WO2020034988A1 - 凋亡信号调节激酶1抑制剂的盐及其晶型 - Google Patents

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WO2020034988A1
WO2020034988A1 PCT/CN2019/100556 CN2019100556W WO2020034988A1 WO 2020034988 A1 WO2020034988 A1 WO 2020034988A1 CN 2019100556 W CN2019100556 W CN 2019100556W WO 2020034988 A1 WO2020034988 A1 WO 2020034988A1
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iii
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general formula
ray powder
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PCT/CN2019/100556
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李宗斌
匡远卓
呙临松
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江苏豪森药业集团有限公司
上海翰森生物医药科技有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of biomedicine, and a method and application for preparing a salt of an apoptosis signal regulating kinase 1 (ASK1) inhibitor and a crystal form thereof.
  • ASK1 inhibitors have great potential for the clinical treatment of non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and also have potential for the treatment of other disease areas including neuroretirement diseases, cardiovascular diseases, inflammation, autoimmune and metabolic diseases. Value.
  • the mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling pathway mediates many different cell functions, including cell growth, differentiation, inflammation, survival, and apoptosis, and is a key signaling pathway for cell mitosis and apoptosis.
  • MAPK is divided into three major types, namely mitogen-activated protein kinase kinase kinase (MAP3K), mitogen-activated protein kinase kinase (MAP2K), and mitogen-activated protein kinase (MAPK).
  • MAP3K is activated by environmental signals to activate MAP2K.
  • MAP2K further activates MAPK.
  • MAPK mediates the corresponding cellular effects by phosphorylating its downstream substrates such as transcription factors.
  • Apoptotic signal-regulated kinase 1 also called mitogen-activated protein kinase kinase 5 (MAP3K5), belongs to the MAPK family and mediates MAPK signaling pathway activation.
  • ASK1 can be activated by autophosphorylation in states such as oxidative stress, endoplasmic reticulum stress, and calcium influx, thereby activating its downstream MAP2K (such as MKK3 / 6 and MKK4 / 7), and further activating c-Jun N Terminal kinase (JNK) and p38 mitotically activate protein kinases, leading to cellular effects such as apoptosis.
  • ASK1 activation and its signaling pathways play important roles in neuroretirement diseases, cardiovascular diseases, inflammation, autoimmune and metabolic diseases.
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • ASK1 inhibitors have great potential for clinical treatment of NASH, and also have potential application value in the treatment of other disease areas including neuroretirement diseases, cardiovascular diseases, inflammation, autoimmune and metabolic diseases.
  • the PCT patent (application number: PCT / CN2018 / 077869) of Jiangsu Haosen Pharmaceutical Group Co., Ltd. discloses the structure of a series of amide derivative inhibitors.
  • the present invention In the subsequent research and development, in order to make the product easy to handle, filter and dry, In search of suitable characteristics such as convenient storage and long-term stability of the product, the present invention has comprehensively studied the salts of the above substances, and is committed to obtaining the most suitable salt and crystal form.
  • An object of the present invention is to provide an acid addition salt of a compound represented by the general formula (I) and a hydrate form thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a crystal form thereof:
  • R 1 is selected from hydrogen atom, cyano, C 1-8 alkyl, C 2-8 alkenyl, C 2-8 alkynyl, C 1-8 haloalkyl, C 1-8 hydroxyalkyl, cyano-substituted C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy, C 3-8 cycloalkyl,-(CH 2 ) n OR 2 ,-(CR 2 R 3 ) n -or-(CH 2 ) n C ( O) R 2 , preferably a hydrogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, a C 1-6 hydroxyalkyl group, a halogenated C 1-6 alkane Radical, 3-6 membered heterocyclyl, C 3-6 cycloalkyl; most preferably methyl, ethyl, vinyl, ethynyl or
  • two R 1 substituents, two adjacent or non-adjacent R 1 substituents on the same carbon atom may form a cycloalkyl or heterocyclic group
  • R 2 and R 3 are the same or different and are each independently selected from a hydrogen atom, a deuterium atom, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 deuterated alkyl group, a C 1-8 haloalkyl group, a halogen, a cyano group, and a hydroxyl group , Amino, nitro, C 1-8 ester, C 3-8 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, 6-10 membered aryl, and 5-10 membered heteroaryl, wherein C 1 -8 alkyl, C 1-8 deuterated alkyl, C 1-8 haloalkyl, amino, C 1-8 ester, C 3-8 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, 6-10 membered Aryl and 5-10 membered heteroaryl are optionally further selected from the group consisting of a deuterium atom, a C 1-8 alkyl group, a C 1-8 deuterated alkyl
  • M is an inorganic acid or an organic acid, wherein the inorganic acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid, or phosphoric acid, and the organic acid is selected from 2,5-dihydroxybenzoic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid, dichloroacetic acid, trichloroacetic acid, acetohydroxamic acid, adipic acid, 4-chlorobenzenesulfonic acid, benzoic acid, 4-acetaminobenzoic acid, 4-aminobenzoic acid , Capric acid, caproic acid, caprylic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclohexanesulfamic acid, camphorsulfonic acid, aspartic acid, gluconic acid, glucuronic acid, glutamic acid, erythorbic acid, lactic acid, malic acid , Mandel
  • x is selected from 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, or 3;
  • y 0, 1, 2 or 3;
  • n is an integer of 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6.
  • R 1 is selected from methyl, ethyl, propyl, cyano, methoxy, ethoxy, vinyl, ethynyl, trifluoromethyl, hydroxyethyl, cyano-substituted ethyl, fluoroethyl Group, isopropyl or cyclopropyl, or two R 1 on the same carbon atom to form a cyclopropyl group;
  • M is selected from the group consisting of hydrochloric acid, phosphoric acid, D-tartaric acid, fumaric acid, citric acid, pamoic acid, benzenesulfonic acid, maleic acid, succinic acid, p-toluenesulfonic acid, malonic acid, hydrobromic acid, nitric acid And oxalic acid;
  • x is 0.5 or 1
  • n 0, 1, or 2.
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (I) and a hydrate form thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a crystal form thereof includes acid addition salts selected from the following compounds:
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (I) and its hydrate form, its stereoisomer, its pharmaceutically acceptable salt, and its crystalline form have the general formula (II) a compound represented by
  • R 1 is selected from methyl, ethyl, propyl, cyano, methoxy, ethoxy, vinyl, ethynyl, trifluoromethyl, hydroxyethyl, cyano-substituted ethyl, fluoroethyl, Isopropyl and cyclopropyl, or two R 1 on the same carbon, form cyclopropyl; methyl and ethyl are preferred;
  • M, x and y are as defined in general formula (II).
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (I) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salt and its crystal form are compounds represented by the general formulae (III-A), (III-B), (III-C) and (III-D),
  • M, x and y are as defined in general formula (II).
  • the object of the present invention is also to provide an acid addition salt of a compound represented by the general formula (I) and a hydrate form thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a crystal form thereof, which specifically include the following steps:
  • Preparation of the stock solution Take the free base of the compound of the general formula, dissolve it by adding an organic solvent, and obtain a clear stock solution.
  • the solution concentration is preferably 50 mg / mL;
  • the organic solvent is selected from 88% acetone, methanol, ethanol, ethyl acetate, dichloromethane, acetone, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, heptane, methyl tert-butyl ether, isopropyl ether, or N, N-di Methylformamide; tetrahydrofuran and ethanol are preferred;
  • the counter ion acid is selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, 2,5-dihydroxybenzoic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid, and dichloride.
  • the object of the present invention is also to provide an acid addition salt of a compound represented by the general formula (I) and a hydrate form thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a crystal form thereof, which specifically include the following steps:
  • the benign solvent is preferably ethanol
  • the poor solvent is preferably ethyl acetate
  • the benign solvent is selected from 88% acetone, methanol, ethanol, dichloromethane, acetone, tetrahydrofuran; preferably tetrahydrofuran and ethanol;
  • the organic solvent is selected from 88% acetone, methanol, ethanol, ethyl acetate, dichloromethane, acetone, toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran, heptane, methyl tert-butyl ether, isopropyl ether, or N, N- Dimethylformamide; ethanol is preferred; the above benign solvents and organic solutions need to be miscible when used;
  • the poor solvent is selected from the group consisting of heptane, ethyl acetate, methyl tert-butyl ether, and isopropyl ether; preferably ethyl acetate; the above poor solvents need to be mutually soluble when used with benign solvents and organic solutions;
  • the counter ion acid is selected from the group consisting of hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid, phosphoric acid, 2,5-dihydroxybenzoic acid, 1-hydroxy-2-naphthoic acid, acetic acid, and dichloride.
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-A) and its hydrate form, its stereoisomer, its pharmaceutically acceptable salt, and its crystal form where R 1 is ethyl, x is 0, and y is 0, which is the crystal form of the free base compound;
  • the X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 7.8, 13.7, and 21.0; further Contains diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 21.3, 22.1, 22.3, 23.7, and 27.7.
  • the compound represented by the general formula (III-A) in the present invention wherein x is 0 and y is 0, which is a crystal form of a free base compound, and its DSC spectrum has an endothermic peak at 228.2 ⁇ 0.5 ° C; specifically, The DSC spectrum is basically shown in Figure 2.
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-A) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form Where M is the hydrochloride, x is preferably 1, y is 0, which is the hydrochloride crystal form I, the X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 7.5, 12.7, 20.0 and 23.8 ; Further includes diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 13.6, 13.9, 17.9, 18.7, 24.8, 25.3, and 27.4.
  • M is hydrochloric acid, which is the hydrochloride crystal form III, and the X-ray powder diffraction pattern thereof is basically shown in FIG. 6.
  • the compound of the general formula (III-A) is an acid addition salt and a hydrate form thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a crystal form thereof,
  • M is oxalic acid
  • x is preferably 0.5
  • y is 0, which is the oxalate crystal form.
  • the X-ray powder diffraction pattern has 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) at 7.5, 7.9, 13.4, 14.6, 20.1, 20.6, and 26.9. Diffraction peaks; further included diffraction peaks at 13.7, 14.9, and 22.5 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °).
  • the compound of the general formula (III-A) is an acid addition salt and a hydrate form thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a crystal form thereof,
  • M is maleic acid
  • x is preferably 1
  • y is 0, which is the maleate crystal form
  • the X-ray powder diffraction pattern is 4.7, 8.4, 9.4, 10.0, 18.9, 20.1 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °)
  • There are diffraction peaks at 20.5, 21.4, 22.6, 24.3, 25.3, 28.0, and 28.5; further included at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) are 12.6, 14.4, 15.7, 16.8, 17.1, 21.0, 23.1, 25.8, 26.4, 30.5, 31.8 , 33.4 and 36.4 have diffraction peaks.
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-A) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form where M is phosphoric acid, x is preferably 1, y is 0, which is a phosphate crystal form, and the X-ray powder diffraction pattern has 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 9.7, 10.1, 19.0, 19.3, 23.7, 24.1 and 25.7 Diffraction peaks; further included diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 8.7, 14.6, 18.5, 20.6, 21.9, 24.3, 26.2, 26.9, and 32.9.
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-A) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form where M is D-tartaric acid, x is preferably 1, y is 0, which is the crystal form of D-tartrate, and the X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 7.1, 12.4, 12.9, and 19.1 .
  • the acid addition salt of the compound represented by formula (III-A) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form according to the present invention where M is D-tartaric acid, x is preferably 1, y is 0, which is the crystal form of D-tartrate, and the X-ray powder diffraction pattern thereof is basically shown in FIG. 12.
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-A) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form Where M is fumaric acid, x is 0.5, y is 0, which is the fumaric acid crystal form I, and the X-ray powder diffraction pattern is 7.5, 13.0, 13.6, 17.3, 19.8, 26.1 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) And 26.4 have diffraction peaks; further include diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 14.5, 18.4, 19.6, 20.5, 20.9, 22.2, 22.4, 24.9, 25.3, and 27.3.
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-A) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form Where M is citric acid, x is preferably 1, y is 0, which is the citrate crystal form, and the X-ray powder diffraction pattern is 7.3, 8.2, 10.6, 12.9, 13.3, 19.4, 20.5 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °)
  • M citric acid
  • x preferably 1
  • y 0, which is the citrate crystal form
  • the X-ray powder diffraction pattern is 7.3, 8.2, 10.6, 12.9, 13.3, 19.4, 20.5 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °)
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-A) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form according to the present invention where M is citric acid, x is preferably 1, y is 0, which is a citrate crystal form, and the X-ray powder diffraction pattern thereof is basically as shown in FIG. 17.
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-A) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form where M is p-toluenesulfonic acid, x is preferably 1, y is 0, which is the crystal form of p-toluenesulfonate, and the X-ray powder diffraction pattern is 6.6, 10.5, 12.8, 18.2, 19.7 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) There are diffraction peaks at 20.7 and 26.5; further included diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 11.1, 11.9, 18.8, 20.1, and 25.8.
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-A) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form Where M is benzenesulfonic acid, x is preferably 1, y is 0, which is the crystal form of benzenesulfonate, and the X-ray powder diffraction pattern is 6.5, 10.6, 12.8, 15.4 and 19.7 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) It has diffraction peaks; it further includes diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 7.2, 15.6, 15.9, 16.7, 19.1, 20.6, 21.9, and 26.5.
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-A) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form where M is pamoic acid, x is preferably 1, y is 0, which is the crystal form of pamoate, and the X-ray powder diffraction pattern is 7.7, 8.8, 9.3, 12.8, 16.1, 19.9 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) , 24.1, 24.4, and 25.5 have diffraction peaks; further include diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 11.8, 14.8, 15.3, 18.3, 18.7, 20.3, 21.1, 21.6, 22.3, 27.1, 27.7, and 28.9.
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-A) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form of the present invention where M is pamoic acid, x is preferably 1, y is 0, which is the crystal form of pamonate, and the X-ray powder diffraction pattern thereof is basically as shown in FIG. 20.
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-A) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form of the present invention where M is pamoic acid, x is preferably 1, y is 0, which is a crystal form of pamonate, and its DSC spectrum has an endothermic peak at 212.9 ⁇ 0.5 ° C; specifically, its DSC spectrum is basically as shown in FIG. 21.
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-A) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form where M is hydrobromic acid, x is preferably 1, y is 0, which is the hydrobromide crystal form, and the X-ray powder diffraction pattern has 8.9, 9.3, 9.6, 18.6 and 20.3 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) Diffraction peaks; further included diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 4.6, 11.3, 12.8, 14.8, 18.2, 19.3, 20.9, and 24.5.
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-A) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form where M is nitric acid, x is preferably 1, y is 0, which is a nitrate crystal form, and the X-ray powder diffraction pattern is 8.7, 8.9, 10.0, 10.3, 15.0, 15.2, 15.5, 17.7 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) There are diffraction peaks at 18.2, 20.7, 24.3, and 27.8; further included diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 4.9, 9.4, 11.7, 13.5, 19.3, 21.0, and 28.4.
  • M is nitric acid
  • x is preferably 1
  • y is 0, which is a nitrate crystal form.
