ES2351684T3 - Compuestos heterocíclicos nitrogenados. - Google Patents
Compuestos heterocíclicos nitrogenados. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2351684T3 ES2351684T3 ES97943133T ES97943133T ES2351684T3 ES 2351684 T3 ES2351684 T3 ES 2351684T3 ES 97943133 T ES97943133 T ES 97943133T ES 97943133 T ES97943133 T ES 97943133T ES 2351684 T3 ES2351684 T3 ES 2351684T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- group
- substituted
- unsubstituted
- alicyclic
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- -1 NITROGEN HETEROCYCLIC COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims abstract description 428
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 51
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 695
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 97
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 15
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000006848 alicyclic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 57
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 21
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005114 heteroarylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005162 aryl oxy carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005136 alkenylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005137 alkenylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005225 alkynyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005150 heteroarylsulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M thiocyanate group Chemical group [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 abstract description 11
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 abstract description 11
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 abstract description 10
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 594
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 457
- 238000000034 method Methods 0.000 description 268
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 100
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 90
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 77
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 76
- HGQPTOFRZXUHHS-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1CCNCC1 HGQPTOFRZXUHHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 56
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 42
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 39
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 39
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 39
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 27
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 22
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 18
- YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)C1=CC=C(CN)C=C1 YQSHYGCCYVPRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- NWVQSIBYLLOHMV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6,7-difluoroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NC=NC2=CC(F)=C(F)C=C12 NWVQSIBYLLOHMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- PNBUGOFIKAHZRW-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-phenoxybenzene Chemical compound C1=CC(N=C=O)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PNBUGOFIKAHZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IRQWEODKXLDORP-UHFFFAOYSA-N 4-ethenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C=C)C=C1 IRQWEODKXLDORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 14
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 13
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N (4-bromophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Br)C=C1 XRNVSPDQTPVECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 SRXFXCKTIGELTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DRBKURMIRKLQJP-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-naphthalen-1-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)N3CCN(CC3)C=3N=CN=C4C=C(C(=CC4=3)OC)OC)=CC=CC2=C1 DRBKURMIRKLQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl isothiocyanate Chemical compound CCN=C=S HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YUNJGRGJSUPMCE-UHFFFAOYSA-N 4-[7-(ethylamino)-6-nitroquinazolin-4-yl]-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(NCC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YUNJGRGJSUPMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- DXMZAASYYKSFCA-UHFFFAOYSA-N n-benzoyl-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DXMZAASYYKSFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 7
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 7
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 6
- CORYQZVKDKNMHN-UHFFFAOYSA-N 2,5-dimethoxy-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C=12C(OC)=CC=CC2=NC(OC)=NC=1N1CCNCC1 CORYQZVKDKNMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- YFIPWCGNWSYZIN-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(N)C=C1 YFIPWCGNWSYZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SOTRSERIYXCWEZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 SOTRSERIYXCWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 5
- QCGJNSJMSPESJH-UHFFFAOYSA-N 4-(7-chloro-6-nitroquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QCGJNSJMSPESJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNFOSLHDXLGYAL-UHFFFAOYSA-N 4-(7-nitroquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N=1C=NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2C=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HNFOSLHDXLGYAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVRFFSSPOUVDDM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-methyl-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C=C(C)C(OC)=CC2=C1N1CCNCC1 VVRFFSSPOUVDDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- SBRLCMBVANZVEY-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)CC1 SBRLCMBVANZVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VHLDQQMWFWBWNM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-[(4-phenoxyphenyl)carbamoyl]piperazin-1-yl]quinazoline-7-carboxylate Chemical compound N=1C=NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VHLDQQMWFWBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HFGWDAJRQPDESB-UHFFFAOYSA-N methyl 6-nitro-2-oxo-1,3-dihydrobenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)OC)=CC2=C1NC(=O)N2 HFGWDAJRQPDESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- QISFXZJPDVZOPI-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-6-nitro-4-piperazin-1-ylquinazolin-7-amine Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(NCC)=CC2=NC=NC=1N1CCNCC1 QISFXZJPDVZOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- GLDVDHRAIOSBLU-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dibutyl-2-oxoimidazo[4,5-g]quinazolin-8-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C3N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C3=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 GLDVDHRAIOSBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MQTNTVNKYHZTQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-diethyl-2-oxoimidazo[4,5-g]phthalazin-5-yl)-n-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C3N(CC)C(=O)N(CC)C3=CC2=CN=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MQTNTVNKYHZTQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CQAGQHBLYJLNMR-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-diethyl-2-oxoimidazo[4,5-g]phthalazin-5-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C3N(CC)C(=O)N(CC)C3=CC2=CN=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CQAGQHBLYJLNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAYWWCZUDXMYCK-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dimethyl-2-oxoimidazo[4,5-g]quinazolin-8-yl)-n-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C3N(C)C(=O)N(C)C3=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UAYWWCZUDXMYCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIJBBZIFXNPQKP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(Cl)=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WIJBBZIFXNPQKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZTPUTDMDORDJGQ-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethyl-2-oxo-1h-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C3NC(=O)N(CC)C3=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZTPUTDMDORDJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSROMKJPLNROHE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-benzylphthalazin-1-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C3=CC=CC=C3C(CC=3C=CC=CC=3)=NN=2)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OSROMKJPLNROHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INFADCSVJVZHNR-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophthalazin-1-yl)-n-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC=CC=C3C(Cl)=NN=2)CC1 INFADCSVJVZHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZOJGPUOXBKWKA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophthalazin-1-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(Cl)=NN=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OZOJGPUOXBKWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNHVHEOIFPYRIN-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloroquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C(Cl)=CC=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PNHVHEOIFPYRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLPNIUVVCDHSBA-UHFFFAOYSA-N 4-(5-methylquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C(C)=CC=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NLPNIUVVCDHSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWGWXWKAZGNYQO-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-diethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SWGWXWKAZGNYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PSVGRAFQKMMMBG-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-difluoroquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(F)C(F)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PSVGRAFQKMMMBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXGHGECPQJUHKM-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxy-2-methylquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(C)=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YXGHGECPQJUHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TVRADXVJUWRKGV-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxy-2-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N2CCOCC2)=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 TVRADXVJUWRKGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUDJTLANSUTKPL-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxy-2-phenylquinazolin-4-yl)-n-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 RUDJTLANSUTKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUMFWKTWUXCNSE-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxycinnolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NN=CC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PUMFWKTWUXCNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFZYQTJMMWVYJX-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyisoquinolin-1-yl)-n-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GFZYQTJMMWVYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APUZYXAEHIFZTE-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyisoquinolin-1-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 APUZYXAEHIFZTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJCXBGBTOUKRNR-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(2-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DJCXBGBTOUKRNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOPRSJJQFIRSLP-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(2-thiophen-2-ylethyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCCC1=CC=CS1 JOPRSJJQFIRSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FNTBEJXTRQRTCY-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 FNTBEJXTRQRTCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BNASIHRLUMMXPM-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(3,4-dinitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C([N+]([O-])=O)=C1 BNASIHRLUMMXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZUIJMQGJJNYRZ-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(3-ethylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC(NC(=O)N2CCN(CC2)C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)=C1 LZUIJMQGJJNYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YJVLUZZCONIDMH-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(3-fluoro-4-methylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C)C(F)=C1 YJVLUZZCONIDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJOHHQTWEDBGSB-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(3-iodophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(I)=C1 KJOHHQTWEDBGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSLPMLVFTWPFDY-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(3-methylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(C)=C1 JSLPMLVFTWPFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTXWSLIUCZHUAL-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(3-methylsulfanylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(SC)=C1 CTXWSLIUCZHUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NUKSYYYKXZXPLW-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4,5-dimethyl-2-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC(C)=C(C)C=C1[N+]([O-])=O NUKSYYYKXZXPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GECNSAXFVMBQFC-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-ethenylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C=C)C=C1 GECNSAXFVMBQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MPTYKVXYVSRKDT-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-fluoro-3-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 MPTYKVXYVSRKDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DCAZVIOPJLDWSQ-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-methoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)CC1 DCAZVIOPJLDWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBTOWCCLFVHNKW-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-methyl-3-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C)C([N+]([O-])=O)=C1 RBTOWCCLFVHNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HFZZOOLNJARBCZ-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-methylsulfonylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 HFZZOOLNJARBCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUYKIMBOQBYCBA-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)-1,4-diazepane-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JUYKIMBOQBYCBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOSKLTNONLQLOH-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-propan-2-yloxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(OC(C)C)C=C1 ZOSKLTNONLQLOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FGRANUVPTRVRRT-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-propoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCC)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)CC1 FGRANUVPTRVRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORHLWXXKFZVNFO-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-pyrrol-1-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1N1C=CC=C1 ORHLWXXKFZVNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KERZTPBNRMCUMH-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(6-methylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C)N=C1 KERZTPBNRMCUMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVNAAEVCOBXSHS-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(6-pyrrol-1-ylpyridin-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1N1C=CC=C1 ZVNAAEVCOBXSHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUXXNRLHCNKEDU-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(furan-2-ylmethyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=CO1 GUXXNRLHCNKEDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URJAITOZSGCXMU-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(furan-3-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC=1C=COC=1 URJAITOZSGCXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VQGLLUADQIKCMC-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=CN=C1 VQGLLUADQIKCMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTSUBXDMAKHRNI-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(thiophen-3-ylmethyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC=1C=CSC=1 CTSUBXDMAKHRNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBZUXOLBHJHREW-INIZCTEOSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[(1s)-1-phenylethyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1([C@H](C)NC(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=CC=C1 SBZUXOLBHJHREW-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- AMKKXYKKDIEABO-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CNC(=O)N2CCN(CC2)C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)=C1 AMKKXYKKDIEABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXUAYURDTVKLBG-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[(4-ethoxyphenyl)methyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CNC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)CC1 OXUAYURDTVKLBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTAAJNCORHXQMV-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)CC1 CTAAJNCORHXQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGQQASVNJUILKX-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[(4-prop-1-en-2-ylphenyl)methyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=C(C(C)=C)C=C1 SGQQASVNJUILKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKGQFLCAZIWAOD-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[(4-sulfamoylphenyl)methyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 UKGQFLCAZIWAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPPLCZNUSMKJNF-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[3-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JPPLCZNUSMKJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IZDRARCXDOBECQ-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[4-(2,2,2-trifluoroacetyl)phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C(=O)C(F)(F)F)C=C1 IZDRARCXDOBECQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOLAVMIYXNFFND-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[4-(2-methylpropyl)phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(CC(C)C)C=C1 ZOLAVMIYXNFFND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDNDHEMKSUYXEO-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[4-(dimethylamino)phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(N(C)C)C=C1 ZDNDHEMKSUYXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXIJVFJJHZPTOG-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[4-(ethylcarbamothioylamino)phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(NC(=S)NCC)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)CC1 RXIJVFJJHZPTOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZXNWDAHBDUNHU-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[[4-(hydroxymethyl)phenyl]methyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=C(CO)C=C1 FZXNWDAHBDUNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCGASHNZDSLBMD-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZCGASHNZDSLBMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTLPMRJJANFUKI-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 HTLPMRJJANFUKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOWJCWLVXICPRI-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-phenacylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC(=O)C1=CC=CC=C1 MOWJCWLVXICPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WAXBUINOWIVVFH-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-pyridin-4-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=NC=C1 WAXBUINOWIVVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SACBQFMSEKIABM-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-thiophen-3-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC=1C=CSC=1 SACBQFMSEKIABM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKMBGXASUFXUGK-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 AKMBGXASUFXUGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGXWUXOCYAYWDB-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dichloroquinazolin-4-yl)-n-(4-propan-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3N=CN=2)CC1 YGXWUXOCYAYWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXYCDPCPCFGSIC-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-diiodoquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(I)=CC(I)=C2N=CN=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ZXYCDPCPCFGSIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RQIDJOCHRTXUEG-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-diiodoquinazolin-4-yl)-n-(4-propan-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(I)=CC(I)=C3N=CN=2)CC1 RQIDJOCHRTXUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZWSVINLFDCANS-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC(OC)=C2N=CN=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 AZWSVINLFDCANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WURDHGQTMANADF-UHFFFAOYSA-N 4-(6-acetamidoquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(NC(=O)C)=CC=C2N=CN=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WURDHGQTMANADF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WCVOUVLKPWHDOT-UHFFFAOYSA-N 4-(6-amino-7-chloroquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(Cl)C(N)=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WCVOUVLKPWHDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOGQGIPYOFUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-(6-bromoquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2N=CN=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QOGQGIPYOFUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NJTFGZNCJIHTTN-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloroquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=CN=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NJTFGZNCJIHTTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZFGOLOKRUBWAAZ-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloroquinazolin-4-yl)-n-(4-propan-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N=CN=2)CC1 ZFGOLOKRUBWAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MASAQKHIEJFYPD-UHFFFAOYSA-N 4-(6-chloroquinolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=CC=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 MASAQKHIEJFYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGKOYPCMHIRHNF-UHFFFAOYSA-N 4-(6-ethoxy-7-methoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 JGKOYPCMHIRHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSDJSMXNMTWOCH-UHFFFAOYSA-N 4-(6-fluoroquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N=CN=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QSDJSMXNMTWOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYBOZRCSBVKZLE-UHFFFAOYSA-N 4-(6-fluoroquinazolin-4-yl)-n-(4-propan-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(F)=CC=C3N=CN=2)CC1 RYBOZRCSBVKZLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NREUOEVYOIBCFF-UHFFFAOYSA-N 4-(6-iodoquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(I)=CC=C2N=CN=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NREUOEVYOIBCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DAVOQWIXPVBFNP-UHFFFAOYSA-N 4-(6-iodoquinazolin-4-yl)-n-(4-propan-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(I)=CC=C3N=CN=2)CC1 DAVOQWIXPVBFNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XZKSPTBEYGRIAW-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxy-7-methylquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(C)C(OC)=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 XZKSPTBEYGRIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MRTPPBNXPIVLCS-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(OC=4C=CC=CC=4)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 MRTPPBNXPIVLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQGZIDMWOODZLF-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxy-7-propan-2-yloxyquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC(C)C)C(OC)=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SQGZIDMWOODZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SISOSGLSWAOMMY-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=CN=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SISOSGLSWAOMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIDWNLVWSCQDES-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=CN=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 UIDWNLVWSCQDES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRTLDFABNIJRCH-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methylquinazolin-4-yl)-n-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=CN=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XRTLDFABNIJRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBTYGAHSFKLNKM-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methylquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=CN=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 BBTYGAHSFKLNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJDWXZXUHOXUIP-UHFFFAOYSA-N 4-(6-nitroquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N=CN=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 CJDWXZXUHOXUIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAUDDAOSMFPXPC-UHFFFAOYSA-N 4-(7,8-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C3=CC=4OCCOC=4C=C3N=CN=2)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 AAUDDAOSMFPXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMSREEHLWBSKTF-UHFFFAOYSA-N 4-(7,8-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N=1C=NC2=C(OC)C(OC)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PMSREEHLWBSKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWTZOAIMNPAZIO-UHFFFAOYSA-N 4-(7-amino-6-nitroquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SWTZOAIMNPAZIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OOWKABZBRHZTBS-UHFFFAOYSA-N 4-(7-aminoquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(N)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OOWKABZBRHZTBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTLZDGMHPOSWRT-UHFFFAOYSA-N 4-(7-chloroquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 NTLZDGMHPOSWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTNFCCOVTBLHKA-UHFFFAOYSA-N 4-(7-ethoxy-6-fluoroquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(F)C(OCC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PTNFCCOVTBLHKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDVWNTXBGIEREW-UHFFFAOYSA-N 4-(7-ethoxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 YDVWNTXBGIEREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDWWDUJFUZFRMU-UHFFFAOYSA-N 4-(7-hydroxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)-N-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(O)C(OC)=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YDWWDUJFUZFRMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPZUXWYORPDAKK-UHFFFAOYSA-N 4-(7-methylquinazolin-4-yl)-n-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(C)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XPZUXWYORPDAKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IESIZUQERZEHGT-UHFFFAOYSA-N 4-(7-methylquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(C)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 IESIZUQERZEHGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FLRNBHDOJNGVPK-UHFFFAOYSA-N 4-(8-chloroquinolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C(Cl)=CC=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 FLRNBHDOJNGVPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHARWWYISHLWGD-UHFFFAOYSA-N 4-(8-methoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VHARWWYISHLWGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNCLUUMJHYYNIV-UHFFFAOYSA-N 4-(8-methoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-propan-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C(C)C)C=C1 WNCLUUMJHYYNIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MYNSVTSYLGRIGF-UHFFFAOYSA-N 4-([1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-yl)-n-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC=4OCOC=4C=C3N=CN=2)CC1 MYNSVTSYLGRIGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNFLTOWBYQEOPM-UHFFFAOYSA-N 4-([1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C3=CC=4OCOC=4C=C3N=CN=2)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KNFLTOWBYQEOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTOGCMYUHSNVPZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(4-phenoxyphenyl)carbamoyl]piperazin-1-yl]quinazoline-7-carboxylic acid Chemical compound N=1C=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PTOGCMYUHSNVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLJDZZQCBICVOJ-UHFFFAOYSA-N 4-[6,7-bis(phenylmethoxy)quinazolin-4-yl]-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C3=CC(OCC=4C=CC=CC=4)=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3N=CN=2)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OLJDZZQCBICVOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLICVAOOCJATFC-UHFFFAOYSA-N 4-[6-methyl-5-nitro-2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C12=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C2N=C(C(F)(F)F)C=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LLICVAOOCJATFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVGODJHCCDANKD-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GVGODJHCCDANKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MLZPENZZUFERGV-UHFFFAOYSA-N 4-benzo[g]quinazolin-4-yl-n-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC4=CC=CC=C4C=C3N=CN=2)CC1 MLZPENZZUFERGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WUMSDXSFFRGZLF-UHFFFAOYSA-N 4-benzo[g]quinazolin-4-yl-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C3=CC4=CC=CC=C4C=C3N=CN=2)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 WUMSDXSFFRGZLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RRFUHULROXZWNO-UHFFFAOYSA-N 4-isoquinolin-1-yl-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C3=CC=CC=C3C=CN=2)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 RRFUHULROXZWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KLTHGJYCURVMAK-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=NC2=CC=CC=C12 KLTHGJYCURVMAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQJFPOBKWHDSHI-UHFFFAOYSA-N 6,7-diethoxy-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=NC=1N1CCNCC1 XQJFPOBKWHDSHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037787 Protein-tyrosine kinase 2-beta Human genes 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- MXSVUJHKOAAFFW-UHFFFAOYSA-N [4-[[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl]amino]phenyl] acetate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 MXSVUJHKOAAFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BFZTXYLOHPXTMG-UHFFFAOYSA-N [7-methoxy-4-[4-[(4-phenoxyphenyl)carbamoyl]piperazin-1-yl]quinazolin-6-yl] methanesulfonate Chemical compound C=12C=C(OS(C)(=O)=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 BFZTXYLOHPXTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- XSLGNOZCULYUKD-UHFFFAOYSA-N butyl 4-[[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl]amino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCCCC)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)CC1 XSLGNOZCULYUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- WNJFVZIQNAEJHI-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-[[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl]amino]benzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC(NC(=O)N2CCN(CC2)C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)=C1 WNJFVZIQNAEJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- MTZVORWXPJVRSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl]amino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)N2CCN(CC2)C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)=C1 MTZVORWXPJVRSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OXQANJZLBBDTKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dimethoxy-4-[4-[(4-phenoxyphenyl)carbamoyl]piperazin-1-yl]quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OXQANJZLBBDTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHLDWGWCGWZLDF-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl PHLDWGWCGWZLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JZCAUPNLAUVESW-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichloropyridin-4-yl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=C1 JZCAUPNLAUVESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JPAOGHPCJIANFG-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1CCN(C(=O)NCCCl)CC1 JPAOGHPCJIANFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MMXHHDRWPWHDAL-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-difluorophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(F)C(F)=C1 MMXHHDRWPWHDAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVCFIDMEAYLANK-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-fluorophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 IVCFIDMEAYLANK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AMKLDLWZKPQHEV-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloro-4-methylphenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C)C(Cl)=C1 AMKLDLWZKPQHEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLXPVHGJQYBOAP-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetamidophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 OLXPVHGJQYBOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRQJYVUBYPZCSL-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetylphenyl)-4-(6,8-dichloroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(Cl)=CC(Cl)=C3N=CN=2)CC1 GRQJYVUBYPZCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUBRFIRXJBDWTE-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetylphenyl)-4-(6-chloroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3N=CN=2)CC1 LUBRFIRXJBDWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMLQCFDOFWGCSJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetylphenyl)-4-(6-fluoroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(F)=CC=C3N=CN=2)CC1 VMLQCFDOFWGCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUMAVGZRIQERLX-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetylphenyl)-4-(6-iodoquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(I)=CC=C3N=CN=2)CC1 KUMAVGZRIQERLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAIMPCZNPSXUFE-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetylphenyl)-4-(8-methoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 AAIMPCZNPSXUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNNAXNFRGVGKCX-UHFFFAOYSA-N n-(4-benzoylphenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 PNNAXNFRGVGKCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWSTPRQXYYQKD-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-4-(7-ethoxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 FEWSTPRQXYYQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBNKGWUJMWWRTG-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-2-nitrophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O LBNKGWUJMWWRTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWJFZSAKNYVELX-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-(6-methoxy-7-methylquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(C)C(OC)=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 RWJFZSAKNYVELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTOZHQUZGQUTCX-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-([1,3]dioxolo[4,5-g]quinazolin-8-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C3=CC=4OCOC=4C=C3N=CN=2)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 PTOZHQUZGQUTCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOLNBYUXHYPHMM-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenyl)-4-(6,7,8-trimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FOLNBYUXHYPHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVRNKNFXQULILI-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenyl)-4-phthalazin-1-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC=CC=C3C=NN=2)CC1 RVRNKNFXQULILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMSHMOGDYLJNKS-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenyl)-4-quinazolin-4-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)CC1 DMSHMOGDYLJNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXVHPYHFIHRJBM-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenoxyphenyl)-4-(7-propan-2-yloxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OC(C)C)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 QXVHPYHFIHRJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPDIVGZIOZSXON-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenoxyphenyl)-4-[2-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C(F)(F)F)=CC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DPDIVGZIOZSXON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VNFPJNRINGAMEJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenoxyphenyl)-4-[7-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=NC2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VNFPJNRINGAMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KOAKTPFKLBQFKE-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenoxyphenyl)-4-[8-(trifluoromethyl)quinolin-4-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KOAKTPFKLBQFKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HXITVBQTQJLPOJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenoxyphenyl)-4-phthalazin-1-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C3=CC=CC=C3C=NN=2)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HXITVBQTQJLPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCYUAKZKASVRCA-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenoxyphenyl)-4-quinazolin-4-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C3=CC=CC=C3N=CN=2)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OCYUAKZKASVRCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWJSFABKQRDLLN-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenoxyphenyl)-4-quinolin-4-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C3=CC=CC=C3N=CC=2)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HWJSFABKQRDLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWSUFCVOLVLTHS-UHFFFAOYSA-N n-(4-tert-butylphenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 ZWSUFCVOLVLTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRDWAIUGJVFLC-UHFFFAOYSA-N n-(6-chloropyridin-3-yl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)N=C1 NQRDWAIUGJVFLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RETVADWIRDELPV-UHFFFAOYSA-N n-(6-cyanopyridin-3-yl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C#N)N=C1 RETVADWIRDELPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFDNBPMZHAVDKK-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 FFDNBPMZHAVDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBRIIWVCRRXRPA-UHFFFAOYSA-N n-[(4-tert-butylphenyl)methyl]-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 XBRIIWVCRRXRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZVKRHNGCUSBDKQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-bromophenyl)ethyl]-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCCC1=CC=C(Br)C=C1 ZVKRHNGCUSBDKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXHOYSVJBBFAPF-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCCC1=CC=C(Cl)C=C1 RXHOYSVJBBFAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HESBOWLKOLQWBY-UHFFFAOYSA-N n-[[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methyl]-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl HESBOWLKOLQWBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=NC=C1 TXQWFIVRZNOPCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YRCIAPNTKLLWEM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)OC(C)(C)C)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 YRCIAPNTKLLWEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- FOUUZZDGADBWEU-UHFFFAOYSA-N (4-prop-1-en-2-ylphenyl)methanamine Chemical compound CC(=C)C1=CC=C(CN)C=C1 FOUUZZDGADBWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBYMZHLTKVXPQF-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClCC1=CC=C(N=C=O)C=C1 OBYMZHLTKVXPQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMFQYAJJXFXVMM-UHFFFAOYSA-N 1-(isothiocyanatomethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CN=C=S)C=C1 IMFQYAJJXFXVMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(N=C=O)C=C1 GFNKTLQTQSALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NRQJIAVOKMKUOR-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C1CNCCN1C1=NC=C(C=CC=C2)C2=N1 NRQJIAVOKMKUOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- XCCNRBCNYGWTQX-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(N)=C1 XCCNRBCNYGWTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCGHJMAPPPBZPU-UHFFFAOYSA-N 4-(1,4-diazepan-1-yl)-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1CCCNCC1 CCGHJMAPPPBZPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMXNLVDCMDKFLS-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloro-6,7-dimethoxyisoquinolin-1-yl)-n-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(Cl)=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YMXNLVDCMDKFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUWGNZSIICNVSX-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-methylsulfanylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(SC)C=C1 JUWGNZSIICNVSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIFCMJKHIXABHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZIFCMJKHIXABHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRWWEOATQGKDAE-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(pyridin-2-ylmethyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=CC=N1 MRWWEOATQGKDAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXQUCPGNWVPGSA-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(thiophen-2-ylmethyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=CS1 OXQUCPGNWVPGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDSIVCDIEPWZFB-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=C(C(C)C)C=C1 KDSIVCDIEPWZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAKKQXOKDGEIAB-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(CN(C)C)C=C1 RAKKQXOKDGEIAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMONNCUMQYXIPX-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=C(N(C)C)C=C1 XMONNCUMQYXIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKJAUNDAAQAGDN-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-pyridin-3-ylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CN=C1 HKJAUNDAAQAGDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEEJQDDJTWKYGU-UHFFFAOYSA-N 4-(7-acetamido-6-nitroquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 LEEJQDDJTWKYGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDJZOFLRRJQYBF-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethyl)-n,n-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CN)C=C1 PDJZOFLRRJQYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTKPIGBIMQONMN-UHFFFAOYSA-N 4-(isothiocyanatomethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CN=C=S)C=C1OC MTKPIGBIMQONMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- YEDMZLOPLPYRCX-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trimethoxy-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1N1CCNCC1 YEDMZLOPLPYRCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNXNPMDUDGUXOB-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C=1C=NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1N1CCNCC1 DNXNPMDUDGUXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102000001621 Mucoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010093825 Mucoproteins Proteins 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019040 Nuclear Antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010051791 Nuclear Antigens Proteins 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- JVQYWHGODHSTAM-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]methanamine Chemical compound NCC1=NC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl JVQYWHGODHSTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGROTRFYBSUTR-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 DBGROTRFYBSUTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 PRDBLLIPPDOICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 125000005139 alkynylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006229 amino acid addition Effects 0.000 description 2
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N benzyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NCC1=CC=CC=C1 MDKCFLQDBWCQCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 2
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005226 heteroaryloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 201000008265 mesangial proliferative glomerulonephritis Diseases 0.000 description 2
- QCLIMAMFZYDOAI-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-(6,7-diethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 QCLIMAMFZYDOAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATWBNPNJQNBIJY-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-(7,8-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C=2C3=CC=4OCCOC=4C=C3N=CN=2)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 ATWBNPNJQNBIJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABUIQNKJQBBRBY-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenyl)-4-(2-phenylquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC=CC=C3N=C(N=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 ABUIQNKJQBBRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBDZCIXPHIGVEN-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenyl)-4-(7-propan-2-yloxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N=1C=NC2=CC(OC(C)C)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GBDZCIXPHIGVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTLNPRKKDUJXSR-UHFFFAOYSA-N n-(4-phenoxyphenyl)-4-(6,7,8-trimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C(OC)=C(OC)C(OC)=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 MTLNPRKKDUJXSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBBKYPQSDZVLKT-UHFFFAOYSA-N n-[(4-bromophenyl)methyl]-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=C(Br)C=C1 WBBKYPQSDZVLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILKHBKXADLJQPJ-UHFFFAOYSA-N n-[4-(chloromethyl)phenyl]-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(CCl)C=C1 ILKHBKXADLJQPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIERMGDHTRMVKR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(difluoromethoxy)phenyl]-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(OC(F)F)C=C1 MIERMGDHTRMVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMZLDXMPFRNQKQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloro-6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(Cl)=NC=1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 VMZLDXMPFRNQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKTFYBGXLBWEQI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(4-chlorophthalazin-1-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NN=C(Cl)C2=CC=CC=C12 RKTFYBGXLBWEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNXXPBNCLPLYSK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6,7-dimethoxy-2-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 FNXXPBNCLPLYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAPGXCPEOBHGRM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=CC=1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 AAPGXCPEOBHGRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGKXPQWKCHAVOM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-methoxy-7-propan-2-yloxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC(C)C)C(OC)=CC2=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 JGKXPQWKCHAVOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUBQRTZTRJTGEE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(7,8-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(C1=C2)=NC=NC1=CC1=C2OCCO1 IUBQRTZTRJTGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STZKIPGRNXKIBK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-benzo[g]quinazolin-4-ylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NC=NC2=CC3=CC=CC=C3C=C12 STZKIPGRNXKIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVMXGIDINZEYFT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-isoquinolin-1-ylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NC=CC2=CC=CC=C12 WVMXGIDINZEYFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUYIFLAPLGCBGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-phthalazin-1-ylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NN=CC2=CC=CC=C12 AUYIFLAPLGCBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 1
- SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N (1r,3s,5r)-2-n-[1-carbamoyl-5-(cyanomethoxy)indol-3-yl]-3-n-[(3-chloro-2-fluorophenyl)methyl]-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2,3-dicarboxamide Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H]2C[C@H]2N1C(=O)NC1=CN(C2=CC=C(OCC#N)C=C21)C(=O)N)NCC1=CC=CC(Cl)=C1F SOCAXRLFGRNEPK-IFZYUDKTSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- YUPUSBMJCFBHAP-UHFFFAOYSA-N (3,4,5-trimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC(CN)=CC(OC)=C1OC YUPUSBMJCFBHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NJYFRQQXXXRJHK-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl) thiocyanate Chemical compound NC1=CC=C(SC#N)C=C1 NJYFRQQXXXRJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USTCFIRCUNVNNM-UHFFFAOYSA-N (4-ethoxyphenyl)methanamine Chemical compound CCOC1=CC=C(CN)C=C1 USTCFIRCUNVNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMNXLLDFGVEBLE-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfonylphenyl)methanamine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(CN)C=C1 VMNXLLDFGVEBLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVXZGJRFHRDHEL-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) n-(4-morpholin-4-ylphenyl)carbamate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)NC1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1 GVXZGJRFHRDHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPWSRGAWRAYBJK-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butylphenyl)methanamine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(CN)C=C1 MPWSRGAWRAYBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N (4e)-4-[(4-methoxyphenyl)methylidene]-2-methyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1\C=C\1C(=O)OC(C)=N/1 NRQHBNNTBIDSRK-YRNVUSSQSA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N (4s)-3'-(3,6-dihydro-2h-pyran-5-yl)-1'-fluoro-7'-(3-fluoropyridin-2-yl)spiro[5h-1,3-oxazole-4,5'-chromeno[2,3-c]pyridine]-2-amine Chemical compound C1OC(N)=N[C@]21C1=CC(C=3COCCC=3)=NC(F)=C1OC1=CC=C(C=3C(=CC=CN=3)F)C=C12 HGRWHBQLRXWSLV-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- MPBCUCGKHDEUDD-UHFFFAOYSA-N (5-methylpyrazin-2-yl)methanamine Chemical compound CC1=CN=C(CN)C=N1 MPBCUCGKHDEUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N (5S)-5-[[[5-[2-chloro-3-[2-chloro-3-[6-methoxy-5-[[[(2S)-5-oxopyrrolidin-2-yl]methylamino]methyl]pyrazin-2-yl]phenyl]phenyl]-3-methoxypyrazin-2-yl]methylamino]methyl]pyrrolidin-2-one Chemical compound C1(=C(N=C(C2=C(C(C3=CC=CC(=C3Cl)C3=NC(OC)=C(N=C3)CNC[C@H]3NC(=O)CC3)=CC=C2)Cl)C=N1)OC)CNC[C@H]1NC(=O)CC1 OIIOPWHTJZYKIL-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IALLIRRIJRFEBD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibutyl-8-piperazin-1-ylimidazo[4,5-g]quinazolin-2-one Chemical compound C=12C=C3N(CCCC)C(=O)N(CCCC)C3=CC2=NC=NC=1N1CCNCC1 IALLIRRIJRFEBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRGZEQXWZWBPJH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NC(Cl)=CC2=C1 BRGZEQXWZWBPJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWGOPUROQXBJD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethyl-2-oxobenzimidazole-5,6-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C(O)=O)C=C2N(CC)C(=O)N(CC)C2=C1 BXWGOPUROQXBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCYSLIHRLSQUMM-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethyl-5,6-dimethylbenzimidazol-2-one Chemical compound CC1=C(C)C=C2N(CC)C(=O)N(CC)C2=C1 LCYSLIHRLSQUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJXVIKUMWLNJPI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethyl-8-piperazin-1-ylimidazo[4,5-g]quinazolin-2-one Chemical compound C=12C=C3N(CC)C(=O)N(CC)C3=CC2=NC=NC=1N1CCNCC1 GJXVIKUMWLNJPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[2-(n-methylanilino)ethyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCN(C)C1=CC=CC=C1 DJMOXMNDXFFONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEXLUUKYZWFBLI-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-8-piperazin-1-ylimidazo[4,5-g]quinazolin-2-one Chemical compound C=12C=C3N(C)C(=O)N(C)C3=CC2=NC=NC=1N1CCNCC1 HEXLUUKYZWFBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODCNAEMHGMYADO-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorophthalazine Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NN=C(Cl)C2=C1 ODCNAEMHGMYADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)indol-5-yl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2N(C[C@@H](O)CO)C(C(C)(CO)C)=CC2=CC=1NC(=O)C1(C=2C=C3OC(F)(F)OC3=CC=2)CC1 MJUVRTYWUMPBTR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZVEMLYIXBCTVOF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-isocyanatopropan-2-yl)-3-prop-1-en-2-ylbenzene Chemical group CC(=C)C1=CC=CC(C(C)(C)N=C=O)=C1 ZVEMLYIXBCTVOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXMMNJQMGILZDB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-oxopyridine-1-carbothioyl)pyridin-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CN1C(=S)N1C(=O)C=CC=C1 KXMMNJQMGILZDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCSOZSEBPZGPC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)butan-1-one Chemical compound CCCC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 CYCSOZSEBPZGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- XMPGXADJZXSISQ-UHFFFAOYSA-N 1-azido-4-isothiocyanatobenzene Chemical compound [N-]=[N+]=NC1=CC=C(N=C=S)C=C1 XMPGXADJZXSISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAUTUEONNKGIOH-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-piperazin-1-ylphthalazine Chemical compound N=1N=C(N2CCNCC2)C2=CC=CC=C2C=1CC1=CC=CC=C1 FAUTUEONNKGIOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALNWCYLRUYXLCD-UHFFFAOYSA-N 1-ethyltriazole Chemical compound CCN1C=CN=N1 ALNWCYLRUYXLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCHQIPPONLLUGU-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-2-phenoxybenzene Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 KCHQIPPONLLUGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=O)=C1 SXJYSIBLFGQAND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKJABLMNBSVKCV-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-3-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC(N=C=O)=C1 BKJABLMNBSVKCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFEPANUKFYVALF-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-3-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N=C=S)=C1 GFEPANUKFYVALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQEVDFQAYLIBRD-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(N=C=S)C=C1 DQEVDFQAYLIBRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNWJJTIJIDXIHL-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(N=C=S)C=C1 SNWJJTIJIDXIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XTAXEYODKILUMA-UHFFFAOYSA-N 1H-benzo[g]quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2C=C(NC(=O)N=C3)C3=CC2=C1 XTAXEYODKILUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC=CC2=C1 ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QJNRQJGEIYYPRW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethoxyquinoline Chemical class C1=CC=C2N=C(OC)C(OC)=CC2=C1 QJNRQJGEIYYPRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGHKCBSVAZXEPP-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 DGHKCBSVAZXEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVZMPNMUBCAPQO-UHFFFAOYSA-N 2,4-dimethoxyquinazoline Chemical class C1=CC=CC2=NC(OC)=NC(OC)=C21 RVZMPNMUBCAPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCDFIQXUCLQQHY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-isocyanatopyridine Chemical compound ClC1=CC(N=C=O)=CC(Cl)=N1 OCDFIQXUCLQQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAESVXWJAKRTEN-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C(C1)N(C(N)=O)CCN1C1=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=NC=N1 JAESVXWJAKRTEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZCXAOQVBEPME-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethanamine Chemical compound NCCC1=CC=C(Br)C=C1 ZSZCXAOQVBEPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDFXJBQEWLCGHP-MFOYZWKCSA-N 2-[2-[(z)-(pyridine-4-carbonylhydrazinylidene)methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1\C=N/NC(=O)C1=CC=NC=C1 MDFXJBQEWLCGHP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-amino-5-(5-iodo-4-methoxy-2-propan-2-ylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]propane-1,3-diol Chemical compound C1=C(I)C(OC)=CC(C(C)C)=C1OC1=CN=C(NC(CO)CO)N=C1N PAYROHWFGZADBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- DGOZIZVTANAGCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-difluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=C(F)C=C1C(O)=O DGOZIZVTANAGCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylpyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound N1=C2C3=CC=CC=C3C=CN2C(=O)C=C1N1CCOCC1 BVRDQVRQVGRNHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPHQANDOJWBEOB-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C1CNCCN1C1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NC2=CC=CC=C12 OPHQANDOJWBEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 3,8-dicyclohexyl-2,4,7,9-tetrahydro-[1,3]oxazino[5,6-h][1,3]benzoxazine Chemical compound C1CCCCC1N1CC(C=CC2=C3OCN(C2)C2CCCCC2)=C3OC1 DFRAKBCRUYUFNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- BDSYDRBQHFQOQG-UHFFFAOYSA-N 3-(isothiocyanatomethyl)pyridine Chemical compound S=C=NCC1=CC=CN=C1 BDSYDRBQHFQOQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methyl-5-pyridin-4-yl-1,2,4-triazol-3-yl)methylamino]-n-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound N=1N=C(C=2C=CN=CC=2)N(C)C=1CNC(C=1)=CC=CC=1C(=O)NCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F WFOVEDJTASPCIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZZDVPMABRWKIZ-MFTLXVFQSA-N 3-[6-[4-[[1-[4-[(1R,2S)-6-hydroxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl]phenyl]piperidin-4-yl]methyl]piperazin-1-yl]-3-oxo-1H-isoindol-2-yl]piperidine-2,6-dione Chemical compound OC=1C=C2CC[C@@H]([C@@H](C2=CC=1)C1=CC=C(C=C1)N1CCC(CC1)CN1CCN(CC1)C=1C=C2CN(C(C2=CC=1)=O)C1C(NC(CC1)=O)=O)C1=CC=CC=C1 TZZDVPMABRWKIZ-MFTLXVFQSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- GNZMTKPOYKYNFO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6,7-dimethoxy-1-piperazin-1-ylisoquinoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC(Cl)=NC=1N1CCNCC1 GNZMTKPOYKYNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JPPBBGANXNRTBE-UHFFFAOYSA-N 3-chlorofuran Chemical compound ClC=1C=COC=1 JPPBBGANXNRTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- RRZIWWXZGHOMDM-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentyloxy-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1OC1CCCC1 RRZIWWXZGHOMDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PJRBPKOOGLKPFB-UHFFFAOYSA-N 3-isothiocyanatobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(N=C=S)=C1 PJRBPKOOGLKPFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MHCMWGPPLOSCJY-UHFFFAOYSA-N 4-$l^{1}-azanylmorpholine Chemical compound [N]N1CCOCC1 MHCMWGPPLOSCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGAMJJFLKUUKPP-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-diethyl-2-oxoimidazo[4,5-g]quinazolin-8-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C3N(CC)C(=O)N(CC)C3=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 HGAMJJFLKUUKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLTZCRCZDLLXQP-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2,2-trifluoroacetyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(=O)C(F)(F)F)C=C1 WLTZCRCZDLLXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYFLDWHIVKQLS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-isothiocyanatoethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCN=C=S)C=C1OC GHYFLDWHIVKQLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUBBCFWWSKOHTH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 VUBBCFWWSKOHTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJWMREWBGWVZIY-UHFFFAOYSA-N 4-(3-ethyl-1-methyl-2-oxoimidazo[4,5-g]quinazolin-8-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C3N(C)C(=O)N(CC)C3=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 VJWMREWBGWVZIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQUACWZAXVDZCV-UHFFFAOYSA-N 4-(5-chloro-1,3-diethyl-2-oxoimidazo[4,5-g]phthalazin-8-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C3N(CC)C(=O)N(CC)C3=CC2=C(Cl)N=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 IQUACWZAXVDZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLBPOUKHOPBSKQ-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-diethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OCC)C(OCC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BLBPOUKHOPBSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGFRJAAOIYWTFR-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-difluoroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C1=NC=NC2=CC(F)=C(F)C=C12 HGFRJAAOIYWTFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCIISYZBYWNGLC-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxy-4-piperazin-1-ylquinazolin-2-yl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(N2CCN(CC2)C(O)=O)=NC=1N1CCNCC1 YCIISYZBYWNGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYVWRUJLVWFNKC-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1CCN(C(=O)N(C)C)CC1 MYVWRUJLVWFNKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGYGPHIPPLQARO-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(1h-indol-5-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=C2NC=CC2=CC(NC(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=C1 XGYGPHIPPLQARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUNPBRGMFDOTGQ-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(2-fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1F OUNPBRGMFDOTGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BREMXIZRIDLXDW-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(3,4-dimethylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C)C(C)=C1 BREMXIZRIDLXDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWPVNVYPNLTDHP-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(3,5-dimethylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC(C)=CC(C)=C1 BWPVNVYPNLTDHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIAPNJLRHPHULY-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(F)=C1 XIAPNJLRHPHULY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFYUFSQNMMBLFL-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(3-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 OFYUFSQNMMBLFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQWLPAQARBXFII-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(3-propan-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(C(C)C)=C1 OQWLPAQARBXFII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEPOAALRGSJBDF-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-ethoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)CC1 GEPOAALRGSJBDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBMYTMOTFNHDMY-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-ethylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)CC1 RBMYTMOTFNHDMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOBOPYHDHUJROO-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-fluorophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 QOBOPYHDHUJROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPORDRGJOISAQX-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-iodophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(I)C=C1 UPORDRGJOISAQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYIDOFWFKUPLT-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-methylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C)C=C1 MFYIDOFWFKUPLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVSOJBWCBDMZDD-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-nitrophenyl)-1,4-diazepane-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XVSOJBWCBDMZDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVRJFCOTFGMIDO-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-phenyldiazenylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 YVRJFCOTFGMIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDPYJPHBGSGNJS-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(4-propan-2-ylphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C(C)C)C=C1 CDPYJPHBGSGNJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALHRHSBAUZGSP-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-(pyridin-4-ylmethyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=NC=C1 LALHRHSBAUZGSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZUXOLBHJHREW-MRXNPFEDSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[(1r)-1-phenylethyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1([C@@H](C)NC(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=CC=CC=C1 SBZUXOLBHJHREW-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- WUGBILBBRYOILX-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 WUGBILBBRYOILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAKJWRCPEUTKRK-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[(4-methylsulfonylphenyl)methyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 OAKJWRCPEUTKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRBSHKHSLSHNQZ-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[(5-methylpyrazin-2-yl)methyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CN=C(C)C=N1 FRBSHKHSLSHNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYVTRZOFTYCNL-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C JWYVTRZOFTYCNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKYUBFQFZAWOJT-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZKYUBFQFZAWOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKSGDRGWPGHLJY-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KKSGDRGWPGHLJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOBJUORGEFFXQH-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)-n-phenylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1 IOBJUORGEFFXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAEVDTRFENYMHH-UHFFFAOYSA-N 4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl chloride Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1CCN(C(Cl)=O)CC1 GAEVDTRFENYMHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICRALZIZTWBGCN-UHFFFAOYSA-N 4-(6,8-dichloroquinazolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2N=CN=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 ICRALZIZTWBGCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJYBHPSZFUFPSG-UHFFFAOYSA-N 4-(7-chloroquinolin-4-yl)-n-(4-phenoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=1C=NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 DJYBHPSZFUFPSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNYTUARMNSFFBE-UHFFFAOYSA-N 4-(diethylazaniumyl)benzoate Chemical compound CCN(CC)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LNYTUARMNSFFBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSNNYLYELGBSBA-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(OC(F)F)C=C1 BSNNYLYELGBSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YDIYEOMDOWUDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWJIEZNWDMSUEN-UHFFFAOYSA-N 4-(isothiocyanatomethyl)pyridine Chemical compound S=C=NCC1=CC=NC=C1 QWJIEZNWDMSUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 4-(methylthio) aniline Chemical compound CSC1=CC=C(N)C=C1 YKFROQCFVXOUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHHHTUXVBNGOGI-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethylsulfanyl)aniline Chemical compound NC1=CC=C(SC(F)(F)F)C=C1 OHHHTUXVBNGOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- YVNLHEZONONNDB-PHIMTYICSA-N 4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]-6,7-dimethoxyquinazoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1C[C@H](C)N[C@H](C)C1 YVNLHEZONONNDB-PHIMTYICSA-N 0.000 description 1
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 1
- KTUFVGVIDOUYCX-UHFFFAOYSA-N 4-[7-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-6-methoxyquinazolin-4-yl]-n-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(OC)=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KTUFVGVIDOUYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 4-[[(2r)-1-(1-benzothiophene-3-carbonyl)-2-methylazetidine-2-carbonyl]-[(3-chlorophenyl)methyl]amino]butanoic acid Chemical compound O=C([C@@]1(N(CC1)C(=O)C=1C2=CC=CC=C2SC=1)C)N(CCCC(O)=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 MPMKMQHJHDHPBE-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 4-[[[6-[5-chloro-2-[[4-[[(2r)-1-methoxypropan-2-yl]amino]cyclohexyl]amino]pyridin-4-yl]pyridin-2-yl]amino]methyl]oxane-4-carbonitrile Chemical compound C1CC(N[C@H](C)COC)CCC1NC1=CC(C=2N=C(NCC3(CCOCC3)C#N)C=CC=2)=C(Cl)C=N1 XWQVQSXLXAXOPJ-QNGMFEMESA-N 0.000 description 1
- GDBUZIKSJGRBJP-UHFFFAOYSA-N 4-acetoxy benzoic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GDBUZIKSJGRBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 4-amino-7-(2-hydroxyethoxymethyl)pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbothioamide Chemical compound C1=NC(N)=C2C(C(=S)N)=CN(COCCO)C2=N1 GVCLNACSYKYUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 4-benzoylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 IFQUPKAISSPFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(3-chloroanilino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 GSDQYSSLIKJJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(Cl)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 LBGIYCBNJBHZSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- JEXSDFXSTLQFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-ethylbenzenecarbothioic s-acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=S)C=C1 JEXSDFXSTLQFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000002528 4-isopropyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OZRGLPAXIYOWIG-HZPUXBNGSA-N 4-nitrobenzylamine Chemical compound CC(C)C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2[C@@H]3CCC4=CCCC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)=O OZRGLPAXIYOWIG-HZPUXBNGSA-N 0.000 description 1
