EA023040B1

EA023040B1 - Ингибиторы киназ, регулирующих апоптозный сигнал

Info

Publication number: EA023040B1
Application number: EA201291273A
Authority: EA
Inventors: Бриттон Корки; Грегори Нотт; Джефф Заблокки
Original assignee: Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date: 2010-07-02
Filing date: 2011-06-30
Publication date: 2016-04-29
Also published as: CN102985418A; CA2802743C; CN102985418B; US8927582B2; CA2802743A1; SI2588475T1; BR112012033715A2; KR20130129890A; WO2012003387A1; NZ604831A; KR101759759B1; JP2013530240A; PT2588475E; JP5705314B2; EP2588475A1; EA201291273A1; AU2011272782B2; AU2011272782A1; US20130203819A1; US8440665B2

Abstract

Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим ингибирующим действием в отношении регулирующей апоптозный сигнал киназы ("ASK1"), и, таким образом, применению для лечения ASK1-опосредованных состояний, включая аутоиммунные расстройства, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, диабетическую нефропатию, сердечно-почечные заболевания, включая болезнь почек, фиброзные заболевания, заболевания органов дыхания, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), идиопатический легочный фиброз, острое повреждение легких, острые и хронические заболевания печени и нейродегенеративные заболевания. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим одно или более заявленных соединений формулы (I).

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, обладающим ингибирующим действием на ферменты, и их применению для лечения состояний, опосредованных А8К1, включая аутоиммунные расстройства, воспалительные заболевания, в том числе хроническую болезнь почек, сердечнососудистые заболевания и нейродегенеративные заболевания. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.

Уровень техники

Митоген-активируемые протеинкиназные (ткодеп-асбуа1еб рго1еш ките. МАРК) сигнальные каскады связывают различные внеклеточные и внутриклеточные сигнальные пути с обеспечением соответствующих клеточных ответов на стресс, включая рост клеток, дифференцировку, воспаление и апоптоз (Китаг, §., Воект, ΐ., апб Ьее., ГС. (2003) Иа! Кеу. Эгид Όίκ. 2: 717-726; Р1Ш1ейа, О., апб Раксиа1, ΐ. (2007) Се11 Сус1е, 6: 2826-2632). Существует три группы МАР-киназ, МАР3К, МАР2К и МАРК, которые активируются последовательно. Киназы МАРК3 непосредственно отвечают на сигналы из окружающей среды и фосфорилируют киназы МАР2К, которые, в свою очередь, фосфорилируют специфичные киназы МАРК. Киназы МАРК далее опосредуют соответствующий клеточный ответ путем фосфорилирования клеточных субстратов, включая транскрипционные факторы, которые регулируют экспрессию генов.

Регулирующая апоптозный сигнал киназа 1 (А8К1) является представителем семейства киназ киназы митоген-активируемой протеинкиназы (МАР3К), который активирует с-Ып-И-терминальную протеинкиназу (ТИК) и митоген-активируемую протеинкиназу р38 (МАР-киназу р38) Дскуо, Н., №кЫба, Е., 1пе, К., Иуке, Р.Т., §акок, М., Мопдискг Т., Ма1кито1о, К., М1уа/опо, К., апб Оо1ок Υ. (1997) §с1епсе, 275, 90-94). А8К1 активируется множеством стимулов, включая окислительный стресс, активные формы кислорода (АФК), липополисахарид (ЛПС), фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), Рак-лиганд (РакЬ), стресс эндоплазматического ретикулума (стресс ЭР) и повышенные внутриклеточные концентрации кальция (НаКоп, К., Иадиго, I., Кипске1, С, апб 1сЬуо, Н. (2009) Се11 Сотт. §1дпа1. 7:1-10; Такеба, К., ИодисЫ,Т., Иадиго, I., апб Ккуо, Н. (2007) Аппи. Кеу. Ркагтасо1. Тохюо1. 48: 1-8.27; Иадаг Н., Иодискг Т., Такеба, К., апб Ккуо, I. (2007) ΐ. Вюскет Мо1. Вю1. 40:1-6). А8К1 подвергается активации посредством аутофосфорилирования по Ткг838 в ответ на эти сигналы и, в свою очередь, фосфорилирует киназы МАР2К, такие как МКК3/6 и МКК4/7, которые затем фосфорилируют и активируют МАР-киназы р38 и 1ИК соответственно. А8К2 представляет собой МАР3К-родственную киназу, характеризующуюся 45% гомологией последовательности с А8К1 (^апд, Х.8., Э1епег, К., Тап, Т-Н., апб Υаο, Ζ. (1998) Вюскет Вюркук. Кек. Соттип. 253, 33-37). Несмотря на то что распространение А8К2 в тканях ограничено, в некоторых типах клеток А8К1 и А8К2, как сообщается, взаимодействуют и функционируют вместе в составе белкового комплекса (Такеба, К., ЗЫто/опо, К., Иодискг Т., Итеба, Т., МоптоЫ, Υ., Иадиго, I., ТоЫите, К., §акок, М., Ма1ки7ата, А., апб Юкуо, Н. (2007) ΐ. Вю1. Скет. 282: 7522-7531; Ыуата, Т., е! а1. (2009) Етко ΐ. 28: 843-853). В отсутствие стрессовых условий А8К1 поддерживается в неактивном состоянии за счет связывания с ее репрессором тиоредоксином (Тгх) (§акок, М., №кккок, Н., Рир, М., Такеба, К., ТоЫите, К., §а^аба, Υ., КатаЬа1а, М., М1уа/опо, К., апб Юкуо, Н. (1998) Етко ΐ. 17: 25962606) и за счет ассоциации с АКТ ^капд, Ь., Скеп, ΐ. апб Ри, Н. (1999) Ргос. Иаб. Асаб. 8ск И.8.А, 96: 8511-8515).

Фосфорилирование белка А8К1 может приводить к апоптозу или другим клеточным ответам в зависимости от типа клеток. Активация А8К1 и передача сигнала с ее участием, как сообщается, играют важную роль в широком спектре заболеваний, включая нейродегенеративные, сердечно-сосудистые, воспалительные, аутоиммунные и метаболические нарушения. Кроме того, А8К1 связывают с медиацией повреждений органов вследствие ишемии и реперфузии сердца, мозга и почек (\Уа1апаЬе е1 а1. (2005) ВВКС 333, 562-567; Ζкаηд е! а1., (2003) ЬКе 8с1 74-37-43; Тегаба е! а1. (2007) ВВКС 364: 1043-49). Всё новые данные указывают на то, что А8К2, в отдельности или в комплексе с А8К1, может также играть важную роль в заболеваниях человека. Таким образом, терапевтические агенты, действующие в качестве ингибиторов сигнальных комплексов А8К1 и А8К2, обладают потенциалом в отношении излечения или улучшения качества жизни пациентов, страдающих от таких состояний.

В публикации заявки на патент США № 2007/0276050 описаны способы идентификации ингибиторов А8К1, подходящих для предотвращения и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний, и способы предотвращения и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний у животного. Указанные способы включают введение животному ингибитора А8К1 и, необязательно, соединения, повышающего артериальное давление.

В публикации заявки на патент США № 2007/0167386 сообщается о лекарственном средстве по меньшей мере для одного из предотвращения и лечения сердечной недостаточности, содержащем соединение, ингибирующее функциональную экспрессию белка А8К1 в кардиомиоцитах, и способе скрининга указанного лекарственного средства.

В \νϋ 2009027283 предложены триазолпиридиновые соединения, способы их получения и способы лечения аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и нейродегенеративных заболеваний.

- 1 023040

Краткое описание изобретения

Соответственно, согласно настоящему изобретению предложены новые соединения, действующие как ингибиторы А8К1. В первом аспекте изобретения включают соединения, указанные ниже, но не ограничиваются ими.

Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиофен-3 -ил)-4-фенилпиколинамид;

4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамид;

Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиофен-3 -ил)-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамид;

6-циклопропил-Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамид;

(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Н-(5-(4-(3-метилбутан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамид;

(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(5-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тиофен-3 -ил)пиколинамид;

(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1Н-ил)-И-(5-(4-(1-фенилэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3ил)пиколинамид;

4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(5-(4-(3-гидроксибутан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамид;

4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(5-(4-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиофен-3 -ил)пиколинамид;

6-циклопропил-Ы-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамид;

Ы-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамид;

4-(1Н-бензо [к]имидазол-1-ил)-Ы-(4-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиазол-2-ил)пиколинамид;

Ы-(4-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамид;

Ы-(4-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)-6-метокси-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамид;

3- (4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)бензамид;

4- (4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)пиколинамид;

Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-4-(4-циклопропил-5-метил-1Н-имидазол1-ил)пиколинамид;

Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиофен-3 -ил)-4-(4-(пиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1ил)пиколинамид;

Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиофен-3 -ил)-4-(4-(пиридин-3 -ил)-1Н-имидазол-1ил)пиколинамид;

Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-5-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2-метоксибензамид;

Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-5-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2,4-диметоксибензамид;

5- (4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-2метоксибензамид;

5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-2метоксибензамид;

4-(4-бром-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамид;

4- (4-циклопропил-1Н-имидазол-1 -ил)-Ы-(2-(4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиазол-4-ил)пиколинамид;

5- (4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-2фторбензамид;

(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(2-(4-(3-метилбутан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)пиколинамид;

5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-2фторбензамид;

(К)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(5-(4-(2,2-диметилциклопропил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тиофен-3 -ил)пиколинамид;

(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(5-(4-(2,2-диметилциклопропил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тиофен-3 -ил)пиколинамид;

4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-5метилпиколинамид;

4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1 -ил)-Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиофен-3 -ил)-5 - 2 023040 метилпиколинамид;

(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Н-(2-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тиазол-4-ил)пиколинамид;

4- (4-трет-бутил-1Н-имидазол-1 -ил)-Ы-(5 -(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиофен-3 -ил)пиколинамид;

(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-5-метил-И-(2-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)тиазол-4-ил)пиколинамид;

(8)-4-(4-трет-бутил-1Н-имидазол-1-ил)-5-метил-Ы-(2-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиазол-4 -ил)пиколинамид;

-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1 -ил)-Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиофен-3 -ил)бензамид;

5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)2,4-диметоксибензамид;

5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-2фторбензамид;

5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-2фтор-4-мегоксибензамид;

Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-5-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2-фторбензамид;

5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-2,4диметоксибензамид;

5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-2фтор-4-метоксибензамид;

Ы-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-5-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2-метоксибензамид;

Ы-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-5-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2,4-диметоксибензамид;

Ы-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-5-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2-фторбензамид и

Ы-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-5-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2-фтор4-метоксибензамид.

Во втором аспекте изобретение относится к способу применения заявленных соединений для лечения заболевания или состояния у млекопитающего, которое поддается лечению ингибитором киназы А8К1. Такие заболевания включают аутоиммунные расстройства, воспалительные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания (в том числе диабет, диабетическую нефропатию и другие осложнения диабета), сердечно-почечные заболевания, включая болезни почек, фиброзные заболевания, заболевания органов дыхания (в том числе хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) и острое повреждение легких), острые и хронические заболевания печени и нейродегенеративные заболевания.

В третьем аспекте изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество заявленных соединений и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Подробное описание изобретения

Определения и основные параметры

В настоящем описании следующие слова и фразы в общем случае имеют значения, указанные ниже, за исключением случаев, когда из контекста, в котором их применяют, следует иное.

Предполагается, что соединения согласно изобретению включает предложенные соединения согласно изобретению и фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, соединения согласно изобретению могут иметь один или более центров асимметрии и могут быть получены в виде рацемической смеси или в виде индивидуальных энантиомеров или диастереомеров. Число стереоизомеров, существующих для любого данного соединения конкретной формулы, зависит от числа присутствующих в молекуле соединения асимметрических центров (возможны 2^П стереоизомеров, где η - число асимметрических

- 3 023040 центров). Индивидуальные стереоизомеры могут быть получены путем разделения рацемической или нерацемической смеси промежуточного соединения на какой-либо подходящей стадии синтеза или путем разделения соединений посредством обычных способов. Индивидуальные стереоизомеры (в том числе индивидуальные энантиомеры и диастереомеры), а также рацемические и нерацемические смеси стереоизомеров включены в рамки настоящего изобретения, при этом предполагается, что если специально не указано иное, структуры, приведенные в настоящем описании, включают все вышеперечисленное.

Изобретение также включает соединения, в которых от 1 до η атомов водорода, присоединенных к атому углерода, заменены на дейтерий, где η представляет собой число атомов водорода в молекуле. Такие соединения проявляют повышенную устойчивость к метаболизации и, таким образом, подходят для увеличения периода полувыведения любого заявленного соединения при введении млекопитающему (см., например, Рок1сг. ЭеШепит ЕоЮре ЕГГсс1к ίη δΐιιάίοκ оГ Эгид МсЫЬоПкт. Тгепбк Рйагтасо1. 8с1. 5(12): 524-527 (1984)). Такие соединения синтезируют посредством способов, хорошо известных в данной области техники, например, с применением исходных веществ, в которых один или более атомов водорода были заменены на дейтерий.

Изомеры представляют собой разные соединения, имеющие одинаковую молекулярную формулу.

Стереоизомеры представляют собой изомеры, отличающиеся только расположением атомов в пространстве.

Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые представляют собой зеркальные отражения друг друга, не совпадающие при наложении. Смесь пары энантиомеров 1: 1 представляет собой рацемическую смесь. Термин (±) применяют для обозначения рацемической смеси в случае необходимости.

Диастереомеры представляют собой стереоизомеры, которые содержат по меньшей мере два асимметрических атома, но которые не являются зеркальными отражениями друг друга.

Любая формула или структура, приведенная в настоящей заявке, представляет как немеченые формы, так и формы соединений с изотопными метками. Соединения с изотопными метками имеют структуры, изображенные с помощью приведенных в настоящей заявке формул, за исключением того, что один или более атомов заменены на атом, имеющий выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения согласно изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как, но не ограничиваются ими, 2Н (дейтерий, Ό), 3Н (тритий), 11С, 13С, 14С, 15Ν, 18Р, 31Р, 32Р, 358, 36С1 и 1251. Различные соединения с изотопными метками согласно настоящему изобретению представляют собой, например, те соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н, 13С и 14С. Такие соединения с изотопными метками могут подходить для исследований метаболизма, исследований кинетики реакций, методов регистрации и визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ), включая анализы распределения лекарственных средств или субстратов в тканях, или для лечения пациентов радиоактивными изотопами.

Меченные или замещенные дейтерием терапевтические соединения согласно изобретению могут иметь улучшенные метаболические и фармакокинетические свойства (бгид теЮЬоПкт апб рйагтасокте!1С8, ΌΜΡΚ), связанные с всасыванием, распределением, метаболизмом и выведением (аЬкогрбоп, бМпЬибоч теЮЬоПкт апб ехсгейоп, ΛΌΜΕ). Замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, появляющиеся в результате большей метаболической стабильности, например увеличенный период полувыведения ίη угуо или пониженные требуемые дозировки. Соединения, меченные 18Р, могут подходить для исследований с применением ПЭТ или ОФЭКТ. Изотопно-меченные соединения согласно настоящему изобретению и их пролекарства могут в общем случае быть получены путем проведения процедур, предложенных в схемах или в примерах, и синтезов, описанных ниже, посредством замещения изотопно-немеченного реагента на легкодоступный изотопно-меченный реагент. Кроме того, замена на более тяжелые изотопы, в частности дейтерий (т.е. 2Н или Ό), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, появляющиеся в результате большей метаболической стабильности, например увеличенный период полувыведения ίη угуо, или пониженные требуемые дозировки, или улучшенный терапевтический индекс. Понятно, что дейтерий в данном контексте рассматривают в качестве заместителя в заявленных соединениях.

Концентрация такого более тяжелого изотопа, в особенности дейтерия, может быть определена с помощью фактора изотопного обогащения. В соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, специально не обозначенный как конкретный изотоп, представляет собой любой стабильный изотоп этого атома. Если не утверждается иное, в случае, когда положение обозначают именно как Н или водород, понимают, что положение содержит водород в его природном изотопном составе. Соответственно, в соединениях согласно настоящему изобретению любой атом, специально обозначенный как дейтерий (Ό), представляет собой дейтерий.