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-A) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form where M is succinic acid, x is preferably 1, y is 0, which is the succinate crystal form, and the X-ray powder diffraction pattern is 6.3, 9.9, 12.2, 14.9, 19.3, 19.9 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) There are diffraction peaks at 20.7, 23.7, and 23.9; further included diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 17.7, 18.0, 24.6, 25.7, 29.4, and 30.2.
  • the compound represented by the general formula (III-D) is an acid addition salt and a hydrate form thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a crystal form thereof.
  • x is 0 and y is 0, which is the free base crystal form I
  • the X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 8.1, 9.1, 11.7, 15.0, 16.3, 16.8, and 24.7; It further includes diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 18.4, 18.7, 19.5, 19.9, 20.6, 21.3, 21.6, 21.9, 23.4, 23.6, 25.4, 25.9, 27.8, and 30.2.
  • the compound represented by the general formula (III-D) is an acid addition salt and a hydrate form thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a crystal form thereof.
  • x is 0, y is 0, which is the free base crystal form II, and the X-ray powder diffraction pattern has diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 7.8, 8.9, 14.9, 22.1, 22.4, and 25.9; further Contains diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 14.6, 15.5, 18.3, 19.7, 20.9, 23.2, 23.6, 25.1, 28.0, and 30.1.
  • the compound represented by the general formula (III-D) is an acid addition salt and a hydrate form thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a crystal form thereof.
  • M is hydrochloric acid
  • x is preferably 1
  • y is 0, which is the hydrochloride crystal form
  • the X-ray powder diffraction pattern is 5.0, 5.8, 7.7, 10.5, 12.6, 13.3, 17.3 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °)
  • M hydrochloric acid
  • x is preferably 1
  • y is 0, which is a hydrochloride crystal form.
  • the compound represented by the general formula (III-D) is an acid addition salt and a hydrate form thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a crystal form thereof.
  • M is methanesulfonic acid
  • x is preferably 1
  • y is 0, which is the crystal form of methanesulfonate
  • the X-ray powder diffraction pattern is 4.2, 9.9, 12.3, 12.5, 13.1, 18.7 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °)
  • the X-ray powder diffraction pattern is 4.2, 9.9, 12.3, 12.5, 13.1, 18.7 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °)
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-D) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form of the present invention where M is methanesulfonic acid, x is preferably 1, y is 0, which is a mesylate salt crystal form, and its DSC spectrum has an endothermic peak at 204.2 ⁇ 0.5 ° C; specifically, its DSC spectrum is basically as shown in FIG. 33.
  • the compound represented by the general formula (III-D) is an acid addition salt and a hydrate form thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a crystal form thereof.
  • M is D-tartaric acid
  • x is preferably 1
  • y is 0, which is the crystal form of D-tartrate
  • the X-ray powder diffraction pattern has 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 7.6, 13.3, 13.8, 15.1, and 24.3 Diffraction peaks; further including diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 16.0, 16.4, 18.5, 18.8, 20.5, 21.1, 21.5, 23.4, 24.7, 26.3, and 27.1.
  • the compound represented by the general formula (III-D) is an acid addition salt and a hydrate form thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a crystal form thereof.
  • M is oxalic acid
  • x is preferably 1
  • y is 0, which is the oxalate crystal form
  • the X-ray powder diffraction pattern is 6.3, 12.7, 13.6, 14.7, 17.9, 22.2, 24.3 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °)
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-D) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form of the present invention wherein M is oxalic acid, x is preferably 1, y is 0, which is an oxalate crystal form, and its DSC spectrum has an endothermic peak at 132.6 ⁇ 0.5 ° C; specifically, its DSC spectrum is basically as shown in FIG. 37.
  • the compound represented by the general formula (III-D) is an acid addition salt and a hydrate form thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a crystal form thereof.
  • M is fumaric acid
  • x is 0.5
  • y is 0, which is fumarate crystal form I
  • the X-ray powder diffraction pattern is 7.6, 13.4, 13.9, 15.8, 18.4 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °)
  • There are diffraction peaks at 22.8, 23.0, and 26.7; further included at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) are 15.1, 16.4, 17.4, 20.1, 20.5, 21.2, 21.5, 22.9, 23.7, 23.8, 24.3, 25.7, 25.9, and 27.2 Diffraction peaks.
  • the compound represented by the general formula (III-D) is an acid addition salt and a hydrate form thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a crystal form thereof.
  • M is succinic acid
  • x is preferably 1
  • y is 0, which is the succinate crystal form
  • the X-ray powder diffraction pattern is 7.7, 13.5, 13.9, 17.4, 18.4, 22.8 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °)
  • 26.7 have diffraction peaks; further include diffraction peaks at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °) of 15.1, 15.8, 16.4, 20.1, 20.5, 21.2, 21.5, 22.9, 23.7, 23.8, 24.3, 25.7, 25.9, and 27.2.
  • the acid addition salt of the compound represented by the general formula (III-D) and its hydrate form, its stereoisomers, its pharmaceutically acceptable salts, and its crystal form of the present invention wherein M is succinic acid, x is preferably 1, y is 0, which is a succinate crystal form, and its DSC spectrum has an endothermic peak at 207.7 ⁇ 0.5 ° C; specifically, its DSC spectrum is basically as shown in FIG. 41.
  • the compound represented by the general formula (III-D) is an acid addition salt and a hydrate form thereof, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a crystal form thereof.
  • M is citric acid
  • x is preferably 1
  • y is 0, which is the citrate crystal form
  • the X-ray powder diffraction pattern is 9.7, 13.9, 14.7, 17.3, 17.8, 19.8, 23.8 at 2 ⁇ ( ⁇ 0.2 °)
  • the present invention also relates to a preparation method for preparing the compound of the general formula (I), a stereoisomer or a mixture thereof, wherein the solvent is ethyl acetate or ethanol.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of the compound represented by the general formula (I), a stereoisomer or a mixture thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers , Diluent or excipient.
  • a pharmaceutical composition in the form of a compound of the general formula (I), a stereoisomer thereof, or a mixture thereof for the treatment and / or prevention of a drug having a related disease such as non-alcoholic steatohepatitis (NASH).
  • NASH non-alcoholic steatohepatitis
  • nonalcoholic steatohepatitis is selected from the group consisting of non-alcoholic steatohepatitis, neuroretirement disease, cardiovascular disease, inflammation, autoimmune and metabolic diseases, cancer, myelodysplastic syndrome, Alzheimer's Diseases, autoimmune diseases, depression, anxiety, cataracts, psychological disorders and AIDS; nonalcoholic steatohepatitis is preferred.
  • FIG. 1 is an XRPD diagram of a free base of formula (III-A).
  • Figure 2 is a DSC diagram of a free base of formula (III-A).
  • FIG. 3 is an XRPD diagram of hydrochloride form I of formula (III-A).
  • FIG. 4 is an XRPD diagram of hydrochloride form II of formula (III-A).
  • FIG. 5 is a DSC diagram of hydrochloride form II of formula (III-A).
  • FIG. 6 is an XRPD diagram of hydrochloride form III of formula (III-A).
  • Figure 7 is an XRPD diagram of the oxalate crystal form of formula (III-A).
  • Figure 8 is a DSC diagram of the oxalate crystal form of formula (III-A).
  • Fig. 9 is an XRPD diagram of a maleate crystal form of formula (III-A).
  • Fig. 10 is a DSC diagram of a maleate crystal form of formula (III-A).
  • FIG. 11 is an XRPD diagram of a phosphate crystal form of formula (III-A).
  • FIG. 12 is an XRPD diagram of the D-tartrate crystal form of formula (III-A).
  • FIG. 13 is a DSC diagram of the D-tartrate crystal form of formula (III-A).
  • FIG. 14 is an XRPD diagram of fumarate crystal form I of formula (III-A).
  • FIG. 15 is a DSC diagram of fumarate crystal form I of formula (III-A).
  • FIG. 16 is a TGA diagram of fumarate crystal form I of formula (III-A).
  • FIG. 17 is an XRPD diagram of a citrate crystal form of formula (III-A).
  • Fig. 18 is an XRPD diagram of the crystal form of p-toluenesulfonate of formula (III-A).
  • FIG. 19 is an XRPD diagram of a benzenesulfonate crystal form of formula (III-A).
  • FIG. 20 is an XRPD diagram of a crystalline form of pamonate of formula (III-A).
  • Fig. 21 is a DSC diagram of a crystalline form of a pamonate salt of formula (III-A).
  • Fig. 22 is an XRPD diagram of a hydrobromide crystal form of formula (III-A).
  • FIG. 23 is an XRPD diagram of a nitrate crystal form of formula (III-A).
  • FIG. 24 is a DSC diagram of a nitrate crystal form of formula (III-A).
  • FIG. 26 is an XRPD diagram of the free base crystal form I of formula (III-D).
  • FIG. 27 is a DSC diagram of the free base crystal form I of formula (III-D).
  • FIG. 28 is an XRPD diagram of the free base crystal form II of formula (III-D).
  • FIG. 29 is a DSC diagram of the free base crystal form II of formula (III-D).
  • FIG. 30 is an XRPD diagram of the hydrochloride crystal form of formula (III-D).
  • FIG. 31 is a DSC diagram of the hydrochloride crystal form of formula (III-D).
  • FIG. 32 is an XRPD diagram of the crystal form of the mesylate salt of formula (III-D).
  • FIG. 33 is a DSC diagram of the mesylate salt form of formula (III-D).
  • FIG. 34 is an XRPD diagram of the D-tartrate crystal form of formula (III-D).
  • FIG. 35 is a DSC diagram of the D-tartrate crystal form of formula (III-D).
  • Fig. 36 is an XRPD diagram of the oxalate crystal form of formula (III-D).
  • Figure 37 is a DSC diagram of the oxalate crystal form of formula ((III-D)).
  • FIG. 38 is an XRPD diagram of fumarate crystal form I of formula (III-D).
  • Figure 39 is a DSC diagram of fumarate crystal form I of formula (III-D).
  • Figure 40 is an XRPD diagram of a succinate crystal form of formula (III-D).
  • Figure 41 is a DSC diagram of a succinate crystal form of formula (III-D).
  • Figure 42 is an XRPD diagram of the citrate crystal form of formula (III-D).
  • Figure 43 is a DSC diagram of the citrate crystal form of formula (III-D).
  • FIG. 44 is a DVS diagram of a free base crystal form of formula (III-A).
  • Figure 45 is a DVS diagram of the oxalate crystal form of formula (III-A).
  • Figure 46 is a DVS diagram of fumarate crystal form I of formula (III-A).
  • Figure 48 is a DVS diagram of the oxalate crystal form of formula (III-D).
  • Figure 49 is a DVS diagram of a fumarate crystal form of formula (III-D).
  • FIG. 50 is a diagram showing a single crystal structure of a fumarate crystal form I of formula (III-A).
  • FIG. 51 is a diagram showing a single crystal structure of a fumarate crystal form I of formula (III-D).
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms Alkyl, most preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 2,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhex
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkane Alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkane Oxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate groups, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl are preferred in the present invention , Deuterated alkyl, alkoxy-substituted alkyl, and hydroxy-substituted alkyl.
  • alkylene means that a hydrogen atom of an alkyl group is further substituted, for example: "methylene” means -CH 2- , “ethylene” means-(CH 2 ) 2- , “propylene” Refers to-(CH 2 ) 3- , “butylene” refers to-(CH 2 ) 4- , etc., the above substituents may be connected to different carbon atoms to form a carbon chain, or may be connected to one carbon atom to form a cycloalkyl group.
  • alkenyl refers to an alkyl group, as defined above, consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, such as vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2-, or 3 -Butenyl and the like. Alkenyl may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • the cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, and more preferably 3 to 6 Carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene
  • Polycyclic cycloalkyl includes spiro, fused and bridged cycloalkyl, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cycloheptyl.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent that contains 3 to 20 ring atoms, one or more of which are selected from nitrogen, oxygen, or S (O) A heteroatom of m (where m is an integer from 0 to 2), excluding the ring portion of -OO-, -OS-, or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably contains 3 to 12 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms; more preferably 3 to 8 ring atoms; and most preferably 3 to 8 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuryl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidine Group, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl, etc., and tetrahydrofuranyl, pyrazolidinyl, morpholinyl, piperazinyl, and pyranyl are preferred.
  • Polycyclic heterocyclyls include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups; the involved spiro, fused, and bridged heterocyclic groups are optionally connected to other groups through a single bond, or through a ring Any two or more of the above atoms are further connected with other cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl groups in a ring; the heterocyclyl may be optionally substituted or unsubstituted, when substituted
  • the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano , Cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carb
  • aryl refers to a 6 to 14 membered, all-carbon monocyclic or fused polycyclic (ie, rings that share adjacent pairs of carbon atoms) group having a conjugated pi-electron system, preferably 6 to 10 members, such as benzene And naphthyl. More preferred is phenyl.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is an aryl ring, and non-limiting examples thereof include:
  • an aryl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • Heteroaryl is preferably 5- to 10-membered, more preferably 5- or 6-membered, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl , Pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, or pyrimidinyl, thiazolyl; more preferably triazolyl, pyrrolyl, thienyl , Thiazolyl and pyrimidinyl.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or
  • Heteroaryl may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • alkoxy refers to -O- (alkyl) and -O- (unsubstituted cycloalkyl), where alkyl is as defined above.
  • An alkoxy group containing 1 to 8 carbon atoms is preferred, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is more preferred, and an alkoxy group having 1 to 3 carbon atoms is most preferred.
  • Non-limiting examples of alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, and alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • Haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • Haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, where alkoxy is as defined above.
  • Hydroalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.
  • Alkenyl means an alkenyl group, also known as an alkenyl group, preferably an alkenyl group containing 2 to 8 carbon atoms, more preferably an alkenyl group containing 2 to 6 carbon atoms, and most preferably an alkenyl group containing 2 to 3 carbon atoms ; Where the alkenyl group may be further substituted by other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano , Cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • Alkynyl means (CH ⁇ C-), preferably an alkynyl group containing 2 to 8 carbon atoms, more preferably an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and most preferably an alkynyl group having 2 to 3 carbon atoms.
  • the alkynyl group may be further substituted by other related groups, such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, Cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • other related groups such as: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, Cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Amino means -NH 2.
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO 2.
  • Carboxy refers to -C (O) OH.
  • X is selected from A, B, or C
  • X is selected from A, B, and C
  • X is A, B, or C
  • X is A, B, or C
  • other terms all express the same Meaning, meaning that X can be any one or several of A, B, and C.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5 and more preferably 1 to 3 hydrogen atoms independently of one another by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group having free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (eg, olefinic) bond.
  • Stepoisomerism includes three types of geometric isomerism (cis-trans isomerism), optical isomerism, and conformational isomerism.
  • the hydrogen atom according to the present invention may be replaced by its isotope deuterium, and any hydrogen atom in the compound of the embodiment according to the present invention may also be replaced by a deuterium atom.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein, or a physiological / pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, with other chemical components, and other components such as physiological / pharmaceutically acceptable carriers And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, which is beneficial to the absorption of the active ingredient and then exerts the biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound of the present invention. Such salts are safe and effective when used in mammals, and have due biological activity.
  • TGA thermogravimetric analysis
  • DSC differential scanning calorimetry
  • DVD refers to dynamic moisture adsorption (DVS) experiments.
  • XRPD refers to X-ray powder diffraction (XRPD) experiments.
  • HPLC refers to high performance liquid chromatography (HPLC) experiments.
  • PK refers to a pharmacokinetic (PK) experiment.
  • TR-FRET fluorescence resonance energy transfer
  • Adding 1 to 5 uL of the substrate mixed solution contains a final concentration of the substrate polypeptide of 100 to 5000 nM and a final concentration of ATP of 100 to 1000 uM.
  • the microplate reader measures the fluorescence signal values of about 615nm and 665nm of each plate well.
  • the above free base compounds of formula (I) can significantly inhibit the enzymatic activity of ASK1 kinase.
  • Some free base compounds of formula (I) show a strong inhibitory effect on ASK1 kinase.
  • the IC 50 of the kinase enzyme activity is less than 10 nM.
  • the rat pharmacokinetics test of the free base compound of formula (I) of the present invention is performed using SD male rats (Shanghai Jiesijie Experimental Animal Co., Ltd.).
  • Mass spectrometry AB Sciex API 4000 mass spectrometer
  • a liquid is 0.1% formic acid aqueous solution
  • B liquid is acetonitrile
  • Example 3 Effect of Compound Free Base of Formula (III-D) on ALT and AST Levels in Non-alcoholic Fatty Hepatitis Mice Induced by HFD (High Fat Feed) + CCl 4
  • the purpose of this test case is to test whether the free base compound of formula (I) of the present invention can down-regulate the levels of ALT and AST in the serum of non-alcoholic steatohepatitis mice.
  • ALT / GPT alanine aminotransferase
  • mice were adaptively reared in the SPF (No Specific Pathogens) barrier for 3-7 days, they were replaced with HFD feeds. The rearing period was 8 weeks, and HFD was raised for the fifth week.
  • Mice were randomly divided into groups and induced by oral administration of CCl 4 twice a week for 4 weeks. The oral administration of CCl 4 was started on the day of modeling, and the frequency of administration was once a day for 28 consecutive days. The administration volume was 10 mL / kg; 48 hours after the last administration of CCl 4 , the mice were euthanized with CO 2 , and non-anticoagulated venous blood was collected from the heart. The whole blood was left at room temperature for at least 30 minutes. Centrifuge under the conditions of centrifugation at 4 ° C, 5000 rpm for 5 minutes, separate the serum, aliquot it into two, place it in a 1.5mL EP tube, store it at -80 ° C, and reserve it.
  • ALT / GPT alanine aminotransferase
  • AST / GOT aspartate aminotransferase
  • Absolute OD value OD value of measurement well-OD value of control well; bring the absolute OD value into the standard curve to obtain the ALT (or AST) content in the sample.
  • the serum should be diluted to a suitable concentration and re- Detection.
  • the free base compound of formula (I) of the present invention has a better effect in down-regulating the levels of ALT and AST in the serum of non-alcoholic fatty hepatitis mice.
  • 6-aminomethylpyridyl hydrazide 243 mg, 1.59 mmol was dissolved in 2-pentanol (5 mL) and acetic acid (2 mL), and (R) -2-ethyl-5-methoxy- 3,4-dihydro-2H-pyrrole (202 mg, 1.59 mmol).
  • the reaction was heated to 125 ° C, stirred at this temperature for 12 hours, cooled to room temperature, and then concentrated under reduced pressure. Then, a saturated NaHCO 3 aqueous solution (5 mL) was added, and dichloromethane (50 mL ⁇ 2) was extracted.
  • Step 6 Synthesis of 5- (4-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl) -2-fluoro-4-methylbenzoyl chloride
  • 6-aminomethylpyridylhydrazide (2.35g, 15.4mmol) was dissolved in 2-pentanol (15mL) and acetic acid (2mL), and (S) -5-methoxy-2-methyl was added -3,4-dihydro-2H-pyrrole (1.93 g, 17.1 mmol).
  • the reaction was heated to 125 ° C, stirred at this temperature for 12 hours, cooled to room temperature, and then concentrated under reduced pressure. Then, a saturated NaHCO 3 aqueous solution (5 mL) was added, and dichloromethane (50 mL ⁇ 2) was extracted.
  • Step 3 (S) -5- (4-cyclopropyl-1H-imidazol-1-yl) -2-fluoro-4-methyl-N- (6- (5-methyl-6,7-di Synthesis of hydrogen-5H-pyrrolo [2,1-c] [1,2,4] triazol-3-yl) pyridin-2-yl) benzamide
  • a dichloromethane solution containing about 9.0 g of a crude product of the free base compound (III-D) was spin-dried, 70 mL of THF and 3 ml of n-heptane were added, and a white solid was precipitated by stirring. After filtration, the solid was slurried with 50 mL of ethyl acetate for 2 h. After filtering and drying, a white solid was obtained, which is the free base crystal form I of formula (III-D), and XRPD and DSC were detected respectively; the XRPD pattern is shown in FIG. 26 and the DSC pattern is shown in FIG.
  • the benign solvent is selected from methanol, ethanol, acetone, tetrahydrofuran, dichloromethane, 1,4-dioxane, and preferably tetrahydrofuran and ethanol.
  • the poor solvent is selected from heptane, methyl tert-butyl ether, toluene, isopropyl ether, and ethyl acetate; tert-butyl methyl ether and isopropyl ether are preferred.
  • Example 5 Simulated solubility test in artificial gastrointestinal
  • the hygroscopicity of the compound free base and different salt types under different relative humidity conditions was investigated to provide a basis for the selection and storage of compound salts.
  • the DVS experiment parameters are as follows:
  • the free base of compound (III-A) has hygroscopicity, and when prepared into a salt, it can significantly reduce hygroscopicity.
  • the free base crystal form I of compound (III-D) has hygroscopicity, and the hygroscopicity can be significantly reduced after being prepared into a salt.
  • the free base of formula (III-A) is unstable under light conditions, and the total impurities increase significantly after being left for 10 days. After salt formation, there is almost no increase in impurities under high temperature, high humidity and light, which shows good chemical stability.
  • Free base crystalline form I is unstable under high temperature conditions, and after salt formation, the stability of free base crystalline form I is increased at high temperatures.
  • the organic solvent is selected from the group consisting of isopropanol, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, dichloromethane, and 88% acetone or water.
  • the compounds of formula (III-A) and (III-D) fumarate are heated and dissolved in an organic solvent, quickly (directly in the refrigerator) or slowly cooled (at room temperature). After the precipitate is precipitated, centrifuge and discard After the supernatant and the solid were vacuum-dried (-0.1 MPa) at 40 ° C overnight, the XRPD of the solid was measured and compared with the XRPD of the compound salt.
  • the organic solvent is selected from methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran and 2-butanone.
  • the molar ratio of the counter ion feeding amount was changed to 0.6, 1.1 and 2.10 (the molar ratio is the ratio of the number of moles of the counter ion to the number of moles of the free base), and the feasibility of the salt crystallization process and the salt reaction metering ratio were examined.
  • the mass percentage content of free base in the crystalline product was determined by HPLC and external standard method, and compared with the mass percentage content of the theoretical reaction stoichiometric ratio.
  • the free-base quantification of the crystallized solid still formed a salt with a reaction molar ratio of 1: 0.5, because the molar ratio of the fed amount of fumarate was preferably 0.6.
  • the fumarate and oxalate salts of the compound of formula (III-A) are respectively suspended in an HPMC-K4M (0.5%) aqueous solution, and then administered orally to rats, and administered to two rats in parallel.
  • the dose was 10 mg / kg, and the amount of the compound was all converted to the same amount of free base.
  • the free base of the compound of formula (III-A) was suspended uniformly with an aqueous solution containing HPMC-K4M (0.5%), and then administered orally to rats and administered to two rats in parallel at a dose of 10 mg / kg.
  • the fumarate and oxalate of the compound formula (III-D) were suspended in an HPMC-K4M (0.5%) aqueous solution, and then administered orally to rats, and two rats were administered in parallel.
  • the dose was 50 mg / kg, and the amounts of the compounds were all converted to the same amount of free base.
  • the free base of the compound of formula (III-D) was suspended uniformly with an aqueous solution containing HPMC-K4M (0.5%), and then administered orally to rats and administered to two rats in parallel at a dose of 50 mg / kg.
  • the rat PK results showed that the AUC of oxalate and fumarate of the compound of formula (III-A) was increased compared to free base.
  • AUC the exposure of the oxalate and fumarate compounds of formula (III-D) is greater than the free base.
  • Fig. 61 a single crystal structure diagram of the fumarate crystal form I of the compound formula (III-A).
  • the single crystal results show that the fumarate of formula (III-A) is a half-molecular-weight fumarate and has no crystal water.
  • Fig. 62 a single crystal structure diagram of the fumarate crystal form I of the compound formula (III-D).
  • the single crystal results show that the fumarate of formula (III-D) is a half-molecular fumarate and has no water of crystallization.

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Abstract

凋亡信号调节激酶1抑制剂的盐及其晶型。具体涉及一种具有通式(I)化合物的酸加成盐及其晶型、制备方法和应用以及含有治疗有效量的该盐的药物组合物。

Description

凋亡信号调节激酶1抑制剂的盐及其晶型 技术领域
本发明属于生物医药领域，凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂的盐及其晶型的制备方法和应用。ASK1抑制剂对非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的临床治疗具有巨大的潜力，对其他疾病领域包括神经退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代谢性疾病等的治疗也具有潜在的应用价值。
背景技术
有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK)信号通路介导多种不同的细胞功能，包括细胞生长、分化、炎症、生存和凋亡，是细胞有丝分裂和凋亡的关键信号通路。MAPK分为三大类型，分别为有丝分裂激活蛋白激酶激酶激酶(MAP3K)、有丝分裂激活蛋白激酶激酶(MAP2K)和有丝分裂激活蛋白激酶(MAPK)。MAP3K在环境信号刺激下激活，从而激活MAP2K，MAP2K进一步激活MAPK，MAPK通过磷酸化其下游底物如转录因子等介导相应的细胞效应。
凋亡信号调节激酶1(ASK1)也叫有丝分裂激活蛋白激酶激酶激酶5(MAP3K5)，属于MAPK家族中的一员，介导MAPK信号通路激活。ASK1可在应激反应包括氧化应激、内质网应激和钙流入等状态下通过自身磷酸化激活，从而激活其下游MAP2K(如MKK3/6 and MKK4/7)，进一步激活c-Jun N端激酶(JNK)和p38有丝分裂激活蛋白激酶，导致细胞凋亡等相关细胞效应。ASK1激活及其信号通路在神经退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代谢性疾病等过程中起着重要作用。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发病率高，全球或国内大约有2％～5％的NASH患者，市场规模在2025年预计将达到350亿～400亿美元。目前NASH临床上没有批准上市的药物，早期在研的治疗NASH靶点包括FXR、PPAR和GLP等，但FXR和PPAR靶点存在较大的安全性问题，而GLP属于早期的糖尿病治疗靶点，疗效还没有得到确切的临床终点验证，且属于肽类药物需每天皮下注射给药。ASK1正成为是NASH治疗领域的新机制和新靶点，其信号通路通过促进肝组织炎症和纤维化，在NASH发生发展过程中起重要作用。ASK1抑制剂对NASH的临床治疗具有巨大的潜力，对其他疾病领域包括神经退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代谢性疾病等的治疗也具有潜在的应用价值。
江苏豪森药业集团有限公司的PCT专利(申请号：PCT/CN2018/077869)中公开了一系列酰胺类衍生物抑制剂的结构，在后续的研发中，为了产物易于处理、过滤和干燥，寻求适合的便于储存、产品长期稳定等特点，本发明对上述物质的盐进行了全面的研究，致力于得到最适合的盐和晶型。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种通式(I)所示化合物的酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型：
Figure PCTCN2019100556-appb-000001
其中：
R 1选自氢原子、氰基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、氰基取代的C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、-(CH 2) nOR 2、-(CR 2R 3) n-或-(CH 2) nC(O)R 2，优选氢原子、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羟烷基、卤代C 1-6烷基、3-6元杂环基、C 3-6环烷基；最优选甲基、乙基、乙烯基、乙炔基或三氟甲基；
或者，同一个碳原子上的两个R 1取代基、两个相邻或不相邻的R 1取代基可以形成环烷基或杂环基；
R 2和R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C 1-8酯基、C 3-8环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中所述的C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、氨基、C 1-8酯基、C 3-8环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-8酯基、C 1-8烷氧基、C 1-8羟烷基、C 3-8环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
M为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸，所述有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、D-酒石酸、帕莫酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸；且
x选自0、0.5、1、1.5、2、2.5或3；
y为0、1、2或3；
n为0、1、2、3、4、5或6的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示化合物的酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，
其中，R 1选自甲基、乙基、丙基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、羟乙基、氰基取代的乙基、氟乙基、异丙基或环丙基，或者同一个碳原子上的两个R 1形成一个环丙基；
M选自盐酸、磷酸、D-酒石酸、富马酸、柠檬酸、帕莫酸、苯磺酸、马来酸、丁二酸、对甲基苯磺酸、丙二酸、氢溴酸、硝酸和草酸；
x为0.5或1；且
n为0、1或2。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示化合物的酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，包括选自如下化合物的酸加成盐：
Figure PCTCN2019100556-appb-000002
Figure PCTCN2019100556-appb-000003
在本发明的一个优选实施例方案中通式(I)所示化合物的酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其为通式(II)所示化合物，
Figure PCTCN2019100556-appb-000004
其中：
R 1选自甲基、乙基、丙基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、羟乙基、氰基取代的乙基、氟乙基、异丙基和环丙基，或者同一个碳上的两个R 1形成环丙基；优选甲基和乙基；
M、x和y如通式(II)所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(I)所示化合物的酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其为通式(III-A)、(III-B)、(III-C)和(III-D)所示化合物，
Figure PCTCN2019100556-appb-000005
其中：
M、x和y如通式(II)所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-A)化合物，其中R 1为乙基，x为0、0.5或1，优选x为0.5或1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-A)化合物，其中M为富马酸，且x为0.5，y为0。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-A)化合物，其中M为盐酸，且x优选1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-A)化合物，其中M为草酸，且x优选0.5。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-A)化合物，其中M为马来酸，且x优选1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-A)化合物，其中M为磷酸，且x优选1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-A)化合物，其中M为D-酒石酸，且x优选1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-A)化合物，其中M为柠 檬酸，且x优选1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-A)化合物，其中M为对甲苯磺酸，且x优选1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-A)化合物，其中M为苯磺酸，且x优选1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-A)化合物，其中M为帕莫酸，且x优选1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-A)化合物，其中M为氢溴酸，且x优选1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-A)化合物，其中M为硝酸，且x优选1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-A)化合物，其中M为丁二酸，且x优选1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-D)化合物，其中x为0、0.5或1，优选x为0.5或1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-D)化合物，其中M为富马酸，且x为0.5。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-D)化合物，其中M为盐酸，且x优选1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-D)化合物，其中M为甲磺酸，且x优选1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-D)化合物，其中M为草酸，且x优选0.5。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-D)化合物，其中M为磷酸，且x优选1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-D)化合物，其中M为D-酒石酸，且x优选1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-D)化合物，其中M为柠檬酸，且x优选1。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-D)化合物，其中M为丁二酸，且x优选1。
本发明的目的还在于提供一种通式(I)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，具体包括如下步骤：
1)储备液制备：取通式化合物自由碱，加入有机溶剂溶解，得到澄清储备液溶液，溶液浓度优选50mg/mL；
2)反离子酸溶液制备：把反离子酸加入有机溶剂或水中，得到澄清的反离子 酸溶液；有机溶剂优选为乙醇，浓度优选为0.25～2mol/L；
3)化合物盐制备：将储备液加入到反离子酸溶液中，得澄清盐溶液，搅拌过夜后，有固体沉淀析出，过滤，滤饼于真空干燥后得到通式(I)所示化合物的盐；真空温度优选40℃，反离子酸的量优选0.6～1.2当量；
其中：
所述的有机溶剂选自88％丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚或N，N-二甲基甲酰胺；优选四氢呋喃和乙醇；
所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、D-酒石酸、帕莫酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸。
本发明的目的还在于提供一种通式(I)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，具体包括如下步骤：
1)称取适量的自由碱，用良性溶剂溶解；良性溶剂优选乙醇；
2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；有机溶剂优选乙醇；反离子酸的量优选0.6～1.2当量；
3)把上述两种溶液合并，搅拌数小时后若无沉淀析出，滴加不良溶剂直至出现浑浊，搅拌过夜；不良溶剂优选乙酸乙酯；
4)过滤后滤饼在真空干燥箱中干燥后得通式(I)所示化合物的盐；
其中：
所述的良性溶剂选自88％丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃；优选四氢呋喃和乙醇；
所述的有机溶剂选自88％丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚、或N，N-二甲基甲酰胺；优选乙醇；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
所述的不良溶剂选自庚烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚；优选乙酸乙酯；上述不良溶剂与良性溶剂及有机溶液使用时需互溶；
所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、 2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、樟脑酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、D-酒石酸、帕莫酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中R 1为乙基，x为0，y为0，其为自由碱化合物晶型；X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.8，13.7和21.0处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为21.3，22.1，22.3，23.7和27.7处具有衍射峰。
本发明所述式所述的通式(III-A)所示化合物，其中x为0，y为0其为自由碱化合物晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表1所示。
表1
Figure PCTCN2019100556-appb-000006
本发明所述通式(III-A)所示化合物，其中x为0，y为0，其为自由碱化合物的晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
本发明所述通式(III-A)所示化合物，其中x为0，y为0，其为自由碱化合物的晶型，其DSC图谱在228.2±0.5℃处具有吸热峰；具体地，其DSC图谱基本如图2所示。
本发明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中x为0，y为0，其为自由碱化合物的晶型，其DVS图谱基本如图44所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为盐酸盐，x优选1，y为0，其为盐酸盐晶型I，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.5，12.7，20.0和23.8处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为13.6，13.9，17.9，18.7，24.8，25.3和27.4处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为盐酸，x优选1，y为0，其为盐酸盐晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表2所示。
表2
Figure PCTCN2019100556-appb-000007
本发明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为盐酸，x优选1，y为0，其为盐酸盐晶型I，其X-射线粉末衍射图谱基本如图3所示。
本发明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为盐酸，x优选1，y为0，其为盐酸盐晶型I，其DSC图谱在170.8±0.5℃处具有吸热峰。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为盐酸，x优选1，y为0，其为盐酸盐晶型II，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为9.8，11.0，19.5和19.9处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为4.9，8.8，15.1和17.9处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为盐酸，x优选1，y为0，其为盐酸盐晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表3所示
表3
Figure PCTCN2019100556-appb-000008
Figure PCTCN2019100556-appb-000009
本发明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为盐酸，x优选1，y为0，其为盐酸盐晶型II，其X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示。
本发明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为盐酸，x优选1，y为0，其为盐酸盐晶型II，其DSC图谱在211.7±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图5所示。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为盐酸，x优选1，y为0，其为盐酸盐晶型III，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为14.1，17.4，21.6，21.9，24.1，24.8，25.8和28.0处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为7.5，7.7，12.4，12.5，12.7，13.9，17.4，17.6，18.6，20.2，21.2，23.4，23.6和29.9处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为盐酸，x优选1，y为0，盐其为酸盐晶型III，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表4所示
表4
Figure PCTCN2019100556-appb-000010
Figure PCTCN2019100556-appb-000011
本发明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中x为1，y为0，M为盐酸，其为盐酸盐晶型III，其X-射线粉末衍射图谱基本如图6所示。
本发明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为盐酸，x为1，y为0，其为盐酸盐晶型III，其DSC图谱在180.7±0.5℃处具有吸热峰。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为草酸，x优选0.5，y为0，其为草酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.5，7.9，13.4，14.6，20.1，20.6和26.9处具有衍射峰；进一步还包含在为2θ(±0.2°)13.7，14.9和22.5处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为草酸，x优选0.5，y为0，其为草酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表5所示。
表5
Figure PCTCN2019100556-appb-000012
本发明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异 构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为草酸，x优选0.5，y为0，其为草酸盐晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示。
本发明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为草酸，x优选0.5，y为0，其为草酸盐晶型，其DSC图谱在214.0±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图8所示。
本发明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为草酸，x优选0.5，y为0，其为草酸盐晶型，其DVS图谱基本如图47所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为马来酸，x优选1，y为0，其为马来酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为4.7，8.4，9.4，10.0，18.9，20.1，20.5，21.4，22.6，24.3，25.3，28.0和28.5处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为12.6，14.4，15.7，16.8，17.1，21.0，23.1，25.8，26.4，30.5，31.8，33.4和36.4处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为马来酸，x优选1，y为0，其为马来酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表6所示。
表6
Figure PCTCN2019100556-appb-000013
Figure PCTCN2019100556-appb-000014
本发明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为马来酸，x优选1，y为0，其为马来酸盐晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图9所示。
本发明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为马来酸，x优选1，y为0，其为马来酸盐晶型，其DSC图谱在148.9±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图10所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为磷酸，x优选1，y为0，其为磷酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为9.7，10.1，19.0，19.3，23.7，24.1和25.7处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为8.7，14.6，18.5，20.6，21.9，24.3，26.2，26.9和32.9处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为磷酸，x优选1，y为0，其为磷酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表7所示。
表7
Figure PCTCN2019100556-appb-000015
Figure PCTCN2019100556-appb-000016
本发明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为磷酸，x优选1，y为0，其为磷酸盐晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图11所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为D-酒石酸，x优选1，y为0，其为D-酒石酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.1，12.4，12.9和19.1处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为D-酒石酸，x优选1，y为0，其为D-酒石酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表8所示。
表8
Figure PCTCN2019100556-appb-000017
本发明所述的式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为D-酒石酸，x优选1，y为0，其为D-酒石酸盐晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图12所示。
本发明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为D-酒石酸，x优选1，y为0，其为D-酒石酸盐晶型，其DSC图谱在216.1±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图13所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为富马酸，x为0.5，y为0，其为富马酸晶型I，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.5，13.0，13.6，17.3，19.8，26.1和26.4处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为14.5，18.4，19.6，20.5，20.9，22.2，22.4，24.9，25.3和27.3处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为富马酸，x为0.5，y为0，其为富马酸晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表9所示。
表9
Figure PCTCN2019100556-appb-000018
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为富马酸，x为0.5，y为0，其为富马酸晶型I，其X-射线粉末衍射图谱基本如图14所示。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为富马酸，x为0.5，y为0，其为富马酸晶型I，其DSC图谱在240.9±0.5℃处具有吸热峰；具体地，其DSC图谱基本如图15所示。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为富马酸，x为0.5，y为0，其为富马酸晶型I，其TGA图谱基本如图16所示。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为富马酸，x为0.5，y为0，其为富马酸晶型I，其DVS图谱基本如图51所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为柠檬酸，x优选1，y为0，其为柠檬酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.3，8.2，10.6，12.9，13.3，19.4，20.5，22.7，24.3和26.3处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为16.6，9.4，10.2，11.0，13.6，16.0，16.6，16.9，17.9，18.7，21.1，23.1，23.7，25.2，25.7和26.1处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为柠檬酸，x优选1，y为0，其为柠檬 酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表10所示。
表10
Figure PCTCN2019100556-appb-000019
本发明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为柠檬酸，x优选1，y为0，其为柠檬酸盐晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图17所示。
本发明所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为柠檬酸，x优选1，y为0，其为柠檬酸盐晶型，其DSC图谱在223.0±0.5℃处具有吸热峰。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为对甲苯磺酸，x优选1，y为0，其为对甲苯磺酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为6.6，10.5，12.8，18.2，19.7，20.7和26.5处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为11.1，11.9，18.8，20.1和25.8处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为对甲苯磺酸，x优选1，y为0，其为对甲苯磺酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表11所示。
表11
Figure PCTCN2019100556-appb-000020
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为对甲苯磺酸，x优选1，y为0，其为对甲苯磺酸盐晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图18所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中，M为苯磺酸，x优选1，y为0，其为苯磺酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为6.5，10.6，12.8，15.4和19.7处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为7.2，15.6，15.9，16.7，19.1，20.6，21.9和26.5处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为苯磺酸，x优选1，y为0，其为苯磺酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表12所示。
表12
Figure PCTCN2019100556-appb-000021
Figure PCTCN2019100556-appb-000022
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为苯磺酸，x优选1，y为0，其为苯磺酸盐晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图19所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为帕莫酸，x优选1，y为0，其为帕莫酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.7，8.8，9.3，12.8，16.1，19.9，24.1，24.4和25.5处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为11.8，14.8，15.3，18.3，18.7，20.3，21.1，21.6，22.3，27.1，27.7和28.9处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为帕莫酸，x优选1，y为0，其为帕莫酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表13所示。
表13
Figure PCTCN2019100556-appb-000023
Figure PCTCN2019100556-appb-000024
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为帕莫酸，x优选1，y为0，其为帕莫酸盐晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图20所示。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为帕莫酸，x优选1，y为0，其为帕莫酸盐晶型，其DSC图谱在212.9±0.5℃处具有吸热峰；具体地，其DSC图谱基本如图21所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为氢溴酸，x优选1，y为0，其为氢溴酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为8.9，9.3，9.6，18.6和20.3处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为4.6，11.3，12.8，14.8，18.2，19.3，20.9和24.5处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为氢溴酸，x优选1，y为0，其为氢溴酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表14所示。
表14
Figure PCTCN2019100556-appb-000025
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为氢溴酸，x优选1，y为0，其为氢溴酸盐晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图22所示。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为氢溴酸，x优选1，y为0，其为氢溴酸盐晶型，其DSC图谱在189.3±0.5℃处具有吸热峰。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为硝酸，x优选1，y为0，其为硝酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为8.7，8.9，10.0，10.3，15.0，15.2，15.5，17.7，18.2，20.7，24.3和27.8处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为4.9，9.4，11.7，13.5，19.3，21.0和28.4处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为硝酸，x优选1，y为0，其为硝酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表15所示。
表15
Figure PCTCN2019100556-appb-000026
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为硝酸，x优选1，y为0，其为硝酸盐晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图23所示。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为硝酸，x优选1，y为0，其为硝酸盐晶型，其DSC图谱在181.1±0.5℃处具有放热峰；具体地，其DSC图谱基本如图24所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为丁二 酸，x优选1，y为0，其为丁二酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为6.3，9.9，12.2，14.9，19.3，19.9，20.7，23.7和23.9处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为17.7，18.0，24.6，25.7，29.4和30.2处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为丁二酸，x优选1，y为0，其为丁二酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表16所示。
表16
Figure PCTCN2019100556-appb-000027
本发明所述通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为丁二酸，x优选1，y为0，其为丁二酸盐晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图25所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中x为0，y为0，其为自由碱晶型I，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为8.1，9.1，11.7，15.0，16.3，16.8和24.7处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为18.4，18.7，19.5，19.9，20.6，21.3，21.6，21.9，23.4，23.6，25.4，25.9，27.8和30.2处具有衍射峰。
本发明所通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中x为0，y为0，其为自由碱晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表17所示。
表17
Figure PCTCN2019100556-appb-000028
Figure PCTCN2019100556-appb-000029
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中x为0，y为0，其为自由碱晶型I，其X-射线粉末衍射图谱基本如图26所示。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中x为0，y为0，其为自由碱晶型I，其DSC图谱在219.3±0.5℃处具有吸热峰；具体地，其DSC图谱基本如图27所示。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中x为0，y为0，其为自由碱晶型I，其DVS图谱基本如图55所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中x为0，y为0，其为自由碱晶型II，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.8，8.9，14.9，22.1，22.4和25.9处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为14.6，15.5，18.3，19.7，20.9，23.2，23.6，25.1，28.0，和30.1处具有衍射峰。
本发明通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中x为0，y为0，其为自由碱晶型II，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表18所示。
表18
Figure PCTCN2019100556-appb-000030
Figure PCTCN2019100556-appb-000031
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中x为0，y为0，其为自由碱晶型II，其X-射线粉末衍射图谱基本如图28所示。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中x为0，y为0，其为自由碱晶型II，其DSC图谱在67.89±0.5℃，219.9±0.5℃处具有吸热峰；具体地，其DSC图谱基本如图29所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为盐酸，x优选1，y为0，其为盐酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为5.0，5.8，7.7，10.5，12.6，13.3，17.3，18.1，19.0和25.2处具有衍射峰；进一步，还包含在2θ(±0.2°)为8.7，11.6，14.2，15.1，16.1，20.1，20.3，21.4，24.4，25.5和26.7处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为盐酸，x优选1，y为0，其为盐酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表19所示。
表19
Figure PCTCN2019100556-appb-000032
Figure PCTCN2019100556-appb-000033
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为盐酸，x优选1，y为0，其为盐酸盐晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图30所示。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为盐酸，x优选1，y为0，其为盐酸盐晶型，其DSC图谱在171.7±0.5℃处具有吸热峰；具体地，其DSC图谱基本如图31所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为甲磺酸，x优选1，y为0，其为甲磺酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为4.2，9.9，12.3，12.5，13.1，18.7，19.2，21.0，25.0和25.3处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为8.4，11.0，16.4，16.6，17.2，17.6，18.3，19.6，20.1，21.8，22.1，22.8，23.4，23.6和24.7处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为甲磺酸，x优选1，y为0，其为甲磺酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表20所示。
表20
Figure PCTCN2019100556-appb-000034
Figure PCTCN2019100556-appb-000035
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为甲磺酸，x优选1，y为0，其为甲磺酸盐晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图32所示。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为甲磺酸，x优选1，y为0，其为甲磺酸盐晶型，其DSC图谱在204.2±0.5℃处具有吸热峰；具体地，其DSC图谱基本如图33所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为D-酒石酸，x优选1，y为0，其为D-酒石酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.6，13.3，13.8，15.1和24.3处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为16.0，16.4，18.5，18.8，20.5，21.1，21.5，23.4，24.7，26.3和27.1处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为D-酒石酸，x优选1，y为0，其为D-酒石酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表21所示。
表21
Figure PCTCN2019100556-appb-000036
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为D-酒石酸，x优选1，y为0，其为D-酒石酸盐晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图34所示。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为D-酒石酸，x优选1，y为0，其为D-酒石酸盐晶型，其DSC图谱在216.8±0.5℃处具有吸热峰；具体地，其DSC图谱基本如图35所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为草酸，x优选1，y为0，其为草酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为6.3，12.7，13.6，14.7，17.9，22.2，24.3，25.1和26.1处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为15.1，16.4，16.9，18.3，18.9，19.9，20.7，21.8，22.0，23.6，24.9和26.5处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为草酸，x优选1，y为0，其为草酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表22所示。
表22
Figure PCTCN2019100556-appb-000037
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为草酸，x优选1，y为0，其为草酸盐晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图36所示。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为草酸，x优选1，y为0，其为草酸盐晶型，其DSC图谱在132.6±0.5℃处具有吸热峰；具体地，其DSC图谱基本如图37所示。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为草酸，x优选1，y为0，其为草酸盐晶型，其DVS图谱基本如图59所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为富马酸，x为0.5，y为0，其为富马酸盐晶型I，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.6，13.4，13.9，15.8，18.4，22.8，23.0和26.7处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为15.1，16.4，17.4，20.1，20.5，21.2，21.5，22.9，23.7，23.8，24.3，25.7，25.9和27.2处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构 体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为富马酸，x为0.5，y为0，其为富马酸盐晶型I，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表23所示。
表23
Figure PCTCN2019100556-appb-000038
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为富马酸，x为0.5，y为0，其为富马酸盐晶型I，其X-射线粉末衍射图谱基本如图38所示。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为富马酸，x为0.5，y为0，其为富马酸盐晶型I，其DSC图谱在254.3±0.5℃处具有吸热峰；具体地，其DSC图谱基本如图39所示。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为富马酸，x为0.5，y为0，其为富马酸盐晶型I，其DVS图谱基本如图60所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为丁二酸，x优选1，y为0，其为丁二酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°) 为7.7，13.5，13.9，17.4，18.4，22.8和26.7处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为15.1，15.8，16.4，20.1，20.5，21.2，21.5，22.9，23.7，23.8，24.3，25.7，25.9和27.2处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为丁二酸，x优选1，y为0，其为丁二酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表24所示。
表24
Figure PCTCN2019100556-appb-000039
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为丁二酸，x优选1，y为0，其为丁二酸盐晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图40所示。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为丁二酸，x优选1，y为0，其为丁二酸盐晶型，其DSC图谱在207.7±0.5℃处具有吸热峰；具体地，其DSC图谱基本如图41所示。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为柠檬酸，x优选1，y为0，其为柠檬酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为9.7，13.9，14.7，17.3，17.8，19.8，23.8，24.6，27.1和28.0处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为7.1，8.4，9.9，15.4，15.7，16.3，16.8，18.1， 20.4，21.1，21.4，22.3，22.5和25.1处具有衍射峰。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为柠檬酸，x优选1，y为0，其为柠檬酸盐晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角和晶面间距d值表示的X-射线特征衍射峰如表25所示。
表25
Figure PCTCN2019100556-appb-000040
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为柠檬酸，x优选1，y为0，其为柠檬酸盐晶型，其X-射线粉末衍射图谱基本如图42所示。
本发明所述通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体、其药学上可接受盐及其晶型，其中M为柠檬酸，x优选1，y为0，其为柠檬酸盐晶型，其DSC图谱在179.9±0.5℃处具有吸热峰；具体地，其DSC图谱基本如图43所示。
本发明的还涉及一种制备方案，制备所述的通式(I)所示化合物，其立体异构体或其混合物形式的方法，其中所述的溶剂为乙酸乙酯或乙醇。
本发明还涉及一种药物组合物，其含有治疗有效量的所述的通式(I)所示化 合物、其立体异构体或其混合物形式，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明的一个优选方案，通式(I)化合物、其立体异构体或其混合物形式的药物组合物在治疗和/或预防具有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等相关疾病药物的用途。
以上所述的用途，其中所述的疾病选自非酒精性脂肪性肝炎、神经退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫和代谢性疾病、癌症、骨髓增生异常综合征、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病；优选非酒精性脂肪性肝炎。
附图说明
图1为式(III-A)自由碱的XRPD图示。
图2为式(III-A)自由碱的DSC图示。
图3为式(III-A)盐酸盐晶型I的XRPD图示。
图4为式(III-A)盐酸盐晶型II的XRPD图示。
图5为式(III-A)盐酸盐晶型II的DSC图示。
图6为式(III-A)盐酸盐晶型III的XRPD图示。
图7为式(III-A)草酸盐晶型的XRPD图示。
图8为式(III-A)草酸盐晶型的DSC图示。
图9为式(III-A)马来酸盐晶型的XRPD图示。
图10为式(III-A)马来酸盐晶型的DSC图示。
图11为式(III-A)磷酸盐晶型的XRPD图示。
图12为式(III-A)D-酒石酸盐晶型的XRPD图示。
图13为式(III-A)D-酒石酸盐晶型的DSC图示。
图14为式(III-A)富马酸盐晶型I的XRPD图示。
图15为式(III-A)富马酸盐晶型I的DSC图示。
图16为式(III-A)富马酸盐晶型I的TGA图示。
图17为式(III-A)柠檬酸盐晶型的XRPD图示。
图18为式(III-A)对甲苯磺酸盐晶型的XRPD图示。
图19为式(III-A)苯磺酸盐晶型的XRPD图示。
图20为式(III-A)帕莫酸盐晶型的XRPD图示。
图21为式(III-A)帕莫酸盐晶型的DSC图示。
图22为式(III-A)氢溴酸盐晶型的XRPD图示。
图23为式(III-A)硝酸盐晶型的XRPD图示。
图24为式(III-A)硝酸盐晶型的DSC图示。
图25为式(III-A)丁二酸盐晶型的XRPD图示。
图26为式(III-D)自由碱晶型I的XRPD图示。
图27为式(III-D)自由碱晶型I的DSC图示。
图28为式(III-D)自由碱晶型II的XRPD图示。
图29为式(III-D)自由碱晶型II的DSC图示。
图30为式(III-D)盐酸盐晶型的XRPD图示。
图31为式(III-D)盐酸盐晶型的DSC图示。
图32为式(III-D)甲磺酸盐晶型的XRPD图示。
图33为式(III-D)甲磺酸盐晶型的DSC图示。
图34为式(III-D)D-酒石酸盐晶型的XRPD图示。
图35为式(III-D)D-酒石酸盐晶型的DSC图示。
图36为式(III-D)草酸盐晶型的XRPD图示。
图37为式((III-D)草酸盐晶型的DSC图示。
图38为式(III-D)富马酸盐晶型I的XRPD图示。
图39为式(III-D)富马酸盐晶型I的DSC图示。
图40为式(III-D)丁二酸盐晶型的XRPD图示。
图41为式(III-D)丁二酸盐晶型的DSC图示。
图42为式(III-D)柠檬酸盐晶型的XRPD图示。
图43为式(III-D)柠檬酸盐晶型的DSC图示。
图44为式(III-A)自由碱晶型的DVS图示。
图45为式(III-A)草酸盐晶型的DVS图示。
图46为式(III-A)富马酸盐晶型I的DVS图示。
图47为式(III-D)自由碱晶型的DVS图示。
图48为式(III-D)草酸盐晶型的DVS图示。
图49为式(III-D)富马酸盐晶型的DVS图示。
图50为式(III-A)富马酸盐晶型I的单晶结构图示。
图51为式(III-D)富马酸盐晶型I的单晶结构图示。
具体实施方式
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2- 甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH 2-、“亚乙基”指-(CH 2) 2-、“亚丙基”指-(CH 2) 3-、“亚丁基”指-(CH 2) 4-等，上述取代基可以连接在不同的碳原子形成碳链，也可以连接在一个碳原子上形成环烷基。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至8个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接；杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一 个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019100556-appb-000041
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2019100556-appb-000042
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。优选含有1至8个碳原子的烷氧基，更优选1至6个碳原子的烷氧基，最更优选1至3个碳原子的烷氧基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、 丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，优选含有2至8个碳原子的烯基，更优选2至6个碳原子的烯基，最更优选2至3个碳原子的烯基；其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，优选含有2至8个碳原子的炔基，更优选2至6个碳原子的炔基，最更优选2至3个碳原子的炔基。其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“羧基”指-C(O)OH。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“立体异构”包含几何异构(顺反异构)、旋光异构、构象异构三类。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物 中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
“TGA”是指热重分析(TGA)实验。
“DSC”是指差示扫描量热法(DSC)实验。
“DVS”是指动态水分吸附(DVS)实验。
“XRPD”是指X-射线粉末衍射(XRPD)实验。
“HPLC”是指高效液相色谱(HPLC)实验。
“PK”是指药物代谢动力学(PK)实验。
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
1.1实验仪器
1.1.1物理化学检测仪器的一些参数
Figure PCTCN2019100556-appb-000043
Figure PCTCN2019100556-appb-000044
1.2仪器和液相分析条件
1.2.1仪器与设备
仪器名称 型号
分析天平 Sartorius BSA224S-CW
分析天平 Mettler-Toledo XPR2
纯水机 Milli-Q Plus，Millipore
高效液相色谱仪 Agilent1260
泵 Agilent G1311B
进样器 G1329B
柱温箱 G1316A
检测器 G1315D
动态水分吸附仪 SMS Intrinsic
1.2.2色谱条件
色谱柱：Agilent
Figure PCTCN2019100556-appb-000045
Bonus-RP(3.5μm，4.6*150mm)
流速：1.0mL/min
柱温：35℃
检测波长：230nm
进样体积：10.0μL
运行时间：40min
稀释剂：乙腈-水(v/v，1:1)
流动相：A：水(0.1％三氟乙酸)；B：乙腈(0.1％三氟乙酸)
洗脱时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.0 95 5
15.0 72 28
30.0 70 30
35.0 5 95
35.2 95 5
40.0 95 5
实施例一：式(I)自由碱化合物的ASK1酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对ASK1激酶活性的抑制作用，并得出式(I)自由碱化合物对ASK1激酶活性的半数抑制浓度IC 50。
1)在384孔板中加入1～5uL ASK1酶溶液，酶终浓度为0.2～20nM。
2)加入1～5uL梯度稀释好的化合物溶液。
3)加入1～5uL底物混合液包含底物多肽终浓度100～5000nM和ATP终浓度100～1000uM。
4)室温孵育0.5～5小时。
5)加入10uL EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育2～24小时。
6)酶标仪测定各板孔的约615nm和665nm荧光信号值。
7)通过荧光信号值计算抑制率。
8)根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出式(I)自由碱化合物的IC 50。
本发明中式(I)自由碱化合物酶学活性如下表。
化合物编号 ASK1 IC 50(nM)
1 6.0
2 1.8
3 5.0
4 1.0
5 10.6
9 11.4
10 10.9
11 4.9
12 7.2
13 5.2
15 9.1
16 3.5
17 4.1
19 1.9
20 7.7
22 1.9
23 3.6
27 6.1
29 9.6
30 4.9
32 1.9
33 5.0
36 2.9
37 6.6
38 1.9
39 3.0
以上式(I)自由碱化合物都能显著抑制ASK1激酶的酶学活性，部分式(I)自由碱化合物对ASK1激酶表现出强效的抑制作用，激酶酶活性抑制的IC 50小于10nM，这些式(I)自由碱化合物作为ASK1的有效抑制剂对NASH的治疗具有巨大的应用潜力。
实施例二：式(I)自由碱化合物的大鼠PK分析实验
本发明式(I)自由碱化合物的大鼠药物代谢动力学试验采用SD雄性大鼠(上海杰思捷实验动物有限公司)进行。
■给药方式：单次灌胃给药。
■给药剂量：5毫克/10毫升/千克。
■制剂处方：5％EtOH-75％PG-10％Kolliphor-10％Water，超声溶解。
■取样点：给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时。
■样品处理：
1)静脉采血0.2mL，置于K 2EDTA试管中，室温1000～3000×g离心5～20min分离血浆，于-80℃保存。
2)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后500～2000×g离心5～20分钟。
3)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
■液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
●色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
●移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
●流速：0.8mL/min
●洗脱时间：0-3.5分钟梯度洗脱
■药代动力学：
主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，大鼠药代实验结果见下表：
Figure PCTCN2019100556-appb-000046
从表中大鼠药代实验结果可以看出：本发明式(I)自由碱化合物相较于现有技术表现出优良的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度C max都表现良好。
实施例三：化合物式(III-D)自由碱对HFD(高脂饲料)+CCl 4诱导的非酒精性脂肪肝炎小鼠ALT和AST水平的影响
1)实验目的：
该测试例的目的是检测本发明式(I)自由碱化合物是否能下调非酒精性脂肪肝炎小鼠血清中ALT和AST的水平。
2)实验原料和仪器：
利用谷丙转氨酶(ALT/GPT)测试盒：南京建成科技有限公司
谷草转氨酶(AST/GOT)测试盒：南京建成科技有限公司
96孔板：Corning公司
BioTek Synergy H1酶标仪：美国BioTek公司
3)实验步骤：
C57BL/6小鼠在SPF(无特定病原体)屏障内进行3-7天的适应性饲养后，更换HFD饲料饲养，饲养周期为8周，HFD饲养第五周，根 据动物体重将HFD诱导后的小鼠随机分组，口服给予一周两次CCl 4诱导，并持续4周；给予CCl 4建模当日开始口服给药，给药频率每天一次，连续给药28天；溶媒对照组给予供试品对应的溶媒，给药体积为10mL/kg；CCl 4最后一次给予48小时后，用CO 2将小鼠安乐死，从心脏处采集动物非抗凝静脉血，全血在常温下放置至少30分钟，在4度5000转5分钟离心条件下离心，分离血清，分装成两份，装入1.5mL的EP管中，-80℃保存，备用。
利用谷丙转氨酶(ALT/GPT)测试盒和谷草转氨酶(AST/GOT)测试盒检测小鼠血清ALT和AST水平。将ALT(或AST)检测基质液放入37℃恒温箱中预热；吸取20uL基质液加入96孔板中，再吸取5uL血清加入96孔板中作为测定孔，混匀后使用封口膜封板放入37℃恒温箱中孵育30min；配制ALT(或AST)标准曲线，吸取25uL加入96孔板中；再吸取20uL血浆加入96孔板中作为对照孔；各孔分别加入2,4-二硝基苯肼液20uL，混匀后使用封口膜封板放入37℃恒温箱中孵育20min，各孔加入0.4M的NaOH溶液200uL，放入摇板仪上摇动15min，在BioTek Synergy H1仪器上使用检测OD程序进行读板，波长为510nm，根据各孔OD值计算绝对OD值。绝对OD值＝测定孔OD值-对照孔OD值；将绝对OD值带入标准曲线中求得样品中ALT(或AST)的含量，超出标曲范围的样品需将血清稀释至合适浓度后重新检测。
数据处理：(％ALT降低率)＝(溶媒对照组-测试化合物)/溶媒对照组╳100％；
(％AST降低率)＝(溶媒对照组-测试化合物)/溶媒对照组╳100％。
4)实验结果见下表：
  ALT(U/L)降低率 AST(U/L)降低率
溶媒对照 - -
GS-4997 40％ 35％
2 56％ 58％
3 69％ 67％
4 50％ 46％
13 67％ 60％
16 57％ 62％
19 50％ 65％
22 65％ 58％
32 56％ 55％
38 50％ 54％
5)实验结论：
本发明式(I)自由碱化合物在下调非酒精性脂肪肝炎小鼠血清中ALT和AST的水平中相较于现有技术表现出良好的效果。
实施例四：化合物的盐型筛选
1.1实验目的：
选择不同的反离子酸，采用自然挥干、溶液结晶或反溶剂法，检测哪些反离子酸可以形成化合物盐。
1.2实验仪器：
仪器名称 型号 厂家
分析天平 BSA224S-CW 赛多利斯
分析天平 XPR2 梅特勒托利多
超声波清洗仪 SK5200LHC 上海科导超声仪器
移液枪 5000μL,1000μL,200μL,20μL Eppendorf
1.3化合物式(III-A)的自由碱及盐型制备
1.3.1化合物式(III-A)的自由碱制备
Figure PCTCN2019100556-appb-000047
第一步：(S)-(5-羰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯的制备
Figure PCTCN2019100556-appb-000048
室温下，依次将(S)-5-(羟甲基)吡咯烷-2-酮(5.0g,43.5mmol)、对甲苯磺酰氯(13.3g,71.7mmol)、三乙胺(13.2g,130.6mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，室温反应过夜，加入二氯甲烷(80mL)稀释，用1N HCl洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，粗品柱层析纯化后得(S)-(5-羰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(8.3g,收率：71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.37(d,J＝8.2Hz,2H),6.26(s,1H),4.06-4.03(m,1H),3.97-3.84(m,2H),2.46(s,3H),2.36-2.19(m,3H),1.83-1.72(m,1H)；
MS m/z(ESI):270.1[M+H]+.
第二步：(R)-5-乙基吡咯烷-2-酮的制备
Figure PCTCN2019100556-appb-000049
冰浴条件下，碘化亚铜(1.06g,5.6mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，氮气置换三次， 滴加甲基锂(7.4mL,11.1mmol)，反应在0℃下搅拌45min，冷却至-20℃，滴加(S)-(5-羰基吡咯烷-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(500mg,1.9mmol)的四氢呋喃(6mL)的溶液至反应体系中，-20℃下继续搅拌45min后，逐渐升至室温反应过夜，加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，粗品柱层析纯化后得(R)-5-乙基吡咯烷-2-酮(185mg,收率：86％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.54-3.45(m,1H),2.24-2.19(m,2H),2.18-2.09(m,1H),1.66-1.57(m,1H),1.53-1.43(m,1H),1.42-1.32(m,1H),0.84(t，J＝7.5Hz,3H)；
MS m/z(ESI):114.2[M+H]+
第三步：(R)-2-乙基-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯的制备
Figure PCTCN2019100556-appb-000050
冰浴下，向(R)-5-乙基吡咯烷-2-酮(180mg,1.59mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(226mg,1.59mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌5小时，然后加入饱和NaHCO3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩，得到粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):128.2[M+H]+
第四步：6-氨基甲基吡啶酰肼的合成
Figure PCTCN2019100556-appb-000051
室温下，将甲基6-氨基甲基吡啶酸酯(2.0g,13mmol)溶于乙醇(60mL)中，加入水合肼(4.1g,66mmol)。反应加热至80℃，在此温度下搅拌5小时，缓慢冷却至室温后，将反应液中析出的固体过滤，收集滤饼，得到标题化合物6-氨基甲基吡啶酰肼(1.6g,80％)。
MS m/z(ESI):153.2[M+H]+.
第五步：(R)-6-(5-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的制备
Figure PCTCN2019100556-appb-000052
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(243mg,1.59mmol)溶于2-戊醇(5mL)和乙酸(2mL)中，加入(R)-2-乙基-5-甲氧基-3,4-二氢-2H-吡咯(202mg,1.59mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩。然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析得到标题化合物(R)-6-(5-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并 [2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(70mg，产率19％)。
MS m/z(ESI):230.2[M+H] +.
第六步：5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯的合成
Figure PCTCN2019100556-appb-000053
室温下，将上述5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酸盐酸盐(154mg,0.594mmol)，溶于二氯亚砜(5mL)中，加热回流下搅拌2小时，冷却后减压浓缩，得到浅黄色固体产品直接用于下一步反应。
第七步：(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺的制备
Figure PCTCN2019100556-appb-000054
室温下，将(R)-6-(5-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(68mg，0.297mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯(165mg,0.594mmol)的THF(6mL)和吡啶(4mL)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(15mg,0.119mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时，然后加入水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物(R)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-N-(6-(5-乙基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)-2-氟-4-甲基苯酰胺(26mg,产率19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.04(d,J＝15.8Hz,1H),8.40-8.33(m,1H),8.14-8.07(m,2H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.21(d,J＝12.6Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),4.87-4.81(m,1H),3.08-2.89(m,3H),2.61-2.50(m,1H),2.30(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.96-1.90(m,1H),1.79-1.71(m,1H),1.00(t,J＝7.5Hz,3H),0.95-0.89(m,2H),0.88-0.79(m,2H)；
MS m/z(ESI):472.2[M+H] +.
1.3.2化合物(III-A)盐酸盐晶型I制备
称量50.7mg的自由碱化合物(III-A)于8mL的玻璃瓶中，加入2mL的乙醇，超声使其全部溶解，加入100μL的1.18M的盐酸-乙醇溶液，搅拌过夜后仍为澄清溶液，溶液旋干，加入反溶剂乙酸乙酯1mL，析出白色沉淀，继续搅拌3小时后，快速过滤，滤饼进一步在真空40℃下干燥，得到的固体样品盐酸盐晶型I，检测XRPD；XRPD图谱见图3。
1.3.3化合物(III-A)盐酸盐晶型II制备
称量250.1mg的自由碱化合物(III-A)于20mL的玻璃瓶中，加入15mL的丙酮，加热至50℃全部溶解，然后加入500μL新鲜配置的1.18M的盐酸-丙酮溶液，有大量沉淀析出，5分钟后固体沉淀变为油状，继续在50℃下搅拌2小时， 析出大量白色固体沉淀，搅拌过夜，快速过滤，滤饼在真空40℃下进一步干燥，得到的固体样品盐酸盐晶型II，分别检测XRPD，DSC。XRPD图谱见图4，DSC图谱见图5。
1.3.4化合物(III-A)盐酸盐晶型III制备
称量29.3mg的盐酸盐晶型II样品，加入100μL的88％丙酮，样品全部溶解，静置1天后析出固体，快速离心去除上清液，在真空40℃下进一步干燥，得到的固体样品盐酸盐晶型III，检测XRPD；XRPD图谱见图6。
1.3.5化合物(III-A)草酸盐制备
称量50.3mg的自由碱化合物(III-A)于4mL的玻璃瓶中，加入1mL的乙醇，超声全部溶解，然后加入15.8mg的草酸二水合物，逐渐析出白色沉淀，搅拌过夜，快速过滤，滤饼在真空40℃下进一步干燥，得到的固体样品草酸盐晶型，分别检测XRPD，DSC；XRPD图谱见图7，DSC图谱见图8。
1.3.6化合物(III-A)马来酸盐制备
称量50.4mg的自由碱化合物(III-A)于4mL的玻璃瓶中，加入1mL的乙醇，超声全部溶解，然后加入13.8mg的马来酸，搅拌过夜，无沉淀析出，加入2mL的乙酸乙酯，析出沉淀，搅拌4小时后过滤，滤饼在真空40℃下进一步干燥，得到的固体样品马来酸盐晶型，分别检测XRPD，DSC；XRPD图谱见图9，DSC图谱见图10。
1.3.7化合物(III-A)磷酸盐制备
称量49.7mg的自由碱化合物(III-A)于4mL的玻璃瓶中，加入1mL的乙醇，超声全部溶解，然后加入18.6mg的磷酸，搅拌过夜，无沉淀析出，加入2mL的乙酸乙酯，析出沉淀，搅拌4小时后过滤，滤饼在真空40℃下进一步干燥，得到的固体样品磷酸盐晶型，检测XRPD；XRPD图谱见图11。
1.3.8化合物(III-A)D-酒石酸盐制备
称量50.5mg的自由碱化合物(III-A)于4mL的玻璃瓶中，加入1mL的乙醇，超声全部溶解，然后加入17.6mg的D-酒石酸，搅拌过夜，沉淀析出，快速过滤，滤饼在真空40℃下进一步干燥，得到的固体样品D-酒石酸盐晶型，分别检测XRPD，DSC；XRPD图谱见图12，DSC图谱见图13。
1.3.9化合物(III-A)富马酸盐制备
称量50.2mg的自由碱化合物(III-A)于4mL的玻璃瓶中，加入1mL的乙醇，超声全部溶解，然后加入16.7mg的富马酸，沉淀析出，搅拌过夜，快速过滤，滤饼在真空40℃下进一步干燥，得到的固体样品富马酸盐晶型，分别检测XRPD，DSC，TGA；XRPD图谱见图14，DSC图谱见图15，TGA图谱见图16。
1.3.10化合物(III-A)柠檬酸盐制备
称量49.9mg的自由碱化合物(III-A)于4mL的玻璃瓶中，加入1mL的乙醇，超声全部溶解，然后加入25.4mg的柠檬酸一水合物，搅拌过夜，沉淀析出，快速过滤，滤饼在真空40℃下进一步干燥，得到的固体样品柠檬酸盐晶型，检测XRPD；XRPD图谱见图17。
1.3.11化合物(III-A)对甲苯磺酸盐制备
称量50.4mg的自由碱化合物于(III-A)4mL的玻璃瓶中，加入0.5mL的乙醇，得到混悬液，然后加入22.4mg的对甲苯磺酸一水合物，溶液变澄清，搅拌过夜，无沉淀析出，加入3mL的乙酸乙酯，析出沉淀，搅拌4小时后，过滤，滤饼在真空40℃下进一步干燥，得到的固体样品甲苯磺酸盐晶型，检测XRPD；XRPD图谱见图18。
1.3.12化合物(III-A)苯磺酸盐制备
称量51.0mg的自由碱化合物(III-A)于4mL的玻璃瓶中，加入0.5mL的乙醇，得到混悬液，然后加入18.5mg的苯磺酸，溶液变澄清，搅拌过夜，无沉淀析出，加入3mL的乙酸乙酯，析出沉淀，搅拌4小时后，过滤，滤饼在真空40℃下进一步干燥，得到的固体样品苯磺酸盐晶型，检测XRPD；XRPD图谱见图19。
1.3.13化合物(III-A)帕莫酸盐制备
称量198.4mg的帕莫酸于40mL的玻璃瓶中，加入23mL的四氢呋喃，加热至50℃得到澄清溶液，然后加入200.6mg的自由碱化合物(III-A)，溶液变澄清，降温至室温搅拌，向溶液中缓慢加入20mL正庚烷，固体析出，搅拌2h后过滤，滤饼用正庚烷淋洗，滤饼在真空40℃下进一步干燥，得到的固体样品帕莫酸盐晶型，分别检测XRPD，DSC；XRPD图谱见图20，DSC图谱见图21。
1.3.14化合物(III-A)氢溴酸盐制备
称量29.9mg的自由碱化合物(III-A)于2mL的玻璃瓶中，加入0.8mL的乙醇，得到澄清溶液，然后加入48μL的1.5M氢溴酸乙醇溶液，静置在通风橱中，自然挥发，得到针状固体，固体在真空40℃下进一步干燥，得到的固体样品氢溴酸盐晶型，检测XRPD；XRPD图谱见图22。
1.3.15化合物(III-A)硝酸盐制备
称量30.0mg的自由碱化合物(III-A)于2mL的玻璃瓶中，加入0.8mL的乙醇，得到澄清溶液，然后加入70μL的1.0M硝酸乙醇溶液，静置在通风橱中，自然挥发，得到针状固体，固体在真空40℃下进一步干燥，得到的固体样品硝酸盐晶型，分别检测XRPD，DSC；XRPD图谱见图23，DSC图谱见图24。
1.3.16化合物(III-A)丁二酸盐制备
称量30.3mg的自由碱化合物(III-A)于2mL的玻璃瓶中，加入0.8mL的乙醇，得到澄清溶液，然后加入9.0mg的丁二酸，静置在通风橱中，自然挥发，得 到针状固体，固体在真空40℃下进一步干燥，得到的固体样品丁二酸盐晶型，分别检测XRPD，DSC；XRPD图谱见图25。
1.4化合物式(III-D)自由碱的制备
Figure PCTCN2019100556-appb-000055
第一步 (S)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯的合成
Figure PCTCN2019100556-appb-000056
冰浴下，向(S)-5-甲基吡咯烷-2-酮(1.7g,17.2mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，分批加入三甲基氧鎓四氟硼酸(3.55g,24.0mmol)。反应缓慢升至室温，在此温度下搅拌5小时，然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，加入冰醋酸(5mL)，减压浓缩，得到粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):114.1[M+H] +.
第二步 (S)-6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺的合成
Figure PCTCN2019100556-appb-000057
室温下，将6-氨基甲基吡啶酰肼(2.35g,15.4mmol)溶于2-戊醇(15mL)和乙酸(2mL)中，加入(S)-5-甲氧基-2-甲基-3,4-二氢-2H-吡咯(1.93g,17.1mmol)。反应加热至125℃，在此温度下搅拌12小时，冷却至室温后，减压浓缩。然后加入饱和NaHCO 3水溶液(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析得到标题化合物(S)-6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(1.62g,两步产率49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.65(m,1H),7.61-7.42(m,1H),6.54(m,1H),5.17-4.88(m,1H),3.18-2.77(m,3H),2.43-2.31(m,1H),1.53-1.37(m,3H)；
MS m/z(ESI):216.1[M+H] +.
第三步 (S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺的合成
Figure PCTCN2019100556-appb-000058
室温下，将(S)-6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-胺(139mg,0.65mmol)加入5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基苯甲酰氯 (298mg,1.07mmol)的THF(10mL)和吡啶(10mL)溶液中，然后加入4-二甲氨基吡啶(12mg,0.097mmol)。将反应加热至45℃，并在该温度下搅拌2小时,然后加入水(5mL)，二氯甲烷(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得标题化合物(S)-5-(4-环丙基-1H-咪唑-1-基)-2-氟-4-甲基-N-(6-(5-甲基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)吡啶-2-基)苯酰胺(151mg,产率51％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.06(d,J＝15.6Hz,1H),8.36-8.34(m,1H),8.10(t,J＝7.2Hz,2H),7.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.20(d,J＝12.6Hz,1H),6.80(s,1H),5.03(s,1H),3.16-2.94(m,3H),2.48-2.41(m,1H),2.30(s,3H),1.94-1.90(m,1H),1.56(d,J＝6.4Hz,3H),0.92-0.90(m,2H),0.86-0.73(m,2H)；
MS m/z(ESI):458.1[M+H] +.
1.5化合物式(III-D)自由碱晶型I的制备
将约含9.0g自由碱化合物(III-D)粗产品的二氯甲烷溶液旋干，加入70mL的THF和3 5ml正庚烷,，搅拌析出白色固体。过滤后固体用50mL乙酸乙酯打浆2h，过滤干燥后得到白色固体，即为式(III-D)自由碱晶型I，分别检测XRPD，DSC；XRPD图谱见图26，DSC图谱见图27。
1.6化合物式(III-D)自由碱晶型II的制备
称量20.1mg的自由碱化合物(III-D)于2mL的玻璃瓶中，加入0.6mL的甲醇，得到混悬溶液，然后在40℃条件下振摇2天后，快速离心，去除上清液，取下层固体，固体在真空40℃下进一步干燥，得到的固体样品，即为式(III-D)自由碱晶型II，分别检测XRPD，DSC；XRPD图谱见图28，DSC图谱见图29。
1.7化合物式(III-D)的盐型制备
取化合物(III-D)自由碱晶型I 30mg，加入良溶剂1.0mL(使用1mL移液器)，超声，得到自由碱的悬浮液，悬浮液浓度为：30mg/mL。同时称量对应的反离子酸(反离子酸加入量为1-1.2当量的自由碱)，分别用600μL(使用1mL移液器)的相同良溶剂去溶解，然后在在搅拌条件下将反离子酸分别加入到自由碱的悬浮液中，搅拌过夜，若无沉淀析出，则加入反溶剂，析出的沉淀，快速离心，去除上清液，得到的固体沉淀40℃真空干燥后得到相应化合物的盐。
上述良性溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环，优选四氢呋喃和乙醇。
上述不良溶剂选自庚烷、甲基叔丁基醚、甲苯、异丙醚、乙酸乙酯；优选叔丁基甲醚和异丙醚。
其中使用良溶剂和不良溶剂时需互溶。
Figure PCTCN2019100556-appb-000059
Figure PCTCN2019100556-appb-000060
实施例五：模拟人工肠胃中溶解度实验
1.1实验目的：
比较化合物式(III-A)和式(III-D)的自由碱以及不同盐型在模拟人工胃肠液中溶解度大小，为盐可成药性评估提供依据。
1.2实验方案：
称量约2-3mg化合物式(III-A)和式(III-D)自由碱和不同的盐型分别混悬到1mL人工模拟胃液(FaSSGF)、禁食人工模拟肠液(FaSSIF)、非禁食人工模拟肠液(FeSSIF)以及纯水中24小时，用HPLC，外标法测定化合物在37℃下的热力学溶解度。
1.3实验结果：
1.3.1化合物式(III-A)的自由碱和不同盐型的溶解度结果如下：
Figure PCTCN2019100556-appb-000061
从化合物式(III-A)自由碱及其盐在水或生物相关媒介中溶解度结果可以看出，化合物是pH依赖性药物，成盐后对在其水中的溶解度有一定提高作用。
1.3.2化合物式(III-D)的自由碱和不同盐型的溶解度结果如下：
Figure PCTCN2019100556-appb-000062
Figure PCTCN2019100556-appb-000063
从化合物式(III-D)自由碱及其盐在水或生物相关媒介中溶解度结果可以看出，化合物是pH依赖性药物，成盐后对其在水中的溶解度有一定提高作用。
实施例六：引湿性实验
1.1实验目的：
考察化合物自由碱和不同盐型在不同相对湿度条件下的引湿性，为化合物盐筛选与贮存提供依据。
1.2实验方案：
将10-15mg化合物盐置于DVS的样品室中，运行DVS，同时记录化合物在80％RH下的吸湿增重百分数。
1.3仪器参数：
DVS实验参数如下：
测量温度 25℃
质量变化率 dm/dt＝0.02％,
稳定时间 最小10min，最大180min
干燥时间 0％RH下平衡120min
RH(％)测量梯度 10％
RH(％)测量范围 0-95-0％
循环次数 2
1.4实验结果：
1.4.1化合物式(III-A)的自由碱和不同盐型的引湿性结果如下：
序号 化合物 引湿性(25℃/80％RH) 图例
1 自由碱 1.90％ 图44
2 草酸盐 0.47％ 图47
3 富马酸盐 0.17％ 图51
化合物(III-A)的自由碱有引湿性，当制备成盐后能显著降低引湿性。
1.4.2化合物式(III-D)的自由碱和不同盐型的引湿性结果如下：
序号 化合物 引湿性(25℃/80％RH) 图例
1 自由碱(晶型I) 0.39％ 图55
2 草酸盐 0.24％晶型变化 图59
3 富马酸盐 0.17％ 图60
化合物(III-D)的自由碱晶型I有引湿性，制备成盐后能显著降低引湿性。
实施例七：固体稳定性实验
1.1实验目的：
考察候选化合物式(III-A)和(III-D)自由碱或其候选盐型在高温、高湿、强光照等影响因素条件下的化学稳定性，为盐型筛选与化合物盐贮存提供依据。
1.2实验方案：
准确称量化合物式(III-A)和(III-D)自由碱或几种盐型约5mg，分别密闭置于60℃烘箱、光照箱(5000±500lux)中，敞口置于室温/90％RH(饱和KNO 3水溶液)考察5天与10天，采用色谱峰面积归一化法计算自由碱或盐的有关物质的变化。
1.3实验结果：
1)化合物式(III-A)自由碱和不同盐的物理化学稳定性结果：
Figure PCTCN2019100556-appb-000064
化合物式(III-A)的自由碱在光照条件下不稳定，放置10天后总杂质增长明显。成盐后在高温、高湿和光照下几乎没有杂质增加，显示有良好的化学稳定性。
2)化合物式(III-D)自由碱和不同盐的物理化学稳定性结果：
Figure PCTCN2019100556-appb-000065
化合物式(III-D)自由碱晶型I和盐的稳定性结果显示：
自由碱晶型I在高温条件下不稳定，而成盐后在高温下较自由碱晶型I稳定性增加。
实施例八：多晶筛选实验
1.1实验目的：通过多晶筛选，找到稳定的化合物式(III-A)和(III-D)的晶型。
1.2实验方案：
1)选择有一定溶解度的有机溶剂和水，将化合物悬浮于溶剂体系中，40℃搅拌打浆4天后，离心，弃掉上清液，固体在40℃条件真空干燥(-0.1Mpa)过夜后，测定固体的XRPD，并与化合物盐的XRPD比较。有机溶剂选自异丙醇，乙腈，丙酮，乙酸乙酯，四氢呋喃，1，4二氧六环，二氯甲烷和88％丙酮或水。
2)将化合物式(III-A)和(III-D)富马酸盐加热溶解于有机溶剂中，快速(直接放在冰箱)或缓慢降温(室温下)，析出沉淀后，离心，弃掉上清液，固体在40℃条件真空干燥(-0.1Mpa)过夜后，测定固体的XRPD，并与化合物盐的XRPD比较。有机溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃和2-丁酮。
1.3实验结果：
1.3.1化合物式(III-A)富马酸盐的打浆结果如下：
序号 溶剂 XRPD结果
1 异丙醇 晶型I
2 乙腈 晶型I
3 丙酮 晶型I
4 乙酸乙酯 晶型I
5 四氢呋喃 晶型I
6 1,4二氧六环 晶型I
7 二氯甲烷 晶型I+自由碱
8 88％丙酮 晶型I+自由碱
9 水 晶型I+自由碱
1.3.2化合物式(III-A)富马酸盐溶液结晶法结果如下：
Figure PCTCN2019100556-appb-000066
1.3.3化合物式(III-D)富马酸盐的打浆结果如下：
序号 溶剂 富马酸盐
- 初始晶型 晶型I
1 甲醇 晶型I+自由碱晶型II
2 异丙醇 晶型I
3 乙腈 晶型I
4 丙酮 晶型I
5 四氢呋喃 晶型I
6 乙酸乙酯 晶型I
7 88％丙酮 晶型I
8 乙醇-水＝1-1 晶型I
9 乙醇-水＝3-1 晶型I
10 纯水 晶型I
1.3.4化合物式(III-D)富马酸盐溶液结晶法结果如下：
Figure PCTCN2019100556-appb-000067
1.3.5化合物式(III-D)富马酸盐快速挥发法结果如下：
序号 溶剂 富马酸盐
1 异丙醇 自由碱+晶型I
2 乙腈 *1 少量自由碱析出+晶型I
3 丙酮 晶型I
4 四氢呋喃 晶型I
5 1,4二氧六环 晶型I
6 二氯甲烷 晶型I
7 88％丙酮 晶型I
8 乙醇-水3-1 晶型I
1.4实验结论：
通过打浆或溶液结晶法等方法，发现化合物式(III-A)富马酸盐晶型I是稳定的晶型；
通过打浆、溶液结晶法和快速挥发等方法，发现化合物式(III-D)富马酸盐晶型I是稳定的晶型。
实施例九：反应计量比研究
1.1实验目的：
加入不同摩尔反应比的反离子，考察在既定的结晶工艺条件下，生成化合物式(III-A)富马酸盐计量比的稳定性。
1.2实验方案：
将反离子的投料量摩尔比更改为0.6、1.1与2.10(摩尔比是反离子摩尔数与自由碱摩尔数的比值)，考察盐结晶工艺的可行性与盐反应计量比。采用HPLC，外标法测定结晶产品中自由碱的质量百分含量，并与理论反应计量比的质量百分含量进行比较。
1.3实验结果：
Figure PCTCN2019100556-appb-000068
改变投料的反离子量，对结晶出来的固体进行自由碱定量，仍然形成1：0.5反应摩尔比的盐，因对富马酸盐的投料量摩尔比优选为0.6。
实施例十：动物PK研究
1.1实验目的：
通过动物PK研究，比较化合物式(III-A)和(III-D)的自由碱和两种盐在动物体内的暴露量差异。
1.2实验方案：
1.2.1化合物式(III-A)PK研究实验方案
将分别将化合物式(III-A)的富马酸盐和草酸盐，用HPMC-K4M(0.5％)水溶液混悬均匀后，灌胃，大鼠给药，平行两只大鼠，给药剂量为10mg/kg，化合物的量全部折算成相同自由碱的量。
将化合物式(III-A)自由碱，用含HPMC-K4M(0.5％)水溶液混悬均匀后，灌胃，大鼠给药，平行两只大鼠，给药剂量为10mg/kg。
1.2.2化合物式(III-D)PK研究实验方案
将分别将化合物式(III-D)的富马酸盐和草酸盐，用HPMC-K4M(0.5％)水 溶液混悬均匀后，灌胃，大鼠给药，平行两只大鼠，给药剂量为50mg/kg，化合物的量全部折算成相同自由碱的量。
将化合物式(III-D)自由碱，用含HPMC-K4M(0.5％)水溶液混悬均匀后，灌胃，大鼠给药，平行两只大鼠，给药剂量为50mg/kg。
1.3实验结果：
1.3.1化合物式(III-A)富马酸盐PK实验结果如下：
药代动力学参数 自由碱 草酸盐 富马酸盐
t max(h) 0.5 0.5 0.5
C max(ng/mL) 12550 13800 10560
AUC 0-t(ng/mL*h) 31251 44993 34744
AUC 0-∞(ng/mL*h) 31263 45000 34746
t 1/2(h) 1.3 1.3 1.0
MRT 0-∞(h) 2.1 2.6 2.3
大鼠PK结果显示：与自由碱相比，化合物式(III-A)的草酸盐和富马酸盐的AUC均有所提高。
1.3.2化合物式(III-D)富马酸盐PK实验结果如下：
药代动力学参数 自由碱 草酸盐 富马酸盐
t max(h) 1.0 4.0 0.5
C max(ng/mL) 22566.7 26100.0 27466.7
AUC 0-t(ng/mL*h) 221765.7 282967.6 278242.7
AUC 0-∞(ng/mL*h) 227374.2 287810.4 282025.5
t 1/2(h) 3.85 4.30 3.43
MRT 0-∞(h) 5.84 6.35 5.88
大鼠PK试验结果显示，
达峰时间(Tmax)方面：化合物式(III-D)草酸盐达峰时间(4h)延后；
暴露量AUC方面：化合物式(III-D)的草酸盐和富马酸盐的暴露量比游离碱要大。
实施例十一：单晶培养
1.1实验目的：
通过单晶培养，解析化合物式(III-A)和式(III-D)富马酸盐晶型I的结构。
1.2实验方案：
1.2.1式(III-A)富马酸盐晶型I的单晶的制备
精确称量20mg的化合物式(III-A)富马酸盐晶型I，加入0.2mL的甲醇，加热到60℃，待化合物全部溶解，然后放置于通风橱中，室温下让其缓慢降温，静置3天后。得到无色棒状状透明晶体，即为式(III-A)富马酸盐晶型I的单晶或 式(III-D)富马酸盐晶型I的单晶。
1.2.2式(III-D)富马酸盐晶型I的单晶的制备
精确称量20mg的化合物式(III-A)富马酸盐晶型I或式(III-D)富马酸盐晶型I，加入0.2mL的甲醇或乙醇等有机溶剂，加热到60℃，待化合物全部溶解，然后放置于通风橱中，室温下让其缓慢降温，静置3天后。得到无色棒状状透明晶体，即为式(III-D)富马酸盐晶型I的单晶。
1.3实验结果：
1.3.1化合物式(III-A)富马酸盐晶型I的单晶解析
化合物式(III-A)富马酸盐晶型I的单晶数据如下表所示：
Figure PCTCN2019100556-appb-000069
具体结构见图61：化合物式(III-A)富马酸盐晶型I的单晶结构图。
单晶结果显示式(III-A)富马酸盐为半分子富马酸盐，并且无结晶水。
1.3.2化合物式(III-D)富马酸盐晶型I的单晶解析
化合物式(III-D)富马酸盐晶型I的单晶数据如下所示：
Figure PCTCN2019100556-appb-000070
具体结构见图62：化合物式(III-D)富马酸盐晶型I的单晶结构图。
单晶结果显示式(III-D)富马酸盐为半分子富马酸盐，并且无结晶水。

Claims (35)

  1. 一种通式(I)所示化合物的酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体：
    Figure PCTCN2019100556-appb-100001
    其中：
    R 1选自氢原子、氰基、C 1-8烷基、C 2-8烯基、C 2-8炔基、C 1-8卤代烷基、C 1-8羟烷基、氰基取代的C 1-8烷基、C 1-8烷氧基、C 3-8环烷基、-(CH 2) nOR 2、-(CR 2R 3) n-或-(CH 2) nC(O)R 2，优选氢原子、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6羟烷基、卤代C 1-6烷基、3-6元杂环基或C 3-6环烷基；
    或者，同一个碳原子上的两个R 1取代基、两个相邻或不相邻的R 1取代基可以形成一个环烷基或杂环基；
    R 2和R 3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、卤素、氰基、羟基、氨基、硝基、C 1-8酯基、C 3-8环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基，其中所述的C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、氨基、C 1-8酯基、C 3-8环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C 1-8烷基、C 1-8氘代烷基、C 1-8卤代烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C 1-8酯基、C 1-8烷氧基、C 1-8羟烷基、C 3-8环烷基、3-6元杂环基、6-10元芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    M为无机酸或有机酸，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸或磷酸，所述有机酸选自2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、酒石酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、D-酒石酸、帕莫酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸；且
    x选自0、0.5、1、1.5、2、2.5或3；
    y为0、1、2或3；
    n为0、1、2、3、4、5或6的整数。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示化合物的酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体，其中：
    R 1选自甲基、乙基、丙基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、羟乙基、氰基取代的乙基、氟乙基、异丙基或环丙基；
    或者同一个碳原子上的两个R 1形成一个环丙基；
    M选自盐酸、磷酸、D-酒石酸、富马酸、柠檬酸、帕莫酸、苯磺酸、马来酸、丁二酸、对甲基苯磺酸、丙二酸、氢溴酸、硝酸或草酸；
    x为0.5或1；且
    n为0、1或2。
  3. 根据权利要求1所述的通式(I)所示化合物的酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体，包括选自如下化合物的酸加成盐：
    Figure PCTCN2019100556-appb-100002
    Figure PCTCN2019100556-appb-100003
  4. 根据权利要求1所述的通式(I)所示化合物的酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体，其为通式(II)所示化合物，
    Figure PCTCN2019100556-appb-100004
    其中：
    R 1选自甲基、乙基、丙基、氰基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、乙炔基、三氟甲基、羟乙基、氰基取代的乙基、氟乙基、异丙基和环丙基；优选甲基和乙基；
    M、x和y如权利要求1所定义。
  5. 根据权利要求1所述的通式(I)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体，其为通式(III-A)、(III-B)、(III-C)和(III-D)所示化合物，
    Figure PCTCN2019100556-appb-100005
    其中：
    M、x和y如权利要求1所定义。
  6. 一种制备权利要求1-5所述的通式(I)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的方法，具体包括如下步骤：
    1)储备液制备：取通式化合物自由碱，加入有机溶剂溶解，得到澄清储备液溶液，溶液浓度为50mg/mL；
    2)反离子酸溶液制备：把反离子酸加入有机溶剂或水中，得到澄清的反离子酸溶液；有机溶剂优选为乙醇，浓度优选为0.25～2mol/L；
    3)化合物盐制备：将储备液加入到反离子酸溶液中，得澄清盐溶液，搅拌过夜后，有固体沉淀析出，过滤，滤饼于真空干燥后得到通式(I)所示化合物的盐；真空温度优选40℃，反离子酸的量优选0.6～1.2当量；
    其中：
    所述的有机溶剂选自88％丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚或N，N-二甲基甲酰胺；优选四氢呋喃和乙醇；
    所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、 己二酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、D-酒石酸、帕莫酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、三氟乙酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸。
  7. 一种制备权利要求1-6所述的通式(I)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的方法，具体包括如下步骤：
    1)称取适量的自由碱，用良性溶剂溶解；良性溶剂优选乙醇；
    2)称取适量的反离子酸，用有机溶剂溶解；有机溶剂优选乙醇；反离子酸的量优选0.6～1.2当量；
    3)把上述两种溶液合并，搅拌数小时后若无沉淀析出，滴加不良溶剂直至出现浑浊，搅拌过夜；不良溶剂优选乙酸乙酯；
    4)过滤后滤饼在真空干燥箱中干燥后得通式(I)所示化合物的盐；
    其中：
    所述的良性溶剂选自88％丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃；优选四氢呋喃和乙醇；
    所述的有机溶剂选自88％丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲苯、乙腈、四氢呋喃、庚烷、甲基叔丁基醚、异丙醚或N，N-二甲基甲酰胺；优选四氢呋喃和乙醇；上述良性溶剂和有机溶液使用时需互溶；
    所述的不良溶剂选自庚烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、异丙醚；优选乙酸乙酯；上述不良溶剂与良性溶剂及有机溶液使用时需互溶；
    所述的反离子酸选自盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、磷酸、2,5-二羟基苯甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、醋酸、二氯醋酸、三氯醋酸、乙酰氧肟酸、己二酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、樟脑磺酸、天门冬氨酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、谷氨酸、异抗坏血酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、焦谷氨酸、D-酒石酸、帕莫酸、十二烷基硫酸、二苯甲酰酒石酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、蚁酸、富马酸、半乳糖酸、龙胆酸、戊二酸、2-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、抗坏血酸、天冬氨酸、月桂酸、樟脑酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、1,5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、丙酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硬脂酸、丁二酸、硫氰酸、十一碳烯酸、 三氟乙酸、对甲基苯磺酸和L-苹果酸。