- CSPTZWQFHBVOLO-UHFFFAOYSA-N 4-phenyldiazenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N=NC1=CC=CC=C1 CSPTZWQFHBVOLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCJGCFMRAFRJNE-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-2-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C=12C=CC=CC2=NC(C(F)(F)F)=CC=1N1CCNCC1 VCJGCFMRAFRJNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYQPKKIMDMBISJ-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-6-(trifluoromethoxy)quinoline Chemical compound C12=CC(OC(F)(F)F)=CC=C2N=CC=C1N1CCNCC1 RYQPKKIMDMBISJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNZANBBZMCLOB-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-6-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C12=CC(C(F)(F)F)=CC=C2N=CC=C1N1CCNCC1 GKNZANBBZMCLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLLZLJBYJPWEJ-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-7-propan-2-yloxyquinazoline Chemical compound N=1C=NC2=CC(OC(C)C)=CC=C2C=1N1CCNCC1 KBLLZLJBYJPWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBRVGLJWKOKNOR-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-yl-8-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C1=CN=C2C(C(F)(F)F)=CC=CC2=C1N1CCNCC1 HBRVGLJWKOKNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGSWRHKBLLDUHO-UHFFFAOYSA-N 4-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=NC2=CC=CC=C12 CGSWRHKBLLDUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVERWTXKKWSSHH-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZVERWTXKKWSSHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDFUWFOCYZZGQU-UHFFFAOYSA-N 4-propoxybenzoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GDFUWFOCYZZGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NLSIIPKSANRIGS-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrol-1-ylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1N1C=CC=C1 NLSIIPKSANRIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003352 4-tert-butyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1 WRDWWAVNELMWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000173 4-trifluoromethoxy benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC(F)(F)F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001318 4-trifluoromethylbenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- ORWJLFLEIZBRBR-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-1,3-dihydrobenzimidazol-2-one Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC2=C1NC(=O)N2 ORWJLFLEIZBRBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBXSWLLBJDOOHY-UHFFFAOYSA-N 5,8-dichloro-1,3-diethylimidazo[4,5-g]phthalazin-2-one Chemical compound N1=NC(Cl)=C2C=C(N(CC)C(N3CC)=O)C3=CC2=C1Cl QBXSWLLBJDOOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- KXDBOOOKPRKFPT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C=12C(Cl)=CC=CC2=NC=NC=1N1CCNCC1 KXDBOOOKPRKFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-4-(8-fluoro-4-propan-2-yl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-6-yl)-N-[5-(1-methylpiperidin-4-yl)pyridin-2-yl]pyrimidin-2-amine Chemical compound FC=1C(=NC(=NC=1)NC1=NC=C(C=C1)C1CCN(CC1)C)C1=CC2=C(OCCN2C(C)C)C(=C1)F YZSCPLGKKMSBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWQZWFQITGWDGV-UHFFFAOYSA-N 5-isothiocyanato-6-sulfonylcyclohexa-1,3-diene Chemical compound S(=O)(=O)=C1C(C=CC=C1)N=C=S KWQZWFQITGWDGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDKVYZMIODDVGX-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C=12C(C)=CC=CC2=NC=NC=1N1CCNCC1 RDKVYZMIODDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-(2-phenylethylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 IJRKLHTZAIFUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 5-piperidin-4-yl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-oxadiazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=2N=C(ON=2)C2CCNCC2)=C1 FUFZNHHSSMCXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIAYBYVKBAHOFV-UHFFFAOYSA-N 6,7-bis(phenylmethoxy)-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C(=CC1=2)OCC=3C=CC=CC=3)=CC1=NC=NC=2N1CCNCC1 SIAYBYVKBAHOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPYPAWKMXQARSG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydroimidazo[4,5-g]phthalazine-2,5,8-trione Chemical compound N=1C(N=C2C=1C=C1C(NNC(C1=C2)=O)=O)=O LPYPAWKMXQARSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPRTYYVWXFKJKQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-diiodo-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C=12C=C(I)C(I)=CC2=NC=NC=1N1CCNCC1 HPRTYYVWXFKJKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWUNIFZUKXMHSA-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-piperazin-1-ylisoquinoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CC=NC=1N1CCNCC1 CWUNIFZUKXMHSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOGPNCUTXVZQSL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinolin-4-one Chemical compound C1=CC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 QOGPNCUTXVZQSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNDCWPNNDOJLCC-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-methyl-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(C)=NC=1N1CCNCC1 WNDCWPNNDOJLCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFUSTZYJNPOWKC-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-phenyl-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1N1CCNCC1 XFUSTZYJNPOWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBNXDYIAGLXQRC-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-piperazin-1-ylcinnoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NN=CC=1N1CCNCC1 DBNXDYIAGLXQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVFHYMFQEXPYRT-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-piperazin-1-ylisoquinoline Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=CN=CC=1N1CCNCC1 LVFHYMFQEXPYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWRVTHVAILXIHM-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC(Cl)=C2N=CN=C1N1CCNCC1 ZWRVTHVAILXIHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNGLVIUTJCGNKJ-UHFFFAOYSA-N 6,8-dimethoxy-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC(OC)=C2N=CN=C1N1CCNCC1 JNGLVIUTJCGNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKLUQABTYJZQOJ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C12=CC(Br)=CC=C2N=CN=C1N1CCNCC1 YKLUQABTYJZQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-[(2,6-difluoro-4-methoxybenzoyl)amino]-4-oxochromene-2-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(OC)=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC(Br)=CC2=C1OC(C(O)=O)=CC2=O GDUANFXPOZTYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEUYSZYFLRGJQL-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=CN=C1N1CCNCC1 DEUYSZYFLRGJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZRDBLFATANAIO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N=CC=C1N1CCNCC1 VZRDBLFATANAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFYJATSDKFXDRB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2N=CN=C1N1CCNCC1 FFYJATSDKFXDRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHKMFQRKBEQCR-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C12=CC(I)=CC=C2N=CN=C1N1CCNCC1 AHHKMFQRKBEQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDHOPZCVJJXFIE-UHFFFAOYSA-N 6-isothiocyanato-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C=C(N=C=S)NC(=O)N1 IDHOPZCVJJXFIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMKRWXHQMJSASK-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2N=CN=C1N1CCNCC1 PMKRWXHQMJSASK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-7-phenylmethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC2=C(O)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 ZCUFFSHMOAEEIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQCMXBAFSALYHH-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2N=CN=C1N1CCNCC1 VQCMXBAFSALYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJZZVZVSPYRXFP-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-5-nitro-4-piperazin-1-yl-2-(trifluoromethyl)quinoline Chemical compound C12=C([N+]([O-])=O)C(C)=CC=C2N=C(C(F)(F)F)C=C1N1CCNCC1 NJZZVZVSPYRXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEUTUMYIRBKPOX-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-4-piperazin-1-ylquinazolin-7-amine Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC2=NC=NC=1N1CCNCC1 NEUTUMYIRBKPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPZIMSAAFOELPQ-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N=CN=C1N1CCNCC1 ZPZIMSAAFOELPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSEBPLKKPJUSRT-UHFFFAOYSA-N 6-pyrrol-1-ylpyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound N1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1N1C=CC=C1 CSEBPLKKPJUSRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHABSYQYYBSPNV-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-1h-[1,4]dioxino[2,3-g]quinazolin-4-one Chemical compound O1CCOC2=C1C=C1N=CNC(=O)C1=C2 MHABSYQYYBSPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFMPTNHQIKNCNX-UHFFFAOYSA-N 7,8-dimethoxy-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound N=1C=NC2=C(OC)C(OC)=CC=C2C=1N1CCNCC1 AFMPTNHQIKNCNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQEROBCPIQAGTH-UHFFFAOYSA-N 7-(ethylamino)-6-nitro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1=CNC(=O)C2=C1C=C(NCC)C([N+]([O-])=O)=C2 SQEROBCPIQAGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-chlorophenyl)methyl]-8-[4-chloro-3-(trifluoromethoxy)phenoxy]-1-(3-hydroxypropyl)-3-methylpurine-2,6-dione Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CN1C=2C(=O)N(CCCO)C(=O)N(C)C=2N=C1OC1=CC=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=C1 UNQYAAAWKOOBFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 7-[4-(1-methylsulfonylpiperidin-4-yl)phenyl]-n-[[(2s)-morpholin-2-yl]methyl]pyrido[3,4-b]pyrazin-5-amine Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C(C=2N=C(NC[C@H]3OCCNC3)C3=NC=CN=C3C=2)C=C1 NJIAKNWTIVDSDA-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- MIQLRWXGULIKCO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound N=1C=NC2=CC(Cl)=CC=C2C=1N1CCNCC1 MIQLRWXGULIKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDYTQYZXZKBQT-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-6-nitro-1h-quinazolin-4-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=C2 URDYTQYZXZKBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXPBFNFGOWUQRU-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxy-6-fluoro-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound C=12C=C(F)C(OCC)=CC2=NC=NC=1N1CCNCC1 LXPBFNFGOWUQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYSTAFGZDQATO-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound N=1C=NC2=CC(C)=CC=C2C=1N1CCNCC1 ACYSTAFGZDQATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYXYHRBKYHSAQV-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound N=1C=NC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2C=1N1CCNCC1 HYXYHRBKYHSAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPJAANLDJVGDKI-UHFFFAOYSA-N 7H-imidazo[4,5-g]quinazoline-2,8-dione Chemical compound N=1C(N=C2C=1C=C1C(NC=NC1=C2)=O)=O CPJAANLDJVGDKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAYPOJCXXNDFFH-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,3-dimethylimidazo[4,5-g]quinazolin-2-one Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(N(C)C(N3C)=O)C3=CC2=N1 FAYPOJCXXNDFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBXIPSQHXBNBHE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C(Cl)=CC=CC2=C1N1CCNCC1 NBXIPSQHXBNBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LANLIVCVVSGVNE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-piperazin-1-ylquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(Cl)=CC=CC2=C1N1CCNCC1 LANLIVCVVSGVNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLLQXLOUFXOKS-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-4-piperazin-1-ylquinazoline Chemical compound N1=CN=C2C(OC)=CC=CC2=C1N1CCNCC1 BOLLQXLOUFXOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGMAFLMCYBFOB-UHFFFAOYSA-N 8-piperazin-1-yl-[1,3]dioxolo[4,5-g]quinazoline Chemical compound C=12C=C3OCOC3=CC2=NC=NC=1N1CCNCC1 AVGMAFLMCYBFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 9-(2-cyclopropylethynyl)-2-[[(2s)-1,4-dioxan-2-yl]methoxy]-6,7-dihydropyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1=C2C3=CC=C(C#CC4CC4)C=C3CCN2C(=O)N=C1OC[C@@H]1COCCO1 IRBAWVGZNJIROV-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N BI-605906 Chemical compound N=1C=2SC(C(N)=O)=C(N)C=2C(C(F)(F)CC)=CC=1N1CCC(S(C)(=O)=O)CC1 IYHHRZBKXXKDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122226 Benzodiazepine receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC Chemical compound C1(=C(C2=C(C=C1)N(C(C#N)=C2)C[C@@H](N1CCN(CC1)S(=O)(=O)C)C)C)CN1CCC(CC1)NC1=NC(=NC2=C1C=C(S2)CC(F)(F)F)NC BGGALFIXXQOTPY-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- SYZOFRXZMALRGI-JYJNAYRXSA-N CC1=C(NCC(F)(F)F)C(=O)N(C=C1)[C@@H](CC1CC1)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]1CCNC1=O)C#N Chemical compound CC1=C(NCC(F)(F)F)C(=O)N(C=C1)[C@@H](CC1CC1)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]1CCNC1=O)C#N SYZOFRXZMALRGI-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 Chemical compound CN(C)C\C=C\C(=O)NC1=CC=C(N=C1)C(=O)N[C@@]1(C)CCC[C@H](C1)NC1=NC(C2=CNC3=CC=CC=C23)=C(Cl)C=N1 SCJNYBYSTCRPAO-LXBQGUBHSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAPBNVDSDCTNRC-UHFFFAOYSA-N Chlorobenzilate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(O)(C(=O)OCC)C1=CC=C(Cl)C=C1 RAPBNVDSDCTNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000005361 D2 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N Mafenide Chemical compound NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N N-[(2R,3S)-2-(4-chlorophenyl)-1-(1,4-dimethyl-2-oxoquinolin-7-yl)-6-oxopiperidin-3-yl]-2-methylpropane-1-sulfonamide Chemical compound CC(C)CS(=O)(=O)N[C@H]1CCC(=O)N([C@@H]1c1ccc(Cl)cc1)c1ccc2c(C)cc(=O)n(C)c2c1 LVDRREOUMKACNJ-BKMJKUGQSA-N 0.000 description 1
- LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N N-[2-[(3S,4R)-3-fluoro-4-methoxypiperidin-1-yl]pyrimidin-4-yl]-8-[(2R,3S)-2-methyl-3-(methylsulfonylmethyl)azetidin-1-yl]-5-propan-2-ylisoquinolin-3-amine Chemical compound F[C@H]1CN(CC[C@H]1OC)C1=NC=CC(=N1)NC=1N=CC2=C(C=CC(=C2C=1)C(C)C)N1[C@@H]([C@H](C1)CS(=O)(=O)C)C LIMFPAAAIVQRRD-BCGVJQADSA-N 0.000 description 1
- CLCTZVRHDOAUGJ-UHFFFAOYSA-N N-[4-(3-chloro-4-cyanophenoxy)cyclohexyl]-6-[4-[[4-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindol-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]piperidin-1-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC2=C(C=C1N1CCN(CC3CCN(CC3)C3=CC=C(N=N3)C(=O)NC3CCC(CC3)OC3=CC(Cl)=C(C=C3)C#N)CC1)C(=O)N(C1CCC(=O)NC1=O)C2=O CLCTZVRHDOAUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N N-phenylmethylthioformamide Natural products S=CNCC1=CC=CC=C1 QAADZYUXQLUXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INTPTKHSGKBHHW-UHFFFAOYSA-N PDGF receptor tyrosine kinase inhibitor III Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 INTPTKHSGKBHHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N [(2r)-1-[(2r)-2-(pyridine-4-carbonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)B(O)O)C(=O)C1=CC=NC=C1 DRBWRJPFNOBNIO-KOLCDFICSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- HQCYNYGJTKILFZ-UHFFFAOYSA-N [2-(4-methoxyphenyl)-4-nitrophenyl] hydrogen carbonate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC(O)=O HQCYNYGJTKILFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLLPZDZHYHWRPO-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)OC(=O)N1C(COCC1)C1=CC=C(N)C=C1 Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)OC(=O)N1C(COCC1)C1=CC=C(N)C=C1 LLLPZDZHYHWRPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N aldrin Chemical compound C1[C@H]2C=C[C@@H]1[C@H]1[C@@](C3(Cl)Cl)(Cl)C(Cl)=C(Cl)[C@@]3(Cl)[C@H]12 QBYJBZPUGVGKQQ-SJJAEHHWSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N avoparcina Chemical compound O([C@@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2C([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@H](N)C2)OC2=CC=C(C=C2)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](NC)C=1C=CC(O[C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O2)O)=CC=1)[C@H]1C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 OTKPPUXRIADSGD-PPRNARJGSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000000759 benzodiazepine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVQOQZKAFPIVHI-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-methoxy-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GVQOQZKAFPIVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQROUMRXLGWYTK-UHFFFAOYSA-N benzyl 5-methoxy-2-nitro-4-phenylmethoxybenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JQROUMRXLGWYTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006269 biphenyl-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C1=C(*)C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N carbamothioyl chloride Chemical compound NC(Cl)=S NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002701 cell growth assay Methods 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N dipropoxyphosphinothioyl n,n-diethylcarbamodithioate;sulfane Chemical compound S.CCCOP(=S)(OCCC)SC(=S)N(CC)CC BFXLJWUGRPGMFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 125000005066 dodecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N endrin Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2[C@@]3(Cl)C(Cl)=C([C@]([C@H]22)(Cl)C3(Cl)Cl)Cl)[C@@H]2[C@H]2[C@@H]1O2 DFBKLUNHFCTMDC-GKRDHZSOSA-N 0.000 description 1
- JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N enflurane Chemical compound FC(F)OC(F)(F)C(F)Cl JPGQOUSTVILISH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIKMAYXKXKGXRI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-6,7-dimethoxyquinoline-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC2=C(Cl)C(C(=O)OCC)=CN=C21 NIKMAYXKXKGXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUWGUQFAGUESHT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-dimethoxy-4-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 KUWGUQFAGUESHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- WOSISLOTWLGNKT-UHFFFAOYSA-L iron(2+);dichloride;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.Cl[Fe]Cl WOSISLOTWLGNKT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003640 mafenide Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000003584 mesangial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000005641 methacryl group Chemical group 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMYIPEYXISPXNN-FQEVSTJZSA-N methyl (2s)-2-[[4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carbonyl]amino]-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(=O)N1CCN(CC1)C=1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2N=CN=1)C1=CC=CC=C1 JMYIPEYXISPXNN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- PXOBXNKCPRGVFB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-piperazin-1-ylquinazoline-7-carboxylate Chemical compound N=1C=NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=1N1CCNCC1 PXOBXNKCPRGVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSDTVHUKVRFMQJ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-amino-1,3-dimethyl-2-oxobenzimidazole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)OC)=CC2=C1N(C)C(=O)N2C KSDTVHUKVRFMQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N methyl 9-(4-bromo-2-fluoroanilino)-[1,3]thiazolo[5,4-f]quinazoline-2-carboximidate Chemical compound C12=C3SC(C(=N)OC)=NC3=CC=C2N=CN=C1NC1=CC=C(Br)C=C1F ZBELDPMWYXDLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- DWCZIOOZPIDHAB-UHFFFAOYSA-L methyl green Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC(=CC=1)[N+](C)(C)C)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 DWCZIOOZPIDHAB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- BSUJJRBKMDRXHZ-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC(=O)N2CCN(CC2)C=2N=CN=C3C=C(C(=CC3=2)OC)OC)=C1 BSUJJRBKMDRXHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEYCZZGRFMAMQ-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichlorophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl PEEYCZZGRFMAMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZQONGCFNLRLCO-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F GZQONGCFNLRLCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWPPLBHFKREPKY-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dimethoxyphenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)CC1 XWPPLBHFKREPKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZAMAAOQOYNHDV-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(NC(=O)N2CCN(CC2)C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)=C1 VZAMAAOQOYNHDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCMODRAOFNIRJA-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-4-nitrophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl JCMODRAOFNIRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOVBQSNETQQWLT-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC=C1Cl GOVBQSNETQQWLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFDXVHYLKILFEL-UHFFFAOYSA-N n-(3,4-dichlorophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QFDXVHYLKILFEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXVZCCAUCHDFAJ-UHFFFAOYSA-N n-(3,5-dichlorophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 MXVZCCAUCHDFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQHVHQZBQGRKCY-UHFFFAOYSA-N n-(3-acetylphenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 LQHVHQZBQGRKCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOHPFMZUSCUHNL-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(Br)=C1 SOHPFMZUSCUHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOEYZQLJWKUWHZ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 GOEYZQLJWKUWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJQWRWWNMYIOMT-UHFFFAOYSA-N n-(3-cyanophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=CC(C#N)=C1 OJQWRWWNMYIOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLWVGQKSSIHUAX-UHFFFAOYSA-N n-(3-isothiocyanatophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N=C=S)=C1 HLWVGQKSSIHUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTWWDAXAUMDVGY-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetylphenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 GTWWDAXAUMDVGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGFPXAPJESWNRG-UHFFFAOYSA-N n-(4-acetylphenyl)-4-(8-chloroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC=CC(Cl)=C3N=CN=2)CC1 IGFPXAPJESWNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTFMMQSMBKZHLY-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 QTFMMQSMBKZHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDAWKJOUHGRPPJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-butoxyphenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OCCCC)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)CC1 NDAWKJOUHGRPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOUDKWPXLHHVKW-UHFFFAOYSA-N n-(4-butylphenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(CCCC)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)CC1 KOUDKWPXLHHVKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIJZJOKGJUGWGQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-3-nitrophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 JIJZJOKGJUGWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVFYPXLAWPVNTJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 BVFYPXLAWPVNTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRMYTHGBQIQDJQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)sulfonyl-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DRMYTHGBQIQDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEJORZCABQYXGI-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyanophenyl)-4-(6-ethoxy-7-methoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 FEJORZCABQYXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORRMDDSZZNDHEZ-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyclohexylphenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 ORRMDDSZZNDHEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJSPWAUGWVDYMN-UHFFFAOYSA-N n-(4-decylphenyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(CCCCCCCCCC)=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2C3=CC(OC)=C(OC)C=C3N=CN=2)CC1 LJSPWAUGWVDYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJKSOJYCVCVIDT-UHFFFAOYSA-N n-(6-nitro-4-piperazin-1-ylquinazolin-7-yl)acetamide Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C)=CC2=NC=NC=1N1CCNCC1 XJKSOJYCVCVIDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVPWTPKVPTCRS-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AVVPWTPKVPTCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-4-(1h-pyrazol-4-yl)phenyl]-6-methoxy-3,4-dihydro-2h-chromene-3-carboxamide Chemical compound C1C2=CC(OC)=CC=C2OCC1C(=O)NC(C(=C1)O)=CC=C1C=1C=NNC=1 IHCHOVVAJBADAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXYMZKAZQDHCK-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 POXYMZKAZQDHCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCHCXLJPRZKWHL-UHFFFAOYSA-N n-[4-[(benzylamino)methyl]phenyl]-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1CNCC1=CC=CC=C1 SCHCXLJPRZKWHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQGACOWUOXXOK-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1C(F)(F)F VVQGACOWUOXXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZCGEJCCXMGSG-UHFFFAOYSA-N n-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 JQZCGEJCCXMGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N n-[[2-[4-(difluoromethoxy)-3-propan-2-yloxyphenyl]-1,3-oxazol-4-yl]methyl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=COC(C=2C=C(OC(C)C)C(OC(F)F)=CC=2)=N1 VFBILHPIHUPBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZAIDHLDWIUZJI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 CZAIDHLDWIUZJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitroaniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(NCC=2C=CC=CC=2)=C1 LPOIGVZLNWEGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNGALUVCGZXYEO-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-4-(6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C=12C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)NC1CCCCC1 FNGALUVCGZXYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-n-methyl-4-(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)imidazole-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(C=2C=[N+]([O-])C=CC=2)=CN1C(=O)N(C)C1CCCCC1 DOWVMJFBDGWVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004998 naphthylethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000006194 pentinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CN=C1 HDOUGSFASVGDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=NC=C1 RVQZKNOMKUSGCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007430 reference method Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M sodium lauroyl sarcosinate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC([O-])=O KSAVQLQVUXSOCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- SXOIQHKOUBRONJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(6-methoxy-7-phenylmethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC1=CC2=C(C3N(CCNC3)C(=O)OC(C)(C)C)N=CN=C2C=C1OCC1=CC=CC=C1 SXOIQHKOUBRONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDJHHXMQKMJNCQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(7-methoxy-6-phenylmethoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C(OC)=CC2=NC=NC=1C1CNCCN1C(=O)OC(C)(C)C JDJHHXMQKMJNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTFSPQVRZFIHTL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(1,3-diethyl-2-oxoimidazo[4,5-g]phthalazin-5-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=12C=C3N(CC)C(=O)N(CC)C3=CC2=CN=NC=1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 BTFSPQVRZFIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHGRDXVINWKDPW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-ethoxy-7-methoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound N1=CN=C2C=C(OC)C(OCC)=CC2=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MHGRDXVINWKDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRAXQYOMMJRQHP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(7-chloro-6-nitroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NC=NC2=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=C12 WRAXQYOMMJRQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILGOHROMIYACFM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(7-ethoxy-6-methoxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OC)C(OCC)=CC2=NC=NC=1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 ILGOHROMIYACFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXUQAQQPFJYLST-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(7-methoxy-6-methylsulfonyloxyquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=12C=C(OS(C)(=O)=O)C(OC)=CC2=NC=NC=1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 KXUQAQQPFJYLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRNGYHBFXRFUPM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[7-(ethylamino)-6-nitroquinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C=12C=C([N+]([O-])=O)C(NCC)=CC2=NC=NC=1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 RRNGYHBFXRFUPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZQIQTXXAATZOS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(4-isothiocyanatophenyl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1=CC=C(N=C=S)C=C1 FZQIQTXXAATZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWBEVAYYDZLQL-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=CSC=1 QTWBEVAYYDZLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
- C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA COMPUESTOS HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN NITROGENO Y SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, LOS CUALES INHIBEN LA FOSFORILACION DEL RECEPTOR PDGF DIFICULTANDO EL CRECIMIENTO CELULAR ANORMAL Y LA MIGRACION CELULAR, SIENDO ASI UTILES PARA LA PREVENCION O TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE PROLIFERACION CELULAR, TAL COMO LA ARTERIOSCLEROSIS, LA REOBSTRUCCION VASCULAR, EL CANCER Y LA GLOMERULOESCLEROSIS. LOS COMPUESTOS ESTAN REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I): EN LA QUE V REPRESENTA UN ATOMO DE OXIGENO O UN ATOMO DE AZUFRE; W REPRESENTA 1,4 - PIPERAZINDIILO O 1,4 - HOMOPIPERAZINDIILO, EN LOS CUALES LOS CARBONOS DEL ANILLO PUEDEN ESTAR SUSTITUIDOS CON GRUPOS ALQUILO NO SUSTITUIDOS; X REPRESENTA UN ATOMO DE NITROGENO O C - R 9 ; Y REPRESENTA UN ATOMO DE NITROGENO O C - R 8 ; Z REPRESENTA UN ATOMO DE NITROGENO O C - R 7 (CON LA CONDICION DE QUE AL MENOS UNO DE X, Y E Z REPRESENTA UN ATOMO DE NITROGENO); R 1 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO ALQUILO SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO, UN GRUPO ALQUILO ALICICLICO SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO, ETC.; R 2 REPRESENTA UN GRUPO ALQUILO SUSTITUIDO, UN GRUPO ALQUILO ALICICLICO SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO, ETC.; R 3 , R 4 , R 5 Y R 6 , QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENTES, REPRESENTAN CADA UNO DE ELLOS UN ATOMO DE HIDROGENO, UN ATOMO DE HALOGENO, UN GRUPO ALQUILO SUSTITUIDO O NO SUSTITUIDO, UN GRUPO NITRO, UN GRUPO CIANO, - OR 12 , NR 15 R SUP,16 , ETC.; R 7 REPRESENTA UN ATOMO DE HALOGENO, ETC.; R SUP,8 TIENE EL MISMO SIGNIFICADO QUE R 7 , Y R 9 REPRESENTA UN ATOMO DE HIDROGENO O - COR 41 .
Description
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que presentan actividad inhibitoria sobre la fosforilación del receptor de factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares tales como arteriosclerosis, reobstrucción vascular, cáncer y glomeruloesclerosis.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
Es conocido que el PDGF actúa como un factor agravante para enfermedades proliferativas celulares tales como arteriosclerosis, reobstrucción vascular tras operación de derivación y angioplastia coronaria percutánea, cáncer, glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, psoriasis y reumatismo articular [Cell, 46, 155-169 (1986); Science, 253, 1129-1132 (1991); Nippon Rinsho (Japanese J. of Clinical Medicine), 50, 3038-3045 (1992); Nephrol Dial Transplant, 10, 787-795 (1995); Kidney International, 43 (supl. 39), S86-S89 (1993); Journal of Rheumatology, 21, 1507-1511 (1994); Scandinavian Journal of Immunology, 27, 285-294 (1988), etc.].
En lo que respecta a los derivados de quinazolina que son útiles como fármacos, se describe N,N-dimetil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida como un broncodilatador en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968). Se describen derivados de dimetoxiquinazolina como inhibidores de la fosforilación del receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGF) en la solicitud de patente japonesa no examinada publicada nº 208911/93 y el documento WO 96/09294. Se describen derivados de quinolina que presentan actividad agonista del receptor de benzodiacepinas en Pharmacology Biochemistry and Behavior, 53, 87-97 (1996) y European Journal of Medicinal Chemistry, 31, 417-425 (1996), y se describen derivados de quinolina que son útiles como agentes antiparasitarios en Indian Journal of Chemistry, 268, 550-555 (1987).
Los inhibidores de la fosforilación del receptor de PDGF conocidos hasta la fecha incluyen compuestos de heteroarilo y compuestos de arilo bicíclicos y bis-mono (WO92/20642), derivados de quinoxalina [Cancer Research, 54, 6106-6114 (1994)], derivados de pirimidina (solicitud de patente japonesa pendiente no examinada publicada nº 87834/94) y derivados de dimetoxiquinolina [Abstracts of the 116th Annual Meeting of the pharmaceutical Society of Japan (Kanazawa) (1996), 2, p. 275, 29(C2) 15-2].
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que inhiben la fosforilación del receptor de PDGF para dificultar la migración celular y el crecimiento celular anómalos y por tanto son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares tales como arteriosclerosis, reobstrucción vascular, cáncer y glomeruloesclerosis.
La presente invención se refiere a compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno representados por la fórmula general (I):
5
en la que V representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
W representa 1,4-piperazindiilo o 1,4-homopiperazindiilo en los que los carbonos 10 en el anillo pueden estar sustituidos con 1-4 grupos alquilo que pueden ser iguales o diferentes;
R1 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un grupo alquilo sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido 15 o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -COR10 (en el que R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, 20 un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido) o -SO2R11 (en el que R11 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido
25 o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido);
30 R3, R4, R5, y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo nitro, un grupo ciano, -OR12 (en el que R12 presenta el mismo significado que R10 , o representa -COR13 (en el que R13 presenta el mismo significado que R10) o -SO2R14 (en el
35 que R14 presenta el mismo significado que R11)], -NR15R16 (en el que R15 presenta el mismo significado que R10, y R16 presenta el mismo significado que R10, o representa SO2R17 (en el que R17 presenta el mismo significado que R11) o
[en la que X1 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y R18 presenta el mismo significado que R10 , o representa -OR19 (en el que R19 presenta el mismo significado que R11) o -NR20R21 (en el que R20 presenta el mismo significado que R10 y R21 presenta el mismo significado que R10, o R20 y R21 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido)]; o R15 y R16 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido),
[en la que m representa un número entero de 0-2; y cuando m es 0, R22 presenta el mismo significado que R10; cuando m es 1, R22 presenta el mismo significado que R11; y cuando m es 2, R22 presenta el mismo significado que R11, o representa -OR23 (en el que R23 presenta el mismo significado que R10) o -NR24R25 (en el que R24 y R25, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R24 y R25 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido)] o -COR26 [en el que R26 presenta el mismo significado que R10, o representa -OR27 (en el que R27 presenta el mismo significado que R10) o -NR28R29 (en el que R28 y R29, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R28 y R29 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido)]; o cualquiera de dos adyacentes de R3, R4, R5 y R6 se combinan entre sí para representar metilendioxilo o etilendioxilo; o cualquiera de dos adyacentes de R3, R4, R5 y R6 se combinan junto con los dos átomos de carbono adyacentes para formar un anillo fenilo sustituido o no sustituido;
o R3 y R4, R4 y R5, o R5 y R6 se combinan junto con los dos átomos de carbono adyacentes para representar
[en la que A representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NR30-(en el que R30 presenta el mismo significado que R10); y Q1 presenta el mismo significado que
R10
, o representa -NR31R32 (en el que R31 y R32, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R31 y R32 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido) o -SR33 (en el que R33 presenta el mismo significado que R10)], o
(en la que R34 y R35, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el
mismo significado que R10; y Q2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o
=N-CN), o
(en la que R36 presenta el mismo significado que R10);
10 Z representa un átomo de nitrógeno o C-R7 [en el que R7 presenta el mismo significado que R10, o representa un átomo de halógeno, -OR37 (en el que R37 presenta el mismo significado que R10), -SR38 (en el que R38 presenta el mismo significado que R10) o
NR39R40
(en el que R39 presenta el mismo significado que R10 y R40 presenta el mismo
15 significado que R10, o R39 y R40 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido)];
Y representa un átomo de nitrógeno o C-R8 (en el que R8 presenta el mismo 20 significado que R7); y
X representa un átomo de nitrógeno o C-R9 [en el que R9 representa un átomo de hidrógeno o -COOR41 (en el que R41 presenta el mismo significado que R18)],
25 siempre que por lo menos uno de X, Y y Z represente un átomo de nitrógeno}, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se proporcionan a continuación ejemplos específicos de los sustituyentes mencionados en las definiciones de los grupos en los compuestos (I) de la presente 30 invención. Los ejemplos son ejemplos preferidos.
En las definiciones de los grupos en la fórmula general (I), el grupo alquilo incluye
grupos alquilo ramificados o de cadena lineal que presentan 1-16 átomos de carbono,
tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo,
35 isopentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo y hexadecilo. El grupo alquilo alicíclico incluye aquellos que presentan 3-12 átomos de carbono, por ejemplo, los monocíclicos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclododecilo y los policíclicos tales como pinanilo, 1,7,7trimetilbiciclo[2.2.1]heptilo, adamantilo, hexahidro-4,7-metano-1H-indenilo y 4hexilbiciclo[2.2.2]octilo. El grupo heterocíclico alicíclico incluye tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, etc. El grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno formado con el átomo de nitrógeno adyacente incluye pirrolidinilo, piperidino, homopiperidino, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, etc. El grupo heterocíclico que contiene nitrógeno formado con el átomo de nitrógeno adyacente incluye pirrolidinilo, piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolino, tiomorfolino, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo y benzotriazolilo. El grupo alquenilo incluye grupos alquenilo ramificados o de cadena lineal que presentan 2-16 átomos de carbono, tales como vinilo, alilo, 1-propenilo, isopropenilo, metacrilo, butenilo, crotilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, decenilo, dodecenilo y hexadecenilo. El grupo alquinilo incluye grupos alquinilo ramificados o de cadena lineal que presentan 2-16 átomos de carbono, tales como etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo, decinilo, dodecinilo y hexadecinilo. El grupo arilo incluye fenilo, naftilo, antrilo, pirenilo, etc. El grupo aralquilo incluye aquellos que presentan 7-15 átomos de carbono, tales como bencilo, fenetilo, fenilpropilo, fenilbutilo, benzhidrilo, tritilo, naftilmetilo, naftiletilo y fenilciclopropilo. El grupo heteroarilo incluye piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y purinilo. El resto heteroarilo del grupo heteroarilalquilo presenta el mismo significado que el grupo heteroarilo anterior y el resto alquilo presenta el mismo significado que el grupo alquilo anterior. El átomo de halógeno incluye átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
En los compuestos de formula (I) el(los) sustituyente(s) (i) en el grupo alquilo sustituido, el grupo alquenilo sustituido y el grupo alquinilo sustituido es(son) igual(es) o diferente(s) y presentan de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo constituido por un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo alicíclico, un grupo arilo, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo carboxilo, un grupo formilo, R42CO-E1-(en el que E1 representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno; y R42 representa un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido
- o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino), -NR43R44 (en el que R43 y R44, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcanoílo, un grupo alcanoílo alicíclico, un grupo carbonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenoílo, un grupo alquinoílo, un grupo aroílo sustituido
- o no sustituido, un grupo aralquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un grupo heteroarilalquilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo alicíclico, un
grupo hidroxicarbonilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo heteroariloxicarbonilo, un grupo heteroarilalcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo alicíclico, un grupo sulfonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo o un grupo heteroarilalquilsulfonilo), un grupo ureido, un grupo tioureido, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo alcoxicarbonilamino alicíclico, un grupo hidroxicarbonilamino sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilamino, un grupo alquiniloxicarbonilamino, un grupo ariloxicarbonilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilamino, un grupo heteroariloxicarbonilamino, un grupo heteroarilalcoxicarbonilamino, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico o-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo sulfo, un grupo trifluorometilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo alicíclico, un grupo sulfinilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo heteroarilalquilsulfinilo, -SO2R45 (en el que R45 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico o-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino), un grupo alquilsulfoniloxilo, un grupo alquilsulfoniloxilo alicíclico, un grupo sulfoniloxilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfoniloxilo, un grupo alquinilsulfoniloxilo, un grupo arilsulfoniloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfoniloxilo, un grupo heteroarilsulfoniloxilo, un grupo mercapto y -S-G1-R46 (en el que G1 representa un enlace sencillo, CO o SO2; y R46 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilalquilo).
En los compuestos de formula (I) el(los) sustituyente(s) (ii) en el grupo alquilo alicíclico sustituido, el grupo heterocíclico alicíclico sustituido, el grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido, el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno sustituido, el grupo arilo sustituido, el grupo aralquilo sustituido, el grupo heteroarilo sustituido, el grupo heteroarilalquilo sustituido y el anillo fenilo sustituido es(son) igual(es)
o diferente(s), y presenta(n) de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de entre un grupo constituido por un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo metilendioxilo, -(OCH2CH2)nO-(en el que n representa un número entero de 1 a 6), un grupo trimetileno, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo azido, un grupo tiocianato, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo carboxilo, un grupo formilo, R47CO-E2-(en el que E2 representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno; y R47 representa un grupo alquilo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico o-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino), -NR48R49 (en el que R48 y R49, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcanoílo, un grupo alcanoílo alicíclico, un grupo carbonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenoílo, un grupo alquinoílo, un grupo aroílo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un grupo heteroarilalquilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo alicíclico, un grupo hidroxicarbonilo sustituido heterocíclico Oalicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo heteroariloxicarbonilo, un grupo heteroarilalcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo alicíclico, un grupo sulfonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo o un grupo heteroarilalquilsulfonilo), -CBNRxRy (en el que B representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y Rx y Ry, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilalquilo), un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo alcoxicarbonilamino alicíclico, un grupo hidroxicarbonilamino sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilamino, un grupo alquiniloxicarbonilamino, un grupo ariloxicarbonilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilamino, un grupo heteroariloxicarbonilamino, un grupo heteroarilalcoxicarbonilamino, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo sulfo, un grupo trifluorometilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo alicíclico, un grupo sulfinilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo heteroarilalquilsulfinilo, -SO2R50 (en el que R50 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico o-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido
o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino), un grupo alquilsulfoniloxilo, un grupo alquilsulfoniloxilo alicíclico, un grupo sulfoniloxilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfoniloxilo, un grupo alquinilsulfoniloxilo, un grupo arilsulfoniloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfoniloxilo, un grupo heteroarilsulfoniloxilo, un grupo mercapto o -S-G2-R51 (en el que G2 representa un enlace sencillo, CO o SO2; y R51 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilalquilo), un grupo arilazo sustituido o no sustituido y un grupo heteroarilazo.
En las definiciones de los sustituyentes, el grupo alquilo y el resto alquilo del grupo alcoxilo, el grupo alquilamino, los grupos alcanoílo, el grupo alquilsulfonilo, el grupo alcoxicarbonilo, el grupo alcoxicarbonilamino, el grupo alquilsulfinilo y el grupo alquilsulfoniloxilo presentan el mismo significado que el grupo alquilo descrito anteriormente. El grupo alquilo alicíclico y el resto alquilo alicíclico del grupo alcoxilo alicíclico, el grupo alquilamino alicíclico, el grupo alcanoílo alicíclico, el grupo alquilsulfonilo alicíclico, el grupo alcoxicarbonilo alicíclico, el grupo alcoxicarbonilamino alicíclico, el grupo alquinilsulfinilo alicíclico y el grupo alquilsulfoniloxilo alicíclico presentan el mismo significado que el grupo alquilo alicíclico descrito anteriormente. El grupo heterocíclico alicíclico y el resto heterocíclico alicíclico del grupo hidroxilo sustituido heterocíclico oalicíclico, el grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico, el grupo carbonilo heterocíclico alicíclico, el grupo sulfonilo heterocíclico alicíclico, el grupo hidroxicarbonilo sustituido heterocíclico o-alicíclico, el grupo hidroxicarbonilamino heterocíclico O-alicíclico, el grupo sulfinilo heterocíclico alicíclico y el grupo sulfoniloxilo heterocíclico alicíclico presentan el mismo significado que el grupo heterocíclico alicíclico descrito anteriormente. El grupo alquenilo y el resto alquenilo del grupo alqueniloxilo, el grupo alquenilamino, el grupo alquenoílo, el grupo alquenilsulfonilo, el grupo alqueniloxicarbonilo, el grupo alqueniloxicarbonilamino, el grupo alquenilsulfinilo y el grupo alquenilsulfoniloxilo presentan el mismo significado que el grupo alquenilo descrito anteriormente. El grupo alquinilo y el resto alquinilo del grupo alquiniloxilo, el grupo alquinilamino, el grupo alquinoílo, el grupo alquinilsulfonilo, el grupo alquiniloxicarbonilo, el grupo alquiniloxicarbonilamino, el grupo alquinilsulfinilo y el grupo alquinilsulfoniloxilo presentan el mismo significado que el grupo alquinilo descrito anteriormente. El grupo arilo y el resto arilo del grupo ariloxilo, el grupo arilamino, el grupo aroílo, el grupo arilsulfonilo, el grupo ariloxicarbonilo, el grupo ariloxicarbonilamino, el grupo arilsulfinilo, el grupo arilsulfoniloxilo y el grupo arilazo presentan el mismo significado que el grupo arilo descrito anteriormente. El grupo aralquilo y el resto aralquilo del grupo aralquiloxilo, el grupo aralquilamino, el grupo aralquilcarbonilo, el grupo aralquilsulfonilo, el grupo aralquiloxicarbonilo, el grupo aralquilsulfinilo y el grupo aralquilsulfoniloxicarbonilamino presentan el mismo significado que el grupo aralquilo descrito anteriormente. El grupo heteroarilo y el resto heteroarilo del grupo heteroariloxilo, el grupo heteroarilamino, el grupo heteroarilcarbonilo, el grupo heteroarilsulfonilo, el grupo heteroariloxicarbonilo, el grupo heteroariloxicarbonilamino, el grupo heteroarilsulfinilo, el grupo heteroarilsulfoniloxilo y el grupo heteroarilazo presentan el mismo significado que el grupo heteroarilo descrito anteriormente. El grupo heteroarilalquilo y el resto heteroarilalquilo del grupo heteroarilalquiloxilo, el grupo heteroarilalquilamino, el grupo heteroarilalquilcarbonilo, el grupo heteroarilalquilsulfonilo, el grupo heteroarilalquiloxicarbonilo, el grupo heteroarilalquiloxicarbonilamino, el grupo heteroarilalquilsulfinilo y el grupo heteroarilalquilsulfoniloxilo presentan el mismo significado que el grupo heteroarilalquilo descrito anteriormente. El átomo de halógeno presenta el mismo significado que el átomo de halógeno descrito anteriormente. En la definición anterior de sustituyente(s) (i) e (ii) en el grupo alquilo sustituido y el grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico sustituido se selecciona(n) de entre un grupo constituido por un grupo hidroxilo, un grupo oxo y -NR52R53 (en el que R52 y R53 , que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo o un grupo alcoxicarbonilo, o R52 y R53 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno; y el grupo alquilo, el grupo alquilo alicíclico, el grupo heterocíclico alicíclico, el grupo alquenilo, el grupo alquinilo, el grupo arilo, el grupo aralquilo el grupo heteroarilo, el grupo heteroarilalquilo, el grupo alcoxicarbonilo y el grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno formados con el átomo de nitrógeno adyacente presentan los mismos significados definidos anteriormente). En la definición de sustituyentes (i) e (ii), el(los) sustituyente(s) en el grupo alquilo alicíclico sustituido, el grupo arilo sustituido, el grupo ariloxilo sustituido, el grupo arilamino sustituido, el grupo aroílo sustituido, el grupo arilsulfonilo sustituido, el grupo ariloxicarbonilo sustituido, el grupo ariloxicarbonilamino sustituido, el grupo arilsulfinilo sustituido, el grupo arilsulfoniloxilo sustituido y el grupo arilazo sustituido se selecciona(n) de entre un grupo constituido por un grupo alquilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno y -NR54R55 (en el que R54 y R55, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo
o un grupo heteroarilalquilo; y en el que el grupo alquilo es el que presenta 1-16 átomos de carbono, el grupo alquilo alicíclico es el que presenta 3-12 átomos de carbono, el grupo heterocíclico alicíclico es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, el grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno formado con el átomo de nitrógeno adyacente es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por pirrolidinilo, piperidino, homopiperidino, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno formado con el átomo de nitrógeno adyacente es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por pirrolidinilo, piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolino, tiomorfolino, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo y benzotriazolilo, el grupo alquenilo es el que presenta 2-16 átomos de carbono, el grupo alquinilo es el que presenta 2-16 átomos de carbono, el grupo arilo es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, antrilo y pirenilo, el grupo aralquilo es el que presenta 7-15 átomos de carbono, el grupo heteroarilo es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y purinilo, el resto heteroarilo del grupo heteroarilalquilo presenta el mismo significado que el grupo heteroarilo anterior y el resto alquilo del mismo presenta el mismo significado que el grupo alquilo anterior), y el grupo alquilo y el átomo de halógeno presentan los mismos significados definidos anteriormente.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos (I) incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, sales de metales, sales de amonio, 5 sales de adición de aminas orgánicas, sales de adición de aminoácidos, etc. Ejemplos de las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos (I) son sales de adición de ácidos inorgánicos tales como clorhidrato, sulfato y fosfato, y sales de adición de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, tartrato, citrato y metanosulfonato. Los ejemplos de las sales de metales farmacéuticamente aceptables 10 son sales de metales alcalinos tales como sal de sodio y sal de potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de magnesio y sal de calcio, sal de aluminio y sal de zinc. Los ejemplos de las sales de amonio farmacéuticamente aceptables son sal de amonio y sal de tetrametilamonio. Los ejemplos de sales de adición de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables son sales con morfolina y piperidina. Los ejemplos de las
15 sales de adición de aminoácidos farmacéuticamente aceptables son sales con lisina, glicina y fenilalanina.
Los procedimientos para preparar los compuestos (I) se describen a continuación.
20 Procedimiento 1
El compuesto (I-a), es decir, el compuesto (I) en el que R1 es hidrógeno puede prepararse según la siguiente etapa de reacción.
(En las fórmulas, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, V y W presentan los mismos
significados que se definieron anteriormente; y W’ representa 1-piperazinilo o 1
homopiperazinilo en los que los carbonos en el anillo pueden estar sustituidos con grupos
30 alquilo no sustituidos).
El compuesto (I-a) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (II) con
isocianato (R2NCO) obtenido según un procedimiento conocido [por ejemplo, S. R.
Sandler, et al., Organic Functional Group Preparations, vol. 1, p. 305, Academic Press Inc.
35 (Nueva York y Londres) (1968); y R. B. Wagner, et al., Synthetic Organic Chemistry, vol. 3, p. 640, John Wiley (1961)] o isotiocianato (R2NCS) obtenido según un procedimiento conocido [por ejemplo, S. R. Sandler, et al., Organic Functional Group Preparations, vol. 1,
p. 312, Academic Press Inc. (Nueva York y Londres) (1968); y R. B. Wagner, et al.,
Synthetic Organic Chemistry, vol. 3, p. 829, John Wiley, (1961)] en un disolvente inerte
apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano,
un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, un disolvente de éter tal como
dietil éter, tetrahidrofurano (THF) o 1,4-dioxano, un alcohol inferior tal como metanol,
5 etanol o isopropanol, un disolvente polar aprótico tal como dimetilformamida, N
metilpirrolidona o dimetilsulfóxido, o una mezcla de los mismos a una temperatura entre
20ºC y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante de 10 minutos a 48 horas. Si
es necesario, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo, una base
orgánica tal como trietilamina o piridina, una base inorgánica tal como carbonato de 10 potasio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio, o un alcóxido de metal tal como metóxido
de sodio o terc-butóxido de potasio.
El compuesto de partida (II) puede obtenerse mediante los procedimientos descritos en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968), Ind. J. Chem., 26B, 550-555 15 (1987), ejemplos de referencia de la presente solicitud y similares, y también mediante la
siguiente etapa de reacción.
20 (En las fórmulas, L1 representa un grupo saliente; y R3, R4, R5, R6, W, X, Y y Z presentan los mismos significados que se definieron anteriormente).
El grupo saliente representado por L1 incluye halógeno, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, alquilsulfoniloxilo inferior, arilsulfoniloxilo, etc. El halógeno, el alcoxilo inferior, el 25 alquiltio inferior, el alquilsulfoniloxilo inferior y el arilsulfoniloxilo presentan los mismos
significados que se definieron anteriormente.
El compuesto (II) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (IV) con el compuesto W-H en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo, un alcohol inferior tal 30 como metanol, etanol o isopropanol, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano, un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, un disolvente de éter tal como dietil éter, THF o 1,4-dioxano, un disolvente polar aprótico tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido, o una mezcla de los mismos a una temperatura entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente utilizado 35 durante de 10 minutos a 48 horas. Si es necesario, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina o piridina, una base inorgánica tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio,
o un alcóxido de metal tal como metóxido de sodio o t-butóxido de potasio.
40 En el procedimiento anterior, si los grupos definidos cambian en las condiciones del procedimiento de trabajo y no son apropiados para llevar a cabo el procedimiento,
5
10
15
20
25
30
35
-12
puede obtenerse el compuesto deseado realizando la reacción utilizando W-H que se protege excepto para el punto de reacción, seguido por desprotección. Grupos protectores adecuados son, por ejemplo, los descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981), etc., tales como etoxicarbonilo, tbutoxicarbonilo, acetilo y bencilo. Los grupos protectores pueden introducirse y eliminarse según procedimientos convencionales utilizados en química orgánica sintética [por ejemplo, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)].
El compuesto de partida (IV) está comercialmente disponible, o puede obtenerse según los procedimientos descritos en J. Chem. Soc., 890-899 (1947); J. Chem. Soc., 561-572 (1962); J. Chem. Soc., B, 449-454 (1967); J. Indian Chem. Soc., 36, 787-791 (1959); J. Org. Chem., 17, 1571-1575 (1952); J. Med. Chem., 14, 1060-1066 (1971); patente francesa nº 1388756 (1965); J. Am. Chem. Soc., 68, 1204-1208 (1946); solicitud de patente japonesa no examinada publicada nº 120872/85; J. Med. Chem., 39, 918-928 (1966); y patente sudafricana nº 67 06512 (1968), los procedimientos descritos en los ejemplos de referencia o similares.
Procedimiento 2
El compuesto (I) puede prepararse según la etapa de reacción siguiente.
(En las fórmulas, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, V, W y W’ presentan los mismos significados que se describieron anteriormente).
El compuesto (I) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (II) con cloruro de carbamoílo o cloruro de tiocarbamoílo obtenido según un procedimiento conocido [por ejemplo, Beilstein, 4, 73 (1922); Beilstein, 4, 75 (1922); Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 12, 1163 (1879); y Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 26, 1681 (1893)] en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano, un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, un disolvente de éter tal como dietil éter, THF o 1,4-dioxano, un alcohol inferior tal como metanol, etanol o isopropanol, un disolvente polar aprótico tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido, o una mezcla de los mismos a una temperatura de entre -20º C y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante de 10 minutos a 48 horas. Si es necesario, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina o
piridina, una base inorgánica tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidruro
de sodio, o un alcóxido de metal tal como metóxido de sodio o terc-butóxido de potasio.
Procedimiento 3
El compuesto (I) puede prepararse también según la siguiente etapa de reacción.
10 (En las fórmulas, L2 representa un grupo saliente; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, V, W y W’ presentan los mismos significados que se definieron anteriormente).
El grupo saliente representado por L2 incluye alcoxilo inferior, alquiltio inferior, 4nitrofeniloxilo, etc. El alcoxilo inferior y el alquiltio inferior presentan los mismos 15 significados que se definieron anteriormente.
El compuesto (I) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (II) con el compuesto (III) en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano, un hidrocarburo aromático tal como
20 benceno o tolueno, un disolvente de éter tal como dietil éter, THF o 1,4-dioxano, un alcohol inferior tal como metanol, etanol o isopropanol, un disolvente polar aprótico tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido, o una mezcla de los mismos a una temperatura de entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante de 10 minutos a 48 horas. Si es necesario, la reacción se lleva a cabo en
25 presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina o piridina, una base inorgánica tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio,
o un alcóxido de metal tal como metóxido de sodio o terc-butóxido de potasio.
El compuesto de partida (III) puede obtenerse según el procedimiento descrito en 30 S. R. Sandler, et al., Organic Functional Group Preparations, vol. 2, p. 223, Academic Press Inc. (Nueva York y Londres) (1971), o similar.
Procedimiento 4
35 El compuesto (I) puede prepararse también según la siguiente etapa de reacción.
(En las fórmulas, L1 representa un grupo saliente; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, V, W y W’ presentan los mismos significados que se definieron anteriormente).
El grupo saliente representado por L1 presenta el mismo significado que se definió anteriormente, y el halógeno, el alcoxilo inferior, el alquilsulfoniloxilo inferior y el alquilsulfonilo inferior presentan los mismos significados que se definieron anteriormente.
El compuesto (I) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (IV) con el compuesto (V) en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano, un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, un disolvente de éter tal como dietil éter, THF o 1,4-dioxano, un alcohol inferior tal como metanol, etanol o isopropanol, un disolvente polar aprótico tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido, o una mezcla de los mismos a una temperatura de entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante de 10 minutos a 48 horas. Si es necesario, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina o piridina, una base inorgánica tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio,
o un alcóxido de metal tal como metóxido de sodio o terc-butóxido de potasio.
El compuesto de partida (V) puede obtenerse según el procedimiento descrito en la solicitud de patente japonesa no examinada publicada nº 120872/85, o similar.
Procedimiento 5
El compuesto (I) también puede prepararse según la siguiente etapa de reacción.
(En las fórmulas, L3 representa un grupo saliente; y R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, X, Y y Z presentan los mismos significados que se definieron anteriormente).
El grupo saliente representado por L3 incluye halógeno, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, 4-nitrofeniloxilo, etc. El halógeno, el alcoxilo inferior y el alquiltio inferior presentan los mismos significados que se definieron anteriormente.
El compuesto (I) puede obtenerse mediante la reacción del compuesto (VI) con el compuesto (VII) en un disolvente inerte apropiado, por ejemplo, un hidrocarburo halogenado tal como cloroformo o diclorometano, un hidrocarburo aromático tal como benceno o tolueno, un disolvente de éter tal como dietil éter, THF o 1,4-dioxano, un alcohol inferior tal como metanol, etanol o isopropanol, un disolvente polar aprótico tal como dimetilformamida, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido, o una mezcla de los mismos a una temperatura de entre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente utilizado durante de 10 minutos a 48 horas. Si es necesario, la reacción se lleva a cabo en presencia de una base, por ejemplo, una base orgánica tal como trietilamina o piridina, una base inorgánica tal como carbonato de potasio, hidróxido de sodio o hidruro de sodio,
o un alcóxido de metal tal como metóxido de sodio o terc-butóxido de potasio.
El compuesto de partida (VI) puede obtenerse según los procedimientos descritos en la patente sudafricana nº1 67 06512 (1968), la patente US nº 3723434 (1973), etc., los procedimientos descritos en los ejemplos de referencia, o similares.
En el procedimiento anterior, si los grupos definidos cambian en las condiciones del procedimiento de trabajo o no son apropiados para llevar a cabo el procedimiento, puede obtenerse el compuesto deseado utilizando los procedimientos para introducir y eliminar grupos protectores que se utilizan convencionalmente en química orgánica sintética [por ejemplo, T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)], etc. La conversión de grupos funcionales contenidos en los sustituyentes puede llevarse a cabo mediante procedimientos conocidos [por ejemplo, R.
C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)] además de los procedimientos descritos anteriormente, y algunos de los compuestos (I) pueden utilizarse como productos intermedios para sintetizar adicionalmente nuevos derivados (I).
Los productos intermedios y los compuestos deseados en los procedimientos descritos anteriormente pueden aislarse y purificarse mediante procedimientos de purificación utilizados convencionalmente en química orgánica sintética, por ejemplo, neutralización, filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización y diversas clases de cromatografía. Los productos intermedios pueden someterse a la reacción posterior sin purificación.
Pueden existir tautómeros para algunos compuestos (I), y la presente invención comprende todos los posibles isómeros incluyendo tautómeros y mezclas de los mismos.
En el caso de que se desee una sal del compuesto (I) y se produzca en forma de la sal deseada, puede someterse a purificación como tal. En el caso de que se produzca el compuesto (I) en estado libre y se desee su sal, se disuelve o suspende el compuesto (I) en un disolvente orgánico adecuado, seguido por la adición de un ácido o una base para formar una sal.
Los compuestos (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden existir en forma de aductos con agua o diversos disolventes, que están también dentro del alcance de la presente invención.
5 Se representan en la tabla 1 los ejemplos de compuestos (I) obtenidos mediante los procedimientos descritos anteriormente.
Tabla 1-1 10
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-2
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-3
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-4
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-5
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-6
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-7
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-8
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-9
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-10
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-11
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-12
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-13
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-14
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-15
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-16
Nº de comp. R4 R5 R6 R8 n Rx
Tabla 1-17
Nº de comp. ZXR4R5R8 Rx
Tabla 1-18
Nº de comp. R4R5 Rx
Tabla 1-19
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-20
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-21
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-22
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-23
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-24
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-25
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-26
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-27
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-28
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-29
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-30
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-31
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-32
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-33
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-34
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-35
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-36
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-37
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-38
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-39
R2
Nº de comp. V R1
Tabla 1-40
R2
Nº de comp. R3 V
Tabla 1-41
R2
Nº de comp. R4 V
Tabla 1-42
R2
Nº de comp. R4 V
Tabla 1-43
R4
R2
Nº de comp. V
Tabla 1-44
R5
R2
Nº de comp. V
Tabla 1-45
R5
R2
Nº de comp. V
Tabla 1-46
R6
R2
Nº de comp. V
Tabla 1-47
R4
R5
R2
Nº de comp. V
Tabla 1-48
R4 R5 R2
Nºde V comp.
Tabla 1-49
R4 R5 R2
Nºde V comp.
Tabla 1-50
R4
R5
R2
Nºde V comp.
Tabla 1-51
R4 R5 R2
Nºde V comp.
Tabla 1-52
R4 R5 R2
Nºde V comp.
Tabla 1-53
R4 R6 R2
Nºde V comp.
Tabla 1-54
R5 R6 R2
Nºde V comp.
Tabla 1-55
R4 R5 R2
Nºde V comp.
Tabla 1-56
R8
R2
Nº de comp. V
Tabla 1-57
R4 R8 R2
Nºde V comp.
Tabla 1-58
R4 R5
R9
R2
Nºde V comp.
Tabla 1-59
R3 R4 R6 R8 R2
Nºde V comp.
Tabla 1-60
R4
R5
R7
R2
Nº de comp. V
Tabla 1-61
R4 R5 R2
Nºde V comp.
Tabla 1-62
R4 R5 R2
Nºde V comp.
R2
Nº de comp. V
R2
Nº de comp. V
R2
Nº de comp. V
Tabla 1-66
Nºdecomp. X R1 R2
Tabla 1-67
Nºdecomp. X R1 R2
Tabla 1-68
Nºdecomp. X R1 R2
R2
Las actividades farmacológicas de los compuestos de la presente invención se 5 muestran a continuación mediante ejemplos de prueba.
EJEMPLO DE PRUEBA 1 Efecto inhibitorio sobre la fosforilación del receptor de PDGF
10 Se llevó a cabo la prueba según el procedimiento descrito en la bibliografía [DahShuhn et al., J. Biol. Chem., 266, 413-418 (1991)], utilizando células de ovario de hámster chino (CHO) en las que se introdujo y se expresó ADNc de receptor de β-PDGF humano. Se expresó el resultado de la prueba como la concentración de un compuesto de prueba que inhibe la fosforilación del receptor de PDGF en un 50% (CI50).
Los resultados se muestran en la tabla 2.
Tabla 2.
Nº de comp. Efecto inhibitorio sobre la fosforilación del receptor de PDGF, CI50 (µM)
9 0,67 19 0,11 45 0,16 54 0,71 60 0,05 71 0,94 77 0,26 78 0,58 79 0,12 98 0,22
104 0,34 105 0,44 109 0,41 115 0,36 121 0,12 124 0,28 125 0,05 135 0,46 177 0,77 178 0,41 180 1,00 203 1,39 208 0,03 228 0,29 229 0,31 239 0,21 240 0,50 241 0,40 254 0,46 255 0,66 283 1,40 292 0,76 297 0,33 312 0,26 335 0,21 339 0,64 346 0,28 350 0,23
Tabla 2 (continuación)
Nº de comp. Efecto inhibitorio sobre la fosforilación del receptor de PDGF, CI50 (µM)
357 0,19
366 1,47
367 0,20
394 0,19
408 0,21
414 0,93
426 1,12
433 0,38
435 0,66
5 EJEMPLO DE PRUEBA 2 Inhibición del crecimiento contra células de músculo liso
Se aislaron células de músculo liso vascular de una aorta de cerdo mediante
explantación y se utilizaron para la prueba. Se pusieron las células en pocillos de una
placa de 96 pocillos (8000 células/pocillo) y se cultivaron en medio de Eagle modificado
10 por Dulbecco (DMEM; Nissui Pharmaceutical Co., Ltd.) que contenía suero ovino fetal al 10% (FBS; Hyclone) durante 4 días. Entonces, se cultivaron adicionalmente las células en DMEM que contenía FBS al 0,1% durante 3 días, y se sincronizaron en la fase estacionaria del crecimiento celular.
15 Se añadió a cada pocillo DMEM que contenía FBS al 0,1% y una muestra de prueba a una concentración variada, y se provocó el crecimiento celular mediante PDGFBB (SIGMA, concentración final: 20 ng/ml). Tras cultivar durante 3 días, se midió el crecimiento celular utilizando el kit de ensayo de crecimiento celular (Boehringer Mannheim) según el procedimiento de XTT [J. Immunol. Methods, 142, 257-265 (1991)], y
20 se calculó la puntuación de crecimiento celular mediante la siguiente ecuación.
Puntuación de crecimiento celular = 100 x {1 -(M -P0)/(P100 -P0)}
P100: Absorbancia del reactivo XTT cuando se estimula mediante PDGF-BB
25 P0: Absorbancia del reactivo XTT cuando no se estimula mediante PDGF-BB
M: Absorbancia del reactivo XTT tras la adición de una muestra cuando se estimula mediante PDGF-BB 30
Se expresó el resultado de la prueba como la concentración de un compuesto de prueba que inhibe el crecimiento celular en un 50% (CI50).
