JP7211959B2 - アミド類誘導体阻害剤及びその製造方法と使用 - Google Patents

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Description

本発明は、薬物合成の分野に属し、具体的には、アミド類誘導体阻害剤及びその製造方法と応用に関する。
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)シグナル伝達経路は、複数種の異なる細胞機能を媒介し、この機能には細胞成長、分化、炎症、生存及びアポトーシスを含み、細胞の有糸分裂とアポトーシスにとって重要なシグナル伝達経路である。MAPKは、主に3種のタイプに分類されており、それぞれマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ(MAP3K)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ(MAP2K)及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)である。MAP3Kは、環境信号刺激によって活性化されて、それによりMAP2Kを活性化させ、MAP2Kは、さらにMAPKを活性化させ、MAPKは、下流基質たとえば転写因子などをリン酸化することで対応した細胞効果を媒介する。
アポトーシスシグナル調節キナーゼ1(ASK1)は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼキナーゼ5(MAP3K5)としても知られており、MAPKファミリーのメンバーであり、MAPKシグナル伝達経路の活性化を媒介する。ASK1は、酸化ストレス、小胞体ストレス及びカルシウム流入などを含むストレス反応の状態下で自己リン酸化を活性化することにより、その下流MAP2K(たとえば、MKK3/6およびMKK4/7)を活性化し、c-JunN末端キナーゼ(JNK)およびp38マイトジェン活性化プロテインキナーゼをさらに活性化させ、アポトーシスなどの関連する細胞効果を引き起こすことができる。ASK1活性化及びそのシグナル伝達経路は、神経変性疾患、心血管疾患、炎症、自己免疫疾患及び代謝性疾患などにおいて重要な役割を果たす。
非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)は、発症率が高く、世界中または国内では、約2%~5%がNASH患者であり、市場規模が2025年までに350億~400億ドルに達すると予想されている。現在、NASHに対しては臨床的に承認された薬物はなく、初期に研究されているNASHを治療するためのターゲットには、FXR、PPARおよびGLPなどが含まれるがFXRおよびPPARターゲットには重大な安全性の問題が存在する一方、GLPは、早期糖尿病を治療するためのターゲットであり、治療効果が臨床的にエンドポイントによって正確的に検証されておらず、且つペプチド薬であるため、毎日皮下投与する必要がある。ASK1は、NASH治療分野で新しいメカニズムと新しいターゲットになりつつあり、そのシグナル伝達経路が肝臓組織の炎症と線維化を促進することによりNASH進行に重要な役割を果たす。ASK1阻害剤は、NASHの臨床治療に対して大きな潜在力を有し、神経変性疾患、心血管疾患、炎症、自己免疫疾患および代謝性疾患などを含む他の疾患の治療の分野においても応用価値がある。
開示されたASK1を選択的に阻害する阻害剤の特許出願には、WO2011008709、WO2016025474、WO2012003387、WO2016105453、WO2016106384およびWO2008008375などが含まれる。
ASK1阻害剤は、薬物として医薬品産業において良好な応用の見通しがあり、本発明は、新規構造の選択的ASK1阻害剤を提供し、且つ、そのような構造を有する化合物は、優れた効果及び作用を示すことを見出した。
国際公開第2011008709号 国際公開第2016025474号 国際公開第2012003387号 国際公開第2016105453号 国際公開第2016106384号 国際公開第2008008375号
本発明の目的は、一般式(I)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を提供することであり、そのうち、一般式(I)に示される化合物の構造は、以下のとおりである。
Figure 0007211959000001
(ただし、
、M、M及びMは、それぞれ独立してN又は-CRから選ばれ、
X及びYは、それぞれ独立して結合、
Figure 0007211959000002
-NR-、-CR-、-S(O)-、
Figure 0007211959000003
から選ばれ、
環Aは、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記のアリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHS(O)、-(CHNR1011、-(CHC(O)NR1011、-(CHC(O)NHR10、-(CHNR10C(O)R又は-(CHNR10S(O)から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHS(O)、-(CHNR1011、-(CHC(O)NR1011、-(CHC(O)NHR10、-(CHNR10C(O)R又は-(CHNR10S(O)から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CHOR12、-(CHSR12、-(CHC(O)R12、-(CHC(O)OR12、-(CHS(O)12、-(CHNR1213、-(CHC(O)NR1213、-(CHC(O)NHR13、-(CHNR13C(O)R12又は-(CHNR13S(O)12から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHS(O)、-(CHNR1011、-(CHC(O)NR1011、-(CHC(O)NHR10、-(CHNR10C(O)R又は-(CHNR10S(O)から選ばれ、
は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHS(O)、-(CHNR1011、-(CHC(O)NR1011、-(CHC(O)NHR10、-(CHNR10C(O)R又は-(CHNR10S(O)から選ばれ、
又は、RとM、MとMは、連結してそれぞれ1つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、そのうち、前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CR10-、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHS(O)、-(CHNR1011、-(CHC(O)NR1011、-(CHC(O)NHR10、-(CHNR10C(O)R又は-(CHNR10S(O)から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
また、又は、RとX又はY、MとX又はYは、連結して1つのシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成し、そのうち、前記のシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CR10-、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHS(O)、-(CHNR1011、-(CHC(O)NR1011、-(CHC(O)NHR10、-(CHNR10C(O)R又は-(CHNR10S(O)から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
、R及びRは、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHS(O)、-(CHNR1011、-(CHC(O)NR1011、-(CHC(O)NHR10、-(CHNR10C(O)R又は-(CHNR10S(O)から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CHOR12、-(CHSR12、-(CHC(O)R12、-(CHC(O)OR12、-(CHS(O)12、-(CHNR1213、-(CHC(O)NR1213、-(CHC(O)NHR13、-(CHNR13C(O)R12又は-(CHNR13S(O)12から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CHOR12、-(CHSR12、-(CHC(O)R12、-(CHC(O)OR12、-(CHS(O)12、-(CHNR1213、-(CHC(O)NR1213、-(CHC(O)NHR13、-(CHNR13C(O)R12又は-(CHNR13S(O)12から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
10及びR11は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CHOR12、-(CHSR12、-(CHC(O)R12、-(CHC(O)OR12、-(CHS(O)12、-(CHNR1213、-(CHC(O)NR1213、-(CHC(O)NHR13、-(CHNR13C(O)R12又は-(CHNR13S(O)12から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
12及びR13は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、エステル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、エステル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
xは、0、1、2、3又は4の整数であり、
yは、0、1又は2の整数であり、
mは、0、1又は2の整数であり、且つ
nは、0、1、2、3、4又は5の整数である。)
本発明の一好適実施例の態様では、前記の一般式(I)に示される化合物は、一般式(II)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 0007211959000004
(ただし、
は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHS(O)、-(CHNR1011、-(CHC(O)NR1011、-(CHC(O)NHR10、-(CHNR10C(O)R又は-(CHNR10S(O)から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CHOR12、-(CHSR12、-(CHC(O)R12、-(CHC(O)OR12、-(CHS(O)12、-(CHNR1213、-(CHC(O)NR1213、-(CHC(O)NHR13、-(CHNR13C(O)R12又は-(CHNR13S(O)12から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
及びRは、連結して1つの複素環又は複素芳香環を形成し、そのうち、前記の複素環又は複素芳香環は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CR10-、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHS(O)、-(CHNR1011、-(CHC(O)NR1011、-(CHC(O)NHR10、-(CHNR10C(O)R又は-(CHNR10S(O)から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
又は、R及びRは、連結して複素環又は複素芳香環を形成し、前記複素環又は複素芳香環上の任意の2つの置換基は、シクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成することができ、そのうち、前記シクロアルキル基、芳香環基、複素環基又は複素芳香環基は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CR10-、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHS(O)、-(CHNR1011、-(CHC(O)NR1011、-(CHC(O)NHR10、-(CHNR10C(O)R又は-(CHNR10S(O)から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
環A、M、M、X、Y、R-R、x、y、m及びnは、一般式(I)に記載のとおりである。)
本発明の一好適実施例の態様では、前記の一般式(I)に示される化合物は、一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 0007211959000005
(ただし、
環Bは、複素環基又はヘテロアリール基から選ばれ、
は、水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHS(O)、-(CHNR1011、-(CHC(O)NR1011、-(CHC(O)NHR10、-(CHNR10C(O)R又は-(CHNR10S(O)から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CHOR12、-(CHSR12、-(CHC(O)R12、-(CHC(O)OR12、-(CHS(O)12、-(CHNR1213、-(CHC(O)NR1213、-(CHC(O)NHR13、-(CHNR13C(O)R12又は-(CHNR13S(O)12から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、好ましくは、シクロプロピル基であり、
は、水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CR10-、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHS(O)、-(CHNR1011、-(CHC(O)NR1011、-(CHC(O)NHR10、-(CHNR10C(O)R又は-(CHNR10S(O)から選ばれ、そのうち、前記のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基は、さらに重水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基、ヘテロアリール基、-(CHOR12、-(CHSR12、-(CHC(O)R12、-(CHC(O)OR12、-(CHS(O)12、-(CHNR1213、-(CHC(O)NR1213、-(CHC(O)NHR13、-(CHNR13C(O)R12又は-(CHNR13S(O)12から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、好ましくは、C1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8シクロアルキル基であり、
又は、B環上の任意の2つのR置換基は、新しいシクロアルキル基、複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を形成することができ、そのうち、前記の形成された新しいシクロアルキル基、芳香環基、複素環基又は複素芳香環基は、さらに水素原子、重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CR10-、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHS(O)、-(CHNR1011、-(CHC(O)NR1011、-(CHC(O)NHR10、-(CHNR10C(O)R又は-(CHNR10S(O)から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
x-1は、1、2、3又は4の整数であり、且つ
zは、0、1、2、3、4又は5の整数であり、
環A、M、M、X、Y、R-R、x、y、m及びnは、一般式(I)に記載のとおりである。)
本発明の一好適実施例の態様では、前記の一般式(I)に示される化合物は、一般式(IV)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 0007211959000006
(ただし、環A、環B、M、M、R、R、R、R、x-1、y及びzは、一般式(I)に記載のとおりである。)
本発明の一好適実施例の態様では、一般式(I)に示される化合物は、一般式(V)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 0007211959000007
(ただし、
環B、R、R、R、x-1及びzは、一般式(I)に記載のとおりである。)
本発明の一好適実施例の態様では、前記の一般式(I)に示される化合物は、一般式(VI-A)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 0007211959000008
(ただし、
は、O、-CR又は-NRであり、
は、水素原子、C1-8アルキル基又はハロゲンから選ばれ、
は、C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8ヒドロキシアルキル基又は3-6員複素環基から選ばれ、
は、同じであるか又は異なり、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8ヒドロキシ置換アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、-(CHOR、-(CR10-又は-(CHC(O)Rから選ばれ、そのうち、前記のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、ハロC1-8アルキル基、C1-8ヒドロキシ置換アルキル基、C1-8アルコキシ基及びC3-8シクロアルキル基は、さらに水素原子、重水素原子、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8ヒドロキシアルキル基又はC1-8アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、又は任意の2つのR置換基は、C3-8シクロアルキル基又はC3-8複素環基を形成し、
及びR10は、同じであるか又は異なり、それぞれ独立して水素原子、C1-8アルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8ヒドロキシ置換アルキル基又はC1-8アルコキシ基から選ばれ、
x-1は、1、2、3又は4の整数であり、
qは、0、1又は2であり、且つ
zは、0、1、2、3、4又は5の整数である。)
本発明の一好適実施例の態様では、前記の一般式(I)に示される化合物は、一般式(VI)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 0007211959000009
(oは、0、1、2、3、4又は5の整数であり、且つ
、R、R、x及びzは、一般式(VI)に記載のとおりである。)
本発明の一好適実施例の態様では、前記の一般式(I)に示される化合物は、一般式(VII)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 0007211959000010
(ただし、
は、同じであるか又は異なり、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、-(CHOR又は-(CR10-から選ばれ、そのうち、前記のC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基及びC3-6シクロアルキル基は、さらに水素原子、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、又は任意の2つのR置換基は、3-6員シクロアルキル基を形成することができ、且つ
zは、0、1、2又は3の整数である。)
本発明の一好適実施例の態様では、前記の一般式(I)に示される化合物は、一般式(VIII)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 0007211959000011
(ただし、
は、S又はCHから選ばれ、
は、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、C3-8シクロアルキル基又は3-10員複素環基から選ばれ、そのうち、前記のC1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、C3-8シクロアルキル基及び3-10員複素環基は、さらに水素原子、重水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-8アルコキシ基、C1-8ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基、6-10員アリール基又は5-10員ヘテロアリール基から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
は、水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、C3-8シクロアルキル基又は3-10員複素環基から選ばれ、
又は、R及びRは、連結して3-10員複素環又は5-10員複素芳香環を形成し、そのうち、前記の3-10員複素環又は5-10員複素芳香環は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CR10-、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHS(O)、-(CHNR1011、-(CHC(O)NR1011、-(CHC(O)NHR10、-(CHNR10C(O)R又は-(CHNR10S(O)から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
は、水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基又はC1-8ハロアルキル基から選ばれ、そのうち、Rは、オキソ環で置換してもよく、M環上に置換してもよく、
pは、0、1、2、3又は4の整数であり、且つ
qは、0又は1の整数である。)
本発明の1つのより好適な実施例の態様では、前記の一般式(I)に示される化合物は、一般式(VIII)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 0007211959000012
(ただし、
及びRは、連結して3-10員複素環又は5-10員複素芳香環を形成し、そのうち、前記の3-10員複素環又は5-10員複素芳香環は、さらに重水素原子、アルキル基、重水素化アルキル基、ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基、-(CR10-、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHS(O)、-(CHNR1011、-(CHC(O)NR1011、-(CHC(O)NHR10、-(CHNR10C(O)R又は-(CHNR10S(O)から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
は、水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基又はC1-8ハロアルキル基から選ばれ、
は、水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基又はC1-8ハロアルキル基から選ばれ、
x-1は、0、1、2又は3の整数である。
pは、0、1、2、3又は4の整数であり、且つ
qは、0又は1の整数である。)
本発明の1つのより好適な実施例の態様では、前記の一般式(I)に示される化合物は、一般式(VIII)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 0007211959000013
(ただし、
環Cは、4ないし7員複素環基又はヘテロアリール基であり、好ましくは、5員複素環基であり、
は、同じであるか又は異なり、それぞれ独立して水素原子、シアノ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、-(CHOR、-(CR10-又は-(CHC(O)Rから選ばれ、又は任意の2つのR置換基は、3-6員シクロアルキル基を形成することができ、
は、水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基又はC1-8ハロアルキル基から選ばれ、
及びR10は、独立して水素原子又はC1-8アルキル基から選ばれ、
zは、0、1、2、3又は4の整数であり、且つ
pは、0、1又は2である。)
本発明の一好適実施例の態様では、示される各一般式、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Rは、C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、5-10員ヘテロアリール基又はハロゲンから選ばれ、好ましくは、5-6員ヘテロアリール基、ハロゲン、C1-6アルキル基であり、より好ましくは、ピラゾール、フッ素原子、メチル基であることを特徴とする。
本発明の一好適実施例の態様では、示される各一般式、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Rは、水素原子、シアノ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8ヒドロキシ置換アルキル基、シアノ基置換のC1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、-(CHOR、-(CR10-又は-(CHC(O)Rから選ばれ、好ましくは、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、3-6員複素環基、C3-6シクロアルキル基であり、最も好ましくは、メチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基又はトリフルオロメチル基であることを特徴とする。
本発明の一好適実施例の態様では、示される各一般式、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩において、Rは、水素原子、C1-8アルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8ヒドロキシ置換アルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、ハロゲン、C3-8シクロアルキル基、3-10員複素環基から選ばれ、好ましくは、水素原子、C1-6アルキル基、ヒドロキシ置換C1-6アルキル基C1-6ハロアルキル基、C3-6シクロアルキル基、3-6員複素環基であり、Rは、最も好ましくは、シクロプロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基又は
Figure 0007211959000014
であることを特徴とする。
本発明のほかの態様は、医薬組成物に関し、該医薬組成物は、治療有効量の各一般式に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、及び1種又は複数種の薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む。
本発明の一好適実施例の態様では、さらに請求項1に記載の一般式(I)に示される化合物であって、一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を製造する中間体に関し、該中間体は、一般式(IX)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 0007211959000015
(ただし、
環Bは、複素環基であり、
は、水素原子、シアノ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8ヒドロキシ置換アルキル基、シアノ基置換のC1-8アルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、-(CHOR、-(CR10-又は-(CHC(O)Rから選ばれ、好ましくは、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ヒドロキシ置換アルキル基、ハロC1-6アルキル基、3-6員複素環基、C3-6シクロアルキル基であり、最も好ましくは、メチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基又はハロC1-3アルキル基であり、
zは、0、1、2、3、4又は5である。)
本発明の一好適実施例の態様では、さらに請求項1に記載の一般式(I)に示される化合物であって、一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を製造する製造方法に関し、下記ステップを含む。
Figure 0007211959000016
一般式(IX-A)化合物と一般式(IX)化合物をカップリングして、一般式(III)化合物を得る。
本発明の一好適実施例の態様では、さらに請求項1に記載の一般式(I)に示される化合物であって、一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を製造する中間体に関し、該中間体は、一般式(X)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である。
Figure 0007211959000017
(ただし、
環Cは、複素環基又はヘテロアリール基であり、
は、水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基又はC1-8ハロアルキル基から選ばれ、且つ
pは、0、1又は2である。)
本発明の一好適実施例の態様では、さらに請求項1に記載の一般式(I)に示される化合物であって、一般式(VIII)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を製造する製造方法に関し、下記ステップを含む。
Figure 0007211959000018
一般式(X-1)化合物と一般式(X)化合物をカップリングして、一般式(VIII-B)化合物を得る。
本発明は、さらに中間体一般式(IX)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩の合成スキームに関する。
Figure 0007211959000019
メチル化試薬
一般式(IX)に示される化合物は、以上のスキームであるワンポット法により合成され、ここで、各基の定義は、一般式(IX)に示されるとおりである。
本発明は、さらにASK1が媒介した病理学的特徴を有する疾患を予防及び/又は治療する方法に関し、それは、患者に治療有効量の一般式(I)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
本発明は、さらに一般式(I)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又はその医薬組成物のASK1阻害剤薬物の製造における使用に関する。
本発明は、さらに一般式(I)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又はその医薬組成物の、神経変性障害、心血管障害、炎症性障害、代謝障害及びASK1を治療する薬物の製造における使用に関し、前記の炎症障害は、好ましくは、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である。
本発明は、さらに一般式(I)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又はその医薬組成物による非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の治療方法に関する。
本発明は、さらに神経変性障害、心血管障害、炎症性障害、代謝障害疾患を予防及び/又は治療する方法に関し、それは、患者に治療有効量の一般式(I)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又はその医薬組成物を投与することを含む。
異なった説明がない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用されている用語は、下記意味を有する。
用語「アルキル基」とは、飽和脂肪族炭化水素基を指し、それは、1-20個の炭素原子を含む直鎖又は分岐状基であり、好ましくは、1-8個の炭素原子を含むアルキル基であり、より好ましくは、炭素数1-6のアルキル基であり、最も好ましくは、炭素数1-3のアルキル基である。非限定的な例として、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、s-ブチル基、n-ペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、1,2-ジメチルプロピル基、2,2-ジメチルプロピル基、1-エチルプロピル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、n-ヘキシル基、1-エチル-2-メチルプロピル基、1,1,2-トリメチルプロピル基、1,1-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、4-メチルペンチル基、2,3-ジメチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、4-メチルヘキシル基、5-メチルヘキシル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2-エチルペンチル基、3-エチルペンチル基、n-オクチル基、2,3-ジメチルヘキシル基、2,4-ジメチルヘキシル基、2,5-ジメチルヘキシル基、2,2-ジメチルヘキシル基、3,3-ジメチルヘキシル基、4,4-ジメチルヘキシル基、2-エチルヘキシル基、3-エチルヘキシル基、4-エチルヘキシル基、2-メチル-2-エチルペンチル基、2-メチル-3-エチルペンチル基、n-ノニル基、2-メチル-2-エチルヘキシル基、2-メチル-3-エチルヘキシル基、2,2-ジエチルペンチル基、n-デシル基、3,3-ジエチルヘキシル基、2,2-ジエチルヘキシル基及びその各種の分岐異性体などが含まれる。アルキル基は、置換のもの又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、使用可能な任意の結合点で置換されてもよく、前記置換基は、好ましくは、1つ又は複数の以下の基であり、それは、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれ、本発明では、好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、t-ブチル基、ハロアルキル基、重水素化アルキル基、アルコキシ置換のアルキル基及びヒドロキシ置換のアルキル基である。
用語「アルキリデン基」とは、アルキル基の1つの水素原子がさらに置換されたものを指し、たとえば、「メチレン基」は、-CH-であり、「エチレン基」は、-(CH-であり、「プロピレン基」は、-(CH-であり、「ブチレン基」は、-(CH-などであり、上記置換基は、異なる炭素原子に結合されて炭素鎖を形成してもよく、1つの炭素原子に結合されてシクロアルキル基を形成してもよい。用語「アルケニル基」とは、少なくとも2つの炭素原子と少なくとも1つの炭素-炭素二重結合からなる以上定義したようなアルキル基を指し、たとえばビニル基、1-プロペニル基、2-プロペニル基、1-、2-又は3-ブテン基などである。アルケニル基は、置換のもの又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、1つ又は複数の以下の基であり、それは、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から選ばれる。
用語「シクロアルキル基」とは、飽和又は部分不飽和単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は、3-20個の炭素原子を含み、好ましくは、3-8個の炭素原子を含み、より好ましくは、3-6個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な例として、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基、シクロオクチル基などが含まれ、多環式シクロアルキル基は、スピロ、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含み、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基及びシクロヘプチル基である。
用語「複素環基」とは、指飽和又は部分不飽和単環又は多環式環状炭化水素置換基を指し、それは、3-20個の環原子を含み、そのうち、1つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はS(O)(ただし、mは、整数0-2である)から選ばれるヘテロ原子であるが、-O-O-、-O-S-又は-S-S-の環部分を含まず、残りの環原子は、炭素である。好ましくは、3-12個の環原子を含み、そのうち、1~4個は、ヘテロ原子であり、より好ましくは、3-8個の環原子を含み、最も好ましくは、3-8個の環原子を含む。単環式複素環基の非限定的な例として、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基、ピラニル基などが含まれ、好ましくは、テトラヒドロフラン基、ピラゾールアルキル基、モルホリニル基、ピペラジニル基及びピラニル基である。多環式複素環基は、スピロ、縮合環及び架橋環の複素環基を含み、そのうち、係るスピロ、縮合環及び架橋環の複素環基は、単結合を介してほかの基に結合され、又は環上の任意の2つ又は2つ以上の原子を介してほかのシクロアルキル基、複素環基、アリール基及びヘテロアリール基にさらに環化して結合されてもよく、複素環基は、置換のもの又は非置換のものいずれかであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、1つ又は複数の以下の基であり、それは、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる。
用語「アリール基」とは、共役π電子系を有する6-14員全炭素単環又は縮合多環(つまり、隣接する炭素原子ペアを共有する環)基を指し、好ましくは、6-10員であり、たとえばフェニル基及びナフチル基である。より好ましくは、フェニル基である。前記アリール環は、ヘテロアリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合してもよく、そのうち、母体構造に結合された環は、アリール環であり、その非限定的な例は、以下を含む。
Figure 0007211959000020
アリール基は、置換のもの又は非置換のものであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、1つ又は複数の以下の基であり、それは、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる。
用語「ヘテロアリール基」とは、1-4個のヘテロ原子、5-14個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、好ましくは、5-10員、より好ましくは、5員又は6員であり、たとえばイミダゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾール、ピラジニルなどであり、好ましくは、トリアゾリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基又はピリミジニル基、チアゾリル基であり、より好ましくは、トリアゾリル基、ピロリル基、チエニル基、チアゾリル基又はピリミジニル基である。前記ヘテロアリール環は、アリール基、複素環基又はシクロアルキル環に縮合することができ、そのうち、母体構造に結合された環は、ヘテロアリール環であり、その非限定的な例は、以下を含む。
Figure 0007211959000021
ヘテロアリール基は、置換のもの又は非置換のもののいずれかであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、1つ又は複数の以下の基であり、それは、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる。
用語「アルコキシ基」とは、-O-(アルキル基)又は-O-(非置換のシクロアルキル基)を指し、そのうち、アルキル基の定義は、前記したとおりである。好ましくは、1-8個の炭素原子を含有するアルコキシ基であり、より好ましくは、炭素数1-6のアルコキシ基であり、最も好ましくは、炭素数1-3のアルコキシ基である。アルコキシ基の非限定的な例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が含まれる。アルコキシ基は、置換のもの又は非置換のもののいずれかであってもよく、置換された場合、置換基は、好ましくは、1つ又は複数の以下の基であり、それは、独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基から選ばれる。
「ハロアルキル基」とは、1つ又は複数のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は、前記した定義のとおりである。
「ハロアルコキシ基」とは、1つ又は複数のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、そのうち、アルコキシ基は、前記した定義のとおりである。
「ヒドロキシアルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は、前記した定義のとおりである。
「アルケニル基」とは、アルケニル基を指し、オレフィン基とも呼ばれ、好ましくは、2-8個の炭素原子を含有するアルケニル基であり、より好ましくは、炭素数2-6のアルケニル基であり、最も好ましくは、炭素数2-3のアルケニル基であり、そのうち、前記のアルケニル基は、さらにほかの関連基で置換されてもよく、たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基である。
「アルキニル基」とは、(CH≡C-)を指し、好ましくは、2-8個の炭素原子を含有するアルキニル基であり、より好ましくは、炭素数2-6のアルキニル基であり、最も好ましくは、炭素数2-3のアルキニル基である。そのうち、前記のアルキニル基は、さらにほかの関連基で置換されてもよく、たとえば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、カルボキシル基又はカルボン酸エステル基である。
「ヒドロキシ基」とは、-OH基を指す。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「アミノ基」とは、-NHを指す。
「シアノ基」とは、-CNを指す。
「ニトロ基」とは、-NOを指す。
「カルボキシル基」とは、-C(O)OHを指す。
「THF」とは、テトラヒドロフランを指す。
「EtOAc」とは、酢酸エチルを指す。
「MeOH」とは、メタノールを指す。
「DMF」とは、N,N-ジメチルホルムアミドを指す。
「DIPEA」とは、ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「TFA」とは、トリフルオロ酢酸を指す。
「MeCN」とは、アセトニトリルを指す。
「DMA」とは、N,N-ジメチルアセトアミドを指す。
「EtO」とは、エチルエーテルを指す。
「DCE」とは、1,2-ジクロロエタンを指す。
「DIPEA」とは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「NBS」とは、N-ブロモスクシンイミドを指す。
「NIS」とは、N-ヨードスクシンイミドを指す。
「Cbz-Cl」とは、クロロギ酸ベンジルを指す。
「Pd(dba)」とは、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムを指す。
「Dppf」とは、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンを指す。
「HATU」とは、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩を指す。
「KHMDS」とは、カリウムヘキサメチルジシラジドを指す。
「LiHMDS」とは、リチウムヘキサメチルジシラジドを指す。
「MeLi」とは、メチルリチウムを指す。
「n-BuLi」とは、n-ブチルリチウムを指す。
「NaBH(OAc)」とは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを指す。
「Xは、A、B、又はCから選ばれる」、「Xは、A、B及びCから選ばれる」、「Xは、A、B又はCである」、「Xは、A、B及びCである」などの各用語は、いずれも同じ意味を示し、すなわちXは、A、B、Cのうちのいずれか1種又は複数種であり得る。
本発明における前記水素原子は、いずれもその同位体である重水素で置換されてもよく、本発明に係る実施例の化合物におけるいずれかの水素原子も重水素原子で置換されてもよい。
「されてもよい」又は「されてもよく」とは、後で説明する事態又は環境が可能であるが発生しなくてもよいことを意味し、該説明は、該事態又は環境が発生した場合又は発生しない場合を含む。たとえば、「アルキル基で置換されてもよい複素環基」とは、アルキル基が存在してもよいが、必ずしも存在するとは限らず、該説明は、複素環基がアルキル基で置換された場合と複素環基がアルキル基で置換されていない場合を含む。
「置換の」とは、基における1つ又は複数の水素原子、好ましくは、多くとも5個、より好ましくは、1~3個の水素原子同士が独立して対応した数の置換基で置換されたことを意味する。置換基がこれらの可能な化学位置だけに存在することは言うまでもなく、当業者が多くの創造的な努力を必要とせずに(実験又は理論によって)可能又は不可能な置換を決定することができる。たとえば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基は、不飽和(たとえばエチレン性)結合を有する炭素原子に結合されたときに不安定になる可能性がある。
「医薬組成物」とは、1種又は複数種の本明細書に記載の記化合物又はその生理学的/薬学的に許容可能な塩又は前駆体薬物とほかの化学成分の混合物、及びほかの成分、たとえば生理学的/薬学的に許容可能な担体及び賦形剤を含むことを意味する。医薬組成物は、生体への投与を促進することを目的とし、活性成分が吸収されて生物学的活性を更に発揮することに有利である。
「薬学的に許容可能な塩」とは、本発明の化合物の塩を意味し、このような塩は、哺乳動物の体内に用いられる場合、安全性及び有効性を有し、且つ期待される生物学的活性を有する。
以下、実施例と組み合わせて本発明を更に説明するが、これら実施例は、本発明の範囲を制限しない。
実施例
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)又は/及び液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)によって決定される。NMR化学シフト(δ)は、百万分の一(ppm)の単位で示される。NMRの測定には、BrukerAVANCE-400核磁気装置が使用され、測定溶剤は、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d)、重水素化メタノール(CDOD)及び重水素化クロロホルム(CDCl)であり、内部標準は、テトラメチルシラン(TMS)である。
液体クロマトグラフィー質量分析LC-MSによる測定には、Agilent 1200 Infinity Series質量分析計が使用される。HPLCによる測定には、アジレント1200DAD高圧液体クロマトグラフ(Sunfire C18 150×4.6mmクロマトグラフィーカラム)及びWaters 2695-2996高圧液体クロマトグラフ(Gimini C18 150×4.6mmクロマトグラフィーカラム)が使用される。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海HSGF254又は青島GF254シリカゲルプレートを用い、TLCとして、規格0.15mm~0.20mmが使用され、薄層クロマトグラフィー分離および精製製品として、規格0.4mm~0.5mmが使用される。カラムクロマトグラフィーは、一般に、煙台黄海シリカゲル200~300メッシュのシリカゲルを担体として用いる。
本発明の実施例における出発原料は、公知のものであって且つ市場で購入できるものであり、又は本分野で公知する方法を用いて又はこの方法に従って合成できる。
特に断らない限り、本発明のすべての反応は、連続的に磁気撹拌しながら、乾燥窒素ガス又はアルゴンガス雰囲気下で行われ、溶剤が乾燥溶剤であり、反応温度の単位が℃である。
実施例1
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの製造
Figure 0007211959000022
ステップ1:5-アミノ-2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリルの製造
Figure 0007211959000023
5-ブロモ-4-フルオロ-2-メチルアニリン(10.0g、49.0mmol)、シアン化銅(I)(8.78g、98.0mmol)をNMP(50mL)に混合して、窒素ガス保護下で、180℃で1時間撹拌し、次に100℃で一晩撹拌した。冷却後、28wt%のアンモニア水溶液を加えて、15分間撹拌し、EtOAcで3回抽出した。有機相を合併して、飽和食塩水で3回洗浄し、次に有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物5-アミノ-2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリル(5.70g、78%)を得た。
MS m/z (ESI): 151.1 [M+H]
ステップ2:5-((2-シクロプロピル-2-カルボニルエチル)アミノ)-2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリルの製造
Figure 0007211959000024
5-アミノ-2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリル(5.70g、38.0mmol)、KCO(6.30g、45.6mmol)、KI(0.630g、3.80mmol)、2-ブロモ-1-シクロプロピルエタン-1-オン(7.43g、45.6mmol)をDMF(50mL)に混合し、窒素ガス保護下で、80℃で90分間撹拌した。反応して冷却させた後、2-ブロモ-1-シクロプロピルエタン-1-オン(3.00g、18.4mmol)、KCO(2.54g、18.4mmol)を添加し、次に75℃で1時間撹拌した。室温まで冷却させ、反応フラスコに水を加えて、15分間静置した後、濾過して、濾過ケーキを水で洗浄し、乾燥させた後、表題化合物5-((2-シクロプロピル-2-カルボニルエチル)アミノ)-2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリル粗製品(6.80g、77%)を得た。
MS m/z (ESI): 233.1 [M+H]
ステップ3:5-(4-シクロプロピル-2-メルカプト-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリルの製造
Figure 0007211959000025
5-((2-シクロプロピル-2-カルボニルエチル)アミノ)-2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリル(6.80g、29.3mmol)、KSCN(5.69g、58.6mmol)の酢酸溶液(100mL)を110℃で4時間撹拌し、冷却させた後に濃縮させ、CHCl及び水を加えて、有機相を分離し、水相をさらにCHClで1回抽出した。有機相を合併して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、5-(4-シクロプロピル-2-メルカプト-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリル粗製品8.00gを得て、次のステップの反応に直接用いた。
MS m/z (ESI): 274.1 [M+H]
ステップ4:5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリルの製造
Figure 0007211959000026
50℃で、上記粗製品の酢酸(160mL)と水(32mL)の溶液に、過酸化水素水(30wt%、10.0mL)を緩慢に滴下し、滴下終了後、さらにこの該温度で1時間撹拌した。室温まで冷却させ、さらにNaSO水溶液(20wt%、100mL)を緩慢に加えて、次に30分間撹拌した。濃縮させて有機溶剤を除去し、水相をCHClで2回抽出した。有機相を合併して、順に飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリル(3.3g、二段階収率47%)を得た。
MS m/z (ESI): 242.1 [M+H]
ステップ5:6-アミノメチルピリジンヒドラジドの合成
Figure 0007211959000027
室温で、メチル6-アミノメチルピリジン酸エステル(2.0g、13mmol)をエタノール(60mL)に溶解して、ヒドラジン水和物(4.1g、66mmol)を加えた。反応させて80℃に加熱し、この温度で5時間撹拌し、緩慢に室温まで冷却させた後、反応液から析出した固体を濾取し、濾過ケーキを収集して、表題化合物6-アミノメチルピリジンヒドラジド(1.6g、80%)を得た。
MS m/z (ESI): 153.2 [M+H]
ステップ6:6-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミンの合成
Figure 0007211959000028
室温で、6-アミノメチルピリジンヒドラジド(300mg、1.97mmol)を2-ペンタノール(5mL)と酢酸(1mL)に溶解して、5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(195mg、1.97mmol)を加えた。反応させて125℃に加熱し、この温度で12時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させた。次に飽和NaHCO水溶液(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物6-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(360mg、91%)を得た。
MS m/z (ESI): 202.1 [M+H]
ステップ7:5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリドの合成
Figure 0007211959000029
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾニトリル(1.8g、7.47mmol)を濃塩酸30mLに溶解して、加熱還流下で一晩撹拌し、冷却後、濃縮乾燥させた後、5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-安息香酸メチル塩酸塩(2g、粗製品)を得て、直接次のステップに用いた。
室温で、上記5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-安息香酸メチル塩酸塩(100mg、上記粗製品)、をジクロロスルホキシド(5mL)に溶解して、加熱還流下で2時間撹拌し、冷却後、減圧濃縮させて、淡黄色固体製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
ステップ8:5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの合成
Figure 0007211959000030
室温で、6-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(43mg、0.22mmol)を5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリド(100mg、前のステップの粗製品)のTHF(5mL)とピリジン(5mL)溶液に加えて、次に4-ジメチルアミノピリジン(11mg、0.09mmol)を加えた。反応を45℃に加熱して、且つ該温度で2時間撹拌し、次に水(5mL)を滴下して、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド(60mg、63%)を得た。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.05 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.13-8.02 (m, 2H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.53-4.34 (m, 2H), 3.04 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.96-2.74 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.98-1.82 (m, 1H), 0.90 (m, 2H), 0.88-0.76 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 444.1 [M+H]
実施例2
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]アゼピン-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000031
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]アゼピン-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例1を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.00 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.83 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.73 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (m, 3H), 1.81 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 0.85- 0.82 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H);
MS m/z (ESI):472.2 [M+H]
実施例3
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000032
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例1を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.12 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 1H), 0.88-0.79 (m, 2H), 0.78-0.70 (m, 2H);
MS m/z (ESI):458.2 [M+H]
実施例4
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5、6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1、4]オキサジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000033
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5、6-ジヒドロ-8H-[1,2,4]トリアゾロ[3,4-c][1、4]オキサジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの製造方法は、実施例1を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 8.41-8.35 (m, 1H), 8.13-8.07 (m, 1H), 8.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.95-1.86 (m, 1H), 0.95-0.87 (m, 2H), 0.87- 0.78 (m, 2H);
MS m/z (ESI):460.2 [M+H]
実施例5
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000034
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例1を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.01 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.12 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.45 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.24 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.33 (s, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.84- 1.82 (m, 1H), 0.87-0.80 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 459.2 [M+H]
実施例6
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000035
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(7-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例1を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.98 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.83 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 0.85-0.82 (m, 2H), 0.79-077 (m, 2H);
MS m/z (ESI):473.2 [M+H]
実施例7
4-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(3-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)フェニル)メチルピリジンアミド
Figure 0007211959000036
4-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(3-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)フェニル)メチルピリジンアミドの製造方法は、実施例1を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 10.16 (s, 1H), 8.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.92-7.64 (m, 2H), 7.63-7.41 (m, 2H), 7.22 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 1.94-1.90 (m, 1H), 0.95-0.91 (m, 2H), 0.87-0.84 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 412.2 [M+H]
実施例8
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000037
ステップ1 (R)-5-メトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロールの合成
Figure 0007211959000038
氷浴下で、(R)-5-メチルピロリジン-2-オン(1.7g、17.2mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、バッチ式でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(3.55g、24.0mmol)を加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で5時間撹拌し、次に飽和NaHCO水溶液(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、氷酢酸(5mL)を加えて、減圧濃縮させ、粗製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
MSm/z(ESI):114.1[M+H]
ステップ2(R)-6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミンの合成
Figure 0007211959000039
室温で、6-アミノメチルピリジンヒドラジド(2.35g、15.4mmol)を2-ペンタノール(15mL)と酢酸(2mL)に溶解して、(R)-5-メトキシ-2-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(1.93g、17.1mmol)を加えた。反応させて125℃に加熱し、この温度で12時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させた。次に飽和NaHCO水溶液(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物(R)-6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(1.62g、二段階収率49%)を得た。
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65 (m, 1H), 7.61-7.42 (m, 1H), 6.54 (m, 1H), 5.17-4.88 (m, 1H), 3.18-2.77 (m, 3H), 2.43-2.31 (m, 1H), 1.53-1.37 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 216.1 [M+H]
ステップ3 (R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの合成
Figure 0007211959000040
室温で、(R)-6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(139mg、0.65mmol)を5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリド(298mg、1.07mmol)のTHF(10mL)とピリジン(10mL)溶液に加えて、次に4-ジメチルアミノピリジン(12mg、0.097mmol)を加えた。反応を45℃に加熱して、該温度で2時間撹拌し、次に水(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(151mg、収率51%)を得た。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 8.10 (t, J =7.2 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.16-2.94 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.94-1.90 (m, 1H) , 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92-0.90 (m, 2H), 0.86-0.73 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 458.1 [M+H]
実施例9
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000041
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.36-8.34 (m, 1H), 8.10 (t, J =7.2 Hz, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.20 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 3.16 - 2.94 (m, 3H), 2.48-2.41 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.94-1.90 (m, 1H) , 1.56 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92-0.90 (m, 2H), 0.86 - 0.73 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 458.1 [M+H]
実施例10
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000042
ステップ1 5-メトキシ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロールの合成
Figure 0007211959000043
氷浴下で、5,5-ジメチルピロリジン-2-オン(0.36g、3.2mmol)のジクロロメタン溶液(30mL)に、バッチ式でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(0.66g、4.45mmol)を加えた。次に反応を緩慢に室温に昇温させて、且つこの温度で5時間撹拌し、続いて飽和NaHCO水溶液(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、氷酢酸(5mL)を加えて、減圧濃縮させ、粗製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
MS m/z (ESI): 128.2 [M+H]
ステップ2 6-(5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミンの合成
Figure 0007211959000044
室温で、6-アミノメチルピリジンヒドラジド(435mg、2.86mmol)を2-ペンタノール(15mL)と酢酸(2mL)に溶解して、5-メトキシ-2,2-ジメチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(404mg、3.2mmol)を加えた。反応を125℃に加熱して、この温度で12時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させた。次に飽和NaHCO水溶液(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物6-(5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(380mg、二段階収率52%)を得た。
MS m/z (ESI): 230.1 [M+H]
ステップ3 5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの合成
Figure 0007211959000045
室温で、6-(5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(35mg、0.15mmol)を5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリド(70mg、0.25mmol)のTHF(5mL)とピリジン(5mL)溶液に加えて、4-ジメチルアミノピリジン(4.6mg、0.04mmol)を加えた。反応を45℃に加熱して、且つ該温度で2時間撹拌し、次に水(5mL)を加えてクエンチさせ、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5,5-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド(39mg、収率54%)を得た。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.05 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.29-8.27 (m, 1H), 8.09-7.94 (m, 2H), 7.82(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.12 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.10-2.86 (m, 2H), 2.60-2.45 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.72 (s, 6H), 0.87-0.82 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 472.2 [M+H]
実施例11
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000046
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.05 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.09-4.94 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.17-3.02 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 488.2 [M+H]
実施例12
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000047
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.05 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.10 (m, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.20 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.81 (m, 1H), 5.09-4.94 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.78-3.66 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.17-3.02 (m, 1H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.82-2.69 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.92 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.89-0.77 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 488.2 [M+H]
実施例13
(R)-2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000048
(R)-2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05-7.97 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.57-5.45 (m, 1H), 3.47-3.36 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.43 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
MS m/z (ESI): 460.2 [M+H]
実施例14
(S)-2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000049
(S)-2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.21 (s, 1H), 8.55-8.30 (m, 1H), 8.18-7.96 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.54-5.34 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.28-3.16 (m, 3H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.57 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.42 (d, J = 6.9 Hz, 6H);
MS m/z (ESI): 460.2 [M+H]
実施例15
(R)-5-(4-(t-ブチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000050
(R)-5-(4-(t-ブチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.34 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.63 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H);
MS m/z (ESI): 474.2 [M+H]
実施例16
(S)-5-(4-(t-ブチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000051
(S)-5-(4-(t-ブチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.34 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.08-8.01 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.64 (s, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.63 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H);
MS m/z (ESI): 474.2 [M+H]
実施例17
(S)-2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000052
(S)-2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
MS m/z (ESI): 490.2 [M+H]
実施例18
(R)-2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000053
(R)-2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
MS m/z (ESI): 490.2 [M+H]
実施例19
(S)-5-(4-(t-ブチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000054
(S)-5-(4-(t-ブチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
MS m/z (ESI): 504.2 [M+H]
実施例20
(R)-5-(4-(t-ブチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000055
(R)-5-(4-(t-ブチル)-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(メトキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
MS m/z (ESI): 504.2 [M+H]
実施例21
(R)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000056
(R)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
MS m/z (ESI): 486.2 [M+H]
実施例22
(S)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000057
(S)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
MS m/z (ESI): 486.2 [M+H]
実施例23
(R)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-(オキセタン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000058
(R)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-(オキセタン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
MS m/z (ESI): 474.2 [M+H]
実施例24
(S)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-(オキセタン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000059
(S)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-(オキセタン-3-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
MS m/z (ESI): 474.2 [M+H]
実施例25
(R)-2-フルオロ-5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000060
(R)-2-フルオロ-5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
MS m/z (ESI): 476.2 [M+H]
実施例26
(S)-2-フルオロ-5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000061
(S)-2-フルオロ-5-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
MS m/z (ESI): 476.2 [M+H]
実施例27
N-(6-(7-アセチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000062
N-(6-(7-アセチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの製造は、実施例1と同様であった。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.00 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.15-7.94 (m, 2H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.95 (m, 2H), 4.62-4.44 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 501.2 [M+H]
実施例28
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000063
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(7-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.83 -7.78 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.25 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.34-4.23 (m, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 1H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.84-1.77 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.81-0.77 (m, 2H), 0.68-0.62 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 458.2 [M+H]
実施例29
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(6-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000064
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(6-メトキシ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.11 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.11-7.90 (m, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.71-4.62 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.19-1.13 (m, 2H), 0.97-0.88 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 474.2 [M+H]
実施例30
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(6-シクロプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000065
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(6-シクロプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.64 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.18-4.14 (m, 1H), 3.13-3.07 (m, 1H), 2.79-2.72 (m, 1H), 2.55-2.43 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.01-0.91 (m, 1H), 0.81-0.74 (m, 2H), 0.67-0.62 (m, 2H), 0.53-0.47 (m, 2H), 0.28-0.16 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 484.2 [M+H]
実施例31
N-(6-(5’H,7’H-スピロ[シクロプロパン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000066
N-(6-(5’H,7’H-スピロ[シクロプロパン-1,6’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
MS m/z (ESI): 470.2 [M+H]
実施例32
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000067
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(6,6-ジメチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.36-8.28 (m, 2H), 8.00-7.86 (m, 2H), 7.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.97-1.88 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 0.96-0.89 (m, 2H), 0.80-0.74 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 472.2 [M+H]
実施例33
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000068
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.21 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.40-3.35 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.43 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.00-0.88 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 458.2 [M+H]
実施例34
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000069
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.21 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.40-3.35 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.43 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.00-0.88 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 458.2 [M+H]
実施例35
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000070
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(6-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.21 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.11-5.07 (m, 1H), 4.40-3.35 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.07-2.94 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.13-2.06 (m, 1H), 1.43 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.21-1.14 (m, 2H), 1.00-0.88 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 458.2 [M+H]
実施例36
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-((R)-5-((R)-1-メトキシエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000071
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-((R)-5-((R)-1-メトキシエチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミドの製造は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.96 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.01 (m, 2H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.03-3.92 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.87-2.64 (m, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.85-0.79 (m, 7H);
MS m/z (ESI): 502.2 [M+H]
実施例37
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000072
(S)-5-ビニルピロリジン-2-オンの合成は、J. Org. Chem., 2017, 82, 532-540を参照する。
MS m/z (ESI): 112.2 [M+H]
ステップ1:(S)-5-メトキシ-2-ビニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロールの合成
Figure 0007211959000073
氷浴下で、(S)-5-ビニルピロリジン-2-オン(0.26g、2.34mmol)をジクロロメタン(60mL)に溶解して、バッチ式でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(0.48g、3.28mmol)を加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で5時間撹拌し、次に飽和NaHCO水溶液(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、氷酢酸(5mL)を加え、有機溶剤を減圧濃縮させて、粗製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
MS m/z (ESI): 126.1 [M+H]
ステップ2:(S)-6-(5-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミンの合成
Figure 0007211959000074
室温で、6-アミノメチルピリジンヒドラジド(321mg、2.11mmol)を2-ペンタノール(10mL)と酢酸(1mL)の混合溶剤に溶解して、(S)-5-メトキシ-2-ビニル-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(293mg、2.34mmol)を加えた。反応を125℃に加熱して、この温度で12時間撹拌し、室温まで冷却させた後、有機溶剤を減圧濃縮させ、次に飽和NaHCO水溶液(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物(S)-6-(5-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(240mg、二段階収率50%)を得た。
MS m/z (ESI): 228.1 [M+H]
ステップ3:(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの合成
Figure 0007211959000075
室温で、(S)-6-(5-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(44mg、0.19mmol)を5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリド(90mg、0.33mmol)のTHF(5mL)とピリジン(5mL)溶液に加えて、次に4-ジメチルアミノピリジン(5.9mg、0.048mmol)を加えた。反応を45℃に加熱して、該温度で2時間撹拌し、次に水(5mL)を滴下して、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(53mg、収率58%)を得た。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.08 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.00-5.95 (m, 2H), 5.26-5.22(m, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 470.1 [M+H]
実施例38
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000076
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造は、実施例37を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.08 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.00-5.95 (m, 2H), 5.26-5.22(m, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 470.1 [M+H]
実施例39
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000077
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-ビニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造は、実施例37を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.08 (s, 1H), 8.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 6.00-5.95 (m, 2H), 5.26-5.22(m, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 3.39-3.31 (m, 1H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.07-1.02 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 470.1 [M+H]
実施例40
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000078
ステップ1:(S)-5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロールの合成
Figure 0007211959000079
氷浴下で、(S)-5-(トリフルオロメチル)ピロリジン-2-オン(0.6g、3.92mmol)をジクロロメタン(40mL)の溶液に溶解して、バッチ式でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(0.81g、5.5mmol)を加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で5時間撹拌し、次に飽和NaHCO水溶液(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、氷酢酸(5mL)を加えて、有機溶剤を減圧濃縮させ、粗製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
MS m/z (ESI): 168.2 [M+H]
ステップ2:(S)-6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミンの合成
Figure 0007211959000080
室温で、6-アミノメチルピリジンヒドラジド(620mg、3.71mmol)を2-ペンタノール(15mL)と酢酸(1mL)に溶解して、(S)-5-メトキシ-2-(トリフルオロメチル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(650mg、3.89mmol)を加えた。反応を125℃に加熱して、この温度で12時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させた。次に飽和NaHCO水溶液(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して表題化合物(S)-6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(560mg、二段階収率56%)を得た。
MSm/z(ESI):270.2[M+H]
ステップ3:(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの合成
Figure 0007211959000081
室温で、(S)-6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(43mg、0.22mmol)を5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリド(100mg、0.36mmol)のTHF(5mL)とピリジン(5mL)溶液に加えて、次に4-ジメチルアミノピリジン(11mg、0.09mmol)を加えた。反応を45℃に加熱して、且つ該温度で2時間撹拌し、次に水(5mL)を加えて反応をクエンチさせ、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド(51mg、収率62%)を得た。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 3.21-3.01 (m, 3H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H), 0.89-0.81 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 512.2 [M+H]
実施例41
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000082
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造は、実施例40を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 3.21-3.01 (m, 3H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H), 0.89-0.81 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 512.2 [M+H]
実施例42
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000083
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造は、実施例40を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.99 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.32-8.30 (m, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.12 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.56-5.51 (m, 1H), 3.21-3.01 (m, 3H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.89-1.82 (m, 1H), 0.89-0.81 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 512.2 [M+H]
実施例43
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000084
t-ブチル(S)-2-ホルミル-5-カルボニルピロリジン-1-カルボン酸エステルの合成は、Org. Lett. 2011, 13, 2634-2637を参照する。
ステップ1:S-エチル(S)-5-カルボニルピロリジン-2-メトサルフェートの合成
Figure 0007211959000085
氷浴下で、(S)-5-カルボニルピロリジン-2-カルボン酸(20g、150mmol)をCHCl(300mL)とDMF(160mL)に溶解して、次に、DMAP(1.85g、15.0mmol)及びエチルメルカプタン(13.8mL、180mmol)、DCC(40.5g、180mmol)を順に加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で16時間撹拌し、飽和NaHCO水溶液(20mL)を加えて、ジクロロメタン(100mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物S-エチル(S)-5-カルボニルピロリジン-2-メトサルフェート(18.5g、69%)を得た。
MS m/z (ESI): 174.1 [M+H]
ステップ2:t-ブチル(S)-2-((エチルチオ)カルボニル)-5-カルボニルピロリジン-1-カルボン酸エステルの合成
Figure 0007211959000086
氷浴下で、S-エチル(S)-5-カルボニルピロリジン-2-メトサルフェート(6g、34.6mmol)をMeCN(35mL)に溶解して、次にBocO(8.28mL、35.0mmol)、DMAP(470mg、3.46mmol)を順に加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で2時間撹拌し、飽和NaHCO水溶液(20mL)を加えて、酢酸エチル(100mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物S-エチル(S)-5-カルボニルピロリジン-2-メトサルフェート(7.3g、77%)を得た。
MS m/z (ESI): 296.1 [M+Na]
ステップ3:t-ブチル(S)-2-ホルミル-5-カルボニルピロリジン-1-カルボン酸エステルの合成
Figure 0007211959000087
氷浴下で、S-エチル(S)-5-カルボニルピロリジン-2-メトサルフェート(1.0g、3.66mmol)をアセトン(15mL)に溶解して、次にPd/C(160mg)、EtSiH(1.28g、10.98mmol)を順に加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で1時間撹拌した後、珪藻土で濾過し、濾液を減圧濃縮させた後、油状製品(0.72g)を得て、次のステップに直接用いた。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.58 (s, 1H), 4.63-4.41 (m, 1H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.28-2.15 (m, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.46 (s, 9H);
MS m/z (ESI): 214.1 [M+H]
ステップ4:(S)-5-カルボニルピロリジン-2-ホルムアルデヒドの合成
Figure 0007211959000088
氷浴下で、t-ブチル(S)-2-ホルミル-5-カルボニルピロリジン-1-カルボン酸エステル(0.72g、3.38mmol)をCHCl(10mL)に溶解して、次にTFA(2.5mL)を順に加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で2時間撹拌した後、減圧濃縮後、油状粗製品(400mg)を得て、次のステップに直接用いた。
MS m/z (ESI):114.1 [M+H]
ステップ5:(S)-5-エチニルピロリジン-2-オンの合成
Figure 0007211959000089
氷浴下で、(S)-5-カルボニルピロリジン-2-ホルムアルデヒド(400mg、前のステップの粗製品)をMeOH(15mL)に溶解し、次にKCO(931mg、6.74mmol)、(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホン酸ジメチル(1.01g、4.04mmol)を順に加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で12時間撹拌し、飽和食塩水(20mL)を加えて、CHCl(100mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物(S)-5-エチニルピロリジン-2-オン(260mg、71%)を得た。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 6.68 (s, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.37 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.33-2.26 (m, 1H), 2.22-2.15 (m, 1H);
MS m/z (ESI):110.1 [M+H]
ステップ6:(S)-2-エチニル-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロールの合成
Figure 0007211959000090
氷浴下で、(S)-5-エチニルピロリジン-2-オン(0.26g、2.38mmol)をCHCl(10mL)溶液に溶解して、バッチ式でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(0.67g、4.53mmol)を加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で5時間撹拌し、次に飽和NaHCO水溶液(5mL)を加えて、CHCl(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、氷酢酸(5mL)を加えて、有機溶剤を減圧濃縮させ、粗製品(315mg)を得て、次のステップの反応に直接用いた。
MS m/z (ESI): 124.2 [M+H]
ステップ7:(S)-6-(5-エチニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミンの合成
Figure 0007211959000091
室温で、6-アミノメチルピリジンヒドラジド(320mg、2.1mmol)を2-ペンタノール(15mL)と酢酸(1mL)に溶解して、(S)-2-エチニル-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(315mg、前のステップの粗製品)を加えた。反応を125℃に加熱して、この温度で12時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させた。次に飽和NaHCO水溶液(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物(S)-6-(5-エチニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(362mg、二段階収率46%)を得た。
MS m/z (ESI): 226.2 [M+H]
ステップ8:(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの合成
Figure 0007211959000092
室温で、(S)-6-(5-エチニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(80mg、0.36mmol)を5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリド(220mg、0.79mmol)のTHF(25mL)とピリジン(35mL)溶液に加えて、次に4-ジメチルアミノピリジン(15mg、0.12mmol)を加えた。反応を45℃に加熱して、且つ該温度で2時間撹拌し、次に水(5mL)を加えて反応をクエンチさせ、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド(122mg、収率73%)を得た。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.09 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.42-8.28 (m, 1H), 8.08-7.94 (m, 2H), 7.81 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 2H), 3.0-2.95 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.91-1.77 (m, 1H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 468.2 [M+H]
実施例44
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000093
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドは、実施例43を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.09 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.42-8.28 (m, 1H), 8.08-7.94 (m, 2H), 7.81 (t, J = 7.0Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 2H), 3.0-2.95 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.91-1.77 (m, 1H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 468.2 [M+H]
実施例45
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000094
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチニル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドは、実施例43を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.09 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.42-8.28 (m, 1H), 8.08-7.94 (m, 2H), 7.81 (t, J = 7.0Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.49-5.47 (m, 1H), 3.16-3.10 (m, 2H), 3.0-2.95 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.22 (s , 3H), 1.91-1.77 (m, 1H), 0.87-0.83 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 468.2 [M+H]
実施例46
(S)-N-(6-(5-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000095
(S)-N-(6-(5-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.06 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.17-6.06 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 469.1 [M+H]
実施例47
(R)-N-(6-(5-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000096
(R)-N-(6-(5-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.06 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.17-6.06 (m, 1H), 3.43-3.34 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.08-1.02 (m, 2H), 0.85-0.79 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 469.1 [M+H]
実施例48
(S)-N-(6-(5-(シアノメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000097
(S)-N-(6-(5-(シアノメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.19 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 4H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.22-1.11 (m, 2H), 0.98-0.91 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 483.2 [M+H]
実施例49
(S)-N-(6-(5-(シアノメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000098
(R)-N-(6-(5-(シアノメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 9.19 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11-8.07 (m, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.65-3.53 (m, 1H), 3.49-3.38 (m, 4H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.22-1.11 (m, 2H), 0.98-0.91 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 483.2 [M+H]
実施例50
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000099
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(ヒドロキシメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミドの製造は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.28-8.16 (m, 1H), 8.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79-7.65 (m, 2H), 7.42 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.97-4.83 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.05-3.87 (m, 1H), 3.30-3.15 (m, 1H), 3.00-2.75 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.94-1.75 (m, 2H), 0.94-0.86 (m, 2H), 0.86-0.70 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 474.1 [M+H]
実施例51
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000100
ステップ1:(S)-2-(フルオロメチル)-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロールの合成
Figure 0007211959000101
氷浴下で、(S)-5-(フルオロメチル)ピロリジン-2-オン(0.7g、6.0mmol)をジクロロメタン(60mL)に溶解して、バッチ式でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(1.24g、8.4mmol)を加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で5時間撹拌し、次に飽和NaHCO水溶液(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、氷酢酸(5mL)を加えて、有機溶剤を減圧濃縮させ、粗製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
MS m/z (ESI): 132.2 [M+H]
ステップ2: (S)-6-(5-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミンの合成
Figure 0007211959000102
室温で、6-アミノメチルピリジンヒドラジド(900mg、6.0mmol)を2-ペンタノール(15mL)と酢酸(1mL)に溶解して、(S)-2-(フルオロメチル)-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(783mg、6.0mmol)を加えた。反応を125℃に加熱して、この温度で12時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させた。次に飽和NaHCO水溶液(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物(S)-6-(5-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(430mg、二段階収率55%)を得た。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 7.69 (m, 1H), 7.66-7.51 (m, 1H), 6.60-6.47 (m, 1H), 5.21-5.04 (m, 1H), 4.94 (m, 0.5H), 4.82 (m, 1H), 4.70 (m, 0.5H), 3.20-2.92 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 1H);
MS m/z (ESI): 234.2 [M+H]
ステップ3:(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミドの合成
Figure 0007211959000103
室温で、(S)-6-(5-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(195mg、0.84mmol)を5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリド(390mg、1.4mmol)のTHF(15mL)とピリジン(15mL)溶液に加えて、次に4-ジメチルアミノピリジン(26mg、0.21mmol)を加えた。反応を45℃に加熱して、該温度で2時間撹拌し、次に水(5mL)を加えてクエンチさせ、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を減圧濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド(179mg、収率45%)を得た。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 8.16-7.96 (m, 2H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.17-5.00 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 0.5H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 0.5H), 3.19-2.87 (m, 3H), 2.87-2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.93-1.81 (m, 1H), 0.92-0.74 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 476.2 [M+H]
実施例52
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000104
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-(フルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミドの製造は、実施例51を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.06 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.30-8.28 (m, 1H), 8.16-7.96 (m, 2H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.43 (m, 1H), 7.16 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.17-5.00 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 0.5H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 0.5H), 3.19-2.87 (m, 3H), 2.87-2.68 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.93-1.81 (m, 1H), 0.92-0.74 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 476.2 [M+H]
実施例53
(R)-2-クロロ-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000105
(R)-2-クロロ-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.27-6.22 (m, 2H), 5.19-5.09 (m, 1H), 3.08-2.80 (m, 3H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.78-1.73 (m, 3H), 1.36-1.31 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 474.1 [M+H]
実施例54
(S)-2-クロロ-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000106
(S)-2-クロロ-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチル-N-(6-(5-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDOD) δ 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.27-6.22 (m, 2H), 5.19-5.09 (m, 1H), 3.08-2.80 (m, 3H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.78-1.73 (m, 3H), 1.36-1.31 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 474.1 [M+H]
実施例55
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000107
ステップ1:(S)-(5-カルボニルピロリジン-2-イル)メチル-4-ベンゼンスルホン酸メチルの製造
Figure 0007211959000108
室温で、順に(S)-5-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オン(5.0g、43.5mmol)、p-トルエンスルホニルクロリド(13.3g、71.7mmol)、トリエチルアミン(13.2g、130.6mmol)を順にジクロロメタン(60mL)に溶解して、室温で一晩反応させ、ジクロロメタン(80mL)を加えて希釈し、1N HClで洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、有機溶剤を減圧濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーで精製した後、(S)-(5-カルボニルピロリジン-2-イル)メチル-4-ベンゼンスルホン酸メチル(8.3g、収率:71%)を得た。
H NMR (400 MHz,CDCl) δ 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.97-3.84 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.36-2.19 (m, 3H), 1.83-1.72 (m, 1H);
MS m/z (ESI): 270.1 [M+H]
ステップ2:(R)-5-エチルピロリジン-2-オンの製造
Figure 0007211959000109
氷浴条件において、ヨウ化銅(I)(1.06g、5.6mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解して、窒素ガスで3回置換し、メチルリチウム(7.4mL、11.1mmol)を滴下し、反応させて0℃で45min撹拌し、-20℃に冷却させ、(S)-(5-カルボニルピロリジン-2-イル)メチル-4-ベンゼンスルホン酸メチル(500mg、1.9mmol)のテトラヒドロフラン(6mL)の溶液を反応系に滴下し、-20℃でさらに45min撹拌した後、徐々に室温に昇温させて、一晩反応させ、飽和塩化アンモニウムを加えて、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、有機溶剤を減圧濃縮させ、粗製品をカラムクロマトグラフィーで精製した後、(R)-5-エチルピロリジン-2-オン(185mg、収率:86%)を得た。
H NMR (400 MHz,CDOD) δ 3.54-3.45 (m, 1H), 2.24-2.19 (m, 2H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.66-1.57 (m, 1H), 1.53-1.43 (m, 1H), 1.42-1.32 (m, 1H), 0.84 (t,J = 7.5 Hz, 3H);
MS m/z (ESI): 114.2 [M+H]
ステップ3:(R)-2-エチル-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロールの製造
Figure 0007211959000110
氷浴下で、(R)-5-エチルピロリジン-2-オン(180mg、1.59mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、バッチ式でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(226mg、1.59mmol)を加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で5時間撹拌し、次に飽和NaHCO水溶液(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、氷酢酸(5mL)を加えて、減圧濃縮させ、粗製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
MS m/z (ESI):128.2 [M+H]
ステップ4:6-アミノメチルピリジンヒドラジドの合成
Figure 0007211959000111
室温で、メチル6-アミノメチルピリジン酸エステル(2.0g、13mmol)をエタノール(60mL)に溶解して、ヒドラジン水和物(4.1g、66mmol)を加えた。反応を80℃に加熱して、この温度で5時間撹拌し、緩慢に室温まで冷却させた後、反応液から析出した固体を濾取し、濾過ケーキを収集し、表題化合物6-アミノメチルピリジンヒドラジド(1.6g、80%)を得た。
MS m/z (ESI): 153.2 [M+H]
ステップ5:(R)-6-(5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミンの製造
Figure 0007211959000112
室温で、6-アミノメチルピリジンヒドラジド(243mg、1.59mmol)を2-ペンタノール(5mL)と酢酸(2mL)に溶解して、(R)-2-エチル-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール(202mg、1.59mmol)を加えた。反応を125℃に加熱して、この温度で12時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させた。次に飽和NaHCO水溶液(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして表題化合物(R)-6-(5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(70mg、収率19%)を得た。
MS m/z (ESI): 230.2 [M+H]
ステップ6:5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリドの合成
Figure 0007211959000113
室温で、上記5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-安息香酸メチル塩酸塩(154mg、0.594mmol)を、ジクロロスルホキシド(5mL)に溶解して、加熱還流下で2時間撹拌し、冷却後、減圧濃縮させ、淡黄色固体製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
ステップ7:(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの製造
Figure 0007211959000114
室温で、(R)-6-(5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-アミン(68mg、0.297mmol)を5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリド(165mg、0.594mmol)のTHF(6mL)とピリジン(4mL)溶液に加えて、次に4-ジメチルアミノピリジン(15mg、0.119mmol)を加えた。反応を45℃に加熱して、且つ該温度で2時間撹拌し、次に水(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮後、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド(26mg、収率19%)を得た。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.04 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.40-8.33 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 3.08-2.89 (m, 3H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.88-0.79 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 472.2 [M+H]
実施例56
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000115
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(5-エチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの製造方法は、実施例55を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.04 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.40-8.33 (m, 1H), 8.14-8.07 (m, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 3.08-2.89 (m, 3H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95-0.89 (m, 2H), 0.88-0.79 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 472.2 [M+H]
実施例57
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000116
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミドの製造は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.00 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.46-8.26 (m, 1H), 8.10-7.99 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.86-4.61 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (m, 2H), 0.80-0.74 (m, 2H), 0.60 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 486.2 [M+H]
実施例58
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000117
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-N-(6-(5-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-4-メチルベンズアミドの製造は、実施例8を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.00 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 8.46-8.26 (m, 1H), 8.10-7.99 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.86-4.61 (m, 1H), 3.00-2.81 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 2.60-2.47 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.01 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (m, 2H), 0.80-0.74 (m, 2H), 0.60 (m, 3H);
MS m/z (ESI): 486.2 [M+H]
実施例59
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-プロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000118
(R)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-プロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例55を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.03 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 3.09-2.89 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 486.2 [M+H]
実施例60
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-プロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミド
Figure 0007211959000119
(S)-5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチル-N-(6-(5-プロピル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)ベンズアミドの製造方法は、実施例55を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.03 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15-8.06 (m, 2H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.95-4.86 (m, 1H), 3.09-2.89 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.71-1.63 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 486.2 [M+H]
実施例61
5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(6’,7’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000120
ステップ1:5-メトキシ-4-ジアザスピロ[2.4]ヘプト-4-エンの合成
Figure 0007211959000121
氷浴下で、4-ジアザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オン(1.7g、17.2mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に、バッチ式でテトラフルオロホウ酸トリメチルオキソニウム(3.55g、24.0mmol)を加えた。反応を緩慢に室温に昇温させて、この温度で5時間撹拌し、次に飽和NaHCO水溶液(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、氷酢酸(5mL)を加えて、減圧濃縮させ、粗製品を得て、次のステップの反応に直接用いた。
MS m/z (ESI): 126.2 [M+H]
ステップ2:6-(6’,7’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-アミンの合成
Figure 0007211959000122
室温で、6-アミノメチルピリジンヒドラジド(500mg、4.5mmol)を2-ペンタノール(15mL)と酢酸(1mL)に溶解して、5-メトキシ-4-ジアザスピロ[2.4]ヘプト-4-エン(930mg、6.3mmol)を加えた。反応を125℃に加熱して、この温度で12時間撹拌し、室温まで冷却させた後、減圧濃縮させた。次に飽和NaHCO水溶液(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物6-(6’,7’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-アミン(515mg、二段階収率50%)を得た。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 7.60-7.44 (m, 2H), 6.57-6.47 (m, 1H), 4.31 (s, 2H), 3.21-3.05 (m, 2H), 2.79-2.67 (m, 2H), 2.13 -2.05 (m, 2H), 0.86-0.79 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 228.2 [M+H]
ステップ3:5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(6’,7’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミドの合成
Figure 0007211959000123
室温で、6-(6’,7’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-アミン(39mg、0.17mmol)を5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンゾイルクロリド(80mg、0.29mmol)のTHF(5mL)とピリジン(5mL)溶液に加えて、次に4-ジメチルアミノピリジン(5.3mg、0.043mmol)を加えた。反応を45℃に加熱して、且つ該温度で2時間撹拌し、次に水(5mL)を加えて、ジクロロメタン(50mL×2)で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物5-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(6-(6’,7’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-4-メチルベンズアミド(51mg、収率63%)を得た。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.05 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.33-8.31 (m, 1H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06-7.99 (m, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.21 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.00-0.87 (m, 4H), 0.87-0.78 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 470.2 [M+H]
実施例62
N-(6-(6’,7’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチルベンズアミド
Figure 0007211959000124
N-(6-(6’,7’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-イル)-2-フルオロ-5-(4-イソプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチルベンズアミドの製造は、実施例61を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 9.06 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.22 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 3.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.80 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.98 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 472.2 [M+H]
実施例63
6-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(6-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オン
Figure 0007211959000125
ステップ1:メチル5-アミノ-2-シアノ-4-安息香酸メチルエステルの製造
Figure 0007211959000126
メチル5-アミノ-2-ブロモ-4-安息香酸メチルエステル(900mg、3.69mmol)、CuCN(657mg、7.38mmol)をNMP(10mL)に混合して、180℃で2時間撹拌し、冷却後、水を加えて、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、表題化合物メチル5-アミノ-2-シアノ-4-安息香酸メチルエステル粗製品(1.5g)を得て、次のステップに直接用いた。
MS m/z (ESI): 191.1 [M+H]
ステップ2:6-アミノ-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オンの製造
Figure 0007211959000127
上記粗製品をメタノール(20mL)に溶解して、Raney Ni(約100mg)を加えて、H雰囲気(2~3atm)で、常温の条件において、一晩撹拌した。珪藻土で濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮させ、カラムクロマトグラフィーをして、表題化合物6-アミノ-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オン(800mg、粗製品)を得た。
MS m/z (ESI): 163.1 [M+H]
ステップ3:6-((2-シクロプロピル-2-カルボニルエチル)アミノ)-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オンの製造
Figure 0007211959000128
6-アミノ-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オン(370mg、2.28mmol)、2-ブロモ-1-シクロプロピルエタン-1-オン(409mg、2.51mmol)、KI(38.0mg、0.228mmol)、KCO(378mg、2.74mmol)をDMF(5mL)に混合して、55℃で2時間撹拌した。冷却させて、混合物に水を加えて、さらにジクロロメタンで2回抽出した。有機相を合併した後、飽和食塩水で3回洗浄し、乾燥後、減圧して有機溶剤を除去し、粗製品を、次のステップに直接用いた。
MS m/z (ESI): 245.1 [M+H]
ステップ4:6-(4-シクロプロピル-2-メルカプト-1H-イミダゾール-1-イル)-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オンの製造
Figure 0007211959000129
ステップ3の粗製品をAcOH(10mL)に溶解して、次に溶液にKSCN(442mg、4.56mmol)を加え、次に120℃で2時間撹拌した。冷却後に反応液を濃縮させ、粗製品を、次のステップに直接用いた。
MS m/z (ESI): 286.1 [M+H]
ステップ5:6-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オンの製造
Figure 0007211959000130
ステップ4の粗製品をAcOH(10mL)と水(2mL)の混合溶剤に溶解して、撹拌し、50℃で、該溶液に過酸化水素水(30wt%、10.0g、87.8mmol)を緩慢に滴下した。滴下終了後、該温度でさらに1時間撹拌した。反応液を冷却させて、20wt%のNaSO水溶液(30mL)を緩慢に加えて、室温で30分間撹拌した。有機溶剤を減圧除去し、水相をジクロロメタンで2回抽出した。有機相を合併した後、順に飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィーで分離して、表題化合物6-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オン(180mg、五段階収率:42%)を得た。
MS m/z (ESI): 254.1 [M+H]
ステップ6:3-(6-クロロピリジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾールの製造
Figure 0007211959000131
3-(6-クロロピリジン-2-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾールの製造は、実施例1のステップ5及びステップ6を参照する。
MS m/z (ESI): 221.1 [M+H]
ステップ7:6-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(6-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オンの製造
Figure 0007211959000132
6-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オン(50mg、0.197mmol)、2-クロロ-6-(4-イソプロピル-4H-1、2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(48mg、0.22mmol)、炭酸セシウム(86mg、0.30mml)を1,4-ジオキサン(4mL)に混合して、窒素ガスで酸素を5分間置換し、Pd(dba)(18mg、0.02mmol)を加えて、さらに窒素ガスで酸素を5分間置換し、次にXantphos(23mg、0.04mmol)を加えて、さらに窒素ガスで酸素を5分間置換し、次に120℃で2日間撹拌した。冷却させて、濃縮させ、ジクロロメタン及び水で層別化した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機溶剤を濃縮させた後、分取薄膜クロマトグラフィーで精製して、表題化合物6-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(6-(6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オン(43mg、収率:50%)を得た。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 0.91 (m, 2H), 0.85 (m, 2H);
MS m/z (ESI): 438.2 [M+H]
実施例64
6-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(6-(6’,7’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オン
Figure 0007211959000133
6-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-2-(6-(6’,7’-ジヒドロスピロ[シクロプロパン-1,5’-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール]-3’-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチルイソジヒドロインドール-1-オンの製造は、実施例63を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.93 (m, 3H), 1.01 (m, 2H), 0.88 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 464.2 [M+H]
実施例65
(S)-6-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-メチル-2-(6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)イソジヒドロインドール-1-オン
Figure 0007211959000134
(S)-6-(4-シクロプロピル-1H-イミダゾール-1-イル)-5-メチル-2-(6-(5-(トリフルオロメチル)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル)イソジヒドロインドール-1-オンの製造は、実施例63を参照する。
H NMR (400 MHz, CDCl) δ 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.58 (m, 1H), 5.10 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 0.90 (m, 4H);
MS m/z (ESI): 506.2 [M+H]
生物学的テストによる評価
以下、テスト例と組み合わせて、本発明をさらに説明して解釈するが、これらの実施例は、本発明の範囲を制限することを意図しない。
1.ASK1酵素学的テスト実験
本実験では、蛍光共鳴エネルギー移動(TR-FRET)方法を用いて、化合物によるASK1キナーゼ活性への阻害作用をテストし、且つ化合物によるASK1キナーゼ活性への半数阻害濃度IC50を取得した。
1)384ウェルプレートに1~5uLのASK1酵素溶液を加えて、酵素最終濃度を0.2~20nMとした。
2)1~5uLの勾配希釈した化合物溶液を加えた。
3)含まれる基質ポリペプチドの最終濃度が100~5000nMであり、ATP最終濃度が100~1000uMである1~5uLの基質混合液を加えた。
4)室温で0.5~5時間インキュベートした。
5)10uLのEDTAと標識抗体含有のアッセイ溶液を加えて、室温で2~24時間インキュベートした。
6)マイクロプレートリーダーで各ウェルの約615nm及び665nmの蛍光信号値を測定した。
7)蛍光信号値に基づいて阻害率を計算した。
8)各濃度での阻害率に基づいて曲線からフィッティングして化合物のIC50を得た。
本発明では、実施例の化合物の酵素学的活性は、表1に示される。
Figure 0007211959000135
Figure 0007211959000136
以上の実施例の化合物は、いずれもASK1キナーゼの酵素学的活性を有意に阻害でき、一部の化合物は、ASK1キナーゼに対して強い阻害作用を示し、キナーゼ酵素活性を阻害するIC50は、10nM未満であり、これらの化合物は、ASK1の有効阻害剤としてNASHの治療に対して大きな応用の潜在力を有する。
2.マウスPK分析
本発明の好適実施例におけるマウス薬物動態学試験は、Balb/c雄マウス(上海傑思捷実験動物有限公司)を用いて行われる。
・投与方式:単回胃内投与。
・投与用量:5ミリグラム/10ミリリットル/キログラム。
・製剤処方:0.5% CMC-Na、超音波溶解。
・サンプリング点:投与後0.5、1、2、4、6、8及び24時間。
・サンプル処理:
1)まぶたで0.1mL採血して、KEDTA試験管に入れて、室温で1000~3000×gで5~20min遠心処理して血漿を分離し、-80℃で保存した。
2)血漿サンプル40uLを160uLのアセトニトリルに加えて沈殿させ、混合後、500~2000×gで5~20分間遠心処理した。
3)処理後の上清溶液100uLを取ってテスト対象化合物の濃度についてLC/MS/MS分析を行った。
・LC-MS/MS分析:
・・液相条件:Shimadzu LC-20ADポンプ
・・質量分析条件:AB Sciex API 4000質量分析計
・・クロマトグラフィーカラム:phenomenex Gemiu 5 um C18 50×4.6mm
・・移動相:A液は、0.1%蟻酸水溶液であり、B液は、アセトニトリルである。
・・流速:0.8mL/min
・・溶離時間:0-3.5分間勾配溶離
・薬物動態学:
主なパラメータは、WinNonlin 6.1を用いて計算して得られ、マウス薬物動態学実験の結果は、下表3に示される。
Figure 0007211959000137
表におけるマウス薬物動態学実験の結果から明らかなように、本発明の実施例の化合物は、優れた代謝特性を示し、暴露量AUC及び最大血中薬物濃度Cmaxのいずれも良好であった。
3、本発明の化合物によるHFD(高脂肪飼料)+CClにより誘発された非アルコール性脂肪肝炎マウスのALT及びASTレベルへの影響
1、実験目的:
該テスト例の目的は、本発明の化合物が非アルコール性脂肪肝炎マウスの血清におけるALT及びASTのレベルを低下できるか否かを調べることである。
2、実験の原料及び器具:
アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/GPT)キッドを用いる。南京建成科技有限公司
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/GOT)キッド:南京建成科技有限公司
96ウェルプレート:Corning社;
BioTek Synergy H1マイクロプレートリーダー:米国BioTek社
3、実験ステップ:
C57BL/6マウスをSPF(特定病原体除去)バリア内で3-7日間適応的飼育した後、HFD飼料に変更して飼育し、飼育周期を8週間とする。HFDで飼育してから5週目に、動物の体重に応じてHFD誘発後のマウスをランダムに群分けして、1週間に2回CClを経口投与して誘発させ、且つ4週間持続させた。CClを投与してモデリングした当日に経口投与を開始させ、投与頻度を1日1回とし、連続的に28日間投与した。溶剤対照群には試験品に対応した溶剤を投与し、投与体積を10mL/kgとした。CClを最終回投与してから48時間後、COでマウスを安楽死させ、心臓の箇所から動物の非抗凝固静脈血を収集し、全血を常温で少なくとも30分間放置し、4℃、5000回転、5分間の遠心条件において遠心処理して血清を分離し、2つの部分に個包装して、1.5mLのEP管に入れて、-80℃で保存し、使用に備えた。
アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT/GPT)キッド及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST/GOT)キッドを用いてマウス血清のALT及びASTレベルを検出した。ALT(又はAST)の検出マトリックス液を37℃のインキュベータに入れて予熱し、20uLのマトリックス液を吸い取って96ウェルプレートに加え、次に5uLの血清を吸い取って96ウェルプレートに加えて測定ウェルとし、均一に混合した後、シール膜でブロックして37℃のインキュベータに入れて30minインキュベートした。ALT(又はAST)標準曲線を作成し、25uL吸い取って96ウェルプレートに加え、次に20uLの血漿を吸い取って96ウェルプレートに加えて対照ウェルとし、各ウェルにそれぞれ2,4-ジニトロフェニルヒドラジン液20uLを加えて、均一に混合した後、シール膜でブロックして37℃のインキュベータに入れて20minインキュベートした。各ウェルに0.4MのNaOH溶液200uLを加えて、ロッカーにセットして15min振動させ、BioTek Synergy H1機器においてOD検出プログラムを用いてリードを行い、波長を510nmとし、各ウェルのOD値に基づいて絶対OD値を計算した。絶対OD値=測定ウェルOD値-対照ウェルOD値。絶対OD値を標準曲線に代入して、サンプルにおけるALT(又はAST)の含有量を求め、標準曲線範囲以外のサンプルについては、血清を適切な濃度に希釈した後、再度検出した。
データ処理:(%ALT低下率)=(溶剤対照群-テスト化合物)/溶剤対照群×100%;
(%AST低下率)=(溶剤対照群-テスト化合物)/溶剤対照群×100%。
4、実験結果:
Figure 0007211959000138
5、実験結論:
本発明の化合物は、非アルコール性脂肪肝炎マウスの血清におけるALT及びASTレベルの低下について良好な効果を示した。

Claims (16)

  1. 一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 0007211959000139
    (ただし、
    及びMは、それぞれ独立してN及び-CRから成る群から選ばれ、
    Xは-NR -であり、
    Yは
    Figure 0007211959000140
    であり、
    環Aは、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
    環Bは、3~8員の複素環基であり、
    は、水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、C1-8ヒドロキシアルキル基、シアノ基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
    は、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基、5~14員のヘテロアリール基、-(CHOR、-(CHSR、-(CHC(O)R、-(CHC(O)OR、-(CHS(O)、-(CHNR1011、-(CHC(O)NR1011、-(CHC(O)NHR10、-(CHNR10C(O)R及び-(CHNR10S(O)から成る群から選ばれ、そのうち、前記のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8ハロアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基は、さらに重水素原子、C1-8アルキル基、C1-8ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、C1-8ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれる1つ又は複数の置換基によってそれぞれ置換されてもよく、
    或いは、環B上の任意の2つのR基は、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基又は5~14員のヘテロアリール基を形成し、
    各Rは、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
    各Rは、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
    或いは、RXは、連結して1つの5員の複素環基を形成し、そのうち、前記の5員の複素環基は、さらに重水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ヒドロキシアルキル基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれる1つ又は複数の置換基によって置換されてもよく、
    は、水素原子、重水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
    は、水素原子であり、
    、重水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
    10及びR11は、同じであるか又は異なり、且つそれぞれ独立して水素原子、重水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
    x-1は、1、2、3又は4の整数であり、且つ
    zは、1、2、3、4又は5の整数であり、
    yは、0、1又は2の整数であり、
    mは、0、1又は2の整数であり、且つ
    nは、0、1、2、3、4又は5の整数である。)
  2. 一般式(IV)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である請求項1に記載の一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩
    Figure 0007211959000141
    (ただし、
    環A、環B、M、M、R、R、R、R、x-1、y及びzは、請求項1に記載のとおりである。)
  3. 一般式(V)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である請求項2に記載の一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩
    Figure 0007211959000142
    (ただし、
    環B、R、R、R、x-1及びzは、請求項2に記載のとおりである。)
  4. 一般式(VI-A)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 0007211959000143
    (ただし、
    は、O、-CR又は-NRであり、
    は、水素原子、C 1-8 アルキル基、C 1-8 重水素化アルキル基、C 1-8 ハロアルキル基、C 1-8 アルコキシ基、C 1-8 ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C 3-8 シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C 6-14 アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
    は、水素原子、C 1-8 アルキル基、C 1-8 重水素化アルキル基、C 1-8 ハロアルキル基、C 1-8 アルコキシ基、C 1-8 ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、シアノ基、C 3-8 シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C 6-14 アリール基及び5~14員のヘテロアリール基から成る群から選ばれ、
    は、水素原子、C1-8アルキル基及びハロゲンから成る群から選ばれ、
    は、C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8ヒドロキシアルキル基及び3-6員複素環基から成る群から選ばれ、
    各Rは、同じであるか又は異なり、それぞれ独立してシアノ基、C1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8ヒドロキシアルキル基、C1-8アルコキシ基、C3-8シクロアルキル基、-(CHOR及び-(CHC(O)Rから成る群から選ばれ、そのうち、前記のC1-8アルキル基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C1-8ハロアルキル基及びC3-8シクロアルキル基は、さらに重水素原子、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-8アルキル基、C1-8ヒドロキシアルキル基及びC1-8アルコキシ基から成る群から選ばれる1つ又は複数の置換基によってそれぞれ置換されてもよく、又は任意の2つのR基は、C3-8シクロアルキル基又はC3-8複素環基を形成し、
    は、独立してC 1-8アルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8ヒドロキシアルキル基及びC1-8アルコキシ基から成る群から選ばれ、
    x-1は、1、2、3又は4の整数であり、
    qは、0、1又は2であり、且つ
    zは、1、2、3又は4の整数である。)
  5. 一般式(VI)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である請求項1に記載の一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩
    Figure 0007211959000144
    (ただし、
    は、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基、C1-8ハロアルキル基、C1-8アルコキシ基、C1-8ハロアルコキシ基、ハロゲン、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、C2-8アルケニル基、C2-8アルキニル基、C3-8シクロアルキル基、3~12員の複素環基、C6-14アリール基、5~14員のヘテロアリール基及び-(CHORから成る群から選ばれ、
    oは、0、1、2、3又は4の整数であり、且つ
    、R、x-1及びzは、請求項3に記載のとおりである。)
  6. 一般式(VII)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である請求項1に記載の一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩
    Figure 0007211959000145
    (ただし、
    各Rは、同じであるか又は異なり、それぞれ独立してシアノ基、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基及び-(CHORから成る群から選ばれ、そのうち、前記のC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C1-6ハロアルキル基及びC3-6シクロアルキル基は、さらにハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基及びC1-6アルコキシ基から成る群から選ばれる1つ又は複数の置換基によってそれぞれ置換されてもよく、
    或いは、任意の2つのR基は、3-6員シクロアルキル基を形成することができ、且つ
    zは、1、2又は3の整数である。)
  7. 一般式(VIII-B)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩である請求項1に記載の一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩
    Figure 0007211959000146
    (ただし、
    環Cは、5員の複素環基であり、
    は、同じであるか又は異なり、それぞれ独立してシアノ基、C1-6アルキル基、C1-6ハロアルキル基、C1-6アルコキシ基、C3-6シクロアルキル基、-(CHOR及び-(CHC(O)Rから成る群から選ばれ、又は任意の2つのR基は、3-6員のシクロアルキル基を形成することができ、
    は、水素原子、C1-8アルキル基、C1-8重水素化アルキル基及びC1-8ハロアルキル基から成る群から選ばれ、
    は、独立してC 1-8アルキル基から成る群から選ばれ、
    zは、1、2、3又は4の整数であり、且つ
    pは、0、1又は2である。)
  8. は、5-6員のヘテロアリール基、ハロゲン及びC1-6アルキル基から成る群から選ばれることを特徴とする請求項1~3及び5のいずれか1項に記載の一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
  9. は、メチル基、エチル基、ビニル基、エチニル基及びトリフルオロメチル基から成る群から選ばれることを特徴とする請求項1~3及び5のいずれか1項に記載の一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
  10. は、シクロプロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基、t-ブチル基、トリフルオロメチル基及び
    Figure 0007211959000147
    から成る群から選ばれることを特徴とする請求項1~3のいずれか1項に記載の一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
  11. 下記化合物から選ばれることを特徴とする化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
    Figure 0007211959000148
    Figure 0007211959000149
  12. 医薬組成物であって、治療有効量の請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、及び1種又は複数種の薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
  13. 一般式(V)の化合物である請求項1に記載の一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を製造する製造方法であって、一般式(IX-A)の化合物と一般式(IX)の化合物をカップリングして、一般式(V)の化合物を得るステップを含む製造方法。
    Figure 0007211959000150
  14. 一般式(VIII-B)の化合物である請求項7に記載の一般式(III)に示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩を製造する製造方法であって、一般式(X-1)の化合物と一般式(X)の化合物をカップリングして、一般式(VIII-B)の化合物を得るステップを含む製造方法。
    Figure 0007211959000151
  15. 請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項12に記載の医薬組成物の、ASK1阻害剤薬物の製造における使用。
  16. 請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項12に記載の医薬組成物の、神経変性障害、心血管障害、炎症性障害、又は代謝障害を治療する薬物の製造における使用であって、前記の炎症障害は、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)である、使用。
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