (dt, J= 13,36, 6,75 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 3,86 -3,98 (m, 2H), 1,60 - 1,69 (m,<6>H), 1,19 -1,41 (m, 1H), 0,51 - 0,81 (m, 2H), 0,19 - 0,50 (m, 2H). MS (ESI): 382,0 [M H]+.
Ejemplo 48: (S)-1-(C¡cloprop¡lmet¡l)-3-metox¡-W-(6-(4-(1,1,1-tnfluoropropan-2-¡l)-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-1 H-p¡razol-4-carboxam¡da
El producto se s¡ntet¡zó según el proced¡m¡ento general descr¡to en el Ejemplo 47 pero usando (S)-6-(4-(1,1,1-tnfluoropropan-2-¡l)-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-am¡na en lugar de 6-(4-¡soprop¡l-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na en el etapa C para dar el compuesto del título (12 mg, 35%) como un sól¡do blanquec¡no. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,92 (s, 1H), 8,24 (dd, J= 8,03, 0,75 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,75 - 7,98 (m, 3H), 6,70 ( dt, J= 14,37, 7,25 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,81 (d, J= 7,28 Hz, 2H), 1,78 (d, J= 7,03 Hz, 3H), 1,05 - 1,36 (m, 1H), 0,42 - 0,71 (m, 2H), 0,13 - 0,42 (m, 2H). MS (ESI): 436,0 [M H]+.
Ejemplo 49: 3-Metox¡-1-met¡l-W-(6-(4-(3-met¡loxetan-3-¡l)-4H-1,2,4-triazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Se cargó un v¡al de reacc¡ón con una mezcla de W-(6-(2-((d¡met¡lam¡no)met¡len)h¡draz¡n-1-carbon¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-met¡l-7H-p¡razol-4-carboxam¡da (50 mg, 0,15 mmol), tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-am¡na (30 mg, 0,29 mmol), MeCN (2 mL) y ác¡do acét¡co (0,7 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. La pur¡f¡-cac¡ón por HPLC d¡r¡g¡da por masa (ut¡l¡zando 5-65% de MeCN en H<2>O (que contenía 4% de NH<4>OH) como eluyente) d¡o el compuesto del título (7 mg, 13%).<1>H RMN (500 MHz, MeOD)<8>ppm 8,91 (br s, 1H), 8,07 (br d,J=9,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,70 (br t,J=7,9 Hz, 1H ), 7,47 (br d,J=6,7 Hz, 1H), 5,41(d, J=15,3 Hz, 1H), 4,37 (br d,J=14,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,76 (s , 3H), 3,74 (m, 2H), 1,73 (s, 3H). MS (ESI): 370,2 [M H]+.
Ejemplo 50: 1-(C¡cloprop¡lmet¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Etapa A: 1-(C¡cloprop¡lmet¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo
A una soluc¡ón de 3-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo (2 g, 10,5 mmol) en DMSO (30 mL) se añad¡ó (bromometil)ciclopropano (5,68 g, 42,0 mmol) y Cs<2>CO<3>(6,85 g, 21,0 mmol) y la mezcla se calentó a 120°C durante 3 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se concentró al vacío y se pur¡f¡có por HPLC (usando una columna Phenomenex Synerg¡ Max-RP 10 pm, de 150x50 mm y usando agua (que contenía HCOOH al 0,225%) y MeCN del 25% al 55% como fase móv¡l con un caudal de 120 mL/m¡n) para dar el compuesto del título como un sól¡do blanco (1,1 g, 47%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 8,48 (s, 1H), 7,35 - 7,03 (m, 1H), 4,32 - 4,19 (m, 2H), 4,05 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 1,34 - 1,24 (m, 4H), 0,57 - 0,50 (m, 2H), 0,43 - 0,36 (m, 2H). MS (ESI): 245,1 [M H]+.
Etapa B: Ác¡do 1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co
A una soluc¡ón de 1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo (1 g, 4,09 mmol) en MeOH/H<2>O (40 mL,<1>/<1>) se añad¡ó NaOH (819 mg, 20,5 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 30°C durante 3 h. Des pués de ese t¡empo, la mezcla se concentró al vacío y se d¡solv¡ó en H<2>O (100 mL). El pH de la mezcla se ajustó a 3-4 med¡ante la ad¡c¡ón de una soluc¡ón acuosa de HCl (3 N) y se extrajo con EtoAc (300 m Lx 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (300 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y concentraron al vacío para br¡ndar el compuesto del título como un sól¡do marrón (800 mg, 89%). MS (ESI): 217,1 [M H]+.
Etapa C: Cloruro de 1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡lo
Una soluc¡ón de ác¡do 1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (200 mg, 0,93 mmol) en SOCl<2>(4 mL) se ag¡tó a 60°C durante 15 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título (200 mg, 91%).
Etapa D: 1-(C¡cloprop¡lmet¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Una solución de cloruro de 1-(c¡cloprop¡lmet¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡lo (200 mg, 0,85 mmol) en DCM (10 mL) se agitó a 28°C durante 30 min. Después de ese tiempo, la mezcla se ajustó a pH 7-8 con p¡r¡d¡na y se añadió DMAP (260 mg, 2,13 mmol) y la mezcla se agitó a 28°C durante 2 h. Después de ese tiempo, la reacción se concentró al vacío y se purificó por HPLC prep (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18, 5 |jm de 150x30 mm y usando agua (que contenía 0,05% de NH<3>.H<2>O) y MeCN de 24 al 54% como fase móvil con un caudal de 25 mL/min) para dar el compuesto del título (91 mg, 26%).<1>H RMN (400 MHz,DMSO-de)5 ppm 10,56 (s, 1H),<8 , 8 8>(s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,16 (dd,J= 0,8, 8,3 Hz, 1H), 8,05 -7,98 (m, 1H), 7,80 (dd,J= 0,8,<8 , 8>Hz, 1H), 7,49-7,19 (m, 1H), 5,51 (m, 1H), 4,11 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 1,44 (d,J= 6,4 Hz,<6>H), 1,36 1,24 (m, 1H), 0,64-0,58 (m, 2H), 0,47-0,42 (m, 2H). MS (ESI): 402,2 [M H]+.
Ejemplo 51: (S)-3-(D¡fluoromet¡l)-1-(2-metox¡et¡l)-W-(6-(4-(1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1 H-pirazol-4-carboxamida
3-(Difluorometil)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (250 mg, 1,3 mmol) y 1-bromo-2-metoxi-etano (237 mg, 1,7 mmol, 160 pL) se disolvieron en DMF (2,0 mL) y la mezcla se calentó a 80°C durante 3 h. Después de ese tiempo, la reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (x 2). La capa orgánica separada se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 50-100% en heptano) dio el compuesto del título (325 mg, 61%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,00 (t, J= 1,1 Hz, 1H), 6,96 -7,26 (m, 1H), 4,27 -4,37 (m, 4H), 3,69 -3,80 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,36 (t, J= 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): 249,1 [M H]+.
Etapa B: Ácido 3-(difluoromet¡l)-1-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxílico
Se disolvió 3-(difluoromet¡l)-1-(2-metox¡etil)p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (200 mg, 0,81 mmol) en una solución de THF (4,0 mL) y MeOH (4,0 mL). Después se añadió NaOH (1 M, 1 mL) y luego la reacción se calentó a 60°C durante 1 h. Después de ese tiempo, la reacción se acidificó mediante la adición de HCl 1 N y la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica separada se secó, se filtró sobre MgSO<4>y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (170 mg, 96%). MS (ESI): 221,0 [M H]+.
Etapa C: (S)-3-(Difluorometil)-1-(2-metoxietil)-W-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Ácido 3-(difluorometil)-1-(2-metoxietil)pirazol-4-carboxílico (178 mg, 0,81 mmol) y 6-[4-[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-metil-etil]-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-amina (208 mg, 0,81 mmol) se disolvieron en EÍ<3>N (1,1 mL, 8,1 mmol). Des pués, se añadió anhídrido propilfosfónico (> 50% en peso en EtOAc, 825 pL) y la reacción se calentó a 80°C durante 3 h. Después de ese tiempo, la reacción se enfrió a ta y se inactivó mediante la adición de MeOH (3 mL). El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para producir el compuesto del título (290 mg, 75%). 1H RMN (400 MHz, CDCla)<8>ppm 8,87 (br t, J= 5,1 Hz, 1H), 8,43 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 8,38 (dd, J= 8,3, 0,8 Hz, 1H) , 8,23 (s, 1H), 8,13 (dd, J= 7,8, 0,8 Hz, 1H), 7,92 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,69 - 7,09 (m, 2H), 4,34 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 3,73 - 3,84 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,80 (d, J= 7,3 Hz, 3H). MS (ESI): 460,1 [M H]+.
Ejemplo 52: (S)-3-Metoxi-1-(2-metoxietil)-W-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 41 pero usando (S)-6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en lugar de 6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en el etapa D para dar el compuesto del título (23 mg , 51%) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 9,01 (s, 1H), 8,33 (dd, J= 8,16, 0,88 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,87 -8,03 (m, 2H), 6,79 (dt, J= 14,49, 7,18 Hz, 1H), 4,20 (t, J= 5,15 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,74 (t, J= 5,15 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,87 (d, J= 7,28 Hz, 3H). MS (ESI): 440,1 [M H]+.
Ejemplo 53: (R)-3-Metoxi-1-(2-metoxietil)-W-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 41 pero usando (R)-6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en lugar de 6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en el etapa D para dar el compuesto del título (23 mg , 52%) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 9,01 (s, 1H), 8,33 (d, J= 8,03 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,83 - 8,02 (m, 2H), 6,59 -6,90 (m, 1H), 4,20 (t, J= 5,02 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,74 (t, J= 5,15 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 1,88 (d, J= 7,28 Hz, 3H). MS (ESI): 440,1 [M H]+.
Ejemplo 54: W-(6-(4-Ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 41 pero usando 6-(4-ciclopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en lugar de 6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en el etapa D para dar el compuesto del título (19 mg, 26%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, MeOD)<8>ppm 8,63 (s, 1H), 8,35 (d, J= 8,55 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,97 (t, J= 7,94 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 7,94 Hz, 1H), 4,20 (t, J= 5,19 Hz, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,81 - 4,00 (m, 1H), 3,74 (t, J= 4,88 Hz, 2H) , 3,34 (s, 3H), 1,18 (q, J= 6,92 Hz, 2H), 0,94 -1,11 (m, 2H). MS (ESI): 384,2 [M H]+.
Ejemplo 55: 1-Alil-W-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida
Etapa A: 1-Alil-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Una mezcla de 3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,72 g, 10,1 mmol), 3-bromoprop-1-eno (1,59 g, 13,1 mmol) y Cs<2>CO<3>(3,29 g, 10,1 mmol) en DMF (50 mL) se agitó a 80°C durante 3 h. Después de ese tiempo, la reacción se inactivó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mLx 3) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL), salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (1,5 g,<6 8>%) como un aceite amarillo.
Etapa B: Ácido 1-alil-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxílico
Una mezcla de 1-alil-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (19 g, 90 mmol) y NaOH (7,23 g, 180 mmol) en H<2>O (190 mL) se agitó a 100°C durante 3 h. Después de ese tiempo, la reacción se enfrió a ta y luego se acidificó mediante la adición de una solución acuosa de HCl (3 M). El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío (liofilización) para dar el compuesto del título (13 g, 79%) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 11,96 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,16 -5,83 (m, 1H), 5,45 -5,01 (m, 2H), 4,61 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H). MS (ESI): 182,9 [M H]+.
Etapa C: 1-Alil-W-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida
A una mezcla de ácido 1-alil-3-metoxi-pirazol-4-carboxílico (182 mg, 1,0 mmol) y 6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (203 mg, 1,0 mmol) se añadió Et<3>N (2 mL, 14,4 mmol) y anhídrido propilfosfónico (> 50% en peso en EtOAc, 2 mL) y la mezcla se calentó a 80°C durante 4 h. Después de ese tiempo, la reacción se inactivó con una pequeña cantidad de MeOH (~2 mL) y luego se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante columna de fase normal eluyendo con EtOAc/EtOH (3/1) dio el compuesto del título (200 mg, 54%). 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,85 (s, 1H), 8,34 (d, J= 8,53 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,98 (t, J= 7,91 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 7,78 Hz, 1H), 5,91 - 6,16 (m, 1H), 5,39 - 5,56 (m, 1H), 5,16 -5,36 (m, 2H), 4,67 (d, J= 5,77 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 1,64 (d, J= 6,78 Hz,<6>H). MS (ESI): 368,0 [M H]+.
Ejemplo 56: 1-Alil-3-metoxi-W-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
El producto se sintetizó según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 55 pero usando 6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en lugar de 6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina para dar el compuesto del título (168 mg, 40%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 9,01 (s, 1H), 8,33 (dd, J= 8,16, 0,88 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75 - 8,04 (m, 2H), 6,79 (quin, J= 7,22 Hz, 1H), 6,05 (ddt, J= 16,78, 10,57, 5,90, 5,90 Hz, 1H), 5,21 -5,34 (m, 2H), 4,68 (d, J= 5,77 Hz, 2H), 4,11 (s, 3H), 1,87 (d, J= 7,28 Hz, 3H). MS (ESI): 421,9 [M H]+.
Ejemplo 57: (S)-1-Alil-3-metoxi-A/-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
El producto se sintetizó según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 55 pero usando (S)-6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en lugar de 6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina para dar el compuesto del título (10 mg, 19%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 9,01 (s, 1H), 8,33 (dd, J= 8,16, 0,88 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,81 - 8,04 (m, 2H), 6,79 (dt, J= 14,37, 7,25 Hz, 1H), 6,05 (ddt, J= 16,82, 10,54, 5,90, 5,90 Hz, 1H), 5,16 - 5,34 (m, 2H), 4,67 (d, J= 6,02 Hz, 2H), 4,10 (s, 3H), 1,87 (d, J= 7,28 Hz, 3H). MS (ESI): 422,1 [M H]+.
