KR19990071843A - 질소-함유헤테로고리화합물 - Google Patents

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미찌오 이찌무라
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시게끼 후지와라
신이찌 이데
에이지 쓰꾸다
준꼬 이리에
쇼지 오다
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히라타 다다시
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Abstract

본 발명은 PDGF 수용체의 인산화를 방지하고 세포의 비정상적인 증식과 이주를 방지하며, 따라서 동맥경화, 혈관 재폐색 질병, 암 및 사구체경화증과 같은 세포증식 질병의 예방과 치료에 효과적인, 하기 화학식 (Ⅰ)의 질소-함유 헤테로고리 화합물 및 그것의 약학적 허용염에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
(V는 산소 혹은 황이고; W는 1,4-피페라진디일 혹은 1,4-호모피페라진디일(고리의 치환되지 않은 알킬기로 치환될 수 있다)이며; X는 질소 혹은 C-R9이고, Y는 질소 혹은 C-R8이며, Z는 질소 혹은 C-R7이되, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 질소이고; R1은 수소, 치환된 혹은 치환되지 않은 알킬, 치환된 혹은 치환되지 않은 시클로알킬 등이며; R2는 치환된 알킬, 치환된 혹은 치환되지 않은 시클로알킬 등이고; R3, R4, R5및 R6는 각각 수소, 할로겐, 치환된 혹은 치환되지 않은 알킬, 니트로, 시아노, -OR12, -NR15R16등이며, R7은 할로겐 등이고; R8은 상기 R7의 정의와 같으며; R9는 수소 혹은 -COR41이다)

Description

질소-함유 헤테로고리 화합물
PDGF는 동맥 경화증, 피부를 통한 관상의 혈관 성형술과 혈관 이식수술 후의 혈관 재폐색, 암, 사구체신염, 사구체 경화증, 건선 및 관절성 류마티즘과 같은 세포 증식 질병을 악화시키는 요인으로 작용하는 것으로 알려졌다(문헌 [Cell, 46,155-169 (1986); Science, 253, 1129-1132 (1991); Nippon Rinsho(Japanese J. of Clinical Medicine), 50, 3038-3045 (1992); Nephrol Dial Transplant, 10, 787-795 (1995); kidney International, 43 (Suppl. 39), 86-89 (1993); Journal of Rheumatology, 21, 1507-1511 (1994); Scandinavian Journal of Immunology, 27, 285-294 (1988) 등]).
약제로서 유용한 퀴나졸린 유도체의 경우, N,N-디메틸-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복스아미드가 남아프리카 공화국 특허 제 67 06512호에 기관지 확장제로서 기술되어있다. 디메톡시퀴나졸린 유도체는 일본 특허 공개 공보 제 208911/93호 및 WO 96/09294호에 표피 성장 인자(EGF) 수용체의 인산화의 억제제로서 설명되어있다. 벤조디아제핀 수용체 작용 활동을 갖는 퀴놀린 유도체는 문헌[Pharmacology Biochemistry and Behavior, 53, 87-97(1996)]과 문헌[European Journal of Medicinal Chemistry, 31, 417-425(1996)]에 설명되어 있으며, 기생충 약으로서 유용한 퀴놀린 유도체는 문헌[Indian Journal of Chemistry, 26B, 550-555(1987)]에 설명되어 있다.
PDGF 수용체의 인산화의 억제제로는 비스모노-, 이중고리 아릴 화합물, 그리고 헤테로아릴 화합물(WO 92/20642), 퀴녹살린 유도체(문헌 [Cancer Research, 54,6106(1994)]), 피리미딘 유도체(일본 특허 공개 공보 제 87834/94호)와 디메톡시퀴놀린 유도체(문헌 [Abstracts of the 16th Annual Meeting of the Pharmaceutical Society of Japan(Kanazawa) (1996), 2, p. 275, 29(C2) 15-2])가 지금까지 알려져있다.
본 발명은 혈소판-유도 성장 인자(PDGF) 수용체의 인산화에 대한 억제 작용을 하고, 동맥 경화증, 혈관재폐색, 암 그리고 사구체 경화증과 같은 세포 증식 질병의 치료에 유용한 질소-함유 헤테로고리 화합물 및 이것의 약학적 허용염에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 PDGF 수용체의 인산화를 억제하여 비정상적 세포 성장과 세포의 방황을 막아 동맥 경화, 혈관 재폐색, 암 그리고 사구체 경화증과 같은 세포 증식 질병의 예방이나 치료에 유용한 질소-함유 헤테로고리 화합물과 이것의 약학적 허용염의 제공에 있다.
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)로 나타내어지는 질소-함유 헤테로고리 화합물 및 이것의 약학적 허용염에 관계한 것이다:
{상기 식 중에서, V는 산소나 황 원자이고; W는 고리의 탄소가 동일 혹은 상이할 수 있는 1-4-알킬기로 치환될 수 있는 1,4-피페라진디일 혹은 1,4-호모피페라진디일이며;
R1은 수소 원자, 치환된 혹은 치환되지 않은 알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 지환족 알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 지환족 헤테로고리기, 치환된 혹은 치환되지 않은 알케닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 알키닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아르알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴기, 또는 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기이고;
R2는 치환된 알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 지환족 알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 지환족 헤테로고리기, 치환된 혹은 치환되지 않은 알케닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 알키닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아르알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴기, 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기, -COR10(R10은 R1과 같은 의미를 갖는다) 혹은 -SO2R11(R11은 치환된 혹은 치환되지 않은 알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 지환족 알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 지환족 헤테로고리기, 치환된 혹은 치환되지 않은 알케닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 알키닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아르알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴기, 혹은 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기를 나타낸다)이며;
R3, R4, R5및 R6은 같거나 다를 수 있고, 각각 수소원자, 할로겐 원자, 치환된 혹은 치환되지 않은 알킬기, 니트로기, 시아노기, -OR12[R12는 R10과 같은 의미를 같거나, -COR13(R13은 R10과 같은 의미를 갖는다) 혹은 -SO2R14(R14는 R11과 같은 의미를 갖는다)], -NR15R16{R15는 R10과 같은 의미를 갖고, R16은 R10과 같은 의미를 갖거나 혹은 -SO2R17(R17은 R11과 같은 의미를 갖는다)혹은
[X1은 산소 원자나 황 원자이고; R18은 R10과 같은 의미를 갖거나, 혹은 -OR19(R19는 R11과 같은 의미를 갖는다)또는 -NR20R21(R20은 R10과 갖은 의미를 가지며, R21은 R10과 같은 의미를 갖거나, 혹은 R20과 R21은 인접한 질소 원자와 결합하여 치환된 혹은 치환되지 않은 질소-함유 지환족 헤테로고리기를 나타낸다)을 나타내고]를 나타내며; 혹은 R15와 R16은 인접한 질소 원자와 결합하여 치환된 혹은 치환되지 않은 질소-함유 헤테로고리기를 나타낸다},
[m은 0에서 2의 정수를 나타내며; m이 0이면 R22는 R10과 같은 의미를 갖고; m이 1이면 R22는 R11과 같은 의미를 갖고; m이 2이면 R22는 R11과 같은 의미를 갖거나, 혹은 -OR23(R23은 R10과 같은 의미를 갖는다) 혹은-NR24R25(R24와 R25는 같거나 다를 수 있으며, 각각 R10과 같은 의미를 갖거나, 혹은 R24와 R25는 인접한 질소 원자와 결합하여 치환된 혹은 치환되지 않은 질소-함유 지환족 헤테로고리기를 나타낸다)], 혹은-COR26[R26은 R10과 같은 의미를 갖거나, 혹은 -OR27(R27은 R10과 같은 의미를 갖는다) 혹은 -NR28R29(R28과 R29는 같거나 다를 수 있고, 각각은 R10과 같은 의미를 갖거나, 혹은 R28과 R29는 인접한 질소 원자와 결합하여 치환된 혹은 치환되지 않은 질소-함유 지환족 헤테로고리기를 나타낸다)를 나타낸다]을 나타내거나; 혹은 R3, R4, R5그리고 R6중 인접한 임의의 두 개의 기는 결합하여 메틸렌디옥시 혹은 에틸렌디옥시를 나타내거나; 혹은 R3, R4, R5그리고 R6중 인접한 임의의 두 개의 기는 2개의 인접한 탄소 원자와 결합하여 치환된 혹은 치환되지 않은 페닐 고리를 형성하거나; 혹은 R3과 R4, R4와 R5, 또는 R5와 R6은 인접한 두개의 탄소 원자와 결합하여
[A는 산소 원자, 황 원자, 혹은 -NR30-(R30은 R10과 같은 의미를 같는다)를 나타내고; Q1은 R10과 같은 의미를 갖거나, 혹은 -NR31R32(R31과 R32은 같거나 다를 수 있으며 각각은 R10과 같은 의미를 갖거나, 혹은 R31과 R32는 인접한 질소 원자와 결합하여 치환된 혹은 치환되지 않은 질소-함유 지환족 헤테로고리기를 나타낸다) 혹은 -SR33(R33은 R10과 같은 의미를 갖는다)를 나타낸다] 혹은
(R34와 R35는 같거나 다를 수 있으며 각각은 R10과 같은 의미를 가지며; Q2는 산소원자, 황원자 혹은 =N-CN을 나타낸다), 혹은
(R36은 R10과 같은 의미를 갖는다)를 나타내며;
Z는 질소원자 혹은 C-R7[R7은 R10과 같은 의미를 갖거나, 혹은 할로겐 원자, -OR37(R37은 R10과 같은 의미를 갖는다), -SR38(R38는 R10와 같은 의미를 갖는다) 혹은 -NR39R40(R39은 R10와 같은 의미를 갖고, R40은 R10와 같은 의미를 갖거나, 혹은 R39와 R40은 인접한 질소 원자와 결합하여 치환된 혹은 치환되지 않은 질소-함유 지환족 헤테로고리기를 나타낸다)을 나타낸다]을 나타내고;
Y는 질소 원자나 C-R8(R8은 R7과 같은 의미를 갖는다)을 나타내며;
X는 질소 원자나 C-R9[R9는 수소 원자나 -COOR41(R41는 R18과 같은 의미를 갖는다)를 나타낸다]를 나타내고,
단, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 질소 원자를 나타낸다.}
본 발명의 화합물(Ⅰ)의 기에 대한 정의에서 언급했던 치환체의 구체적인 예를 하기에 제시하였다. 이들 예는 바람직한 것들이며, 본 발명에 제한되지 않는다.
화학식 (Ⅰ)의 기들의 정의에서, 알킬기는 1에서 16개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기, 예를 들면 일렬 사슬이나 1에서 16개의 탄소를 갖는 메틸이나 에틸, 프로필,이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 그리고 헥사데실을 포함한다. 지환족 알킬기는 3에서 12개의 탄소원자를 갖는, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵닐, 시클로옥틸 그리고 시클로 도데실 그리고 피나닐, 1,7,7-트리메틸비시클로[2.2.1]헵틸, 아다만틸, 헥사히드로-4,7-메타노-1H-인데닐 그리고 4-헥실비시클로[2.2.2]옥틸과 같은 다중고리 알킬기를 포함한다. 지환족 헤테로고리기는 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 콜포리닐, 티오몰포리닐 등을 포함한다. 인접한 질소와 함께 생성된 질소를 함유하는 지환족 헤테로고리기는 피롤리디닐, 페페리디노, 호모피페리디노, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐 등을 포함한다. 인접한 질소 원자와 같이 생성된 질소를 포함하는 헤테로고리기는 피롤리디닐, 피페리딜, 호모피페리딜, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 몰포리노, 티오몰포리노, 피롤릴, 이미다조릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤지미다졸질, 벤조트리아졸릴 등을 포함한다. 알케닐기는 2에서 16개의 탄소 원자를 갖는 직렬 사슬 혹은 가지달린 알케닐기, 예를 들어, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 메타크릴, 부테닐, 크로틸, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 데세닐, 도데세닐과 헥사데세닐을 포함한다. 알키닐기는 2에서 16개의 탄소 원자를 갖는 예를 들어 에티닐, 크로파틸, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 데시닐, 도데시닐과 헥사데시닐을 포함한다. 아릴기는 페닐, 나프틸, 안틸, 피레닐 등을 포함한다. 아르알킬기는 7에서 15개의 탄소원자를 갖는 벤질, 페네틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 벤즈히드릴, 트리틸, 나프틸메틸, 나프틸에틸 그리고 페닐시클로프로필을 포함한다. 헤테로아릴기는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 퀴노릴, 이소퀴노릴, 퀴나졸리닐, 프타라지닐, 뷔녹살리닐, 나프티리디닐, 시노리닐, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다조릴, 피라조릴, 트리아조릴, 테트라조릴, 옥사조릴, 트리아조릴, 티아디아조릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 인도릴, 인다조릴, 벤지미다조릴, 벤조트리아조릴, 벤조사조릴, 벤조티아조릴, 프리닐 등을 포함한다. 헤테로아릴알킬기의 헤테로아릴 부위는 상기 헤테로아릴기와 같은 의미를 가지며 알킬부위는 상기 알킬기와 같은 의미를 갖는다. 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 그리고 요오드 원자를 포함한다.
치환된 알킬기, 치환된 알케닐기와 치환된 알키닐기 각각은 1에서 3개의 같거나 상이한 치환체를 갖는다. 치환체에 대한 예는 니트로기, 시아노기, 히드록실기, 옥소기, 할로겐원자, 지환족 알킬기, 아릴기, 지환족 헤테로고리기, 카르복실기, 포르밀기, R42CO-E1-(E1은 단일 결합이나 산소 원자를 나타냄; R42는 알킬기, 지환족 알킬기, 지환족 헤테로고리기, 알케닐기, 알키닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기, 아르알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로메톡시기, 지환족 알콕시기, O-지환족 헤테로고리 치환된 히드록실기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 헤테로아릴옥시기, 헤테로아릴알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 지환족 알킬아미노기, N-지환족 헤테로고리 치환된 아미노기, 알케닐아미노기, 알키닐아미노기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴아미노기, 아르알킬아미노기, 헤테로아릴아미노기 혹은 헤테로아릴알킬아미노기), -NR43R44(R43과 R44는 같거나 다를 수 있으며 각각은 수소원자, 알킬기, 지환족 알킬기, 지환족 헤테로고리기, 알케닐기, 말키닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기, 아르알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알카노일기, 지환족 알카노일기, 지환족 헤테로고리 카르보닐기, 알케노일기, 알키노일기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아로일기, 아르알킬카르보닐기, 헤테로아릴카르보닐기, 헤테로아릴알킬카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 지환족 알콕시카르보닐기, O-지환족 헤테로고리 치환된 히드록시카르보닐기, 알케닐옥시카르보닐기, 알키닐옥시카르보닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 헤테로아릴옥시카르보닐기, 헤테로아릴알콕시카르보닐기, 알킬설포닐기, 지환족 알킬설포닐기, 지환족 헤테로고리설포닐기, 알케닐설포닐기, 알키닐 설포닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴설포닐기, 아르알킬설포닐기, 헤테로아릴설포닐기 혹은 헤테로아릴알킬설포닐기), 우레이도기, 티오우레이도기, 알콕시카르보닐아미노기, O-지환족 헤테로고리 치환된 히드록시카르보닐아미노기,알케닐옥시카르보닐아미노기, 알키닐옥시카르보닐아미노기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴옥시카르보닐아미노기, 아르알킬옥시카르보닐아미노기, 헤테로아릴옥시카르보닐아미노기, 헤테로아릴알콕시카르보닐아미노기, 알콕시기, 지환족 알콕시기, O-지환족 헤테로고리 치환된 히드록시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 헤테로아릴옥시기, 헤테로아릴알콕시기, 설포기, 트리플루오로메틸설피닐기, 알킬설피닐기, 지환족 알킬설피닐기, 지환족 헤테로고리설피닐기, 알케닐설피닐기, 일키닐설피닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴설피닐기, 아르알킬설피닐기, 헤테로아릴설피닐기, 헤테로아릴알킬설피닐기, -SO2R45(R45는 트리플루오로메틸기, 알킬기, 지환족 알킬기, 지환족 헤테로고리기, 알케닐기, 알키닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기, 아르알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알콕시기, 지환족 알콕시기, O-지환족 헤테로고리 치환된 히드록시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 헤테로아릴옥시기, 헤테로아릴알콕시기, 아미노기 알킬아미노기, 지환족 알킬아미노기, N-지환족 헤테로고리 치환된 아미노기, 알케닐아미노기, 알키닐아미노기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴아미노기, 아르알킬아미노기, 헤테로아릴아미노기 혹은 헤테로아릴알킬아미노기를 포함한다), 알킬설포닐옥시기, 지환족 알킬설포닐옥시기, 지환족 헤테로고리설포닐옥시기, 알케닐설포닐옥시기, 알키닐설포닐옥시기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴설포닐옥시기, 아르알킬설포닐옥시기, 헤테로아릴설포닐옥시기, 헤테로아릴설포닐옥시기, 메르켑토기 그리고 -S-G1-R46(G1은 단일 결합, CO, 혹은 SO2를 나타낸다; 그리고 R46은 트리플루오로메틸기, 알킬기, 지환족알킬기, 지환족 헤테로고리기, 알케닐기, 알키닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기, 아르알킬기, 헤테로아릴기 혹은 헤테로아릴알킬기를 나타낸다).
치환된 지환족 알킬기, 치환된 지환족 헤테로고리기, 치환된 질소를 포함하는 지환족 헤테로고리기, 치환된 질소를 포함하는 헤테로고리기, 치환된 아릴기, 치환된 아르알킬기 각각은 1에서 3개의 같거나 상이한 치환체를 갖는 치환된 페닐고리를 갖는다. 치환체의 예로는 니트로기, 시안기, 히드록실기, 할로겐 원자, 메틸렌디옥시기, -(OCH2CH2)nO- (n은 1에서 6까지의 정수), 트리케틸렌기, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 아지도기, 티오시아네이토기, 치환된 혹은 치환되지 않은 알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 지환족 알킬기, 지환족 헤테로고리기, 알케닐기, 알키닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기, 아르알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 카르복실기, 포르밀기, R47CO-E2-(E2는 단일 결합이나 산소 원자를 나타냄; R47은 알킬기, 트리플루오로메틸기, 지혼식알킬기, 지환족 헤테로고리기, 알케닐기, 알키닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기, 아르알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알콕시기, 지환족 알콕시기, O-지환족 헤테로고리 치환된 히드록실기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 헤테로아릴옥시기, 헤테로아릴알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 지환족 알킬아미노기, 치환된 혹은 치환되지 않은 N-지환족 헤테로고리 치환된 아미노기, 알케닐아미노기, 알키닐아미노기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴아미노기, 아르알킬아미노기, 헤테로아릴아미노기 혹은 헤테로아릴알킬아미노기), -NR48R49(R48과 R49은 같거나 다를수 있고 각각은 수소원자, 알킬기, 지환족 알킬기, 지환족 헤테로고리기, 알케닐기, 알키닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기, 아르알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알카노일기, 지환족 알카노일기, 지환족 헤테로고리 카르보닐기, 알케노일기, 알키노일기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아로일기, 헤테로아릴알킬카르보닐기, 알킬옥시카르보닐기, 지환족 알콕시카르보닐기, O-지환족 헤테로고리 치환된 히드록시카르보닐기, 알케닐옥시카르보닐기, 알키닐옥시카르보닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴옥시카르보닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 헤테로아릴옥시카르보닐기, 헤테로아릴알콕시카르보닐기, 알킬설포닐기, 지환족 알킬설포닐기, 지환족 헤테로고리 설포닐기, 알케닐설포닐기, 알키닐설포닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴설포닐기, 아르알킬설포닐기, 헤테로아릴설포닐기, 혹은 헤테로아릴알킬설포닐기), -CBNRxRy(B는 산소 원자나 황 원자; 그리고 Rx와 Ry는 같거나 상이할 수 있고, 각각 수소원자, 치환된 혹은 치환되지 않은 알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 지환족 알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 지환족 헤테로고리기, 치환된 혹은 치환되지 않은 알케닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 알키닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아르알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴기, 혹은 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기), 알콕시카르보닐아미노기, 지환족 알콕시카르보닐아미노기, O-지환족 헤테로 고리 치환된 히드록시카르보닐 아미노기, 알케닐옥시카르보닐아미노기, 알키닐옥시카르보닐아미노기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴옥시카르보닐아미노기, 아르알킬옥시카르보닐아미노기, 헤테로아릴옥시카르보닐아미노기, 헤테로아릴알콕시카르보닐아미노기, 알콕시기, 지환족 알콕시기, O-지환족 헤테로고리 치환된 히드록실기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 헤테로아릴옥시기, 헤테로아릴알콕시기, 설포기, 트리플루오로메틸설피닐기, 알킬설피닐기, 지환족 알킬설피닐기, 지환족 헤테로고리 설피닐기, 알케닐설피닐기, 알키닐설피닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴설피닐기, 아르알킬설피닐기, 헤테로아릴설피닐기, 헤테로알킬설피닐기, -SO2R50(R50은 트리플루오로메틸기, 알킬기, 지환족 알킬기, 지환족 헤테로고리기, 알케닐기, 알키닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기, 알콕시기, 지환족 알콕시기, O-지환족 헤테로고리 치환된 히드록시기, 알케닐옥시기, 알키닐옥시기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴옥시기, 아르알킬옥시기, 헤테로아릴옥시기, 헤테로아릴알콕시기, 아미노기, 알킬아미노기, 지환족 알킬아미노기, N-지환족 헤테로고리 치환된 아미노기, 알케닐아미노기, 일키닐아미노기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴아미노기, 아르알킬아미노기, 헤테로아릴아미노기 혹은 헤테로아릴알킬아미노기를 나타낸다), 알킬설포닐옥시기, 지환족 알킬설포닐옥시기, 지환족 헤테로고리 설포닐옥시기, 알케닐설포닐옥시기, 알키닐설포닐옥시기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴설포닐옥시기, 아르알킬 설포닐옥시기, 헤테로아릴설포닐옥시기, 헤테로아릴설포닐옥시기, 메르켑토기 혹은 -S-G2-R51(G2는 단일 결합, CO, 혹은 SO2를 나타낸다; R51은 트리플루오로메틸기, 알킬기, 지환족 알킬기, 지환족 헤테로고리기, 알케닐기, 알키닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기, 아르알킬 기, 헤테로아릴기, 혹은 헤테로아릴알킬기를 나타낸다), 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴아조기, 그리고 헤테로아릴아조기이다.
치환체의 정의에서, 알킬기, 알콕시기의 알킬기 부위, 알킬아미노기, 알카노일기, 알킬설포닐기, 알콕시카르보닐기, 알킬설피닐기, 알킬설포닐옥시기는 상기 알킬기와 같은 의미를 갖는다. 지환족 알킬기와 지환족 알콕시기의 지환족 알킬기 부위, 지환족 알킬아미노기, 지환족 알카노일기, 지환족알킬설포닐기, 지환족 알콕시카르보닐기, 지환족 알킬설피닐기, 지환족 알킬설포닐옥시기는 상기 지환족 알킬기와 같은 의미를 갖는다. 지환족 헤테로고리기와 O- 환식 헤테로고리 치환된 히드록실기의 지환족 헤테로고리 부위, N-지환족 헤테로고리 치환된 아미노기, 지환족 헤테로고리카르보닐기, 지환족헤테로고리설포닐기, O-지환족 헤테로고리 치환된 히드록시카르보닐기, 지환족 헤테로고리 설피닐기와 지환족 헤테로고리 설포닐옥시기는 상기 지환족 헤테로고리기와 같은 의미를 갖는다. 알케닐기와 알케닐옥시기의 알케닐 부위, 알케닐아미노기, 알케노일기, 알케닐설포닐기, 알케닐옥시카르보닐기, 알케닐설피닐기 그리고 알케닐설포닐옥시기는 상기 알케닐기와 같은 의미를 갖는다. 알케닐기와 알케닐옥시기의 알키닐 부위, 알키닐아미노기, 알키노일기, 알키닐설포닐기, 알키닐옥시카르보닐기, 알키닐설피닐기 그리고 알키닐설포닐옥시기는 상기 알키닐기와 같은 의미를 갖는다. 아릴기와 아릴옥시기의 아릴 부위, 아릴아미노기, 아로일기, 아릴설포닐기, 아릴카르보닐기, 아릴설피닐기, 아릴설포닐옥시기, 그리고 아릴아조기는 상기 아릴기와 같은 의미를 갖는다. 아르알킬기와 아르알킬옥시기의 아르알킬 부위, 아르알킬아미노기, 아르알킬 카르보닐기, 아르알킬설포닐기, 아르알킬옥시카르보닐기, 아르알킬설피닐기, 그리고 아르알킬설포닐옥시기는 상기 아르알킬기와 같은 의미를 갖는다. 헤테로아릴기와 헤테로아릴옥시기의 헤테로아릴 부위, 헤테로아릴아미노기, 헤테로아릴카르보닐기, 헤테로아릴설포닐기, 헤테로아릴옥시카르보닐기, 헤테로아릴설피닐기, 헤테로아릴설포닐옥시기, 그리고 헤테로아릴아조기는 상기 헤테로아릴기와 같은 의미를 갖는다. 헤테로아릴알킬기와 헤테로아릴알킬옥시기의 헤테로아릴알킬 부위, 헤테로아릴알킬아미노기, 헤테로아릴알킬카르복실기, 헤테로아릴알킬설포닐기,헤테로아릴알킬옥시카르보닐기, 헤테로아릴알킬설피닐기, 그리고 헤테로아릴알킬설포닐옥시기는 상기 헤테로아릴알킬기와 같은 의미를 갖는다. 할로겐 원자는 상기 할로겐 원자와 같은 의미를 갖는다. 치환된 알킬기와 치환된 N-지환족 헤테로고리 치환된 아미노기에서 치환체의 예는, 히드록시기, 옥소기, 그리고 -NR52R53(R52와53은 같거나 상이할 수 있고, 각각은 수소원자 알킬기, 지환족 알킬기, 지환족 헤테로고리기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기 혹은 알콕시카르보닐기, 혹은 R52`와 R53이 인접한 질소 원자와 합쳐 질소를 포함하는 지환족 헤테로고리기를 나타낸다; 그리고 알킬기, 지환족알킬기, 지환족 헤테로고리기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기, 알콕시카르보닐기와 인접한 질소 원자와 함께 생성된 질소를 포함하는 지환족 헤테로고리기는 상기한 바와 같이 같은 의미를 갖는다). 치환된 지환족 알킬기의 치환체의 예는 치환된 아릴기, 치환된 아릴옥시기, 치환된 아릴아미노기, 치환된 아로일기, 치환된 아릴설포닐기, 치환된 아릴옥시카르보닐기, 치환된 아릴옥시카르보닐아미노기, 치환된 아릴옥시기, 치환된 아릴설피닐기, 치환된 아릴설포닐옥시기, 치환된 아릴아조기와 알킬기, 니트로기, 시안기, 히드록시기, 할로겐 원자와 -NR54R55(R54와 R55는 같거나 상이하며, 각각 수소원자, 알킬기 지환족 알킬기, 지환족 헤테로고리기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 헤테로아릴기, 헤테로아릴알킬기와 알킬기, 지환족 알킬기, 지환족 헤테로고리기, 알케닐기, 알키닐기, 아릴기, 아르알킬기, 헤테로아릴기와 헤테로아릴알킬기는 상기한 바와같이 같은 의미를 갖는다), 그리고 알킬기와 할로겐 원자는 상기한 바와 같이 같은 의미를 갖는다.
화합물 (Ⅰ)의 의학적으로 적합한 염은 산 첨가염, 금속염, 암모늄염, 유기아민 첨가염, 아미노산 첨가염 등을 포함한다. 화합물 (Ⅰ)의 의학적으로 적합한 산 첨가염은 염산, 설페이트, 포스페이트와 같은 무기산 첨가염, 아세테이트 말레이트 푸마레이트, 주석산염, 시트레이트와 메탄설포네이트와 같은 유기산 첨가염이다. 의학적으로 적합한 금속염은 나트륨염과 포타슘염과 같은 알칼리급속염, 마그네슘염, 칼슘염, 알루미늄염과 아연염같은 알칼리토금속염이다. 약학적으로 적합한 암모늄염은 암모늄염과 테트라메틸암모늄염이다. 약학적으로 적합한 유기아민 첨가염은 몰포린과 피페리딘을 포함하는 염이다. 약학적으로 적합한 아마노산 첨가염은 리진, 그리신, 페닐알라닌을 포함하는 염이다.
화합물 (Ⅰ)의 제조방법을 하기하였다.
공정 1
화합물 (Ⅰ-a)은, 즉, R1이 수소이고 다음 반응 단계에 따라 제조될 수 있다.
(R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, V와 W는 상기한 바와 같이 같은 의미를 갖는다; 그리고 W'는 고리의 탄소가 치환되거나 치환되지 않은 1-피페라지닐이나 1-호모피페라지닐을 나타낸다)
화합물 (Ⅰ-a)는 화합물 (Ⅱ)를 이소시아네이트(R2NCO)와 문헌[S.R. Sandler, et al., Organic Functional Group Preparations, vol. 1, p. 305, Academic Press Inc. (New York and London) (1968); R. B. Wagner, et al., Synthetic Organic Chemistry, vol. 3, p. 640, John Wiley (1961)]에 따라 반응시키거나, 알려진 방법[S.R. Sandler, et al., Organic Functional Group Preparations, vol. 1, p. 312, Academic Press Inc. (New York and London) (1968); R. B. Wagner et al., Synthetic Organic Chemistry, vol. 3, p. 829, John Wiley, (1961)]에 따라 얻은 이소티오시아네이트(R2NCS)와 적절한 불활성 용매 즉, 클로로포름, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 저급 알콜, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드와 같은 비양성자성 용매, 혹은 이들의 혼합물들과 같은 용매에서 20 ℃에서 사용된 용매의 비점 범위의 온도에서 10분에서 48시간동안 반응시켜 얻을 수 있다.
필요에따라, 탄산칼륨, 가성소다, 수소화 나트륨과 같은 무기염기, 혹은 소듐메톡시드나 포타슘 tert-부톡시드같은 금속 알콕시드와 같은 염기의 존재하에 산응이 진행될 수 있다.
초기 화합물(Ⅱ)는 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968) 및 문헌[Ind. J. Chem., 26B, 550-555(1987)], 본 출원의 참조예 등에서 기술한 바에 따라 혹은 다음 반응 단계로 얻어질 수 있다.
(반응식에서, L1은 이탈기이며; R3, R4,R5, R6, W, X, Y와 Z는 상기한 바와 같은 의미를 갖는다)
L1으로 나타내어진 이탈기는 할로겐, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬설포닐옥시기, 아릴설포닐옥시기 등을 포함한다. 할로겐, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬설포닐옥시기와 아릴설포닐옥시기는 상기한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (Ⅱ)는 화합물 (Ⅳ)와 화합물 W-H를 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 저급 알콜, 클로로포름이나 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄호수소, 벤젠, 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, THF, 혹은 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드와 같은 비양성자성 극성 용매에서 실온과 사용된 용매의 비점 사이의 온도에서 10분에서 48시간 동안 반응시켜 얻을 수 있다. 필요에 따라, 이 반응을 트리에틸아민이나 피리딘과 같은 유기염기, 탄화칼륨, 가성소다나 수소화나트륨과 같은 무기염기, 혹은 소듐메톡시드, 포타슘 t-부톡시드와 같은 금속 알콕시드 등의 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 위 반응에서, 정의된 기가 작업 방법의 조건 하에 변하거나 방법을 수행하기에 적절하지 않다면, 반응 점을 제외하고 프로텍트된 W-H을 사용하고 프로텍트를 해제하여 얻어질 수 있다. 적절한 프로텍트기는 예를들어, 문헌[T. W. Greene, Protective Groups in Orgainc Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)]등에서 기술된 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 아세틸과 벤질기이다. 프로텍트기는 유기합성 화학에서 [예를 들어 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)] 전통적으로 사용된 방법에 따라 도입되고 제거될 수 있다.
초기 화합물 (Ⅳ)는 상업적으로 얻거나 혹은 문헌[J. Chem. Soc., 890-899(1947); J. Chem. Soc., 561-572 (1962); J. Chem. Soc., B, 449-454 (1967); J. Indian Chem. Soc., 36, 787-791 (1959), J. Org.Chem., 17, 1571-1575 (1952); J. Med. Chem., 14, 1060-1066 (1971); French Patent No. 1388756 (1965); J. Am. Chem. Soc., 68, 1204-1208 (1946); Japanese Published Unexamined Patent Application No. 120872/85; J. Med. Chem., 39, 918-928 (1966); South African Patent No. 67 06512 (1968), 참조예에 기술된 방법 등]에 따라 얻을 수 있다.
공정 2
화합물 (Ⅰ)은 다음 반응 단계에 따라 제조할 수 있다.
(반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, V, W와 W'는 상기한 바와 같은 의미를 갖는다.)
화합물 (Ⅰ)은 화합물 (Ⅱ)와 문헌[Beilstein, 4, 73 (1992); Beilstein, 4, 75 (1992); Berichte der Deutschen Chemischen Geseschaft, 12, 1163 (1879); 그리고 Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, 26, 1681 (1893)]에 따라 얻은 카바모일클로리드 혹은 티오카바모일클로리드를 클로로포름이나 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠이나 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, THF나 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매, 메탄올, 에탄올이나 이소프로판올과 같은 저급 알콜, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈이나 디메틸설폭시드와 같은 비양성자성 극성 용매, 혹은 이들의 혼합물 등의 적절한 불활성 용매에서 20 ℃에서 사용되는 용매의 비점 사이의 온도에서 10분에서 48 까지 반응시켜 얻을 수 있다.
필요에 따라, 트리에틸아민이나 피리딘과 같은 유기염기, 탄화칼륨, 가성소다 혹은 수소화나트륨과 같은 무기염기, 소듐메톡시드 혹은 포타슘 t-부톡시드와 같은 금속 알콕시드 등의 염기의 존재하에 반응을 수행할 수 있다.
공정 3
화합물 (Ⅰ)은 또한 다음과 같은 반응 단계를 거쳐서 얻을 수 있다.
(반응식에서, L2는 이탈기이며; R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, V, W와 W'는 상기한 바와 같은 의미를 갖는다.)
L2로 나타내어진 이탈기는 저급 알콕시기, 저급 알킬티오, 4-니트로페닐옥시기 등을 포함한다. 저급 알콕시기와 저급 알콜티오기는 상기한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (Ⅰ)은 화합물 (Ⅱ)와 화합물 (Ⅲ)을 적절한 용매 즉, 클로로포름이나 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠이나 톨루엔 같은 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, THF 혹은 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매, 메탄올, 에탄올 혹은 이소프로판올과 같은 저급 알콜, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈이나 디메틸설폭시드와 같은 비양성자성 극성 용매, 혹은 이들의 혼합물 등의 용매에서 실온과 사용되는 용매의 비점 사이의 온도로 10분에서 48시간 반응하여 얻을 수 있다. 필요에 따라, 트리에틸아민이나 피리딘과 같은 유기염기, 탄화칼륨, 가성소다, 수소화나트륨과같은 무기염기, 혹은 소듐메톡시드나 포타슘 tert-부톡시드와 같은 메탈 알콕시드 등의 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다.
초기 화합물 (Ⅲ)은 문헌[S. R. Sandler, et al., Organic Functional Group Preparations, vol. 2, p. 223, Academic Press Inc. (New York and London) (1971)]등에 기술된 바에 따라 얻을 수 있다.
공정 4
화합물 (Ⅰ)은 또한 다음과 같은 반응 단계를 통해서 얻을 수 있다.
(반응식에서, L1는 이탈기이며; R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, V, W와 W'는 상기한 바와 같은 의미를 갖는다.)
L1로 나타내어진 이탈기는 상기한 바와 같은 의미를 가지며, 할로겐, 저급 알콕시기, 저급 알킬설포닐옥시기와 저급 알킬설포닐기는 상기한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (Ⅰ)은 화합물 (Ⅳ)와 화합물 (Ⅴ)을 적절한 용매 즉, 클로로포름이나 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠이나 톨루엔 같은 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, THF 혹은 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매, 메탄올, 에탄올 혹은 이소프로판올과 같은 저급 알콜, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈이나 디메틸설폭시드와 같은 비양성자성 극성 용매, 혹은 이들의 혼합물 등의 용매에서 실온과 사용되는 용매의 비점 사이의 온도로 10분에서 48시간 반응하여 얻을 수 있다. 필요에 따라, 트리에틸아민이나 피리딘과 같은 유기염기, 탄화칼륨, 가성소다, 수소화나트륨과 같은 무기염기, 혹은 소듐메톡시드나 포타슘 tert-부톡시드와 같은 메탈 알콕시드 등의 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다.
초기 화합물 (Ⅴ)는 문헌[Japanese Published Unexamined Patent Application No.120872/85] 등에 기술된 바에 따라 얻을 수 있다.
공정 5
(반응식에서, L3는 이탈기이며; R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, V, W와 W'는 상기한 바와 같은 의미를 갖는다.)
L3으로 나타내어진 이탈기는 할로겐, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오, 4-니트로페닐옥시기 등을 나타낸다. 할로겐, 저급 알콕시기와 저급 알킬티오기는 상기한 바와 같은 의미를 갖는다.
화합물 (Ⅰ)은 화합물 (Ⅵ)와 화합물 (Ⅶ)을 적절한 용매 즉, 클로로포름이나 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠이나 톨루엔 같은 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, THF 혹은 1,4-디옥산과 같은 에테르 용매, 메탄올, 에탄올 혹은 이소프로판올과 같은 저급 알콜, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈이나 디메틸설폭시드와 같은 비양성자성 극성 용매, 혹은 이들의 혼합물 등의 용매에서 실온과 사용되는 용매의 비점 사이의 온도로 10분에서 48시간 반응하여 얻을 수 있다. 필요에 따라, 트리에틸아민이나 피리딘과 같은 유기염기, 탄화칼륨, 가성소다, 수소화나트륨과 같은 무기염기, 혹은 소듐메톡시드나 포타슘 tert-부톡시드와 같은 메탈 알콕시드 등의 염기의 존재 하에서 수행될 수 있다.
초기 화합물 (Ⅵ)는 문헌[South African Patent No. 67 06512 (1968), U. S. Patent No. 3723434 (1973)] 등과 참조예에 기술된 바에 따라 얻을 수 있다.
상기 공정에서, 정의된 기들이 작업 방법의 조건 하에서 변하거나 혹은 방법을 수행하기 적절하지 않다면 원하는 화합물을 유기 합성 화학에서 전통적으로 사용되는[T. W. Greene, Protective Groups in Orgainc Synthesis, John Wiley & Sons Inc. (1981)] 프로텍트기를 도입하고 제거하는 방법으로 얻을 수 있다.
치환체안의 작용기의 변환은 상기 공정에 더하여 알려진 방법[R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations (1989)]에 따라 수행될 수 있으며 화합물 (Ⅰ)은 더 나아간 새로운 합성 유도체 (Ⅰ)의 중간체로서 사용될 수 있다.
상기 공정의 중간체와 목적 화합물은 분리되고 유기 합성 화학에서 전통적으로 사용되는 방법, 즉, 중화, 여과, 추출, 세척, 건조, 농축, 재결정 및 다양한 크로마토그라피의 방법으로 정제될 수 있다. 중간체는 정제과정 없이 다음 반응으로 이어질 수 있다.
화합물 (Ⅰ) 중의 어떤 것들은 토토머일 수 있으며 본 발명은 토토머를 비롯한 그들의 혼합물을 포함한 모든 가능한 이성체를 포함한다.
화합물 (Ⅰ)의 염을 목적하고, 원하는 염이 생성되었을 때, 정제를 할 수 있다. 화합물 (Ⅰ)이 자유상태에서 제조되고 그의 염을 목적하는 경우에 화합물 (Ⅰ)은 적절한 유기 용매에 용해하거나 부유시키고 산이나 염기를 가해서 염을 생성한다.
화합물 (Ⅰ)과 의학적으로 적합한 염은 물이나 다양한 용매와의 부가생성물 형태로 존재할 수 있으며 이 역시 본 발명의 범위이다.
상기 제조방법에 의해 얻은 화합물 (Ⅰ)의 실시예를 표 1에 나타내었다.
본 발명의 화합물의 약학적 활성을 시험예로서 아래에 나타내었다.
시험예 1
PDGF수용체의 인산화 억제작용
문헌[Dah-Shuhn et al., J. Biol. Chem., 266, 413-418 (1991)]에 기술된 방법에 따라 중국 햄스터 난소 세포(CHO)를 이용하고, 인간의 β-PDGF수용체 cDNA를 도입하고 발현시켜서 시험을 수행하였다. 시험 결과는 PDGF수용체 인산화를 50 % 억제하는 시험 화합물의 농도(IC50)로 표현되었다.
결과를 표 2에 나타내었다.
화합물 번호 PDGF수용체의 인산화 억제효과IC50(μM)
9194554607177787998104105109115121124125135177178180 0.670.110.160.710.050.940.260.580.120.220.340.440.410.360.120.280.050.460.770.411.00
화합물 번호 PDGF수용체의 인산화 억제효과IC50(μM)
203208228229239240241254255283292297312335339346350357366367394408141426433435 1.390.030.290.310.210.500.400.460.661.400.760.330.260.210.640.280.230.191.470.200.190.210.931.120.380.66
시험예 2
평활근 세포에 대한 성장 억제
도관의 평활근 세포를 돼지 대동맥으로부터 외식하여 시험에 사용하였다. 세포를 96-웰 접시(8000 세포/웰)에 넣고 fetal bovine serum(FBS; Hyclone) 10 %를 함유하는 둘베코 개질된 이글 배양기(DMEM; 제조원 : Nissui Pharmaceutiacl Co., Ltd.)에서 4일간 배양하였다. 그리고나서 0.1 % FBS를 함유한 DMEM에서 3일간 더 배양하고 세포 성장 정지상에서 동조시켰다.
각각의 웰과 시험 샘플에 0.1 % FBS를 함유하는 DMEM과 다양한 농도의 시험 샘플을 첨가하고 PDG-FBB(SIGMA, 최종 농도: 20 ng/ml)에 의해 세포 성장을 시켰다. 3일간 배양한 후, XTT방법[J. Immunol. Methods, 142, 257-265 (1991)]에 따라 세포 성장 분석 장비(Moehringer Mannheim)를 이용하여 세포 성장을 측정하고 하기 식에 따라 세포 성장 수치가 계산되었다.
세포 성장 수치 = 100 × {1-(M-P0)/(P100-P0)}
P100 : PDGF-BB에 의해 자극받았을 때 XXT 시약의 흡수
P0 : PDGF-BB에 의해 자극받지 않았을 때 XXT 시약의 흡수
M : PDGF-BB에 의해 자극받았을 때 샘플의 첨가 후 XXT 시약의 흡수
시험 결과는 세포 성장을 50 % 억제하는 (IC50) 시험 화합물의 농도로서 나타내었다.
결과를 표 3에 나타내었다.
평활근세포 증식억제IC50(μM)
화합물 19화합물 45화합물 60화합물 77화합물 78화합물 79 0.180.080.030.100.740.14
시험예 3
혈관 인티마의 이상발달의 억제작용
수컷 SD쥐(무게 : 375-445 g, Charles River, golden standard)를 소듐펜토바비탈(50 mg/kg i.p.)로 마취시키고 각 동물의 목을 중동맥 절단에 의해 절개하고 풍선 카테테르(2F, 제조원 : Edwards Laboratories)를 좌측 외부 경동맥에 역 주입한다. 위의 처리를 7번 반복하고 카테테르를 뽑아내고 좌측 외부 경동맥을 잡아맨 후 상처를 봉합한다. 내복막 투여시 트윈(Tween) 80의 염화나트륨 수용액에서, 20 mg/ml의 농도로, 구강 투여시 0.5 % 메틸셀룰로스 400 용액을 6 Mg/ml의 농도로 시험 화합물을 부유시킨다. 내복막 투여시 현탁액을 하루 한번, 구강 투여시 하루에 한번 혹은 두 번 풍선 상해 전일부터 15일간 투여한다. 풍선 상해 후 14일째되는 날, 쥐를 죽여서 좌측 경동맥을 적출하였다. 섬유를 포르말린으로 고정하고, 파라핀을 감싸고 잘라 엘라스티카 반기슨 착색(Elastica Van Gieson staining)을 한다. 혈관 세포(인티마와 메디아)의 절단부를 이미지 분석기(Luzex F, NIREO)로 조사하고 인티마/메디아 영역 비(I/M)를 혈관 인티마의 이상 발달의 정도라고 간주한다. 각 화합물의 투여 경로와 결과는 표 4에 나타난 바와 같다.
1회 투여분 사용된 동물 수 I/M 비 유효 오차
용액투여군화합물 77 100 ㎎/㎏ 99 1.22 ± 0.100.88 ± 0.99 P<0.05
용액투여군화합물 98 30 ㎎/㎏ 810 1.00 ± 0.110.69 ± 0.08 P<0.05
용액투여군화합물 208 30 ㎎/㎏ 910 0.95 ± 0.070.61 ± 0.07 P<0.005
용액투여군화합물 239 30 ㎎/㎏ 910 1.29 ± 0.040.93 ± 0.05 P<0.00005
투여 경로
화합물 77화합물 98의디히드로클로리드화합물 208화합물 239 구강 투여 하루 한번내복막 투여 하루 한번구강 투여 하루 두번구강 투여 하루 두번
상기 결과로부터, 혈관 인티마의 이상발달은 본 발명(P<0.05, Student's t-test)의 화합물의 투여로 인해 상당히 억제되었음이 명백하다.
