JP2004513126A - 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、窒素含有複素環式化合物およびその薬学的に受容可能な塩、ならびにその作製方法を提供する。この化合物は、キナーゼのリン酸化に対する阻害活性を有し、これはこのようなキナーゼの活性を阻害する。本発明はまた、この方法において有用な中間体化合物、ならびにこの方法によって生成される最終生成物、およびその塩またはプロドラッグを提供する。本発明はさらに、キナーゼのリン酸化を阻害することによって、キナーゼの阻害および哺乳動物における疾患状態を処置する方法を提供し、この方法は、本発明に従う化合物の有効量を、必要とする患者に投与する工程を包含する。
Description
【０００１】
（関連出願）
本出願は、２０００年１１月１日に出願された米国仮出願番号第６０／２４４，６５５号および２００１年１月８日に出願された米国仮出願番号第６０／２５９，８５９号に対して、米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権の利益を主張し、これらを、それらの全体において本明細書中で参考として援用する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、キナーゼのリン酸化に対して阻害性活性を有し、このようなキナーゼの活性を阻害する、窒素含有複素環式化合物およびその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグに関する。本発明はまた、窒素含有複素環式化合物およびその中間体化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを作製するためのプロセスに関する。本発明は、さらにキナーゼを阻害することによって本発明の化合物を使用する方法、および有効量の本発明の化合物をそれが必要な患者に投与することによって、キナーゼのリン酸化を阻害することにより哺乳動物の疾患状態を処置する方法に関する。
【０００３】
（発明の背景）
血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）は、動脈硬化症、経皮的冠動脈血管形成およびバイパス手術の後の血管再閉塞、癌、糸球体腎炎、糸球体硬化症、乾癬および関節リウマチのような細胞増殖性疾患に対して悪化させる因子として作用することが公知である。Ｃｅｌｌ、４６：１５５−１６９（１９８６）；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５３：１１２９−１１３２（１９９１）；Ｎｉｐｐｏｎ Ｒｉｎｓｈｏ（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊ．ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），５０：３０３８−３０４５（１９９２）；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，１０：７８７−７９５（１９９５）；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，４３（Ｓｕｐｐｌ．３９）：８６−８９（１９９３）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２１：１５０７−１５１１（１９９４）；Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２７：２８５−２９４（１９８８）を参照のこと。
【０００４】
薬物として有用なキナゾリン誘導体、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−１−ピペラジンカルボキサミドは、南アフリカ特許第６７ ０６５１２号（１９６８）において気管支拡張薬として記載される。ジメトキシキナゾリン誘導体は、日本公開未審査特許出願第２０８９１１／９３およびＷＯ９６／０９２９４に上皮増殖因子（ＥＧＦ）レセプターのリン酸化のインヒビターとして記載される。ベンゾジアゼピンレセプターアゴニスト活性を有するキノリン誘導体は、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ、５３、８７−９７（１９９６）およびＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３１、４１７−４２５（１９９６）に記載され、そして抗寄生生物剤として有用なキノリン誘導体は、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６Ｂ：５５０−５５５（１９８７）に記載される。
【０００５】
これまでに公知のＰＤＧＦレセプターのリン酸化のインヒビターとしては、ビスモノおよび二環式アリール化合物およびヘテロアリール化合物（ＷＯ９２／２０６４２）、キノキサリン誘導体が挙げられる。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５４：６１０６（１９９４）、ピリミジン誘導体（日本公開未審査特許出願第８７８３４／９４号）およびジメトキシキノリン誘導体Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ １６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ（Ｋａｎａｚａｗａ）（１９９６）、２：２７５；２９（Ｃ２）：１５−２１を参照のこと。窒素複素環式化合物はまた、１９９８年４月９日に公開されたＷＯ９８／１４４３１に記載される。ＷＯの文書は、このような化合物を作製するための種々のプロセスおよびそのリン酸化阻害活性を記載する。
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、窒素含有複素環式化合物およびその薬学的に受容可能な塩に関する。これらの化合物は、キナーゼのリン酸化に対して阻害性活性を有し、キナーゼの活性を阻害する。より詳細には、本発明に従う重要なキナーゼ阻害は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）レセプター、Ｆｌｔ３、ＣＳＦ−１Ｒ、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＲＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子レセプター（ＶＥＧＦＲ）などを含むレセプターチロシンキナーゼの阻害である。本発明に従う別のクラスのキナーゼ阻害は、ｓｒｃおよびａｂｌなどを含む阻害性活性非レセプターチロシンキナーゼである。本発明に従う第３のクラスのキナーゼ阻害は、セリン／トレオニンキナーゼ（炎症性応答を調節するＮＩＫおよび細胞生存を媒介するような細胞増殖、ＡＫＴおよびＣＤＫを媒介するＭＡＰＫ、ＭＥＫおよびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）のようなキナーゼを含む）に対する阻害性活性がある。このようなキナーゼの阻害は、細胞生存、増殖および遊走に関係する疾患（動脈硬化症および血管再閉塞のような心臓血管疾患、癌、糸球体硬化症、線維症および炎症を含む）を処置するため、ならびに細胞増殖性疾患の一般的な処置に使用され得る。
【０００７】
本発明の１つの局面は、以下のような式Ａ：
【０００８】
【化１６】
によって表される窒素含有複素環式化合物ならびにその薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を作製するためのプロセスに関し、ここで、
Ｒ１は、−ＣＮ、直鎖または分枝鎖の−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル、−Ｏ−インドリル、および−Ｏ−イソキノリニルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、以下：
水素、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ（−ＣＨ２）−ＣＨ３、−Ｏ（−ＣＨ２）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨおよび−Ｏ（−ＣＨ２）ｎ−Ｒ３からなる群から選択されるメンバーであり、ここでＲ２基およびＲ４基のうちの１つは−Ｏ（−ＣＨ２）ｎ−Ｒ３であり、そして残りのＲ２基またはＲ４基は−Ｏ（−ＣＨ２）ｎ−Ｒ３以外であり；
ｎは２〜５であり；
Ｒ３は、以下：
−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（−ＣＨ３）２、−ＮＨ（−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨ（−フェニル）、−ＣＮ、
【０００９】
【化１７】
ならびに４〜１０員の単環式または二環式の、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の複素環系からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、この複素環系は、少なくとも１つの窒素原子とＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子とを有し、ここで、この環系は、非置換であり得るか、またはＨ、ハロ、ハロ低級アルキル、低級アルキル、低級アルキニル、低級アシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノなどからなる群から選択される１〜４個のメンバーで置換され得、ここで、この環系は、隣接するメチレン基に直接結合し得るか、またはエーテル結合を介して結合し得る。
【００１０】
本発明の別の局面は、Ｒ３が、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（−ＣＨ３）２、−ＮＨ（−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨ（−フェニル）、−ＣＮ、
【００１１】
【化１８】
からなる群から選択されるメンバーである、このような化合物ならびにその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体の製造のためのプロセスに関する。
【００１２】
本発明の別の局面は、Ｒ１が、ＣＮ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソアミル、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、４−インドリルオキシ、５−インドリルオキシ、５−イソキノリルオキシならびにその位置異性体および相同体からなる群より選択される上記式Ａに従う化合物ならびにこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を作製するためのプロセスに関する。
【００１３】
本発明のなお別の局面は、薬学的に受容可能な酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを含む式（Ａ）に従う化合物の薬学的に受容可能な塩を作製するためのプロセスに関する。
【００１４】
本発明の別の局面は、以下の式Ａ（１）および式Ａ（２）に従う化合物：
【００１５】
【化１９】
ならびにその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を作製するためのプロセスに関し、
ここで、
Ｒ１は、−ＣＮ、直鎖または分枝鎖である−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル、−Ｏ−インドリルおよび−Ｏ−イソキノリニルからなる群から選択されるメンバーである。
【００１６】
本発明の別の局面は、上記式Ａ（１）またはＡ（２）に従う化合物であって、Ｒ１が−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、ｎが２または３であり、そしてＲ３が、環式アミンであるもの、ならびにその位置異性体および相同体、ならびにこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体である化合物を作製するためのプロセスに関する。
【００１７】
本発明のなお別の局面は、上記式Ａ（１）またはＡ（２）に従う化合物であって、ｎが３であり、Ｒ１が−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、そしてＲ３が、以下：
【００１８】
【化２０】
からなる群から選択されるメンバーであるもの、ならびにその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体である化合物を作製するためのプロセスに関する。
【００１９】
本発明の別の局面は、上記式Ａ（１）またはＡ（２）に従う化合物であって、ｎが３であり、Ｒ１が−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、そしてＲ３が、以下：
【００２０】
【化２１】
からなる群から選択される４〜６員の飽和環状アミンであるもの、およびその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体である化合物を調製するためのプロセスに関する。
【００２１】
本発明の別の局面は、少なくとも１つのチロシンキナーゼによる少なくとも１つのＰＤＧＦレセプターのリン酸化を阻害するかまたは阻害を妨げる化合物およびその薬学的に受容可能な塩を作製するためのプロセスに関する。このようなＰＤＧＦレセプターキナーゼ阻害は、異常な細胞増殖および細胞遊走を妨げ得、従って、このような化合物は、動脈硬化症、血管再閉塞、癌および糸球体硬化症のような細胞増殖性疾患の予防または処置に有用である。
【００２２】
本発明の他の局面、目的、特徴および利点は、本発明の好ましい実施形態を説明する以下の詳細な記載から当業者に明かである。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本発明に従って、本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他に明確に記載されない限り、以下の意味で定義される。
【００２４】
用語「アルケニル」は、３価の直鎖または分枝鎖不飽和脂肪族ラジカルをいう。用語「アルキニル（ａｌｋｉｎｙｌ）（または「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」）は、３重結合によって結合された少なくとも２つの炭素を含む、直鎖または分枝鎖脂肪族ラジカルをいう。炭素の数が特定されない場合、アルケニルおよびアルキニルそれぞれは、２個〜１２個の炭素原子を有するラジカルをいう。
【００２５】
用語「アルキル」は、直鎖、分枝鎖および環式基を含む飽和脂肪族基をいい、特定された炭素原子数を有するか、数が特定されない場合、１２個までの炭素原子を有する。用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、３個〜１４個の炭素原子および好ましくは３個〜７個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式脂肪族環をいう。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「炭素環式環構造」および「Ｃ３−１６炭素環式単環式、二環式、または三環式環構造」などは、それぞれ、環原子として炭素原子のみを有する安定な環構造を意味することを意図し、ここで、この環構造は、以下からなる群より選択される置換または非置換メンバーである：６個の環原子を有する芳香族環（「アリール」）である安定な単環式環；環に３個〜７個の環原子を有する安定な単環式非芳香族環；２つの環に合計で７個〜１２個の環原子を有する安定な二環式環構造であって、ここで、この二環式環構造が、両方の環が芳香族である環構造、環の１つが芳香族である環構造、および両方の環が非芳香族である環構造からなる群より選択される、二環式環構造；ならびに３つの環に合計で１０個〜１６個の環原子を有する安定な三環式環構造であって、ここで、この三環式環構造が、３つの環が芳香族である環構造、２つの環が芳香族である環構造、３つの環が非芳香族である環構造からなる群より選択される、三環式環構造。それぞれの場合において、単環式、二環式、または三環式環構造に存在する場合、非芳香族環は、独立して、飽和され得るか、部分的に飽和され得るか、または完全に飽和され得る。このような炭素環式環構造の例としては、限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。さらに、本明細書中に記載される環構造は、安定な構造を生じる任意の炭素原子を介した１つ以上の示されたペンダント基に接続され得る。用語「置換」は、炭素環式環構造とともに使用される場合、本明細書中に記載される環構造の環原子に接続される水素原子が、このような置換が安定な構造を生じる場合、その構造に示される１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味する。
【００２７】
用語「アリール」は、用語「炭素環式構造」に含まれ、非置換芳香族環または置換芳香族環（低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、カルボアルコキシおよびカルボキサミドから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換される）をいい、限定しないが、炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリール基などが挙げられ、これらは全て、必要に応じて置換され得る。好ましいアリール基としては、フェニル、ハロフェニル、低級アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニルおよびナフタセニルが挙げられる。
【００２８】
用語「アリールアルキル」は、用語「炭素環式アリール」に含まれ、示された炭素原子の数を有するアルキル基に付加された、示された炭素原子の数を有する１つ、２つまたは３つのアリール基をいう。適切なアリールアルキル基としては、限定しないが、ベンジル、ピコリル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンズヒドリル（ｂｅｎｚｙｈｙｄｒｙｌ）、トリチルなどが挙げられ、これらは全て、必要に応じて置換され得る。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「複素環式環」または「複素環式環系」は、５〜７員環を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個の複素環を有する、安定的な単環式；２個の環中に全部で７〜１２個の原子を有する安定的な二環式構造（ここで、二環式構造を含む、少なくとも２個の環のうち少なくとも１個が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ここで、記載される安定的な単環式複素環式環のいずれかは、ヘキサン環またはベンゼン環に融合される）；ならびに３個の環中に全部で１０〜１６個の原子を有する安定的な３環複素環式環構造（ここで、３個の環のうち少なくとも１個が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）からなる群から選択される、置換または置換されていないメンバーを意味することを意図する。このような複素環式環構造の複素環式環中に存在する任意の窒素原子および硫黄原子が、酸化され得る。他に示されない限り、用語「複素環式環」または「複素環式環系」は、芳香族環、および飽和、部分的に飽和または完全に飽和されていない芳香族環を含む。また、他に示されない限り、用語「複素環式環系」は、環構造を含み（ここで、この環の全ては、少なくとも１個のヘテロ原子を含む）、そして少なくとも１個のヘテロ原子を含む、環構造中に全てではない環を有する構造（例えば、二環式構造（ここで、１個の環はベンゼン環であり、そしてこの環の１個は１個以上のヘテロ原子を有する））は、用語「複素環式環系」に含まれ、そして二環式環構造において、二個の環の各々は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する。さらに、本明細書中で記載される環構造は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介した、１個以上の示されたペンダント基に結合され、安定な構造を生じる。さらに、用語「置換」は、本明細書中に記載される環構造中の環の各々の環炭素原子または窒素原子上の１個の以上の水素原子は、このような置換が安定な化合物において生じる場合、１個以上の示された置換基によって置換され得る。環構造中の窒素原子は、４級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅ）され得るが、このような化合物は、特別に示されるか、または特定の化合物に関して、用語「薬学的に受容可能な塩」内に含まれる。単一の複素環式環中のＯおよびＳ原子の総数が、１よりも大きい場合、このような化合物は、互いに隣接しないことが好ましい。好ましくは、規定の複素環式環構造の同一の環中に１個以下のＯまたはＳが存在する。
【００３０】
単環式および二環式の複素環式環系の、アルファベット順の例としては、以下が挙げられる：アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチオチアゾリル、ベンズイミダゾリニル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚａｌｉｎｙｌ）、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリニル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジン、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリニル、１，２，３−オキサジアゾリニル、１，２，３−オキサジアゾニル、１，２，４−オキサジアゾニル、１，２，５−オキサジアゾニル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナンジニル、フェノチアジニル、フェノオキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール（ｐｒｙｉｄｏｏｘａｚｏｌｅ）、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニル。好ましい複素環式環構造としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリニル、またはイサチノイル。例えば、上記の複素環式環構造を含む、融合環およびスピロ化合物がまた挙げられる。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「芳香族複素環式環系」は、単環式環系および二環式環系についてと本質的に同様の定義であり、ただし、この環系のうち少なくとも１個の環は、芳香族炭素環式環構造に融合された芳香族または非芳香族複素環式環を有する、芳香族複素環式環または二環式環であることを除く。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ構造をいう。用語「ハロアルキル」などは、異なるハロ原子の混合物を含む、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ原子によって置換される少なくとも１個の水素原子を有する、脂肪族炭素基をいう。
【００３３】
用語「メチレン」は、−ＣＨ２−をいう。
【００３４】
Ｌ１、Ｌ２およびＱの定義において、用語「脱離基」としては、ハロゲン原子、置換または置換されていないアルコキシ基、置換または置換されていないアリールオキシ基、置換または置換されていないアルキルチオ基、置換または置換されていないアルキルスルフィニル基、置換または置換されていないアルキルスルホニル基、置換または置換されていないアルキルスルホニルオキシ基、置換または置換されていないアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。このハロゲン原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、上記で定義されるのと同一の意味を有し、アルキルスルホニル基およびアルキルスルホニルオキシ基のアルキル部分は、上記で定義されるのと同一の意味を有し、そしてアリールスルホニルオキシ基のアリール部分は、上記で定義されるアリールと同一の意味を有する。置換基の例としては、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基などを含み、そしてこのハロゲン原子は、上記で定義されるハロゲン原子と同一の意味を有する。他の例としては、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートが挙げられる。
