EA005809B1 - Производные хиназолина в качестве ингибиторов киназы - Google Patents
Производные хиназолина в качестве ингибиторов киназы Download PDFInfo
- Publication number
- EA005809B1 EA005809B1 EA200300265A EA200300265A EA005809B1 EA 005809 B1 EA005809 B1 EA 005809B1 EA 200300265 A EA200300265 A EA 200300265A EA 200300265 A EA200300265 A EA 200300265A EA 005809 B1 EA005809 B1 EA 005809B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- piperazinyl
- carboxamide
- methoxy
- quinazolin
- phenyl
- Prior art date
Links
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title 1
- -1 nitrogen-containing heterocyclic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 91
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 70
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 24
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 15
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000651 prodrug Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- CFBLSYXKTPNMCD-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxybenzamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 CFBLSYXKTPNMCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FUKWTMJZHKZKFA-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 FUKWTMJZHKZKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 claims 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- FLWVPBCUGYXRMY-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-[6-methoxy-7-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethoxy]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)C#N)N=CN=C2C=C1OCCC1=NN=NN1 FLWVPBCUGYXRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LIIZTRCSFFZQFP-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-[6-methoxy-7-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propoxy]quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)C#N)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCN(C)CC1 LIIZTRCSFFZQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 abstract description 18
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 6
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 2
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 abstract 1
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHIRJLGBOGLNS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC(=O)NC2=C1 KRHIRJLGBOGLNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001621 Mucoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010093825 Mucoproteins Proteins 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 201000008265 mesangial proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBOXUUBZVRTLK-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-[6-methoxy-7-(2-piperidin-2-ylethoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)C#N)N=CN=C2C=C1OCCC1CCCCN1 OFBOXUUBZVRTLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RIBSCZKXIRQSTE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[6-methoxy-7-(2-piperidin-2-ylethoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)N=CN=C2C=C1OCCC1CCCCN1 RIBSCZKXIRQSTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- FRQWVAWXEBTURS-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FRQWVAWXEBTURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGLJSPFXMGSGKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-1-methoxyethane Chemical compound COC(C)Br XGLJSPFXMGSGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMJZBRLHCOITL-UHFFFAOYSA-N 1-chloroethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC(Cl)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CZMJZBRLHCOITL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNRQJGEIYYPRW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxyquinoline Chemical class C1=CC=C2N=C(OC)C(OC)=CC2=C1 QJNRQJGEIYYPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVZMPNMUBCAPQO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxyquinazoline Chemical class C1=CC=CC2=NC(OC)=NC(OC)=C21 RVZMPNMUBCAPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UYEZPJPSWAYART-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(=CC=3)C(O)=O)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 UYEZPJPSWAYART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSXDZNUTPLDKY-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanatobenzonitrile Chemical compound O=C=NC1=CC=C(C#N)C=C1 TVSXDZNUTPLDKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 229940122226 Benzodiazepine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 108091007914 CDKs Proteins 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- NHYCGSASNAIGLD-UHFFFAOYSA-N Chlorine monoxide Chemical compound Cl[O] NHYCGSASNAIGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002701 cell growth assay Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- DWCZIOOZPIDHAB-UHFFFAOYSA-L methyl green Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)[N+](C)(C)C)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 DWCZIOOZPIDHAB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- HAIISKATUKQKSB-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-(7-ethoxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 HAIISKATUKQKSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYMYKJMGGNMHX-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-[6-methoxy-7-(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 AJYMYKJMGGNMHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical class N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N sodium metavanadate Chemical compound [Na+].[O-][V](=O)=O CMZUMMUJMWNLFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YRCIAPNTKLLWEM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 YRCIAPNTKLLWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POVOVTPBLTXOPE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(7-hydroxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 POVOVTPBLTXOPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124676 vascular endothelial growth factor receptor Drugs 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229910000166 zirconium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к азотсодержащим гетероциклическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении фосфорилирования киназ, ингибирующего активность последних. Изобретение относится также к способу ингибирования киназ и лечению болезненных состояний у млекопитающих путем ингибирования фосфорилирования киназ. Особым аспектом настоящего изобретения является обеспечение азотсодержащих гетероциклических соединений и их фармацевтически приемлемых солей, которые ингибируют фосфорилирование рецептора фактора роста из тромбоцитов, для торможения аномального клеточного роста и клеточного блуждания и способ предотвращения или лечения клеточно-пролиферативных заболеваний, таких как артериосклероз, васкулярная реобструкция, рак и гломерулосклероз.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к азотсодержащим гетероциклическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении фосфорилирования киназ, ингибирующего активность последних. Изобретение относится также к способу ингибирования киназ и лечению болезненных состояний у млекопитающих путем ингибирования фосфорилирования киназ.
Известно, что ФРТ (фактор роста тромбоцитов) действует как отягчающий фактор в отношении клеточно-пролиферативных болезней, таких как артериосклероз, васкулярная реобструкция после подкожной коронарной ангиопластики или операции с шунтированием, рак гломерулонефрит, гломерулосклероз, псориаз и артикулярный ревматизм [Се11, 46, 155-169 (1986); Заепсе, 253, 11291132 (1991); Мрроп К1и8Йо Парапете 1. о! С11шса1 Мейюше), 50, 3038-3045 (1992); №р11го1 Όίη1 Тгап8р1аи1, 10, 787-795 (1995); К1йпеу 1п1егпайоиа1, 43 (8ирр1.39), 86-89 (1993); 1оита1 о! Кйеита1о1оду, 21, 1507-1511 (1994); 8сапйша\зап 1оигиа1 о! 1ттипо1оду, 27, 285-294 (1988) и т.д.].
Из используемых в качестве лекарственных средств производных хиназолина в патенте ЮАР № 67 06512 (1968) описан в качестве бронхо-дилататора амид ^№диметил-4-(6,7-диметокси-4хиназолинил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты. Производные диметоксихиназолина описаны в качестве ингибиторов фосфорилирования рецептора фактора роста эпидермиса (ФРЭ) в японской опубликованной нерассмотренной патентной заявке № 208911/93 и \УО 96/09294. Производные хинолина, обладающие активностью агониста рецептора бензодиазепина, описаны в Рйаттасо1оду ВюсйетМгу апй Вейауюг, 53, 87-97(1996) и в Еигореап 1оитпа1 о! Мейюта1 Сйет181гу, 31, 417-42 5 (1966), а используемые в качестве антипаразитарных агентов производные хинолина описаны в 1пй1ап 1оигпа1 о! Сйетщру, 26В, 550-555 (1987).
Известные в настоящее время ингибиторы фосфорилирования рецептора ФРТ включают бисмоно- или бициклические арильные соединения и гетероарильные соединения (\УО 92/20642), производные хиноксалина [Сапсег Кекеатсй, 54, 6106 (1994)], производные пиримидина (японская опубликованная нерассмотренная патентная заявка № 87834/94) и производные диметоксихинолина [АЬ8йас18 о! 1Пе 16'1' Аппиа1 Меейпд о! 1Пе Рйаттасеийса1 Зостер о! 1арап (Капаха\\'а) (1966), 2, р.275, 29 (С2) 15-2].
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к азотсодержащим гетероциклическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибирующей активностью в отношении фосфорилирования киназ, ингибирующего активность последних. Особенно значительным согласно изобретению ингибированием киназ является ингибирование рецепторных тирозинкиназ, включающих рецептор фактора роста тромбоцитов (ФРТ), Е113, С8Е-1К, рецептора фактора роста эпидермиса (ФРЭ), фактора роста фибробластов (ФРФ), рецептора фактора роста сосудистого эндотелия (РФРСЭ) и проч. Другим типом киназного ингибирования согласно изобретению является ингибиторная активность в отношении безрецепторных тирозинкиназ, включающих 5гс и аЬ1 и т.п. Третьим типом киназного ингибирования согласно изобретению является ингибиторная активность в отношении серин/треонинкиназ, включающих такие киназы, как МАРК, МЕК, и циклинзависимые киназы (ЦЗК, СЭК), способствующие клеточной пролиферации, АКТ и СЭК такие, которые способствуют клеточному выживанию, и ΝΙΚ, регулирующие воспалительные реакции. Ингибирование таких киназ может быть использовано для лечения болезней, включающих клеточное выживание, пролиферацию и миграцию, в том числе сердечно-сосудистое заболевание, такое как артериосклероз и васкулярная реобструкция, рак, гломерулосклероз, фиброзные заболевания и воспаление, а также для общего лечения клеточно-пролиферативных заболеваний.
В одном из своих предпочтительных вариантов осуществления изобретение относится к соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют или предотвращают ингибирование фосфорилирования по меньшей мере одного рецептора ФРТ по меньшей мере одной тирозинкиназой. Такого рода киназное ингибирование рецептора ФРТ может препятствовать аномальному клеточному росту и клеточному блужданию, благодаря чему такие соединения обладают ценностью для профилактики или лечения клеточно-пролиферативных заболеваний, таких как артериосклероз, васкулярная реобструкция, рак и гломерулосклероз.