시험예 4
쥐 아주반트 관절염에 의한 평가
모델
미코박테리움 부티리쿰(제조원 Difco Laboratories Inc.)의 죽인 세포를 아게이트 모르타르에서 분열시키고 최종 농도 6.6 mg/ml가 되도록 액체 파라핀에서 부유시킨 후, 고압 증기로 멸균하였다. 이어서 100 ㎖의 현탁액을 생후 8주된 암컷 루이스 쥐(Charles River Japan)의 무리(6마리/무리) 각각의 우측 뒷다리 패드의 피내에 주사하고 아주반트 관절염을 유발하였다. 시험 화합물을 메틸셀룰로스 0.5 % 용액에서 최종 농도 3 mg/ml까지 부유시키고 관절염이 유발되기 직전에 현탁액을 하루에 한번씩 5일간 체중량을 기준으로 100 ml/100 g 을 구강 투여하였다. 조절 무리에게는 메틸셀룰로스 0.5 % 용액을 투여하였다. 일반 무리에게는 아주반트 처리나 시험 화합물 투여를 하지 않았다. 시험 화합물의 투여는 아주반트 처리 후 18일간 계속하였다. 17일째 날에, 주변 혈액의 백혈구 수를 센 후 절개하였다. 이 기간동안의 체중량의 변화, 뒷발 수종의 색, 비장과 흉선의 무게, 주변 혈액의 백혈구의 수, 소변의 히드록시프로린의 함량, 소변의 글루코스아미노글리칸의 함량, 혈청의 SH 농도, 혈청의 니트로겐모녹시드의 농도, 그리고 혈청의 뮤코단백질의 농도를 측정하고 평가하였다. 각 뒷발의 부피를 쥐 뒷다리 부종 측정기(TK-101, Unicom)로 측정하였다. 주변 혈액의 백혈구의 수를 자동 다채널 혈액 세포 계수기(Sysmex K-2000, 제조원 : Toa Iyo Denshi Co., Ltd.)로 세었다. 소변의 히드록시프로린 함량은 문헌[Ikeda, et al., Annual Report of Tokyo Metropolitan Research Laboratories P. H., 36, 277 (1985)]에 기술된 방법으로 측정하고 글루코스아미노글리칸의 함량은 문헌[Moriyama, et al., Hinyo Kiyo, 40, 565 (1994), Klompmakers, et al., Analytical Biochemistry, 153, 80 (1968)]에 기술된 방법으로측정하였다. 혈청의 SH 농도는 문헌[Miesel, et al., Inflammation, 17, 595 (1993)]에 기술된 방법으로 측정하였고 니트로겐모녹사이드의 농도는 문헌[Tracey, et al., Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, 272, 1011 (1995)]에 기술된 방법으로 측정하였다. 뮤코단백질의 농도는 아스프로 GP 장비(제조원 : Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.)를 사용하여 측정하였다. 각 적용의 퍼센트 억제도를 다음 방정식으로 계산하였다.
% 억제도 = {(조절 무리 - 화합물 투여 무리)/(조절 무리 - 일반 무리)} ×100
화합물 115에 대한 결과를 표 5에 나타내었다.
무리 좌측 뒷다리의 부피 (㎖) 억제비
일반 무리 1.12 ± 0.03 -
민감하도록 조절된 무리 1.84 ± 0.18 -
화합물 투여 무리 1.52 ± 0.16 44
무리 체중량 (g) 억제비
일반 무리 191 ± 5 -
민감하도록 조절된 무리 146 ± 4 -
화합물 투여 무리 159 ± 2* 29
무리 비장의 중량(체중량의 mg/10g) 억제비
일반 무리 21.4 ± 0.3 -
민감하도록 조절된 무리 53.8 ± 3.8 -
화합물 투여 무리 40.4 ± 2.5* 41
무리 NO 농도 (μM) 억제비
일반 무리 11.1 ± 1.0 -
민감하도록 조절된 무리 56.6 ± 7.0 -
화합물 투여 무리 37.6 ± 4.0 42
P<0.05 대 민감하도록 조절된 무리
상기 결과로부터, 화합물 115는 아주반트 관절염의 발생을 억제하는 것이 명백하다.
시험예 5
사구체 간질의 증식성 그로레루론프리티스에 대한 활성 모델
항체(Anti-rat Thy-1.1 monoclonal antibody OX-7 제조원 : Cedarlane)를 수컷 쥐(Wistar-Kyoto, 제조원 : Charles River Japan, 160 g, 6 마리/무리)에 1.0 mg/kg의 양으로 꼬리 정맥을 통하여 투여하였다. 시험 화합물을 0.5 % 메틸셀룰로스 용액에서 부유시키고 수득된 현탁액을 각 쥐들에게 OX-7을 투여한 하루 전부터 하루에 두 번씩 7일간 투여하였다. OX-7을 투여한 후 7일째 날, 사구체 간질의 세포 성장과 세포밖 매트릭스 이상발달이 확실해지면 각 쥐의 왼쪽 신장을 적출하고 20 % 완충 포르말린 용액에 여섯 시간동안 고정하고 파라핀으로 감싼 후 얇게 잘라냈다. 수득된 조각들을 항체 PC10 (제조원 : DAKO)를 사용하여 증식 세포핵 항원 에 대하여 항원면역 섬유 착색하였다. 색 발현제로서 디아미노벤지딘을 사용하여 메틸그린 착색용액으로 비교 착색을 한 후, 파라핀 조각들을 둘러쌌다. 신장 단편의 사구체의 절반을 관찰하고 증식 세포핵 항원에 대해서 양성인 한 사구체 안의 세포의 수를 세었다. 유효 오차에 대한 시험을 윌콕슨(Wilcoxon) 시험으로 수행하였다.
화합물 208에 대한 결과를 표 6에 나타내었다.
무리 증식 세포의 핵내 항원에 대해 양성인 세포의 수
일반 무리용매 투여 무리화합물 투여 무리 1.8 +/- 0.38.7 +/- 0.46.1 +/- 0.9
상기 결과로부터 화합물 208은 사구체 간질의 증식 사구체신염에 대해 완화 작용을 나타내는 것이 명백하다.
상기 결과로부터 화합물 84는 사구체 간질의 증식 사구체신염에 대해 완화 작용을 나타내는 것이 명백하다.
화합물 (Ⅰ)과 약학적으로 적합한 염을 상기와 같이 투여할 수 있지만, 통상적으로 동물과 사람에게 사용되는 약학적인 조성 형태로 투여되는 것이 바람직하다.
처리에 가장 효과적인 투여 경로를 이용하는 것이 바람직하다. 예를 들어서 구강에 혹은 직장내, 구강내, 피하 혹은 정맥 투여등의 비구강 투여를 할 수 있다.
투여 형태의 예로는 캡슐, 정제, 미립, 분말, 시럽, 에멀젼, 좌약이나 주사를 들 수 있다.
구강 투여에 적절한 에멀젼이나 시럽같은 액체 조성물은 물과 수크로스, 소리비톨, 플럭토스와 같은 당, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜과 같은 글리코스, 챔깨유, 올리브유나 대두유같은 오일, p-히드록시펜조에이트 같은 방부제, 딸기향, 페퍼민트향과 같은 향미료 등을 사용하여 제조할 수 있다.
캡슐, 정제, 분말, 미립은 락토스, 글루코스, 수크로스와 마니톨과 같은 부형제, 전분과 소듐알기네이트같은 붕해제, 마그네슘스테아레이트나 운모와 같은 윤활제, 폴리비닐알콜, 히드록시프로필셀룰로스와 젤라틴과 같은 바인더, 지방산에스테르와 같은 계면 활성제, 글리세린과 같은 가소제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
비구강 투여에 적당한 합성물은 수령자의 피에 등장인 활성 물질을 함유하는 멸균 수성 제조방법을 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어서, 염 용액과 글루코스 용액, 혹은 이들의 혼합물을 함유하는 캐리어를 사용하여 주사액을 제조한다.
국부성 투여를 위한 합성물은은 활성 화합물을 한 종류 이상의 용매, 예를 들어 광유, 석유 그리고 폴리히드릭알콜에 녹이거나 부유시켜제조하거나 국부성 약품을 위해서는 다른 염기를 사용한다.
장 투여를 위한 합성물은 카카오 지방, 수산화지방 그리고 수산화 지방 카르복실산들 사용하여 제조하며 좌약으로 제공된다.
비구강 투여를 위한 합성물은 부가적으로 구강 투여용 합성물의 제조시 사용되었던 글리코스, 오일, 향신료, 방부제(항산화제 포함), 부형제, 붕괴 시약, 윤활제, 바인더, 계면활성제와 가소제 중의 한 종류 이상의 함유하는 것이 공식화될 수 있다.
화합물 (Ⅰ)의 효과적인 복용량과 투여 계획, 혹은 약학적으로 적합한 염은 투여 경로, 환자의 나이와 체중량, 치료할 병의 종류나 정도에 따라 변할 수 있다. 하지만, 통상적으로 화합물 (Ⅰ)과 약학적으로 적합한 염을 0.01 - 1000 mg/adult/day, 바람직하게는 5-500 mg/adult/day의 복용량을 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 모든 화합물은 포유류의 키나제에 관련한 질병에 키나제 억제제로서, 특히 타이로신 키나제에 관계된 질병에 즉시 응용될 수 있다. 엄밀히는 10 nM내지 10μM 범위의 IC50을 갖는 화합물이 바람직하다. 세 종류 중 하나의 프로틴 키나제(예를 들어 타이로신을 인산화하는 키나제, 타이로신과 트레오닌을 인산화하는 키나제, 트레오닌을 인산화하는 키나제)를 특히 억제하는 활성을 갖는 본 발명의 특정 화합물이 선택될 수 있다.
타이로신 키나제 의존성 질병은 비이상적인 타이로신 키나제 활동에 기인하거나 유지되는 과증식성 이상을 포함한다. 이들의 예로는 건선, 폐섬유증, 사구체신염, 암, 아테롬성 동맥경화증 그리고, 항혈관형성(예를들어, 종양 증식과 당뇨 망막증)들이다. 다른 종류의 키나제와 특정 질병과의 관계에 관한 현재의 이해는 충분하지 않다. 그렇지만, 특이한 PTK 억제 활성을 갖는 화합물은 유용한 치료 효과를 갖는다. 다른 종류의 키나제 역시 이런 방식으로 인식되어 왔다. 케르세틴, 게니스틴, 스터로포린 들과 같은 PTK 억제제는 타이로신 키나제에 더하여 많은 종류의 단백질 키나제를 억제한다. 그렇지만, 특이성의 부족으로 인하여, 세포독성이 높다. 그러므로, 특이성의 부족으로 원하지 않는 부작용을 일으키기 쉬운 PTK 억제제(혹은 다를 종류의 키나제의 억제제)는 통상적인 세포독성을 측정하는 방법으로 확인할 수 있다.
발명을 수행하기 위한 최선의 형태
본 발명을 하기의 예로 자세히 설명한다. 참조예와 제조예는 본 발명의 범위에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-페닐-1-피페라진카르보아미드 (화합물 1)
남아프리카 특허 제 67 06512 호(1968)호에 개시된 방법으로 얻은 278 mg (0.1 mmol)의 6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린을 5 ml의 에탄올에 용해하고, 여기에 0.109 ml (1.0 mmol)의 페닐이소시아네이트를 첨가한다. 혼합물을 10분간 가열, 환류하고 실온까지 냉각한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 에탄올에서 재결정하여 무색의 목적 화합물 174.3 mg을 얻었다.
수율 : 44 %
융점 : 121 - 123 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.40-7.27(4H, m), 7.11-7.03(3H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.81-3.69(8H, m).
FAB-Mass: 394(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1636, 1507, 1446, 1429, 1240, 1215, 994.
하기의 실시예 2-99에서는 원하는 화합물을 얻기 위해 페닐이소시아네아트를 대신해서 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하고 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 2
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-페닐-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 2)
수율: 97%
융점: 230-232 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.38-7.15(6H, m), 7.09(1H, s), 4.08-4.05(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.85-3.81(4H, m).
FAB-Mass: 410(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1584, 1509, 1481, 1431, 1342, 1209, 994.
실시예 3
N-벤질-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 3)
수율: 87%
융점: 167-168 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.39-7.27(6H, m), 7.10(1H, s), 4.47(2H, d, J=5.4Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.71-3.64(8H, m).
FAB-Mass: 408(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1629, 1539, 1506, 1430, 1344, 1260, 1210, 988.
실시예 4
N-벤조일-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 4)
수율: 87%
융점: 122-124℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.78(1H, s), 8.69(1H, s), 7.92(2H, d, J=7.3Hz), 7.59(1H, d, J=7.6Hz), 7.48(2H, dd, J=7.6Hz, 7.3Hz), 7.28(1H, s), 7.10(1H, s), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.79(8H, m).
FAB-Mass: 422(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1629, 1539, 1506, 1430, 1344, 1260, 1210, 988.
실시예 5
N-벤젠설포닐-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 5)
수율: 20%
융점: 98-100 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 8.43(1H, s), 8.22(1H, s), 7.72-7.69(2H, m), 7.32-7.30(3H, m), 7.12(1H, s), 7.04(1H, s), 3.83(3H, s), 3.81(3H, s), 3.51(4H, m), 3.43(4H, m).
FAB-Mass: 458(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1625, 1501, 1440, 1284, 1220, 1131, 1083, 985, 875, 585.
실시예 6
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-페닐에틸)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 6)
수율: 100%
융점: 76-80℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 7.36-7.22(5H, m), 7.27(1H, s), 7.09(1H, s), 5.65(1H, brt, J=5.0Hz), 4.02(3H, s), 4.01-3.94(6H, m), 3.98(3H, s), 3.83-3.79(4H, m), 2.99(2H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 438(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1537, 1504, 1475, 1452, 1429, 1340, 1238, 1209, 993.
실시예 7
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페닐부틸)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 7)
수율: 99%
융점: 112-114℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.31-7.25(2H, m), 7.24(1H, s), 7.20-7.17(3H, m), 7.10 (1H, s), 5.71(1H, brt, J=5.0Hz), 4.07-4.03(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.86-3.82(4H, m), 3.72(2H, m), 2.67(2H, t, J=6.9Hz), 1.71-1.68(4H, m).
FAB-Mass: 466(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1576, 1546, 1506, 1480, 1433, 1414, 1344, 1247, 1210, 996, 934, 882, 850, 799, 749, 699.
실시예 8
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(1-나프틸)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 8)
수율: 73%
융점: 254-256℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 8.74(1H, s), 8.60(1H, s), 7.99-7.90(2H, m), 7.76-7.74(1H, m), 7.53-7.43(3H, m), 7.26-7.23(2H, m), 3.95(3H, s), 3.95(3H, s), 3.78-3.65(8H, m).
FAB-Mass: 444(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1633, 1506, 1429, 1391, 1238, 1213, 996.
실시예 9
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(5-인다닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 9)
수율: 100%
융점: 207-210℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.74(1H, brs), 7.23(1H, s), 7.16(1H, d, J=7.9Hz), 7.08(1H, s), 7.04(1H, d, J=1.7Hz), 6.93(1H, dd, J=7.9Hz, 1.7Hz), 4.08-4.04(4H, m), 4.00(3H, s), 3.98(3H, s), 3.82-3.79(4H, m), 2.90-2.83(4H, m), 2.09-2.06(2H, m).
FAB-Mass: 450(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1575, 1506, 1428, 1338, 1241, 1210, 1136, 993.
실시예 10
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(1-피레닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 10)
수율: 98%
융점: 140-145℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.59(1H, s), 8.19(1H, brs), 8.06-7.90(8H, m), 7.86(1H, d, J=8.3Hz), 7.17(1H, s), 6.86(1H, s), 3.95(4H, m), 3.95(3H, s), 3.84(3H, s), 3.61-3.59(4H, m).
FAB-Mass: 534(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1505, 1473, 1427, 1331, 1238, 1210, 993, 847.
실시예 11
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2,2-디페닐에틸)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 11)
수율: 96%
융점: 93-94℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.61(1H, s), 7.36-7.23(11H, m), 7.06(1H, s), 5.59(1H, brt, J=5.0Hz), 4.47(1H, t, J=7.3Hz), 4.33(2H, dd, J=7.3Hz, 5.0Hz), 4.01(3H, s), 3.97(3H, s), 3.87(4H, m), 3.75(4H, m).
FAB-Mass: 514(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1576, 1504, 1475, 1450, 1429, 1348, 1240, 1209, 1136, 993, 704.
실시예 12
(dl)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(trans-2-페닐시클로프로필)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 12)
수율: 100%
융점: 178-182℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.29-7.13(6H, m), 7.09(1H, s), 5.23(1H, brs), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.67(4H, m), 3.62(4H, m), 2.87(1H, m), 2.06(1H, m), 1.21(2H, m).
FAB-Mass: 434(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1622, 1504, 1429, 1350, 1257, 1211, 993.
실시예 13
N-시클로헥실-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 13)
수율: 94%
융점: 208-210℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.28(1H, s), 7.11(1H, s), 4.41(1H, d, J=7.4Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.71-3.60(8H, m), 2.00-1.97(2H, m), 1.75-1.61(3H, m), 1.46-1.27(2H, m), 1.24-1.07(3H, m).
FAB-Mass: 400(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1615, 1540, 1478, 1429, 1346, 1250, 1210, 992.
실시예 14
N-(1-아다만틸-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 14)
수율: 100%
융점: 237-238℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.25(1H, s), 7.11(1H, s), 4.29(1H, brs), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.71-3.67(4H, m), 3.58-3.54(4H, m), 2.09(3H, m), 2.02-2.01(6H, m), 1.69(6H, m).
FAB-Mass: 452(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1324, 1535, 1504, 1430, 1235, 1210, 1134, 993.
실시예 15
N-알릴-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 15)
수율: 79%
융점: 81-82℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 5.97(1H, ddt, J=16.8Hz, 10.2Hz, 5.9Hz), 5.59(1H, brt, J=5.3Hz), 5.31-5.21(2H, m), 4.38(2H, dt, J=5.9Hz, 5.3Hz), 4.10(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.87(4H, m).
FAB-Mass: 374(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1576, 1506, 1475, 1429, 1350, 1240, 1209, 1136, 991.
실시예 16
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-프로피닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 16)
수율: 79%
융점: 158-160 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.27(1H, s), 7.08(1H, s), 5.19(1H, m), 4.76(2H, d, J=5.3Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.71-3.67(4H, m), 3.65-3.61(4H, m), 1.77(1H, s).
FAB-Mass: 372(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1629, 1612, 1573, 1510, 1448, 1432, 1242, 1216, 1154, 1042, 993, 938, 883, 848, 799.
실시예 17
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-토릴)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 17)
수율: 91%
융점: 225-228 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.26(2H, d, J=8.6Hz), 7.25(1H, s), 7.08(1H, s), 7.04(2H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, brs), 4.00(3H, s), 3.98(3H, s), 3.70(8H, m), 2.27(3H, s).
FAB-Mass: 407(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1643, 1504, 1474, 1240, 1211, 1136, 993.
실시예 18
N-(4-에틸페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 18)
수율: 92%
융점: 251-252 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.28(2H, d, J=7.9Hz), 7.27(1H, s), 7.13(2H, d, J=7.9Hz), 7.11(1H, s), 6.43(1H, brs), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.74(8H, m), 2.61(2H, q, J=7.6Hz), 1.21(3H, t, J=7.6Hz).
FAB-Mass: 422(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1641, 1519, 1506, 1417, 1250, 1211, 1134, 993.
실시예 19
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-이소프로필페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 19)
수율: 70%
융점: 252-254 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 8.00(1H, brs), 7.37(2H, d, J=8.2Hz), 7.25(1H, s), 7.15(1H, s), 7.13(2H, d, J=8.2Hz), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.77(4H, m), 3.73(4H, m), 2.85(1H, m), 1.23(6H, d, J=6.9).
FAB-Mass: 436(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1643, 1531, 1504, 1471, 1419, 1248, 1211, 1134, 993.
실시예 20
N-(4-부틸페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 20)
수율: 83%
융점: 216-222 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.28(2H, d, J=8.3Hz), 7.25(1H, s), 7.10(1H, s), 7.09(2H, d, J=8.3Hz), 6.84(1H, brs), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.72(8H, m), 2.54(2H, t, J=7.3Hz), 1.56(2H, tt, J=7.6Hz, 7.3Hz), 1.31(2H, tq, J=7.6Hz, 7.3Hz), 0.90(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 450(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1617, 1504, 1417, 1244, 997.
실시예 21
N-(4-부틸페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 21)
수율: 80%
융점: 171-173 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.63(1H, brs), 7.25(1H, s), 7.17-7.08(5H, m), 4.08-4.04(4H, m), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.84-3.80(4H, m), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 1.58(2H, tt, J=7.6Hz, 7.6Hz), 1.36(2H, tq, J=7.6Hz, 7.3Hz), 0.92(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 466(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1574, 1505, 1472, 1426, 1339, 1244, 1210, 1190, 993, 937, 874.
실시예 22
N-(4-tert-부틸페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 22)
수율: 61%
융점: 221-224 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.53(1H, brs), 7.36(2H, d, J=8.2Hz), 7.25(1H, s), 7.13(2H, d, J=8.2Hz), 7.09(1H, s), 4.08-4.04(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.85-3.82(4H, m), 1.30(9H, s).
FAB-Mass: 466(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1577, 1505, 1479, 1420, 1326, 1243, 1207, 991.
실시예 23
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-피페라진카르보아미드 (화합물 23)
수율: 95%
융점: 227-230 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.53(4H, m), 7.25(1H, s), 7.19(1H, brs), 7.10(1H, s), 4.01(3H, s), 3.99(3H, s), 3.75(8H, m).
FAB-Mass: 462(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1651, 1537, 1504, 1474, 1419, 1327, 1244, 1211, 1115, 1066, 993.
실시예 24
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-비닐페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 24)
수율: 97%
융점: 110-111 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.88(1H, brs), 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(1H, s), 7.15(2H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, s), 6.65(1H, dd, J=17.5Hz, 10.9Hz), 5.68(1H, d, J=17.5Hz), 5.22(1H, d, J=10.9Hz), 4.07-4.04(4H, m), 4.00(3H, s), 3.97(3H, s), 3.83-3.79(4H, m).
FAB-Mass: 436(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1576, 1505, 1476, 1427, 1334, 1239, 1209, 992.
실시예 25
N-(4-데실페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 25)
수율: 86%
융점: 120-121 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.77(1H, brs), 7.24(1H, s), 7.14(2H, d, J=8.9Hz), 7.10(1H, s), 7.10(2H, d, J=8.9Hz), 4.07-4.02(4H, m), 4.00(3H, s), 3.98(3H, s), 3.95-3.79(4H, m), 2.57(2H, t, J=7.3Hz), 1.56(2H, tt, J=7.3Hz, 6.9Hz), 1.30-1.23(14H, m), 0.87(3H, t, J=6.7Hz).
FAB-Mass: 550(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1576, 1506, 1428, 1336, 1247, 1208, 1135, 1020, 992, 858.
실시예 26
N-(4-시클로헥실페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 26)
수율: 28%
융점: 238-241 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.28(2H, d, J=8.6Hz), 7.27(1H, s), 7.14(2H, d, J=8.6Hz), 7.11(1H, s), 6.56(1H, brs), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.73(8H, m), 2.45(1H, m), 1.83-1.71(5H, m), 1.41-1.34(5H, m).
FAB-Mass: 476(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1642, 1505, 1472, 1419, 1352, 1245, 1211, 1134, 994.
실시예 27
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-비페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 27)
수율: 80%
융점: 94-95 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.62(1H, s), 7.60(1H, d, J=7.9Hz), 7.47-7.25(9H, m), 7.12(1H, brs), 7.07(1H, s), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.97-3.95(4H, m), 3.78-3.75(4H, m).
FAB-Mass: 486(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1574, 1505, 1478, 1452, 1426, 1336, 1237, 1212, 1018, 990, 740.
실시예 28
N-(4-비페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 28)
수율: 9%
융점: 221-224 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.56-7.26(10H, m), 7.10(1H,s), 6.84(1H, brs), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.75(8H, m).
FAB-Mass: 470(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1640, 1575, 1504, 1238, 1212, 1136, 992.
실시예 29
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3,5-디메틸페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 29)
수율: 74%
융점: 223-226 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 7.02(2H, s), 6.70(1H, s), 6.56(1H, s), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.73(8H, m), 2.28(6H, s).
FAB-Mass: 422(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1640, 1504, 1476, 1429, 1242, 1212, 996.
실시예 30
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3,4-디메틸페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 30)
수율: 84%
융점: 202-203 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.26(1H, s), 7.19(1H, s), 7.10-7.01(3H, m), 6.74(1H, brs), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.72(8H, m), 2.21(3H, s), 2.19(3H, s).
FAB-Mass: 422(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1648, 1532, 1505, 1472, 1440, 1414, 1351, 1239, 1214, 1136, 992.
실시예 31
N-(2,6-디이소프로필페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 31)
수율: 75%
융점: 280-282 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.71(1H, s), 7.28-7.24(2H, m), 7.18-7.13(3H, m), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.71-3.66(8H, m), 3.21-3.06(2H, m), 1.22(12H, d, J=6.4Hz).
FAB-Mass: 477(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1629, 1504, 1428, 1355, 1213, 996.
실시예 32
N-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 32)
수율: 89%
융점: 251-252 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.71(1H, s), 7.93(2H, s), 7.56(1H, s), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 6.80(1H, brs), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.78(8H, m).
FAB-Mass: 529(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1647, 1568, 1504, 1473, 1431, 1373, 1279, 1244, 1209, 1176, 1135, 995.
실시예 33
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-이소프로페닐-a,a-디메틸벤질)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 33)
수율: 90%
융점: 190-191 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.48(1H, s), 7.28(3H, m), 7.22(1H, s), 7.06(1H, s), 5.32(1H, brs), 5.05(1H, d, J=1.3Hz), 4.98(1H, d, J=1.3Hz), 3.99(3H, s), 3.94(3H, s), 3.65(4H, m), 3.58(4H, m), 2.12(3H, s), 1.71(6H, s).
FAB-Mass: 476(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1632, 1504, 1473, 1429, 1387, 1352, 1254, 1211, 995.
실시예 34
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-플루오로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 34)
수율: 100%
융점: 176-177 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 8.08(1H, m), 7.28(1H, s), 7.14-6.97(3H, m), 7.12(1H, s), 6.74(1H, br), 4.03(3H, s), 4.01(3H, s), 3.77(8H, m).
FAB-Mass: 412(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1643, 1506, 1479, 1448, 1433, 1242, 1215, 1138, 997, 754.
실시예 35
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-플루오로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 35)
수율: 90%
융점: 214-220 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.33(1H, s), 7.27(1H, s), 7.36-7.18(3H, m), 7.10(1H, s), 7.05(1H, m), 6.79-6.71(2H, m), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.74(8H, m).
FAB-Mass: 412(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1645, 1539, 1506, 1431, 1242, 1213, 995.
실시예 36
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-플루오로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 36)
수율: 100%
융점: 198-202 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.32(2H, m), 7.25(1H, s), 7.10(1H, s), 6.98(2H, m), 6.84(1H, brs), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.73(8H, m).
FAB-Mass: 412(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1633, 1506, 1429, 1236, 1209, 993.
실시예 37
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-플루오로페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 37)
수율: 56%
융점: 212-217 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.50(1H, brs), 7.28-7.18(3H, m), 7.10-7.01(3H, m), 4.12(4H, m), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.85(4H, m).
FAB-Mass: 428(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1508, 1479, 1456, 1419, 1340, 1207, 990.
실시예 38
N-(2-클로로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 38)
수율: 100%
융점: 186-187 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 8.18(1H, dd, J=8.3Hz, 1.7Hz), 7.34(1H, dd, J=8.3Hz, 1.3Hz), 7.25(1H, ddd, J=8.3Hz, 7.6Hz, 1.3Hz), 7.26(1H, s), 7.13(1H, brs), 7.12(1H, s), 6.97(1H, ddd, J=8.3Hz, 7.6Hz, 1.7Hz), 4.03(3H, s), 4.01(3H, s), 3.78(8H, m).
FAB-Mass: 430(M++3), 428(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1640, 1506, 1477, 1434, 1240, 1213, 995.
실시예 39
N-(3-클로로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 39)
수율: 86%
융점: 223-224 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.48(1H, dd, J=2.0Hz, 2.0Hz), 7.29-7.15(3H, m), 7.09-6.98(3H, m), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.73(8H, m).
FAB-Mass: 430(M++3), 428(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1680, 1645, 1620, 1506, 1481, 1425, 1240, 1215, 990.
실시예 40
N-(4-클로로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 40)
수율: 100%
융점: 217-219 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.58(1H, s), 8.17(2H, d, J=8.9Hz), 7.76(2H, d, J=8.9Hz), 7.24(1H, s), 7.20(1H, s), 3.95(6H, s), 3.74-3.72(8H, m).
FAB-Mass: 430(M++3), 428(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1638, 1533, 1497, 1405, 1346, 1234, 1204, 988.
실시예 41
N-(4-클로로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 41)
수율: 96%
융점: 199-204 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.67(1H, brs), 7.31(2H, d, J=8.6Hz), 7.25(1H, s), 7.17(2H, d, J=8.6Hz), 7.09(1H, s), 4.12(4H, m), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.84(4H, m).
FAB-Mass: 446(M++3), 444(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1574, 1506, 1492, 1479, 1423, 1344, 1327, 1209, 991.
실시예 42
N-(4-클로로벤질)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 42)
수율: 77%
융점: 218-220 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.62(1H, s), 7.29-7.27(4H, m), 7.22(1H, s), 7.10(1H, s), 6.09(1H, brt, J=5.0Hz), 4.89(2H, d, J=5.0Hz), 4.12-4.09(4H, m), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.87-3.83(4H, m).
FAB-Mass: 460(M++3), 458(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1575, 1532, 1502, 1475, 1428, 1394, 1322, 1235, 1208, 1135, 991, 938, 864, 799.
실시예 43
N-(4-클로로벤젠설포닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 43)
수율: 67%
융점: 228-234 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 8.53(1H, s), 8.32(1H, s), 7.80(2H, d, J=8.6Hz), 7.46(2H, d, J=8.6Hz), 7.21(1H, s), 7.14(1H, s), 3.93(3H, s), 3.91(3H, s), 3.59(4H, m), 3.53(4H, m).
FAB-Mass: 494(M++3), 492(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1617, 1549, 1506, 1464, 1428, 1258, 1213, 1131, 1087, 993, 935, 893, 751, 631, 585.
실시예 44
N-(3-브로모페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 44)
수율: 87%
융점: 221-222 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.62(1H, d, J=1.7Hz), 7.30(1H, m), 7.25(1H, s), 7.17-7.12(2H, m), 7.10(1H, s), 6.97(1H, brs), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.73(8H, m).
FAB-Mass: 474(M++3), 472(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1643, 1579, 1506, 1479, 1421, 1238, 1209, 995.
실시예 45
N-(4-브로모페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 45)
수율: 100%
융점: 223-228 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.38(2H, d, J=8.9Hz), 7.29(2H, d, J=8.9Hz), 7.25(1H, s), 7.09(1H, s), 6.99(1H, brs), 4.01(3H, s), 3.99(3H, s), 3.72(8H, m).
FAB-Mass: 472(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1640, 1531, 1504, 1489, 1410, 1239, 1212, 1135, 994.
실시예 46
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-요오드페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 46)
수율: 86%
융점: 238-242 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.58(2H, d, J=8.3Hz), 7.26(1H, s), 7.18(2H, d, J=8.3Hz), 7.10(1H, s), 6.82(1H, brs), 4.02(3H, s), 4.00(3H, s), 3.73(8H, m).
FAB-Mass: 520(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1645, 1584, 1525, 1505, 1487, 1407, 1238, 1212, 1135, 993.
실시예 47
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-요오드페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 47)
수율: 94%
융점: 129-132 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.93(1H, brs), 8.65(1H, s), 7.63(2H, d, J=8.6Hz), 7.25(1H, s), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.11(1H, s), 4.03-4.02(4H, m), 4.00(3H, s), 3.99(3H, s), 3.85(4H, m).
FAB-Mass: 536(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1581, 1508, 1481, 1429, 1336, 1252, 1207, 1142, 993.
실시예 48
N-[4-클로로-2-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 48)
수율: 97%
융점: 189-190 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 8.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.55(1H, s), 7.49(1H, d, J=8.6Hz), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 6.91(1H, brs), 4.03(3H, s), 4.01(3H, s), 3.76(8H, m).
FAB-Mass: 498(M++3), 496(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1628, 1506, 1479, 1437, 1309, 1263, 1240, 1213, 1124, 995.
실시예 49
N-[4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 49)
수율: 83%
융점: 237-238 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.71(1H, d, J=2.3Hz), 7.61(1H, dd, J=8.6Hz, 2.3Hz), 7.38(1H, d, J=8.6Hz), 7.29(1H, brs), 7.25(1H, s), 7.10(1H, s), 4.02(3H, s), 4.00(3H, s), 3.75(8H, m).
FAB-Mass: 498(M++3), 496(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1647, 1539, 1502, 1485, 1471, 1433, 1321, 1244, 1207, 1136, 993.
실시예 50
N-(2,4-디플루오로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 50)
수율: 35%
융점: 174-175 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.71(1H, s), 8.02-7.97(1H, m), 7.28(1H, s), 7.12(1H, s), 6.91-6.85(2H, m), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.89-3.71(8H, m).
FAB-Mass: 430(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1616, 1500, 1424, 1351, 1238, 1208, 995.
실시예 51
N-(2,5-디플루오로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 51)
수율: 89%
융점: 187-189 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.95(1H, m), 7.27(1H, s), 7.11(1H, s), 7.00(1H, m), 6.85(1H, br), 6.66(1H, m), 4.03(3H, s), 4.01(3H, s), 3.77(8H, m).
FAB-Mass: 430(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1649, 1508, 1429, 1255, 1242, 1215, 1155, 997.
실시예 52
N-(2,6-디클로로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 52)
수율: 92%
융점: 202-207 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.34(2H, d, J=7.9Hz), 7.28(1H, s), 7.21(1H, d, J=7.9Hz), 7.11(1H, s), 6.54(1H, brs), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.78-3.77(8H, m).
FAB-Mass: 464(M++1), 462(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1634, 1506, 1428, 1250, 1211, 1135, 997, 933, 853, 799.
실시예 53
N-(2,4-디클로로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 53)
수율: 100%
융점: 166-167 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 8.15(1H, d, J=8.9Hz), 7.36(1H, d, J=2.3Hz), 7.27(1H, s), 7.23(1H, dd, J=8.9Hz, 2.3Hz), 7.12(1H, s), 7.07(1H, brs), 4.03(3H, s), 4.01(3H, s), 3.78(8H, m).
FAB-Mass: 464(M++3), 462(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1676, 1576, 1506, 1474, 1431, 1238, 1207, 1136, 991
실시예 54
N-(3,4-디클로로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 54)
수율: 100%
융점: 221-222 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.60(1H, d, J=2.3Hz), 7.33(1H, d, J=8.6Hz), 7.26(1H, s), 7.23(1H, dd, J=8.6Hz, 2.3Hz), 7.10(1H, s), 6.89(1H, brs), 4.02(3H, s), 4.00(3H, s), 3.74(8H, m).
FAB-Mass: 464(M++3), 462(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1645, 1587, 1502, 1477, 1431, 1394, 1244, 1207, 1135, 993.
실시예 55
N-(3,5-디클로로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 55)
수율: 93%
융점: 139-140 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.75(1H, brs), 7.39(2H, d, J=2.0Hz), 7.25(1H, s), 7.09(1H, s), 6.97(1H, d, J=2.0Hz), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.76-3.70(8H, m).
FAB-Mass: 464(M++3), 462(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1641, 1585, 1504, 1473, 1416, 1244, 1209, 1136, 993.
실시예 56
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-메톡시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 56)
수율: 87%
융점: 221-223 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.29-7.24(3H, m), 7.12(1H, s), 6.86(2H, d, J=8.9Hz), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.79(3H, s), 3.76-3.72(8H, m).
FAB-Mass: 424(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1637, 1569, 1507, 1416, 1232, 1208, 989.
실시예 57
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-에톡시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 57)
수율: 100%
융점: 165-166 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 8.16(2H, d, J=9.6Hz), 7.29(1H, s), 7.13(1H, s), 6.96(2H, d, J=9.6Hz), 6.86(1H, brs), 4.13(2H, q, J=6.9Hz), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.79-3.77(8H, m), 1.47(3H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 438(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1662, 1538, 1506, 1452, 1425, 1358, 1250, 1211, 991.
실시예 58
N-(4-부톡시페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 58)
수율: 91%
융점: 213-214 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.25(2H, d, J=8.9Hz), 7.25(1H, s), 7.09(1H, s), 6.82(2H, d, J=8.9Hz), 6.79(1H, brs), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.90(2H, t, J=6.6Hz), 3.70(8H, m), 1.73(2H, tt, J=7.3Hz, 6.6Hz), 1.46(2H, tq, J=7.3Hz, 7.3Hz), 0.94(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 466(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1637, 1574, 1511, 1419, 1238, 1211, 993.
실시예 59
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-피페라진카르보아미드 (화합물 59)
수율: 87%
융점: 204-205 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.42(2H, d, J=8.9Hz), 7.25(1H, s), 7.14(2H, d, J=8.9Hz), 7.10(1H, s), 4.01(3H, s), 3.99(3H, s), 3.74(8H, m).
FAB-Mass: 478(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1644, 1500, 1417, 1250, 1205, 1158, 996, 928, 847, 799.
실시예 60
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 60)
수율: 97%
융점: 218-219 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.37-7.26(5H, m), 7.12(1H, s), 7.07(1H, m), 7.00-6.97(4H, m), 6.46(1H, brs), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.76(8H, m).
FAB-Mass: 486(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1633, 1541, 1506, 1421, 1248, 1234, 993.
실시예 61
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 61)
수율: 74%
융점: 242-243 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.38-7.31(2H, m), 7.27(1H, s), 7.26(1H, brs), 7.21-6.96(8H, m), 4.12-4.08(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.88-3.84(4H, m).
FAB-Mass: 502(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1576, 1506, 1484, 1432, 1398, 1339, 1241, 1212, 993.
실시예 62
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[4-(4-니트로페녹시)페닐]-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 62)
수율: 87%
융점: 204-207 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 8.20(2H, d, J=8.9Hz), 7.56(1H, brs), 7.34(2H, d, J=8.9Hz), 7.28(1H, s), 7.11(1H, s), 7.09(2H, d, J=8.9Hz), 7.04(2H, d, J=8.9Hz), 4.18-4.14(4H, m), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.91-3.87(4H, m).
FAB-Mass: 547(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1579, 1505, 1480, 1420, 1337, 1240, 1208, 992, 878, 844.
실시예 63
N-(4-벤질옥시페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 63)
수율: 83%
융점: 103-105 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.63(1H, brs), 7.43-7.29(5H, m), 7.24(1H, s), 7.15(2H, d, J=8.9Hz), 7.09(1H, s), 6.94(2H, d, J=8.9Hz), 5.03(2H, s), 4.08(4H, m), 4.01(3H, s), 3.97(3H, s), 3.82(4H, m).
FAB-Mass: 516(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1543, 1508, 1475, 1427, 1336, 1238, 1209, 1016, 991.
실시예 64
N-(2,4-디메톡시페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 64)
수율: 100%
융점: 187-188 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.98(1H, d, J=6.9Hz), 7.27(1H, s), 7.13(1H, s), 6.89(1H, brs), 6.51-6.48(2H, m), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.87(3H, s), 3.80(3H, s), 3.76(8H, m).
FAB-Mass: 454(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1640, 1600, 1533, 1502, 1454, 1236, 1207, 990.
실시예 65
N-(2,5-디메톡시페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 65)
수율: 93%
융점: 215-217 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.92(1H, d, J=3.3Hz), 7.27(1H, s), 7.24(1H, brs), 7.13(1H, s), 6.79(1H, d, J=8.9Hz), 6.52(1H, dd, J=8.9Hz, 3.3Hz), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.86(3H, s), 3.79(3H, s), 3.77(8H, m).
FAB-Mass: 454(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1659, 1531, 1502, 1429, 1236, 1209, 1134, 993.
실시예 66
N-(3,4-디메톡시페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 66)
수율: 100%
융점: 174-176 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.60(1H, brs), 7.25(1H, s), 7.10(1H, s), 6.84-6.73(3H, m), 4.12-4.08(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.86(3H.s), 3.86-3.85(4H, m), 3.85(3H, s).
FAB-Mass: 470(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1504, 1479, 1344, 1257, 1240, 1211, 1132, 1025, 991.
실시예 67
N-(3,5-디메톡시페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 67)
수율: 83%
융점: 240-241 ℃
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ(ppm): 9.17(1H, brs), 8.60(1H, s), 7.22(1H, s), 7.17(1H, s), 6.54(2H, d, J=2.3Hz), 6.24(1H, d, J=2.3Hz), 4.15(4H, m), 4.01(3H, s), 4.00(3H, s), 3.84(4H, m), 3.77(3H, s), 3.76(3H, s).
FAB-Mass: 470(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1605, 1502, 1477, 1425, 1211, 1182, 993.
실시예 68
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 68)
수율: 100%
융점: 207-211 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.60(1H, brs), 7.25(1H, s), 7.10(1H, s), 6.79-6.75(2H, m), 6.63(1H, dd, J=8.3Hz, 2.0Hz), 5.98(2H, s), 4.10(4H, m), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.84(4H, m).
FAB-Mass: 454(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1541, 1504, 1479, 1431, 1346, 1242, 1209, 1136, 1036, 991, 935, 854.
실시예 69
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-메틸티오페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 69)
수율: 84%
융점: 231-233 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.33(2H, d, J=8.9Hz), 7.28(1H, s), 7.22(2H, d, J=8.9Hz), 7.10(1H, s), 6.75(1H, brs), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.73(8H, m), 2.45(3H, s).
FAB-Mass: 440(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1597, 1576, 1506, 1429, 1348, 1292, 1209, 991.
실시예 70
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[4-(4-니트로페닐티오)페닐]-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 70)
수율: 59%
융점: 144-146 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 8.07(2H, d, J=8.9Hz), 7.67(1H, brs), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.27(1H, s), 7.19(2H, d, J=8.9Hz), 7.11(1H, s), 4.17-4.15(4H, m), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.90-3.86(4H, m).
FAB-Mass: 563(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1576, 1507, 1479, 1456, 1416, 1335, 1209, 992, 854.
실시예 71
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-디메틸아미노페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 71)
수율: 73%
융점: 226-227 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.28(1H, s), 7.27(1H, brs), 7.10(1H, s), 7.07(2H, d, J=8.9Hz), 6.69(2H, d, J=8.9Hz), 4.09-4.05(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.86-3.82(4H, m).
FAB-Mass: 453(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1576, 1506, 1476, 1427, 1338, 1211, 991.
실시예 72
N-(4-디에틸아미노페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 72)
수율: 100%
융점: 147-148 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.67(1H, brs), 7.23(1H, s), 7.09(1H, s), 7.04(2H, d, J=8.9Hz), 6.60(2H, d, J=8.9Hz), 4.10-4.07(4H, m), 4.00(3H, s), 3.97(3H, s), 3.82-3.81(4H, m), 3.31(4H, q, J=6.9Hz), 1.13(6H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 481(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1616, 1576, 1520, 1446, 1429, 1396, 1339, 1256, 1210, 1137, 992.
실시예 73
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[4-(5-디메틸아미노-1-나프탈렌설포닐아미노)페닐]-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 73)
수율: 99%
융점: 153-156 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 8.47(1H, d, J=8.6Hz), 8.33(1H, d, J=8.6Hz), 8.16(1H, dd, J=7.6Hz, 1.3Hz), 7.55-7.49(2H, m), 7.41(1H, dd, J=8.6Hz, 7.6Hz), 7.27(1H, s), 7.15(1H, d, J=7.6Hz), 7.07(1H, s), 6.99(2H, d, J=8.9Hz), 6.89(2H, d, J=8.9Hz), 4.04-4.02(4H, m), 4.00(3H, s), 3.93(3H, s), 3.78(4H, m), 2.85(6H, s).
FAB-Mass: 658(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1576, 1507, 1475, 1429, 1327, 1210, 1142, 992, 791.
실시예 74
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[4-(4-디메틸아미노페닐아조)페닐]-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 74)
수율: 100%
융점: 148-149 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.62(1H, brs), 8.57(1H, s), 7.78(2H, d, J=8.3Hz), 7.74(2H, d, J=8.6Hz), 7.53(2H, d, J=8.6Hz), 7.26(1H, s), 7.24(1H, s), 6.83(2H, d, J=8.3Hz), 4.16(4H, m), 3.94(3H, s), 3.94(3H, s), 3.87(4H, m), 3.06(6H, s).
FAB-Mass: 557(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1601, 1506, 1425, 1363, 990.
실시예 75
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-니트로페닐)-1-
피페라진카르보아미드 (화합물 75)
수율: 13%
융점: 217-218 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 10.33(1H, brs), 8.71(1H, s), 8.66(1H, dd, J=8.6Hz, 1.3Hz), 8.23(1H, dd, J=8.2Hz, 1.7Hz), 7.64(1H, ddd, J=8.6Hz, 7.3Hz, 1.7Hz), 7.28(1H, s), 7.12(1H, s), 7.10(1H, ddd, J=8.2Hz, 7.3Hz, 1.3Hz), 4.04(3H, s), 4.02(3H, s), 3.86-3.83(4H, m), 3.81-3.79(4H, m).
FAB-Mass: 439(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1660, 1509, 1453, 1430, 1336, 1211, 989, 745.