Los resultados se representan en la tabla 3. 35
5
10
15
20
25
- Nº de comp.
- Efecto inhibitorio del crecimiento contra células de músculo liso, CI50 (µM)
- 19
- 0,18
- 45
- 0,08
- 60
- 0,03
- 77
- 0,10
- 78
- 0,74
- 79
- 0,14
EJEMPLO DE PRUEBA 3 Efecto inhibitorio sobre la hipertrofia de la íntima vascular
Se anestesiaron ratas SD macho (peso: 375-445 g, Charles River, método de referencia) con pentobarbital sódico (50 mg/kg, i.p.), y entonces se practicó una incisión en el cuello de cada animal mediante la incisión media, seguido por inserción retrógrada de un catéter de balón (2F, Edwards Laboratories) en la carótida externa izquierda. Tras repetirse el tratamiento anterior siete veces, se retiró el catéter, se ligó la carótida externa izquierda y se suturó la herida. Se suspendió un compuesto de prueba en una disolución al 0,5% de Tween 80 en una disolución acuosa de cloruro de sodio hasta una concentración de 20 mg/ml en el caso de administración intraperitoneal y en una disolución al 0,5% de metilcelulosa 400 hasta una concentración de 6 mg/ml en el caso de administración oral. Se administró la suspensión una vez al día en el caso de administración intraperitoneal y una o dos veces al día en el caso de administración oral durante un periodo de 15 días comenzando el día antes de la lesión con el balón. En el día 14 tras la lesión con el balón, se sacrificó el animal y se extirpó su carótida izquierda. Se fijaron los tejidos con formalina, se incluyeron en parafina y se cortaron en secciones, seguido por tinción elástica de Van Gieson. Se midió el área de la sección transversal de los tejidos vasculares (íntima y media) con un analizador de imágenes (Luzex F, NIRECO) y se consideró la razón de área de la íntima/media (I/M) como el grado de hipertrofia de la íntima vascular. La vía de administración para cada compuesto y los resultados se muestran en la tabla 4.
Tabla 4 5
- Dosis para una administración
- Número de los animales utilizados Razón I/M Diferencia significativa
- Grupo al que se le administró
- 9 1,22=0,10
- disolvente
- Compuesto 77
- 100 mg/kg 9 0,88=0,09 P<0,05
- Grupo al que se le administró
- 8 1,00=0,11
- disolvente Diclorhidrato de compuesto 98
- 30 mg/kg 10 0,69=0,08 P<0,05
- Grupo al que se le administró
- 9 0,95=0,07
- disolvente
- Compuesto 208
- 30 mg/kg 10 0,61=0,07 P<0,005
- Grupo al que se le administró
- 9 1,29=0,04
- disolvente
- Compuesto 239
- 30 mg/kg 10 0,93=0,05 P<0,00005
10
15
20
25
30
35
40
- Vía de administración
- Compuesto 77
- Una vez al día mediante administración oral
- Diclorhidrato de compuesto 98
- Una vez al día mediante administración intraperitoneal
- Compuesto 208
- Dos veces al día mediante administración oral
- Compuesto 239
- Dos veces al día mediante administración oral
A partir de los resultados anteriores, resulta evidente que se inhibió significativamente la hipertrofia de la íntima vascular mediante la administración de los compuestos de la presente invención (P <0,05, prueba de la t de Student).
EJEMPLO DE PRUEBA 4 Evaluación mediante el uso de un modelo de artritis por adyuvante en rata
Se rompieron células muertas de Mycobacterium butyricum (Difco Laboratories Inc.) en un mortero de ágata y se suspendieron en parafina líquida hasta la concentración final de 6,6 mg/ml, seguido por esterilización con vapor a alta presión. Entonces, se inyectaron por vía intradérmica 100 µl de la suspensión en la almohadilla de la pata trasera derecha de cada animal de grupos de ratas Lewis de 8 semanas de edad hembra (Charles River Japan) (6 animales/grupo) para inducir artritis por adyuvante. Se suspendió un compuesto de prueba en una disolución al 0,5% de metilcelulosa hasta la concentración final de 3 mg/ml, y desde justo antes de la inducción de la artritis, se administró la suspensión por vía oral en una cantidad de 1 ml/100 g del peso corporal una vez al día, 5 días a la semana. A un grupo control se le administró una disolución al 0,5% de metilcelulosa. A un grupo normal no se le proporcionó tratamiento con adyuvante ni la administración del compuesto de prueba. Se siguió administrando el compuesto de prueba hasta el día 18 tras el tratamiento con adyuvante. En el día 17, se contó el número de leucocitos en la sangre periférica, y en el día 18, se extrajo toda la sangre, seguido por disección. Se midieron y evaluaron el cambio en el peso corporal con el paso del tiempo, el cambio del edema en la garra trasera con el paso del tiempo, el peso del bazo y el timo, el número de leucocitos en la sangre periférica, el contenido en hidroxiprolina de la orina, el contenido en glucosaminoglucano de la orina, la concentración de SH en suero, la concentración de monóxido de nitrógeno en suero y la concentración de mucoproteína en suero. Se midió el volumen de ambas garras traseras utilizando un dispositivo de medición del edema de las patas traseras de la rata (TK-101, Unicom). Se contó el número de leucocitos en la sangre periférica utilizando un contador de células sanguíneas multicanal automático (Sysmex K-2000, Toa Iyo Denshi Co., Ltd.). Se midió el contenido en hidroxiprolina de la orina según el procedimiento descrito en Ikeda, et al., Annual Report of Tokyo Metropolitan Research Laboratories P. H., 36, 277 (1985), y se midió el contenido en glucosaminiglucano según el procedimiento descrito en Moriyama, et al., Hinyo Kiyo, 40, 565 (1994) y Klompmakers, et al., Analytical Biochemistry, 153, 80 (1986). Se midió la concentración de SH en suero según el procedimiento descrito en Miesel, et al., Inflammation, 17, 595 (1993), y se midió la concentración de monóxido de nitrógeno según el procedimiento de Tracery, et al., Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 272, 1011 (1995). Se midió la concentración de mucoproteína utilizando el kit Aspro GP (Otsuka pharmaceutical Co., Ltd.). Se calculó el porcentaje de inhibición para cada indicación según la siguiente ecuación.
% de inhibición = {(Grupo control -grupo al que se le administró el compuesto)/(grupo control -grupo normal)} x 100 Los resultados con el compuesto 239 se representan en la tabla 5. Tabla 5
- Grupo
- Volumen de la pata trasera izquierda (ml) Tasa de inhibición (%)
- Grupo normal Grupo control sensibilizado Grupo al que se le administró el compuesto
- 1,12 ± 0,03 1,84 ± 0,18 1,52 ± 0,16 --44
- Grupo
- Peso corporal (g) Tasa de inhibición (%)
- Grupo normal Grupo control sensibilizado Grupo al que se le administró el compuesto
- 191 ± 5 146 ± 4 159 ± 2* --29
- Grupo
- Peso del bazo (mg/10 g of peso corporal) Tasa de inhibición (%)
- Grupo normal Grupo control sensibilizado Grupo al que se le administró el compuesto
- 21,4 ± 0,3 53,8 ± 3,8 40,4 ± 2,5* --41
- Grupo
- Concentración de NO (mM) Tasa de inhibición (%)
- Grupo normal Grupo control sensibilizado Grupo al que se le administró el compuesto
- 11,1 ± 1,0 56,6 ± 7,0 37,6 ± 4,0 --42
- P<0,05 frente al grupo control sensibilizado
10 A partir de los resultados anteriores, resulta evidente que el compuesto 239 inhibe la aparición de la artritis por adyuvante.
EJEMPLO DE PRUEBA 5 Actividad en un modelo de glomerulonefritis proliferativa 15 mesangial
Se administró anticuerpo monoclonal Anti-Thy-1.1 de rata, OX-7 (Cedarlane) a ratas wistar-Kyoto macho (Charles River Japan, 160 g, 6 animales/grupo) en una cantidad de 1,0 mg/kg mediante administración intravenosa a través de la vena de la cola. Se
20 suspendió un compuesto de prueba en una disolución al 0,5% de metilcelulosa y se administró la suspensión resultante a cada una de las ratas dos veces al día durante un periodo de 7 días comenzando el día antes de la administración de OX-7. En el día 7 tras la administración de OX-7, cuando el crecimiento de células mesangiales y la hipertrofia de la matriz extracelular resultaron evidentes, se extirpó el riñón izquierdo de cada rata, se
25 fijó con formalina tamponada al 20% durante 6 horas y se incluyó en parafina, seguido por corte en secciones. Se sometieron los trozos obtenidos a tinción tisular inmunitaria utilizando el anticuerpo PC10 (DAKO) contra un antígeno nuclear de células proliferativas. Tras la tinción comparativa con disolución de tinción verde de metilo utilizando diaminobencidina como desarrollador de color, se encerraron las secciones de parafina. Se observó la mitad de los glomérulos en un trozo de riñón y se calculó el número de las
5 células en un glomérulo que eran positivas para el antígeno nuclear de células proliferativas. La prueba para determinar la significancia de la diferencia se llevó a cabo mediante la prueba de Wilcoxon.
Los resultados con el compuesto 208 se representan en la tabla 6. 10 Tabla 6
Grupo
Grupo normal Grupo al que se le administró disolvente Grupo al que se le administró el compuesto
Número de células que son positivas para el antígeno
nuclear de células proliferativas
1,8 +/-0,3 8,7 +/-0,4
6,1 +/-0,9
A partir de los resultados anteriores, resulta evidente que el compuesto 208 15 muestra actividad de alivio de la glomerulonefritis proliferativa mesangial.
Los compuestos (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden
administrarse como tales, pero habitualmente resulta preferida una administración en
forma de composiciones farmacéuticas, que se utilizan para animales y seres humanos.
20 Resulta preferida la utilización de la vía de administración que es la más eficaz para el tratamiento. Por ejemplo, la administración se hace por vía oral o por vía no oral mediante administración intrarrectal, intraoral, subcutánea, intramuscular o intravenosa.
25 Los ejemplos de las formas de administración son cápsulas, comprimidos, gránulos, polvos, jarabes, emulsiones, supositorios e inyecciones.
Pueden prepararse composiciones líquidas tales como emulsiones y jarabes que son apropiadas para administración oral utilizando agua, azúcares tales como sacarosa,
30 sorbitol y fructosa, glicoles tales como polietilenglicol y propilenglicol, aceites tales como aceite de sésamo, aceite de oliva y aceite de semilla de soja, conservantes tales como phidroxibenzoatos, aromas tales como aroma de fresa y menta, etc.
Pueden prepararse cápsulas, comprimidos, polvos y gránulos utilizando excipientes
35 tales como lactosa, glucosa, sacarosa y manitol, agentes disgregantes tales como almidón y alginato de sodio, lubricantes tales como estearato de magnesio y talco, aglutinantes tales como poli(alcohol vinílico), hidroxipropilcelulosa y gelatina, tensioactivos tales como ésteres de ácidos grasos, plastificantes tales como glicerina, etc.
40 Las composiciones adecuadas para administración no oral comprenden preferentemente una preparación acuosa esterilizada que contiene un compuesto activo que es isotónico con respecto a la sangre del receptor. Por ejemplo, se preparan inyecciones utilizando un vehículo que comprende una disolución de sal, una disolución de glucosa o una mezcla de una disolución de sal y una disolución de glucosa.
Se preparan composiciones para aplicación tópica disolviendo o suspendiendo un compuesto activo en una o más clases de disolventes tales como aceite mineral, petróleo y alcohol polihidroxilado, u otras bases utilizadas para fármacos tópicos.
Se preparan composiciones para administración intestinal utilizando vehículos habituales tales como grasa de cacao, grasa hidrogenada y ácido carboxílico de grasa hidrogenada, y se proporcionan como supositorios.
Las composiciones para administración no oral pueden formularse adicionalmente para que contengan una o más clases de aditivos seleccionados de glicoles, aceites, aromas, conservantes (incluyendo antioxidantes), excipientes, agentes disgregantes, lubricantes, aglutinantes, tensioactivos y plastificantes que se utilizan para la preparación de composiciones para administración oral.
La dosis eficaz y el programa de administración del compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo variarán dependiendo de la vía de administración, el peso corporal y la edad del paciente, y el tipo o grado de las enfermedades que van a tratarse. Sin embargo, generalmente es apropiado administrar el compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una dosis de 0,01-1000 mg/adulto/día, preferentemente 5-500 mg/adulto/día, en de una a varias partes.
Todos los compuestos de la presente invención pueden aplicarse inmediatamente al tratamiento de enfermedades dependientes de cinasas de mamíferos como inhibidores de cinasas, específicamente, las que están relacionadas con tirosina cinasa. Resultan específicamente preferidos los compuestos que presentan una CI50 dentro del intervalo de 10 nM-10 µM. Pueden seleccionarse compuestos específicos de la presente invención que presentan una actividad para inhibir específicamente uno de los tres tipos de proteínas cinasa (por ejemplo, cinasa que fosforila tirosina, cinasa que fosforila tirosina y treonina, y cinasa que fosforila treonina). Las enfermedades dependientes de tirosina cinasa incluyen disfunción hiperproliferativa que se provoca o mantiene por la actividad tirosina cinasa anómala. Los ejemplos de la misma incluyen psoriasis, fibrosis pulmonar, glomerulonefritis, cáncer, aterosclerosis y antiangiogénesis (por ejemplo, crecimiento tumoral y retinopatía diabética). El conocimiento actual de la relación entre otras clases de cinasas y enfermedades específicas es insuficiente. Sin embargo, compuestos que presentan actividad inhibidora de PTK específica presentan un efecto de tratamiento útil. Se han reconocido también otras clases de cinasa de la misma manera. La quercetina, genisteína y estaurosporina, que son todas inhibidores de PTK, inhiben muchas clases de proteínas cinasa además de tirosina cinasa. Sin embargo, como resultado de su falta de especificidad, su citotoxicidad es alta. Por tanto, puede identificarse un inhibidor de PTK (o un inhibidor de otras clases de cinasas) que puede provocar efectos secundarios no deseados debido a la falta de selectividad, mediante el uso de una prueba habitual para medir la citotoxicidad.
MEJOR MODO DE PONER EN PRÁCTICA LA INVENCIÓN
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, ejemplos de referencia y ejemplos de preparación.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-fenil-1-piperazincarboxamida (Compuesto 1)
En 5 ml de etanol se disolvieron 278 mg (1,0 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina obtenida mediante el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968), y se añadieron 0,109 ml (1,0 mmoles) de isocianato de fenilo a la misma. Se calentó a reflujo la mezcla durante 10 minutos y entonces se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración y se recristalizaron en etanol proporcionando 174,3 mg del compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 44%
P.f.: 121-123ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,40-7,27(4H, m), 7,11-7,03(3H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,81-3,69(8H, m).
Masas FAB: 394(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1636, 1507, 1446, 1429, 1240, 1215, 994.
En los siguientes ejemplos 2-99, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-fenil-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 2)
Rendimiento: 97%
P.f.: 230-232ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,38-7,15(6H, m), 7,09(1H, s), 4,08-4,05(4H,
m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,85-3,81 (4H, m).
Masas FAB: 410(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1584, 1509, 1481, 1431, 1342, 1209, 994.
N-Bencil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 3)
Rendimiento: 87%
P.f.: 167-168ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm); 8,67(1H, s), 7,39-7,27(6H, m), 7,10(1H, s), 4,47(2H, d,
J=5,4Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,71-3,64(8H, m).
Masas FAB: 408(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1629, 1539, 1506, 1430, 1344, 1260, 1210, 988.
N-Benzoil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 4)
Rendimiento: 87%
P.f.: 122-124º C
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,78(1H, s), 8,69(1H, s), 7,92(2H, d, J=7,3Hz), 7,59(1H, d,
J=7,6Hz), 7,48(2H, dd, J=7,6Hz, 7,3Hz), 7,28(1H, s), 7,10(1H, s), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,79(8H, m).
Masas FAB: 422(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1629, 1539, 1506, 1430, 1344, 1260, 1210, 988.
N-Bencenosulfonil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 5)
Rendimiento: 20%
P.f.: 98-100ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,43(1H, s), 8,22(1H, s), 7,72-7,69(2H, m), 7,327,30(3H, m), 7,12(1H, s), 7,04(1H, s), 3,83 (3H, s), 3,81(3H, s), 3,51(4H, m), 3,43(4H, m).
Masas FAB: 458(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1625, 1501, 1440, 1284, 1220, 1131, 1083, 985, 875, 585.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-feniletil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 6)
Rendimiento: 100%
P.f.: 76-80ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 7,36-7,22(5H, m), 7,27(1H, s), 7,09(1H, s), 5,65(1H, ta, J=5,0Hz), 4,02(3H, s), 4,01-3,94(6H, m), 3,98(3H, s), 3,83-3,79(4H, m), 2,99(2H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 438(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1537, 1504, 1475, 1452, 1429, 1340, 1238, 1209, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenilbutil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 7)
Rendimiento: 99%
P.f.: 112-114ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,31-7,25(2H, m), 7,24(1H, s), 7,20-7,17(3H, m), 7,10 (1H, s), 5,71(1H, ta, J=5,0Hz), 4,07-4,03(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,863,82(4H, m), 3,72(2H, m), 2,67(2H, t, J=6,9Hz), 1,71-1,68 (4H, m).
Masas FAB: 466(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1546, 1506, 1480, 1433, 1414, 1344, 1247, 1210, 996, 934, 882, 850, 799, 749, 699.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-naftil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 8)
Rendimiento: 73%
P.f.: 254-256ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm); 8,74(1H, s), 8,60(1H, s), 7,99-7,90(2H, m), 7,76
7,74(1H, m), 7,53-7,43(3H, m), 7,26-7,23 (2H, m), 3,95(3H, s), 3,95(3H, s), 3,78-3-65(8H, m).
Masas FAB: 444(M+ +1) IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1506, 1429, 1391, 1238, 1213, 996.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(5-indanil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 9)
Rendimiento: 100%
P.f.: 207-210ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,74(1H, sa), 7,23(1H, s), 7,16(H, d, J=7,9Hz), 7,08(1H, s), 7,04(1H, d, J=1,7Hz), 6,93(1H, dd, J=7,9Hz, 1,7Hz), 4,08-4,04(4H, m), 4,00(3H, s), 3,98(3H, s), 3,82-3,79(4H, m), 2,90-2,83(4H, m), 2,09-2,06 (2H, m).
Masas FAB: 450(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1575, 1506, 1428, 1338, 1241, 1210, 1136, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-pirenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 10)
Rendimiento: 98%
P.f.: 140-145ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,59(1H, s), 8,19(1H, sa), 8,06-7,90(8H, m), 7,86(1H, d, J=8,3Hz), 7,17(1H, s), 6,86(1H, s), 3,95(4H, m), 3,95(3H, s), 3,84(3H, s), 3,61-3,59(4H, m).
Masas FAB: 534(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1505, 1473, 1427, 1331, 1238, 1210, 993, 847.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2,2-difeniletil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 11)
Rendimiento: 96%
P.f.: 93-94ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,61(1H, s), 7,36-7,23(11H, m), 7,06(1H, s), 5,59(1H, ta, J=5,0Hz), 4,47(1H, t, J=7,3Hz), 4,33 (2H, dd, J=7,3Hz, 5,0Hz), 4,01(3H, s), 3,97(3H, s), 3,87(4H, m), 3,75(4H, m).
Masas FAB: 514(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1504, 1475, 1450, 1429, 1348, 1240, 1209, 1136, 993, 704.
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(trans-2-fenilciclopropil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 12)
Rendimiento: 100%
P.f.: 178-182ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,29-7,13(6H, m), 7,09(1H, s), 5,23(1H, sa), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,67(4H, m), 3,62(4H, m), 2,87(1H, m), 2,06(1H, m), 1,21(2H, m).
Masas FAB: 434(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1622, 1504, 1429, 1350, 1257, 1211, 993.
N-Ciclohexil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 13)
Rendimiento: 94%
P.f.: 208-210ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,28(1H, s), 7,11(1H, s), 4,41(1H, d, J=7,4Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,71-3,60 (8H, m), 2,00-1,97(2H, m), 1,75-1,61(3H, m), 1,461,27(2H, m), 1,24-1,07(3H, m).
Masas FAB: 400(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1615, 1540, 1478, 1429, 1346, 1250, 1210, 992.
N-(1-Adamantil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 14)
Rendimiento: 100%
P.f.: 237-238ºC
1H-RMN(CDCl3) δ
(ppm): 8,67(1H, s), 7,25(1H, s), 7,11(1H, s), 4,29(1H, sa), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,71-3,67(4H, m), 3,58-3,54(4H, m), 2,09(3H, m), 2,02-2,01(6H, m), 1,69(6H, m).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1324, 1535, 1504, 1430, 1235, 1210, 1134, 993.
N-Alil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 15)
Rendimiento: 79%
P.f.: 81-82ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 5,97(1H, ddt,
J=16,8Hz, 10,2Hz, 5,9Hz), 5,59(1H, ta, J=5,3Hz), 5,31-5,21(2H, m), 4,38(2H, dt, J=5,9Hz, 5,3Hz), 4,10(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,87(4H, m).
Masas FAB: 374(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1 ): 1576, 1506, 1475, 1429, 1350, 1240, 1209, 1136, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-propinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 16)
Rendimiento: 79%
P.f.: 158-160ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,27(1H, s), 7,08(1H, s), 5,19(1H, m), 4,76(2H, d, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 3,99 (3H, s), 3,71-3,67(4H, m), 3,65-3,61(4H, m), 1,77(1H, s).
Masas FAB: 372(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1629, 1612, 1573, 1510, 1448, 1432, 1242, 1216, 1154, 1042, 993, 938, 883, 848, 799.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-tolil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 17)
Rendimiento: 91%
P.f.: 225-228ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,26(2H, d, J=8,6Hz), 7,25(1H,s), 7,08(1H, s),
7,04(2H, d, J=8,6Hz), 7,01(1H, sa), 4,00(3H, s), 3,98(3H, s), 3,70(8H, m), 2,27(3H, s).
Masas FAB: 407(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1643, 1504, 1474, 1240, 1211, 1136, 993.
N-(4-Etilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 18)
Rendimiento: 92%
P.f.: 251-252ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,28(2H, d, J=7,9Hz), 7,27(1H, s), 7,13(2H, d, J=7,9Hz), 7,11(1H, s), 6,43(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,74(8H, m), 2,61(2H, q, J=7,6Hz), 1,21(3H, t, J=7,6Hz).
Masas FAB: 422(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1519, 1506, 1417, 1250, 1211, 1134, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 19)
Rendimiento: 70%
P.f.: 252-254ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 8,00(1H, sa), 7,37(2H, d, J=8,2Hz), 7,25(1H, s), 7,15(1H, s), 7,13(2H, d, J=8,2Hz), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,77(4H, m), 3,73(4H, m), 2,85(1H, m), 1,23(6H, d, J=6,9).
Masas FAB: 436(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1643, 1531, 1504, 1471, 1419, 1248, 1211, 1134, 993.
N-(4-Butilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 20)
Rendimiento: 83%
P.f.: 216-222ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,28(2H, d, J=8,3Hz), 7,25(1H, s), 7,10(1H, s), 7,09(2H, d, J=8,3Hz), 6,84(1H, sa), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,72(8H, m), 2,54(2H, t, J=7,3Hz), 1,56(2H, tt, J=7,6Hz, 7,3Hz), 1,31(2H, tq, J=7,6Hz, 7,3Hz), 0,90(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 450(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1617, 1504, 1417, 1244, 997.
N-(4-Butilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 21)
Rendimiento: 80%
P.f.: 171-173ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,63(1H, sa), 7,25(1H, s), 7,17-7,08(5H, m), 4,08-4,04(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98 (3H, s), 3,84-3,80(4H, m), 2,58(2H, t, J=7,6Hz), 1,58(2H, tt, J=7,6Hz, 7,6Hz), 1,36(2H, tq, J=7,6Hz, 7,3Hz), 0,92(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 466(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1505, 1472, 1426, 1339, 1244, 1210, 1190, 993, 937, 874.
N-(4-terc-Butilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 22)
Rendimiento: 61%
P.f.: 221-224ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,53(1H, sa), 7,36(2H, d, J=8,2Hz), 7,25(1H, s), 7,13(2H, d, J=8,2Hz), 7,09(1H, s), 4,08-4,04(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,853,82(4H, m), 1,30(9H, s).
Masas FAB: 466(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1577, 1505, 1479, 1420, 1326, 1243, 1207, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(trifluorometil)fenil]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 23)
Rendimiento: 95%
P.f.: 227-230ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,53(4H, m), 7,25(1H, s), 7,19(1H, sa), 7,10(1H, s), 4,01(3H, s), 3,99(3H, s), 3,75 (8H, m).
Masas FAB: 462(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1651, 1537, 1504, 1474, 1419, 1327, 1244, 1211, 1115, 1066, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-vinilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 24)
Rendimiento: 97%
P.f.: 110-111ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,88(1H, sa), 7,36(2H, d, J=8,6Hz), 7,23(1H, s), 7,15(2H, d, J=8,6Hz), 7,08(1H, s), 6,65(1H, dd, J=17,5Hz, 10,9Hz), 5,68(1H, d, J=17,5Hz), 5,22(1H, d, J=10,9Hz), 4,07-4,04(4H, m), 4,00(3H, s), 3,97 (3H, s), 3,833,79(4H, m).
Masas FAB: 436(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1505, 1476, 1427, 1334, 1239, 1209, 992.
N-(4-Decilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 25)
Rendimiento: 86%
P.f.: 120-121ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,77(1H, sa), 7,24(1H, s), 7,14(2H, d, J=8,9Hz), 7,10(1H, s), 7,10(2H, d, J=8,9Hz), 4,07-4,02(4H, m), 4,00(3H, s), 3,98(3H, s), 3,95-3,79(4H, m), 2,57(2H, t, J=7,3Hz), 1,56(2H, tt, J=7,3Hz, 6,9Hz), 1,30-1,23 (14H, m), 0,87(3H, t, J=6,7Hz).
Masas FAB: 550(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1506, 1428, 1336, 1247, 1208, 1135, 1020, 992, 858.
N-(4-Ciclohexilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 26)
Rendimiento: 28%
P.f.: 238-241ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,28(2H, d, J=8,6Hz), 7,27(1H, s), 7,14(2H, d,
J=8,6Hz), 7,11(1H, s), 6,56(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,73(8H, m), 2,45(1H, m), 1,83-1,71(5H, m), 1,41-1,34(5H, m).
Masas FAB: 476(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1642, 1505, 1472, 1419, 1352, 1245, 1211, 1134, 994.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-bifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 27)
Rendimiento: 80%
P.f.: 94-95ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,62(1H, s), 7,60(1H, d, J=7,9Hz), 7,47-7,25(9H, m), 7,12(1H, sa), 7,07(1H, s), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,97-3,95(4H, m), 3,78-3,75(4H, m).
Masas FAB: 486(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1505, 1478, 1452, 1426, 1336, 1237, 1212, 1018, 990, 740.
N-(4-Bifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 28)
Rendimiento: 9%
P.f.: 221-224ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,56-7,26(10H, m), 7,10(1H, s), 6,84(1H, sa), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,75(8H, m).
Masas FAB: 470(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1640, 1575, 1504, 1238, 1212, 1136, 992.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,5-dimetilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 29).
Rendimiento: 74%
P.f.: 223-226ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 7,02(2H, s), 6,70(1H,
s), 6,56(1H, s), 4,03(3H, s), 3,99 (3H, s), 3,73(8H, m), 2,28(6H, s).
Masas FAB: 422(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1640, 1504, 1476, 1429, 1242, 1212, 996.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,4-dimetilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 30)
Rendimiento: 84%
P.f.: 202-203ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,26(1H, s), 7,19(1H, s), 7,10-7,01(3H, m), 6,74(1H, sa), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,72(8H, m), 2,21(3H, s), 2,19(3H, s).
Masas FAB: 422(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1648, 1532, 1505, 1472, 1440, 1414, 1351, 1239, 1214, 1136, 992.
N-(2,6-Diisopropilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 31)
Rendimiento: 75%
P.f.: 280-282ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 7,28-7,24(2H, m), 7,18-7,13(3H, m), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,71-3,66(8H, m), 3,21-3,06(2H, m), 1,22(12H, d, J=6,4Hz).
Masas FAB: 477(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1629, 1504, 1428, 1355, 1213, 996.
N-[3,5-Bis(trifluorometil)fenil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 32)
Rendimiento: 89%
P.f.: 251-252ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 7,93(2H, s), 7,56(1H, s), 7,26(1H, s), 7,11(1H,
s), 6,80(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,01 (3H, s), 3,78(8H, m).
Masas FAB: 529(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1647, 1568, 1504, 1473, 1431, 1373, 1279, 1244, 1209, 1176,
1135, 995.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-isopropenil-α,α-dimetilbencil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 33)
Rendimiento: 90%
P.f.: 190-191ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,48(1H, s), 7,28(3H, m), 7,22(1H, s), 7,06(1H, s), 5,32(1H, sa), 5,05(1H, d, J=1,3Hz), 4,98(1H, d, J=1,3Hz), 3,99(3H, s), 3,94(3H, s), 3,65(4H, m), 3,58(4H, m), 2,12(3H, s), 1,71(6H, s).
Masas FAB: 476(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1632, 1504, 1473, 1429, 1387, 1352, 1254, 1211, 995.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-fluorofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 34)
Rendimiento: 100%
P.f.: 176-177ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 8,08(1H, m), 7,28(1H, s), 7,14-6,97(3H, m), 7,12(1H, s), 6,74(1H, a), 4,03(3H, s), 4,01(3H, s), 3,77(8H, m).
Masas FAB: 412(M-+1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1643, 1506, 1479, 1448, 1433, 1242, 1215, 1138, 997, 754.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-fluorofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 35)
Rendimiento: 90%
P.f.: 214-220ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,33(1H, s), 7,27(1H, s), 7,36-7,18(3H, m),
7,10(1H, s), 7,05(1H, m), 6,79-6,71 (2H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,74(8H, m).
Masas FAB: 412(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1645, 1539, 1506, 1431, 1242, 1213, 995.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fluorofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 36)
Rendimiento: 100%
P.f.: 198-202ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,32(2H, m), 7,25(1H, s), 7,10(1H, s), 6,98(2H, m), 6,84(1H, sa), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 412(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1506, 1429, 1236, 1209, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fluorofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 37)
Rendimiento: 56%
P.f.: 212-217ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,50(1H, sa), 7,28-7,18(3H, m), 7,10-7,01(3H, m), 4,12(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99 (3H, s), 3,85(4H, m).
Masas FAB: 428(M-+1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1508, 1479, 1456, 1419, 1340, 1207, 990.
N-(2-Clorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 38)
Rendimiento: 100% P.f.: 186-187ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 8,18(1H, dd, J=8,3Hz, 1,7Hz), 7,34(1H, dd, J=8,3Hz, 1,3Hz), 7,25(1H, ddd, J=8,3Hz, 7,6Hz, 1,3Hz), 7,26(1H, s), 7,13(1H, sa),
7,12(1H, s), 6,97(1H, ddd, J=8,3Hz, 7,6Hz, 1,7Hz), 4,03(3H, s), 4,01 (3H, s), 3,78(8H, m).
Masas FAB: 430(M+ +3), 428(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1640, 1506, 1477, 1434, 1240, 1213, 995.
N-(3-Clorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 39)
Rendimiento: 86%
P.f.: 223-224ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,48(1H, dd, J=2,0Hz, 2,0Hz), 7,29-7,15(3H, m), 7,09-6,98(3H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 430(M+ +3), 428(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1680, 1645, 1620, 1506, 1481, 1425, 1240, 1215, 990.
N-(4-Clorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 40)
Rendimiento: 100%
P.f.: 217-219ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,58(1H, s), 8,17(2H, d, J=8,9Hz), 7,76(2H, d, J=8,9Hz), 7,24(1H, s), 7,20(1H, s), 3,95(6H, s), 3,74-3,72(8H, m).
Masas FAB: 430(M+ +3), 428(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1638, 1533, 1497, 1405, 1346, 1234, 1204, 988.
N-(4-Clorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 41)
Rendimiento: 96%
P.f.: 199-204ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,67(1H, sa), 7,31(2H, d, J=8,6Hz), 7,25(1H,
s), 7,17(2H, d, J=8,6Hz), 7,09(1H, s), 4,12(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,84(4H, m).
Masas FAB: 446(M+ +3), 444(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1506, 1492, 1479, 1423, 1344, 1327, 1209, 991.
N-(4-Clorobencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 42)
Rendimiento: 77%
P.f.: 218-220ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,62(1H, s), 7,29-7,27(4H, m), 7,22(1H, s), 7,10(1H, s), 6,09(1H, ta, J=5,0Hz), 4,89(2H, d, J=5,0Hz), 4,12-4,09(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m).
Masas FAB: 460(M+ +3), 458(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1575, 1532, 1502, 1475, 1428, 1394, 1322, 1235, 1208, 1135, 991, 938, 864, 799.
N-(4-Clorobencenosulfonil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 43)
Rendimiento: 67%
P.f.: 228-234ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,53(1H, s), 8,32(1H, s), 7,80(2H, d, J=8,6Hz), 7,46(2H, d, J=8,6Hz), 7,21(1H, s), 7,14(1H, s), 3,93(3H, s), 3,91(3H, s), 3,59(4H, m), 3,53(4H, m).
Masas FAB: 494(M+ +3), 492(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1617, 1549, 1506, 1464, 1428, 1258, 1213, 1131, 1087, 993, 935, 893, 751, 631, 585.
EJEMPLO 44
N-(3-Bromofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 44)
Rendimiento: 87%
P.f.: 221-222ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,62(1H, d, J=1,7Hz), 7,30(1H, m), 7,25(1H,
s), 7,17-7,12(2H, m), 7,10(1H, s), 6,97(1H, sa), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 474(M-+3), 472(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1643, 1579, 1506, 1479, 1421, 1238, 1209, 995.
N-(4-Bromofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 45)
Rendimiento: 100%
P.f.: 223-228ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,38(2H, d, J=8,9Hz), 7,29(2H, d, J=8,9Hz), 7,25(1H, s), 7,09(1H, s), 6,99(1H, sa), 4,01(3H, s), 3,99(3H, s), 3,72(8H, m).
Masas FAB: 472(M-+1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1640, 1531, 1504, 1489, 1410, 1239, 1212, 1135, 994.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-yodofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 46)
Rendimiento: 86%
P.f.: 238-242ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,58(2H, d, J=8,3Hz), 7,26(1H, s), 7,18(2H, d, J=8,3Hz), 7,10(1H, s), 6,82(1H, sa), 4,02(3H, s), 4,00(3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 520(M+ +1)
IR(KBR) ν(cm-1): 1645, 1584, 1525, 1505, 1487, 1407, 1238, 1212, 1135, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-yodofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 47)
Rendimiento: 94%
P.f.: 129-132ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,93(1H, sa), 8,65(1H, s), 7,63(2H, d, J=8,6Hz), 7,25(1H,
s), 7,13(2H, d, J=8,6Hz), 7,11(1H, s), 4,03-4,02(4H, m), 4,00(3H, s), 3,99(3H, s), 3,85(4H, m).
Masas FAB: 536(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1581, 1508, 1481, 1429, 1336, 1252, 1207, 1142, 993.
N-[4-Cloro-2-(trifluorometil)fenil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 48)
Rendimiento: 97%
P.f.: 189-190ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 8,05(1H, d, J=8,6Hz), 7,55(1H, s), 7,49(1H, d, J=8,6Hz), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 6,91(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,01(3H, s), 3,76(8H, m).
Masas FAB: 498(M-+3), 496(M-+1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1628, 1506, 1479, 1437, 1309, 1263, 1240, 1213, 1124, 995.
N-[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 49)
Rendimiento: 83%
P.f.: 237-238ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,71(1H, d, J=2,3Hz), 7,61(1H, dd, J=8,6Hz, 2,3Hz), 7,38(1H, d, J=8,6Hz), 7,29 (1H, sa), 7,25(1H, s), 7,10(1H, s), 4,02(3H, s), 4,00(3H, s), 3,75(8H, m).
Masas FAB: 498(M+ +3), 496(M-+1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1647, 1539, 1502, 1485, 1471, 1433, 1321, 1244, 1207, 1136,
993.
N-(2,4-Difluorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 50)
Rendimiento: 35%
P.f.: 174-175ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 8,02-7,97(1H, m), 7,28(1H, s), 7,12(1H, s), 6,91-6,85(2H, m), 4,04(3H, s), 4,00 (3H, s), 3,89-3,71(8H, m).
Masas FAB: 430(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1616, 1500, 1424, 1351, 1238, 1208, 995.
N-(2,5-Difluorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolin-1)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 51)
Rendimiento: 89%
P.f.: 187-189ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,95(1H, m), 7,27(1H, s), 7,11(1H, s), 7,00(1H, m), 6,85(1H, a), 6,66(1H, m), 4,03(3H, s), 4,01(3H, s), 3,77(8H, m).
Masas FAB: 430(M-+1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1649, 1508, 1429, 1255, 1242, 1215, 1155, 997.
N-(2,6-Diclorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 52)
Rendimiento: 92%
P.f.: 202-207ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,34(2H, d, J=7,9Hz), 7,28(1H, s), 7,21(1H, d, J=7,9Hz), 7,11(1H, s), 6,54(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,78-3,77(8H, m).
Masas FAB: 464(M+ +1), 462(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1634, 1506, 1428, 1250, 1211, 1135, 997, 933, 853, 799.
N-(2,4-Diclorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 53)
Rendimiento: 100%
P.f.: 166-167ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 8,15(1H, d, J=8,9Hz), 7,36(1H, d, J=2,3Hz), 7,27(1H, s), 7,23(1H, dd, J=8,9Hz, 2,3Hz), 7,12(1H, s), 7,07(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,01(3H, s), 3,78(8H, m).
Masas FAB: 464(M+ +3), 462(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1676, 1576, 1506, 1474, 1431, 1238, 1207, 1136, 991
N-(3,4-Diclorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 54)
Rendimiento: 100%
P.f.: 221-222ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,60(1H, d, J=2,3Hz), 7,33(1H, d, J=8,6Hz), 7,26(1H, s), 7,23(1H, dd, J=8,6Hz, 2,3Hz), 7,10(1H, s), 6,89(1H, sa), 4,02(3H, s), 4,00(3H, s), 3,74(8H, m).
Masas FAB: 464(M+ +3), 462(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1645, 1587, 1502, 1477, 1431, 1394, 1244, 1207, 1135, 993.
N-(3,5-Diclorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 55)
Rendimiento: 93%
P.f.: 139-140ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,75(1H, sa), 7,39(2H, d, J=2,0Hz), 7,25(1H, s), 7,09(1H, s), 6,97(1H, d, J=2,0Hz), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,76-3,70(8H, m).
Masas FAB: 464(M+ +3), 462(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1641, 1585, 1504, 1473, 1416, 1244, 1209, 1136, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 56)
Rendimiento: 87%
P.f.: 221-223ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,29-7,24(3H, m), 7,12(1H, s), 6,86(2H, d, J=8,9Hz), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,79(3H, s), 3,76-3,72(8H, m).
Masas FAB: 424(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1637, 1569, 1507, 1416, 1232, 1208, 989.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-etoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 57)
Rendimiento: 100%
P.f.: 165-166ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 8,16(2H, d, J=9,6Hz), 7,29(1H, s), 7,13(1H, s), 6,96(2H, d, J=9,6Hz), 6,86(1H, sa), 4,13(2H, q, J=6,9Hz), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,79-3,77(8H, m), 1,47(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1662, 1538, 1506, 1452, 1425, 1358, 1250, 1211, 991.
N-(4-Butoxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 58)
Rendimiento: 91%
P.f.: 213-214ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 7,25(2H, d, J=8,9Hz), 7,25(1H, s), 7,09(1H, s), 6,82(2H, d, J=8,9Hz), 6,79(1H, sa), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,90(2H, t, J=6,6Hz), 3,70(8H, m), 1,73(2H, tt, J=7,3Hz, 6,6Hz), 1,46(2H, tq, J=7,3Hz, 7,3Hz), 0,94(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 466(M+ +1) IR(KBr) ν (cm-1):1637, 1574, 1511, 1419, 1238, 1211, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 59)
Rendimiento: 87%
P.f.: 204-205ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 7,42(2H, d, J=8,9Hz), 7,25(1H, s), 7,14(2H, d, J=8,9Hz), 7,10(1H, s), 4,01(3H, s), 3,99(3H, s), 3,74(8H, m).
Masas FAB: 478(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1644, 1500, 1417, 1250, 1205, 1158, 996, 928, 847, 799.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 60)
Rendimiento: 97%
P.f.: 218-219ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,37-7,26(5H, m), 7,12(1H, s), 7,07(1H, m), 7,00-6,97(4H, m), 6,46(1H, sa), 4,03 (3H, s), 4,00(3H, s), 3,76(8H, m).
Masas FAB: 486(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1633, 1541, 1506, 1421, 1248, 1234, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 61)
Rendimiento: 74%
P.f.: 242-243ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,38-7,31(2H, m), 7,27(1H, s), 7,26(1H, sa), 7,21-6-96(8H, m), 4,12-4,08(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,88-3,84(4H, m).
Masas FAB: 502(M+ +1) IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1506, 1484, 1432, 1398, 1339, 1241, 1212, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(4-nitrofenoxi)fenil]-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 62)
Rendimiento: 87%
P.f.: 204-207ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 8,20(2H, d, J=8,9Hz), 7,56(1H, sa), 7,34(2H, d, J=8,9Hz), 7,28(1H, s), 7,11(1H, s), 7,09(2H, d, J=8,9Hz), 7,04(2H, d, J=8,9Hz), 4,184,14(4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,91-3,87(4H, m).
Masas FAB: 547(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1579, 1505, 1480, 1420, 1337, 1240, 1208, 992, 878, 844.
N-(4-Benciloxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 63)
Rendimiento: 83%
P.f.: 103-105ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,63(1H, sa), 7,43-7,29(5H, m), 7,24(1H, s), 7,15(2H, d, J=8,9Hz), 7,09(1H, s), 6,94(2H, d, J=8,9Hz), 5,03(2H, s), 4,08(4H, m), 4,01(3H, s), 3,97(3H, s), 3,82(4H, m).
Masas FAB: 516(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1543, 1508, 1475, 1427, 1336, 1238, 1209, 1016, 991.
N-(2,4-Dimetoxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 64)
Rendimiento: 100%
P.f.: 187-188ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm); 8,69(1H, s), 7,98(1H, d, J=6,9Hz), 7,27(1H, s), 7,13(1H, s), 6,89(1H, sa), 6,51-6,48(2H, m), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,87(3H, s), 3,80(3H, s), 3,76(8H, m).
Masas FAB: 454(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1640, 1600, 1533, 1502, 1454, 1236, 1207, 990.
N-(2,5-Dimetoxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 65)
Rendimiento: 93%
P.f.: 215-217ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,92(1H, d, J=3,3Hz), 7,27(1H, s), 7,24(1H, sa), 7,13(1H, s), 6,79(1H, d, J=8,9Hz), 6,52(1H, dd, J=8,9Hz, 3,3Hz), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,86(3H, s), 3,79(3H, s), 3,77(8H, m).
Masas FAB: 454(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1659, 1531, 1502, 1429, 1236, 1209, 1134, 993.
N-(3,4-Dimetoxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 66)
Rendimiento: 100%
P.f.: 174-176ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,60(1H, sa), 7,25(1H, s), 7,10(1H, s), 6,846,73(3H, m), 4,12-4,08(4H, m), 4,02 (3H, s), 3,98(3H, s), 3,86(3H,s), 3,86-3,85(4H, m), 3,85(3H, s).
Masas FAB: 470(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1504, 1479, 1344, 1257, 1240, 1211, 1132, 1025, 991.
N-(3,5-Dimetoxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 67)
Rendimiento: 83%
P.f.: 240-241ºC
1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ (ppm): 9,17(1H, sa), 8,60(1H, s), 7,22(1H, s), 7,17(1H, s), 6,54(2H, d, J=2,3Hz), 6,24 (1H, d, J=2,3Hz), 4,15(4H, m), 4,01(3H, s), 4,00(3H, s), 3,84(4H, m), 3,77(3H, s), 3,76(3H, s).
Masas FAB: 470(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1605, 1502, 1477, 1425, 1211, 1182, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,4-metilendioxifenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 68)
Rendimiento: 100%
P.f.: 207-211ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,66(1H, s), 7,60(1H, sa), 7,25(1H, s), 7,10(1H, s), 6,796,75(2H, m), 6,63(1H, dd, J=8,3Hz, 2,0Hz), 5,98(2H, s), 4,10(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,84(4H, m).
Masas FAB: 454(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1541, 1504, 1479, 1431, 1346, 1242, 1209, 1136, 1036, 991, 935,
854.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metiltiofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 69)
Rendimiento: 84%
P.f.: 231-233ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,33(2H, d, J=8,9Hz), 7,28(1H, s), 7,22(2H, d, J=8,9Hz), 7,10(1H, s), 6,75(1H, sa), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,73(8H, m), 2,45(3H, s).
Masas FAB: 440(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1597, 1576, 1506, 1429, 1348, 1292, 1209, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(4-nitrofeniltio)fenil]-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 70)
Rendimiento: 59%
P.f.: 144-146ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 8,07(2H, d, J=8,9Hz), 7,67(1H, sa), 7,52(2H, d, J=8,6Hz), 7,36(2H, d, J=8,6Hz), 7,27(1H, s), 7,19(2H, d, J=8,9Hz), 7,11(1H, s), 4,174,15(4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,90-3,86(4H, m).
Masas FAB: 563(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1507, 1479, 1456, 1416, 1335, 1209, 992, 854.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-dimetilaminofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 71)
Rendimiento: 73%
P.f.: 226-227ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,28(1H, s), 7,27(1H, sa), 7,10(1H, s), 7,07(2H, d, J=8,9Hz), 6,69(2H, d, J=8,9Hz), 4,09-4,05(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,86-3,82(4H, m).
Masas FAB: 453(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1506, 1476, 1427, 1338, 1211, 991.
N-(4-Dietilaminofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 72)
Rendimiento: 100%
P.f.: 147-148ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,67(1H, sa), 7,23(1H, s), 7,09(1H, s), 7,04(2H, d, J=8,9Hz), 6,60(2H, d, J=8,9Hz), 4,10-4,07(4H, m), 4,00(3H, s), 3,97(3H, s), 3,82-3,81(4H, m), 3,31(4H, q, J=6,9Hz), 1,13(6H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 481(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1616, 1576, 1520, 1446, 1429, 1396, 1339, 1256, 1210, 1137,
992.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(5-dimetilamino-1-naftalensulfonilamino)fenil]-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 73)
Rendimiento: 99%
P.f.: 153-156ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 8,47(1H, d, J=8,6Hz), 8,33(1H, d, J=8,6Hz), 8,16(1H, dd, J=7,6Hz, 1,3Hz), 7,55-7,49(2H, m), 7,41(1H, dd, J=8,6Hz, 7,6Hz), 7,27(1H, s), 7,15(1H, d, J=7,6Hz), 7,07(1H, s), 6,99(2H, d, J=8,9Hz), 6,89(2H, d, J=8,9Hz), 4,044,02(4H, m), 4,00(3H, s), 3,93(3H, s), 3,78(4H, m), 2,85(6H, s).
Masas FAB: 658(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1507, 1475, 1429, 1327, 1210, 1142, 992, 791.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(4-dimetilaminofenilazo)fenil]-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 74)
Rendimiento: 100%
P.f.: 148-149ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ ppm): 9,62(1H, sa), 8,57(1H, s), 7,78(2H, d, J=8,3Hz), 7,74(2H, d, J=8,6Hz), 7,53(2H, d, J=8,6Hz), 7,26(1H, s), 7,24(1H, s), 6,83(2H, d, J=8,3Hz), 4,16(4H, m), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,87(4H, m), 3,06(6H, s).
Masas FAB: 557(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1601, 1506, 1425, 1363, 990.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 75)
Rendimiento: 13%
P.f.: 217-218ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 10,33(1H, sa), 8,71(1H, s), 8,66(1H, dd, J=8,6Hz, 1,3Hz), 8,23(1H, dd, J=8,2Hz, 1,7Hz), 7,64 (1H, ddd, J=8,6Hz, 7,3Hz, 1,7Hz), 7,28(1H, s), 7,12(1H, s), 7,10(1H, ddd, J=8,2Hz, 7,3Hz, 1,3Hz), 4,04(3H, s), 4,02 (3H, s), 3,86-3,83(4H, m), 3,81-3,79(4H, m).
Masas FAB: 439(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1660, 1509, 1453, 1430, 1336, 1211, 989, 745.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 76)
Rendimiento: 89%
P.f.: 123-125ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 8,23(1H, dd, J=2,3Hz, 2,0Hz), 7,88-7,83(2H, m), 7,49(1H, sa), 7,42(1H, dd, J=8,3Hz, 8,3Hz), 7,25(1H, s), 7,11(1H, s), 4,02(3H, s), 4,00(3H, s), 3,79-3,75(8H, m).
Masas FAB: 439(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1640, 1522, 1503, 1475, 1431, 1336.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 77)
Rendimiento: 90%
P.f.: 272-274ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ (ppm): 9,33(1H, sa), 8,56(1H, s), 8,15(2H, d, J=9,4Hz), 8,58(1H, s), 7,75(2H, d, J=9,4Hz), 7,23 (1H, s), 7,19(1H, s), 3,93(6H, s), 3,72-3,70(8H, m).
Masas FAB: 439(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1664, 1504, 1426, 1324, 1240, 1208, 995.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-nitrofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 78)
Rendimiento: 100%
P.f.: 177-178ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 10,14(1H, sa), 8,69(1H, s), 8,52(1H, dd, J=8,6Hz, 1,0Hz), 8,16(1H, dd, J=8,6Hz, 1,3Hz), 7,64 (1H, ddd, J=8,6Hz, 8,3Hz, 1,3Hz), 7,29(1H, s), 7,21(1H, ddd, J=8,6Hz, 8,3Hz, 1,0Hz), 7,13(1H, s), 4,29(4H, m), 4,04 (3H, s), 4,01(3H, s), 3,94(4H, m).
Masas FAB: 455(M+ +1) IR(KBr) ν (cm-1): 1575, 1504, 1471, 1400, 1338, 1236, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-nitrofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 79)
Rendimiento: 83%
P.f.: 140-143ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ (ppm): 9,76(1H, sa), 8,56(1H, s), 8,32(1H, d, J=2,0Hz), 7,95(1H, m), 7,87(1H, dd, J=8,3Hz, 1,0Hz), 7,59(1H, dd, J=8,3Hz, 8,3Hz), 7,26(1H, s), 7,24(1H, s), 4,18(4H, m), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,88(4H, m).
Masas FAB: 455(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1529, 1504, 1477, 1429, 1348, 1240, 1209, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 80)
Rendimiento: 67%
P.f.: 221-224ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 8,22(2H, d, J=8,9Hz), 7,65(1H, sa), 7,37(2H, d, J=8,9Hz), 7,27(1H, s), 7,09(1H, s), 4,13(4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,88(4H, m).
Masas FAB: 455(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1506, 1429, 1348, 1292, 1209, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fluoro-3-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 81)
Rendimiento: 77%
P.f.: 243-245ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,74(1H, s), 8,63(1H, m), 8,28(1H, dd, J=6,6Hz, 2,6Hz), 7,93(1H, m), 7,26(1H, s), 7,19(1H, sa), 7,14(1H, s), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,98-3,95(4H, m), 3,78-3,72(4H, m). ’
Masas FAB: 457(M+ +1) IR(KBr) ν (cm-1): 1640, 1537, 1504, 1350, 1242, 1207, 990.
N-(2-Cloro-4-nitrofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 82)
Rendimiento: 93%
P.f.: 194-195ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,71(1H, s), 8,52(1H, d, J=8,9Hz), 8,30(1H, d, J=2,5Hz), 8,16(1H, dd, J=8,9Hz, 2,5Hz), 7,43 (1H, sa), 7,28(1H, s), 7,11(1H, s), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,82(8H, m).
Masas FAB: 475(M+ +3), 473(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1686, 1506, 1479, 1430, 1340, 1236, 1209, 1135, 991, 742.
N-(4-Cloro-3-nitrofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 83)
Rendimiento: 64%
P.f.: 253-255ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 8,04(1H, d, J=2,3Hz), 7,60(1H, dd, J=8,9Hz, 2,3Hz), 7,46(1H, d, J=8,9Hz), 7,28 (1H, s), 7,10(1H, s), 6,62(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,77(8H, m).
Masas FAB: 475(M+ +3), 473(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1646, 1525, 1500, 1472, 1428, 1338, 1243, 1209, 1135, 992.
N-(3-Cianofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 84)
Rendimiento: 100%
P.f.: 240-244ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 7,76(1H, s), 7,68(1H, d, J=7,9Hz), 7,447,27(3H, m), 7,24(1H, s), 7,10(1H, s), 4,01(3H, s), 3,99(3H, s), 3,76(8H, m).
Masas FAB: 419(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2208, 1666, 1547, 1504, 1477, 1429, 1242, 1209, 993.
N-(4-Cianofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 85)
Rendimiento: 87%
P.f.: 247-252ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,86(1H, sa), 7,62(2H, d, J=8,6Hz), 7,37(2H, d, J=8,6Hz), 7,28(1H, s), 7,10(1H, s), 4,16-4,08(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,893,84(4H, m).
Masas FAB: 435(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 2220, 1506, 1483, 1427, 1298, 1215, 991.
N-(3-Acetilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 86)
Rendimiento: 77%
P.f.: 241-245ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 8,26(1H, m), 8,05(1H, sa), 7,84(1H, m), 7,57(1H, m), 7,37(1H, m), 7,24(1H, s), 7,13(1H, s), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,98(4H, m), 3,79-3,73(4H, m), 2,59(3H, s).
Masas FAB: 436(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1665, 1539, 1505, 1480, 1426, 1383, 1307, 1244, 1205, 1133,
993.
N-(4-Acetilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 87)
Rendimiento: 100%
P.f.: 220-222ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,91(2H, d, J=8,6Hz), 7,52(2H, d, J=8,6Hz), 7,26(1H, s), 7,23(1H, sa), 7,10(1H, s), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,77(8H, m), 2,57(3H, s).
Masas FAB: 436(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1662, 1583, 1504, 1473, 1415, 1238, 1211, 993.
N-(4-Benzoilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 88)
Rendimiento: 100%
P.f.: 222-223ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,81(2H, d, J=8,6Hz), 7,77(2H, dd, J=7,9Hz, 1,7Hz), 7,59(1H, dd, J=7,3Hz, 1,7H), 7,48(2H, dd, J=7,9Hz, 7,3Hz), 7,30(2H, d, J=8,6Hz), 7,27(1H, sa), 7,26(1H, s), 7,09(1H, s), 4,12(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,86(4H, m).
Masas FAB: 514(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1504, 1425, 1303, 1282, 1209, 990.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-etoxicarbonilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 89)
Rendimiento: 96%
P.f.: 242-246ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,98(2H, d, J=8,9Hz), 7,49(2H, d, J=8,9Hz), 7,26(1H, s), 7,10(1H, s), 4,35(2H, q, J=7,4Hz), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,73(8H, m), 1,38(3H, t, J=7,4Hz).