Настоящее изобретение относится к азотсодержащим гетероциклическим соединениям, представленным следующей формулой (I):
- 1 005809 в которой
К1 обозначает радикал, выбранный из группы, в которую входят: -ΟΝ, -X, -СХ3, -К5, -СО2К5, -С(О)К5, -§О2К5, линейный или разветвленный -О-(С1-С8)-алкил, -О-фенил, -О-нафтил, -О-индолил и -О-изохинолинил;
X обозначает галоген;
К5 обозначает водород или линейный или разветвленный С1-С8-алкил;
К2 и К4, каждый независимо, обозначают радикал, выбранный из группы, в которую входят -О-СНз, -О-СН2-СН3, -О-СН2-СН=СН2, -О-СН2-С=СН, -О(СН2)п-8О2-К5, -О-СН2-СН(К6)СН2-К3 и -О(-СН2)п-К3;
К6 обозначает -ОН, -X или линейный или разветвленный С1-С8-алкил; п равно 2 или 3;
К3 обозначает радикал, выбранный из группы, в которую входят: -ОН, -О-СНз, -О-СН2-СН3, -ΝΗ2, -Ν(ϋΗ3)2, -ΝΗ (-СН2-РЬ), -ΝΗ(ΡΗ), -ΟΝ,
ΝΗ υη
Г г \χΑ ΝΗ2 -ΗΝ'^ΝΗ, |Ι /С / 1 - 5Ν
и всем их фармацевтически приемлемым изомерам, солям, гидратам, сольватам и пролекарственным производным.
Наиболее предпочтительными соединениями, соответствующими приведенной выше формуле, являются соединения, у которых К1 является радикалом, выбранным из группы, в которую входят ΌΝ, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -О-бутил, -О-трет-бутил, -О-изоамил,
1-нафтилокси, 2-нафтилокси, 4-индолилокси, 5-индолилокси, 5-изохинолилокси и их изомеры положения и гомологи, а также все фармацевтически приемлемые изомеры, соли, гидраты, сольваты и пролекарственные производные этих соединений.
Наиболее предпочтительными являются также соединения, у которых К2 и К4 различны и один из К2 и К4 означает О-СН3, а также все фармацевтически приемлемые изомеры, соли, гидраты, сольваты и пролекарственные производные этих соединений.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают фармацевтически при емлемые солевые аддукты с кислотами, соли с металлами, аммониевые соли, солевые аддукты с органическими аминами, солевые аддукты с аминокислотами и т.п.
Примерами фармацевтически приемлемых солевых аддуктов с кислотами соединений формулы I являются солевые аддукты с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, сульфат и фосфат, и солевые аддукты с органическими кислотами, такие как ацетат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат и метансульфонат.
Примерами фармацевтически приемлемых солей с металлами являются соли с щелочными ме таллами, такие как натриевая соль и калиевая соль, соли с щелочноземельными металлами, такие как магниевая соль и кальциевая соль, алюминиевая соль и цинковая соль. Примерами фармацевтически приемлемых аммониевых солей являются соль аммония и соль тетраметиламмония. Примеры фармацевтически приемлемых солевых аддуктов с органическими аминами включают соли с гетероциклическими аминами, такие как соли с морфолином и пиперидином. Примерами фармацевтически приемлемых солевых аддуктов с аминокислотами являются соли с лизином, глицином и фе нилаланином.
В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретение относится к соединениям, соответствующим приведенным ниже формулам 11(а) и 1(Ь)
- 2 005809
в которой К1 обозначает радикал, выбранный из группы, в которую входят -ΟΝ, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -О-бутил, -О-трет-бутил, -О-изоамил, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси, 4-индолилокси, 5-индолилокси, 5-изохинолилокси и всем их фармацевтически приемлемым изомерам, солям, гидратам, сольватам и пролекарственным производным.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям, соответствующим приведенным ниже формулам 1(с) и 1(6)
где К1 обозначает радикал, выбранный из группы, в которую входят -ΟΝ, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -О-бутил, -О-трет-бутил, -О-изоамил, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси, 4-индолилокси, 5-индолилокси, 5-изохинолилокси и всем их фармацевтически приемлемым изомерам, солям, гидратам, сольватам и пролекарственным производным.
В еще одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретение относится к соединениям, соответствующим приведенным ниже формулам 1(е) и Ι(ί)
где К1 обозначает радикал, выбранный из группы, в которую входят: -ΟΝ, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -О-бутил, -О-трет-бутил, -О-изоамил, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси, 4-индолилокси, 5-индолилокси, 5-изохинолилокси и всем их фармацевтически приемлемым изомерам, солям, гидратам, сольватам и пролекарственным производным.
В еще одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретение относится к соединениям, соответствующим приведенным ниже формулам 1(д) и 1(1)
где η равно 2 или 3;
К1 обозначает радикал, выбранный из группы, в которую входят -ΟΝ, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -О-бутил, -О-трет-бутил, -О-изоамил, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси, 4-индолилокси, 5-индолилокси, 5-изохинолилокси;
К3 обозначает радикал, выбранный из группы, в которую входят -ОН, -О-СН3, -О-СН2-СН3, -ΝΗ2, -Ν(ΟΗ3)2, -ΝΗ (-СН2-Р1), ΝΗ(Ρ1), -ΟΝ,
- 3 005809
и всем их фармацевтически приемлемым изомерам, солям, гидратам, сольватам и пролекарственным производным.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают фармацевтически приемлемые солевые аддукты с кислотами, соли с металлами, аммониевые соли, солевые аддукты с органическими аминами, солевые аддукты с аминокислотами и т.п.
Настоящее изобретение не ограничивается перечисленными выше соединениями. Предусматриваются аналоги бициклических соединений.
Ниже в качестве особо предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения приведены соединения, выбранные из группы, в которую входят
Ы-(4-индол-5-илоксифенил){4-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил} карбоксамид
Ы-(4-индол-4-илоксифенил){4-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил} карбоксамид
{4-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-Ы-(4-нафтилоксифенил) карбоксамид
{4-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-Ы-(4-(2-нафтилокси)фенил) карбоксамид
Ы-(4-(5-изохинолилокси)фенил){4-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}карбоксамид
- 4 005809
{4-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]пииеразинил}-Ы-(4-феноксифенил) карбоксамид
{4-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-Ы-(4-(метилэтокси)фенил] карбоксамид
М-(4-цианофенил){4-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил} карбоксамид
{4-[6-метокси-7-(2-пиперидилэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-М-(4-(метилэтокси)фенил] карбоксамид ύ
N
М-(4-цианофенил){4-[6-метокси-7-(2-пиперидилэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}карбоксамид
{4-[6-метокси-7-(3-пиперидилпропокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-М-(4-(метилэтокси)фенил]карбоксамид
{4-[6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-М-(4-(метилэтокси) фенил]карбоксамид
- 5 005809
Ы-(4-цианофенил){4-[6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил} карбоксамид
{4-[6-метокси-7-(3-пирролидинилпропокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-Ы-(4-(метилэтокси) фенил] карбоксамид
Ы-{4-цианофенил)(4-[6-метокси-7-(2-(1,2,3,4-тетразол-2-ил)этокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}карбоксамид
Ы-(4-цианофенил){4-[6-метокси-7-(2-(1,2,3,4-тетразолил)этокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил} карбоксамид
{4-[6-метокси-7-(2-(1,2,3,4-тетразолил)этокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-Ы-(4-(метилэтокси)фенил]карбоксамид
{4-[6-метокси-7-(2-(1,2,3,4-тетразол-2-ил)этокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-Ы-(4(метилэтокси) фенил]карбоксамид
- 6 005809
(4-{7-[3-(4,4-дифторпиперидил)пропокси-6-метоксихиназолин-4-ил}пиперазинил)-М-(4(метилэтокси)фенил]карбоксамид
{4-[6-метокси-7-(3 -пиперазинилпропокси)хиназолин-4-ил] пиперазинил }-Ν-(4(метилэтокси)фенил] карбоксамид
О
№(4-цианофенил){4-[6-метокси-7-(3-(1,4-тиазапергидроин-4-ил)пропокси)хиназолин-4ил]пиперазинил}карбоксамид