실시예 76
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 76)
수율: 89%
융점: 123-125 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 8.23(1H, dd, J=2.3Hz, 2.0Hz), 7.88-7.83(2H, m), 7.49(1H, brs), 7.42(1H, dd, J=8.3Hz, 8.3Hz), 7.25(1H, s), 7.11(1H, s), 4.02(3H, s), 4.00(3H, s), 3.79-3.75(8H, m).
FAB-Mass: 439(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1640, 1522, 1503, 1475, 1431, 1336.
실시예 77
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 77)
수율: 90%
융점: 272-274 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.33(1H, brs), 8.56(1H, s), 8.15(2H, d, J=9.4Hz), 8.58(1H, s), 7.75(2H, d, J=9.4Hz), 7.23(1H, s), 7.19(1H, s), 3.93(6H, s), 3.72-3.70(8H, m).
FAB-Mass: 439(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1664, 1504, 1426, 1324, 1240, 1208, 995.
실시예 78
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-니트로페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 78)
수율: 100%
융점: 177-178 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 10.14(1H, brs), 8.69(1H, s), 8.52(1H, dd, J=8.6Hz, 1.0Hz), 8.16(1H, dd, J=8.6Hz, 1.3Hz), 7.64(1H, ddd, J=8.6Hz, 8.3Hz, 1.3Hz), 7.29(1H, s), 7.21(1H, ddd, J=8.6Hz, 8.3Hz, 1.0Hz), 7.13(1H, s), 4.29(4H, m), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.94(4H, m).
FAB-Mass: 455(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1575, 1504, 1471, 1400, 1338, 1236, 991.
실시예 79
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-니트로페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 79)
수율: 83%
융점: 140-143 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.76(1H, brs), 8.56(1H, s), 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 7.95(1H, m), 7.87(1H, dd, J=8.3Hz, 1.0Hz), 7.59(1H, dd, J=8.3Hz, 8.3Hz), 7.26(1H, s), 7.24(1H, s), 4.18(4H, m), 3.94(3H, s), 3.94(3H, s), 3.88(4H, m).
FAB-Mass: 455(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1529, 1504, 1477, 1429, 1348, 1240, 1209, 993.
실시예 80
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 80)
수율: 67%
융점: 221-224 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 8.22(2H, d, J=8.9Hz), 7.65(1H, brs), 7.37(2H, d, J=8.9Hz), 7.27(1H, s), 7.09(1H, s), 4.13(4H, m), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.88(4H, m).
FAB-Mass: 455(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1576, 1506, 1429, 1348, 1292, 1209, 991.
실시예 81
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 81)
수율: 77%
융점: 243-245 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.74(1H, s), 8.63(1H, m), 8.28(1H, dd, J=6.6Hz, 2.6Hz), 7.93(1H, m), 7.26(1H, s), 7.19(1H, brs), 7.14(1H, s), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.98-3.95(4H, m), 3.78-3.72(4H, m).
FAB-Mass: 457(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1640, 1537, 1504, 1350, 1242, 1207, 990.
실시예 82
N-(2-클로로-4-니트로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 82)
수율: 93%
융점: 194-195 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm) : 8.71(1H, s), 8.52(1H, d, J=8.9Hz), 8.30(1H, d, J=2.5Hz), 8.16(1H, dd, J=8.9Hz, 2.5Hz), 7.43(1H, brs), 7.28(1H, s), 7.11(1H, s), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.82(8H, m).
FAB-Mass: 475(M++3), 473(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1686, 1506, 1479, 1430, 1340, 1236, 1209, 1135, 991, 742.
실시예 83
N-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 83)
수율: 64%
융점: 253-255 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 8.04(1H, d, J=2.3Hz), 7.60(1H, dd, J=8.9Hz, 2.3Hz), 7.46(1H, d, J=8.9Hz), 7.28(1H, s), 7.10(1H, s), 6.62(1H, brs), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.77(8H, m).
FAB-Mass: 475(M++3), 473(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1646, 1525, 1500, 1472, 1428, 1338, 1243, 1209, 1135, 992.
실시예 84
N-(3-시아노페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 84)
수율: 100%
융점: 240-244 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.76(1H, s), 7.68(1H, d, J=7.9Hz), 7.44-7.27(3H, m), 7.24(1H, s), 7.10(1H, s), 4.01(3H, s), 3.99(3H, s), 3.76(8H, m).
FAB-Mass: 419(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 2208, 1666, 1547, 1504, 1477, 1429, 1242, 1209, 993.
실시예 85
N-(4-시아노페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 85)
수율: 87%
융점: 247-252 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.86(1H, brs), 7.62(2H, d, J=8.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(1H, s), 7.10(1H, s), 4.16-4.08(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.89-3.84(4H, m).
FAB-Mass: 435(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 2220, 1506, 1483, 1427, 1298, 1215, 991.
실시예 86
N-(3-아세틸페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 86)
수율: 77%
융점: 241-245 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 8.26(1H, m), 8.05(1H, brs), 7.84(1H, m), 7.57(1H, m), 7.37(1H, m), 7.24(1H, s), 7.13(1H, s), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.98(4H, m), 3.79-3.73(4H, m), 2.59(3H, s).
FAB-Mass: 436(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1665, 1539, 1505, 1480, 1426, 1383, 1307, 1244, 1205, 1133, 993.
실시예 87
N-(4-아세틸페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 87)
수율: 100%
융점: 220-222 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.91(2H, d, J=8.6Hz), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 7.26(1H, s), 7.23(1H, brs), 7.10(1H, s), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.77(8H, m), 2.57(3H, s).
FAB-Mass: 436(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1662, 1583, 1504, 1473, 1415, 1238, 1211, 993.
실시예 88
N-(4-벤조일페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 88)
수율: 100%
융점: 222-223 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.81(2H, d, J=8.6Hz), 7.77(2H, dd, J=7.9Hz, 1.7Hz), 7.59(1H, dd, J=7.3Hz, 1.7Hz), 7.48(2H, dd, J=7.9Hz, 7.3Hz), 7.30(2H, d, J=8.6Hz), 7.27(1H, brs), 7.26(1H, s), 7.09(1H, s), 4.12(4H, m), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.86(4H, m).
FAB-Mass: 514(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1504, 1425, 1303, 1282, 1209, 990.
실시예 89
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-에톡시카르보닐페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 89)
수율: 96%
융점: 242-246 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.98(2H, d, J=8.9Hz), 7.49(2H, d, J=8.9Hz), 7.26(1H, s), 7.10(1H, s), 4.35(2H, q, J=7.4Hz), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.73(8H, m), 1.38(3H, t, J=7.4Hz).
FAB-Mass: 466(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1700, 1659, 1504, 1417, 1281, 1213, 1174, 991.
실시예 90
N-(4-부톡시카르보닐페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 90)
수율: 81%
융점: 226-227 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.98(2H, d, J=7.9Hz), 7.48(2H, d, J=7.9Hz), 7.26(1H, s), 7.10(1H, s), 6.96(1H, brs), 4.29(2H, t, J=6.6Hz), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.76(8H, m), 1.74(2H, tt, J=7.3Hz, 6.6Hz), 1.48(2H, tq, J=7.6Hz, 7.3Hz), 0.97(3H, t, J=7.6Hz).
FAB-Mass: 494(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1705, 1654, 1507, 1418, 1283, 1240, 1214, 1177, 994.
실시예 91
N-[3,5-비스(메톡시카르보닐)페닐]-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 91)
수율: 93%
융점: 252-253 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 8.37(1H, d, J=1.7Hz), 8.27(2H, d, J=1.7Hz), 7.28(1H, s), 7.12(1H, s), 6.84(1H, brs), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.93(6H, s), 3.78(8H, m).
FAB-Mass: 510(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1727, 1658, 1633, 1549, 1504, 1428, 1336, 1241, 1212, 1129, 994, 755.
실시예 92
N-[4-(2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소푸란-3-일카바모일)페닐]-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 92)
수율: 71%
융점: 174-178 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.73(2H, d, J=8.6Hz), 7.67(1H, brs), 7.25(1H, s), 7.21(2H, d, J=8.6Hz), 7.09(1H, s), 6.88(1H, br), 4.73(1H, m), 4.56(1H, m), 4.36(1H, m), 4.08-4.02(4H, m), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.89-3.82(4H, m), 2.90(1H, m), 2.33(1H, m).
FAB-Mass: 537(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1762, 1650, 1578, 1505, 1476, 1424, 1305, 1209, 1020, 991, 853.
실시예 93
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-설파모일페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 93)
수율: 100%
융점: 172-180 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.63(1H, brs), 8.54(1H, s), 7.73(2H, d, J=8.4Hz), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 7.26(1H, s), 7.24(2H, s), 7.22(1H, s), 4.13(4H, m), 3.93(3H, s), 3.93(3H, s), 3.85(4H, m).
FAB-Mass: 489(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1583, 1508, 1479, 1419, 1336, 1205, 1159, 991.
실시예 94
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-푸푸릴-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 94)
수율: 99%
융점: 189-190 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 7.37(1H, d, J=1.6Hz), 7.24(1H, s), 7.10(1H, s), 6.33(2H, m), 6.13(1H, brt, J=4.6Hz), 4.91(2H, d, J=4.6Hz), 4.12-4.08(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.86-3.82(4H, m).
FAB-Mass: 414(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1578, 1505, 1477, 1424, 1353, 1242, 1210, 1138, 990.
실시예 95
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-푸로일)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 95)
수율: 44%
융점: 187-189 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 8.68(1H, brs), 7.58(1H, d, J=1.7Hz), 7.31-7.22(2H, m), 7.09(1H, s), 6.58(1H, dd, J=3.6,1.7Hz), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.95-3.90(8H, m).
FAB-Mass: 428(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1687, 1616, 1585, 1505, 1471, 1451, 1423, 1236, 1207, 1170, 1023, 990, 834.
실시예 96
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[2-(2-티에닐)에틸]-1-피페라진카르보아미드 (화합물 96)
수율: 83%
융점: 184-185 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.26(1H, s), 7.17(1H, dd, J=5.3Hz, 1.3Hz), 7.10(1H, s), 6.97(1H, dd, J=5.3Hz, 3.6Hz), 6.86(1H, dd, J=3.6Hz, 1.3Hz), 4.80(1H, brt, J=5.6Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.70-3.67(4H, m), 3.61-3.52(6H, m), 3.08(2H, t, J=6.6Hz).
FAB-Mass: 428(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1617, 1539, 1505, 1429, 1350, 1212, 1135, 992, 848.
실시예 97
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피리딜)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 97)
수율: 100%
융점: 169-171 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 8.52(1H, brs), 8.43(1H, d, J=2.6Hz), 8.35(1H, dd, J=4.6Hz, 1.3Hz), 7.81(1H, ddd, J=8.3Hz, 2.6Hz, 1.3Hz), 7.29(1H, dd, J=8.3Hz, 4.6Hz), 7.23(1H, s), 7.10(1H, s), 4.20-4.16(4H, m), 4.01(3H, s), 3.99(3H, s), 3.88-3.85(4H, m).
FAB-Mass: 411(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1575, 1533, 1505, 1474, 1432, 1313, 1241, 1209, 1017, 990, 872, 713.
실시예 98
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 98)
수율: 100%
융점: 104-106 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 8.53(1H, s), 8.52(1H, m), 7.77(1H, d, J=7.9Hz), 7.29(1H, dd, J=7.9Hz, 4.6Hz), 7.27(1H, s), 7.10(1H, s), 6.20(1H, brt, J=5.3Hz), 4.97(2H, d, J=5.3Hz), 4.14-4.10(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.88-3.84(4H, m).
FAB-Mass: 425(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1582, 1509, 1479, 1450, 1429, 1354, 1340, 1245, 1208, 1140, 1032, 994, 944, 883, 851, 712.
실시예 99
N-(1,4-디히드록시-6-프탈라지닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 99)
수율: 93%
융점: 153-155 ℃
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ(ppm): 8.59(1H, s), 8.07-7.96(3H, m), 7.23(1H, s), 7.21(1H, s), 4.22(4H, m), 4.00(3H, s), 4.00(3H, s), 3.88(4H, m).
FAB-Mass: 494(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1645, 1581, 1508, 1487, 1434, 1317, 1211, 991.
실시예 100
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[4-(피페리디노메틸)페닐]-1-피페라진카르보아미드 (화합물 100)
남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득한 6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 593.5 mg (2.16 mmol)을 10 ml의 톨루엔에 현탁시킨 용액에, 362.6 ml(2.16 mmol)의 4-(클로로메틸)페닐이소시아네이트를 첨가시킨 후, 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 수집한 결정을 디이소프로필에테르로 씻어내고 감압하에서 건조하여 916.8 mg(2.08 mmol, 96 %)의 N-[4-(클로로메틸)페닐]-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드를 수득하였다. 10 ml의 디메틸포름아미드에 상기 수득한 N-[4-(클로로메틸)페닐]-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 422.9 mg(0.96 mmol)을 녹이고, 0.28 ml(2.83 mmol)의 피페라진을 첨가한 후, 상온에서 7시간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물어 붓고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 430.9 mg(0.88 mmol)의 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 92%
융점: 122-123 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.33(2H, d, J=8.9Hz), 7.27(1H, s), 7.25(2H, d, J=8.9Hz), 7.11(1H, s), 6.67(1H, brs), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.74(8H, m), 2.39(4H, m), 1.60-1.56(4H, m), 1.44-1.42(4H, m).
FAB-Mass: 491(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1645, 1505, 1471, 1417, 1349, 1238, 1212, 1136, 993.
실시예 101
N-(4-벤질아미노메틸페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 101)
피페리딘 대신 벤질 아민을 사용한 것을 제외하면, 사실상 실시예 100과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 76%
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ(ppm): 9.68(1H, br), 8.83(1H, brs), 8.57(1H, s), 7.68(1H, s), 7.60-7.56(5H, m), 7.43-7.39(4H, m), 7.27(1H, s), 4.22(4H, m), 4.08(3H, s), 4.08-4.01(4H, m), 4.03(3H, s), 3.87(4H, m).
FAB-Mass: 513(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1625, 1495, 1418, 1313, 1283, 1212, 1134, 989.
실시예 102
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[4-(4-피리딜메틸아미노메틸)페닐]-1-피페라진카르보아미드트리히드로클로리드 (화합물 102)
피페리딘 대신 4-아미노메틸피리딘을 사용하여 유리 형태의 목적 화합물을 수득한 것을 제외하면, 사실상 실시예 100과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다. 얼음 냉각을 하면서, 208.6 mg의 수득된 유리 형태의 화합물을 15 ml의 메탄올에 녹이고, 5 ml의 에틸아세테이트 안의 포화 염산 용액을 첨가하고 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올/에틸아세테이트에서 재결정하여 102.1 mg의 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 21%
융점: 182-185 ℃ (염산)
1H-NMR (free base, CDCl3)δ(ppm): 8.68(1H, s), 8.53(2H, d, J=5.0Hz), 7.38-7.24(7H, m), 7.10(1H, s), 6.96(1H, brs), 4.01(3H, s), 3.99(3H, s), 3.80(2H, s), 3.74-3.70(10H, m), 1.97(1H, br).
FAB-Mass: 514(M++1)
IR (염산, KBr) (cm-1): 1626, 1520, 1504, 1421, 1391, 1313, 1284, 1246, 1219, 989.
실시예 103
N-(4-니트로페닐)-4-(4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 103)
6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 대신 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득한 4-피페라진퀴나졸린을 사용한 것을 제외하면, 사실상 실시예 77과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 88%
융점: 155-158 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.74(1H, s), 8.40(1H, brs), 8.11(2H, d, J=9.2Hz), 7.92-7.89(2H, m), 7.77(1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 7.63(2H, d, J=9.2Hz), 7.51(1H, dd, J=7.9Hz, 7.9Hz), 3.84(8H, m).
FAB-Mass: 379(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1670, 1558, 1500, 1476, 1419, 1404, 1346, 1329, 1304, 1261, 1242, 1223, 1109, 939.
실시예 104
N-(4-페녹시페닐)-4-(4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 104)
6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 대신 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득한 4-피페라진퀴나졸린을 사용한 것을 제외하면, 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 42%
융점: 74-75 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.76(1H, s), 7.94-7.88(2H, m), 7.76(1H, dd, J=8.6Hz, 6.9Hz), 7.49(1H, dd, J=8.2Hz, 6.9Hz), 7.35-7.27(4H, m), 7.06(1H, m), 6.98-6.95(4H, m), 6.86(1H, brs), 3.85-3.82(4H, m), 3.76-3.72(4H, m).
FAB-Mass: 426(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1645, 1568, 1538, 1505, 1416, 1350, 1225, 1165, 1014, 993, 937, 869, 836, 770, 750, 688.
실시예 105
N-(4-니트로페닐)-4-(6,7-디에톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 105)
6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 대신 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득한 6,7-디에톡시-4-피페라지닐퀴나졸린을 사용한 것을 제외하면, 사실상 실시예 77과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 22%
융점: 120-121 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 8.21(2H, d, J=8.9Hz), 7.58(2H, d, J=8.9Hz), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 6.87(1H, brs), 4.26(2H, q, J=6.9Hz), 4.19(2H, q, J=6.9Hz), 1.56(3H, t, J=6.9Hz), 1.56(3H, t, J=6.9).
FAB-Mass: 467(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1652, 1548, 1502, 1329, 1238, 1205, 1112, 934, 852, 752.
실시예 106
4-(6,7-디에톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 106)
6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 대신 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득한 6,7-디에톡시-4-피페라지닐퀴나졸린을 사용한 것을 제외하면, 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 21%
융점: 187-190 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.37-7.25(5H, m), 7.13(1H, s), 7.07(1H, m), 7.00-6.97(4H, m), 6.41(1H, brs), 4.24(2H, q, J=6.9Hz), 4.18(2H, q, J=6.9Hz), 3.74(8H, m), 1.56(3H, t, J=6.9Hz), 1.56(3H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 514(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1632, 1533, 1508, 1489, 1417, 1227, 995, 933, 868, 856, 847, 752.
실시예 107
N-(4-니트로페닐)-4-(6,7,8-트리메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 107)
6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 대신 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득한 4-피페라지닐-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린을 사용한 것을 제외하면, 사실상 실시예 77과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 43%
융점: 197-199 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.72(1H, s), 8.16(2H, d, J=8.6Hz), 7.62(1H, brs), 7.61(2H, d, J=8.6Hz), 6.93(1H, s), 4.12(3H, s), 4.07(3H, s), 3.98(3H, s), 3.79-3.77(8H, m).
FAB-Mass: 469(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1674, 1611, 1545, 1500, 1479, 1417, 1329, 1302, 1124, 992, 851, 752.
실시예 108
N-(4-페녹시페닐)-4-(6,7,8-트리메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 108)
6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 대신 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득한 4-피페라지닐-6,7,8-트리메톡시퀴나졸린을 사용한 것을 제외하면, 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 55%
융점: 83-84 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.74(1H, s), 7.34(2H, d, J=8.9Hz), 7.30(2H, m), 7.06(1H, m), 6.98(1H, s), 6.98-6.93(4H, m), 6.82(1H, brs), 4.13(3H, s), 4.07(3H, s), 3.96(3H, s), 3.73(8H, m).
FAB-Mass: 516(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1645, 1508, 1489, 1416, 1227, 1124, 991.
실시예 109
4-(7-에틸아미노-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 109)
6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 대신 WO 제 95/06648호에 기술된 방법에 따라 수득한 7-에틸아미노-6-니트로-4-피페라지닐퀴나졸린을 사용한 것을 제외하면, 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 67%
융점: 242-244 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.88(1H, s), 8.53(1H, s), 7.65(1H, brt, J=5.0Hz), 7.35-7.27(4H, m), 7.08-6.95(6H, m), 6.68(1H, brs), 4.03-3.99(4H, m), 3.79-3.76(4H, m), 3.39(2H, dt, J=7.3Hz, 5.0Hz), 1.41(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 514(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1645, 1621, 1545, 1508, 1487, 1419, 1346, 1326, 1222.
실시예 110
4-(2-페닐-4-퀴나졸리닐)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 110)
6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 대신 미국 특허 제 4,306,065호(1981)에 기술된 방법에 따라 수득한 2-페닐-4-피페라지닐퀴나졸린을 사용한 것을 제외하면, 사실상 실시예 77과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다. 수율: 35%
융점: 236-238 ℃
1H-NMR(DMSO-d) δ(ppm): 9.37(1H, brs), 8.54-8.51(2H, m), 8.18(2H, d, J=7.9Hz), 8.11(1H, d, J=8.6Hz), 7.94-7.83(2H, m), 7.78(2H, d, J=7.9Hz), 7.59-7.52(4H, m), 3.95(4H, m), 3.82(4H, m).
FAB-Mass: 455(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1687, 1537, 1500, 1493, 1327, 1225, 1109.
실시예 111
4-(6,7-디메톡시-2-페닐-4-퀴나졸리닐)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 111)
6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 대신 미국 특허 제 4,306,065호(1981)에 기술된 방법에 따라 수득한 6,7-디메톡시-2-페닐-4-피페라지닐퀴나졸린을 사용한 것을 제외하면, 사실상 실시예 77과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 68%
융점: 156-157 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.34(1H, brs), 8.49(2H, m), 8.18(2H, d, J=9.2Hz), 7.77(2H, d, J=9.2Hz), 7.52-7.49(3H, m), 7.33(1H, s), 7.24(1H, s), 3.98(3H, s), 3.96(3H, s), 3.81(8H, m).
FAB-Mass: 515(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1676, 1551, 1504, 1419, 1327, 1238, 1111, 997, 852.
실시예 112
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-니트로페닐)-1-호모피페라진카르보아미드 (화합물 112)
6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 대신 남아프리카 특허 제 67 06512 (1968)에 기술된 방법에 따라 수득한 6,7-디메톡시-4-호모피페라지닐퀴나졸린을 사용한 것을 제외하면, 사실상 실시예 77과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 22%
융점: 243-244 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.30(1H, brs), 8.73(1H, s), 8.06(2H, d, J=8.9Hz), 7.63(2H, d, J=8.9Hz), 7.45(1H, s), 7.26(1H, s), 4.32(2H, m), 4.19(2H, m), 3.97(2H, m), 3.97(3H, s), 3.92(3H, s), 3.70(2H, m), 2.11(2H, m).
FAB-Mass: 453(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1666, 1622, 1577, 1549, 1521, 1500, 1331, 1213, 1110, 856, 750.
실시예 113
4-(6,7-디메톡시-1-이소퀴노릴)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 113)
6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 대신 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득한 6,7-디메톡시-1-피페라지닐이소퀴놀린을 사용한 것을 제외하면, 사실상 실시예 77과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 73%
융점: 247-248 ℃
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ(ppm): 8.99(1H, s), 8.13(2H, d, J=9.2Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 7.75(2H, d, J=9.2Hz), 7.39(1H, s), 7.24(1H, d, J=5.6Hz), 7.11(1H, s), 4.02(3H, s), 4.02(3H, s), 3.85-3.83(4H, m), 3.39(4H, m).
FAB-Mass: 438(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1670, 1506, 1425, 1336, 1234, 1216, 1111, 991.
실시예 114
4-(3-클로로-6,7-디메톡시-1-이소퀴노릴)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 114)
6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 대신 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득한 3-클로로-6,7-디메톡시-1-피페라지닐이소퀴놀린을 사용한 것을 제외하여 목적 화합물을 수득한 것을 제외하면, 사실상 실시예 77과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 55%
융점: 227-228 ℃
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ(ppm): 8.90(1H, brs), 8.13(2H, d, J=9.2Hz), 7.73(2H, d, J=9.2Hz), 7.30(1H, s), 7.25(1H, s), 7.01(1H, s), 4.02(3H, s), 4.02(3H, s), 3.84-3.82(4H, m), 3.44(4H, m).
FAB-Mass: 474(M++3), 472(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1650, 1512, 1500, 1424, 1348, 1248, 1215, 1165, 1141, 994, 943, 855, 749.
실시예 115
4-(7-클로로-4-퀴노릴)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 115)
6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 대신 문헌[Ind. J. Chem., 26B, 550-555 (1987)]에 기술된 방법에 따라 수득한 7-클로로-4-피페라지닐퀴놀린을 사용한 것을 제외하면, 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 100%
융점: 159-161 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.75(1H, d, J=5.3Hz), 8.07(1H, d, J=2.0Hz), 7.96(1H, d, J=9.2Hz), 7.46(1H, dd, J=9.2Hz, 2.0Hz), 7.36-7.27(4H, m), 7.05(1H, m), 7.00-6.96(4H, m), 6.86(1H, d, J=5.3Hz), 6.68(1H, brs), 3.81-3.77(4H, m), 3.26-3.23(4H, m).
FAB-Mass: 461(M++3), 459(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1639, 1538, 1503, 1488, 1418, 1381, 1243, 1226, 997, 868.
실시예 116
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N,N-디페닐-1-피페라진카르보아미드 (화합물 116)
남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방밥에 따라 수득한 6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 400 mg(1.46 mmol)을 10 ml의 디메틸포름아미드에 녹이고, 트리에틸아민 1.02 ml를 첨가한다. 이 혼합물에 디페닐카바모일클로리드 406 mg(1.75 mmol)을 첨가하고 상온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 결정을 걸러 모아, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정 형태의 목적 화합물 680 mg을 수득한다.
수율: 99%
융점: 196-197 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.36-7.28(5H, m), 7.24(1H, s), 7.18-7.08(5H, m), 7.04(1H, s), 4.02(3H, s), 3.97(3H, s), 3.61-3.59(4H, m), 3.56-3.54(4H, m).
FAB-Mass: 470(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1662, 1505, 1471, 1418, 1230, 1206, 1133, 996, 748, 697.
실시예 117
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-몰포리노페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 117)
2.60 g(14.6 mmol)의 4-몰포리노아닐린을 20 ml의 메틸렌클로리드에 녹인 용액에 얼음 냉각을 하며 트리에틸아민 14.07 ml(105 mmol)와 4-니트로페닐클로로포메이트 3.53 g(17.5 g)을 첨가하고, 상온에서 7시간 교반한다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가하고, 침전된 결정을 여과하여 수집한 후, 물로 씻고 건조하여 4-몰포리노-N-(4-니트로페녹시카르보닐)아닐린을 수득한다.
상기 수득한 N-(4-니트로페닐옥시카르보닐)아닐린-4-일 몰포린과, 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득된 6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 800 mg(2.92 mmol)을 N-메틸피로리돈 10 ml에서 100 ℃로 12 시간동안 가열하고 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻은 후 건조하고, 실리카겔 컬럼 크로마토피에 의해 정제하여 950.0 mg(1.99 mmol)의 무색 결정 형태의 목적 화합물을 얻는다.
수율: 68%
융점: 254-256 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.28(2H, d, J=8.9Hz), 7.27(1H, s), 7.12(1H, s), 6.88(2H, d, J=8.9Hz), 6.34(1H, brs), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.88-3.84(4H, m), 3.74(8H, m), 3.13-3.09(4H, m).
FAB-Mass: 479(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1635, 1574, 1506, 1472, 1422, 1232, 1212, 1135, 994, 933, 821.
실시예 118
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(5-인도릴)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 118)
4-몰포리노아닐린 대신 5-아미노인돌을 사용한 것을 제외하면, 사실상 실시예 117과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 30%
융점: 209-210 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 9.01(1H, brs), 8.67(1H, s), 7.55(1H, s), 7.29-7.17(2H, m), 7.11-7.02(4H, m), 6.39(1H, brs), 3.99(3H, s), 3.94(3H, s), 3.65(8H, m).
FAB-Mass: 433(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1623, 1547, 1505, 1474, 1451, 1429, 1239, 1211, 996.
실시예 119
N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 119)
남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득된 4-(6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 4-니트로페닐에스테르 666.8 mg(1.52 mmol)과 2-4-클로로페닐)에틸아민 1.06 ml(7.57 mmol)을 디메틸포름아미드 15 ml에 첨가하여, 3시간동안 80 ℃로 가열하며 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부은 후, 클로로포름으로 추출하고, 수득된 유기층을 물로 씻은 후 무수 황화나트륨으로 건조한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 485.2 mg의 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 70%
융점: 177-178 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.31(2H, d, J=8.6Hz), 7.24(1H, s), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.09(1H, s), 5.02(1H, brt, J=5.6Hz), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.67-3.65(4H, m), 3.60-3.58(4H, m), 3.50(2H, m), 2.83(2H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 458(M++3), 456(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1622, 1539, 1506, 1353, 1243, 1212, 1134, 993, 845.
실시예 120
N-[2-(4-브로모페닐)에틸]-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 120)
2-(4-클로로페닐)에틸아민 대신 2-(4-브로모페닐)에틸아민을 사용한 것을 제외하면, 사실상 실시예 119와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다. 수율: 72%
융점: 174-175 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.43(2H, d, J=8.3Hz), 7.25(1H, s), 7.09(2H, d, J=8.3Hz), 7.09(1H, s), 4.67(1H, brt, J=5.6Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.69-3.65(4H, m), 3.58-3.56(4H, m), 3.52(2H, m), 2.81(2H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 502(M++3), 500(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1624, 1540, 1506, 1355, 1237, 1212, 993.
실시예 121
4-(1,3-디히드로-1,3-디메틸-2-옥소-2H-이마다조[4,5-g]퀴나졸린-8-일)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 121)
6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 대신 참조예 1에서 수득한 2,3-디히드로-1,3-디메틸-2-옥소-8-피페라지닐-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린을 사용한 것을 제외하면, 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 73% (3 steps)
융점: 250-255 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.73(1H, s), 7.41(1H, s), 7.37-7.25(5H, m), 7.07(1H, m), 7.01-6.96(4H, m), 6.67(1H, brs), 3.78(8H, m), 3.51(3H, s), 3.51(3H, s).
FAB-Mass: 510(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1735, 1715, 1642, 1543, 1505, 1488, 1224.
실시예 122
4-(1,3-디에틸-1,3-디히드로-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-8-일)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 122)
6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 대신 참조예 2에서 수득한 1,3-디에틸-2,3-디히드로-2-옥소-8-피페라지닐-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린 을 사용한 것을 제외하면, 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 66%
융점: 168-169 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.71(1H, s), 7.45(1H, s), 7.37-7.26(5H, m), 7.05(1H, m), 6.97-6.94(5H, m), 4.04-4.00(4H, m), 3.77(8H, m), 1.43-1.36(6H, m).
FAB-Mass: 538(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1732, 1717, 1645, 1539, 1489, 1416, 1220.
실시예 123
4-(3-에틸-1,3-디히드로-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-8-일)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 123)
실시예 109에서 수득한 N-(4-페녹시페닐)-4-(7-에틸아미노-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 109) 197.5 mg(0.38 mmol)을 에탄올 4 ml에 녹인 용액에 10 % 팔라듐-카본 30 mg을 첨가하고, 수소 증기하에 7.5시간 동안 교반한다. 세리트(Celite)로 촉매를 여과하여 분리하고 용매를 증발시킨다. 수득한 잔류물을 디메틸포름아미드 10 ml에 녹이고 카르보닐디이미다졸 187.2 mg(1.15 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기에서 80 ℃에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 부은 후, 침전 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻은 후, 건조하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 65.7 mg(0.13 mmol)의 무색 결정의 목적 화합물을 얻었다.
수율: 34%
융점: 248-251 ℃
H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 9.23(1H, brs), 8.73(1H, s), 7.46(1H, s), 7.36-7.28(5H, m), 7.07(1H, m), 6.99-6.92(4H, m), 6.55(1H, brs), 4.04(2H, q, J=7.3Hz), 3.96(4H, m), 3.71(4H, m), 1.42(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 510(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1722, 1645, 1506, 1489, 1225.
실시예 124
4-(3-에틸-3H-1,2,3-트리아조로[4,5-g]퀴나졸린-8-일)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 124)
실험예 109에서 수득한 N-(4-페녹시페닐)-4-(7-에틸아미노-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드(화합물 109) 394.8 mg(0.77 mmol)을 에탄올 8 ml에 녹인 용액에, 10 % 팔라듐-카본 60 mg을 가하고 수소 증기하에 7.5 시간동안 교반한다. 세리트(Celite)로 촉매를 걸러내어 분리하고 용매를 증발시킨다. 수득한 잔여물을 물 10 ml, 진한 염산 1 ml, 아세트산 10 ml의 혼합물에 녹이고, 얼음 냉각을 하며 질산나트륨 106.2 mg(1.54 mmol)을 첨가한 후, 같은 온도에서 4시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 진한 수용성 중탄산나트륨 용액에 붓고, 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조한 다음, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 119.3 mg(0.24 mmol)의 무색 결정의 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 31%
융점: 167-168 ℃
H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.73(1H, s), 8.03(1H, s), 7.38-7.27(5H, m), 7.06(1H, m), 6.99-6.95(4H, m), 6.78(1H, brs), 4.80(2H, q, J=7.3Hz), 4.01-3.97(4H, m), 3.83-3.80(4H, m), 1.71(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 495(M++1)
IR(KBr)ν(cm-1): 1641, 1545, 1504, 1487, 1416, 1350, 1223, 1211, 991.
하기의 실시예 125에서 136에서는, 페닐이소시아네이트 대신 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 125
N-벤질-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 125)
수율: 61%
융점: 187-189 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 7.34-7.30(5H, m), 7.24(1H, s), 7.10(1H, s), 5.98(1H, brt, J=5.0Hz), 4.90(2H, d, J=5.0Hz), 4.12-4.07(4H, m), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.87-3.83(4H, m).
FAB-Mass: 424(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1541, 1504, 1479, 1433, 1340, 1244, 1209, 989.
실시예 126
(dl)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(1-페닐에틸)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 126)
수율: 81%
융점: 98-99 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 7.41-7.25(5H, m), 7.24(1H, s), 7.10(1H, s), 5.93(1H, brd, J=7.3Hz), 5.85(1H, dq, J=7.3Hz, 6.6Hz), 4.09-4.06(4H, m), 4.01(3H, s), 3.97(3H, s), 3.86-3.83(4H, m), 1.63(3H, d, J=6.6Hz).
FAB-Mass: 438(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1576, 1506, 1475, 1429, 1348, 1240, 1211, 1136, 991, 700.
실시예 127
(S)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(1-페닐에틸)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 127)
수율: 77%
융점: 191-192 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.37-7.26(5H, m), 7.25(1H, s), 7.09(1H, s), 5.06(1H, dq, J=6.9Hz, 6.6Hz), 4.98(1H, brd, J=6.6Hz), 4.02(3H, s), 3.97(3H, s), 3.66-3.63(8H, m), 1.52(3H, d, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 422(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1618, 1574, 1535, 1504, 1473, 1437, 1394, 1348, 1250, 1213, 1134, 993.
실시예 128
(R)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(1-페닐에틸)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 128)
수율: 72%
융점: 189-190 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.36-7.23(5H, m), 7.27(1H, s), 7.09(1H, s), 5.06(1H, dq, J=7.3Hz, 6.6Hz), 4.81(1H, d, J=7.3Hz), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.69-3.61(8H, m), 1.53(3H, d, J=6.6Hz).
FAB-Mass: 422(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1574, 1535, 1504, 1473, 1437, 1394, 1348, 1331, 1252, 1213, 1134, 993.
실시예 129
(S)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(1-페닐에틸)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 129)
수율: 88%
융점: 98-100 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 7.40-7.28(5H, m), 7.24(1H, s), 7.10(1H, s), 5.85-5.81(2H, m), 4.09-4.06(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.87-3.83(4H, m), 1.63(3H, d, J=6.3Hz).
FAB-Mass: 438(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1506, 1475, 1429, 1348, 1240, 1209.
실시예 130
(R)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(1-페닐에틸)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 130)
수율: 82%
융점: 99-101 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 7.41-7.26(5H, m), 7.24(1H, s), 7.10(1H, s), 5.93-5.81(2H, m), 4.09-4.07(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.87-3.83(4H, m), 1.63(3H, d, J=6.6Hz).
FAB-Mass: 438(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1576, 1506, 1475, 1429, 1346, 1240, 1209, 1136, 991, 935, 849, 700.
실시예 131
(S)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(1-메톡시카르보닐-2-페닐에틸)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 131)
수율: 71%
융점: 167-168 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.34-7.23(5H, m), 7.14(1H, s), 7.08(1H, s), 4.98(1H, brd, J=7.3Hz), 4.83(1H, dt, J=7.3Hz,5.6Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.76(3H, s), 3.67-3.65(4H, m), 3.61-3.57(4H, m), 3.16(2H, d, J=5.6Hz).
FAB-Mass: 480(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1749, 1624, 1576, 1541, 1504, 1475, 1437, 1350, 1211, 993.
실시예 132
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(1-나프틸메틸)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 132)
수율: 100%
융점: 164-165 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.58(1H, s), 8.02(1H, d, J=7.6Hz), 7.88-7.79(2H, m), 7.57-7.29(4H, m), 7.19(1H, s), 7.05(1H, s), 5.97(1H, brt, J=4.3Hz), 5.28(2H, d, J=4.3Hz), 4.05-4.01(4H, m), 3.98(3H, s), 3.95(3H, s), 3.80-3.76(4H, m).
FAB-Mass: 474(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1574, 1537, 1506, 1429, 1344, 1249, 1207, 1134, 989, 933, 879, 858, 791, 768.
실시예 133
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-디페닐메틸-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 133)
수율: 89%
융점: 128-129 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.62(1H, s), 7.36-7.23(11H, m), 7.09(1H, s), 7.00(1H, d, J=7.3Hz), 6.27(1H, brd, J=7.3Hz), 4.13-4.08(4H, m), 4.00(3H, s), 3.96(3H, s), 3.86-3.82(4H, m).
FAB-Mass: 500(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1574, 1504, 1473, 1450, 1427, 1340, 1236, 1207, 993, 698.
실시예 134
(dl)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(1,2-디페닐에틸)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 134)
수율: 97%
융점: 168-169 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 7.33-7.18(9H, m), 7.11-7.07(3H, m), 5.97-5.91(2H, m), 4.05-3.93(4H, m), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.81-3.79(4H, m), 3.36-3.18(2H, m).
FAB-Mass: 514(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1576, 1531, 1504, 1473, 1429, 1342, 1236, 1211, 993, 933, 856, 702.
실시예 135
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-페닐프로필)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 135)
수율: 74%
융점: 147-148 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.34-7.21(6H, m), 7.08(1H, s), 5.53(1H, brt, J=4.9Hz), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.87-3.74(10H, m), 2.75(2H, t, J=7.3Hz), 2.04(2H, tt, J=7.3Hz, 6.6Hz).
FAB-Mass: 452(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1549, 1504, 1473, 1450, 1429, 1350, 1240, 1211, 991.
실시예 136
N-(2-안트릴)-1-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 136)
수율: 100%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 8.37(1H, s), 8.29(1H, s), 7.98-7.93(3H, m), 7.70-7.54(2H, m), 7.48-7.38(3H, m), 7.26(1H, s), 7.06(1H, s), 4.13-4.03(4H, m), 4.02(3H, s), 3.96(3H, s), 3.86-3.79(4H, m).
FAB-Mass: 510(M++1)
실시예 137
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-메틸-N-페닐-1-피페라진카르보아미드 (화합물 137)
디페닐카바모일클로리드 대신 부합하는 N-메틸-N-페닐카바모일클로리드가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 116과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 95%
융점: 187-188 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.62(1H, s), 7.39-7.31(2H, m), 7.22(1H, s), 7.21-7.11(3H, m), 7.02(1H, s), 4.01(3H, s), 3.95(3H, s), 3.46(8H, m), 3.28(3H, s).
FAB-Mass: 408(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1633, 1570, 1506, 1430, 1344, 991.
하기의 실시예 138-149에서는, 페닐이소시아네이트 대신 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 138
N-시클로헥실메틸-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 138)
수율: 73%
융점: 170-171 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.25(1H, s), 7.12(1H, s), 5.86(1H, brt, J=5.3Hz), 4.12-4.08(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.88-3.84(4H, m), 3.56(2H, dd, J=6.6Hz, 5.3Hz), 1.78-1.65(6H, m), 1.32-1.14(3H, m), 1.05-0.92(2H, m).
FAB-Mass: 430(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 2924, 2852, 1578, 1541, 1506, 1477, 1427, 1338, 1247, 1209, 1136, 993, 933, 852.
실시예 139
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[(3αα,4β,5β,7β,7αα)-헥사히드로-4,7-메타노-5-(1H-인데닐)]-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 139)
수율: 90%
융점: 130-133 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 5.77-5.70(2H, m), 5.41(1H, m), 4.29(1H, m), 4.06(4H, m), 4.03(3H, s), 3.98(3H, s), 3.87-3.83(4H, m), 3.16-0.97(10H, m).
FAB-Mass: 466(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1574, 1504, 1473, 1429, 1346, 1240, 1209, 993, 935, 856.
실시예 140
(dl)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-테트라히드로피라닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 140)
수율: 87%
융점: 199-200 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.26(1H, s), 7.09(1H, s), 5.44(1H, d, J=8.9Hz), 5.09(1H, ddd, J=10.6Hz, 8.9Hz, 2.0Hz), 4.05-4.03(4H, m), 3.99(3H, s), 3.68-3.59(9H, m), 1.93-1.81(2H, m), 1.68-1.38(4H, m).
FAB-Mass: 402(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 2935, 2862, 1624, 1541, 1535, 1502, 1479, 1431, 1350, 1247, 1211, 1134, 1078, 1032, 997, 939, 872.
실시예 141
(dl)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-테트라히드로푸푸릴-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 141)
수율: 88%
융점: 195-196 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 6.17(1H, brt, J=5.9Hz), 4.21-4.08(6H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.92-3.74(6H, m), 3.45(1H, m), 2.09-1.88(3H, m), 1.62(1H, m).
FAB-Mass: 418(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1574, 1543, 1504, 1471, 1417, 1350, 1240, 1209, 1136, 1066, 989, 931, 875, 843.
실시예 142
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-몰포리노에틸)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 142)
수율: 70%
융점: 79-81 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.26(1H, s), 7.12(1H, s), 6.55(1H, brt, J=3.6Hz), 4.10-4.06(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.89-3.86(4H, m), 3.77-3.70(6H, m), 2.66-2.62(2H, m), 2.52-2.49(4H, m).
FAB-Mass: 447(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1578, 1506, 1477, 1429, 1350, 1238, 1209, 1114, 991.
실시예 143
N-시나모일-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 143)
수율: 30%
융점: 184-186 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, brs), 8.70(1H, s), 7.74(1H, d, J=15.5Hz), 7.55-7.51(2H, m), 7.43-7.38(3H, m), 7.29(1H, s), 7.10(1H, s), 6.57(1H, d, J=15.5Hz), 4.39-4.30(2H, m), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.97-3.90(6H, m).
FAB-Mass: 464(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1668, 1618, 1578, 1502, 1477, 1429, 1354, 1336, 1242, 1209, 1184, 1134, 987.
실시예 144
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-토릴)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 144)
수율: 79%
융점: 218-219 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.27(1H, d, J=7.3Hz), 7.26(1H, s), 7.20-7.13(2H, m), 7.10(1H, s), 6.86(1H, m), 6.76(1H, brs), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.72(8H, m), 2.31(3H, s).
FAB-Mass: 408(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1632, 1545, 1506, 1477, 1425, 1400, 1350, 1248, 1209, 995.
실시예 145
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-토릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 145)
수율: 78%
융점: 199-201 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.72(1H, brs), 7.24(1H, s), 7.21(1H, dd, J=7.6Hz, 2.6Hz), 7.08(1H, s), 7.00-6.96(3H, m), 4.06-4.04(4H, m), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.83-3.79(4H, m), 2.33(3H, s).
FAB-Mass: 424(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1576, 1533, 1502, 1473, 1446, 1421, 1385, 1335, 1240, 1211, 1134, 1018, 991, 931, 851.
실시예 146
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-토릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 146)
수율: 82%
융점: 204-205 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.82(1H, brs), 7.23(1H, s), 7.13(2H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, s), 7.10(2H, d, J=8.6Hz), 4.08-4.05(4H, m), 4.00(3H, s), 3.98(3H, s), 3.83-3.79(4H, m), 2.31(3H, s).
FAB-Mass: 424(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1578, 1541, 1504, 1473, 1446, 1390, 1342, 1244, 1209, 991.
실시예 147
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-메틸벤질)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 147)
수율: 89%
융점: 202-204 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.28(1H, s), 7.26(2H, d, J=7.9Hz), 7.17(2H, d, J=7.9Hz), 7.10(1H, s), 5.84(1H, brt, J=4.3Hz), 4.85(2H, d, J=4.3Hz), 4.10-4.07(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.86-3.82(4H, m), 2.35(3H, s).
FAB-Mass: 438(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1539, 1504, 1477, 1431, 1348, 1238, 1205, 991.
실시예 148
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-에틸페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 148)
수율: 78%
융점: 207-208 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.27-7.24(2H, m), 7.21-7.16(2H, m), 7.11(1H, s), 6.91(1H, m), 6.63(1H, brs), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.74(8H, m), 2.62(2H, q, J=7.6Hz), 1.22(3H, t, J=7.6Hz).
FAB-Mass: 421(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1637, 1543, 1504, 1475, 1429, 1240, 1209, 996.
실시예 149
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-에틸페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 149)
수율: 79%
융점: 195-197 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.61(1H, brs), 7.31-7.22(2H, m), 7.08(1H, s), 7.01-6.99(3H, m), 4.07-4.03(4H, m), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.83-3.79(4H, m), 2.63(2H, q, J=7.4Hz), 1.22(3H, t, J=7.4Hz).
FAB-Mass: 438(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1578, 1533, 1506, 1473, 1421, 1335, 1240, 1211, 1134, 1018, 991, 930, 849.