Masas FAB: 466(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1700, 1659, 1504, 1417, 1281, 1213, 1174, 991.
N-(4-Butoxicarbonilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 90)
Rendimiento: 81%
P.f.: 226-227ºC
1H-RMN(CDCl2) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,98(2H, d, J=7,9Hz), 7,48(2H, d, J=7,9Hz), 7,26(1H, s), 7,10(1H, s), 6,96(1H, sa), 4,29(2H, t, J=6,6Hz), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,76(8H, m), 1,74(2H, tt, J=7,3Hz, 6,6Hz), 1,48(2H, tq, J=7,6Hz, 7,3Hz), 0,97(3H, t, J=7,6Hz).
Masas FAB: 494(H+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1705, 1654, 1507, 1418, 1283, 1240, 1214, 1177, 994.
N-[3,5-Bis(metoxicarbonil)fenil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 91)
Rendimiento: 93%
P.f.: 252-253ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 8,37(1H, d, J=1,7Hz), 8,27(2H, d, J=1,7Hz), 7,28(1H, s), 7,12(1H, s), 6,84(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,01(33, s), 3,93(6H, s), 3,78(8H, m).
Masas FAB: 510(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1727, 1658, 1633, 1549, 1504, 1428, 1336, 1241, 1212, 1129, 994, 755.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-sulfamoilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 93)
Rendimiento: 100%
P.f.: 172-180ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ (ppm): 9,63(1H, sa), 8,54(1H, s), 7,73(2H, d, J=8,4Hz), 7,51(2H, d, J=8,4Hz), 7,26(1H, s). 7,24 (2H, s), 7,22(1H, s). 4,13(4H, m), 3,93(3H, s), 3,93(3H, s), 3,85(4H, m).
Masas FAB: 489(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1583, 1508, 1479, 1419, 1336, 1205, 1159, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-furfuril-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 94) Rendimiento: 99%
P.f.: 189-190ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 7,37(1H, d, J=1,6Hz), 7,24(1H, s), 7,10(1H, s), 6,33(2H, m), 6,13(1H, ta, J=4,6Hz), 4,91(2H, d, J=4,6Hz), 4,12-4,08(4H, m), 4,02(3H, s),
3,98(3H, s), 3,86-3,82(4H, m).
Masas FAB: 414(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1578, 1505, 1477, 1424, 1353, 1242, 1210, 1138, 990.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-furoil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 95)
Rendimiento: 44%
P.f.: 187-189ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 8,68(1H, sa), 7,58(1H, d, J=1,7Hz), 7,317,22(2H, m), 7,09(1H, s), 6,58(1H, dd, J=3,6,1,7Hz), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,953,90(8H, m).
Masas FAB: 428(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1687, 1616, 1585, 1505, 1471, 1451, 1423, 1236, 1207, 1170, 1023, 990, 834.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[2-(2-tienil)etil]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 96)
Rendimiento: 83%
P.f.: 184-185ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,26(1H, s), 7,17(1H, dd, J=5,3Hz, 1,3Hz), 7,10(1H, s), 6,97(1H, dd, J=5,3Hz, 3,6Hz), 6,86(1H, dd, J=3,6Hz, 1,3Hz), 4,80(1H, ta, J=5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,70-3,67(4H, m), 3,61-3,52(6H, m), 3,08(2H, t, J=6,6Hz).
Masas FAB: 428(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1617, 1539, 1505, 1429, 1350, 1212, 1135, 992, 848.
EJEMPLO 97
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-piridil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 97)
Rendimiento: 100%
P.f.: 169-171ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 8,52(1H, sa), 8,43(1H, d, J=2,6Hz), 8,35(1H,
dd, J=4,6Hz, 1,3Hz), 7,81(1H, ddd, J=8,3Hz, 2,6Hz, 1,3Hz), 7,29(1H, dd, J=8,3Hz, 4,6Hz), 7,23(1H, s), 7,10(1H, s), 4,20-4,16(4H, m), 4,01(3H, s), 3,99 (3H, s), 3,88-3,85(4H, m).
Masas FAB: 411(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1575, 1533, 1505, 1474, 1432, 1313, 1241, 1209, 1017, 990, 872,
713.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 98)
Rendimiento: 100%
P.f.: 104-106ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,64(1H, s), 8,53(1H, s), 8,52(1H, m), 7,77(1H, d, J=7,9Hz), 7,29(1H, dd, J=7,9Hz, 4,6Hz), 7,27(1H, s), 7,10(1H, s), 6,20(1H, ta, J=5,3Hz), 4,97(2H, d, J=5,3Hz), 4,14-4,10(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,88-3,84(4H, m).
Masas FAB: 425(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1582, 1509, 1479, 1450, 1429, 1354, 1340, 1245, 1208, 1140, 1032, 994, 944, 883, 851, 712.
N-(1,4-Dihidroxi-6-ftalazinil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 99)
Rendimiento: 93%
P.f.: 153-155ºC
1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ (ppm): 8,59(1H, s), 8,07-7,96(3H, m), 7,23(1H, s), 7,21(1H, s), 4,22(4H, m), 4,00(3H, s), 4,00(3H, s), 3,88(4H, m).
Masas FAB: 494(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1645, 1581, 1508, 1487, 1434, 1317, 1211, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(piperidinmetil)fenil]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 100)
En 10 ml de tolueno se suspendieron 593,5 mg (2,16 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina obtenida mediante el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968), y se añadieron 362,6 ml (2,16 mmoles) de isocianato de 4-(clorometil)fenilo a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras filtrarse la mezcla de reacción, se lavaron los cristales obtenidos con diisopropil éter y se secaron a presión reducida proporcionando 916,8 mg (2,08 mmoles, 96%) de N-[4-(clorometil)fenil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida. En 10 ml de dimetilformamida se disolvieron 422,9 mg (0,96 mmoles) de la N-[4(clorometil)fenil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida obtenida, y se añadieron 0,28 ml (2,83 mmoles) de piperidina a la misma, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 7 horas. Entonces, se vertió la mezcla de reacción en agua y se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 430,9 mg (0,88 mmoles) del compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 92%
P.f.: 122-123ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,33(2H, d, J=8,9Hz), 7,27(1H, s), 7,25(2H, d, J=8,9Hz), 7,11(1H, s), 6,67(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,74(8H, m), 2,39(4H, m), 1,60-1,56(4H, m), 1,44-1,42(4H, m).
Masas FAB: 491(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1645, 1505, 1471, 1417, 1349, 1238, 1212, 1136, 993.
N-(4-Bencilaminometilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 101)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 100, con la excepción de que se utilizó bencilamina en lugar de piperidina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 76%
1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ (ppm): 9,68(1H, a), 8,83(1H, sa), 8,57(1H, s), 7,68(1H, s), 7,60-7,56(5H, m), 7,43-7,39 (4H, m), 7,27(1H, s), 4,22(4H, m), 4,08(3H, s), 4,084,01(4H, m), 4,03(3H, s), 3,87(4H, m).
Masas FAB: 513(M+ +1) IR(KBr) ν (cm-1) 1625, 1495, 1418, 1313, 1283, 1212, 1134, 989.
Triclorhidrato de 4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(4-piridilmetilaminometil)fenil]1-piperazincarboxamida (Compuesto 102)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 100, con la excepción de que se utilizó 4-aminometilpiridina en lugar de piperidina, proporcionando una forma libre del compuesto deseado. En 15 ml de metanol se disolvieron 208,6 mg de la forma libre obtenida con enfriamiento con hielo, y se añadieron 5 ml de una disolución saturada de ácido clorhídrico en acetato de etilo a la misma, seguido por agitación. Tras evaporarse el disolvente, se recristalizó el residuo en metanol/acetato de etilo proporcionando 102,1 mg del compuesto deseado.
Rendimiento: 21%
P.f.: 182-185ºC (clorhidrato)
1H-RMN (base libre, CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 8,53(2H, d, J=5,0Hz), 7,387,24(7H, m), 7,10(1H, s), 6,96(1H, sa), 4,01(3H, s), 3,99(3H, s), 3,80(2H, s), 3,743,70(10H, m), 1,97(1H, a).
Masas FAB: 514(M+ +1)
IR (clorhidrato, KBr) ν (cm-1): 1626, 1520, 1504, 1421, 1391, 1313, 1284, 1246, 1219, 989.
N-(4-Nitrofenil)-4-(4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 103)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 88%
P.f.: 155-158ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,74(1H, s), 8,40(1H, sa), 8,11(2H, d, J=9,2Hz), 7,927,89(2H, m), 7,77(1H, dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 7,63(2H, d, J=9,2Hz), 7,51(1H, dd, J=7,9Hz, 7,9Hz), 3,84(8H, m).
Masas FAB: 379(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1670, 1558, 1500, 1476, 1419, 1404, 1346, 1329, 1304, 1261, 1242, 1223, 1109, 939.
N-(4-Fenoxifenil)-4-(4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 104)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 42%
P.f.: 74-75ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,76(1H, s), 7,94-7,88(2H, m), 7,76(1H, dd, J=8,6Hz, 6,9Hz), 7,49(1H, dd, J=8,2Hz, 6,9Hz), 7,35-7,27(4H, m), 7,06(1H, m), 6,98-6,95(4H, m), 6,86(1H, sa), 3,85-3,82(4H, m), 3,76-3,72(4H, m).
Masas FAB: 426(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1645, 1568, 1538, 1505, 1416, 1350, 1225, 1165, 1014, 993, 937, 869, 836, 770, 750, 688.
4-(6,7-Dietoxi-4-quinazolinil)-N-(4-Nitrofenil)-piperazincarboxamida (Compuesto 105)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 6,7-dietoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 22%
P.f.: 120-121ºC
1H-RMN(CDCl, R) δ (ppm): 8,68(1H, s), 8,21(2H, d, J=8,9Hz), 7,58(2H, d, J=8,9Hz), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 6,87(1H, sa), 4,26(2H, q, J=6,9Hz), 4,19(2H, q, J=6,9Hz), 1,56(3H, t, J=6,9Hz), 1,56(3H, t, J=6,9).
Masas FAB: 467(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1) : 1652, 1548, 1502, 1329, 1238, 1205, 1112, 934, 852, 752.
4-(6,7-Dietoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 106)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 6,7-dietoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 21%
P.f.: 187-190ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,37-7,25(5H, m), 7,13(1H, s), 7,07(1H, m), 7,00-6,97(4H, m), 6,41(1H, sa), 4,24 (2H, q, J=6,9Hz), 4,18(2H, q, J=6,9Hz), 3,74(8H, m), 1,56(3H, t, J=6,9Hz), 1,56(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 514(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1632, 1533, 1508, 1489, 1417, 1227, 995, 933, 868, 856, 847, 752.
N-(4-Nitrofenil)-4-(6,7,8-trimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 107)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 4-piperazinil-6,7,8-trimetoxiquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 43%
P.f.: 197-199ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,72(1H, s), 8,16(2H, d, J=8,6Hz), 7,62(1H, sa), 7,61(2H,
d, J=8,6Hz), 6,93(1H, s), 4,12(3H, s), 4,07(3H, s), 3,98(3H, s), 3,79-3,77(8H, m).
Masas FAB: 469(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1674, 1611, 1545, 1500, 1479, 1417, 1329, 1302, 1124, 992, 851,
752.
N-(4-Fenoxifenil)-4-(6,7,8-trimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 108)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 4-piperazinil-6,7,8-trimetoxiquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 55%
P.f.: 83-84ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,74(1H, s), 7,34(2H, d, J=8,9Hz), 7,30(2H, m), 7,06(1H,
m), 6,98(1H, s), 6,98-6,93(4H, m), 6,82(1H, sa), 4,13(3H, s), 4,07(3H, s), 3,96(3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 516(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1645, 1508, 1489, 1416, 1227, 1124, 991.
4-(7-Etilamino-6-nitro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 109)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 7-etilamino-6-nitro-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en el documento WO 95/06648 en lugar de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 67%
P.f.: 242-244ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,88(1H, s), 8,53(1H, s), 7,65(1H, ta, J=5,0Hz), 7,357,27(4H, m), 7,08-6,95(6H, m), 6,68 (1H, sa), 4,03-3,99(4H, m), 3,79-3,76(4H, m), 3,39(2H, dt, J=7,3Hz, 5,0H), 1,41(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 514(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1645, 1621, 1545, 1508, 1487, 1419, 1346, 1326, 1222.
4-(2-Fenil-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 110)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 2-fenil-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente U.S. nº 4.306.065 (1981) en lugar de 6,7-dimetoxi-4
piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 35%
P.f.: 236-238ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,37(1H, sa), 8,54-8,51(2H, m), 8,18(2H, d, J=7,9Hz), 8,11(1H, d, J=8,6Hz), 7,94-7,83 (2H, m), 7,78(2H, d, J=7,9Hz), 7,59-7,52(4H, m), 3,95(4H, m), 3,82(4H, m).
Masas FAB: 455(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1687, 1537, 1500, 1493, 1327, 1225, 1109.
4-(6,7-Dimetoxi-2-fenil-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 111)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 6,7-dimetoxi-2-fenil-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente U.S. nº 4.306.065 (1981) en lugar de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 68%
P.f.: 156-157ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ (ppm): 9,34(1H, sa), 8,49(2H, m), 8,18(2H, d, J=9,2Hz), 7,77(2H, d, J=9,2Hz), 7,52-7,49(3H, m), 7,33(1H, s), 7,24(1H, s), 3,98(3H, s), 3,96(3H, s), 3,81(8H, m).
Masas FAB: 515(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1676, 1551, 1504, 1419, 1327, 1238, 1111, 997, 852.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-homopiperazincarboxamida (Compuesto 112)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 6,7-dimetoxi-4-homopiperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 22%
P.f.: 243-244ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ (ppm) : 9,30(1H, sa), 8,73(1H, s), 8,06(2H, d, J=8,9Hz), 7,63(2H, d, J=8,9Hz), 7,45(1H, s), 7,26 (1H, s), 4,32(2H, m), 4,19(2H, m), 3,97(2H, m), 3,97(3H, s), 3,92(3H, s), 3,70(2H, m), 2,11(2H, m).
Masas FAB: 453(M+ +1) IR(KBr) ν(cm-1): 1666, 1622, 1577, 1549, 1521, 1500, 1331, 1213, 1110, 856, 750.
4-(6,7-Dimetoxi-1-isoquinolil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 113)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 6,7-dimetoxi-1-piperazinilisoquinolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 73%
P.f.: 247-248ºC
1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ (ppm): 8,99(1H, s), 8,13(2H, d, J=9,2Hz), 8,05(1H, d, J=5,6Hz), 7,75(2H, d, J=9,2Hz), 7,39(1H, s), 7,24(1H, d, J=5,6Hz), 7,11(1H, s), 4,02(3H, s), 4,02(3H, s), 3,85-3,83(4H, m), 3,39(4H, m).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1670, 1506, 1425, 1336, 1234, 1216, 1111, 991.
4-(3-Cloro-6,7-dimetoxi-1-isoquinolil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 114)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 3-cloro-6,7-dimetoxi-1-piperazinilisoquinolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 55%
P.f.: 227-228ºC
1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ (ppm): 8,90(1H, sa), 8,13(2H, d, J=9,2Hz), 7,73(2H, d, J=9,2Hz), 7,30(1H, s), 7,25(1H, s), 7,01(1H, s), 4,02(3H, s), 4,02(3H, s), 3,84-3,82(4H, m), 3,44(4H, m).
Masas FAB: 474(M+ +3), 472(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1650, 1512, 1500, 1424, 1348, 1248, 1215, 1165, 1141, 994, 943, 855, 749.
4-(7-Cloro-4-quinolil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 115)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 7-cloro-4-piperazinilquinolina obtenida según el procedimiento descrito en Ind. J. Chem., 26B, 550-555 (1987) en lugar de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 100%
P.f.: 159-161ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,75(1H, d, J=5,3Hz), 8,07(1H, d, J=2,0Hz), 7,96(1H, d, J=9,2Hz), 7,46(1H, dd, J=9,2Hz, 2,0Hz), 7,36-7,27(4H, m), 7,05(1H, m), 7,00-6,96(4H, m), 6,86(1H, d, J=5,3Hz), 6,68(1H, sa), 3,81-3,77(4H, m), 3,26-3,23(4H, m).
Masas FAB: 461(M+ +3), 459(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1639, 1538, 1503, 1488, 1418, 1381, 1243, 1226, 997, 868.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-morfolinfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 117)
A una disolución de 2,60 g (14,6 mmoles) de 4-morfolinanilina en 20 ml de cloruro de metileno se le añadieron 14,07 ml (105 mmoles) de trietilamina y 3,53 g (17,5 mmoles) de cloroformiato de 4-nitrofenilo con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 7 horas. Tras evaporarse el disolvente, se añadió agua al residuo, y se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 4-morfolino-N-(4-nitrofenoxicarbonil)anilina.
Se calentaron la N-(4-nitrofeniloxicarbonil)anilin-4-il-morfolina obtenida anteriormente y 800 mg (2,92 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) a 100ºC en 10 ml de N-metilpirrolidona con agitación durante 12 horas. Tras verterse la mezcla de reacción en agua, se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 950,0 mg (1,99 mmoles) del compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 68%
P.f.: 254-256ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,28(2H, d, J=8,9Hz), 7,27(1H, s), 7,12(1H, s), 6,88(2H, d, J=8,9Hz), 6,34(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,88-3,84(4H, m), 3,74(8H, m), 3,13-3,09(4H, m).
Masas FAB: 479(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1635, 1574, 1506, 1472, 1422, 1232, 1212, 1135, 994, 933, 821.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(5-indolil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 118)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 117, con la excepción de que se utilizó 5-aminoindol en lugar de 4-morfolinanilina, proporcionando el compuesto deseado. Rendimiento: 30%
P.f.: 209-210ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 9,01(1H, sa), 8,67(1H, s), 7,55(1H, s), 7,29-7,17(2H, m),
7,11-7,02(4H, m), 6,39(1H, sa), 3,99(3H, s), 3,94(3H, s), 3,65(8H, m).
Masas FAB: 433(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1623, 1547, 1505, 1474, 1451, 1429, 1239, 1211, 996.
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 119)
En 15 ml de dimetilformamida, se calentaron 666,8 mg (1,52 mmoles) de éster 4nitrofenílico del ácido 4-(6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) y 1,06 ml (7,57 mmoles) de 2-(4-clorofenil)etilamina a 80ºC con agitación durante 3 horas. Tras verterse la mezcla de reacción en agua y extraerse con cloroformo, se lavó la fase orgánica obtenida con agua y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 485,2 mg del compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 70%
P.f.: 177-178ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,31(2H, d, J=8,6Hz), 7,24(1H, s), 7,13(2H, d, J=8,6Hz), 7,09(1H, s), 5,02(1H, ta, J=5,6Hz), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,67-3,65(4H, m), 3,60-3,58(4H, m), 3,50(2H, m), 2,83(2H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 458(M+ +3), 456(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1622, 1539, 1506, 1353, 1243, 1212, 1134, 993, 845.
N-[2-(4-Bromofenil)etil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 120)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 119, con la excepción de que se utilizó 2-(4-bromofenil)etilamina en lugar de 2-(4-clorofenil)etilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 72%
P.f.: 174-175ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,43(2H, d, J=8,3Hz). 7,25(1H, s), 7,09(2H, d,
J=8,3Hz), 7,09(1H, s), 4,67(1H, ta, J=5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,69-3,65(4H, m), 3,58-3,56(4H, m), 3,52(2H, m), 2,81(2H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 502(M+ +3), 500(M+ +1)
IR(KBr). ν (cm-1): 1624, 1540, 1506, 1355, 1237, 1212, 993.
4-(1,3-Dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-N-(4-fenoxifenil)1-piperazincarboxamida (Compuesto 121)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 1,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-s-piperazinil-2H-imidazo[4,5g]quinazolina obtenida en el ejemplo de referencia 1 en lugar de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 73% (3 etapas)
P.f.: 250-255ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,73(1H, s), 7,41(1H, s), 7,37-7,25 (5H, m), 7,07(1H, m),
7,01-6,96(4H, m), 6,67(1H, sa), 3,78(8H, m), 3,51(3H, s), 3,51(3H, s).
Masas FAB: 510(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1735, 1715, 1642, 1543, 1505, 1488, 1224.
4-(1,3-Dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-N-(4-fenoxifenil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 122)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 1,3-dietil-1,3-dihidro-2-oxo-8-piperazinil-2H-imidazo[4,5
g]quinazolina obtenida en el ejemplo de referencia 2 en lugar de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 66%
P.f.: 168-169ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,71(1H, s), 7,45(1H, s), 7,37-7,26(5H, m), 7,05(1H, m), 6,97-6,94(5H, m), 4,04-4,00(4H, m), 3,77(8H, m), 1,43-1,36(6H, m).
Masas FAB: 538(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1732, 1717, 1645, 1539, 1489, 1416, 1220.
4-(3-Etil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-N-(4-fenoxifenil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 123)
A una disolución de 197,5 mg (0,38 mmoles) de N-(4-fenoxifenil)-4-(7-etilamino-6nitro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 109) obtenida en el ejemplo 109 en 4 ml de etanol se le añadieron 30 mg de paladio al 10%-carbono, seguido por agitación durante 7,5 horas en una corriente de hidrógeno. Se separó el catalizador mediante filtración con Celite y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo obtenido en 10 ml de dimetilformamida, y se añadieron 187,2 mg (1,15 mmoles) de carbonildiimidazol al mismo, seguido por agitación a 80ºC durante 2 horas en una atmósfera de argón. Tras verterse la mezcla de reacción en agua, se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 65,7 mg (0,13 mmoles) del compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 34%
P.f.: 248-251ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 9,23(1H, sa), 8,73(1H, s), 7,46(1H, s), 7,36-7,28(5H, m), 7,07(1H, m), 6,99-6,92(4H, m), 6,55 (1H, sa), 4,04(2H, q, J=7,3Hz), 3,96(4H, m), 3,71(4H, m), 1,42(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 510(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1722, 1645, 1506, 1489, 1225.
4-(3-Etil-3H-1,2,3-triazol[4,5-g]quinazolin-8-il)-N-(4-fenoxifenil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 124)
A una disolución de 394,8 mg (0,77 mmoles) de N-(4-fenoxifenil)-4-(7-etilamino-6nitro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 109) obtenida en el ejemplo 109 en 8 ml de etanol se le añadieron 60 mg de paladio al 10%-carbono, seguido por agitación durante 7,5 horas en una corriente de hidrógeno. Se separó el catalizador mediante filtración con Celite y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo obtenido en una mezcla de 10 ml de agua, 1 ml de ácido clorhídrico concentrado y 10 ml de ácido acético, y se añadieron 106,2 mg (1,54 mmoles) de nitrito de sodio al mismo con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 4 horas. Tras verterse la mezcla de reacción en una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando 119,3 mg (0,24 mmoles) del compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 31%
P.f.: 167-168ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,73(1H, s), 8,03(1H, s), 7,38-7,27(5H, m), 7,06(1H, m), 6,99-6,95(4H, m), 6,78(1H, sa), 4,80 (2H, q, J=7,3Hz), 4,01-3,97(4H, m), 3,83-3,80(4H, m), 1,71(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 495(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1545, 1504, 1487, 1416, 1350, 1223, 1211, 991.
En los siguientes ejemplos 125-136, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
N-Bencil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 125)
Rendimiento: 61%
P.f.: 187-189ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,34-7,30(5H, m), 7,24(1H, s), 7,10(1H, s), 5,98(1H, ta, J=5,0Hz), 4,90(2H, d, J=5,0Hz), 4,12-4,07(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m).
Masas FAB: 424(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1541, 1504, 1479, 1433, 1340, 1244, 1209, 989.
EJEMPLO 126
(d1)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-feniletil)-1-piperazintiocarboxamida
(Compuesto 126)
Rendimiento: 81%
P.f.: 98-99ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,41-7,25(5H, m), 7,24(1H, s), 7,10(1H, s),
5,93(1H, da, J=7,3Hz), 5,85(1H, dq, J=7,3Hz, 6,6Hz), 4,09-4,06(4H, m), 4,01(3H, s), 3,97(3H, s), 3,86-3,83(4H, m), 1,63(3H, d, J=6,6Hz).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1506, 1475, 1429, 1348, 1240, 1211, 1136, 991, 700.
(S)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-feniletil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 127)
Rendimiento: 77%
P.f.: 191-192ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,37-7,26(5H, m), 7,25(1H, s), 7,09(1H, s), 5,06(1H, dq, J=6,9Hz, 6,6Hz), 4,98 (1H, da, J=6,6Hz), 4,02(3H, s), 3,97(3H, s), 3,663,63(8H, m), 1,52(3H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 422(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1618, 1574, 1535, 1504, 1473, 1437, 1394, 1348, 1250, 1213, 1134, 993.
(R)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-feniletil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 128)
Rendimiento: 72%
P.f.: 189-190ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm) : 8,67(1H, s), 7,36-7,23(5H, m), 7,27(1H, s), 7,09(1H, s), 5,06(1H, dq, J=7,3Hz, 6,6Hz), 4,81 (1H, d, J=7,3Hz), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,693,61(8H, m), 1,53(3H, d, J=6,6Hz).
Masas FAB: 422(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1535, 1504, 1473, 1437, 1394, 1348, 1331, 1252, 1213, 1134, 993.
(S)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-feniletil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 129)
Rendimiento: 88%
P.f.: 98-100ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,40-7,28(5H, m), 7,24(1H, s), 7,10(1H, s), 5,85-5,81(2H, m), 4,09-4,06(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m), 1,63(3H, d, J=6,3Hz).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1506, 1475, 1429, 1348, 1240, 1209.
(R)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-feniletil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 130)
Rendimiento: 82%
P.f.: 99-101ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,41-7,26(5H, m), 7,24(1H, s), 7,10(1H, s). 5,93-5,81(2H, m), 4,09-4,07(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m), 1,63(3H, d, J=6,6Hz).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1506, 1475, 1429, 1346, 1240, 1209, 1136, 991, 935, 849,
700.
(S)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-metoxicarbonil-2-feniletil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 131)
Rendimiento: 71%
P.f.: 167-168ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 7,34-7,23(5H, m), 7,14(1H, s), 7,08(1H, s), 4,98 (1H, da, J=7,3Hz), 4,83 (1H, dt, J=7,3Hz, 5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,76(3H, s), 3,67-3,65(4H, m), 3,61-3,57(4H, m), 3,16(2H, d, J=5,6Hz).
Masas FAB: 480(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1749, 1624, 1576, 1541, 1504, 1475, 1437, 1350, 1211, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1-naftilmetil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 132)
Rendimiento: 100%
P.f.: 164-165ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,58(1H, s), 8,02(1H, d, J=7,6Hz), 7,88-7,79(2H, m), 7,577,29(4H, m), 7,19(1H, s), 7,05(1H, s), 5,97(1H, ta, J=4,3Hz), 5,28(2H, d, J=4,3Hz), 4,054,01(4H, m), 3,98(3H, s), 3,95(3H, s), 3,80-3,76(4H, m).
Masas FAB: 474(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1574, 1537, 1506, 1429, 1344, 1249, 1207, 1134, 989, 933, 879, 858, 791, 768.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-difenilmetil-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 133)
Rendimiento: 89%
P.f.: 128-129ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,62(1H, s), 7,36-7,23(11H, m), 7,09(1H, s), 7,00(1H, d, J=7,3Hz), 6,27(1H, da, J=7,3Hz), 4,13-4,08(4H, m), 4,00(3H, s), 3,96(3H, s), 3,86-3,82(4H, m).
Masas FAB: 500(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1574, 1504, 1473, 1450, 1427, 1340, 1236, 1207, 993, 698.
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(1,2-difeniletil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 134)
Rendimiento: 97%
P.f.: 168-169ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,33-7,18(9H, m), 7,11-7,07(3H, m), 5,975,91(2H, m), 4,05-3,93(4H, m), 4,01 (3H, s), 3,98(3H, s), 3,81-3,79(4H, m), 3,36-3,18(2H, m).
Masas FAB: 514(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1531, 1504, 1473, 1429, 1342, 1236, 1211, 993, 933, 856,
702.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-fenilpropil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 135)
Rendimiento: 74%
P.f.: 147-148ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,34-7,21(6H, m), 7,08(1H, s), 5,53(1H, ta, J=4,9Hz), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,74(10H, m), 2,75(2H, t, J=7,3Hz), 2,04(2H, tt, J=7,3Hz, 6,6Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1549, 1504, 1473, 1450, 1429. 1350, 1240 1211, 991.
N-(2-Antril)-1-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 136)
Rendimiento: 100%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 8,37(1H, s), 8,29(1H, s), 7,98-7,93(3H, m). 7,70-7,54(2H, m), 7,48-7,38(3H, m), 7,26(1H, s), 7,06(1H, s), 4,13-4,03(4H, m), 4,02(3H, s), 3,96(3H, s), 3,86-3,79(4H, m).
Masas FAB: 510(M+ +1)
N-Ciclohexilmetil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 138)
Rendimiento: 73%
P.f.: 170-171ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,64(1H, s), 7,25(1H, s), 7,12(1H, s), 5,86(1H, ta, J=5,3Hz), 4,12-4,08(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,88-3,84(4H, m), 3,56(2H, dd, J=6,6Hz, 5,3Hz), 1,78-1,65(6H, m), 1,32-1,14(3H, m), 1,05-0,92(2H, m).
Masas FAB: 430(M+ +1)
IR(KHr) ν (cm-1): 2924, 2852, 1578, 1541, 1506, 1477, 1427, 1338, 1247, 1209,
1136, 993, 933, 852.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[(3aα,4β,5β,7β,7aα)-hexahidro-4,7-metano-5-(1Hindenil)]-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 139)
Rendimiento: 90%
P.f.: 130-133ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 5,77-5,70(2H, m), 5,41(1H, m), 4,29(1H, m), 4,06(4H, m), 4,03(3H, s), 3,98(3H, s),3,87-3,83(4H, m), 3,160,97(10H,m).
Masas FAB: 466(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1574, 1504, 1473, 1429, 1346, 1240, 1209, 993, 935, 856.
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-tetrahidropiranil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 140)
Rendimiento: 87%
P.f.: 199-200ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,26(1H, s), 7,09(1H, s), 5,44(1H, d, J=8,9Hz), 5,09(1H, ddd, J=10,6Hz, 8,9Hz, 2,0Hz), 4,05-4,03(4H, m), 3,99(3H, s), 3,683,59(9H, m), 1,93-1,81(2H, m), 1,68-1,38(4H, m).
Masas FAB: 402(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 2935, 2862, 1624, 1541, 1535, 1502, 1479, 1431, 1350, 1247, 1211, 1134, 1078, 1032, 997, 939, 872.
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-tetrahidrofurfuril-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 141)
Rendimiento: 88%
P.f.: 195-196ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 6,17(1H, ta, J=5,9Hz), 4,21-4,08(6H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,92-3,74(6H, m), 3,45(1H, m), 2,091,88(3H, m), 1,62(1H, m).
Masas FAB: 418(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1574, 1543, 1504, 1471, 1417, 1350, 1240, 1209, 1136, 1066, 989, 931, 875, 843.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-morfolinetil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 142).
Rendimiento: 70%
P.f.: 79-81ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,26(1H, s), 7,12(1H, s), 6,55(1H, ta, J=3,6Hz), 4,10-4,06(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,89-3,86(4H, m), 3,77-3,70(6H, m), 2,66-2,62(2H, m), 2,52-2,49(4H, m).
Masas FAB: 447(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1578, 1506, 1477, 1429, 1350, 1238, 1209, 1114, 991.
N-Cinamoil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 143)
Rendimiento: 30%
P.f.: 184-186ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, sa), 8,70(1H, s), 7,74(1H, d, J=15,5Hz), 7,557,51(2H, m), 7,43-7,38(3H, m), 7,29 (1H, s), 7,10(1H,s), 6,57(1H,d,J=15,5Hz), 4,394,30(2H,m), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,97-3,90(6H, m).
Masas FAB: 464(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1668, 1618, 1578, 1502, 1477, 1429, 1354, 1336, 1242, 1209, 1184, 1134, 987.
EJEMPLO 144
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-tolil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 144) Rendimiento: 79% P.f.: 218-219ºC 1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,27(1H, d, J=7,3Hz), 7,26(1H, s), 7,20
7,13(2H, m), 7,10(1H, s), 6,86(1H, m), 6,76(1H, sa), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,72(8H, m), 2,31(3H, s).
Masas FAB: 408(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1632, 1545, 1506, 1477, 1425, 1400, 1350, 1248, 1209, 995.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-tolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 145)
Rendimiento: 78%
P.f.: 199-201ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,72(1H, sa), 7,24(1H, s), 7,21(1H, dd, J=7,6Hz, 2,6Hz), 7,08(1H, s), 7,00-6,96 (3H, m), 4,06-4,04(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,83-3,79(4H, m), 2,33(3H, s).
Masas FAB: 424(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1533, 1502, 1473, 1446, 1421, 1385, 1335, 1240, 1211, 1134, 1018, 991, 931, 851.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-tolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 146)
Rendimiento: 82%
P.f.: 204-205ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,82(1H, sa), 7,23(1H, s), 7,13(2H, d, J=8,6Hz), 7,10(1H, s), 7,10(2H, d, J=8,6Hz), 4,0B-4,05(4H, m), 4,00(3H, s), 3,98(3H, s), 3,83-3,79(4H, m), 2,31(3H, s).
Masas FAB: 424(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1578, 1541, 1504, 1473, 1446, 1390, 1342, 1244, 1209, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metilbencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 147)
Rendimiento: 89%
P.f.: 202-204ºC
1H-RMN(CDCl3) δ ppm): 8,64(1H, s), 7,28(1H, s), 7,26(2H, d, J=7,9Hz), 7,17(2H, d, J=7,9Hz), 7,10(1H, s), 5,84(1H, ta, J=4,3Hz),4,85(2H, d, J=4,3Hz), 4,10-4,07(4H, m), 4,02(3H, s) 3,98(3H, s), 3,86-3,82(4H, m), 2,35(3H, s).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1539, 1504, 1477, 1431, 1348, 1238, 1205, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-etilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 148)
Rendimiento: 78%
P.f.: 207-208ºC
1H-RMN(CDCl3) δ ppm): 8,69(1H, s), 7,27-7,24(2H, m), 7,21-7,16(2H, m), 7,11(1H, s), 6,91(1H, m), 6,63(1H, sa), 4,03 (3H, s), 4,00(3H, s), 3,74(8H, m), 2,62(2H, q, J=7,6Hz), 1,22(3H, t, J=7,6Hz).
Masas FAB: 421(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1637, 1543, 1504, 1475, 1429, 1240, 1209, 996.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-etilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 149)
Rendimiento: 79%
P.f.: 195-197ºC
1H-RMN(CDCl3) δ ppm): 8,65(1H, s), 7,61(1H, sa), 7,31-7,22(2H, m), 7,08(1H, s), 7,01-6,99(3H, m), 4,07-4,03(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,83-3,79(4H, m), 2,63(2H, q, J=7,4Hz), 1,22(3H, t, J=7,4Hz).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1578, 1533, 1506, 1473, 1421, 1335, 1240, 1211, 1134, 1018, 991, 930, 849.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-isopropilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 150)
A una disolución de 2,05 g (9,39 mmoles) de bicarbonato de di-terc-butilo en 30 ml de diclorometano se le añadieron 108 mg (0,88 mmoles) de 4-(N,N-dimetilamino)piridina. Tras agitarse la mezcla a temperatura ambiente durante 5 minutos, se añadieron 1,26 ml (8,95 mmoles) de 3-isopropilanilina a la misma, seguido por agitación adicional a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadieron 548 mg (2,00 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida mediante el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice y se recristalizó en acetato de etilo proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 63%
P.f.: 196-197ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,27-7,20(4H, m), 7,12(1H, s), 6,94(1H, dd, J=7,3Hz, 1,6Hz), 6,42(1H, sa), 4,04 (3H, s), 4,00(3H, s), 3,76(8H, m), 2,89(1H, m). 1,25(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 436(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1637, 1521, 1449, 1429, 1238, 1211, 993, 795.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-isopropilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 151)
A una disolución de 696 mg (3,00 mmoles) de 1,1’-tiocarbonil-di-2(1H)-pirridona comercialmente disponible en 10 ml de diclorometano se le añadieron lentamente 0,42 ml (2,98 mmoles) de 3-isopropilanilina. Tras agitar a temperatura ambiente durante una hora, se añadieron 548 mg (2,00 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida mediante el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) a la mezcla de reacción, seguido por agitación adicional a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice y se recristalizó en cloroformo-diisopropil éter proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 39%
P.f.: 169-171ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,66(1H, s), 7,32-7,24(3H, m), 7,09(1H, s), 7,06-7,00(3H, m), 4,07-4,04(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,84-3,80(4H, m), 2,9(1H, m), 1,25(6H, d,
J=6,9Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1539, 1506, 1479, 1429, 1238, 1209, 993, 797.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 152)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 4-isopropilfenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 84%
P.f.: 194-195ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,56(1H, sa), 7,28(1H, s), 7,26(2H, d, J=8,3Hz), 7,12(2H, d, J=8,3Hz), 7,09(1H, s), 4,08-4,04(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,84-3,81(4H, m), 2,89(1H, m), 1,23(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1578, 1541, 1510, 1475, 1446, 1425, 1390, 1342, 1250, 1211, 1136, 1016, 991, 937.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilbencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 153)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 119, con la excepción de que se utilizó la 4-isopropilbencilamina correspondiente en lugar de 2-(4clorofenil)etilamina, proporcionando el compuesto deseado. Rendimiento: 31%
P.f.: 135-136ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,27(2H, d, J=8,3Hz), 7,27(1H, s), 7,21(2H, d, J=8,3Hz), 7,09(1H, s), 4,88(1H, ta, J=5,3Hz), 4,43(2H, d, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 3,98(3H, s), 3,70-3,63(8H, m), 2,90(1H, m), 1,24(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 450(M+ +1)
IR(KBR) ν (cm-1): 1628, 1545, 1502, 1471, 1431, 1352, 1254, 1207, 1134, 993, 852, 798.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilbencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 154)
A una disolución de 0,181 ml (2,37 mmoles) de tiofosgeno en 10 ml de diclorometano se le añadieron lentamente 353,1 mg (2,37 mmoles) de 4isopropilbencilamina y 0,76 ml (5,45 mmoles) de trietilamina con enfriamiento con hielo. Tras agitarse la mezcla a la misma temperatura durante 1,5 horas, se añadieron 500 mg (1,82 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) a la misma, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 86%
P.f.: 178-179ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,62(1H, s), 7,35-7,20(5H, m), 7,10(1H, s), 5,91(1H, a), 4,85(2H, d, J=4,6Hz), 4,12-4,07(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,86-3,82(4H, m), 2,90(1H, m), 1,24(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 466(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 2872, 1541, 1506, 1475, 1429, 1346, 1236, 1205, 1136, 991, 935.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-isobutilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 155)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-isobutilbenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 61%
P.f.: 215-217ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,28(2H, d, J=7,6Hz), 7,26(H, s), 7,11(1H, s), 7,09(2H, d, J=7,6Hz), 6,37(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,75(8H, m), 2,43(2H, d, J=6,9Hz), 1,83(1H, m), 0,89(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 398(M+ +1) IR(KHr) ν (cm-1): 1643, 1573, 1502, 1415, 1245, 1211, 1133, 993, 846.
N-(4-terc-Butilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 156)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 117, con la excepción de que se utilizó la 4-terc-butilanilina correspondiente en lugar de 4morfolinanilina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 20%
P.f.: 109-111ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 7,43(1H, sa), 7,37-7,28(5H, m), 7,13(1H, s),
4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,77-3,75 (8H, m), 1,30(9H, s).
Masas FAB: 450(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1662, 1508, 1475, 1429, 1354, 1246, 1211, 993.
N-(4-terc-Butilbencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 157)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-terc-butilbencilamina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 91%
P.f.: 104-105ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,62(1H, s), 7,37(2H, d, J=8,3Hz), 7,29(2H, d, J=8,3Hz),
7,22(1H, s), 7,10(1H, s), 6,11(1H, ta, J=4,3Hz), 4,86(2H, d, J=4,3Hz), 4,12-4,06(4H, m), 4,00(3H,s), 3,98(3H, s), 3,86-3,82(4H, m), 1,31(9H, s).
Masas FAB: 480(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1508, 1475, 1431, 1350, 1240, 1209.
N-(4-Difluorometoxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 158)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-difluorometoxibenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 15%
P.f.: 190-192ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,37(2H, d, J=8,9Hz), 7,27(1H, s), 7,11(1H, s), 7,08(2H, d, J=8,9Hz), 6,50(1H, sa), 6,46(1H, t, J=7,4Hz), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,76(8H, m).
Masas FAB: 460(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1646, 1573, 1538, 1508, 1436, 1234, 1209, 1132, 1027, 993, 927, 846, 777.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-trifluorometilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 159)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 4-trifluorometilfenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 82%
P.f.: 117-119ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 8,18(1H, sa), 7,56(2H, d, J=8,6Hz), 7,33(2H,
d, J=8,6Hz), 7,23(1H, s), 7,09(1H, s), 4,12-4,07(4H, m), 4,00(3H, s), 3,98(3H, s), 3,863,83(4H, m).
Masas FAB: 478(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1581, 1508, 1479, 1430, 1325, 1207, 1162, 1113, 1066, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-trifluorometilbencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 160)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 119, con la excepción de que se utilizó la 4-trifluorometilbencilamina correspondiente en lugar de 2-(4clorofenil)etilamina, proporcionando el compuesto deseado. Rendimiento: 60%
P.f.: 195-197ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,59(2H, d, J=8,3Hz), 7,44(2H, d, J=8,3Hz), 7,25(1H, s), 7,09(1H, s), 5,10(1H, ta, J=5,6Hz), 4,52(2H, d, J=5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,71-3,65(8H, m).
Masas FAB: 476(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1620, 1504, 1475, 1429, 1327, 1255, 1211, 1161, 1111, 1066,
993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-trifluorometilbencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 161)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-trifluorometilbencilamina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 99%
P.f.: 216-217ºC
1H-RMN (CDCl3) δ (ppm): 8,64(1H, s), 7,61(2H, d, J=7,9Hz), 7,47(2H, d, J=7,9Hz),
7,24(1H, s), 7,10(1H, s), 6,07(1H, ta, J=5,3Hz), 5,01(2H, d, J=5,3Hz), 4,14-4,10(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,89-3,85(4H, m).
Masas FAB: 492(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1531, 1500, 1473, 1429, 1329, 1234, 1207, 1159, 1113, 1066,
989.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-trifluorometilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 162)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato de 3-trifluorometilfenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 100%
P.f.: 180-181ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,67(1H, sa), 7,61(1H, d, J=8,3Hz), 7,41
7,28(3H, m),7,24(1H, s), 7,09(1H,s), 4,01(3H, s), 3,99(3H, s), 3,77-3,71(8H, m). Masas FAB: 462(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1647, 1554, 1502, 1471, 1431, 1335, 1244, 1207, 1124, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-trifluorometilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 163)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 3-trifluorometilfenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 86%
P.f.: 171-172ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,54(1H, sa), 7,48-7,41(3H, m), 7,27(1H, s), 7,27(1H, d, J=2,3Hz), 7,10(1H, s), 4,16-4,11(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,893,85(4H, m).
Masas FAB: 478(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1543, 1506, 1477, 1431, 1333, 1238, 1211, 1165, 1119,
995.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-vinilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 164)
A una suspensión de 1,48 g (10,0 mmoles) de ácido 4-vinilbenzoico en 20 ml de tolueno se le añadieron 1,39 ml (10,0 mmoles) de trietilamina y 2,15 ml (10,0 mmoles) de difenilfosforil azida. Tras calentarse la mezcla a 70ºC con agitación durante 2 horas, se añadieron 548 mg (2,00 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) a la misma, seguido por calentamiento a reflujo durante una hora. Tras dejarse enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la misma, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice y se recristalizó en acetato de etilo proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 54%
P.f.: 214-216ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,36(4H, s), 7,27(1H, s), 7,11(1H, s), 6,65(1H, dd, J=17,5Hz, 10,9Hz), 6,50(1H, sa), 5,67(1H, d, J=17,5Hz), 5,18(1H, d, J=10,9Hz), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,75(8H, m).
Masas FAB: 420(M + +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1619, 1577, 1504, 1477, 1421, 1303, 1236, 1211, 1039, 991, 939,
910.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-isopropenilbencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 165)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 4-isopropenilbencilamina correspondiente en lugar de 2picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 17%
P.f.: 123-124ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 7,47(2H, d, J=8,3Hz), 7,31(2H, d, J=8,3Hz),
7,26(1H, s), 7,10(1H, s), 5,37(1H, s), 5,09(1H, s), 4,79(1H, a), 4,46(2H, d, J=5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,71-3,68(4H, m), 3,66-3,63(4H, m), 2,15 (3H, s).
Masas FAB: 476(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1621, 1540, 1506, 1429, 1351, 1253, 1209, 991, 846.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-isopropenilbencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 166)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-isopropenilbencilamina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 21%
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,47(2H, d, J=8,5Hz), 7,33(2H, d, J=8,5Hz), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 5,70(1H, a), 5,36(1H, s), 5,11(1H, s), 4,89(2H; d, J=4,6Hz), 4,114,07(4H, m), 4,03(3H,s), 3,99(3H, s), 3,88-3,84(4H, m), 2,16 (3H, s).
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-{4-[1-(2-metil-1-propenil)]bencil}-1piperazincarboxamida (Compuesto 167)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 4-[1-(2-metil-1-propenil)]bencilamina correspondiente en lugar de 2-picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 16%
P.f. 168-169ºC 1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 7,28(2H, d, J=8,3Hz), 7,26(1H, s), 7,21(2H, d, J=8,3Hz), 7,10(1H, s), 6,25(1H, s), 4,78(1H, ta, J=4,9Hz), 4,45(2H, d, J=4,9Hz), 4,03(3H,
s), 3,99(3H, s), 3,71-3,68(4H, m), 3,66-3,63(4H, m), 1,91(3H, s), 1,86(3H, s). Masas FAB: 462(M+ +1) IR(KBr) ν (cm-1): 1623, 1542, 1504, 1436, 1427, 1253, 1209, 991, 848.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-{4-[1-(2-metil-1-propenil)]bencil}-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 168)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-[1-(2-metil-1-propenil)]bencilamina correspondiente en lugar de 4-isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 31%
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,31(2H, d, J=8,3Hz), 7,26(1H, s), 27,22(2H, d, J=8,3Hz), 7,11(1H, s), 6,25(1H, s), 5,70(1H,a), 4,87(2H, d, J=4,6Hz), 4,11-4,07(4H, m),4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,88-3,85(4H, m), 1,91(3H, s), 1,87 (3H, s).
En los siguientes ejemplos 169-171, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[trans-4-(4-propilciclohexil)fenil]-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 169)
Rendimiento: 83%
P.f.: 106-109ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,65(1H, s), 7,53(1H, sa), 7,25(1H, s), 7,18(2H, d, J=8,6Hz), 7,10(2H, d, J=8,6Hz), 7,08(1H, s), 4,07-4,03(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,84-3,80(4H, m), 2,43(1H, tt, J=12,2Hz, 3,0Hz), 1,91-1,84(4H, m), 1,48-1,15(7H, m), 1,100,95(2H, m), 0,90(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 534(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 2920, 1576, 1506, 1473, 1427, 1236, 1209, 1134, 1014, 991, 854.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-{4-[1-(4-hexilbiciclo[2.2.2]octil)]fenil}-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 170)
Rendimiento: 70%
P.f.: 148-149ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,66(1H, s), 7,45(1H, sa), 7,28(2H, d, J=6,9Hz), 7,28(2H, d, J=6,9Hz), 7,25(1H, s), 7,08(1H, s), 4,06-4,03(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,843,80(4H, m), 1,83-1,74(6H, m), 1,49-1,44(6H, m), 1,31-1,13(10H, m), 0,89(3H, t, J=6,6Hz).
Masas FAB: 602(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 2927, 2854, 1508, 1483, 1473, 1454, 1430, 1332, 1238, 1215, 1138, 995, 941, 854.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-fluorobencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 171)
Rendimiento: 75%
P.f.: 100-102ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 7,32(1H, m), 7,28(1H, s), 7,27-6,95(4H, m), 6,09(1H, ta, J=5,0Hz), 4,93(2H, d, J=5,0Hz), 4,14-4,10(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,88-3,85(4H, m).
Masas FAB: 442(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1579, 1506, 1481, 1450, 1435, 1338, 1250, 1206, 1138, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fluorobencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 172)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 4-fluorobencilamina correspondiente en lugar de 2picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 53%
P.f.: 200-201ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,31(2H, m), 7,26(1H, s), 7,10(1H, s), 7,04(2H, m), 4,86(1H, ta, J=5,6Hz), 4,43 (2H, d, J=5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,703,68(4H, m), 3,65-3,63(4H, m).
Masas FAB: 426(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1506, 1475, 1429, 1350, 1240, 1209, 1136, 991.
En los siguientes ejemplos 173-182, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fluorobencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 173)
Rendimiento: 78%
P.f.: 217-218ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,62(1H, s), 7,33(2H, m), 7,23(1H, s), 7,10(1H, s), 7,02(2H, m), 6,14(1H, ta, J=5,0Hz), 4,88 (2H, d, J=5,0Hz), 4,12-4,07(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m).
Masas FAB: 442(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1533, 1506, 1477, 1452, 1431, 1406, 1327, 1236, 1211, 1136, 991, 937, 864.
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[1-(4-fluorofenil)etil]-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 174)
Rendimiento: 84%
P.f.: 95-97ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,61(1H, s), 7,34(2H, dd, J=6,9Hz, 5,0H), 7,22(1H, s), 7,10(1H, s), 7,00(2H, dd, J=8,9Hz, 6,9Hz), 6,13(1H, da, J=7,6Hz), 5,84(1H, dq, J=7,6Hz, 6,9Hz), 4,09-4,07(4H, m), 4,01(3H, s), 3,97(3H, s), 3,86-3,85 (4H, m), 1,60(3H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 456(M+ +1)
IR(KHr) ν (cm-1): 1576, 1508, 1475, 1429, 1348, 1209, 993, 839.
N-(3-Clorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 175)
Rendimiento: 79%
P.f.: 222-224ºC
1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ (ppm): 8,78(1H, sa), 8,67(1H, s), 7,35(2H, m), 7,287,26(2H, m), 7,16-7,13(2H, m), 4,17-4,16(4H, m), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,87-3,85(4H, m).
Masas FAB: 446(M+ +3), 444(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1522, 1508, 1479, 1426, 1317, 1238, 1213, 994.
N-(2-Clorobencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 176)
Rendimiento: 89%
P.f.: 175-176ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,62(1H, s), 7,51(1H, dd, J=6,9Hz, 2,3Hz), 7,37(1H, dd, J=6,6Hz, 1,7Hz), 7,30-7,23(3H, m), 7,10(1H, s), 6,32(1H, ta, J=5,6Hz), 5,01(2H, d, J=5,6Hz), 4,12-4,07(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m).
Masas FAB: 460(M+ +3), 458(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1549, 1504, 1481, 1429, 1348, 1240, 1207, 1136, 991, 847.
N-(3-Clorobencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 177)
Rendimiento: 98%
P.f.: 117-119ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,60(1H, s), 7,30-7,20(5H, m), 7,08(1H, s), 6,30(1H, ta, J=5,3Hz), 4,89(2H, d, J=5,3Hz), 4,12-4,07(4H, m), 3,99(3H, s), 3,96(3H, s), 3,85-3,82(4H, m).
Masas FAB: 460(M+ +3), 458(M+ +1) IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1506, 1483, 1437, 1406, 1354, 1329, 1254, 1205, 991, 858.
N-(4-Clorobencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 178)
Rendimiento: 76%
P.f.: 203-204ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,32-7,18(5H, m), 7,09(1H, s), 5,04(1H, ta, J=5,6Hz), 4,43(2H, d, J=5,6Hz), 4,02 (3H, s), 3,98(3H, s), 3,70-3,68(4H, m), 3,65-3,63(4H, m).
Masas FAB: 444(M+ +3), 442(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1626, 1541, 1504, 1475, 1429, 1350, 1255, 1211, 993.
N-(4-Clorobenzoil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 179)
Rendimiento: 15%
P.f.: 166-168ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,78(1H, a), 8,69(1H, s), 7,82(2H, d, J=8,2Hz), 7,47(2H, d, J=8,2Hz), 7,28(1H, s), 7,10(1H, s), 4,41(2H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,89(6H, m).
Masas FAB: 474(M+ +3), 472(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1670, 1579, 1504, 1425, 1350, 1242, 1211, 1096, 1016, 991, 851,
750.
N-[2-(4-Clorofenil)etil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 180)
Rendimiento: 74%
P.f.: 106-109ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,29(2H, d, J=8,3Hz), 7,25(1H, s), 7,17(2H, d, J=8,3Hz), 7,10(1H, s), 5,73(H, ta, J=5,3Hz), 4,02(3H, s), 4,01-3,91(6H, m), 3,98(3H, s), 3,85-3,81(4H, m), 2,97(2H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 474(M+ +3), 472(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1579, 1506, 1487, 1429, 1344, 1240, 1213, 1012, 993.
N-(3-Bromofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 181)
Rendimiento: 81%
P.f.: 220-222ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,51(1H, sa), 7,37(1H, dd, J=2,0Hz, 1,7Hz), 7,32-7,14(4H, m), 7,09(1H, s), 4,10-4,06(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,86-3,83(4H, m).
Masas FAB: 490(M+ +3), 488(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1572, 1508, 1477, 1425, 1315, 1236, 1213, 993, 870.
N-(4-Bromofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 182)
Rendimiento: 78%
P.f.: 170-171ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,63(1H, sa), 7,45(2H, d, J=8,6Hz), 7,24(1H, s), 7,11(2H, d, J=8,6Hz), 7,09(1H, s). 4,10-4,07(4H, m), 4,01(3H, s), 3,99(3H, s), 3,853,82(4H, m).
Masas FAB: 490(M+ +3), 488(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1504, 1473, 1425, 1344, 1209.
N-(4-Bromobencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 184)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 119, con la excepción de que se utilizó la 4-bromobencilamina correspondiente en lugar de 2-(4clorofenil)etilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 55%
P.f.: 211-212ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,45(2H, d, J=7,2Hz), 7,25(1H, s), 7,21(2H, d, J=7,2Hz), 7,09(1H, s), 4,99(1H, ta, J=5,6Hz), 4,41(2H, d, J=5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,98(3H, s), 3,70-3,63(8H, m).
Masas FAB: 488(M+ +3), 486(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1626, 1574, 1539, 1504, 1473, 1429, 1352, 1255, 1209, 1134,
993.
N-(4-Bromobencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 185)
A una disolución de 502,3 mg (1,42 mmoles) de cloruro de ácido 4-(6,7-dimetoxi-4quinazolinil)-1-piperazintiocarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 6 en 10 ml de dimetilformamida se le añadieron 1,00 ml (7,17 mmoles) de trietilamina y 950 mg (4,27 mmoles) de clorhidrato de 4-bromobencilamina. Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 76%
P.f.: 217-218ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,61(1H, s), 7,43(2H, d, J=8,2Hz), 7,22(2H, d, J=8,2Hz), 7,21(1H, s), 7,09(1H, s), 6,29(1H, ta, J=5,0Hz), 4,87(2H, d, J=5,0Hz), 4,11-4,09(4H,m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m).