(4-{7-[3-(1,1-диоксо(1,4-тиазапергидроин-4-ил))пропокси]-6-метоксихиназолин-4ил}пиперазинил)-№(4-цианофенил)арбоксамид
№(4-цианофенил)[4-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-ил)пиперазинил]карбоксамид
- 7 005809
[4-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-ил)пиперазинил]-Ы-[4-(метилэтокси)фенил]карбоксамид
[4-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-ил)пиперазинил]-Ы-(4-нафтилоксифенил)карбоксамид
[4-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-ил)пиперазинил]-Ы-(4-(индол-4-илоксифенил)карбоксамид
[4-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-ил)пиперазинил]-Ы-(4-(феноксифенил)карбоксамид
Ы-(4-цианофенил)[4-(6-метокси-7-проп-2-енилоксихиназолин-4-ил)пиперазинил]карбоксамид
[4-(6-метокси-7-проп-2-енилоксихиназолин-4-ил)пиперазинил]-Ы-[4-
- 8 005809 [4-(6-метокси-7-проп-2-енилоксихиназолин-4-ил)пиперазинил]-Ы-(4-нафтилоксифенил)карбоксамид
Ы-(4-индол-4-илоксифенил)[4-(6-метокси-7-проп-2-енилоксихиназолин-4-
[4-(6-метокси-7-проп-2-енилоксихиназолин-4-ил)пиперазинил]-Ы-(4-феноксифенил)карбоксамид
Ы-(4-цианофенил)[4-(6-метокси-7-проп-2-инилоксихиназолин-4-ил)пиперазинил] карбоксамид
[4-(6-метокси-7-проп-2-инилоксихиназолин-4-ил)пиперазинил]-Ы-[4-(метилэтокси)фенил]карбоксамид
[4-(6-метокси-7-проп-2-инилоксихиназолин-4-ил)пиперазинил]-Ы-(4-нафтилоксифенил)карбоксамид
Ы-(4-индол-4-илоксифенил)[4-(6-метокси-7-проп-2-инилоксихиназолин-4-ил)пиперазинил] карбоксамид
- 9 005809
[4-(6-метокси-7-проп-2-инилоксихиназолин-4-ил) пиперазинил]-Ы-4-(феноксифенил) карбок самид
(4-{6-метокси-7-[3-(2-метилпиперидил)пропокси]хиназолин-4-ил}пиперазинил)-Ы-4-(метилэтокси)фенил]карбоксамид
(4-{6-метокси-7-[3-(4-метилпиперидил)пропокси]хиназолин-4-ил}пиперазинил)-М-[4-(метилэтокси)фенил]карбоксамид
О
М-(4-цианофенил)[4-{6-метокси-7-[3-(2-метилпиперидил)пропокси]хиназолин-4-ил)}пиперазинил]карбоксамид
М-(4-цианофенил)[4-{6-метокси-7-[3-(4-метилпиперидил)пропокси]хиназолин-4-ил)}пиперазинил] карбоксамид
{4-[7-(2-гидрокси-3-пиперидилпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил]пиперазинил}-М-[4(метилэтокси)фенил]карбоксамид
- 10 005809
{4-[7-(2-фтор-3-пиперидилпропокси)-6-метоксихиназолин-4-ил]пиперазинил}-Ы-[4(метилэтокси)фенил]карбоксамид
[4-(6-метокси-7-{3-[(2-метилпропил)сульфонил]пропокси}хиназолин-4-ил)пиперазинил]-Ы-[4(метилэтокси)фенил]карбоксамид
[4-{6-метокси-7-[3-(пропилсульфонил)пропокси]хиназолин-4-ил}пиперазинил]-Ы-[4(метилэтокси)фенил]карбоксамид
О метиловый эфир [4-({4-[6-метокси-7-(3-пирролидинилпропокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил} карбониламино)бензойной кислоты
Ы-(4-ацетилфенил){4-[6-метокси-7-(3-пирролидинилпропокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил} карбоксамид сосц,
Ы-(4-бромфенил){4-[6-метокси-7-(3-пирролидинилпропокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил} карбоксамид
- 11 005809
{4-[6-метокси-7-[3-пирролидинилпропокси]хиназолин-4-ил]пиперазинил}-Ы-[4-(трифторметил) фенил] карбоксамид
{4-[6-метокси-7-(3-пирролидинилпропокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-Ы-(4-метилфенил) карбоксамид
{4-[6-метокси-7-(3-пирролидинилпропокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-Ы-[4-(метилсульфонил)фенил]карбоксамид
Ы-(4-фторфенил){4-[6-метокси-7-(3-пирролидинилпропокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил} карбоксамид
4-({4-[6-метокси-7-(3-пирролидинилпропокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}карбониламино) бензойная кислота
и всем их фармацевтически приемлемым изомерам, солям, гидратам, сольватам и пролекарст венным производным.
- 12 005809
Получение соединений
Соединения могут быть получены с использованием методов и последовательностей операций, в общем виде описанных в XV)) 98/14431, опубликованном 12 сентября 1998 г., который включен в настоящую заявку в качестве справочного материала. Исходные материалы также могут быть синтезированы или приобретены как описано в названном документе. При необходимости могут быть использованы уходящие группы, такие как галоген, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкилсульфонилокси, арилсульфонилокси и т.д., за исключением стадии реакции, за которой следует удаление защитных групп. Подходящими защитными группами являются, в частности, защитные группы, описанные Т. Огеепе в Рго1есйуе Огоирз ΐη Огдашс 8уп1Еез1з, 1оНп №11еу & 8опз 1пс. (1981) и т.д., такие как этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацетил и бензил.
Защитные группы могут быть введены и удалены с помощью обычных методов, используемых в синтетической органической химии [напр., Т. ^. Огеепе, Рго1есИуе Огоирз ш Огдашс 8упШез1з, Ыш ^Неу & 8опз 1пс. (1981)].
Если в таких процессах определенные группы изменяются в условиях применяемого метода или не подходят для осуществления метода, желаемое соединение может быть получено с использованием способов введения или удаления защитных групп, которые традиционно используются в синтетической органической химии [напр., Т.^. Огеепе, РгоЮсИсе Огоирз ш Огдашс 8уп1Еез1з, ЗоНп \\л1ех & 8опз 1пс. (1981)] и т.д. Превращение содержащихся в заместителях функциональных групп может быть выполнено известными способами [напр., К. С. Ьагоск, СотргеНеизше Огдашс ТгапзГогшаИопз (1989)] в дополнение к описанным выше процессам, а некоторые из активных соединений формулы I могут быть использованы в качестве промежуточных соединений для последующего синтеза новых производных, соответствующих формуле I.
Промежуточные и целевые соединения в описанных выше процессах могут быть выделены и очищены с помощью способов очистки, традиционно используемых в синтетической органической химии, например нейтрализации, фильтрации, экстракции, промывки, сушки, упаривания, перекристаллизации и различных типов хроматографии. Промежуточные соединения могут быть использованы для последующей реакции и без очистки.
Некоторые соединения формулы I могут существовать в виде таутомеров, и настоящее изобретение охватывает все возможные изомеры, включая таутомеры и их смеси. В тех случаях, когда хиральные атомы углерода являются причиной существования двух разных энантиомеров, рассматриваются оба энантиомера, а также способы разделения двух энантиомеров.
В том случае, когда желательна соль какого-либо соединения формулы I, и это соединение получено в виде желаемой соли, последняя может быть подвергнута очистке как таковая. В том случае, когда какое-либо соединение формулы I получено в свободной форме и желательна его соль, соединение формулы I растворяют или суспендируют в подходящем органическом растворителе, после чего для образования соли добавляют кислоту или основание.
Приведенные ниже не ограничивающие изобретения схемы реакций I и II иллюстрируют предпочтительные варианты осуществления изобретения в том, что касается получения соответствующих изобретению соединений.
Схема I
I
Синтез трет-бутилового эфира 4-[6-метокси-7-(фенилметокси)хиназолин-4-ил]пиперазинкарбоновой кислоты дает промежуточный продукт, который может быть использован в синтезе разных соединений (схема может быть применена для получения бициклических изомеров положения), как описано выше для формулы I. Ванилиновую кислоту бензилируют с последующим нитрованием дымящей азотной кислотой при приблизительно 100°С. Нитрогруппу восстанавливают с помощью восстанавливающего агента, такого как хлорид олова и ему подобного, и затем циклизуют с помощью основания, такого как формамид, при повышенной температуре преимущественно в пределах от 100 до 200°С с образованием хиназолинона. Синтез 4-хлорхиназолинона проводят, обрабатывая хиназолинон галогенирующими агентами, такими как тионилхлорид, оксалилхлорид и хлорокись
- 13 005809 фосфора, в присутствии растворителя, такого как толуол или четыреххлористый углерод. Этот промежуточный продукт получают обработкой 4-хлорхиназолинона Вос-пиперазином в подходящем растворителе, таком как изопропиловый спирт, ацетонитрил или ТГФ, при комнатной температуре или при температуре кипения в течение 1-6 ч в присутствии триэтиламинового или пиридинового основания.