  8. 根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中x为0，y为0时，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.8，13.7和21.0处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为21.3，22.1，22.3，23.7和27.7处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图1所示；进一步的，其DSC图谱在228.2±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图2所示。
  9. 根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为盐酸，x优选1，其盐酸盐晶型I，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.5，12.7，20.0和23.8处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为13.6，13.9，17.9，18.7，24.8，25.3和27.4处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图3所示；进一步的，其DSC图谱在170.8±0.5℃处具有吸热峰。
  10. 根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为盐酸，x优选1，其为盐酸盐晶型II，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为9.8，11.0，19.5和19.9处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为4.9，8.8，15.1和17.9处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图4所示；进一步的，其DSC图谱在211.7±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图5所示。
  11. 根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为盐酸，x优选1，其为盐酸盐晶型III，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为14.1，17.4，21.6，21.9，24.1，24.8，25.8和28.0处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为7.5，7.7，12.4，12.5，12.7，13.9，17.4，17.6，18.6，20.2，21.2，23.4，23.6和29.9处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图6所示；进一步的，其DSC图谱在180.7±0.5℃处具有吸热峰。
  12. 根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为草酸，x为0.5，其为草酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.5，8.3，13.5，14.6，20.1，20.6和26.9处具有衍射峰；优选，还包含在为2θ(±0.2°)13.7，14.9和22.5处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图7所示；进一步的，其DSC图谱在214.0±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图8所示。
  13. 根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、 其立体异构体的晶型，其中M为马来酸，x优选1，其为马来酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为4.7，8.4，9.4，10.0，18.9，20.1，20.5，21.4，22.6，24.3，25.3，28.0和28.5处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为12.6，14.4，15.7，16.8，17.1，21.0，23.1，25.8，26.4，30.5，31.8，33.4和36.4处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图9所示；进一步的，其DSC图谱在148.9±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图10所示。
  14. 根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为磷酸，x优选1，其为磷酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为9.7，10.1，19.0，19.3，23.7，24.1和25.7处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为14.6，18.5，18.7，20.6，21.9，24.3，26.2，26.9和32.9处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图11所示。
  15. 根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为D-酒石酸，x优选1，其为D-酒石酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.1，12.4，12.9和19.1处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图12所示；进一步的，其DSC图谱在216.1±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图13所示。
  16. 根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为富马酸，x为0.5，y为0，其为富马酸盐晶型I，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.5，13.0，13.6，17.3，19.8，26.1和26.4处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为14.5，18.4，19.6，20.5，20.9，22.2，22.4，24.9，25.3和27.3处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图14所示；进一步的，其DSC图谱在240.9±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图15所示。
  17. 根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为柠檬酸，x优选1，其为柠檬酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.3，8.2，10.6，12.9，13.3，19.4，20.5，22.7，24.3和26.3处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为16.6，9.4，10.2，11.0，13.6，16.0，16.6，16.9，17.9，18.7，21.1，23.1，23.7，25.2，25.7和26.1处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图17所示；进一步的，其DSC图谱在223.0±0.5℃处具有吸热峰。
  18. 根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为对甲苯磺酸，x优选1，其为对甲苯磺酸盐晶型， X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为6.6，10.5，12.8，18.2，19.7，20.7和26.5处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为111.1，11.9，18.8，20.1和25.8处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图18所示。
  19. 根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为苯磺酸，x优选1，其为苯磺酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为6.5，10.6，12.8，15.4和19.7处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为7.2，15.6，15.9，16.7，19.1，20.6，21.9和26.5处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图19所示。
  20. 根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为帕莫酸，x优选1，其为帕莫酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.7，8.8，9.3，12.8，16.1，19.9，24.1，24.4和25.5处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为11.8，14.8，15.3，18.3，18.7，20.3，21.1，21.6，22.3，27.1，27.7和28.9处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图20所示；进一步的，其DSC图谱在212.9±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图21所示。
  21. 根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为氢溴酸，x优选1，其为氢溴酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为8.9，9.3，9.6，18.6和20.3处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为4.6，11.3，12.8，14.8，18.2，19.3，20.9和24.5处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图22所示；进一步的，其DSC图谱在101.5±0.5℃和189.3±0.5℃处具有吸热峰。
  22. 根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为硝酸，x优选1，其为硝酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为8.7，8.9，10.0，10.3，15.0，15.2，15.5，17.7，18.2，20.7，24.3和27.8处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为4.9，9.4，11.7，13.5，19.3，21.0和28.4处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图23所示；进一步的，其DSC图谱在181.1±0.5℃处具有放热峰；其DSC图谱基本如图24所示。
  23. 根据权利要求5所述的通式(III-A)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为丁二酸，x优选1，其为丁二酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为6.3，9.9，12.2，14.9，19.3，19.9，20.7，23.7和23.9处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为17.7，18.0，24.6，257，29.4 和30.2处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图25所示；进一步的，其DSC图谱在175.7±0.5℃处具有吸热峰。
  24. 根据权利要求5所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中其中x为0，y为0，其为自由碱晶型I，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为8.1，9.1，11.7，15.0，16.3，16.8和24.7处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为18.4，18.7，19.5，19.9，20.6，21.3，21.6，21.9，23.4，23.6，25.4，25.9，27.8和30.2处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图26所示；进一步的，其DSC图谱在219.3±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图27所示。
  25. 根据权利要求5所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中其中x为0，y为0，其为自由碱晶型II，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.8，8.9，14.9，22.1，22.4和25.9处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为14.6，15.5，18.3，19.7，20.9，23.2，23.6，25.1，28.0，和30.1处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图28所示；进一步的，其DSC图谱在219.3±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图29所示。
  26. [根据细则91更正 30.08.2019]　
    根据权利要求5所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为盐酸，x优选1，其为盐酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为5.0，5.8，7.7，10.5，12.6，13.3，17.3，18.1，19.0和25.2处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为8.7，11.6，14.2，15.1，16.1，20.1，20.3，21.4，24.4，25.2和26.7处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图30所示；进一步的，其DSC图谱在171.7±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图31所示。
  27. [根据细则91更正 30.08.2019]　
    根据权利要求5所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为甲磺酸，x优选1，其为甲磺酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为4.2，9.9，12.3，12.5，13.1，18.7，19.2，21.0，25.0和25.3处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为8.4，11.0，16.4，16.6，17.2，17.6，18.3，19.6，20.1，21.8，22.1，22.8，23.4，23.6和24.7处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图32所示；进一步的，其DSC图谱在204.2±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图33所示。
  28. [根据细则91更正 30.08.2019]　
    根据权利要求5所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为D-酒石酸，x优选1，其为D-酒石酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.6，13.3，13.8，15.1和24.3处具有衍射峰； 进一步还包含在2θ(±0.2°)为16.0，16.4，18.5，18.8，20.5，21.1，21.5，23.4，24.7，26.3和27.1处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图34所示；进一步的，其DSC图谱在216.8±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图35所示。
  29. [根据细则91更正 30.08.2019]　
    根据权利要求5所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为草酸，x为1，其为草酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为6.3，12.7，13.6，14.7，17.9，22.2，24.3，25.1和26.1处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为15.1，16.4，16.9，18.3，18.9，19.9，20.7，21.8，22.0，23.6，24.9和26.1处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图36所示；进一步的，其DSC图谱在132.6±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图37所示。
  30. [根据细则91更正 30.08.2019]　
    根据权利要求5所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为富马酸，x为0.5，y为0，其为富马酸盐晶型I，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.6，13.4，13.9，15.8，18.4，22.8，23.0和26.7处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为15.1，16.4，17.4，20.1，20.5，21.2，21.5，22.9，23.7，23.8，24.3，25.7，25.9和27.2处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图38所示；进一步的，其DSC图谱在254.3±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图39所示。
  31. [根据细则91更正 30.08.2019]　
    根据权利要求5所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为丁二酸，x优选1，其为丁二酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为7.7，13.5，13.9，17.4，18.4，22.8和26.7处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为15.1，15.8，16.4，20.1，20.5，21.2，21.5，22.9，23.7，23.8，24.3，25.7，25.9和27.2处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图40所示；进一步的，其DSC图谱在207.7±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图41所示。
  32. [根据细则91更正 30.08.2019]　
    根据权利要求5所述的通式(III-D)所示化合物酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型，其中M为柠檬酸，x优选1，其为柠檬酸盐晶型，X-射线粉末衍射图谱在2θ(±0.2°)为9.7，13.9，14.7，17.3，17.8，19.8，23.8，24.6，27.1和28.0处具有衍射峰；进一步还包含在2θ(±0.2°)为7.1，8.4，9.9，15.4，15.7，16.3，16.8，18.1，20.4，21.1，21.4，22.3，22.5和25.1处具有衍射峰；其X-射线粉末衍射图谱基本如图42所示；进一步的，其DSC图谱在179.9±0.5℃处具有吸热峰；其DSC图谱基本如图43所示。
  33. [根据细则91更正 30.08.2019]　
    一种药物组合物，其含有治疗有效量的权利要求1-5中任一项所述的通式 (I)所示化合物、其立体异构体、其混合物形式或权利要求8-30中任一项所述的的晶型，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  34. [根据细则91更正 30.08.2019]　
    根据权利要求1-5中任一项所述的通式(I)化合物、其立体异构体或其混合物形式或权利要求8-32中任一项所述的酸加成盐及其水合物形式、其立体异构体的晶型或权利要求33所述的药物组合物在治疗和/或预防具有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等相关疾病药物的用途。
  35. [根据细则91更正 30.08.2019]　
    根据权利要求4所述的用途，其中所述的疾病选自非酒精性脂肪性肝炎、神经退休性疾病、心血管疾病、炎症、自身免疫、代谢性疾病、癌症、骨髓增生异常综合征、阿尔茨海默病、自身免疫性疾病、抑郁症、焦虑症、白内障、心理障碍和艾滋病；优选非酒精性脂肪性肝炎。
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