Masas FAB: 504(M+ +3), 502(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1533, 1498, 1473, 1425, 1394, 1319, 1234, 1207, 1134, 989, 935, 864, 795.
En los siguientes ejemplos 186-197, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-yodofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 186)
Rendimiento: 93%
P.f.: 205-208ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,77(1H, sa), 7,38-7,32(2H, m), 7,24(1H, s),
7,08(1H, s), 7,00-6,93(2H, m), 4,01 (3H, s), 3,98(3H, s), 3,72(8H, m).
Masas FAB: 520(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1637, 1578, 1506, 1475, 1419, 1238, 1209, 995.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-fluoro-4-metilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 187)
Rendimiento: 87%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 7,67(1H, sa), 7,27(2H, m), 7,12(1H, s), 7,05(2H, m), 4,03(3H, s), 4,01(3H, s), 3,76-3,73(8H, m), 2,20(3H, s).
Masas FAB: 426(M+ +1)
N-(3-Cloro-4-metilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 188)
Rendimiento: 91%
P.f.: 217-218ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,45(1H, sa), 7,42(1H, s), 7,23(1H, s), 7,18(1H, d, J=8,2Hz), 7,08(1H, s), 7,07 (1H, d, J=8,2Hz), 4,00(3H, s), 3,97(3H,s), 3,723,70(8H, m), 2,26(3H, s).
Masas FAB: 424(M+ +3), 422(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1641, 1576, 1502, 1471, 1429, 1400, 1244, 1207, 993.
N-(4-Cloro-3-trifluorometilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 189)
Rendimiento: 79%
1H-RMN(DMSO-d6) δ (ppm): 9,71(1H, sa), 8,56(1H, s), 7,91(H, d, J=2,3Hz), 7,72(1H, dd, J=8,6Hz, 2,3Hz), 7,66(1H, d, J=8,6Hz), 7,25(1H, s), 7,24(1H, s), 4,16(4H, m),
3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,87(4H, m). Masas FAB: 514(M+ +3), 512(M+ +1)
N-(3-Cloro-4-metilbencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 190)
Rendimiento: 85%
P.f.: 108-110ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,62(1H, s), 7,35-7,12(3H, m), 7,23(1H, s), 7,10(1H, s), 6,13(1H, ta, J=5,3Hz), 4,93(2H, d, J=5,3Hz), 4,12-4,07(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m).
Masas FAB: 474(M+ +3), 472(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1504, 1477, 1429, 1350, 1240, 1209, 1136, 993.
N-(4-Bromo-3-metilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 191)
Rendimiento: 74%
P.f.: 160-161ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,49(1H, d, J=8,3Hz), 7,36(1H, sa), 7,27(1H, s), 7,24(1H, d, J=2,6Hz), 7,09(1H, s), 6,92(1H, dd, J=8,3Hz, 2,6Hz), 4,10-4,06(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,86-3,82(4H, m), 2,38(3H, s).
Masas FAB: 504(M+ +3), 502(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1504, 1477, 1429, 1319, 1209, 993.
N-(3,4-Difluorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 192)
Rendimiento: 82%
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,42(1H, m), 7,30-7,24(2H, m), 7,09(1H, s), 7,05-6,97(2H, m), 4,01(3H, s), 3,99 (3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 430(M+ +1)
N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 193)
Rendimiento: 93%
P.f.: 200-201ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,68(1H, s), 7,52(1H, dd, J=6,6Hz, 2,6Hz), 7,25(1H, s), 7,21(1H, ddd, J=8,9Hz, 6,9Hz, 2,6Hz), 7,11(1H, sa), 7,10(1H, s), 7,03(1H, dd, J=8,9Hz, 8,6Hz), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 448(M+ +3), 446(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1645, 1535, 1506, 1473, 1454, 1412, 1244, 1209, 1136, 993, 852,
814.
N-(4-Bromo-3-clorofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 194)
Rendimiento: 89%
P.f.: 169-172ºC
1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ (ppm): 9,07(1H, sa), 8,67(1H, s), 7,59-7,50(2H, m), 7,28-7,23(2H, m), 7,14(1H, s), 4,21-4,19(4H, m), 4,05(3H, s), 4,01(3H, s), 3,88-3,87(4H, m).
Masas FAB: 526(M+ +5), 524(M+ +3), 522(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1525, 1504, 1471, 1429, 1417, 1313, 1209, 1018, 993.
N-(3,4-Diclorobencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 195)
Rendimiento: 91%
P.f.: 197-200ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,43(1H, d, J=2,0Hz), 7,40(1H, d, J=8,3Hz), 7,24(1H, s), 7,21(1H, dd, J=8,3Hz, 2,0Hz), 7,10(1H, s), 6,20(1H, ta, J=5,0Hz), 4,90(2H, d, J=5,0Hz), 4,15-4,10(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,89-3,85 (4H, m).
Masas FAB: 494(M+ +3), 492(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1579, 1506, 1475, 1446, 1429, 1396, 1346, 1327, 1248, 1207, 1140, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metoxifenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 196)
Rendimiento: 84%
P.f.: 196-197ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,66(1H, s), 7,46(1H, sa), 7,28(1H, s), 7,15(2H, d, J=8,9Hz), 7,10(1H, s), 6,88(2H, d, J=8,9Hz), 4,09-4,07(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,85-3,82(4H, m), 3,80(3H, s).
Masas FAB: 440(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1539, 1508, 1431, 1336, 1240, 1209, 1039, 993, 867.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-metoxibencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 197)
Rendimiento: 85%
P.f.: 146-147ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,29(1H, m), 7,27(1H, s), 7,11(1H, s), 6,966,92(2H, m), 6,86(1H, dd, J=8,3Hz, 1,7Hz), 5,73(1H, ta, J=4,6Hz), 4,87(2H, d, J=4,6Hz), 4,11-4,07(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,88-3,84(4H, m), 3,82 (3H, s).
Masas FAB: 454(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1541, 1500, 1477, 1435, 1352, 1327, 1244, 1207, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metoxibencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 198)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 4-metoxibencilamina correspondiente en lugar de 2picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 34%
P.f.: 147-148ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,27(2H, d, J=7,6Hz), 7,26(1H, s), 7,09(1H, s), 6,88(2H, d, J=7,6Hz), 4,77(1H, ta, J=5,3Hz), 4,40(2H, d, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 3,98(3H, s), 3,81(3H, s), 3,70-3,67(4H, m), 3,64-3,61(4H, m).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1623, 1575, 1540, 1504, 1429, 1351, 1243, 1209, 1133, 1029, 993, 848.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metoxibencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 199)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 4-metoxibencilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 72%
P.f.: 201-204ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,64(1H, s), 7,30(2H, d, J=8,6Hz), 7,27(1H, s), 7,10(1H,
s), 6,90(2H, d, J=8,6Hz), 5,69(1H, ta, J=4,3Hz), 4,82(2H, d, J=4,3Hz), 4,10-4,06(4H, m), 4,03(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m), 3,82(3H, s).
Masas FAB: 454(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1506, 1477, 1449, 1431, 1346, 1248, 1209, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-etoxibencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 200)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 4-etoxibencilamina correspondiente en lugar de 2picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 39%
P.f.: 176-177ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,26(1H, s), 7,25(2H, d, J=8,3Hz), 7,09(1H, s), 6,87(2H, d, J=8,3Hz), 4,75(1H, ta, J=5,3Hz), 4,39(2H, d, J=5,3Hz), 4,04(2H, q, J=6,9Hz), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,69-3,67(4H, m), 3,64-3,62(4H, m), 1,41(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1629, 1575, 1527, 1429, 1234, 1209, 1043, 995.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-propoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 201)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-propoxibenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 67%
P.f.: 218-220ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,26(1H, s), 7,25(2H, d, J=8,5Hz), 7,11(1H,
s), 6,86(2H, d, J=8,5Hz), 6,35(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,89(2H, t, J=6,6Hz), 3,74(8H, m), 1,79(2H, m), 1,02(3H, t, J=6,8Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1637, 1573, 1508, 1473, 1419, 1234, 1211, 1133, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-isopropoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 202)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-isopropoxibenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 67%
P.f.: 220-222ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,70(1H, s), 7,26(1H, s), 7,25(2H, d, J=8,6Hz), 7,11(1H,
s), 6,85(2H, d, J=8,6Hz), 6,35(1H, sa), 4,49(1H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,74(8H, m), 1,31(6H, d, J=5,9Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1637, 1573, 1535, 1504, 1473, 1234, 1211, 1133, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-trifluorometoxibencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 203)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 4-trifluorometoxibencilamina correspondiente en lugar de 2picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
P.f.: 176-177ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,37(2H, d, J=8,4Hz), 7,26(1H, s), 7,19(2H, d, J=8,4Hz), 7,10(1H, s), 4,93(1H, ta, J=5,3Hz), 4,47(2H, d, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,71-3,69(4H, m), 3,66-3,64(4H, m).
Masas FAB: 492(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1629, 1573, 1540, 1504, 1473, 1430, 1249, 1209, 1135, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-trifluorometoxibencil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 204)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-trifluorometoxibencilamina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 95%
P.f.: 131-132ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,40(2H, d, J=8,6Hz), 7,24(1H, s), 7,20(2H, d,
J=8,6Hz), 7,10(1H, s), 6,00(1H, ta, J=4,9Hz), 4,94(2H, d, J=4,9Hz), 4,13-4,07(4H, m), 4,02(3H,s), 3,98(3H, s), 3,88-3,84(4H, m).
Masas FAB: 508(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1508, 1477, 1431, 1350, 1263, 1213, 1163, 991.
N-(3,4-Dimetoxibencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 205)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 3,4-dimetoxibencilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 82%
P.f.: 196-197ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,64(1H, s), 7,28(1H, s), 7,11(1H, s), 6,90-6,83(3H, m),
5,78(1H, ta, J=4,6Hz), 4,82(2H, d, J=4,6Hz), 4,11-4,07(4H, m), 4,03(3H, s), 3,98(3H, s), 3,88(3H, s), 3,88(3H, s), 3,87-3,83(4H, m).
Masas FAB: 484(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1516, 1504, 1477, 1431, 1352, 1263, 1236, 1209, 1137, 1028, 991, 849.
N-[2-(3,4-Dimetoxifenil)etil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 206)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 2-(3,4-dimetoxifenil)etilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 71%
P.f.: 98-100ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,25(1H, s), 7,10(1H, s), 6,84-6,75(3H, m),
5,69(1H, ta, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 4,01-3,93(6H, m), 3,98(3H, s), 3,88(3H, s), 3,87(3H, s), 3,84-3,80(4H, m), 2,93(2H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 498(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1576, 1506, 1475, 1429, 1344, 1261, 1236, 1211, 1138, 1028,
993.
N-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 207)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 3-ciclopentiloxi-4-metoxianilina correspondiente en lugar de 4-isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 77%
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,64(1H, s), 7,78(1H, sa), 7,23(1H, s), 7,09(1H, s), 6,84(1H, d, J=2,3Hz), 6,80(1H, d, J=8,6Hz), 6,71(1H, dd, J=8,6Hz, 2,3Hz), 4,69(1H, m), 4,09-4,04(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,95-3,81(4H, m), 3,81(3H, s), 1,98-1,76(6H, m), 1,58(2H, m).
Masas FAB: 524(M+ +1)
En los siguientes ejemplos 208-212, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,4-metilendioxibencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 208)
Rendimiento: 72%
P.f.: 113-114ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,63(1H, s), 7,24(1H, s), 7,10(1H, s), 6,87(1H, d, J=1,3Hz), 6,81(1H, dd, J=7,9Hz, 1,3H), 6,77 (1H, d, J=7,9Hz), 5,95(2H, s), 5,89(1H, ta, J=5,0Hz). 4,79(2H, d, J=5,0Hz). 4,11-4,07(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,87-3,83(4H, m).
Masas FAB: 468(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1579, 1504, 1483, 1452, 1352, 1238, 1215, 1038, 991, 935, 849.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,4-etilendioxifenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 209)
Rendimiento: 81%
P.f.: 165-166ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,64(1H, s), 7,56(1H, sa), 7,24(1H, s), 7,09(1H, s), 6,81(1H, dd, J=8,6Hz, 2,3Hz), 6,74(1H, d, J=2,3Hz), 6,67(1H, d, J=8,6Hz), 4,23-4,22(4H, m), 4,07-4,04(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,83-3,81(4H, m).
Masas FAB: 468(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1533, 1508, 1479, 1433, 1340, 1246, 1207, 1068, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[2-(6,7,9,10,12,13,15,16-octahidro-5,8,11,14,17pentaoxabenzociclopentadecenil)]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 210)
Rendimiento: 15% P.f.: 163-164ºC 1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,25(1H, s), 7,19(1H, s), 7,09(1H, s), 6,79
6,76(2H, m), 6,65(1H, sa), 4,14-4,09 (4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,91-3,86(4H, m), 3,75(16H, m).
Masas FAB: 584(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1633, 1572, 1512, 1506, 1477, 1425, 1352, 1242, 1211, 1134, 996, 856, 800.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[2-(6,7,9,10,12,13,15,16,18,19-decahidro5,8,11,14,17,20-hexaoxabenzociclooctadecenil)]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 211)
Rendimiento: 39%
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,28-7,26(2H, m), 7,20(1H, sa), 7,11(1H, s), 6,89(1H, dd, J=8,6Hz, 2,0Hz), 6,72 (H, d, J=8,6Hz), 4,09(4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,86(4H, m), 3,74-3,67(20H, m).
Masas FAB: 628(M+ +1)
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 212)
Rendimiento: 100%
P.f.: 198-199ºC
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,69(1H, s), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 6,78(1H, sa), 6,72(2H, s), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,82 (6H, s), 3,82(3H, s), 3,74(8H, m).
Masas FAB: 484(M+ +1)
IR(KBr) ν (cm-1): 1630, 1606, 1506, 1452, 1425, 1236, 1209, 1126, 997.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,4,5-trimetoxibencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 213)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 119, con la excepción de que se utilizó la 3,4,5-trimetoxibencilamina correspondiente en lugar de 2-(4clorofenil)etilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 53%
1H-RMN(CDCl3) δ (ppm): 8,67(1H, s), 7,28(1H, s), 7,10(1H, s), 6,56(2H, s), 4,93(1H, ta, J=5,3Hz), 4,40(2H, d, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 3,98(3H, s), 3,86(3H, s), 3,81(6H, s), 3,68-3,67(8H, m).
Masas FAB: 498(M+ +1)
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-hidroximetilbencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 214)
A una disolución de 1,50 g (5,48 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en 40 ml de dimetilformamida se le añadieron 1,10 g (6,56 mmoles) de isocianato de 4(clorometil)fenilo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 25%
P.f.: 228-229ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,38-7,32(5H, m), 7,11(1H, s), 6,68(1H, a), 4,64(2H, s), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,73(8H, m), 1,74(1H, a).
Masas FAB: 424(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 3125, 1657, 1597, 1529, 1508, 1470, 1423, 1360, 1308, 1230, 1205, 991, 931, 854.
(d1)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(1-hidroxietil)fenil]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 215)
A una suspensión de 38 mg (1,0 mmoles) de borohidruro de sodio en 50 ml de alcohol isopropílico se le añadieron 435 mg (1,00 mmoles) de N-(4-acetilfenil)-4-(6,7dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 87, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Tras evaporarse el disolvente, se disolvió el residuo en cloroformo. Se lavó la disolución resultante sucesivamente con ácido clorhídrico 1 N, agua, una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y entonces se secó sobre sulfato de magnesio. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice y se recristalizó en acetato de etilo proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 98%
P.f.: 228-230ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 7,36(2H, d, J=9,2Hz), 7,32(2H, d, J=9,2Hz),
7,28(1H, s), 7,12(1H, s), 6,43(1H, sa), 4,87(1H, q, J=6,3Hz), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,75(8H, m), 1,48(3H, d, J=6,3Hz).
Masas FAB: 398(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 3330, 1664, 1577, 1506, 1475, 1417, 1241, 1211, 1137, 993.
N-(4-Acetoxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 216)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-acetoxibenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 67%
P.f.: 197-199ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 7,39(2H, d, J=8,9Hz), 7,28(1H, s), 7,12(1H, s),
7,04(2H, d, J=8,9Hz), 6,45(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,75(8H, m), 2,29(3H, s).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1730, 1631, 1505, 1450, 1429, 1241, 1211, 993, 916.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-metiltiofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 217)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato de 3-metiltiofenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 96%
P.f.: 180-181ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,56(1H, s), 7,35(1H, sa), 7,26(1H, s), 7,12(1H, s), 7,057,03(2H, m), 6,97(1H, m), 6,76(1H, m), 3,89(3H, s), 3,86(3H, s), 3,61-3,59(8H, m), 2,30(3H, s).
Masas FAB: 440(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1583, 1537, 1504, 1477, 1421, 1242, 1209, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metiltiofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 218)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-metiltioanilina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 77%
P.f.: 214-216ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,41(1H, sa), 8,55(1H, s), 7,28(2H, d, J=8,9Hz),
7,25(1H, s), 7,23(1H, s), 7,21(2H, d, J=8,9Hz), 4,13-4,02(4H, m), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,90-3,85(4H, m), 2,47(3H, s).
Masas FAB: 456(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1514, 1433, 1336, 1238, 1211, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-etiltiofenil-)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 219)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-etiltiobenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 77%
P.f.: 208-209ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 7,32(4H, s), 7,27(1H, s), 7,11(1H, s), 6,45(1H,
sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,75 (8H, m), 2,89(2H, q, J=7,3Hz), 1,28(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 454(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1573, 1502, 1448, 1436, 1236, 1211, 1135, 991, 846.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-trifluorometiltiofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 220)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-trifluorometiltioanilina correspondiente en lugar de 4-isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 87%
P.f.: 128-131ºC
1H-RMN (CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 8,17(1H, sa), 7,59(2H, d, J=7,9Hz), 7,29(2H, d, J=7,9Hz), 7,23(1H, s), 7,08(1H, s), 4,10-4,07(4H, m), 4,00(3H, s), 3,98(3H, s), 3,863,83(4H, m).
Masas FAB: 510(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1578, 1506, 1477, 1458, 1427, 1346, 1238, 1209, 1155, 1128, 1109, 989, 851.
N-(4-Aminofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 221)
En 50 ml de etanol se suspendieron 1,5 g (3,7 mmoles) de 4-(6,7-dimetoxi-4quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 77, y una suspensión de 500 mg de paladio al 10%-carbono en 10 ml de agua y se añadieron 10 ml de etanol a la misma, seguido por agitación en una corriente de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5 horas. Tras separarse el catalizador mediante filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente. Entonces, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice y se recristalizó en acetato de etilo proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 29%
P.f.: 215-217ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,26(1H, s), 7,13(2H, d, J=9,0Hz), 7,11(1H, s), 6,65(2H, d, J=9,0Hz), 6,26(1H, sa), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,72(8H, m), 3,56(2H, sa).
Masas FAB: 409(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1556, 1508, 1406, 1257, 1213, 910, 835, 711.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-dimetilaminofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 222)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-dimetilaminobenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 63%
P.f.: 252-254ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,26(1H, s), 7,20(2H, d, J=8,9Hz), 7,11(1H, s),
6,71(2H, d, J=8,9Hz), 6,31(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,72(8H, m), 2,91(6H, s).
Masas FAB: 437(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1631, 1523, 1504, 1483, 1450, 1348, 1255, 1209, 1135, 993, 937,
848.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-dimetilaminobencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 223)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 4-dimetilaminobencilamina correspondiente en lugar de 2picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 28%
P.f.: 188-190ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,26(1H, s), 7,21(2H, d, J=9,0Hz), 7,09(1H, s),
6,72(2H, d, J=9,0Hz), 4,66(1H, ta, J=5,2Hz), 4,36(2H, d, J=5,2Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,70-3,67(4H, m), 3,63-3,61(4H, m), 2,95(6H, s).
Masas FAB: 451(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1646, 1575, 1521, 1506, 1475, 1430, 1351, 1247, 1213, 1133, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-dimetilaminobencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 224)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 185, con la excepción de que se utilizó la 4-dimetilaminobencilamina correspondiente en lugar de 4bromobencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 71%
P.f.: 177-178ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 7,24(2H, d, J=8,6Hz), 7,24(1H, s), 7,10(1H, s),
6,71(2H, d, J=8,6Hz), 5,73(1H, ta, J=4,3Hz), 4,75(2H, d, J=4,3Hz), 4,08-4,04(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,85-3,81(4H, m), 2,95(6H, s).
Masas FAB: 467(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1522, 1504, 1475, 1431, 1352, 1327, 1211, 991.
N-(4-Dietilaminofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 225)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-dietilaminobenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 32%
P.f.: 221-223ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,26(1H, s), 7,17(2H, d, J=9,0Hz), 7,12(1H, s),
6,64(2H, d, J=9,0Hz), 6,22(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,73(8H, m), 3,32(4H, q, J=6,9Hz), 1,13(6H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 465(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1575, 1506, 1475, 1423, 1351, 1245, 1211, 1133, 993.
N-(3-Acetamidofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 226)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 3-acetamidofenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 92%
P.f.: 207-208ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 8,07(1H, sa), 7,90(1H, s), 7,56(1H, sa), 7,25(1H, s), 7,19(1H, m), 7,11(1H, m), 7,09(1H, s), 6,97(1H, d, J=7,9Hz), 4,02(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,79(4H, m), 2,10(3H, s).
Masas FAB: 467(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1662, 1574, 1506, 1481, 1429, 1336, 1242, 1225, 1211, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(N,N-dimetilaminometil)fenil]-1piperazincarboxamida (Compuesto 227)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 100, con la excepción de que se utilizó la dimetilamina correspondiente en lugar de piperidina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 56%
P.f.: 213-215ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,42(2H, d, J=8,3Hz), 7,32(2H, d, J=8,3Hz),
7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 6,78(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,76(8H, m), 3,60(2H, s), 2,38(6H, s).
Masas FAB: 451(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1646, 1575, 1504, 1473, 1429, 1241, 1211, 1133, 993, 858, 848.
N-[4-(N-terc-Butoxicarbonilaminometil)fenil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 228)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 4-(N-terc-butoxicarbonilaminometil)fenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 93%
P.f.: 123-126ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,93(1H, sa), 7,24(1H, s), 7,22(2H, d,
J=8,9Hz), 7,16(2H, d, J=8,9Hz), 7,09(1H, s), 5,18(1H, a), 4,26(2H, d, J=5,6Hz), 4,07(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,82-3,79(4H, m), 1,45(9H, s).
Masas FAB: 539(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1695, 1583, 1531, 1506, 1479, 1429, 1336, 1252, 1207.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenilazofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 229)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-fenilazobenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 65%
P.f.: 244-246ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 7,94-7,87(4H, m), 7,59-7,42(5H, m), 7,28(1H,
s), 7,11(1H, s), 6,73(1H, sa), 4,04 (3H, s), 4,01(3H, s), 3,78(8H, m).
Masas FAB: 498(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1645, 1506, 1473, 1436, 1242, 1211, 993, 846.
N-(4-Azidofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 230)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 4-azidofenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 86%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,57(1H, sa), 7,27(2H, d, J=8,6Hz), 7,22(1H, s), 7,10(1H, s), 7,01(2H, d, J=8,6Hz), 4,16-4,09(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,873,83(4H, m).
Masas FAB: 451(M+ +1)
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrobencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 231)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 185, con la excepción de que se utilizó la 4-nitrobencilamina correspondiente en lugar de 4bromobencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 85%
P.f.: 214-216ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 8,17(2H, d, J=8,6Hz), 7,51(2H, d, J=8,6Hz), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 6,16(1H, ta, J=5,3Hz), 5,09(2H, d, J=5,3Hz), 4,17-4,14(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,91-3,87(4H, m).
IR(KBr) ν(cm-1): 1502, 1475, 1427, 1346, 1327, 1234, 1205, 1134, 989, 860.
En los siguientes ejemplos 232-242, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrobenzoil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 232)
Rendimiento: 27%
P.f.: 103-105ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,34(2H, d, J=8,9Hz), 8,06(2H, d, J=8,9Hz), 7,29(1H, sa), 7,27(1H, s), 7,10(1H, s), 4,41(2H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,91(6H, m).
Masas FAB: 483(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1579, 1506, 1475, 1427, 1348, 1244, 1211, 991, 833, 717.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metil-3-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 233)
Rendimiento: 94%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,04(1H, sa), 8,58(1H, s), 8,27(1H, s), 7,75(1H, d, J=8,5Hz), 7,38(1H, d, J=8,5Hz), 7,25 (1H, s), 7,20(1H, s), 3,94(4H, m), 3,71(4H, m), 3,36(3H, s), 3,36(3H, s), 2,45(3H, s).
Masas FAB: 453(M+ +1)
N-(4-Cloro-2-nitrofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 234)
Rendimiento: 89%
P.f.: 205-206ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 10,10(1H, sa), 8,66(1H, s), 8,57(1H, d, J=9,2Hz), 8,18(1H, d, J=2,3Hz), 7,59(1H, dd, J=9,2Hz, 2,3Hz), 7,26(1H, s), 7,15(1H, s), 4,04(3H, s), 4,02(3H, s), 4,00-3,82(8H, m).
Masas FAB: 475(M+ +3), 473(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1686, 1660, 1578, 1508, 1429, 1358, 1335, 1267, 1238, 1209, 991.
N-(4-Cloro-3-nitrofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 235)
Rendimiento: 74%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,81(1H, sa), 8,56(1H, s), 8,15(1H, d, J=2,3Hz), 7,767,67(2H, m), 7,25(1H, s), 7,24(1H, s), 4,16(4H, m), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,87(4H, m).
Masas FAB: 491(M+ +3), 489(M+ +1)
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,4-dinitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 236)
Rendimiento: 82%
P.f.: 273-274ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,60(1H, sa), 8,87(2H, s), 8,58(1H, s), 8,40(1H, s), 7,25(1H, s), 7,20(1H, s), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,76-3,74(8H, m).
Masas FAB: 484(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1645, 1535, 1502, 1471, 1427, 1346, 1252, 1209, 1136, 991, 729.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4,5-dimetil-2-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 237)
Rendimiento: 76%
P.f.: 213-215ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 10,28(1H, sa), 8,70(1H, s), 8,43(1H, s), 7,98(1H, s), 7,28(1H, s), 7,13(1H, s), 4,04(3H, s), 4,02(3H, s), 3,85-3,78(8H, m), 2,34(3H, s), 2,27(3H, s).
Masas FAB: 467(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1686, 1578, 1508, 1448, 1329, 1246, 1209, 993.
N-(3-Cianofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 238)
Rendimiento: 79%
P.f.: 169-170ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,58-7,54(2H, m), 7,48-7,45(2H, m), 7,27(1H, s), 7,27(1H, sa), 7,11(1H, s), 4,17-4,15(4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,91-3,87(4H, m).
Masas FAB: 435(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2220, 1578, 1541, 1506, 1479, 1429, 1313, 1240, 1211, 993.
N-(4-Cianofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 239)
Rendimiento: 90%
P.f.: 274-275ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,15(1H, sa), 8,58(1H, s), 7,70(4H, s), 7,24(1H, s), 7,19(1H, s), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,71-3,70(8H, m).
Masas FAB: 419(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2222, 1659, 1593, 1524, 1429, 1385, 1360, 1319, 1248, 1234, 1209, 1136, 996, 933, 837.
N-(4-Cianobencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 240)
Rendimiento: 87%
P.f.: 186-187ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,62(1H, s), 7,58(2H, d, J=8,4Hz), 7,45(2H, d, J=8,4Hz), 7,24(1H, s), 7,11(1H, s), 6,37(1H, ta, J=5,4Hz), 5,03(2H, d, J=5,4Hz), 4,16-4,12(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,89-3,85(4H, m).
Masas FAB: 449(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2220, 1543, 1502, 1475, 1414, 1387, 1333, 1236, 1207, 1134,
1014, 989, 931.
N-(3-Acetilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 241)
Rendimiento: 71%
P.f.: 192-193ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,80(1H, sa), 7,75(1H, d, J=7,6Hz), 7,547,43(3H, m), 7,26(1H, s), 7,10(1H, s), 4,15-4,11(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,883,86(4H, m), 2,60(3H, s).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1666, 1541, 1506, 1473, 1448, 1425, 1302, 1236, 1203, 1188, 991.
N-(4-Acetilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 242)
Rendimiento: 79%
P.f.: 256-257ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,69(1H, sa), 8,55(1H, s), 7,90(2H, d, J=8,3Hz), 7,52(2H, d, J=8,3Hz), 7,25(1H, s), 7,24 (1H, s), 4,13(4H, m), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,85(4H, m), 2,54(3H, s).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1678, 1574, 1506, 1429, 1358, 1319, 1269, 1240, 1211, 1136, 993, 941, 870.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-trifluoroacetilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 243)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-trifluoroacetilbenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 15%
P.f.: 144-146ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 8,05(2H, d, J=8,4Hz), 7,59(2H, d, J=8,4Hz),
7,28(1H, s), 7,11(1H, s), 6,80(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,79(8H, m).
Masas FAB: 490(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1654, 1641, 1589, 1577, 1506, 1473, 1423, 1232, 1207, 1168, 991,
939, 769.
N-(4-Butirilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 244)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-butirilanilina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 86%
P.f.: 218-219ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,69(1H, sa), 8,55(1H, s), 7,91(2H, d, J=8,9Hz),
7,51(2H, d, J=8,9Hz), 7,25(1H, s), 7,24 (1H, s), 4,14-4,12(4H, m), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,86-3,85(4H, m), 2,96(2H, t, J=7,3Hz), 1,64(2H, tq, J=7,3Hz, 7,3Hz), 0,93(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 480(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1680, 1576, 1508, 1462, 1429, 1313, 1238, 1211, 993.
N-(4-Benzoilfenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 245)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-benzoilbenzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 55%
P.f.: 240-241ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,34(1H, sa), 8,58(1H, s), 7,76(2H, d, J=8,6Hz), 7,72(4H, m), 7,58(1H, m), 7,54(2H, d, J=8,6Hz), 7,24(1H, s), 7,20(1H, s), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,73-3,71(8H, m).
Masas FAB: 498(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1616, 1508, 1473, 1438, 1238, 1211, 991, 848.
N-(3-Carboxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 246)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 3-carboxifenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 96%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,62(1H, sa), 8,55(1H, s), 7,94(1H, s), 7,72(1H, d, J=7,6Hz), 7,48(1H, d, J=8,3Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,3Hz, 7,6Hz), 7,25(1H, s), 7,23(1H, s), 4,16(4H, m), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,85(4H, m).
Masas FAB: 454(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 3360, 1549, 1506, 1431, 1394, 1338, 1211.
N-(4-Carboxifenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 247)
A una disolución de 390 mg (0,84 mmoles) de 4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4etoxicarbonilfenil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 89 en 10 ml de 1,4dioxano se le añadieron 70,4 mg (1,68 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado y 1 ml de agua, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4,5 horas. A la mezcla resultante se le añadieron además 70,4 mg (1,68 mmoles) de hidróxido de litio monohidratado, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Tras evaporarse el disolvente, se añadió agua al residuo, y se ajustó la mezcla resultante a pH 4 con ácido clorhídrico 4 N. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros. Rendimiento: 100%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,86(1H, sa), 8,57(1H, s), 7,87(2H, d, J=8,3Hz), 7,50(2H, d, J=8,3Hz), 7,24(1H, s), 7,20 (1H, s), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,70(4H, m), 3,42(4H, m).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 3360, 1601, 1506, 1412, 1385, 1246, 1213, 993.
En los siguientes ejemplos 248 y 249, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-etoxicarbonilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 248)
Rendimiento: 92%
P.f.: 187-188ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,92(1H, d, J=1,7Hz), 7,78-7,71(2H, m), 7,36(1H, m), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 7,06(1H, sa), 4,25(2H, q, J=7,3Hz), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,75(8H, m), 1,37(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 466(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1699, 1668, 1539, 1506, 1489, 1431, 1352, 1300, 1242, 1209, 997,
760.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metoxicarbonilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 249)
Rendimiento: 75%
P.f.: 208-209ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 8,02(2H, d, J=8,9Hz), 7,55(1H, sa), 7,27(1H, s), 7,22(2H, d, J=8,9Hz), 7,08(1H, s), 4,09-4,05(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,91(3H, s), 3,86-3,82(4H, m).
Masas FAB: 468(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1716, 1578, 1527, 1508, 1477, 1431, 1284, 1211, 991.
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metilsulfinilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 250)
A una disolución de 646,8 mg (1,47 mmoles) de 4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-N(4-metiltiofenil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 69 en 15 ml de diclorometano se le añadieron 381,4 mg (2,21 mmoles) de ácido m-cloroperbenzoico con enfriamiento con hielo, seguido por agitación en una atmósfera de argón a la misma temperatura durante 6 horas. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución acuosa 0,1 N de tiosulfato de sodio, seguido por agitación adicional a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se separó la fase orgánica, se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y entonces se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 72%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,58(1H, sa), 7,56(2H, d, J=6,3Hz), 7,29(1H, s), 7,28(2H, d, J=6,3Hz), 7,11(1H, s), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,77-3,73(8H, m), 2,72(3H, s).
Masas FAB: 456(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1670, 1541, 1508, 1481, 1433, 1242, 1213, 1026, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-mesilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 251)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 250 utilizando 780,0 mg (1,78 mmoles) de 4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-metiltiofenil)-1piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 69 y 918,9 mg (5,33 mmoles) de ácido mcloroperbenzoico proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 44%
P.f.: 266-269ºC
1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ(ppm): 9,07(1H, sa), 8,57(1H, s), 7,77(4H, m), 7,22(1H, s), 7,17(1H, s), 3,97(3H, s), 3,97 (3H, s), 3,76-3,71(8H, m), 3,08(3H, s).
Masas FAB: 472(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1653, 1591, 1533, 1504, 1471, 1419, 1321, 1298, 1236, 1209, 1147, 991, 770.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-mesilbencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 252)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 185, con la excepción de que se utilizó la 4-mesilbencilamina correspondiente en lugar de 4bromobencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 83%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,65(2H, d, J=8,2Hz), 7,38(2H, d, J=8,2Hz), 7,25(1H, s), 7,13(1H, s), 6,89(1H, ta, J=5,6Hz), 5,06(2H, d, J=5,6Hz), 4,20-4,16(4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,90-3,87(4H, m), 3,01(3H, s).
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-sulfamoilbencil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 253)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 185, con la excepción de que se utilizó la 4-sulfamoilbencilamina correspondiente en lugar de 4bromobencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 66%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,54(1H, s), 8,41(1H, ta, J=4,3Hz), 7,76(2H, d, J=7,9Hz), 7,47(2H, d, J=7,9Hz), 7,31(2H, sa), 7,24(1H, s), 7,23(1H, s), 4,87(2H, d, J=4,3Hz), 4,07-4,05(4H, m), 3,93(3H, s), 3,93(3H, s). 3,82-3,81(4H, m).
Masas FAB: 503(M+ +1)
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-piperidinsulfonilfenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 254)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 4-piperidinsulfonilfenilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 100%
P.f.: 149-150ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 8,16(1H, sa), 7,55(2H, d, J=8,6Hz), 7,42(2H,
d, J=8,6Hz), 7,25(1H, s), 7,12(1H, s), 4,20-4,17(4H, m), 4,02(3H, s), 4,01(3H, s), 3,913,89(4H, m), 2,99-2,95(4H, m), 1,63(4H, m), 1,44-1,42(2H, m).
Masas FAB: 557(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1593, 1579, 1504, 1477, 1427, 1327, 1242, 1213, 1163, 1093, 991,
737.
EJEMPLO 255
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-furil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 255)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 265, con la excepción de que se utilizó el cloruro de 3 furilo correspondiente en lugar de cloruro de nicotinoílo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 32%
P.f.: 213-215ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,84(1H, d, J=1,7Hz), 7,31(1H, dd, J=1,7Hz,
1,3Hz), 7,27(1H, s), 7,11(1H, s), 6,33(1H, d, J=1,3Hz), 6,27(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 384(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1556, 1504, 1475, 1430, 1349, 1336, 1255, 1209, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-furfuril-1-piperazincarboxamida (Compuesto 256)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la furfurilamina correspondiente en lugar de 2-picolilamina,
proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 63%
P.f.: 168-170ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,37(1H, d, J=1,6Hz), 7,26(1H, s), 7,09(1H, s),
6,34(1H, dd, J=3,1Hz, 1,6Hz), 6,26 (1H, d, J=3,1Hz), 4,84(1H, ta, J=5,3Hz), 4,46(2H, d, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,70-3,67(4H, m), 3,65-3,62 (4H,m).
Masas FAB: 398(M-+1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1542, 1504, 1475, 1430, 1344, 1332, 1238, 1211, 991, 856,
738.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-tienil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 257)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 265, con la excepción de que se utilizó el cloruro de 3-tiofencarbonilo correspondiente en lugar de cloruro de ácido nicotínico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 81%
P.f.: 239-241ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69 (1H, s), 7,31(1H, dd, J=3,1Hz, 1,3H), 7,27(1H, s), 7,23(1H, dd, J=5,1Hz, 3,1Hz), 7,11 (1H, s), 7,00(1H, dd, J=5,1Hz, 1,3Hz), 6,72(1H, sa),
4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,74(8H, m).
Masas FAB: 398(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1535, 1504, 1473, 1411, 1251, 1211, 993, 846, 773.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-tienilmetil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 258)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 3-tiofencarboxílico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 48%
P.f.: 178-179ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,31(1H, dd, J=5,0Hz, 3,0Hz), 7,26(1H, s), 7,19(1H, dd, J=3,0Hz, 1,3Hz), 7,09 (1H, dd, J=5,0Hz, 1,3H), 7,08(1H, s), 4,78(1H, ta, J=5,1Hz), 4,48(2H, d, J=5,1Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,70-3,68 (4H, m), 3,64-3,62(4H, m).
Masas FAB: 414(M+ +1)
IR(KBR) ν(cm-1): 1637, 1556, 1504, 1475, 1430, 1349, 1336, 1255, 1209, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-tienilmetil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 259)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 2-tienilmetilamina correspondiente en lugar de 2picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 42%
P.f.: 168-170ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,27-7,23(2H, m), 7,10(1H, s), 7,01-6,95(2H, m), 4,85(1H, a), 4,65(2H, d, J=4,0Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,70-3,68(4H, m), 3,653,63(4H, m).
Masas FAB: 414(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1626, 1544, 1502, 1431, 1350, 1282, 1207, 993, 856.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-metoxicarbonil-3-tienil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 260)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el éster metílico del ácido 3-isotiocianatotiofen-2-carboxílico correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 75%
P.f.: 226-228ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 10,82(1H, sa), 8,77(1H, d, J=5,6Hz), 8,68(1H, s), 7,48(1H, d, J=5,6Hz), 7,28(H, s), 7,13(1H, s), 4,32-4,28(4H, m), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,953,91(4H, m), 3,90(3H, s).
Masas FAB: 474(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1682, 1589, 1502, 1473, 1458, 1425, 1333, 1254, 1203, 1134, 1092, 991, 781.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-metoxicarbonil-4-metil-3-tienil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 261)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el éster metílico del ácido 3-isotiocianato-4-metiltiofen-2carboxílico correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado. Rendimiento: 78%
P.f.: 113-116ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,54(1H, sa), 7,29(1H, s), 7,17(1H, s), 7,13(1H, s), 4,30-4,26(4H, m), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,93-3,89(4H, m), 3,85(3H, s), 2,27(3H, s).
Masas FAB: 488(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1700, 1572, 1504, 1475, 1431, 1346, 1279, 1242, 1209, 991.
EJEMPLO 262
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-piridil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto
262)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 2-aminopiridina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 30%
P.f.: 208-210ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,90(1H, sa), 8,55(1H, s), 8,29(1H, dd, J=5,3Hz, 1,3Hz), 7,71(1H, ddd, J=8,1Hz, 7,1Hz, 1,3H), 7,61(1H, d, J=8,1Hz), 7,24(1H, s),7,23(1H, s), 7,05(1H, dd, J=7,1Hz, 5,3Hz), 4,11(3H, s), 3,93(8H, m), 3,83(3H, s).
Masas FAB: 411(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1577, 1519, 1504, 1477, 1421, 1303, 1236, 1039, 991, 939, 769.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-picolil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 263)
A una disolución de 954 mg (3,30 mmoles) de carbonato de 4-metoxifenil-4nitrofenilo obtenido según el procedimiento descrito en Synthetic Communications, 26, 331 (1996) en 20 ml de acetonitrilo se le añadieron 5 ml de a disolución de 324 mg (3,00 mmoles) de 2-picolilamina en acetonitrilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla resultante se le añadieron 548 mg (2,00 mmoles) de 6,7dimetoxi-4-piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) y 0,328 ml (2,19 mmoles) de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7undeceno, seguido por calentamiento a reflujo durante 3 horas. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se evaporó el disolvente, y se añadió cloroformo al residuo. Se lavó la mezcla resultante con una disolución acuosa al 10% de hidróxido de sodio tres veces y entonces con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice y se recristalizó en acetato de etilo proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 49%
P.f.: 181-182ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 8,55(1H, d, J=4,3Hz), 7,68(1H, m), 7,30(1H, d, J=8,9Hz), 7,26(1H, s), 7,20(1H, m), 7,12(1H, s), 6,03(1H, ta, J=4,6Hz), 4,58(2H, d, J=4,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,71(8H, m).
Masas FAB: 395(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1631, 1569, 1546, 1504, 1473, 1436, 1344, 1263, 1236, 1209,
1132, 987, 854, 752.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 264)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 185, con la excepción de que se utilizó la 2-picolilamina correspondiente en lugar de 4bromobencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 56%
P.f.: 175-176ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 8,54(1H, d, J=5,0Hz). 7,74-7,68(2H, m), 7,337,22(3H, m), 7,14(1H, s), 4,97(2H, d, J=3,6Hz), 4,21-4,17(4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,91-3,87(4H, m).
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1545, 1504, 1477, 1427, 1352, 1242, 1207, 1136, 989, 933,
843.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-piridil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 265)
A una suspensión de 5,9 g (33 mmoles) de clorhidrato de cloruro de nicotinoílo en 50 ml de dietil éter se le añadieron 50 ml de una disolución acuosa de 12,0 g (185 mmoles) de azida de sodio con enfriamiento con hielo, seguido por agitación vigorosa a temperatura ambiente. Tras separarse la fase orgánica, se extrajo la fase de agua con éter. Entonces, se lavaron las fases orgánicas combinadas con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secaron sobre sulfato de magnesio. Tras evaporarse el disolvente a una temperatura inferior a 30ºC, se disolvió el residuo en 40 ml de tolueno. A la disolución resultante se le añadieron 548 mg (2,00 mmoles) de 6,7-dimetoxi-4piperazinilquinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968), seguido por calentamiento a 70ºC con agitación durante 3 horas. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice y se recristalizó en acetato de etilo proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 25%
P.f.: 208-209ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm) 8,70(1H, s), 8,48(1H, d, J=2,7Hz), 8,30(1H, dd, J=4,8Hz, 1,6Hz), 8,00(1H, m), 7,26(1H, s), 7,25(1H, m), 7,11(1H, s), 6,66(1H, sa), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,77(8H, m).
Masas FAB: 395(M+ +1)
IR(RBr) ν(cm-1): 1672, 1575, 1546, 1504, 1483, 1430, 1234, 1201, 1133, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 266)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 119, con la excepción de que se utilizó la 3-picolilamina correspondiente en lugar de 2-(4clorofenil)etilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 12%
P.f.: 188-189ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,57(1H, d, J=2,3Hz), 8,53(1H, dd, J=5,0Hz, 1,7Hz), 7,70(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,3Hz, 1,7Hz), 7,30-7,26(2H, m), 7,09(1H, s), 5,04(1H, ta. J=5,6Hz), 4,49(2H, d, J=5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,71-3,64(8H, m).
Masas FAB: 409(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1626, 1574, 1537, 1504, 1487, 1435, 1346, 1242, 1213, 1136, 993, 849, 716.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-piridil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 267)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 265, con la excepción de que se utilizó hidróxido de cloruro de isonicotinoílo en lugar de cloruro de nicotinoílo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 76%
P.f.: 141-143ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 8,46(2H, d, J=4,9Hz), 7,37(2H, d J=4,9Hz),
7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 6,71(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,77(8H, m).
Masas FAB: 395(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1660, 1579. 1546, 1508, 1475, 1430, 1240, 1213, 989, 939, 852,
827.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-piridil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 268)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-aminopiridina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 43%
P.f.: 218-220ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 8,52(2H, d. J=6,3Hz): 7,28(1H, s), 7,26(1H, sa), 7,08(1H, s), 7,07(2H, d, J=6,3Hz) 4,10-4,07(4H, m), 4,44(3H, s), 4,00(3H, s), 3,883,64(4H, m),
Masas FAB: 411(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1580, 1508, 1479, 1425, 1405, 1344, 1251, 1207, 1141, 991, 944, 852, 821.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-picolil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 269)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 119, con la excepción de que se utilizó la 4-picolilamina correspondiente en lugar de 2-(4clorofenil)etilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 45%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 8,53(2H, d, J=5,3Hz), 7,28(1H, s), 7,23(2H, d, J=5,3Hz), 7,10(1H, s), 5,35(1H, ta, J=5,9Hz), 4,48(2H, d, J=5,9Hz), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,70-3,69(8H, m).
Masas FAB: 409(M+ +1)
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 270)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el 4-picolilisotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 59%
P.f.: 236-239ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 8,57(2H, d, J=5,7Hz), 7,27(2H, d, J=5,7Hz), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 6,09(1H, ta, J=5,3Hz), 5,00(2H, d, J=5,3), 4,16-4,12(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,91-3,87(4H, m).
Masas FAB: 425(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1577, 1535, 1504, 1479, 1430, 1336, 1241, 1211, 1135, 993, 935, 865, 798.
En los siguientes ejemplos 271-273, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 265, con la excepción de que se utilizó el haluro de ácido carboxílico correspondiente en lugar de cloruro de ácido nicotínico, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-metil-5-piridil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 271)
Rendimiento: 6%
P.f.: 240-241ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 8,35(1H, d, J=2,6Hz), 7,88(1H, dd, J=8,8Hz, 2,6Hz), 7,27(1H, s), 7,12(1H, d, J=8,8Hz), 7,11(1H, s), 6,46(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,77(8H, m), 2,52(3H, s).
Masas FAB: 409(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1676, 1618, 1504, 1448, 1429, 1236, 1209, 993.
N-(2-Cloro-5-piridil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 272)
Rendimiento: 53%
P.f.: 238-240ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 8,27(1H, d, J=2,6Hz), 8,01(1H, dd, J=8,5Hz, 2,6Hz), 7,29(1H, d, J=8,5Hz), 7,26 (1H, s), 7,11(1H, s), 6,62(1H, sa), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,77(8H, m).
Masas FAB: 431(M+ +3), 429(M+ +1) IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1571, 1508, 1465, 1351, 1240, 1213, 995.
N-(2-Ciano-5-piridil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 273)
Rendimiento: 12%
P.f.: 275-277ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,38(1H, sa), 8,83(1H, d, J=2,3Hz), 8,58(1H, s), 8,14(1H, dd, J=8,9Hz, 2,3Hz), 7,91(1H, d, J=8,9Hz), 7,25(1H, s), 7,20(1H, s), 3,93(3H, s), 3,93(3H, s), 3,73(8H, m).
Masas FAB: 420(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2233, 1666, 1575, 1523, 1427, 1236, 1211, 1135, 993.
N-(2,6-Dicloro-4-piridil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 274)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isocianato de 2,6-dicloro-4-piridilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 56%
P.f.: 267-270ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,61(1H, sa), 7,44(2H, s), 7,28(1H, s),
7,09(1H, s), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,75 (8H, m).
Masas FAB: 467(M+ +5), 465(M+ +3), 463(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1682, 1578, 1504, 1477, 1431, 1248, 1215, 1163, 1099, 991, 845.
N-(3-Cloro-5-trifluorometil-2-picolil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 275)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 119, con la excepción de que se utilizó la 3-cloro-5-trifluorometil-2-picolilamina correspondiente en lugar de 2-(4-clorofenil)etilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 40%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,83(1H, s), 8,62(1H, s), 8,01(1H, s), 7,27(1H, a), 7,27(1H, s), 7,10(1H, s), 5,06(2H, d, J=4,0Hz), 4,07(3H, s), 4,03-3,97(8H, m), 4,01(3H, s).
N-(3-Cloro-5-trifluorometil-2-picolil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 276)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 185, con la excepción de que se utilizó la 3-cloro-5-trifluorometil-2-picolilamina correspondiente en lugar de 4-bromobencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 76%
P.f.: 182-183ºC
1H-RMN(CDCl2) δ(ppm): 8,76(1H, d,J=1,7Hz), 8,67(1H, s). 8,00(1H, d, J=1,7Hz). 7,60(1H, a), 7,27(1H, s), 7,14(1H, s). 5,10(2H, d, J=2,6Hz), 4,27-4,18(4H, m), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,98-3,89(4H, m).
Masas FAB: 529(M+ +3), 527(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1506, 1475, 1448, 1429, 1354, 1329, 1234, 1209, 1134, 1122, 1095, 1061, 993.
N-(2,6-Dihidroxi-4-pirimidinil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 277)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato de 2,6-dihidroxi-4-pirimidinilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 40%
P.f.: 283-285ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 11,25(1H, a), 10,85(1H, a). 8,65(1H, sa), 8,54(1H, s).
7,46(1H, s). 7,24(1H, s), 7,23(1H, s), 4,11(4H, m). 3,94(3H, s). 3,94(3H, s). 3,83(4H, m).
Masas FAB: 444(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1); 1682, 1504, 1483, 1433, 1346, 1207, 991.
EJEMPLO 278
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(5-metil-2-pirazinilmetil)-1-piperazincarboxamida
(Compuesto 278)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 263, con la excepción de que se utilizó la 5-metil-2-pirazinilmetilamina en lugar de 2-picolilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 59%
P.f.: 202-204ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s). 8,52(1H, s). 8,39(1H, s). 7,26(1H, s), 7,10(1H,
s), 5,65(1H, ta. J=4,9Hz), 4,58 (2H, d, J=4,9Hz), 4,03(3H, s). 3,99(3H, s), 3,69(8H, m), 2,57(3H, s),
Masas FAB: 424(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1648, 1504, 1450, 1423, 1243, 1205, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(1-pirrolil)fenil]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 280)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 164, con la excepción de que se utilizó el ácido 4-(1-pirrolil)benzoico correspondiente en lugar de ácido 4-vinilbenzoico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 98%
P.f.: 224-226ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 7,44(2H, d, J=8,9Hz). 7,33(2H, d. J=8,9Hz ),
7,26(1H, 7,12(1H, s), 7,04(2H, d, J=2,2Hz), 6,59(1H, sa), 6,33(2H, d, J=2,2Hz), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,77(8H, m).
Masas FAB: 459(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1); 1656, 1523, 1427, 1328, 1309, 1232, 1205, 991, 846, 723.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-{4-[5-(1,2,3-tiadiazolil)]bencil}-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 281)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-[5-(1,2,3-tiadiazolil)bencilamina correspondiente en lugar de 4-isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 96%
P.f.: 225-226ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,58(1H, s), 8,54(1H, s), 8,38(1H, a), 8,09(2H, d, J=7,9Hz), 7,49(2H, d, J=7,9Hz), 7,24 (1H, s), 7,23(1H, s), 4,89(2H, a), 4,08-3,99(4H, m),
3,93(3H, s), 3,93(3H, s), 3,88-3,81(4H, m).
Masas FAB: 508(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1508, 1419, 1456, 1427, 1363, 1346, 1239, 1132, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(4-picolil)fenil]-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 282)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-picolilamina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 67%
P.f.: 198-200ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 8,50(2H, d, J=4,6Hz), 7,49(1H, sa), 7,27(1H,
s), 7,19-7,09(7H, m), 4,13-4,08 (4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,95(2H, s), 3,873,83(4H, m).
Masas FAB: 501(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1502, 1475, 1419, 1344, 1230, 1209, 991.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[2-(1-pirrolil)-5-piridil]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 283)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 265, con la excepción de que se utilizó cloruro del ácido 2-(1-pirrolil)piridin-5-carboxílico en lugar de cloruro de nicotinoílo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 60%
P.f.: 252-254ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 8,27(1H, d, J=2,5Hz), 8,06(1H, dd, J=8,9Hz, 2,5Hz), 7,45(2H, d, J=2,2Hz), 7,30 (1H, d, J=8,9Hz), 7,28(1H, s), 7,12(1H, s), 6,51(1H, sa), 6,35(2H, d, J=2,2Hz), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,78(8H, m).
Masas FAB: 460(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1646, 1540, 1502, 1429, 1245, 1234, 1211, 993.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-tiocianatofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 284)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la 4-tiocianatoanilina correspondiente en lugar de 4isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 58%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,74(H, sa), 7,50(2H, d, J=8,6Hz), 7,34(2H, d, J=8,6Hz), 7,25(1H, s), 7,10(1H, s), 4,26-4,11(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,883,85(4H, m).
Masas FAB: 467(M+ +1)
En los siguientes ejemplos 285 y 286, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, y se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
N-Bencil-4-(4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 285)
Rendimiento: 52%
P.f.: 68-70ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,90-7,83(2H, m), 7,74(1H, m), 7,47(1H, m),
7,34-7,21(5H, m), 6,70(1H, ta, J=5,3Hz), 4,90(2H, d, J=5,3Hz), 4,11-4,08(4H, m), 3,943,91(4H, m).
Masas FAB: 364(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1568, 1539, 1500, 1444, 1402, 1348, 1012, 939, 773, 698.
N-(3-Picolil)-4-(4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 286) Rendimiento: 61%
P.f.: 193-194ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 8,43-8,39(2H, m), 7,91-7,83(2H, m), 7,787,71(2H, m), 7,48(1H, ddd, J=7,9Hz, 7,3Hz, 0,7Hz), 7,29-7,21(2H, m), 4,93(2H, d, J=5,3Hz), 4,18-4,14(4H, m), 3,97-3,93(4H, m).
Masas FAB: 365(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1568, 1537, 1495, 1400, 1346, 1325, 1236, 1005, 775.
En los siguientes ejemplos 287 y 288, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 5-metil-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(5-Metil-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 287)
Rendimiento: 80%
P.f.: 187-188ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 7,72(1H, d, J=8,3Hz), 7,61(1H, dd, J=8,3Hz, 6,9Hz), 7,36-7,23(6H, m), 7,03(1H, m), 6,95-6,88(4H, m), 3,72-3,53(6H, m), 3,42-3,38(2H, m), 2,73(3H, s).
Masas FAB: 440(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1541, 1508, 1489, 1419, 1250, 1217, 997.
N-Bencil-4-(5-metil-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 288)
Rendimiento: 84%
P.f.: 165-167ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,55(1H, s), 7,69-7,58(2H, m), 7,31-7,19(6H, m), 6,60(1H,
ta, J=5,0Hz), 4,87(2H, d, J=5,0Hz), 3,98-3,94(4H, m), 3,70-3,61(2H, a), 3,48(2H, a), 2,72(3H, s).