Схема II
Приведенная в качестве иллюстрации схема II иллюстрирует синтез различных промежуточных соединений на основе замещенной мочевины из промежуточного соединения, полученного по схеме I или другими способами. Промежуточное соединение из схемы I (или его бициклический изомер положения) дебензилируют в условиях гидрирования с последующим алкилированием с помощью разных замещенных алкилгалогенидов. Удаление защитной группы Вос осуществляют с помощью трифторуксусной кислоты с последующим действием различных изоцианатов с образованием конечных производных мочевины. В тех случаях, когда изоцианаты не являются коммерческими продуктами, промежуточное пиперазиновое соединение может быть обработано фосгеном с образованием карбамоилхлоридного промежуточного соединения, которое вводят во взаимодействие с различными замещенными анилинами. На пиперазиновое промежуточное соединение можно также подействовать п-нитрофенилхлорформиатом с образованием нитрофенилкарбаматного промежуточного соединения, которое при взаимодействии с различными анилинами может дать желаемые мочевины. Если производное мочевины имеет концевую группу ΝΗ2 (или группу ΝΗ2, у которой один или более атомов водорода замещены способным к замене заместителем), такое соединение может быть использовано в качестве промежуточного соединения для получения производного мочевины с концевыми группами -ΝΗ-Рй-К1. Аналогичным образом, если на фенильной группе желательна другая группа К1, замещаемая уходящая группа, находящаяся в п-положении фенила, может быть заменена в результате реакции сочетания с введением данного заместителя К1 в соответствии с приведенным выше описанием для формулы I.
Такого рода последовательности операций для получения заявленных соединений являются лишь иллюстрацией предпочтительного аспекта изобретения. Другие последовательности операций и адаптации станут очевидными рядовому специалисту из схем реакций и структур соединений по изобретению. Предполагается, что такие последовательности операций входят в рамки настоящего изобретения.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде аддуктов с водой (гидратов) или различными растворителями, которые также входят в рамки настоящего изобретения.
Для лучшего иллюстрирования настоящего изобретения предлагаются следующие не ограничивающие изобретения примеры.
Пример 1. Промежуточное соединение трет-бутиловый эфир 4-[6-метокси-7-(2пиперидилэтокси) хиназолин-4-ил]пиперазинкарбоновой кислоты
- 14 005809
было получено с использованием приведенных ниже последовательностей операций, описанных в общем виде в схемах реакций I и II.
Стадия А. К раствору ванилиновой кислоты (25 г, 149 ммоль) в ДМФ (300 мл) добавляют К2СО3 (102,7 г, 744 ммоль) и ВпВг (44,2 г, 372 ммоль) и перемешивают образовавшуюся суспензию при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют, добавляют этилацетат, промывают раствор солевым раствором, высушивают и упаривают. Очистка хроматографией на силикагеле дает 55 г (96%) промежуточного продукта. МБ(ЕБ) 349 (М+Н)+.
Стадия В. К раствору защищенного бензилом продукта стадии А (20 г, 57,4 ммоль) в СН2С12 (100 мл) при -10°С медленно прибавляют уксусную кислоту (100 мл). К полученному холодному раствору медленно прибавляют конц. НNО3 (25,8 г, 574,4 ммоль), нагревают реакционную смесь до комнатной температуры и затем кипятят в течение ночи при 100°С. После этого выливают реакционную смесь на лед, экстрагируют продукт этилацетатом, промывают солевым раствором и высушивают над МдБО4. Растворитель удаляют в вакууме, получая искомый промежуточный продукт в виде желтого твердого вещества (21,8 г, 96,5%). МБ(ЕБ) 416 (М+№).
Стадия С. К раствору нитро-продукта стадии В (10,9 г, 27,7 ммоль) в этилацетате (100 мл) добавляют БпС12.Н2О (18,7 г, 83,1 ммоль) и нагревают реакционную смесь при 50°С в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь фильтруют через целит, фильтрат промывают 10%-ным NаНСО3 и экстрагируют этилацетатом. Органические слои высушивают и упаривают с образованием промежуточного амино-продукта в виде коричневого твердого вещества (9,5 г, 95%). МБ(ЕБ) 364 (М+Н).
Стадия Ό. Аминопродукт (3 г, 8,3 ммоль) стадии С растворяют в формамиде (20 мл). К раствору добавляют формиат аммония (781 мг, 12,4 ммоль) и нагревают реакционную смесь в течение 4 ч при 150°С. В течение этого времени по данным ЖХВР (жидкостной хроматографии высокого разрешения) расходуется все количество исходного материала. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду с образованием осадка кремового цвета. Собранный с помощью фильтрации осадок является искомым промежуточным продуктом: циклизованного 7-бензилокси-6-метокси-4хиназолинона (1,9 г, 81%). МБ (Е8)283 (М+Н).
Стадия Е. Смесь 7-бензилокси-6-метокси-4-хиназолинона (1 г, 3,5 ммоль, со стадии Ό), тионилхлорида (5 мл) и ДМФ (5 капель) греют при кипении в течение 4 ч. После охлаждения избыток тионилхлорида удаляют упариванием и полученный осадок подвергают перегонке с толуолом, получая в результате промежуточный 4-хлор-6-метокси-7-бензилоксихиназолин в виде желтого твердого вещества (652 мг, 62%). МБ (ЕБ) 301 (М+Н).
Стадия Е. К раствору 4-хлор-6-метокси-7-бензилоксихиназолина (1,8 г, 6 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют Вос-пиперазин (2,2 г, 12 ммоль) и затем Ν,Ν-диизопропилэтиламин (О1ЕЛ) (4,2 мл, 24 ммоль), после чего нагревают реакционную смесь в течение ночи при 50°С.
Растворитель упаривают, остаток растворяют в воде и экстрагируют продукт этилацетатом. Этилацетатный слой высушивают, фильтруют и упаривают, получая промежуточный третбутиловый эфир 4-[6-метокси-7-фенилметокси)хиназолин-4-ил]пиперазинкарбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (2,2 г, 81%). МБ(ЕБ) 451 (М+Н).
Стадия С. Бензилокси-соединение стадии Е (500 мг, 1,1 ммоль) растворяют в этаноле (5 мл), добавляют Рй(ОН)2/С (50 мг) и помещают смесь в гидрогенизатор Парра при давлении Н2 3,5 кг/см2. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывают этанолом и упаривают растворитель, получая промежуточный дебензилированный продукт (400 мг, 98%). МБ(ЕБ) 361 (М+Н).
Стадия Н. К раствору трет-бутилового эфира 4-[7-гидрокси-6-метоксихиназолин-4-ил]пиперазинкарбоновой кислоты (1,8 г, 5 ммоль) и Ск2СО3 (3,3 г, 10 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют 1-хлорэтилтозилат (1,8 мл, 10 ммоль). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, упаривают растворитель и очищают сырой остаток с помощью ЖХВР с обращенной фазой, получая в качестве целевого продукта трет-бутиловый эфир 4-[6-метокси-7-(2-хлорэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинкарбоновой кислоты (850 мг, 40%). МБ(ЕБ) 423 (М+Н).
Стадия I. К раствору исходного материала из стадии Н (450 мг, 1,2 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляют пиперидин (1,2 мл, 12 ммоль) и нагревают реакционную смесь в течение ночи при 80°С. Раствор упаривают и очищают сырой остаток с помощью ЖХВР с обращенной фазой, получая в качестве целевого продукта трет-бутиловый эфир 4-[6-метокси-7-(2-пиперидилэтокси)хиназолин-4- 15 005809 ил]пиперазинкарбоновой кислоты (310 мг, 55%). М8(Е8) 472 (М+Н).
Пример 2. Ш(4-Цианофенил){4-[6-метокси-7-(2-пиперидилэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}карбоксамид
был получен с использованием промежуточного соединения, полученного в примере 1, и следующей последовательности операций, описанной в общем виде в схеме реакций ΙΙ.
К трет-бутиловому эфиру 4-[6-метокси-7-(2-пиперидилэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинкарбоновой кислоты (из примера 1 (стадия I), 111 мг, 0,3 ммоль) добавляют 4н. НС1 в диоксане (1 мл) и перемешивают реакционную смесь 1 ч при комнатной температуре. Упаривают растворитель и несколько раз азеотропируют с пентаном, получая продукт с удаленной Вос-группой. К этому остатку добавляют ДМФ (2 мл) и затем 4-цианофенилизоцианат (75 мг, 0,45 ммоль), после чего реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель упаривают и очищают остаток с помощью ЖХВР с обращенной фазой, получая в качестве целевого продукта Ν(4-цианофенил){4-[6-метокси-7-(2-пиперидилэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}карбоксамид в виде белого твердого вещества (89 мг, 59%). М8(Е8) 516 (М+Н).
Примеры 3, 4. Ш(4-Цианофенил){4-[6-метокси-7-(2-(метокси)этокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил} карбоксамид.
был получен с использованием последовательности операций, описанных в примерах 1 и 2, за исключением того, что в качестве алкилирующего агента вместо 1-хлорэтокситозилата был использован 1-бромэтилметиловый эфир. Целевой продукт получен с выходом соизмеримым с выходом, указанным в примерах 1 и 2.
Фармакологическая активность соединений настоящего изобретения была установлена с ис пользованием, в частности, следующих тест-процедур.
Биологический тест-анализ Типа 1
Ингибирующий эффект соединений на аутофосфорилирование рецептора фактора роста тромбоцитов β-ΡΌ6Ε.
(1) Испытание на фосфорилирование на клетках НК5.