실시예 150
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-이소프로필페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 150)
디-tert-부틸디카보네이트 2.05 g (9.39 mmol)을 디클로로메탄 30 ml에 녹인 용액에 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 108 mg (0.88 mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 5분동안 상온에서 교반하고, 3-이소프로필아닐린 1.26 ml (8.95 mmol)을 첨가한 후, 30분 동안 상온에서 더 교반한다. 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득된 6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 548 mg (2.00 mmol)을 반응 혼합물에 가하고 상온에서 30분간 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피와 에틸아세테이트에서 재결정하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 63%
융점: 196-197 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.27-7.20(4H, m), 7.12(1H, s), 6.94(1H, dd, J=7.3Hz, 1.6Hz), 6.42(1H, brs), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.76(8H, m), 2.89(1H, m), 1.25(6H, d, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 436(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1637, 1521, 1449, 1429, 1238, 1211, 993, 795.
실시예 151
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-이소프로필페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 151)
상업적으로 얻을 수 있는 1,1'-티오카르보닐-디-2(1H)-피리돈 696 mg(3.00 mmol)을 디클로로메탄 10 ml에 녹인 용액을 서서히 3-이소프로필아닐린 0.42 ml(2.98 mmol)을 첨가한다. 한시간 동안 상온에서 교반한 후, 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득된 6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린을 반응 혼합물에 가하고, 상온에서 한시간 더 교반한다. 반응 혼합물에 물을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화된 염화나트륨 수용액으로 씻고 염화마그네슘으로 건조한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피와 클로로포름-디이소프로필에테르로 재결정하여 정제하여, 무색 결정의 목적 화합물을 얻는다.
수율: 39%
융점: 169-171 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.32-7.24(3H, m), 7.09(1H, s), 7.06-7.00(3H, m), 4.07-4.04(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.84-3.80(4H, m), 2.9(1H, m), 1.25(6H, d, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 452(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1539, 1506, 1479, 1429, 1238, 1209, 993, 797.
실시예 152
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-이소프로필페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 152)
페닐이소시아네이트 대신 부합하는 4-이소프로필페닐이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 84%
융점: 194-195 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.56(1H, brs), 7.28(1H, s), 7.26(2H, d, J=8.3Hz), 7.12(2H, d, J=8.3Hz), 7.09(1H, s), 4.08-4.04(4H, m), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.84-3.81(4H, m), 2.89(1H, m), 1.23(6H, d, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 452(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1578, 1541, 1510, 1475, 1446, 1425, 1390, 1342, 1250, 1211, 1136, 1016, 991, 937.
실시예 153
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-이소프로필벤질)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 153)
2-(4-클로로페닐)에틸아민 대신 부합하는 4-이소프로필벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 119와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 31%
융점: 135-136 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.27(2H, d, J=8.3Hz), 7.27(1H, s), 7.21(2H, d, J=8.3Hz), 7.09(1H, s), 4.88(1H, brt, J=5.3Hz), 4.43(2H, d, J=5.3Hz), 4.03(3H, s), 3.98(3H, s), 3.70-3.63(8H, m), 2.90(1H, m), 1.24(6H, d, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 450(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1628, 1545, 1502, 1471, 1431, 1352, 1254, 1207, 1134, 993, 852, 798.
실시예 154
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-이소프로필벤질)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 154)
티오포스겐 0.181 ml(2.37 mmol)을 디클로로메탄 10 ml에 녹인 용액에 얼음 냉각하면서 서서히 4-이소프로필벤질아민 353.1 mg (2.37 mmol)과 트리에틸아민 0.76 ml (5.45 mmol)를 가했다. 혼합물을 같은 온도에서 1.5시간동안 교반하고, 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에따라 수득된 6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 500 mg(1.82 mmol)을 가한 후, 상온에서 하룻밤동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 얻는다.
수율: 86%
융점: 178-179 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.62(1H, s), 7.35-7.20(5H, m), 7.10(1H, s), 5.91(1H, br), 4.85(2H, d, J=4.6Hz), 4.12-4.07(4H, m), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.86-3.82(4H, m), 2.90(1H, m), 1.24(6H, d, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 466(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 2872, 1541, 1506, 1475, 1429, 1346, 1236, 1205, 1136, 991, 935.
실시예 155
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-이소부틸페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 155)
4-비닐벤조산 대신 부합하는 4-이소부틸벤조산이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 164와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 61%
융점: 215-217℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.28(2H, d, J=7.6Hz), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 7.09(2H, d, J=7.6Hz), 6.37(1H, brs), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.75(8H, m), 2.43(2H, d, J=6.9Hz), 1.83(1H, m), 0.89(6H, d, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 398(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1643, 1573, 1502, 1415, 1245, 1211, 1133, 993, 846.
실시예 156
N-(4-tert-부틸페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 156)
4-몰포리노아닐린 대신 부합하는 4-tert-부틸아닐린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 117과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 20%
융점: 109-111 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.43(1H, brs), 7.37-7.28(5H, m), 7.13(1H, s), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.77-3.75(8H, m), 1.30(9H, s).
FAB-Mass: 450(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1662, 1508, 1475, 1429, 1354, 1246, 1211, 993.
실시예 157
N-(4-tert-부틸벤질)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 157)
4-이소프로필벤질아민 대신 부합하는 4-tert-부틸벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 154와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 91%
융점: 104-105 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.62(1H, s), 7.37(2H, d, J=8.3Hz), 7.29(2H, d, J=8.3Hz), 7.22(1H, s), 7.10(1H, s), 6.11(1H, brt, J=4.3Hz), 4.86(2H, d, J=4.3Hz), 4.12-4.06(4H, m), 4.00(3H, s), 3.98(3H, s), 3.86-3.82(4H, m), 1.31(9H, s).
FAB-Mass: 480(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1508, 1475, 1431, 1350, 1240, 1209.
실시예 158
N-(4-디플루오로메톡시페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 158)
4-비닐벤조산 대신 부합하는 4-디플루오로메톡시벤조산이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 164와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 15%
융점: 190-192 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.37(2H, d, J=8.9Hz), 7.27(1H, s), 7.11(1H, s), 7.08(2H, d, J=8.9Hz), 6.50(1H, brs), 6.46(1H, t, J=7.4Hz), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.76(8H, m).
FAB-Mass: 460(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1646, 1573, 1538, 1508, 1436, 1234, 1209, 1132, 1027, 993, 927, 846, 777.
실시예 159
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 159)
페닐이소시아네이트 대신 부합하는 4-트리플루오로메틸페닐이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 82%
융점: 117-119 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 8.18(1H, brs), 7.56(2H, d, J=8.6Hz), 7.33(2H, d, J=8.6Hz), 7.23(1H, s), 7.09(1H, s), 4.12-4.07(4H, m), 4.00(3H, s), 3.98(3H, s), 3.86-3.83(4H, m).
FAB-Mass: 478(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1581, 1508, 1479, 1430, 1325, 1207, 1162, 1113, 1066, 993.
실시예 160
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 160)
2-(4-클로로페닐)에틸아민 대신 부합하는 4-트리플루오로메틸벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 119와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 60%
융점: 195-197 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.59(2H, d, J=8.3Hz), 7.44(2H, d, J=8.3Hz), 7.25(1H, s), 7.09(1H, s), 5.10(1H, brt, J=5.6Hz), 4.52(2H, d, J=5.6Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.71-3.65(8H, m).
FAB-Mass: 476(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1620, 1504, 1475, 1429, 1327, 1255, 1211, 1161, 1111, 1066, 993.
실시예 161
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 161)
4-이소프로필벤질아민 대신 부합하는 4-트리플루오로메틸벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 154와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 99%
융점: 216-217 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.61(2H, d, J=7.9Hz), 7.47(2H, d, J=7.9Hz), 7.24(1H, s), 7.10(1H, s), 6.07(1H, brt, J=5.3Hz), 5.01(2H, d, J=5.3Hz), 4.14-4.10(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.89-3.85(4H, m).
FAB-Mass: 492(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1531, 1500, 1473, 1429, 1329, 1234, 1207, 1159, 1113, 1066, 989.
실시예 162
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 162)
페닐이소시아네이트 대신 부합하는 3-트리플루오로메틸페닐이소시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 100%
융점: 180-181 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.67(1H, brs), 7.61(1H, d, J=8.3Hz), 7.41-7.28(3H, m), 7.24(1H, s), 7.09(1H, s), 4.01(3H, s), 3.99(3H, s), 3.77-3.71(8H, m).
FAB-Mass: 462(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1647, 1554, 1502, 1471, 1431, 1335, 1244, 1207, 1124, 993.
실시예 163
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 163)
페닐이소시아네이트 대신 부합하는 3-트리플루오로메틸페닐이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 164와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 86%
융점: 171-172 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.54(1H, brs), 7.48-7.41(3H, m), 7.27(1H, s), 7.27(1H, d, J=2.3Hz), 7.10(1H, s), 4.16-4.11(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.89-3.85(4H, m).
FAB-Mass: 478(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1576, 1543, 1506, 1477, 1431, 1333, 1238, 1211, 1165, 1119, 995.
실시예 164
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-비닐페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 164)
톨루엔 20 ml에 4-비닐벤조산 1.48 g(10.0 mmol)의 현탁액에 트리에틸아민 1.39 ml(10.0 mmol)와 디페닐포스포릴아지드 2.15 ml (10.0 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 교반하면서 2시간 동안 70 ℃에서 가열하고, 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 의해 수득한 6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 548 mg(2.00 mmol)을 첨가한 후, 한시간 동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻고 염화마그네슘으로건조한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피와, 에틸아세테이트에서 재결정하여 정제해서 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 54%
융점: 214-216℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.36(4H, s), 7.27(1H, s), 7.11(1H, s), 6.65(1H, dd, J=17.5Hz, 10.9Hz), 6.50(1H, brs), 5.67(1H, d, J=17.5Hz), 5.18(1H, d, J=10.9Hz), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.75(8H, m).
FAB-Mass: 420(M++ +1)
IR(KBr) (cm-1): 1619, 1577, 1504, 1477, 1421, 1303, 1236, 1211, 1039, 991, 939, 910.
실시예 165
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-이소프로페닐벤질)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 165)
2-피코릴아민 대신에 부합하는 4-이소프로필벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 263과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 17%
융점: 123-124℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.47(2H, d, J=8.3Hz), 7.31(2H, d, J=8.3Hz), 7.26(1H, s), 7.10(1H, s), 5.37(1H, s), 5.09(1H, s), 4.79(1H, br), 4.46(2H, d, J=5.6Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.71-3.68(4H, m), 3.66-3.63(4H, m), 2.15(3H, s).
FAB-Mass: 476(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1621, 1540, 1506, 1429, 1351, 1253, 1209, 991, 846.
실시예 166
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-이소프로페닐벤질)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 166)
4-이소프로필벤질아민 대신에 부합하는 4-이소프로필페닐벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 154과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 21%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.47(2H, d, J=8.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.5Hz), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 5.70(1H, br), 5.36(1H, s), 5.11(1H, s), 4.89(2H, d, J=4.6Hz), 4.11-4.07(4H, m), 4.03(3H,s), 3.99(3H, s), 3.88-3.84(4H, m), 2.16(3H, s).
실시예 167
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-{4-[1-(2-메틸-1-프로페닐)]벤질}-1-피페라진카르보아미드 (화합물 167)
2-피코릴아민 대신에 부합하는 4-[1-(2-메틸-1-프로페닐)]벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 263과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 16%
융점: 168-169℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.28(2H, d, J=8.3Hz), 7.26(1H, s), 7.21(2H, d, J=8.3Hz), 7.10(1H, s), 6.25(1H, s), 4.78(1H, brt, J=4.9Hz), 4,45(2H, d, J=4.9Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.71-3.68(4H, m), 3.66-3.63(4H, m), 1.91(3H, s), 1.86(3H, s).
FAB-Mass: 462(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1623, 1542, 1504, 1436, 1427, 1253, 1209, 991, 848.
실시예 168
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-{4-[1-(2-메틸-1-프로페닐)]벤질}-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 168)
4-이소프로필벤질아민 대신에 부합하는 4-[1-(2-메틸-1-프로페닐)]벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 154와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 31%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.31(2H, d, J=8.3Hz), 7.26(1H, s), 7.22(2H, d, J=8.3Hz), 7.11(1H, s), 6.25(1H, s), 5.70(1H, br), 4.87(2H, d, J=4.6Hz), 4.11-4.07(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.88-3.85(4H, m), 1.91(3H, s), 1.87(3H, s).
하기의 실시예 169-171에서는, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 169
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[trans-4-(4-프로필시클로헥실)페닐]-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 169)
수율: 83%
융점: 106-109 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.53(1H, brs), 7.25(1H, s), 7.18(2H, d, J=8.6Hz), 7.10(2H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, s), 4.07-4.03(4H, m), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.84-3.80(4H, m), 2.43(1H, tt, J=12.2Hz, 3.0Hz), 1.91-1.84(4H, m), 1.48-1.15(7H, m), 1.10-0.95(2H, m), 0.90(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 534(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 2920, 1576, 1506, 1473, 1427, 1236, 1209, 1134, 1014, 991, 854.
실시예 170
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-{4-[1-(4-헥실비시클로[2.2.2]옥틸)]페닐}-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 170)
수율: 70%
융점: 148-149 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.45(1H, brs), 7.28(2H, d, J=6.9Hz), 7.28(2H, d, J=6.9Hz), 7.25(1H, s), 7.08(1H, s), 4.06-4.03(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.84-3.80(4H, m), 1.83-1.74(6H, m), 1.49-1.44(6H, m), 1.31-1.13(10H, m), 0.89(3H, t, J=6.6Hz).
FAB-Mass: 602(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 2927, 2854, 1508, 1483, 1473, 1454, 1430, 1332, 1238, 1215, 1138, 995, 941, 854.
실시예 171
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-플루오로벤질)-1-피페라진티오카르보아미드(화합물 171)
수율: 75%
융점: 100-102 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 7.32(1H, m), 7.28(1H, s), 7.27-6.95(4H, m), 6.09(1H, brt, J=5.0Hz), 4.93(2H, d, J=5.0Hz), 4.14-4.10(4H, m), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.88-3.85(4H, m).
FAB-Mass: 442(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1579, 1506, 1481, 1450, 1435, 1338, 1250, 1206, 1138, 991.
실시예 172
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-플루오로벤질)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 172)
2-피코릴아민 대신에 부합하는 4-플루오로벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 263과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 53%
융점: 200-201℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.31(2H, m), 7.26(1H, s), 7.10(1H, s), 7.04(2H, m), 4.86(1H, brt, J=5.6Hz), 4.43(2H, d, J=5.6Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.70-3.68(4H, m), 3.65-3.63(4H, m).
FAB-Mass: 426(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1576, 1506, 1475, 1429, 1350, 1240, 1209, 1136, 991.
하기의 실시예 173-182에서는, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 173
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-플루오로벤질)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 173)
수율: 78%
융점: 217-218 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.62(1H, s), 7.33(2H, m), 7.23(1H, s), 7.10(1H, s), 7.02(2H, m), 6.14(1H, brt, J=5.0Hz), 4.88(2H, d, J=5.0Hz), 4.12-4.07(4H, m), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.87-3.83(4H, m).
FAB-Mass: 442(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1533, 1506, 1477, 1452, 1431, 1406, 1327, 1236, 1211, 1136, 991, 937, 864.
실시예 174
(dl)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 174)
수율: 84%
융점: 95-97 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.61(1H, s), 7.34(2H, dd, J=6.9Hz, 5.0Hz), 7.22(1H, s), 7.10(1H, s), 7.00(2H, dd, J=8.9Hz, 6.9Hz), 6.13(1H, brd, J=7.6Hz), 5.84(1H, dq, J=7.6Hz, 6.9Hz), 4.09-4.07(4H, m), 4.01(3H, s), 3.97(3H, s), 3.86-3.85(4H, m), 1.60(3H, d, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 456(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1576, 1508, 1475, 1429, 1348, 1209, 993, 839.
실시예 175
N-(3-클로로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 175)
수율: 79%
융점: 222-224 ℃
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ(ppm): 8.78(1H, brs), 8.67(1H, s), 7.35(2H, m), 7.28-7.26(2H, m), 7.16-7.13(2H, m), 4.17-4.16(4H, m), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.87-3.85(4H, m).
FAB-Mass: 446(M++3), 444(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1522, 1508, 1479, 1426, 1317, 1238, 1213, 994.
실시예 176
N-(2-클로로벤질)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 176)
수율: 89%
융점: 175-176 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.62(1H, s), 7.51(1H, dd, J=6.9Hz, 2.3Hz), 7.37(1H, dd, J=6.6Hz, 1.7Hz), 7.30-7.23(3H, m), 7.10(1H, s), 6.32(1H, brt, J=5.6Hz), 5.01(2H, d, J=5.6Hz), 4.12-4.07(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.87-3.83(4H, m).
FAB-Mass: 460(M++3), 458(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1549, 1504, 1481, 1429, 1348, 1240, 1207, 1136, 991, 847.
실시예 177
N-(3-클로로벤질)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드(화합물 177)
수율: 98%
융점: 117-119 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.60(1H, s), 7.30-7.20(5H, m), 7.08(1H, s), 6.30(1H, brt, J=5.3Hz), 4.89(2H, d, J=5.3Hz), 4.12-4.07(4H, m), 3.99(3H, s), 3.96(3H, s), 3.85-3.82(4H, m).
FAB-Mass: 460(M++3), 458(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1576, 1506, 1483, 1437, 1406, 1354, 1329, 1254, 1205, 991, 858.
실시예 178
N-(4-클로로벤질)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 178)
수율: 76%
융점: 203-204 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.32-7.18(5H, m), 7.09(1H, s), 5.04(1H, brt, J=5.6Hz), 4.43(2H, d, J=5.6Hz), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.70-3.68(4H, m), 3.65-3.63(4H, m).
FAB-Mass: 444(M++3), 442(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1626, 1541, 1504, 1475, 1429, 1350, 1255, 1211, 993.
실시예 179
N-(4-클로로벤조일)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 179)
수율: 15%
융점: 166-168 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.78(1H, br), 8.69(1H, s), 7.82(2H, d, J=8.2Hz), 7.47(2H, d, J=8.2Hz), 7.28(1H, s), 7.10(1H, s), 4.41(2H, m), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.89(6H, m).
FAB-Mass: 474(M++3), 472(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1670, 1579, 1504, 1425, 1350, 1242, 1211, 1096, 1016, 991, 851, 750.
실시예 180
N-[2-(4-클로로페닐)에틸]-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 180)
수율: 74%
융점: 106-109 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 7.29(2H, d, J=8.3Hz), 7.25(1H, s), 7.17(2H, d, J=8.3Hz), 7.10(1H, s), 5.73(1H, brt, J=5.3Hz), 4.02(3H, s), 4.01-3.91(6H, m), 3.98(3H, s), 3.85-3.81(4H, m), 2.97(2H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 474(M++3), 472(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1579, 1506, 1487, 1429, 1344, 1240, 1213, 1012, 993.
실시예 181
N-(3-브로모페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 181)
수율: 81%
융점: 220-222 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.51(1H, brs), 7.37(1H, dd, J=2.0Hz, 1.7Hz), 7.32-7.14(4H, m), 7.09(1H, s), 4.10-4.06(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.86-3.83(4H, m).
FAB-Mass: 490(M++3), 488(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1572, 1508, 1477, 1425, 1315, 1236, 1213, 993, 870.
실시예 182
N-(4-브로모페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 182)
수율: 78%
융점: 170-171 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.63(1H, brs), 7.45(2H, d, J=8.6Hz), 7.24(1H, s), 7.11(2H, d, J=8.6Hz), 7.09(1H, s), 4.10-4.07(4H, m), 4.01(3H, s), 3.99(3H, s), 3.85-3.82(4H, m).
FAB-Mass: 490(M++3), 488(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1504, 1473, 1425, 1344, 1209.
실시예 183
N-(4-브로모페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-메틸-1-피페라진카르보아미드 (화합물 183)
상기 실시예 45에서 수득한 N-(4-브로모페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 1.01 g(2.15 mmol)을 디메틸포름아미드 15 ml에 녹인 용액에 60 % 수소화나트륨 171.9 mg(4.30 mmol)을 얼음 냉각하면서 첨가하고, 상온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물에 요오드화메틸 0.27 ml(4.34 mmol)을 첨가하고 상온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 물로 씻은 후, 건조하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 얻는다.
수율: 81%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.47(2H, d, J=8.6Hz), 7.24(1H, s), 7.04(2H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, s), 4.02(3H, s), 3.97(3H, s), 3.51-3.43(8H, m), 3.25(3H, s).
FAB-Mass: 488(M++3), 486(M++1)
실시예 184
N-(4-브로모벤질)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 184)
2-(4-클로로페닐)에틸아민 대신에 부합하는 4-브로모벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 119와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 55%
융점: 211-212 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.45(2H, d, J=7.2Hz), 7.25(1H, s), 7.21(2H, d, J=7.2Hz), 7.09(1H, s), 4.99(1H, brt, J=5.6Hz), 4.41(2H, d, J=5.6Hz), 4.03(3H, s), 3.98(3H, s), 3.70-3.63(8H, m).
FAB-Mass: 488(M++3), 486(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1626, 1574, 1539, 1504, 1473, 1429, 1352, 1255, 1209, 1134, 993.
실시예 185
N-(4-브로모벤질)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 185)
참조예 6에서 수득한 4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르복시산클로리드 502.3 mg (1.42 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ml에 녹인 용액에 트리에틸아민 1.00 ml (7.17 mmol)와 4-브로모벤질아민히드로클로리드 950 mg (4.27 mmol)를 가한다. 혼합물을 상온에서 아르곤 분위기에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 염화나트륨을 가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻은 후 건조하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 76%
융점: 217-218 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.61(1H, s), 7.43(2H, d, J=8.2Hz), 7.22(2H, d, J=8.2Hz), 7.21(1H, s), 7.09(1H, s), 6.29(1H, brt, J=5.0Hz), 4.87(2H, d, J=5.0Hz), 4.11-4.09(4H, m), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.87-3.83(4H, m).
FAB-Mass: 504(M++3), 502(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1533, 1498, 1473, 1425, 1394, 1319, 1234, 1207, 1134, 989, 935, 864, 795.
하기의 실시예 186-197에서는, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 186
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-요오드페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 186)
수율: 93%
융점: 205-208 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.77(1H, brs), 7.38-7.32(2H, m), 7.24(1H, s), 7.08(1H, s), 7.00-6.93(2H, m), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.72(8H, m).
FAB-Mass: 520(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1637, 1578, 1506, 1475, 1419, 1238, 1209, 995.
실시예 187
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-플루오로-4-메틸페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 187)
수율: 87%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.71(1H, s), 7.67(1H, brs), 7.27(2H, m), 7.12(1H, s), 7.05(2H, m), 4.03(3H, s), 4.01(3H, s), 3.76-3.73(8H, m), 2.20(3H, s).
FAB-Mass: 426(M++1)
실시예 188
N-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 188)
수율: 91%
융점: 217-218 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.45(1H, brs), 7.42(1H, s), 7.23(1H, s), 7.18(1H, d, J=8.2Hz), 7.08(1H, s), 7.07(1H, d, J=8.2Hz), 4.00(3H, s), 3.97(3H, s), 3.72-3.70(8H, m), 2.26(3H, s).
FAB-Mass: 424(M++3), 422(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1641, 1576, 1502, 1471, 1429, 1400, 1244, 1207, 993.
실시예 189
N-(4-클로로-3-트리플루오로메틸페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 189)
수율: 79%
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.71(1H, brs), 8.56(1H, s), 7.91(1H, d, J=2.3Hz), 7.72(1H, dd, J=8.6Hz, 2.3Hz), 7.66(1H, d, J=8.6Hz), 7.25(1H, s), 7.24(1H, s), 4.16(4H, m), 3.94(3H, s), 3.94(3H, s), 3.87(4H, m).
FAB-Mass: 514(M++3), 512(M++1)
실시예 190
N-(3-클로로-4-메틸벤질)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 190)
수율: 85%
융점: 108-110 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.62(1H, s), 7.35-7.12(3H, m), 7.23(1H, s), 7.10(1H, s), 6.13(1H, brt, J=5.3Hz), 4.93(2H, d, J=5.3Hz), 4.12-4.07(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.87-3.83(4H, m).
FAB-Mass: 474(M++3), 472(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1576, 1504, 1477, 1429, 1350, 1240, 1209, 1136, 993.
실시예 191
N-(4-브로모-3-메틸페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 191)
수율: 74%
융점: 160-161 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.49(1H, d, J=8.3Hz), 7.36(1H, brs), 7.27(1H, s), 7.24(1H, d, J=2.6Hz), 7.09(1H, s), 6.92(1H, dd, J=8.3Hz, 2.6Hz), 4.10-4.06(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.86-3.82(4H, m), 2.38(3H, s).
FAB-Mass: 504(M++3), 502(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1576, 1504, 1477, 1429, 1319, 1209, 993.
실시예 192
N-(3,4-디플루오로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 192)
수율: 82%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.42(1H, m), 7.30-7.24(2H, m), 7.09(1H, s), 7.05-6.97(2H, m), 4.01(3H, s), 3.99(3H, s), 3.73(8H, m).
FAB-Mass: 430(M++1)
실시예 193
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 193)
수율: 93%
융점: 200-201 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.52(1H, dd, J=6.6Hz, 2.6Hz), 7.25(1H, s), 7.21(1H, ddd, J=8.9Hz, 6.9Hz, 2.6Hz), 7.11(1H, brs), 7.10(1H, s), 7.03(1H, dd, J=8.9Hz, 8.6Hz), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.73(8H, m).
FAB-Mass: 448(M++3), 446(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1645, 1535, 1506, 1473, 1454, 1412, 1244, 1209, 1136, 993, 852, 814.
실시예 194
N-(4-브로모-3-클로로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 194)
수율: 89%
융점: 169-172 ℃
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ(ppm): 9.07(1H, brs), 8.67(1H, s), 7.59-7.50(2H, m), 7.28-7.23(2H, m), 7.14(1H, s), 4.21-4.19(4H, m), 4.05(3H, s), 4.01(3H, s), 3.88-3.87(4H, m).
FAB-Mass: 526(M++5), 524(M++3), 522(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1525, 1504, 1471, 1429, 1417, 1313, 1209, 1018, 993.
실시예 195
N-(3,4-디클로로벤질)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 195)
수율: 91%
융점: 197-200 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 7.43(1H, d, J=2.0Hz), 7.40(1H, d, J=8.3Hz), 7.24(1H, s), 7.21(1H, dd, J=8.3Hz, 2.0Hz), 7.10(1H, s), 6.20(1H, brt, J=5.0Hz), 4.90(2H, d, J=5.0Hz), 4.15-4.10(4H, m), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.89-3.85(4H, m).
FAB-Mass: 494(M++3), 492(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1579, 1506, 1475, 1446, 1429, 1396, 1346, 1327, 1248, 1207, 1140, 993.
실시예 196
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-메톡시페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 196)
수율: 84%
융점: 196-197 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.46(1H, brs), 7.28(1H, s), 7.15(2H, d, J=8.9Hz), 7.10(1H, s), 6.88(2H, d, J=8.9Hz), 4.09-4.07(4H, m), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.85-3.82(4H, m), 3.80(3H, s).
FAB-Mass: 440(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1539, 1508, 1431, 1336, 1240, 1209, 1039, 993, 867.
실시예 197
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-메톡시벤질)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 197)
수율: 85%
융점: 146-147 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.29(1H, m), 7.27(1H, s), 7.11(1H, s), 6.96-6.92(2H, m), 6.86(1H, dd, J=8.3Hz, 1.7Hz), 5.73(1H, brt, J=4.6Hz), 4.87(2H, d, J=4.6Hz), 4.11-4.07(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.88-3.84(4H, m), 3.82(3H, s).
FAB-Mass: 454(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1541, 1500, 1477, 1435, 1352, 1327, 1244, 1207, 991.
실시예 198
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-메톡시벤질)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 198)
2-피코릴아민 대신에 부합하는 4-메톡시벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 263과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 34%
융점: 147-148℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.27(2H, d, J=7.6Hz), 7.26(1H, s), 7.09(1H, s), 6.88(2H, d, J=7.6Hz), 4.77(1H, brt, J=5.3Hz), 4.40(2H, d, J=5.3Hz), 4.03(3H, s), 3.98(3H, s), 3.81(3H, s), 3.70-3.67(4H, m), 3.64-3.61(4H, m).
FAB-Mass: 438(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1623, 1575, 1540, 1504, 1429, 1351, 1243, 1209, 1133, 1029, 993, 848.
실시예 199
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-메톡시벤질)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 199)
페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 4-메톡시벤질이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 72%
융점: 201-204 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.30(2H, d, J=8.6Hz), 7.27(1H, s), 7.10(1H, s), 6.90(2H, d, J=8.6Hz), 5.69(1H, brt, J=4.3Hz), 4.82(2H, d, J=4.3Hz), 4.10-4.06(4H, m), 4.03(3H, s), 3.98(3H, s), 3.87-3.83(4H, m), 3.82(3H, s).
FAB-Mass: 454(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1506, 1477, 1449, 1431, 1346, 1248, 1209, 991.
실시예 200
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-에톡시벤질)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 200)
2-피코릴아민 대신에 부합하는 4-에톡시벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 263과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 39%
융점: 176-177℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.26(1H, s), 7.25(2H, d, J=8.3Hz), 7.09(1H, s), 6.87(2H, d, J=8.3Hz), 4.75(1H, brt, J=5.3Hz), 4.39(2H, d, J=5.3Hz), 4.04(2H, q, J=6.9Hz), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.69-3.67(4H, m), 3.64-3.62(4H, m), 1.41(3H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 452(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1629, 1575, 1527, 1429, 1234, 1209, 1043, 995.
실시예 201
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-프로폭시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 201)
4-비닐벤조산 대신에 부합하는 4-프로폭시벤조산이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 164와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 67%
융점: 218-220℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.26(1H, s), 7.25(2H, d, J=8.5Hz), 7.11(1H, s), 6.86(2H, d, J=8.5Hz), 6.35(1H, brs), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.89(2H, t, J=6.6Hz), 3.74(8H, m), 1.79(2H, m), 1.02(3H, t, J=6.8Hz).
FAB-Mass: 452(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1637, 1573, 1508, 1473, 1419, 1234, 1211, 1133, 993.
실시예 202
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-이소프로폭시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 202)
4-비닐벤조산 대신에 부합하는 4-이소프로폭시벤조산이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 164와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 67%
융점: 220-222℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.26(1H, s), 7.25(2H, d, J=8.6Hz), 7.11(1H, s), 6.85(2H, d, J=8.6Hz), 6.35(1H, brs), 4.49(1H, m), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.74(8H, m), 1.31(6H, d, J=5.9Hz).
FAB-Mass: 452(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1637, 1573, 1535, 1504, 1473, 1234, 1211, 1133, 993.
실시예 203
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 203)
2-피코릴아민 대신에 부합하는 4-트리플루오로메톡시벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 263과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
융점: 176-177℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.37(2H, d, J=8.4Hz), 7.26(1H, s), 7.19(2H, d, J=8.4Hz), 7.10(1H, s), 4.93(1H, brt, J=5.3Hz), 4.47(2H, d, J=5.3Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.71-3.69(4H, m), 3.66-3.64(4H, m).
FAB-Mass: 492(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1629, 1573, 1540, 1504, 1473, 1430, 1249, 1209, 1135, 993.
실시예 204
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-트리플루오로메톡시벤질)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 204)
4-이소프로필벤질아민 대신에 부합하는 4-트리플루오로메톡시벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 154와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 95%
융점: 131-132 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 7.40(2H, d, J=8.6Hz), 7.24(1H, s), 7.20(2H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, s), 6.00(1H, brt, J=4.9Hz), 4.94(2H, d, J=4.9Hz), 4.13-4.07(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.88-3.84(4H, m).
FAB-Mass: 508(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1508, 1477, 1431, 1350, 1263, 1213, 1163, 991.
실시예 205
N-(3,4-디메톡시벤질)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 205)
페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 3,4-디메톡시벤질이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 82%
융점: 196-197 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.28(1H, s), 7.11(1H, s), 6.90-6.83(3H, m), 5.78(1H, brt, J=4.6Hz), 4.82(2H, d, J=4.6Hz), 4.11-4.07(4H, m), 4.03(3H, s), 3.98(3H, s), 3.88(3H, s), 3.88(3H, s), 3.87-3.83(4H, m).
FAB-Mass: 484(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1516, 1504, 1477, 1431, 1352, 1263, 1236, 1209, 1137, 1028, 991, 849.
실시예 206
N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 206)
페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 2-(3,4-디메톡시페닐)에틸이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 71%
융점: 98-100 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 7.25(1H, s), 7.10(1H, s), 6.84-6.75(3H, m), 5.69(1H, brt, J=5.3Hz), 4.03(3H, s), 4.01-3.93(6H, m), 3.98(3H, s), 3.88(3H, s), 3.87(3H, s), 3.84-3.80(4H, m), 2.93(2H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 498(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1576, 1506, 1475, 1429, 1344, 1261, 1236, 1211, 1138, 1028, 993.
실시예 207
N-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 207)
4-이소프로필벤질아민 대신에 부합하는 3-시클로펜틸옥시-메톡시아닐린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 154와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 77%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.78(1H, brs), 7.23(1H, s), 7.09(1H, s), 6.84(1H, d, J=2.3Hz), 6.80(1H, d, J=8.6Hz), 6.71(1H, dd, J=8.6Hz, 2.3Hz), 4.69(1H, m), 4.09-4.04(4H, m), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.95-3.81(4H, m), 3.81(3H, s), 1.98-1.76(6H, m), 1.58(2H, m).
FAB-Mass: 524(M++1)
하기의 실시예 208-212에서는, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 208
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 208)
수율: 72%
융점: 113-114 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 7.24(1H, s), 7.10(1H, s), 6.87(1H, d, J=1.3Hz), 6.81(1H, dd, J=7.9Hz, 1.3Hz), 6.77(1H, d, J=7.9Hz), 5.95(2H, s), 5.89(1H, brt, J=5.0Hz), 4.79(2H, d, J=5.0Hz), 4.11-4.07(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.87-3.83(4H, m).
FAB-Mass: 468(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1579, 1504, 1483, 1452, 1352, 1238, 1215, 1038, 991, 935, 849.
실시예 209
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3,4-에틸렌디옥시페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 209)
수율: 81%
융점: 165-166 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.56(1H, brs), 7.24(1H, s), 7.09(1H, s), 6.81(1H, dd, J=8.6Hz, 2.3Hz), 6.74(1H, d, J=2.3Hz), 6.67(1H, d, J=8.6Hz), 4.23-4.22(4H, m), 4.07-4.04(4H, m), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.83-3.81(4H, m).
FAB-Mass: 468(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1533, 1508, 1479, 1433, 1340, 1246, 1207, 1068, 991.
실시예 210
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[2-(6,7,9,10,12,13,15,16-옥타히드로-5,8,11,14,17-펜타옥사벤조시클로펜타데세닐)]-1-피페라진카르보아미드 (화합물 210)
수율: 15%
융점: 163-164 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.25(1H, s), 7.19(1H, s), 7.09(1H, s), 6.79-6.76(2H, m), 6.65(1H, brs), 4.14-4.09(4H, m), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.91-3.86(4H, m), 3.75(16H, m).
FAB-Mass: 584(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1633, 1572, 1512, 1506, 1477, 1425, 1352, 1242, 1211, 1134, 996, 856, 800.
실시예 211
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[2-(6,7,9,10,12,13,15,16,18,19-데카히드로-5,8,11,14,17,20-헥사옥사벤조시클로옥타데세닐)]-1-피페라진카르보아미드 (화합물 211)
수율: 39%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.28-7.26(2H, m), 7.20(1H, brs), 7.11(1H, s), 6.89(1H, dd, J=8.6Hz, 2.0Hz), 6.72(1H, d, J=8.6Hz), 4.09(4H, m), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.86(4H, m), 3.74-3.67(20H, m).
FAB-Mass: 628(M++1)
실시예 212
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 212)
수율: 100%
융점: 198-199 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 6.78(1H, brs), 6.72(2H, s), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.82(6H, s), 3.82(3H, s), 3.74(8H, m).
FAB-Mass: 484(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1630, 1606, 1506, 1452, 1425, 1236, 1209, 1126, 997.
실시예 213
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3,4,5-트리메톡시벤질)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 213)
2-(4-클로로페닐)에틸아민 대신에 부합하는 3,4,5-트리메톡시벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 119와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 53%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.28(1H, s), 7.10(1H, s), 6.56(2H, s), 4.93(1H, brt, J=5.3Hz), 4.40(2H, d, J=5.3Hz), 4.03(3H, s), 3.98(3H, s), 3.86(3H, s), 3.81(6H, s), 3.68-3.67(8H, m).
FAB-Mass: 498(M++1)
실시예 214
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-히드록시메틸벤질)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 214)
남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득된 6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 1.50 mg(5.48 mmol)을 디메틸포름아미드 40 ml에 녹인 용액에 4-(클로로메틸)페닐이소시아네이트 1.10 g(6.56 mmol)을 첨가한 후, 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 물로 씻은 후, 건조하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 25%
융점: 228-229 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.38-7.32(5H, m), 7.11(1H, s), 6.68(1H, br), 4.64(2H, s), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.73(8H, m), 1.74(1H, br).
FAB-Mass: 424(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 3125, 1657, 1597, 1529, 1508, 1470, 1423, 1360, 1308, 1230, 1205, 991, 931, 854.
실시예 215
(dl)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[4-(1-히드록시에틸)페닐]-1-피페라진카르보아미드 (화합물 215)
이소프로필알콜 50 ml의 수소화붕소나트륨 38 mg(1.0 mmol) 현탁액에 상기 실시예 87에서 수득한 N-(4-아세틸페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드를 첨가한 후, 상온에서 하룻밤동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 클로로포름에 녹인다. 이 용액을 1N 염산, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액과 염화나트륨 수용액으로 차례로 씻고, 염화마그네슘으로 건조한다. 용매가 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피와 에틸 아세테이트에서 재결정하여 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 98%
융점: 228-230 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.36(2H, d, J=9.2Hz), 7.32(2H, d, J=9.2Hz), 7.28(1H, s), 7.12(1H, s), 6.43(1H, brs), 4.87(1H, q, J=6.3Hz), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.75(8H, m), 1.48(3H, d, J=6.3Hz).
FAB-Mass: 398(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 3330, 1664, 1577, 1506, 1475, 1417, 1241, 1211, 1137, 993.
실시예 216
N-(4-아세톡시페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 216)
4-비닐벤조산 대신에 부합하는 4-아세톡시벤조산이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 164와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 67%
융점: 197-199 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.39(2H, d, J=8.9Hz), 7.28(1H, s), 7.12(1H, s), 7.04(2H, d, J=8.9Hz), 6.45(1H, brs), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.75(8H, m), 2.29(3H, s).
FAB-Mass: 452(M++ +1)
IR(KBr) (cm-1): 1730, 1631, 1505, 1450, 1429, 1241, 1211, 993, 916,
실시예 217
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-메틸티오페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 217)
페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 3-메틸티오페닐이소시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 96%
융점: 180-181 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.56(1H, s), 7.35(1H, brs), 7.26(1H, s), 7.12(1H, s), 7.05-7.03(2H, m), 6.97(1H, m), 6.76(1H, m), 3.89(3H, s), 3.86(3H, s), 3.61-3.59(8H, m), 2.30(3H, s).
FAB-Mass: 440(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1641, 1583, 1537, 1504, 1477, 1421, 1242, 1209, 993.
실시예 218
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-메틸티오페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 218)
4-이소프로필벤질아민 대신에 부합하는 4-메틸티오아닐린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 154와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 77%
융점: 214-216 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.41(1H, brs), 8.55(1H, s), 7.28(2H, d, J=8.9Hz), 7.25(1H, s), 7.23(1H, s), 7.21(2H, d, J=8.9Hz), 4.13-4.02(4H, m), 3.94(3H, s), 3.94(3H, s), 3.90-3.85(4H, m), 2.47(3H, s).
FAB-Mass: 456(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1514, 1433, 1336, 1238, 1211, 993.
실시예 219
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-에틸티오페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 219)
4-비닐벤조산 대신에 부합하는 4-에틸티오벤조산이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 164와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 77%
융점: 208-209 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.32(4H, s), 7.27(1H, s), 7.11(1H, s), 6.45(1H, brs), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.75(8H, m), 2.89(2H, q, J=7.3Hz), 1.28(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 454(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1641, 1573, 1502, 1448, 1436, 1236, 1211, 1135, 991, 846.
실시예 220
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-트리플루오로메틸티오페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 220)
4-이소프로필벤질아민 대신에 부합하는 4-트리플루오로메틸티오아닐린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 154와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 87%
융점: 128-131 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 8.17(1H, brs), 7.59(2H, d, J=7.9Hz), 7.29(2H, d, J=7.9Hz), 7.23(1H, s), 7.08(1H, s), 4.10-4.07(4H, m), 4.00(3H, s), 3.98(3H, s), 3.86-3.83(4H, m).
FAB-Mass: 510(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1578, 1506, 1477, 1458, 1427, 1346, 1238, 1209, 1155, 1128, 1109, 989, 851.
실시예 221
N-(4-아미노페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 221)
상기 실시예 77에서 수득된 4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 1.5 g (3.7 mmol)를 에탄올 50 ml에 현탁시키고, 10 % 팔라듐-카본 500 mg을 물 10 ml과 10 ml의 에탄올에 현탁시킨 현탁액을 첨가한 후, 수소 증기하에 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 결정을 세리트로 여과하여 분리하고 용매를 증발시켰다. 이이서 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피와 에틸 아세테이트로 재결정하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 29%
융점: 215-217 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.26(1H, s), 7.13(2H, d, J=9.0Hz), 7.11(1H, s), 6.65(2H, d, J=9.0Hz), 6.26(1H, brs), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.72(8H, m), 3.56(2H, brs).
FAB-Mass: 409(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1556, 1508, 1406, 1257, 1213, 910, 835, 711.
실시예 222
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-디메틸아미노페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 222)
4-비닐벤조산 대신에 부합하는 4-디메틸아미노벤조산이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 164와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 63%
융점: 252-254 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.26(1H, s), 7.20(2H, d, J=8.9Hz), 7.11(1H, s), 6.71(2H, d, J=8.9Hz), 6.31(1H, brs), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.72(8H, m), 2.91(6H, s).
FAB-Mass: 437(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1631, 1523, 1504, 1483, 1450, 1348, 1255, 1209, 1135, 993, 937, 848.
실시예 223
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-디메틸아미노벤질)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 223)
2-피코릴아민 대신에 부합하는 4-디메틸아미노벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 263과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 28%
융점: 188-190 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.26(1H, s), 7.21(2H, d, J=9.0Hz), 7.09(1H, s), 6.72(2H, d, J=9.0Hz), 4.66(1H, brt, J=5.2Hz), 4.36(2H, d, J=5.2Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.70-3.67(4H, m), 3.63-3.61(4H, m), 2.95(6H, s).
FAB-Mass: 451(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1646, 1575, 1521, 1506, 1475, 1430, 1351, 1247, 1213, 1133, 993.
실시예 224
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-디메틸아미노벤질)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 224)
4-브로모벤질아민 대신에 부합하는 4-디메틸아미노벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 185와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 71%
융점: 177-178 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 7.24(2H, d, J=8.6Hz), 7.24(1H, s), 7.10(1H, s), 6.71(2H, d, J=8.6Hz), 5.73(1H, brt, J=4.3Hz), 4.75(2H, d, J=4.3Hz), 4.08-4.04(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.85-3.81(4H, m), 2.95(6H, s).
FAB-Mass: 467(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1522, 1504, 1475, 1431, 1352, 1327, 1211, 991.
실시예 225
N-(4-디에틸아미노페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 225)
4-비닐벤조산 대신에 부합하는 4-디에틸아미노벤조산이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 164와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 32%
융점: 221-223 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.26(1H, s), 7.17(2H, d, J=9.0Hz), 7.12(1H, s), 6.64(2H, d, J=9.0Hz), 6.22(1H, brs), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.73(8H, m), 3.32(4H, q, J=6.9Hz), 1.13(6H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 465(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1633, 1575, 1506, 1475, 1423, 1351, 1245, 1211, 1133, 993.
실시예 226
N-(3-아세트아미도페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 226)
페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 3-아세트아미도페닐이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 92%
융점: 207-208 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 8.07(1H, brs), 7.90(1H, s), 7.56(1H, brs), 7.25(1H, s), 7.19(1H, m), 7.11(1H, m), 7.09(1H, s), 6.97(1H, d, J=7.9Hz), 4.02(4H, m), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.79(4H, m), 2.10(3H, s).
FAB-Mass: 467(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1662, 1574, 1506, 1481, 1429, 1336, 1242, 1225, 1211, 991.
실시예 227
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)페닐]-1-피페라진카르보아미드 (화합물 227)
피페리딘 대신에 부합하는 디메틸아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 100과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 56%
융점: 213-215 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.42(2H, d, J=8.3Hz), 7.32(2H, d, J=8.3Hz), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 6.78(1H, brs), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.76(8H, m), 3.60(2H, s), 2.38(6H, s).
FAB-Mass: 451(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1646, 1575, 1504, 1473, 1429, 1241, 1211, 1133, 993, 858, 848.
실시예 228
N-[4-(N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 228)
페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 4-(N-tert-부톡시카르보닐아미노메틸)이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 93%
융점: 123-126 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.93(1H, brs), 7.24(1H, s), 7.22(2H, d, J=8.9Hz), 7.16(2H, d, J=8.9Hz), 7.09(1H, s), 5.18(1H, br), 4.26(2H, d, J=5.6Hz), 4.07(4H, m), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.82-3.79(4H, m), 1.45(9H, s).
FAB-Mass: 539(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1695, 1583, 1531, 1506, 1479, 1429, 1336, 1252, 1207.
실시예 229
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페닐아조페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 229)
4-비닐벤조산 대신에 부합하는 4-페닐아조벤조산이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 164와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 65%
융점: 244-246 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.71(1H, s), 7.94-7.87(4H, m), 7.59-7.42(5H, m), 7.28(1H, s), 7.11(1H, s), 6.73(1H, brs), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.78(8H, m).
FAB-Mass: 498(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1645, 1506, 1473, 1436, 1242, 1211, 993, 846.
실시예 230
N-(4-아지도페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 230)
페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 4-아지도페닐이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 86%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.57(1H, brs), 7.27(2H, d, J=8.6Hz), 7.22(1H, s), 7.10(1H, s), 7.01(2H, d, J=8.6Hz), 4.16-4.09(4H, m), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.87-3.83(4H, m).
FAB-Mass: 451(M++1)
실시예 231
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-니트로벤질)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 231)
4-브로모벤질아민 대신에 부합하는 4-니트로벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 185와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 85%
융점: 214-216 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 8.17(2H, d, J=8.6Hz), 7.51(2H, d, J=8.6Hz), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 6.16(1H, brt, J=5.3Hz), 5.09(2H, d, J=5.3Hz), 4.17-4.14(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.91-3.87(4H, m).
IR(KBr) (cm-1): 1502, 1475, 1427, 1346, 1327, 1234, 1205, 1134, 989, 860.
하기의 실시예 232-242에서는, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 232
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-니트로벤조일)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 232)
수율: 27%
융점: 103-105 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 8.34(2H, d, J=8.9Hz), 8.06(2H, d, J=8.9Hz), 7.29(1H, brs), 7.27(1H, s), 7.10(1H, s), 4.41(2H, m), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.91(6H, m).
FAB-Mass: 483(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1579, 1506, 1475, 1427, 1348, 1244, 1211, 991, 833, 717.
실시예 233
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-메틸-3-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 233)
수율: 94%
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.04(1H, brs), 8.58(1H, s), 8.27(1H, s), 7.75(1H, d, J=8.5Hz), 7.38(1H, d, J=8.5Hz), 7.25(1H, s), 7.20(1H, s), 3.94(4H, m), 3.71(4H, m), 3.36(3H, s), 3.36(3H, s), 2.45(3H, s).
FAB-Mass: 453(M++1)
실시예 234
N-(4-클로로-2-니트로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 234)
수율: 89%
융점: 205-206 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 10.10(1H, brs), 8.66(1H, s), 8.57(1H, d, J=9.2Hz), 8.18(1H, d, J=2.3Hz), 7.59(1H, dd, J=9.2Hz, 2.3Hz), 7.26(1H, s), 7.15(1H, s), 4.04(3H, s), 4.02(3H, s), 4.00-3.82(8H, m).
FAB-Mass: 475(M++3), 473(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1686, 1660, 1578, 1508, 1429, 1358, 1335, 1267, 1238, 1209, 991.
실시예 235
N-(4-클로로-3-니트로페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 235)
수율: 74%
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.81(1H, brs), 8.56(1H, s), 8.15(1H, d, J=2.3Hz), 7.76-7.67(2H, m), 7.25(1H, s), 7.24(1H, s), 4.16(4H, m), 3.94(3H, s), 3.94(3H, s), 3.87(4H, m).
FAB-Mass: 491(M++3), 489(M++1)
실시예 236
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3,4-디니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 236)
수율: 82%
융점: 273-274 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.60(1H, brs), 8.87(2H, s), 8.58(1H, s), 8.40(1H, s), 7.25(1H, s), 7.20(1H, s), 3.94(3H, s), 3.94(3H, s), 3.76-3.74(8H, m).
FAB-Mass: 484(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1645, 1535, 1502, 1471, 1427, 1346, 1252, 1209, 1136, 991, 729.
실시예 237
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4,5-디메틸-2-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 237)
수율: 76%
융점: 213-215 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 10.28(1H, brs), 8.70(1H, s), 8.43(1H, s), 7.98(1H, s), 7.28(1H, s), 7.13(1H, s), 4.04(3H, s), 4.02(3H, s), 3.85-3.78(8H, m), 2.34(3H, s), 2.27(3H, s).
FAB-Mass: 467(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1686, 1578, 1508, 1448, 1329, 1246, 1209, 993.
실시예 238
N-(3-시아노페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 238)
수율: 79%
융점: 169-170 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.58-7.54(2H, m), 7.48-7.45(2H, m), 7.27(1H, s), 7.27(1H, brs), 7.11(1H, s), 4.17-4.15(4H, m), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.91-3.87(4H, m).
FAB-Mass: 435(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 2220, 1578, 1541, 1506, 1479, 1429, 1313, 1240, 1211, 993.
실시예 239
N-(4-시아노페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 239)
수율: 90%
융점: 274-275 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.15(1H, brs), 8.58(1H, s), 7.70(4H, s), 7.24(1H, s), 7.19(1H, s), 3.94(3H, s), 3.94(3H, s), 3.71-3.70(8H, m).
FAB-Mass: 419(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 2222, 1659, 1593, 1524, 1429, 1385, 1360, 1319, 1248, 1234, 1209, 1136, 996, 933, 837.
실시예 240
N-(4-시아노벤질)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 240)
수율: 87%
융점: 186-187 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.62(1H, s), 7.58(2H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 7.24(1H, s), 7.11(1H, s), 6.37(1H, brt, J=5.4Hz), 5.03(2H, d, J=5.4Hz), 4.16-4.12(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.89-3.85(4H, m).
FAB-Mass: 449(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 2220, 1543, 1502, 1475, 1414, 1387, 1333, 1236, 1207, 1134, 1014, 989, 931.
실시예 241
N-(3-아세틸페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 241)
수율: 71%
융점: 192-193 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.80(1H, brs), 7.75(1H, d, J=7.6Hz), 7.54-7.43(3H, m), 7.26(1H, s), 7.10(1H, s), 4.15-4.11(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.88-3.86(4H, m), 2.60(3H, s).
FAB-Mass: 452(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1666, 1541, 1506, 1473, 1448, 1425, 1302, 1236, 1203, 1188, 991.
실시예 242
N-(4-아세틸페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 242)
수율: 79%
융점: 256-257 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.69(1H, brs), 8.55(1H, s), 7.90(2H, d, J=8.3Hz), 7.52(2H, d, J=8.3Hz), 7.25(1H, s), 7.24(1H, s), 4.13(4H, m), 3.94(3H, s), 3.94(3H, s), 3.85(4H, m), 2.54(3H, s).
FAB-Mass: 452(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1678, 1574, 1506, 1429, 1358, 1319, 1269, 1240, 1211, 1136, 993, 941, 870.
실시예 243
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-트리플루오로아세틸페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 243)
4-비닐벤조산 대신에 부합하는 4-트리플루오로아세틸벤조산이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 164와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 15%
융점: 144-146℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 8.05(2H, d, J=8.4Hz), 7.59(2H, d, J=8.4Hz), 7.28(1H, s), 7.11(1H, s), 6.80(1H, brs), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.79(8H, m).
FAB-Mass: 490(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1654, 1641, 1589, 1577, 1506, 1473, 1423, 1232, 1207, 1168, 991, 939, 769.
실시예 244
N-(4-부티릴페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 244)
4-이소프로필벤질아민 대신에 부합하는 4-부티릴아닐린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 154와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 86%
융점: 218-219 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.69(1H, brs), 8.55(1H, s), 7.91(2H, d, J=8.9Hz), 7.51(2H, d, J=8.9Hz), 7.25(1H, s), 7.24(1H, s), 4.14-4.12(4H, m), 3.94(3H, s), 3.94(3H, s), 3.86-3.85(4H, m), 2.96(2H, t, J=7.3Hz), 1.64(2H, tq, J=7.3Hz, 7.3Hz), 0.93(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 480(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1680, 1576, 1508, 1462, 1429, 1313, 1238, 1211, 993.
실시예 245
N-(4-벤조일페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 245)
4-비닐벤조산 대신에 부합하는 4-벤조일벤조산이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 164와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 55%
융점: 240-241℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.34(1H, brs), 8.58(1H, s), 7.76(2H, d, J=8.6Hz), 7.72(4H, m), 7.58(1H, m), 7.54(2H, d, J=8.6Hz), 7.24(1H, s), 7.20(1H, s), 3.94(3H, s), 3.94(3H, s), 3.73-3.71(8H, m).
FAB-Mass: 498(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1637, 1616, 1508, 1473, 1438, 1238, 1211, 991, 848.
실시예 246
N-(3-카르복시페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 246)
페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 3-카르복시페닐이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 96%
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.62(1H, brs), 8.55(1H, s), 7.94(1H, s), 7.72(1H, d, J=7.6Hz), 7.48(1H, d, J=8.3Hz), 7.32(1H, dd, J=8.3Hz, 7.6Hz), 7.25(1H, s), 7.23(1H, s), 4.16(4H, m), 3.94(3H, s), 3.94(3H, s), 3.85(4H, m).
FAB-Mass: 454(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 3360, 1549, 1506, 1431, 1394, 1338, 1211.
실시예 247
N-(4-카르복시페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 247)
상기 실시예 89에서 수득한 4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-에톡시카르보닐페닐)-1-피페라진카르보아미드 390 mg(0.84 mmol)을 1,4-디옥산 10 ml에 녹인 용액에 수산화리튬일수화물 70.4 mg(1.68 mmol)과 물 1ml를 첨가하고, 상온에서 4.5 시간 교반한다. 이 혼합물에 수산화리튬일수화물 70.4 mg(1.68 mmol)을 더 첨가하고 상온에서 하룻밤동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔류물에 물을 첨가한 후, 이 혼합물을 4 N 염산으로 pH 를 4로 조절한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 100%
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 8.86(1H, brs), 8.57(1H, s), 7.87(2H, d, J=8.3Hz), 7.50(2H, d, J=8.3Hz), 7.24(1H, s), 7.20(1H, s), 3.94(3H, s), 3.94(3H, s), 3.70(4H, m), 3.42(4H, m).
FAB-Mass: 438(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 3360, 1601, 1506, 1412, 1385, 1246, 1213, 993.
하기 실시예 248과 249에서는, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 248
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-에톡시카르보닐페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 248)
수율: 92%
융점: 187-188 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.92(1H, d, J=1.7Hz), 7.78-7.71(2H, m), 7.36(1H, m), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 7.06(1H, brs), 4.25(2H, q, J=7.3Hz), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.75(8H, m), 1.37(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 466(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1699, 1668, 1539, 1506, 1489, 1431, 1352, 1300, 1242, 1209, 997, 760.
실시예 249
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-메톡시카르보닐페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 249)
수율: 75%
융점: 208-209 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 8.02(2H, d, J=8.9Hz), 7.55(1H, brs), 7.27(1H, s), 7.22(2H, d, J=8.9Hz), 7.08(1H, s), 4.09-4.05(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.91(3H, s), 3.86-3.82(4H, m).
FAB-Mass: 468(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1716, 1578, 1527, 1508, 1477, 1431, 1284, 1211, 991.
실시예 250
(dl)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-메틸설피닐페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 250)
상기 실시예 69에 따라 수득된 4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-메틸티오페닐)-1-피페라진카르보아미드 646.8 mg (1.47 mmol)를 디클로로메탄 15 ml에 녹인 용액에 m-클로로퍼벤조산 381.4 mg(2.21 mmol)을 얼음 냉각 하면서 첨가한 후, 아르곤 분위기에서 같은 온도로 6시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 0.1 N 소듐티오설페이트 수용액을 첨가한 후, 상온에서 30분간 더 교반한다. 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨 수용액으로 씻고 무수 황화나트륨으로 건조한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 72%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.58(1H, brs), 7.56(2H, d, J=6.3Hz), 7.29(1H, s), 7.28(2H, d, J=6.3Hz), 7.11(1H, s), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.77-3.73(8H, m), 2.72(3H, s).
FAB-Mass: 456(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1670, 1541, 1508, 1481, 1433, 1242, 1213, 1026, 993.
실시예 251
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-메실페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 251)
실시예 69에 따라 수득한 4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-메틸티오페닐)-1-피페라진카르보아미드 780.0 mg (1.78 mmol)와 m-클로로퍼벤조산이 사용된 것을 제외하고, 사실상 실시예 250과 같은 과정을 반복하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 44%
융점: 266-269 ℃
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ(ppm): 9.07(1H, brs), 8.57(1H, s), 7.77(4H, m), 7.22(1H, s), 7.17(1H, s), 3.97(3H, s), 3.97(3H, s), 3.76-3.71(8H, m), 3.08(3H, s).
FAB-Mass: 472(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1653, 1591, 1533, 1504, 1471, 1419, 1321, 1298, 1236, 1209, 1147, 991, 770.
실시예 252
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-메실벤질)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 252)
4-브로모벤질아민 대신에 부합하는 4-메실벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 185와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 83%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.2Hz), 7.38(2H, d, J=8.2Hz), 7.25(1H, s), 7.13(1H, s), 6.89(1H, brt, J=5.6Hz), 5.06(2H, d, J=5.6Hz), 4.20-4.16(4H, m), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.90-3.87(4H, m), 3.01(3H, s).
실시예 253
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-설파모일벤질)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 253)
4-브로모벤질아민 대신에 부합하는 4-설파모일벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 185와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 66%
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 8.54(1H, s), 8.41(1H, brt, J=4.3Hz), 7.76(2H, d, J=7.9Hz), 7.47(2H, d, J=7.9Hz), 7.31(2H, brs), 7.24(1H, s), 7.23(1H, s), 4.87(2H, d, J=4.3Hz), 4.07-4.05(4H, m), 3.93(3H, s), 3.93(3H, s). 3.82-3.81(4H, m).
FAB-Mass: 503(M++1)
실시예 254
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-피페리디노설포닐페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 254)
페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 4-피페리디노설포닐페닐이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 100%
융점: 149-150 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 8.16(1H, brs), 7.55(2H, d, J=8.6Hz), 7.42(2H, d, J=8.6Hz), 7.25(1H, s), 7.12(1H, s), 4.20-4.17(4H, m), 4.02(3H, s), 4.01(3H, s), 3.91-3.89(4H, m), 2.99-2.95(4H, m), 1.63(4H, m), 1.44-1.42(2H, m).
FAB-Mass: 557(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1593, 1579, 1504, 1477, 1427, 1327, 1242, 1213, 1163, 1093, 991, 737.
실시예 255
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-푸릴)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 255)
니코티노일클로리드 대신에 부합하는 2-푸로일클로리드가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 265와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 32%
융점: 213-215 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.84(1H, d, J=1.7Hz), 7.31(1H, dd, J=1.7Hz, 1.3Hz), 7.27(1H, s), 7.11(1H, s), 6.33(1H, d, J=1.3Hz), 6.27(1H, brs), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.73(8H, m).
FAB-Mass: 384(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1637, 1556, 1504, 1475, 1430, 1349, 1336, 1255, 1209, 991.
실시예 256
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-푸푸릴-1-피페라진카르보아미드 (화합물 256)
2-피코릴아민 대신에 부합하는 푸푸릴아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 263과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 63%
융점: 168-170 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.37(1H, d, J=1.6Hz), 7.26(1H, s), 7.09(1H, s), 6.34(1H, dd, J=3.1Hz, 1.6Hz), 6.26(1H, d, J=3.1Hz), 4.84(1H, brt, J=5.3Hz), 4.46(2H, d, J=5.3Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.70-3.67(4H, m), 3.65-3.62(4H,m).
FAB-Mass: 398(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1633, 1542, 1504, 1475, 1430, 1344, 1332, 1238, 1211, 991, 856, 738.
실시예 257
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-티에닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 257)
니코틴산클로리드 대신에 부합하는 3-티오펜카르보닐클로리드가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 265와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 81%
융점: 239-241 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.31(1H, dd, J=3.1Hz, 1.3Hz), 7.27(1H, s), 7.23(1H, dd, J=5.1Hz, 3.1Hz), 7.11(1H, s), 7.00(1H, dd, J=5.1Hz, 1.3Hz), 6.72(1H, brs), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.74(8H, m).
FAB-Mass: 398(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1637, 1535, 1504, 1473, 1411, 1251, 1211, 993, 846, 773.
실시예 258
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-티에닐메틸)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 258)
4-비닐벤조산 대신에 부합하는 3-티오펜카르복시산이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 164와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 48%
융점: 178-179 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.31(1H, dd, J=5.0Hz, 3.0Hz), 7.26(1H, s), 7.19(1H, dd, J=3.0Hz, 1.3Hz), 7.09(1H, dd, J=5.0Hz, 1.3Hz), 7.08(1H, s), 4.78(1H, brt, J=5.1Hz), 4.48(2H, d, J=5.1Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.70-3.68(4H, m), 3.64-3.62(4H, m).
FAB-Mass: 414(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1637, 1556, 1504, 1475, 1430, 1349, 1336, 1255, 1209, 991.
실시예 259
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-티에닐메틸)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 259)
2-피코릴아민 대신에 부합하는 2-티에닐메틸아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 263과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 42%
융점: 168-170 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.27-7.23(2H, m), 7.10(1H, s), 7.01-6.95(2H, m), 4.85(1H, br), 4.65(2H, d, J=4.0Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.70-3.68(4H, m), 3.65-3.63(4H, m).
FAB-Mass: 414(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1626, 1544, 1502, 1431, 1350, 1282, 1207, 993, 856.
실시예 260
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-메톡시카르보닐-3-티에닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 260)
페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 3-이소티오시아네이토티오펜-2-카르복시산메틸에스테르가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 75%
융점: 226-228℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 10.82(1H, brs), 8.77(1H, d, J=5.6Hz), 8.68(1H, s), 7.48(1H, d, J=5.6Hz), 7.28(1H, s), 7.13(1H, s), 4.32-4.28(4H, m), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.95-3.91(4H, m), 3.90(3H, s).
FAB-Mass: 474(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1682, 1589, 1502, 1473, 1458, 1425, 1333, 1254, 1203, 1134, 1092, 991, 781.
실시예 261
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-메톡시카르보닐-4-메틸-3-티에닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 261)
페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 3-이소티오시아네이토-4-메틸티오펜-2-카르복시산메틸에스테르가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 78%
융점: 113-116 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 8.54(1H, brs), 7.29(1H, s), 7.17(1H, s), 7.13(1H, s), 4.30-4.26(4H, m), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.93-3.89(4H, m), 3.85(3H, s), 2.27(3H, s).
FAB-Mass: 488(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1700, 1572, 1504, 1475, 1431, 1346, 1279, 1242, 1209, 991.
실시예 262
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-피리딜)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 262)
4-이소프로필벤질아민 대신에 부합하는 2-아미노피리딘이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 154와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 30%
융점: 208-210 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.90(1H, brs), 8.55(1H, s), 8.29(1H, dd, J=5.3Hz, 1.3Hz), 7.71(1H, ddd, J=8.1Hz, 7.1Hz, 1.3Hz), 7.61(1H, d, J=8.1Hz), 7.24(1H, s),7.23(1H, s), 7.05(1H, dd, J=7.1Hz, 5.3Hz), 4.11(3H, s), 3.93(8H, m), 3.83(3H, s).
FAB-Mass: 411(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1577, 1519, 1504, 1477, 1421, 1303, 1236, 1039, 991, 939, 769.
실시예 263
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-피코릴)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 263)
문헌[Synthetic Communications, 26, 331(1996)]에 기술된 방법에 따라 수득한 4-메톡시페닐-4-니트로페닐카보네이트 954 mg(3.30 mmol)을 아세토니트릴 20 ml에 녹인 용액에, 2-피코릴아민 324 mg(3.00 mmol)을 아세토니트릴에 녹인 용액을 첨가하고, 상온에서 3시간 교반한다. 이 혼합물에 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득한 6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 548 mg(2.00 mmol)과 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 0.328 ml(2.19 mmol)을 첨가한 후, 3시간동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 용매를 증발시킨 후, 잔류물에 클로로포름을 가한다. 반응 혼합물을 10 % 수산화나트륨 수용액으로 세 번 씻어내고 포화 염화나트륨 수용액으로 씻은 후, 염화마그네슘으로 건조한다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피와 에틸아세테이트로 재결정에 의해 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 49%
융점: 181-182 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 8.55(1H, d, J=4.3Hz), 7.68(1H, m), 7.30(1H, d, J=8.9Hz), 7.26(1H, s), 7.20(1H, m), 7.12(1H, s), 6.03(1H, brt, J=4.6Hz), 4.58(2H, d, J=4.6Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.71(8H, m).
FAB-Mass: 395(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1631, 1569, 1546, 1504, 1473, 1436, 1344, 1263, 1236, 1209, 1132, 987, 854, 752.
실시예 264
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 264)
4-브로모벤질아민 대신에 부합하는 2-피코릴아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 185와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 56%
융점: 175-176 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 8.54(1H, d, J=5.0Hz), 7.74-7.68(2H, m), 7.33-7.22(3H, m), 7.14(1H, s), 4.97(2H, d, J=3.6Hz), 4.21-4.17(4H, m), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.91-3.87(4H, m).
IR(KBr) (cm-1): 1576, 1545, 1504, 1477, 1427, 1352, 1242, 1207, 1136, 989, 933, 843.
실시예 265
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피리딜)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 265)
디에틸에테르 50 ml에 니코티노일클로리드히드로클로리드 5.9 g(33 mmol)의 현탁액에 얼음 냉각하면서 소듐아지드 12.0 g(185 mmol)의 수용액 50 ml를 가한 후, 상온에서 격렬하게 교반한다. 유기층을 분리하고 물층을 에테르로 추출한다. 이어서, 유기층을 모아서 포화 염화나트륨 수용액으로 씻고 염화마그네슘으로 건조한다. 30 ℃ 미만에서 용매를 건조시키고, 잔류물을 40 ml의 톨루엔에 녹인다. 이 용액에 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득한 6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 548 mg(2.00 mmol)을 첨가하고, 70 ℃에서 3시간동안 가열하면서 교반한다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피와 에틸아세테이트로 재결정에 의해 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 25%
융점: 208-209℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 8.48(1H, d, J=2.7Hz), 8.30(1H, dd, J=4.8Hz, 1.6Hz), 8.00(1H, m), 7.26(1H, s), 7.25(1H, m), 7.11(1H, s), 6.66(1H, brs), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.77(8H, m).
FAB-Mass: 395(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1672, 1575, 1546, 1504, 1483, 1430, 1234, 1201, 1133, 993.
실시예 266
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 266)
2-(4-클로로페닐)에틸아민 대신에 부합하는 3-피코릴아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 119와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 12%
융점: 188-189 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 8.57(1H, d, J=2.3Hz), 8.53(1H, dd, J=5.0Hz, 1.7Hz), 7.70(1H, ddd, J=7.9Hz, 2.3Hz, 1.7Hz), 7.30-7.26(2H, m), 7.09(1H, s), 5.04(1H, brt, J=5.6Hz), 4.49(2H, d, J=5.6Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.71-3.64(8H, m).
FAB-Mass: 409(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1626, 1574, 1537, 1504, 1487, 1435, 1346, 1242, 1213, 1136, 993, 849, 716.
실시예 267
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-피리딜)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 267)
니코티노일클로리드 대신에 부합하는 카르복시산클로리드가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 265와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 76%
융점: 141-143 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 8.46(2H, d, J=4.9Hz), 7.37(2H, d ,J=4.9Hz), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 6.71(1H, brs), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.77(8H, m).
FAB-Mass: 395(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1660, 1579, 1546, 1508, 1475, 1430, 1240, 1213, 989, 939, 852, 827.
실시예 268
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-피리딜)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 268)
4-이소프로필벤질아민 대신에 부합하는 4-아미노피리딘이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 154와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 43%
융점: 218-220 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 8.52(2H, d, J=6.3Hz), 7.28(1H, s), 7.26(1H, brs), 7.08(1H, s), 7.07(2H, d, J=6.3Hz), 4.10-4.07(4H, m), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.88-3.64(4H, m).
FAB-Mass: 411(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1580, 1508, 1479, 1425, 1405, 1344, 1251, 1207, 1141, 991, 944, 852, 821.
실시예 269
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-피코릴)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 269)
2-(4-클로로페닐)에틸아민 대신에 부합하는 4-피코릴아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 119와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 45%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 8.53(2H, d, J=5.3Hz), 7.28(1H, s), 7.23(2H, d, J=5.3Hz), 7.10(1H, s), 5.35(1H, brt, J=5.9Hz), 4.48(2H, d, J=5.9Hz), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.70-3.69(8H, m).
FAB-Mass: 409(M++1)
실시예 270
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 270)
페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 4-피코릴이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 59%
융점: 236-239 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 8.57(2H, d, J=5.7Hz), 7.27(2H, d, J=5.7Hz), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 6.09(1H, brt, J=5.3Hz), 5.00(2H, d, J=5.3), 4.16-4.12(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.91-3.87(4H, m).
FAB-Mass: 425(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1577, 1535, 1504, 1479, 1430, 1336, 1241, 1211, 1135, 993, 935, 865, 798.
하기 실시예 271-273에서는, 니코티노일클로리드 대신에 부합하는 카르복시산할로겐화물이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 265와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 271
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-메틸-5-피리딜)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 271)
수율: 6%
융점: 240-241 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 8.35(1H, d, J=2.6Hz), 7.88(1H, dd, J=8.8Hz, 2.6Hz), 7.27(1H, s), 7.12(1H, d, J=8.8Hz), 7.11(1H, s), 6.46(1H, brs), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.77(8H, m), 2.52(3H, s).
FAB-Mass: 409(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1676, 1618, 1504, 1448, 1429, 1236, 1209, 993.
실시예 272
N-(2-클로로-5-피리딜)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 272)
수율: 53%
융점: 238-240 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 8.27(1H, d, J=2.6Hz), 8.01(1H, dd, J=8.5Hz, 2.6Hz), 7.29(1H, d, J=8.5Hz), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 6.62(1H, brs), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.77(8H, m).
FAB-Mass: 431(M++3), 429(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1637, 1571, 1508, 1465, 1351, 1240, 1213, 995.
실시예 273
N-(2-시아노-5-피리딜)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 273)
수율: 12%
융점: 275-277 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.38(1H, brs), 8.83(1H, d, J=2.3Hz), 8.58(1H, s), 8.14(1H, dd, J=8.9Hz, 2.3Hz), 7.91(1H, d, J=8.9Hz), 7.25(1H, s), 7.20(1H, s), 3.93(3H, s), 3.93(3H, s), 3.73(8H, m).
FAB-Mass: 420(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 2233, 1666, 1575, 1523, 1427, 1236, 1211, 1135, 993.
실시예 274
N-(2,6-디클로로-4-피리딜)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 274)
페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 2,6-디클로로-4-피리딜이소시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 56%
융점: 267-270 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.61(1H, brs), 7.44(2H, s), 7.28(1H, s), 7.09(1H, s), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.75(8H, m).
FAB-Mass: 467(M++5), 465(M++3), 463(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1682, 1578, 1504, 1477, 1431, 1248, 1215, 1163, 1099, 991, 845.
실시예 275
N-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피코릴)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 275)
2-(4-클로로페닐)에틸아민 대신에 부합하는 3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피코릴아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 119와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 40%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.83(1H, s), 8.62(1H, s), 8.01(1H, s), 7.27(1H, br), 7.27(1H, s), 7.10(1H, s), 5.06(2H, d, J=4.0Hz), 4.07(3H, s), 4.03-3.97(8H, m), 4.01(3H, s).
실시예 276
N-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피코릴)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 276)
4-브로모벤질아민 대신에 부합하는 3-클로로-5-트리플루오로메틸-2-피코릴아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 185와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 76%
융점: 182-183 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.76(1H, d, J=1.7Hz), 8.67(1H, s), 8.00(1H, d, J=1.7Hz), 7.60(1H, br), 7.27(1H, s), 7.14(1H, s), 5.10(2H, d, J=2.6Hz), 4.27-4.18(4H, m), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.98-3.89(4H, m).
FAB-Mass: 529(M++3), 527(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1506, 1475, 1448, 1429, 1354, 1329, 1234, 1209, 1134, 1122, 1095, 1061, 993.
실시예 277
N-(2,6-디히드록시-4-피리미디닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 277)
페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 2,6-디히드록시-4-피리미디닐이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 40%
융점: 283-285 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 11.25(1H, br), 10.85(1H, br), 8.65(1H, brs), 8.54(1H, s), 7.46(1H, s), 7.24(1H, s), 7.23(1H, s), 4.11(4H, m), 3.94(3H, s), 3.94(3H, s), 3.83(4H, m).
FAB-Mass: 444(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1682, 1504, 1483, 1433, 1346, 1207, 991.
실시예 278
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-메틸-2-피라지닐메틸)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 278)
2-피코릴아민 대신에 부합하는 3-메틸-2-피라지닐메틸아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 263과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 59%
융점: 202-204 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 8.52(1H, s), 8.39(1H, s), 7.26(1H, s), 7.10(1H, s), 5.65(1H, brt, J=4.9Hz), 4.58(2H, d, J=4.9Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.69(8H, m), 2.57(3H, s).
FAB-Mass: 424(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1648, 1504, 1450, 1423, 1243, 1205, 993.
실시예 279
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-3-푸릴)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 279)
페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 2,3,4,5-테트라히드로-2-옥소-3-푸릴이소시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 73%
융점: 147-148 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.27(1H, s), 7.11(1H, s), 6.47(1H, d, J=5.6Hz), 5.40(1H, m), 4.51(1H, m), 4.31(1H, m), 4.17-4.09(4H, m), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.88-3.80(4H, m), 3.13(1H, m), 2.17(1H, m).
FAB-Mass: 418(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1774, 1578, 1508, 1481, 1427, 1348, 1211, 1140, 1020, 991, 941.
실시예 280
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[4-(1-피로릴)페닐]-1-피페라진카르보아미드 (화합물 280)
4-비닐벤조산 대신에 부합하는 4-(1-피로릴)벤조산이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 164와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 98%
융점: 224-226 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.44(2H, d, J=8.9Hz), 7.33(2H, d, J=8.9Hz), 7.26(1H, s), 7.12(1H, s), 7.04(2H, d, J=2.2Hz), 6.59(1H, brs), 6.33(2H, d, J=2.2Hz), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.77(8H, m).
FAB-Mass: 459(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1656, 1523, 1427, 1328, 1309, 1232, 1205, 991, 846, 723.
실시예 281
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-{4-[5-(1,2,3-티아디아조릴)]페닐}-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 281)
4-이소프로필벤질아민 대신에 부합하는 4-[5-(1,2,3-티아디아조릴)벤질아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 154와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 96%
융점: 225-226 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.58(1H, s), 8.54(1H, s), 8.38(1H, br), 8.09(2H, d, J=7.9Hz), 7.49(2H, d, J=7.9Hz), 7.24(1H, s), 7.23(1H, s), 4.89(2H, br), 4.08-3.99(4H, m), 3.93(3H, s), 3.93(3H, s), 3.88-3.81(4H, m).
FAB-Mass: 508(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1508, 1479, 1456, 1427, 1363, 1346, 1238, 1132, 991.
실시예 282
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[4-(4-피코릴)페닐]-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 282)
4-이소프로필벤질아민 대신에 부합하는 4-피코릴아닐린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 154와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 67%
융점: 198-200 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 8.50(2H, d, J=4.6Hz), 7.49(1H, brs), 7.27(1H, s), 7.19-7.09(7H, m), 4.13-4.08(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.95(2H, s), 3.87-3.83(4H, m).
FAB-Mass: 501(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1502, 1475, 1419, 1344, 1230, 1209, 991.
실시예 283
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[2-(1-피로릴)-5-피리딜]-1-피페라진카르보아미드 (화합물 283)
니코티노일클로리드 대신에 부합하는 2-(1-피로릴)피리딘-5-카르복시산클로리드가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 265와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 60%
융점: 252-254 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.71(1H, s), 8.27(1H, d, J=2.5Hz), 8.06(1H, dd, J=8.9Hz, 2.5Hz), 7.45(2H, d, J=2.2Hz), 7.30(1H, d, J=8.9Hz), 7.28(1H, s), 7.12(1H, s), 6.51(1H, brs), 6.35(2H, d, J=2.2Hz), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.78(8H, m).
FAB-Mass: 460(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1646, 1540, 1502, 1429, 1245, 1234, 1211, 993.
실시예 284
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-티오시아네이토페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 284)
4-이소프로필벤질아민 대신에 부합하는 4-티오시아네이토아닐린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 154와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 58%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.74(1H, brs), 7.50(2H, d, J=8.6Hz), 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 7.25(1H, s), 7.10(1H, s), 4.26-4.11(4H, m), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.88-3.85(4H, m).
FAB-Mass: 467(M++1)
하기 실시예 285와 286에서는, 6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 대신에 4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이 사용되고, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소티오시아네이트가 사용 된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 285
N-벤질-4-(4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 285)
수율: 52%
융점: 68-70 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.90-7.83(2H, m), 7.74(1H, m), 7.47(1H, m), 7.34-7.21(5H, m), 6.70(1H, brt, J=5.3Hz), 4.90(2H, d, J=5.3Hz), 4.11-4.08(4H, m), 3.94-3.91(4H, m).
FAB-Mass: 364(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1568, 1539, 1500, 1444, 1402, 1348, 1012, 939, 773, 698.
실시예 286
N-(3-피코릴)-4-(4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 286)
수율: 61%
융점: 193-194 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 8.43-8.39(2H, m), 7.91-7.83(2H, m), 7.78-7.71(2H, m), 7.48(1H, ddd, J=7.9Hz, 7.3Hz, 0.7Hz), 7.29-7.21(2H, m), 4.93(2H, d, J=5.3Hz), 4.18-4.14(4H, m), 3.97-3.93(4H, m).
FAB-Mass: 365(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1568, 1537, 1495, 1400, 1346, 1325, 1236, 1005, 775.
하기 실시예 287과 288에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 5-메틸-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이 사용되고, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용 된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 287
4-(5-메틸-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 287)
수율: 80%
융점: 187-188 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 7.72(1H, d, J=8.3Hz), 7.61(1H, dd, J=8.3Hz, 6.9Hz), 7.36-7.23(6H, m), 7.03(1H, m), 6.95-6.88(4H, m), 3.72-3.53(6H, m), 3.42-3.38(2H, m), 2.73(3H, s).
FAB-Mass: 440(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1641, 1541, 1508, 1489, 1419, 1250, 1217, 997.
실시예 288
N-벤질-4-(5-메틸-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 288)
수율: 84%
융점: 165-167 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.55(1H, s), 7.69-7.58(2H, m), 7.31-7.19(6H, m), 6.60(1H, brt, J=5.0Hz), 4.87(2H, d, J=5.0Hz), 3.98-3.94(4H, m), 3.70-3.61(2H, br), 3.48(2H, br), 2.72(3H, s).
FAB-Mass: 378(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1541, 1491, 1439, 1414, 1341, 1236, 1009, 818, 700.
하기 실시예 289-291에서는, 6,7-디메톡시-4-피페라지닐퀴나졸린 대신에 5-클로로-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이 사용되고, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용 된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 289
4-(5-클로로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 289)
수율: 33%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.82(1H, d, J=7.3Hz), 7.64(1H, dd, J=7.9Hz, 7.3Hz), 7.51(1H, dd, J=7.9Hz, 1.3Hz), 7.33-7.27(4H, m), 7.06(1H, m), 6.98-6.95(4H, m), 6.62(1H, brs), 3.82-3.54(8H, m).
FAB-Mass: 462(M++3), 460(M++1)
실시예 290
N-벤질-4-(5-클로로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 290)
수율: 90%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.58(1H, s), 7.77(1H, dd, J=8.3Hz, 1.3Hz), 7.62(1H, dd, J=8.3Hz, 7.6Hz), 7.49(1H, dd, J=7.6Hz, 1.3Hz), 7.33-7.24(5H, m), 6.34(1H, brt, J=5.0Hz), 4.88(2H, d, J=5.0Hz), 4.01(4H, m), 3.81(2H, br), 3.74-3.72(2H, br).
FAB-Mass: 400(M++3), 398(M++1)
실시예 291
4-(5-클로로-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 디히드로클로리드 (화합물 291)
수율: 30%
융점: 150-152 ℃ (염산)
1H-NMR(free base, CDCl3) δ(ppm): 8.61(1H, s), 8.47(1H, dd, J=4.9Hz, 1.7Hz), 8.41(1H, d, J=2.3Hz), 7.79(1H, dd, J=8.6Hz, 1.3Hz), 7.78(1H, dd, J=7.9Hz, 2.3Hz, 1.7Hz), 7.63(1H, dd, J=8.6Hz, 7.6Hz), 7.50(1H, dd, J=7.6Hz, 1.3Hz), 7.25(1H, dd, J=7.9Hz, 4.9Hz), 6.66(1H, brt, J=5.0Hz), 4.93(2H, d, J=5.0Hz), 4.06(4H, m), 3.86-3.72(2H, br), 3.70-3.57(2H, br).
FAB-Mass: 401(M++3), 399(M++1)
IR(염산 KBr) (cm-1): 1605, 1539, 1414, 1389, 1360, 1327, 1279, 683.
하기 실시예 292-295에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6-메틸-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이 사용되고, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용 된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 292
4-(6-메틸-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 292)
수율: 85%
융점: 244-246 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.71(1H, s), 7.81(1H, d, J=8.6Hz), 7.64(1H, d, J=1.3Hz), 7.58(1H, dd, J=8.6Hz, 1.3Hz), 7.35(2H, d, J=8.9Hz), 7.36-7.23(3H, m), 7.04(1H, m), 6.96-6.92(4H, m), 3.77-3.75(8H, m), 2.51(3H, s).
FAB-Mass: 440(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1641, 1605, 1580, 1508, 1489, 1263, 1234, 833, 750, 694.
실시예 293
4-(6-메틸-4-퀴나졸리닐)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 293)
수율: 52%
융점: 126-129 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 8.13(2H, d, J=9.2Hz), 7.87(1H, s), 7.81(1H, d, J=7.6Hz), 7.62(1H, d, J=7.6Hz), 7.60(2H, d, J=9.2Hz), 3.82(8H, m), 2.53(3H, s).
FAB-Mass: 393(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1672, 1558, 1512, 1500, 1479, 1419, 1335, 1304, 1261.
실시예 294
N-벤질-4-(6-메틸-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 294)
수율: 46%
1H-NMR(CDCl3+DMSO-d6) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.80-7.49(4H, m), 7.38-7.21(5H, m), 4.95(2H, d, J=5.3Hz), 4.17-4.13(4H, m), 3.94-3.90(4H, m), 2.52(3H, s).
실시예 295
4-(6-메틸-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 295)
수율: 71%
융점: 128-129 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 8.51-8.49(2H, m), 7.82-7.76(2H, m), 7.66(1H, d, J=1.7Hz), 7.59(1H, dd, J=8.6Hz, 1.7Hz), 7.28(1H, m), 6.46(1H, brt, J=5.3Hz), 4.96(2H, d, J=5.3Hz), 4.16-4.12(4H, m), 3.96-3.92(4H, m), 2.52(3H, s).
FAB-Mass: 379(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1574, 1539, 1512, 1479, 1446, 1431, 1406, 1387, 1356, 1331.
하기 실시예 296-299에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6-플루오로-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이 사용되고, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용 된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 296
4-(6-플루오로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-이소프로필페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 296)
수율: 39%
융점: 139-140 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.77(1H, s), 7.95(1H, m), 7.59-7.51(2H, m), 7.28(2H, d, J=8.6Hz), 7.18(2H, d, J=8.6Hz), 6.34(1H, brs), 3.86-3.82(4H, m), 3.77-3.73(4H, m), 2.88(1H, m), 1.23(6H, d, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 394(M++ +1)
IR(KBr) (cm-1): 1645, 1538, 1506, 1419, 1247, 1238, 995, 908, 838, 829.
실시예 297
4-(6-플르오로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 297)
수율: 42%
융점: 186-187 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.77(1H, s), 7.97(1H, m), 7.59-7.51(2H, m), 7.37-7.26(4H, m), 7.10(1H, m), 7.00-6.96(4H, m), 6.43(1H, brs), 3.86-3.82(4H, m), 3.77-3.73(4H, m).
FAB-Mass: 444(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1641, 1589, 1571, 1542, 1506, 1415, 1230, 995, 908, 837.
실시예 298
N-(4-아세틸페닐)-4-(6-플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 298)
수율: 25%
융점: 184-185 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.77(1H, s), 7.95(1H, m), 7.94(2H, d, J=8.9Hz), 7.60-7.48(2H, m), 7.51(2H, d, J=8.9Hz), 6.69(1H, brs), 3.87-3.84(4H, m), 3.80-3.77(4H, m), 2.58(3H, s).
FAB-Mass: 394(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1648, 1645, 1544, 1513, 1419, 1355, 1242, 993, 838.
실시예 299
4-(6-플루오로-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 299)
수율: 36%
융점: 170-172 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.72(1H, s), 8.59(1H, d, J=1.6Hz), 8.56(1H, dd, J=4.9Hz, 1.6Hz), 7.95(1H, m), 7.77(1H, ddd, J= 7.2Hz, 1.6Hz, 1.6Hz), 7.57(1H, m), 7.52(1H, m), 7.30(1H, m), 5.86(1H, brt, J=4.9Hz) 4.97(2H, d, J=4.9Hz), 4.14-4.11(4H, m), 3.98-3.94(4H, m).
FAB-Mass: 383(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1556, 1508, 1405, 1257, 1213, 1018, 910, 835, 711.
하기 실시예 300-302에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6-클로로-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이 사용되고, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트가 사용 된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 300
4-(6-클로로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-이소프로필페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 300)
수율: 29%
융점: 192-193 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.76(1H, s), 7.90-7.87(2H, m), 7.70(1H, dd, J=9.2Hz, 2.3Hz), 7.28(2H, d, J=9.0Hz), 7.17(2H, d, J=9.0Hz), 6.35(1H, brs), 3.89-3.86(4H, m), 3.78-3.73(4H, m), 2.88(1H, m), 1.23(6H, d, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 412(M++3), 410(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1643, 1594, 1535, 1502, 1419, 1245, 991, 835.
실시예 301
4-(6-클로로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 301)
수율: 35%
융점: 116-120 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.89(1H, s), 7.90(1H, d, J=1.3Hz), 7.85(1H, dd, J=8.1Hz, 1.3Hz), 7.43(1H, d, J=8.1Hz), 7.35-7.28(4H, m), 7.10(1H, m), 7.01-6.97(4H, m), 6.36(1H, brs), 3.93-3.89(4H, m), 3.77-3.73(4H, m).
FAB-Mass: 462(M++3), 460(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1648, 1539, 1506, 1488, 1417, 1224, 993, 946.
실시예 302
N-(4-아세틸페닐)-4-(6-클로로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 302)
수율: 18%
융점: 207-208 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.77(1H, s), 7.94(2H, d, J=8.9Hz), 7.92-7.82(2H, m), 7.51(2H, d, J=8.9Hz), 7.45(1H, m), 6.64(1H, brs), 3.96-3.92(4H, m), 3.82-3.78(4H, m) 2.59(3H, s).
FAB-Mass: 412(M++3), 410(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1677, 1668, 1527, 1495, 1270, 1234, 1172, 993, 950, 839, 777.
실시예 303
4-(6-브로모-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 303)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 부합하는 6-브로모-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 29%
융점: 169-170 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.77(1H, s), 8.05(1H, d, J=1.0Hz), 7.87-7.79(2H, m), 7.37-7.28(4H, m), 7.08(1H, m), 7.02-6.96(4H, m), 6.44(1H, brs), 3.90-3.85(4H, m), 3.79-3.63(4H, m).
FAB-Mass: 506(M++3), 504(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1633, 1531, 1504, 1489, 1416, 1227, 833.
하기 실시예 304-306에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 페닐이소시아네이트 대신에 6-요오드-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 304
4-(6-요오드-4-퀴나졸리닐)-N-(4-이소프로필페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 304)
수율: 14%
융점: 211-212℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.76(1H, s), 8.26(1H, d, J=1.8Hz), 8.00(1H, dd, J=8.9Hz, 1.8Hz), 7.66(1H, d, J=8.9Hz), 7.28(2H, d, J=8.6Hz), 7.17(2H, d, J=8.6Hz), 6.36(1H, brs), 3.90-3.86(4H, m), 3.76-3.72(4H, m), 2.88(1H, m), 1.23(6H, d, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 502(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1643, 1594, 1556, 1531, 1496, 1417, 1245, 991, 831.
실시예 305
4-(6-요오드-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 305)
수율: 43%
융점: 184-185 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.76(1H, s), 8.27(1H, d, J=2.0Hz), 8.00(1H, dd, J=8.9Hz, 2.0Hz), 7.66(1H, d, J=8.9Hz), 7.36-7.28(4H, m), 7.08(1H, m), 7.01-6.97(4H, m), 6.40(1H, brs), 3.91-3.87(4H, m), 3.77-3.73(4H, m).
FAB-Mass: 552(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1637, 1540, 1508, 1488, 1413, 1226, 1012, 993, 840.
실시예 306
N-(4-아세틸페닐)-4-(6-요오드-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 306)
수율: 7%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.78(1H, s), 8,27(1H, d, J=1.6Hz), 8.01(1H, dd, J=8.9Hz, 1.6Hz), 7.93(2H, d, J=8.5Hz), 7.67(1H, d, J=8.9Hz), 7.50(2H, d, J=8.5Hz), 6.68(1H, brs), 3.92-3.88(4H, m), 3.80-3.76(4H, m), 2.58(3H, s).