Masas FAB: 378(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1541, 1491, 1439, 1414, 1341, 1236, 1009, 818, 700.
En los siguientes ejemplos 289-291, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 5-cloro-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-piperazinilquinazolina, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(5-Cloro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 289)
Rendimiento: 33%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,82(1H, d, J=7,3Hz), 7,64(1H, dd, J=7,9Hz, 7,3Hz), 7,51(1H, dd, J=7,9Hz, 1,3Hz), 7,33-7,27(4H, m), 7,06(1H, m), 6,98-6,95(4H, m), 6,62(1H, sa), 3,82-3,54(8H, m).
Masas FAB: 462(M+ +3), 460(M+ +1)
N-Bencil-4-(5-cloro-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 290)
Rendimiento: 90%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,58(1H, s), 7,77(1H, dd, J=8,3Hz, 1,3Hz), 7,62(1H, dd,
J=8,3Hz, 7,6Hz), 7,49(1H, dd, J=7,6Hz, 1,3Hz), 7,33-7,24(5H, m), 6,34(1H, ta, J=5,0Hz), 4,88(2H, d, J=5,0Hz), 4,01(4H, m), 3,81(2H, a), 3,74-3,72(2H, a).
Masas FAB: 400(M+ +3), 398(M+ +1)
Diclorhidrato de 4-(5-cloro-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 291)
Rendimiento: 30%
P.f.: 150-152ºC (clorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm): 8,61(1H, s), 8,47(1H, dd, J=4,9Hz, 1,7Hz), 8,41(1H, d, J=2,3Hz), 7,79(1H, dd, J=8,6Hz, 1,3H), 7,78(1H, dd, J=7,9Hz, 2,3Hz, 1,7Hz), 7,63(1H, dd, J=8,6Hz, 7,6Hz), 7,50(1H, dd, J=7,6Hz, 1,3Hz), 7,25 (1H, dd, J=7,9Hz, 4,9Hz), 6,66(1H, ta, J=5,0Hz), 4,93(2H, d, J=5,0Hz), 4,06(4H, m), 3,86-3,72(2H, a), 3,703,57(2H, a).
Masas FAB: 401(M+ +3), 399(M+ +1)
IR(clorhidrato, KBr) ν(cm-1): 1605, 1539, 1414, 1389, 1360, 1327, 1279, 683.
En los siguientes ejemplos 292-295, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-metil-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6-Metil-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 292)
Rendimiento: 85%
P.f.: 244-246ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 7,81(1H, d, J=8,6Hz), 7,64(1H, d, J=1,3Hz), 7,58(1H, dd, J=8,6Hz, 1,3Hz), 7,35 (2H, d, J=8,9Hz), 7,36-7,23(3H, m), 7,04(1H, m), 6,966,92(4H, m), 3,77-3,75(8H, m), 2,51(3H, s).
Masas FAB: 440(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1605, 1580, 1508, 1489, 1263, 1234, 833, 750, 694.
4-(6-Metil-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 293)
Rendimiento: 52%
P.f.: 126-129ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 8,13(2H, d, J=9,2Hz), 7,87(1H, s), 7,81(1H, d,
J=7,6Hz), 7,62(1H, d, J=7,6Hz), 7,60(2H, d, J=9,2Hz), 3,82(8H, m), 2,53(3H, s).
Masas FAB: 393(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1672, 1558, 1512, 1500, 1479, 1419, 1335, 1304, 1261.
N-Bencil-4-(6-metil-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 294)
Rendimiento: 46%
1H-RMN(CDCl3+DMSO-d6) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,80-7,49(4H, m), 7,38-7,21(5H,
m), 4,95(2H, d, J=5,3Hz), 4,17-4,13 (4H, m), 3,94-3,90(4H, m), 2,52(3H, s).
4-(6-Metil-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 295)
Rendimiento: 71%
P.f.: 128-129ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 8,51-8,49(2H, m), 7,82-7,76(2H, m), 7,66(1H, d, J=1,7Hz), 7,59(1H, dd, J=8,6Hz, 1,7Hz), 7,28(1H, m), 6,46(1H, ta, J=5,3Hz), 4,96(2H, d, J=5,3Hz), 4,16-4,12(4H, m), 3,96-3,92(4H, m), 2,52(3H, s).
Masas FAB: 379(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1539, 1512, 1479, 1446, 1431, 1406, 1387, 1356, 1331.
En los siguientes ejemplos 296-299, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-fluoro-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6-Fluoro-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 296)
Rendimiento: 39%
P.f.: 139-140ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,77(1H, s), 7,95(1H, m), 7,59-7,51(2H, m), 7,28(2H, d, J=8,6Hz), 7,18(2H, d J=8,6Hz), 6,34 (1H, sa), 3,86-3,82(4H, m), 3,77-3,73(4H, m), 2,88(1H, m), 1,23(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 394(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1645, 1538, 1506, 1419, 1247, 1238, 995, 908, 838, 829.
4-(6-Fluoro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 297)
Rendimiento: 42%
P.f.: 186-187ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,77(1H, s), 7,97(1H, m), 7,59-7,51(2H, m), 7,37-7,26(4H, m), 7,10(1H, m), 7,00-6,96(4H, m), 6,43(1H, sa), 3,86-3,82(4H, m), 3,77-3,73(4H, m).
Masas FAB: 444(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1589, 1571, 1542, 1506, 1415, 1230, 995, 908, 837.
N-(4-Acetilfenil)-4-(6-fluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 298)
Rendimiento: 25%
P.f.: 184-185ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,77(1H, s), 7,95(1H, m), 7,94(2H, d, J=8,9Hz), 7,607,48(2H, m), 7,51(2H, d, J=8,9Hz), 6,69 (1H, sa), 3,87-3,84(4H, m), 3,80-3,77(4H, m), 2,58(3H, s).
Masas FAB: 394(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1648, 1645, 1544, 1513, 1419, 1355, 1242, 993, 838.
4-(6-Fluoro-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 299)
Rendimiento: 36%
P.f.: 170-172ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,72(1H, s), 8,59(1H, d, J=1,6Hz), 8,56(1H, dd, J=4,9Hz, 1,6Hz), 7,95(1H, m), 7,77(1H, ddd, J= 7,2Hz, 1,6Hz, 1,6Hz), 7,57(1H, m), 7,52(1H, m), 7,30(1H, m), 5,86(1H, ta, J=4,9Hz) 4,97(2H, d, J=4,9Hz), 4,14-4,11 (4H, m), 3,98-3,94(4H, m).
Masas FAB: 383(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1556, 1508, 1405, 1257, 1213, 1018, 910, 835, 711.
En los siguientes ejemplos 300-302, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-cloro-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 300
4-(6-Cloro-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 300)
Rendimiento: 29%
P.f.: 192-193ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,76(1H, s), 7,90-7,87(2H, m), 7,70(1H, dd, J=9,2Hz,
2,3Hz), 7,28(2H, d, J=9,0Hz), 7,17(2H, d, J=9,0Hz), 6,35(1H, sa), 3,89-3,86(4H, m), 3,783,73(4H, m), 2,88(1H, m), 1,23(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 412(M+ +3), 410(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1643, 1594, 1535, 1502, 1419, 1245, 991, 835.
4-(6-Cloro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 301)
Rendimiento: 35%
P.f.: 116-120ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,89(1H, s), 7,90(1H, d, J=1,3Hz), 7,85(1H, dd, J=8,1Hz, 1,3Hz), 7,43(1H, d, J=8,1Hz), 7,35-7,28(4H, m), 7,10(1H, m), 7,01-6,97(4H, m), 6,36(1H, sa), 3,93-3,89(4H, m), 3,77-3,73(4H, m).
Masas FAB: 462(M+ +3), 460(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1648, 1539, 1506, 1488, 1417, 1224, 993, 946.
N-(4-Acetilfenil)-4-(6-cloro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 302)
Rendimiento: 18%
P.f.: 207-208ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,77(1H, s), 7,94(2H, d, J=8,9Hz), 7,92-7,82(2H, m),
7,51(2H, d, J=8,9Hz), 7,45(1H, m), 6,64 (1H, sa), 3,96-3,92(4H, m), 3,82-3,78(4H, m) 2,59(3H, s).
Masas FAB: 412(M+ +3), 410(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1677, 1668, 1527, 1495, 1270, 1234, 1172, 993, 950, 839, 777.
4-(6-Bromo-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 303)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 6-bromo-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 29%
P.f.: 169-170ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,77(1H, s), 8,05(1H, d, J=1,0Hz), 7,87-7,79(2H, m), 7,377,28(4H, m), 7,08(1H, m), 7,02-6,96 (4H, m), 6,44(1H, sa), 3,90-3,85(4H, m), 3,793,63(4H, m).
Masas FAB: 506(M+ +3), 504(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1531, 1504, 1489, 1416, 1227, 833.
En los siguientes ejemplos 304-306, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-yodo-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6-Yodo-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 304)
Rendimiento: 14%
P.f.: 211-212ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,76(1H, s), 8,26(1H, d, J=1,8Hz), 8,00(1H, dd, J=8,9Hz, 1,8Hz), 7,66(1H, d, J=8,9Hz), 7,28 (2H, d, J=8,6Hz), 7,17(2H, d, J=8,6Hz), 6,36(1H, sa), 3,90-3,86(4H, m), 3,76-3,72(4H, m), 2,88(1H, m), 1,23(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 502(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1643, 1594, 1556, 1531, 1496, 1417, 1245, 991, 831.
4-(6-Yodo-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 305)
Rendimiento: 43%
P.f.: 184-185ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,76(1H, s), 8,27(1H, d, J=2,0Hz), 8,00(1H, dd, J=8,9Hz,
2,0Hz), 7,66(1H, d, J=8,9Hz), 7,36-7,28(4H, m), 7,08(1H, m), 7,01-6,97(4H, m), 6,40(1H, sa), 3,91-3,87(4H, m), 3,77-3,73(4H, m).
Masas FAB: 552(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1540, 1508, 1488, 1413, 1226, 1012, 993, 840.
N-(4-Acetilfenil)-4-(6-yodo-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 306)
Rendimiento: 7%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,78(1H, s), 8,27(1H, d, J=1,6Hz), 8,01(1H, dd, J=8,9Hz, 1,6Hz), 7,93(2H, d, J=8,5Hz), 7,67 (1H, d, J=8,9Hz), 7,50(2H, d, J=8,5Hz), 6,68(1H, sa), 3,92-3,88(4H, m), 3,80-3,76(4H, m), 2,58(3H, s).
Masas FAB: 502(M+ +1)
En los siguientes ejemplos 307-310, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-metoxi-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6-Metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 307)
Rendimiento: 100%
P.f.: 139-140ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 7,86(1H, d, J=8,9Hz), 7,43(1H, dd, J=8,9Hz, 2,3Hz), 7,35-7,25(4H, m), 7,14(1H, d, J=2,3Hz), 7,07-7,01(2H, m), 6,96-6,93(4H, m), 3,90(3H, s), 3,74(8H, m).
Masas FAB: 456(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1539, 1508, 1489, 1417, 1227, 843.
4-(6-Metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 308)
Rendimiento: 76%
P.f.: 228-229ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,12(2H, d, J=9,2Hz), 7,89(1H, sa), 7,85(1H, d, J=8,9Hz), 7,59(2H, d, J=9,2Hz), 7,44(1H, dd, J=8,9Hz, 2,6Hz), 7,15(1H, d, J=2,6Hz), 3,92(3H, s), 3,80-3,79(8H, m).
Masas FAB: 409(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1651, 1541, 1502, 1475, 1417, 1325, 1240, 1109, 985, 841.
N-Bencil-4-(6-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 309)
Rendimiento: 79%
P.f.: 68-70ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,59(1H, s), 7,82(1H, d, J=9,2Hz), 7,43(1H, dd, J=9,2Hz,
2,3Hz), 7,35-7,24(5H, m), 7,15(1H, d, J=2,3Hz), 6,68(1H, ta, J=4,6Hz), 4,91(2H, d, J=4,6Hz), 4,10-4,09(4H, m), 3,91(3H, s), 3,89-3,87(4H, m).
Masas FAB: 394(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1541, 1508, 1448, 1335, 1228.
4-(6-Metoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 310)
Rendimiento: 81%
P.f.: 139-140ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,59(1H, s), 8,42-8,40(2H, m), 7,80-7,75(2H, m), 7,41(1H,
dd, J=8,9Hz, 2,3Hz), 7,34(1H, a), 7,24(1H, dd, J=7,9Hz, 4,9Hz), 7,14(1H, d, J=2,3Hz), 4,94(2H, d, J=5,3Hz), 4,16-4,14(4H, m), 3,90(3H, s), 3,90-3,87(4H, m).
Masas FAB: 395(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1549, 1502, 1425, 1406, 1257, 1227, 1016, 943, 849, 714.
4-(6-Nitro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 311)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 6-nitro-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 98%
P.f.: 170-171ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,89(1H, sa), 8,77(1H, s), 8,51(1H, d, J=8,9Hz), 8,29(1H, s), 7,98(1H, d, J=8,9Hz), 7,47-7,44 (2H, m), 7,34-7,28(2H, m), 7,06(1H, m), 6,97-6,94(4H, m), 4,14-4,11(4H, m), 4,09-4,06(4H, m).
Masas FAB: 471(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1581, 1506, 1416, 1356, 1325, 1225, 847, 748.
En los siguientes ejemplos 312-315, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 7-metil-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(7-Metil-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 312)
Rendimiento: 93%
P.f.: 184-185ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,72(1H, s), 7,79(1H, d, J=8,6Hz), 7,69(1H, s), 7,377,26(5H, m), 7,06(1H, m), 6,99-6,93(4H, m), 6,86(1H, sa), 3,84-3,81(4H, m), 3,75-3,68(4H, m), 2,53(3H, s).
Masas FAB: 440(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1626, 1525, 1508, 1489, 1421, 1227.
4-(7-Metil-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 313) Rendimiento: 65%
P.f.: 251-254ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 8,08(1H, sa), 8,06(2H, d, J=9,2Hz), 7,74(1H, d, J=9,3Hz), 7,62(1H, d, J=1,3Hz), 7,57(2H, d, J=9,2Hz), 7,29(1H, dd, J=9,3Hz, 1,3Hz), 3,78(8H, m), 2,48(3H, s).
Masas FAB: 393(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1680, 1597, 1551, 1498, 1450, 1416, 1390, 1331, 1304, 1234, 1198, 1111, 993, 752.
N-Bencil-4-(7-metil-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 314)
Rendimiento: 78%
P.f.: 177-178ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,81(1H, m), 7,65(1H, m), 7,39-7,26(6H, m),
6,87(1H, a), 4,96(2H, d, J=4,0Hz), 4,15-4,13(4H, m), 3,95(4H, m), 2,55(3H, s).
Masas FAB: 378(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1566, 1541, 1495, 1448, 1414, 1338, 1219, 1012, 694.
Diclorhidrato de 4-(7-metil-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 315)
Rendimiento: 87%
P.f.: 180-183ºC (clorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 8,47-8,45(2H, m), 7,81-7,76(2H, m), 7,64(1H, s), 7,32-7,23(2H, m), 6,82(1H, ta, J=5,3Hz), 4,95(2H, d, J=5,3Hz), 4,164,12(4H, m), 3,97-3,93(4H, m), 2,52(3H, s).
Masas FAB: 379(M+ +1)
IR(clorhidrato, KBr) ν(cm-1): 1525, 1473, 1444, 1419, 1396, 1360, 1323.
En los siguientes ejemplos 316 y 317, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 7-cloro-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(7-Cloro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 316)
Rendimiento: 13%
Masas FAB: 462(M+ +3), 460(M+ +1)
N-Bencil-4-(7-cloro-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 317)
Rendimiento: 79%
P.f.: 70-71ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,88(1H, d, J=2,0Hz), 7,83(1H, d, J=8,9Hz), 7,41(1H, dd, J=8,9Hz, 2,0Hz), 7,36-7,29(5H, m), 5,84(1H, ta, J=4,9Hz), 4,89(2H, d, J=4,9Hz), 4,12-4,07(4H, m), 4,00-3,96(4H, m).
Masas FAB: 400(M+ +3), 398(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1562, 1537, 1495, 1454, 1439, 1335.
En los siguientes ejemplos 318-320, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 7-isopropoxi-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(7-Isopropoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 318)
Rendimiento: 23%
P.f.: 181-182ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 8,02(1H, d, J=8,9Hz), 7,37-7,27(5H, m), 7,19(1H, dd, J=8,9Hz, 2,6Hz), 7,11-6,94 (5H, m), 6,71(1H, sa), 5,60(1H, m), 3,77-3,70(4H, m), 3,48-3,45(4H, m), 1,46(6H, d, J=6,3Hz).
Masas FAB: 484(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1660, 1614, 1572, 1531, 1508, 1491, 1429, 1219, 1113, 837, 750,
689.
4-(7-Isopropoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 319)
Rendimiento: 23%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 8,15(2H, d, J=8,9Hz), 8,03(1H, d, J=8,9Hz), 7,70(2H, d, J=8,9Hz), 7,35-7,13(3H, m), 5,60(1H, m), 4,05(4H, m), 3,80-3,78(4H, m), 1,46(6H, d, J=6,3Hz).
Masas FAB: 437(M+ +1)
N-Bencil-4-(7-isopropoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 320)
Rendimiento: 24%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,60(1H, s), 8,00(1H, d, J=9,2Hz), 7,37-7,29(5H, m), 7,10(1H, dd, J=9,2Hz, 2,3Hz), 6,98(1H, d, J=2,3Hz), 6,26(1H, ta, J=5,0Hz), 5,57(1H, m), 4,89(2H, d, J=5,0Hz), 4,70-4,06(4H, m), 3,54-3,51(4H, m), 1,45(6H, d, J=6,3Hz).
Masas FAB: 422(M+ +1)
4-(7-Amino-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 321)
A una disolución de 455,6 mg (0,97 mmoles) de 4-(7-nitro-4-quinazolinil)-N-(4fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 322 en 10 ml de etanol se le añadió una suspensión de 100 mg de paladio al 10%-carbono en 5 ml de etanol y 2 ml de agua, seguido por agitación en una corriente de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras separarse el catalizador mediante filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 45%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,77(1H, d, J=8,3Hz), 7,55(1H, sa), 7,357,29(4H, m), 7,07-6,97(7H, m), 6,35 (2H, sa), 3,84-3,82(4H, m), 3,75-3,73(4H, m).
4-(7-Nitro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 322)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 7-nitro-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 24%
P.f.: 146-148ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,82(1H, s), 8,73(1H, d, J=2,3Hz), 8,21(1H, dd, J=8,9Hz, 2,3Hz), 8,04(1H, d, J=8,9Hz), 7,35-7,27(4H, m), 7,06(1H, m), 6,98-6,94(4H, m), 6,80(1H, sa), 3,95-3,92(4H, m), 3,78-3,74(4H, m).
Masas FAB: 471(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1635, 1587, 1541, 1529, 1508, 1489, 1417, 1346, 1227, 996, 808,
743.
4-(7-Metoxicarbonil-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 323)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 7-metoxicarbonil-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 32%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,78(1H, s), 8,57(1H, d, J=1,7Hz), 8,06(1H, dd, J=8,6Hz, 1,7Hz), 7,93(1H, d, J=8,6Hz), 7,36-7,25(4H, m), 7,06(1H, m), 7,02-6,93(5H, m), 3,99(3H, s), 3,90-3,86(4H, m), 3,77-3,74(4H, m).
Masas FAB: 484(M+ +1)
4-(7-Carboxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 324)
A una disolución de 1,50 g (3,11 mmoles) de 4-(7-metoxicarbonil-4-quinazolinil)-N(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 323 en 20 ml de metanol se le añadieron 20 ml de una disolución acuosa 1 N de hidróxido de sodio, seguido por calentamiento a 50ºC con agitación durante 3,5 horas. Después de que la mezcla se hizo ácida con ácido clorhídrico concentrado, se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con etanol y luego con cloroformo, y se recristalizaron en metanol proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 37%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,93(1H, s), 8,71(1H, sa), 8,37-8,34(2H, m), 8,11(1H, d, J=8,9Hz), 7,52-7,49(2H, m), 7,39-7,33(2H, m), 7,09(1H, m), 6,97-6,94(4H, m), 4,24(4H, m), 3,77-3,76(4H, m).
Masas FAB: 470(M+ +1)
N-(4-Acetilfenil)-4-(8-cloro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 325)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 87, con la excepción de que se utilizó 8-cloro-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4
(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 23%
P.f.: 208-209ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,89(1H, s), 7,93(2H, d, J=8,9Hz), 7,91-7,82(2H, m),
7,50(2H, d, J=8,9Hz), 7,45(1H, m), 6,66 (1H, sa), 3,94-3,90(4H, m), 3,80-3,76(4H, m), 2,58(3H, s).
Masas FAB: 412(M+ +3), 410(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1677, 1668, 1596, 1527, 1494, 1270, 1234, 1172, 993, 950, 838,
777.
En los siguientes ejemplos 326-328, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 8-metoxi-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
N-(4-Isopropilfenil)-4-(8-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 326)
Rendimiento: 6%
P.f.: 102-104ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,82(1H, s), 7,48-7,39(2H, m), 7,28(2H, d, J=8,6Hz), 7,17(2H, d, J=8,6Hz), 7,12(1H, m), 6,35 (1H, sa), 4,07(3H, s), 3,86-3,83(4H, m), 3,743,72(4H, m), 2,87(1H, m), 1,23(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 405(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1635, 1498, 1454, 1417, 1241, 1024, 991, 958, 827, 760.
4-(8-Metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 327)
Rendimiento: 21%
P.f.: 108-109ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,82(1H, s), 7,49-7,39(2H, m), 7,36-7,25(4H, m), 7,167,05(2H, m), 7,00-6,97(4H, m), 6,43 (1H, sa), 4,07(3H, s), 3,87-3,83(4H, m), 3,76-3,72(4H, m).
Masas FAB: 456(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1538, 1498, 1415, 1224, 1024, 991, 754.
N-(4-Acetilfenil)-4-(8-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 328)
Rendimiento: 6%
P.f.: 239-240ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,82(1H, s), 7,93(2H, d, J=8,6Hz), 7,50(2H, d, J=8,6Hz), 7,45-7,23(2H, m), 7,15(1H, dd, J=6,3Hz, 2,6Hz), 6,70(1H, sa), 4,07(3H, s), 3,88-3,84(4H, m), 3,79-3,75(4H, m), 2,58(3H, s).
Masas FAB: 405(M+ +1)
IR(KBr) v(cm-1): 1675, 1662, 1527, 1490, 1419, 1386, 1272, 1226, 1172, 995, 950,
775.
4-(6,7-Difluoro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 329)
A una disolución de 446,7 mg (1,27 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 7 en 3 ml de diclorometano se le añadieron 3 ml de ácido trifluoroacético con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 4 horas. Tras evaporarse el disolvente, se sometió el residuo a la destilación azeotrópica dos veces con tolueno, y se disolvió el residuo obtenido en 10 ml de dimetilformamida. A la disolución resultante se le añadieron 0,89 ml (6,39 mmoles) de trietilamina y 0,27 ml (1,28 mmoles) de isocianato de 4-fenoxifenilo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 98%
P.f.: 177-178ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,74(1H, s), 7,71-7,62(2H, m), 7,36-7,26(4H, m), 7,05(1H, m), 6,98-6,94(4H, m), 6,69(1H, sa), 3,83-3,72(8H, m).
Masas FAB: 462 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1578, 1508, 1489, 1423, 1227.
En los siguientes ejemplos 330 y 331, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo, proporcionando el compuesto deseado.
N-Bencil-4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 330)
Rendimiento: 94%
P.f.: 119-120ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,70-7,61(2H, m), 7,36-7,29(5H, m), 5,90(1H,
ta, J=4,9Hz), 4,89(2H, d, J=4,9Hz), 4,12-4,06(4H, m), 3,95-3,92(4H, m).
Masas FAB: 400(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1578, 1539, 1514, 1481, 1446, 1381, 1335, 698.
4-(6,7-Difluoro-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 331)
Rendimiento: 93%
P.f.: 177-178ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,62(1H, s), 8,55(1H, s), 8,45(1H, d, J=4,6Hz), 8,36(1H, a), 8,12(1H, dd, J=11,6Hz, 8,9Hz), 7,83(1H, dd, J=11,6Hz, 7,9Hz), 7,74(1H, d, J=7,9Hz), 7,35(1H, dd, J=7,9Hz, 4,6Hz), 4,82(2H, d, J=2,6Hz), 4,06-4,05 (4H, m), 3,963,95(4H, m).
Masas FAB: 401(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1581, 1514, 1481, 1446, 1327.
4-(7-Etoxi-6-fluoro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 332)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 7-etoxi-6-fluoro-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 72%
P.f.: 197-198ºC
2H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,73(1H, d, J=12,9Hz), 7,37-7,25(5H, m), 7,05(1H, m), 6,98-6,93(4H, m), 6,87 (1H, sa), 4,60(2H, q, J=7,3Hz), 3,73-3,69(4H, m), 3,30-3,26(4H, m), 1,50(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 488(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1649, 1533, 1500, 1431, 1417, 1379, 1356, 1221, 1003, 868, 744.
En los siguientes ejemplos 333 y 334, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-metoxi-7-metil-4(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6-Metoxi-7-metil-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 333)
Rendimiento: 31%
P.f.: 188-189ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 7,71(1H, s), 7,36-7,28(4H, m), 7,10-7,04(2H, m), 7,01-6,97(4H, m), 6,46(1H, sa), 3,95(3H, s), 3,77-3,76(8H, m), 2,40(3H, s).
Masas FAB: 470(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1632, 1537, 1506, 1489, 1417, 1225, 997.
N-(4-Cianofenil)-4-(6-metoxi-7-metil-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 334)
Rendimiento: 51%
P.f.: 242-243ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,70(1H, s), 7,59(2H, d, J=9,2Hz), 7,54(2H, d, J=9,2Hz), 7,07(1H, sa), 7,04(1H, s), 3,94(3H, s), 3,78(8H, m), 2,41(3H, s).
Masas FAB: 403(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2227, 1666, 1595, 1525, 1417, 1385, 1319, 1238, 995, 837.
En los siguientes ejemplos 335-338, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(7-etoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 8 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico, y se utilizó isocianato de 4-fenoxifenilo, o en su lugar, el isocianato o isotiocianato correspondiente, proporcionando el compuesto deseado.
4-(7-Etoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 335)
Rendimiento: 100%
P.f.: 174-175ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,36-7,24(5H, m), 7,10(1H, s), 7,06(1H, m), 6,98-6,94(4H, m), 6,80(1H, sa), 4,25 (2H, q, J=6,9Hz), 3,98(3H, s), 3,74(8H, m), 1,56(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 500(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1630, 1541, 1508, 1491, 1421, 1232.
N-(4-Bromofenil)-4-(7-etoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 336)
Rendimiento: 100%
P.f.: 210-212ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,40(2H, d, J=8,9Hz), 7,29(2H,d, J=8,9Hz), 7,24(1H, s), 7,09(1H, s), 6,79(1H, sa), 4,25(2H, q, J=6,9Hz), 3,98(3H, s), 3,73(8H, m), 1,55(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 488(M+ +3), 486(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1524, 1500, 1450, 1425, 1400, 1230, 1206.
N-Bencil-4-(7-etoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 337)
Rendimiento: 97%
P.f.: 168-169ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,61(1H, s), 7,36-7,28(5H, m), 7,21(1H, s), 7,10(1H, s), 6,07(1H, ta, J=4,6Hz), 4,90(2H, d, J=4,6Hz), 4,23(2H, q, J=6,9Hz), 4,12-4,06(4H, m), 3,97(3H, s), 3,86-3,82(4H, m), 1,55(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1537, 1506, 1450, 1335, 1236, 1211, 1011, 937, 870.
4-(7-Etoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 338)
Rendimiento: 100%
P.f.: 169-170ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,60(1H, s), 8,47-8,44(2H, m), 7,78(1H, m), 7,27(1H, dd, J=7,9Hz, 4,9Hz), 7,20(1H, s), 7,09 (1H, s), 6,81(1H, a), 4,95(2H, d, J=5,3Hz), 4,23(2H, q, J=6,9Hz), 4,16-4,12(4H, m), 3,97(3H, s), 3,95-3,82(4H, m), 1,55 (3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 439(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1579, 1539, 1506, 1487, 1463, 1435, 1400, 1336, 1244, 1211, 1189, 1009, 945, 860.
4-(7-Isopropoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 339)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(7-isopropoxi-6-metoxi-4quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 9 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 100%
P.f.: 157-160ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,38-7,23(6H, m), 7,09(1H, s), 7,02(1H, m), 6,96-6,93(4H, m), 4,75(1H, m), 3,95 (3H, s), 3,73-3,72(8H, m), 1,47(6H, d, J=6,3Hz).
Masas FAB: 514(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1630, 1541, 1508, 1489, 1421, 1230, 1201, 1109, 941.
N-Bencil-4-(6-metoxi-7-metil-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 340)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-metoxi-7-metil-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina en el ejemplo 125, y se utilizó el isotiocianato de bencilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado. Rendimiento: 37%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm); 8-60(1H, s), 7-63(1H, s), 7,35-7,26(5H, m), 7,02(1H, s), 6,19(1H, ta, J=4,9Hz), 4,90(2H, d, J=4,9Hz), 4,10-4,02(4H, m), 3,92(3H, s), 3,87-3,83 (4H, m), 2,38(3H, s).
En los siguientes ejemplos 341 y 342, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(7-isopropoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 9 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4quinazolinil)-3-piperazincarboxílico, y se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo, proporcionando el compuesto deseado.
N-Bencil-4-(7-isopropoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-piperazintiocarboxamida (Compuesto 341)
Rendimiento: 84%
P.f.: 174-175ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,60(1H,s), 7,34-7,23(6H,m), 7,12(1H, s), 5,81(1H, a). 4,90(2H, d, J=5,0Hz), 4,74(1H, m), 4,08-4,04(4H, m), 3,93(3H, s). 3,84-3,80(4H, m), 1,45(6H, d, J=5,9Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1543, 1504, 1481, 1456, 1429, 1379, 1340, 1240, 1203,
1109, 941, 876, 854.
4-(7-Isopropoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 342)
Rendimiento: 61%
P.f.: 205-206ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,59(1H, s), 8,45(1H, dd, J=5,0Hz, 1,7Hz), 8,42(1H, d, J=2,0Hz). 7,78(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,7Hz), 7,26(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0Hz), 7,20(1H, s), 7,10(1H, s), 7,03(1H, ta, J=5,3Hz), 4,95(2H, d, J=5,3Hz), 4,75(1H, m), 4,17-4,13(4H, m), 3,95(3H, s). 3,86-3,32(4H, m), 1,47(6H, d. J=5,9Hz).
Masas FAB: 453(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1545, 1504, 1483, 1458, 1431, 1410, 1342, 1242, 1207, 1107, 939.
4-(6-Metoxi-7-metil-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piparazintiocarboxamida (Compuesto 343)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-metoxi-7-metil-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isotiocianato de 3-picolilo correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 36%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,60(1H, s), 8,46(2H, m), 7,78(1H, m), 7,63(1H, s), 7,26(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0Hz), 7,03(1H, s), 7,02(1H, a), 4,96(2H, d, J=5,3Hz), 4,174,12(4H, m), 3,92(3H, s), 3,88-3,84(4H, m), 2,38(3H, s).
4-(7-Hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 344)
- (1)
- A una suspensión de 162,0 mg (0,36 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 4(7-benciloxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de
referencia 8 (6) en 10 ml de etanol se le añadió una suspensión de 100 mg de paladio al 10%-carbono en 5 ml de agua, seguido por agitación en una corriente de hidrógeno a temperatura ambiente durante 7,5 horas. Tras separarse el catalizador mediante filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en 5 ml de diclorometano, y se añadieron 5 ml de ácido trifluoroacético al mismo con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 2 horas. Tras evaporarse el disolvente, se sometió el residuo a destilación azeotrópica dos veces con tolueno, y se disolvió el residuo obtenido en 5 ml de diclorometano. A la disolución resultante se le añadieron 122,5 mg (1,80 mmoles) de imidazol y 108,5 mg (0,72 mmoles) de cloruro de terc-butildimetilsililo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla resultante se le añadieron además 500,0 mg (3,32 mmoles) de cloruro de terc-butildimetilsililo, seguido por agitación durante la noche. Tras la adición de una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, se extrajo la mezcla resultante con cloroformo, y se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Tras evaporarse el disolvente, se disolvió el residuo en 5 ml de dimetilformamida, y se añadieron 88,6 mg (0,54 mmoles) de isocianato de 4nitrofenilo al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 40 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando 45,6 mg (24%) de 4-(7-terc-butildimetilsililoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1piperazincarboxamida.
- (2)
- A una disolución de 22,8 mg (0,04 mmoles) del compuesto obtenido en (1) en 5 ml de THF se le añadieron 0,04 ml (0,04 mmoles) de una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 mol/l en THF con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 10 minutos. Después de que se concentró la mezcla de reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio al residuo. Se extrajo la mezcla resultante con cloroformo, y se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por evaporación del disolvente proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 80%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 10,03(1H, sa), 8,56(1H, s), 8,14(2H, d, J=9,2Hz), 8,06(2H, d, J=9,2Hz), 7,50(1H, s), 7,08 (1H, s), 4,00(4H, m), 3,93(3H, s), 3,73-3,72(4H, m).
Masas FAB: 425(M+ +1)
4-(7-Benciloxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 345)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(7-benciloxi-6-metoxi-4quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 8 (6) en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 83%
P.f.: 220-221ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,50-7,46(2H, m), 7,42-7,26(8H, m), 7,11(1H, s), 7,04(1H, m), 6,98-6,95(4H, m), 6,77(1H, sa), 5,27(2H, s), 3,98(3H, s), 3,72(8H, m).
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1504, 1489, 1416, 1250, 1000.
En los siguientes ejemplos 346-349, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(6-etoxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 10 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo (utilizado en el ejemplo 346), proporcionando el compuesto deseado.
4-(6-Etoxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 346)
Rendimiento: 100%
P.f.: 213-214ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,37-7,27(4H,m), 7,26(1H, s), 7,12(1H, s), 7,07(1H, m), 7,01-6,95(4H, m), 6,55 (1H, sa), 4,19(2H, q, J=6,9Hz), 4,02(3H, s), 3,74(8H, m), 1,57(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 500(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1635, 1541, 1508, 1489, 1473, 1446, 1423, 1394, 1248, 1219, 1201, 997, 858, 750.
N-(4-Cianofenil)-4-(6-etoxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 347)
Rendimiento: 95%
P.f.: 178-179ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,59(2H, d, J=9,2Hz), 7,54(2H, d, J=9,2Hz), 7,26(1H, s), 7,11(1H, s), 7,05(1H, sa), 4,19(2H, q, J=6,9Hz), 4,02(3H, s), 3,76(8H, m), 1,56(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 433(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2220, 1660, 1593, 1504, 1471, 1434, 1317, 1244, 1207, 997.
N-Bencil-4-(6-etoxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 348)
Rendimiento: 86%
P.f.: 170-171ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,46-7,29(5H, m), 7,25(1H, s), 7,11(1H, s), 5,76(1H, ta, J=4,6Hz), 4,91(2H, d, J=4,6Hz), 4,17(2H, q, J=6,9Hz), 4,11-4,07(4H, m), 4,02(3H, s), 3,86-3,82(4H, m), 1,56(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 438(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1547, 1504, 1475, 1456, 1425, 1392, 1351, 1242, 1209, 1142, 1026, 935. 849.
4-(6-Etoxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 349)
Rendimiento: 80%
P.f.: 208-209ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 8,53-8,51(2H, m), 7,78(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,7Hz), 7,29(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0Hz), 7,24(1H, s), 7,11(1H, s), 6,32(1H, ta, J=5,3Hz), 4,97(2H, d, J=5,3Hz), 4,19(2H, q, J=6,9Hz), 4,14-4,11(4H, m), 4,01(3H, s), 3,863,82(4H, m), 1,56(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 439(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1558, 1506, 1473, 1427, 1396, 1332, 1240, 1209, 1198, 997, 872,
717.
En los siguientes ejemplos 350 y 351, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(6-mesiloxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 11 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4quinazolinil)-1-piperazincarboxílico, y se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo (utilizado en el ejemplo 350), proporcionando el compuesto deseado.
4-(6-Mesiloxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 350)
Rendimiento: 100%
P.f.: 228-229ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 7,84(1H, s), 7,36-7,27(5H, m), 7,07(1H,m), 6,99-6,96(4H,m), 6,54(1H,sa), 4,04 (3H, s), 3,87-3,85(4H, m), 3,76-3,74(4H, m), 3,25(3H, s).
Masas FAB: 550(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1620, 1539, 1506, 1487, 1417, 1350, 1223, 1167, 993, 876.
N-Bencil-4-(6-mesiloxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 351)
Rendimiento: 97%
P.f.: 76-80ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,84(1H, s), 7,38-7,31(5H, m), 7,27(1H, s), 5,73(1H, a), 4,89(2H, d, J=4,6Hz), 4,11-4,08(4H, m), 4,03(3H, s), 3,99-3,95(4H, m), 3,23(3H, s).
Masas FAB: 488(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1506, 1475, 1365, 1350, 1161.
En los siguientes ejemplos 352-354, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,7-dietoxi-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
N-(4-Cianofenil)-4-(6,7-dietoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 352)
Rendimiento: 94%
P.f.: 186-187ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,71(1H, sa), 7,59(2H, d, J=8,9Hz), 7,54(2H, d, J=8,9Hz), 7,21(1H, s), 7,11(1H, s), 4,22(2H, q, J=6,3Hz), 4,18(2H, q, J=6,3Hz). 3,783,74(4H, m), 3,73-3,70(4H, m), 1,54(3H, t, J=6,3Hz), 1,53(3H, t, J=6,3Hz).
Masas FAB: 447(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2980, 2216, 1641, 1591, 1516, 1471, 1419, 1402, 1315, 1246, 1205, 986.
N-Bencil-4-(6,7-dietoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 353)
Rendimiento: 97%
P.f.: 134-136ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,58(1H, s), 7,32-7,26(5H, m), 7,18(1H, s), 7,11(1H, s),
6,34(1H, ta, J=5,0Hz). 4,90(2H, d, J=5,0Hz), 4,24-4,14(4H, m), 4,11-4,07(4H, m), 3,873,79(4H, m), 1,53(3H, t, J=6,9Hz), 1,53(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1573, 1506, 1475, 1344, 1242, 1205, 1012, 935, 868, 731.
4-(6,7-Dietoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 354)
Rendimiento: 92%
P.f.: 90-92ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 8,58-8,54(2H, m), 7,78(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 2,0Hz), 7,28(1H, m), 7,23(1H, s), 7,11(1H, s), 6,05(1H, ta, J=5,3Hz), 4,98(2H, d, J=5,3Hz), 4,25(2H, q, J=6,9Hz), 4,19(2H, q, J=7,3Hz), 4,13-4,09(4H, m), 3,86-3,82(4H, m), 1,55(3H, t, J=7,3Hz), 1,55(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 453(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1504, 1443, 1392, 1344, 1238, 1203, 1041, 1009, 941.
4-(6,7-Dibenciloxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 355)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 6,7-dibenciloxi-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 65%
P.f.: 137-138ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,61(1H, s), 7,53-7,50(2H, m). 7,45-7,26(13H, m). 7,096,96(6H, m), 6,73(1H, sa), 5,34(2H, s). 5,32(2H, s), 3,55-3,53(4H, m), 3,46-3,44(4H, m).
Masas FAB: 638(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1630, 1537, 1506, 1489, 1452, 1417, 1225, 993, 748, 694.
4-(6-Amino-7-cloro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 356)
A una disolución de 628,8 mg (1,25 mmoles) de 4-(7-cloro-6-nitro-4-quinazolinil)-N(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 357 en 15 ml de ácido acético se le añadieron 407,9 mg (6,24 mmoles) de polvo de zinc, seguido por agitación durante la noche en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Tras separarse el polvo de zinc mediante filtración, utilizando Celite, se lavó el filtrado con una mezcla de cloroformo-metanol. Tras evaporarse el disolvente con trietilamina, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 18%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,60(1H, s), 7,93(1H, s), 7,35-7,27(4H, m), 7,10-7,04(2H, m), 6,99-6,96(4H, m), 6,65(1H, sa), 4,62(2H, a), 3,73-3,72(8H, m).
En los siguientes ejemplos 357 y 358, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(7-cloro-6-nitro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 12 en lugar éster terc-butílico del ácido de 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico, y se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenoxifenilo (utilizado en el ejemplo 357), proporcionando el compuesto deseado.
4-(7-Cloro-6-nitro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 357)
Rendimiento: 60%
P.f.: 190-191ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,78(1H, s), 8,55(1H, s), 8,06(1H, s), 7,34-7,28(4H, m), 7,06(1H, m), 7,00-6,97(4H, m), 6,40 (1H, sa), 14,08-4,04(4H, m), 3,81-3,77(4H, m).
Masas FAB: 505(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1608, 1564, 1527, 1506, 1489, 1419, 1352, 1325, 1225, 1028, 991, 918, 827, 748, 690.
N-Bencil-4-(7-cloro-6-nitro-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 358)
Rendimiento: 84%
P.f.: 93-95ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,54(1H, s), 7,93(1H, s), 7,31-7,23(5H, m), 6,18(1H, ta, J=5,0Hz), 4,85(2H, d, J=5,0Hz), 4,12(8H, m).
Masas FAB: 443(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1564, 1539, 1498, 1352.
4-(7-Amino-6-nitro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 359)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 7-amino-6-nitro-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 8%
1H-RMN(CDCl3 δ(ppm): 8,88(1H, s), 8,55(1H, s), 7,35-7,27(4H, m), 7,12(1H, s), 7,07(1H, m), 7,00-6,96(4H, m), 6,52 (1H, s), 6,22(2H, sa), 4,07-4,03(4H, m), 3,81-3,77(4H, m).
Masas FAB: 486(M+ +1)
4-(6-Acetamido-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 360)
A una disolución de 464,1 mg (0,99 mmoles) del compuesto 311 en 15 ml de etanol se le añadieron 100 mg de paladio al 10%-carbono, seguido por agitación en una corriente de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Tras separarse el catalizador mediante filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en 15 ml de diclorometano, y se añadieron 0,70 ml (5,02 mmoles) de trietilamina y 0,19 ml de anhídrido acético al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Después de que se añadió el metanol a la mezcla de reacción, se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 20%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 8,66(1H, d, J=2,3Hz), 8,20(1H, sa), 7,84(1H, d, J=8,9Hz), 7,47(1H, dd, J=8,9Hz, 2,3Hz), 7,36-7,27(4H, m), 7,06(1H, m), 6,98-6,94(4H, m), 6,75(1H, sa), 3,86-3,84(4H, m), 3,77-3,75(4H, m), 2,24(3H, s).
Masas FAB: 483(M+ +1)
N-Bencil-4-(7-etilamino-6-nitro-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 361)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 7-etilamino-6-nitro-4-(1-piperazinil)quinazolina obtenida en el ejemplo de referencia 5 (1) en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 77%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,91(1H, s), 8,50(1H, s), 7,66(1H, ta, J=4,6Hz), 7,387,29(5H, m), 7,01(1H, s), 5,71(1H, ta, J=4,6Hz), 4,89(2H, d, J=4,6Hz), 4,14(8H, m), 3,39(2H, dq, J=7,3Hz, 4,6Hz), 1,42(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
4-(7-Acetamido-6-nitro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 362)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 7-acetamido-6-nitro-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 26%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,47(1H, s), 7,35-7,27(4H, m), 7,15(1H,s), 7,07(1H, m), 6,99-6,96(4H, m), 6,54 (1H, sa), 6,51(1H, sa), 4,00(4H, m), 3,69(4H, m), 2,04(3H, s).
En los siguientes ejemplos 363-366, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(4-benzo[g]quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el ejemplo de referencia 13 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico, y se utilizó el isocianato o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo (utilizado en el ejemplo 363), proporcionando el compuesto deseado.
4-(4-Benzo[g]quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 363)
Rendimiento: 24%
P.f.: 105-108ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,75(1H, s), 8,49(1H, s), 8,46(1H, s), 8,04-7,99(2H, m), 7,64-7,50(2H, m), 7,38-7,26(4H, m), 7,07(1H, m), 7,00-6,97(4H, m), 6,68(1H, sa), 4,044,01(4H, m), 3,83-3,79(4H, m).
Masas FAB: 476(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1541, 1508, 1489, 1419, 1225.
4-(4-Benzo[g]quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 364)
Rendimiento: 35%
P.f.: 272-275ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,32(1H, sa), 8,73(1H, s), 8,63(1H, s), 8,40(1H, s),
8,20-8,05(2H, m), 8,14(2H, d, J=9,3Hz), 7,78(2H, d, J=9,3Hz), 7,65-7,52(2H, m), 4,024,00(4H, m), 3,83(4H, m).
Masas FAB: 429(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1670, 1597, 1541, 1518, 1508, 1419, 1321, 1300, 1236, 1113, 847,
750.
4-(4-Benzo[g]quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 365)
Rendimiento: 42%
P.f.: 187-188ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm) : 8,66(1H, s), 8,47(1H, s), 8,40(1H, s), 8,00-7,95(2H, m), 7,61-7,48(2H, m), 7,38-7,27(5H, m), 6,06(1H, ta, J=5,0Hz), 4,91(2H, d, J=5,0Hz), 4,174,11(8H, m).
Masas FAB: 414(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1545, 1520, 1408, 1381, 1369, 1238, 1198, 1012, 748, 694.
4-(4-Benzo[g]quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 366)
Rendimiento: 44%
P.f.: 107-110ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,61(1H, s), 8,45-8,41(3H, m), 8,34(1H, s), 7,97-7,93(2H, m), 7,77(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,7Hz), 7,59-7,46(2H, m), 7,24(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0Hz), 7,14(1H, a), 4,95(2H, d, J=5,3Hz), 4,20-4,17(4H, m), 4,12-4,10 (4H, m).
Masas FAB: 415(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1560, 1508, 1479, 1433, 1410, 1383, 1352, 941, 744, 716.
En los siguientes ejemplos 367-371, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,7-metilendioxi-4(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,7-Metilendioxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 367)
Rendimiento: 85%
P.f.: 206-207ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,35-7,30(4H, m), 7,27(1H, s), 7,15(1H, s), 7,06(1H, m), 6,99-6,94(4H, m), 6,68 (1H, sa), 6,12(2H, s), 3,73-3,65(8H, m).
Masas FAB: 470(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1630, 1491, 1462, 1419, 1227, 1038, 1003, 916, 872, 849, 762.
4-(6,7-Metilendioxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 368)
Rendimiento: 92%
P.f.: 247-250ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 8,12(2H, d, J=8,9Hz), 7,84(1H, sa), 7,59(2H, d, J=8,9Hz), 7,20(1H, s), 7,13(1H, s), 6,13(2H, s), 3,79-3,77(4H, m), 3,66-3,65(4H, m).
Masas FAB: 423(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1672, 1612, 1554, 1495, 1466, 1425, 1329, 1300, 1236, 1111, 1034, 918, 849.
N-(4-Cianofenil)-4-(6,7-metilendioxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 369)
Rendimiento: 100%
P.f.: 220-222ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,79(1H, sa), 7,58(2H, d, J=8,9Hz), 7,53(2H, d, J=8,9Hz), 7,20(1H, s), 7,13(1H, s), 6,14(2H, s), 3,78-3,75(4H, m), 3,65-3,63(4H, m).
Masas FAB: 403(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2222, 1687, 1610, 1591, 1524, 1493, 1464, 1441, 1369, 1311, 1227, 1174, 1036, 916, 835.
N-Bencil-4-(6,7-metilendioxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 370)
Rendimiento: 99%
P.f.: 176-177ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,60(1H, s), 7,36-7,30(5H, m), 7,20(1H, s), 7,14(1H, s), 6,12(2H, s), 5,95(1H, ta, J=4,6Hz), 4,90(2H, d, J=4,6Hz), 4,08-4,04(4H, m), 3,77-3,73(4H, m).
Masas FAB: 408(M+ +1) IR(KBr) ν(cm-1): 1545, 1493, 1461, 1369, 1246, 1034, 918.
4-(6,7-Metilendioxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 371)
Rendimiento: 100%
P.f.: 167-168ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,59(1H, s), 8,48(1H, dd, J=5,0Hz, 1,7H), 8,45(1H, d, J=2,0Hz), 7,78(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,7H), 7,28(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0Hz), 7,19(1H, s), 7,14(1H, s), 6,70(1H, ta, J=5,3Hz), 6,13(2H, s), 4,95(2H, d, J=5,3Hz), 4,13-4,10(4H, m), 3,78-3,74(4H, m).
Masas FAB: 409(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1545, 1491, 1470, 1432, 1394, 1333, 1267, 1038, 997, 914.
En los siguientes ejemplos 372-375, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-etilendioxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 14 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico, y se utilizó el isocianato (utilizado en el ejemplo 372) o isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,7-Etilendioxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 372)
Rendimiento: 91%
P.f.: 227-228ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,62(1H, s), 7,37-7,25(6H, m), 7,05(1H, m), 6,99-6,94(5H, m), 4,38-4,33(4H, m), 3,72(8H, m).
Masas FAB: 484(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1664, 1539, 1506, 1489, 1419, 1342, 1290, 1219, 1064, 901.
N-(4-Cianofenil)-4-(6,7-etilendioxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 373)
Rendimiento: 76%
P.f.: 246-247ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,14(1H, sa), 8,52(1H, s), 7,70(4H, s), 7,39(1H, s),
7,23(1H, s), 4,41-4,40(4H, m), 3,70 (8H, m).
Masas FAB: 417(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 2218, 1686, 1591, 1568, 1508, 1471, 1443, 1414, 1335, 1311,
1286, 1230, 1198, 912, 849.
N-Bencil-4-(6,7-etilendioxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 374)
Rendimiento: 88%
P.f.: 103-105ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,58(1H, s), 7,40-7,29(7H, m), 5,84(1H, ta, J=4,6Hz), 4,90(2H, d, J=4,6Hz), 4,40-4,35(4H, m), 4,09-4,06(4H, m), 3,88-3,84(4H, m).
Masas FAB: 422(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1568, 1541, 1508, 1477, 1443, 1340, 1286, 1240, 1066, 1003, 914,
901.
4-(6,7-Etilendioxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 375)
Rendimiento: 72%
P.f.: 110-113ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,52(1H, s), 8,47(1H, dd, J=5,3Hz, 1,3H), 8,43(1H, d, J=2,3Hz), 7,78(1H, ddd, J=7,6Hz, 2,3Hz, 1,3Hz), 7,30(1H, s), 7,28(1H, s), 7,25(1H, dd, J=7,6Hz, 5,3Hz), 6,97(1H, ta, J=4,9Hz), 4,94(2H, d, J=4,9Hz), 4,39-4,34 (4H, m), 4,144,10(4H, m), 3,86-3,82(4H, m).
Masas FAB: 423(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1558, 1508, 1443, 1410, 1389, 1348, 1290, 1068, 918, 710.
En los siguientes ejemplos 376-378, se repitió sustancialmente el mismo
procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,8-dicloro-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,8-Dicloro-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 376)
Rendimiento: 20%
P.f.: 234-236ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,86(1H, s), 7,87(1H, d, J=2,0Hz), 7,80(1H, d, J=2,0Hz), 7,29(2H, d, J=8,6Hz), 7,17(2H, d, J=8,6Hz), 6,32(1H, sa), 3,91-3,87(4H, m), 3,76-3,72(4H, m), 2,88(1H, m), 1,23(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 446(M+ +3), 444(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1596, 1527, 1490, 1421, 1238, 995, 827.
4-(6,8-Dicloro-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 377)
Rendimiento: 13%
P.f.: 195-196ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,86(1H, s), 7,87(1H, d, J=2,3Hz), 7,80(1H, d, J=2,3Hz), 7,34-7,28(4H, m), 7,08(1H, m), 7,00-6,96(4H, m), 6,35(1H, sa), 3,92-3,88(4H, m), 3,773,73(4H, m).
Masas FAB: 496(M+ +3), 494(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1643, 1600, 1537, 1506, 1488, 1419, 1222, 993.
N-(4-Acetilfenil)-4-(6,8-dicloro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 378)
Rendimiento: 11%
P.f.: 187-188ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,87(1H, s), 7,94(2H, d, J=8,9Hz), 7,88(1H, d, J=2,1Hz), 7,80(1H, d, J=2,1Hz), 7,49(2H, d, J=8,9Hz), 6,61(1H, sa), 3,93-3,89(4H, m), 3,80-3,76(4H, m), 2,58(3H, s).
Masas FAB: 446(M+ +3), 444(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1672, 1652, 1591, 1508, 1498, 1419, 1247, 990.
En los siguientes ejemplos 379 y 380, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,7-diyodo-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,8-Diyodo-4-quinazolinil)-N-(4-isopropilfenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 379)
Rendimiento: 9%
P.f.: 267-269ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,83(1H, s), 8,59(1H, d, J=1,6Hz), 8,22(1H, d, J=1,6Hz), 7,28(2H, d, J=8,1Hz), 7,17(2H, d, J=8,1Hz), 6,30(1H, sa), 3,91-3,87(4H, m), 3,73-3,71(4H, m), 2,88(1H, m), 1,23(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 627(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1643, 1594, 1540, 1486, 1452, 1419, 1238, 995, 937, 827.
4-(6,8-Diyodo-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 380)
Rendimiento: 14%
P.f.: 242-244ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,84(1H, s), 8,60(1H, d, J=1,6Hz), 8,22(1H, d, J=1,6Hz), 7,32(4H, m), 7,08(1H, m), 7,01-6,97 (4H,m), 6,36(1H, sa), 3,92-3,88(4H, m), 3,76-3,72(4H, m).
Masas FAB: 678(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1600, 1538, 1506, 1488, 1419, 1222, 991.
En los siguientes ejemplos 381 y 382, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,8-dimetoxi-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,8-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 381)
Rendimiento: 86%
P.f.: 109-110ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,72(1H, s), 7,36-7,25(4H, m), 7,10(1H, sa), 7,04(1H, dd, J=7,9Hz, 1,0Hz), 6,97-6,93(4H, m), 6,78(1H, d, J=1,7Hz), 6,68(1H, d, J=1,7Hz), 4,00(3H, s), 3,90(3H, s), 3,72(8H, m).
Masas FAB: 486(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1620, 1539, 1506, 1414, 1225, 1159.
4-(6,8-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 382)
Rendimiento: 72% (base libre)
P.f.: 164-167ºC (diclorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm): 8,62(H, s), 8,58(1H, dd, J=5,0Hz, 1,7Hz), 8,42(1H, d, J=2,0Hz), 7,76(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,7Hz), 7,23(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0Hz), 7,14(1H, a), 6,80(1H, d, J=2,3Hz), 6,68(1H, d, J=2,3Hz), 4,94 (2H, d, J=5,0Hz), 4,17-4,13(4H, m), 3,98(3H, s), 3,89(3H, s), 3,84-3,81(4H, m).
Masas FAB: 425(M+ +1)
IR(diclorhidrato, KBr) ν(cm-1): 1531, 1470, 1400, 1357, 1323, 1163.