Клеточная линия НК5 является клеточной линией клеток СНО, приготовленной с помощью клеточной инженерии для суперэкспресии р-ΡΌΟΕΚ (рецептор ФРТ) человека. Эта клеточная линия может быть получена в АТСС. Уровень экспрессии β-РЭСЕК в клетках НК5 имеет порядок 5 х 104 рецепторов на клетку. Для испытания на фосфорилирование в соответствии с изобретением клетки НК5 выращивали до слияния на микропластинах с 96 лунками в стандартных условиях культивирования ткани с последующим сывороточным голоданием в течение 16 ч. Находящиеся в покое клетки инкубировали 30 мин при 37°С без или с увеличивающимися концентрациями тестируемого соединения (0,01-30 мкм) с последующим добавлением в течение 10 мин 8 нМ ΡΌ6Ε ВВ. Клетки были лизированы в системе 100 мМ Трис, рН 7,5, 750 мМ №С1, 0,5% Тритон Х-100, 10 мМ пирофосфат натрия, 50 мМ ΝαΕ, 10 мкм/мл апротинин, 10 мкм/мл лейпептин, 1 мМ фенилметилсульфонилфторид, 1 мМ ванадат натрия, после чего лизат осветляли в течение 5 мин центрифугированием при 15000 г. Осветленные лизаты были перенесены на вторую микропластину, каждая лунка которой была предварительно покрыта 500 нг 1В5В11 анти-β-ΡΌΟΕ шАЬ и инкубировали 2 ч при комнатной температуре. После трехкратной промывки связывающим буфером (0,3% желатина, 15 мМ Нерек рН 7,5, 100 мМ №С1, 0,01% Т\уееп) было добавлено 250 нг/мл поликлонального антифосфотирозинового антитела кролика (ТгапкбисБоп ЬаЬогаФгу) и пластины инкубировали 60 мин при 37°С. После этого каждую лунку трижды промывали связывающим буфером и инкубировали 60 мин при 37°С с 1 мкг/мл лошадиного противокроличьего анти-антитела, коньюгированного с пероксидазой хрена (Вое1ппдег Мапп1е1ш). В промытые после этого лунки был добавлен АВТ8
- 16 005809 (81дта) и за скоростью образования субстрата следили при 650 нм. Результаты испытания приведены в виде 1С50 (что означает концентрацию соединения по изобретению, ингибирующую на 50% фосфорилирование рецептора ФРТ) в сравнении с контрольными клетками, не подвергнутыми действию соединения по изобретению. Примеры таких результатов в виде 1С50 в проведенном на НИ5 испытании соединений по изобретению представлены ниже в табл. 1.
(2) Испытание на фосфорилирование на МС63.
Клеточная линия МС63 является клеточной линией остеосаркомной опухоли человека, которая может быть получена в АТСС. В испытании измеряется фосфорилирование эндогенного β-ΡΌΟΡΒ в клетках МС63. Условия испытания такие же, как описаны для клеток НИ5, за исключением того, что проводилось РИСР-ВВ-стимулирование в присутствии или в отсутствие 45%-ной плазмы человека. Результаты испытания на МС63 приведены в виде 1С5о (означающего концентрацию соединения по изобретению, ингибирующую на 50% фосфорилирование рецептора ФРТ) в сравнении с контрольными клетками, не подвергнутыми действию соединения по изобретению.
Примеры таких результатов в виде 1С50 в проведенном на МС63 испытании соединений по изобретению представлены ниже в табл. 1.
Результаты испытаний соединений из примеров 2 и 4 представлены в приведенной ниже табл. 1.
Таблица 1
| Соединения из примеров | МСбЗ/плазма человека 1С50 (цМ) | НВ5 1С50 (μΜ) |
| Пример 2 | 0, 080 | 0,360 |
| Пример 4 | 0,700 | 1,5 |
Биологический тест-анализ Типа 2 Ингибирование роста клеток гладких мышц
Клетки гладких мышц сосудов выделяют из аорты свиньи методом эксплантации и используют для теста. Клетки помещают в лунки 96-луночной пластины (8000 клеток на 1 лунку) и культивируют в течение 4 дней в модифицированной Пи1Ьессощ среде Игла (ИМЕМ; ΝΝδίιί РЬагтасеийса1 Со., Ы6.), содержащей 10% фетальной сыворотки быка (РВ8; Нус1оп). После этого клетки культивируют 3 дня в ИМЕМ, содержащей 0,1% РВ8 и синхронизируют в стационарной фазе клеточного роста.
В каждую лунку добавляют ИМЕМ, содержащую 0,1% РВ8, и разные концентрации испытуемого образца и вызывают рост клеток с помощью РИСР-ВВ (81СМА, конечная концентрация 20 нг/мл). После культивирования в течение 3 дней измеряют клеточный рост с помощью аналитического набора для клеточного роста (ВоеЬппдег МаппНеип) по методу ХТТ [Е 1ттипо1. МеШобк, 142, 257-265 (1991)] и вычисляют степень клеточного роста по следующему уравнению:
Степень клеточного роста = 100 х {1-(М-РО)/(Р100-РО)}, где Р100 обозначает поглощение реагента ХТТ при стимулировании с помощью РИСР-ВВ; РО обозначает поглощение реагента ХТТ без стимулирования с помощью РИСР-ВВ; и М обозначает поглощение реагента ХТТ после добавления образца при стимулировании с помощью РИСР-ВВ.
Результаты теста выражены в виде концентрации тестируемого соединения, которая ингибирует клеточный рост на 50% (1С50) .
Биологический тест-анализ Типа 3
Ингибирующий эффект в отношении гипертрофии сосудистой интимы
Крыс-самцов 8Ό (вес 375-445 г, СЬаг1е§ Ищет золотой стандарт) анестезируют с помощью пентобарбитала натрия (50 мг/кг внутрибрюшинно), после чего на шее каждого животного делают медиальный надрез и затем производят ретроградное введение баллонного катетера (2Р, Еб^агбк БаЬогаЮпек) в левую наружную сонную артерию. После семикратного повторения такой операции катетер извлекают, левую наружную сонную артерию перевязывают и зашивают рану. Тестируемое соединение суспендируют в 0,5%-ном растворе Тетееп 80 в водном растворе хлорида натрия до концентрации 20 мг/мл в случае внутрибрюшинного введения и в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы 400 до концентрации 6 мг/мл в случае перорального введения. Суспензию вводят один раз в сутки в случае внутрибрюшинного применения и один или два раза в сутки в случае перорального применения в течение 15 дней, начиная с дня, предшествующего повреждению баллонным катетером. На 14-й день после повреждения баллонным катетером животное забивают и удаляют его левую наружную сонную артерию. Ткани фиксируют формалином, покрывают парафином и делают срезы, которые окрашивают с помощью Е1а§йса ^апдеекоп. Площадь поперечного сечения сосудистых тканей (интимы и средней оболочки стенки сосуда) измеряют с помощью анализатора изображений (Бихех Р, МКЕСО) и принимают отношение площадей интимы и средней оболочки (Ι/М) в качестве
- 17 005809 меры гипертрофии сосудистой интимы.
Из полученных результатов очевидно, что применение соединений настоящего изобретения значительно ингибирует гипертрофию сосудистой интимы.
Биологический тест-анализ Типа 4
Оценка с использованием модели адъювантного артрита крысы
Мертвые клетки МусоЬас1егшш Ьас1егшт (Όίίεο БаЬогаЮпек 1пс.) разрушают в агатовой ступке и суспендируют в жидком парафине до конечной концентрации 6,6 мг/мл, после чего стерилизуют паром высокого давления. Затем 100 мл суспензии инъецируют подкожно в правую заднюю стопу каждого животного из группы 8-недельных крыс-самок Льюис (Скаг1ек Ккуег 1арап) (по 6 животных в группе) с целью инициирования адъювантного артрита. Тестируемое соединение суспендируют в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы до конечной концентрации 3 мг/мл и, начиная с момента непосредственно перед инициированием артрита, суспензию вводят перорально в количестве от 100 мл/100 г веса тела 1 раз в сутки 5 дней в неделю. Контрольной группе вводят 0,5%-ный раствор метилцеллюлозы. Нормальная группа не получает адъювантную обработку и не подвергается введению тестируемого соединения. Введение тестируемого соединения продолжают до 18-го дня после адъювантной обработки. На 17-й день подсчитывают число лейкоцитов в периферической крови, а на 18-й день забирают всю кровь и производят вскрытие.