Абсолютную стереохимию определяют в соответствии с К8-системой Кана-Ингольда-Прелога. Если соединение представляет собой чистый энантиомер, стереохимия при каждом хиральном атоме углерода может быть определена либо как К, либо как 8. Разделенные соединения, абсолютная конфигурация

- 4 023040 которых неизвестна, обозначают (+) или (-) в зависимости от направления (право- или левовращающие), в котором они вращают плоскость поляризованного света при длине волны Ό-линии натрия.

Термин терапевтически эффективное количество относится к количеству, которое достаточно для эффективного лечения, определенного ниже, при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтически эффективное количество будет меняться в зависимости от субъекта и болезненного состояния, подлежащего лечению, массы тела и возраста субъекта, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п. и может быть легко определено специалистом в данной области.

Термин лечение обозначает любое лечение заболевания у млекопитающего, включая:

(ί) предотвращение заболевания, то есть предотвращение развития клинических симптомов заболевания;

(ίί) подавление заболевания, то есть остановку развития клинических симптомов; и/или (ίίί) облегчение заболевания, то есть содействие ослаблению клинических симптомов.

Во многих случаях соединения согласно настоящему изобретению способны образовывать кислотные и/или основные соли благодаря наличию в их молекулах амино- и/или карбоксильных групп или групп, сходных с ними.

Термин фармацевтически приемлемая соль данного соединения относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства данного соединения и которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения. Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть получены из неорганических и органических оснований. Соли, получаемые из неорганических оснований, включают, исключительно в качестве примера, натриевые, калиевые, литиевые, аммониевые, кальциевые и магниевые соли. Соли, получаемые из органических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли первичных, вторичных и третичных аминов, таких как алкиламины, диалкиламины, триалкиламины, замещенные алкиламины, замещенные диалкиламины, замещенные триалкиламины, алкениламины, диалкениламины, триалкениламины, замещенные алкениламины, замещенные диалкениламины, замещенные триалкениламины, циклоалкиламины, ди(циклоалкил)амины, три(циклоалкил)амины, замещенные циклоалкиламины, дизамещенные циклоалкиламины, тризамещенные циклоалкиламины, циклоалкениламины, ди(циклоалкенил)амины, три(циклоалкенил)амины, замещенные циклоалкениламины, дизамещенные циклоалкениламины, тризамещенные циклоалкениламины, ариламины, диариламины, триариламины, гетероариламины, дигетероариламины, тригетероариламины, гетероциклиламины, дигетероциклиламины, тригетероциклиламины, смешанные ди- и триамины, в которых по меньшей мере два из заместителей, присоединенных к аминогруппе, различны и выбраны из группы, состоящей из алкила, замещенного алкила, алкенила, замещенного алкенила, циклоалкила, замещенного циклоалкила, циклоалкенила, замещенного циклоалкенила, арила, гетероарила, гетероциклила и т.п. Также включены амины, в которых два или три заместителя вместе с атомом азота аминогруппы образуют гетероциклическую или гетероарильную группу.

Конкретные примеры подходящих аминов включают, исключительно в качестве примера, изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, три(изопропил)амин, три(н-пропил)амин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, Ν-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, морфолин, Ν-этилпиперидин и т.п.

Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть получены из неорганических и органических кислот. Соли, получаемые из неорганических кислот, включают соли соляной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты и т.п. Соли, получаемые из органических кислот, включают соли уксусной кислоты, пропионовой кислоты, гликолевой кислоты, пировиноградной кислоты, щавелевой кислоты, яблочной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, бензойной кислоты, коричной кислоты, миндальной кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты, салициловой кислоты и т.п.

В настоящей заявке термин фармацевтически приемлемый носитель включает любые и все растворители, диспергирующие среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты, замедлители всасывания и т.п. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случаев, когда любые обычные среды или агенты несовместимы с активным ингредиентом, предполагают их применение в терапевтических композициях. Дополнительные активные ингредиенты также могут быть включены в композиции.

Термины коронарные заболевания или сердечно-сосудистые заболевания относятся к заболеваниям сердечно-сосудистой системы, обусловленным любым одним или более чем одним состоянием, выбранным из, например, сердечной недостаточности (включая застойную сердечную недостаточность, диастолическую сердечную недостаточность и систолическую сердечную недостаточность), острой сердечной недостаточности, ишемии, рецидивирующей ишемии, инфаркта миокарда, аритмий, стенокардии (включая стенокардию напряжения, вариантную стенокардию, стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию), острого коронарного синдрома, диабета и перемежающейся хромоты.

- 5 023040

Термин перемежающаяся хромота обозначает боль, ассоциированную с заболеванием периферических артерий. Заболевание периферических артерий, или ЗПА, относится к типу окклюзионных заболеваний периферических сосудов (ЗПС). ЗПА затрагивает артерии вне сердца и мозга. Наиболее распространенным симптомом ЗПА являются болезненные судороги в области тазобедренного сустава, бедрах или икрах при ходьбе, подъеме по лестнице или выполнении физических упражнений. Эту боль называют перемежающейся хромотой. При перечислении симптома перемежающейся хромоты подразумевают, что он включает и ЗПА, и ЗПС.

Аритмия относится к любой аномальной частоте сердечных сокращений. Брадикардия относится к аномально низкой частоте сердечных сокращений, тогда как тахикардия относится к аномально высокой частоте сердечных сокращений. В настоящей заявке лечение аритмии включает лечение наджелудочковых тахикардий, таких как фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, АВ-узловая реципрокная тахикардия, предсердная тахикардия и желудочковые тахикардии (ЖТ), в том числе идиопатическая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, синдром предвозбуждения и двунаправленная желудочковая тахикардия (Тогьабе бе Ροΐηίοδ, ТбР).

В случае если данная группа (фрагмент) описана в настоящей заявке как присоединенная ко второй группе и сайт присоединения явно не указан, данная группа может быть присоединена любым доступным своим сайтом к любому доступному сайту второй группы. Например, фенил, замещенный низшим алкилом, в котором сайты присоединения явно не указаны, может содержать низшую алкильную группу, присоединенную любым доступным сайтом к любому доступному сайту фенильной группы. В связи с этим, доступный сайт представляет собой сайт группы, в котором водород группы может быть замещен заместителем.

Термин фармацевтически приемлемый обозначает подходящий для применения в фармацевтических препаратах, в общем случае считающийся безопасным для такого применения, официально одобренный для такого применения надзорным органом федерального правительства или правительства штата или представленный в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения для животных и, в частности, для людей.

Термин фармацевтически приемлемый носитель относится к разбавителю, адъюванту, вспомогательному веществу или носителю, другому ингредиенту или комбинации ингредиентов, которые по отдельности или совместно обеспечивают носитель или переносящую среду, с помощью которого соединение или соединения согласно изобретению готовят в виде состава и/или вводят и в котором каждый ингредиент или носитель, в целом, является фармацевтически приемлемым.

Термин фармацевтически приемлемая соль относится к соли, которая может усилить желаемую фармакологическую активность. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли присоединения кислоты, образованные неорганическими или органическими кислотами, соли металлов и соли аминов. Примеры солей присоединения кислоты, образованных неорганическими кислотами, включают соли соляной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, азотной кислоты и фосфорной кислоты. Примеры солей присоединения кислоты, образованных органическими кислотами, включают соли, образованные такими кислотами, как уксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, энантовая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансульфокислота, бензолсульфокислота, п-хлорбензолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, п-толуолсульфокислота, камфорсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2енилкарбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис-(3-гидрокси-2-нафтойная) кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойные кислоты, салициловая кислота, стеариновая кислота и муконовая кислота. Примеры солей металлов включают соли натрия, калия, кальция, магния, алюминия, железа и ионов цинка. Примеры солей аминов включают соли аммиака и органических азотистых оснований, достаточно сильных для образования солей с карбоновыми кислотами.

Номенклатура

Названия соединений согласно настоящему изобретению получены с применением программы СИетВюЭгам ИНта 11. Другие соединения или радикалы могут быть названы с помощью тривиальных названий или систематических или несистематических названий. Присвоение названия и нумерации соединениям согласно изобретению проиллюстрировано на примере типового заявленного соединения которое названо Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-3,4'-бипиридин-2'-кар- 6 023040 боксамид.

Комбинированная терапия

У пациентов, страдающих коронарными заболеваниями, получающих лечение от острого эпизода сердечно-сосудистого заболевания путем введения ингибиторов А8К1, часто имеются заболевания или состояния, при которых благоприятно лечение с применением других терапевтических агентов. Эти заболевания или состояния могут иметь сердечно-сосудистое происхождение или могут быть связаны с легочными расстройствами, расстройствами обмена веществ, желудочно-кишечными расстройствами и т.п. Кроме того, у некоторых пациентов, страдающих коронарными заболеваниями, получающих лечение от острого эпизода сердечно-сосудистого заболевания путем введения ингибитора А8К1, проявляются состояния, при которых благоприятно лечение с применением терапевтических агентов, представляющих собой антибиотики, анальгетики и/или антидепрессанты и противотревожные агенты.

Сердечно-сосудистые заболевания или состояния, при которых благоприятно комбинированное лечение ингибиторами А8К1 совместно с другими терапевтическими агентами, включают, без ограничения, стенокардию, включая стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию (НС), стенокардию напряжения, вариантную стенокардию, аритмии, перемежающуюся хромоту, инфаркт миокарда, включая инфаркт миокарда без подъема сегмента δΤ (иои-δΤ е1еуайои туосагй1а1 ίηΠιΐΌΐίοη. ΝδΤΕΜΙ), сердечную недостаточность, включая застойную (или хроническую) сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность или рецидивирующую ишемию.

Терапевтические агенты, подходящие для лечения сердечно-сосудистых заболеваний или состояний, включают агенты против стенокардии, агенты для лечения сердечной недостаточности, антитромботические агенты, антиаритмические агенты, антигипертензивные агенты и гиполипидемические агенты.

Совместное введение ингибиторов А8К1 с терапевтическими агентами, подходящими для лечения сердечно-сосудистых состояний, позволяет улучшить стандартное лечение, получаемое пациентом в данный момент.

Агенты против стенокардии включают бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и нитраты. Бета-блокаторы уменьшают потребность сердца в кислороде за счет уменьшения нагрузки на него, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и менее энергичным сердечным сокращениям. Примеры бета-блокаторов включают ацебутолол (Сектрал; 8ес!га1), атенолол (Тенормин; Теиогтш), бетаксолол (Керлон; Кег1опе), бисопролол/гидрохлортиазид (Зиак; 21ас), бисопролол (Зебета; 2еЬе!а), картеолол (Картрол; Сайго1), эсмолол (Бревиблок; Вгеу1Ь1ос), лабеталол (Нормодин; Шгтойупе, Трандат; ТгаийаЮ), метопролол (Лопрессор; Ьоргекког, Топрол ХЬ; Торго1 ХЬ), надолол (Коргард; Согдагй), пропранолол (Индерал; 1ийега1), соталол (Бетапак; Ве!арасе) и тимолол (Блокарден; В1осайгеи).

Нитраты вызывают расширение артерий и вен, что приводит к увеличению коронарного кровотока и снижению артериального давления. Примеры нитратов включают нитроглицерин, нитратные пластыри, изосорбида динитрат и изосорбида 5-мононитрат.

Блокаторы кальциевых каналов препятствуют нормальному току кальция в клетки сердца и кровеносных сосудов, вызывая расслабление кровеносных сосудов, что приводит к увеличению поступления крови и кислорода к сердцу. Примеры блокаторов кальциевых каналов включают амлодипин (Норваск; Шгуах Лотрел; Ьо!ге1), бепридил (Васкор; Уаксог), дилтиазем (Кардизем; СагФ/ет, Тиазак; На/ас), фелодипин (Плендил; Р1еийй), нифедипин (Адалат; Айа1а1, Прокардия; РгосагФа), нимодипин (Нимотоп; №тоЮр), нисолдипин (Сулар; 8и1аг), верапамил (Калан; Са1аи, Изоптин; Норйи, Верелан; Уеге1аи) и никардипин.

Агенты, применяемые для лечения сердечной недостаточности, включают диуретики, ингибиторы АПФ, сосудорасширяющие средства и сердечные гликозиды. Диуретики способствуют удалению избыточных жидкостей в тканях и кровотоке, что приводит к облегчению многих из симптомов сердечной недостаточности. Примеры диуретиков включают гидрохлортиазид, метолазон (Зароксолин; 2агохо1уи), фуросемид (Лазикс; Б-аЛх), буметанид (Бумекс; Витех), спиронолактон (Альдактон; А1йасЮие) и эплеренон (Инспра; 1и§рга).

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) уменьшают нагрузку на сердце за счет расширения кровеносных сосудов и понижения сопротивления кровотоку. Примеры ингибиторов АПФ включают беназеприл (Лотензин; БоЩщт), каптоприл (Капотен; СароЮи), эналаприл (Вазотек; УакоЮс), фозиноприл (Моноприл; МоиоргЛ), лизиноприл (Принивил; РпшуП, Зестрил; 2е8!гй), моэксиприл (Униваск; Цшуакс), периндоприл (Ацеон; Асеои), квинаприл (Аккуприл; Ассиргй), рамиприл (Альтаце; АИасе) и трандолаприл (Мавик; Мау1к).

Сосудорасширяющие средства уменьшают давление на кровеносные сосуды за счет их расслабления и расширения. Примеры сосудорасширяющих средств включают гидралазин, диазоксид, празозин, клонидин и метилдопу. Ингибиторы АПФ, нитраты, активаторы калиевых каналов и блокаторы кальциевых каналов также обладают сосудорасширяющим действием.

Сердечные гликозиды представляют собой соединения, увеличивающие силу сердечных сокращений. Эти соединения увеличивают перекачивающую способность сердца и улучшают деятельность сердца при нерегулярном сердцебиении. Примеры сердечных гликозидов включают дигиталис, дигоксин и

- 7 023040 дигитоксин.

Антитромботические агенты подавляют способность крови свертываться. Существуют три основных типа антитромботических агентов - ингибиторы тромбоцитов, антикоагулянты и тромболитические агенты.

Ингибиторы тромбоцитов ингибируют свертывающую активность тромбоцитов, что приводит к уменьшению свертывания крови в артериях. Примеры ингибиторов тромбоцитов включают ацетилсалициловую кислоту (аспирин), тиклопидин, клопидогрел (Плавикс; Ρΐανίχ), дипиридамол, цилостазол, персантин (регеапбпе), сульфинпиразон, дипиридамол, индометацин и ингибиторы гликопротеина 1ГЬ/111а, такие как абциксимаб, тирофибан и эптифибатид (Интегрелин; ГпГедгеНп). Бета-блокаторы и блокаторы кальциевых каналов также обладают ингибирующим действием на тромбоциты.

Антикоагулянты препятствуют росту тромбов и предотвращают образование новых тромбов. Примеры антикоагулянтов включают бивалирудин (Ангиомакс; Апдютах), варфарин (Кумадин; Соитабш), нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, данапароид, лепирудин и аргатробан.

Действие тромболитических агентов направлено на разрушение существующего тромба. Примеры тромболитических агентов включают стрептокиназу, урокиназу и тенектеплазу (ΤΝΚ) и тканевой активатор плазминогена (ТАП).

Антиаритмические агенты применяют для лечения расстройств частоты сердечных сокращений и сердечного ритма. Примеры антиаритмических агентов включают амиодарон, хинидин, прокаинамид, лидокаин и пропафенон. Сердечные гликозиды и бета-блокаторы также применяют в качестве антиаритмических средств.

Антигипертензивные агенты применяют для лечения гипертензии, состояния, при котором артериальное давление систематически превышает норму. Гипертензия ассоциирована со многими аспектами сердечно-сосудистых заболеваний, включая застойную сердечную недостаточность, атеросклероз и тромбообразование.