FAB-Mass: 502(M++1)
하기 실시예 307-310에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 페닐이소시아네이트 대신에 6-메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 307
4-(6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 307)
수율: 100%
융점: 139-140 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.86(1H, d, J=8.9Hz), 7.43(1H, dd, J=8.9Hz, 2.3Hz), 7.35-7.25(4H, m), 7.14(1H, d, J=2.3Hz), 7.07-7.01(2H, m), 6.96-6.93(4H, m), 3.90(3H, s), 3.74(8H, m).
FAB-Mass: 456(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1637, 1539, 1508, 1489, 1417, 1227, 843.
실시예 308
4-(6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 308)
수율: 76%
융점: 228-229 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 8.12(2H, d, J=9.2Hz), 7.89(1H, brs), 7.85(1H, d, J=8.9Hz), 7.59(2H, d, J=9.2Hz), 7.44(1H, dd, J=8.9Hz, 2.6Hz), 7.15(1H, d, J=2.6Hz), 3.92(3H, s), 3.80-3.79(8H, m).
FAB-Mass: 409(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1651, 1541, 1502, 1475, 1417, 1325, 1240, 1109, 985, 841.
실시예 309
N-벤질-4-(6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 309)
수율: 79%
융점: 68-70 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.59(1H, s), 7.82(1H, d, J=9.2Hz), 7.43(1H, dd, J=9.2Hz, 2.3Hz), 7.35-7.24(5H, m), 7.15(1H, d, J=2.3Hz), 6.68(1H, brt, J=4.6Hz), 4.91(2H, d, J=4.6Hz), 4.10-4.09(4H, m), 3.91(3H, s), 3.89-3.87(4H, m).
FAB-Mass: 394(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1541, 1508, 1448, 1335, 1228.
실시예 310
4-(6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 310)
수율: 81%
융점: 139-140 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.59(1H, s), 8.42-8.40(2H, m), 7.80-7.75(2H, m), 7.41(1H, dd, J=8.9Hz, 2.3Hz), 7.34(1H, br), 7.24(1H, dd, J=7.9Hz, 4.9Hz), 7.14(1H, d, J=2.3Hz), 4.94(2H, d, J=5.3Hz), 4.16-4.14(4H, m), 3.90(3H, s), 3.90-3.87(4H, m).
FAB-Mass: 395(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1549, 1502, 1425, 1406, 1257, 1227, 1016, 943, 849, 714.
실시예 311
4-(6-니트로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 311)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 부합하는 6-니트로-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 98%
융점: 170-171 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.89(1H, brs), 8.77(1H, s), 8.51(1H, d, J=8.9Hz), 8.29(1H, s), 7.98(1H, d, J=8.9Hz), 7.47-7.44(2H, m), 7.34-7.28(2H, m), 7.06(1H, m), 6.97-6.94(4H, m), 4.14-4.11(4H, m), 4.09-4.06(4H, m).
FAB-Mass: 471(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1633, 1581, 1506, 1416, 1356, 1325, 1225, 847, 748.
하기 실시예 312-315에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 7-메틸-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 312
4-(7-메틸-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 312)
수율: 93%
융점: 184-185 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.72(1H, s), 7.79(1H, d, J=8.6Hz), 7.69(1H, s), 7.37-7.26(5H, m), 7.06(1H, m), 6.99-6.93(4H, m), 6.86(1H, brs), 3.84-3.81(4H, m), 3.75-3.68(4H, m), 2.53(3H, s).
FAB-Mass: 440(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1626, 1525, 1508, 1489, 1421, 1227.
실시예 313
4-(7-메틸-4-퀴나졸리닐)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 313)
수율: 65%
융점: 251-254 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 8.08(1H, brs), 8.06(2H, d, J=9.2Hz), 7.74(1H, d, J=9.3Hz), 7.62(1H, d, J=1.3Hz), 7.57(2H, d, J=9.2Hz), 7.29(1H, dd, J=9.3Hz, 1.3Hz), 3.78(8H, m), 2.48(3H, s).
FAB-Mass: 393(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1680, 1597, 1551, 1498, 1450, 1416, 1390, 1331, 1304, 1234, 1198, 1111, 993, 752.
실시예 314
N-벤질-4-(7-메틸-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 314)
수율: 78%
융점: 177-178 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.81(1H, m), 7.65(1H, m), 7.39-7.26(6H, m), 6.87(1H, br), 4.96(2H, d, J=4.0Hz), 4.15-4.13(4H, m), 3.95(4H, m), 2.55(3H, s).
FAB-Mass: 378(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1566, 1541, 1495, 1448, 1414, 1338, 1219, 1012, 694.
실시예 315
4-(7-메틸-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 디히드로클로리드 (화합물 315)
수율: 87%
융점: 180-183 ℃ (염산)
1H-NMR(free base, CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 8.47-8.45(2H, m), 7.81-7.76(2H, m), 7.64(1H, s), 7.32-7.23(2H, m), 6.82(1H, brt, J=5.3Hz), 4.95(2H, d, J=5.3Hz), 4.16-4.12(4H, m), 3.97-3.93(4H, m), 2.52(3H, s).
FAB-Mass: 379(M++1)
IR(염산, KBr) (cm-1): 1525, 1473, 1444, 1419, 1396, 1360, 1323.
하기 실시예 316과 317에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 7-클로로-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 316
4-(7-클로로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 316)
수율: 13%
FAB-Mass: 462(M++3), 460(M++1)
실시예 317
N-벤질-4-(7-클로로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 317)
수율: 79%
융점: 70-71 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.88(1H, d, J=2.0Hz), 7.83(1H, d, J=8.9Hz), 7.41(1H, dd, J=8.9Hz, 2.0Hz), 7.36-7.29(5H, m), 5.84(1H, brt, J=4.9Hz), 4.89(2H, d, J=4.9Hz), 4.12-4.07(4H, m), 4.00-3.96(4H, m).
FAB-Mass: 400(M++3), 398(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1562, 1537, 1495, 1454, 1439, 1335.
하기 실시예 318-320에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 7-이소프로폭시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 318
4-(7-이소프로폭시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 318)
수율: 23%
융점: 181-182 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 8.02(1H, d, J=8.9Hz), 7.37-7.27(5H, m), 7.19(1H, dd, J=8.9Hz, 2.6Hz), 7.11-6.94(5H, m), 6.71(1H, brs), 5.60(1H, m), 3.77-3.70(4H, m), 3.48-3.45(4H, m), 1.46(6H, d, J=6.3Hz).
FAB-Mass: 484(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1660, 1614, 1572, 1531, 1508, 1491, 1429, 1219, 1113, 837, 750, 689.
실시예 319
4-(7-이소프로폭시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 319)
수율: 23%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 8.15(2H, d, J=8.9Hz), 8.03(1H, d, J=8.9Hz), 7.70(2H, d, J=8.9Hz), 7.35-7.13(3H, m), 5.60(1H, m), 4.05(4H, m), 3.80-3.78(4H, m), 1.46(6H, d, J=6.3Hz).
FAB-Mass: 437(M++1)
실시예 320
N-벤질-4-(7-이소프로폭시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 320)
수율: 24%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.60(1H, s), 8.00(1H, d, J=9.2Hz), 7.37-7.29(5H, m), 7.10(1H, dd, J=9.2Hz, 2.3Hz), 6.98(1H, d, J=2.3Hz), 6.26(1H, brt, J=5.0Hz), 5.57(1H, m), 4.89(2H, d, J=5.0Hz), 4.70-4.06(4H, m), 3.54-3.51(4H, m), 1.45(6H, d, J=6.3Hz).
FAB-Mass: 422(M++1)
실시예 321
4-(7-아미노-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 321)
상기 실시예 322에서 수득한 4-(7-니트로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 455.6 mg (0.97 mmol) 을 에탄올 10 ml에 녹인 용액에, 에탄올 5 ml와 물 2 ml에 10 % 팔라듐-카본 100 g의 현탁액을 가하고 수소 증기 하에 실온에서 4시간동안 교반한다. 촉매를 세리트를 사용하여 여과하여 분리하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 45%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.77(1H, d, J=8.3Hz), 7.55(1H, brs), 7.35-7.29(4H, m), 7.07-6.97(7H, m), 6.35(2H, brs), 3.84-3.82(4H, m), 3.75-3.73(4H, m).
실시예 322
4-(7-니트로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 322)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 부합하는 7-니트로-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 24%
융점: 146-148 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.82(1H, s), 8.73(1H, d, J=2.3Hz), 8.21(1H, dd, J=8.9Hz, 2.3Hz), 8.04(1H, d, J=8.9Hz), 7.35-7.27(4H, m), 7.06(1H, m), 6.98-6.94(4H, m), 6.80(1H, brs), 3.95-3.92(4H, m), 3.78-3.74(4H, m).
FAB-Mass: 471(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1635, 1587, 1541, 1529, 1508, 1489, 1417, 1346, 1227, 996, 808, 743.
실시예 323
4-(7-메톡시카르보닐-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 323)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 부합하는 7-메톡시카르보닐-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 32%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.78(1H, s), 8.57(1H, d, J=1.7Hz), 8.06(1H, dd, J=8.6Hz, 1.7Hz), 7.93(1H, d, J=8.6Hz), 7.36-7.25(4H, m), 7.06(1H, m), 7.02-6.93(5H, m), 3.99(3H, s), 3.90-3.86(4H, m), 3.77-3.74(4H, m).
FAB-Mass: 484(M++1)
실시예 324
4-(7-카르복시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 324)
상기 실시예 323에서 수득한 4-(7-메톡시카르보닐-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 1.50 g (3.11 mmol)를 메탄올 20 ml에 녹인 용액에 1 N 수산화나트륨 수용액 20 ml를 가한 후, 3.5 시간동안 50 ℃로 가열하며 교반한다. 혼합물을 진한 염산으로 산성화하고, 침전된 결정을 여과하여 수집한 후, 에탄올, 이어서 클로로포름으로 씻어내고 메탄올에서 재결정하여 무색 결정의 목적화합물을 수득한다.
수율: 37%
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 8.93(1H, s), 8.71(1H, brs), 8.37-8.34(2H, m), 8.11(1H, d, J=8.9Hz), 7.52-7.49(2H, m), 7.39-7.33(2H, m), 7.09(1H, m), 6.97-6.94(4H, m), 4.24(4H, m), 3.77-3.76(4H, m).
FAB-Mass: 470(M++1)
실시예 325
N-(4-아세틸페닐)-4-(8-클로로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 325)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 부합하는 8-클로로-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 87과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 23%
융점: 208-209 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.89(1H, s), 7.93(2H, d, J=8.9Hz), 7.91-7.82(2H, m), 7.50(2H, d, J=8.9Hz), 7.45(1H, m), 6.66(1H, brs), 3.94-3.90(4H, m), 3.80-3.76(4H, m), 2.58(3H, s).
FAB-Mass: 412(M++3), 410(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1677, 1668, 1596, 1527, 1494, 1270, 1234, 1172, 993, 950, 838, 777.
하기 실시예 326-328에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 8-메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 326
N-(4-이소프로필페닐)-4-(8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 326)
수율: 6%
융점: 102-104 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.82(1H, s), 7.48-7.39(2H, m), 7.28(2H, d, J=8.6Hz), 7.17(2H, d, J=8.6Hz), 7.12(1H, m), 6.35(1H, brs), 4.07(3H, s), 3.86-3.83(4H, m), 3.74-3.72(4H, m), 2.87(1H, m), 1.23(6H, d, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 405(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1635, 1498, 1454, 1417, 1241, 1024, 991, 958, 827, 760.
실시예 327
4-(8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 327)
수율: 21%
융점: 108-109 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.82(1H, s), 7.49-7.39(2H, m), 7.36-7.25(4H, m), 7.16-7.05(2H, m), 7.00-6.97(4H, m), 6.43(1H, brs), 4.07(3H, s), 3.87-3.83(4H, m), 3.76-3.72(4H, m).
FAB-Mass: 456(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1641, 1538, 1498, 1415, 1224, 1024, 991, 754.
실시예 328
N-(4-아세틸페닐)-4-(8-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 328)
수율: 6%
융점: 239-240 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.82(1H, s), 7.93(2H, d, J=8.6Hz), 7.50(2H, d, J=8.6Hz), 7.45-7.23(2H, m), 7.15(1H, dd, J=6.3Hz, 2.6Hz), 6.70(1H, brs), 4.07(3H, s), 3.88-3.84(4H, m), 3.79-3.75(4H, m), 2.58(3H, s).
FAB-Mass: 405(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1675, 1662, 1527, 1490, 1419, 1386, 1272, 1226, 1172, 995, 950, 775.
실시예 329
4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 205)
참조예 7에따라 수득한 4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 446.7 mg (1.27 mmol)을 디클로로메탄 3 ml에 녹인 용액에, 얼음 냉각하며 트리플루오로아세트산 3 ml를 가한 후, 같은 온도에서 4시간 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 톨루엔과 두 번 공비증류하고, 수득한 잔류물을 디메틸포름아미드 10 ml에 녹인다. 이 용액에 트리에틸아민 0.89 ml(6.39 mmol)와 4-페녹시페닐이소시아네이트 0.27 ml(1.28 mmol)을 첨가하고, 상온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조한 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 98%
융점: 177-178 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.74(1H, s), 7.71-7.62(2H, m), 7.36-7.26(4H, m), 7.05(1H, m), 6.98-6.94(4H, m), 6.69(1H, brs), 3.83-3.72(8H, m).
FAB-Mass: 462(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1633, 1578, 1508, 1489, 1423, 1227.
하기 실시예 330과 331에서는, 4-페녹시페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 330
N-벤질-4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 330)
수율: 94%
융점: 119-120 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.70-7.61(2H, m), 7.36-7.29(5H, m), 5.90(1H, brt, J=4.9Hz), 4.89(2H, d, J=4.9Hz), 4.12-4.06(4H, m), 3.95-3.92(4H, m).
FAB-Mass: 400(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1578, 1539, 1514, 1481, 1446, 1381, 1335, 698.
실시예 331
4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 331)
수율: 93%
융점: 177-178 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 8.62(1H, s), 8.55(1H, s), 8.45(1H, d, J=4.6Hz), 8.36(1H, br), 8.12(1H, dd, J=11.6Hz, 8.9Hz), 7.83(1H, dd, J=11.6Hz, 7.9Hz), 7.74(1H, d, J=7.9Hz), 7.35(1H, dd, J=7.9Hz, 4.6Hz), 4.82(2H, d, J=2.6Hz), 4.06-4.05(4H, m), 3.96-3.95(4H, m).
FAB-Mass: 401(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1581, 1514, 1481, 1446, 1327.
실시예 332
4-(7-에톡시-6-플루오로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 332)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 7-에톡시-6-플루오로-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 72%
융점: 197-198 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.73(1H, d, J=12.9Hz), 7.37-7.25(5H, m), 7.05(1H, m), 6.98-6.93(4H, m), 6.87(1H, brs), 4.60(2H, q, J=7.3Hz), 3.73-3.69(4H, m), 3.30-3.26(4H, m), 1.50(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 488(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1649, 1533, 1500, 1431, 1417, 1379, 1356, 1221, 1003, 868, 744.
하기 실시예 333과 334에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6-메톡시-7-메틸-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 333
4-(6-메톡시-7-메틸-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 333)
수율: 31%
융점: 188-189 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.71(1H, s), 7.71(1H, s), 7.36-7.28(4H, m), 7.10-7.04(2H, m), 7.01-6.97(4H, m), 6.46(1H, brs), 3.95(3H, s), 3.77-3.76(8H, m), 2.40(3H, s).
FAB-Mass: 470(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1632, 1537, 1506, 1489, 1417, 1225, 997.
실시예 334
N-(4-시아노페닐)-4-(6-메톡시-7-메틸-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 334)
수율: 51%
융점: 242-243 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.70(1H, s), 7.59(2H, d, J=9.2Hz), 7.54(2H, d, J=9.2Hz), 7.07(1H, brs), 7.04(1H, s), 3.94(3H, s), 3.78(8H, m), 2.41(3H, s).
FAB-Mass: 403(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 2227, 1666, 1595, 1525, 1417, 1385, 1319, 1238, 995, 837.
하기 실시예 335-338에서는, 4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 대신에 참조예 8에 따라 수득한 4-(7-에톡시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르가, 4-페녹시페닐이소시아네이트, 혹은 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 335
4-(7-에톡시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 335)
수율: 100%
융점: 174-175 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.36-7.24(5H, m), 7.10(1H, s), 7.06(1H, m), 6.98-6.94(4H, m), 6.80(1H, brs), 4.25(2H, q, J=6.9Hz), 3.98(3H, s), 3.74(8H, m), 1.56(3H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 500(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1630, 1541, 1508, 1491, 1421, 1232.
실시예 336
N-(4-브로모페닐)-4-(7-에톡시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 336)
수율: 100%
융점: 210-212 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.40(2H, d, J=8.9Hz), 7.29(2H, d, J=8.9Hz), 7.24(1H, s), 7.09(1H, s), 6.79(1H, brs), 4.25(2H, q, J=6.9Hz), 3.98(3H, s), 3.73(8H, m), 1.55(3H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 488(M++3) 486(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1641, 1524, 1500, 1450, 1425, 1400, 1230, 1206.
실시예 337
N-벤질-4-(7-에톡시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 337)
수율: 97%
융점: 168-169 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.61(1H, s), 7.36-7.28(5H, m), 7.21(1H, s), 7.10(1H, s), 6.07(1H, brt, J=4.6Hz), 4.90(2H, d, J=4.6Hz), 4.23(2H, q, J=6.9Hz), 4.12-4.06(4H, m), 3.97(3H, s), 3.86-3.82(4H, m), 1.55(3H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 438(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1574, 1537, 1506, 1450, 1335, 1236, 1211, 1011, 937, 870.
실시예 338
4-(7-에톡시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 338)
수율: 100%
융점: 169-170 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.60(1H, s), 8.47-8.44(2H, m), 7.78(1H, m), 7.27(1H, dd, J=7.9Hz, 4.9Hz), 7.20(1H, s), 7.09(1H, s), 6.81(1H, br), 4.95(2H, d, J=5.3Hz), 4.23(2H, q, J=6.9Hz), 4.16-4.12(4H, m), 3.97(3H, s), 3.95-3.82(4H, m), 1.55(3H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 439(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1579, 1539, 1506, 1487, 1463, 1435, 1400, 1336, 1244, 1211, 1189, 1009, 945, 860.
실시예 339
4-(7-이소프로폭시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 339)
4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 대신에 참조예 9에 따라 수득한 4-(7-이소프로폭시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 100%
융점: 157-160 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.38-7.23(6H, m), 7.09(1H, s), 7.02(1H, m), 6.96-6.93(4H, m), 4.75(1H, m), 3.95(3H, s), 3.73-3.72(8H, m), 1.47(6H, d, J=6.3Hz).
FAB-Mass: 514(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1630, 1541, 1508, 1489, 1421, 1230, 1201, 1109, 941.
실시예 340
N-벤질-4-(6-메톡시-7-메틸-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 340)
실시예 125의 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이소시아네이트 대신에 6-메톡시-7-메틸-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 벤질 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 125와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 37%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.60(1H, s), 7.63(1H, s), 7.35-7.26(5H, m), 7.02(1H, s), 6.19(1H, brt, J=4.9Hz), 4.90(2H, d, J=4.9Hz), 4.10-4.02(4H, m), 3.92(3H, s), 3.87-3.83(4H, m), 2.38(3H, s).
하기 실시예 341과 342에서는, 4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 대신에 참조예 9에 따라 수득한 4-(7-이소프로폭시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르페닐이소시아네이트가, 4-페녹시페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 341
N-벤질-4-(7-이소프로폭시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 341)
수율: 84%
융점: 174-175 ℃℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.60(1H, s), 7.34-7.23(6H, m), 7.12(1H, s), 5.81(1H, br), 4.90(2H, d, J=5.0Hz), 4.74(1H, m), 4.08-4.04(4H, m), 3.93(3H, s), 3.84-3.80(4H, m), 1.45(6H, d, J=5.9Hz).
FAB-Mass: 452(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1576, 1543, 1504, 1481, 1456, 1429, 1379, 1340, 1240, 1203, 1109, 941, 876, 854.
실시예 342
4-(7-이소프로폭시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 342)
수율: 61%
융점: 205-206 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.59(1H, s), 8.45(1H, dd, J=5.0Hz, 1.7Hz), 8.42(1H, d, J=2.0Hz), 7.78(1H, ddd, J=7.9Hz, 2.0Hz, 1.7Hz), 7.26(1H, dd, J=7.9Hz, 5.0Hz), 7.20(1H, s), 7.10(1H, s), 7.03(1H, brt, J=5.3Hz), 4.95(2H, d, J=5.3Hz), 4.75(1H, m), 4.17-4.13(4H, m), 3.95(3H, s), 3.86-3.82(4H, m), 1.47(6H, d, J=5.9Hz).
FAB-Mass: 453(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1576, 1545, 1504, 1483, 1458, 1431, 1410, 1342, 1242, 1207, 1107, 939.
실시예 343
4-(6-메톡시-7-메틸-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 219)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6-메톡시-7-메틸-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이, 페닐 이소시아네이트 대신에 부합하는 3-피코릴 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 36%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.60(1H, s), 8.46(2H, m), 7.78(1H, m), 7.63(1H, s), 7.26(1H, dd, J=7.9Hz, 5.0Hz), 7.03(1H, s), 7.02(1H, br), 4.96(2H, d, J=5.3Hz), 4.17-4.12(4H, m), 3.92(3H, s), 3.88-3.84(4H, m), 2.38(3H, s).
실시예 344
4-(7-히드록시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 344)
(1) 참조예 8(6)에 따라 수득한 4-(7-벤질옥시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 162.0 mg (0.36 mmol)을 에탄올 10 ml에 현탁시킨 현탁액에, 10 % 팔라듐-카본 100 mg을 물 5 ml에 현탁시킨 현탁액을 첨가하고, 수소 증기하에서 상온에서 7.5 시간 교반한다. 촉매를 세리트를 사용하여 여과하여 분리하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 5 ml에 녹이고, 얼음 냉각하면서 트리플루오로아세트산 5 ml를 첨가한 후, 같은 온도에서 2시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 두 번 공비증류하고 수득된 잔류물을 디클로로메탄 5 ml에 녹인다. 이 용액에 이미다졸 122.5 mg(1.80 mmol)과 tert-부틸디메틸시릴클로리드 108.5 mg(0.72 mmol)을 가한 후, 상온에서 2시간동안 교반한다. 이 혼합물에 tert-부틸디메틸클로리드 500.0 mg(3.32 mmol)을 가하고 하룻밤동안 교반한다. 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 무수 황화나트륨으로 건조한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디메틸포름아미드 5 ml에 녹이고, 4-니트로페닐이소시아네이트 88.6 mg(0.54 mmol)을 가한 후, 상온에서 40분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 염화 나트륨을 가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고 물로 씻은 후 건조하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(7-tert-부틸디메틸시릴옥시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 45.6 mg (24%)를 수득한다.
(2) 상기 (1)에서 수득한 화합물 22.8 mg(0.04 mmol)을 THF 5 ml에 녹인 용액에 1 mol/1 테트라부틸암모늄플루오라이드를 THF에 녹인 용액 0.04 ml(0.04 mmol)을 가하고, 같은 온도에서 10분간 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 포화 염화나트륨 수용액을 잔류물에 가한다. 이 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻고, 무수 황화나트륨으로 건조한 후, 용매를 증발시켜 목적 화합물을 수득한다.
수율: 80%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 10.03(1H, brs), 8.56(1H, s), 8.14(2H, d, J=9.2Hz), 8.06(2H, d, J=9.2Hz), 7.50(1H, s), 7.08(1H, s), 4.00(4H, m), 3.93(3H, s), 3.73-3.72(4H, m).
FAB-Mass: 425(M++1)
실시예 345
4-(7-벤질옥시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 345)
4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 대신에 참조예 8(6)에 따라 수득된 부합하는 4-(7-벤질옥시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 83%
융점: 220-221 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.50-7.46(2H, m), 7.42-7.26(8H, m), 7.11(1H, s), 7.04(1H, m), 6.98-6.95(4H, m), 6.77(1H, brs), 5.27(2H, s), 3.98(3H, s), 3.72(8H, m).
IR(KBr) (cm-1): 1633, 1504, 1489, 1416, 1250, 1000.
하기 실시예 346-349에서는, 4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 대신에 참조예 10에따라 수득한 4-(6-에톡시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르가, 4-페녹시페닐 이소시아네이트(실시예 346에서 사용) 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 346
4-(6-에톡시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 346)
수율: 100%
융점: 213-214 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.37-7.27(4H, m), 7.26(1H, s), 7.12(1H, s), 7.07(1H, m), 7.01-6.95(4H, m), 6.55(1H, brs), 4.19(2H, q, J=6.9Hz), 4.02(3H, s), 3.74(8H, m), 1.57(3H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 500(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1635, 1541, 1508, 1489, 1473, 1446, 1423, 1394, 1248, 1219, 1201, 997, 858, 750.
실시예 347
N-(4-시아노페닐)-4-(6-에톡시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 347)
수율: 95%
융점: 178-179 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.59(2H, d, J=9.2Hz), 7.54(2H, d, J=9.2Hz), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 7.05(1H, brs), 4.19(2H, q, J=6.9Hz), 4.02(3H, s), 3.76(8H, m), 1.56(3H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 433(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 2220, 1660, 1593, 1504, 1471, 1434, 1317, 1244, 1207, 997.
실시예 348
N-벤질-4-(6-에톡시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 348)
수율: 86%
융점: 170-171 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.46-7.29(5H, m), 7.25(1H, s), 7.11(1H, s), 5.76(1H, brt, J=4.6Hz), 4.91(2H, d, J=4.6Hz), 4.17(2H, q, J=6.9Hz), 4.11-4.07(4H, m), 4.02(3H, s), 3.86-3.82(4H, m), 1.56(3H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 438(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1576, 1547, 1504, 1475, 1456, 1425, 1392, 1351, 1242, 1209, 1142, 1026, 935, 849.
실시예 349
4-(6-에톡시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 349)
수율: 80%
융점: 208-209 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 8.53-8.51(2H, m), 7.78(1H, ddd, J=7.9Hz, 2.0Hz, 1.7Hz), 7.29(1H, dd, J=7.9Hz, 5.0Hz), 7.24(1H, s), 7.11(1H, s), 6.32(1H, brt, J=5.3Hz), 4.97(2H, d, J=5.3Hz), 4.19(2H, q, J=6.9Hz), 4.14-4.11(4H, m), 4.01(3H, s), 3.86-3.82(4H, m), 1.56(3H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 439(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1558, 1506, 1473, 1427, 1396, 1332, 1240, 1209, 1198, 997, 872, 717.
하기 실시예 350과 351에서는, 4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 대신에 참조예 11에 따라 수득된 4-(6-메실옥시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르가, 4-페녹시닐이소시아네이트(실시예 350에서 사용) 대신에 부합하는 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 350
4-(6-메실옥시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 350)
수율: 100%
융점: 228-229 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.84(1H, s), 7.36-7.27(5H, m), 7.07(1H, m), 6.99-6.96(4H, m), 6.54(1H, brs), 4.04(3H, s), 3.87-3.85(4H, m), 3.76-3.74(4H, m), 3.25(3H, s).
FAB-Mass: 550(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1620, 1539, 1506, 1487, 1417, 1350, 1223, 1167, 993, 876.
실시예 351
N-벤질-4-(6-메실옥시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 351)
수율: 97%
융점: 76-80 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.84(1H, s), 7.38-7.31(5H, m), 7.27(1H, s), 5.73(1H, br), 4.89(2H, d, J=4.6Hz), 4.11-4.08(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99-3.95(4H, m), 3.23(3H, s).
FAB-Mass: 488(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1506, 1475, 1365, 1350, 1161.
하기 실시예 352-354에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6,7-디에톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 352
N-(4-시아노페닐)-4-(6,7-디에톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 352)
수율: 94%
융점: 186-187 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.71(1H, brs), 7.59(2H, d, J=8.9Hz), 7.54(2H, d, J=8.9Hz), 7.21(1H, s), 7.11(1H, s), 4.22(2H, q, J=6.3Hz), 4.18(2H, q, J=6.3Hz), 3.78-3.74(4H, m), 3.73-3.70(4H, m), 1.54(3H, t, J=6.3Hz), 1.53(3H, t, J=6.3Hz).
FAB-Mass: 447(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 2980, 2216, 1641, 1591, 1516, 1471, 1419, 1402, 1315, 1246, 1205, 986.
실시예 353
N-벤질-4-(6,7-디에톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 353)
수율: 97%
융점: 134-136 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.58(1H, s), 7.32-7.26(5H, m), 7.18(1H, s), 7.11(1H, s), 6.34(1H, brt, J=5.0Hz), 4.90(2H, d, J=5.0Hz), 4.24-4.14(4H, m), 4.11-4.07(4H, m), 3.87-3.79(4H, m), 1.53(3H, t, J=6.9Hz), 1.53(3H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 452(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1574, 1573, 1506, 1475, 1344, 1242, 1205, 1012, 935, 868, 731.
실시예 354
4-(6,7-디에톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 354)
수율: 92%
융점: 90-92 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 8.58-8.54(2H, m), 7.78(1H, ddd, J=7.9Hz, 2.0Hz, 2.0Hz), 7.28(1H, m), 7.23(1H, s), 7.11(1H, s), 6.05(1H, brt, J=5.3Hz), 4.98(2H, d, J=5.3Hz), 4.25(2H, q, J=6.9Hz), 4.19(2H, q, J=7.3Hz), 4.13-4.09(4H, m), 3.86-3.82(4H, m), 1.55(3H, t, J=7.3Hz), 1.55(3H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 453(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1504, 1443, 1392, 1344, 1238, 1203, 1041, 1009, 941.
실시예 355
4-(6,7-디벤질옥시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 355)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6,7-디벤질옥시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 65%
융점: 137-138 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.61(1H, s), 7.53-7.50(2H, m), 7.45-7.26(13H, m), 7.09-6.96(6H, m), 6.73(1H, brs), 5.34(2H, s), 5.32(2H, s), 3.55-3.53(4H, m), 3.46-3.44(4H, m).
FAB-Mass: 638(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1630, 1537, 1506, 1489, 1452, 1417, 1225, 993, 748, 694.
실시예 356
4-(6-아미노-7-클로로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 356)
실시예 357에 따라 수득한 4-(7-클로로-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 628.8 mg (1.25 mmol)을 아세트산 15 ml에 녹인 용액에, 아연가루 407.9 mg(6.24 mmol)을 가한 후, 상온에서 아르곤 분위기로 하룻밤동안 교반한다. 아연가루를 세리트로 여과하여 분리하고, 여과액을 클로로포름-메탄올-트리에틸아민 혼합물로 씻는다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 18%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.60(1H, s), 7.93(1H, s), 7.35-7.27(4H, m), 7.10-7.04(2H, m), 6.99-6.96(4H, m), 6.65(1H, brs), 4.62(2H, br), 3.73-3.72(8H, m).
하기 실시예 357과 358에서는, 4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 대신에 참조예 12에 따라 수득한 4-(7-클로로-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르가, 페녹시페닐이소시아네이트(실시예 357에서 사용) 대신에 부합하는 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 357
4-(7-클로로-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 357)
수율: 60%
융점: 190-191 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.78(1H, s), 8.55(1H, s), 8.06(1H, s), 7.34-7.28(4H, m), 7.06(1H, m), 7.00-6.97(4H, m), 6.40(1H, brs), 4.08-4.04(4H, m), 3.81-3.77(4H, m).
FAB-Mass: 505(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1637, 1608, 1564, 1527, 1506, 1489, 1419, 1352, 1325, 1225, 1028, 991, 918, 827, 748, 690.
실시예 358
N-벤질-4-(7-클로로-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 358)
수율: 84%
융점: 93-95 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 8.54(1H, s), 7.93(1H, s), 7.31-7.23(5H, m), 6.18(1H, brt, J=5.0Hz), 4.85(2H, d, J=5.0Hz), 4.12(8H, m).
FAB-Mass: 443(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1564, 1539, 1498, 1352.
실시예 359
4-(7-아미노-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 359)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 7-아미노-6-니트로-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 8%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.88(1H, s), 8.55(1H, s), 7.35-7.27(4H, m), 7.12(1H, s), 7.07(1H, m), 7.00-6.96(4H, m), 6.52(1H, s), 6.22(2H, brs), 4.07-4.03(4H, m), 3.81-3.77(4H, m).
FAB-Mass: 486(M++1)
실시예 360
4-(6-아세트아미도-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 360)
464.1 mg(0.99 mmol)의 화합물 311 을 에탄올 15 ml에 녹인 용액에, 10 % 팔라듐-카본 100 mg을 가하고, 수소 증기하에서 4시간동안 상온에서 교반하였다. 촉매를 세리트를 사용하여 여과하여 분리하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 디클로로메탄 15 ml에 녹이고, 트리에틸아민 0.70 ml(5.02 mmol)와 무수 아세트산 0.19 ml를 첨가한 후, 상온에서 하룻밤동안 교반한다. 혼합물에 메탄올을 가하고, 용매를 증발시킨후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 20%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 8.66(1H, d, J=2.3Hz), 8.20(1H, brs), 7.84(1H, d, J=8.9Hz), 7.47(1H, dd, J=8.9Hz, 2.3Hz), 7.36-7.27(4H, m), 7.06(1H, m), 6.98-6.94(4H, m), 6.75(1H, brs), 3.86-3.84(4H, m), 3.77-3.75(4H, m), 2.24(3H, s).
FAB-Mass: 483(M++1)
실시예 361
N-벤질-4-(7-에틸아미노-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 361)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 참조예 5에 따라 수득한 7-에틸아미노-6-니트로-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이, 4-페녹시페닐 이소시아네이트 대신에 부합하는 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 77%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.91(1H, s), 8.50(1H, s), 7.66(1H, brt, J=4.6Hz), 7.38-7.29(5H, m), 7.01(1H, s), 5.71(1H, brt, J=4.6Hz), 4.89(2H, d, J=4.6Hz), 4.14(8H, m), 3.39(2H, dq, J=7.3Hz, 4.6Hz), 1.42(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 452(M++1)
실시예 362
4-(7-아세트아미도-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 362)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 7-아세트아미도-6-니트로-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 26%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 8.47(1H, s), 7.35-7.27(4H, m), 7.15(1H, s), 7.07(1H, m), 6.99-6.96(4H, m), 6.54(1H, brs), 6.51(1H, brs), 4.00(4H, m), 3.69(4H, m), 2.04(3H, s).
하기 실시예 363-366에서는, 4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 대신에 참조예 13에 따라 수득한 4-(4-벤조[g]퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르가, 4-페녹시페닐이소시아네이트(실시예 363에서 사용) 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 363
4-(4-벤조[g]퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 363)
수율: 24%
융점: 105-108 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.75(1H, s), 8.49(1H, s), 8.46(1H, s), 8.04-7.99(2H, m), 7.64-7.50(2H, m), 7.38-7.26(4H, m), 7.07(1H, m), 7.00-6.97(4H, m), 6.68(1H, brs), 4.04-4.01(4H, m), 3.83-3.79(4H, m).
FAB-Mass: 476(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1637, 1541, 1508, 1489, 1419, 1225.
실시예 364
4-(4-벤조[g]퀴나졸리닐)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 364)
수율: 35%
융점: 272-275 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.32(1H, brs), 8.73(1H, s), 8.63(1H, s), 8.40(1H, s), 8.20-8.05(2H, m), 8.14(2H, d, J=9.3Hz), 7.78(2H, d, J=9.3Hz), 7.65-7.52(2H, m), 4.02-4.00(4H, m), 3.83(4H, m).
FAB-Mass: 429(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1670, 1597, 1541, 1518, 1508, 1419, 1321, 1300, 1236, 1113, 847, 750.
실시예 365
4-(4-벤조[g]퀴나졸리닐)-N-벤질-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 365)
수율: 42%
융점: 187-188 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 8.47(1H, s), 8.40(1H, s), 8.00-7.95(2H, m), 7.61-7.48(2H, m), 7.38-7.27(5H, m), 6.06(1H, brt, J=5.0Hz), 4.91(2H, d, J=5.0Hz), 4.17-4.11(8H, m).
FAB-Mass: 414(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1545, 1520, 1408, 1381, 1369, 1238, 1198, 1012, 748, 694.
실시예 366
4-(4-벤조[g]퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 366)
수율: 44%
융점: 107-110 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.61(1H, s), 8.45-8.41(3H, m), 8.34(1H, s), 7.97-7.93(2H, m), 7.77(1H, ddd, J=7.9Hz, 2.0Hz, 1.7Hz), 7.59-7.46(2H, m), 7.24(1H, dd, J=7.9Hz, 5.0Hz), 7.14(1H, br), 4.95(2H, d, J=5.3Hz), 4.20-4.17(4H, m), 4.12-4.10(4H, m).
FAB-Mass: 415(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1560, 1508, 1479, 1433, 1410, 1383, 1352, 941, 744, 716.
하기 실시예 367-371에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6,7-메틸렌디옥시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 367
4-(6,7-메틸렌디옥시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 367)
수율: 85%
융점: 206-207 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.35-7.30(4H, m), 7.27(1H, s), 7.15(1H, s), 7.06(1H, m), 6.99-6.94(4H, m), 6.68(1H, brs), 6.12(2H, s), 3.73-3.65(8H, m).
FAB-Mass: 470(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1630, 1491, 1462, 1419, 1227, 1038, 1003, 916, 872, 849, 762.
실시예 368
4-(6,7-메틸렌디옥시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 368)
수율: 92%
융점: 247-250 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 8.12(2H, d, J=8.9Hz), 7.84(1H, brs), 7.59(2H, d, J=8.9Hz), 7.20(1H, s), 7.13(1H, s), 6.13(2H, s), 3.79-3.77(4H, m), 3.66-3.65(4H, m).
FAB-Mass: 423(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1672, 1612, 1554, 1495, 1466, 1425, 1329, 1300, 1236, 1111, 1034, 918, 849.
실시예 369
N-(4-시아노페닐)-4-(6,7-메틸렌디옥시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 369)
수율: 100%
융점: 220-222 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.79(1H, brs), 7.58(2H, d, J=8.9Hz), 7.53(2H, d, J=8.9Hz), 7.20(1H, s), 7.13(1H, s), 6.14(2H, s), 3.78-3.75(4H, m), 3.65-3.63(4H, m).
FAB-Mass: 403(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 2222, 1687, 1610, 1591, 1524, 1493, 1464, 1441, 1369, 1311, 1227, 1174, 1036, 916, 835.
실시예 370
N-벤질-4-(6,7-메틸렌디옥시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 370)
수율: 99%
융점: 176-177 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.60(1H, s), 7.36-7.30(5H, m), 7.20(1H, s), 7.14(1H, s), 6.12(2H, s), 5.95(1H, brt, J=4.6Hz), 4.90(2H, d, J=4.6Hz), 4.08-4.04(4H, m), 3.77-3.73(4H, m).
FAB-Mass: 408(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1545, 1493, 1461, 1369, 1246, 1034, 918.
실시예 371
4-(6,7-메틸렌디옥시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 371)
수율: 100%
융점: 167-168 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.59(1H, s), 8.48(1H, dd, J=5.0Hz, 1.7Hz), 8.45(1H, d, J=2.0Hz), 7.78(1H, ddd, J=7.9Hz, 2.0Hz, 1.7Hz), 7.28(1H, dd, J=7.9Hz, 5.0Hz), 7.19(1H, s), 7.14(1H, s), 6.70(1H, brt, J=5.3Hz), 6.13(2H, s), 4.95(2H, d, J=5.3Hz), 4.13-4.10(4H, m), 3.78-3.74(4H, m).
FAB-Mass: 409(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1545, 1491, 1470, 1432, 1394, 1333, 1267, 1038, 997, 914.
하기 실시예 372-375에서는, 4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 대신에 참조예 14에 따라 수득한 4-(6,7-에틸렌디옥시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르가, 4-페녹시페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트(실시예 372에서 사용) 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 372
4-(6,7-에틸렌디옥시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 372)
수율: 91%
융점: 227-228 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.62(1H, s), 7.37-7.25(6H, m), 7.05(1H, m), 6.99-6.94(5H, m), 4.38-4.33(4H, m), 3.72(8H, m).
FAB-Mass: 484(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1664, 1539, 1506, 1489, 1419, 1342, 1290, 1219, 1064, 901.
실시예 373
N-(4-시아노페닐)-4-(6,7-에틸렌디옥시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 373)
수율: 76%
융점: 246-247 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.14(1H, brs), 8.52(1H, s), 7.70(4H, s), 7.39(1H, s), 7.23(1H, s), 4.41-4.40(4H, m), 3.70(8H, m).
FAB-Mass: 417(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 2218, 1686, 1591, 1568, 1508, 1471, 1443, 1414, 1335, 1311, 1286, 1230, 1198, 912, 849.
실시예 374
N-벤질-4-(6,7-에틸렌디옥시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 374)
수율: 88%
융점: 103-105 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.58(1H, s), 7.40-7.29(7H, m), 5.84(1H, brt, J=4.6Hz), 4.90(2H, d, J=4.6Hz), 4.40-4.35(4H, m), 4.09-4.06(4H, m), 3.88-3.84(4H, m).
FAB-Mass: 422(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1568, 1541, 1508, 1477, 1443, 1340, 1286, 1240, 1066, 1003, 914, 901.
실시예 375
4-(6,7-에틸렌디옥시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 375)
수율: 72%
융점: 110-113 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.52(1H, s), 8.47(1H, dd, J=5.3Hz, 1.3Hz), 8.43(1H, d, J=2.3Hz), 7.78(1H, ddd, J=7.6Hz, 2.3Hz, 1.3Hz), 7.30(1H, s), 7.28(1H, s), 7.25(1H, dd, J=7.6Hz, 5.3Hz), 6.97(1H, brt, J=4.9Hz), 4.94(2H, d, J=4.9Hz), 4.39-4.34(4H, m), 4.14-4.10(4H, m), 3.86-3.82(4H, m).
FAB-Mass: 423(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1574, 1558, 1508, 1443, 1410, 1389, 1348, 1290, 1068, 918, 710.
하기 실시예 376-378에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6,8-디클로로-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 376
4-(6,8-디클로로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-이소프로필페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 376)
수율: 20%
융점: 234-236 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.86(1H, s), 7.87(1H, d, J=2.0Hz), 7.80(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(2H, d, J=8.6Hz), 7.17(2H, d, J=8.6Hz), 6.32(1H, brs), 3.91-3.87(4H, m), 3.76-3.72(4H, m), 2.88(1H, m), 1.23(6H, d, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 446(M++3), 444(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1637, 1596, 1527, 1490, 1421, 1238, 995, 827.
실시예 377
4-(6,8-디클로로-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 377)
수율: 13%
융점: 195-196 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.86(1H, s), 7.87(1H, d, J=2.3Hz), 7.80(1H, d, J=2.3Hz), 7.34-7.28(4H, m), 7.08(1H, m), 7.00-6.96(4H, m), 6.35(1H, brs), 3.92-3.88(4H, m), 3.77-3.73(4H, m).
FAB-Mass: 496(M++3), 494(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1643, 1600, 1537, 1506, 1488, 1419, 1222, 993.
실시예 378
N-(4-아세틸페닐)-4-(6,8-디클로로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 378)
수율: 11%
융점: 187-188 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.87(1H, s), 7.94(2H, d, J=8.9Hz), 7.88(1H, d, J=2.1Hz), 7.80(1H, d, J=2.1Hz), 7.49(2H, d, J=8.9Hz), 6.61(1H, brs), 3.93-3.89(4H, m), 3.80-3.76(4H, m), 2.58(3H, s).
FAB-Mass: 446(M++3), 444(M++ +1)
IR(KBr) (cm-1): 1672, 1652, 1591, 1508, 1498, 1419, 1247, 990.
하기 실시예 379와 380에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6,7-디요오드-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 379
4-(6,8-디요오드-4-퀴나졸리닐)-N-(4-이소프로필페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 379)
수율: 9%
융점: 267-269 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.83(1H, s), 8.59(1H, d, J=1.6Hz), 8.22(1H, d, J=1.6Hz), 7.28(2H, d, J=8.1Hz), 7.17(2H, d, J=8.1Hz), 6.30(1H, brs), 3,91-3.87(4H, m), 3.73-371(4H, m), 2.88(1H, m), 1.23(6H, d, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 627(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1643, 1594, 1540, 1486, 1452, 1419, 1238, 995, 937, 827.
실시예 380
4-(6,8-디요오드-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 380)
수율: 14%
융점: 242-244℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.84(1H, s), 8.60(1H, d, J=1.6Hz), 8.22(1H, d, J=1.6Hz), 7.32(4H, m), 7.08(1H, m), 7.01-6.97(4H ,m), 6.36(1H, brs), 3.92-3.88(4H, m), 3.76-3.72(4H, m).
FAB-Mass: 678(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1641, 1600, 1538, 1506, 1488, 1419, 1222, 991.
하기 실시예 381과 382에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6,8-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 381
4-(6,8-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 381)
수율: 86%
융점: 109-110 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.72(1H, s), 7.36-7.25(4H, m), 7.10(1H, brs), 7.04(1H, dd, J=7.9Hz, 1.0Hz), 6.97-6.93(4H, m), 6.78(1H, d, J=1.7Hz), 6.68(1H, d, J=1.7Hz), 4.00(3H, s), 3.90(3H, s), 3.72(8H, m).
FAB-Mass: 486(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1620, 1539, 1506, 1414, 1225, 1159.