Измеряют и рассчитывают изменение веса тела со временем, изменение отека в задней стопе со временем, вес селезенки и тимуса, число лейкоцитов в периферической крови, содержание гидроксипролина в моче, содержание глюкозаминогликана в моче, концентрацию 8Н в сыворотке, содержание монооксида азота в сыворотке и концентрацию мукопротеина в сыворотке. Объем каждой из задних ступней измеряют с использованием прибора для измерения отека задней ступни крыс (ТК-1-1, Ишсот). Число лейкоцитов в периферической крови подсчитывают с помощью автоматического многоканального счетчика кровяных клеток (8укшех К-2000, Тоа 1уо ИепШ Со., Ыб.). Содержание гидроксипролина в моче измеряют по методу, описанному 1кеба е1 а1. в Аппиа1 Верой ок Токуо Ме1горо1кап Кекеагск БаЬогаЮпек Р.Н., 36, 277 (1985), а содержание глюкозаминогликана измеряют по методу, описанному Мопуата е1 а1. в Ншуо К1уо, 40, 565 (1994) и К1отртакег§ е1 а1. в Апа1уйса1 Вюскеткку, 153, 80 (1986). Концентрацию 8Н измеряют по методу, описанному М1еке1 е1 а1. в 1иЛатта1юп, 17, 595 (1993), а концентрацию монооксида азота измеряют по методу, описанному Тгасеу е1 а1. , 1оигпа1 ок Ркагтасо1оду & Ехрептеп1а1 Ткегареибск, 272, 1011 (1995). Концентрацию мукопротеина измеряют с помощью Акрго ОР Кй (018ика Ркагтасеикса1 Со., Ыб.). Степень ингибирования для каждого показания рассчитывают в соответствии со следующим уравнением: % ингибирования = {(Контрольная группа - Группа, получившая соединение)/(Контрольная группа Нормальная группа)} х 100
Из результатов, полученных в приведенных испытаниях, очевидно, что соединение по изобретению ингибирует возникновение адъювантного артрита.
Биологический тест-анализ Типа 5
Активность по модели мезангиального пролиферативного гломерулонефрита
Антимоноклональное антитело крысы Тку-1.1 0Х-7 (8ебагеп) вводят внутривенно через вену хвоста крысам-самцам \У|Чег-1<уо1о (Скаг1ек Ккуег 1арап. 160 г, 6 животных в группе) в количестве 1,0 мл/кг. Тестируемое соединение суспендируют в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы и полученную суспензию вводят каждой из крыс дважды в сутки в течение 7 дней, начиная со дня перед введением ОХ-7. На 7-й день после введения ОХ-7, когда рост мезангиальных клеток и гипертрофия внеклеточного матрикса становятся заметными, у каждой крысы удаляют почку, фиксируют ее в течение 6 ч 20%-ным забуференным формалином и делают срезы. Последние подвергают иммунотканевому окрашиванию с помощью антитела РС10 (ΌΛΙΧ0) против внутриядерного антигена пролиферативных клеток. После сравнительного окрашивания окрашивающим раствором метилового зеленого с использованием диаминобензидина в качестве цветного проявителя вносят частицы парафина. В срезе почки наблюдают половину клубочков и рассчитывают число клеток в одном клубочке, которые являются положительными по отношению к внутриядерному антигену пролиферативных клеток. Испытание на значимость разницы проводят с помощью теста Уилкинсона.
Из полученных результатов очевидно, что соединения настоящего изобретения проявляют облегчающий эффект в отношении мезангиального пролиферативного гломерулонефрита.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут применяться как таковые, но обычно предпочтительно их применение в виде фармацевтически приемлемых композиций, которые используют для животных и для человека.
Предпочтительно применять такой способ введения, который наиболее эффективен для лечения. В частности, введение осуществляют перорально или неперорально, используя в последнем случае интраректальное, интраоральное, подкожное, внутримышечное или внутривенное введение.
Примерами применяемых форм являются капсулы, таблетки, гранулы, порошки, сиропы, эмульсии, свечи и инъекции.
Пригодные для перорального применения жидкие композиции, такие как эмульсии и сиропы,
- 18 005809 могут быть приготовлены с использованием воды, сахаров, таких как сахароза, сорбит и фруктоза, гликолей таких как полиэтиленгликоль и пропиленгликоль, масел таких как кунжутное масло, оливковое масло и соевое масло, консервантов, таких как бензоаты, вкусовых добавок, таких как земляничный привкус и мятное масло, и т.д.
Капсулы, таблетки, порошки и гранулы могут быть приготовлены с использованием наполнителей, таких как лактоза, глюкоза, сахароза и маннит, распадающихся агентов, таких как крахмал и альгинат натрия, смазочных средств, таких как стеарат магния и тальк, связующих, таких как поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлоза и желатин, поверхностно-активных веществ, таких как эфиры жирных кислот, пластификаторов, таких как глицерин, и т.д.
Композиции, пригодные для неперорального применения, преимущественно включают стерилизованный водный препарат, содержащий активное соединение, которое является изотоническим по отношению к крови реципиента. В частности, инъекции приготовляют с использованием носителя, включающего солевой раствор, раствор глюкозы, смесь солевого раствора и раствора глюкозы.
Композиции для местного применения приготовляют растворением или суспендированием активного соединения в одном или более видах растворителей, таких как минеральное масло, нефтепродукт и многоатомный спирт или другие основы, используемые для наружных лекарств.
Композиции для кишечного применения приготовляют с использованием обычных носителей таких как масло какао, гидрированный жир или гидрированная карбоновая кислота жира, и предлагают в виде свечей.
Композиции для неперорального применения могут быть также составлены таким образом, чтобы они содержали один или более видов добавок, выбранных из гликолей, масел, вкусовых добавок, консервантов (включая антиоксиданты) , наполнителей, распадающихся агентов, смазочных средств, связующих, ПАВ и пластификаторов, которые используют для приготовления композиций для перорального применения.
Эффективная доза и порядок применения для каждого из соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей могут варьировать в зависимости от способа применения, возраста и веса больного и от характера и стадии подлежащих лечению заболеваний. Однако обычно целесообразно применять соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли в суточной дозе от 0,01 до 1000 мг для взрослого, преимущественно от 5 до 500 мг, за один прием или несколькими частями.
Все соединения настоящего изобретения могут быть непосредственно применены для лечения киназозависимых заболеваний млекопитающих в роли ингибиторов киназы, в частности ингибиторов тирозинкиназы. Особо предпочтительными являются соединения, имеющие Κ.'50 в пределах от 10 нМ до 10 цм. Еще более предпочтительны соединения, имеющие Κ.'50 в пределах от 10 нМ до 1 цм. Наиболее предпочтительны соединения, которые имеют значение Κ.'50 ниже 1 цм.
Могут быть выбраны конкретные соединения настоящего изобретения, обладающие способностью специфически ингибировать один из трех типов протеинкиназы (например киназу, которая фосфорилирует тирозин, киназу, которая фосфорилирует тирозин и треонин, и киназу, которая фосфорилирует треонин). Болезни, зависимые от тирозинкиназы, включают гиперпролиферативную дисфункцию, которую вызывает или поддерживает аномальная активность тирозинкиназы. В число примеров входят псориаз, легочный фиброз, гломерулонефрит, рак, атеросклероз и антиангиопоэз (например, раковый рост и диабетическая ретинопатия). Имеющиеся сведения о зависимости между другими классами киназ и конкретными болезнями недостаточны. Однако соединения, обладающие специфической протеинкиназо-ингибирующей активностью, обладают ценным лечебным эффектом. Таким же образом были определены и другие классы киназ. Кверцетин, генистеин и стауроспорин, являющиеся ингибиторами протеинкиназ, ингибируют наряду с тирозинкиназой многие другие типы протеинкиназ. Однако из-за отсутствия у них специфичности они проявляют высокую цитотоксичность. Таким образом, ингибитор протеинкиназ (или ингибитор других классов киназ), который способен проявлять нежелательные побочные эффекты из-за отсутствия селективности, может быть идентифицирован с помощью обычного теста, в котором измеряется цитотоксичность.
Принимая во внимание изложенное выше описание, предполагается, что изобретение может быть реализовано рядовым специалистом. Приведенные выше примеры не являются ограничительными в том смысле, что специалист, обладающий обычными познаниями в изложенном выше предмете, сможет без труда предусмотреть другие модификации и варианты изобретения, не отступая от его основной концепции. Такие модификации и варианты также входят в рамки настоящего изобретения.
Хотя настоящее изобретение в целях ясности и понимания было в определенной степени детализировано с помощью приведенных примеров, рядовому специалисту ясно, что, не отступая от сущности изобретения и не выходя за его рамки, могут быть произведены различные модификации и предложены равноценные варианты. Следует принять во внимание, что приведенные выше обсуждение и примеры представляют всего лишь детализированное описание некоторых предпочти
- 19 005809 тельных вариантов осуществления изобретения. Все патенты, журнальные статьи и другие обсуждаемые или упоминаемые выше документы полностью включены в настоящую заявку в качестве ссылочного материала.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Азотсодержащее гетероциклическое соединение формулы в которойЛ1 обозначает радикал, выбранный из группы, в которую входят -СИ, -О-метил, -О-этил, -О-пропил, -О-изопропил, -О-бутил, -О-трет-бутил, -О-изоамил, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси, 4индолилокси, 5-индолилокси, 5-изохинолилокси и их пространственные изомеры и гомологи;Л2 и Л4 каждый представляют собой -О-СН3 или -О(-СН2)П-Л3; причем, когда Л2 представляет собой -О-СН3, Л4 представляет собой -О(-СН2)П-Л3, а когда Л2 представляет собой -О(-СН2)П-Л3, Л4 представляет собой -О-СН3;Л3 обозначает радикал, выбранный из группы, в которую входят -ОН, -О-СН3, -О-СН2-СН3, -ИН2, -И(СН3)2, -ИН(-СН2-РЬ), -ИН(РЬ), -СИ,Анн, Ό χλ η равно 2 или 3;и все его фармацевтически приемлемые изомеры, соли, гидраты, сольваты и пролекарственные производные.