En los siguientes ejemplos 383-385, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 7,8-dimetoxi-4-(1piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(7,8-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 383)
Rendimiento: 65%
P.f.: 189-190ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,66(1H, sa), 8,60(1H, s), 7,83(1H, d, J=9,2Hz),
7,50(2H, d, J=8,9Hz), 7,43-7,32(3H, m), 7,08(1H, m), 6,97-6,93(4H, m), 3,97(3H, s), 3,91(3H, s), 3,78-3,76(4H, m), 3,69-3,68(4H, m).
Masas FAB: 486(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1605, 1527, 1506, 1491, 1417, 1282, 1225, 1097, 1012, 997.
N-Bencil-4-(7,8-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 384)
Rendimiento: 52%
P.f.: 158-160ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,66(1H, d, J=9,2Hz), 7,35-7,26(5H, m), 7,18(1H, d, J=9,2Hz), 6,10(1H, a), 4,90 (2H, d, J=4,3Hz), 4,10-4,02(4H, m), 4,05(3H, s), 4,01(3H, s), 3,99-3,91(4H, m).
Masas FAB: 424(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1552, 1495, 1404, 1325, 1284, 1244, 1097, 1005, 700.
Clorhidrato de 4-(7,8-dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 385)
Rendimiento: 38%
P.f.: 208-209ºC (clorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm): 8,62(1H, s), 8,44(1H, d, J=1,7Hz), 8,43(1H, dd, J=5,0Hz, 1,7Hz), 7,76(1H, ddd, J=7,9Hz, 1,7H, 1,7Hz), 7,66(1H, d, J=9,2Hz), 7,24(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0H), 7,20(1H, d, J=9,2Hz), 7,12(1H, a), 4,94(2H, d, J=5,3Hz), 4,16-4,13(4H, m), 4,03(3H, s), 4,01(3H, s), 3,95-3,91(4H, m).
Masas FAB: 425(M+ +1)
IR(clorhidrato, KBr) ν(cm-1): 1533, 1479, 1396, 1367, 1300, 1003.
4-(1,3-Dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-N-(4-nitrofenil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 386)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 77, con la excepción de que se utilizó 1,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-8-(1-piperazinil)-2H-imidazo[4,5g]quinazolina obtenida en el Ejemplo de referencia 1 en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 53%
P.f.: 299-300ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,37(1H, a), 8,61(1H, s), 8,17(2H, d, J=9,2Hz), 7,75(2H, d, J=9,2Hz), 7,53(1H, s), 7,50 (1H, s), 3,76-3,57(8H, m), 3,47(3H, s), 3,44(3H, s).
Masas FAB: 463(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1705, 1668, 1606, 1547, 1502, 1446, 1416, 1329, 1234, 1111, 996, 847, 752.
En los siguientes ejemplos 387 y 388, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(1,3-dihidro-3-etil-1-metil-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-1piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 5 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico, y se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo (utilizado en el ejemplo 387), proporcionando el compuesto deseado.
4-(1,3-Dihidro-3-etil-1-metil-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-N-(4fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 387)
Rendimiento: 96%
P.f.: 250-251ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,73(1H, s), 7,44(1H, s), 7,38-7,31(4H, m), 7,28(1H, s), 7,05(1H, m), 6,99-6,96(4H, m), 6,73 (1H, sa), 4,03(2H, q, J=7,3Hz), 3,77(8H, m), 3,51(3H, s), 1,39(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 524(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1734, 1639, 1602, 1543, 1506, 1487, 1417, 1223, 997.
N-Bencil-4-(1,3-dihidro-3-etil-1-metil-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 388)
Rendimiento: 57%
P.f.: 207-208ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 7,43(1H, s), 7,38-7,30(5H, m), 7,27(1H, s), 5,83(1H, ta, J=4,6Hz), 4,91(2H, d, J=4,6Hz), 4,16-4,08(4H, m), 4,03(2H, q, J=7,3Hz), 3,913,87(4H, m), 3,49(3H, s), 1,39(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 462(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1722, 1552, 1539, 1489, 1454, 1427, 1404, 1377, 1352, 1248, 849.
4-(1,3-Dihidro-1,3-dipropil-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-N-(4-fenoxifenil)1-piperazincarboxamida (Compuesto 389)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 1,3-dihidro-1,3-dipropil-2-oxo-8-(1-piperazinil)-2H-imidazo[4,5g]quinazolina obtenida en el Ejemplo de referencia 3 en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 62%
P.f.: 179-180ºC
1H-RMN (DMSO-d6) δ(ppm): 8,70(1H, sa), 8,61(1H, s), 7,60(1H, s), 7,54-7,47(3H, m), 7,39-7,33(2H, m), 7,09(1H, m). 6,97-6,94(4H, m), 4,00-3,91(4H, m), 3,71(8H, m), 2,512,50(4H, m), 1,79-1,69(6H, m).
Masas FAB: 566(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1722, 1643, 1601, 1487, 1414, 1225, 993, 849, 748.
4-(1,3-Dibutil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-N-(4-fenoxifenil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 390)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 1,3-dibutil-1,3-dihidro-2-oxo-8-(1-piperazinil)-2H-imidazo[4,5g]quinazolina obtenida en el Ejemplo de referencia 4 en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 50%
P.f.: 134-136ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,70(1H, sa), 8,61(1H, s), 7,58(1H, s), 7,53-7,48(3H, m), 7,39-7,33(2H, m), 7,09(1H, m), 6,97-6,94(4H, m), 4,03-3,94(4H, m), 3,71(8H, m), 1,731,66(4H, m), 1,34-1,29(4H, m), 0,96-0,88(6H, m).
Masas FAB: 594(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1726, 1643, 1504, 1487, 1414, 1225.
4-(6,7-Dimetoxi-2-metil-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 391)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 6,7-dimetoxi-2-metil-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 93%
P.f.: 146-147ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 7,37-7,27(4H, m), 7,21(1H, s), 7,08(1H, s), 7,04-6,95(5H, m), 6,80(1H, sa), 4,00(3H, s), 3,97 (3H, s), 3,72(8H, m), 2,66(3H, s).
Masas FAB: 500(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1639, 1508, 1489, 1417, 1244, 1225, 1167, 991, 851.
4-(2-Cloro-6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 392)
A una disolución de 2,4 g (5,88 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 4-(2-cloro6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 15 en 20 ml de diclorometano se le añadieron 20 ml de ácido trifluoroacético con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 1,5 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se sometió a destilación azeotrópica con tolueno, y se disolvió el residuo obtenido en 30 ml de dimetilformamida. A la disolución resultante se le añadieron 4,09 ml (29,3 mmoles) de trietilamina y 1,24 ml (5,88 mmoles) de isocianato de 4fenoxifenilo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento; 73%
P.f.: 178-179ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 7,36-7,28(4H, m), 7,20(1H, s), 7,11-6,97(5H, m), 7,08(1H,
s), 6,50(1H, sa), 4,01(3H, s), 3,99 (3H, s), 3,88-3,85(4H, m), 3,76-3,73(4H, m).
Masas FAB: 522(M+ +3), 520(M+ +1)
IR(KBr) v (cm-1): 1632, 1506, 1487, 1416, 1244, 1214, 1142, 997, 953, 868, 849,
749.
4-(6,7-Dimetoxi-2-morfolino-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 393)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-dimetoxi-2-morfolino-4quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 16, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 79%
P.f.: 114-116ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 7,36-7,27(5H, m), 7,07(1H, m), 7,05-6,96(5H, m), 6,41(1H, sa), 3,99(3H, s), 3,93(3H, s), 3,83-3,82(8H, m), 3,71-3,70(8H, m).
Masas FAB: 571(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1554, 1508, 1489, 1419, 1379, 1240, 993.
En los siguientes ejemplos 394-396, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 4-(1piperazinil)quinolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
N-(4-Fenoxifenil)-4-(4-quinolil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 394)
Rendimiento: 93%
P.f.: 145-146ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,73(1H, d, J=5,0Hz), 8,07(1H, d, J=8,3Hz), 8,01(1H, dd,
J=7,3Hz, 1,3Hz), 7,67(1H, ddd, J=8,3Hz, 7,3Hz, 1,3Hz), 7,51(1H, dd, J=7,3Hz, 7,3Hz), 7,38-7,24(4H, m), 7,18(1H, sa), 7,05(1H, m), 6,97-6,93(4H, m), 6,82(1H, d, J=5,0Hz), 3,80-3,76(4H, m), 3,21-3,18(4H, m).
Masas FAB: 425(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1639, 1582, 1506, 1487, 1419, 1396, 1340, 1219, 997, 918, 833, 766, 692.
N-Bencil-4-(4-quinolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 395)
Rendimiento: 96%
P.f.: 75-79ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, d, J=5,0Hz), 8,03-7,98(2H, m), 7,66(1H, ddd,
J=8,3Hz, 7,3Hz, 1,3Hz), 7,51(1H, m), 7,35-7,23(5H, m), 7,04(1H, ta, J=5,0Hz), 6,76(1H, d, J=5,0Hz), 4,95(2H, d, J=5,0Hz), 4,17-4,14(4H, m), 3,24-3,21(4H, m).
Masas FAB: 363(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1578, 1533, 1508, 1398, 1335, 1205, 1009, 926, 770.
Diclorhidrato de N-(3-picolil)-4-(4-quinolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 396)
Rendimiento: 86%
P.f.: 183-185ºC (clorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, d, J=5,0Hz), 8,47(1H, dd, J=4,6Hz, 1,6Hz), 8,44(1H, d, J=2,0Hz), 8,05-7,98 (2H, m), 7,78(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,6Hz), 7,70(1H, ddd, J=8,6Hz, 8,3Hz, 1,7Hz), 7,51(1H, ddd, J=8,3Hz, 8,3Hz, 1,3Hz), 7,25(1H, dd, J=7,9Hz, 4,6Hz), 6,85(1H, a), 6,82(1H, d, J=5,0Hz), 4,95(2H, d, J=5,3Hz), 4,20-4,16(4H, m), 3,30-3,26(4H, m).
Masas FAB: 364(M+ +1)
IR(clorhidrato, KBr) ν(cm-1): 1591, 1547, 1512, 1468, 1441, 1371, 1348, 1266, 1219, 1016, 777.
N-(4-Fenoxifenil)-4-(2-trifluorometil-4-quinolil)-1-piperazincarboxamida (compuesto 397)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 4-(1-piperazinil)-2-trifluorometilquinolina disponible comercialmente en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 41%
P.f.: 203-204ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,20(1H, dd, J=8,3Hz, 1,3Hz), 8,07(1H, dd, J=8,3Hz, 1,3Hz), 7,78(1H, ddd, J=8,3Hz, 8,3Hz, 1,3Hz), 7,63(1H, ddd, J=8,3Hz, 8,3Hz, 1,3Hz), 7,377,26(4H, m), 7,17(1H, s), 7,06(1H, m), 7,00-6,97(4H, m), 6,55(1H, sa), 3,84-3,80(4H, m), 3,37-3,34(4H, m).
Masas FAB: 493(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1639, 1537, 1508, 1489, 1412, 1227, 1134, 995, 949, 771.
N-Bencil-4-(6-trifluorometil-4-quinolil)-1-piperazintiocarboxamida (compuesto 398)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 125, con la excepción de que se utilizó 4-(1-piperazinil)-6-trifluorometilquinolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 76%
P.f.: 158-159
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,79(1H, d, J=5,3Hz). 8,29 (1H, d, J=2,0Hz), 8,23(1H, d, J=8,9Hz), 7,92(1H, dd, J=8,9Hz, 2,0Hz), 7,35-7,23 (5H, m), 6,90(1H, d, J=5,3Hz), 6,36(1H, ta, J=5,0Hz), 4,90(2H, d, J=5,0Hz), 4,16-4,13(4H, m), 3,31-3,27(4H, m).
Masas FAB: 431(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1583, 1531, 1387, 1340, 1315, 1215, 1161, 1113, 1014, 854, 743.
En los siguientes ejemplos 399-402, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6-cloro-4-(1piperazinil)quinolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 399
4-(6-Cloro-4-quinolil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 399)
Rendimiento: 83%
P.f.: 188-189ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,72(1H, d, J=5,0Hz), 8,00(1H, d, J=8,9Hz), 7,96(1H, d,
J=2,3Hz), 7,60(1H, dd, J=8,9Hz, 2,3Hz), 7,37-7,24(4H, m), 7,07-6,98(2H, m), 6,976,93(4H, m), 6,85(1H, d, J=5,0Hz), 3,80-3,76(4H, m), 3,20-3,16(4H, m).
Masas FAB: 459(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1639, 1537, 1506, 1489, 1417, 1371, 1236, 997, 838.
N-Bencil-4-(6-cloro-4-quinolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 400)
Rendimiento: 91%
P.f.: 173-174ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, d, J=4,6Hz), 7,96-7,93(2H, m), 7,57(1H, dd,
J=8,9Hz, 2,0Hz), 7,33-7,23(5H, m), 6,82 (1H, d, J=4,6Hz), 6,37(1H, ta, J=5,0Hz), 4,90(2H, d, J=5,0Hz), 4,12-4,09(4H, m), 3,23-3,20(4H, m).
Masas FAB: 399(M+ +3), 397(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1579, 1531, 1495, 1450, 1387, 1369, 1360, 1333, 1275, 1225, 1205, 1142, 1011, 957, 926, 860, 843, 735.
N-(4-Clorobencil)-4-(6-cloro-4-quinolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 401)
Rendimiento: 99%
P.f.: 89-90ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, d, J=5,0Hz), 7,94-7,91(2H, m), 7,58(1H, dd,
J=8,9Hz, 2,0Hz), 7,29-7,21(4H, m), 6,82 (1H, d, J=5,0Hz), 6,59(1H, a), 4,87(2H, d, J=5,0Hz), 4,16-4,12(4H, m), 3,25-3,21(4H, m).
Masas FAB: 433(M+ +3), 431(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1587, 1531, 1510, 1385, 1327, 1227, 1157, 1124, 999, 833.
IR(KBr) ν(cm-1): 1574, 1539, 1497, 1371, 1327, 1205, 1014, 841.
Diclorhidrato de 4-(6-cloro-4-quinolil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 402)
Rendimiento: 86%
P.f.: 162-164ºC (clorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, d, J=5,0Hz), 8,44-8,39(2H, m), 7,977,94(2H, m), 7,78(1H, d, J=7,9Hz), 7,59(1H, dd, J=8,6Hz, 2,0Hz), 7,29-7,17(2H, m), 6,85(1H, d, J=5,0Hz), 4,94(2H, d, J=4,9Hz), 4,21-4,17(4H, m), 3,27-3,23 (4H, m).
Masas FAB : 400 (M-+3), 398(M-+1)
IR(clorhidrato, KBr) ν(cm-1): 1605, 1585, 1539, 1506, 1471, 1410.
N-Bencil-4-(6-trifluorometoxi-4-quinolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 403)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 125, con la excepción de que se utilizó 4-(1-piperazinil)-6-trifluorometoxiquinolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 93%
P.f.: 70-71ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,75(1H, d, J=5,0Hz), 8,09(1H, d, J=9,3Hz), 7,82(1H, s),
7,53(1H, d, J=9,3Hz), 7,36-7,30(5H, m), 6,89(1H, d, J=5,0Hz), 6,12(1H, a), 4,91(2H, d, J=4,6Hz), 4,16-4,12(4H, m), 3,29-3,25(4H, m).
Masas FAB: 447(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1585, 1539, 1512, 1458, 1379, 1336, 1263, 1215, 1167, 1014.
N-(4-Fenoxifenil)-4-(7-trifluorometil-4-quinolil)-1-piperazincarboxamida (compuesto 404)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 4-(1-piperazinil-7-trifluorometilquinolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 100%
P.f.: 163-164ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,85(1H, d, J=5,0Hz), 8,39(1H, d, J=1,7Hz), 8,15(1H, d, J=8,9Hz), 7,70(1H, dd, J=8,9Hz, 1,7Hz), 7,37-7,26(4H, m), 7,09(1H, m), 7,05-6,96(5H, m), 6,59(1H, sa), 3,83-3,79(4H, m), 3,30-3,27(4H, m).
Masas FAB: 493 (M+ +1)
En los siguientes ejemplos 405 y 406, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 7-cloro-4-(1piperazinil)quinolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
N-Bencil-4-(7-cloro-4-quinolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 405)
Rendimiento: 89%
P.f.: 84-86ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,59(1H, d, J=5,0Hz). 7,93(1H, d, J=2,0Hz), 7,89(1H, d,
J=8,9Hz), 7,39(1H, dd, J=8,9Hz, 2,0Hz), 1,31-7,20(5H, m), 6,96(1H, ta, J=5,0Hz), 6,74(1H, d, J=5,0Hz), 4,90(2H, d, J=5,0Hz), 4,12-4,11(4H, m), 3,22-3,38(4H, m).
Masas FAB: 399(M+ +3), 397(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1537, 1504, 1427, 1379, 1335, 1250, 1011, 878, 824, 698.
Diclorhidrato de 4-(7-cloro-4-quinolil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 406)
Rendimiento : 91%
P.f.: 170-173ºC (clorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, d, J=5,0Hz), 8,44(1H, dd, J=4,9Hz, 1,7Hz), 8,40(1H, d, J=2,0Hz), 7,99 (1H, d, J=2,0Hz), 7,92(1H, d, J=8,9Hz), 7,77(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,7Hz), 7,43(1H, dd, J=8,9Hz, 2,0Hz). 7,25(1H, dd; J=7,9Hz, 4,9H), 7,08(1H, ta, J=5,3Hz), 6,81(1H, d, J=5,0Hz), 4,94(2H, d, J=5,3Hz), 4,20-4,16(4H, m), 3,283,25 (4H, m).
Masas FAB: 400(M+ +3), 398(M+ +1)
IR(clorhidrato, KBr) ν(cm-1): 1606, 1539, 1510, 1443, 1414, 1209, 1012.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinolil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 407)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-dimetoxi-4-quinolil)-1piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 17 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 57%
P.f.: 204-206ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,59(1H, d, J=5,0Hz), 7,40-7,26(6H, m), 7,06(1H, m), 6,986,93(5H, m), 6,79(1H, d, J=5,0Hz), 4,01(3H, s), 4,00(3H, s), 3,78(4H, m), 3,19(48, m). Masas FAB ; 485 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1583, 1541, 1508, 1487, 1423, 1248, 1217, 993, 843, 750.
En los siguientes ejemplos 408-410, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-dimetoxi-3-etoxicarbonil-4-quinolil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 18 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4quinazolinil)-1-piperazincarboxílico, y se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo (utilizado en el ejemplo 408), proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,7-Dimetoxi-3-etoxicarbonil-4-quinolil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 408)
Rendimiento: 100%
P.f.: 163-164ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,76(1H, s), 7,52(1H, sa), 7,37(1H, s), 7,32(1H, s), 7,29(2H, d, J=7,9Hz), 7,22-7,16(2H, m), 6,95(1H, dd, J=7,9Hz, 1,0Hz), 6,87-6,84(4H, m), 4,31(2H, q, J=7,3Hz), 3,94(3H, s), 3,92(3H, s), 3,70(4H, m), 3,24(4H, m), 1,32(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 557(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1717, 1633, 1506, 1427, 1266, 1215, 1180, 999, 860.
N-Bencil-4-(6,7-dimetoxi-3-etoxicarbonil-4-quinolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 409)
Rendimiento: 100%
P.f.: 174-175ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,78(1H, s), 7,40-7,26(7H, m), 6,18(1H, ta, J=4,6Hz), 4,91(2H, d, J=4,6Hz), 4,40(2H, q, J=7,3Hz), 4,08(4H, m), 4,01(3H, s), 4,00(3H, s), 3,363,33(4H, m), 1,41(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 495(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1701, 1537, 1497, 1475, 1427, 1263, 1203, 860.
4-(6,7-Dimetoxi-3-etoxicarbonil-4-quinolil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 410)
Rendimiento: 98%
P.f.: 92-94ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,79(1H, s), 8,48(1H, dd, J=5,0Hz, 1,3Hz), 8,47(1H, d, J=2,0Hz), 7,80(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,3Hz), 7,41(1H, s), 7,38(1H, s), 7,28(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0Hz), 6,65(1H, ta, J=5,3Hz), 4,97(2H, d, J=5,3Hz), 4,40(2H, q, J=7,3Hz), 4,13(4H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,37-3,33(4H, m), 1,41(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 496 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1712, 1502, 1478, 1427, 1263, 1205.
N-(4-Fenoxifenil)-4-(8-trifluorometil-4-quinolil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 411)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 4-(1-piperazinil)-8-trifluorometilquinolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 100%
P.f.: 214-215ºC
1H-RMN(CDCl3) σ(ppm): 8,88(1H, d, J=5,0Hz), 8,24(1H, d, J=7,9Hz), 8,04(1H, d, J=6,9Hz), 7,55(1H, dd, J=7,9Hz, 6,9Hz), 7,37-7,26(4H, m), 7,06(1H, m), 6,99-6,93 (5H, m), 3,81-3,77(4H, m), 3,32-3,19 (4H, m).
Masas FAB: 493 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1587, 153B, 1508, 1491, 1417, 1317, 1294, 1230, 1138, 999, 939, 825, 754.
4-(8-Cloro-4-quinolil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 412)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 8-cloro-4-(1-piperazinil)quinolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1
piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 99%
P.f.: 174-175ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,82 (1H, d, J=5,0Hz), 7,93(1H, d, J=8,6Hz), 7,79(1H, d,
J=7,6Hz), 7,43-7,24(6H, m), 7,04 (1H, dd, J=7,3Hz, 1,3Hz), 6,96-6,90(4H, m), 6,87(1H, d, J=5,0Hz), 3,78-3,75(4H m), 3,18-3,15(4H, m).
Masas FAB: 461(M+ +3), 459 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1638, 1531, 1506, 1489, 1410, 1225, 996, 931, 831, 768.
4-(6-Metil-5-nitro-2-trifluorometil-4-quinolil)-N-(4-fenoxifenil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 413)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 6-metil-5-nitro-4-(1-piperazinil)-2-trifluorometilquinolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 96%
P.f.: 197-198ºC
1H-RMN(CDCl3) (ppm): 8,24(1H, d, J=8,6Hz), 7,70(1H, d, J=8,6Hz), 7,54(1H, s), 7,35-7,25(4H, m), 7,04(1H, m), 6,98-6,93(4H, m), 6,62(1H, sa), 4,07-4,02(2H, m), 3,333,23(2H, m), 3,13-3,08(2H, m), 2,93-2,84(2H, m), 2,51(3H, s).
Masas FAB: 552(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1626, 1539, 1508, 1489, 1423, 1381, 1252, 1227, 1190, 1136, 1099, 989, 922, 841, 750.
En los siguientes ejemplos 414 y 415, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(1-ftalazinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 20 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico, y se utilizó el isocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4-fenoxifenilo (utilizado en el ejemplo 414), proporcionando el compuesto deseado.
N-(4-Fenoxifenil)-4-(1-ftalazinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 414)
Rendimiento: 98% (2 etapas)
P.f.: 202-203ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 9,20(1H, s), 8,08(1H, dd, J=8,6Hz, 2,3Hz), 7,95-7,83(3H,
m), 7,41-7,26(4H, m), 7,07(1H, m), 7,00-6,96(4H, m), 6,82(1H, sa), 3,84-3,81(4H, m), 3,66-3,63(4H, m).
Masas FAB: 426(M++1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1649, 1587, 1531, 1506, 1487, 1410, 1377, 1228, 1003, 835.
N-(4-Nitrofenil)-4-(1-ftalazinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 415)
Rendimiento: 10%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 12-19(1H, sa), 9,36(1H, s), 8,27(1H, dd, J=8,6Hz, 1,3H), 8,17(2H, d, J=9,2Hz), 8,04-7,84 (3H,-m), 7,77(2H, d, J=9,2Hz), 3,75(4H, m), 3,15(4H, m).
En los siguientes ejemplos 416 y 417, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-1-ftalazinil)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 20 (1) en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico, y se utilizó el isocianato correspondiente en lugar de isocianato de 4fenoxifenilo (utilizado en el ejemplo 416), proporcionando el compuesto deseado.
4-(4-Cloro-1-ftalazinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 416)
Rendimiento: 100%
P.f.: 196-197ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,25(1H, dd, J=7,3Hz, 3,0Hz), 8,08(1H, dd, J=6,9Hz, 2,3Hz), 7,97-7,90(2H, m), 7,39-7,26(4H, m), 7,04(1H, m), 6,98-6,93(4H, m), 6,88(1H, sa), 3,82-3,78(4H, m), 3,60-3,57(4H, m).
Masas FAB: 462(M+ +3), 460(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1655, 1508, 1489, 1410, 1242, 997, 775.
4-(4-Cloro-1-ftalazinil)-N-(4-nitrofenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 417)
Rendimiento: 68%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 9,21(1H, sa), 8,24(1H, m), 8,17(1H, m), 8,11(2H, d,
J=9,2Hz), 8,09-7,98(2H, m), 7,76(2H, d, J=9,2Hz), 3,88-3,84(4H, m), 3,57-3,53(4H, m). Masas FAB: 415(M+ +3), 413(M+ +1)
4-(4-Bencil-1-ftalazinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 418)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 60, con la excepción de que se utilizó 1-bencil-4-(1-piperazinil)ftalazina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1
piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 75%
P.f.: 100-101ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,07-7,99(2H, m), 7,81-7,70(2H, m), 7,39-7,15(10H, m),
7,03(1H, m), 6,97-6,90(4H, m), 4,60 (2H,s), 3,81-3,77(4H, m), 3,57-3,53(4H, m).
Masas FAB: 516 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1541, 1508, 1491, 1414, 1227, 995, 768.
4-(1,3-Dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]ftalazin-5-il)-N-(4-fenoxifenil)-1piperazincarboxamida (compuesto 419)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(1,3-dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2Himidazo[4,5-g]ftalazin-5-il)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 21 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 95% (2 etapas)
P.f.: 125-128ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 9,18(1H, s), 7,49(1H, s), 7,40-7,28(5H, m), 7,06(1H, m), 7,01-6,98(4H, m), 6,77(1H, sa), 4,13-4,04(4H, m), 3,85-3,82(4H, m), 3,63-3,60(4H, m), 1,44(3H, t, J=7,3Hz), 1,43(3H, t, J=7-3Hz).
Masas FAB: 538 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1728, 1714, 1645, 1506, 1491, 1471, 1414, 1223, 993, 752.
4-(1,3-Dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]ftalazin-5-il)-N-(4-nitrofenil)-1piperazincarboxamida (compuesto 420)
A una disolución de 758,4 mg (1,65 mmoles) de éster terc-butílico del ácido 4-(8cloro-1,3-dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]ftalazin-5-il)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 21 (5) en 20 ml de diclorometano se le añadieron 50 ml de ácido trifluoroacético con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 5 horas. Tras evaporarse el disolvente, se sometió el residuo a destilación azeotrópica dos veces con tolueno. Se disolvió el residuo obtenido en 20 ml de ácido acético, y se añadió una suspensión de 300 mg de paladio al 10%-carbono en 5 ml de agua al mismo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Tras separarse el catalizador mediante filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente y se sometió el residuo a destilación azeotrópica con trietilamina. Se disolvió el residuo obtenido en 10 ml de dimetilformamida, y se añadieron 297,3 mg (1,81 mmoles) de isocianato de 4-nitrofenilo al mismo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 53%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 9,18(1H, s), 8,98(1H, sa), 8,11(2H, d, J=7,3Hz), 7,76(2H, d, J=7,3Hz), 7,53(1H, s), 7,49(1H, s), 4,13-4,03(4H, m), 3,90-3,87(4H, m), 3,57-3,54(4H, m), 1,43(3H, t, J=7,3Hz), 1,42(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 491(M+ +1)
4-(5-Cloro-1,3-dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]ftalazin-8-il)-N-(4fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 421)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(8-cloro-1,3-dietil-1,3-dihidro-2oxo-2H-imidazo[4,5-g]ftalazin-5-il)-1-piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 21 (5) en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 100%
P.f.: 172-173ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 7,67(1H, s), 7,49(1H, s), 7,38(2H, d, J=8,9Hz), 7,327,27(2H, m), 7,08-7,02(2H, m), 6,98-6,94 (4H, m), 4,16-4,05(4H, m), 3,84-3,80(4H, m), 3,57-3,53(4H, m), 1,44(3H, t, J=7,3Hz), 1,44(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 572(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1726, 1495, 1412, 1383, 1223.
4-(1-Isoquinolil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 422)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 329, con la excepción de que se utilizó éster terc-butílico del ácido 4-(1-isoquinolil)-1piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 19 en lugar de éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 100%
P.f.: 122-123ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,14(1H, d, J=5,9Hz), 8,08(1H, d, J=8,3Hz), 7,76(1H, d, J=8,3Hz), 7,61(1H, dd, J=8,3Hz, 6,9Hz), 7,52(1H, dd, J=8,3Hz, 6,9Hz), 7,35-7,24(5H, m), 7,03(1H, m), 6,96-6,91(5H, m), 3,76-3,72(4H, m), 3,45-3,41 (4H, m).
Masas FAB: 425(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1637, 1541, 1508, 1489, 1406, 1225.
En los siguientes ejemplos 423-425, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,7-dimetoxi-4-(1piperazinil)isoquinolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO 423
4-(6,7-Dimetoxi-1-isoquinolil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 423)
Rendimiento: 87%
P.f.: 178-179ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,07(1H, d, J=5,6Hz), 7,37-7,26(5H, m), 7,21(1H, d,
J=5,6Hz), 7,05(1H, s), 7,05(1H, m), 6,98-6,95(4H, m), 6,76(1H, sa), 4,01(3H, s), 4,00(3H, s), 3,78-3,74(4H, m), 3,42-3,38(4H, m).
Masas FAB: 485(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1633, 1541, 1508, 1489, 1477, 1417, 1377, 1296, 1250, 1215, 1201, 991, 860, 752.
N-Bencil-4-(6,7-dimetoxi-1-isoquinolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 424)
Rendimiento: 76%
P.f.: 171-172ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,02(1H, d, J=5,6Hz), 7,34-7,24(6H, m), 7,19(1H, d,
J=5,6Hz), 7,03(1H, s), 6,18(1H, a), 4,90 (2H, d, J=3,3Hz), 4,07(4H, m), 3,98(3H, s), 3,97(3H, s), 3,42-3,40(4H, m).
Masas FAB: 423(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1568, 1539, 1508, 1479, 1437, 1419, 1335, 1267, 1230, 1215, 1201, 1161, 987.
Diclorhidrato de 4-(6,7-dimetoxi-1-isoquinolil)-N-(3-picolil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 425)
Rendimiento: 66%
P.f.: 195-197ºC (clorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm): 8,43-8,41(2H, m), 8,01(1H, d, J=5,6Hz), 7,78(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,7Hz), 7,33(1H, s), 7,24(1H, dd, J=7,9Hz, 5,0Hz), 7,20(1H, a), 7,19(1H, d, J=5,6Hz), 7,04(1H, s), 4,95(2H, d, J=5,3Hz), 4,17-4,13(4H, m), 3,99(3H, s), 3,98(3H, s), 3,43-3,40(4H, m).
Masas FAB: 424(M+ +1)
IR(clorhidrato, KBr) ν(cm-1): 1610, 1535, 1510, 1477, 1446, 1411, 1394, 1381,
1281.
En los siguientes ejemplos 426 y 427, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,7-dimetoxi-4-(1piperazinil)cinnolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,7-Dimetoxi-4-cinnolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 426)
Rendimiento: 73%
P.f.: 165-167ºC
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,85(1H, s), 8,73(1H, sa), 7,65(1H, s), 7,51(2H, d, J=8,6Hz), 7,36(2H, dd, J=8,6Hz, 7,9Hz), 7,15(1H, s), 7,09(1H, m), 6,97-6,94(4H, m), 4,01(3H, s), 4,01(3H, s), 3,77-3,74(4H, m), 3,41-3,38(4H, m).
Masas FAB: 486(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1662, 1533, 1506, 1435, 1416, 1381, 1229, 997, 868.
4-(6,7-Dimetoxi-4-cinnolinil)-N-(3-picolil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 427)
Rendimiento: 89%
P.f.: 181-190ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 8,49(1H, d, J=2,0Hz), 8,46(1H, dd, J=4,9Hz, 1,7Hz), 7,78(1H, ddd, J=7,9Hz, 2,0Hz, 1,7Hz), 7,60(1H, s), 7,28-7,22(2H, m), 7,07(1H, s), 4,98(2H, d, J=5,0Hz), 4,24-4,20(4H, m), 4,05(3H, s), 4,03 (3H, s), 3,39-3,36(4H, m).
Masas FAB: 425(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1535, 1506, 1437, 1416, 1373, 1288, 1242, 984.
En los siguientes ejemplos 428-431, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó (dl)-6,7-dimetoxi-4(trans-2,5-dimetil(1-piperazinil))quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-(trans-2,5-dimetil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 428)
Rendimiento: 51%
P.f.: 182-184ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,38-7,26(5H, m), 7,09-7,04(2H, m), 7,006,96(4H, m), 6,54(1H, sa), 4,70(1H, m), 4,39(1H, m), 4,03(3H, s), 4,00(3H, s), 3,88(2H, m), 3,82-3,74(2H, m), 1,38(3H, d, J=6,6Hz), 1,33(3H, d, J=6,6Hz).
Masas FAB: 514(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1539, 1508, 1489, 1429, 1333, 1221, 1169.
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-(trans-2,5-dimetil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 429)
Rendimiento: 100%
P.f.: 226-227ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 8,15(2H, d, J=9,2Hz), 7,63(2H, d, J=9,2Hz), 7,52(1H, sa), 7,24(1H, s), 7,09(1H, s), 4,71(1H, m), 4,48(1H, m), 4,01(3H, s), 4,00(3H, s), 3,90-3,89(2H, m), 3,85-3,73(2H, m), 1,37(3H, d, J=6,6Hz), 1,33 (3H, d, J=6,6Hz).
Masas FAB: 467(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1647, 1541, 1504, 1417, 1331, 1244, 1109, 1039, 1001, 851, 750.
(dl)-N-Bencil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-(trans-2,5-dimetil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 430)
Rendimiento: 88%
P.f.: 102-103ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,61(1H, s), 7,35-7,28(5H, m), 7,20(1H, s), 7,06(1H, s), 6,39(1H, ta, J=5,0Hz), 5,01(2H, dd, J=14,5Hz, 5,0Hz), 4,86(1H, dd, J=14,6Hz, 5,0Hz), 4,73(1H, m), 4,24(1H, m), 3,98(3H, s), 3,98(3H, s), 3,95-3,71(3H, m), 1,35(3H, d, J=6,6Hz), 1,27(3H, d, J=6,6Hz).
Masas FAB: 452(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1506, 1473, 1429, 1335, 1242, 1211, 1167, 1055, 1003.
(dl)-4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-(trans-2,5-dimetil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 431)
Rendimiento: 73%
P.f.: 224-225ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 8,49(1H, dd, J=4,6Hz, 1,3Hz), 8,45(1H, s), 7,79(1H, d, J=7,6Hz), 7,28(1H, dd, J=7,6Hz, 4,6Hz), 7,23(1H, s), 7,05(1H, s), 6,56(1H, a), 5,05(2H, dd, J=15,2Hz, 5,3Hz), 4,91(1H, dd, J=14,9Hz, 5,0Hz), 4,75(1H, m), 4,26(1H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,91(3H, m), 1,35(3H, d, J=6,3Hz), 1,28(3H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 453(M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1547, 1508, 1475, 1427, 1406, 1328, 1242, 1001.
En los siguientes ejemplos 432-434, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,7-dimetoxi-4-(cis3,5-dimetil-1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-nitrofenil)-(cis-2,6-dimetil)-1piperazincarboxamida (Compuesto 432)
Rendimiento: 95%
P.f.: 237-238ºC
1H-RMN (CDCl3) δ(ppm): 8,74(1H, s), 8,37(1H, sa), 8,15(2H, d, J=9,2Hz), 7,76(2H, d, J=9,2Hz), 7,37(1H, s), 7,29(1H, s), 4,60(2H, m), 4,05(3H, s), 4,02(3H, s), 4,00(2H, m), 3,21(2H, dd, J=12,9Hz, 4,3Hz), 1,66(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 467 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1) : 1662, 1535, 1502, 1427, 1329, 1313, 1246, 1140, 1111, 1061, 1003, 851.
M-Bencil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-(cis-2,6-dimetil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 433)
Rendimiento: 90%
P.f.: 165-166ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 6,71(1H, s), 7,38-7,29(6H, m), 7-27(1H, s), 5,98(1H, ta,
J=4,6Hz), 5,06(2H, m), 4,95(2H, d, J=4,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,97(2H, m), 3,26(2H, dd, J=13,2Hz, 4,3Hz), 1,64(6H, d, J=6,9Hz).
Masas FAB: 452 (M+ +1)
IR(KBr) v(cm-1) : 1537, 1506, 1475, 1454, 1427, 1335, 1236, 1136, 1003, 698.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-(cis-2,6-dimetil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 434)
Rendimiento: 93%
P.f.: 187-188ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,71(1H, s), 8,54-8,51(2H, m), 7,78(1H, m), 7,32-7,25(3H, m), 6,32(1H, ta, J=5,0Hz), 5,09 (2H, m), 5,01(2H, d, J=5,0Hz), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 4,00(2H, m), 3,27(2H, dd, J=13,2Hz, 4,3Hz), 1,65(6H, d, J=6,6Hz).
Masas FAB: 453(M-+1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1541, 1506, 1475, 1429, 1371, 1336, 1255, 1236, 1213, 1134, 1061, 1001, 918, 872, 849, 822, 716,
En los siguientes ejemplos 435-437, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó 6,7-dimetoxi-4-(1homopiperazinil)quinazolina obtenida según el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en lugar de 6,7-dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, y se utilizó el isocianato o el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-fenoxifenil)-1-homopiperazincarboxamida (Compuesto 435)
Rendimiento: 95%
P.f.: 93-96ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,58(1H, s), 7,33-7,26(4H, m), 7,21(1H, s). 7,18(1H, s), 7,05(1H, m), 6,97-6,92(4H, m), 6,71 (1H, sa), 4,04-3,84(6H, m), 4,00(3H, s), 3,96(3H, s), 3,69-3,65(2H, m), 2,17-2,14(2H, m).
Masas FAB: 500 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1641, 1576, 1508, 1489, 1417, 1356, 1223, 851.
N-Bencil-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-homopiperazintiocarboxamida (Compuesto 436)
Rendimiento: 89%
P.f.: 86-88ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,50(1H, s), 7,30-7,22(5H, m), 7,17(1H, s), 7,15(1H, s), 6,25(1H, ta, J=5,0Hz), 4,85(2H, d, J=5,0Hz), 4,22-4,20(2H, m), 4,09-4,05(2H, m), 3,97(3H, s), 3,95(3H, s), 3,89-3,85(4H, m), 2,20-2,16(2H, m).
Masas FAB: 438 (M+ +1)
IR(KBr) ν(cm-1): 1576, 1506, 1454, 1429, 1354, 1250, 1207.
Diclorhidrato de 4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3-picolil)-1homopiperazintiocarboxamida (Compuesto 437)
Rendimiento: 61%
P.f.: 177-183ºC (clorhidrato)
1H-RMN(base libre, CDCl3) δ(ppm) : 8,50(1H, s), 8,44(1H, dd, J=4,9Hz, 1,6Hz), 8,38(1H, d, J=2,3Hz), 7,65(1H, ddd, J=7,6Hz, 2,3Hz, 1,6Hz), 7,30(1H, s), 7,18(1H, dd, J=7,6Hz, 4,9Hz), 7,16(1H, s), 6,64(1H, ta, J=5,3Hz), 4,89(2H, d, J=5,3Hz), 4,26-4,24(2H, m), 4,11-4,07(2H, m), 4,00(3H, s), 3,97(3H, s), 3,97(2H, m), 3,90-3,86(2H, m), 2,222,17(2H, m).
Masas FAB: 439(M+ +1)
IR(clorhidrato, KBr) ν(cm-1) : 1622, 1527, 1502, 1470, 1441, 1392, 1360, 1323, 1284, 1217.
En los siguientes ejemplos 438 y 439, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó el isotiocianato correspondiente en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-metoxicarbonilmetil-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 438)
Rendimiento: 82%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,28(1H, s), 7,11(1H, s), 6,28(1H, ta, J=4,3Hz), 4,49(2H, d, J=4,3Hz), 4,16-4,08 (4H, m), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,88-3,84(4H, m), 3,82(3H, s).
Masas FAB: 406(M+ +1)
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-morfolinofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 439)
Rendimiento: 64%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,43(1H, sa), 8,10(1H, d, J=7,4Hz), 7,28(1H, s), 7,20-7,08(4H, m), 4,21-4,16 (4H, m), 4,04(3H, s), 4,00(3H, s), 3,92-3,84(8H, m), 2,932,90(4H, m).
Masas FAB: 495(M+ +1)
En los siguientes ejemplos 440-443, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 185, con la excepción de que se utilizó cloruro de ácido 4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico obtenido según el procedimiento descrito en la patente U.S. nº 3.723.434 (1973) en lugar de cloruro de ácido 4-(6,7dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxílico, y se utilizó la amina correspondiente en lugar de 4-bromobencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-fenacil-1-piperazincarboxamida (Compuesto 440)
Rendimiento: 19%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 8,01(2H, d, J=7,9Hz), 7,64(1H, m), 7,55
7,49(2H, m), 7,28(1H, s), 7,12(1H, s), 5,75(1H, ta, J=3,9Hz), 4,82(2H, d, J=3,9Hz), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,73(8H, s).
Masas FAB: 436(M+ +1)
N-(4-terc-Butilbencil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 441)
Rendimiento: 96%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,66(1H, s), 7,39-7,21(5H, m), 7,09(1H, s), 5,38(1H, ta, J=5,3Hz), 4,43 (2H, d, J=5,3Hz), 4,01 (3H, s) 3,98(3H, s), 3,69-3,63(8H, m), 1,31(9H, s).
Masas FAB: 464(M+ +1)
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-mesilbencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 442)
Rendimiento: 69%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, s), 7,80(2H, d, J=8,5Hz), 7,45(2H, d, J=8,5Hz), 7,28(1H, s), 7,10(1H, s), 5,54(1H, ta, J=5,6Hz), 4,54(2H, d, J=5,6Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,70(8H, sa), 3,02(3H, s).
Masas FAB: 486(M+ +1)
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-sulfamoilbencil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 443)
Rendimiento: 79%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 8,56(1H, s), 7,76(2H, d, J=8,3Hz), 7,45(2H, d. J=8,3Hz), 7,30(3H, a), 7,24(1H, s), 7,17 (1H, s), 4,32(2H, d, J=5,6Hz), 3,93(3H, s), 3,92(3H, s), 3,61-3,59(8H, m).
Masas FAB: 487(M+ +1)
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-fenacil-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 445)
Rendimiento: 42%
P.f.: 99-100ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,06(2H, d, J=7,3Hz), 7,67(1H, m), 7,54(2H, m), 7,28(1H, s), 7,13(1H, s), 6,94 (1H, a), 5,19(2H, d, J=3,3Hz), 4,20-4,16(4H, m), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,91-3,87(4H, m).
Masas FAB: 452(M+ +1)
N-[1-(4-Clorofenil)ciclopropilmetil]-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazintiocarboxamida-(Compuesto 446)
Rendimiento: 91%
P.f.: 108-111ºC
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,63(1H, s), 7,32-7,22(5H, m), 7,09(1H, s), 5,56(1H, ta, J=4,3Hz), 4,03(3H, s), 4,00-3,91(4H, m), 3,98(3H, s), 3,88(2H, d, J=4,3Hz), 3,84-3,80(4H, m), 1,02(2H, m), 0,93(2H, m).
Masas FAB: 500(M+ +3), 498(M+ +1)
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[2-(4-imidazolil)etil]-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 447)
Rendimiento: 35%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,99(1H, sa), 7,60(1H, s), 7,29(1H, s), 7,24(1H, s), 7,12(1H, s), 6,88(1H, s), 4,16-4,13(4H, m), 4,02(3H, s), 3,99(3H, s), 3,933,83(6H, m), 2,91(2H, t, J=5,9Hz).
Masas FAB: 428 (M+ +1)
En los siguientes ejemplos 448-456, se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 154, con la excepción de que se utilizó la amina correspondiente en lugar de 4-isopropilbencilamina, proporcionando el compuesto deseado.
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(4-morfolinofenil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 449)
Rendimiento: 64%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,64(1H, s), 7,72(1H, sa), 7,24(1H, s), 7,13(2H, d, J=8,9Hz), 7,09(1H, s), 6,86(2H, d, J=8,9Hz), 4,08-4,06(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98(3H, s), 3,85-3,82(8H, m), 3,14-3,11(4H, m).
Masas FAB: 495(M+ +1)
EJEMPLO 451
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(2-piridil)fenil]-1-piperazintiocarboxamida
(Compuesto 451)
Rendimiento: 72%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H, d, J=4,6Hz), 8,65(1H, s), 7,98-7,95(2H, d,
J=8,6Hz), 7,78-7,67(3H, m), 7,31-7,20(4H, m), 7,08(1H, s), 4,16-4,06(4H, m), 4,02(3H, s), 3,98(3H, s), 3,93-3,80(4H, m).
Masas FAB: 487(M+ +1)
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(2-tienilmetil)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 452)
Rendimiento: 82%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,62(1H, s), 7,24(1H, dd, J=5,3Hz, 1,0Hz), 7,23(1H, s), 7,10(1H, s), 7,05(1H, dd, J=3,6Hz, 1,0Hz), 6,96(1H, dd, J=5,3Hz, 3,6Hz), 6,18(1H, ta, J=4,6Hz), 5,08(2H, d, J=4,6Hz), 4,12-4,07(4H, m), 4,01(3H, s), 3,98 (3H, s), 3,86-3,82(4H, m).
Masas FAB: 430(M+ +1)
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[2-(2-piridil)etil]-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 453)
Rendimiento: 82%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 8,51(1H, dd, J=5,0Hz, 1,7Hz), 8,12(1H, a), 7,63(1H, ddd, J=7,9Hz, 7,6Hz, 1,7Hz), 7,26-7,18(3H, m), 7,13(1H, s), 4,15-4,06(6H, m), 4,02(3H, s), 4,00(3H, s), 3,88-3,851(4H, m), 3,11(2H, t, J=5,9Hz).
Masas FAB: 439(M+ +1)
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-{4-[1-,(1,2,4-triazolil)]fenil}-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 455)
Rendimiento: 61%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,57(1H, sa), 9,25(1H, s), 8,56(1H, s), 8,23(1H, s), 7,79(2H, d, J=8,6Hz), 7,53(2H, d, J=8,6Hz), 7,26(1H, s), 7,24(1H, s), 4,17-3,99(4H, m), 3,94(3H, s), 3,94(3H, s), 3,88-3,89(4H, m).
N-(4-Acetamidofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 457)
A una disolución de 514,0 mg (1,26 mmoles) de N-(4-aminofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4quinazolinil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 221 en 10 ml de diclorometano se le añadieron 0,18 ml (1,89 mmoles) de anhídrido acético y 0,53 ml (3,78 mmoles) de trietilamina con enfriamiento con hielo. Tras agitar la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente, se añadieron 0,18 ml (1,89 mmoles) de anhídrido acético y 0,53 ml (3,78 mmoles) de trietilamina a la misma, seguido por agitación durante la noche. A la mezcla de reacción se le añadió metanol y se evaporó el disolvente. Luego, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 34%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 9,79(1H, sa). 8,57(1H, s), 8,56(1H, sa), 7,44(2H, J=8,9Hz), 7,31(2H, d, J=8,9Hz), 7,24 (1H, s), 7,20(1H, s), 3,93(3H, s), 3,93(3H, s), 3,68(8H, m), 1,90(3H, s).
Masas FAB: 451(M+ +1)
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-[4-(3-etiltioureido)fenil]-1-piperazincarboxamida (Compuesto 458)
A una disolución de 514,0 mg (1,26 mmoles) de N-(4-aminofenil)-4-(6,7-dimetoxi-4quinazolinil)-1-piperazincarboxamida obtenida en el ejemplo 221 en 10 ml de dimetilformamida se le añadieron 0,13 ml (1,51 mmoles) de isotiocianato de etilo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadieron 0,13 ml (1,51 mmoles) de isotiocianato de etilo, seguido por agitación durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 33%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,69(1H, s), 7,71(1H, sa), 7,42(2H, d, J=8,6Hz), 7,28(1H, s), 7,15(2H, d, J=8,6Hz), 7,11(1H, s), 6,82(1H, sa), 6,01(1H, a), 4,04(3H, s), 4,01(3H, s), 3,77(8H, m), 3,65(2H, m), 1,18(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 496(M+ +1)
EJEMPLO 459
4-(6,7-Dimetoxi-4-quinazolinil)-N-(3,4-metilendioxibencil)-1-piperazincarboxamida
(Compuesto 459)
En 10 ml de etanol se suspendieron 152,7 mg (0,33 mmoles) de 4-(6,7-dimetoxi-4quinazolinil)-N-(3,4-metilendioxibencil)-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 208, y se añadieron 1 ml de una disolución acuosa 10 N de hidróxido de sodio y 1 ml de peróxido de hidrógeno acuoso al 30% a la misma, seguido por agitación durante la noche. Tras la adición de una disolución acuosa de tiosulfato de sodio, se añadió ácido clorhídrico 4 N a la mezcla de reacción para su neutralización. Se extrajo la mezcla resultante con diclorometano, y se lavó la fase orgánica con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 20%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,67(1H s), 7,27(1H, s), 7,10(1H, s), 6,84-6,78(3H, m), 5,95(2H, s), 4,80(1H, ta, J=5,3Hz), 4,37(2H, d, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,713,63(8H, m).
Masas FAB: 452(M+ +1)
4-(6-Metoxi-7-metil-4-quinazolinil)-N-(3,4-metilendioxibencil)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 460)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 208, con la excepción de que se utilizó 6-metoxi-7-metil-4-(1-piperazinil)quinazolina en lugar de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 47%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,65(1H, s), 7,68(1H, s), 7,04(1H, s), 6,87-6,77(3H, m), 5,97(2H, s), 5,95(1H, ta, J=4,6Hz), 4,80(2H, d, J=4,6Hz), 4,09-4,07(4H, m), 3,93(3H, s), 3,89-3,85(4H, m), 2,40(3H, s).
Masas FAB: 452(M+ +1)
4-(6-Amino-7-etilamino-4-quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 461)
A una suspensión de 4,26 g (9,44 mmoles) de N-bencil-4-(7-etilamino-6-nitro-4quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 361 en 100 ml de etanol y 10 ml de agua se le añadieron 4,26 g (76,3 mmoles) de polvo de hierro y 430 mg (1,59 mmoles) de hexahidrato de cloruro de hierro con enfriamiento con hielo, seguido por calentamiento a reflujo en una atmósfera de argón durante 4 horas. Tras separarse el polvo de hierro mediante filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 92%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,54(1H, s), 7,38-7,37(5H, m), 7,07(1H, s), 6,93(1H, s), 5,76(1H, ta, J=4,6Hz), 4,91(2H, d, J=4,6Hz), 4,07-4,04(4H, m), 3,78-3,74(4H, m), 3,61(1H, a), 3,30(2H,m), 1,68(2H, sa), 1,37(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 422(M+ +1)
4-(6-Acetamido-7-etilamino-4-quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 462)
A una disolución de 528 mg (1,25 mmoles) de 4-(6-amino-7-etilamino-4quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 461 en 15 ml de dimetilformamida se le añadieron 0,57 ml (4,09 mmoles) de trietilamina y 0,31 ml (3,29 mmoles) de anhídrido acético, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 27%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, sa), 8,42(1H, s), 7,76(1H, s), 7,32-7,23(5H, m), 6,74(1H, s), 6,28(1H, ta, J=5,0Hz), 4,86(2H, d, J=5,0Hz), 4,75(1H, a), 3,93(4H, m), 3,73(4H, m), 3,06(2H, m), 2,20(3H, s), 1,19(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 464(M+ +1)
4-(6-Benzamido-7-etilamino-4-quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 463)
A una disolución de 504,9 mg (1,20 mmoles) de 4-(6-amino-7-etilamino-4quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 461 en 15 ml de diclorometano se le añadieron 0,50 ml (3,6 mmoles) de trietilamina y 0,17 ml (1,44 mmoles) de cloruro de benzoílo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Tras la adición de agua, se extrajo la mezcla de reacción con diclorometano, y se lavó la fase orgánica con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 38%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 9,23(1H, a), 8,36(1H, s), 7,97(2H, d, J=7,3Hz), 7,577,22(9H, m), 6,79(1H, s), 6,31(1H, ta, J=4,6Hz), 4,83(2H, d, J=4,6Hz), 4,65(1H, a), 4,063,86(4H, m), 3,67(4H, m), 3,05(2H, dq, J=6,9Hz, 4,6Hz), 1,17(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 526(M+ +1)
N-Bencil-4-[7-etilamino-6-(3-etilureido)-4-quinazolinil]-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 464)
A una disolución de 502,5 mg (1,19 mmoles) de 4-(6-amino-7-etilamino-4quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 461 en 10 ml de dimetilformamida se le añadieron 0,10 ml (1,19 mmoles) de isotiocianato de etilo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadió 0,10 ml (1,19 mmoles) de isotiocianato de etilo, seguido por calentamiento a 80ºC con agitación durante 4 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, y luego se vertió en agua y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 29%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 13,00(1H, sa), 8,59(1H, s), 7,77-7,74(3H, m), 7,64(1H, s), 7,36-7,31(5H, m), 4,36(2H, m), 4,00(4H, m), 3,79(4H, m), 3,55(2H, m), 3,37-3,28(2H, m), 1,29(3H, t, J=7,3Hz), 1,13(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 509(M+ +1)
N-Bencil-4-[7-etilamino-6-mesilamino-4-quinazolinil]-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 465)
A una disolución de 528 mg (1,25 mmoles) de 4-(6-amino-7-etilamino-4quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 461 en 15 ml de dimetilformamida se le añadieron 0,57 ml (4,09 mmoles) de trietilamina y 0,31 ml (1,55 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. A la mezcla resultante se le añadieron 0,06 ml (0,31 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 6%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,48(1H, s), 7,76(1H, s), 7,36-7,29(5H, m), 6,80(1H, s), 5,94(1H, ta, J=4,9Hz), 5,27(1H, a), 4,88(2H, d, J=4,9Hz), 4,05-4,01(4H, m), 3,89-3,86(4H, m), 3,19(2H, m), 3,01(3H, s), 1,27(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 500(M+ +1)
N-(2-Cloroetil)-4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxamida (Compuesto 466)
Se repitió sustancialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó isocianato de 2-cloroetilo en lugar de isocianato de fenilo, proporcionando el compuesto deseado.
Rendimiento: 60%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,70(1H, s), 7,26(1H, s), 7,10(1H, s), 5,14(1H, ta, J=5,3Hz), 4,03(3H, s), 3,99(3H, s), 3,72-3,64 (12H, m).
Masas FAB: 382(M+ +3), 380(M+ +1)
N-Bencil-4-(3-etil-1,3-dihidro-2-tioxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 467)
A una disolución de 502,7 mg (1,19 mmoles) de 4-(6-amino-7-etilamino-4quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 461 en 10 ml de etanol se le añadieron 1,66 ml (11,9 mmoles) de trietilamina y 10 ml (166 mmoles) de disulfuro de carbono, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 41%
1H-RMN(DMSO-d6) δ(ppm): 13,00(1H, a), 8,60(1H, s), 8,32(1H, ta, J=5,6Hz), 7,76(1H, s), 7,65(1H, s), 7,33-7,23(5H, m), 4,83(2H, d, J=5,6Hz), 4,36(2H, q, J=6,9Hz), 4,07(4H, m), 3,82(4H, m), 1,29(3H, t, J=6,9Hz).
Masas FAB: 464(M+ +1)
N-Bencil-4-(3-etil-2-metil-3H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-1piperazintiocarboxamida (Compuesto 468)
A una disolución de 528 mg (1,25 mmoles) de 4-(6-amino-7-etilamino-4quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 461 en 15 ml de dimetilformamida se le añadieron 0,57 ml (4,09 mmoles) de trietilamina y 0,31 ml (3,29 mmoles) de anhídrido acético, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 5%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,21(1H, s), 7,79(1H, s), 7,38-7,27(5H, m), 5,95(1H, ta, J=4,6Hz), 4,91(2H, d, J=4,6Hz), 4,16-3,93(8H, m), 3,09(2H, q, J=7,3Hz), 2,69(3H, s), 1,48(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 446(M+ +1)
N-Bencil-4-(3-etil-3H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-1-piperazintiocarboxamida (Compuesto 469)
A una disolución de 504,4 mg (1,20 mmoles) de 4-(6-amino-7-etilamino-4quinazolinil)-N-bencil-1-piperazintiocarboxamida obtenida en el ejemplo 461 en 10 ml de dimetilformamida se le añadieron 0,29 ml (3,60 mmoles) de piridina y 0,13 ml (1,49 mmoles) de cloruro de oxalilo con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente en una atmósfera de argón. Entonces, se calentó la mezcla resultante a 80ºC con agitación durante 5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se vertió en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando el compuesto deseado como cristales incoloros.
Rendimiento: 55%
1H-RMN(CDCl3) δ(ppm): 8,68(1H, s), 8,36(1H, s), 8,14(1H, s), 7,91(1H, s), 7,377,31(5H, m), 6,16(1H, ta, J=4,6Hz), 4,92(2H, d, J=4,6Hz), 4,33(2H, q, J=7,3Hz), 4,164,08(4H, m), 4,00-3,97(4H, m), 1,26(3H, t, J=7,3Hz).
Masas FAB: 432(M+ +1)
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
1,3-Dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-8-(1-piperazinil)-2H-imidazo[4,5-g]quinazolina
- (1)
- A una disolución de 7,86 g (40,9 mmoles) de éster metílico de ácido 1,3-dihidro2-oxo-1H-benzimidazol-5-carboxílico obtenido según el procedimiento conocido (solicitud de patente japonesa publicada no examinada nº 207388/86) en 100 ml de anhídrido acético se le añadieron 3,46 ml (86,4 mmoles) de ácido nítrico fumante, seguido por agitación a 0ºC durante 3,5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada, y se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron
proporcionando 7,78 g (80%) de éster metílico de ácido 1,3-dihidro-6-nitro-2-oxo-2Hbenzimidazol-5-carboxílico.
- (2)
- A una disolución de 7,78 g (32,8 mmoles) del compuesto obtenido en (1) en 100 ml de dimetilformamida se le añadieron 3,94 g (98,5 mmoles) de hidruro de sodio con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante 15 minutos. A la mezcla resultante se le añadieron 6,13 ml (98,5 mmoles) de yoduro de metilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron proporcionando 8,58 g (99%) de éster metílico de ácido 1,3-dihidro1,3-dimetil-6-nitro-2-oxo-2H-benzimidazol-5-carboxílico.
- (3)
- A una disolución de 8,58 g (32,4 mmoles) del compuesto obtenido en (2) en 100 ml de etanol se le añadieron 1,6 g de paladio al 10%-carbono, seguido por agitación en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 5,5 horas. Tras retirar el catalizador mediante filtración utilizando un coadyuvante de filtración, se concentró el filtrado a presión reducida proporcionando éster metílico de ácido 6-amino-1,3-dihidro-1,3dimetil-2-oxo-2H-benzimidazol-5-carboxílico.
- (4)
- Se agitó una disolución del compuesto obtenido en (3) en 100 ml de formamida a 190ºC durante 2 horas. Tras enfriar, se vertió la disolución en agua y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración proporcionando 4,73 g (64%, 2 etapas) de 1,3-dihidro-1,3-dimetilimidazo-2H,7Himidazo[4,5-g]quinazolina-2,8-diona.
- (5)
- Se calentó a reflujo el compuesto obtenido en (4) (4,73 g, 20,6 mmoles) en 50 ml de oxicloruro de fósforo durante 1,5 horas. Tras enfriar la mezcla de reacción, se evaporó el oxicloruro de fósforo en exceso, y se añadió agua helada a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 8-cloro-1,3-dihidro-1,3-dimetil-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolina.
- (6)
- A una disolución, de 17,72 g (206 mmoles) de piperazina anhidra en 100 ml de alcohol isopropílico se le añadió el compuesto obtenido en (5), seguido por calentamiento a reflujo. Tras concentrar la mezcla de reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio al residuo, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio, seguido por evaporación del disolvente proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2
1,3-Dietil-1,3-dihidro-2-oxo-8-(1-piperazinil)-2H-imidazo[4,5-g]quinazolina
Se repitieron los procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de referencia 1 (2)-(6) utilizando éster metílico de ácido 1,3-dihidro-6-nitro-2-oxo-2Hbenzimidazol-5-carboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 1 (1) y yoduro de etilo proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3
1,3-Dihidro-1,3-dipropil-2-oxo-B-(1-piperazinil)-2H-imidazo[4,5-g]quinazolina
Se repitieron los procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de referencia 1 (2)-(6) utilizando éster metílico de ácido 1,3-dihidro-6-nitro-2-oxo-2Hbenzimidazol-5-carboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 1 (1) y yoduro de propilo proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 4
1,3-Dibutil-1,3-dihidro-2-oxo-8-(1-piperazinil)-2H-imidazo[4,5-g]quinazolina
Se repitieron los procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de referencia 1 (2)-(6) utilizando éster metílico de ácido 1,3-dihidro-6-nitro-2-oxo-2Hbenzimidazol-5-carboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 1 (1) y yoduro de butilo proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5
Éster terc-butílico del ácido 4-(1,3-dihidro-3-etil-1-metil-2-oxo-2H-imidazo[4,5g]quinazolin-8-il)-1-piperazincarboxílico
- (1)
- Se calentó a reflujo 7-etilamino-6-nitroquinazolin-4(3H)-ona obtenida según el procedimiento descrito en el documento WO 95-06648 (5,42 g, 23,2 mmoles) en 60 ml de oxicloruro de fósforo durante 2 horas. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se evaporó el oxicloruro de fósforo en exceso y se sometió el residuo a destilación azeotrópica dos veces con tolueno. Se disolvió el residuo obtenido en 50 ml de THF, y se añadió la disolución resultante gota a gota lentamente a una disolución de 19,95 g (232,0 mmoles) de piperazina anhidra en 50 ml de etanol con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Tras concentrarse la mezcla de reacción, se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio a la misma, seguido por extracción con cloroformo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por evaporación del disolvente proporcionando 6,28 g (94%) de 7-etilamino-6-nitro-4-(1piperazinil)quinazolina.
- (2)
- A una disolución de 1,08 g (3,75 mmoles) de 7-etilamino-6-nitro-4-(1piperazinil)quinazolina en 20 ml de diclorometano se le añadieron 2,61 ml (18,7 mmoles) de trietilamina y 1,33 ml (5,79 mmoles) de dicarbonato de di-terc-butilo con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción y luego se purificó mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando 1,39 g (92%) de éster terc-butílico del ácido 4-(7-etilamino-6-nitro-4quinazolinil)-1-piperazincarboxílico.
- (3)
- A una suspensión de 1,29 g (3,22 mmoles) del compuesto obtenido en (2) en 20 ml de etanol se le añadieron 300 mg de paladio al 10%-carbono, seguido por agitación en una corriente de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. Se separó el catalizador mediante filtración utilizando Celite y se evaporó el disolvente. Se disolvió el
residuo obtenido en 20 ml de dimetilformamida, y se añadieron 2,25 ml (16,1 mmoles) de trietilamina y 1,05 g (6,48 mmoles) de 1,1’-carbonildiimidazol al mismo, seguido por calentamiento a 80ºC con agitación en una atmósfera de argón durante 4,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se vertió en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 2,02 g (cuant.) de éster tercbutílico del ácido 4-(1,3-dihidro-3-etil-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]quinazolin-8-il)-1piperazincarboxílico. (4) A una disolución de 1,42 g (3,57 mmoles) del compuesto obtenido en (3) en 15 ml de dimetilformamida se le añadieron 213,7 mg (14,8 mmoles) de hidruro de sodio al 60% con enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla resultante se le añadieron 0,44 ml (7,07 mmoles) de yoduro de metilo, seguido por agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 748,6 mg (51%) del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6
Cloruro de ácido 4-(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1-piperazintiocarboxílico
A una disolución de 3,06 ml (40,1 mmoles) de tiofosgeno en 100 ml de diclorometano se le añadieron lentamente una disolución de 10 g (36,5 mmoles) de 6,7dimetoxi-4-(1-piperazinil)quinazolina obtenida mediante el procedimiento descrito en la patente sudafricana nº 67 06512 (1968) en 100 ml de diclorometano y 12,4 ml (89,1 mmoles) de trietilamina con enfriamiento con hielo. Se agitó la mezcla resultante a la misma temperatura en una atmósfera de argón durante 2 horas. Tras evaporarse el disolvente, se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando 6,65 g (52%) del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7
Éster terc-butílico de ácido 4-(6,7-difluoro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico
- (1)
- A una disolución de 4,81 g (27,8 mmoles) de ácido 2-amino-4,5difluorobenzoico disponible comercialmente en 20 ml de etanol se le añadieron 1,92 ml (19,4 mmoles) de piperidina y 2,25 g (27,8 mmoles) de 1,3,5-triazina, seguido por calentamiento a reflujo en una atmósfera de argón durante 6,5 horas. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se evaporó el disolvente. Al residuo se le añadió agua y se neutralizó la mezcla resultante con ácido clorhídrico 4 N. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 4,37 g (86%) de 6,7-difluoro-4(3H)-quinazolona.
- (2)
- Se calentó a reflujo el compuesto obtenido en (1) (1,89 g, 10,4 mmoles) en 25 ml de oxicloruro de fósforo durante 1,5 horas. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se evaporó el oxicloruro de fósforo en exceso y se sometió el residuo a destilación azeotrópica dos veces con tolueno. Se disolvió el residuo obtenido en 20 ml de THF y 5 ml de dimetilformamida, y se añadieron 7,25 ml (52,0 mmoles) de trietilamina y 4,84 g (26,0 mmoles) de N-terc-butoxicarbonilpiperazina al mismo, seguido por agitación en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras
evaporarse el disolvente, se añadió agua al residuo. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 2,60 g (71%) del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 8
Éster terc-butílico del ácido 4-(7-etoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico
- (1)
- A una disolución de 52,6 g (313 mmoles) de ácido vanílico disponible comercialmente en 250 ml de dimetilformamida se le añadieron lentamente 129,8 g (939 mmoles) de carbonato de potasio con enfriamiento con hielo, y se añadieron lentamente 78,2 ml (657 mmoles) de bromuro de bencilo a la misma, seguido por agitación durante la noche en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 104,2 g (96%) de éster bencílico de ácido 4-benciloxi-3-metoxibenzoico.
(2) Se enfrió una disolución de 22,5 g (64,7 mmoles) del compuesto obtenido en
- (1)
- en 200 ml de anhídrido acético hasta -15ºC, y se añadieron 6,11 ml (153 mmoles) de ácido nítrico fumante a la misma, seguido por agitación con enfriamiento con hielo durante 7,5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se ajustó a pH 7 con una disolución acuosa de hidróxido de sodio. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 25,6 g (100%) de éster bencílico de ácido 4-benciloxi-5-metoxi-2-nitrobenzoico.
- (3)
- A una disolución de 10,2 g (25,9 mmoles) del compuesto obtenido en (2) en 120 ml de ácido acético se le añadieron 9,6 g (146 mmoles) de polvo de zinc con enfriamiento con hielo, seguido por agitación en una atmósfera de argón a temperatura ambiente durante 2 horas. Se separó el polvo de zinc mediante filtración utilizando Celite y se evaporó el disolvente. Al residuo se le añadió diclorometano, y se lavó la mezcla resultante con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por evaporación del disolvente proporcionando 9,2 g (97%) de éster bencílico de ácido 2-amino-4-benciloxi-5-metoxibenzoico.
- (4)
- Se calentó el compuesto obtenido en (3) (9,15 g, 25,2 mmoles) a 150ºC en 100 ml de formamida con agitación durante 1,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se vertió en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 6,18 g (87%) de 7-benciloxi-6-metoxi-4(3H)-quinazolona.
- (5)
- Se calentó a reflujo el compuesto obtenido en (4) (6,83 g, 24,2 mmoles) en 80 ml de oxicloruro de fósforo durante 3 horas. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se evaporó el oxicloruro de fósforo en exceso y se sometió el residuo a destilación azeotrópica dos veces con tolueno. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano, y se lavó la disolución con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, seguido por evaporación del disolvente proporcionando 6,66 g (92%) de 7-benciloxi-4-cloro-6-metoxiquinazolina.
- (6)
- En 50 ml de THF se disolvieron 6,66 g (22,2 mmoles) del compuesto obtenido en (5), y se añadieron 15,5 ml (111 mmoles) de trietilamina y 12,4 g (66,5 mmoles) de Nterc-butoxicarbonilpiperazina al mismo, seguido por calentamiento a reflujo en una atmósfera de argón durante 4 horas. Tras dejar enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y se añadió agua al residuo, seguido por adición de cloruro de sodio. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron proporcionando 9,25 g (93%) de éster terc-butílico del ácido 4-(7-benciloxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico.
- (7)
- En 40 ml de etanol se disolvieron 4,67 g (10,4 mmoles) del compuesto obtenido en (6), y se añadió 1 g de paladio al 10%-carbono al mismo, seguido por calentamiento a 40ºC con agitación en una corriente de hidrógeno durante 4 horas. Tras separarse el catalizador mediante filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo en 30 ml de dimetilformamida, y se añadieron 1,72 g (12,4 mmoles) de carbonato de potasio y 1,24 ml (12,4 mmoles) de yoduro de etilo al mismo, seguido por agitación durante la noche en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando 3,28 g (82%) del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 9
Éster terc-butílico del ácido 4-(7-isopropoxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico
Se repitió el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo de referencia 8 (7) utilizando éster terc-butílico del ácido (7-benciloxi-6-metoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico obtenido en el Ejemplo de referencia 8 (6) y yoduro de isopropilo proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 10
Éster terc-butílico del ácido 4-(6-etoxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico
Se repitieron los procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo de referencia 8 (1)-(7) utilizando ácido isovanílico disponible comercialmente proporcionando el compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 11
Éster terc-butílico del ácido 4-(7-metoxi-6-mesiloxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico
- (1)
- Se repitieron los procedimientos similares a los descritos en el ejemplo de referencia 8 (1)-(6) utilizando ácido isovanílico disponible comercialmente proporcionando éster terc-butílico del ácido (6-benciloxi-7-metoxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico.
- (2)
- En 20 ml de etanol se disolvieron 965,4 mg (2,15 mmoles) del compuesto obtenido en (1), y se añadieron 200 mg de paladio al 10%-carbono al mismo, seguido por calentamiento a 50ºC con agitación en una corriente de hidrógeno durante 12,5 horas. Se separó el catalizador mediante filtración utilizando Celite, y se evaporó el disolvente. Entonces, se disolvió el residuo en 10 ml de diclorometano, y se añadieron 0,90 ml (6,46 mmoles) de trietilamina y 0,25 ml (3,23 mmoles) de cloruro de metanosulfonilo al mismo, seguido por agitación durante la noche en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. A la mezcla resultante se le añadieron 15 ml de piridina, seguido por agitación durante la noche. Después de que se añadiera metanol a la mezcla de reacción, se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando 609,6 mg (65%) del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 12
Éster terc-butílico del ácido 4-(7-cloro-6-nitro-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico
Se repitió el procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 7 (2) utilizando 7-cloro-6-nitro-4-(3H)-quinazolona obtenida mediante el procedimiento descrito en el documento WO 95-06648 proporcionando el compuesto deseado (45%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 13
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-benzo[g]quinazolinil)-1-piperazincarboxílico
Se repitió el procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 7 (2) utilizando 4(3H)-benzo[g]quinazolona obtenida mediante el procedimiento descrito en J. Chem. Soc., 4191-4206 (1956) proporcionando el compuesto deseado (43%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 14
Éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-etilendioxi-4-quinazolinil)-1-piperazincarboxílico
Se repitió el procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 7 (2) utilizando 6,7-etilendioxi-4-(3H)-quinazolona obtenida mediante el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 40, 356-363 (1975) proporcionando el compuesto deseado (45%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 15
Éster terc-butílico del ácido 4-(2-cloro-6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico
A una disolución de 4,62 g (17,8 mmoles) de 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina disponible comercialmente en 50 ml de dimetilformamida se le añadieron 12,4 ml (89,1 mmoles) de trietilamina y 3,65 g (19,6 mmoles) de N-terc-butoxicarbonilpiperazina, seguido por agitación durante la noche en una atmósfera de argón a temperatura ambiente. Se vertió la mezcla de reacción en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron proporcionando 7,15 g (98%) del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 16
Éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-dimetoxi-2-morfolino-4-quinazolinil)-1piperazincarboxílico
A una disolución de 1,22 g (2,99 mmoles) del compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 15 en 15 ml de N-metilpirrolidona se le añadieron 1,30 ml (14,9 mmoles) de morfolina, seguido por calentamiento a 140ºC con agitación durante 3 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se vertió en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron proporcionando 850,9 mg (62%) de los compuestos deseados.
EJEMPLO DE REFERENCIA 17
Éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-dimetoxi-4-quinolil)-1-piperazincarboxílico
Se repitió el procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 7 (2) utilizando 4-hidroxi-6,7-dimetoxiquinolina obtenida mediante el procedimiento descrito en
J. Am. Chem. Soc. 68, 1264-1266 (1946) proporcionando el compuesto deseado (10%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 18
Éster terc-butílico del ácido 4-(6,7-dimetoxi-3-etoxicarbonil-4-quinolil)-1piperazincarboxílico
Se repitió el procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 15 utilizando 4-cloro-6,7-dimetoxi-3-etoxicarbonilquinolina obtenida mediante el procedimiento descrito en J. Med. Chem., 14, 1060-1066 (1971) proporcionando el compuesto deseado (91%).
EJEMPLO DE REFERENCIA 19
Éster terc-butílico del ácido 4-(1-isoquinolil)-1-piperazincarboxílico
Se repitió el procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 15 utilizando 1,3-dicloroisoquinolina disponible comercialmente proporcionando el compuesto deseado (77%, 2 etapas).
EJEMPLO DE REFERENCIA 20
Éster terc-butílico del ácido 4-(1-ftalazinil)-1-piperazincarboxílico
- (1)
- A una disolución de 2,09 g (10,5 mmoles) de 1,4-dicloroftalazina disponible comercialmente en 20 ml de N-metilpirrolidona se le añadieron 7,32 ml (52,5 mmoles) de trietilamina y 2,35 g (12,6 mmoles) de N-terc-butoxicarbonilpiperazina, seguido por calentamiento a 70ºC con agitación en una atmósfera de argón durante 2 horas. Se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y luego se vertió en agua, y se añadió cloruro de sodio a la misma. Se recogieron los cristales precipitados mediante
filtración, se lavaron con agua y se secaron, seguido por purificación mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando 2,77 g (76%) de éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-1-ftalazinil)-1-piperazincarboxílico .
- (2)
- En 30 ml de ácido acético se disolvieron 2,30 g (6,59 mmoles) del compuesto obtenido en (1), y se añadieron 500 mg de paladio al 10%-carbono al mismo, seguido por calentamiento a 50ºC con agitación en una corriente de hidrógeno durante 3 horas. Tras separarse el catalizador mediante filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente, y se sometió el residuo a destilación azeotrópica dos veces con tolueno. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando 801,6 mg (39%) del compuesto deseado.
EJEMPLO DE REFERENCIA 21
Éster terc-butílico del ácido 4-(1,3-dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]ftalazin5-il)-1-piperazincarboxílico
- (1)
- A una disolución de 48 g (296 mmoles) de 1,3-dihidro-5,6-dimetil-2Hbenzimidazol-2-ona sintetizada mediante el procedimiento descrito en Tetrahedron Lett., 28, 1389-1392 (1987) en 200 ml de dimetilformamida se le añadieron 25 g (625 mmoles) de hidruro de sodio al 60% con enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 10 minutos. A la mezcla resultante se le añadieron 50 ml (625 mmoles) de yoduro de etilo, seguido por agitación adicional a la misma temperatura durante una hora. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada, y se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua, y se secaron proporcionando 37,6 g (58%) de 1,3-dietil-1,3dihidro-5,6-dimetil-2H-benzimidazol-2-ona.
- (2)
- En una mezcla de 500 ml de terc-butanol y 500 ml de agua se disolvieron 47 g (215 mmoles) del compuesto obtenido en (1), seguido por calentamiento a 110ºC con agitación, durante lo cual se añadieron gradualmente 170 g (1,08 ml) de permanganato de potasio a la misma. Tras agitar a la misma temperatura durante una hora, se filtró la mezcla resultante utilizando Celite mientras que se estaba caliente, seguido por concentración del filtrado obtenido. Entonces, se disolvió el residuo en agua, y se añadió gota a gota una disolución acuosa de ácido clorhídrico 2 N al mismo. Se recogieron los cristales precipitados mediante filtración y se lavaron con agua proporcionando 40 g (67%) de ácido 1,3-dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-5,6-dicarboxílico.
- (3)
- En una mezcla de 200 ml de ácido acético y 200 ml de agua se disolvieron 39,6 g (142 mmoles) del compuesto obtenido en (2), y se añadieron 35 ml (722 mmoles) de hidracina monohidratada al mismo con enfriamiento con hielo, seguido por calentamiento a reflujo durante una hora. Después de que se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se recogieron los cristales precipitados mediante filtración, se lavaron con agua y luego con metanol, y se secaron proporcionando 27,6 g (71%) de 1,3dietil-1,3,5,6,7,8-hexahidro-2H,6H,7H-imidazo[4,5-g]ftalazin-2,5,8-triona.
- (4)
- Se repitió el procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 7 (2) utilizando el compuesto obtenido en (3) proporcionando 5,8-dicloro-1,3-dietil-1,3-dihidro2H-imidazo[4,5-g]ftalazin-2-ona (64%).
- (5)
- Se repitió el procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 19 (1) utilizando el compuesto obtenido en (4) proporcionando 1,81 g (89%) de éster terc-butílico del ácido 4-(8-cloro-1,3-dietil-1,3-dihidro-2-oxo-2H-imidazo[4,5-g]ftalazin-5-il)-1piperazincarboxílico.
5
(6) A una disolución de 954,8 mg (2,07 mmoles) del compuesto obtenido en (5) en 10 ml de ácido acético se le añadió una suspensión de 200 mg de paladio al 10%-carbono en 2 ml de agua y 3 ml de ácido acético, seguido por calentamiento a 50ºC con agitación en una corriente de hidrógeno durante 5,5 horas. Tras separarse el catalizador mediante
10 filtración utilizando Celite, se evaporó el disolvente, y se purificó el residuo mediante cromatografía en gel de sílice proporcionando 453,1 mg (51%) del compuesto deseado.
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 1 Comprimidos
15 Se preparan comprimidos que presentan la siguiente composición según un procedimiento convencional.
Compuesto 77 100 mg Lactosa 60 mg Almidón de patata 30 mg Poli(alcohol vinílico) 2 mg Estearato de magnesio 1 mg Pigmento de brea cantidad traza
EJEMPLO DE PREPARACIÓN 2 Polvo
20 Se prepara un polvo que presenta la siguiente composición según un procedimiento convencional.
Compuesto 77 150 mg
Lactosa 280 mg
25 EJEMPLO DE PREPARACIÓN 3 Jarabe
Se prepara un jarabe que presenta la siguiente composición según un procedimiento convencional.
30 Compuesto 77 100 mg Azúcar blanco refinado 40 g p-Hidroxibenzoato de etilo 40 mg p-Hidroxibenzoato de propilo 10 mg Aroma de fresa 0,1 cc Se añade agua para alcanzar un volumen de 100 cc.
Aplicabilidad industrial
La presente invención proporciona compuestos heterocíclicos que contienen 35 nitrógeno y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que inhiben la fosforilación del receptor de PDGF para dificultar la migración celular y el crecimiento celular anómalos y por tanto son útiles para la prevención o el tratamiento de enfermedades proliferativas celulares tales como arteriosclerosis, reobstrucción vascular, cáncer y glomeruloesclerosis.
-282
Claims (14)
1. Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno representado por la fórmula general (I):
en la que V representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
10 W representa 1,4-piperazindiilo o 1,4-homopiperazindiilo en los que los carbonos en el anillo pueden estar sustituidos con 1-4 grupos alquilo que pueden ser iguales o diferentes;
15 R1 representa un átomo de hidrógeno;
R2 representa un grupo alquilo sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no
sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo
sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo
20 sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, -COR10 , en el que R10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no sustituido, un grupo alquinilo
25 sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido o -SO2R11, en el que R11 representa un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilo sustituido o no
30 sustituido, un grupo alquinilo sustituido o no sustituido, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido, o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido;
R3, R4, R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un
35 átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo nitro, un grupo ciano, -OR12, en el que R12 presenta el mismo significado que R10 , o representa -COR13, en el que R13 presenta el mismo significado que R10, o -SO2R14, en el que R14 presenta el mismo significado que R11, -NR15R16, en el que R15 presenta el mismo significado que R10, y R16 presenta el mismo significado que R10, o representa -SO2R17 , en el que R17 presenta el mismo significado que R11 , o
5
en la que X1 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y R18 presenta el mismo significado que R10 , o representa -OR19 en el que R19 presenta el mismo significado que R11, o -NR20R21, en el que R20 presenta el mismo significado que R10 y R21 10 presenta el mismo significado que R10, o R20 y R21 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene
R15
nitrógeno sustituido o no sustituido; o y R16 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido,
15
en la que m representa un número entero de 0-2; y cuando m es 0, R22 presenta el mismo significado que R10; cuando m es 1, R22 presenta el mismo significado que R11; y 20 cuando m es 2, R22 presenta el mismo significado que R11, o representa -OR23, en el que R23 presenta el mismo significado que R10 o -NR24R25, en el que R24 y R25, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R24 y R25 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido o -COR26, en el 25 que R26 presenta el mismo significado que R10, o representa -OR27 en el que R27 presenta el mismo significado que R10 o -NR28R29, en el que R28 y R29, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R28 y R29 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido; o cualquiera de dos adyacentes
30 de R3, R4, R5 y R6 se combinan entre sí para representar metilendioxilo o etilendioxilo; o cualquiera de dos adyacentes de R3, R4, R5 y R6 se combinan junto con los dos átomos de carbono adyacentes para formar un anillo fenilo sustituido o no sustituido; o R3 y R4, R4 y R5, o R5 y R6 se combinan junto con los dos átomos de carbono adyacentes para representar
35
en la que A representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o -NR30-, en el que R30 presenta el mismo significado que R10; y Q1 presenta el mismo significado que
R10
, o representa -NR31R32, en el que R31 y R32, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el mismo significado que R10, o R31 y R32 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido, o -SR33, en el que R33 presenta el mismo significado que R10; o
5
en la que R34 y R35, que pueden ser iguales o diferentes, presentan cada uno el
mismo significado que R10; y Q2 representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o
=N-CN, o
10
en la que R36 presenta el mismo significado que R10;
15 Z representa un átomo de nitrógeno o C-R7, en el que R7 presenta el mismo significado que R10, o representa un átomo de halógeno, -OR37, en el que R37 presenta el mismo significado que R10; -SR38, en el que R38 presenta el mismo significado que R10 , o -NR39R40 en el que R39 presenta el mismo significado que R10 y R40 presenta el mismo significado que R10, o R39 y R40 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente
20 para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido o no sustituido;
Y representa un átomo de nitrógeno o C-R8, en el que R8 presenta el mismo significado que R7; y 25 X representa un átomo de nitrógeno o C-R9 en el que R9 representa un átomo de hidrógeno o -COOR41, en el que R41 presenta el mismo significado que R18 ,
siempre que por lo menos uno de X, Y y Z represente un átomo de nitrógeno,
30 en el que el(los) sustituyente(s) (i) en el grupo alquilo sustituido, el grupo alquenilo sustituido y el grupo alquinilo sustituido es(son) igual(es) o diferente(s), y presenta(n) de uno a tres sustituyentes(s) seleccionados de entre un grupo constituido por un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo oxo, un átomo de halógeno, un grupo alquilo
35 alicíclico, un grupo arilo, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo carboxilo, un grupo
formilo, R42CO-E1-, en el que E1 representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno, y R42 representa un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo trifluorometilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico o-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino,
-NR43R44, en el que R43 y R44, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcanoílo, un grupo alcanoílo alicíclico, un grupo carbonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenoílo, un grupo alquinoílo, un grupo aroílo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un grupo heteroarilalquilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo alicíclico, un grupo hidroxicarbonilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo heteroariloxicarbonilo, un grupo heteroarilalcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo alicíclico, un grupo sulfonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo o un grupo heteroarilalquilsulfonilo; un grupo ureido, un grupo tioureido, un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo alcoxicarbonilamino alicíclico, un grupo hidroxicarbonilamino sustituido heterocíclico Oalicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilamino, un grupo alquiniloxicarbonilamino, un grupo ariloxicarbonilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilamino, un grupo heteroariloxicarbonilamino, un grupo heteroarilalcoxicarbonilamino, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo sulfo, un grupo trifluorometilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo alicíclico, un grupo sulfinilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo heteroarilalquilsulfinilo, -SO2R45, en el que R45 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico o-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido
o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino; un grupo alquilsulfoniloxilo, un grupo alquilsulfoniloxilo alicíclico, un grupo sulfoniloxilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfoniloxilo, un grupo alquinilsulfoniloxilo, un grupo arilsulfoniloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfoniloxilo, un grupo heteroarilsulfoniloxilo, un grupo mercapto y -S-G1-R46, en el que G1 representa un enlace sencillo, CO o SO2; y R46 presenta un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilalquilo;
en el que el(los) sustituyente(s) (ii) en el grupo alquilo alicíclico sustituido, el grupo heterocíclico alicíclico sustituido, el grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno sustituido, el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno sustituido, el grupo arilo sustituido, el grupo aralquilo sustituido, el grupo heteroarilo sustituido, el grupo heteroarilalquilo sustituido y el anillo fenilo sustituido es(son) iguales o diferentes, y presenta(n) de uno a tres sustituyente(s) seleccionado(s) de entre un grupo constituido por un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo metilendioxilo, -(OCH2CH2)nO-, en el que n representa un número entero de 1 a 6, un grupo trimetileno, un grupo trifluorometilo, un grupo difluorometoxilo, un grupo trifluorometoxilo, un grupo azido, un grupo tiocianato, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo carboxilo, un grupo formilo, R47CO-E2-, en el que E2 representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno; y R47 representa un grupo alquilo, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino; -NR48R49 , en el que R48 y R49, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcanoílo, un grupo alcanoílo alicíclico, un grupo carbonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenoílo, un grupo alquinoílo, un grupo aroílo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilcarbonilo, un grupo heteroarilcarbonilo, un grupo heteroarilalquilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo alicíclico, un grupo hidroxicarbonilo sustituido heterocíclico Oalicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxicarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilo, un grupo heteroariloxicarbonilo, un grupo heteroarilalcoxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquilsulfonilo alicíclico, un grupo sulfonilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfonilo, un grupo heteroarilsulfonilo o un grupo heteroarilalquilsulfonilo; -CBNRxRy, en el que B representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y Rx y Ry, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo sustituido o no sustituido, un grupo alquilo alicíclico sustituido o no sustituido, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, o un grupo heteroarilalquilo; un grupo alcoxicarbonilamino, un grupo alcoxicarbonilamino alicíclico, un grupo hidroxicarbonilamino sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxicarbonilamino, un grupo alquiniloxicarbonilamino, un grupo ariloxicarbonilamino sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxicarbonilamino, un grupo heteroariloxicarbonilamino, un grupo heteroarilalcoxicarbonilamino, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo sulfo, un grupo trifluorometilsulfinilo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquilsulfinilo alicíclico, un grupo sulfinilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfinilo, un grupo heteroarilsulfinilo, un grupo heteroarilalquilsulfinilo, -SO2R50, en el que R50 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo alicíclico, un grupo hidroxilo sustituido heterocíclico O-alicíclico, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo ariloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquiloxilo, un grupo heteroariloxilo, un grupo heteroarilalcoxilo, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo alquilamino alicíclico, un grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico, un grupo alquenilamino, un grupo alquinilamino, un grupo arilamino sustituido
o no sustituido, un grupo aralquilamino, un grupo heteroarilamino o un grupo heteroarilalquilamino; un grupo alquilsulfoniloxilo, un grupo alquilsulfoniloxilo alicíclico, un grupo sulfoniloxilo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilsulfoniloxilo, un grupo alquinilsulfoniloxilo, un grupo arilsulfoniloxilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilsulfoniloxilo, un grupo heteroarilsulfoniloxilo, un grupo mercapto o -S-G2-R51 (en el que G2 representa un enlace sencillo, CO o SO2; y R51 representa un grupo trifluorometilo, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo o un grupo heteroarilalquilo; un grupo arilazo sustituido o no sustituido, y un grupo heteroarilazo;
en el que en la definición anterior de sustituyente(s) (i) e (ii), el(los) sustituyente(s) en el grupo alquilo sustituido y el grupo amino sustituido heterocíclico N-alicíclico sustituido se selecciona(n) de entre un grupo constituido por un grupo hidroxilo, un grupo oxo y -NR52R53, en el que R52 y R53, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo, un grupo heteroarilalquilo o un grupo alcoxicarbonilo, o R52 y R53 se combinan junto con el átomo de nitrógeno adyacente para representar un grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno;
en el que en la definición anterior de sustituyente(s) (i) e (ii), el(los) sustituyente(s) en el grupo alquilo alicíclico sustituido, el grupo arilo sustituido, el grupo ariloxilo sustituido, el grupo arilamino sustituido, el grupo aroílo sustituido, el grupo arilsulfonilo sustituido, el grupo ariloxicarbonilo sustituido, el grupo ariloxicarbonilamino sustituido, el grupo ariloxilo sustituido, el grupo arilsulfinilo sustituido, el grupo arilsulfoniloxilo sustituido y el grupo arilazo sustituido, se selecciona(n) de entre un grupo constituido por un grupo alquilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno y -NR54R55, en el que R54 y R55, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo alquilo alicíclico, un grupo heterocíclico alicíclico, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo aralquilo, un grupo heteroarilo
o un grupo heteroarilalquilo; y
en el que el grupo alquilo es el que presenta 1-16 átomos de carbono, el grupo alquilo alicíclico es el que presenta 3-12 átomos de carbono, el grupo heterocíclico alicíclico es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, el grupo heterocíclico alicíclico que contiene nitrógeno formado con el átomo de nitrógeno adyacente es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por pirrolidinilo, piperidino, homopiperidino, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno formado con el átomo de nitrógeno adyacente es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por pirrolidinilo, piperidilo, homopiperidilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolino, tiomorfolino, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo y benzotriazolilo, el grupo alquenilo es el que presenta 2-16 átomos de carbono, el grupo alquinilo es el que presenta 2-16 átomos de carbono, el grupo arilo es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, antrilo y pirenilo, el grupo aralquilo es el que presenta 7-15 átomos de carbono, el grupo heteroarilo es un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinnolinilo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo y purinilo, el resto heteroarilo del grupo heteroarilalquilo presenta el mismo significado que el grupo heteroarilo anterior y el resto alquilo del mismo presenta el mismo significado que el grupo alquilo anterior;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 2.
- Compuesto según la reivindicación 1, en el que W es 1,4-piperazindiilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 3.
- Compuesto según la reivindicación 2, en el que x y z representan cada uno un átomo de nitrógeno, e Y es CH, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R3 y R6 representan cada uno
un átomo de hidrógeno, y R4 y R5 representan cada uno un átomo de halógeno, un grupo OR12
alquilo sustituido o no sustituido u , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 5.
- Compuesto según la reivindicación 4, en el que R12 es metilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 6.
- Compuesto según la reivindicación 5, en el que R2 representa un grupo arilo sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo sustituido o no sustituido, un grupo heteroarilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 7.
- Compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 representa un grupo arilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilo, y V es un átomo de oxígeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 8.
- Compuesto según la reivindicación 6, en el que R2 representa un grupo aralquilo sustituido o no sustituido o un grupo heteroarilalquilo sustituido o no sustituido, y V es un átomo de azufre, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 9.
- Composición farmacéutica que comprende el compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
- 10.
- Compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su utilización como medicamento.
- 11.
- Utilización del compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un agente para el tratamiento de arteriosclerosis, reobstrucción vascular, cáncer, glomeruloesclerosis, glomerulonefritis, hipertrofia de la íntima vascular, artritis adyuvante, psoriasis, antiangiopoyesis o fibrosis pulmonar.
- 12.
- Utilización del compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un agente para el tratamiento terapéutico de una enfermedad seleccionada de entre un grupo constituido por arteriosclerosis, reobstrucción vascular, cáncer y glomerulonefritis.
- 13.
- Utilización del compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un agente para el tratamiento terapéutico de la glomerulonefritis.
- 14.
- N-[4-(2,3,4,5-Tetrahidro-2-oxofuran-3-ilcarbamoil)-fenil]-4-(6,7-dimetoxi-4quinazolinil)-1-piperazintiocarboxamida, o su sal farmacéuticamente aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP26074396 | 1996-10-01 | ||
JP8-260743 | 1996-10-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2351684T3 true ES2351684T3 (es) | 2011-02-09 |
Family
ID=17352137
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES97943133T Expired - Lifetime ES2351684T3 (es) | 1996-10-01 | 1997-10-01 | Compuestos heterocíclicos nitrogenados. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6169088B1 (es) |
EP (1) | EP0882717B1 (es) |
JP (1) | JP4073961B2 (es) |
KR (1) | KR100622323B1 (es) |
CN (1) | CN1169795C (es) |
AT (1) | ATE480521T1 (es) |
AU (1) | AU719392B2 (es) |
CA (1) | CA2239227C (es) |
DE (1) | DE69739986D1 (es) |
DK (1) | DK0882717T3 (es) |
ES (1) | ES2351684T3 (es) |
HK (1) | HK1016174A1 (es) |
NZ (1) | NZ330571A (es) |
WO (1) | WO1998014431A1 (es) |
Families Citing this family (84)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL194689B1 (pl) | 1996-02-13 | 2007-06-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pochodne chinazoliny, ich kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowania |
NZ331191A (en) | 1996-03-05 | 2000-03-27 | Zeneca Ltd | 4-anilinoquinazoline derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
DE69733825T2 (de) | 1996-09-25 | 2006-06-08 | Astrazeneca Ab | Chinolin-derivate die den effekt von wachstumsfaktoren wie vegf vezögern |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6423716B1 (en) | 1998-03-31 | 2002-07-23 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
US6184226B1 (en) * | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
PT1119567E (pt) | 1998-10-08 | 2005-08-31 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina |
JP3270834B2 (ja) | 1999-01-27 | 2002-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体 |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
US6455734B1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-09-24 | Magnesium Diagnostics, Inc. | Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states |
GB9919558D0 (en) | 1999-08-18 | 1999-10-20 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Fungicidal compounds |
JP2001131151A (ja) * | 1999-11-02 | 2001-05-15 | Shionogi & Co Ltd | オレフィン誘導体の新規用途 |
UA72946C2 (uk) | 1999-11-05 | 2005-05-16 | Астразенека Аб | Похідні хіназоліну як інгібітори васкулярного ендотеліального фактора росту (vegf) |
US6608053B2 (en) | 2000-04-27 | 2003-08-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heteroaryl derivatives |
JP3649395B2 (ja) * | 2000-04-27 | 2005-05-18 | 山之内製薬株式会社 | 縮合ヘテロアリール誘導体 |
EP2298799B1 (en) | 2000-06-05 | 2017-11-15 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | A gene encoding a multidrug resistance human p-glycoprotein homologue on chromosome 7p15-21 and uses thereof |
AU2001264376A1 (en) * | 2000-06-15 | 2001-12-24 | Chaconne Nsi Co., Ltd. | Urea derivative useful as an anti-cancer agent and process for preparing same |
NZ523526A (en) | 2000-07-20 | 2004-10-29 | Neurogen Corp | Diaryl piperazines as capsaicin receptor ligands |
WO2002012226A1 (en) | 2000-08-09 | 2002-02-14 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity |
KR100834823B1 (ko) | 2000-08-09 | 2008-06-09 | 아스트라제네카 아베 | 신놀린 화합물 |
DE60143204D1 (de) * | 2000-08-18 | 2010-11-18 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | N-aryl-ä4-Ä7-(alkoxy)Chinazolin-4-ylÜPiperazinylüCarboxamid-Verbindungen als PDGF-Rezeptoren Hemmer |
AU2001293207A1 (en) * | 2000-08-18 | 2002-03-04 | Cor Therapeutics, Inc. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
CA2426440C (en) | 2000-08-18 | 2011-03-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives as kinase inhibitors |
WO2002016361A2 (en) * | 2000-08-18 | 2002-02-28 | Cor Therapeutics, Inc. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
AU2002217999A1 (en) | 2000-11-01 | 2002-05-15 | Cor Therapeutics, Inc. | Process for the production of 4-quinazolinylpiperazin-1-carboxylic acid phenylamides |
US20040259881A1 (en) * | 2001-02-02 | 2004-12-23 | Anjali Pandey | Nitrogenous heterocyclic compounds |
CA2439408C (en) * | 2001-02-27 | 2012-05-01 | The Regents Of The University Of Michigan | Use of natural egfr inhibitors to prevent side effects due to retinoid therapy, soaps, and other stimuli that activate the epidermal growth factor receptor |
WO2002072578A2 (en) * | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Millennium Pharmaceuticals | (homo) piperazine substituted quinolines for inhibiting the phosphorylation of kinases |
US6896949B1 (en) | 2001-03-15 | 2005-05-24 | Bookham (Us) Inc. | Wafer scale production of optical elements |
AU2002338896B2 (en) | 2001-05-21 | 2006-04-27 | F.Hoffman-La Roche Ag | Quinoline derivatives as ligands for the neuropeptide Y receptor |
US8124625B2 (en) | 2001-09-14 | 2012-02-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Method of enhancing the expression of apolipoprotein AI using olefin derivatives |
US6787558B2 (en) | 2001-09-28 | 2004-09-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Quinoline derivatives |
ITMI20012060A1 (it) * | 2001-10-05 | 2003-04-05 | Recordati Chem Pharm | Nuovi eterocilcli n-acilati |
US7030115B2 (en) | 2002-03-21 | 2006-04-18 | Abbott Laboratories | N-sulfonylurea apoptosis promoters |
EP1487811B1 (en) * | 2002-03-21 | 2007-09-05 | Abbott Laboratories | N-sulfonylurea apoptosis promoters |
CN1678586A (zh) | 2002-06-27 | 2005-10-05 | 舍林股份公司 | 取代的喹啉ccr5受体拮抗剂 |
CL2004000409A1 (es) | 2003-03-03 | 2005-01-07 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu |
US7713983B2 (en) | 2003-03-03 | 2010-05-11 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
KR101471732B1 (ko) | 2003-08-27 | 2014-12-16 | 옵쏘테크 코포레이션 | 안구의 혈관신생성 장애를 치료하기 위한 조합 치료법 |
EP2609919A3 (en) * | 2003-09-26 | 2014-02-26 | Exelixis, Inc. | c-Met modulators and methods of use |
SI1678166T1 (sl) | 2003-10-14 | 2009-10-31 | Univ Arizona State | Inhibitorji proteinske kinaze |
US20090099165A1 (en) | 2003-10-14 | 2009-04-16 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Protein Kinase Inhibitors |
WO2005097134A2 (en) * | 2004-03-31 | 2005-10-20 | The Scripps Research Institute | Quinazoline based protein kinase inhibitors |
US7928107B2 (en) | 2004-09-02 | 2011-04-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Quinazolines useful as modulators of ion channels |
US20060160814A1 (en) * | 2004-09-03 | 2006-07-20 | Arrington Mark P | Phosphodiesterase 10 inhibitors |
GB0503056D0 (en) * | 2005-02-14 | 2005-03-23 | Smithkline Beecham Corp | Chemical compounds |
CN101166730A (zh) | 2005-03-01 | 2008-04-23 | 惠氏公司 | 噌啉化合物及其作为肝x受体调节剂的用途 |
DE602006004976D1 (de) * | 2005-03-28 | 2009-03-12 | Bristol Myers Squibb Co | Kompetitive atp-kinasehemmer |
CN101189239A (zh) * | 2005-04-28 | 2008-05-28 | 休普基因公司 | 蛋白激酶抑制剂 |
US8071768B2 (en) | 2005-06-10 | 2011-12-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators |
US7825244B2 (en) | 2005-06-10 | 2010-11-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis |
JP2009502804A (ja) * | 2005-07-20 | 2009-01-29 | ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 4−[6−メトキシ−7−(3−ピペリジン−1−イル−プロポキシ)キナゾリン−4−イル]ピペラジン−1−カルボン酸(4−イソプロポキシフェニル)−アミドの新規な結晶形 |
AU2013211455B2 (en) * | 2005-09-19 | 2017-12-07 | Neuronascent, Inc. | Methods and compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration |
AU2007217750A1 (en) * | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Amgen Inc. | Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors |
EP1991540A1 (en) * | 2006-02-21 | 2008-11-19 | Amgen Inc. | Cinnoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors |
AU2007221049A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Amgen Inc. | Cinnoline and quinazoline derivates as phosphodiesterase 10 inhibitors |
US20090099175A1 (en) * | 2006-03-01 | 2009-04-16 | Arrington Mark P | Phosphodiesterase 10 inhibitors |
WO2007103554A1 (en) * | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Amgen Inc. | Quinoline and isoquinoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors |
WO2008102932A1 (en) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Biobud Co., Ltd. | Compositions for treating hyperproliferative vascular disorders and cancers |
JP2010523712A (ja) * | 2007-04-13 | 2010-07-15 | スーパージェン, インコーポレイテッド | 癌または過剰増殖の治療に有用なaxlキナーゼ阻害剤 |
PL2364185T3 (pl) * | 2008-11-03 | 2013-10-31 | Lilly Co Eli | Dipodstawione ftalazyny jako antagoniści szlaku hedgehog |
US20100273808A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-10-28 | Millennium Pharmaceticals, Inc. | Lactate salt of 4-[6-methoxy-7-(3-piperidin-1-yl-propoxy)quinazolin-4-yl]piperazine-1-carboxylic acid(4-isopropoxyphenyl)-amide and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cancer and other diseases or disorders |
TW202241853A (zh) | 2009-01-16 | 2022-11-01 | 美商艾克塞里克斯公司 | 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途 |
US20120189641A1 (en) | 2009-02-25 | 2012-07-26 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
JP2012519281A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
JP2012519282A (ja) | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
EP2518064A1 (en) * | 2009-12-25 | 2012-10-31 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel aryl urea derivative |
US9896730B2 (en) | 2011-04-25 | 2018-02-20 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
EP3409278B8 (en) | 2011-07-21 | 2020-11-04 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
US9174984B2 (en) | 2011-10-24 | 2015-11-03 | Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited | Chemical compounds |
WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
SG11201503959VA (en) * | 2012-11-20 | 2015-06-29 | Merial Inc | Anthelmintic compounds and compositions and method of using thereof |
CN103601722B (zh) * | 2013-09-13 | 2016-03-02 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 新型抗肿瘤化合物 |
MA41169A (fr) * | 2014-12-17 | 2017-10-24 | Acraf | Composés antibactériens à large spectre d'activité |
US10662177B2 (en) * | 2016-03-21 | 2020-05-26 | Council Of Scientific & Industrial Research | Blocking toll-like receptor 9 signaling with small molecule antagonist |
CN108191756B (zh) * | 2017-12-12 | 2020-08-25 | 绍兴文理学院 | 一种喹啉衍生物及其制备方法和应用 |
CA3096984A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Axl kinase inhibitors and use of the same |
CA3127502A1 (en) | 2019-02-12 | 2020-08-20 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors |
CN115108999B (zh) * | 2019-07-26 | 2023-11-03 | 暨南大学 | 一种苯基哌嗪喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐、制法与用途 |
WO2021020902A1 (ko) * | 2019-07-30 | 2021-02-04 | 주식회사 하임바이오 | 신규한 항암용 화합물, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학조성물 |
WO2023280317A1 (zh) * | 2021-07-09 | 2023-01-12 | 南京明德新药研发有限公司 | 苄氨基三并环类化合物及其应用 |
CN115677702B (zh) * | 2021-07-23 | 2024-07-02 | 武汉誉祥医药科技有限公司 | 三并环化合物及其药物组合物和应用 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3723434A (en) * | 1970-07-17 | 1973-03-27 | Pfizer | Piperazino isoquinoline bronchodilators |
JPS58172379A (ja) * | 1982-04-02 | 1983-10-11 | Showa Denko Kk | 新規なキナゾリン誘導体 |
JPS60120872A (ja) * | 1983-12-01 | 1985-06-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なヘテロ環状化合物及び強心剤 |
JPH02167277A (ja) * | 1988-09-19 | 1990-06-27 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 新規なジアジン化合物 |
AU658646B2 (en) * | 1991-05-10 | 1995-04-27 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
JP3229693B2 (ja) * | 1993-02-22 | 2001-11-19 | 協和醗酵工業株式会社 | ピペラジン誘導体 |
US5661147A (en) * | 1993-09-03 | 1997-08-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Imidazoquinazoline derivatives |
FR2722788B1 (fr) * | 1994-07-20 | 1996-10-04 | Pf Medicament | Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant |
GB9510757D0 (en) * | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
US5701492A (en) * | 1996-03-29 | 1997-12-23 | Canon Kabushiki Kaisha | Fail-safe flashing of EPROM |
-
1997
- 1997-10-01 AT AT97943133T patent/ATE480521T1/de active
- 1997-10-01 NZ NZ330571A patent/NZ330571A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 JP JP51638098A patent/JP4073961B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-01 CA CA002239227A patent/CA2239227C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-01 WO PCT/JP1997/003510 patent/WO1998014431A1/ja active IP Right Grant
- 1997-10-01 EP EP97943133A patent/EP0882717B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-01 KR KR1019980704125A patent/KR100622323B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-10-01 CN CNB971917418A patent/CN1169795C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-01 AU AU44708/97A patent/AU719392B2/en not_active Ceased
- 1997-10-01 DE DE69739986T patent/DE69739986D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-01 DK DK97943133.5T patent/DK0882717T3/da active
- 1997-10-01 ES ES97943133T patent/ES2351684T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-06-01 US US09/088,199 patent/US6169088B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-24 HK HK99101245.3A patent/HK1016174A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-12 US US09/481,544 patent/US6207667B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-13 US US09/734,918 patent/US6472391B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-08-26 US US10/227,302 patent/US6750218B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4073961B2 (ja) | 2008-04-09 |
US6750218B2 (en) | 2004-06-15 |
US20030229077A1 (en) | 2003-12-11 |
US20020068734A1 (en) | 2002-06-06 |
AU4470897A (en) | 1998-04-24 |
CN1169795C (zh) | 2004-10-06 |
CA2239227A1 (en) | 1998-04-09 |
NZ330571A (en) | 1999-10-28 |
US6472391B2 (en) | 2002-10-29 |
CN1208404A (zh) | 1999-02-17 |
EP0882717A1 (en) | 1998-12-09 |
WO1998014431A1 (fr) | 1998-04-09 |
HK1016174A1 (en) | 1999-10-29 |
EP0882717B1 (en) | 2010-09-08 |
KR19990071843A (ko) | 1999-09-27 |
KR100622323B1 (ko) | 2006-11-30 |
AU719392B2 (en) | 2000-05-11 |
US6169088B1 (en) | 2001-01-02 |
DE69739986D1 (de) | 2010-10-21 |
CA2239227C (en) | 2007-10-30 |
ATE480521T1 (de) | 2010-09-15 |
DK0882717T3 (da) | 2010-12-13 |
US6207667B1 (en) | 2001-03-27 |
EP0882717A4 (en) | 2002-06-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2351684T3 (es) | Compuestos heterocíclicos nitrogenados. | |
JP2923742B2 (ja) | 4−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品 | |
FI119933B (fi) | Aniliinijohdoksia | |
DE69233113T2 (de) | Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung | |
KR100626605B1 (ko) | 신규 피리다진 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 의약 | |
JP4959049B2 (ja) | 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体 | |
ES2282649T3 (es) | Derivados de quinolina e isoquinolina, un procedimiento para su preparacion y su utilizacion como agentes anti-inflamatorios. | |
DK2205593T3 (en) | Quinazolindionderivater, preparation and therapeutic uses | |
JP2010501593A (ja) | イソキノリン、キナゾリンおよびフタラジン誘導体 | |
CZ9902436A3 (cs) | Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi | |
KR20180122406A (ko) | 피리미딘 및 그의 변이체, 및 그의 용도 | |
NZ231588A (en) | Quinazoline-4-one derivatives, medicaments | |
SK14282002A3 (sk) | Deriváty 8-chinolínxantínu a 8-izochinolínxantínu, farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje, ich použitie a spôsob ich prípravy | |
AU4333299A (en) | Quinazolinone inhibitors of cgmp phosphodiesterase | |
SK8302001A3 (en) | Quinolinecarboxamides as antiviral agents | |
NZ755378A (en) | Novel quinazolinones and related compounds for use as anti-inflammatory agents | |
JP2003517447A (ja) | 三環式ピラゾール誘導体 | |
AU2019217408B2 (en) | Tetrahydroisoquinoline compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition containing same, and use thereof | |
HRP20040392A2 (en) | Heterocyclic compounds for use in the treatment of disorders of the urinary tract | |
WO2005023782A1 (ja) | 置換された縮環ピリミジン-4(3h)-オン化合物 | |
JP3076786B2 (ja) | 治療に有用なキノリンおよびキナゾリン化合物 | |
AU2010315361B2 (en) | Quinazoline compounds | |
SG175131A1 (en) | Therapeutic applications in the cardiovascular field of quinazolinedione derivatives | |
JPH11152275A (ja) | 含窒素縮合環化合物、その製造法および剤 | |
SK12102002A3 (sk) | 4-oxo-1,4-dihydro-3-cinolínkarboxamidy ako antivírusové látky |