실시예 382
4-(6,8-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 382)
수율: 72% (free base)
융점: 164-167 ℃ (디히드로클로리드)
1H-NMR(free base, CDCl3) δ(ppm): 8.62(1H, s), 8.58(1H, dd, J=5.0Hz, 1.7Hz), 8.42(1H, d, J=2.0Hz), 7.76(1H, ddd, J=7.9Hz, 2.0Hz, 1.7Hz), 7.23(1H, dd, J=7.9Hz, 5.0Hz), 7.14(1H, br), 6.80(1H, d, J=2.3Hz), 6.68(1H, d, J=2.3Hz), 4.94(2H, d, J=5.0Hz), 4.17-4.13(4H, m), 3.98(3H, s), 3.89(3H, s), 3.84-3.81(4H, m).
FAB-Mass: 425(M++1)
IR(디히드로클로리드, KBr) (cm-1): 1531, 1470, 1400, 1357, 1323, 1163.
하기 실시예 383-385에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 7,8-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 383
4-(7,8-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 383)
수율: 65%
융점: 189-190 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 8.66(1H, brs), 8.60(1H, s), 7.83(1H, d, J=9.2Hz), 7.50(2H, d, J=8.9Hz), 7.43-7.32(3H, m), 7.08(1H, m), 6.97-6.93(4H, m), 3.97(3H, s), 3.91(3H, s), 3.78-3.76(4H, m), 3.69-3.68(4H, m).
FAB-Mass: 486(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1633, 1605, 1527, 1506, 1491, 1417, 1282, 1225, 1097, 1012, 997.
실시예 384
N-벤질-4-(7,8-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 384)
수율: 52%
융점: 158-160 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.66(1H, d, J=9.2Hz), 7.35-7.26(5H, m), 7.18(1H, d, J=9.2Hz), 6.10(1H, br), 4.90(2H, d, J=4.3Hz), 4.10-4.02(4H, m), 4.05(3H, s), 4.01(3H, s), 3.99-3.91(4H, m).
FAB-Mass: 424(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1552, 1495, 1404, 1325, 1284, 1244, 1097, 1005, 700.
실시예 385
4-(7,8-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 히드로클로리드 (화합물 385)
수율: 38%
융점: 208-209 ℃ (염산)
1H-NMR(free base, CDCl3) δ(ppm): 8.62(1H, s), 8.44(1H, d, J=1.7Hz), 8.43(1H, dd, J=5.0Hz, 1.7Hz), 7.76(1H, ddd, J=7.9Hz, 1.7Hz, 1.7Hz), 7.66(1H, d, J=9.2Hz), 7.24(1H, dd, J=7.9Hz, 5.0Hz), 7.20(1H, d, J=9.2Hz), 7.12(1H, br), 4.94(2H, d, J=5.3Hz), 4.16-4.13(4H, m), 4.03(3H, s), 4.01(3H, s), 3.95-3.91(4H, m).
FAB-Mass: 425(M++1)
IR(염산 KBr) (cm-1): 1533, 1479, 1396, 1367, 1300, 1003.
실시예 386
4-(1,3-디히드로-1,3-디메틸-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-8-일)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 386)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 참조예 1에 따라 수득한 1,3-디히드로-1,3-디메틸-2-옥소-8-(1-피페라지닐)-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 77과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 53%
융점: 299-300 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.37(1H, br), 8.61(1H, s), 8.17(2H, d, J=9.2Hz), 7.75(2H, d, J=9.2Hz), 7.53(1H, s), 7.50(1H, s), 3.76-3.57(8H, m), 3.47(3H, s), 3.44(3H, s).
FAB-Mass: 463(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1705, 1668, 1606, 1547, 1502, 1446, 1416, 1329, 1234, 1111, 996, 847, 752.
하기 실시예 387과 388에서는, 4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 대신에 참조예 5에 따라 수득한 4-(1,3-디히드로-3-에틸-1-메틸-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-8-일)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르가, 4-페녹시페닐이소시아네이트(실시예 387에서 사용) 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 387
4-(1,3-디히드로-3-에틸-1-메틸-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-8-일)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 387)
수율: 96%
융점: 250-251 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.73(1H, s), 7.44(1H, s), 7.38-7.31(4H, m), 7.28(1H, s), 7.05(1H, m), 6.99-6.96(4H, m), 6.73(1H, brs), 4.03(2H, q, J=7.3Hz), 3.77(8H, m), 3.51(3H, s), 1.39(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 524(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1734, 1639, 1602, 1543, 1506, 1487, 1417, 1223, 997.
실시예 388
N-벤질-4-(1,3-디히드로-3-에틸-1-메틸-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-8-일)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 388)
수율: 57%
융점: 207-208 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.43(1H, s), 7.38-7.30(5H, m), 7.27(1H, s), 5.83(1H, brt, J=4.6Hz), 4.91(2H, d, J=4.6Hz), 4.16-4.08(4H, m), 4.03(2H, q, J=7.3Hz), 3.91-3.87(4H, m), 3.49(3H, s), 1.39(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 462(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1722, 1552, 1539, 1489, 1454, 1427, 1404, 1377, 1352, 1248, 849.
실시예 389
4-(1,3-디히드로-1,3-디프로필-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-8-일)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 389)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 참조예 3에따라 수득한 1,3-디히드로-1,3-디프로필-2-옥소-8-(1-피페라지닐)-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 62%
융점: 179-180 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 8.70(1H, brs), 8.61(1H, s), 7.60(1H, s), 7.54-7.47(3H, m), 7.39-7.33(2H, m), 7.09(1H, m), 6.97-6.94(4H, m), 4.00-3.91(4H, m), 3.71(8H, m), 2.51-2.50(4H, m), 1.79-1.69(6H, m).
FAB-Mass: 566(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1722, 1643, 1601, 1487, 1414, 1225, 993, 849, 748.
실시예 390
4-(1,3-디부틸-1,3-디히드로-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-8-일)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 390)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 참조예 4에따라 수득한 1,3-디부틸-1,3-디히드로-2-옥소-8-(1-피페라지닐)-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 50%
융점: 134-136 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 8.70(1H, brs), 8.61(1H, s), 7.58(1H, s), 7.53-7.48(3H, m), 7.39-7.33(2H, m), 7.09(1H, m), 6.97-6.94(4H, m), 4.03-3.94(4H, m), 3.71(8H, m), 1.73-1.66(4H, m), 1.34-1.29(4H, m), 0.96-0.88(6H, m).
FAB-Mass: 594(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1726, 1643, 1504, 1487, 1414, 1225.
실시예 391
4-(6,7-디메톡시-2-메틸-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 391)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6,7-디메톡시-2-메틸-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 93%
융점: 146-147 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.37-7.27(4H, m), 7.21(1H, s), 7.08(1H, s), 7.04-6.95(5H, m), 6.80(1H, brs), 4.00(3H, s), 3.97(3H, s), 3.72(8H, m), 2.66(3H, s).
FAB-Mass: 500(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1639, 1508, 1489, 1417, 1244, 1225, 1167, 991, 851.
실시예 392
4-(2-클로로-6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 392)
참조예 15에 따라 수득한 4-(2-클로로-6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 2.4 g (5.88 mmol)을 디클로로메탄 20 ml에 녹인 용액에 얼음 냉각하면서 트리플루오로아세트산 20 ml를 가한 후, 같은 온도에서 1.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 톨루엔과 공비증류하고, 수득한 잔류물을 디페틸포름아미드 30 ml에 녹인다. 이 용액에 트리에틸아민 4.09 ml(29.3 mmol)와 4-4-페녹시페닐이소시아네이트 1.24 ml(5.88 mmol)을 가한 후, 상온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 염화나트륨을 가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집한 뒤, 물로 씻은 후 건조하고, 실리카겔크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 73%
융점: 178-179 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.36-7.28(4H, m), 7.20(1H, s), 7.11-6.97(5H, m), 7.08(1H, s), 6.50(1H, brs), 4.01(3H, s), 3.99(3H, s), 3.88-3.85(4H, m), 3.76-3.73(4H, m).
FAB-Mass: 522(M++3), 520(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1632, 1506, 1487, 1416, 1244, 1214, 1142, 997, 953, 868, 849, 749.
실시예 393
4-(6,7-디메톡시-2-몰포리노-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 393)
참조예 16에 따라 수득한 4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 79%
융점: 114-116 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.36-7.27(5H, m), 7.07(1H, m), 7.05-6.96(5H, m), 6.41(1H, brs), 3.99(3H, s), 3.93(3H, s), 3.83-3.82(8H, m), 3.71-3.70(8H, m).
FAB-Mass: 571(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1641, 1554, 1508, 1489, 1419, 1379, 1240, 993.
하기 실시예 394-396에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 4-(1-피페라지닐)퀴놀린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 394
N-(4-페녹시페닐)-4-(4-퀴노릴)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 394)
수율: 93%
융점: 145-146 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.73(1H, d, J=5.0Hz), 8.07(1H, d, J=8.3Hz), 8.01(1H, dd, J=7.3Hz, 1.3Hz), 7.67(1H, ddd, J=8.3Hz, 7.3Hz, 1.3Hz), 7.51(1H, dd, J=7.3Hz, 7.3Hz), 7.38-7.24(4H, m), 7.18(1H, brs), 7.05(1H, m), 6.97-6.93(4H, m), 6.82(1H, d, J=5.0Hz), 3.80-3.76(4H, m), 3.21-3.18(4H, m).
FAB-Mass: 425(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1639, 1582, 1506, 1487, 1419, 1396, 1340, 1219, 997, 918, 833, 766, 692.
실시예 395
N-벤질-4-(4-퀴노릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 395)
수율: 96%
융점: 75-79 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, d, J=5.0Hz), 8.03-7.98(2H, m), 7.66(1H, ddd, J=8.3Hz, 7.3Hz, 1.3Hz), 7.51(1H, m), 7.35-7.23(5H, m), 7.04(1H, brt, J=5.0Hz), 6.76(1H, d, J=5.0Hz), 4.95(2H, d, J=5.0Hz), 4.17-4.14(4H, m), 3.24-3.21(4H, m).
FAB-Mass: 363(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1578, 1533, 1508, 1398, 1335, 1205, 1009, 926, 770.
실시예 396
N-(3-피코릴)-4-(4-퀴노릴)-1-피페라진티오카르보아미드 디히드로클로리드 (화합물 396)
수율: 86%
융점: 183-185 ℃(염산)
1H-NMR(free base, CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, d, J=5.0Hz), 8.47(1H, dd, J=4.6Hz, 1.6Hz), 8.44(1H, d, J=2.0Hz), 8.05-7.98(2H, m), 7.78(1H, ddd, J=7.9Hz, 2.0Hz, 1.6Hz), 7.70(1H, ddd, J=8.6Hz, 8.3Hz, 1.7Hz), 7.51(1H, ddd, J=8.3Hz, 8.3Hz, 1.3Hz), 7.25(1H, dd, J=7.9Hz, 4.6Hz), 6.85(1H, br), 6.82(1H, d, J=5.0Hz), 4.95(2H, d, J=5.3Hz), 4.20-4.16(4H, m), 3.30-3.26(4H, m).
FAB-Mass: 364(M++1)
IR(염산, KBr) (cm-1): 1591, 1547, 1512, 1468, 1441, 1371, 1348, 1266, 1219, 1016, 777.
실시예 397
N-(4-페녹시페닐)-4-(2-트리플루오로메틸-4-퀴노릴)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 397)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 상업적으로 얻을 수 있는 2-트리플루오로메틸-4-(1-피페라지닐)퀴놀린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 41%
융점: 203-204 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.20(1H, dd, J=8.3Hz, 1.3Hz), 8.07(1H, dd, J=8.3Hz, 1.3Hz), 7.78(1H, ddd, J=8.3Hz, 8.3Hz, 1.3Hz), 7.63(1H, ddd, J=8.3Hz, 8.3Hz, 1.3Hz), 7.37-7.26(4H, m), 7.17(1H, s), 7.06(1H, m), 7.00-6.97(4H, m), 6.55(1H, brs), 3.84-3.80(4H, m), 3.37-3.34(4H, m).
FAB-Mass: 493(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1639, 1537, 1508, 1489, 1412, 1227, 1134, 995, 949, 771.
실시예 398
N-벤질-4-(6-트리플루오로메틸-4-퀴노릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 398)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6-트리플루오로메틸-4-(1-피페라지닐)퀴놀린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 125와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 76%
융점: 158-159 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.79(1H, d, J=5.3Hz), 8.29(1H, d, J=2.0Hz), 8.13(1H, d, J=8.9Hz), 7.82(1H, dd, J=8.9Hz, 2.0Hz), 7.35-7.23(5H, m), 6.90(1H, d, J=5.3Hz), 6.36(1H, brt, J=5.0Hz), 4.90(2H, d, J=5.0Hz), 4.16-4.13(4H, m), 3.31-3.27(4H, m).
FAB-Mass: 431(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1583, 1531, 1387, 1340, 1315, 1215, 1161, 1113, 1014, 854, 743.
하기 실시예 399-402에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6-클로로-4-(1-피페라지닐)퀴놀린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 399
4-(6-클로로-4-퀴노릴)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 399)
수율: 83%
융점: 188-189 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.72(1H, d, J=5.0Hz), 8.00(1H, d, J=8.9Hz), 7.96(1H, d, J=2.3Hz), 7.60(1H, dd, J=8.9Hz, 2.3Hz), 7.37-7.24(4H, m), 7.07-6.98(2H, m), 6.97-6.93(4H, m), 6.85(1H, d, J=5.0Hz), 3.80-3.76(4H, m), 3.20-3.16(4H, m).
FAB-Mass: 459(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1639, 1537, 1506, 1489, 1417, 1371, 1236, 997, 838.
실시예 400
N-벤질-4-(6-클로로-4-퀴노릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 400)
수율: 91%
융점: 173-174 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, d, J=4.6Hz), 7.96-7.93(2H, m), 7.57(1H, dd, J=8.9Hz, 2.0Hz), 7.33-7.23(5H, m), 6.82(1H, d, J=4.6Hz), 6.37(1H, brt, J=5.0Hz), 4.90(2H, d, J=5.0Hz), 4.12-4.09(4H, m), 3.23-3.20(4H, m).
FAB-Mass: 399(M++3), 397(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1579, 1531, 1495, 1450, 1387, 1369, 1360, 1333, 1275, 1225, 1205, 1142, 1011, 957, 926, 860, 843, 735.
실시예 401
N-(4-클로로벤질)-4-(6-클로로-4-퀴노릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 401)
수율: 99%
융점: 89-90 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, d, J=5.0Hz), 7.94-7.91(2H, m), 7.58(1H, dd, J=8.9Hz, 2.0Hz), 7.29-7.21(4H, m), 6.82(1H, d, J=5.0Hz), 6.59(1H, br), 4.87(2H, d, J=5.0Hz), 4.16-4.12(4H, m), 3.25-3.21(4H, m).
FAB-Mass: 433(M++3), 431(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1641, 1587, 1531, 1510, 1385, 1327, 1227, 1157, 1124, 999, 833.
IR(KBr) (cm-1): 1574, 1539, 1497, 1371, 1327, 1205, 1014, 841.
실시예 402
4-(6-클로로-4-퀴노릴)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 디히드로클로리드 (화합물 402)
수율: 86%
융점: 162-164 ℃(염산)
1H-NMR(free base, CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, d, J=5.0Hz), 8.44-8.39(2H, m), 7.97-7.94(2H, m), 7.78(1H, d, J=7.9Hz), 7.59(1H, dd, J=8.6Hz, 2.0Hz), 7.29-7.17(2H, m), 6.85(1H, d, J=5.0Hz), 4.94(2H, d, J=4.9Hz), 4.21-4.17(4H, m), 3.27-3.23(4H, m).
FAB-Mass: 400(M++3), 398(M++1)
IR(염산, KBr) (cm-1): 1605, 1585, 1539, 1506, 1471, 1410.
실시예 403
N-벤질-4-(6-트리플루오로메톡시-4-퀴노릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 403)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6-트리플루오로메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴놀린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 93%
융점: 70-71 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.75(1H, d, J=5.0Hz), 8.09(1H, d, J=9.3Hz), 7.82(1H, s), 7.53(1H, d, J=9.3Hz), 7.36-7.30(5H, m), 6.89(1H, d, J=5.0Hz), 6.12(1H, br), 4.91(2H, d, J=4.6Hz), 4.16-4.12(4H, m), 3.29-3.25(4H, m).
FAB-Mass: 447(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1585, 1539, 1512, 1458, 1379, 1336, 1263, 1215, 1167, 1014.
실시예 404
N-(4-페녹시페닐)-4-(7-트리플루오로메틸-4-퀴노릴)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 404)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 7-트리플루오로메틸-4-(1-피페라지닐)퀴놀린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 100%
융점: 163-164 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.85(1H, d, J=5.0Hz), 8.39(1H, d, J=1.7Hz), 8.15(1H, d, J=8.9Hz), 7.70(1H, dd, J=8.9Hz, 1.7Hz), 7.37-7.26(4H, m), 7.09(1H, m), 7.05-6.96(5H, m), 6.59(1H, brs), 3.83-3.79(4H, m), 3.30-3.27(4H, m).
FAB-Mass: 493(M++1)
하기 실시예 405와 406에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 7-클로로-4-(1-피페라지닐)퀴놀린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 405
N-벤질-4-(7-클로로-4-퀴노릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 405)
수율: 89%
융점: 84-86 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.59(1H, d, J=5.0Hz), 7.93(1H, d, J=2.0Hz), 7.89(1H, d, J=8.9Hz), 7.39(1H, dd, J=8.9Hz, 2.0Hz), 7.31-7.20(5H, m), 6.96(1H, brt, J=5.0Hz), 6.74(1H, d, J=5.0Hz), 4.90(2H, d, J=5.0Hz), 4.12-4.11(4H, m), 3.22-3.18(4H, m).
FAB-Mass: 399(M++3), 397(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1537, 1504, 1427, 1379, 1335, 1250, 1011, 878, 824, 698.
실시예 406
4-(7-클로로-4-퀴노릴)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 디히드로클로리드 (화합물 406)
수율: 91%
융점: 170-173 ℃(염산)
1H-NMR(free base, CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, d, J=5.0Hz), 8.44(1H, dd, J=4.9Hz, 1.7Hz), 8.40(1H, d, J=2.0Hz), 7.99(1H, d, J=2.0Hz), 7.92(1H, d, J=8.9Hz), 7.77(1H, ddd, J=7.9Hz, 2.0Hz, 1.7Hz), 7.43(1H, dd, J=8.9Hz, 2.0Hz), 7.25(1H, dd, J=7.9Hz, 4.9Hz), 7.08(1H, brt, J=5.3Hz), 6.81(1H, d, J=5.0Hz), 4.94(2H, d, J=5.3Hz), 4.20-4.16(4H, m), 3.28-3.25(4H, m).
FAB-Mass: 400(M++3), 398(M++1)
IR(염산, KBr) (cm-1): 1606, 1539, 1510, 1443, 1414, 1209, 1012.
실시예 407
N-(4-페녹시페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴노릴)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 407)
4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 대신에 참조예 17에 따라 수득한 4-(6,7-디메톡시-4-퀴노릴)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 57%
융점: 204-206 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.59(1H, d, J=5.0Hz), 7.40-7.26(6H, m), 7.06(1H, m), 6.98-6.93(5H, m), 6.79(1H, d, J=5.0Hz), 4.01(3H, s), 4.00(3H, s), 3.78(4H, m), 3.19(4H, m).
FAB-Mass: 485(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1633, 1583, 1541, 1508, 1487, 1423, 1248, 1217, 993, 843, 750.
하기 실시예 408-410에서는, 4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 대신에 참조예 18에 따라 수득한 4-(6,7-디메톡시-3-에톡시카르보닐-4-퀴노릴)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르가, 4-페녹시페닐이소시아네이트(실시예 408에서 사용) 대신에 부합하는 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 408
4-(6,7-디메톡시-3-에톡시카르보닐-4-퀴노릴)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 408)
수율: 100%
융점: 163-164 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.76(1H, s), 7.52(1H, brs), 7.37(1H, s), 7.32(1H, s), 7.29(2H, d, J=7.9Hz), 7.22-7.16(2H, m), 6.95(1H, dd, J=7.9Hz, 1.0Hz), 6.87-6.84(4H, m), 4.31(2H, q, J=7.3Hz), 3.94(3H, s), 3.92(3H, s), 3.70(4H, m), 3.24(4H, m), 1.32(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 557(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1717, 1633, 1506, 1427, 1266, 1215, 1180, 999, 860.
실시예 409
N-벤질-4-(6,7-디메톡시-3-에톡시카르보닐-4-퀴노릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 409)
수율: 100%
융점: 174-175 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.78(1H, s), 7.40-7.26(7H, m), 6.18(1H, brt, J=4.6Hz), 4.91(2H, d, J=4.6Hz), 4.40(2H, q, J=7.3Hz), 4.08(4H, m), 4.01(3H, s), 4.00(3H, s), 3.36-3.33(4H, m), 1.41(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 495(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1701, 1537, 1497, 1475, 1427, 1263, 1203, 860.
실시예 410
4-(6,7-디메톡시-3-에톡시카르보닐-4-퀴노릴)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 410)
수율: 98%
융점: 92-94 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.79(1H, s), 8.48(1H, dd, J=5.0Hz, 1.3Hz), 8.47(1H, d, J=2.0Hz), 7.80(1H, ddd, J=7.9Hz, 2.0Hz, 1.3Hz), 7.41(1H, s), 7.38(1H, s), 7.28(1H, dd, J=7.9Hz, 5.0Hz), 6.65(1H, brt, J=5.3Hz), 4.97(2H, d, J=5.3Hz), 4.40(2H, q, J=7.3Hz), 4.13(4H, m), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.37-3.33(4H, m), 1.41(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 496(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1712, 1502, 1478, 1427, 1263, 1205.
실시예 411
N-(4-페녹시페닐)-4-(8-트리플루오로메틸-4-퀴노릴)-1- 피페라진카르보아미드 (화합물 411)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 8-트리플루오로메틸-4-(1-피페라지닐)퀴놀린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 100%
융점: 214-215 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.88(1H, d, J=5.0Hz), 8.24(1H, d, J=7.9Hz), 8.04(1H, d, J=6.9Hz), 7.55(1H, dd, J=7.9Hz, 6.9Hz), 7.37-7.26(4H, m), 7.06(1H, m), 6.99-6.93(5H, m), 3.81-3.77(4H, m), 3.22-3.19(4H, m).
FAB-Mass: 493(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1641, 1587, 1538, 1508, 1491, 1417, 1317, 1294, 1230, 1138, 999, 939, 825, 754.
실시예 412
4-(8-클로로-4-퀴노릴)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 412)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 8-클로로-4-(1-피페라지닐)퀴놀린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 99%
융점: 174-175 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.82(1H, d, J=5.0Hz), 7.93(1H, d, J=8.6Hz), 7.79(1H, d, J=7.6Hz), 7.43-7.24(6H, m), 7.04(1H, dd, J=7.3Hz, 1.3Hz), 6.96-6.90(4H, m), 6.87(1H, d, J=5.0Hz), 3.78-3.75(4H, m), 3.18-3.15(4H, m).
FAB-Mass: 461(M++3), 459(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1638, 1531, 1506, 1489, 1410, 1225, 996, 931, 831, 768.
실시예 413
4-(6-메틸-5-니트로-2-트리플루오로메틸-4-퀴노릴)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 413)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6-메틸-5-니트로-2-트리플루오로메틸-4-(1-피페라지닐)퀴놀린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 96%
융점: 197-198 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.24(1H, d, J=8.6Hz), 7.70(1H, d, J=8.6Hz), 7.54(1H, s), 7.35-7.25(4H, m), 7.04(1H, m), 6.98-6.93(4H, m), 6.62(1H, brs), 4.07-4.02(2H, m), 3.33-3.23(2H, m), 3.13-3.08(2H, m), 2.93-2.84(2H, m), 2.51(3H, s).
FAB-Mass: 552(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1626, 1539, 1508, 1489, 1423, 1381, 1252, 1227, 1190, 1136, 1099, 989, 922, 841, 750.
하기 실시예 414와 415에서는, 4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 대신에 참조예 20에 따라 수득한 4-(1-프탈라지닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르가, 4-페녹시페닐이소시아네이트(실시예414에서 사용) 대신에 부합하는 이소시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 414
N-(4-페녹시페닐)-4-(1-프탈라지닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 414)
수율: 98% (2 단계)
융점: 202-203 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 9.20(1H, s), 8.08(1H, dd, J=8.6Hz, 2.3Hz), 7.95-7.83(3H, m), 7.41-7.26(4H, m), 7.07(1H, m), 7.00-6.96(4H, m), 6.82(1H, brs), 3.84-3.81(4H, m), 3.66-3.63(4H, m).
FAB-Mass: 426(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1649, 1587, 1531, 1506, 1487, 1410, 1377, 1228, 1003, 835.
실시예 415
N-(4-니트로페닐)-4-(1-프탈라지닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 415)
수율: 10%
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 12.19(1H, brs), 9.36(1H, s), 8.27(1H, dd, J=8.6Hz, 1.3Hz), 8.17(2H, d, J=9.2Hz), 8.04-7.84(3H, m), 7.77(2H, d, J=9.2Hz), 3.75(4H, m), 3.15(4H, m).
하기 실시예 416와 417에서는, 4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 대신에 참조예 20 (1)에 따라 수득한 4-(4-클로로-1-프탈라지닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르가, 4-페녹시페닐이소시아네이트(실시예 416에서 사용) 대신에 부합하는 이소시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 416
4-(4-클로로-1-프탈라지닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 416)
수율: 100%
융점: 196-197 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.25(1H, dd, J=7.3Hz, 3.0Hz), 8.08(1H, dd, J=6.9Hz, 2.3Hz), 7.97-7.90(2H, m), 7.39-7.26(4H, m), 7.04(1H, m), 6.98-6.93(4H, m), 6.88(1H, brs), 3.82-3.78(4H, m), 3.60-3.57(4H, m).
FAB-Mass: 462(M++3), 460(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1655, 1508, 1489, 1410, 1242, 997, 775.
실시예 417
4-(4-클로로-1-프탈라지닐)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 417)
수율: 68%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 9.21(1H, brs), 8.24(1H, m), 8.17(1H, m), 8.11(2H, d, J=9.2Hz), 8.09-7.98(2H, m), 7.76(2H, d, J=9.2Hz), 3.88-3.84(4H, m), 3.57-3.53(4H, m).
FAB-Mass: 415(M++3), 413(M++1)
실시예 418
4-(4-벤질-1-프탈라지닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 418)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 1-벤질-4-(1-피페라지닐)프탈라진이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 60과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 75%
융점: 100-101 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.07-7.99(2H, m), 7.81-7.70(2H, m), 7.39-7.15(10H, m), 7.03(1H, m), 6.97-6.90(4H, m), 4.60(2H, s), 3.81-3.77(4H, m), 3.57-3.53(4H, m).
FAB-Mass: 516(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1637, 1541, 1508, 1491, 1414, 1227, 995, 768.
실시예 419
4-(1,3-디에틸-1,3-디히드로-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]프탈라진-8-일)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 419)
4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 대신에 참조예 21에 따라 수득한 4-(1,3-디에틸-1,3-디히드로-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]프탈라진-5-일)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 95% (2 단계)
융점: 125-128 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 9.18(1H, s), 7.49(1H, s), 7.40-7.28(5H, m), 7.06(1H, m), 7.01-6.98(4H, m), 6.77(1H, brs), 4.13-4.04(4H, m), 3.85-3.82(4H, m), 3.63-3.60(4H, m), 1.44(3H, t, J=7.3Hz), 1.43(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 538(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1728, 1714, 1645, 1506, 1491, 1471, 1414, 1223, 993, 752.
실시예 420
4-(1,3-디에틸-1,3-디히드로-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]프탈라진-8-일)-N-(4-니트로페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 420)
참조예 21(5)에 따라 수득한 4-(8-클로로-1,3-디에틸-1,3-디히드로-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]프탈라진-5-일)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 758.4 mg (1.65 mmol)을 디클로로메탄 20 ml에 녹인 용액에 얼음냉각하면서 트리플루오로아세트산 50 ml를 가한 후, 같은 온도에서 5시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 두 번 공비증류한다. 수득된 잔류물을 아세트산 20 ml에 녹이고, 물 5 ml와 10 % 팔라듐-카본 300 mg 현탁액을 가한 후, 수소 증기하에서 상온으로 하룻밤동안 교반한다. 촉매를 세리트를 사용하여 여과하여 분리하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 트리메틸아민과 공비증류한다. 수득한 잔류물을 디메틸포름아미드 10 ml에 녹이고 4-니트로페닐이소시아네이트 297.3 mg(1.81 mmol)을 가한 후, 상온에서 2시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조한 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 53%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 9.18(1H, s), 8.98(1H, brs), 8.11(2H, d, J=7.3Hz), 7.76(2H, d, J=7.3Hz), 7.53(1H, s), 7.49(1H, s), 4.13-4.03(4H, m), 3.90-3.87(4H, m), 3.57-3.54(4H, m), 1.43(3H, t, J=7.3Hz), 1.42(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 491(M++1)
실시예 421
4-(5-클로로-1,3-디에틸-1,3-디히드로-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]프탈라진-8-일)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 421)
4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 대신에 참조예 21 (5)에 따라 수득한 4-(8-클로로-1,3-디에틸-1,3-디히드로-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]프탈라진-5-일)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 100%
융점: 172-173 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 7.67(1H, s), 7.49(1H, s), 7.38(2H, d, J=8.9Hz), 7.32-7.27(2H, m), 7.08-7.02(2H, m), 6.98-6.94(4H, m), 4.16-4.05(4H, m), 3.84-3.80(4H, m), 3.57-3.53(4H, m), 1.44(3H, t, J=7.3Hz), 1.44(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 572(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1726, 1495, 1412, 1383, 1223.
실시예 422
4-(1-이소퀴노릴)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 422)
4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르 대신에 참조예 19에 따라 수득한 4-(1-이소퀴노릴)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 329와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 100%
융점: 122-123 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.14(1H, d, J=5.9Hz), 8.08(1H, d, J=8.3Hz), 7.76(1H, d, J=8.3Hz), 7.61(1H, dd, J=8.3Hz, 6.9Hz), 7.52(1H, dd, J=8.3Hz, 6.9Hz), 7.35-7.24(5H, m), 7.03(1H, m), 6.96-6.91(5H, m), 3.76-3.72(4H, m), 3.45-3.41(4H, m).
FAB-Mass: 425(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1637, 1541, 1508, 1489, 1406, 1225.
하기 실시예 423-425에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득한 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)이소퀴놀린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 423
4-(6,7-디메톡시-1-이소퀴노릴)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 423)
수율: 87%
융점: 178-179 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.07(1H, d, J=5.6Hz), 7.37-7.26(5H, m), 7.21(1H, d, J=5.6Hz), 7.05(1H, s), 7.05(1H, m), 6.98-6.95(4H, m), 6.76(1H, brs), 4.01(3H, s), 4.00(3H, s), 3.78-3.74(4H, m), 3.42-3.38(4H, m).
FAB-Mass: 485(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1633, 1541, 1508, 1489, 1477, 1417, 1377, 1296, 1250, 1215, 1201, 991, 860, 752.
실시예 424
N-벤질-4-(6,7-디메톡시-1-이소퀴노릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 424)
수율: 76%
융점: 171-172 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.02(1H, d, J=5.6Hz), 7.34-7.24(6H, m), 7.19(1H, d, J=5.6Hz), 7.03(1H, s), 6.18(1H, br), 4.90(2H, d, J=3.3Hz), 4.07(4H, m), 3.98(3H, s), 3.97(3H, s), 3.42-3.40(4H, m).
FAB-Mass: 423(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1568, 1539, 1508, 1479, 1437, 1419, 1335, 1267, 1230, 1215, 1201, 1161, 987.
실시예 425
4-(6,7-디메톡시-1-이소퀴노릴)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 디히드로클로리드 (화합물 425)
수율: 66%
융점: 195-197 ℃(염산)
1H-NMR(free base, CDCl3) δ(ppm): 8.43-8.41(2H, m), 8.01(1H, d, J=5.6Hz), 7.78(1H, ddd, J=7.9Hz, 2.0Hz, 1.7Hz), 7.33(1H, s), 7.24(1H, dd, J=7.9Hz, 5.0Hz), 7.20(1H, br), 7.19(1H, d, J=5.6Hz), 7.04(1H, s), 4.95(2H, d, J=5.3Hz), 4.17-4.13(4H, m), 3.99(3H, s), 3.98(3H, s), 3.43-3.40(4H, m).
FAB-Mass: 424(M++1)
IR(염산, KBr) (cm-1): 1610, 1535, 1510, 1477, 1446, 1411, 1394, 1381, 1281.
하기 실시예 426과 427에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)시놀린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 426
4-(6,7-디메톡시-4-시노리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 426)
수율: 73%
융점: 165-167 ℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 8.85(1H, s), 8.73(1H, brs), 7.65(1H, s), 7.51(2H, d, J=8.6Hz), 7.36(2H, dd, J=8.6Hz, 7.9Hz), 7.15(1H, s), 7.09(1H, m), 6.97-6.94(4H, m), 4.01(3H, s), 4.01(3H, s), 3.77-3.74(4H, m), 3.41-3.38(4H, m).
FAB-Mass: 486(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1662, 1533, 1506, 1435, 1416, 1381, 1229, 997, 868.
실시예 427
4-(6,7-디메톡시-4-시노리닐)-N-(3-피코릴)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 427)
수율: 89%
융점: 181-190 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 8.49(1H, d, J=2.0Hz), 8.46(1H, dd, J=4.9Hz, 1.7Hz), 7.78(1H, ddd, J=7.9Hz, 2.0Hz, 1.7Hz), 7.60(1H, s), 7.28-7.22(2H, m), 7.07(1H, s), 4.98(2H, d, J=5.0Hz), 4.24-4.20(4H, m), 4.05(3H, s), 4.03(3H, s), 3.39-3.36(4H, m).
FAB-Mass: 425(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1535, 1506, 1437, 1416, 1373, 1288, 1242, 984.
하기 실시예 428-431에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 (dl)-6,7-디메톡시-4-(trans-2,5-디메틸(1-피페라지닐))퀴나졸린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 428
(dl)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-(trans-2,5-디메틸)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 428)
수율: 51%
융점: 182-184 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.38-7.26(5H, m), 7.09-7.04(2H, m), 7.00-6.96(4H, m), 6.54(1H, brs), 4.70(1H, m), 4.39(1H, m), 4.03(3H, s), 4.00(3H, s), 3.88(2H, m), 3.82-3.74(2H, m), 1.38(3H, d, J=6.6Hz), 1.33(3H, d, J=6.6Hz).
FAB-Mass: 514(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1641, 1539, 1508, 1489, 1429, 1333, 1221, 1169.
실시예 429
(dl)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-니트로페닐)-(trans-2,5-디메틸)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 429)
수율: 100%
융점: 226-227 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 8.15(2H, d, J=9.2Hz), 7.63(2H, d, J=9.2Hz), 7.52(1H, brs), 7.24(1H, s), 7.09(1H, s), 4.71(1H, m), 4.48(1H, m), 4.01(3H, s), 4.00(3H, s), 3.90-3.89(2H, m), 3.85-3.73(2H, m), 1.37(3H, d, J=6.6Hz), 1.33(3H, d, J=6.6Hz).
FAB-Mass: 467(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1647, 1541, 1504, 1417, 1331, 1244, 1109, 1039, 1001, 851, 750.
실시예 430
(dl)-N-벤질-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-(trans-2,5-디메틸)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 430)
수율: 88%
융점: 102-103 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.61(1H, s), 7.35-7.28(5H, m), 7.20(1H, s), 7.06(1H, s), 6.39(1H, brt, J=5.0Hz), 5.01(2H, dd, J=14.5Hz, 5.0Hz), 4.86(1H, dd, J=14.6Hz, 5.0Hz), 4.73(1H, m), 4.24(1H, m), 3.98(3H, s), 3.98(3H, s), 3.95-3.71(3H, m), 1.35(3H, d, J=6.6Hz), 1.27(3H, d, J=6.6Hz).
FAB-Mass: 452(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1576, 1506, 1473, 1429, 1335, 1242, 1211, 1167, 1055, 1003.
실시예 431
(dl)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-(trans-2,5-디메틸)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 431)
수율: 73%
융점: 224-225 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 8.49(1H, dd, J=4.6Hz, 1.3Hz), 8.45(1H, s), 7.79(1H, d, J=7.6Hz), 7.28(1H, dd, J=7.6Hz, 4.6Hz), 7.23(1H, s), 7.05(1H, s), 6.56(1H, br), 5.05(2H, dd, J=15.2Hz, 5.3Hz), 4.91(1H, dd, J=14.9Hz, 5.0Hz), 4.75(1H, m), 4.26(1H, m), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.91(3H, m), 1.35(3H, d, J=6.3Hz), 1.28(3H, d, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 453(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1547, 1508, 1475, 1427, 1406, 1328, 1242, 1001.
하기 실시예 432-434에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6,7-디메톡시-4-[시스-3,5-디메틸(1-피페라지닐)]퀴나졸린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 432
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-니트로페닐)-(시스-2,6-디메틸)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 432)
수율: 95%
융점: 237-238 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.74(1H, s), 8.37(1H, brs), 8.15(2H, d, J=9.2Hz), 7.76(2H, d, J=9.2Hz), 7.37(1H, s), 7.29(1H, s), 4.60(2H, m), 4.05(3H, s), 4.02(3H, s), 4.00(2H, m), 3.21(2H, dd, J=12.9Hz, 4.3Hz), 1.66(6H, d, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 467(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1662, 1535, 1502, 1427, 1329. 1313, 1246, 1140, 1111, 1061, 1003, 851.
실시예 433
N-벤질-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-(시스-2,6-디메틸)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 433)
수율: 90%
융점: 165-166 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.71(1H, s), 7.38-7.29(6H, m), 7.27(1H, s), 5.98(1H, brt, J=4.6Hz), 5.06(2H, m), 4.95(2H, d, J=4.6Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.97(2H, m), 3.26(2H, dd, J=13.2Hz, 4.3Hz), 1.64(6H, d, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 452(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1537, 1506, 1475, 1454, 1427, 1335, 1236, 1136, 1003, 698.
실시예 434
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-(시스-2,6-디메틸)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 434)
수율: 93%
융점: 187-188 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.71(1H, s), 8.54-8.51(2H, m), 7.78(1H, m), 7.32-7.28(3H, m), 6.32(1H, brt, J=5.0Hz), 5.09(2H, m), 5.01(2H, d, J=5.0Hz), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 4.00(2H, m), 3.27(2H, dd, J=13.2Hz, 4.3Hz), 1.65(6H, d, J=6.6Hz).
FAB-Mass: 453(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1541, 1506, 1475, 1429, 1371, 1336, 1255, 1236, 1213, 1134, 1061, 1001, 918, 872, 849, 822, 716.
하기 실시예 435-437에서는, 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득한 6,7-디메톡시-4-호모(1-피페라지닐)퀴나졸린이, 페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소시아네이트 혹은 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 435
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-페녹시페닐)-1-호모피페라진카르보아미드 (화합물 435)
수율: 95%
융점: 93-96 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.58(1H, s), 7.33-7.26(4H, m), 7.21(1H, s), 7.18(1H, s), 7.05(1H, m), 6.97-6.92(4H, m), 6.71(1H, brs), 4.04-3.84(6H, m), 4.00(3H, s), 3.96(3H, s), 3.69-3.65(2H, m), 2.17-2.14(2H, m).
FAB-Mass: 500(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1641, 1576, 1508, 1489, 1417, 1356, 1223, 851.
실시예 436
N-벤질-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-호모피페라진티오카르보아미드 (화합물 436)
수율: 89%
융점: 86-88 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.50(1H, s), 7.30-7.22(5H, m), 7.17(1H, s), 7.15(1H, s), 6.25(1H, brt, J=5.0Hz), 4.85(2H, d, J=5.0Hz), 4.22-4.20(2H, m), 4.09-4.05(2H, m), 3.97(3H, s), 3.95(3H, s), 3.89-3.85(4H, m), 2.20-2.16(2H, m).
FAB-Mass: 438(M++1)
IR(KBr) (cm-1): 1576, 1506, 1454, 1429, 1354, 1250, 1207.
실시예 437
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3-피코릴)-1-호모피페라진티오카르보아미드 디히드로클로리드 (화합물 437)
수율: 61%
융점: 177-183 ℃(염산)
1H-NMR(free base, CDCl3) δ(ppm): 8.50(1H, s), 8.44(1H, dd, J=4.9Hz, 1.6Hz), 8.38(1H, d, J=2.3Hz), 7.65(1H, ddd, J=7.6Hz, 2.3Hz, 1.6Hz), 7.30(1H, s), 7.18(1H, dd, J=7.6Hz, 4.9Hz), 7.16(1H, s), 6.64(1H, brt, J=5.3Hz), 4.89(2H, d, J=5.3Hz), 4.26-4.24(2H, m), 4.11-4.07(2H, m), 4.00(3H, s), 3.97(3H, s), 3.97(2H, m), 3.90-3.86(2H, m), 2.22-2.17(2H, m).
FAB-Mass: 439(M++1)
IR(염산, KBr) (cm-1): 1622, 1527, 1502, 1470, 1441, 1392, 1360, 1323, 1284, 1217.
하기 실시예 438과 439에서는,페닐이소시아네이트 대신에 부합하는 이소티오시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 438
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-메톡시카르보닐메틸-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 438)
수율: 82%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.28(1H, s), 7.11(1H, s), 6.28(1H, brt, J=4.3Hz), 4.49(2H, d, J=4.3Hz), 4.16-4.08(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.88-3.84(4H, m), 3.82(3H, s).
FAB-Mass: 406(M++1)
실시예 439
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-몰포리노페닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 439)
수율: 64%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 8.43(1H, brs), 8.10(1H, d, J=7.4Hz), 7.28(1H, s), 7.20-7.08(4H, m), 4.21-4.16(4H, m), 4.04(3H, s), 4.00(3H, s), 3.92-3.84(8H, m), 2.93-2.90(4H, m).
FAB-Mass: 495(M++1)
하기 실시예 440-444에서는, 4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르복시산클로리드 대신에 미국 특허 제 3,723,434호 (1973)에 기술된 방법에 따라 수득한 4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산클로리드가, 4-브로모벤질아민 대신에 부합하는 아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 440
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-페나실-1-피페라진카르보아미드 (화합물 440)
수율: 19%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 8.01(2H, d, J=7.9Hz), 7.64(1H, m), 7.55-7.49(2H, m), 7.28(1H, s), 7.12(1H, s), 5.75(1H, brt, J=3.9Hz), 4.82(2H, d, J=3.9Hz), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.73(8H, s).
FAB-Mass: 436(M++1)
실시예 441
N-(4-tert-부틸벤질)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 441)
수율: 96%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.66(1H, s), 7.39-7.21(5H, m), 7.09(1H, s), 5.38(1H, brt, J=5.3Hz), 4.43(2H, d, J=5.3Hz), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.69-3.63(8H, m), 1.31(9H, s).
FAB-Mass: 464(M++1)
실시예 442
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-메실벤질)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 442)
수율: 69%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.80(2H, d, J=8.5Hz), 7.45(2H, d, J=8.5Hz), 7.28(1H, s), 7.10(1H, s), 5.54(1H, brt, J=5.6Hz), 4.54(2H, d, J=5.6Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.70(8H, brs), 3.02(3H, s).
FAB-Mass: 486(M++1)
실시예 443
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-설파모일벤질)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 443)
수율: 79%
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 8.56(1H, s), 7.76(2H, d, J=8.3Hz), 7.45(2H, d, J=8.3Hz), 7.30(3H, br), 7.24(1H, s), 7.17(1H, s), 4.32(2H, d, J=5.6Hz), 3.93(3H, s), 3.92(3H, s), 3.61-3.59(8H, m).
FAB-Mass: 487(M++1)
실시예 444
N-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐메틸)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 444)
수율: 97%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.25(1H, s), 7.09(1H, s), 6.90-6.82(4H, m), 5.21(1H, brt, J=5.6Hz), 4.31(2H, m), 4.02(3H, s), 4.06-3.95(1H, m), 3.98(3H, s), 3.74-3.63(8H, m), 3.59-3.48(2H, m).
FAB-Mass: 466(M++1)
하기 실시예 445-447에서는, 4-브로모벤질아민 대신에 부합하는 아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 185와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 445
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-페나실-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 445)
수율: 42%
융점: 99-100 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 8.06(2H, d, J=7.3Hz), 7.67(1H, m), 7.54(2H, m), 7.28(1H, s), 7.13(1H, s), 6.94(1H, br), 5.19(2H, d, J=3.3Hz), 4.20-4.16(4H, m), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.91-3.87(4H, m).
FAB-Mass: 452(M++1)
실시예 446
N-[1-(4-클로로페닐)시클로프로필메틸]-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 446)
수율: 91%
융점: 108-111 ℃
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.63(1H, s), 7.32-7.22(5H, m), 7.09(1H, s), 5.56(1H, brt, J=4.3Hz), 4.03(3H, s), 4.00-3.91(4H, m), 3.98(3H, s), 3.88(2H, d, J=4.3Hz), 3.84-3.80(4H, m), 1.02(2H, m), 0.93(2H, m).
FAB-Mass: 500(M++3), 498(M++1)
실시예 447
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[2-(4-이미다조릴)에틸]-1-피페라진티오카르보아미드
(화합물 447)
수율: 35%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.99(1H, brs), 7.60(1H, s), 7.29(1H, s), 7.24(1H, s), 7.12(1H, s), 6.88(1H, s), 4.16-4.13(4H, m), 4.02(3H, s), 3.99(3H, s), 3.93-3.83(6H, m), 2.91(2H, t, J=5.9Hz).