- 2. Соединение по п.1, выбранное из группы, в которую входят И-(4-индол-5-илоксифенил){4-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил} карбоксамидИ-(4-индол-4-илоксифенил){4-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил} карбоксамид {4-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-Ы-(4-(2-нафтилокси)фенил) карбоксамид- 20 005809Ы-(4-(5-изохинолилокси)фенил){4-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}карбоксамид {4-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-Ы-[4-(метилэтокси)фенил] карбоксамидЫ-(4-цианофенил){4-[6-метокси-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}карбоксамид {4-[6-метокси-7-(2-пиперидилэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-Ы-[4-(метилэтокси)фенил] карбоксамидЫ-(4-цианофенил){4-[6-метокси-7-(2-пиперидилэтокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}карбоксамид {4-[6-метокси-7-(3-пипередилпропокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-Ы-[4-(метилэтокси)фенил]карбоксамид- 21 005809 {4-[6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-Ы-[4-(метилэтокси) фенил] карбоксамидЫ-(4-цианофенил){4-[6-метокси-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил} карбоксамид {4-[6-метокси-7-(3-пирролидинилпропокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-Ы-[4-(метилэтокси) фенил] карбоксамидЫ-(4-цианофенил){4-[6-метокси-7-(2-(1,2,3,4-тетразол-2-ил)этокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}карбоксамидЫ-(4-цианофенил) {4-[6-метокси-7-(2-(1,2,3,4-тетразолил)этокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил} карбоксамид {4-[6-метокси-7-(2-(1,2,3,4-тетразолил)этокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-Ы-[4-(метилэтокси)фенил]карбоксамид- 22 005809 {4-[6-метокси-7-(2-(1,2,3,4-тетразол-2-ил)этокси)хиназолин-4-ил]пиперазинил}-№[4-(метилэтокси)фенил]карбоксамид (4-{7-[3-(4,4-дифторпиперидил)пропокси-6-метокси]хиназолин-4-ил}пиперазинил)-№[4-(ме- {4-[6-метокси-7-(3 -пиперазинилпропокси)хиназолин-4-ил] пиперазинил}-№[4-(метилэтокси) фенил] карбоксамид №(4-цианофенил) (4-{6-метокси-7-[3-(4-метилпиперазинил)пропокси]хиназолин-4-ил}пиперазинил)карбоксамид №(4-цианофенил){4-[6-метокси-7-(3-(1,4-тиазапергидроин-4-ил)пропокси)хиназолин-4ил] пиперазинил } карбоксамид (4-{7-[3-(1,1-диоксо(1,4-тиазапергидроин-4-ил))пропокси]-6-метоксихиназолин-4-ил}пиперазинил)-№(4-цианофенил)карбоксамид- 23 005809М-(4-цианофенил)[4-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-ил)пиперазинил] карбоксамид [4-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-ил)пиперазинил]-Ы-[4-(метилэтокси)фенил]карбоксамид [4-(7-этокси-6-метоксихиназолин-4-ил)пиперазинил]-Ы-[4-(индол-4-илокси)фенил]карбоксамид (4-{6-метокси-7-[3-(2-метилпиперидил)пропокси]хиназолин-4-ил}пиперазинил)-М-[4(метилэтокси)фенил]карбоксамид (4-{6-метокси-7-[3-(4-метилпиперидил)пропокси]хиназолин-4-ил}пиперазинил)-М-[4(метилэтокси)фенил]карбоксамидМ-(4-цианофенил)[4-{6-метокси-7-[3-(2-метилпиперидил)пропокси]хиназолин-4-ил}пиперазинил]карбоксамид- 24 005809Ы-(4-цианофенил)[4-{6-метокси-7-[3-(4-метилпиперидил)пропокси]хиназолин-4-ил } пиперазинил] карбоксамид и их фармацевтически приемлемые изомеры, соли, гидраты, сольваты и пролекарственные производные.
- 3. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество азотсодержащего гетероциклического соединения по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.
- 4. Способ ингибирования фосфорилирования рецептора ФРТ у больного, включающий стадию введения больному композиции по п.3.
- 5. Способ ингибирования аномального клеточного роста и клеточного блуждания у больного и таким образом предупреждения или лечения клеточно-пролиферативного заболевания, включающий стадию введения больному композиции по п.3.
- 6. Способ по п.5, в котором упомянутое клеточно-пролиферативное заболевание принадлежит к группе, в которую входят артериосклероз, васкулярная реобструкция, рестеноз, рак и гломерулосклероз.
- 7. Соединение по п.1, имеющее формулу и все его фармацевтически приемлемые изомеры, соли, гидраты, сольваты, пролекарственные производные.
- 8. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу и все его фармацевтически приемлемые изомеры, соли, гидраты, сольваты, пролекарственные производные.
- 9. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу- 25 005809 и все его фармацевтически приемлемые изомеры, соли, гидраты, сольваты, пролекарственные про изводные.
- 10. Соединение по п.1, имеющее следующую формулу и все его фармацевтически приемлемые изомеры, соли, гидраты, сольваты, пролекарственные производные.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22612200P | 2000-08-18 | 2000-08-18 | |
| PCT/US2001/041752 WO2002016351A1 (en) | 2000-08-18 | 2001-08-17 | Quinazoline derivatives as kinase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300265A1 EA200300265A1 (ru) | 2003-12-25 |
| EA005809B1 true EA005809B1 (ru) | 2005-06-30 |
Family
ID=22847639
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300265A EA005809B1 (ru) | 2000-08-18 | 2001-08-17 | Производные хиназолина в качестве ингибиторов киназы |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6982266B2 (ru) |
| EP (3) | EP2277877A1 (ru) |
| JP (1) | JP5073147B2 (ru) |
| KR (1) | KR100831116B1 (ru) |
| CN (1) | CN100358890C (ru) |
| AT (1) | ATE402169T1 (ru) |
| AU (1) | AU8544901A (ru) |
| BR (1) | BR0113356A (ru) |
| CA (1) | CA2426440C (ru) |
| CY (1) | CY1110460T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ304061B6 (ru) |
| DE (1) | DE60134990D1 (ru) |
| DK (1) | DK1315715T3 (ru) |
| EA (1) | EA005809B1 (ru) |
| ES (1) | ES2311023T3 (ru) |
| HK (1) | HK1057206A1 (ru) |
| HU (1) | HU228668B1 (ru) |
| IL (2) | IL154514A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA03001359A (ru) |
| NO (1) | NO323782B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ524461A (ru) |
| PT (1) | PT1315715E (ru) |
| SI (1) | SI1315715T1 (ru) |
| WO (1) | WO2002016351A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200301510B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2478632C2 (ru) * | 2006-07-06 | 2013-04-10 | Эррэй Биофарма Инк. | Гидроксилированные и метоксилированные циклопента[d]пиримидины в качестве ингибиторов акт протеинкиназ |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1309569T3 (da) | 2000-08-18 | 2011-01-24 | Millennium Pharm Inc | N-aryl-{4-[7-(alkoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}carboxamidderivater som PDGFRs-inhibitorer |
| US7329655B2 (en) | 2000-08-18 | 2008-02-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
| KR100831116B1 (ko) * | 2000-08-18 | 2008-05-20 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
| AU2002217999A1 (en) | 2000-11-01 | 2002-05-15 | Cor Therapeutics, Inc. | Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides |
| US6960580B2 (en) | 2001-03-08 | 2005-11-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nitrogenous heterocyclic substituted quinoline compounds |
| DE60205776T2 (de) | 2001-12-27 | 2006-06-14 | Theravance Inc | Indolinon-derivative als protein-kinasehemmer |
| WO2004010942A2 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted heterocyclic compounds as modulators of the ccr5 receptor |
| WO2004015082A2 (en) | 2002-08-09 | 2004-02-19 | Theravance, Inc. | Oncokinase fusion polypeptides associated with hyperproliferative and related disorders, nucleic acids encoding the same and methods for detecting and identifying the same |
| EP2277595A3 (en) | 2004-06-24 | 2011-09-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Compounds for immunopotentiation |
| US20070054916A1 (en) * | 2004-10-01 | 2007-03-08 | Amgen Inc. | Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use |
| JP2008539277A (ja) * | 2005-04-28 | 2008-11-13 | スーパージェン， インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビター |
| US20100179162A1 (en) * | 2005-07-20 | 2010-07-15 | Millennium Pharmaceuticals , Inc. | Crystal forms of 4-[6-methoxy-7(3-piperidin-1-yl-propoxy) quinazoline-4yl) piperazine-1-carboxylic acid (4-isopropoxyphenyl)-amide |
| MX2008010953A (es) * | 2006-02-28 | 2008-09-08 | Amgen Inc | Derivados de cinolina y quinoxalina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10. |
| US8198266B2 (en) | 2006-10-31 | 2012-06-12 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Use of an EGFR antagonist for the treatment of glomerolonephritis |
| JP5250901B2 (ja) * | 2007-02-23 | 2013-07-31 | 学校法人慶應義塾 | アニリノキナゾリン系化合物及びその用途 |
| CA2682733A1 (en) | 2007-04-13 | 2008-10-23 | Supergen, Inc. | Axl kinase inhibitors |
| WO2010059239A2 (en) | 2008-11-21 | 2010-05-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc | Lactate salt of 4-(6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders |
| EP2734205B1 (en) | 2011-07-21 | 2018-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
| CN102942529B (zh) * | 2012-11-09 | 2015-06-24 | 贵州大学 | 4-(4-取代哌嗪)-5,6,7-三烷氧基喹唑啉类化合物及其制备方法和应用 |
| US9227978B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-05 | Araxes Pharma Llc | Covalent inhibitors of Kras G12C |