Примеры антигипертензивных агентов включают антагонисты альфа1-адренергических рецепторов, такие как празозин (Минипресс; Μίηίρκδδ), доксазозина мезилат (Кардура; Сагбига), празозина гидрохлорид (Минипресс; Μίηίρκδδ), празозин, политиазид (Минизид; Μίηίζίώ;) и теразозина гидрохлорид (Гитрин; НуГгш); антагонисты бета-адренергических рецепторов, такие как пропранолол (Индерал; Гпбега1), надолол (Коргард; Согдагб), тимолол (Блокадрен; В1осабгеп), метопролол (Лопрессор; ΓορίΌδδΟΓ) и пиндолол (Вискен; νίδΐ^π); агонисты центральных альфа-адренорецепторов, такие как клонидина гидрохлорид (Катапрес; Саίаρ^еδ), клонидина гидрохлорид и хлорталидон (Клорпрес; ^^κδ, Комбипрес; СοтЬ^ρ^еδ), гуанабензацетат (Витензин; ^уГегаш), гуанфацина гидрохлорид (Тенекс; Тепех), метилдопа (Альдомет; А1боте1). метилдопа и хлортиазид (Альдоклор; А1бос1ог), метилдопа и гидрохлортиазид (Альдорил; А1боп1); комбинированные антагонисты альфа/бета-адренергических рецепторов, такие как лабеталол (Нормодин; №гтобупе, Трандат; ТгапбаГе), Карведилол (Корег; Согед); блокаторы адренергических нейронов, такие как гуанетидин (Исмелин; Пте1ш), резерпин (Серпазил; 8е^ρаδ^1); антигипертензивные агенты, действующие на центральную нервную систему, такие как клонидин (Катапрес; Саίаρ^еδ), метилдопа (Альдомет; А1ботеГ), гуанабенз (Витензин; \Уу1егМп); агенты, ингибирующие ангиотензин ГГ; ингибиторы АПФ, такие как периндоприл (Ацеон; Асеоп), каптоприл (Капотен; СароГеп), эналаприл (Вазотек; Vаδοΐес), лизиноприл (Принивил; Ρτίηίνί1, Зестрил; Ζеδί^^1); антагонисты рецепторов ангиотензина ГГ, такие как Кандесартан (Атаканд; АГасапб), Эпросартан (Теветен; Τеνеΐеη), Ирбесартан (Авапро; Аνаρ^ο), Лозартан (Козаар; С^ааИ Телмисартан (Микардис; Μ^ι^ίδ), Вальсартан (Диован; ЭЮ'ап); блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил (Калан; Са1ап, Изоптин; Порбп), дилтиазем (Кардизем; Са^б^ζет), нифедипин (Адалат; Аба1а1 Прокардия; Ргосагб1а); диуретики; прямые сосудорасширяющие средства, такие как нитропруссид (Ниприд; №рпбе), диазоксид (Гиперстат Щ НурегеГаГ Гу, гидралазин (Апрезолин; Аρ^еδο1^ηе), миноксидил (Лонитен; Ьопбеп), верапамил; и активаторы калиевых каналов, такие как априкалим (Арпкайт), бимакалим (В1такайт), хромакалим (Сготакайт), эмакалим (Етакайт), никорандил и пинацидил.

Гиполипидемические агенты применяют для снижения количеств холестерина или жирных сахаров, присутствующих в крови. Примеры гиполипидемических агентов включают безафибрат (Безалип; Веζа1^ρ), ципрофибрат (Модалим; Мобайт) и статины, такие как аторвастатин (Липитор; Ырйог), флувастатин (Лескол; Б^соЦ ловастатин (Мевакор; Μеνасο^, Алтокор; А11осог), мевастатин, питавастатин (Ливало; ЬАа1о, Питава; Ρ^ίаνа), правастатин (Липостат; ^^ροδίаΐ), розувастатин (Крестор; О^Юг) и симвастатин (Зокор; 2осог).

Пациенты, нуждающиеся в лечении ингибитором киназы А8К1, часто страдают от вторичных медицинских состояний, таких как одно или более из расстройства обмена веществ, легочного расстройства, периферического сосудистого расстройства или желудочно-кишечного расстройства. На состояние таких пациентов может благоприятно влиять лечение с применением комбинированной терапии, включающее введение пациенту соединения согласно изобретению в комбинации по меньшей мере с одним терапевтическим агентом.

Легочное расстройство относится к любому заболеванию или состоянию, связанному с легкими. Примеры легочных расстройств включают, без ограничения, астму, хроническую обструктивную бо- 8 023040 лезнь легких (ХОБЛ), бронхит и эмфизему.

Примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения легочных расстройств, включают бронхолитические средства, в том числе агонисты бета2-адренергических рецепторов и антихолинергические средства, кортикостероиды и электролитные добавки. Конкретные примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения легочных расстройств, включают адреналин, тербуталин (Бретер; Вгейайе, Бриканил; Втюаиу1), альбутерол (Провентил; РтоуеиШ), сальметерол (Серевент; 8сгсусп1. Серевент Дискус; 8сгсусп1 Э18кн8). теофиллин, ипратропия бромид (Атровент; А1гоусп1). тиотропий (Спирива; 8ршуа), метилпреднизолон (Солу-Медрол; 8о1и-Мейто1, Медрол; Мейто1), магний и калий.

Примеры расстройств обмена веществ включают, без ограничения, диабет, в том числе диабет I и II типа, метаболический синдром, дислипидемию, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, гипертензию, повышенный уровень холестерина сыворотки и повышенный уровень триглицеридов.

Примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения расстройств обмена веществ, включают антигипертензивные агенты и гиполипидемические агенты, описанные выше в разделе Агенты для комбинированной терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Дополнительные терапевтические агенты, применяемые для лечения расстройств обмена веществ, включают инсулин, сульфонилмочевины, бигуаниды, ингибиторы альфа-глюкозидазы и миметики инкретина.

Периферические сосудистые расстройства представляют собой расстройства, связанные с кровеносными сосудами (артериями и венами), расположенными вне сердца и мозга, включая, например, заболевание периферических артерий (ЗПА), состояние, которое развивается, когда артерии, снабжающие кровью внутренние органы, руки и ноги, становятся полностью или частично блокированными в результате атеросклероза.

Желудочно-кишечные расстройства относятся к заболеваниям и состояниям, ассоциированным с желудочно-кишечным трактом. Примеры желудочно-кишечных расстройств включают гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), гастроэнтерит, гастрит и язвенную болезнь и панкреатит.

Примеры терапевтических агентов, применяемых для лечения желудочно-кишечных расстройств, включают ингибиторы протонного насоса, такие как пантопразол (Протоникс; РтоФшх), лансопразол (Превацид; РтеуасМ), эзомепразол (Нексиум; №хшт), омепразол (Прилосек; Ртйозес), рабепразол; блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, такие как циметидин (Тагамет; Тадате!), ранитидин (Зантак; Ζαη!ас), фамотидин (Пепсид; РерсМ), низатидин (Аксид; Αχίά); простагландины, такие как мизопростол (Цитотек; Су!о!ес), сукральфат; и антациды.

У пациентов, переносящих острый эпизод коронарного заболевания, могут проявиться состояния, при которых благоприятно введение терапевтического агента или агентов, представляющих собой антибиотики, анальгетики, антидепрессанты и противотревожные агенты в комбинации с ранолазином.

Антибиотики представляют собой терапевтические агенты, которые убивают микроорганизмы или останавливают рост микроорганизмов, включая и бактерии, и грибки. Примеры антибиотиков включают β-лактамные антибиотики, в том числе пенициллины (амоксициллин), цефалоспорины, такие как цефазолин, цефуроксим, цефадроксил (Дурицеф; Эппсе!). цефалексин (Кефлекс; Кейех), цефрадин (Велозеф; Уе1о8ей), цефаклор (Цеклор; Сес1ог), цефуроксима аксетил (Цефтин; Сейш), цефпрозил (Цефзил; СсГ/П). лоракарбеф (Лорабид; ЬотаЫй), цефиксим (Супракс; 8иргах), цефподоксима проксетил (Вантин; Уаийи), цефтибутен (Цедакс; Сейах), цефдинир (Омницеф; Отшсей), цефтриаксон (Роцефин; КосерЫи), карбапенемы и монобактамы; тетрациклины, такие как тетрациклин; макролидные антибиотики, такие как эритромицин; аминогликозиды, такие как гентамицин, тобрамицин, амикацин; хинолоны, такие как ципрофлоксацин; циклические пептиды, такие как ванкомицин, стрептограмины, полимиксины; линкозамиды, такие как клиндамицин; оксазолидины, такие как линезолид; и сульфамидные антибиотики, такие как сульфизоксазол.

Анальгетики представляют собой терапевтические агенты, которые применяют для облегчения боли. Примеры анальгетиков включают опиаты и морфиномиметики, такие как фентанил и морфин; парацетамол; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и ингибиторы ЦОГ-2.

Антидепрессанты и противотревожные агенты включают агенты, применяемые для лечения тревожных расстройств, депрессии, и агенты, применяемые в качестве седативных средств и транквилизаторов. Примеры антидепрессантов и противотревожных агентов включают бензодиазепины, такие как диазепам, лоразепам и мидазолам; бензодиазепины; барбитураты; глутетимид; хлоральгидрат; мепробамат; сертралин (Золофт; Ζо1ой, Люстрал; Ьи81та1, Апо-Сертрал; Аро-8ейта1, Асентра; Азейта, Гладем; С1айет. Серлифт; 8етйй, Стимулотон; 8йти1о!ои); эсциталопрам (Лексапро; Ьехарто, Ципралекс; Орга1ех); флуоксетин (Прозак; Рго/ас. Сарафем; 8агайет, Флуктин; Иисйи, Фонтекс; РоШех, Продеп; Ртойер, Флудеп; Иийер, Лован; Ьоуаи); венлафаксин (Эффексор ХК; ЕГГехогХК, Эфексор; Ейехог); циталопрам (Целекса; Се1еха, Ципрамил; Органик Талохексан; Та1оЬехаие); пароксетин (Паксил; Рахй, Сероксат; 8егоха!, Аропакс; Агорах); тразодон (Дезирел; Эс8уге1); амитриптилин (Элавил; Е1ауй) и бупропион (Велбутрин; \Ус11ЬШпп. Зибан; ΖуЬаη).

Фармацевтические композиции и введение

Соединения, предложенные в соответствии с настоящим изобретением, обычно вводят в форме

- 9 023040 фармацевтических композиций. Таким образом, согласно настоящему изобретению предложены фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента одно или более из описанных соединений или его фармацевтически приемлемые соль или сложный эфир и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, носителей, включая инертные твердые разбавители и наполнители, разбавителей, включая стерильный водный раствор и различные органические растворители, усилителей проницаемости, солюбилизаторов и адъювантов. Фармацевтические композиции могут быть введены отдельно или в комбинации с другими терапевтическими агентами. Такие композиции получают способом, хорошо известным в области фармацевтики (см., например, РепппдЮп'х РЬагтасеиИса1 8с1спсс5. Масе РиЫЫипд Со., РЫ1аБе1рЫа, РА 171Н ЕБ. (1985); и МоБеги РЪагтасеиНск, Магсе1 Эеккег, 1пс. 3гБ ЕБ. (0.8. Вапкег & С.Т. КйоБез, ЕБв.)).

Фармацевтические композиции могут быть введены либо в виде единичной дозы, либо в виде многократных доз с помощью любого из принятых способов введения агентов, имеющих сходную эффективность, например, как описано в патентах и заявках на патент, включенных в настоящее описание посредством ссылки, включая ректальный, буккальный, интраназальный и трансдермальный пути введения, введение посредством интраартериальной инъекции, внутривенное, интраперитонеальное, парентеральное, внутримышечное, подкожное, пероральное, местное введение, введение в виде ингаляции или через импрегнированное или покрытое устройство, такое как, например, стент или вводимый в артерию цилиндрический полимер.

Один из путей введения представляет собой парентеральный путь, в частности введение посредством инъекции. Формы, в которых новые композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены для введения путем инъекции, включают водные или масляные суспензии или эмульсии, содержащие кунжутное масло, кукурузное масло, хлопковое масло или арахисовое масло, а также эликсиры, маннит, декстрозу или стерильный водный раствор и подобные фармацевтические переносящие среды. Водные растворы в солевом растворе также традиционно применяют для инъекций, но менее предпочтительно в контексте настоящего изобретения. Этанол, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п. (и их подходящие смеси), производные циклодекстрина и растительные масла также могут быть применены. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, путем применения покрытия, такого как лецитин, путем сохранения требуемого размера частиц в случае дисперсии и путем применения поверхностно-активных веществ. Предотвращение активности микроорганизмов может быть обеспечено добавлением различных антибактериальных и противогрибковых агентов, например парабенов, хлорбутанола, фенола, сорбиновой кислоты, тимеросала и т.п.

Стерильные растворы для инъекций получают путем введения требуемого количества соединения в соответствии с настоящим изобретением в подходящий растворитель совместно с различными другими ингредиентами, перечисленными выше, по мере необходимости с последующей стерилизацией фильтрованием. В общем случае, дисперсии получают путем введения различных стерилизованных активных ингредиентов в стерильную переносящую среду, которая содержит основную среду для дисперсии и другие необходимые ингредиенты из перечисленных выше. В случае применения стерильных порошков для получения стерильных растворов для инъекций предпочтительными способами получения являются методы вакуумной сушки и сублимационной сушки, которые позволяют получить порошок активного ингредиента плюс любого дополнительного желаемого ингредиента из их предварительно стерилизованного фильтрованием раствора.

Пероральное введение представляет собой другой путь для введения соединений в соответствии с изобретением. Введение может быть осуществлено посредством капсул или таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой, и т.п. При приготовлении фармацевтических композиций, которые содержат по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящей заявке, активный ингредиент обычно разбавляют вспомогательным веществом и/или заключают внутрь такого носителя, который может находиться в форме капсулы, саше, бумаги или другой емкости. Если вспомогательное вещество служит в качестве разбавителя, оно может находиться в форме твердого, полутвердого или жидкого вещества (см. выше), которое выступает в роли переносящей среды, носителя или среды для активного ингредиента. Таким образом, композиции могут находиться в форме таблеток, пилюль, порошков, таблеток для рассасывания, саше, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, вплоть до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, стерильных растворов для инъекций и стерильно упакованных порошков.

Некоторые примеры подходящих вспомогательных веществ включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, стерильную воду, сироп и метилцеллюлозу. Составы могут дополнительно содержать смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; увлажняющие агенты; эмульгаторы и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подсластители и ароматизаторы.

Композиции согласно изобретению могут быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отсроченное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с применением способов, известных в данной области техники. Системы доставки для перорального вве- 10 023040 дения с контролируемым высвобождением лекарственного средства включают системы на основе осмотического насоса и растворяемые системы, содержащие покрытые полимером резервуары или составы из лекарственного средства на полимерной матрице. Примеры систем с контролируемым высвобождением приведены в патентах США № 3845770; 4326525; 4902514 и 5616345. Другой состав для применения в соответствии со способами согласно настоящему изобретению задействует средства для трансдермальной доставки (пластыри). Такие трансдермальные пластыри могут быть применены для обеспечения непрерывной или периодической инфузии соединений согласно настоящему изобретению в контролируемых количествах. Разработка и применение трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны в данной области техники (см., например, патенты США № 5023252; 4992445 и 5001139). Такие пластыри могут быть разработаны для непрерывной, пульсирующей или выполняемой по мере необходимости доставки фармацевтических агентов.

Композиции предпочтительно готовят в виде единичной лекарственной формы. Термин единичные лекарственные формы относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз для людей и других млекопитающих, при этом каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, рассчитанное для обеспечения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом (например, таблетка, капсула, ампула). Соединения в общем случае вводят в фармацевтически эффективном количестве. Предпочтительно для перорального введения каждая единица дозирования содержит от 1 мг до 2 г соединения, описанного в настоящей заявке, а для парентерального введения - предпочтительно от 0,1 до 700 мг соединения, описанного в настоящей заявке. Однако следует понимать, что фактическое количество вводимого соединения обычно будет определено врачом в свете соответствующих обстоятельств, включающих состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, природу фактически вводимого соединения и его относительную активность, возраст, массу тела и реакцию индивидуального пациента, тяжесть симптомов пациента и т.п.

Для получения твердых композиций, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим вспомогательным веществом с образованием твердой предварительно приготовленной композиции, содержащей гомогенную смесь соединения согласно настоящему изобретению. Когда указанные предварительно приготовленные композиции называют гомогенными, это означает, что активный ингредиент равномерно диспергирован по всему объему композиции, так что композиция может быть легко подразделена на равноэффективные единичные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы.

Таблетки или пилюли согласно настоящему изобретению могут быть покрыты или иным образом составлены так, чтобы обеспечить получение лекарственной формы, наделенной преимуществом пролонгированного действия, или чтобы защитить лекарственную форму от влияния кислых условий желудка. Например, таблетка или пилюля может содержать внутренний и внешний компоненты дозы, причем последний в форме оболочки поверх первого. Эти два компонента могут быть разделены кишечнорастворимым слоем, который препятствует распаду в желудке и позволяет внутреннему компоненту перейти неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или позволяет отсрочить высвобождение внутреннего компонента. Различные вещества могут быть применены для получения таких кишечнорастворимых слоев или покрытий, включая ряд полимерных кислот и смесей полимерных кислот с такими веществами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетилцеллюлоза.

Композиции для ингаляции или инсуффляции включают растворы и суспензии в фармацевтически приемлемых водных или органических растворителях или их смесях и порошки. Жидкие или твердые композиции могут содержать подходящие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, описанные выше. Предпочтительно композиции вводят с помощью перорального или назального респираторного путей для получения местного или системного эффекта. Композиции в предпочтительно фармацевтически приемлемых растворителях можно распылять с применением инертных газов. Распыляемые растворы могут быть введены путем ингаляции непосредственно из распылительного устройства, или распылительное устройство может быть присоединено к маске для ингаляции или дыхательному аппарату с перемежающимся положительным давлением. Композиции в форме растворов, суспензий или порошков могут быть введены предпочтительно перорально или назально из устройств, обеспечивающих доставку состава соответствующим образом.

Синтез заявленных соединений

Соединения согласно изобретению могут быть получены с применением способов, описанных в настоящей заявке, и обычных их модификаций, которые будут очевидны с учетом настоящего описания и способов, хорошо известных в данной области техники. Традиционные и хорошо известные синтетические методы могут быть применены в дополнение к идеям, предложенным в настоящей заявке. Синтез типовых соединений, описанных в настоящей заявке, может быть выполнен, как описано в следующих ниже примерах. При наличии возможности реагенты могут быть приобретены на коммерческой основе, например, в §1§та ЛИпсН или у других поставщиков химических реактивов.

Общие схемы синтеза

Типичные варианты реализации соединений в соответствии с настоящим изобретением могут быть

- 11 023040 синтезированы с применением общих схем реакций, описанных ниже. С учетом настоящего описания будет очевидно, что общие схемы могут быть изменены путем замены исходных веществ на другие вещества, имеющие аналогичные структуры, с получением соответственно различающихся продуктов. Вслед за схемами реакций приведены описания синтезов с целью предоставления многочисленных примеров того, как могут меняться исходные вещества для получения соответствующих продуктов. Принимая во внимание структуру целевого продукта, для которого замещающие группы определены, в общем случае можно подобрать необходимые исходные вещества путем рассмотрения структуры. Исходные вещества, как правило, получают из коммерческих источников или синтезируют с применением опубликованных способов. Для синтеза соединений, представляющих собой варианты реализации настоящего изобретения, рассмотрение структуры соединения, которое необходимо синтезировать, выявит особенности каждой замещающей группы. Особенности конечного продукта в общем случае наглядно представят особенности необходимых исходных веществ с помощью простой процедуры рассмотрения структуры с учетом приведенных в настоящем описании примеров.

Параметры реакций синтеза

Термины растворитель, инертный органический растворитель или инертный растворитель относятся к растворителю, инертному в условиях реакции, описываемых вместе с последней (включая, например, бензол, толуол, ацетонитрил, тетрагидрофуран (ТГФ), диметилформамид (ДМФ), хлороформ, метиленхлорид (или дихлорметан), диэтиловый эфир, метанол, пиридин и т.п.). Если не указано обратное, растворители, применяемые для проведения реакций согласно настоящему изобретению, представляют собой инертные органические растворители, и реакции проводят в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота.

Один способ получения заявленных соединений проиллюстрирован на схеме реакций I.

Карбоновую кислоту формулы (1) вводят в реакцию с амином формулы (2) в условиях, подходящих для образования амида (см., например, Те1гайейгоп 60 (2004), 2447-2467). Например, к смеси соединений формулы (1) и формулы (2) в инертном растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде, добавляют (2(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (ИЛТИ) и основание, как правило, Ν-метилморфолин, и смесь поддерживают при примерно комнатной температуре в течение примерно 1-12 ч. Когда реакция оказывается практически завершенной, продукт выделяют посредством обычных способов, например посредством фильтрования.

Альтернативно, реакция может быть проведена путем взаимодействия смеси соединения (1) и Νметилимидазола и основания, как правило, Ν-метилморфолина, с соединением (2) в инертном растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде.

Альтернативно, карбоновую кислоту формулы (1) сначала превращают в галогенангидрид, например хлорангидрид, с применением, например, тионилхлорида или оксалилхлорида, и вводят в реакцию с амином формулы (2) в инертном растворителе, например дихлорметане, в присутствии основания, например диметиламинопиридина. В общем случае карбоновую кислоту формулы (1) превращают в хлорангидрид в инертном растворителе, например дихлорэтане, в присутствии Ν,Ν-диметилформамида. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в инертном растворителе, например дихлорметане, и вводят в реакцию с амином формулы (2) в присутствии основания, например диметиламинопиридина. Когда реакция оказывается практически завершенной, продукт выделяют посредством обычных способов.

Получение соединения формулы (2)

Амин формулы (2) либо является коммерчески доступным, либо его получают с применением способов, хорошо известных в данной области техники. Один из примеров получения соединения формулы (2), в котором X¹ представляет собой азот, проиллюстрирован на схеме реакций ΙΑ.

Стадия 1. Получение соединения формулы (4)

В общем, сложный эфир формулы (3) с защищенной аминогруппой вводят в реакцию с гидразингидратом в протонном растворителе, например этаноле. Реакцию проводят при температуре примерно

- 12 023040

50-90°С в течение примерно 1-5 ч. Когда реакция оказывается практически завершенной, продукт формулы (4) выделяют посредством обычных способов.

Стадия 2. Получение соединения формулы (2)

Соединение формулы (4) далее помещают в герметично закрываемую колбу с амином формулы К?ЫН₂ вместе с формамидом формулы К/ЫНСНО в инертном растворителе, например толуоле, в присутствии кислоты, например трифторуксусной кислоты. Герметично закрытую колбу нагревают при примерно 100°С в течение примерно 24 ч. Когда реакция оказывается практически завершенной, продукт формулы (2) выделяют посредством обычных способов, например посредством флэш-хроматографии.

Затем продукт восстанавливают в атмосфере водорода на палладиевом катализаторе для удаления защитной группы. Реакцию проводят в протонном растворителе, например этаноле, в течение примерно 1-2 ч. Когда реакция оказывается практически завершенной, продукт формулы (2) выделяют посредством обычных способов.

Другой пример получения соединения формулы (2), в котором X¹ представляет собой азот, проиллюстрирован на схеме реакций ΙΒ.

Схема реакций ΙΒ

и¹ (2) где X¹ представляет собой N

Стадия 1. Получение соединения формулы (6)

Смесь бромкарбоновой кислоты формулы (5) и тионилхлорида в протонном растворителе, например метаноле или этаноле, кипятят в течение примерно 1-6 ч. Остаток, получаемый после концентрирования реакционной смеси, далее суспендируют в этаноле и гидразингидрате и кипятят в течение примерно 1-3 ч. Когда реакция оказывается практически завершенной, продукт формулы (6) выделяют посредством обычных способов.

Стадия 2. Получение соединения формулы (7)

К ацилгидразиду формулы (6) в инертном растворителе, например толуоле, добавляют комплекс Ы,Ы-диметилформамид/Ы,Ы-диметилацетамид и смесь перемешивают в течение 1-10 мин. К этой реакционной смеси добавляют амин формулы К?ЫН₂ в присутствии кислоты, например уксусной кислоты, и раствор нагревают в микроволновом реакторе в течение примерно 10-90 мин при примерно 60-160°С. Когда реакция оказывается практически завершенной, продукт формулы (7) выделяют посредством обычных способов и применяют на следующей стадии.

Стадия 3. Получение соединения формулы (2)

К смеси соединения формулы (7) и медного катализатора, например Си(асас)₂, и карбоната цезия в инертном растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде, добавляют пентадион и основание, например гидроксид аммония. Эту смесь помещают в колбу для микроволнового реактора и нагревают при примерно 60-100°С в течение примерно 1-8 ч. Когда реакция оказывается практически завершенной, продукт формулы (2) выделяют посредством обычных способов.

Другой пример получения соединения формулы (2), в котором X¹ представляет собой азот, проиллюстрирован на схеме реакций ΙΌ.

Схема реакций ΙΌ

собой N

Стадия 1. Получение соединения формулы (9)

Карбоновую кислоту формулы (8) обрабатывают дифенилфосфорилазидом (реакция Курциуса) в смеси растворителей, например Ν,Ν-диметилформамида и спирта, и полученный защищенный амин формулы (9), в котором ЗГ представляет собой защитную группу, соответствующую взятому для реакции спирту, выделяют посредством обычных способов.

- 13 023040

Стадия 2. Получение соединения формулы (10)

Защищенный амин формулы (9) обрабатывают основанием, например н-бутиллитием или диизопропиламидом лития, в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, после чего следует обработка углекислым газом. Когда реакция оказывается завершенной, карбоновую кислоту формулы (10) выделяют посредством обычных способов.

Стадия 3. Получение соединения формулы (11)

Смесь карбоновой кислоты (10) и тионилхлорида в протонном растворителе, например метаноле, кипятят в течение примерно 1-6 ч. Остаток, получаемый после концентрирования реакционной смеси, далее суспендируют в этаноле и добавляют гидразингидрат, и смесь кипятят в течение примерно 1-3 ч. Когда реакция оказывается практически завершенной, продукт формулы (11) выделяют посредством обычных способов.

Стадия 4. Получение соединения формулы (2)

К ацилгидразиду формулы (11) в инертном растворителе, например толуоле, добавляют комплекс Н^диметилформамидЖЖ-диметилацетамид и перемешивают в течение 1-10 мин. К этой реакционной смеси добавляют амин формулы Κ?ΝΗ₂ в присутствии кислоты, например уксусной кислоты, и нагревают в микроволновом реакторе в течение примерно 10-90 мин примерно при 150°С. Когда реакция оказывается практически завершенной, продукт формулы (2) выделяют посредством обычных способов очистки.

Один пример получения соединения формулы (2), в котором X¹ представляет собой углерод, проиллюстрирован на схеме реакций ΙΕ.

Стадия 1. Получение соединения формулы (2)

К раствору имидазольного производного соединения формулы (13) в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, при температуре, равной примерно от -50 до -80°С, добавляют основание, например н-бутиллитий. Реакцию поддерживают при этой температуре в течение примерно 10-60 мин, затем добавляют раствор бромида цинка в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, и смесь оставляют нагреваться до примерно комнатной температуры в течение примерно 2-3 ч. Раствор соединения формулы (12) в инертном растворителе, например тетрагидрофуране, добавляют в присутствии катализатора на основе комплекса палладия, например Рб(РРй₃)₄, и смесь перемешивают в течение примерно 10-24 ч. Когда реакция оказывается практически завершенной, продукт формулы (1) выделяют и подвергают реакции снятия защиты и очищают посредством обычных способов с получением соединения формулы (2), в котором X¹ представляет собой углерод.

Альтернативное получение заявленных соединений проиллюстрировано на схеме реакций II.

Стадия 1. Получение соединения формулы (16)

Карбоновую кислоту формулы (15), в которой Ζ представляет собой галоген, например хлор, бром или йод, подвергают реакции с амином формулы (2) таким же образом, как описано на схеме реакций I, с получением соединения формулы (16).

Стадия 2. Получение соединения формулы (I), в котором X¹ представляет собой N

Соединение формулы (16) затем подвергают взаимодействию с производным бороновой кислоты

- 14 023040 для радикала К², например 3-пиридинбороновой кислотой, в присутствии производного галида палладия с фосфиновым лигандом, например йрр£(РфС1₂ (дифенилфосфинферроценпалладия хлорида), и слабого основания, например карбоната калия. Реакцию обычно проводят в смеси инертных растворителей, например смеси толуола, воды и этанола, при примерно 60-100°С в течение примерно 1-4 ч. Когда реакция оказывается практически завершенной, продукт формулы (I) выделяют посредством обычных способов, например, посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ.

Соединение формулы (I), в котором К² представляет собой неароматическое кольцо, может быть получено путем замещения Ζ нуклеофилом, например амином, в частности циклическим амином, или производным спирта или тиола. Как правило, если нуклеофил представляет собой амин, реакцию проводят с применением амина в качестве растворителя, если это возможно, или реакцию проводят в полярном апротонном растворителе, таком как, например, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид или Νметилпирролидин. Реакционную смесь поддерживают при примерно 80-119°С в течение примерно 1-10 ч. Когда реакция оказывается практически завершенной, продукт формулы (I) выделяют посредством обычных способов, например посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ.

Разработка соединений формулы (I), в которых X¹ представляет собой С(К³), может быть осуществлена, как показано выше для соединения формулы (I), в котором X¹ представляет собой Ν.

Альтернативное получение гидразидного предшественника для соединений формулы (I) проиллюстрировано на схеме реакций III.

Схема реакций III

Альтернативное получение гидразидного предшественника для соединений формулы (I)

Стадия 1. Получение соединения формулы (19)

Карбоновую кислоту формулы (17), где Υ представляет собой К² или галоген, вводят в реакцию с амином формулы (18) в условиях, подходящих для образования амида. Например, к смеси соединений формулы (17) и формулы (18) в инертном растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде, добавляют 2(7-аза-1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат (ΗΆΤϋ) и основание, как правило, Ν-метилморфолин, и смесь поддерживают при примерно комнатной температуре в течение примерно 1-24 ч. Когда реакция оказывается практически завершенной, соединение формулы (19) выделяют посредством обычных способов.

Стадия 2. Получение соединения формулы (20)

Сложный эфир формулы (19) вводят в реакцию с гидразингидратом, как описано на схеме реакций ЬА, с получением гидразида формулы (20).

Стадия 3. Получение соединения формулы (16)

К ацилгидразиду формулы (20) в инертном растворителе, например толуоле, добавляют комплекс Н^диметилформамидЖА-диметилацетамид и смесь перемешивают в течение 1-10 мин. К этой реакционной смеси добавляют амин формулы Κ¹ΝΗ₂ в присутствии кислоты, например уксусной кислоты, и нагревают в микроволновом реакторе в течение примерно 10-90 мин при примерно 100-160°С. Когда реакция оказывается практически завершенной, продукт формулы (16) выделяют посредством обычных способов очистки.

Соединение формулы (16) может быть превращено в соединение формулы (I), как проиллюстрировано на схеме реакций II.

Соединения формул (1) и (2) либо являются коммерчески доступными, либо их получают с применением способов, хорошо известных в данной области техники. Один пример получения соединения формулы (1) из (3) проиллюстрирован на схеме реакций IV.

Схема реакций IV

Альтернативное получение соединения формулы (I)

- 15 023040

Стадия 1

К суспензии карбоновой кислоты формулы (17) в оксалилхлориде добавляют Ν,Ν-диметилформамид. Смесь поддерживают при примерно комнатной температуре в течение примерно 1 ч, затем реакцию останавливают добавлением спирта, например изопропилового спирта. Полученный таким образом сложный эфир выделяют посредством обычных способов, например посредством хроматографии.

Стадия 2

К полученному сложному эфиру в инертной водной смеси растворителей, например смеси толуол/вода/изопропиловый спирт, добавляют производное 4,4,5,5-тетраметил-2-арил-1,3,2-диоксаборолана и основание, например карбонат калия, и брр£(Рб)С1₂. Смесь поддерживают при примерно 40-80°С в течение примерно от 30 мин до 4 ч. Когда реакция оказывается практически завершенной, продукт выделяют посредством обычных способов. Этот сложный эфир превращают в карбоновую кислоту с применением обычных способов, например, путем нагревания в водном растворе соляной кислоты, с получением соединения формулы (1).

Альтернативно, галид соединения формулы (17) в качестве алкилового сложного эфира можно сначала превратить в производное бороновой кислоты, например, путем обработки 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксабороланом) в присутствии брр£(Рб)С1₂, а затем провести реакцию полученного таким образом производного бороновой кислоты с арилбромидом в присутствии брр£(Рб)С1₂ в инертной водной смеси растворителей, например смеси толуол/вода/изопропиловый спирт, и слабым основанием, например ацетатом калия (реакция Судзуки).

Применение, исследование и введение

Общее применение

Заявленные соединения в общем случае являются эффективными для лечения состояний, которые отвечают на введение ингибиторов киназы А8К1. Конкретно, заявленные соединения подходят для лечения широкого ряда заболеваний, например аутоиммунных расстройств, воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний (включая диабет, диабетическую нефропатию и другие осложнения диабета), сердечно-почечных заболеваний, включая болезнь почек, фиброзных заболеваний, заболеваний органов дыхания (включая хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) и острое повреждение легких), острых и хронических заболеваний печени и нейродегенеративных заболеваний.

Исследование

Исследование активности соединений выполняют, как описано в патентах и заявках на патент, упомянутых выше в качестве ссылки, и в нижеприведенных примерах, и с применением методов, очевидных для специалиста в данной области техники.

Следующие примеры включены для демонстрации предпочтительных вариантов реализации изобретения. Для специалистов в данной области техники будет очевидно, что методики, описанные в последующих примерах, представляют собой методики, которые, как было обнаружено авторами изобретения, хорошо функционируют при реализации изобретения и, следовательно, могут рассматриваться в качестве предпочтительных вариантов его реализации. Однако специалисты в данной области техники должны, в свете настоящего описания, понимать, что в конкретные предложенные в настоящей заявке варианты реализации могут быть внесены многочисленные изменения, позволяющие тем не менее получить сходный или тот же самый результат, без выхода за рамки изобретения.

Пример 1

Получение соединения формулы (4)

А. Получение соединения формулы (4), в котором К¹ представляет собой циклопропил, X² и X⁴представляют собой СН, X³ представляет собой 8, X⁵ представляет собой N и Ζ представляет собой бром

Стадия 1. Получение соединения формулы (20), в котором X² и X⁴ представляют собой СН, X³представляет собой 8, X⁵ представляет собой N и Ζ представляет собой бром

Раствор 4-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (1,98 г, 9,80 ммоль), метил-4-аминотиофен-2-карбоксилата (1,40 г, 8,91 ммоль), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфата метанаминия (НАТи) (4,07 г, 10,7 ммоль) и Ν-метилморфолина (1,18 мл, 10,7 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (18 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток суспендировали в ацетонитриле и твердые вещества отделяли посредством фильтрования. Твердые вещества промывали водой (80 мл), ацетонитрилом (80 мл) и диэтиловым эфиром (80 мл) и сушили при пониженном давлении с получением метил-4-(4-бромпиколинамидо)тиофен-2-карбоксилата, соединения формулы (19), в виде белого порошка (2,70 г, выход 90%). М + 1=

341,1.

Метил-4-(4-бромпиколинамидо)тиофен-2-карбоксилат (2,7 г, 6,9 ммоль) растворяли в этаноле, до- 16 023040 бавляли гидразингидрат (1,4 мл, 28 ммоль) и реакционную смесь кипятили в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и твердые вещества суспендировали в ацетонитриле и фильтровали с получением 2,4 г (70%) 4-бром-Ы-(5-(гидразинкарбонил)тиофен-3-ил)пиколинамида в виде белого твердого вещества. М + 1 = 341,1.

Стадия 2. Получение соединения формулы (4), в котором К¹ представляет собой цикло пропил, X² и X⁴ представляют собой СН, X³ представляет собой 8, X⁵ представляет собой Ν и Ζ представляет собой бром

4- Бром-Щ5-(гидразинкарбонил)тиофен-3-ил)пиколинамид (600 мг, 1,8 ммоль) и толуол (9 мл) добавляли в герметично закрываемую колбу, добавляли ^№диметилформамидЖ,№диметилацетамид (600 мкл, 4,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли циклопропиламин (490 мкл, 7,2 ммоль) и уксусную кислоту (100 мкл, 1,8 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 145°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт, 4бром-Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамид 350 мг (50%), выделяли посредством осаждения из смеси ацетонитрил/метанол. Альтернативно, реакционную смесь можно было очищать посредством флэш-хроматографии. М + 1 = 390,1.

B. Получение соединения формулы (4), в котором К¹ представляет собой циклопропил, X² представляет собой Ν, X³ представляет собой СН, X⁴ представляет собой 8, X⁵ представляет собой Ν и Ζ представляет собой бром или йод

Аналогично, следуя методике согласно примеру 1А, но заменив метил-4-аминотиофен-2-карбоксилат на метил-2-аминотиазол-4-карбоксилат и заменив, получали 4-бром-Ы-(4-(4-циклопропил-4Н-1,2,4триазол-3-ил)тиазол-2-ил)пиколинамид.

Аналогично, следуя методике согласно примеру 1А, но заменив 4-бромпиридин-2-карбоновую кислоту на 4-бром-5-метилпиколиновую кислоту и заменив метил-4-аминотиофен-2-карбоксилат на 2-(4циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиазол-4-амин, получали 4-бром-Ы-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-5-метилпиколинамид. М + 1 = 406,1.

Аналогично, следуя методике согласно примеру 1А, но заменив 4-бромпиридин-2-карбоновую кислоту на 4-йодпиридин-2-карбоновую кислоту и заменив метил-4-аминотиофен-2-карбоксилат на 2-(4циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-амин, получали ^(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тиазол-4-ил)-3-йодобензамид. М + 1 = 437,1.

Аналогично, заменив по выбору 4-бромпиридин-2-карбоновую кислоту на подходящую кислоту формулы (1) и заменив по выбору метил-4-аминотиофен-2-карбоксилат на подходящий аминоэфир формулы (т), получали следующие соединения формулы (4):

(8)-4-бром-5 -метил-№-(2-(4-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиазол-4-ил)пиколинамид; М + 1 = 462,2;

5- бром-№-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-2-метоксибензамид; М + 1 =

420,2;

5-бром-№-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-2,4-диметоксибензамид; М +1 = 450,1;

4-бром-№-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-5-метил пиколинамид; М + 1 =

405,1.

C. Получение других соединений формулы (4)

Аналогично, следуя методике согласно примеру 1А, но заменив метил-4-аминотиофен-2-карбоксилат на другие соединения формулы (т) и заменив 4-бромпиридин-2-карбоновую кислоту на другие соединения формулы (3), получали другие соединения формулы (4).

Пример 2

Получение соединения формулы (5)

А. Получение соединения формулы (5), в котором X² представляет собой СН, X³ представляет собой 8, X⁴ представляет собой СН, X⁵ представляет собой Ν и Υ представляет собой 4-(4-циклопропил1 Н-имидазол-1 -ил)

Стадия 1. Получение соединения формулы (19), в котором К представляет собой водород, Υ представляет собой фтор, X² представляет собой СН, X³ представляет собой 8, X⁴ представляет собой СН, X⁵представляет собой Ν и ОАлк представляет собой метокси

Раствор 4-фторпиколиновой кислоты (1,0 г, 6,4 ммоль), ΗΑΤϋ (2,9 г, 7,6 ммоль) и Ν-метилморфолина (0,84 мл, 7,6 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (12 мл) перемешивали при 0°С в течение 30 мин.

- 17 023040

Добавляли метил-4-аминотиофен-2-карбоксилат (990 мг, 7,0 ммоль), реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, затем нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток суспендировали в смеси ацетонитрил/Н₂О (1:1) и выделяли твердые вещества посредством фильтрования, промывали водой, ацетонитрилом, затем сушили с получением метил-4-(4-фторпиколинамидо)тиофен-2-карбоксилата в виде белого порошка (1,0 г, выход 56%). Μ + 1 = 281,1.

Стадия 2. Получение соединения формулы (19А), в котором К¹ представляет собой водород, X²представляет собой СН, X³ представляет собой 8, X⁴ представляет собой СН, X⁵ представляет собой N и Υ представляет собой 4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)

К раствору метил-4-(4-фторпиколинамидо)тиофен-2-карбоксилата (400 мг, 1,4 ммоль) в бутиронитриле (5 мл) добавляли 4-циклопропилимидазол (310 мг, 2,9 ммоль) и карбонат цезия (840 мг, 2,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 105°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и твердые вещества промывали ацетонитрилом, метиленхлоридом и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в ацетонитриле и твердые вещества собирали посредством фильтрования с получением 384 мг (73%) метил-4-(4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)пиколинамидо)тиофен-2-карбоксилата. Μ + 1 = 369,1.

Стадия 3. Получение соединения формулы (20), в котором К¹ представляет собой водород, X² представляет собой СН, X³ представляет собой 8, X⁴ представляет собой СН, X⁵ представляет собой N и Υ представляет собой 4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)

Метил-4-(4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)пиколинамидо)тиофен-2-карбоксилат (380 мг, 1,0 ммоль) растворили в этаноле, добавляли гидразингидрат (0,26 мл, 5,2 ммоль) и реакционную смесь кипятили в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и твердые вещества суспендировали в ацетонитриле и фильтровали с получением 380 мг 4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)Ж-(5(гидразинкарбонил)тиофен-3-ил)пиколинамида в виде белого твердого вещества. М + 1 = 369,1.

В. Получение других соединений формулы (20)

Аналогично, следуя методике согласно примеру 2А, получали другие соединения формулы (20).

Пример 3

Получение соединения формулы (2)

А. Получение соединения формулы (2), в котором К¹ представляет собой циклопропил, X² представляет собой Ν, X³ представляет собой 8 и X⁴ представляет собой СН

Стадия 1. Получение соединения формулы (6), в котором X² представляет собой Ν, X³ представляет собой 8 и X⁴ представляет собой СН

К раствору 4-бромтиазол-2-карбоновой кислоты (2,0 г, 9,8 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли тионилхлорид (710 мкл, 9,8 ммоль) и смесь кипятили в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток суспендировали в этаноле (10 мл). К этой суспензии добавляли гидразингидрат (2,4 мл, 49 ммоль) и реакционную смесь нагревали до кипения в течение 90 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток суспендировали в ацетонитриле, фильтровали и твердые вещества промывали ацетонитрилом, диэтиловым эфиром и сушили под вакуумом с получением 1,7 г (77%) 4-бромтиазол-2-карбогидразида в виде желтого твердого вещества. М + 1 = 222,1.

Стадия 2. Получение соединения формулы (7), в котором К¹ представляет собой циклопропил, X²представляет собой Ν, Х³ представляет собой 8 и X⁴ представляет собой СН

4-Бромтиазол-2-карбогидразид (620 мг, 2,8 ммоль) и толуол (9 мл) добавляли в герметично закрываемую колбу и добавляли комплекс Х^диметилформамидЖЖ-диметилацетамид (920 мкл, 6,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли циклопропиламин (770 мкл, 11 ммоль) и уксусную кислоту (160 мкл, 2,8 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством флэш-хроматографии (1 7% метанола в метиленхлориде) с получением 740 мг 4-бром-2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазола (загрязненного ΌΜΡ/ΌΜΆ, но используемого непосредственно для следующей стадии).

Стадия 3. Получение соединения формулы (2), в котором К¹ представляет собой циклопропил, X²представляет собой Ν, X³ представляет собой 8 и X⁴ представляет собой СН

Продукт, полученный на стадии 2 (1,0 г, 3,7 ммоль), поместили в колбу для микроволнового реактора, добавляли Си(асас)₂ (97 мг, 0,37 ммоль) и карбонат цезия (2,4 г, 7,4 ммоль) и колбу поместили в атмосферу азота, добавляли пентадион (150 мкл, 1,5 ммоль), Ν,Ν-диметилформамид (8 мл) и гидроксид аммония (1,1 мл, 300 мкл/ммоль) и нагрели реакционную смесь до 90°С. Примерно через 4 ч оценили с применением ВЭЖХ, что реакция полностью завершилась (~ 4 ч), и полученную смесь фильтровали через целит, целит промывали метиленхлоридом. Растворитель удаляли при пониженном давлении и оста- 18 023040 ток очищали посредством флэш-хроматографии (6 до 13% метанола в метиленхлориде) с получением 480 мг (63%) 2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил) тиазол-4-амина в виде масла. М + 1 = 208,2.

B. Получение соединения формулы (2), в котором К¹ представляет собой циклопропил, X² представляет собой Ν, X³ представляет собой СН, X⁴ представляет собой 8, X⁵ представляет собой N и Ζ представляет собой бром

Аналогично, следуя методике согласно примеру 3А, но заменив циклопропиламин на стадии 2 на (8)-1,1,1 -трифторпропан-2-амин, получали (8)-2-(4-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-амин (1,3 г). М + 1 = 264,1.

Аналогично, следуя методике согласно примеру 3А, но заменив циклопропиламин на стадии 2 на изопропиламин, получали 2-(4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-амин. М + 1 = 210,1.

Аналогично, следуя методике согласно примеру 3А, но заменив циклопропиламин на стадии 2 на (8)-3-метилбутан-2-амин, получали (8)-2-(4-(3-метилбутан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-амин. М+ 1 = 238,2.

C. Получение других соединений формулы (2)

Аналогично, следуя методике согласно примеру 3А, но заменив по выбору 4-бромтиазол-2-карбоновую кислоту на другие соединения формулы (с) и заменив по выбору циклопропиламин на другие амины, получали другие соединения формулы (2).

Пример 4

Получение соединения формулы (1)

Получение соединения формулы (1), в котором К² представляет собой 4-циклопропил-1Н-имидазол и X⁵ представляет собой С(К³), где К³ представляет собой метокси

Стадия 1. Получение изопропил-5-йодо-2-метоксибензоата

5-Йод-2-метоксибензойную кислоту (2,0 г, 7,2 ммоль) суспендировали в безводном дихлорметане (40 мл). К этой суспензии добавляли при перемешивании в атмосфере азота оксалилхлорид (0,754 мл, 8,62 ммоль). Затем в реакционную смесь добавляли по каплям Ν,Ν-диметилформамид (0,035 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Когда образование промежуточного хлорангидрида, как было показано с применением ЖХ/МС, полностью завершилось, медленно добавляли изопропиловый спирт (20 мл), далее через 15 мин медленно добавляли твердый бикарбонат натрия (2 г). Реакционную смесь разбавили добавлением 40 мл смеси 1: 1 насыщенного раствора бикарбоната натрия и воды и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3 х 40 мл). Органические экстракты объединили, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (от 0 до 50% этилацетата в гексане) с получением изопропил-5йод-2-метоксибензоата в виде масла (1,6 г, 5,0 ммоль). Выход 69%. 321 (М + 1).

Стадия 2. Получение изопропил-5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-метоксибензоата

Суспензию изопропил-5-йодо-2-метоксибензоата (1,52 г, 4,75 ммоль), 4-циклопропил-1Н-имидазола (0,777 г, 7,13 ммоль), оксида меди (I) (0,067 г, 0,047 ммоль), 8-гидроксихинолина (0,103 г, 0,71 ммоль), карбоната цезия (2,41 г, 7,41 ммоль), ПЭГ-3350 (1,18 г) и бутиронитрила (60 мл) поместили в герметично закрытую пробирку, которую продували азотом и нагревали при 120°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением изопропил-5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-метоксибензоата (0,720 г, 2,4 ммоль). Выход 51%. 301 (М + 1).