Ejemplo 58: W-(6-(4-Isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-propil-1H-pirazol-4-carboxamida
A una solución de 1-alil-W-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]-3-metoxi-pirazol-4-carboxamida (37 mg, 0,1 mmol) en EtOH (5 mL) se añadió 10% de Pd/C (11 mg, 0,01 mmol) y la suspensión se agitó bajo una atmósfera de H<2>(usando un balón) durante 3 h. Después de ese tiempo, el sólido se separó por filtración y el material filtrado se concentró para dar el compuesto del título (35 mg, 96%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,85 (s, 1H), 8,34 (d, J= 8,03 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,98 (t, J= 8,03 Hz, 1H), 7,81 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 5,44 (quin, J= 6,71 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,01 (t, J= 6,90 Hz, 2H), 1,88 (sxt, J= 7,18 Hz , 2H), 1,64 (d, J= 6,78 Hz,<6>H), 0,92 (t, J= 7,40 Hz, 3H). MS (ESI): 370,2 [M H]+.
Ejemplo 59: 3-Metoxi-1-propil-A/-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
El producto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 58 pero usando 1 -alil-3-metoxi-N-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida en lugar de 1-alil-W-[6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridil]-3-metoxi-pirazol-4-carboxamida para dar el compuesto del título (48 mg, 65%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (40o MHz, MeOD)<8>ppm 9,01 (s, 1H), 8,33 (dd, J= 8,03, 0,75 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,84 - 8,03 (m, 2H), 6,79 (quin, J= 7,22 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,01 (t, J= 6,90 Hz, 2H), 1,68 - 2,00 (m, 5H), 0,92 (t, J= 7,40 Hz, 3H). MS (ESI): 423,9 [M H]+.
Ejemplo 60: W-(6-(4-Isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxamida
Etapa A: 3-Metoxi-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Una mezcla de 3-metoxi-7H-pirazol-4-carboxilato de etilo (440 mg, 2,59 mmol), yodobenceno (791 mg, 3,88 mmol), Cul (49 mg, 0,26 mmol), K<2>CO<3>(714 mg, 5,17 mmol) y L-prolina (59 mg, 0,52 mmol) en D<m>F (4 mL) se desgasificó con N<2>y la mezcla se agitó a 100°C durante 12 h. Después de ese tiempo, la mezcla se enfrió a ta y se filtró. El material filtrado se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc/éter de petróleo (de 1/20 a 1/1) como eluyente para dar el compuesto del título (390 mg, 61%) como un sólido amarillo. MS (ESI): 247,0 [M H]+.
Etapa B: Ácido 3-metoxi-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxílico
A una solución de 3-metoxi-1-fenil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (190 mg, 0,77 mmol) en MeOH (7,5 mL) se añadió NaOH (93 mg, 2,3 mmol) en H<2>O (1,5 mL) y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró al vacío y se acidificó a pH 2-3 mediante la adición de una solución acuosa de HCl (1 M). El sólido se recogió por filtración y se disolvió en EtOAc (15 mL), se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (152 mg, 90%) como un sólido blanco. MS (ESI): 219,2 [M H]+.
Etapa C: Cloruro de 3-metoxi-1-fenil-1H-pirazol-4-carbonilo
Se agitó una mezcla de ácido 3-metoxi-1-femMH-p¡razol-4-carboxílico (100 mg, 0,46 mmol) y SOCI<2 ( 6>mL) a 60°C durante 1,5 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título (108 mg, bruto) como un sólido amarillo.
Etapa D: W-(6-(4-Isoprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡^d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-fen¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una solución de cloruro de 3-metoxM-femMH-pirazol-4-carbomlo (217 mg, 0,91 mmol) en DCM (10 mL) bajo N<2>se añadió 6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-t^azol-3-¡l)p¡^d¡n-2-am¡na (370 mg, 1,82 mmol) y DMAP (222 mg,<1 , 82>mmol) y la mezcla se agitó a 29°C durante 16 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante HPLC prep (usando una columna Phenomenex Synergi C184 pm, de 150x30 mm y usando agua (que contenía 0,225% de HCOOH) y MeCN de 48 a 78% como fase móvil con una caudal de 25 mL/min) para dar los compuestos del título (24 mg, 13%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>ppm 9,25 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,38 - 8,45 (m, 2H), 7,99 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 7,89 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d,J= 7,0 Hz, 2H), 7,49 (t,J= 8,0 Hz, 2H), 7,30 - 7,37 (m, 1H), 5,47 - 5,58 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 1,65 (d,J=<6 , 8>Hz,<6>H). MS (ESI): 404,2 [M H]+.
Ejemplo 61: A/-(6-(4-Isoprop¡l-4H-1,2,4-t^azol-3-¡l)p¡^d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida
Etapa A: 3-Metox¡-1-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo
Una solución de 3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (2 g, 11,8 mmol), 3-bromopiridina (2,79 g, 17,6 mmol), L-prolina (270 mg, 2,36 mmol), Cul (224 mg, 1,18 mmol) y K<2>CO<3>(4,06 g, 29,4 mmol) en DMF (30 mL) se agitó a 100°C bajo N<2>durante 17 h. Después de ese tiempo, la mezcla se diluyó con H<2>O (100 mL) y se extrajo con EtOAc (50 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío para dar un producto bruto que se purificó por HPLC (usando una columna Phenomenex Synergi C18 4 pm, de 150x30 mm y usando agua (que contenía HCl al 0,05%) y MeCN de 16 a 36% como fase móvil con un caudal de 25 mL/min) para dar el compuesto del título (600 mg, 21%) como un sólido blanco. MS (ESI): 248,0 [M H]+.
Etapa B: Ácido 3-metox¡-1-(p¡rid¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co
Una mezcla de 3-metoxi-1-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (500 mg, 2,02 mmol) y NaOH (243 mg, 6,06 mmol) en MeOH/H<2>O<( 6>mL, 5/1) se agitó a 50°C durante 3 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró al vacío y se diluyó con agua (10 mL). El pH de la mezcla se ajustó a 3-4 mediante la adición de HCl acuoso (3 M) y luego se extrajo con EtOAc (300 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (300 mg,<6 8>%) como un sólido blanco.
Etapa C: Cloruro de 3-metoxi-1-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡lo
A una solución de ácido 3-metoxi-1-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (150 mg, 0,68 mmol) en DCM (10 mL) bajo N<2>se añadió (COCl)<2>(174 mg, 1,37 mmol) seguido de DMF (5 gotas) y la mezcla se agitó a 25°C durante 2 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (162 mg, bruto) que se usó sin una purificación adicional en el siguiente etapa.
Etapa D: W-(6-(4-Isoprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-(p¡rid¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una solución de cloruro de 3-metoxi-1-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡lo (162 mg, 0,68 mmol) y 6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (277 mg, 1,36 mmol) en DCM (10 mL) bajo una atmósfera de N<2>se aña dió DMAP (166 mg, 1,36 mmol) y la mezcla se agitó a 25°C durante 17 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró al vacío y se purificó por HPLC prep (usando una columna Waters Xbridge Prep<o>B<d>C185 pm, de 150x30 mm y usando agua (que contenía 0,05% de NH<3>.H<2>O) y MeCN, de 20 a 50 % como fase móvil con un caudal de 25 mL/min) para dar el compuesto del título (29 mg, 5%) como un sólido blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de<) 8>ppm 9,46 (s, 1H), 9,19-9,16 (m, 1H), 9,13 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,53 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 8,30-8,20 (m, 2H), 8,02 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J= 4,6, 8,1 Hz, 1H), 5,45-5,25 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 1,53 (d, J=<6 , 6>Hz,<6>H). MS (ESI): 405,1[M H]+.
Ejemplo 62: W-(6-(4-Isoprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡din-2-¡l)-3-metox¡-1-(3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 61 pero usando 2-fluoro-3-metilpir¡d¡na en lugar de 3-bromopiridina. El producto final se purificó por HPLC prep (usando una columna Xtimate C185 pm, de 150x25 mm y usando agua (que contenía NH<4>HCO<3>10 mM) y MeCN del 30 al 60% como fase móvil con un caudal de 25 mL/min) para dar el compuesto del título (14 mg, 9% para las dos últimas etapas) como un sólido blanco.<1>H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,89 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,41 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,37 (d,J= 4,0 Hz, 1H), 8,04 ( t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,84 - 7,90 (m, 2H), 7,39 (dd, J= 4,4, 7,2 Hz, 1H), 5,46 - 5,54 (m, 1H), 4,23 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,68 (d,J=<6 , 8>Hz,<6>H). MS (ESI): 419,1 [M H]+.
Ejemplo 63: W-(6-(4-Isoprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡din-2-¡l)-3-metox¡-1-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 61 pero usando 5-bromopirimidina en lugar de 3-bromopiridina. El producto final se purificó por HPLC prep (usando una columna Xtimate C185 |jm, de 150x25 mm y usando agua (que contenía NH<4>HCO<3>10 mM) y MeCN del 23 al 53% como fase móvil con un caudal de 25 mL/min) para dar el compuesto del título (34 mg, 9% para las dos últimas etapas) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfó)<8>ppm 9,49 (s, 1H), 9,36 (s, 2H), 9,27 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,26 (d,J= 8,0 Hz, 1H), 8,05 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,86 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 5,31 -5,48 (m, 1H), 4,18 (s, 3H), 1,56 (d,J=<6 , 8>Hz,<6>H). MS (ESI): 406,1 [M H]+.
Ejemplo 64: W-(6-(4-Isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 61 pero usando 2-cloropirazina en lugar de 3-bromopiridina. El producto final se purificó por HPLC prep (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C185 jm , de 150x30 mm y usando agua (que contenía 0,05% de NH<3>.H<2>O) y MeCN al 24-54% como fase móvil con un caudal de 25 mL/min) para dar el compuesto del título (22 mg,<8>% para los dos últimos etapas) como un sólido blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-d<6>)<8>ppm 9,74 (s, 1H), 9,17 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,67 (d , J= 2,4 Hz, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,23 (dd, J = 3,6 Hz, 0,8 Hz, 1H), 8,04 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J= 7,6, 0,8 Hz, 1H), 5,49 - 5,39 (m, 1H), 4,17 (s, 3H), 1,53 (d, J=<6 , 8>Hz,<6>H). MS (ESI): 406,1 [M H]+.
Ejemplo 65: 1-(4-Cianopiridin-2-il)-W-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida
Etapa A: Ácido 1-(4-bromopiridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxílico
A una solución de 3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1 g, 5,88 mmol) en DMSO (20 mL) se añadió 4-bromo-2-fluoropiridina (1,03 g, 5,88 mmol) y Cs<2>CO<3>(7,66 g, 23,5 mmol) y la mezcla se agitó a 120°C durante 17 h bajo N<2>. Después de ese tiempo, la mezcla se vertió en agua (100 mL) y se lavó con EtOAc (100 mL). La fase acuosa se ajustó a pH ~3-4 con HCl 3 M, el sólido se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (320 mg, 18%) como un sólido blanco.
Etapa B: 1-(4-Bromopiridin-2-il)-W-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida
El producto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 60, Etapas B y C, pero usando ácido 1-(4-bromopiridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxílico en lugar de 3-metoxi-1-fenil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo. El producto final se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (de 1/0 a 20/1) para dar el compuesto del título (237 mg, 49% para dos etapas) como un sólido blanco.
Etapa C: 1-(4-Cianopiridin-2-il)-W-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida
A una solución de 1-(4-bromopiridin-2-il)-W-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxamida<( 2 00>mg, 0,41 mmol) en DMA<( 10>mL) bajo una atmósfera de N<2>se añadió cianuro de zinc (97 mg, 0,83 mmol) y zinc (16 mg, 0,25 mmol) seguido de Pd<2>(dba)<3>(38 mg, 0,041 mmol) y dppf (46 mg, 0,083 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 110°C durante 1 h. Después de ese tiempo, la reacción se enfrió a ta y se filtró. El material filtrado se purificó por HPLC prep (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18, 5 |jm, de 150x30 mm y utilizando MeCN y H<2>O (que contenía 0,05% de NH<3>H<2>O) a partir de 26 a 56% como fase móvil con un caudal de 25 mL/min) para dar el compuesto del título (31 mg, 18%) como un sólido blanco.
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 9,69 (s, 1H), 9,06 (s, 1H),<8 , 88>(s, 1H), 8,72 (d,J= 5,2 Hz, 1H), 8,22-8,20 (m, 2H), 8,00 (t,J= 8,4 Hz, 1H), 7,83-7,82 (m, 2H), 5,43-5,41 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 1,51 (d,J=<6 , 8>Hz,<6>H). MS (ESI): 430,2 [M H]+.
Ejemplo<6 6>: A/-(6-(4-Isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
El producto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 61 pero usando 4-bromopiridina en lugar de 3-bromopiridina en el Etapa A. El producto final se purificó por trituración con MeOH<( 20>mL) para dar el compuesto del título<( 1 2 0>mg, 65% para los dos últimos etapas) como un sólido gris. 1H RMN (400 MHz, D<2>O)<8>ppm 9,72 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (d,J= 6,4 Hz, 2H), 7,97 - 8,09 (m, 3H), 7,81 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,23 - 5,56 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,56 (br d,J=<6 , 8>Hz,<6>H). MS (ESI): 405,2 [M H]+.
Ejemplo 67: W-(6-(4-Isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(5-metilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Etapa A: Ácido 1-(5-bromop¡nd¡n-3-¡l)-3-metoxi-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co
A una soluc¡ón de 3-metoxi-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etíio (10 g, 59 mmol) en DMSO (100 mL) se añad¡ó CS<2>CO<3>(58,6 g, 0,18 mol) y 3-bromo-5-fluorop¡r¡d¡na (10,3 g, 59 mmol) y la mezcla se agitó a 120°C durante 18 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se vert¡ó en agua (500 mL) y se ajustó a pH ~3 con HCl 2 N. El sólido resultante se f¡ltró, se recog¡ó y se l¡of¡l¡zó para dar el compuesto del título (10 g, 57%) como un sólido amar¡llo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<6>ppm 12,53 (br, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,54 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
Etapa B: Cloruro de 1-(5-bromop¡nd¡n-3-¡l)-3-metoxi-1H-p¡razol-4-carbon¡lo
Se trató ác¡do 1-(5-bromop¡nd¡n-3-¡l)-3-metoxi-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (9,5 g, 3,1 mmol) con SOCh (90 mL) y la mezcla se ag¡tó a 60°C durante 2 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título bruto<( 10>g, bruto) como un sól¡do blanquec¡no.
Etapa C: 1-(5-Bromop¡nd¡n-3-¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-il)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una soluc¡ón de cloruro de 1-(5-bromop¡nd¡n-3-il)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carbon¡lo (10 g, bruto, 3,1 mmol) en DCM (120 mL) se añad¡ó 6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-am¡na (6,3 g, 3,1 mmol). Luego se añad¡ó p¡r¡d¡na (10 mL) y DMAP (7,6 g, 6,2 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 29°C durante 0,5 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se f¡ltró y el sólido se lavó con agua y MeOH y luego se l¡of¡l¡zó para dar el compuesto del título bruto (12 g, 80%, dos etapas) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<6>ppm 9,20 (s, 1H), 8,89 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,62 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,39-8,36 (m, 2H), 8,22 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 5,51-5,47 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 1,63 (d,J=<6 , 8>Hz,<6>H).
Etapa D: W-(6-(4-Isoprop¡l-4H-1,2,4-triazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-(5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una solución de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxamida (150 mg, 0,31 mmol) en d¡oxano/H<2>O (511,<6>mL) bajo N<2>se añad¡ó tr¡fluoro(met¡l)borato de potas¡o (76 mg, 0,62 mmol), K<2>CO<3 ( 86>mg, 0,62 mmol) y Pd(dppf)Ch (22 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 90°C durante 18 h. Después de ese t¡empo, la reacc¡ón se concentró al vacío y se pur¡f¡có med¡ante prep-HPLC (usando una columna Waters Xbr¡dge Prep OBD C18, 5 mm, de 150 x 30 mm y usando MeCN y H<2>O (que contenía 0,05% de NH<3>.H<2>O) de 23 a 53% como fase móv¡l con un caudal de 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título (37 mg, 28%) como un sól¡do blanquec¡no.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>ppm 9,45 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,92 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,23 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,82 (d,J= 7,2 Hz, 1H), 5,39-5,31 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,53 (d,J= 6,4 Hz,<6>H). MS (ESI): 419,2 [M H]+.
Ejemplo<6 8>: A/-(6-(4-Isoprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-(p¡r¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una soluc¡ón de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (100 mg, 0,2 mmol) en tolueno/agua (10 mL, 10:1) bajo N<2>se añad¡ó ác¡do c¡cloprop¡lborón¡co (107 mg, 1,24 mmol), PCy<3>(58 mg, 0,2 mmol) y Cs<2>CO<3>(404 mg, 1,24 mmol) segu¡do de Pd(OAc)<2>(23 mg, 0,1 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 110°C durante 2 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se concentró al vacío y se pur¡f¡có por HPLC prep (usando una columna Waters Xbr¡dge Prep OBD C18 5 pm, de 150x30 mm y usando agua (que contenía 0,05% de NH<3>.H<2>O) y MeCN de 30 a 60% como fase móv¡l con un caudal de 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título (46 mg, 50%).<1>H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>ppm 9,42 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,94-8,84 (m, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,24 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8,02 (t,J=<8>Hz, 1H), 7,88-7,80 (m, 2H), 5,36 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,55 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H), 1,12-0,97 (m, 2H), 0,89 (d,J= 3,6 Hz, 2H). MS (ESI): 445,2 [M H]+.
Ejemplo 69: 1-(5-C¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una soluc¡ón de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (150 mg, 0,31 mmol) y Zn(CN)<2>(44 mg, 0,37 mmol) en DMA (3,5 mL) se añad¡ó Zn (14 mg, 0,21 mmol), Pd<2>( dba)<3>(32 mg, 0,035 mmol) y dppf (17 mg, 0,070 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 120°C bajo una atmósfera de N<2>durante 20 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se concentró al vacío y se pur¡f¡có med¡ante prep-HPLC (usando una columna Phenomenex Synerg¡ C184 pm, de 150x30 mm y usando agua (que contenía HCOOH al 0,225%) y MeCN de 33 a 53% como fase móv¡l con un caudal de 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título (50 mg, 37%) como un sól¡do blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 9,48 (s, 1H), 9,41 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,92 (s , 1H), 8,97 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,26 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 8,05 (t,J= 8,2 Hz, 1H), 7,86 (d,J= 7,6 Hz , 1H), 5,34 - 5,44 (m, 1H), 4,18 (s, 3H), 1,56 (d,J= 6,4 Hz,<6>H). MS (ESI): 430,2 [M H]+.
Ejemplo 70: 1-(5-H¡drox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-A/-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Una mezcla de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-A/-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (1 g, 2,07 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octamet¡l-2,2'-b¡(1,3,2-d¡oxaborolano) (1,58 g, 6,21 mmol), KOAc (406 mg, 4,14 mmol) y Pd(dppf)Ch (454 mg, 0,62 mmol) en d¡oxano (20 mL) se desgas¡f¡có con N<2>y se ag¡tó a 100°C durante 17 h. Después de ese t¡empo, se evaporó el d¡solvente al vacío y el res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (100 mL) y se lavó con H<2>O (100 mL x 2). La capa orgán¡ca separada se secó sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltró y concentró al vacío para dar el compuesto del título (2,5 g, bruto) que se ut¡l¡zó en el s¡gu¡ente etapa s¡n una pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Etapa B: 1-(5-H¡drox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Una mezcla de W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-(5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (2,3 g, 5,13 mmol) en THF (50 mL) se trató con AcOH (2,5 mL) y H<2>O<2>(2,5 mL, 30%) y la reacc¡ón se ag¡tó a 50°C durante 2 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se f¡ltró y la torta de f¡ltrac¡ón se concentró al vacío para dar el compuesto del título (450 mg, 21%) como un sól¡do marrón. MS (ESI): 443,2 [M Na]+.
Ejemplo 71: W-(6-(4-Isoprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-(5-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Una mezcla de 1-(5-h¡drox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-A/-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxam¡da<( 10 0>mg, 0,24 mmol), Mel (41 mg, 0,29 mmol), K<2>CO<3 ( 66>mg, 0,48 mmol) y KI (40 mg, 0,24 mmol) en DMF (4 mL) se ag¡tó a 25°C durante 2 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se f¡ltró, el mater¡al f¡ltrado se concentró al vacío y se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep (usando una columna Waters Xbr¡dge Prep OBD C185 |jm, de 150x30 mm y usando agua (que contenía 0,04% de NH<3>H<2>O y NH<4>HCO<3>10 mM) y MeCN, de 27 a 54% como fase móvil con un caudal de 25 mL/min) para dar el compuesto del título (3,5 mg, 3,4%) como un sólido blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 9,44 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,27-8,20 (m, 2H), 8,02 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,89-7,79 (m, 2H), 5,41 - 5,30 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 1,53 (d, J=<6 , 8>Hz,<6>H). MS (ESI): 435,1 [M H]+.
Ejemplo 72: 1-(5-Isopropox¡p¡nd¡n-3-¡l)-A/-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-triazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-3-metoxi-1H-p¡razol-4-carboxamida
Una mezcla de 1-(5-h¡drox¡p¡nd¡n-3-¡l)-A/-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-triazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (100 mg, 0,24 mmol), 2-yodopropano (81 mg, 0,46 mmol), K<2>CO<3 ( 66>mg, 0,48 mmol) y KI (40 mg, 0,24 mmol) en DMF (2 mL) se ag¡tó a 80°C durante 2 h. Después de ese t¡empo, se añad¡ó DMF (3 mL) y la mezcla se pur¡f¡có por HPLC prep (usando una columna Waters Xbr¡dge Prep OBD C18 5 jm , de 150x30 mm y usando agua (que contenía 0,04% de NH<3>H<2>O y NH<4>HCO<3>10 mM) y MeCN, de 32 a<6 2>% como fase móv¡l con un caudal de 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título (37 mg, 34%) como un sól¡do blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 9,44 (s, 1H), 9,22 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,69 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,34 - 8,13 (m, 2H), 8,02 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,89 -7,80 (m, 2H), 5,40 -5,31 (m, 1H), 4,88 -4,79 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 1,53 (d, J=<6 , 6>Hz,<6>H), 1,31 (d, J= 5,7 Hz,<6>H). MS (ESI): 463,2 [M H]+.
Ejemplo 73: 1-(5-(D¡met¡lam¡no)p¡nd¡n-3-¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Una soluc¡ón de 1-(5-bromop¡nd¡n-3-¡l)-A/-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-triazol-3-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (100 mg, 0,21 mmol), clorh¡drato de d¡met¡lam¡na (20 mg, 0,25 mmol), RuPhos (19 mg, 0,041 mmol), NaOtBu (79 mg, 0,83 mmol) y Pd<2>(dba)<3>(19 mg, 0,021 mmol) en tolueno<( 8>mL) bajo una atmósfera de N<2>se ag¡tó a 100°C durante 12 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se concentró y se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep (usando una columna Waters Xbr¡dge Prep OBD C185 mm, de 150x30 mm y usando agua (que contenía 0,04% de NH<3>H<2>O y NH<4>HCO<3>10 mM) y MeCN, de 29 a 43% como fase móv¡l con un caudal de 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título (15 mg, 16%) como un sól¡do blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 9,47 (s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,42 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,27 (d ,J= 8,4 Hz, 1H), 8,10-8,01 (m, 2H), 7,85 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,48 (t,J= 2,4 Hz, 1H), 5,38 (qu¡n,J= 6,4 Hz, 1H), 4,16 (s, 3H), 3,03 (s,<6>H), 1,56 (d,J=<6 , 8>Hz,<6>H). MS (ESI): 448,1[M H]+.
Ejemplo 74: 1-(5-Bromop¡nd¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tnazol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Etapa A: (Z)-2-(EtoximetNen)-4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo
Se añadió AC<2>O (50 mL) a una mezcla de 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo (10,0 g, 60,2 mmol) y trietoximetano (18,3 g, 123 mmol) y la mezcla se agitó a 100°C durante 8,5 h. Después de ese tiempo, se eliminó el EtOAc usando un aparato de trampa Dean-Stark para dar el compuesto del título (12 g, 90%) como una goma amarilla.
Etapa B: 3-(Difluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
A una solución de (Z)-2-(etoximetilen)-4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo (11 g, 49,5 mmol) en MeOH (100 mL) a 0°C se añadió N<2>H<4>.H<2>O (7,6 g, 149 mmol) gota a gota y la mezcla se agitó a 70°C durante 3 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título<( 10>g, bruto) como una goma amarilla. MS (ESI): 190,9 [M H]+.
Etapa C: Ácido 1-(5-Bromopiridin-3-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-carboxílico
Una mezcla de 3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (5,00 g, 26,3 mmol) y 3-bromo-5-fluoropiridina (4,63 g, 26,3 mmol) y Cs<2>CO<3>(34,27 g, 105 mmol) en DMSO (100 mL) se agitó a 120°C durante 12 h. Después de ese tiempo, la mezcla se vertió en agua (100 mL) y se lavó con EtOAc (100 mL). La fase acuosa se ajustó a pH 3 ~ 4 con HCl 3 M. El sólido se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (4,4 g, 81%) como un sólido blanco. MS (ESI): 317,9 [(M H) (<79>Br)]+.
Etapa D: Cloruro de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(difluorometil)-1H-pirazol-4-carbonilo
Una solución de ácido 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (3,80 g, 11,95 mmol) en SOCI<2>(100 mL) se ag¡tó a 60°C durante 12 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título (4,00 g, bruto) como un sól¡do amar¡llo.
Etapa E: 1-(5-Bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Una soluc¡ón de cloruro de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡lo (4,00 g, 11,9 mmol) y 6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (4,83 g, 23,8 mmol) en DCM (110 mL) se ajustó el pH a 7 ~<8>con p¡r¡d¡na y luego se añad¡ó DMAP (2,90 g, 23,8 mmol). La mezcla se ag¡tó a 28°C durante 3 horas. Des pués de ese t¡empo, la mezcla se d¡luyó con NH<4>Cl sat. (100 mL) y la capa acuosa se extrajo con DCM (100 mL x 2). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce eluyendo con DCM/MeOH (de 100/1 a 10/1) para dar el compuesto del título (5,00 g, 83,6%) como un sól¡do blanco. MS (ESI): 503,0 [(M H) (<79>Br)]+.
Ejemplo 75: 3-(D¡fluoromet¡l)-A/-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-(5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una soluc¡ón de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (150 mg, 0,30 mmol) en d¡oxano/H<2>O (511, 3 mL) bajo una atmósfera de N<2>se añad¡ó tr¡fluoro(met¡lborato) de potas¡o (73 mg, 0,60 mmol) y K<2>CO<3>(82 mg, 0,60 mmol) segu¡do de Pd(dppf)Ch (21,8 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 48 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se vert¡ó en agua (10 mL) y se extrajo con DCM/MeOH (10/1, 10 m Lx 3). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (15 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. La mezcla se pur¡f¡có por HPLC prep (usando una columna Waters Xbr¡dge Prep OBD C18 5 pm, de 150x30 mm y ut¡l¡zando MeCN y H<2>O (que contenía 0,05% de NH<3>.H<2>O) de 20 a 50% como fase móv¡l con un caudal de 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título (28 mg, 22%) como un sól¡do gr¡s.<1>H RMN (400 MHz,DMSO-Ó6)5ppm 10,69 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,90 (s, 1H),<8 , 8 6>(s, 1H), 8,50-8,49 (m, 1H), 8,19-8,16 (m, 1H), 8,12-8,01 (m, 1H), 7,82-7,79 (m, 1H), 7,41 (t,J= 53,6 Hz, 1H), 5,56-5,48 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 1,41 (d,J=<6 , 8>Hz,<6>H). MS (ESI): 439,0 [M H]+.
Ejemplo 76: 1-(5-C¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una soluc¡ón de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1Hpirazol-4-carboxamida (150 mg, 0,30 mmol) en DMA (4 mL), se añadió Zn(CN)<2>(43 mg, 0,36 mmol), Zn (12 mg, 0,18 mmol), dppf (34 mg, 0,06 mmol) y Pd<2>(dba)<3>(28 mg, 0,03 mmol) a 30°C. La mezcla se desgasificó con N<2>y se agitó a 120°C durante 20 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró al vacío y se purificó por HPLc prep (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18 5 pm, de 150x30 mm y usando agua (que contenía 0,04% de NH<3>H<2>O y NH<4>HCO<3>10 mM) y MeCN, de 33 a 53% como fase móvil con un caudal de 25 mL/min) para dar el compuesto del título (80 mg, 60%) como un sólido blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 10,73 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 9,40 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 9,13 (d,J= 1,6 Hz, 1H) , 8,89 (s, 1H), 8,84 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 8,21 (d,J= 8,2 Hz, 1H), 8,06 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,85 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,61 (m, 1H), 5,490 -5,59 (m, 1H), 1,45 (d,J=<6 , 8>Hz,<6>H). MS (ESI): 450,1[M H]+.
Ejemplo 77: 1-(5-Ciclopropilpiridin-3-il)-3-(difluorometil)-A/-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Una mezcla de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(difluorometil)-A/-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol), ácido ciclopropilborónico (51 mg, 0,60 mmol), Pd(OAc)<2>(18 mg, 0,060 mmol), PCy<3>(45 mg, 0,16 mmol) y Cs<2>CO<3>(129 mg, 0,40 mmol) en tolueno/H<2>O (11 mL, 10/1) se agitó a 110°C durante 12 h. Después de ese tiempo, el disolvente se eliminó al vacío y la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (de 100/1 a 30/1) para dar el com puesto del título (21 mg, 23%) como un sólido blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 10,66 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,16 (d, J= 8,2 Hz , 1H), 8,02 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,89 - 7,74 (m, 2H), 7,60 -7,22 (m, 1H), 5,57 -5,43 (m, 1H), 2,18 -2,01 (m, 1H), 1,41 (d, J=<6 , 6>Hz,<6>H), 1,13-1,01 (m, 2H), 0,91-0,82 (m, 2H). MS (ESI): 465,2 [M H]+.
Ejemplo 78: 3-(Difluorometil)-W-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-(5-metoxipiridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
A una solución de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(difluorometil)-W-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (300 mg, 0,59 mmol) en NMP<( 6>mL) se añadió NaOMe (0,5 mL, 30% de MeOH) y la mezcla se agitó a 90°C durante 30 min. Después de ese tiempo, la mezcla se vertió en agua (10 mL) y se extrajo con MeOH/DCM (1/10, 20 mL x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18 5 pm, de 150x30 mm y utilizando agua (que contenía 0,04% de NH<3>H<2>O y NH<4>HCO<3>10 mM) y MeCN, de 27 a 57% como fase móvil con un caudal de 25 mL/min) para dar el compuesto del título (67 mg, 24%) como un sólido blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de;<8>ppm 10,98-10,49 (br s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,73 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,39 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,18 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 8,03 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,92-7,74 (m, 2H), 7,59-7,23 (m, 1H), 5,59 (td,J=<6>,<8>, 13,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,43 (d,J=<6 , 8>Hz,<6>H). MS (ESI): 455,1[M H]+.
Ejemplo 79: 3-(Difluorometil)-1-(5-(dimetilamino)piridin-3-il)-W-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Una mezcla de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(difluorometil)-A/-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (100 mg, 0,20 mmol), clorhidrato de dimetilamina (24 mg, 0,30 mmol), RuPhos (18 mg, 0,04 mmol), NaOtBu (95 mg, 0,99 mmol) y Pd<2>(dba<)3>(18 mg, 0,02 mmol) en DMF (5 mL) se agitó a 100°C durante 12 h. Después de ese tiempo, la mezcla se filtró y se purificó por HPLC prep (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18 5 |jm, de 150x30 mm y usando agua (que contenía 0,04% de NH<3>H<2>O y NH<4>HCO<3>IO mM) y MeCN, de 23-53% como fase móvil con un caudal de 25 mL/min) para dar el compuesto del título (8,0 mg,<8>,<6>%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 10,67 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,35 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,20-8,13 (m, 2H), 8,03 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,81 (dd,J= 0,8, 8,0 Hz, 1H), 7,57-7,24 (m, 2H), 5,52 (quin,J=<6 , 6>Hz, 1H), 3,04 (s,<6>H), 1,43 (d,J=<6 , 8>Hz,<6>H). MS (ESI): 468,2 [M H]+.
Ejemplo 80: 3-(Difluorometil)-1-(5-hidroxipiridin-3-il)-W-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Etapa A: 3-(Difluorometil)-A/-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida
A una solución de 1-(5-bromopiridin-3-il)-3-(difluorometil)-W-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (300 mg, 0,59 mmol) en dioxano (5 mL) se añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (454 mg, 1,79 mmol), KOAc (117 mg, 1,19 mmol) y Pd(dppf)Ch (43,6 mg, 0,059 mmol) bajo N<2>y la mezcla se agitó a 110°C durante 2 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró al vacío, se disolvió en DCM (20 mL) y se lavó con agua (20 mLx<2>). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró para dar el compuesto del título (600 mg, bruto) como un sólido negro.
Etapa B: 3-(Difluorometil)-1-(5-hidroxipiridin-3-il)-W-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
A una solución de 3-(difluorometil)-A/-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1-(5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (500 mg, 1,07 mmol) en THF (10 mL) se añadió H<2>O<2>/AcOH (1 mL, 1:1) y la mezcla se agitó a 50°C durante 1 h bajo N<2>. Después de ese tiempo, se diluyó la mezcla con agua (20 mL) y se extrajo con DCM/MeOH (10:1,60 m Lx 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron en Na<2>SO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (20/1) para propor cionar el compuesto del título (110 mg, 23%) como un sólido blanco. MS (ESI): 441,2 [M H]+.
Ejemplo 81: 3-(Difluorometil)-1-(5-isopropoxipiridin-3-il)-W-(6-(4-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1Hpirazol-4-carboxamida
A una solución de 3-(d¡fluoromet¡l)-1-(5-h¡drox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-pirazol-4-carboxamida (90 mg, 0,21 mmol) en DMF (3 mL) se añad¡ó 2-yodopropano (69,5 mg, 0,42 mmol), K<2>CO<3>(54 mg, 0,42 mmol) y KI (34 mg, 0,2l mmol) y la mezcla se ag¡tó a 80°C durante 2 h bajo N<2>. Después de ese t¡empo, la mezcla se f¡ltró y el mater¡al f¡ltrado se pur¡f¡có por HPLC prep (usando una columna Xt¡mate C18 5 |jm, de 150x25 mm y usando agua (que contenía NH<4>HCO<3>I<0>mM) y MeCN de 35 a 54% como fase móv¡l con un caudal de 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título (42 mg, 43%) como un sól¡do blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>ppm 10,66 (s, 1H), 9,41 (s, 1H),<8 , 8 6>(s, 1H), 8,67 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,34 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,17-8,15 (m, 1H), 8,04-7,99 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,82-7,79 (m, 2H), 7,53-7,28 (m, 1H), 5,54-5,37 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 1,42-1,40 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H), 1,32-1,31 (d,J= 6,0 Hz,<6>H). MS (ESI): 483,1[M H]+.
Ejemplo 82: 3-(D¡fluoromet¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una soluc¡ón de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-W-(6-(4-¡soprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (100 mg, 0,21 mmol) en MeOH (25 mL) se añad¡ó Pd/C (98 mg) y la mezcla se ag¡tó a 28°C bajo H<2>(1,03 bar (15 ps¡)) durante 4 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se f¡ltró y se concentró al vacío. El sól¡do resultante se secó a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título (40 mg, 46%) como un sól¡do blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 10,74 (s, 1H), 9,57 (s, 1H), 9,14 (d,J= 2,4 Hz, 1H),<8 , 8 8>(s, 1H),<8 , 6 8>(d,J= 3,6 Hz, 1H), 8,33-8,27 (m, 1H), 8,22-8,16 (m, 1H), 8,04 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 7,84 (dd,J= 0,8, 7,6 Hz, 1H), 7,67 (dd,J= 4,8, 8,4 Hz, 1H), 7,58-7,31 (s, 1H), 5,59 (td,J=<6>,<8>, 13,6 Hz, 1H), 1,44 (d,J=<6 , 8>Hz,<6>H). MS (ESI): 425,1 [M H]+.
Ejemplo 83: A/-(6-(4-Isoprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Etapa A: 3-Metox¡-1-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo
La mezcla de 3-metox¡-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de et¡lo (170 mg, 1,0 mmol), 2-bromop¡r¡d¡na (174 mg, 1,1 mmol) y Cs<2>CO<3>(326 mg, 1,0 mmol) en DMF (1 mL) se calentó en un tubo sellado a 120°C durante la noche. Después de ese t¡empo, la mezcla se repart¡ó entre EtOAc y agua, la capa acuosa se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. La mezcla bruta resultante se purificó mediante columna de fase normal eluyendo con EtOAc al 10-20% en heptano para dar el compuesto del título (36 mg, 15%) como un sólido blanco. MS (ESI): 248,1 [M H]+.
Etapa B: Ácido 3-metoxi-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico
Se añadió una solución agitada de 3-metoxi-1-(2-piridil)pirazol-4-carboxilato de etilo (36 mg, 0,145 mmol) en THF (0,5 mL) y MeOH (0,5 mL) en un vial de reacción con hidróxido de sodio 1 N (0,3 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 1,5 horas. Después de ese tiempo, la mezcla se acidificó mediante la adición de una solución acuosa 1 N de HCl y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como un sólido que se usó sin una purificación adicional en el siguiente etapa.
Etapa C: W-(6-(4-Isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
A una mezcla agitada de 6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (30 mg, 0,15 mmol) y ácido 3-metoxi-1-(2-piridil)pirazol-4-carboxílico (32 mg, 0,15 mmol) en un vial de reacción, se añadió Et<3>N (0,5 mL, 3,61 mmol) y anhídrido propilfosfónico (> 50% en peso en EtOAc, 0,5 mL) y la mezcla se calentó a 80°C durante 1,5 h. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se inactivó con MeOH y agua. La suspensión resultante se filtró y se lavó con agua, EtOAc y MeOH para dar el compuesto del título (9 mg, 15%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 10,47 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 9,34 (d, J= 3,76 Hz, 1H), 9,06 (d, J= 8,03 Hz, 1H), 8,77 - 8,94 (m, 2H), 8,67 (t, J= 8,78 Hz, 2H), 8,23 (dd, J= 6,78, 5,02 Hz, 1H), 5,94 - 6,46 (m, 1H), 4,96 (s, 3H), 2,35 (d, J= 6,53 Hz,<6>H). MS (ESI): 405,2 [M H]+.
Ejemplo 84: W-(6-(4-Isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(piridazin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 83 pero usando 3-cloropiridazina en lugar de 2-bromopiridina en el etapa A para dar el compuesto del título (43 mg, 63% para el último etapa) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>ppm 9,76 (s,<1>H), 9,27 - 9,35 (m, 1H), 9,25 (dd, J= 4,77, 1,25 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H) , 8,11 -8,34 (m, 2H), 8,04 (t, J= 7,91 Hz, 1H), 7,95 (dd, J= 9,04, 4,77 Hz, 1H), 7,85 (d, J= 7,53 Hz, 1H), 5,46 (quin, J= 6,65 Hz, 1H), 4,15 (s, 3H), 1,53 (d, J= 6,53 Hz,<6>H). MS (ESI): 406,2 [M H]+.
Ejemplo 85: (S)-3-Metoxi-1-(piridazin-3-il)-W-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 83 pero usando 3-cloropiridazina en lugar de 2-bromopiridina en el etapa A y (S)-6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en lugar de 6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en el etapa C para dar el compuesto del título (12 mg, 46% para el último etapa) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 9,95 (s, 1H), 9,19 - 9,42 (m, 2H), 9,15 (s, 1H), 8,10 - 8,33 (m, 2H), 8,06 (t, J= 7,91 Hz, 1H), 7,83 - 8,01 (m, 2H), 6,77 - 6,99 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 1,85 (d, J= 7,28 Hz, 3H). MS (ESI): 460,1 [M H]+.
Ejemplo<8 6>: (R)-3-Metoxi-1-(piridazin-3-il)-W-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 83 pero usando 3-cloropiridazina en lugar de 2-bromopiridina en el etapa A y (R)-6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en lugar de 6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina en el etapa C para dar el compuesto del título (11 mg, 43% para el último etapa) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 9,23 (s, 1H), 9,11 - 9,17 (m, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,37 (d, J= 8,28 Hz, 1H), 8,25 (dd, J= 8,91, 1,13 Hz, 1H), 7,94 -8,11 (m, 2H), 7,89 (dd, J= 8,78, 4,77 Hz, 1H), 6,85 (quin, J= 7,15 Hz, 1H), 4,25 (s, 3H), 1,90 (d, J= 7,03 Hz, 3H). MS (ESI): 460,1 [M H]+.
Ejemplo 87: (S)-3-Metoxi-1-(pirazin-2-il)-W-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Una mezcla de 3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (250 mg, 1,5 mmol), 2-cloropirazina (202 mg, 1,8 mmol), Cul (28 mg, 0,15 mmol), L-prolina (34 mg, 0,29 mmol) y carbonato de potasio (447 mg, 3,2 mmol) se disolvieron en DMF<( 6>mL) y la reacción se calentó a 100°C durante la noche bajo N<2>. Después de ese tiempo, la reacción se filtró y el material filtrado se evaporó al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna usando CH<2>Ch como eluyente para dar el compuesto del título (275 mg, 75%). MS (ESI): 249,0 [M H]+.
Etapa B: Ácido 3-metoxi-1-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxílico
Se disolvió 3-metoxi-1-pirazin-2-il-pirazol-4-carboxilato de etilo (220 mg, 0,89 mmol) en una solución de THF (2 mL) y MeOH (2 mL). Se añadió NaOH (1 M, 1,1 mL) y luego la reacción se calentó a 60°C durante 1 h. Después de ese tiempo, la reacción se enfrió a ta y luego se acidificó mediante la adición de una solución acuosa de HCl 1 N. La mezcla resultante se repartió entre EtOAc y agua y la capa orgánica separada se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (165 mg, 85%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 9,17 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,55 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,49 (dd, J= 2,6, 1,4 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H). MS (ESI): 221,0 [M H]+.
Etapa C: (S)-3-Metoxi-1-(pirazin-2-il)-W-(6-(4-(1,1,1-tnfluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-tnazol-3-il)pindin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Ácido 3-metoxi-1-pirazin-2-il-pirazol-4-carboxílico (80 mg, 0,36 mmol) y 6-[4-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etil]-1,2,4-triazol-3-il]piridin-2-amina (93 mg, 0,36 mmol) se disolvieron en Et<3>N (503 pl, 3,6 mmol). Luego se añadió anhídrido propilfosfónico (346 mg, 0,4 mL, 1,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 h. Después de ese tiempo, la reacción se enfrió a ta y se inactivó mediante la adición de MeOH (2 mL). El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (95 mg, 57%). 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>ppm 9,23 (d, J= 1,5 Hz, 2H), 9,03 (s, 1H), 8,54 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,41 - 8,47 (m, 2H), 8,40 (dd, J= 2,5, 1,5 Hz, 1H), 8,08 -8,14 (m, 1H), 7,92 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 6,73 (quin, J= 7,2 Hz, 1H), 4,25 (s, 3H), 1,83 (d, J= 7,3 Hz, 3H). MS (ESI): 460,1 [M H]+.
Ejemplo<8 8>: (R)-3-Metoxi-1-(pirazin-2-il)-W-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Ácido 3-metoxi-1-pirazin-2-il-pirazol-4-carboxílico (147 mg, 0,67 mmol) y (R)-6-(4-(1,1,1 -trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina (110 mg, 0,43 mmol) se disolvieron en Et<3>N (593 pL, 4,3 mmol). Se añadió anhídrido propilfosfónico (> 50% en peso en EtOAc, 0,4 mL) y la reacción se calentó a 80°C durante 3 h. Después de ese tiempo, la reacción se enfrió a ta y se inactivó mediante la adición de MeOH (2 mL). El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (114 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 9,19 (s, 1H), 9,06 (d, J=<6 , 8>Hz, 2H), 8,58 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,38 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,92 - 8,10 (m, 2H),<6 , 8 6>(dt, J= 14,4, 7,3 Hz, 1H), 4,28 (s, 3H), 1,92 (d, J= 7,3 Hz, 3H). MS (ESI): 460,1 [M H]+.
Ejemplo 89: (S)-3-(Difluorometil)-1-(pirazin-2-il)-W-(6-(4-(1,1,1-trifluoropropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-¡l)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Etapa A: 3-(Difluorometil)-1-(pirazin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo
Una mezcla de 3-(difluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (350 mg, 1,8 mmol), 2-cloropirazina (253 mg, 2,2 mmol), CuI (35 mg, 0,18 mmol), L-prolina (42 mg, 0,37 mmol) y carbonato de potasio (559 mg, 4 mmol) se disolvió en DMF (12 mL) y se calentó a 100°C durante la noche bajo una atmósfera de N<2>. Después de ese tiempo, la reacción se enfrió a ta, se filtró y el disolvente se evaporó al vacío. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna usando CH<2>Ch como eluyente para dar el compuesto del título (350 mg, 71%). 1H RMN (400 MHz, CDCh<) 8>ppm 9,42 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,64 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,44 (dd, J= 2,3, 1,5 Hz, 1H), 7,16 - 7,28 (m, 1H), 4,38 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 1,40 (t, J= 7,2 Hz, 3H). MS (ESI): 269,0 [M H]+.
Etapa B: Ácido 3-(d¡fluoromet¡l)-1-(p¡raz¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co
Se disolvió 3-(d¡fluoromet¡l)-1-p¡raz¡n-2-¡l-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (345 mg, 1,3 mmol) en una solución de THF (4 mL) y MeOH (4 mL). Se añadió NaOH (1 M, 1,6 mL) y luego la reacción se calentó a 60°C durante 1 h. Después de ese tiempo, la solución se acidificó mediante la adición de HCl 1 N y la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se evaporó al vacío para dar el compuesto del título (296 mg, 96%) como un sólido blanco. MS (ESI): 240,9 [M H]+.
Etapa C: (S)-3-(D¡fluoromet¡l)-1-(p¡raz¡n-2-¡l)-W-(6-(4-(1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1 H-pirazol-4-carboxamida
Ácido 3-metox¡-1-p¡raz¡n-2-¡l-p¡razol-4-carboxíl¡co (95 mg, 0,40 mmol) y 6-[4-[(1 S)-2,2,2-trifluoro-1 -metil-etil]-1,2,4-tr¡azol-3-¡l]p¡r¡d¡n-2-am¡na (102 mg, 0,40 mmol) se disolvieron en Et<3>N (543 pl, 4 mmol). Se añadió anhí drido propilfosfónico (> 50% en peso en EtOAc, 404 pl) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 h. Después de ese tiempo, la reacción se enfrió a ta y se inactivó mediante la adición de MeOH (2 mL). El sólido resultante se filtró y se secó al vacío para dar el compuesto del título (80 mg, 42%). 1H RMN (400 m Hz , MeOD)<8>ppm 9,41 (t, J= 1,3 Hz, 1H), 9,36 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,67 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 8,57 (dd, J= 2,5, 1,5 Hz, 1H), 8,23 (dd, J= 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,90 - 8,06 (m, 2H), 7,21 - 7,51 (m, 1H), 7,15 (quin, J= 7,3 Hz, 1H), 1,90 (d, J= 7,0 Hz, 3H). MS (ESI): 480,0 [M H]+.
Ejemplo 90: W-(6-(1-Isoprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)pmd¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Etapa A: 6-(1-Isoprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na
Una mezcla de propan-2-am¡na (1,4 mL, 16 mmol), 6-am¡nop¡r¡d¡n-2-carbaldehído (997 mg, 8,16 mmol) en DMF<( 8>mL) se calentó a 100°C durante 30 m¡n dando como resultado una soluc¡ón oscura. Después de ese t¡empo, la mezcla se enfr¡ó a ta y se añad¡eron K<2>CO<3>(2,26 g, 16,3 mmol) y TosMIC (1,59 g, 8,16 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante la noche a 100°C. Después de ese t¡empo, la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre EtOAc y NaHCO<3>saturado y los extractos orgán¡cos se secaron sobre MgSO<4>, se f¡ltraron y se concen traron al vacío. La mezcla se pur¡f¡có med¡ante columna de fase normal eluyendo con EtOAc/EtOH (3/1) para dar el producto como un sól¡do de color marrón oscuro. Este sól¡do se tr¡turó con MeCN (5 mL) para dar el compuesto del título (402 mg, 24%) como un sól¡do cr¡stal¡no gr¡s. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 7,89 (s, 1H), 7,50 (dd, J= 8,16, 7,66 Hz, 1H), 7,19 (d, J= 1,00 Hz, 1H), 6,83 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 6,52 (d, J= 8,28 Hz, 1H), 5,32 (dt, J= 13,36, 6,75 Hz, 1H), 1,49 (d, J= 6,78 Hz,<6>H). MS (ESI): 203,0 [M H]+
Etapa B: W-(6-(1-Isoprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se s¡ntet¡zó de acuerdo con el proced¡m¡ento general descr¡to en el Ejemplo 2 pero usando 6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na en lugar de 6-(4-¡soprop¡l-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na para dar el compuesto del título (80 mg, 29%) como un sól¡do blanquec¡no. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,13 (d, J= 8,28 Hz, 1H), 7,95 - 8,06 (m, 2H), 7,84 (t, J= 8,03 Hz, 1H), 7,35 - 7,54 (m, 2H), 5,31 - 5,49 (m, 1H), 4,12 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,62 (d, J= 6,78 Hz,<6>H). MS (ESI): 341,0 [M H]+.
Ejemplo 91: 1-(C¡cloprop¡lmet¡l)-W-(6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
El compuesto del título se s¡ntet¡zó de acuerdo con el proced¡m¡ento general descr¡to en el Ejemplo 4 pero usando ác¡do 3-metox¡-1-(2-metox¡et¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co en lugar de ác¡do 3-(metox¡met¡l)-1-met¡lpirazol-4-carboxílico y ácido 6-(1-¡soprop¡l-1H-¡midazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na en lugar de 6-(4-isopropil-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-amina para dar el compuesto del título (23 mg, 42%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,12 (d, J= 8,28 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,83 (t, J= 8,03 Hz, 1H), 7,27 -7,47 (m, 2H), 5,31 - 5,46 (m, 1H), 4,20 - 4,29 (m, 2H), 4,12 (s, 3H), 3,76 (t, J= 5,15 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 1,61 (d, J= 6,78 Hz,<6>H). MS (ESI): 385,0 [M H]+.
Ejemplo 93: 3-(D¡fluoromet¡l)-A/-(6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-(5-metilp¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Etapa A: Cloruro de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-il)-3-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡lo
Una solución de ácido 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-il)-3-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (3,8 g, 12 mmol) en SOCl<2>(50 mL) se agitó a 50°C durante 1 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título (4 g, bruto) como una goma amarilla.
Etapa B: 1-(5-Bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-W-(6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una solución de cloruro de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-il)-3-(d¡fluoromet¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡lo (4 g, bruto, 12,5 mmol) en DCM (100 mL) se añadió cloruro de hidrógeno de 6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (4 g, 15 mmol) y piridina<( 6>mL) seguido de DMAP (3 g, 25 mmol) y la mezcla se agitó a 24°C durante 1 h. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró al vacío y se purificó mediante columna ultrarrápida usando DCM/MeOH (de 1/0 a 20/1) como eluyente para dar el compuesto del título (2,6 g, 41%, dos etapas) como un sólido marrón. MS (ESI): 504,1 [(M H) (<80>Br)]+.
Etapa C: 3-(D¡fluoromet¡l)-W-(6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-1-(5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Una mezcla de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-A/-(6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida (80 mg, 159 mmol), potas¡o; tr¡fluoro(met¡l)boranu¡da (39 mg, 0,32 mmol), K<2>CO<3>(44 mg, 0,32 mmol) y Pd(dppf)Ch (23 mg, 0,032 mmol) en d¡oxano/H<2>O (2 mL, 5/1) se ag¡tó a 90°C durante 17 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se concentró al vacío y la mezcla se pur¡f¡có por HPLC prep (usando una columna Xt¡mate C185 pm, de 150x25 mm y usando agua y MeCN, de 37-67% como fase móv¡l con un caudal de 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título (7 mg,<8>%) como un sól¡do verde. 1H RMN (400 MHz,DMSO-cfó)<8>ppm 10,52 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,90 (d,J= 2,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,11 (s , 1H), 8,00 (d,J= 7,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (t,J= 7,9 Hz, 1H), 7,57-7,27 (t, J = 53,6 Hz, 1H), 7,44 -7,41 (m, 1H), 7,38 (d,J= 0,9 Hz, 1H), 5,42 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 1,38 (d,J=<6 , 6>Hz,<6>H). MS (ESI): 438,2 [M H]+.
Ejemplo 94: 3-(D¡fluoromet¡l)-W-(6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-(p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una mezcla de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-A/-(6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (80 mg, 0,16 mmol) en MeOH<( 6>mL) se añad¡ó Pd/C (50 mg, 0,47 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 20°C durante 3 h bajo H<2>(1,03 bar (15 ps¡)). Después de ese t¡empo, la mezcla se f¡ltró y el mater¡al f¡ltrado se pur¡f¡có por HPLC prep (usando una columna Waters Xbr¡dge Prep OBD C185 pm, de 150x30 mm y usando agua (que contenía 0,04% de NH<3>H<2>O y NH<4>HCO<310>mM) y MeCN, de 32 a 62% como fase móv¡l con un caudal de 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título (12 mg, 14%) como un sól¡do blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 10,54 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,10 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,70-8,62 (m, 1H), 8,26 (d,J= 9,6 Hz, 1H), 8,01 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,88 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,65 (dd,J= 4,8, 8,0 Hz, 1H), 7,44 - 7,38 (m, 3H), 5,48-5,38 (m, 1H), 1,38 (d,J=<6 , 8>Hz,<6>H). MS (ESI): 424,1 [M H]+.
Ejemplo 95: 1-(5-C¡anop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-A/-(6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una soluc¡ón de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-A/-(6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (40 mg, 0,079 mmol) en DMA (2,0 mL) se añad¡ó Pd<2>(dba)<3>(7,3 mg, 0,0079 mmol), dppf (<8 , 8>mg, 0,015 mmol), Zn(CN)<2>(5,6 mg, 0,047 mmol) y Zn (6,3 mg, 0,095 mmol) a 30°C. La mezcla se desgas¡f¡có con N<2>y se ag¡tó a 120°C durante 20 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se concentró al vacío y la mezcla se pur¡f¡có por HPLC prep (usando una columna Xt¡mate C185 pm, de 150x25 mm y usando agua (que contenía NH<4>HCO<3>10 mM) y MeCN, de 40 a 70% como fase móv¡l con un caudal de 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título (5 mg, 14%) como un sól¡do amar¡llo.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>ppm 10,58 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 9,40 (d,J= 2,6 Hz, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,03 (d,J= 7,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,31-7,48 (m, 3H), 5,41 - 5,51 (m, 1H), 1,41 (d,J=<6 , 8>Hz,<6>H). MS (ESI): 449,1 [M H]+.
Ejemplo 96: 1-(5-C¡cloprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-A/-(6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
A una solución de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-A/-(6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida (200 mg, 0,39 mmol) en tolueno/agua (5,5 mL, 10:1) se añad¡ó ác¡do c¡cloprop¡lborón¡co<( 68>mg, 0,79 mmol), CS<2>CO<3>(259 mg, 0,79 mmol). Luego se añad¡ó PCy<3>(56 mg, 0,2 mmol), Pd(OAc)<2>(22 mg, 0,09 mmol) bajo N<2>y la mezcla se ag¡tó a 110°C durante 2 h. Después de ese t¡empo, el d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da y la mezcla se pur¡f¡có med¡ante HPLC prep (usando una columna Xt¡mate C18 5 pm, de 150x25 mm y usando agua y MeCN, de 39-69% como fase móv¡l con un caudal de 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título (71 mg, 38%) como un sól¡do blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-cfó)<8>ppm 10,55 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,02 (d,J= 8,0 Hz , 1H), 7,93-7,88 (m, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,47 7,41 (m, 2H), 5,46-5,43 (m, 1H), 2,16-2,07 (m, 1H), 1,75 (s, 1H), 1,40 (d,J=<6 , 6>Hz, 7H), 1,13-1,04 (m, 2H), 0,93-0,85 (m, 2H). MS (ESI): 464,2 [M H]+.
Ejemplo 97: 3-(D¡fluoromet¡l)-W-(6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1-(5-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Una mezcla de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-A/-(6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da<( 2 0 0>mg, 0,40 mmol) y NaOMe (500 ul, 25% de pureza en MeOH) en N<m>P<( 2>mL) se ag¡tó a 90°C durante 30 m¡n. Después de ese t¡empo, la mezcla se d¡luyó con DMF (5,0 mL) y el sól¡do se f¡ltró. El mater¡al f¡ltrado se pur¡f¡có por HPLC prep (usando una columna Waters Xbr¡dge Prep OBD C18 5 pm, de 150x30 mm y usando agua (que contenía 0,04% de NH<3>H<2>O y NH<4>HCO<3>10 mM) y MeCN de 32 a 62% como fase móv¡l con un caudal de 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título (21 mg, 11%) como un sól¡do blanco.
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 10,55 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 8,73 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 8,41 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,01 - 8,04 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,85 (t, J= 2,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,58 (m, 3H) , 5,42 - 5,48 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,41 (d, J= 6,4 Hz,<6>H). MS (ESI): 454,2 [M H]+.
Ejemplo 98: 3-(D¡fluoromet¡l)-1-(5-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)-W-(6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Una mezcla de 1-(5-bromop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(d¡fluoromet¡l)-A/-(6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da<( 1 0 0>mg,<0 , 2 0>mmol), clorh¡drato de d¡met¡lam¡na (32,5 mg, 0,40 mmol), RuPhos (18,6 mg, 0,04 mmol), Pd<2>(dba)<3>(18,2 mg, 0,02 mmol), fBuONa (76,5 mg, 0,80 mmol) en DMF (5 mL) se ag¡tó a 100°C bajo N<2>durante 3 h. Después de ese t¡empo, la mezcla se f¡ltró y el mater¡al f¡ltrado se pur¡f¡có por HPLC prep (usando una columna Waters Xbr¡dge Prep OBD C185 pm, de 150x30 mm y usando agua (que contenía 0,04% NH<3>H<2>O y NH<4>HCO<3>10 mM) y MeCN de 38 a 61% como fase móv¡l con un caudal de 25 mL/m¡n) para dar el compuesto del título (21 mg, 22%) como un sól¡do blanco.<1>H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>ppm 10,55 (s, 1H), 9,42 (s, 1H), 8,36 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,05-8,02 (m, 2H), 7,92 -7,90 (m, 1H), 7,46 -7,42 (m, 4H), 5,49 - 5,42 (m, 1H), 3,05 (s,<6>H), 1,40 (d, J=<6 , 8>Hz,<6>H). MS (ESI): 467,1[M H]+.
Ejemplo 99: 3-(D¡fluoromet¡l)-1-(5-h¡drox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-A/-(6-(1-¡soprop¡l-1H-¡m¡dazol-5-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Etapa A: Ácido (5-(3-(difluorometil)-4-((6-(1-isopropil-1 W-imidazol-5-il)piridin-2-il)carbamoil)-1 H-pirazol-1-il)piridin-3-il)borónico
Una mezcla de 1-(5-bromopindin-3-il)-3-(difluorometil)-A/-(6-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)pindin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (400 mg, 0,80 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-b¡ (1,3,2-dioxaborolano) (607 mg, 2,4 mmol), KOAc (156 mg, 1,6 mmol) y Pd(dppf)Ch (175 mg, 0,24 mmol) en dioxano (10 mL) se agitó a 100°C durante 17 h bajo una atmósfera de N<2>. Después de ese tiempo, la mezcla se concentró al vacío y se disolvió en DCM (20 mL). La mezcla resultante se lavó con H<2>O (20 mL x 2), la capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (<1 , 20>g, bruto), que se utilizó sin una purificación adicional en el siguiente etapa. MS (ESI): 468,2 [M H]+.
Etapa B: 3-(Difluorometil)-1-(5-hidroxipiridin-3-il)-A/-(6-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)pmdin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Una mezcla de ácido (5-(3-(difluorometN)-4-((6-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)pindin-2-il)carbamoil)-1H-pirazol-1-il)piridin-3-il)borónico (1,2 g, 2,57 mmol) en THF (20 mL) se añadió a A<c>O<h>(1 mL) y H<2>O<2>(1 mL, 30%) y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 h. Después de ese tiempo, la mezcla se filtró y la torta de filtración se con centró al vacío para dar el compuesto del título (200 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe)<8>ppm 10,52 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,55 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 8,20 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d,J= 7,6 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,87 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,61 (t,J= 2,4 Hz, 1H), 7,43-7,38 (m, 3H), 5,47-5,40 (m, 1H), 1,38 (d, J= 6,4 Hz,<6>H). MS (ESI): 440,2 [M H]+.
Ejemplo 100: 3-(Difluorometil)-1-(5-isopropoxipindin-3-il)-A/-(6-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)pindin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida
Una mezcla de 3-(difluorometil)-1-(5-hidroxipindin-3-il)-A/-(6-(1-isopropil-1H-imidazol-5-il)pindin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxamida (80 mg, 0,18 mmol), 2-yodopropano (62 mg, 0,36 mmol), K<2>CO<3>(50 mg, 0,36 mmol) y KI (30 mg, 0,18 mmol) en DMF (2 mL) se agitó a 80°C durante 2 h. Después de ese tiempo, la mezcla se filtró y el material filtrado se purificó por HPLC prep (usando una columna Waters Xbridge Prep OBD C18 5 pm, de 150x30 mm y usando agua (que contenía 0,04% de NH<3>H<2>O y NH<4>HCO<3>10 mM) y MeCN, de 35 a 65% como fase móvil con un caudal de 25 mL/min) para dar el compuesto del título (6,3 mg,<6>%) como un sólido blanco.
<1>H RMN (400 MHz, DMSO-de)<8>ppm 10,50 (br s, 1H), 9,42 (s, 1H),<8 , 66>(d,J= 2,0 Hz, 1H), 8,33 (d,J= 2,4 Hz, 1H), 8,02 - 7,92 (m, 2H), 7,87 (t,J= 8,0 Hz, 1H), 7,81 (t,J= 2,0 Hz, 1H), 7,56 - 7,25 (m, 3H), 5,46-5,39 (m , 1H), 4,87-4,80 (m, 1H), 1,38 (d,J=<6 , 8>Hz,<6>H), 1,32 (d,J= 6,0 Hz,<6>H). MS (ESI): 482,2 [M H]+.
Ejemplo 101: W-(3-(1-Ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
Etapa A: 3-Metoxi-1-metil-W-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Una mezcla de ácido 3-metox¡-1-met¡l-p¡razol-4-carboxíl¡co (2,00 g, 12,8 mmol) en cloruro de tíonílo (7,0 mL, 96,1 mmol) se calentó a reflujo durante 15 min. Después de ese tiempo, los elementos volátiles se eliminaron a presión reducida produciendo el correspondiente cloruro de ácido como un sólido beige. El sólido se disolvió en DCM (7 mL) y se añadió gota a gota a una solución de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (3,1 g, 14,1 mmol), DMAP (78 mg, 0,64 mmol) y Et<3>N (3,55 mL, 25,6 mmol) en DCM (7 mL) a 0°C. La reacción se mantuvo con agitación a ta durante la noche. Después de ese tiempo, se eliminaron los elementos volátiles y el residuo se disolvió en DCM (25 mL) y se lavó con una solución de NaHCO<3>sat. (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (4,50 g, 98%), que se utilizó sin una purificación adicional en el siguiente etapa.
Etapa B: W-(3-(1-Ciclopropil-1H-imidazol-5-il)fenil)-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-4-carboxamida
Se cargó un vial de microondas con 5-bromo-1-ciclopropil-1H-imidazol (40 mg, 0,21 mmol), 3-metoxi-1-metil-W-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-pirazol-4-carboxamida (75 mg, 0,21 mmol), carbonato de cesio (137 mg, 0,42 mmol) y Pd(dppf) G3 (20 mg, 0,02 mmol). Se añadió dioxano (1,5 mL) y agua (75 pl). El vial se purgó con N<2>, se selló y se irradió en un microondas biotage a 120°C durante 1 h. Después de ese tiempo, los elementos volátiles se eliminaron a presión reducida y el residuo negro resultante se recogió en DMSO y se sometió a HPLC prep (usando una columna Sunfire Prep C18 OBD, 5 pm de 30x50 mm y usando 95% de agua/5% de MeCN (condiciones iniciales) a 50% de agua/50% de MeCN durante 20 minutos en TFA al 0,1% como fase móvil con un caudal de 50 mL/min). Las fracciones que contenían el producto se combina ron, se evaporaron hasta sequedad y el residuo resultante se disolvió en DCM (20 mL) y se lavó con NaHCO<3>saturado (10 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na<2>SO<4>, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título (28 mg, 40%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh)<8>ppm 8,53 (s, 1H), 8,01 (t,J=1,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,57 (d,J=0,8 Hz, 1H), 7,46 - 7,41 (m, 1H), 7,36 (t,J=7,8 Hz, 1H), 7,25 (td,J=1,4, 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d,J=1,3 Hz, 1H), 4,09 (s , 3H), 3,78 (s, 3H), 3,42 (tt,J=3,7, 7,2 Hz, 1H), 1,06 - 0,98 (m, 2H), 0,90 - 0,82 (m, 2H). MS (ESI): 338,1 [M H]+.
Ejemplo 102: A/-(6-(4-Isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piridin-2-il)-3-metoxi-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-carboxamida
Etapa A: 3-Metoxi-1-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxilato de etilo
Una mezcla de 3-metoxi-1H-pirazol-4-carboxNato de etilo (170 mg, 1,0 mmol), 1,1,1-trifluoro-2-yodoetano (108 |jL, 1,1 mmol) y CS<2>CO<3>(284 mg, 0,087 mmol) en DMF (2 mL) se calentó con irritación de microondas a 100°C durante 30 min. La reacción se llevó a cabo dos veces en las mismas condiciones y la mezcla bruta combinada se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa separada se extrajo con EtoAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante una columna de fase normal eluyendo con EtOAc al 30% en heptano para dar el compuesto del título (220 mg, 44%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,08 (s, 1H), 4,71 - 4,82 (m, 2H), 4,25 (q, J= 7,11 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,31 (t, J= 7,15 Hz, 3H). MS (ESI): 252,9 [M H]+.
Etapa B: Ácido 3-metox¡-1-(2,2,2-t^fluoroet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co
A una solución de 3-metox¡-1-(2,2,2-t^fluoroet¡l)-1H-p¡razol-4-carbox¡lato de etilo (203 mg, 0,8 mmol) en THF (0,5 mL) y MeOH (0,5 mL) se añadió NaOH 1 N (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a ta durante la noche. Después de ese tiempo, la mezcla se acidificó mediante la adición de una solución acuosa de HCl 1 N y la mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO<4>, se filtró y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (170 mg, 95%) como un sólido blanco.1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,05 (s, 1H), 4,72 - 4,80 (m, 2H), 3,93 (s, 3H).
Etapa C: W-(6-(4-Isoprop¡l-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-4-carboxamida
A una mezcla de 6-(4-¡soprop¡l-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (41 mg, 0,20 mmol) y ácido 3-metoxi-1-(2,2,2-t^fluoroet¡lo)-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (45 mg, 0,21 mmol) se añadió Et<3>N (0,4 mL, 2,9 mmol) y anhídrido propilfosfónico (> 50% en peso en EtOAc, 0,4 mL). La mezcla se calentó con irritación de microondas a 110°C durante 90 min. Después de ese tiempo, la mezcla se inactivó con una pequeña cantidad de MeOH (~1 mL) y luego se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa separada se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO<4>, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante columna de fase normal eluyendo con EtOAc/EtOH (7/1) para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino (39 mg, 48%). 1H RMN (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,85 (s, 1H), 8,35 (d, J= 7,78 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,99 (t, J= 8,03 Hz, 1H), 7,83 (d, J= 7,28 Hz, 1H), 5,45 (quin, J= 6,71 Hz, 1H), 4,87 -4,96 (m, 2H), 4,13 (s, 3H), 1,64 (d, J= 6,78 Hz,<6>H). MS (ESI): 409,9 [M H]+.
Ejemplo 103: (S)-3-Metox¡-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-W-(6-(4-(1,1,1-tr¡fluoropropan-2-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡rid¡n-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxamida
El producto se sintetizó según el procedimiento general descrito en el Ejemplo 102 pero usando 6-(1-¡sopropil-1H-im¡dazol-5-¡l)p¡r¡din-2-am¡na en lugar de 6-(4-¡sopropil-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na en el etapa C para dar el compuesto del título (11 mg, 46%) como un sólido blanquecino. 1H Rm N (400 MHz, MeOD)<8>ppm 8,21 (s, 1H), 8,13 (d, J= 8,03 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,84 (t, J= 7,91 Hz, 1H), 7,28 - 7,48 (m, 2H), 5,40 (dt, J= 13,55, 6,78 Hz, 1H), 4,88 -4,96 (m, 2H), 4,14 (s, 3H), 1,61 (d, J= 6,78 Hz,<6>H). MS (ESI): 408,9 [M H]+.
Ejemplo 107: 3-Metox¡-1-met¡l-W-(6-(4-(oxetan-3-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Etapa A: 6-(3-Metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)p¡col¡nato de met¡lo
Una mezcla de ác¡do 3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxíl¡co (1,23 g, 7,9 mmol),<6>-am¡nop¡col¡nato de met¡lo (1,0 g, 6,7 mmol), anhídr¡do prop¡lfosfón¡co (4,38 mL, 3 M en EtOAc) y Et<3>N (5,5 mL, 40 mmol) en EtOAc (2 mL) a 110°C durante 30 m¡n. Después de ese t¡empo, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a ta y el compuesto del título se obtuvo med¡ante f¡ltrac¡ón como un sól¡do be¡ge que se usó s¡n una pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal en el s¡gu¡ente etapa.
Etapa B: W-(6-(H¡draz¡ncarbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Una soluc¡ón de 6-(3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡do)p¡col¡nato de met¡lo bruto (2 g, 6,89 mmol) e h¡drato de h¡draz¡na (1,8 mL, 55% en peso en agua) en MeOH (2 mL) se agitó a ta durante 12 h. El producto deseado se obtuvo med¡ante f¡ltrac¡ón como una mezcla 2:1 con mater¡al de part¡da s¡n reacc¡onar. La mezcla bruta se somet¡ó al s¡gu¡ente etapa s¡n más pur¡f¡cac¡ón.
Etapa C: W-(6-(2-((D¡met¡lam¡no)met¡len)h¡draz¡n-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
La mezcla bruta (1,5 g) de la etapa B se d¡solv¡ó en W,A/-d¡met¡lformam¡da d¡met¡l acetal (3,8 mL, 29 mmol) y se agitó a ta durante la noche. Se el¡m¡naron los elementos volátiles y el res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH y se evaporó sobre gel de síl¡ce (4 g) y se pur¡f¡có por cromatografía en columna (12 g, S¡O<2>, usando MeOH al 0-15% (que contenía 5% de NH<4>OH) en DCM como eluyente) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (550 mg, 46%). 1H RMN (500 MHz, CDCh)<8>ppm 9,78 (s, 1H), 9,01 (br s, 1H), 8,45 (d,J=1,2 Hz, 1H), 8,44 - 8,39 (m, 1H), 7,93 - 7,90 (m, 1H), 7,86 (d,J=7,9 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 2,99 (s,<6>H). MS (ESI): 346,2 [M H]+.
Etapa D: 3-Metox¡-1-met¡l-N-(6-(4-(oxetan-3-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Se cargó un v¡al de reacc¡ón con una mezcla de N-(6-(2-((d¡met¡lam¡no)met¡len)h¡draz¡n-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (138 mg, 0,4 mmol), oxetan-3-am¡na (44 mg, 0,6 mmol), MeCN (3 mL) y ác¡do acét¡co (1 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de ese t¡empo, los elementos volát¡les se el¡m¡naron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se somet¡ó a HPLC d¡r¡g¡da por masa (usando 5-65% de MeCN en H<2>O (que contenía 4% de NH<4>OH) como eluyente) para dar el compuesto del título (12 mg,<8>%).<1>H RMN (500 MHz,CDCh<) 8>ppm 8,51-8,44 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,02 (d,J=9,2 Hz, 1H), 7,77 - 7,64 (m, 1H), 7,41 (t,J=8,0 Hz, 1H), 7,25 (dd,J=1,2, 6,7 Hz, 1H), 5,24 - 5,13 (m, 1H), 4,74 - 4,66 (m, 1H), 4,52 (br d,J=14,7 Hz, 1H), 4,02 (br dd,J=4,9, 12,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,91 (br dd,J=6,7, 11,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H). MS (ESI): 356,2 [M H]+.
Ejemplo 108: 3-Metox¡-1-met¡l-N-(6-(4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da
Se cargó un v¡al de reacc¡ón con una mezcla de N-(6-(2-((d¡met¡lam¡no)met¡len)h¡draz¡n-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (50 mg, 0,15 mmol), tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-am¡na (30 mg, 0,29 mmol), MeCN (2 mL) y ác¡do acét¡co (0,7 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. El com puesto del título bruto se a¡sló por f¡ltrac¡ón de la mezcla de reacc¡ón y se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por HPLC d¡r¡g¡da por masa (5-65% de MeCN en H<2>O (4% NH<4>OH)) para dar el compuesto del título (7 mg, 13%).<1>H RMN (500 MHz, CDCla)<8>ppm 8,95 (br s, 1H), 8,46 - 8,30 (m, 2H), 8,05 (br d,J=7,3 Hz, 1H), 7,92 - 7,76 (m, 2H) , 5,50 (br t,J=11,6 Hz, 1H), 4,27 -4,16 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,61 (br t,J=11,9 Hz, 2H), 2,23 (br d,J=11,0 Hz, 2H), 2,16 -1,95 (m, 2H). MS (ESI): 384,2 [M H]+.
Ejemplo 109 y Ejemplo 110:(R)-3-metox/-1-met//-N-(6-(4-(tetrah¡drofuran-3-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-pirazol-4-carboxamiday (S)-3-metox/-1-met/l-N-(6-(4-(tetrah¡drofuran-3-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p/razol-4-carboxam/da.
Se cargó un vial de reacción con una mezcla de W-(6-(2-((d¡met¡lam¡no)met¡len)h¡draz¡n-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-metox¡-1-met¡l-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (50 mg, 0,15 mmol), tetrah¡drofuran-3-am¡na (25 mg, 0,29 mmol), MeCN (2 mL) y ác¡do acét¡co (0,7 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. El compuesto bruto se a¡sló por f¡ltrac¡ón de la mezcla de reacc¡ón y se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente med¡ante HPLC d¡r¡g¡da por masa (usando 5-65% de MeCN en H<2>O (que contenía 4% de NH<4>OH) como eluyente) para dar el compuesto del título (24 mg, 24%).<1>H RMN (500 MHz.CDCh)<8>ppm 8,74 (s, 1H), 8,35 - 8,30 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,00 -7,95 (m, 1H), 7,87 - 7,84 (m, 1H), 5,81 (tdd,J=2,6, 5,3, 7,8 Hz, 1H), 4,27 -4,19 (m, 1H), 4,17 -4,11 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,00 (dt,J=5,8, 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,68 (dddd,J=6,7, 7,8, 9,2, 14,2 Hz, 1H), 2,42 - 2,34 (m, 1H). MS (ESI): 370,2 [M H]+.
Etapa B: (R)-3-Metox¡-1-met¡l-W-(6-(4-(tetrah¡drofuran-3-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da y (s)-3-metox¡-1-met¡l-W-(6-(4-(tetrah¡drofuran-3-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da.
rac-3-Metox¡-1-met¡l-A/-(6-(4-(tetrah¡drofuran-3-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (24 mg, 0,06 mmol) se pur¡f¡có por SFC (ut¡l¡zando una columna Ch¡ralpak AD-H 5 pm, de 30x250 mm y ut¡l¡-zando MeOH al 30% en Et<2>NH al 0,1% en CO<2>como fase móv¡l con un caudal de 100 mL/m¡n) para dar en orden de eluc¡ón: (R)-3-metox¡-1-met¡l-A/-(6-(4-(tetrah¡drofuran-3-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (12 mg, estereoquímica arb¡trar¡amente as¡gnada) y (S)-3-metox¡-1-met¡l-W-(6-(4-(tetrah¡drofuran-3-¡l)-4H-1,2,4-tr¡azol-3-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-p¡razol-4-carboxam¡da (10 mg, estereoquímica arb¡trar¡amente as¡gnada). 1H RMN (500 MHz, CDCh)<8>ppm 8,74 (s, 1H), 8,35 -8,30 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,00 -7,95 (m, 1H), 7,87 - 7,84 (m, 1H), 5,81 (tdd,J=2,6, 5,3, 7,8 Hz, 1H), 4,27 - 4,19 (m, 1H), 4,17 - 4,11 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,00 (dt,J=5,8, 9,0 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,68 (dddd,J=6,7, 7,8, 9,2, 14,2 Hz, 1H), 2,42 -2,34 (m, 1H). MS (ESI): 370,2 [M H]+.
Ejemplo 111: Breve descr¡pc¡ón del ensayo ASK1 TR-FRET
La act¡v¡dad ¡nh¡b¡dora de la proteína c¡nasa de los compuestos descr¡tos en este documento se evaluó ut¡l¡-zando el ensayo ASK1/MAP3K5 de React¡on B¡ology Corp. (Malvern, PA). A cont¡nuac¡ón, se muestra el proced¡m¡ento del ensayo (y tamb¡én está d¡spon¡ble en el s¡t¡o web de React¡on B¡ology Corp.).
Tampón de reacc¡ón base: Hepes 20 mM (pH 7,5), MgCh 10 mM, EGTA 1 mM, Br¡j35 al 0,02%, 0,02 mg/ml de BSA, NaaVO<4>0,1 mM, DTT 2 mM, DMSO al 1%;
Sustrato: 20 pM de proteína bás¡ca de m¡el¡na (MBP) y 10 pM de ATP;
Proteína c¡nasa: ASK1/MAP3K5.
Proced¡m¡ento de reacc¡ón:
1. Prepare el sustrato ¡nd¡cado en tampón de reacc¡ón base rec¡én preparado.
2. Adm¡n¡stre los cofactores necesar¡os a la soluc¡ón de sustrato.
3. Adm¡n¡stre la c¡nasa ¡nd¡cada en la soluc¡ón de sustrato y mezcle suavemente.
4. Adm¡n¡stre compuestos en DMSO en la mezcla de reacc¡ón de c¡nasa med¡ante Acoust¡c; tecnología (Echo550; rango de nanol¡tros), ¡ncube durante 20 minutos a temperatura amb¡ente.
5. Adm¡n¡stre<33>P-ATP (act¡v¡dad específ¡ca 10 pC¡/pL) en la mezcla de reacc¡ón para ¡n¡c¡ar la reacc¡ón.
<6>. Incube la reacc¡ón de la c¡nasa durante 2 horas a temperatura amb¡ente.
7. Las reacc¡ones se observan sobre papel de ¡ntercamb¡o ¡ón¡co P81.
<8>. Detecte la act¡v¡dad de la c¡nasa med¡ante el método de un¡ón al f¡ltro.
Los resultados se proporcionan a continuación, en donde el número del compuesto corresponde a los números establecidos en los ejemplos anteriores, “+” representa una CI<50>menor que 10 j M, pero mayor que 1 j M, “++” representa una CI<50>menor o igual que 1 j M, pero mayor que 0,1 j M y “+++” representa una CI<50>menor o igual que 0,1j M.
Tabla 1
Ejemplo 112: Breve descripción del ensayo de ASK1 (AUTO PHOS T838)
La autofosforilación de ASK1 T838 se midió en células HEK-293T utilizando el formato de ensayo MSD. Se sembraron células HEK 293T en placas de 15 cm con una densidad de 18 millones de células y 20 mL de DMEM con medio FBS al 10%, Pen/Strep. Las placas se incubaron a 37°C durante la noche. Los medios en las placas se cambiaron a OPTI-MEM, medio exento de suero y las células se transfectaron con 9 |jg de plásmido de longitud completa marcado con ASK1-V5 utilizando Lipofectamina 2000 (Invitrogen) y las placas se incubaron a 37°C durante la noche. Las células se tripsinizaron, se hizo un recuento en Nexcellometer y se sembraron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos con 100 000 células/pocillo y 200 j l de medio. Las células se incubaron durante 4 horas a 37°C y luego se agregaron los compuestos de ASK1 utilizando una HP 300e. Los compuestos se analizaron a 20 jM con puntos de dilución de 10 puntos, triples y luego se incubaron durante 1 hora a 37°C. Se preparó un tampón de lisis (señalización celular) con inhibidor de proteasa y fosfatasa y se mantuvo a 4°C hasta su uso. Los medios de las células se retiraron y se agregaron 120 jL de tampón de lisis frío a las células, la placa se agitó a 4°C durante 1 hora. El material lisado se mezcló utilizando un manipulador de líquidos Apricot; aspirando hacia arriba y hacia abajo 16 veces a alta velocidad utilizando un volumen de 50 jL . Se transfirieron 50 j l de lisados celulares a placas revestidas previamente con MSD que contenían anticuerpo anti-V5 de ratón (dilución 1:500) y se lavaron 3x veces con tampón de lavado MSD (TBST) y se bloquearon con una solución de BSA al 3%. A continuación, las placas se incubaron en un agitador de placas durante la noche a 4°C. Las placas se lavaron 3x con tampón de lavado MSD y se añadieron 50 j l de anticuerpo de conejo anti-pASK1<t>838 a los pocillos y se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente en un agitador de placas. A continuación, se lavaron las placas y se añadieron a los pocillos 50 j l de marcador sulfa anti-conejo de cabra (dilución 1:500) y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente en un agitador de placas. Las placas se lavaron 3x veces y se añadieron 150 jL de tampón de lectura MSD 2X a los pocillos. Las placas se leyeron inmediatamente en un lector de instrumentos MSD en donde se midió la señal de quimioluminiscencia. Los datos se analizaron usando Graph Pad o Genedata, los datos se normalizaron y se representaron gráficamente, % de actividad frente al logaritmo de concentración de compuesto. Los valores de CI<50>se obtuvieron a partir de un ajuste de 4 parámetros.
Los compuestos descritos en este documento se analizaron en el ensayo anterior basado en células. Los resultados se proporcionan a continuación, en donde el número del compuesto corresponde a los números establecidos en los ejemplos anteriores, “t ” representa una CI<50>mayor que<10>j M, “t t ” representa una CI<50>menor o igual que 10<j>M, pero mayor que 1<j>M y “f t t ” representa una CI<50>menor o igual que 1<j>M.
Tabla 2
Ejemplo 113: Penetración cerebralin vivo
Para evaluar la penetración en el SNC de los compuestos descritos en este documento, se seleccionaron varios compuestos para estudios de Kpuu en ratasin vivo.En esos experimentos, los compuestos se adminis tran a través de una infusión intravenosa (usando N,N-dimetilacetamida:etanol:1,2-propilenglicol:agua en una proporción de 1:1:3:5 como vehículo) en la arteria carótida durante un período de tiempo de cuatro horas (1 mg/kg, 0,1 mg/ml) para alcanzar el estado estacionario. Después de ese tiempo, se cuantifican los niveles de concentración en plasma y cerebro y los valores se ajustan mediante la unión a proteínas, medida en el homogeneizado de plasma y cerebro para calcular la Kpuu (véase Di, L.; Kerns, E.H. Blood-Brain Barrier in Drug Discovery (Wiley)) de acuerdo con la siguiente ecuación.
Kpuu _ Cu,b / Cu,p
en donde:
Cu,b = Concentración no unida en el cerebro (C x fu,b). (C = concentración en estado estacionario;
fu,b = fracción no unida en el cerebro)
Y en la que: Cu,p = Concentración no unida en plasma (C x fu,p). (C = concentración en estado estacionario; fu,p = fracción no unida en plasma)
Los valores de la unión a proteínas plasmáticas y cerebrales se generaron mediante el método de Diálisis en Equilibrio Rápido. El compuesto de interés se incubó en plasma con K<2>EDTA y homogeneizado de cerebro (homogeneizado 1:7 (p:v) en 1xPBS) adquirido en BioIVT (Westbury, NY), frente a un compartimento tamponado con fosfato de potasio 100 mM/cloruro de sodio 150 mM , pH 7,4, a 1 pM durante 4 horas y<6>horas, respectivamente. Al final de la incubación, se tomaron muestras tanto de la matriz como de los compartimentos tamponados, se emparejaron con la matriz utilizando tampón y matriz en blanco, se extrajeron con acetonitrilo, se diluyeron con agua y se analizaron utilizando un LC Agilent RapidFire 365 de alto rendimiento junto con la detección MS/MS mediante un AB Sciex 5500. A continuación, se calcularon las fracciones libres (fu) compa rando las relaciones de estándar interno/área de pico de analito de la matriz y los compartimentos tamponados. La unión a proteínas cerebrales de especies cruzadas se consideró equivalente a los efectos del cálculo de la fracción libre (véase Di, L.,et al.,(2011a) Species Independence in Brain Tissue Binding Using Brain Homogenetes, Drug Metab Dispos 39: 1270-1277).
La concentración total de fármaco en plasma y tejido cerebral se midió mediante métodos de extracción bioanalítica (precipitación de proteínas) y métodos de detección (LC-MS/MS) bien establecidos. Los tejidos cerebrales se homogeneizaron 1:4 (p:v) con 1x PBS en tubos D de MP Biomedicals Lysing Matrix a través de un homogeneizador de MP Biomedicals FastPrep-24™ y luego se extrajeron junto con las muestras de plasma mediante ajuste matricial con plasma K<2>EDTA en blanco (adquirido en BioIVT), seguido de choque/extracción de proteí nas con acetonitrilo, el material sobrenadante se secó bajo nitrógeno y se reconstituyó con una mezcla acuosa/orgánica acidificada antes de medir frente a una curva de calibración del compuesto de interés prepa rado en plasma, con ajuste matricial con homogeneizado de cerebro en blanco (generado con cerebros adqui ridos de BioIVT) y extraído de forma similar. Después, los extractos reconstituidos se analizaron mediante LC-MS/MS (AB Sciex 5500) utilizando una configuración de HPLC binaria (Shimadzu LC-20ADvp) y un gradiente de cromatografía de fase inversa (ACE 3 C18-AR). Se utilizaron relaciones del área del pico y ajuste de regre sión<1>/x<2>para generar valores de concentración de la muestra que, combinados con valores de unión a pro teínas plasmáticas y cerebrales, se utilizaron para generar valores de concentración de fármaco libre y coefi ciente de reparto (Kpuu).
Este experimento se realiza con varios compuestos descritos en los ejemplos anteriores y los valores de Kpuu se proporcionan a continuación.
Tabla 3

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X es CH o N; n es 1 o 2; R1 en cada caso se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, carbociclilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)N(R1a)<2>, -N(R1a)<2>, -N(R1a)C(O)R1a, -N(R1a)C(O)OR1a, -N(R1a)C(O)N(R1a)2, -N(R1a)S(O)2R1a, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)N(R1a)2, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)<2>R1a, -S(O)N(R<1a)2>y -S(O)<2>N(R1a)<2>, en donde dichos alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, carbociclilo y heterociclilo se sustituyen opcionalmente con uno o más R10; R1a en cada caso se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, carbociclilo y heterociclilo, en donde dichos alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, carbociclilo y heterociclilo en cada caso están opcional e independientemente sustituidos con uno o más R10; R10 en cada caso se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, car bociclilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)<2>, -N(R10a)<2>, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)2, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)<2>R10a, -S(O)N(R<10a)2>y -S(O)<2>N(R10a)<2>, en donde dichos alquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-6, carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcional e independientemente con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de halo, -CN, -C(O)R10a, -C(O)OR10a, -C(O)N(R10a)<2>, -N(R10a)2, -N(R10a)C(O)R10a, -N(R10a)C(O)OR10a, -N(R10a)C(O)N(R10a)2, -N(R10a)S(O)2R10a, -OR10a, -OC(O)R10a, -OC(O)N(R10a)<2>, -SR10a, -S(O)R10a, -S(O)<2>R10a, -S(O)N(R<10a)2>y -S(O)<2>N(R10a)<2>; R10a en cada caso se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, carbociclilo y heterociclilo; R2 se selecciona a partir de H, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, carbociclilo y heterociclilo, en donde dichos alquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, carbociclilo y heterociclilo están opcional e independientemente sustituidos con uno o más R20; R20 en cada caso se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, car bociclilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(O)R20a, -C(O)OR20a, -C(O)N(R20a)<2>, -N(R20a)<2>, -N(R20a)C(O)R20a, -N(R20a)C(O)OR20a, -N(R20a)C(O)N(R20a)2, -N(R20a)S(O)2R20a, -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O)N(R20a)2, -SR20a, -S(O)R20a, -S(O)<2>R20a, -S(O)N(R<20a)2>y -S(O)<2>N(R20a)<2>, en donde dichos alquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-6, carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcional e independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente a partir de halo, -CN, -C(O)R20a, -C(O)OR20a, -C(O)N(R20a)<2>, -N(R20a)2, -N(R20a)C(O)R20a, -N(R20a)C(O)OR20a, -N(R20a)C(O)N(R20a)2, -N(R20a)S(O)2R20a, -OR20a, -OC(O)R20a, -OC(O)N(R20a)<2>, -SR20a, -S(O)R20a, -S(O)<2>R20a, -S(O)N(R<20a)2>y -S(O)<2>N(R20a)<2>; R20a en cada caso se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, carbociclilo y heterociclilo; R3 se selecciona a partir de H, alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, carbociclilo y heterociclilo, en donde dichos alquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-6, carbociclilo y heterociclilo están opcional e independiente mente sustituidos con uno o más R30; R30 en cada caso se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1>-<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-<6>, carbociclilo, heterociclilo, halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)<2>, -N(R30a)<2>, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)2, -N(R30a)S(O)2R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)2, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)<2>R30a, -S(O)N(R<30a)2>y -S(O)<2>N(R30a)<2>, en donde dichos alquilo C<1>.<6>, alquenilo C<2>-<6>, alquinilo C<2>-6, carbociclilo y heterociclilo en cada caso se sustituyen opcional e independientemente con uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente a partir de halo, -CN, -C(O)R30a, -C(O)OR30a, -C(O)N(R30a)<2>, -N(R30a)<2>, -N(R30a)C(O)R30a, -N(R30a)C(O)OR30a, -N(R30a)C(O)N(R30a)<2>, -N(R30a)S(O)<2>R30a, -OR30a, -OC(O)R30a, -OC(O)N(R30a)<2>, -SR30a, -S(O)R30a, -S(O)<2>R30a, -S(O)N(R30a)<2>y -S(O)<2>N(R30a)<2>; R30a en cada caso se selecciona independientemente a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, alquinilo C<2-6>, carbociclilo y heterociclilo, en donde dichos carbociclilo y heterociclilo están cada uno opcionalmente sustituido con alquilo C<1-4>o halo; y R4 es H o alquilo C<1>-<6>.
  2. 2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto está representado por la Fórmula (III) o (IV):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto según las reivindicaciones 1o 2, en donde: R<1>es H, alquilo C<1-6>u -OR1a, en donde dicho alquilo C<1-6>está opcionalmente sustituido con uno a tres R<10>; R1a en cada caso es independientemente H o alquilo C<1-6>; R<10>en cada caso es independientemente halo u -OR1a.
  4. 4. El compuesto según la reivindicación 3, en donde R<1>es H, -OCH<3>, -OCH<2>CH<3>, -CH<2>OCH<3>, -CF<3>o -CHF<2>.
  5. 5. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde: R<2>se selecciona a partir de H, alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miem bros, en donde dichos alquilo C<1-6>, alquenilo C<2-6>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcional e independientemente sustituidos con uno a tres R<20>; R<20>en cada caso se selecciona independientemente a partir de alquilo C<1-4>, alquenilo C<2-4>, cicloalquilo C<3-6>, fenilo, heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, heteroarilo de 5 o 6 miembros, halo, -CN, -N(R20a)<2>y -OR20a; R20a en cada caso es independientemente H o alquilo C<1-4>.
  6. 6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el heteroarilo de 5 o 6 miembros se selecciona a partir de piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo.
  7. 7. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros se selecciona a partir de azetidinilo, piperidinilo, oxetanilo, piperazinilo y morfolinilo.8*
  8. 8. El compuesto según la reivindicación 5, en donde R<2>es -CH<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CF<3>, -C(CH<3>)<3>, -CH<2>CH<2>OCH<3>, -CH<2>CH(CH<3>)<2>, -CH<2>CH<2>N(CH<3>)<2>, -CH<2>CH=CH<2>, -CH<2>CH<2>CH<3>, ;
  9. 9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde: R3 es alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3-6>o heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, en donde dichos alquilo C<1>-<6>, cicloalquilo C<3-6>y heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros están cada uno opcional mente sustituido con uno a tres R30; R<30>en cada caso es independientemente alquilo C<1>-<3>, halo, -C(O)OR30a u -OR30a, en donde dicho alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con uno a tres halo; y R30a en cada caso es independientemente H o alquilo C<1>-<4>.
  10. 10. El compuesto según la reivindicación 9, en donde: R<3>es -CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CF<3>, -C(CH<3>)<3>, -CH(CH<3>)CHF<2>, -CH(CH<3>)CH(CH<3>)<2>, -CH(CH<3>)CH<2>OCH<3>, -CH(CH<3>)CH<2>OH, ;
  11. 11. El compuesto según la reivindicación 1, en donde el compuesto está representado por la Fórmula (V) o (VI): ;o ;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es alquilo C<1-4>u -OR1a, en donde dicho alquilo C<1-4>está opcionalmente sustituido con uno a tres halo; R1a en cada caso es independientemente H o alquilo C<1-4>; R2 es alquilo C<1-4>, alquenilo C<2-4>o heteroarilo de 5 o<6>miembros, en donde dichos alquilo C<1-4>, alquenilo C<2-4>y heteroarilo de 5 o<6>miembros están opcional e independientemente sustituidos con uno a tres R15 *20; R20 en cada caso se selecciona independientemente a partir de cicloalquilo C<3-6>, halo y -OR20a; R20a en cada caso es independientemente H o alquilo C<1-4>; R3 es alquilo C<1-4>o cicloalquilo C<3-6>, en donde dichos alquilo C<1-4>y cicloalquilo C<3-6>están cada uno opcional mente sustituido con uno a tres R30; y R30 en cada caso es independientemente alquilo C<1-3>o halo, en donde dicho alquilo C<1-3>está opcionalmente sustituido con uno a tres halo.
  12. 12. El compuesto según la reivindicación 11, en donde: R1 es -OCH<3>, -OCH<2>CH<3>o -CHF<2>; R2 es -C H<3>, -CH<2>CH<3>, -CH<2>CH<2>OCH<3>, -CH<2>CF<3>, -CH<2>CH=CH<2>,
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones<1 - 12>o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica según la reivindicación 13, para uso en el tratamiento de un trastorno que responde a la inhibición de la cinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1).
  15. 15. El compuesto para uso según la reivindicación 14, en donde el trastorno es trastorno neurodegenerativo, enfermedad cardiovascular, trastorno metabólico, enfermedad inflamatoria, trastorno autoinmune, trastorno óseo destructivo, enfermedad de la poliglutamina, neurotoxicidad por glutamato, dolor, lesión cerebral traumá tica, accidente cerebrovascular hemorrágico, isquemia, hipoxia aguda, fibrosis del riñón (fibrosis renal), lesión renal, enfermedad renal diabética, nefropatía diabética, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hipertensión arterial pulmonar (HAP), neuritis óptica, enfermedad hepática, enfermedad respiratoria, lesión por reperfusión cardíaca, hipertrofia cardíaca, fibrosis cardíaca, trastorno del metabolismo energético, cáncer o infección.
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