【００３５】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、化合物と有機酸または無機酸との組合せから誘導される化合物の塩を含む。これらの化合物は、フリーベースおよび塩形態の両方において有用である。特に、塩形態の使用は、塩基形態の使用と等しく：酸付加塩および塩基付加塩の両方は、本発明の範囲内である。
【００３６】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」は、フリーベースの生物学的有効性および特性を有する塩をいい、そしてこの塩は、生物学的またはその他の点で所望でない、無機酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）および有機酸（例えば、酢酸、ピロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸など）から形成される。
【００３７】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などのような無機塩から誘導される塩である。特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。薬学的に受容可能な生物非毒性塩基から誘導される塩には、以下の塩が挙げられる：一級アミン、二級アミン、および第三級アミン、置換されたアミン（天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミンエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など））。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、クロリン、およびカフェインである。
【００３８】
本発明はまた、本明細書中で含まれる化合物のプロドラック誘導体を含む。用語「プロドラック」は、親の薬物分子の薬理学的に不活性な誘導体をいい、この分子は、自発的かまたは酵素的のいずれかで、活性な薬物を放出するために生物内において生体内変化を必要とする。プロドラックは、代謝条件下で切断可能な基を有する、本発明の化合物の改変体または誘導体である。プロドラックが、生理学的条件下で可溶媒分解を受けるか、または酵素分解を受ける場合、このプロドラックは、インビボで薬学的活性である本発明の化合物になる。本発明のプロドラック化合物はまた、生物内で活性な薬物を放出するために必要とされる成体内変化の工程の数に依存し、そして前駆体形態に存在する官能基の数を示して、単一、二重、三重などと呼ばれる。プロドラック形態は、しばしば、哺乳動物中において、可溶性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、第７−９、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，第３５２〜４０１頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９２を参照のこと）。当該分野で一般的に公知のプロドラックとしては、例えば、親の酸と適切なアルコールを反応させることによって調製されるエステル、または親の酸化合とアミンと反応させることによって調製されるアミンのような当業者に周知の酸誘導体、またはアシル化塩基誘導体を形成するために反応させる塩基性誘導体が挙げられる。さらに、本発明のプロドラック誘導体は、本明細書中において教示される他の特徴と組み合わせられ、バイオアベイラビリティを増強する。
【００３９】
本明細書における目的のために「生物学的特質」は、しばしば、インビトロアッセイによって示される本発明の化合物によって直接的または間接的に実施される、インビボ効果または抗原性機能もしくは活性を意味する。エフェクター機能としては、レセプターもしくはリガンド結合、任意の酵素活性もしくは酵素修飾作用、任意のキャリア結合、任意のホルモン作用、細胞外基質または細胞表面分子への細胞の接着を促進または阻害するための任意の作用、または任意の構造的役割が挙げられる。抗原性機能としては、エピトープ部位または抗原性部位に対して惹起される抗体と反応し得る、エピトープ部位または抗原性部位の所持が挙げられる。
【００４０】
本発明は、以下の式Ａの窒素含有複素環式化合物：
【００４１】
【化２２】
ならびにその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を調製するための方法に関し、
ここで、Ｒ１は、以下：
−ＣＮ、直鎖または分枝鎖の−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル、−Ｏ−インドリル、および−Ｏ−イソキノリニルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、以下：
水素、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ（−ＣＨ２）−ＣＨ３、−Ｏ（−ＣＨ２）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨおよび−Ｏ（−ＣＨ２）ｎ−Ｒ３からなる群から選択されるメンバーであり、ここでＲ２基およびＲ４基のうちの１つは−Ｏ（−ＣＨ２）ｎ−Ｒ３であり、そして残りのＲ２基またはＲ４基は−Ｏ（−ＣＨ２）ｎ−Ｒ３以外であり；
ｎは２〜５であり；
Ｒ３は、以下：
−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（−ＣＨ３）２、−ＮＨ（−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨ（−フェニル）、−ＣＮ、
【００４２】
【化２３】
ならびに４〜１０員の単環式または二環式の、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和の複素環系からなる群から選択されるメンバーであり、ここで、該複素環系は、少なくとも１つの窒素原子とＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子とを有し、ここで、該環系は、非置換であり得るか、またはＨ、ハロ、ハロ低級アルキル、低級アルキル、低級アルキニル、低級アシル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノなどからなる群から選択される１〜４個のメンバーで置換され得、ここで、該環系は、隣接するメチレン基に直接結合し得るか、またはエーテル結合を介して結合し得る。
【００４３】
好ましい方法は、このような化合物、ならびにその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体の調製のための方法であり、ここで、Ｒ３は、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（−ＣＨ３）２、−ＮＨ（−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨ（−フェニル）、−ＣＮ、
【００４４】
【化２４】
からなる群から選択されるメンバーである。
【００４５】
特に好ましい方法は、上記式Ａの化合物、およびこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を生成するための方法であり、ここで、Ｒ１は、ＣＮ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソアミル、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、４−インドリルオキシ、５−インドリルオキシ、５−イソキノリルオキシ、ならびにその位置異性体および相同体からなる群から選択されるメンバーである。より好ましいのは、ｎが２または３であり、Ｒ１が、−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、そしてＲ３が、環状アミンである、化合物を生成するための方法である。
【００４６】
この方法はまた、式（Ａ）の化合物の薬学的に受容可能な塩を生成するための方法を提供し、ここで、式（Ａ）の化合物には、薬学的に受容可能な酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などが挙げられる。式（Ａ）の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩の例には、塩酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩のような無機酸付加塩、ならびに酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩およびメタンスルホン酸塩のような有機酸付加塩などが挙げられる。薬学的に受容可能な金属塩の例には、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩ならびに亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に受容可能なアンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。薬学的に受容可能な有機アミン付加塩の例には、モルホリンおよびピペリジン塩のような複素環式アミンが挙げられる。薬学的に受容可能なアミノ酸付加塩の例は、リジン、グリシンおよびフェニルアラニンを含む塩である。この方法はまた、式（Ａ）の化合物の薬学的に受容可能な異性体、水和物、溶媒和物プロドラッグ誘導体を生成する方法を提供し、そして当業者に明らかである。
【００４７】
本発明は、ＷＯ９８／１４４３１（１９９８年４月９日発行）に記載される窒素性複素環式化合物のような、当該分野において他の化合物を生成するために容易に適用され得る。従って、本発明はまた、本発明の手順およびその容易に明らかな改変を使用して、このような化合物を生成するための方法を提供する。
【００４８】
好ましい実施形態において、本発明は、以下のような式Ａ（１）および式Ａ（２）の化合物：
【００４９】
【化２５】
ならびにその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を生成するための方法を提供し、ここで、Ｒ１は、以下：
−ＣＮ、直鎖または分枝鎖の−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル、−Ｏ−インドリル、および−Ｏ−イソキノリニルからなる群から選択されるメンバーである。
【００５０】
特に好ましい方法は、上記の式Ａ（１）またはＡ（２）の化合物ならびにその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を生成するための方法であり、ここで、Ｒ１が、−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、ｎが２または３であり、そしてＲ３が、環状アミン、ならびにその位置異性体および相同体である。
【００５１】
式Ａ（１）またはＡ（２）に従う化合物、それらの全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を作製するためのプロセスが、より好ましく、ここで、ｎは、３であり、Ｒ１は、−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、そしてＲ３は、
【００５２】
【化２６】
からなる群から選択されるメンバーである。
【００５３】
ｎは、３であり、Ｒ１は、−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、そしてＲ３は、
【００５４】
【化２７】
からなる群から選択される４〜６員の飽和環式アミンであるような化合物、それらの全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体を作製するためのプロセスがより好ましい。
【００５５】
式Ａ（１）またはＡ（２）に従う化合物を作製するためのプロセスが、より好ましく、ここで、ｎは、３であり、Ｒ１は、−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、そしてＲ３は、Ｎ−ピペリジンまたはＮ−ピロリジンである。
【００５６】
式（Ａ）に従う化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などが挙げられる。
【００５７】
本発明のプロセスは、上記の化合物に限定されず、このような化合物または他の関連の化合物を作製するための中間体を含む。二環式化合物のアナログが企図され、そして当業者に明らかである。
【００５８】
これらの化合物は、一般的に以下に記載される方法および手順を使用して調製され得るが、他の脱離基が利用され得る。
【００５９】
本発明は、式Ａの窒素含有複素環式化合物およびその薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスに関し：
【００６０】
【化２８】
このプロセスは、以下の工程を包含する：
（ａ）式Ｉの化合物またはその位置異性体のヒドロキシ基を、塩基性エーテル化条件下（好ましくはここで、この塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどである）、適切な溶媒（例えば、トルエン、メタノール、エタノール、エーテル、ＴＨＦなど、好ましくは、エタノールまたはトルエン）の存在下、この溶媒の還流温度で、式ＩＩの化合物（ここで、Ｌ１は、エーテル形成脱離基Ｌ２（例えば、Ｂｒなど）よりも低反応性のＣｌのような脱離基である）で、約２〜約６時間（好ましくは、約３〜４時間）エーテル化して、以下のように式ＩＩＩの化合物またはその位置異性体を生成する工程：
【００６１】
【化２９】
（ｂ）硝酸ならびに酢酸およびジクロロメタンの混合物のような適切な溶媒中、約０〜８０℃、好ましくは、約０〜２０℃の温度で、式ＩＩＩに従う化合物またはその位置異性体をニトロ化して、以下のように式ＩＶに従う化合物またはその位置異性体を得る工程：
【００６２】
【化３０】
（ｃ）式ＩＶの化合物またはその位置異性体を、塩基性触媒（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなど、好ましくは、炭酸カリウムおよびヨウ化ナトリウム）、および溶媒（例えば、トルエン、エタノール、ＴＨＦ、エーテル、グリム、ジグリム、ＭＴＢＥなど）の存在下、適切なＲ３基（例えば、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、４−メチルピペリジンまたは２−メチル−ピペリジン）について、アミン含有化合物と反応させて、Ｌ１基をＲ３基で置換し、式Ｖの化合物またはその位置異性体を以下のように提供する工程：
【００６３】
【化３１】
（ｄ）式Ｖの化合物またはその位置異性体のニトロ基をアミノ基に還元し、それにより式ＶＩの化合物またはその位置異性体を以下のように生成する工程：
【００６４】
【化３２】
（ｅ）式Ｖの化合物またはその位置異性体を、約１２０℃〜１４０℃、好ましくは、約１３０℃で、ギ酸アンモニウムまたはホルムアミドと反応させて、式ＶＩＩの環式キナゾリン誘導体またはその位置異性体を以下のように生成する工程：
【００６５】
【化３３】
（ｆ）式ＶＩＩの化合物またはその位置異性体のヒドロキシ基を、脱離基Ｑ（好ましくは、Ｑは、脱離基のブロモ、クロロ、ｐ−トルエンスルホネート、メチルスルホネートなどであり、好ましくは塩素化剤（例えば、チオニルクロリド）から誘導されるクロロである）で置換して、式ＶＩＩＩの化合物またはその位置異性体を以下のように提供する工程：
【００６６】
【化３４】
（ｇ）式ＶＩＩＩの化合物またはその位置異性体を、式ＩＸのアミノ基含有化合物と反応させて、脱離基Ｑを置換し、そして式Ｘの化合物またはその位置異性体を以下のように提供する工程：
【００６７】
【化３５】
（ｈ）および必要に応じて、式Ｘの化合物またはその位置異性体、ならびにそれらの薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体のヒドロハライド塩のような塩、を以下のように生成する工程：
【００６８】
【化３６】
本発明はまた、式ＶＩＩＩを有する中間体化合物またはその塩を以下のように調製するためのプロセスを提供する：
【００６９】
【化３７】
ここで、ｎ、Ｒ３およびＲ４は、上記で定義された通りであり、そして
Ｑは、アミノ基または他の中間基で置換され得、次いでアミノ基で置換される、ヒドロキシル基以外の脱離基である。
【００７０】
上記のプロセスにおいて、脱離基（例えば、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなど）は、反応点意外で、続く脱保護に必要である場合に使用され得る。適切なアミノ保護基は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９８１）などに記載される保護基（例えば、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなど）であり、これらは、当業者に明らかである。これらの保護基は、有機合成化学（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９８１））で使用される従来の方法に従って導入および除去され得る。
【００７１】
適切な溶媒としては、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなど）、非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジンなど）、または必要に応じて塩基が存在するそれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）、無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなど）、金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）などが挙げられる。
【００７２】
このようなプロセスにおいて、所定の基が処理方法の条件下で変化するかまたはこの方法を行うために適切ではない場合、所望の化合物は、有機合成化学において従来的に使用される保護基を導入および除去するための方法を使用することによって得られ得る。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９８１）などを参照のこと。置換基中に含まれる官能基の変換は、公知の方法によって行われ得る。例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９）を参照のこと。上記のプロセスに加えて、式Ｉの活性化合物のいくつかは、式Ａに従う新規の誘導体をさらに合成するための中間体として使用され得る。
【００７３】
上記のプロセスにおける中間体および所望の化合物は、有機合成化学において従来的に使用される精製方法（例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、および様々な種類のクロマトグラフィー）によって単離および精製され得る。これらの中間体は、精製することなく次の反応に供されてもよい。
【００７４】
いくつかの式Ａについての互変異性体が存在し、そして本発明は、互変異性体およびそれらの混合物を含む全ての可能な異性体を網羅し、作製プロセスは、当業者に明らかである。不斉炭素により２つの異なるエナンチオマーが生じ、これらの両方のエナンチオマー、ならびにこれら２つのエナンチオマーを分離するための手順が企図される。本発明の化合物において、４つの同一ではない置換基が結合した炭素原子は、非対称である。従って、これらの化合物はまた、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物として存在し得る。本明細書中で記載される合成は、ラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを、出発物質または中間体として使用し得る。このような合成から得られるジアステレオマー生成物は、クロマトグラフィー法または結晶化法により、または当該分野で公知の他の方法によって分離され得る。同様に、エナンチオマー生成物の混合物は、同じ技術または当該分野で公知の他の方法によって分離され得る。非対称炭素原子の各々は、本発明の化合物中に存在する場合、２つの配置（ＲまたはＳ）の一方であり得、そしてこの両方が本発明の範囲内である。上記のプロセスにおいて、最終生成物は、いくつかの場合において、少量のジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を含むが、これらの生成物は、その治療的用途または診断的用途に影響を与えない。
【００７５】
式Ａの化合物の塩が所望であり、そしてこの化合物が所望の塩の形態で生成される場合、これはそれ自体が精製に供され得る。式Ａの化合物が遊離状態で生成され、その塩が所望である場合、式Ａの化合物は適切な有機溶媒に溶解または懸濁され、続いて、塩を形成するように酸または塩基が添加される。好ましくは、再結晶および塩形成のための溶媒は、低級アルコール、好ましくは、メタノールまたはエタノールである。
【００７６】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を制限することを意図せず、そしてこれらの実施例はそのように解釈されるべきではない。量は、他に記載がない限り、重量部または重量％である。引用される特許および刊行物の全ては、本明細書中で参考として援用される。以下の特定の実施例は、本発明の実施の様々な局面において読者をより助けるために提供される。これらの特定の実施例は単に例示であるため、以下の説明はいずれの様式においても本発明の制限であると解釈されるべきではない。
（スキーム１）
【００７７】
【化３８】
本発明に従うプロセスのこのような実施例は、本発明の好ましい局面の単なる例示似すぎない。他の手順および適応は、反応スキームおよび本発明に従う化合物の構造を見ると当業者に明らかである。このような手順は、本発明の範囲内であるとみなされる。
【００７８】
また、式Ａの化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、水が付加した形態（水和物）、または様々な溶媒が付加した形態で存在し得、これもまた本発明の範囲内である。
【００７９】
以下の非限定的な実施例は、本発明をより良く例示するために提供される。
【００８０】
（実施例１：４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸−４−（イソプロポキシ−フェニル）−アミドの調製）
（工程１）
丸底フラスコに１−クロロ３−ブロモプロパン（１．２８ｍｏｌ）、続いて、水性炭酸カリウム、エチルバニレート（ｖａｎｉｌｌａｔｅ）（０．５１ｍｏｌ）およびＮ−ブチルアンモニウムブロマイド（０．０２５５ｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた反応混合物を約７０〜約１００℃に０．５〜４時間、化合物ＩＩＩへの反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、加熱した。この反応混合物を約２０〜２５℃に冷却し、ジクロロメタンを添加した。得られた二相混合物を分離した。有機層を水、ついでブライン溶液で洗浄し、そして溶媒を減圧下でストリッピングして、その元々の容積の約１／５にした。ジクロロメタン中の化合物ＩＩＩのこの溶液を工程２で使用した。
【００８１】
（工程２）
コンデンサー、温度計、およびオーバーヘッドスターラーを備えた丸底フラスコに、ジクロロメタン中のＩＩＩの溶液、次いで、酢酸（０．５Ｌ）を添加し、そして得られた明るい茶色の溶液を約０〜５℃に冷却した。激しく攪拌した溶液に、７０％硝酸（１．５３ｍｏｌ）を、約４０〜６０分間かけて滴下した。得られた明るい茶色の溶液を約５０〜７０℃にゆっくりと加熱し、そして反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約２〜１０時間、この温度で攪拌した。橙色の溶液を、氷／水（１．０Ｌ）およびジクロロメタン（０．５Ｌ）に注いだ。この溶液を約２０℃に温め、層を分離し、そして有機層を脱イオン水、次いでブラインで数回洗浄した。溶媒を減圧下で除去して元々の容積の約１／５にし、このときにエタノールを導入した。このエタノール性溶液を約２０℃に、１０〜１６時間かけて冷却し、次いで、約１〜３時間、約０〜１０℃にさらに冷却した。オフホワイトの固体を減圧濾過によって回収して、約８０％（Ｉの出発重量に基づく）のＩＶを得た。生成物の同一性をプロトンＮＨＲ、カーボン−１３およびマススペクトル分析によって確認した。