Стадия 3. Получение 5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-метоксибензойной кислоты

Раствор изопропил-5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-метоксибензоата (0,720 г, 2,4 ммоль) в 2Ν соляной кислоте (10 мл) нагревали до 100°С в течение 10 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-метоксибензойной кислоты (НС1-соли) в виде коричневого порошка (0,715 г, 2,4 ммоль). Выход 100%. 259 (М + 1).

Пример 5

Получение соединения формулы (1)

Получение соединения формулы (1), в котором К² представляет собой 4-циклопропил-1Н-имидазол „ _ν5 л/ηλ . .... к>3 ___ .1..

- 19 023040

Стадия 1. Получение изопропил-2-фтор-5-нитробензоата

2-Фтор-5-нитробензойную кислоту (2,5 г, 13,5 ммоль) суспендировали в безводном дихлорметане (60 мл) и добавляли при перемешивании в атмосфере азота оксалилхлорид (1,41 мл, 16,2 ммоль). К реакционной смеси добавляли по каплям Ν,Ν-диметилформамид (0,070 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Когда образование промежуточного хлорангидрида, как было показано с применением ЖХ/МС, полностью завершилось, медленно добавляли изопропиловый спирт (30 мл), а вслед за ним через 15 мин добавляли твердый бикарбонат натрия (2 г). Реакционную смесь разбавили добавлением 40 мл смеси 1: 1 насыщенного раствора бикарбоната натрия и воды и водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3 х 50 мл). Органические экстракты объединили, сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (от 0 до 40% этилацетата в гексане) с получением изопропил-2-фтор-5-нитробензоата (3,06 г, 13,5 ммоль). Выход 100%. 228 (М + 1).

Стадия 2. Получение изопропил-5-амино-2-фторбензоата

Изопропил-2-фтор-5-нитробензоат (2,86 г, 12,6 ммоль) растворили в ледяной уксусной кислоте (40 мл) и добавляли при перемешивании в атмосфере азота цинковую пыль (8,12 г, 126 ммоль) в виде твердого вещества. Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем цинк отфильтровали и удалили. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (от 0 до 75% этилацетата в гексане) с получением изопропил-5-амино-2-фторбензоата (2,48 г, 12,6 ммоль). Выход 100%. 199 (М + 1).

Стадия 3. Получение изопропил-5-(2-циклопропил-2-оксоэтиламино)-2-фторбензоата

Изопропил-5-амино-2-фторбензоат (2,48 г, 12,6 ммоль) суспендировали в 60 мл абсолютного этанола и добавляли при перемешивании в атмосфере азота в 2-бром-1-циклопропилэтанон, а вслед за ним Ν-метилморфолин (4,17 мл, 37,8 ммоль). Смесь нагревали до 60°С в течение 16 ч, после чего растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворили в дихлорметане (200 мл) и промывали 100 мл воды. Органический слой собирали и сушили над сульфатом магния, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (с градиентом от 0 до 35% этилацетата в гексане) с получением изопропил-5-(2-циклопропил-2-оксоэтиламино)-2-фторбензоата (2,00 г, 7,2 ммоль). Выход 57%. 280 (М+1).

Стадия 4. Получение изопропил-5-(4-циклопропил-2-меркапто-1Н-имидазол-1-ил)-2-фторбензоата

Изопропил-5-(2-циклопропил-2-оксоэтиламино)-2-фторбензоат (1,1 г, 3,94 ммоль) растворили в ледяной уксусной кислоте (30 мл) и добавляли при перемешивании в атмосфере азота тиоцианат калия (0,383 г, 3,94 ммоль) в виде твердого вещества. Смесь перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Когда реакция, как было показано с применением ЖХ/МС, завершилась, растворители удаляли при пониженном давлении. Продукт растворили в дихлорметане (200 мл) и промывали 100 мл воды. Водную фазу экстрагировали дополнительными 100 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии (с градиентом от 0 до 50% этилацетата в гексане) с получением изопропил-5-(4-циклопропил-2-меркапто-1Н-имидазол-1-ил)-2-фторбензоата (0,776 г, 2,43 ммоль). Выход 62%. 321 (М + 1).

Стадия 5. Получение изопропил-5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фторбензоата

Изопропил-5-(4-циклопропил-2-меркапто-1Н-имидазол-1-ил)-2-фторбензоат (0,776 г, 2,43 ммоль) суспендировали в смеси воды (16 мл) и дымящей азотной кислоты (4 мл). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С, контролируя ход реакции посредством ЖХ/МС. Когда реакция завершилась, нагрев удалили и добавляли гидроксид аммония для доведения рН до нейтрального. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали посредством колоночной хроматографии с получением изопропил-5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фторбензоата (0,306 г, 1,06 ммоль). Выход 44%. 289 (М + 1).

Стадия 6. Получение 5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фторбензойной кислоты

Раствор изопропил-5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фторбензоата (0,306 г, 1,06 ммоль) в 2Ν соляной кислоте (10 мл) нагревали до 100°С в течение 10 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-2-фторбензойной кислоты в форме гидрохлорида в виде коричневого порошка (0,260 г, 1,06 ммоль). Выход 100%. 247 (М + 1).

Пример 6

Получение соединения формулы (1)

Получение соединения формулы (1), в котором К² представляет собой 4-циклопропил-1Н-имидазол и X⁵ представляет собой Ν

Смесь 4-фторпиколиновой кислоты (400 мг, 2,84 ммоль) и 4-циклопропил-1Н-имидазола (322 мг, 2,98 ммоль) растворили в Ν-диметилформамиде и добавляли Ν-метилморфолин (0,36 мл, 3,28 ммоль).

- 20 023040

Реакционную смесь нагрели до 35°С и перемешивали в течение 20 ч. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении с получением вязкого маслянистого остатка. Этот остаток растворили в 1Ν соляной кислоте (5 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (2 х 5 мл). Водный слой концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. К этому остатку добавляли 5 мл смеси ацетонитрил/метанол (20:1) и смесь обработали ультразвуком с получением мелкодисперсной суспензии твердых частиц. Твердое вещество собирали посредством фильтрования, промывали несколько раз ацетонитрилом и высушивали на фильтровальной воронке. Собрали желтое твердое вещество с получением 520 мг (69% выход) 4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)пиколиновой кислоты в форме гидрохлорида. М + 1 = 230,1.

Пример 7

Получение соединения формулы (I)

А. Получение соединения формулы (I), в котором К представляет собой водород, К¹ представляет собой циклопропил, К² представляет собой 3-пиридил, X¹ представляет собой Ν, X² и X⁴ представляют собой СН, X³ представляет собой 8 и X⁵ представляет собой N

Суспензию 4-бромА-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамида (55 мг, 0,14 ммоль), 3-пиридинбороновой кислоты (17 мг, 0,14 ммоль), άρρ£(Ρά)01₂ (5,2 мг, 0,0071 ммоль), карбоната калия (49 мг, 0,35 ммоль) в дегазированном толуоле (0,70 мл), дегазированной воде (0,35 мл) и дегазированном этаноле (0,35 мл) нагревали при 90°С в течение 3 ч. Водный слой отделяли, органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали посредством обращеннофазовой ВЭЖХ с получением А(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-3,4'-бипиридин2'-карбоксамида в виде белого порошка (11 мг, выход 20%). А(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тиофен-3-ил)-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамид; С₂оН₁₆^08. 389,2 (М+1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,45 (с, 1Н), 9,11 (д, I = 2 Гц, 1Н), 8,85 (д, I = 5 Гц, 1Н), 8,70-8,74 (м, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,31-8,36 (м, 2Н), 8,10 (дд, I = 2,5 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,60 (дд, I = 5,8 Гц, 1Н), 3,56-3,59 (м, 1Н), 1,11-1,27 (м,4Н).

В. Получение соединений формулы (I) с различными К, К¹, К², X¹, X², X³, X⁴ и X⁵

Аналогично, следуя методике согласно примеру 7А, но заменив по выбору 4-бромА-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамид на другие соединения формулы (4) и заменив по выбору 3-пиридинбороновую кислоту на другие подходящие производные бороновой кислоты, получали следующие соединения формулы (I).

А(5-(4-Циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-4-фенилпиколинамид; С₂₁Н₁₇АО8. 388,0 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,43 (с, 1Н), 8,81 (д, I = 5 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 8,32-8,35 (м, 1Н), 8,01-8,07 (м, 2Н), 7,91 (д, I = 7 Гц, 1Н), 7,52-7,62 (м, 3Н), 3,56-3,59 (м, 1Н), 1,23-1,27 (м, 2Н), 1,12-1,14 (м, 2Н);

6-циклопропил-А(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамид; С₂₃Н₂₀АО8. 429,3 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,43 (с, 1Н), 8,93 (д, I = 2 Гц, 1Н), 8,81 (д, 1= 7 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,19 (дд, I = 2,8 Гц, 1Н), 8,03-8,06 (м, 2Н), 7,49 (д, I = 8 Гц, 1Н), 3,56-3,59 (м, 1Н), 2,20-2,23 (м, 1Н), 1,23-1,27 (м, 2Н), 1,00-1,14 (м, 6Н);

^(4-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)-6-метокси-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамид; С20НА7О28. 420,0 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 12,45 (с, 1Н), 8,83 (д, I = 6 Гц, 1Н), 8,79 (д, I = 3 Гц, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,30 (дд, I = 2,5 Гц, 1Н), 8,09 (дд, I = 2,6 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,02 (д, I = 8 Гц, 1Н), 3,95 (с, 3Н), 3,94-4,00 (м, 1Н), 1,00-1,11 (м, 4Н);

^(4-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамид; 390,1 (М+ 1). ¹Н ЯМР ^ΟΌ) δ 9,04 (с, 1Н), 8,88 (д, I = 5 Гц, 1Н), 8,69 (д, I = 8 Гц, 1Н), 8,59 (с, 2Н), 8,41 (с, 1Н), 8,33 (д, I = 8 Гц, 1Н), 8,02 (дд, I = 1,5 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,64 (дд, I = 5,8 Гц, 1Н), 3,80-3,85 (м, 1Н), 1,211,26 (м, 2Н), 1,08-1,12 (м, 2Н);

6-циклопропил-А(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамид; С₂₂Н₁₉АО8. 430,1 (М+ 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,09 (с, 1Н), 8,94 (д, I = 5 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,47 (д, I = 1 Гц, 1Н), 8,20 (дд, I = 2,8 Гц, 1Н), 8,08 (дд, I = 2,5 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,50 (д, I = 8 Гц, 1Н), 4,06-4,12 (м, 1Н), 2,18-2,23 (м, 1Н), 1,02-1,19 (м, 8Н);

А(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамид; С₁₉Н₁₅АО8. 490,0 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,12 (с, 1Н), 9,13 (д, I = 2 Гц, 1Н), 8,87 (д, I = 5 Гц, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,73 (дд, I = 1,4 Гц, 1Н), 8,51 (д, I = 1 Гц, 1Н), 8,35 (д, I = 7 Гц, 1Н), 8,14 (дд, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,61 (дд, I = 5,8 Гц, 1Н), 4,08-4,12 (м, 1Н), 1,08-1,18 (м, 4Н);

А(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-5-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2-метоксибензамид; С₂5Н₂3^О₂8. 458,2 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 10,67 (с, 1Н), 8,68 (д, I = 2 Гц, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,91 (д, I = 8 Гц, 1Н), 7,80-7,84 (м, 3Н), 7,33 (д, I = 6 Гц, 1Н), 7,25 (д, I = 6 Гц, 1Н), 3,89

- 21 023040 (с, 3Н), 3,53 (м, 1Н), 2,12 (м, 1Н), 1,12-1,15 (м, 2Н), 1,08-1,11 (м, 2Н), 0,91-0,95 (м, 4Н) и

Х(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-5-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2,4-диметоксибензамид; 08-493153. С₂₆Н₂₅ХО₃8. 488,2 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 10,39 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 7,68 (дд, I = 1,8 Гц, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,29 (д, I = 6 Гц, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 4,01 (с, 3Н), 3,88 (с, 3Н), 3,54 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,14-1,17 (м, 2Н), 1,06-1,10 (м, 2Н), 0,90-0,93 (м, 4Н).

С. Получение соединений формулы (I) с различными К, К¹, К², X¹, X², X³, X⁴ и Х⁵

Аналогично, следуя методике согласно примеру 7А, но заменив по выбору 4-бром-Х(5-(4циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамид на другие соединения формулы (4) и заменив по выбору 3-пиридинбороновую кислоту на другие подходящие производные бороновой кислоты, получали другие соединения формулы (I).

Пример 8

Получение соединения формулы (I)

А. Получение соединения формулы (I), в котором К представляет собой водород, К¹ представляет собой циклопропил, К² представляет собой 4-циклопропилимидазолил, X¹ представляет собой Ν, X² и X⁴представляют собой СН, X³ представляет собой 8 и X⁵ представляет собой N

Суспензию 4-бром-Х(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамида (63 мг, 0,16 ммоль), 4-циклопропилимидазола (35 мг, 0,24 ммоль), Си₂О (1,2 мг, 0,0081 ммоль), 4,7-диметокси1,10-фенантролина (5,9 мг, 0,024 ммоль) (или в качестве лиганда может быть применен 8-оксихинолин с получением сопоставимых результатов), карбоната цезия (116 мг, 0,36 ммоль) и ПЭГ-3350 (32 мг) в бутиронитриле (1 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Х(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамида в виде белого порошка (9,2 мг, 0,377 ммоль, 13% выход). С₂₁Н₁₉ХО8. 418,2 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,42 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,37 (д, I = 2 Гц, 1Н), 8,33 (д, I = 2 Гц, 1Н), 8,04 (д, I = 1 Гц, 1Н), 7,97 (дд, I = 2,5 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 3,55-3,59 (м, 1Н), 1,85-1,88 (м, 1Н), 1,22-1,26 (м, 2Н), 1,11-1,13 (м, 2Н), 0,82-0,86 (м, 2Н), 0,72-0,75 (м, 2Н).

Аналогично, следуя методике согласно примеру 8А, но заменив по выбору 4-бром-Х(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамид на другие соединения формулы (4) и заменив по выбору 4-циклопропилимидазол на другие подходящие производные аминоимидазола, получали следующие соединения формулы (I).

4-(1Н-Бензо[б]имидазол-1-ил)-Х(4-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)пиколинамид; С₂₁Н₁₆ХО8 х НСО₂Н. 429,1 (М + 1). ¹Н ЯМР (СО₃ОО) δ 8,97 (д, I = 4 Гц, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,52-8,68 (уш с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 8,04 (д, I = 4 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,89 (д, I = 8 Гц, 1Н), 7,82 (д, I = 8 Гц, 1Н), 7,41-7,50 (м, 2Н), 3,78-3,83 (м, 1Н), 1,22-1,26 (м, 2Н), 1,05-1,10 (м, 2Н);

3- (4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Х(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)бензамид; С₂₁Н₁₉ХО8. 418,1 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,53 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,19-8,21 (м, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,93 (д, I = 7 Гц, 1Н), 7,84 (д, I = 7 Гц, 1Н), 7,65 (т, I = 8 Гц, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 3,98-4,03 (м, 1Н), 1,85-1,89 (м, 1Н), 1,12-1,17 (м, 4Н), 0,69-0,84 (м, 4Н);

4- (4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Х(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-5метилпиколинамид; 08-557119. С0(_; \\О8 х НС1. 433,1 (М+1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,18 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 4,08-4,11 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,022,05 (м, 1Н), 1,02-1,11 (м, 6Н), 0,87-0,89 (м, 2Н);

4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Х(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-5метилпиколинамид; 08-557120. С₂₂Н₂Х₇О8 х НС1. 432,2 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,52 (с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,34 (д, I = 1,6 Гц, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,08 (д, I = 1,2 Гц, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 3,57-3,61 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 2,02-2,06 (м, 1Н), 1,03-1,27 (м, 6Н), 0,86-0,90 (м, 2Н);

4-(4-трет-бутил-1Н-имидазол-1-ил)-Х(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамид; 08-557830. С₂₂Н₂₃ХО8. 434,2 (М+1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,43 (с, 1Н), 8,77 (д, I = 5,6 Гц, 1Н), 8,59 (д, I = 5,2 Гц, 2Н), 8,42 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,01-8,05 (м, 2Н), 7,80 (с, 1Н), 3,55-3,58 (м, 1Н), 1,28 (с, 9Н), 1,24-1,27 (м, 2Н), 1,10-1,13 (м, 2Н);

(8)-4-(4-циклопропил-1 Н-имидазол-1 -ил)-5-метил-Х(2-(4-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)тиазол-4-ил)пиколинамид; 08-557832. С₂₁Н₁₉Г₃ХО8 х НС1. 489,2 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,67 (с, 1Н), 9,24 (с, 2Н), 8,93 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 6,83-6,88 (м, 1Н), 2,44 (с, 3Н), 1,99-2,03 (м, 1Н), 1,84 (д, I = 6,8 Гц, 3Н), 1,01-1,05 (м, 2Н), 0,84-0,88 (м, 2Н) и

- 22 023040 (8)-4-(4-трет-бутил-1Н-имидазол-1 -ил)-5-метилЖ-(2-(4-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3-ил)тиазол-4-ил)пиколинамид; 08-564768. С₂₂Н₂₃Г₃АО8 х НС1. 505,2 (М + 1).

С. Получение соединений формулы (I) с различными К, К¹, К², X¹, X², X³, X⁴ и X⁵

Аналогично, следуя методике согласно примеру 8А, но заменив по выбору 4-бромЖ-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамид на другие соединения формулы (4) и заменив по выбору 4-циклопропилимидазол на другие подходящие производные аминоимидазола, получали другие соединения формулы (I).

Пример 9

Получение соединения формулы (I)

А. Получение соединения формулы (I), в котором К представляет собой водород, К¹ представляет собой 3-метилбутан-2-ил, К² представляет собой 4-циклопропилимидазолил, X¹ представляет собой Ν, X² и X⁴ представляют собой СН, X³ представляет собой 8 и X⁵ представляет собой Ν

Смесь 4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)Ж-(5-(гидразинкарбонил)тиофен-3-ил)пиколинамида (130 мг, 0,35 ммоль) и толуола (2 мл) добавляли в герметично закрываемую колбу. Добавляли комплекс А^диметилформамидЖЖ-диметилацетамид (120 мкл, 0,88 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли (8)-3-метилбутан-2-амин (170 мкл, 1,4 ммоль) и уксусную кислоту (20 мкл, 0,35 ммоль) и реакционную смесь нагревали в микроволновом реакторе при 150°С в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали и очищали посредством ОФ-ВЭЖХ с получением 65 мг (42%) (8)4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)Ж-(5-(4-(3-метилбутан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3ил)пиколинамида в виде белого твердого вещества. С₂₃Н₂Ж₇О8. 448,2 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,41 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,78 (д, I = 5 Гц, 1Н), 8,55 (д, I = 1 Гц, 1Н), 8,38 (д, I = 2 Гц, 1Н), 8,09 (д, I = 1 Гц, 1Н), 7,98 (дд, I = 2,6 Гц, 1Н), 7,94 (д, I = 2 Гц, 1Н), 7,86 (д, I = 1 Гц, 1Н), 4,24 (пент, I = 8 Гц, 1Н), 2,06-2,11 (м, 1Н), 1,85-1,89 (м, 1Н), 1,49 (д, I = 6 Гц, 3Н), 0,95 (д, I = 6 Гц, 3Н), 0,83 (д, I = 3 Гц, 3Н), 0,71-0,75 (м, 4Н).

В. Получение соединений формулы (I) с различными К, К¹, К², X¹, X², X³, X⁴ и Х⁵

Аналогично, следуя методике согласно примеру 9А, но заменив по выбору 4-(4-циклопропил-1Нимидазол-1-ил)Ж-(5-(гидразинкарбонил)тиофен-3-ил)пиколинамид на другие соединения формулы (6) и заменив по выбору (8)-3-метилбутан-2-амин на другие подходящие амины, получали следующие соединения формулы (I).

(8)-4-(4-Циклопропил-1Н-имидазол-1 -ил)Ж-(5-(4-( 1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тиофен-3-ил)пиколинамид; С^Нц^^З. 474,1 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,39 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,77 (д, I = 5 Гц, 1Н), 8,55 (д, I = 1 Гц, 1Н), 8,38 (д, I = 2 Гц, 1Н), 8,13 (д, I = 1 Гц, 1Н), 7,97-8,02 (м, 2Н), 7,86 (д, I = 1 Гц, 1Н), 5,41 (септ, I = 7 Гц, 1Н), 1,79-1,89 (м, 4Н), 0,71-0,86 (м, 4Н);

(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)Ж-(5-(4-(1-фенилэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3ил)пиколинамид; С₂₆Н₂Ж₇О8. 482,0 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,34 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,77 (д, I = 6 Гц, 1Н), 8,54 (д, I = 1 Гц, 1Н), 8,36 (д, I = 2 Гц, 1Н), 8,02 (д, I = 1 Гц, 1Н), 7,97 (дд, I = 2,6 Гц, 1Н), 7,94 (д, I = 2 Гц, 1Н), 7,85 (д, I = 1 Гц, 1Н), 7,28-7,40 (м, 3Н), 7,23 (д, I = 7 Гц, 2Н), 5,80 (д, I = 4 Гц, 1Н), 1,85-1,92 (м, 4Н), 0,71-0,86 (м, 4Н);

4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)Ж-(5-(4-(3-гидроксибутан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамид; С₂₂Н₂Ж₇О₂8. 450,2 (М + 1). ¹Н ЯМР для основного изомера (ДМСО) δ 11,36 (с, 1Н), 8,75-8,79 (м, 2Н), 8,55 (с, 1Н), 8,38 (д, I = 2 Гц, 1Н), 8,06 (д, I = 1 Гц, 1Н), 7,94-7,99 (м, 2Н), 7,86 (с, 1н), 5,19 (д, I = 4 Гц, 1Н), 4,35 (пент, I = 7 Гц, 1Н), 3,88-3,94 (м, 1Н), 1,84-1,91 (м, 1н), 1,48-1,52 (м, 3Н), 1,03-1,05 (м, 3Н), 0,82-0,86 (м, 2Н), 0,72-0,74 (м, 2Н) и

4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1 -ил)Ж-(5-(4-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамид; С₂₂Н₂₀ГЖ₇О₂8. 504,1 (М + 1). ¹Н ЯМР для основного изомера (ДМСО) δ 11,42 (с, 1Н), 8,91 (с, 1Н), 8,77 (д, I = 6 Гц, 1Н), 8,38 (д, I = 2 Гц, 1Н), 8,11 (д, I = 1 Гц, 1Н), 7,98 (дд, I = 2,6 Гц, 1Н), 7,96 (д, I = 1 Гц, 1Н), 7,86 (д, I = 1 Гц, 1Н), 7,16 (д, I = 6 Гц, 1Н), 4,77 (пент, I = 6 Гц, 1Н), 4,42 (д, I = 6 Гц, 1Н), 1,83-1,90 (м, 1Н), 1,59 (д, I = 6 Гц, 3Н), 0,72-0,86 (м, 4Н);

(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1 -ил)Ж-(5-(4-(2,2-диметилциклопропил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тиофен-3-ил)пиколинамид; 08-549245. С2₃Н2₃АО8. 446,2. (М +1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,34 (с, 1Н),

8,71 (д, I = 5,2 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,47 (д, I = 1,6 Гц, 1Н), 8,29 (д, I = 2,0 Гц, 1Н), 8,10 (д, I = 1,6 Гц, 1Н), 7,94 (д, I = 1,6 Гц, 1Н), 7,90 (дд, I = 2,4, 5,6 Гц, 1Н), 7,78 (д, I = 1,2 Гц, 1Н), 3,36 (дд, I = 3,6, 7,6 Гц, 1Н), 1,77-1,84 (м, 1Н), 1,22 (с, 3Н), 1,15-1,17 (м, 2Н), 1,07-1,14 (м, 1Н), 0,75-0,79 (м, 2Н), 0,66-0,69 (м, 2Н), 0,65 (с, 3Н);

(К)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)Ж-(5-(4-(2,2-диметилциклопропил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тиофен-3-ил)пиколинамид; 08-549246. С₂₃Н₂Ж₇О8. 446,2. (М +1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,34 (с, 1Н),

8,71 (д, I = 5,2 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,47 (д, I = 1,6 Гц, 1Н), 8,29 (д, I = 2,0 Гц, 1Н), 8,10 (д, I = 1,6 Гц, 1Н),

- 23 023040

7,94 (д, I = 1,6 Гц, 1Н), 7,90 (дд, I = 2,4, 5,6 Гц, 1Н), 7,78 (д, I = 1,2 Гц, 1Н), 3,36 (дд, I = 3,6, 7,6 Гц, 1Н), 1,77-1,84 (м, 1Н), 1,22 (с, 3Н), 1,15-1,17 (м, 2Н), 1,07-1,14 (м, 1Н), 0,75-0,79 (м, 2Н), 0,66-0,69 (м, 2Н), 0,65 (с, 3Н).

Примечание: энантиомерно обогащенные вещества получали путем разделения на колонке СЫга1се1 О1-Н (250 х 4,6 мм, 5 мкм, 50:50 МеОН:ЕЮН, изократическое элюирование), и стереохимия была приписана произвольно.

Аналогично, следуя методике согласно примеру 9А, но заменив по выбору 4-(4-циклопропил-1Нимидазол-1-ил)-Х-(5-(гидразинкарбонил)тиофен-3-ил)пиколинамид на другие соединения формулы (6) и заменив по выбору (8)-3-метилбутан-2-амин на другие подходящие амины, получали другие соединения формулы (I).

Пример 10

Получение соединения формулы (I)

А. Получение соединения формулы (I), в котором К представляет собой водород, К¹ представляет собой 1,1,1-трифторпропан-2-ил, К² представляет собой 4-циклопропилимидазолил, X¹ представляет собой Ν, X² представляет собой Ν, X³ представляет собой 8, X⁴ представляет собой СН и X⁵ представляет собой N

Раствор 4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)пиколиновой кислоты (50 мг, 0,218 ммоль), (8)-2-(4(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-амина (53 мг, 0,208 ммоль), НАТи (99 мг, 0,262 ммоль) и Ν-метилморфолина (30 мкл, 0,262 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток суспендировали в смеси ацетонитрил/вода и твердые вещества выделяли посредством фильтрования, промывали водой (2 мл), ацетонитрилом (2 мл) и диэтиловым эфиром (5 мл) и высушивали под вакуумом с получением (8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-^(2-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил) пиколинамида в виде белого порошка (69 мг, выход 71%).

08-557614. С₂₀Н₁₇Р^₈О8 х НСО₂Н. 475,2 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,56 (с, 1Н), 9,23 (с, 1Н), 8,80 (д, I = 5,6 Гц, 1Н), 8,55 (д, I = 1,6 Гц, 1Н), 8,40 (д, I = 2,4 Гц, 1Н), 8,31 (с, 0,5 Н, формиатная соль), 8,06 (с, 1Н), 8,00 (дд, I = 2,0, 5,2 Гц, 1Н), 7,86 (д, I = 2,0 Гц, 1Н), 6,80-6,87 (м, 1Н), 1,80-1,95 (м, 4Н), 0,71-0,86 (м, 4Н).

Аналогично, следуя методике согласно примеру 10А, но заменив по выбору 4-(4-циклопропил-1Нимидазол-1-ил)пиколиновую кислоту на другие соединения формулы (1) и заменив (8)-2-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-амин на другие соединения формулы (2), получали следующие соединения формулы (I).

4- (4-Циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-^(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)пиколинамид; 08-491317. С₂₀Н₁₈^О8. 419,2 (М+1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,09 (с, 1Н), 8,77 (д, I = 5,6 Гц, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,39 (д, I = 2,4 Гц, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,99 (дд, I = 2,4, 6,0 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 4,05-4,08 (м, 1Н), 1,83-1,87 (м, 1Н), 1,06-1,17 (м, 4Н), 0,70-0,85 (м, 4Н);

5- (4-циклопропил-1Н-имидазолил-1-ил)-^(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)2-метоксибензамид; С₂₃Н₂₂ЯО₂8. 447,1 (М + 1). ¹Н ЯМР (СЭзСЯ) δ 10,06 (с, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,27 (м, 2Н), 7,94-7,96 (м, 2Н), 7,70-7,79 (м, 1Н), 7,38-7,44 (м, 2Н), 4,14 (с, 3Н), 3,49-3,55 (м, 1Н), 1,79-1,87 (м, 1Н), 1,20-1,29 (м, 2Н), 1,08-1,16 (м, 4Н), 0,82-0,86 (м, 2Н);

5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-^(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-2метоксибензамид; 08-493572. С₂₂Н₂₁^О₂8. 448,1 (М+1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,19 (с, 1Н), 9,22 (уш с, 1Н),

8,71 (с, 1Н), 8,02 (д, I = 2 Гц, 1Н), 7,81-8,02 (м, 3Н), 7,40 (д, I = 7 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н), 3,80-3,84 (м, 1Н), 1,85-1,90 (м, 1Н), 1,08-1,11 (м, 4Н), 0,96-0,98 (м, 2Н), 0,79-0,81 (м, 2Н);

4- (4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-^(2-(4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)пиколинамид; 08-548606. Г ЦЛ.О8 х НС1. 421,1 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,28 (с, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,93 (д, I = 5,6 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 8,09 (дд, 1= 2,0, 5,2 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 5,61 (септ, I = 6,4 Гц, 1Н), 1,95-1,98 (м, 1Н), 1,51 (д, I = 6,4 Гц, 6Н), 0,96-0,99 (м, 2Н), 0,81-0,84 (м, 2Н);

(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1 -ил)-^(2-(4-(3-метилбутан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тиазол-4-ил)пиколинамид; 08-549173. С₂₂Н₂₄^О8. 449,1 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,20 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,79 (д, I = 5,2 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 7,98 (с, 2Н), 7,85 (с, 1Н), 5,38 (т, I = 6,8 Гц, 1Н), 2,03-2,09 (м, 1Н), 1,82-1,90 (м, 1Н), 1,50 (д, I = 7,2 Гц, 3Н), 0,92 (д, I = 6,4 Гц, 3Н), 0,82-0,85 (м, 2Н), 0,73-0,76 (м, 2Н), 0,73 (д, I = 6,4 Гц, 3Н);

5- (4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-^(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-2- 24 023040 фторбензамид; 08-549150. С₂₂Н₁₉руО8. 435,2 (М + 1). ¹Н ЯМР (ΟΌ₃ΟΌ) δ 9,60 (с, 1Н), 9,38 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,16 (м, 2Н), 7,92-7,94 (м, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,57 (т, 1 = 7 Гц, 1Н), 3,79-3,83 (м, 1Н), 1,97-2,08 (м, 1Н), 1,40-1,43 (м, 2Н), 1,32-1,38 (м, 2Н), 1,13-1,18 (м, 2Н), 0,89-0,93 (м, 2Н) и

5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-К-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-2фторбензамид; 08-549200. С₂1Н₁₈руО8. 436,1 (М + 1). ¹Н ЯМР ΧΌ₃ΟΌ) δ 9,84 (уш с, 1Н), 9,38 (уш с, 1Н), 8,08-8,32 (м, 2Н), 7,96 (уш с, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 4,08-4,18 (м, 1Н), 1,97-2,08 (м, 1Н), 1,351,39 (м, 2Н), 1,27-1,31 (м, 2Н), 1,11-1,4 (м, 2Н), 0,87-0,91 (м, 2Н).

С. Получение других соединений формулы (I)

Аналогично, следуя методике согласно примеру 10А, но заменив по выбору 4-(4-циклопропил-1Нимидазол-1-ил)пиколиновую кислоту на другие соединения формулы(1) и заменив по выбору (8)-2-(4(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-амин на другие соединения формулы (2), получали другие соединения формулы (I).

Пример 11

Получение соединения формулы (I)

А. Получение соединения формулы (I), в котором К представляет собой водород, К¹ представляет собой циклопропил, К² представляет собой 4-циклопропил-5-метил-1Н-имидазол-1-ил, X¹ представляет собой Ν, X² представляет собой СН, X³ представляет собой 8, X⁴ представляет собой СН и X⁵ представляет собой N

У(5-(4-Циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-4-фторпиколинамид получали и очищали аналогично примеру 10.

Стадия 1. Получение 4-циклопропил-5-метил-1Н-имидазола

4-Циклопропил-5-метил-1Н-имидазол синтезировали в соответствии со следующей процедурой. В атмосфере азота при перемешивании формамидинацетат (15,62 г, 150 ммоль) суспендировали в 40 мл безводного этанола. Добавляли 2-бром-1-циклопропилпропан-1-он (2,64 г, 15 ммоль) с помощью шприца и смесь нагревали до 60°С в течение 2 ч. Затем добавляли триэтиламин (21 мл, 155 ммоль) и реакционную смесь дополнительно нагревали в течение 12 ч при 60°С. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворили в 50 мл воды. Добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл), а вслед за ним - хлорид натрия до тех пор, пока раствор не стал насыщенным. Смесь поместили в делительную воронку и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл), органические экстракты объединили, сушили над сульфатом магния, фильтровали и затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Маслянистый остаток промывали гексаном (2 х 100 мл) с целью удаления остаточного триэтиламина с получением маслянистого остатка, чистота которого составляла > 90% по данным ¹Н-ЯМР и который далее очищали посредством нанесения на колонку с силикагелем в этилацетате и элюированием этилацетатом, содержащим от 0 до 10% метанола. Выход 0,607 г, 33%.

Стадия 2. Получение У(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-4-(4-циклопропил5-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиколинамида

У(5-(4-Циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-4-фторпиколинамид (0,128 г, 0,39 ммоль) и 4-циклопропил-5-метил-1Н-имидазол (0,05 г, 0,41 ммоль) растворяли в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) и добавляли при перемешивании в атмосфере азота карбонат цезия (0,147 г, 0,45 ммоль) и смесь нагревали до 35°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток промывали водой и фильтровали. Собирали твердый продукт, повторно растворяли его в смеси 50:50 ацетонитрил:вода и продукт очищали посредством препаративной ВЭЖХ (0,080 г, 0,186 ммоль). Выход 48%. 432 (М + 1). 08-492197. С₂₂Н₂у₇О8. 432,14 (М + 1). ¹Н ЯМР (СВ₃СК) δ 10,47 (с, 1Н), 8,80 (д, 1 = 4 Гц,

1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,61-7,63 (м, 1Н), 3,51-3,53 (м, 1Н), 2,35 (с, 3Н), 1,86-1,93 (м, 1Н), 1,24-1,28 (м, 2Н), 1,12-1,14 (м, 2Н), 0,81-0,87 (м, 4Н).

Аналогично, следуя методике согласно примеру 11А, но заменив по выбору У(5-(4-циклопропил4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-4-фторацетамид на другие фторсодержащие соединения и заменив по выбору 4-циклопропил-5-метил-1Н-имидазол на аналогичные соединения, получали следующие соединения формулы (I).

У(5-(4-Циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-4-(4-(пиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1ил)пиколинамид; 08-492468. С₂₃Н_1;у₈О8. 455,1 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,45 (с, 1Н), 8,82-8,83 (м, 2Н), 8,54-8,62 (м, 4Н), 8,32 (с, 1Н), 8,18 (д, 1 = 2 Гц, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,97 (д, 1 = 6 Гц, 1Н), 7,86 (т, 1 = 1 Гц, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 3,55-3,57 (м, 1Н), 1,22-1,25 (м, 2Н), 1,10-1,14 (м, 2Н);

N-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиофен-3 -ил)-4-(4-(пиридин-3 -ил)-1 Н-имидазол-1 ил)пиколинамид; 08-492962. С2зН₁₈^О8. 455,1 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,52 (с, 1Н), 9,28 (с, 1Н), 9,12 (с, 1Н), 8,97 (с, 1Н), 8,89 (д, 1 = 4 Гц, 1Н), 8,80-8,85 (м, 2Н), 8,76 (д, 1 = 4 Гц, 1Н), 8,54 (с, 1Н), 8,37 (с,

- 25 023040

1Н), 8,13 (д, I = 6 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,02 (м, 1Н), 3,58-3,61 (м, 1Н), 1,23-1,27 (м, 2Н), 1,12-1,16 (м, 2Н), и

4-(4-бром-1Н-имидазол-1-ил)^-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамид; Οδ-493632. СцДдВг^ОЗ. 456,0 (М + 1). ¹Н ЯМР (ДМСО) δ 11,42 (с, 1Н), 8,11 (д, ί = 4 Гц, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,57 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,00-8,02 (м, 2Н), 3,52-3,7 (м, 1Н), 1,21-1,23 (м, 2Н), 1,06-1,10 (м, 2Н).

12 3 4 5

С. Получение соединений формулы (I) с различными К, К , К , X, X, X, X и X

Аналогично, следуя методике согласно примеру 11А, но заменив по выбору Х(5-(4-циклопропил4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-4-фторпиколинамид на другие фторсодержащие соединения и заменив по выбору 4-циклопропил-5-метил- 1 Н-имидазол на аналогичные соединения, получали другие соединения формулы (I).

Пример 12

Биологические анализы

Анализ киназной активности А8К1 (регулирующей апоптозный сигнал киназы 1) методом ТКРКЕТ (биохимическая 1С₅₀)

Способность соединений ингибировать активность киназы А8К1 определяли посредством анализа резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением [бте-гезокеб Пиогезсеисе гезоиаисе еиегду {гаизГег, ТК-РКЕТ] с применением биотинилированного основного белка миелина [биотин-ОБМ] в качестве белкового субстрата. С помощью автоматического устройства для работы с жидкими реагентами Весктаи Вютек РX вносили соединения в 2,44% водном растворе ДМСО в количестве 2 мкл/лунка в 384-луночные полипропиленовые планшеты с малым объемом лунок ^иис, #267460] для получения конечной концентрации соединений, находящейся в диапазоне между 100 мкМ и 0,5 нМ, в анализе киназной активности. Использовали распределяющее устройство Эеегас Р1шШсз Едиа!ог для раскапывания по 3 мкл в лунку 0,667 нг/мкл [Ирз!а1е Вю1есЬио1о§1ез, #14-606 или эквивалентный белок, полученный в лаборатории] и 0,1665 нг/мл биотин-ОБМ [Ирз!а1е Вю1есЬио1о§1ез, #13-111] в буфере (85 мМ ΜΟΡδ, рН 7,0, 8,5 мМ ацетат магния, 5% глицерин, 0,085% детергент ΝΡ-40, 1,7 мМ ДТТ и 1,7 мг/мл БСА) в планшеты, содержащие внесенные соединения. Фермент предварительно инкубировали с соединениями в течение 20 мин перед инициированием киназной реакции путем добавления 300 мкм АТФ в буфере (50 мМ ΜΟΡδ, рН 7,0, 5 мМ ацетат магния, 1 мМ ДТТ, 5% ДМСО) в количестве 5 мкл/лунка с применением устройства Эеегас Р1шШсз Едиа!ог. Киназные реакции продолжали в течение 20 мин при комнатной температуре и затем останавливали добавлением 25 мМ ЭДТА в количестве 5 мкл/лунка с применением устройства Эеегас Р1шШсз Едиа!ог. Далее использовали манипулятор Вютек РX для переноса 1 мкл из каждой лунки с завершенной киназной реакцией в лунки белого полистиролового планшета ОрбР1а1е-1536 [РегктЕ1тег, #6004299], которые содержали по 5 мкл детектирующих реагентов (1,11 нМ антител к фосфотреонину, меченных Еи-^1024 [РегктЕ1тег, #АЭ0094] и 55,56 нМ конъюгата стрептавидин-аллофикоцианин [РегктЕ1тег, #СК130-100] в 1х буфере ^АNСΕ для детекции [РегктЕ1тег, #СК97-100]). Сигнал ТК-РКЕТ считывали с помощью устройства для прочтения планшетов Регкт Е1тег Еиухзюи после инкубации планшетов при комнатной температуре в течение 2 ч. Лунки с положительным контролем, соответствующие 100% ингибированию, получали путем изменения порядка добавления растворов ЭДТА и АТФ, описанного выше. Эти лунки и лунки, соответствующие 0% ингибированию, содержащие в качестве образца 2,44% ДМСО в начале анализа, применяли при расчете % ингибирования для исследуемых соединений.

При анализе посредством вышеописанного способа заявленные соединения ингибировали АδК1. Например

№	Соединение	1С₅₀
1	М-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)4-фенилпиколинамид	191
2	4-(4-циклопропил- 1Н-имидазол-1 -ιιπ)-Ν-(5-(4циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3ил)пиколинамид	10
3	М-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)3,4’ -бипиридин-2’ -карбоксамид	36
4	6-циклопропил-1Ч-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-Зил)тиофен-3-ил)-3,4’-бипиридин-2’-карбоксамид	31
5	(5)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-М-(5-(4-(3метилбутан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3ил)пиколинамид	204
6	(5)-4-(4-циклопропил- 1Н-имидазол-1 -ηπ)-Ν-(5-(4-( 1,1,1трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-	34

- 26 023040

№	Соединение	1С50
	ил)пиколинамид
7	(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-М-(5-(4-(1- фенилэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3- ил)пиколинамид	548
8	4-(4-циклопропил- 1Н-имидазол-1 -ил)-Ы-(5-(4-(3- гидроксибутан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3- ил)пиколинамид	51.
9	4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-М-(5-(4-(4,4,4трифтор-3-гидроксибуган-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-Зил)тиофен-3-ил)пиколинамид	1320
10	6-циклопропил-1Ч-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3- ил)тиазол-4-ил)-3,4’-бипиридин-2’-карбоксамид	18
11	1Ч-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)3,4’ -бипиридин-2’ -карбоксамид	6
12	4-( 1 Н-бензо[б] имидазол-1 -ил )-1Ч-(4-(4-циклопропил-4Н1,2,4-триазол-З -ил )тиазол-2- ил) пиколинамид	56
13	М-(4-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)3,4’ -бипиридин-2’ -карбоксамид	109
14	М-(4-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)6- метокси-3,4 ’ -бипири дин-2 ’ - карбоксамид	177
15	3-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Г4-(2-(4циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)бензамид	21
16	4-(4-циклопропил- 1Н-имидазол-1 -ππ)-Ν-(2-(4циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4ил)пиколинамид	7
17	М-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)- 4-(4-(пиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1-ил)пиколинамид	831
18	18-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)- 4-(4-(пиридин-3-ил)-1Н-имидазол-1-ил)пиколинамид	320
19	М-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)- 5-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2-метоксибензамид	>10000
20	М-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)5-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2,4-диметоксибензамид	>10000
21	5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-М-(5-(4циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-2метоксибензамид	92

№	Соединение	1С₅₀
22	5-(4-циклопропил-1Н-имид азол-Гил )-Ν-(2-(4циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-2метоксибензамид	7
23	4-(4-бром-1Н-имидазол-1-ил)-1Ч-(5-(4-циклопропил-4Н- 1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамид	749
24	4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-М-(2-(4-изопропил- 4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)пиколинамид	7
25	5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-М-(5-(4циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-2фторбензамид (549150	240
26	(3)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-М-(2-(4-(3метилбутан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4ил)пиколинамид	5
26	5-(4- циклопропил-1Н-имидазол-1 - ил )-Ν-(2- (4циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-2фторбензамид	20
27	(К.)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-1Ч-(5-(4-(2,2диметилциклопропил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3ил)пиколинамид	133
28	(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-М-(5-(4-(2,2- диметилциклопропил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3- ил)пиколинамид	16
29	4-(4-циклопропил-1 Н-имидазол-1 -ил )-Ν-(2-(4циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-5метилпиколинамид	7
30	4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-М-(5-(4циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-5метилпиколинамид	7
31	(8)-4-(4-циклопропил- 1Н-имидазол- 1-ηη)-Ν-(2-(4-( 1,1,1трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4ил)пиколинамид	3
32	4-(4-трет-бутил-1Н-имидазол-1-ил)-М-(5-(4-циклопропил4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамид; (557830	4
33	(5)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-5-метил-Г\[-(2-(4(1,1,1 -трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол4-ил)пиколинамид	3

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Соединение, выбранное из

- 27 023040

И-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-5-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2-метоксибензамида;

И-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-5-(6-циклопропилпиридин-3-ил)-2,4-диметоксибензамида;

5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-2метоксибензамида и

5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-2фторбензамида.

2. Соединение, выбранное из

3- (4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)бензамида;

5-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-2метоксибензамида и

5- (4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-2фторбензамида.

3. Соединение, выбранное из (8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(5-(4-(3-метилбутан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3 -ил)пиколинамида;

(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(5-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тиофен-3 -ил)пиколинамида;

(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(5-(4-(1-фенилэтил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3ил)пиколинамида;

4- (4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(5-(4-(3-гидроксибутан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3 -ил)пиколинамида;

4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(5-(4-(3-гидроксибутан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамида и

4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(5-(4-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиофен-3 -ил)пиколинамида.

4. Соединение, выбранное из

4-(4-циклопропилпропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(2-(4-(4,4,4-трифтор-3-гидроксибутан-2-ил)-4Н1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)пиколинамида;

(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(2-(4-(3-метилбутан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)пиколинамида;

(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-1Н-(2-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тиазол-4-ил)пиколинамида;

4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1 -ил)-И-(2-(4-изопропил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиазол-4-ил)пиколинамида;

(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-5-метил-И-(2-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4триазол-3 -ил)тиазол-4-ил)пиколинамида и (8)-4-(4-трет-бутил-1Н-имидазол-1-ил)-5-метил-И-(2-(4-(1,1,1-трифторпропан-2-ил)-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиазол-4 -ил)пиколинамида.

5. Соединение, выбранное из

6- циклопропил-И-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамида;

И-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамида;

4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)пиколинамида и

4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(2-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-4-ил)-5метилпиколинамида.

6. Соединение, выбранное из

4-(4-бром-1Н-имидазол-1-ил)-И-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамида;

(К)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(5-(4-(2,2-диметилциклопропил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тиофен-3 -ил)пиколинамида;

(8)-4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(5-(4-(2,2-диметилциклопропил)-4Н-1,2,4-триазол-3ил)тиофен-3 -ил)пиколинамида;

4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-И-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамида;

И-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиофен-3 -ил)-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамида;

6-циклопропил-И-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамида;

И-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-4-(4-циклопропил-5-метил-1Н-имидазол- 28 023040

1 -ил)пиколинамида;

Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил)тиофен-3 -ил)-4-(4-(пиридин-2-ил)-1Н-имидазол-1ил)пиколинамида;

4-(4-циклопропил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)-5метилпиколинамида и

4-(4-трет-бутил-1Н-имидазол-1-ил)-Ы-(5-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиофен-3-ил)пиколинамида.

7. Соединение, выбранное из

4-(1Н-бензо[й]имидазол-1-ил)-Ы-(4-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)пиколинамида;

Ы-(4-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамида и

Ы-(4-(4-циклопропил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил)тиазол-2-ил)-6-метокси-3,4'-бипиридин-2'-карбоксамида.

8. Фармацевтическая композиция для лечения состояний, опосредованных А8К1, содержащая эффективное количество одного или более соединений по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

9. Способ лечения болезненного состояния, поддающегося облегчению путем лечения ингибитором А8К1, у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, которое в этом нуждается, терапевтически эффективной дозы соединения по любому из пп.1-6.