FAB-Mass: 428(M++1)
하기 실시예 448-456에서는, 4-이소프로필벤질아민 대신에 부합하는 아민이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 154와 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
실시예 448
N-벤질-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-메틸-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 448)
수율: 58%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 7.40-7.26(6H, m), 7.12(1H, s), 4.95(2H, s), 4.03(3H, s), 4.01(3H, s), 3.75(8H, m), 3.05(3H, s).
FAB-Mass: 438(M++1)
실시예 449
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(4-몰포리노페닐)-피페라진티오카르보아미드 (화합물 449)
수율: 64%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.64(1H, s), 7.72(1H, brs), 7.24(1H, s), 7.13(2H, d, J=8.9Hz), 7.09(1H, s), 6.86(2H, d, J=8.9Hz), 4.08-4.06(4H, m), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.85-3.82(8H, m), 3.14-3.11(4H, m).
FAB-Mass: 495(M++1)
실시예 450
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[4-(6-메틸-2-벤조티아조릴)페닐]-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 450)
수율: 57%
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.69(1H, brs), 8.56(1H, s), 8.01(2H, d, J=8.3Hz), 7.93(1H, s), 7.91(1H, d, J=7.9Hz), 7.57(2H, d, J=8.3Hz), 7.36(1H, d, J=7.9Hz), 7.26(1H, s), 7.24(1H, s), 4.17(4H, m), 3.94(3H, s), 3.94(3H, s), 3.87(4H, m), 2.46(3H, s).
FAB-Mass: 557(M++1)
실시예 451
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[4-(2-피리딜)페닐]-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 451)
수율: 72%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, d, J=4.6Hz), 8.65(1H, s), 7.98-7.95(2H, d, J=8.6Hz), 7.78-7.67(3H, m), 7.31-7.20(4H, m), 7.08(1H, s), 4.16-4.06(4H, m), 4.02(3H, s), 3.98(3H, s), 3.93-3.80(4H, m).
FAB-Mass: 487(M++1)
실시예 452
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(2-티에닐메틸)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 452)
수율: 82%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.62(1H, s), 7.24(1H, dd, J=5.3Hz, 1.0Hz), 7.23(1H, s), 7.10(1H, s), 7.05(1H, dd, J=3.6Hz, 1.0Hz), 6.96(1H, dd, J=5.3Hz, 3.6Hz), 6.18(1H, brt, J=4.6Hz), 5.08(2H, d, J=4.6Hz), 4.12-4.07(4H, m), 4.01(3H, s), 3.98(3H, s), 3.86-3.82(4H, m).
FAB-Mass: 430(M++1)
실시예 453
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[2-(2-피리딜)에틸]-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 453)
수율: 82%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 8.51(1H, dd, J=5.0Hz, 1.7Hz), 8.12(1H, br), 7.63(1H, ddd, J=7.9Hz, 7.6Hz, 1.7Hz), 7.26-7.18(3H, m), 7.13(1H, s), 4.15-4.06(6H, m), 4.02(3H, s), 4.00(3H, s), 3.88-3.85(4H, m), 3.11(2H, t, J=5.9Hz).
FAB-Mass: 439(M++1)
실시예 454
N-(2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐메틸)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 454)
수율: 98%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.26(1H, s), 7.11(1H, s), 6.90-6.83(4H, m), 6.20(1H, brt, J=5.3Hz), 4.53(1H, m), 4.36(1H, dd, J=11.6Hz, 2.3Hz), 4.27(2H, m), 4.11-4.04(4H, m), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.95(1H, m), 3.92-3.85(4H, m).
FAB-Mass: 482(M++1)
실시예 455
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-{4-[1-(1,2,4-트리아조릴)]페닐}-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 455)
수율: 61%
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.57(1H, brs), 9.25(1H, s), 8.56(1H, s), 8.23(1H, s), 7.79(2H, d, J=8.6Hz), 7.53(2H, d, J=8.6Hz), 7.26(1H, s), 7.24(1H, s), 4.17-3.99(4H, m), 3.94(3H, s), 3.94(3H, s), 3.88-3.89(4H, m).
실시예 456
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[4-(2-옥소피로리디닐)페닐]-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 456)
수율: 58%
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.39(1H, brs), 8.55(1H, s), 7.59(2H, d, J=8.3Hz), 7.31(2H, d, J=8.3Hz), 7.25(1H, s), 7.23(1H, s), 4.13(4H, m), 3.94(3H, s), 3.94(3H, s), 4.05-3.81(6H, m), 2.49-2.46(2H, m), 2.09-2.03(2H, m).
실시예 457
N-(4-아세트아미도페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 457)
상기 실시예 221에 따라 수득한 N-(4-아미노페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 514.0 mg (1.26 mmol)을 10 ml에 녹인 용액에 무소초산 0.18 ml (1.89 mmol)와 트리에틸아민 0.53 ml (3.78 mmol)를 얼음 냉각하면서 가한다. 이 혼합물을 상온에서 하룻밤동안 교반하고, 무수초산 0.18 ml(1.81 mmol)와 트리메틸아민 0.53 ml(3.78 mmol)를 첨가한 후, 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물에 메탄올을 가하고 용매를 증발시킨다. 이어서, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 목적화합물을 수득한다.
수율: 34%
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 9.79(1H, brs), 8.57(1H, s), 8.56(1H, brs), 7.44(2H, J=8.9Hz), 7.37(2H, d, J=8.9Hz), 7.24(1H, s), 7.20(1H, s), 3.93(3H, s), 3.93(3H, s), 3.68(8H, m), 1.90(3H, s).
FAB-Mass: 451(M++1)
실시예 458
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-[4-(3-에틸티오우레이도)페닐]-1-피페라진카르보아미드 (화합물 458)
실시예 221에 따라 수득한 N-(4-아미노페닐)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 514.0 mg (1.26 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ml에 녹인 용액에, 에틸이소티오시아네이트 0.13 ml (1.51 mmol)를 가하고 상온에서 하룻밤동안 교반한다. 이 혼합물에 에틸이소티오시아네이트 0.13 ml(1.51 mmol)을 첨가한 후, 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조한 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 얻는다.
수율: 33%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.69(1H, s), 7.71(1H, brs), 7.42(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(1H, s), 7.15(2H, d, J=8.6Hz), 7.11(1H, s), 6.82(1H, brs), 6.01(1H, br), 4.04(3H, s), 4.01(3H, s), 3.77(8H, m), 3.65(2H, m), 1.18(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 496(M++1)
실시예 459
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 459)
실시예 208에 따라 수득한 4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-N-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1-피페라진티오카르보아미드 152.7 mg (0.33 mmol)를 에탄올 10 ml에 현탁시키고, 10 N 수산화나트륨 수용액 1 ml와 30 % 과산화수소 수용액 1 ml를 가한 후, 하룻밤동안 교반한다. 소듐티오설페이트 수용액을 첨가하고, 4 N 염산 을 반응 혼합물에 가하여 중화한다. 이 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물로 씻은 후 황화나트륨으로 건조한다. 용매가 증발된 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 얻는다.
수율: 20%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.67(1H, s), 7.27(1H, s), 7.10(1H, s), 6.84-6.78(3H, m), 5.95(2H, s), 4.80(1H, brt, J=5.3Hz), 4.37(2H, d, J=5.3Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.71-3.63(8H, m).
FAB-Mass: 452(M++1)
실시예 460
4-(6-메톡시-7-메틸-4-퀴나졸리닐)-N-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 460)
6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 대신에 6-메톡시-7-메틸-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린이 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 208과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 47%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.65(1H, s), 7.68(1H, s), 7.04(1H, s), 6.87-6.77(3H, m), 5.97(2H, s), 5.95(1H, brt, J=4.6Hz), 4.80(2H, d, J=4.6Hz), 4.09-4.07(4H, m), 3.93(3H, s), 3.89-3.85(4H, m), 2.40(3H, s).
FAB-Mass: 452(M++1)
실시예 461
4-(6-아미노-7-에틸아미노-4-퀴나졸리닐)-N-벤질-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 461)
실험예 361에 따라 수득한 N-벤질-4-(7-에틸아미노-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르보아미드 4.26 g (9.44 mmol)의 에탄올 100 ml와 물 10 ml의 현탁액에, 철 분말 4.26 g (76.3 mmol)과 염화제2철6수화물 430 mg (1.59 mmol)을 얼음 냉각하면서 가한 후, 아르곤 분위기에서 4시간동안 환류하며 가열한다. 철 분말을 세리트를 사용하여 여과하여 분리하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 92%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.54(1H, s), 7.38-7.37(5H, m), 7.07(1H, s), 6.93(1H, s), 5.76(1H, brt, J=4.6Hz), 4.91(2H, d, J=4.6Hz), 4.07-4.04(4H, m), 3.78-3.74(4H, m), 3.61(1H, br), 3.30(2H, m), 1.68(2H, brs), 1.37(3H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 422(M++1)
실시예 462
4-(6-아세트아미도-7-에틸아미노-4-퀴나졸리닐)-N-벤질-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 462)
실시예 461에 따라 수득한 4-(6-아미노-7-에틸아미노-4-퀴나졸리닐)-N-벤질-1-피페라진티오카르보아미드 528 mg (1.25 mmol)를 디메틸포름아미드 15 ml에 녹인 용액에, 트리에틸아민 0.57 ml (4.09 mmol)와 무수초산 0.31 ml (3.29 mmol)를 가한 후, 상온에서 아르곤 분위기로 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조한 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 27%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, brs), 8.42(1H, s), 7.76(1H, s), 7.32-7.23(5H, m), 6.74(1H, s), 6.28(1H, brt, J=5.0Hz), 4.86(2H, d, J=5.0Hz), 4.75(1H, br), 3.93(4H, m), 3.73(4H, m), 3.06(2H, m), 2.20(3H, s), 1.19(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 464(M++1)
실시예 463
4-(6-벤즈아미도-7-에틸아미노-4-퀴나졸리닐)-N-벤질-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 463)
실시예 461에 따라 수득한 4-(6-아미노-7-에틸아미노-4-퀴나졸리닐)-N-벤질-1-피페라진티오카르보아미드 504.9 mg (1.20 mmol)을 디클로로메탄 15 ml에 녹인 용액에, 트리에틸아민 0.50 ml (3.6 mmol)와 벤조일클로리드 0.17 ml (1.44 mmol)를 가한 후, 아르곤 분위기로 상온에서 하룻밤동안 교반한다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물로 씻고 황화나트륨으로 건조한다. 용매를 증발시키고나서, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 38%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 9.23(1H, br), 8.36(1H, s), 7.97(2H, d, J=7.3Hz), 7.57-7.22(9H, m), 6.79(1H, s), 6.31(1H, brt, J=4.6Hz), 4.83(2H, d, J=4.6Hz), 4.65(1H, br), 4.06-3.86(4H, m), 3.67(4H, m), 3.05(2H, dq, J=6.9Hz, 4.6Hz), 1.17(3H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 526(M++1)
실시예 464
N-벤질-4-[7-에틸아미노-6-(3-에틸우레이도)-4-퀴나졸리닐]-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 464)
실시예 461에 따라 수득한 4-(6-아미노-7-에틸아미노-4-퀴나졸리닐)-N-벤질-1-피페라진티오카르보아미드 502.5 mg (1.19 mmol)를 디메틸포름아미드 10 m에 녹인 용액에, 에틸이소티오시아네이트 0.10 ml (1.19 mmol)를 첨가한 후, 상온에서 하룻밤동안 교반한다. 이 혼합물에 에틸이소티오시아네이트 0.10 ml (1.19 mmol)를 가하고, 4시간동안 80 ℃로 가열하며 교반한다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고, 물에 붓고 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조한 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 29%
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 13.00(1H, brs), 8.59(1H, s), 7.77-7.74(3H, m), 7.64(1H, s), 7.36-7.31(5H, m), 4.36(2H, m), 4.00(4H, m), 3.79(4H, m), 3.55(2H, m), 3.37-3.28(2H, m), 1.29(3H, t, J=7.3Hz), 1.13(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 509(M++1)
실시예 465
N-벤질-4-[7-에틸아미노-6-메실아미노-4-퀴나졸리닐]-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 465)
실시예 461에 따라 수득한 4-(6-아미노-7-에틸아미노-4-퀴나졸리닐)-N-벤질-1-피페라진티오카르보아미드 528 mg (1.25 mmol)을 디메틸포름아미드 15 ml에 녹인 용액에 트리에틸아민 0.57 ml (4.09 mmol)과 메탄설포닐클로리드 0.31 ml (1.55 mmol)를 가한 후 아르곤 분위기로 상온에서 하룻밤 동안 교반한다. 이 혼합물에 메탄설포닐클로리드 0.06 ml(0.31 mmol)을 가한 후, 상온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조한 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 6%
1H-NMR(CDCl3) (ppm): 8.48(1H, s), 7.76(1H, s), 7.36-7.29(5H, m), 6.80(1H, s), 5.94(1H, brt, J=4.9Hz), 5.27(1H, br), 4.88(2H, d, J=4.9Hz), 4.05-4.01(4H, m), 3.89-3.86(4H, m), 3.19(2H, m), 3.01(3H, s), 1.27(3H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 500(M++1)
실시예 466
N-(2-클로로에틸)-4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르보아미드 (화합물 466)
페닐이소시아네이트 대신에 2-클로로에틸이소시아네이트가 사용된 것을 제외하면 사실상 실시예 1과 같은 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
수율: 60%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.70(1H, s), 7.26(1H, s), 7.10(1H, s), 5.14(1H, brt, J=5.3Hz), 4.03(3H, s), 3.99(3H, s), 3.72-3.64(12H, m).
FAB-Mass: 382(M++3), 380(M++1)
실시예 467
N-벤질-4-(3-에틸-1,3-디히드로-2-티옥소-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-8-일)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 467)
실시예 461에 따라 수득한 4-(6-아미노-7-에틸아미노-4-퀴나졸리닐)-N-벤질-1-피페라진티오카르보아미드 502.7 mg (1.19 mmol)를 에탄올 10 ml에 녹인 용액에, 트리에틸아민 1.66 ml (11.9 mmol)와 카본디설파이드 10 ml (166 mmol)를 가한 후, 아르곤 분위기에서 하룻밤 동안 상온에서 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하고 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 41%
1H-NMR(DMSO-d6) δ(ppm): 13.00(1H, br), 8.60(1H, s), 8.32(1H, brt, J=5.6Hz), 7.76(1H, s), 7.65(1H, s), 7.33-7.23(5H, m), 4.83(2H, d, J=5.6Hz), 4.36(2H, q, J=6.9Hz), 4.07(4H, m), 3.82(4H, m), 1.29(3H, t, J=6.9Hz).
FAB-Mass: 464(M++1)
실시예 468
N-벤질-4-(3-에틸-2-메틸-3H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-8-일)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 468)
실시예 461에 따라 수득한 4-(6-아미노-7-에틸아미노-4-퀴나졸리닐)-N-벤질-1-피페라진티오카르보아미드 528 mg (1.25 mmol)를 디메틸포름아미드 15 ml에 녹인 용액에, 트리메틸아민 0.57 ml (4.09 mmol)와 무수초산 0.31 ml (3.29 mmol)를 가한 후, 아르곤 분위기로 상온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물을 몰에 붓고 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조한 후, 실리카겔 트로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 5%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 8.21(1H, s), 7.79(1H, s), 7.38-7.27(5H, m), 5.95(1H, brt, J=4.6Hz), 4.91(2H, d, J=4.6Hz), 4.16-3.93(8H, m), 3.09(2H, q, J=7.3Hz), 2.69(3H, s), 1.48(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 446(M++1)
실시예 469
N-벤질-4-(3-에틸-3H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-8-일)-1-피페라진티오카르보아미드 (화합물 469)
실시예 461에 따라 수득한 4-(6-아미노-7-에틸아미노-4-퀴나졸리닐)-N-벤질-1-피페라진티오카르보아미드 504.4 mg (1.20 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ml에 녹인 용액에, 피리딘 0.29 ml (3.60 mmol)와 옥살릴클로리드 0.13 ml (1.49 mmol)를 얼음 냉각하면서 첨가한 후, 아르곤 분위기로 상온에서 하룻밤동안 교반한다. 이어서, 이 혼합물을 5시간동안 교반하면서 80 ℃로 가열한다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고 물에 부은 후, 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조한 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 결정의 목적 화합물을 수득한다.
수율: 55%
1H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 8.68(1H, s), 8.36(1H, s), 8.14(1H, s), 7.91(1H, s), 7.37-7.31(5H, m), 6.16(1H, brt, J=4.6Hz), 4.92(2H, d, J=4.6Hz), 4.33(2H, q, J=7.3Hz), 4.16-4.08(4H, m), 4.00-3.97(4H, m), 1.26(3H, t, J=7.3Hz).
FAB-Mass: 432(M++1)
참조예 1
1,3-디히드로-1,3-디메틸-2-옥소-8-(1-피페라지닐)-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린
(1) 이미 알려진 방법(Japanese Published Unexamined Patent Application No. 207388/86)에 따라 수득한 1,3-디히드로-2-옥소-1H-벤즈이미다졸-5-카르복시산메틸에스테르 7.86 g (40.9 mmol)를 무수초산 100 ml에 녹인 용액에, 얼음 냉각하면서 발연질산 3.46 ml (86.4 mmol)를 가한 후, 3.5 시간동안 0 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물에 요오드화메틸 6.13 ml(98.5 mmol)을 가하고, 같은 온도에서 1.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 차가운 물에 붓고, 침전된 결정을 여과하여 수집한 후, 물로 씻고 건조하여 7.78 g (80%)의 1,3-디히드로-6-니트로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-5-카르복시산메틸에스테르를 수득한다.
(2) 상기 수득한 화합물 (1) 7.78 g (32.8 mmol)을 디메틸포름아미드 100 ml에 녹인 용액에, 수소화나트륨 3.94 g (98.5 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 1.5시간 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고건조하여 8.58 g (99%)의 1,3-디히드로-1,3-디메틸-6-니트로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-5-카르복시산메틸에스테르를 수득한다.
(3) 상기 수득한 화합물 (2) 8.58 g (32.4 mmol)을 에탄올 100 ml에 녹인 용액에 10 % 팔라듐-카본 1.6 g을 가한 후, 수소 분위기 하에 상온에서 5.5 시간동안 교반한다. 촉매를 거름장치로 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에 농축시켜 6-아미노-1,3-디히드로-1,3-디메틸-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-5-카르복시산메틸에스테르를 수득한다.
(4) 상기 수득한 화합물 (3)을 100 ml포름아미드에 녹인 용액을 두시간 동안 190 ℃에서 교반한다. 이를 냉각 시킨 후, 용액을 물에 붓고 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정은 여과, 수집하여 4.73 g (64%, 2 단계)의 1,3-디히드로-1,3-디메틸이미다조-2H,7H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-2,8-디온을 수득한다.
(5) 상기 수득한 화합물 (4) (4.73 g, 20.6 mmol)를 포스포러스옥시클로리드 50 ml에 녹여 1.5 시간동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 과량의 포스포러스옥시클로리드를 증발시킨후, 차가운 물을 가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조하여 8-클로로-1,3-디히드로-1,3-디메틸-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린을 수득한다.
(6) 무수피페라진 17.72 g (206 mmol)을 이소프로필알콜 100 ml에 녹인 용액에, 상기 (5)에서 수득한 화합물을 첨가한 후, 환류하면서 가열한다. 반응 혼합물을 농축시키고 포화 염화나트륨 수용액을 잔류물에 가한 후, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻고 황화나트륨으로 건조한 후, 용매를 날려서 목적 화합물을 수득한다.
참조예 2
1,3-디에틸-1,3-디히드로-2-옥소-8-(1-피페라지닐)-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린
참조예 1 (1) 에서 수득한 2,3-디히드로-6-니트로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-5-카르복시산메틸에스테르와 요오드화에틸을 사용하고, 참조예 1 (2)-(6)에 기술된 것과 유사한 방법을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
참조예 3
1,3-디히드로-1,3-디프로필-2-옥소-8-(1-피페라지닐)-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린
참조예 1 (1) 에서 수득한 1,3-디히드로-6-니트로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-5-카르복시산메틸에스테르와 요오드화프로필을 사용하고, 참조예 1 (2)-(6)에 기술된 것과 유사한 방법을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
참조예 4
1,3-디부틸-1,3-디히드로-2-옥소-8-(1-피페라지닐)-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린
참조예 1 (1) 에서 수득한 1,3-디히드로-6-니트로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-5-카르복시산메틸에스테르와 요오드화부틸을 사용하고, 참조예 1 (2)-(6)에 기술된 것과 유사한 방법을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
참조예 5
4-(1,3-디히드로-3-에틸-1-메틸-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-8-일)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르
(1) WO 제 95-06648호에 기술된 방법에 따라 수득한 7-에틸아미노-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (5.42 g, 23.2 mmol)을 포스포러스옥시클로리드 60 ml에 녹여 환류하며 2 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 과량의 포스포러스옥시클로리드를 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 두 번 공비증류한다. 수득한 잔류물을 THF 50 ml에 녹이고 이 용액을 무수 피페라진 19.95 g(232.0 mmol)을 에탄올 50 ml에 녹인 용액에 얼음 냉각하면서 방울단위로 천천히 가한 후, 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물이 농축된 후, 포화 염화나트륨 수용액을 가한 후, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻어내고, 무수 황화나트륨으로 건조한 후, 용매를 건조하여 6.28 g (94%)의 7-에틸아미노-6-니트로-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린을 수득한다.
(2) 7-에틸아미노-6-니트로-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 1.08 g (3.75 mmol)을 디클로로메탄 20 ml에 녹인 용액에, 트리에틸아민 2.61 ml (18.7 mmol)와 디-tert-부틸디카보네이트 1.33 ml (5.79 mmol)를 얼음 냉각하면서 가한 후, 하룻밤 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 종축하고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 1.39 g (92%)의 4-(7-에틸아미노-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르를 수득한다.
(3) 상기 과정 (2)에서 수득한 화합물 1.29 g (3.22 mmol)과 에탄올 20 ml의 현탁액에 10 % 팔라듐-카본 300 mg을 첨가한 후, 수소 증기하에 상온에서 6시간 교반한다. 촉매를 세리트를 사용하여 여과하여 분리하고, 용매를 증발시킨다. 수득된 잔류물을 디메틸포름아미드 20 ml에 녹이고, 트리메틸아민 2.25 ml (16.1 mmol)와 1,1'-카르보닐디이미다졸 1.05 g (6.48 mmol)을 가한 후, 아르곤 분위기에서 4.5 시간 동안 80 ℃로 가열하며 교반한다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각하고 물에 부은 후, 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로씻고 건조하여 2.02 g (quant.)의 4-(1,3-디히드로-3-에틸-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]퀴나졸린-8-일)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르를 수득한다.
(4) 상기과정 (3)에서 수득한 화합물 1.42 g (3.57 mmol)을 디메틸포름아미드 15 ml에 녹인 용액에, 60 % 수소화나트륨 213.7 mg (14.8 mmol)을 얼음 냉각하면서 가한 후, 상온에서 30분간 교반한다. 이 혼합물에 요오드화메틸 0.44 ml (7.07 mmol)를 가하고, 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조하여 748.6 mg (51%)의 목적 화합물을 수득한다.
참조예 6
4-(6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진티오카르복시산클로리드
티오포스겐 3.06 ml (40.1 mmol)를 디클로로메탄 100 ml에 녹인 용액에 남아프리카 특허 제 67 06512호(1968)에 기술된 방법에 따라 수득된 6,7-디메톡시-4-(1-피페라지닐)퀴나졸린 10 g (36.5 mmol)을 디클로로메탄 100 m에 녹인 용액과 트리에틸아민 12.4 ml (89.1 mmol)를 얼음 냉각하면서 서서히 가한다. 이 혼합물을 아르곤 분위기에서 같은 온도로 2시간동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6.65 g(52%)의 목적 화합물을 수득한다.
참조예 7
4-(6,7-디플루오로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르
(1) 상업적으로 얻을 수 있는 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산 4.81 g (27.8 mmol)을 에탄올 20 ml에 녹인 용액에, 피페리딘 1.92 ml (19.4 mmol)와 1,3,5-트리아진 2.25 g (27.8 mmol)을 첨가한 후, 아르곤 분위기에서 6.5 시간 동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 용매를 증발시킨다. 잔류물에 물을 가하고, 이 혼합물을 4 N 염산으로 중화한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조하여 4.37 g (86%)의 6,7-디플루오로-4(3H)-퀴나조론을 수득한다.
(2) 상기 과정 (1)에서 수득한 화합물(1.89 g, 10.4 mmol)을 포스포러스옥시클로리드 25 ml에 녹여 1.5 시간동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 과량의 포스포러스옥시클로리드를 증발시킨 후, 잔류물을 톨루엔과 두 번 공비증류한다. 수득한 잔류물을 20 ml THF와 5 ml 디메틸포름아미드에 녹이고, 트리에틸아민 7.25 ml(52.0 mmol)와 N-tert-부톡시카르보닐피페라진 4.84 g(26.0 mmol)을 첨가하고, 아르곤 분위기에서 3시간 동안 실온에서 교반한다. 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조하여 2.60 g(71 %)의 목적 화합물을 수득한다.
참조예 8
4-(7-에톡시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르
(1) 상업적으로 얻을 수 있는 바닐릭산 52.6 g (313 mmol)을 디메틸포름아미드 250 ml에 녹인 용액에, 얼음 냉각하면서 탄산칼륨 129.8 g (939 mmol)과 벤질 브로마이드 78.2 ml (657 mmol)를 서서히 가한후, 아르곤 분위기에서 하룻밤 동안 상온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조하여 104.2 g (96%)의 4-벤질옥시-3-메톡시벤조산벤질에스테르를 수득한다.
(2) 상기 과정 (1)에서 수득한 화합물 22.5 g (64.7 mmol)을 무수초산 200 ml에 녹인 용액을 -15 ℃로 냉각하고, 발연질산 6.11 ml (153 mmol)을 첨가한 후, 얼음 냉각하면서 7.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 차가운 물에 붓고 수산화나트륨 수용액으로 pH 7로 조절한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조하여 4-벤질옥시-5-메톡시-2-니트로벤조산벤질에스테르 25.6 g (100%)를 수득한다.
(3) 상기 과정 (2)에서 수득한 화합물 10.2 g (25.9 mmol)을 아세트산 120 ml에 녹인 용액에, 얼음 냉각 하면서 아연 가루 9.6 g (146 mmol)를 가한 후, 아르곤 증기에서 2시간 동안 실온에서 교반한다. 아연 가루를 세리트로 여과하여 분리하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물에 디클로로메탄을 가하고, 이 혼합물을 포화 염화나트륨 용액으로 씻은 후, 무수 황화나트륨으로 건조하고, 용매를 증발시켜 9.2 g (97%)의 2-아미노-4-벤질옥시-5-메톡시벤조산벤질에스테르를 수득한다.
(4) 상기 과정 (3)에서 수득한 화합물 (9.15 g, 25.2 mmol)을 포름아미드 100 ml에 녹여서 150 ℃로 가열하고 1.5 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물에 부은 후, 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조하여 6.18 g (87%)의 7-벤질옥시-6-메톡시-4(3H)-퀴나졸린을 수득한다.
(5) 상기 과정 (4)에서 수득한 화합물(6.83 g, 24.2 mmol)을 포스포러스옥시클로리드 80 ml에 녹여 3 시간동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 과량의 포스포러스옥시클로리드를 증발시킨 후, 잔류물을 톨루엔과 두 번 공비증류한다. 수득한 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 이 용액을 포화 염화나트륨 수용액으로 씻고 무수 황화나트륨으로 건조한 후, 용매를 증발시켜 6.66 g (92%)의 7-벤질옥시-4-클로로-6-메톡시퀴나졸린을 수득한다.
(6) 상기 과정 (5)에서 수득한 화합물 6.66 g (22.2 mmol)을 THF50 ml에 녹이고, 트리에틸아민 15.5 ml (111 mmol)와 N-tert-부톡시카르보닐피페라진 12.4 g (66.5 mmol)을 가한 후, 아르곤 분위기에서 4시간동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 용매를 증발시키고, 잔류물에 물을 가한 후, 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조하여 9.25 g (93%)의 4-(7-벤질옥시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르를 수득한다.
(7) 상기 과정 (6)에서 수득한 화합물 4.67 g (10.4 mmol)를 40 ml에탄올에 녹이고, 10 % 팔라듐-카본 1 g을 첨가한 후, 수소 증기하에서 4시간 동안 40 ℃에서 가열하며 교반한다. 촉매를 세리트를 사용하여 여과하여 분리하고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 디메틸포름아미드 30 ml에 녹이고, 탄화칼륨 1.72 g(12.4 mmol)과 요오드화에틸 1.24 ml(12.4 mmol)을 첨가한 후, 아르곤 분위기에서 실온으로 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조한 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물 3.28 g(82 %)를 수득한다.
참조예 9
4-(7-이소프로폭시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르
참조예 8 (6)에서 수득한 (7-벤질옥시-6-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르와 요오드화이소프로필을 사용하고, 참조예 8 (7)과 유사한 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
참조예 10
4-(6-에톡시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르
상업적으로 얻을 수 있는 이소바닐릭산을 사용하고, 참조예 8 (1)-(7)에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다.
참조예 11
4-(7-메톡시-6-메실옥시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르
(1) 상업적으로 얻을 수 있는 이소바닐릭산을 사용하고, 참조예 8 (1)-(6)에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하여 (6-벤질옥시-7-메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르를 수득하였다.
(2) 상기 과정 (1)에서 수득한 화합물 965.4 mg (2.15 mmol)을 에탄올 20 ml에 녹이고, 10 % 팔라듐-카본 200 mg을 첨가한 후, 수소 증기 하에서 12.5 시간 동안 50 ℃로 가열하며 교반한다. 촉매를 세리트를 사용하여 여과하여 분리하고 용매를 증발시킨다. 이어서, 잔류물을 디클로로메탄 10 ml에 녹이고, 트리에틸아민 0.90 ml(6.46 mmol)과 메탄설포닐클로리드 0.25 ml(3.23 mmol)을 첨가한 후, 아르곤 분위기에서 실온으로 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물에 피리딘 15 m를 첨가하고 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물에 메탄올을 가하고, 용매를 증발시킨 후 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 609.6 mg(65 %)의 목적 화합물을 수득한다.
참조예 12
4-(7-클로로-6-니트로-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르
WO 95-06648호에 기술된 방법에 따라 수득한 7-클로로-6-니트로-4(3H)-퀴나졸론을 사용하고, 참조예 7 (2)에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다(45 %).
참조예 13
4-(4-벤조[g]퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르
문헌[J. Chem. Soc., 4191-4206 (1956)]에 기술된 방법에 따라 수득한 4(3H)-벤조[g]퀴나졸론을 사용하고, 참조예 7 (2)에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다(43 %).
참조예 14
4-(6,7-에틸렌디옥시-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르
문헌[J. Org. Chem., 40, 356-363 (1975)]에 기술된 방법에 따라 수득한 6,7-에틸렌디옥시-4(3H)-퀴나졸론을 사용하고, 참조예 7 (2)에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다(45 %).
참조예 15
4-(2-클로로-6,7-디메톡시-4-퀴나졸리닐)-1-페라진카르복시산 tert-부틸에스테르
상업적으로 얻을 수 있는 2,4-디클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 4.62 g (17.8 mmol)을 디메틸 포름아미드 50 ml에 녹인 용액에, 트리에틸아민 12.4 ml (89.1 mmol)와 N-tert-부톡시카르보닐피페라진 3.65 g (19.6 mmol)을 가한 후, 아르곤 분위기에서 실온으로 하룻밤동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 7.15 g (98 %)의 목적 화합물을 수득한다.
참조예 16
4-(6,7-디메톡시-2-몰포리노-4-퀴나졸리닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르
참조예 15에 따라 수득한 화합물 1.22 g (2.99 mmol)을 N-메틸피롤리돈 15 ml에 녹인 용액에, 몰포린 1.30 ml (14.9 mmol)을 가한 후, 3시간동안 140 ℃로 가열하며 교반한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 물에 부은 후, 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조하여 850.9 mg (62%)의 목적 화합물을 수득한다.
참조예 17
4-(6,7-디메톡시-4-퀴노릴)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르
문헌[J. Am. Chem. Soc., 68, 1264-1266 (1946)]에 기술된 방법에 따라 수득한 4-히드록시-6,7-디메톡시퀴놀린을 사용하고, 참조예 7 (2)와 유사한 과정을 반복하여 목적화합물을 수득하였다(10 %).
참조예 18
4-(6,7-디메톡시-3-에톡시카르보닐-4-퀴노릴)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르
문헌[J. Med. Chem., 14, 1060-1066 (1971)]에 기술된 방법에 따라 수득한 4-클로로-6,7-디메톡시-3-에톡시카르보닐퀴놀린을 사용하고, 참조예 15와 유사한 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다(91 %).
참조예 19
4-(1-이소퀴노릴)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르
상업적으로 얻을 수 있는 1,3-디클로로이소퀴놀린을 사용하고, 참조예 19에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하여 목적 화합물을 수득하였다(77%, 2 단계).
참조예 20
4-(1-프탈라지닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르
(1) 상업적으로 얻을 수 있는 1,4-디클로로프탈라진 2.09 g (10.5 mmol)을 N-메틸피롤리돈 20 ml에 녹인 용액에, 트리에틸아민 7.32 ml (52.5 mmol)과 N-tert-부톡시카르보닐피페라진 2.35 g (12.6 mmol)을 첨가한 후, 아르곤 분위기에서 2시간 동안 70 ℃로 가열하며 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 물에 부은 후, 염화나트륨을 첨가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조한 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 2.77 g (76%)의 4-(4-클로로-1-프탈라지닐)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르를 수득하였다.
(2)상기 과정 (1)에서 수득한 화합물 2.30 g (6.59 mmol)을 아세트산 30 ml에 녹이고, 10 % 팔라듐-카본 500 mg을 첨가한 후, 수소 증기하에 3시간동안 50 ℃로 가열하며 교반하였다. 촉매를 세리트를 사용하여 여과하여 분리하고, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 톨루엔과 두 번 공비증류한다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 801.6 mg (39%)의 목적 화합물을 수득하였다.
참조예 21
4-(1,3-디에틸-1,3-디히드로-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]프탈라진-5-일)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르
(1) 문헌[Tetrahedron Lett., 28, 1389-1392 (1987)]에 따라 합성된 1,3-디히드로-5,6-디메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온 48 g (296 mmol)을 디메틸포름아미드 200 ml에 녹인 용액에, 60 % 수소화나트륨 25 g (625 mmol)를 얼음 냉각하면서 첨가한 후, 10분동안 교반한다. 이 혼합물에 요오드화에틸 50 ml (625 mmol)을 첨가한 후, 같은 온도에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 차가운 물에 붓고 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻고 건조하여 37.6 g (58%)의 1,3-디에틸-1,3-디히드로-5,6-디메틸-2H-벤즈이미다졸-2-온을 수득한다.
(2) tert-부탄올 500 ml와 물 500 ml의 혼합물에 상기 과정 (1)에서 수득한 화합물 47 g (215 mmol)을 녹인 후, 110 ℃에서 교반하면서 과망간산칼륨 170 g (1.08 mol)을 점차적으로 가한다. 같은 온도에서 1시간동안 교반한 후, 혼합물이 뜨거운 상태에서 세리트로 여과하고 수득한 여과액을 농축한다. 이어서, 잔류물을 물에 녹이고, 2 N 염산 수용액을 방울 단위로 가한다. 침전된 결정을 여과하여 수집하고, 물로 씻어서 40 g (67%)의 1,3-디에틸-1,3-디히드로-2-옥소-2H-벤즈이미다졸-5,6-디카르복시산을 수득한다.
(3) 아세트산 200 ml와 물 200 ml의 혼합물에 상기 과정 (2)에서 수득한 화합물 39.6 mg (142 mmol)을 녹이고, 히드라진일수화물 35 ml (722 mmol)를 얼음 냉각하면서 첨가한 후, 1시간 동안 환류하며 가열한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 침전된 결정을 여과하여 수집한 뒤, 물로, 이어서 메탄올로 씻고 건조하여 27.6 g (71%)의 1,3-디에틸-1,3,5,6,7,8-헥사히드로-2H,6H,7H-이미다조[4,5-g]프탈라진-2,5,8-트리온을 수득한다.
(4) 상기 과정 (3)에서 수득한 화합물을 사용하고, 참조예 7 (2)에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하여 5,8-디클로로-1,3-디에틸-1,3-디히드로-2H-이미다조[4,5-g]프탈라진-2-온을 수득하였다(64%) .,
(5) 상기 과정 (4)에서 수득한 화합물을 사용하고, 참조예 19 (1)에 기술된 것과 유사한 과정을 반복하여 1.81 g (89%)의 4-(8-클로로-1,3-디에틸-1,3-디히드로-2-옥소-2H-이미다조[4,5-g]프탈라진-5-일)-1-피페라진카르복시산 tert-부틸에스테르를 수득하였다.
(6) 상기 과정 (5)에서 수득한 화합물 954.8 mg (2.07 mmol)를 아세트산 10 ml에 녹인 용액에, 2 ml 물과 3 ml 아세트산 에 10 % 팔라듐-카본 200 mg의 현탁액을 첨가한 후, 수소 증기하에서 5.5 시간동안 50 ℃로 가열하며 교반한다. 세리트를 사용하여 결정을 여과하여 분리하고, 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 453.1 mg(51 %)의 목적 화합물을 수득한다.
제조예 1 정제
다음과 같은 조성을 갖는 정제가 통상적인 방법에 의해 제조되었다.
화합물 77 100 mg
락토스 60 mg
감자 전분 30 mg
폴리비닐알콜 2 mg
마그네슘스테아레이트 1 mg
타르 착색제 미량
제조예 2 분말
다음과 같은 조성을 갖는 분말이 통상적인 방법에 의해 제조되었다.
화합물 77 150 mg
락토스 280 mg
제조예 3 시럽
다음과 같은 조성을 갖는 시럽이 통상적인 방법에 의해 제조되었다.
화합물 77 100 mg
백색 정제당 40 g
에틸 p-히드록시벤조에이트 40 mg
프로필 p-히드록시벤조에이트 10 mg
딸기향 0.1 cc
물을 가하여 부피가 100 cc가 되도록 하였다.
본 발명은 PDGF수용체의 인산화를 억제하여 비정상적 세포 증식과 세포 방황을 막아, 결과적으로 동맥 경화증, 혈관 재폐색, 암, 사구체 경화증과 같은 세포-증식병을 예방 혹은 치료할 수 있는 질소를 함유하는 헤테로고리 화합물과 약학적으로 적합한 염을 제공한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 (Ⅰ)로 나타내어지는 질소-함유 헤테로고리 화합물 및 이것의 약학적 허용염:
    [화학식 I]
    {상기 식 중에서, V는 산소나 황 원자이고; W는 고리의 탄소가 동일 혹은 상이할 수 있는 1-4-알킬기로 치환될 수 있는 1,4-피페라진디일 혹은 1,4-호모피페라진디일이며;
    R1은 수소 원자, 치환된 혹은 치환되지 않은 알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 지환족 알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 지환족 헤테로고리기, 치환된 혹은 치환되지 않은 알케닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 알키닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아르알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴기, 또는 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기이고;
    R2는 치환된 알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 지환족 알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 지환족 헤테로고리기, 치환된 혹은 치환되지 않은 알케닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 알키닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아르알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴기, 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기, -COR10(R10은 R1과 같은 의미를 갖는다) 혹은 -SO2R11(R11은 치환된 혹은 치환되지 않은 알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 지환족 알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 지환족 헤테로고리기, 치환된 혹은 치환되지 않은 알케닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 알키닐기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아르알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴기, 혹은 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기를 나타낸다)이며;
    R3, R4, R5및 R6은 같거나 다를 수 있고, 각각 수소원자, 할로겐 원자, 치환된 혹은 치환되지 않은 알킬기, 니트로기, 시아노기, -OR12[R12는 R10과 같은 의미를 같거나, -COR13(R13은 R10과 같은 의미를 갖는다) 혹은 -SO2R14(R14는 R11과 같은 의미를 갖는다)], -NR15R16{R15는 R10과 같은 의미를 갖고, R16은 R10과 같은 의미를 갖거나 혹은 -SO2R17(R17은 R11과 같은 의미를 갖는다)혹은
    [X1은 산소 원자나 황 원자이고; R18은 R10과 같은 의미를 갖거나, 혹은 -OR19(R19는 R11과 같은 의미를 갖는다)또는 -NR20R21(R20은 R10과 갖은 의미를 가지며, R21은 R10과 같은 의미를 갖거나, 혹은 R20과 R21은 인접한 질소 원자와 결합하여 치환된 혹은 치환되지 않은 질소-함유 지환족 헤테로고리기를 나타낸다)을 나타내고]를 나타내며; 혹은 R15와 R16은 인접한 질소 원자와 결합하여 치환된 혹은 치환되지 않은 질소-함유 헤테로고리기를 나타낸다},
    [m은 0에서 2의 정수를 나타내며; m이 0이면 R22는 R10과 같은 의미를 갖고; m이 1이면 R22는 R11과 같은 의미를 갖고; m이 2이면 R22는 R11과 같은 의미를 갖거나, 혹은 -OR23(R23은 R10과 같은 의미를 갖는다) 혹은-NR24R25(R24와 R25는 같거나 다를 수 있으며, 각각 R10과 같은 의미를 갖거나, 혹은 R24와 R25는 인접한 질소 원자와 결합하여 치환된 혹은 치환되지 않은 질소-함유 지환족 헤테로고리기를 나타낸다)], 혹은-COR26[R26은 R10과 같은 의미를 갖거나, 혹은 -OR27(R27은 R10과 같은 의미를 갖는다) 혹은 -NR28R29(R28과 R29는 같거나 다를 수 있고, 각각은 R10과 같은 의미를 갖거나, 혹은 R28과 R29는 인접한 질소 원자와 결합하여 치환된 혹은 치환되지 않은 질소-함유 지환족 헤테로고리기를 나타낸다)를 나타낸다]을 나타내거나; 혹은 R3, R4, R5그리고 R6중 인접한 임의의 두 개의 기는 결합하여 메틸렌디옥시 혹은 에틸렌디옥시를 나타내거나; 혹은 R3, R4, R5그리고 R6중 인접한 임의의 두 개의 기는 2개의 인접한 탄소 원자와 결합하여 치환된 혹은 치환되지 않은 페닐 고리를 형성하거나; 혹은 R3과 R4, R4와 R5, 또는 R5와 R6은 인접한 두개의 탄소 원자와 결합하여
    [A는 산소 원자, 황 원자, 혹은 -NR30-(R30은 R10과 같은 의미를 같는다)를 나타내고; Q1은 R10과 같은 의미를 갖거나, 혹은 -NR31R32(R31과 R32은 같거나 다를 수 있으며 각각은 R10과 같은 의미를 갖거나, 혹은 R31과 R32는 인접한 질소 원자와 결합하여 치환된 혹은 치환되지 않은 질소-함유 지환족 헤테로고리기를 나타낸다) 혹은 -SR33(R33은 R10과 같은 의미를 갖는다)를 나타낸다] 혹은
    (R34와 R35는 같거나 다를 수 있으며 각각은 R10과 같은 의미를 가지며; Q2는 산소원자, 황원자 혹은 =N-CN을 나타낸다), 혹은
    (R36은 R10과 같은 의미를 갖는다)를 나타내며;
    Z는 질소원자 혹은 C-R7[R7은 R10과 같은 의미를 갖거나, 혹은 할로겐 원자, -OR37(R37은 R10과 같은 의미를 갖는다), -SR38(R38는 R10와 같은 의미를 갖는다) 혹은 -NR39R40(R39은 R10와 같은 의미를 갖고, R40은 R10와 같은 의미를 갖거나, 혹은 R39와 R40은 인접한 질소 원자와 결합하여 치환된 혹은 치환되지 않은 질소-함유 지환족 헤테로고리기를 나타낸다)을 나타낸다]을 나타내고;
    Y는 질소 원자나 C-R8(R8은 R7과 같은 의미를 갖는다)을 나타내며;
    X는 질소 원자나 C-R9[R9는 수소 원자나 -COOR41(R41는 R18과 같은 의미를 갖는다)를 나타낸다]를 나타내고,
    단, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 질소 원자를 나타낸다.}
  2. 제 1항에 있어서, W가 4-피페라진디일인 화합물 혹은 그것의 약학적 허용염.
  3. 제 2항에 있어서, X와 Z가 각각 질소이고, Y가 CH 인 화합물 혹은 그것의 약학적 허용염.
  4. 제 3항에 있어서, R3과 R6이 각각 수소 원자이고, R4와 R5가 각각 할로겐 원자, 치환된 혹은 치환되지 않은 알킬기 혹은 R12인 화합물 혹은 그것의 약학적 허용염.
  5. 제 4항에 있어서, R12가 메틸인 화합물 혹은 그것의 약학적 허용염.
  6. 제 5항에 있어서, R1이 수소 원자이고, R2가 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기, 치환된 혹은 치환되지 않은 아르알킬기, 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴기, 혹은 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기인 화합물 혹은 그것의 약학적 허용염.
  7. 제 6항에 있어서, R2가 치환된 혹은 치환되지 않은 아릴기 혹은 헤테로아릴기이고, V가 산소 원자인 화합물 혹은 그것의 약학적 허용염.
  8. 제 6항에 있어서, R2가 치환된 혹은 치환되지 않은 아르알킬기 혹은 치환된 혹은 치환되지 않은 헤테로아릴알킬기이고, V가 황 원자인 화합물 혹은 그것의 약학적 허용염.
  9. 화학식 (Ⅰ)로 나타내어지는 질소-함유 헤테로고리 화합물 혹은 그것의 약학적 허용염을 포함하는 약학 조성물.
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