【００８２】
（工程３）
丸底フラスコに、ＩＶ（０．３１ｍｏｌ）、次いで、トルエン（５００ｍｌ）、炭酸カリウム水溶液、Ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（０．０１５５ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．６２ｍｏｌ）およびピペリジン（０．９３ｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応混合物を、反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約６０〜１００℃に約１〜１０時間加熱した。この反応混合物を約２０〜２５℃に冷却し、そして層を分離した。水層をトルエンで１度抽出した。合わせた有機物を水、３％チオスルフェート溶液、次いでブラインで洗浄した。トルエンを減圧下で除去して、その元々の容積の約１／５にして、そのときエタノール（５００ｍｌ）、および水（２００ｍｌ）を添加し、そしてＶを工程４で溶液で使用した。
【００８３】
（工程４）
エタノール／水／トルエン中のＶの溶液を含む丸底フラスコに、炭素上のパラジウム触媒（５０％湿潤）を添加し、そしてこの反応混合物を、約４０〜５０℃に加熱した。この温めた反応混合物に、脱イオン水中のギ酸カリウム（０．６２ｍｏｌ）およびギ酸（０．９３ｍｏｌ）の予め作製された溶液を、溶液温度を４０〜５５℃の間に、そして溶液のｐＨを３〜６の間に維持しながら、約０．５〜３時間かけて添加した。この反応混合物を約４０〜５０℃で約０．５〜４時間攪拌し、このときに、ＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析により、反応の完了を確認した。この反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を、約８０〜９０℃のポット温度が達成されるまで、大気圧下でエバポレートした。残る水溶液を約２０〜２５℃に冷却し、この時点で、酢酸エチル（６００ｍｌ）を添加し、次いで、ｐＨを＞１０に調節するに十分な炭酸カリウム水溶液を添加した。激しく攪拌したのち、層を分離し、塩基性の水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を水、次いでブライン溶液で洗浄した。ＶＩを含むこの酢酸エチル溶液を工程５で直接使用した。
【００８４】
（工程５）
酢酸エチル中のＶＩ（０．３１ｍｏｌ）を含む丸底フラスコおよびメカニカルスターラー、温度計、および蒸留機器を備えたものに、ホルムアミド（２１０ｍｌ）を添加し、酢酸エチルの蒸留を、約１２０〜１３０℃のポット温度が達成されてから開始した。この反応混合物を約６０〜８０℃に冷却し、この時点で、ギ酸アンモニウム（０．３７ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約１１０〜１５０℃で約２〜１２時間、好ましくは約１３０℃で約６時間さらに加熱した。この反応混合物を、約２０〜２５℃に冷却し、そのとき、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）（８００ｍｌ）、続いて、メチルｔ−ブチルエーテル（２６０ｍｌ）を連続して添加した。このスラリーを、約２０〜２５℃で、約１〜１０時間、好ましくは、３時間攪拌し、次いで、約０〜１０℃に約１〜３時間冷却した。この生成物を濾過し、ケークをＭＴＢＥで洗浄した。この湿ったケークを別の丸底フラスコに移し、そして白色生成物にＭＴＢＥ（８００ｍｌ）を添加し、そしてこのスラリーを約２０〜２５℃で約１〜４時間激しく攪拌した。生成物を濾過し、そしてＭＴＢＥで洗浄し、次いで減圧下、約３０〜５０℃で一定重量まで乾燥して、収率７０％（ＩＶの出発重量に基づいて）のＶＩＩを得た。この生成物の同一性を、プロトン、Ｃ−１３ ＮＭＲおよびマススペクトル分析によって確認した。
【００８５】
（工程６）
オーバーヘッドスターラー、温度計、コンデンサーおよび窒素パージを備えた丸底フラスコに、トルエン（５００ｍｌ）、次いでＶＩＩ（０．２８ｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁液を、約０〜１０℃に冷却し、その時点で、溶液の温度を少なくとも＜２５℃に維持しながら、塩化チオニル（５００ｍｌ）を数回に分けて、数時間かけて添加した。この反応混合物を、約１０〜１５℃に再び冷却し、この時点で、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）を、溶液温度を少なくとも＜３５℃に維持しながら、数時間にわたって、数回で添加した。この反応混合物を、約８０〜８５℃に加熱し、ここで、それを、反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約１〜５時間維持した。この反応混合物に、添加の間、温度を少なくとも＞５０℃に維持しながら、トルエン（５００ｍｌ）を添加した。この反応混合物を約２０〜２５℃に冷却し、そしてこの温度に約８〜１６時間維持した。得られた沈澱固体を濾過し、そしてケークをトルエンで洗浄した。このなおもトルエンで湿ったケークを、約０〜５℃に冷却された、２０％炭酸水素カリウムおよびジクロロメタンの予め作製された溶液に数回に分けて添加した。少なくとも＞１０の溶液のｐＨが得られたことを確実にした後、層を分離し、そして水層をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機物を水、次いでブラインで洗浄した。ジクロロメタン溶液を、少なくとも＜４０℃の温度、減圧下でエバポレートして、その元々の容積の約１／５にし、その時点で、アセトニトリル（１８００ｍｌ）を添加した。得られた沈澱した白色固体を、約２０〜２５℃に冷却し、そしてこの温度で約４時間攪拌した。生成物を濾過によって回収し、そしてアセトニトリルで洗浄して、約３５〜５０℃、減圧下で一定重量に乾燥した後、収率７２％の少なくとも＞９５％のＶＩＩＩを得た。この生成物の同一性を、プロトン、Ｃ−１３、およびマススペクトル分析によって確認した。
【００８６】
（工程７）
メカニカルスターラー、温度計、還流コンデンサーおよび窒素パージを備える丸底フラスコに、ＶＩＩＩ（０．２９８ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８００ｍｌ）、炭酸カリウム（０．７４６ｍｏｌ）およびＩＸ（０．３００ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約２０〜５０℃で、約２〜２４時間、好ましくは約４０℃で約６時間攪拌した。この反応混合物を、約２０〜２５℃に冷却し、この時点で、それを、脱イオン水およびジクロロメタンの溶液に添加した。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして２０％塩化ナトリウム溶液、２０％塩化アンモニウム溶液、続いてブラインで洗浄した。ジクロロメタン（ＤＣＭ）を、少なくとも＜４０℃の温度、減圧下でのエバポレーションによって、その元々の容積の約１／５にまで除去した。このＤＣＭ溶液に、エタノール（１０００ｍｌ）を添加し、そしてこの溶液を約４０〜５０℃に加熱し、このとき、木炭を添加した。この反応混合物を約４０〜５０℃で約０．５〜１．０時間攪拌し、次いで、セライトで濾過して、木炭を除去した。濾液を再び約４０℃に加熱し、このとき、エタノール中の硫酸の予め作製された溶液を、約２〜４の溶液のｐＨが達成されるまで数回に分けて添加した。得られた白色スラリーを約２０〜２５℃に冷却し、そしてこの温度で約２〜８時間攪拌した。これを、約０〜１０℃にさらに冷却し、ここで、それを、約１〜３時間攪拌した。生成物を、濾過によって回収し、そしてケークを約０〜１０℃のエタノールで洗浄した。この物質を、一定重量が得られるまで、約４０〜５０℃で減圧下で乾燥して、ＨＰＬＣ分析により少なくとも＞９０％の純度を有するＸを収率８０％で得た。
【００８７】
（工程８）
メカニカルスターラー、コンデンサー、温度計およびアルゴンパージを備える丸底フラスコに、粗Ｘ（０．１６７ｍｏｌ）、続いて、エタノール（６００ｍｌ）および脱イオン水（２００ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、約５５〜６０℃に加熱し、この時点で、全ての溶解を達成した。この溶液を約２０〜２５℃に、少なくとも１〜４時間、好ましくは約３時間かけて、冷却した。この混合物を、約０〜５℃にさらに冷却し、ここで、それを、約１〜３時間維持した。生成物を濾過により回収し、ケークを約０〜５℃のエタノールで洗浄し、次いで、ＸＩ（ＬＯＤ＜１％）が得られるまで、減圧下、約３５〜５５℃、好ましくは約４５℃で乾燥した。化合物ＸＩを収率８３％で単離し、そしてＨＰＬＣ分析により、少なくとも＞９９％の純度であり、少なくとも＞０．５％の不純物が存在しないことが見出された。この化合物の同一性を、以前に合成され、そして完全に特徴付けられた分析的な参照標準との比較によって確認した。
【００８８】
（実施例２：４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸−４−（イソプロポキシ−フェニル）−アミドの調製）
（工程１）
丸底フラスコに１−クロロ３−ブロモプロパン（１．５３ｍｏｌ）、続いて、水性炭酸カリウム、エチルバニレート（０．５１ｍｏｌ）およびＮ−ブチルアンモニウムブロマイド（０．０２５５ｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた反応混合物を約７０〜１００℃に０．５〜４時間、表題化合物への反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、加熱した。この反応混合物を約２０〜２５℃に冷却し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）を添加し、そして得られた二相混合物を分離した。有機層を水、ついでブライン溶液で洗浄し、そして溶媒を減圧下でストリッピングして、その元々の容積の約１／５にした。ジクロロメタン中の化合物ＩＩＩのこの溶液を工程２で使用した。
【００８９】
（工程２）
コンデンサー、温度計、およびオーバーヘッドスターラーを備えた丸底フラスコに、ジクロロメタン中のＩＩＩ（０．５１ｍｏｌ）の溶液、次いで、酢酸（５００ｍｌ）を添加し、そして得られた明るい茶色の溶液を０〜５℃に冷却した。激しく攪拌した溶液に、７０％硝酸（１．５３ｍｏｌ）を、約４０〜６０分間かけて滴下した。得られた明るい茶色の溶液を約５０〜７０℃にゆっくりと加熱し、そして反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約２〜１０時間、この温度で攪拌した。赤色の溶液を、氷／水（１０００ｍｌ）およびジクロロメタン（５００ｍｌ）に注いだ。この溶液を約２０℃に温め、層を分離し、そして有機層を脱イオン水、次いでブラインで数回洗浄した。溶媒を減圧下で除去して元々の容積の約１／５にし、このときにエタノールを導入した。この溶液を約２０℃に、１０〜１６時間かけて冷却し、次いで、約１〜３時間、約０〜１０℃にさらに冷却した。オフホワイトの固体を減圧濾過によって回収して、約８２％（Ｉの出発重量に基づく）のＩＶを得た。生成物の同一性をプロトンＮＨＲ、カーボン−１３およびマススペクトル分析によって確認した。
【００９０】
（工程３）
丸底フラスコに、ＩＶ（０．３１５ｍｏｌ）、次いで、トルエン（５００ｍｌ）、炭酸カリウム水溶液、Ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（０．０１５８ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４８ｍｏｌ）およびモルホリン（０．９４５ｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応混合物を、反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約６０〜１００℃に約１〜１０時間加熱した。この反応混合物を約２０〜２５℃に冷却し、そして層を分離した。水層をトルエンで１度抽出した。合わせた有機物を水、３％チオスルフェート溶液、次いでブラインで洗浄した。トルエンを減圧下で除去して、その元々の容積の約１／５にして、そのときエタノール（５００ｍｌ）、および水（２００ｍｌ）を添加し、そしてＶを工程４で溶液で使用した。
【００９１】
（工程４）
エタノール／水／トルエン中のＶの溶液を含む丸底フラスコに、炭素上のパラジウム触媒（５０％湿潤）を添加し、そしてこの反応混合物を、約４０〜５０℃に加熱した。この温めた反応混合物に、脱イオン水中のギ酸カリウム（０．６３ｍｏｌ）およびギ酸（０．９４５ｍｏｌ）の予め作製された溶液を、溶液温度を４０〜５５℃の間に、そして溶液のｐＨを３〜６の間に維持しながら、約０．５〜３時間かけて添加した。この反応混合物を約４０〜５０℃で０．５〜４時間攪拌し、このときに、ＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析により、反応の完了を確認した。この反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を、約８０〜９０℃のポット温度が達成されるまで、大気圧下でエバポレートした。残る水溶液を約２０〜２５℃に冷却し、この時点で、酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加し、次いで、ｐＨを少なくとも＞１０に調節するに十分な炭酸カリウム水溶液を添加した。激しく攪拌したのち、層を分離し、塩基性の水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を水、次いでブライン溶液で洗浄した。ＶＩを含むこの酢酸エチル溶液を工程５で直接使用した。
【００９２】
（工程５）
酢酸エチル中のＶＩ（０．３１５ｍｏｌ）を含む丸底フラスコおよびメカニカルスターラー、温度計、および蒸留機器を備えたものに、ホルムアミド（２１０ｍｌ）を添加し、酢酸エチルの蒸留を、約１２０〜１３０℃のポット温度が達成されてから開始した。この反応混合物を約６０〜８０℃に冷却し、この時点で、ギ酸アンモニウム（０．３７８ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約１１０〜１５０℃で約２〜１２時間、好ましくは約１３０℃で約６時間加熱した。この反応混合物を、約２０〜２５℃に冷却し、そのとき、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）（８００ｍｌ）、続いて、メチルｔ−ブチルエーテル（２２５ｍｌ）を連続して添加した。このスラリーを、約２０〜２５℃で、約１〜１０時間、好ましくは、３時間攪拌し、次いで、約０〜１０℃に約１〜３時間冷却した。この生成物を濾過し、ケークをＭＴＢＥで洗浄した。この湿ったケークを別の丸底フラスコに移し、そして白色生成物にＭＴＢＥ（８００ｍｌ）を添加し、そしてこのスラリーを約２０〜２５℃で約１〜４時間激しく攪拌した。生成物を濾過し、そしてＭＴＢＥで洗浄し、次いで減圧下、約３０〜５０℃で一定重量まで乾燥して、少なくとも収率７２％（ＩＶの出発重量に基づいて）のＶＩＩを得た。この生成物の同一性を、プロトン、Ｃ−１３ ＮＭＲおよびマススペクトル分析によって確認した。
【００９３】
（工程６）
オーバーヘッドスターラー、温度計、コンデンサーおよび窒素パージを備えた丸底フラスコに、トルエン（５００ｍｌ）、次いでＶＩＩ（０．２７８ｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁液を、約０〜１０℃に冷却し、その時点で、溶液の温度を少なくとも＜２５℃に維持しながら、塩化チオニル（５００ｍｌ）を数回に分けて、数時間かけて添加した。この反応混合物を、約１０〜１５℃に再び冷却し、この時点で、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）を、溶液温度を少なくとも＜３５℃に維持しながら、数時間にわたって、数回で添加した。この反応混合物を、約８０〜８５℃に加熱し、ここで、それを、反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約１〜５時間維持した。この反応混合物に、添加の間、温度を少なくとも＞５０℃に維持しながら、トルエン（５００ｍｌ）を添加した。この反応混合物を約２０〜２５℃に冷却し、そしてこの温度に約８〜１６時間維持した。得られた沈澱固体を濾過し、そしてケークをトルエンで洗浄した。このなおもトルエンで湿ったケークを、約０〜５℃に冷却された、２０％炭酸水素カリウムおよびジクロロメタンの予め作製された溶液に数回に分けて添加した。少なくとも＞１０の溶液のｐＨが得られたことを確実にした後、層を分離し、そして水層をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機物を水、次いでブラインで洗浄した。ジクロロメタン溶液を、少なくとも＜４０℃の温度、減圧下でエバポレートして、その元々の容積の約１／５にし、その時点で、アセトニトリル（１４００ｍｌ）を添加した。得られた沈澱した白色固体を、約２０〜２５℃に冷却し、そしてこの温度で約４時間攪拌した。生成物を濾過によって回収し、そしてアセトニトリルで洗浄して、約３５〜５０℃、減圧下で一定重量に乾燥した後、収率約７５％の少なくとも＞９５％のＶＩＩＩを得た。この生成物の同一性を、プロトン、Ｃ−１３、およびマススペクトル分析によって確認した。
【００９４】
（工程７）
メカニカルスターラー、温度計、還流冷却器および窒素パージを備えた丸底フラスコに、ＶＩＩＩ（０．２９８ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８００ｍｌ）、炭酸カリウム（０．７４５ｍｏｌ）およびＩＸ（０．３００ｍｏｌ）を入れ、そしてこの反応混合物を約２０〜５０℃で約２〜２４時間、好ましくは約６時間約４０℃で、反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析により確認されるまで攪拌した。この反応混合物を、約２０〜２５℃まで冷却し、この時点で反応混合物を、脱イオン水とジクロロメタンとの溶液に入れた。これらの層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして２０％塩化ナトリウム溶液、２０％塩化アンモニウム溶液、次いでブラインで洗浄した。ジクロロメタンをその元の体積の約５分の１になるまで減圧下にて少なくとも４０℃未満の温度でエバポレーションにより除去した。このＤＣＭ溶液に、エタノール（８００ｍｌ）を入れ、そしてその溶液を約４０〜５０℃まで加熱してこの時点で活性炭を添加した。この反応混合物を、約４０〜５０℃にて約０．５〜１．０時間攪拌し、次いで活性炭を除去するためにセライトで濾過した。濾液を約４０℃まで再加熱し、この時点でエタノール中の硫酸の予め作製した溶液を、溶液のｐＨが少なくとも２〜３に達するまで少しずつ添加した。生じた白色スラリーを、約２０〜２５℃まで冷却し、そしてこの温度で約２〜８時間攪拌した。これを約０〜１０℃までさらに冷却し、ここで約１〜３時間攪拌した。この生成物を濾過により収集し、そしてそのケーキを約０〜１０℃のエタノールで洗浄した。この物質を真空下で約４０〜５０℃にて一定の重量が得られるまで乾燥して、ＨＰＬＣ分式により少なくとも９０％より高い純度を有するＸを８３％収率で得た。
【００９５】
（工程８）
メカニカルスターラー、冷却器、温度計およびアルゴンパージを備えた丸底フラスコに、粗製Ｘ（０．１６６ｍｏｌ）、次いでメタノール（６００ｍｌ）および脱イオン水（４０ｍｌ）を入れた。この反応混合物を約５０〜５５℃まで加熱し、この時点で全体が溶解した。この溶液を約１〜４時間にわたって、好ましくは約３時間にわたって約２０〜２５℃まで冷却した。この反応混合物をさらに約０〜５℃までさらに冷却し、ここでこれを約１〜３時間維持した。生成物を濾過により収集し、そしてケーキを約０〜５℃のメタノールで洗浄し、次いで約３５〜５５℃、好ましくは、約４５°で、少なくとも１％未満であるＬＯＤを有するＸＩが得られるまで真空下で乾燥した。化合物ＸＩを、約７５％収率で単離し、そしてこれは、ＨＰＬＣ分析により少なくとも０．５％より多くの不純物を含まない、少なくとも９９％より高い純度であることが見出された。この化合物の同定を、以前に合成されて完全に特徴付けされた分析参照標準と比較することにより確認した。
【００９６】
処置に最も有効な投与経路を採用することが好ましい。例えば、経口投与されるか、または直腸内投与、口内投与、皮下投与、筋内投与または静脈内投与により非経口的に投与される。
【００９７】
投与形態の例は、カプセル、錠剤、顆粒、粉末、シロップ、乳剤、坐剤および注射である。
【００９８】
経口投与に適切な乳剤およびシロップのような液体組成物は、水、糖（例えば、ショ糖、ソルビトールおよびフルクトース）、グリコール（例えば、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール）、油（例えは、ゴマ油、オリーブ油、およびダイズ油）、保存剤（例えば、ベンゾエート類）、香料（例えば、イチゴ香料およびペパーミント）などを使用して調製され得る。
【００９９】
カプセル、錠剤、粉末および顆粒は、賦形剤（例えば、ラクトース、グルコース、ショ糖およびマンニトール）、崩壊剤（例えば、デンプンおよびアルギン酸ナトリウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石）、結合剤（例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよびゼラチン）、界面活性剤（例えば、脂肪酸エステル）、柔軟材（例えば、グリセリン）などを使用して調製され得る。
【０１００】
局所適用のための組成物は、活性化合物を、１種以上の溶媒（例えば、鉱油、石油および多価アルコールまたは局所薬に使用されるその他の基剤に溶解または懸濁することにより調製される。
【０１０１】
腸投与のための組成物は、通常のキャリア（例えば、カカオ脂、硬化脂および硬化脂カルボン酸を使用して調製され、そして坐剤として提供される。
【０１０２】
非経口投与に適切な組成物は、好ましくは、レシピエントの血液と等張性の活性化合物を含有する滅菌水性調製物を含む。例えば、注射液は、塩溶液、グルコース溶液、または塩溶液とグルコース溶液の混合物を含むキャリアを使用して調製される。非経口投与のための組成物は、グリコール、油、香料、保存剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、界面活性剤および可塑剤（これらは、経口投与の組成物の調製に使用される）から選択される１種以上の添加剤を含有するようにさらに処方され得る。
【０１０３】
式（Ａ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩のそれぞれについての有効用量および投与スケジュールは、投与経路、患者の年齢および体重、ならびに処置される疾患の型または程度に依存して変化する。しかし、式（Ａ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、０．０１〜１０００ｍｇ／成人／日、好ましくは５〜５００ｍｇ／成人／日で、１回〜数回に分けて投与することが一般的に適切である。
【０１０４】
本発明に従うプロセスにより生成される本発明の全ての化合物は、直ぐに、キナーゼインヒビター（詳細には、チロシンキナーゼに関連するキナーゼインヒビター）として哺乳動物のキナーゼ依存性疾患の処置に適用され得る。約１０ｎＭ〜約１０μＭの範囲内のＩＣ５０を有する化合物が特に好ましい。約１０ｎＭ〜約１μＭの範囲内のＩＣ５０を有する化合物がなおより好ましい。約１μＭより小さいＩＣ５０値を有する化合物が最も好ましい。３つの型のプロテインキナーゼ（例えば、チロシンをリン酸化するキナーゼ、チロシンおよびスレオニンをリン酸化するキナーゼ、ならびにスレオニンをリン酸化するキナーゼ）のうちの１つを特異的に阻害する活性を有する本発明の特定の化合物が、選択され得る。チロシンキナーゼ依存性疾患としては、異常チロシンキナーゼ活性により引き起こされるかまたは維持される過増殖機能不全が挙げられる。
【０１０５】
例としては、乾癬、肺線維症、糸球体腎炎、癌、アテローム性動脈硬化症、および抗脈管形成（例えば、腫瘍増殖または糖尿病網膜症）が挙げられる。特定の疾患に対する他のクラスのキナーゼの関係はよく知られていないが、選択的チロシンキナーゼ阻害化合物は有用な治療的効果を有すると考えられる。また、他のクラスのキナーゼが、それら自身の有用な治療効果を有することが理解される。ケルセチン、ゲニスタイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）およびスタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎ）（これらは、チロシンキナーゼインヒビターである）は、チロシンキナーゼに加えて多くの他のプロテインキナーゼを阻害し、そしてそれらについての特異性の欠如の結果として強い細胞傷害性を有する。従って、チロシンキナーゼインヒビター（または他のキナーゼのインヒビター）は、選択性の欠如に起因して望まない副作用を誘導する傾向があり、これらは細胞傷害性を測定するための通常の試験を使用して同定され得る。
【０１０６】
本発明は、窒素含有複素環式化合物およびその薬学的に受容可能な塩を作製するためのプロセスを提供し、これらの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＰＤＧＦレセプターのリン酸化を阻害して異常な細胞増殖を抑制し、従って、細胞増殖性疾患（例えば、動脈硬化症、血管再閉塞、癌および糸球体硬化症）の予防または処置に有用である。本発明に従うプロセスおよび化合物に対する他の変形は、本発明の好ましい実施形態を考慮する際に明らかであり、本発明の範囲内であるとして企図される。
【０１０７】
本発明の化合物の組成物または処方物は、所望の程度の純度を有する化合物を、生理学的に受容可能なキャリア、賦形剤、安定化剤などと混合することにより貯蔵または投与のために調製され、そして徐放性処方物または時限放出処方物で提供され得る。治療的用途のための受容可能なキャリアまたは希釈剤は、薬学的分野で周知であり、そして、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９８５）に記載される。このような物質は、使用されるその投薬量および濃度でレシピエントに対して非毒性であり、そして緩衝剤（例えば、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩およびその他の有機酸塩）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、低分子量（約１０残基未満）のペプチド（例えば、ポリアルギニン）、タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン）、親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリジノン）、アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニン）、単糖類、二糖類、ならびに他の炭水化物（セルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリン）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）、対イオン（例えば、ナトリウム）ならびに／または非イオン性界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）またはポリエチレングリコール）を含む。
【０１０８】
用語「有効量」は、キナーゼのリン酸化を阻害するかまたは哺乳動物における疾患状態を処置するような必要な効果を提供するために、本発明に従って化合物を投与するために必要な量である。本発明に従って、適切な単回投与サイズは、適切な期間にわたって１回以上投与される場合に疾患を有する動物を予防または処置し得る用量である。用量は、処置される疾患に依存して変化し得る。例えば、過敏症の処置において、適切な単回用量は、過敏症を引き起こす免疫原の性質に依存し得る。
【０１０９】
有効投与プロトコル（すなわち、有効な様式で治療組成物を投与すること）は、疾患の予防または処置を生じる適切な用量パラメーターおよび投与様式を包含する。有効容量パラメーターおよび投与様式は、特定の疾患について当該分野で標準の方法を使用して決定され得る。このような方法としては、例えば、生存率、副作用（すなわち、毒性）および疾患の進行または退行の決定が挙げられる。例えば、本発明の治療的組成物の用量パラメーターおよび投与様式の有効性は、応答率を評価することにより決定され得る。このような応答率は、部分的かまたは完全な寛解のいずれかを伴って応答する患者の集団における処置された患者の割合をいう。
【０１１０】
治療的投与に使用される本発明の化合物の投薬処方物は、滅菌されていなければならない。滅菌は、滅菌膜（例えば、０．２ミクロン膜）を通す濾過により、または他の従来の方法により容易に達成される。処方物は、代表的には、凍結乾燥形態、または水溶液で貯蔵される。本発明の調製物のｐＨは、代表的には約３〜１１であり、より好ましくは約５〜９であり、そして最も好ましくは約７〜８である。特定の前述の賦形剤、キャリア、または安定化剤の使用は、環状ポリペプチド塩の形成を生じる。好ましい投与経路は、注射によるが、以下のような他の投与方法もまた予測される：種々の投薬形態（例えば、坐剤、移植ペレットまたは小シリンダー、エーロゾル、経口投薬処方物および局所処方物（例えば、軟膏、ドロップおよび経皮パッチ））を使用する、経口投与、静脈内投与（ボーラスおよび／または注入）、皮下投与、筋内投与、結腸投与、直腸投与、鼻腔投与、経皮投与または腹腔内投与。本発明の化合物は、望ましくは、成形物品（例えば、インプラント）に組み込まれ、この物品は、不活性材料（例えば、生体分解性ポリマーまたは合成シリコーン、（例えば、Ｓｉｌａｓｔｉｃ、シリコーンゴム）または市販の他のポリマー）を使用し得る。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、リポソーム送達系（例えば、小単層小胞（ｓｍａｌｌ ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅ）、大単層小胞および多層小胞）の形態で投与され得る。リポソームは、種々の脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモン、または他の標的化部分（これにその化合物分子が結合する）の使用により、送達され得る。本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物キャリアとして適切なポリマーと結合し得る。このようなポリマーとしては以下が挙げられ得る：ポリビニルピロリジノン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド（ａｓｐａｒｔａｍｉｄｅ）−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジン。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成する際に有用な生物分解性ポリマーのクラス（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性ブロックコポリマー）に結合され得る。ポリマーおよび半浸透ポリマーマトリクスは、成形物品（例えば、バルブ、ステント、管状部材、プロテーゼなど）に形成され得る。
【０１１３】
治療化合物の液体処方物は、一般的に滅菌アクセスポートを有する容器（例えば、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針により穿孔可能なストッパーを有するバイアル）中に入れられる。
【０１１４】
治療的有効投薬量は、インビトロの方法またはインビボの方法により決定され得る。本発明の各特定の化合物について、個々の測定を行って、必要とされる最適の投薬量を決定し得る。治療的有効投薬量の範囲は、投与経路、治療対象および患者の状態により影響される。皮下注射針による注射について、投薬が、体液に送達されることが仮定され得る。他の投与経路について、吸収効率は、薬理学において周知の方法により各化合物について個々に決定されなければならない。したがって、療法士が、投薬量を適定し、そして最適の治療効果を得るために必要とされる投与経路を改変することが必要であり得る。有効投薬量レベルの決定、すなわち、所望の結果を達成するために必要な投薬レベルは、当業者により容易に決定される。代表的には、化合物の適用は、低投薬レベルで行われ、所望の効果が達成されるまで投薬レベルは増加される。
【０１１５】
本発明の化合物および組成物は、経口または非経口的に、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、そしてより好ましくは、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇの投薬量範囲内の有効量で投与され得る。都合良く、本発明の化合物および組成物は、一日に数回投与され得る。他の投薬レジメンもまた有用であり得る（例えば、単回日用量および／または連続注入）。
【０１１６】
代表的には、約０．５〜約５００ｍｇの、本発明の化合物または化合物の混合物が、遊離酸形態または遊離塩基形態として、または薬学的に受容可能な塩として、受け入れられた薬学的実施により要求される場合、生理学的に受容可能なビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、色素、香料などと混合される。これらの組成物中の活性成分の量は、示された範囲の適切な投薬量が得られるような量である。
錠剤、カプセルなどに組み込まれ得る代表的なアジュバントは、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤、および微晶質セルロースのような賦形剤、コーンスターチもしくはアルギニン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、スクロースもしくはラクトースのような甘味料、または矯味矯臭剤である。投薬形態がカプセルである場合には、上記材料に加えて、これは、水、生理食塩水、または脂肪油のような液体キャリアを含有し得る。種々の型の他の材料が、コーティングとして、または投薬単位の物理的形態の改変剤として、使用され得る。注射用の滅菌組成物は、従来の薬学的実施に従って処方され得る。例えば、油または合成脂肪ビヒクル（例えば、オレイン酸エチル）のようなビヒクル中の活性化合物の溶解または懸濁、あるいはリポソームへの溶解または懸濁が、所望され得る。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などが、認容される薬学的実施に従って、組み込まれ得る。
【０１１７】
酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、またはイソチオネート（ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ））、アリールスルホン酸塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩またはナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ））、リン酸塩、硫酸塩、水素硫酸塩（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｓｕｌｐｈａｔｅ）、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、および安息香酸塩が挙げられる。無機塩基または有機塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩またはカルシウム塩）、および有機アミン塩（例えば、モルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩）が挙げられる。式（１）の化合物のプロドラッグとしては、代謝（例えば、加水分解、還元、酸化またはエステル交換）によってインビボで式（１）の化合物に転換可能な化合物（例えば、エステル、アルコールまたはアミノ）が挙げられる。本発明による化合物の特に有用な塩としては、薬学的に受容可能な塩、特に、薬学的に受容可能な酸付加塩が挙げられる。次に、本発明の化合物の薬理学的活性を、試験実施例によって具体的に説明する。
【０１１８】
本発明の薬理学的活性は、例えば、以下のような試験実施例手順に従うことによって得られる。
【０１１９】
（生物学的試験アッセイ１型）
（血小板由来増殖因子β−ＰＤＧＦレセプターの自己リン酸化に対する化合物の阻害効果）
（１）ＨＲ５リン酸化アッセイ
ＨＲ５細胞株は、ヒトβ−ＰＤＧＦＲを過剰発現するよう操作されたＣＨＯ細胞の細胞株であり、この細胞株は、ＡＴＣＣから入手可能である。ＨＲ５細胞におけるβ−ＰＤＧＦＲの発現レベルは、１つの細胞あたり約５×１０４レセプターである。本発明によるリン酸化アッセイのために、ＨＲ５細胞を９６ウェルマイクロタイタープレート中で、標準的な組織培養条件下でコンフルエントに増殖させ、次いで、１６時間血清飢餓させた。休止細胞を、試験化合物（０．０１〜３０μｍ）の濃度の増加なしまたはありで、３７℃で３０分間インキュベートし、次いで、８ｎＭのＰＤＧＦ ＢＢを１０分間添加した。細胞を１００ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、７５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１０ｍＭピロリン酸ナトリウム、５０ｍＭ ＮａＦ、１０μｇ／ｍｇアプロチニン、１０μｇ／ｍｌロイペプチン、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド、１ｍＭバナジウム酸ナトリウムの中で溶解し、そしてこの溶解物を１５，０００×ｇで５分間の遠心分離によって清澄化した。清澄化した溶解物を、ウェルを予め５００ｎｇ／ウェルの１Ｂ５Ｂ１１抗β−ＰＤＧＦＲ ｍＡｂでコーティングした第二のマイクロタイタープレートに移し、次いで、室温で２時間インキュベートした。結合緩衝液（０．３％ゼラチン、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄し、２５０ｎｇ／ｍｌのウサギポリクローナル工ホスホチロシン抗体（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）を添加し、そしてプレートを３７℃で６０分間インキュベートした。引き続いて、各ウェルを結合緩衝液で３回洗浄し、そして１μｇ／ｍｌのホースラディッシュペルオキシダーゼ結合体化抗ウサギ抗体（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）と共に３７℃で６０分間インキュベートした。ウェルを洗浄し、その後、ＡＢＴＳ（Ｓｉｇｍａ）を添加し、そして基質形成の速度を、６５０ｎｍでモニタリングした。このアッセイ結果を、本発明の化合物に曝露しなかったコントロール細胞と比較して、ＩＣ５０（ＰＤＧＦレセプターのリン酸化を５０％阻害する、本発明による化合物の濃度として表現される）として報告する。
【０１２０】
本発明による化合物に関するＨＲ５アッセイのこのようなＩＣ５０試験結果の例を、以下の表１に示す。
【０１２１】
（１）ＭＧ６３リン酸化アッセイ
ＭＧ６３細胞株は、ＡＴＣＣから入手可能なヒト骨肉腫腫瘍細胞株である。このアッセイは、ＭＧ６３細胞における内因性β−ＰＤＧＦＲリン酸化を測定するためのものである。アッセイ条件は、ＰＤＧＦ−ＢＢ刺激を４５％ヒト血漿の存在下または非存在下で提供することを除いて、ＨＲ５細胞に関して記載したものと同じである。ＨＲ５アッセイ結果を、本発明の化合物に曝露しなかったコントロール細胞と比較して、ＩＣ５０（ＰＤＧＦレセプターのリン酸化を５０％阻害する、本発明による化合物の濃度として表現される）として報告する。
【０１２２】
本発明による化合物に関するＭＧ６３アッセイのこのようなＩＣ５０試験結果の例を、以下の表１に示す。
【０１２３】
化合物実施例２および４に関するアッセイ結果を、以下の表１に示す。
【０１２４】
【表１】
（生物学的試験アッセイ２型）
（平滑筋細胞に対する増殖阻害）
血管平滑筋細胞を、外移植によってブタの大動脈から単離し、そしてこの試験のために使用する。これらの細胞を、９６ウェルプレート（８０００細胞／ウェル）のウェルに入れ、そして１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ｈｙｃｌｏｎｅ）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｎｉｓｓｕｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）中で４日間培養する。次いで、これらの細胞を、０．１％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中でさらに３日間培養し、そして細胞増殖定常状態において同期化する。
【０１２５】
各ウェルに、０．１％ ＦＢＳおよび種々の濃度の試験サンプルを含むＤＭＥＭを添加し、そしてこれらの細胞の増殖を、ＰＤＧＦ−ＢＢ（ＳＩＧＭＡ，最終濃度：２０ｎｇ／ｍｌ）によって生じさせる。３日間培養した後に、これらの細胞増殖を、細胞増殖アッセイキット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を使用して、ＸＴＴ法［Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１４２，２５７−２６５（１９９１）］に従って測定し、そして細胞増殖スコアを、以下の式によって算出する。
【０１２６】
細胞増殖スコア＝１００×｛１−（Ｍ−ＰＯ）／（Ｐ１００−ＰＯ）｝
ここで、Ｐ１００は、ＰＤＧＦ−ＢＢによって刺激された場合のＸＴＴ試薬による吸光度であり；ＰＯは、ＰＤＧＦ−ＢＢによって刺激されなかった場合のＸＴＴ試薬による吸光度であり；そしてＭは、ＰＤＧＦ−ＢＢによって刺激された場合のサンプルの添加後のＸＴＴ試薬による吸光度である。
【０１２７】
この試験結果を、細胞増殖を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）として表す。
【０１２８】
（生物学的試験アッセイ３型）
（血管内膜の肥大に対する阻害効果）
雄性ＳＤラット（体重：３７５〜４４５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、ゴールデン標準）を、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔し、次いで各動物の頚部を外科的切開によって切開し、その後、バルーンカテーテル（２Ｆ、Ｅｄｗａｒｄｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を左外頚動脈に逆行性に挿入した。上記処置を７回繰り返した後に、カテーテルを引き抜き、そして左外頚動脈を結紮し、そして損傷を縫合した。試験化合物を、腹腔内投与の場合には、塩化ナトリウム水溶液中Ｔｗｅｅｎ ８０の０．５％溶液中に懸濁させて２０ｍｇ／ｍｌの濃度にし、そして経口投与の場合には、メチルセルロース４００の０．５％溶液中に懸濁させて６ｍｇ／ｍｌの濃度にする。この懸濁液を、バルーン損傷の前日から開始して１５日間、腹腔内投与の場合には１日に１回、そして経口投与の場合には１日に１回または２回投与する。バルーン損傷後１４日目に、この動物を殺傷し、そして左頚動脈を摘出する。この組織をホルマリンで固定し、パラフィンで包み、そしてスライスし、次いで、Ｅｌａｓｔｉｃａ Ｗａｎｇｅｅｓｏｎ染色する。血管組織の断面積（内部および中膜）を画像分析（Ｌｕｚｅｘ Ｆ，ＮＩＲＥＣＯ）によって測定し、そして内部／中膜面積比（Ｉ／Ｍ）を、血管内膜の肥大の程度とみなす。
【０１２９】
得られた結果から、本発明の化合物の投与によって、血管内膜の肥大がいつ有意に阻害されたかが明らかである。
【０１３０】
（生物学的試験アッセイ４型）
（ラットアジュバント関節炎モデルの使用による評価）
マイコバクテリウム細菌の死細胞（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）を、メノウの乳鉢で破壊し、そして最終濃度６．６ｍｇ／ｍｌまで流動パラフィン中に懸濁させ、次いで、高圧水蒸気で滅菌した。次いで、１００ｍｌの懸濁液を、雌性８週齢Ｌｅｗｉｓラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ）の群（６動物／群）の各動物の右後肢パッドに皮下注射して、アジュバント関節炎を誘導する。試験化合物を、最終濃度３ｍｇ／ｍｌまでメチルセルロースの０．５％溶液に懸濁させ、そして関節炎の誘導の直前から、この懸濁液を、１週間に５日、１日に１回、約１００ｍｇ／体重１００ｇの量で経口投与する。コントロール群には、０．５％のメチルセルロース溶液を投与する。正常な群には、アジュバント処置も試験化合物投与も与えない。試験化合物の投与を、アジュバント処置の１８日後まで続ける。１７日目に、末梢血液中の白血球の数を計数し、そして１８日目に、全ての血液を収集し、次いで解剖する。
【０１３１】
時間の経過に伴う体重の変化、時間の経過に伴う後肢の水腫の変化、脾臓および胸腺の重量、末梢血液中の白血球の数、尿のヒドロキシプロリン含有量、尿のグルコサミノグリカンの含有量、血清中のＳＨ濃度、血清中の一酸化窒素の濃度ならびに血清中のムコタンパクの濃度を測定し、そして評価する。両後肢の各々の容量を、ラットの後肢水腫測定デバイス（ＴＫ−１０１，Ｕｎｉｃｏｍ）を使用して測定する。末梢血液中の白血球の数を、自動マルチチャネル血球カウンター（Ｓｙｓｍｅｘ Ｋ−２０００，Ｔａｏ Ｉｙｏ Ｄｅｎｓｈｉ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を使用して計数する。尿のヒドロキシプロリン含有量を、Ｉｋｅｄａら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ Ｔｏｋｙｏ Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｐ．Ｈ．、３６、２７７（１９８５）に記載の方法に従って測定し、そしてグルコサミノグリカン含有量を、Ｍｏｒｉｙａｍａら、Ｈｉｎｙｏ Ｋｉｙｏ，４０，５６５（１９９４）およびＫｌｏｍｐｍａｋｅｒｓら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１５３，８０（１９８６）に記載される方法に従って測定する。血清中のＳＨ濃度を、Ｍｉｅｓｅｌら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１７，５９５（１９９３）に記載される方法に従って測定し、そして一酸化窒素の濃度を、Ｔｒａｃｅｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７２，１０１１（１９９５）の方法に従って測定する。ムコタンパクの濃度を、Ａｓｐｒｏ ＧＰ Ｋｉｔ（Ｏｔｓｕｋａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を使用して測定する。各指標に関する阻害のパーセントを、以下の式に従って算出する。
【０１３２】
阻害の％＝｛（コントロール群−化合物を投与した群）／（コントロール群−正常群）｝×１００。
【０１３３】
このようなアッセイから得られる結果から、本発明による化合物が、いつアジュバント関節炎の発生を阻害するかが明らかである。
【０１３４】
（生物学的試験アッセイ５型）
（メサンギウム増殖糸球体腎炎モデルに対する活性）
抗ラットＴｈｙ−１．１モノクローナル抗体ＯＸ−７（Ｓｅｄａｒｅｎ）を、雄性Ｗｉｓｔｅｒ−Ｋｙｏｔｏラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ，１６０ｇ，６動物／群）に、１．０ｍｇ／ｋｇの量で、尾の静脈を通しての静脈内投与によって投与する。試験化合物を、メチルセルロースの０．５％溶液中に懸濁させ、そして得られる懸濁液を、ＯＸ−７の投与の前日から開始して７日間にわたって、１日に２回、これらのラットの各々に投与する。ＯＸ−７の投与の７日後に、メサンギウム細胞増殖および細胞外マトリックス肥大が明白になる場合には、各ラットの左の腎臓を摘出し、２０％緩衝化ホルマリンで６時間固定し、そしてパラフィンで包み、次いでスライスする。得られる片を、抗体ＰＣ１０（ＤＡＫＯ）を使用する、増殖細胞の核内抗原に対する免疫組織染色に供する。発色剤としてジアミノベンジジンを使用する、メチルグリーン染色溶液での比較染色の後に、パラフィン片を包む。腎臓片内の糸球の半分を観察し、そして１つの糸球において増殖細胞の核内抗原に対して陽性である細胞の数を、算出する。差異の有意性に関する試験を、ウィルコクソン検定によって実施する。
【０１３５】
このような結果から、本発明による化合物が、いつメサンギウム増殖糸球体腎炎に対する軽減活性を示すかが明らかである。
【０１３６】
さらなる記載なしに、当業者は、先行する記載および説明的な実施例を使用して、本発明の化合物を作製および利用し得、そして特許請求の範囲の方法を実施し得ると考えられる。上記議論および実施例は、特定の好ましい実施形態の詳細な説明を提供するのみであることが理解されるべきである。上記に与えられる実施例は、上記を考慮する当業者が、主要な概念から逸脱することなく、本発明の他の置換および改変に容易に相当するという点で、非限定的である。このような置換および改変もまた、本発明の範囲内である。上記で議論または引用される全ての特許、雑誌および他の文献は、本明細書中に参考として援用される。本発明は、上記の特許請求の範囲を参照して、さらに説明される。
（関連出願）
本出願は、２０００年１１月１日に出願された米国仮出願番号第６０／２４４，６５５号および２００１年１月８日に出願された米国仮出願番号第６０／２５９，８５９号に対して、米国特許法第１１９条（ｅ）項に基づく優先権の利益を主張し、これらを、それらの全体において本明細書中で参考として援用する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、キナーゼのリン酸化に対して阻害性活性を有し、このようなキナーゼの活性を阻害する、窒素含有複素環式化合物およびその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグに関する。本発明はまた、窒素含有複素環式化合物およびその中間体化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグを作製するためのプロセスに関する。本発明は、さらにキナーゼを阻害することによって本発明の化合物を使用する方法、および有効量の本発明の化合物をそれが必要な患者に投与することによって、キナーゼのリン酸化を阻害することにより哺乳動物の疾患状態を処置する方法に関する。
【０００３】
（発明の背景）
血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）は、動脈硬化症、経皮的冠動脈血管形成およびバイパス手術の後の血管再閉塞、癌、糸球体腎炎、糸球体硬化症、乾癬および関節リウマチのような細胞増殖性疾患に対して悪化させる因子として作用することが公知である。Ｃｅｌｌ、４６：１５５−１６９（１９８６）；Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５３：１１２９−１１３２（１９９１）；Ｎｉｐｐｏｎ Ｒｉｎｓｈｏ（Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｊ．ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），５０：３０３８−３０４５（１９９２）；Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，１０：７８７−７９５（１９９５）；Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，４３（Ｓｕｐｐｌ．３９）：８６−８９（１９９３）；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２１：１５０７−１５１１（１９９４）；Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２７：２８５−２９４（１９８８）を参照のこと。
【０００４】
薬物として有用なキナゾリン誘導体、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）−１−ピペラジンカルボキサミドは、南アフリカ特許第６７ ０６５１２号（１９６８）において気管支拡張薬として記載される。ジメトキシキナゾリン誘導体は、日本公開未審査特許出願第２０８９１１／９３およびＷＯ９６／０９２９４に上皮増殖因子（ＥＧＦ）レセプターのリン酸化のインヒビターとして記載される。ベンゾジアゼピンレセプターアゴニスト活性を有するキノリン誘導体は、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ、５３、８７−９７（１９９６）およびＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３１、４１７−４２５（１９９６）に記載され、そして抗寄生生物剤として有用なキノリン誘導体は、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６Ｂ：５５０−５５５（１９８７）に記載される。
【０００５】
これまでに公知のＰＤＧＦレセプターのリン酸化のインヒビターとしては、ビスモノおよび二環式アリール化合物およびヘテロアリール化合物（ＷＯ９２／２０６４２）、キノキサリン誘導体が挙げられる。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、５４：６１０６（１９９４）、ピリミジン誘導体（日本公開未審査特許出願第８７８３４／９４号）およびジメトキシキノリン誘導体Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ １６ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ（Ｋａｎａｚａｗａ）（１９９６）、２：２７５；２９（Ｃ２）：１５−２１を参照のこと。窒素複素環式化合物はまた、１９９８年４月９日に公開されたＷＯ９８／１４４３１に記載される。ＷＯの文書は、このような化合物を作製するための種々のプロセスおよびそのリン酸化阻害活性を記載する。
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、窒素含有複素環式化合物およびその薬学的に受容可能な塩に関する。これらの化合物は、キナーゼのリン酸化に対して阻害性活性を有し、キナーゼの活性を阻害する。より詳細には、本発明に従う重要なキナーゼ阻害は、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）レセプター、Ｆｌｔ３、ＣＳＦ−１Ｒ、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＲＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、血管内皮増殖因子レセプター（ＶＥＧＦＲ）などを含むレセプターチロシンキナーゼの阻害である。本発明に従う別のクラスのキナーゼ阻害は、ｓｒｃおよびａｂｌなどを含む阻害性活性非レセプターチロシンキナーゼである。本発明に従う第３のクラスのキナーゼ阻害は、セリン／トレオニンキナーゼ（炎症性応答を調節するＮＩＫおよび細胞生存を媒介するような細胞増殖、ＡＫＴおよびＣＤＫを媒介するＭＡＰＫ、ＭＥＫおよびサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）のようなキナーゼを含む）に対する阻害性活性がある。このようなキナーゼの阻害は、細胞生存、増殖および遊走に関係する疾患（動脈硬化症および血管再閉塞のような心臓血管疾患、癌、糸球体硬化症、線維症および炎症を含む）を処置するため、ならびに細胞増殖性疾患の一般的な処置に使用され得る。
【０００７】
本発明の１つの局面は、以下のような式Ａ：
【０００８】
【化１６】
Ｒ１は、−ＣＮ、直鎖または分枝鎖の−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル、−Ｏ−インドリル、および−Ｏ−イソキノリニルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、以下：
水素、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ（−ＣＨ２）−ＣＨ３、−Ｏ（−ＣＨ２）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨおよび−Ｏ（−ＣＨ２）ｎ−Ｒ３からなる群から選択されるメンバーであり、ここでＲ２基およびＲ４基のうちの１つは−Ｏ（−ＣＨ２）ｎ−Ｒ３であり、そして残りのＲ２基またはＲ４基は−Ｏ（−ＣＨ２）ｎ−Ｒ３以外であり；
ｎは２〜５であり；
Ｒ３は、以下：
−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（−ＣＨ３）２、−ＮＨ（−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨ（−フェニル）、−ＣＮ、
【０００９】
【化１７】
【００１０】
本発明の別の局面は、Ｒ３が、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（−ＣＨ３）２、−ＮＨ（−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨ（−フェニル）、−ＣＮ、
【００１１】
【化１８】
【００１２】
本発明の別の局面は、Ｒ１が、ＣＮ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソアミル、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、４−インドリルオキシ、５−インドリルオキシ、５−イソキノリルオキシならびにその位置異性体および相同体からなる群より選択される上記式Ａに従う化合物ならびにこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を作製するためのプロセスに関する。
【００１３】
本発明のなお別の局面は、薬学的に受容可能な酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを含む式（Ａ）に従う化合物の薬学的に受容可能な塩を作製するためのプロセスに関する。
【００１４】
本発明の別の局面は、以下の式Ａ（１）および式Ａ（２）に従う化合物：
【００１５】
【化１９】
ここで、
Ｒ１は、−ＣＮ、直鎖または分枝鎖である−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル、−Ｏ−インドリルおよび−Ｏ−イソキノリニルからなる群から選択されるメンバーである。
【００１６】
本発明の別の局面は、上記式Ａ（１）またはＡ（２）に従う化合物であって、Ｒ１が−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、ｎが２または３であり、そしてＲ３が、環式アミンであるもの、ならびにその位置異性体および相同体、ならびにこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体である化合物を作製するためのプロセスに関する。
【００１７】
本発明のなお別の局面は、上記式Ａ（１）またはＡ（２）に従う化合物であって、ｎが３であり、Ｒ１が−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、そしてＲ３が、以下：
【００１８】
【化２０】
【００１９】
本発明の別の局面は、上記式Ａ（１）またはＡ（２）に従う化合物であって、ｎが３であり、Ｒ１が−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、そしてＲ３が、以下：
【００２０】
【化２１】
【００２１】
本発明の別の局面は、少なくとも１つのチロシンキナーゼによる少なくとも１つのＰＤＧＦレセプターのリン酸化を阻害するかまたは阻害を妨げる化合物およびその薬学的に受容可能な塩を作製するためのプロセスに関する。このようなＰＤＧＦレセプターキナーゼ阻害は、異常な細胞増殖および細胞遊走を妨げ得、従って、このような化合物は、動脈硬化症、血管再閉塞、癌および糸球体硬化症のような細胞増殖性疾患の予防または処置に有用である。
【００２２】
本発明の他の局面、目的、特徴および利点は、本発明の好ましい実施形態を説明する以下の詳細な記載から当業者に明かである。
【００２３】
（発明の詳細な説明）
（定義）
本発明に従って、本明細書中で使用される場合、以下の用語は、他に明確に記載されない限り、以下の意味で定義される。
【００２４】
用語「アルケニル」は、３価の直鎖または分枝鎖不飽和脂肪族ラジカルをいう。用語「アルキニル（ａｌｋｉｎｙｌ）（または「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」）は、３重結合によって結合された少なくとも２つの炭素を含む、直鎖または分枝鎖脂肪族ラジカルをいう。炭素の数が特定されない場合、アルケニルおよびアルキニルそれぞれは、２個〜１２個の炭素原子を有するラジカルをいう。
【００２５】
用語「アルキル」は、直鎖、分枝鎖および環式基を含む飽和脂肪族基をいい、特定された炭素原子数を有するか、数が特定されない場合、１２個までの炭素原子を有する。用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、３個〜１４個の炭素原子および好ましくは３個〜７個の炭素原子を有する単環式、二環式、または三環式脂肪族環をいう。
【００２６】
本明細書中で使用される場合、用語「炭素環式環構造」および「Ｃ３−１６炭素環式単環式、二環式、または三環式環構造」などは、それぞれ、環原子として炭素原子のみを有する安定な環構造を意味することを意図し、ここで、この環構造は、以下からなる群より選択される置換または非置換メンバーである：６個の環原子を有する芳香族環（「アリール」）である安定な単環式環；環に３個〜７個の環原子を有する安定な単環式非芳香族環；２つの環に合計で７個〜１２個の環原子を有する安定な二環式環構造であって、ここで、この二環式環構造が、両方の環が芳香族である環構造、環の１つが芳香族である環構造、および両方の環が非芳香族である環構造からなる群より選択される、二環式環構造；ならびに３つの環に合計で１０個〜１６個の環原子を有する安定な三環式環構造であって、ここで、この三環式環構造が、３つの環が芳香族である環構造、２つの環が芳香族である環構造、３つの環が非芳香族である環構造からなる群より選択される、三環式環構造。それぞれの場合において、単環式、二環式、または三環式環構造に存在する場合、非芳香族環は、独立して、飽和され得るか、部分的に飽和され得るか、または完全に飽和され得る。このような炭素環式環構造の例としては、限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。さらに、本明細書中に記載される環構造は、安定な構造を生じる任意の炭素原子を介した１つ以上の示されたペンダント基に接続され得る。用語「置換」は、炭素環式環構造とともに使用される場合、本明細書中に記載される環構造の環原子に接続される水素原子が、このような置換が安定な構造を生じる場合、その構造に示される１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味する。
【００２７】
用語「アリール」は、用語「炭素環式構造」に含まれ、非置換芳香族環または置換芳香族環（低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキシ、カルボキシアルデヒド、カルボキシ、カルボアルコキシおよびカルボキサミドから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換される）をいい、限定しないが、炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリール基などが挙げられ、これらは全て、必要に応じて置換され得る。好ましいアリール基としては、フェニル、ハロフェニル、低級アルキルフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニルおよびナフタセニルが挙げられる。
【００２８】
用語「アリールアルキル」は、用語「炭素環式アリール」に含まれ、示された炭素原子の数を有するアルキル基に付加された、示された炭素原子の数を有する１つ、２つまたは３つのアリール基をいう。適切なアリールアルキル基としては、限定しないが、ベンジル、ピコリル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンズヒドリル（ｂｅｎｚｙｈｙｄｒｙｌ）、トリチルなどが挙げられ、これらは全て、必要に応じて置換され得る。
【００２９】
本明細書中で使用される場合、「複素環式環」または「複素環式環系」は、５〜７員環を有し、かつＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個の複素環を有する、安定的な単環式；２個の環中に全部で７〜１２個の原子を有する安定的な二環式構造（ここで、二環式構造を含む、少なくとも２個の環のうち少なくとも１個が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、ここで、記載される安定的な単環式複素環式環のいずれかは、ヘキサン環またはベンゼン環に融合される）；ならびに３個の環中に全部で１０〜１６個の原子を有する安定的な３環複素環式環構造（ここで、３個の環のうち少なくとも１個が、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する）からなる群から選択される、置換または置換されていないメンバーを意味することを意図する。このような複素環式環構造の複素環式環中に存在する任意の窒素原子および硫黄原子が、酸化され得る。他に示されない限り、用語「複素環式環」または「複素環式環系」は、芳香族環、および飽和、部分的に飽和または完全に飽和されていない芳香族環を含む。また、他に示されない限り、用語「複素環式環系」は、環構造を含み（ここで、この環の全ては、少なくとも１個のヘテロ原子を含む）、そして少なくとも１個のヘテロ原子を含む、環構造中に全てではない環を有する構造（例えば、二環式構造（ここで、１個の環はベンゼン環であり、そしてこの環の１個は１個以上のヘテロ原子を有する））は、用語「複素環式環系」に含まれ、そして二環式環構造において、二個の環の各々は、少なくとも１個のヘテロ原子を有する。さらに、本明細書中で記載される環構造は、任意のヘテロ原子または炭素原子を介した、１個以上の示されたペンダント基に結合され、安定な構造を生じる。さらに、用語「置換」は、本明細書中に記載される環構造中の環の各々の環炭素原子または窒素原子上の１個の以上の水素原子は、このような置換が安定な化合物において生じる場合、１個以上の示された置換基によって置換され得る。環構造中の窒素原子は、４級化（ｑｕａｔｅｒｎｉｚｅ）され得るが、このような化合物は、特別に示されるか、または特定の化合物に関して、用語「薬学的に受容可能な塩」内に含まれる。単一の複素環式環中のＯおよびＳ原子の総数が、１よりも大きい場合、このような化合物は、互いに隣接しないことが好ましい。好ましくは、規定の複素環式環構造の同一の環中に１個以下のＯまたはＳが存在する。
【００３０】
単環式および二環式の複素環式環系の、アルファベット順の例としては、以下が挙げられる：アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチオチアゾリル、ベンズイミダゾリニル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚａｌｉｎｙｌ）、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリニル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジン、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリニル、オキサジアゾリニル、１，２，３−オキサジアゾリニル、１，２，３−オキサジアゾニル、１，２，４−オキサジアゾニル、１，２，５−オキサジアゾニル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナンジニル、フェノチアジニル、フェノオキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール（ｐｒｙｉｄｏｏｘａｚｏｌｅ）、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルおよびキサンテニル。好ましい複素環式環構造としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリニル、またはイサチノイル。例えば、上記の複素環式環構造を含む、融合環およびスピロ化合物がまた挙げられる。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「芳香族複素環式環系」は、単環式環系および二環式環系についてと本質的に同様の定義であり、ただし、この環系のうち少なくとも１個の環は、芳香族炭素環式環構造に融合された芳香族または非芳香族複素環式環を有する、芳香族複素環式環または二環式環であることを除く。
【００３２】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ構造をいう。用語「ハロアルキル」などは、異なるハロ原子の混合物を含む、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ原子によって置換される少なくとも１個の水素原子を有する、脂肪族炭素基をいう。
【００３３】
用語「メチレン」は、−ＣＨ２−をいう。
【００３４】
Ｌ１、Ｌ２およびＱの定義において、用語「脱離基」としては、ハロゲン原子、置換または置換されていないアルコキシ基、置換または置換されていないアリールオキシ基、置換または置換されていないアルキルチオ基、置換または置換されていないアルキルスルフィニル基、置換または置換されていないアルキルスルホニル基、置換または置換されていないアルキルスルホニルオキシ基、置換または置換されていないアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。このハロゲン原子、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基およびアルキルスルホニル基は、それぞれ、上記で定義されるのと同一の意味を有し、アルキルスルホニル基およびアルキルスルホニルオキシ基のアルキル部分は、上記で定義されるのと同一の意味を有し、そしてアリールスルホニルオキシ基のアリール部分は、上記で定義されるアリールと同一の意味を有する。置換基の例としては、ハロゲン原子、アルキル基、ニトロ基などを含み、そしてこのハロゲン原子は、上記で定義されるハロゲン原子と同一の意味を有する。他の例としては、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートが挙げられる。
【００３５】
用語「薬学的に受容可能な塩」は、化合物と有機酸または無機酸との組合せから誘導される化合物の塩を含む。これらの化合物は、フリーベースおよび塩形態の両方において有用である。特に、塩形態の使用は、塩基形態の使用と等しく：酸付加塩および塩基付加塩の両方は、本発明の範囲内である。
【００３６】
「薬学的に受容可能な酸付加塩」は、フリーベースの生物学的有効性および特性を有する塩をいい、そしてこの塩は、生物学的またはその他の点で所望でない、無機酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）および有機酸（例えば、酢酸、ピロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸など）から形成される。
【００３７】
「薬学的に受容可能な塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などのような無機塩から誘導される塩である。特に好ましいのは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩である。薬学的に受容可能な生物非毒性塩基から誘導される塩には、以下の塩が挙げられる：一級アミン、二級アミン、および第三級アミン、置換されたアミン（天然に存在する置換アミン、環状アミンおよび塩基イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミンエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペラジン（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など））。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、クロリン、およびカフェインである。
【００３８】
本発明はまた、本明細書中で含まれる化合物のプロドラック誘導体を含む。用語「プロドラック」は、親の薬物分子の薬理学的に不活性な誘導体をいい、この分子は、自発的かまたは酵素的のいずれかで、活性な薬物を放出するために生物内において生体内変化を必要とする。プロドラックは、代謝条件下で切断可能な基を有する、本発明の化合物の改変体または誘導体である。プロドラックが、生理学的条件下で可溶媒分解を受けるか、または酵素分解を受ける場合、このプロドラックは、インビボで薬学的活性である本発明の化合物になる。本発明のプロドラック化合物はまた、生物内で活性な薬物を放出するために必要とされる成体内変化の工程の数に依存し、そして前駆体形態に存在する官能基の数を示して、単一、二重、三重などと呼ばれる。プロドラック形態は、しばしば、哺乳動物中において、可溶性、組織適合性、または遅延放出の利点を提供する（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、第７−９、２１−２４、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５およびＳｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，第３５２〜４０１頁、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９２を参照のこと）。当該分野で一般的に公知のプロドラックとしては、例えば、親の酸と適切なアルコールを反応させることによって調製されるエステル、または親の酸化合とアミンと反応させることによって調製されるアミンのような当業者に周知の酸誘導体、またはアシル化塩基誘導体を形成するために反応させる塩基性誘導体が挙げられる。さらに、本発明のプロドラック誘導体は、本明細書中において教示される他の特徴と組み合わせられ、バイオアベイラビリティを増強する。
【００３９】
本明細書における目的のために「生物学的特質」は、しばしば、インビトロアッセイによって示される本発明の化合物によって直接的または間接的に実施される、インビボ効果または抗原性機能もしくは活性を意味する。エフェクター機能としては、レセプターもしくはリガンド結合、任意の酵素活性もしくは酵素修飾作用、任意のキャリア結合、任意のホルモン作用、細胞外基質または細胞表面分子への細胞の接着を促進または阻害するための任意の作用、または任意の構造的役割が挙げられる。抗原性機能としては、エピトープ部位または抗原性部位に対して惹起される抗体と反応し得る、エピトープ部位または抗原性部位の所持が挙げられる。
【００４０】
本発明は、以下の式Ａの窒素含有複素環式化合物：
【００４１】
【化２２】
ここで、Ｒ１は、以下：
−ＣＮ、直鎖または分枝鎖の−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル、−Ｏ−インドリル、および−Ｏ−イソキノリニルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、以下：
水素、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ（−ＣＨ２）−ＣＨ３、−Ｏ（−ＣＨ２）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨおよび−Ｏ（−ＣＨ２）ｎ−Ｒ３からなる群から選択されるメンバーであり、ここでＲ２基およびＲ４基のうちの１つは−Ｏ（−ＣＨ２）ｎ−Ｒ３であり、そして残りのＲ２基またはＲ４基は−Ｏ（−ＣＨ２）ｎ−Ｒ３以外であり；
ｎは２〜５であり；
Ｒ３は、以下：
−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（−ＣＨ３）２、−ＮＨ（−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨ（−フェニル）、−ＣＮ、
【００４２】
【化２３】
【００４３】
好ましい方法は、このような化合物、ならびにその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体の調製のための方法であり、ここで、Ｒ３は、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（−ＣＨ３）２、−ＮＨ（−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨ（−フェニル）、−ＣＮ、
【００４４】
【化２４】
【００４５】
特に好ましい方法は、上記式Ａの化合物、およびこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を生成するための方法であり、ここで、Ｒ１は、ＣＮ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソアミル、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、４−インドリルオキシ、５−インドリルオキシ、５−イソキノリルオキシ、ならびにその位置異性体および相同体からなる群から選択されるメンバーである。より好ましいのは、ｎが２または３であり、Ｒ１が、−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、そしてＲ３が、環状アミンである、化合物を生成するための方法である。
【００４６】
この方法はまた、式（Ａ）の化合物の薬学的に受容可能な塩を生成するための方法を提供し、ここで、式（Ａ）の化合物には、薬学的に受容可能な酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などが挙げられる。式（Ａ）の化合物の薬学的に受容可能な酸付加塩の例には、塩酸塩、硫酸塩、およびリン酸塩のような無機酸付加塩、ならびに酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩およびメタンスルホン酸塩のような有機酸付加塩などが挙げられる。薬学的に受容可能な金属塩の例には、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、マグネシウム塩およびカルシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩ならびに亜鉛塩などが挙げられる。薬学的に受容可能なアンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。薬学的に受容可能な有機アミン付加塩の例には、モルホリンおよびピペリジン塩のような複素環式アミンが挙げられる。薬学的に受容可能なアミノ酸付加塩の例は、リジン、グリシンおよびフェニルアラニンを含む塩である。この方法はまた、式（Ａ）の化合物の薬学的に受容可能な異性体、水和物、溶媒和物プロドラッグ誘導体を生成する方法を提供し、そして当業者に明らかである。
【００４７】
本発明は、ＷＯ９８／１４４３１（１９９８年４月９日発行）に記載される窒素性複素環式化合物のような、当該分野において他の化合物を生成するために容易に適用され得る。従って、本発明はまた、本発明の手順およびその容易に明らかな改変を使用して、このような化合物を生成するための方法を提供する。
【００４８】
好ましい実施形態において、本発明は、以下のような式Ａ（１）および式Ａ（２）の化合物：
【００４９】
【化２５】
−ＣＮ、直鎖または分枝鎖の−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル、−Ｏ−インドリル、および−Ｏ−イソキノリニルからなる群から選択されるメンバーである。
【００５０】
特に好ましい方法は、上記の式Ａ（１）またはＡ（２）の化合物ならびにその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を生成するための方法であり、ここで、Ｒ１が、−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、ｎが２または３であり、そしてＲ３が、環状アミン、ならびにその位置異性体および相同体である。
【００５１】
式Ａ（１）またはＡ（２）に従う化合物、それらの全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体を作製するためのプロセスが、より好ましく、ここで、ｎは、３であり、Ｒ１は、−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、そしてＲ３は、
【００５２】
【化２６】
【００５３】
ｎは、３であり、Ｒ１は、−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、そしてＲ３は、
【００５４】
【化２７】
【００５５】
式Ａ（１）またはＡ（２）に従う化合物を作製するためのプロセスが、より好ましく、ここで、ｎは、３であり、Ｒ１は、−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、そしてＲ３は、Ｎ−ピペリジンまたはＮ−ピロリジンである。
【００５６】
式（Ａ）に従う化合物の薬学的に受容可能な塩としては、薬学的に受容可能な酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などが挙げられる。
【００５７】
本発明のプロセスは、上記の化合物に限定されず、このような化合物または他の関連の化合物を作製するための中間体を含む。二環式化合物のアナログが企図され、そして当業者に明らかである。
【００５８】
これらの化合物は、一般的に以下に記載される方法および手順を使用して調製され得るが、他の脱離基が利用され得る。
【００５９】
本発明は、式Ａの窒素含有複素環式化合物およびその薬学的に受容可能な塩を調製するためのプロセスに関し：
【００６０】
【化２８】
（ａ）式Ｉの化合物またはその位置異性体のヒドロキシ基を、塩基性エーテル化条件下（好ましくはここで、この塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどである）、適切な溶媒（例えば、トルエン、メタノール、エタノール、エーテル、ＴＨＦなど、好ましくは、エタノールまたはトルエン）の存在下、この溶媒の還流温度で、式ＩＩの化合物（ここで、Ｌ１は、エーテル形成脱離基Ｌ２（例えば、Ｂｒなど）よりも低反応性のＣｌのような脱離基である）で、約２〜約６時間（好ましくは、約３〜４時間）エーテル化して、以下のように式ＩＩＩの化合物またはその位置異性体を生成する工程：
【００６１】
【化２９】
【００６２】
【化３０】
【００６３】
【化３１】
【００６４】
【化３２】
【００６５】
【化３３】
【００６６】
【化３４】
【００６７】
【化３５】
【００６８】
【化３６】
【００６９】
【化３７】
Ｑは、アミノ基または他の中間基で置換され得、次いでアミノ基で置換される、ヒドロキシル基以外の脱離基である。
【００７０】
上記のプロセスにおいて、脱離基（例えば、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシなど）は、反応点意外で、続く脱保護に必要である場合に使用され得る。適切なアミノ保護基は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９８１）などに記載される保護基（例えば、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジルなど）であり、これらは、当業者に明らかである。これらの保護基は、有機合成化学（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９８１））で使用される従来の方法に従って導入および除去され得る。
【００７１】
適切な溶媒としては、低級アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム、ジクロロメタンなど）、芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、エーテル溶媒（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンなど）、非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ピリジンなど）、または必要に応じて塩基が存在するそれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジンなど）、無機塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなど）、金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなど）などが挙げられる。
【００７２】
このようなプロセスにおいて、所定の基が処理方法の条件下で変化するかまたはこの方法を行うために適切ではない場合、所望の化合物は、有機合成化学において従来的に使用される保護基を導入および除去するための方法を使用することによって得られ得る。例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．（１９８１）などを参照のこと。置換基中に含まれる官能基の変換は、公知の方法によって行われ得る。例えば、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９）を参照のこと。上記のプロセスに加えて、式Ｉの活性化合物のいくつかは、式Ａに従う新規の誘導体をさらに合成するための中間体として使用され得る。
【００７３】
上記のプロセスにおける中間体および所望の化合物は、有機合成化学において従来的に使用される精製方法（例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、および様々な種類のクロマトグラフィー）によって単離および精製され得る。これらの中間体は、精製することなく次の反応に供されてもよい。
【００７４】
いくつかの式Ａについての互変異性体が存在し、そして本発明は、互変異性体およびそれらの混合物を含む全ての可能な異性体を網羅し、作製プロセスは、当業者に明らかである。不斉炭素により２つの異なるエナンチオマーが生じ、これらの両方のエナンチオマー、ならびにこれら２つのエナンチオマーを分離するための手順が企図される。本発明の化合物において、４つの同一ではない置換基が結合した炭素原子は、非対称である。従って、これらの化合物はまた、ジアステレオマー、エナンチオマー、またはそれらの混合物として存在し得る。本明細書中で記載される合成は、ラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを、出発物質または中間体として使用し得る。このような合成から得られるジアステレオマー生成物は、クロマトグラフィー法または結晶化法により、または当該分野で公知の他の方法によって分離され得る。同様に、エナンチオマー生成物の混合物は、同じ技術または当該分野で公知の他の方法によって分離され得る。非対称炭素原子の各々は、本発明の化合物中に存在する場合、２つの配置（ＲまたはＳ）の一方であり得、そしてこの両方が本発明の範囲内である。上記のプロセスにおいて、最終生成物は、いくつかの場合において、少量のジアステレオマー生成物またはエナンチオマー生成物を含むが、これらの生成物は、その治療的用途または診断的用途に影響を与えない。
【００７５】
式Ａの化合物の塩が所望であり、そしてこの化合物が所望の塩の形態で生成される場合、これはそれ自体が精製に供され得る。式Ａの化合物が遊離状態で生成され、その塩が所望である場合、式Ａの化合物は適切な有機溶媒に溶解または懸濁され、続いて、塩を形成するように酸または塩基が添加される。好ましくは、再結晶および塩形成のための溶媒は、低級アルコール、好ましくは、メタノールまたはエタノールである。
【００７６】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供される。これらの実施例は、本発明の範囲を制限することを意図せず、そしてこれらの実施例はそのように解釈されるべきではない。量は、他に記載がない限り、重量部または重量％である。引用される特許および刊行物の全ては、本明細書中で参考として援用される。以下の特定の実施例は、本発明の実施の様々な局面において読者をより助けるために提供される。これらの特定の実施例は単に例示であるため、以下の説明はいずれの様式においても本発明の制限であると解釈されるべきではない。
（スキーム１）
【００７７】
【化３８】
【００７８】
また、式Ａの化合物およびその薬学的に受容可能な塩は、水が付加した形態（水和物）、または様々な溶媒が付加した形態で存在し得、これもまた本発明の範囲内である。
【００７９】
以下の非限定的な実施例は、本発明をより良く例示するために提供される。
【００８０】
（実施例１：４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸−４−（イソプロポキシ−フェニル）−アミドの調製）
（工程１）
丸底フラスコに１−クロロ３−ブロモプロパン（１．２８ｍｏｌ）、続いて、水性炭酸カリウム、エチルバニレート（ｖａｎｉｌｌａｔｅ）（０．５１ｍｏｌ）およびＮ−ブチルアンモニウムブロマイド（０．０２５５ｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた反応混合物を約７０〜約１００℃に０．５〜４時間、化合物ＩＩＩへの反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、加熱した。この反応混合物を約２０〜２５℃に冷却し、ジクロロメタンを添加した。得られた二相混合物を分離した。有機層を水、ついでブライン溶液で洗浄し、そして溶媒を減圧下でストリッピングして、その元々の容積の約１／５にした。ジクロロメタン中の化合物ＩＩＩのこの溶液を工程２で使用した。
【００８１】
（工程２）
コンデンサー、温度計、およびオーバーヘッドスターラーを備えた丸底フラスコに、ジクロロメタン中のＩＩＩの溶液、次いで、酢酸（０．５Ｌ）を添加し、そして得られた明るい茶色の溶液を約０〜５℃に冷却した。激しく攪拌した溶液に、７０％硝酸（１．５３ｍｏｌ）を、約４０〜６０分間かけて滴下した。得られた明るい茶色の溶液を約５０〜７０℃にゆっくりと加熱し、そして反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約２〜１０時間、この温度で攪拌した。橙色の溶液を、氷／水（１．０Ｌ）およびジクロロメタン（０．５Ｌ）に注いだ。この溶液を約２０℃に温め、層を分離し、そして有機層を脱イオン水、次いでブラインで数回洗浄した。溶媒を減圧下で除去して元々の容積の約１／５にし、このときにエタノールを導入した。このエタノール性溶液を約２０℃に、１０〜１６時間かけて冷却し、次いで、約１〜３時間、約０〜１０℃にさらに冷却した。オフホワイトの固体を減圧濾過によって回収して、約８０％（Ｉの出発重量に基づく）のＩＶを得た。生成物の同一性をプロトンＮＨＲ、カーボン−１３およびマススペクトル分析によって確認した。
【００８２】
（工程３）
丸底フラスコに、ＩＶ（０．３１ｍｏｌ）、次いで、トルエン（５００ｍｌ）、炭酸カリウム水溶液、Ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（０．０１５５ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．６２ｍｏｌ）およびピペリジン（０．９３ｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応混合物を、反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約６０〜１００℃に約１〜１０時間加熱した。この反応混合物を約２０〜２５℃に冷却し、そして層を分離した。水層をトルエンで１度抽出した。合わせた有機物を水、３％チオスルフェート溶液、次いでブラインで洗浄した。トルエンを減圧下で除去して、その元々の容積の約１／５にして、そのときエタノール（５００ｍｌ）、および水（２００ｍｌ）を添加し、そしてＶを工程４で溶液で使用した。
【００８３】
（工程４）
エタノール／水／トルエン中のＶの溶液を含む丸底フラスコに、炭素上のパラジウム触媒（５０％湿潤）を添加し、そしてこの反応混合物を、約４０〜５０℃に加熱した。この温めた反応混合物に、脱イオン水中のギ酸カリウム（０．６２ｍｏｌ）およびギ酸（０．９３ｍｏｌ）の予め作製された溶液を、溶液温度を４０〜５５℃の間に、そして溶液のｐＨを３〜６の間に維持しながら、約０．５〜３時間かけて添加した。この反応混合物を約４０〜５０℃で約０．５〜４時間攪拌し、このときに、ＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析により、反応の完了を確認した。この反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を、約８０〜９０℃のポット温度が達成されるまで、大気圧下でエバポレートした。残る水溶液を約２０〜２５℃に冷却し、この時点で、酢酸エチル（６００ｍｌ）を添加し、次いで、ｐＨを＞１０に調節するに十分な炭酸カリウム水溶液を添加した。激しく攪拌したのち、層を分離し、塩基性の水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を水、次いでブライン溶液で洗浄した。ＶＩを含むこの酢酸エチル溶液を工程５で直接使用した。
【００８４】
（工程５）
酢酸エチル中のＶＩ（０．３１ｍｏｌ）を含む丸底フラスコおよびメカニカルスターラー、温度計、および蒸留機器を備えたものに、ホルムアミド（２１０ｍｌ）を添加し、酢酸エチルの蒸留を、約１２０〜１３０℃のポット温度が達成されてから開始した。この反応混合物を約６０〜８０℃に冷却し、この時点で、ギ酸アンモニウム（０．３７ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約１１０〜１５０℃で約２〜１２時間、好ましくは約１３０℃で約６時間さらに加熱した。この反応混合物を、約２０〜２５℃に冷却し、そのとき、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）（８００ｍｌ）、続いて、メチルｔ−ブチルエーテル（２６０ｍｌ）を連続して添加した。このスラリーを、約２０〜２５℃で、約１〜１０時間、好ましくは、３時間攪拌し、次いで、約０〜１０℃に約１〜３時間冷却した。この生成物を濾過し、ケークをＭＴＢＥで洗浄した。この湿ったケークを別の丸底フラスコに移し、そして白色生成物にＭＴＢＥ（８００ｍｌ）を添加し、そしてこのスラリーを約２０〜２５℃で約１〜４時間激しく攪拌した。生成物を濾過し、そしてＭＴＢＥで洗浄し、次いで減圧下、約３０〜５０℃で一定重量まで乾燥して、収率７０％（ＩＶの出発重量に基づいて）のＶＩＩを得た。この生成物の同一性を、プロトン、Ｃ−１３ ＮＭＲおよびマススペクトル分析によって確認した。
【００８５】
（工程６）
オーバーヘッドスターラー、温度計、コンデンサーおよび窒素パージを備えた丸底フラスコに、トルエン（５００ｍｌ）、次いでＶＩＩ（０．２８ｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁液を、約０〜１０℃に冷却し、その時点で、溶液の温度を少なくとも＜２５℃に維持しながら、塩化チオニル（５００ｍｌ）を数回に分けて、数時間かけて添加した。この反応混合物を、約１０〜１５℃に再び冷却し、この時点で、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）を、溶液温度を少なくとも＜３５℃に維持しながら、数時間にわたって、数回で添加した。この反応混合物を、約８０〜８５℃に加熱し、ここで、それを、反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約１〜５時間維持した。この反応混合物に、添加の間、温度を少なくとも＞５０℃に維持しながら、トルエン（５００ｍｌ）を添加した。この反応混合物を約２０〜２５℃に冷却し、そしてこの温度に約８〜１６時間維持した。得られた沈澱固体を濾過し、そしてケークをトルエンで洗浄した。このなおもトルエンで湿ったケークを、約０〜５℃に冷却された、２０％炭酸水素カリウムおよびジクロロメタンの予め作製された溶液に数回に分けて添加した。少なくとも＞１０の溶液のｐＨが得られたことを確実にした後、層を分離し、そして水層をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機物を水、次いでブラインで洗浄した。ジクロロメタン溶液を、少なくとも＜４０℃の温度、減圧下でエバポレートして、その元々の容積の約１／５にし、その時点で、アセトニトリル（１８００ｍｌ）を添加した。得られた沈澱した白色固体を、約２０〜２５℃に冷却し、そしてこの温度で約４時間攪拌した。生成物を濾過によって回収し、そしてアセトニトリルで洗浄して、約３５〜５０℃、減圧下で一定重量に乾燥した後、収率７２％の少なくとも＞９５％のＶＩＩＩを得た。この生成物の同一性を、プロトン、Ｃ−１３、およびマススペクトル分析によって確認した。
【００８６】
（工程７）
メカニカルスターラー、温度計、還流コンデンサーおよび窒素パージを備える丸底フラスコに、ＶＩＩＩ（０．２９８ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８００ｍｌ）、炭酸カリウム（０．７４６ｍｏｌ）およびＩＸ（０．３００ｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約２０〜５０℃で、約２〜２４時間、好ましくは約４０℃で約６時間攪拌した。この反応混合物を、約２０〜２５℃に冷却し、この時点で、それを、脱イオン水およびジクロロメタンの溶液に添加した。層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして２０％塩化ナトリウム溶液、２０％塩化アンモニウム溶液、続いてブラインで洗浄した。ジクロロメタン（ＤＣＭ）を、少なくとも＜４０℃の温度、減圧下でのエバポレーションによって、その元々の容積の約１／５にまで除去した。このＤＣＭ溶液に、エタノール（１０００ｍｌ）を添加し、そしてこの溶液を約４０〜５０℃に加熱し、このとき、木炭を添加した。この反応混合物を約４０〜５０℃で約０．５〜１．０時間攪拌し、次いで、セライトで濾過して、木炭を除去した。濾液を再び約４０℃に加熱し、このとき、エタノール中の硫酸の予め作製された溶液を、約２〜４の溶液のｐＨが達成されるまで数回に分けて添加した。得られた白色スラリーを約２０〜２５℃に冷却し、そしてこの温度で約２〜８時間攪拌した。これを、約０〜１０℃にさらに冷却し、ここで、それを、約１〜３時間攪拌した。生成物を、濾過によって回収し、そしてケークを約０〜１０℃のエタノールで洗浄した。この物質を、一定重量が得られるまで、約４０〜５０℃で減圧下で乾燥して、ＨＰＬＣ分析により少なくとも＞９０％の純度を有するＸを収率８０％で得た。
【００８７】
（工程８）
メカニカルスターラー、コンデンサー、温度計およびアルゴンパージを備える丸底フラスコに、粗Ｘ（０．１６７ｍｏｌ）、続いて、エタノール（６００ｍｌ）および脱イオン水（２００ｍｌ）を添加した。この反応混合物を、約５５〜６０℃に加熱し、この時点で、全ての溶解を達成した。この溶液を約２０〜２５℃に、少なくとも１〜４時間、好ましくは約３時間かけて、冷却した。この混合物を、約０〜５℃にさらに冷却し、ここで、それを、約１〜３時間維持した。生成物を濾過により回収し、ケークを約０〜５℃のエタノールで洗浄し、次いで、ＸＩ（ＬＯＤ＜１％）が得られるまで、減圧下、約３５〜５５℃、好ましくは約４５℃で乾燥した。化合物ＸＩを収率８３％で単離し、そしてＨＰＬＣ分析により、少なくとも＞９９％の純度であり、少なくとも＞０．５％の不純物が存在しないことが見出された。この化合物の同一性を、以前に合成され、そして完全に特徴付けられた分析的な参照標準との比較によって確認した。
【００８８】
（実施例２：４−［６−メトキシ−７−（３−モルホリン−４−イル−プロポキシ）−キナゾリン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸−４−（イソプロポキシ−フェニル）−アミドの調製）
（工程１）
丸底フラスコに１−クロロ３−ブロモプロパン（１．５３ｍｏｌ）、続いて、水性炭酸カリウム、エチルバニレート（０．５１ｍｏｌ）およびＮ−ブチルアンモニウムブロマイド（０．０２５５ｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた反応混合物を約７０〜１００℃に０．５〜４時間、表題化合物への反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、加熱した。この反応混合物を約２０〜２５℃に冷却し、ジクロロメタン（５００ｍｌ）を添加し、そして得られた二相混合物を分離した。有機層を水、ついでブライン溶液で洗浄し、そして溶媒を減圧下でストリッピングして、その元々の容積の約１／５にした。ジクロロメタン中の化合物ＩＩＩのこの溶液を工程２で使用した。
【００８９】
（工程２）
コンデンサー、温度計、およびオーバーヘッドスターラーを備えた丸底フラスコに、ジクロロメタン中のＩＩＩ（０．５１ｍｏｌ）の溶液、次いで、酢酸（５００ｍｌ）を添加し、そして得られた明るい茶色の溶液を０〜５℃に冷却した。激しく攪拌した溶液に、７０％硝酸（１．５３ｍｏｌ）を、約４０〜６０分間かけて滴下した。得られた明るい茶色の溶液を約５０〜７０℃にゆっくりと加熱し、そして反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約２〜１０時間、この温度で攪拌した。赤色の溶液を、氷／水（１０００ｍｌ）およびジクロロメタン（５００ｍｌ）に注いだ。この溶液を約２０℃に温め、層を分離し、そして有機層を脱イオン水、次いでブラインで数回洗浄した。溶媒を減圧下で除去して元々の容積の約１／５にし、このときにエタノールを導入した。この溶液を約２０℃に、１０〜１６時間かけて冷却し、次いで、約１〜３時間、約０〜１０℃にさらに冷却した。オフホワイトの固体を減圧濾過によって回収して、約８２％（Ｉの出発重量に基づく）のＩＶを得た。生成物の同一性をプロトンＮＨＲ、カーボン−１３およびマススペクトル分析によって確認した。
【００９０】
（工程３）
丸底フラスコに、ＩＶ（０．３１５ｍｏｌ）、次いで、トルエン（５００ｍｌ）、炭酸カリウム水溶液、Ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド（０．０１５８ｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（０．４８ｍｏｌ）およびモルホリン（０．９４５ｍｏｌ）を添加し、そして得られた反応混合物を、反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約６０〜１００℃に約１〜１０時間加熱した。この反応混合物を約２０〜２５℃に冷却し、そして層を分離した。水層をトルエンで１度抽出した。合わせた有機物を水、３％チオスルフェート溶液、次いでブラインで洗浄した。トルエンを減圧下で除去して、その元々の容積の約１／５にして、そのときエタノール（５００ｍｌ）、および水（２００ｍｌ）を添加し、そしてＶを工程４で溶液で使用した。
【００９１】
（工程４）
エタノール／水／トルエン中のＶの溶液を含む丸底フラスコに、炭素上のパラジウム触媒（５０％湿潤）を添加し、そしてこの反応混合物を、約４０〜５０℃に加熱した。この温めた反応混合物に、脱イオン水中のギ酸カリウム（０．６３ｍｏｌ）およびギ酸（０．９４５ｍｏｌ）の予め作製された溶液を、溶液温度を４０〜５５℃の間に、そして溶液のｐＨを３〜６の間に維持しながら、約０．５〜３時間かけて添加した。この反応混合物を約４０〜５０℃で０．５〜４時間攪拌し、このときに、ＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析により、反応の完了を確認した。この反応混合物をセライトを通して濾過した。濾液を、約８０〜９０℃のポット温度が達成されるまで、大気圧下でエバポレートした。残る水溶液を約２０〜２５℃に冷却し、この時点で、酢酸エチル（５００ｍｌ）を添加し、次いで、ｐＨを少なくとも＞１０に調節するに十分な炭酸カリウム水溶液を添加した。激しく攪拌したのち、層を分離し、塩基性の水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機層を水、次いでブライン溶液で洗浄した。ＶＩを含むこの酢酸エチル溶液を工程５で直接使用した。
【００９２】
（工程５）
酢酸エチル中のＶＩ（０．３１５ｍｏｌ）を含む丸底フラスコおよびメカニカルスターラー、温度計、および蒸留機器を備えたものに、ホルムアミド（２１０ｍｌ）を添加し、酢酸エチルの蒸留を、約１２０〜１３０℃のポット温度が達成されてから開始した。この反応混合物を約６０〜８０℃に冷却し、この時点で、ギ酸アンモニウム（０．３７８ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約１１０〜１５０℃で約２〜１２時間、好ましくは約１３０℃で約６時間加熱した。この反応混合物を、約２０〜２５℃に冷却し、そのとき、ジグリム（ｄｉｇｌｙｍｅ）（８００ｍｌ）、続いて、メチルｔ−ブチルエーテル（２２５ｍｌ）を連続して添加した。このスラリーを、約２０〜２５℃で、約１〜１０時間、好ましくは、３時間攪拌し、次いで、約０〜１０℃に約１〜３時間冷却した。この生成物を濾過し、ケークをＭＴＢＥで洗浄した。この湿ったケークを別の丸底フラスコに移し、そして白色生成物にＭＴＢＥ（８００ｍｌ）を添加し、そしてこのスラリーを約２０〜２５℃で約１〜４時間激しく攪拌した。生成物を濾過し、そしてＭＴＢＥで洗浄し、次いで減圧下、約３０〜５０℃で一定重量まで乾燥して、少なくとも収率７２％（ＩＶの出発重量に基づいて）のＶＩＩを得た。この生成物の同一性を、プロトン、Ｃ−１３ ＮＭＲおよびマススペクトル分析によって確認した。
【００９３】
（工程６）
オーバーヘッドスターラー、温度計、コンデンサーおよび窒素パージを備えた丸底フラスコに、トルエン（５００ｍｌ）、次いでＶＩＩ（０．２７８ｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁液を、約０〜１０℃に冷却し、その時点で、溶液の温度を少なくとも＜２５℃に維持しながら、塩化チオニル（５００ｍｌ）を数回に分けて、数時間かけて添加した。この反応混合物を、約１０〜１５℃に再び冷却し、この時点で、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）を、溶液温度を少なくとも＜３５℃に維持しながら、数時間にわたって、数回で添加した。この反応混合物を、約８０〜８５℃に加熱し、ここで、それを、反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析によって確認されるまで、約１〜５時間維持した。この反応混合物に、添加の間、温度を少なくとも＞５０℃に維持しながら、トルエン（５００ｍｌ）を添加した。この反応混合物を約２０〜２５℃に冷却し、そしてこの温度に約８〜１６時間維持した。得られた沈澱固体を濾過し、そしてケークをトルエンで洗浄した。このなおもトルエンで湿ったケークを、約０〜５℃に冷却された、２０％炭酸水素カリウムおよびジクロロメタンの予め作製された溶液に数回に分けて添加した。少なくとも＞１０の溶液のｐＨが得られたことを確実にした後、層を分離し、そして水層をジクロロメタンで再度抽出した。合わせた有機物を水、次いでブラインで洗浄した。ジクロロメタン溶液を、少なくとも＜４０℃の温度、減圧下でエバポレートして、その元々の容積の約１／５にし、その時点で、アセトニトリル（１４００ｍｌ）を添加した。得られた沈澱した白色固体を、約２０〜２５℃に冷却し、そしてこの温度で約４時間攪拌した。生成物を濾過によって回収し、そしてアセトニトリルで洗浄して、約３５〜５０℃、減圧下で一定重量に乾燥した後、収率約７５％の少なくとも＞９５％のＶＩＩＩを得た。この生成物の同一性を、プロトン、Ｃ−１３、およびマススペクトル分析によって確認した。
【００９４】
（工程７）
メカニカルスターラー、温度計、還流冷却器および窒素パージを備えた丸底フラスコに、ＶＩＩＩ（０．２９８ｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド（８００ｍｌ）、炭酸カリウム（０．７４５ｍｏｌ）およびＩＸ（０．３００ｍｏｌ）を入れ、そしてこの反応混合物を約２０〜５０℃で約２〜２４時間、好ましくは約６時間約４０℃で、反応の完了がＨＰＬＣ／ＴＬＣ分析により確認されるまで攪拌した。この反応混合物を、約２０〜２５℃まで冷却し、この時点で反応混合物を、脱イオン水とジクロロメタンとの溶液に入れた。これらの層を分離し、そして水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして２０％塩化ナトリウム溶液、２０％塩化アンモニウム溶液、次いでブラインで洗浄した。ジクロロメタンをその元の体積の約５分の１になるまで減圧下にて少なくとも４０℃未満の温度でエバポレーションにより除去した。このＤＣＭ溶液に、エタノール（８００ｍｌ）を入れ、そしてその溶液を約４０〜５０℃まで加熱してこの時点で活性炭を添加した。この反応混合物を、約４０〜５０℃にて約０．５〜１．０時間攪拌し、次いで活性炭を除去するためにセライトで濾過した。濾液を約４０℃まで再加熱し、この時点でエタノール中の硫酸の予め作製した溶液を、溶液のｐＨが少なくとも２〜３に達するまで少しずつ添加した。生じた白色スラリーを、約２０〜２５℃まで冷却し、そしてこの温度で約２〜８時間攪拌した。これを約０〜１０℃までさらに冷却し、ここで約１〜３時間攪拌した。この生成物を濾過により収集し、そしてそのケーキを約０〜１０℃のエタノールで洗浄した。この物質を真空下で約４０〜５０℃にて一定の重量が得られるまで乾燥して、ＨＰＬＣ分式により少なくとも９０％より高い純度を有するＸを８３％収率で得た。
【００９５】
（工程８）
メカニカルスターラー、冷却器、温度計およびアルゴンパージを備えた丸底フラスコに、粗製Ｘ（０．１６６ｍｏｌ）、次いでメタノール（６００ｍｌ）および脱イオン水（４０ｍｌ）を入れた。この反応混合物を約５０〜５５℃まで加熱し、この時点で全体が溶解した。この溶液を約１〜４時間にわたって、好ましくは約３時間にわたって約２０〜２５℃まで冷却した。この反応混合物をさらに約０〜５℃までさらに冷却し、ここでこれを約１〜３時間維持した。生成物を濾過により収集し、そしてケーキを約０〜５℃のメタノールで洗浄し、次いで約３５〜５５℃、好ましくは、約４５°で、少なくとも１％未満であるＬＯＤを有するＸＩが得られるまで真空下で乾燥した。化合物ＸＩを、約７５％収率で単離し、そしてこれは、ＨＰＬＣ分析により少なくとも０．５％より多くの不純物を含まない、少なくとも９９％より高い純度であることが見出された。この化合物の同定を、以前に合成されて完全に特徴付けされた分析参照標準と比較することにより確認した。
【００９６】
処置に最も有効な投与経路を採用することが好ましい。例えば、経口投与されるか、または直腸内投与、口内投与、皮下投与、筋内投与または静脈内投与により非経口的に投与される。
【００９７】
投与形態の例は、カプセル、錠剤、顆粒、粉末、シロップ、乳剤、坐剤および注射である。
【００９８】
経口投与に適切な乳剤およびシロップのような液体組成物は、水、糖（例えば、ショ糖、ソルビトールおよびフルクトース）、グリコール（例えば、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール）、油（例えは、ゴマ油、オリーブ油、およびダイズ油）、保存剤（例えば、ベンゾエート類）、香料（例えば、イチゴ香料およびペパーミント）などを使用して調製され得る。
【００９９】
カプセル、錠剤、粉末および顆粒は、賦形剤（例えば、ラクトース、グルコース、ショ糖およびマンニトール）、崩壊剤（例えば、デンプンおよびアルギン酸ナトリウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび滑石）、結合剤（例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロースおよびゼラチン）、界面活性剤（例えば、脂肪酸エステル）、柔軟材（例えば、グリセリン）などを使用して調製され得る。
【０１００】
局所適用のための組成物は、活性化合物を、１種以上の溶媒（例えば、鉱油、石油および多価アルコールまたは局所薬に使用されるその他の基剤に溶解または懸濁することにより調製される。
【０１０１】
腸投与のための組成物は、通常のキャリア（例えば、カカオ脂、硬化脂および硬化脂カルボン酸を使用して調製され、そして坐剤として提供される。
【０１０２】
非経口投与に適切な組成物は、好ましくは、レシピエントの血液と等張性の活性化合物を含有する滅菌水性調製物を含む。例えば、注射液は、塩溶液、グルコース溶液、または塩溶液とグルコース溶液の混合物を含むキャリアを使用して調製される。非経口投与のための組成物は、グリコール、油、香料、保存剤（抗酸化剤を含む）、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、結合剤、界面活性剤および可塑剤（これらは、経口投与の組成物の調製に使用される）から選択される１種以上の添加剤を含有するようにさらに処方され得る。
【０１０３】
式（Ａ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩のそれぞれについての有効用量および投与スケジュールは、投与経路、患者の年齢および体重、ならびに処置される疾患の型または程度に依存して変化する。しかし、式（Ａ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、０．０１〜１０００ｍｇ／成人／日、好ましくは５〜５００ｍｇ／成人／日で、１回〜数回に分けて投与することが一般的に適切である。
【０１０４】
本発明に従うプロセスにより生成される本発明の全ての化合物は、直ぐに、キナーゼインヒビター（詳細には、チロシンキナーゼに関連するキナーゼインヒビター）として哺乳動物のキナーゼ依存性疾患の処置に適用され得る。約１０ｎＭ〜約１０μＭの範囲内のＩＣ５０を有する化合物が特に好ましい。約１０ｎＭ〜約１μＭの範囲内のＩＣ５０を有する化合物がなおより好ましい。約１μＭより小さいＩＣ５０値を有する化合物が最も好ましい。３つの型のプロテインキナーゼ（例えば、チロシンをリン酸化するキナーゼ、チロシンおよびスレオニンをリン酸化するキナーゼ、ならびにスレオニンをリン酸化するキナーゼ）のうちの１つを特異的に阻害する活性を有する本発明の特定の化合物が、選択され得る。チロシンキナーゼ依存性疾患としては、異常チロシンキナーゼ活性により引き起こされるかまたは維持される過増殖機能不全が挙げられる。
【０１０５】
例としては、乾癬、肺線維症、糸球体腎炎、癌、アテローム性動脈硬化症、および抗脈管形成（例えば、腫瘍増殖または糖尿病網膜症）が挙げられる。特定の疾患に対する他のクラスのキナーゼの関係はよく知られていないが、選択的チロシンキナーゼ阻害化合物は有用な治療的効果を有すると考えられる。また、他のクラスのキナーゼが、それら自身の有用な治療効果を有することが理解される。ケルセチン、ゲニスタイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）およびスタウロスポリン（ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｉｎ）（これらは、チロシンキナーゼインヒビターである）は、チロシンキナーゼに加えて多くの他のプロテインキナーゼを阻害し、そしてそれらについての特異性の欠如の結果として強い細胞傷害性を有する。従って、チロシンキナーゼインヒビター（または他のキナーゼのインヒビター）は、選択性の欠如に起因して望まない副作用を誘導する傾向があり、これらは細胞傷害性を測定するための通常の試験を使用して同定され得る。
【０１０６】
本発明は、窒素含有複素環式化合物およびその薬学的に受容可能な塩を作製するためのプロセスを提供し、これらの化合物またはその薬学的に受容可能な塩は、ＰＤＧＦレセプターのリン酸化を阻害して異常な細胞増殖を抑制し、従って、細胞増殖性疾患（例えば、動脈硬化症、血管再閉塞、癌および糸球体硬化症）の予防または処置に有用である。本発明に従うプロセスおよび化合物に対する他の変形は、本発明の好ましい実施形態を考慮する際に明らかであり、本発明の範囲内であるとして企図される。
【０１０７】
本発明の化合物の組成物または処方物は、所望の程度の純度を有する化合物を、生理学的に受容可能なキャリア、賦形剤、安定化剤などと混合することにより貯蔵または投与のために調製され、そして徐放性処方物または時限放出処方物で提供され得る。治療的用途のための受容可能なキャリアまたは希釈剤は、薬学的分野で周知であり、そして、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編、１９８５）に記載される。このような物質は、使用されるその投薬量および濃度でレシピエントに対して非毒性であり、そして緩衝剤（例えば、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩およびその他の有機酸塩）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、低分子量（約１０残基未満）のペプチド（例えば、ポリアルギニン）、タンパク質（例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン）、親水性ポリマー（例えば、ポリビニルピロリジノン）、アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニン）、単糖類、二糖類、ならびに他の炭水化物（セルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリン）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、糖アルコール（例えば、マンニトールまたはソルビトール）、対イオン（例えば、ナトリウム）ならびに／または非イオン性界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）またはポリエチレングリコール）を含む。
【０１０８】
用語「有効量」は、キナーゼのリン酸化を阻害するかまたは哺乳動物における疾患状態を処置するような必要な効果を提供するために、本発明に従って化合物を投与するために必要な量である。本発明に従って、適切な単回投与サイズは、適切な期間にわたって１回以上投与される場合に疾患を有する動物を予防または処置し得る用量である。用量は、処置される疾患に依存して変化し得る。例えば、過敏症の処置において、適切な単回用量は、過敏症を引き起こす免疫原の性質に依存し得る。
【０１０９】
有効投与プロトコル（すなわち、有効な様式で治療組成物を投与すること）は、疾患の予防または処置を生じる適切な用量パラメーターおよび投与様式を包含する。有効容量パラメーターおよび投与様式は、特定の疾患について当該分野で標準の方法を使用して決定され得る。このような方法としては、例えば、生存率、副作用（すなわち、毒性）および疾患の進行または退行の決定が挙げられる。例えば、本発明の治療的組成物の用量パラメーターおよび投与様式の有効性は、応答率を評価することにより決定され得る。このような応答率は、部分的かまたは完全な寛解のいずれかを伴って応答する患者の集団における処置された患者の割合をいう。
【０１１０】
治療的投与に使用される本発明の化合物の投薬処方物は、滅菌されていなければならない。滅菌は、滅菌膜（例えば、０．２ミクロン膜）を通す濾過により、または他の従来の方法により容易に達成される。処方物は、代表的には、凍結乾燥形態、または水溶液で貯蔵される。本発明の調製物のｐＨは、代表的には約３〜１１であり、より好ましくは約５〜９であり、そして最も好ましくは約７〜８である。特定の前述の賦形剤、キャリア、または安定化剤の使用は、環状ポリペプチド塩の形成を生じる。好ましい投与経路は、注射によるが、以下のような他の投与方法もまた予測される：種々の投薬形態（例えば、坐剤、移植ペレットまたは小シリンダー、エーロゾル、経口投薬処方物および局所処方物（例えば、軟膏、ドロップおよび経皮パッチ））を使用する、経口投与、静脈内投与（ボーラスおよび／または注入）、皮下投与、筋内投与、結腸投与、直腸投与、鼻腔投与、経皮投与または腹腔内投与。本発明の化合物は、望ましくは、成形物品（例えば、インプラント）に組み込まれ、この物品は、不活性材料（例えば、生体分解性ポリマーまたは合成シリコーン、（例えば、Ｓｉｌａｓｔｉｃ、シリコーンゴム）または市販の他のポリマー）を使用し得る。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、リポソーム送達系（例えば、小単層小胞（ｓｍａｌｌ ｕｎｉｌａｍｅｌｌａｒ ｖｅｓｉｃｌｅ）、大単層小胞および多層小胞）の形態で投与され得る。リポソームは、種々の脂質（例えば、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る。
【０１１２】
本発明の化合物はまた、抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモン、または他の標的化部分（これにその化合物分子が結合する）の使用により、送達され得る。本発明の化合物はまた、標的化可能な薬物キャリアとして適切なポリマーと結合し得る。このようなポリマーとしては以下が挙げられ得る：ポリビニルピロリジノン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ−プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタミド（ａｓｐａｒｔａｍｉｄｅ）−フェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジン。さらに、本発明の化合物は、薬物の制御放出を達成する際に有用な生物分解性ポリマーのクラス（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋ブロックコポリマーまたは両親媒性ブロックコポリマー）に結合され得る。ポリマーおよび半浸透ポリマーマトリクスは、成形物品（例えば、バルブ、ステント、管状部材、プロテーゼなど）に形成され得る。
【０１１３】
治療化合物の液体処方物は、一般的に滅菌アクセスポートを有する容器（例えば、静脈内溶液バッグまたは皮下注射針により穿孔可能なストッパーを有するバイアル）中に入れられる。
【０１１４】
治療的有効投薬量は、インビトロの方法またはインビボの方法により決定され得る。本発明の各特定の化合物について、個々の測定を行って、必要とされる最適の投薬量を決定し得る。治療的有効投薬量の範囲は、投与経路、治療対象および患者の状態により影響される。皮下注射針による注射について、投薬が、体液に送達されることが仮定され得る。他の投与経路について、吸収効率は、薬理学において周知の方法により各化合物について個々に決定されなければならない。したがって、療法士が、投薬量を適定し、そして最適の治療効果を得るために必要とされる投与経路を改変することが必要であり得る。有効投薬量レベルの決定、すなわち、所望の結果を達成するために必要な投薬レベルは、当業者により容易に決定される。代表的には、化合物の適用は、低投薬レベルで行われ、所望の効果が達成されるまで投薬レベルは増加される。
【０１１５】
本発明の化合物および組成物は、経口または非経口的に、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、そしてより好ましくは、約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇの投薬量範囲内の有効量で投与され得る。都合良く、本発明の化合物および組成物は、一日に数回投与され得る。他の投薬レジメンもまた有用であり得る（例えば、単回日用量および／または連続注入）。
【０１１６】
代表的には、約０．５〜約５００ｍｇの、本発明の化合物または化合物の混合物が、遊離酸形態または遊離塩基形態として、または薬学的に受容可能な塩として、受け入れられた薬学的実施により要求される場合、生理学的に受容可能なビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、色素、香料などと混合される。これらの組成物中の活性成分の量は、示された範囲の適切な投薬量が得られるような量である。
錠剤、カプセルなどに組み込まれ得る代表的なアジュバントは、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤、および微晶質セルロースのような賦形剤、コーンスターチもしくはアルギニン酸のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、スクロースもしくはラクトースのような甘味料、または矯味矯臭剤である。投薬形態がカプセルである場合には、上記材料に加えて、これは、水、生理食塩水、または脂肪油のような液体キャリアを含有し得る。種々の型の他の材料が、コーティングとして、または投薬単位の物理的形態の改変剤として、使用され得る。注射用の滅菌組成物は、従来の薬学的実施に従って処方され得る。例えば、油または合成脂肪ビヒクル（例えば、オレイン酸エチル）のようなビヒクル中の活性化合物の溶解または懸濁、あるいはリポソームへの溶解または懸濁が、所望され得る。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などが、認容される薬学的実施に従って、組み込まれ得る。
【０１１７】
酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、アルキルスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、またはイソチオネート（ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ））、アリールスルホン酸塩（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩またはナプシレート（ｎａｐｓｙｌａｔｅ））、リン酸塩、硫酸塩、水素硫酸塩（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｓｕｌｐｈａｔｅ）、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、および安息香酸塩が挙げられる。無機塩基または有機塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩またはカルシウム塩）、および有機アミン塩（例えば、モルホリン塩、ピペリジン塩、ジメチルアミン塩またはジエチルアミン塩）が挙げられる。式（１）の化合物のプロドラッグとしては、代謝（例えば、加水分解、還元、酸化またはエステル交換）によってインビボで式（１）の化合物に転換可能な化合物（例えば、エステル、アルコールまたはアミノ）が挙げられる。本発明による化合物の特に有用な塩としては、薬学的に受容可能な塩、特に、薬学的に受容可能な酸付加塩が挙げられる。次に、本発明の化合物の薬理学的活性を、試験実施例によって具体的に説明する。
【０１１８】
本発明の薬理学的活性は、例えば、以下のような試験実施例手順に従うことによって得られる。
【０１１９】
（生物学的試験アッセイ１型）
（血小板由来増殖因子β−ＰＤＧＦレセプターの自己リン酸化に対する化合物の阻害効果）
（１）ＨＲ５リン酸化アッセイ
ＨＲ５細胞株は、ヒトβ−ＰＤＧＦＲを過剰発現するよう操作されたＣＨＯ細胞の細胞株であり、この細胞株は、ＡＴＣＣから入手可能である。ＨＲ５細胞におけるβ−ＰＤＧＦＲの発現レベルは、１つの細胞あたり約５×１０４レセプターである。本発明によるリン酸化アッセイのために、ＨＲ５細胞を９６ウェルマイクロタイタープレート中で、標準的な組織培養条件下でコンフルエントに増殖させ、次いで、１６時間血清飢餓させた。休止細胞を、試験化合物（０．０１〜３０μｍ）の濃度の増加なしまたはありで、３７℃で３０分間インキュベートし、次いで、８ｎＭのＰＤＧＦ ＢＢを１０分間添加した。細胞を１００ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、７５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１０ｍＭピロリン酸ナトリウム、５０ｍＭ ＮａＦ、１０μｇ／ｍｇアプロチニン、１０μｇ／ｍｌロイペプチン、１ｍＭフェニルメチルスルホニルフルオリド、１ｍＭバナジウム酸ナトリウムの中で溶解し、そしてこの溶解物を１５，０００×ｇで５分間の遠心分離によって清澄化した。清澄化した溶解物を、ウェルを予め５００ｎｇ／ウェルの１Ｂ５Ｂ１１抗β−ＰＤＧＦＲ ｍＡｂでコーティングした第二のマイクロタイタープレートに移し、次いで、室温で２時間インキュベートした。結合緩衝液（０．３％ゼラチン、２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄し、２５０ｎｇ／ｍｌのウサギポリクローナル工ホスホチロシン抗体（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）を添加し、そしてプレートを３７℃で６０分間インキュベートした。引き続いて、各ウェルを結合緩衝液で３回洗浄し、そして１μｇ／ｍｌのホースラディッシュペルオキシダーゼ結合体化抗ウサギ抗体（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）と共に３７℃で６０分間インキュベートした。ウェルを洗浄し、その後、ＡＢＴＳ（Ｓｉｇｍａ）を添加し、そして基質形成の速度を、６５０ｎｍでモニタリングした。このアッセイ結果を、本発明の化合物に曝露しなかったコントロール細胞と比較して、ＩＣ５０（ＰＤＧＦレセプターのリン酸化を５０％阻害する、本発明による化合物の濃度として表現される）として報告する。
【０１２０】
本発明による化合物に関するＨＲ５アッセイのこのようなＩＣ５０試験結果の例を、以下の表１に示す。
【０１２１】
（１）ＭＧ６３リン酸化アッセイ
ＭＧ６３細胞株は、ＡＴＣＣから入手可能なヒト骨肉腫腫瘍細胞株である。このアッセイは、ＭＧ６３細胞における内因性β−ＰＤＧＦＲリン酸化を測定するためのものである。アッセイ条件は、ＰＤＧＦ−ＢＢ刺激を４５％ヒト血漿の存在下または非存在下で提供することを除いて、ＨＲ５細胞に関して記載したものと同じである。ＨＲ５アッセイ結果を、本発明の化合物に曝露しなかったコントロール細胞と比較して、ＩＣ５０（ＰＤＧＦレセプターのリン酸化を５０％阻害する、本発明による化合物の濃度として表現される）として報告する。
【０１２２】
本発明による化合物に関するＭＧ６３アッセイのこのようなＩＣ５０試験結果の例を、以下の表１に示す。
【０１２３】
化合物実施例２および４に関するアッセイ結果を、以下の表１に示す。
【０１２４】
【表１】
（平滑筋細胞に対する増殖阻害）
血管平滑筋細胞を、外移植によってブタの大動脈から単離し、そしてこの試験のために使用する。これらの細胞を、９６ウェルプレート（８０００細胞／ウェル）のウェルに入れ、そして１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ｈｙｃｌｏｎｅ）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｎｉｓｓｕｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．）中で４日間培養する。次いで、これらの細胞を、０．１％ ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中でさらに３日間培養し、そして細胞増殖定常状態において同期化する。
【０１２５】
各ウェルに、０．１％ ＦＢＳおよび種々の濃度の試験サンプルを含むＤＭＥＭを添加し、そしてこれらの細胞の増殖を、ＰＤＧＦ−ＢＢ（ＳＩＧＭＡ，最終濃度：２０ｎｇ／ｍｌ）によって生じさせる。３日間培養した後に、これらの細胞増殖を、細胞増殖アッセイキット（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）を使用して、ＸＴＴ法［Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，１４２，２５７−２６５（１９９１）］に従って測定し、そして細胞増殖スコアを、以下の式によって算出する。
【０１２６】
細胞増殖スコア＝１００×｛１−（Ｍ−ＰＯ）／（Ｐ１００−ＰＯ）｝
ここで、Ｐ１００は、ＰＤＧＦ−ＢＢによって刺激された場合のＸＴＴ試薬による吸光度であり；ＰＯは、ＰＤＧＦ−ＢＢによって刺激されなかった場合のＸＴＴ試薬による吸光度であり；そしてＭは、ＰＤＧＦ−ＢＢによって刺激された場合のサンプルの添加後のＸＴＴ試薬による吸光度である。
【０１２７】
この試験結果を、細胞増殖を５０％阻害する試験化合物の濃度（ＩＣ５０）として表す。
【０１２８】
（生物学的試験アッセイ３型）
（血管内膜の肥大に対する阻害効果）
雄性ＳＤラット（体重：３７５〜４４５ｇ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、ゴールデン標準）を、ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔し、次いで各動物の頚部を外科的切開によって切開し、その後、バルーンカテーテル（２Ｆ、Ｅｄｗａｒｄｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を左外頚動脈に逆行性に挿入した。上記処置を７回繰り返した後に、カテーテルを引き抜き、そして左外頚動脈を結紮し、そして損傷を縫合した。試験化合物を、腹腔内投与の場合には、塩化ナトリウム水溶液中Ｔｗｅｅｎ ８０の０．５％溶液中に懸濁させて２０ｍｇ／ｍｌの濃度にし、そして経口投与の場合には、メチルセルロース４００の０．５％溶液中に懸濁させて６ｍｇ／ｍｌの濃度にする。この懸濁液を、バルーン損傷の前日から開始して１５日間、腹腔内投与の場合には１日に１回、そして経口投与の場合には１日に１回または２回投与する。バルーン損傷後１４日目に、この動物を殺傷し、そして左頚動脈を摘出する。この組織をホルマリンで固定し、パラフィンで包み、そしてスライスし、次いで、Ｅｌａｓｔｉｃａ Ｗａｎｇｅｅｓｏｎ染色する。血管組織の断面積（内部および中膜）を画像分析（Ｌｕｚｅｘ Ｆ，ＮＩＲＥＣＯ）によって測定し、そして内部／中膜面積比（Ｉ／Ｍ）を、血管内膜の肥大の程度とみなす。
【０１２９】
得られた結果から、本発明の化合物の投与によって、血管内膜の肥大がいつ有意に阻害されたかが明らかである。
【０１３０】
（生物学的試験アッセイ４型）
（ラットアジュバント関節炎モデルの使用による評価）
マイコバクテリウム細菌の死細胞（Ｄｉｆｃｏ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）を、メノウの乳鉢で破壊し、そして最終濃度６．６ｍｇ／ｍｌまで流動パラフィン中に懸濁させ、次いで、高圧水蒸気で滅菌した。次いで、１００ｍｌの懸濁液を、雌性８週齢Ｌｅｗｉｓラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ）の群（６動物／群）の各動物の右後肢パッドに皮下注射して、アジュバント関節炎を誘導する。試験化合物を、最終濃度３ｍｇ／ｍｌまでメチルセルロースの０．５％溶液に懸濁させ、そして関節炎の誘導の直前から、この懸濁液を、１週間に５日、１日に１回、約１００ｍｇ／体重１００ｇの量で経口投与する。コントロール群には、０．５％のメチルセルロース溶液を投与する。正常な群には、アジュバント処置も試験化合物投与も与えない。試験化合物の投与を、アジュバント処置の１８日後まで続ける。１７日目に、末梢血液中の白血球の数を計数し、そして１８日目に、全ての血液を収集し、次いで解剖する。
【０１３１】
時間の経過に伴う体重の変化、時間の経過に伴う後肢の水腫の変化、脾臓および胸腺の重量、末梢血液中の白血球の数、尿のヒドロキシプロリン含有量、尿のグルコサミノグリカンの含有量、血清中のＳＨ濃度、血清中の一酸化窒素の濃度ならびに血清中のムコタンパクの濃度を測定し、そして評価する。両後肢の各々の容量を、ラットの後肢水腫測定デバイス（ＴＫ−１０１，Ｕｎｉｃｏｍ）を使用して測定する。末梢血液中の白血球の数を、自動マルチチャネル血球カウンター（Ｓｙｓｍｅｘ Ｋ−２０００，Ｔａｏ Ｉｙｏ Ｄｅｎｓｈｉ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を使用して計数する。尿のヒドロキシプロリン含有量を、Ｉｋｅｄａら、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ Ｔｏｋｙｏ Ｍｅｔｒｏｐｏｌｉｔａｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｐ．Ｈ．、３６、２７７（１９８５）に記載の方法に従って測定し、そしてグルコサミノグリカン含有量を、Ｍｏｒｉｙａｍａら、Ｈｉｎｙｏ Ｋｉｙｏ，４０，５６５（１９９４）およびＫｌｏｍｐｍａｋｅｒｓら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１５３，８０（１９８６）に記載される方法に従って測定する。血清中のＳＨ濃度を、Ｍｉｅｓｅｌら、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１７，５９５（１９９３）に記載される方法に従って測定し、そして一酸化窒素の濃度を、Ｔｒａｃｅｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２７２，１０１１（１９９５）の方法に従って測定する。ムコタンパクの濃度を、Ａｓｐｒｏ ＧＰ Ｋｉｔ（Ｏｔｓｕｋａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）を使用して測定する。各指標に関する阻害のパーセントを、以下の式に従って算出する。
【０１３２】
阻害の％＝｛（コントロール群−化合物を投与した群）／（コントロール群−正常群）｝×１００。
【０１３３】
このようなアッセイから得られる結果から、本発明による化合物が、いつアジュバント関節炎の発生を阻害するかが明らかである。
【０１３４】
（生物学的試験アッセイ５型）
（メサンギウム増殖糸球体腎炎モデルに対する活性）
抗ラットＴｈｙ−１．１モノクローナル抗体ＯＸ−７（Ｓｅｄａｒｅｎ）を、雄性Ｗｉｓｔｅｒ−Ｋｙｏｔｏラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ，１６０ｇ，６動物／群）に、１．０ｍｇ／ｋｇの量で、尾の静脈を通しての静脈内投与によって投与する。試験化合物を、メチルセルロースの０．５％溶液中に懸濁させ、そして得られる懸濁液を、ＯＸ−７の投与の前日から開始して７日間にわたって、１日に２回、これらのラットの各々に投与する。ＯＸ−７の投与の７日後に、メサンギウム細胞増殖および細胞外マトリックス肥大が明白になる場合には、各ラットの左の腎臓を摘出し、２０％緩衝化ホルマリンで６時間固定し、そしてパラフィンで包み、次いでスライスする。得られる片を、抗体ＰＣ１０（ＤＡＫＯ）を使用する、増殖細胞の核内抗原に対する免疫組織染色に供する。発色剤としてジアミノベンジジンを使用する、メチルグリーン染色溶液での比較染色の後に、パラフィン片を包む。腎臓片内の糸球の半分を観察し、そして１つの糸球において増殖細胞の核内抗原に対して陽性である細胞の数を、算出する。差異の有意性に関する試験を、ウィルコクソン検定によって実施する。
【０１３５】
このような結果から、本発明による化合物が、いつメサンギウム増殖糸球体腎炎に対する軽減活性を示すかが明らかである。
【０１３６】
さらなる記載なしに、当業者は、先行する記載および説明的な実施例を使用して、本発明の化合物を作製および利用し得、そして特許請求の範囲の方法を実施し得ると考えられる。上記議論および実施例は、特定の好ましい実施形態の詳細な説明を提供するのみであることが理解されるべきである。上記に与えられる実施例は、上記を考慮する当業者が、主要な概念から逸脱することなく、本発明の他の置換および改変に容易に相当するという点で、非限定的である。このような置換および改変もまた、本発明の範囲内である。上記で議論または引用される全ての特許、雑誌および他の文献は、本明細書中に参考として援用される。本発明は、上記の特許請求の範囲を参照して、さらに説明される。
Claims (22)
- 以下の式Ａの窒素含有複素環式化合物：
ここで、Ｒ１は、以下：
−ＣＮ、直鎖または分枝鎖の−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル、−Ｏ−インドリル、および−Ｏ−イソキノリニルからなる群から選択されるメンバーであり；
Ｒ２およびＲ４は、各々独立して、以下：
水素、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ（−ＣＨ２）−ＣＨ３、−Ｏ（−ＣＨ２）２−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨおよび−Ｏ（−ＣＨ２）ｎ−Ｒ３からなる群から選択されるメンバーであり、ここでＲ２基およびＲ４基のうちの１つは−Ｏ（−ＣＨ２）ｎ−Ｒ３であり、そして残りのＲ２基またはＲ４基は−Ｏ（−ＣＨ２）ｎ−Ｒ３以外であり；
ｎは２〜５であり；
Ｒ３は、以下：
−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（−ＣＨ３）２、−ＮＨ（−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨ（−フェニル）、−ＣＮ、
該方法は、以下：
（ａ）式Ｉの化合物またはその位置異性体のヒドロキシ基を、塩基性エーテル化条件下、適切な溶媒の存在下、該溶媒の還流温度で、Ｌ１が脱離基Ｌ２よりも低反応性の脱離基である式ＩＩの化合物で約２〜約６時間エーテル化して、以下のように式ＩＩＩの化合物またはその位置異性体を生成する工程：
- 工程（ａ）の前記脱離基Ｌ１が、Ｃｌ、Ｂｒ、ｐ−トルエンスルホネートおよびスルホン酸メチルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
- 工程（ａ）の前記脱離基Ｌ２が、Ｃｌ、Ｂｒ、ｐ−トルエンスルホネートおよびスルホン酸メチルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
- 工程（ａ）の前記溶媒が、トルエン、メタノール、エタノール、エーテル、ＴＨＦ、および同様の溶媒からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
- 工程（ａ）の前記塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムおよび同様の塩基からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
- 工程（ａ）が、約２〜約６時間行われる、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｂ）の前記化合物が、約０〜約８０℃の温度でニトロ化される、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｃ）の前記アミン化合物が、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、ピペラジン、４−メチル−ピペリジンおよび２−メチル−ピペリジンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｃ）の前記触媒が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、およびヨウ化ナトリウムからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
- 工程（ｃ）の前記溶媒が、トルエン、エタノール、エーテル、ＴＨＦ、グリム、ジグリム、ＭＴＢＥ、および同様の溶媒からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
- 環化工程（ｅ）が、約１００℃〜約２００℃の温度で行われる、請求項１に記載の方法。
- 前記脱離基Ｑが、Ｃｌ、Ｂｒ、ｐ−トルエンスルホネートおよびスルホン酸メチルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
- 式Ａの化合物、ならびにその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体におけるＲ３が、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（−ＣＨ３）２、−ＮＨ（−ＣＨ２−フェニル）、−ＮＨ（−フェニル）、−ＣＮ、
- 式Ａの化合物、およびこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体のＲ１が、ＣＮ、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｔ−ブチル、−Ｏ−イソアミル、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ、４−インドリルオキシ、５−インドリルオキシ、５−イソキノリルオキシ、ならびにその位置異性体および相同体からなる群から選択されるメンバーである、請求項１に記載の方法。
- Ｒ１が、ＣＮおよび−Ｏ−イソプロピルからなる群から選択されるメンバーであり、ｎが２または３であり、そしてＲ３が、４〜６個の環メンバーを有する環状の飽和または不飽和のアミンであるもの、ならびにその位置異性体および相同体、ならびにこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体である、請求項１３に記載の方法。
- Ｒ１が、ＣＮおよび−Ｏ−イソプロピルからなる群から選択されるメンバーであり、ｎが２または３であり、そしてＲ３が、置換または非置換のピペリジニルまたはピロリジニル基であるもの、ならびにその位置異性体および相同体、ならびにこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体である、請求項１３に記載の方法。
- 式Ａ（１）または式Ａ（２）に従う化合物：
Ｒ１は、−ＣＮ、直鎖または分枝鎖である−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｏ−フェニル、−Ｏ−ナフチル、−Ｏ−インドリルおよび−Ｏ−イソキノリニルからなる群から選択されるメンバーである、
方法。 - Ｒ１が−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、ｎが２または３であり、そしてＲ３が、４〜６個の環メンバーを有する飽和または不飽和のアミンであるもの、ならびにその位置異性体および相同体、ならびにこのような化合物の全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体である、請求項１７に記載の方法。
- ｎが３であり、Ｒ１が−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、そしてＲ３が、以下：
- ｎが３であり、Ｒ１が−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、そしてＲ３が、以下：
- ｎが３であり、Ｒ１が−Ｏ−イソプロピルまたはＣＮであり、そしてＲ３がＮ−ピペリジンまたはＮ−ピロリジンであるもの、およびその全ての薬学的に受容可能な異性体、塩、水和物、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体である、請求項２０に記載の方法。
- 式ＶＩＩＩを有する中間体化合物、またはその塩を調製する方法であって、該方法は、式ＶＩＩの化合物またはその位置異性体のヒドロキシ基を脱離基Ｑで置換して、以下のように式ＶＩＩＩの化合物またはその位置異性体を得る工程を包含し：
ｎ、Ｒ３およびＲ４は、請求項１で定義した通りであり、そして
Ｑは、ヒドロキシル基以外の脱離基であり、該Ｑは、アミノ基または引き続いてアミノ基で置換される他の中間基によって置換され得る、
方法。
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