| CN103288760B (zh) * | 2013-05-16 | 2015-02-18 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 卡奈替尼的制备方法 |
| WO2015009889A1 (en) | 2013-07-18 | 2015-01-22 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Deuterated intedanib derivatives and their use for the treatment of proliferative disorders |
| JO3805B1 (ar) | 2013-10-10 | 2021-01-31 | Araxes Pharma Llc | مثبطات كراس جي12سي |
| JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
| WO2016049568A1 (en) * | 2014-09-25 | 2016-03-31 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of ras |
| ES2826443T3 (es) | 2014-09-25 | 2021-05-18 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores de proteínas mutantes KRAS G12C |
| MX2017012979A (es) | 2015-04-10 | 2017-11-28 | Araxes Pharma Llc | Compuestos de quinazolina sustituidos y metodos de uso de los mismos. |
| JP6789239B2 (ja) | 2015-04-15 | 2020-11-25 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法 |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| US10875842B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-29 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| US10882847B2 (en) | 2015-09-28 | 2021-01-05 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3356349A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3356354A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10858343B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-08 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3356351A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017070256A2 (en) | 2015-10-19 | 2017-04-27 | Araxes Pharma Llc | Method for screening inhibitors of ras |
| US10414757B2 (en) | 2015-11-16 | 2019-09-17 | Araxes Pharma Llc | 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof |
| US9988357B2 (en) | 2015-12-09 | 2018-06-05 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| US10822312B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-11-03 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| CN106083715A (zh) * | 2016-06-01 | 2016-11-09 | 谢阳 | 一种喹啉、喹唑啉类化合物及其药物组合物和应用 |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| US10280172B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-05-07 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| JP2019534260A (ja) | 2016-10-07 | 2019-11-28 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Ｒａｓの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法 |
| US11358959B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-06-14 | Araxes Pharma Llc | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| WO2018140513A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
| US11274093B2 (en) | 2017-01-26 | 2022-03-15 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| WO2018140600A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof |
| EP3573970A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| EP3630747A1 (en) | 2017-05-25 | 2020-04-08 | Araxes Pharma LLC | Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras |
| JP2020521742A (ja) | 2017-05-25 | 2020-07-27 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Ｋｒａｓの共有結合性阻害剤 |
| WO2018218071A1 (en) | 2017-05-25 | 2018-11-29 | Araxes Pharma Llc | Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer |
| AU2019247498A1 (en) | 2018-04-05 | 2020-11-26 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | AXL kinase inhibitors and use of the same |
| CN108570039B (zh) * | 2018-04-25 | 2022-09-23 | 上海美迪西生物医药股份有限公司 | 一类具有抑制抗凋亡蛋白活性的化合物及其制备和应用 |
| CN113412262A (zh) | 2019-02-12 | 2021-09-17 | 大日本住友制药肿瘤公司 | 包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂 |
| CN114920704B (zh) * | 2019-07-26 | 2023-11-03 | 暨南大学 | 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途 |
| CN111773440A (zh) * | 2020-05-22 | 2020-10-16 | 南京大学 | 一种基于类酶催化反应的抗凝血材料 |
| CA3237696A1 (en) | 2021-11-08 | 2023-05-11 | Progentos Therapeutics, Inc. | Platelet-derived growth factor receptor (pdgfr) alpha inhibitors and uses thereof |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992020642A1 (en) | 1991-05-10 | 1992-11-26 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
| NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
| TW225528B (ru) | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
| ES2351684T3 (es) * | 1996-10-01 | 2011-02-09 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Compuestos heterocíclicos nitrogenados. |
| CA2326324C (en) * | 1998-03-31 | 2010-05-11 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compound |
| US7329655B2 (en) | 2000-08-18 | 2008-02-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
| DK1309569T3 (da) | 2000-08-18 | 2011-01-24 | Millennium Pharm Inc | N-aryl-{4-[7-(alkoxy)quinazolin-4-yl]piperazinyl}carboxamidderivater som PDGFRs-inhibitorer |
| EP1309567A2 (en) | 2000-08-18 | 2003-05-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
| KR100831116B1 (ko) * | 2000-08-18 | 2008-05-20 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
| US6960580B2 (en) | 2001-03-08 | 2005-11-01 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Nitrogenous heterocyclic substituted quinoline compounds |
| US7132427B2 (en) * | 2001-06-21 | 2006-11-07 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Quinazolines and uses thereof |
| US7456189B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
-
2001
- 2001-08-17 KR KR1020037002381A patent/KR100831116B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-17 CZ CZ20030765A patent/CZ304061B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-08-17 EP EP10182322A patent/EP2277877A1/en not_active Withdrawn
- 2001-08-17 EP EP08075237A patent/EP1964839A3/en not_active Ceased
- 2001-08-17 WO PCT/US2001/041752 patent/WO2002016351A1/en active IP Right Grant
- 2001-08-17 IL IL15451401A patent/IL154514A0/xx active IP Right Grant
- 2001-08-17 AU AU8544901A patent/AU8544901A/xx active Pending
- 2001-08-17 DE DE60134990T patent/DE60134990D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-17 CA CA2426440A patent/CA2426440C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-17 EP EP01964612A patent/EP1315715B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-17 DK DK01964612T patent/DK1315715T3/da active
- 2001-08-17 US US10/344,736 patent/US6982266B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-17 EA EA200300265A patent/EA005809B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-08-17 SI SI200130872T patent/SI1315715T1/sl unknown
- 2001-08-17 JP JP2002521452A patent/JP5073147B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-17 PT PT01964612T patent/PT1315715E/pt unknown
- 2001-08-17 BR BR0113356-0A patent/BR0113356A/pt active Search and Examination
- 2001-08-17 CN CNB018173527A patent/CN100358890C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-17 NZ NZ52446101A patent/NZ524461A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-08-17 HU HU0302615A patent/HU228668B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-08-17 ES ES01964612T patent/ES2311023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-17 MX MXPA03001359A patent/MXPA03001359A/es active IP Right Grant
- 2001-08-17 AT AT01964612T patent/ATE402169T1/de active
-
2003
- 2003-02-17 NO NO20030747A patent/NO323782B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-02-18 IL IL154514A patent/IL154514A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-26 ZA ZA200301510A patent/ZA200301510B/en unknown
- 2003-11-28 HK HK03108720A patent/HK1057206A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-22 US US11/210,028 patent/US7560461B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-10-21 CY CY20081101177T patent/CY1110460T1/el unknown
-
2009
- 2009-05-22 US US12/471,280 patent/US8324205B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-11-02 US US13/667,489 patent/US20130274252A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-07-09 US US14/327,312 patent/US20150133439A1/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2478632C2 (ru) * | 2006-07-06 | 2013-04-10 | Эррэй Биофарма Инк. | Гидроксилированные и метоксилированные циклопента[d]пиримидины в качестве ингибиторов акт протеинкиназ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA005809B1 (ru) | Производные хиназолина в качестве ингибиторов киназы | |
| US20060063770A1 (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds | |
| US8022071B2 (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds | |
| JP4564713B2 (ja) | 窒素性複素環式化合物、ならびに窒素性複素環式化合物およびその中間体を作製するための方法 | |
| EP1309567A2 (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds | |
| US20040259881A1 (en) | Nitrogenous heterocyclic compounds | |
| US6235738B1 (en) | Diphenyl-substituted heterocycles with 6-membered ring, processes for the preparation thereof and the use thereof as medicaments | |
| AU2001285449B8 (en) | Quinazoline derivatives as kinase inhibitors | |
| AU2001285449A1 (en) | Quinazoline derivatives as kinase inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |