NO179904B - Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse - Google Patents
Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO179904B NO179904B NO933133A NO933133A NO179904B NO 179904 B NO179904 B NO 179904B NO 933133 A NO933133 A NO 933133A NO 933133 A NO933133 A NO 933133A NO 179904 B NO179904 B NO 179904B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- oxo
- phenyl
- stands
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 391
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 98
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 92
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 65
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 61
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 41
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims abstract description 36
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 28
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 7
- -1 carbamoyl- Chemical group 0.000 claims description 276
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 144
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 106
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 95
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 92
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 77
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 74
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 74
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 73
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 72
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 102000001494 Sterol O-Acyltransferase Human genes 0.000 claims description 4
- 108010054082 Sterol O-acyltransferase Proteins 0.000 claims description 4
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- NPECBEOLTCDOED-UHFFFAOYSA-N 2-(4,7-dimethyl-3-oxo-1-phenyl-2h-quinoxalin-2-yl)-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)CC1C(=O)N(C)C2=CC=C(C)C=C2N1C1=CC=CC=C1 NPECBEOLTCDOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTTZOFRCIDQRCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1,4-dimethyl-2-oxo-4-phenyl-3h-quinolin-3-yl)-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)CC1C(C=2C=CC=CC=2)(C)C2=CC(Cl)=CC=C2N(C)C1=O WTTZOFRCIDQRCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SIOVUCGMNOINFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1-oxo-4-phenylisochromen-3-yl)-n-(2,6-dimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1NC(=O)CC1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)O1 SIOVUCGMNOINFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OZODDXHMGDRXJN-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1-oxo-4-phenylisochromen-3-yl)-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)CC1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)O1 OZODDXHMGDRXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJQRJAQTJKHVLD-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-2-oxo-4-phenylchromen-3-yl)-n-(2,6-dimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1 WJQRJAQTJKHVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VDWZKAKLAHJODH-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-2-oxo-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]chromen-3-yl]-n-(2,6-diethoxyphenyl)acetamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(OCC)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F VDWZKAKLAHJODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXPUDXVXDRQSFX-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)-2-oxochromen-3-yl]-n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1C AXPUDXVXDRQSFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKACJNXGAPNXOP-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)-2-oxochromen-3-yl]-n-(2,4-difluorophenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C=1C=C(Cl)C=CC=1OC1=O)=C1CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F GKACJNXGAPNXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRPXOOVZNVDCHV-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)-2-oxochromen-3-yl]-n-(2,6-diethoxy-4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound CCOC1=CC(F)=CC(OCC)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1C HRPXOOVZNVDCHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XUIONCURCQINTE-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)-2-oxochromen-3-yl]-n-(2,6-diethoxyphenyl)acetamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(OCC)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1C XUIONCURCQINTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMMFRHVIWVEUTA-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)-2-oxochromen-3-yl]-n-(2,6-dimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1C AMMFRHVIWVEUTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMPVLBVORVZOLE-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)-2-oxochromen-3-yl]-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1C WMPVLBVORVZOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZRQDOIRTDBVXEY-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-oxoisochromen-3-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1NC(=O)CC1=C(C=2C(=CC=CC=2)OC)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 ZRQDOIRTDBVXEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCCGUZNGLCLBOF-UHFFFAOYSA-N n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-2-(6-methyl-2-oxo-4-phenylchromen-3-yl)acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(C)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1 HCCGUZNGLCLBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNHABOFVIIXRES-UHFFFAOYSA-N n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-oxoisochromen-3-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C1C(=O)O1)=C1CC(=O)NC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C WNHABOFVIIXRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YYHNMQKHLGELIQ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-ethyl-n-methyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(CC)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YYHNMQKHLGELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BDFUSNFQDJPSLX-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C1C(=O)N1C)=C1C(=O)NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BDFUSNFQDJPSLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COQTXAXFFRLVSB-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(2-chlorophenyl)-n,1-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 COQTXAXFFRLVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZSQRYBXIXLAUGF-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(2-methoxyphenyl)-n-methyl-1-oxoisochromene-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=C(C(=O)N(C)CC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)OC(=O)C2=CC=CC=C12 ZSQRYBXIXLAUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MHWAEJOSFFKWLV-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(2-methoxyphenyl)-n-methyl-2-oxochromene-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1OC1=O)=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MHWAEJOSFFKWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HICKIFYBXGJBCG-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-n,2-dimethyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(C)C=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HICKIFYBXGJBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZLBVSSWQRYZKCR-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(4-fluorophenyl)-n,2-dimethyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZLBVSSWQRYZKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZMKDZEOGELVIKX-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(4-fluorophenyl)-n-methyl-1-oxo-2h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZMKDZEOGELVIKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OGYZBKJUCSIEOY-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(4-fluorophenyl)-n-methyl-1-oxoisochromene-3-carboxamide Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 OGYZBKJUCSIEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LGRNQFOUQSEGPB-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-5-fluoro-4-(4-fluorophenyl)-n,2-dimethyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C=1C2=C(F)C=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 LGRNQFOUQSEGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJDFQTNJZWLLKT-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n,2-dimethyl-1-oxo-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C=2CCCCC=2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YJDFQTNJZWLLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPQUXJUIJVQRQR-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n,2-dimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 LPQUXJUIJVQRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CEKXKDBQOLAVMC-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n,2-dimethyl-4-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound CC=1N=C2C=CC=CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CEKXKDBQOLAVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VQGYJWZQTLOQNR-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-ethyl-2-methyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(CC)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VQGYJWZQTLOQNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MMYASHHSFTVSGW-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-1-oxo-4-phenylisochromene-3-carboxamide Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 MMYASHHSFTVSGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHHFKFOPRLWWRT-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-(methylamino)-4-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1CN(C)C(=O)C=1C(NC)=NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 ZHHFKFOPRLWWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBOUOZPOYQOROJ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-oxo-4-phenyl-1h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC=CC=C2NC(=O)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 VBOUOZPOYQOROJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XDVCNWZEBFDVRY-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-oxo-4-phenylchromene-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XDVCNWZEBFDVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JLLIGVPGTYRFDX-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxochromene-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JLLIGVPGTYRFDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HOXMJKBXEYOSML-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-4-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C2C=CC=CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HOXMJKBXEYOSML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SBMPBEOGZYTADI-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)-2-oxochromen-3-yl]-n-(2,3,6-trimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(OC)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1C SBMPBEOGZYTADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XFTLGBVGCHNDTN-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)-2-oxochromen-3-yl]-n-(2,3,6-trimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=C(C)C(NC(=O)CC=2C(OC3=CC=C(Cl)C=C3C=2C=2C(=CC=CC=2)C)=O)=C1C XFTLGBVGCHNDTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GFFFCCINOCCSJD-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-chloro-4-(4-fluorophenyl)-n-methylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound N=1C(Cl)=C2C=CC=CC2=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 GFFFCCINOCCSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NSFLSKMMRVTOLU-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n,1-dimethyl-2-oxo-4-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 NSFLSKMMRVTOLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCEKRGCVYYDLDF-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-1-oxo-4-phenyl-2h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZCEKRGCVYYDLDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims 1
- 239000002462 tachykinin receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 abstract description 33
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract description 16
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 abstract description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 abstract description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 abstract description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 327
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 327
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 315
- 238000000034 method Methods 0.000 description 227
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 138
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 128
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 126
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 123
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 114
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 97
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 81
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 76
- 230000008569 process Effects 0.000 description 74
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 73
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 65
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 65
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 58
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 38
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 35
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 32
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 31
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 29
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 20
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 19
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 19
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 18
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 17
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 16
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 16
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 15
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 15
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 14
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 13
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 13
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 13
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 13
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 13
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 12
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 12
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 12
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 12
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 12
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 11
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 7
- QJNMFINEIFVNMK-UHFFFAOYSA-N 2-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]ethanamine Chemical compound NCCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QJNMFINEIFVNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 7
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 7
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 7
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007124 Tachykinin Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010072901 Tachykinin Receptors Proteins 0.000 description 6
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 6
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 6
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;oxolane Chemical compound CCOCC.C1CCOC1 CHDFNIZLAAFFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 5
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 5
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 5
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-bis(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(CBr)=CC(C(F)(F)F)=C1 ATLQGZVLWOURFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YFSDDTADJGSYOL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6,7-trimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinolin-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1N(C)C(=O)C=2C=C(C)C(C)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 YFSDDTADJGSYOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUZWTICQEASECI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-oxo-4-phenylisochromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1OC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 XUZWTICQEASECI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 4
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical group N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- DHVHORCFFOSRBP-UHFFFAOYSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DHVHORCFFOSRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEGFNMTXGWRJKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)quinolin-3-yl]-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)CC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1C HEGFNMTXGWRJKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000251 cholesterol ester accumulation Effects 0.000 description 3
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UCGVRLWFGBNKPS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3-(hydroxymethyl)-6,7-dimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinolin-2-yl]acetate Chemical compound C12=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)N(CC(=O)OCC)C(CO)=C1C1=CC=CC=C1 UCGVRLWFGBNKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN PXJACNDVRNAFHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006569 (C5-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 2
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- IEILXEYYPYUMKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-2-oxo-4-phenylchromene-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=CC=C1 IEILXEYYPYUMKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N heptane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCCC PUYCICVJCRLABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000260 hypercholesteremic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N methanamine;methanol Chemical compound NC.OC CEAJFNBWKBTRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- WOGLMDYDUDVFKM-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n,2,6,7-tetramethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WOGLMDYDUDVFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical group O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKGMBAKVJAVAZ-UHFFFAOYSA-N (2,6-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1CN XEKGMBAKVJAVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N (2s)-2-[[(1s)-1-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-2-[[(2s)-4-methyl-1-oxo-1-[[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]pentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]carbamoylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)C1NC(N)=NCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 MRXDGVXSWIXTQL-HYHFHBMOSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- NMBRVGMNCJSXQJ-UHFFFAOYSA-N (6-chloro-1-methyl-2-oxo-4-phenylquinolin-3-yl)methyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCC=1C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 NMBRVGMNCJSXQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- LYCIMBVLMZILSL-UHFFFAOYSA-N 1,4-difluorocyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound NC1(F)CC=C(F)C=C1 LYCIMBVLMZILSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMFETHQFUOIQX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chloropropyl)imidazolidin-2-one Chemical compound ClCCCN1CCNC1=O NDMFETHQFUOIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=C1 MOHYOXXOKFQHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FONGOQHTEBVZID-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methylamino]-8,9-dimethyl-11-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]quinolizin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C=12C(NCC=3C(=CC=CC=3)Cl)CCCN2C(=O)C=2C=C(C)C(C)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 FONGOQHTEBVZID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWHMELFVNKNARA-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methoxyphenyl)methoxy]-8,9-dimethyl-11-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]quinolizin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1COC(CCCN1C(C2=CC(C)=C(C)C=C22)=O)C1=C2C1=CC=CC=C1 XWHMELFVNKNARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHENCMSEDIXVFT-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-methoxyphenyl)methylamino]-11-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]quinolizin-6-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC(CCCN1C(C2=CC=CC=C22)=O)C1=C2C1=CC=CC=C1 MHENCMSEDIXVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQNOBBZKBIPIK-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-dimethylphenyl)methyl-methylamino]-8,9-dimethyl-11-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]quinolizin-6-one Chemical compound C1CCN(C(C2=CC(C)=C(C)C=C2C=2C=3C=CC=CC=3)=O)C=2C1N(C)CC1=CC(C)=CC(C)=C1 OXQNOBBZKBIPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQNBCGAXXHZKSU-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,5-dimethylphenyl)methylamino]-8,9-dimethyl-11-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]quinolizin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC(C)=CC(CNC2C=3N(C(C4=CC(C)=C(C)C=C4C=3C=3C=CC=CC=3)=O)CCC2)=C1 YQNBCGAXXHZKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XOJQHQHBCQBJCC-UHFFFAOYSA-N 1-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-methylamino]-8,9-dimethyl-11-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]quinolizin-6-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCN(C(C2=CC(C)=C(C)C=C2C=2C=3C=CC=CC=3)=O)C=2C1N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XOJQHQHBCQBJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWIBHYODQZCTJV-UHFFFAOYSA-N 1-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]-8,9-dimethyl-11-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]quinolizin-6-one Chemical compound C=12C(NCC=3C=C(C=C(C=3)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN2C(=O)C=2C=C(C)C(C)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 RWIBHYODQZCTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPAMTZHVXHTKH-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-1H-isochromene-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(=O)OC(C(=O)O)=CC2=C1 CRPAMTZHVXHTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1F CEPCPXLLFXPZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLYJNRRCTYITDS-UHFFFAOYSA-N 2,6,7-trimethyl-1-oxo-4-phenyl-n-(2-phenylethyl)isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCNC(=O)C=1N(C)C(=O)C=2C=C(C)C(C)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 JLYJNRRCTYITDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMOZGOJVPWRQHS-UHFFFAOYSA-N 2,6,7-trimethyl-1-oxo-4-phenyl-n-(pyridin-2-ylmethyl)isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=NC=1CNC(=O)C=1N(C)C(=O)C=2C=C(C)C(C)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 ZMOZGOJVPWRQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMCMPUGMNDLIGJ-UHFFFAOYSA-N 2,6,7-trimethyl-1-oxo-4-phenyl-n-(thiophen-2-ylmethyl)isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CSC=1CNC(=O)C=1N(C)C(=O)C=2C=C(C)C(C)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 KMCMPUGMNDLIGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NURIKUGFLUFICP-UHFFFAOYSA-N 2,6,7-trimethyl-n-[(4-methylphenyl)methyl]-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC(C)=C(C)C=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 NURIKUGFLUFICP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBALTUBRZPIPZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-di(propan-2-yl)aniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1N WKBALTUBRZPIPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWKDHSCOVBCZDL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,6-dimethyl-2-oxo-4-phenylquinolin-3-yl)-n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1NC(=O)CC(C(N(C)C1=CC=C(C)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1 NWKDHSCOVBCZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIDYUDBVYXJVIS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-2-oxo-4-phenyl-3,4-dihydroquinolin-3-yl)acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(=O)C(CC(O)=O)C1C1=CC=CC=C1 UIDYUDBVYXJVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYNYHGXFJHGOGY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-2-oxoethyl)-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC(C)=C(C)C=C11)CC(N)=O)=C1C1=CC=CC=C1 PYNYHGXFJHGOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGJUNKPQDXBJE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-2-oxoethyl)-n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6,7-dimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1CNC(=O)C=1N(CC(N)=O)C(=O)C=2C=C(C)C(C)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 UGGJUNKPQDXBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHJIXDKRFQBKCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxochromen-3-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(CC(=O)O)=CC2=C1 SHJIXDKRFQBKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJAZVXUPZQSZKI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorobenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C=C1 FJAZVXUPZQSZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZOMWIWITLKTAT-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-3,4-dihydroquinolin-3-yl)-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound O=C1N(C)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C(C=2C=CC=CC=2)C1CC(=O)NC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C AZOMWIWITLKTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPVTOOOCXXGFX-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-dimethoxy-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-3,4-dihydroquinolin-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1C(=O)N(C)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2C1C1=CC=CC=C1 BYPVTOOOCXXGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JITZWLDRJITNDN-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1,4-dimethyl-2-oxo-4-phenyl-3h-quinolin-3-yl)acetic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)C(=O)C(CC(O)=O)C1(C)C1=CC=CC=C1 JITZWLDRJITNDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMXDQVFLQTASG-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1-methyl-2-oxo-4-phenyl-3,4-dihydroquinolin-3-yl)acetic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)C(=O)C(CC(O)=O)C1C1=CC=CC=C1 UEMXDQVFLQTASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVCAUUZQKJOXCZ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1-methyl-2-oxo-4-phenylquinolin-3-yl)-n-(2,4-difluorophenyl)acetamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1NC(=O)CC=1C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 RVCAUUZQKJOXCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZGGFXNOFDSRNU-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1-methyl-2-oxo-4-phenylquinolin-3-yl)-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)CC(C(N(C)C1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1 CZGGFXNOFDSRNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKWAESVVPAAHM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1-methyl-2-oxo-4-phenylquinolin-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 KVKWAESVVPAAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URIIQNTZAKZLHS-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1-methyl-4-phenyl-2h-quinolin-3-yl)-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)CC(CN(C)C1=CC=C(Cl)C=C11)=C1C1=CC=CC=C1 URIIQNTZAKZLHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCEPLOJVKKIUSH-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1-oxo-4-phenylisochromen-3-yl)-n-(2,4-difluorophenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)CC1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)O1 JCEPLOJVKKIUSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJCDJSGUIQTOO-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-1-oxo-4-phenylisochromen-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1OC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AIJCDJSGUIQTOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPGQCZPOMCXKRU-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-2-methoxy-4-phenylquinolin-3-yl)-n-(2,6-dimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1NC(=O)CC1=C(OC)N=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1 JPGQCZPOMCXKRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKFZSBFKYRPZGM-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-2-methoxy-4-phenylquinolin-3-yl)-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C=1C=CC=C(C(C)C)C=1NC(=O)CC=1C(OC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AKFZSBFKYRPZGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLKRRSFBXIVLLC-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-2-oxo-4-phenyl-1h-quinolin-3-yl)-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)CC(C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1 OLKRRSFBXIVLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJXKVRJFKOGML-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-2-oxo-4-phenylchromen-3-yl)-n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1 OFJXKVRJFKOGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSSXWFOFKPYJK-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-2-oxo-4-phenylchromen-3-yl)-n-(2,4-difluorophenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1 DOSSXWFOFKPYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYHIEDZNEBBCCB-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-2-oxo-4-phenylchromen-3-yl)-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1 DYHIEDZNEBBCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIWFVLXRJBDWPA-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-2-oxo-4-phenylchromen-3-yl)-n-[4-(dimethylamino)phenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1 SIWFVLXRJBDWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWVFYSLUKIMOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(6-chloro-4-phenylquinolin-3-yl)-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)CC1=CN=C(C=CC(Cl)=C2)C2=C1C1=CC=CC=C1 XBWVFYSLUKIMOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMNKBISIXYNUTB-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-2-oxo-4-phenyl-3,4-dihydrochromen-3-yl)acetic acid Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OC(=O)C(CC(O)=O)C1C1=CC=CC=C1 YMNKBISIXYNUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMYHHIBJXSEMLL-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methyl-2-oxo-4-phenylchromen-3-yl)-n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(C)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1 CMYHHIBJXSEMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHGHHUYKSOEBX-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-4-methyl-3-oxo-1-phenyl-2h-quinoxalin-2-yl)-n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1NC(=O)CC1C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 UBHGHHUYKSOEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUKLYQHCRUKMW-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-4-methyl-3-oxo-1-phenyl-2h-quinoxalin-2-yl)-n-(2,4-difluorophenyl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C2=CC(Cl)=CC=C2N(C)C(=O)C1CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F FGUKLYQHCRUKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGEGCFWMIFPNCR-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-4-methyl-3-oxo-1-phenyl-2h-quinoxalin-2-yl)-n-(2,6-dimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1NC(=O)CC1C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 FGEGCFWMIFPNCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRADNGLYOSMOT-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-4-methyl-3-oxo-1-phenyl-2h-quinoxalin-2-yl)-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)CC1C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 TYRADNGLYOSMOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHZGYJSHIQVVAU-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloro-4-methyl-3-oxo-1-phenyl-2h-quinoxalin-2-yl)acetic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)C(=O)C(CC(O)=O)N1C1=CC=CC=C1 DHZGYJSHIQVVAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRUGBCXJQORHHD-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methoxyphenyl)methyl]-8,9-dimethyl-11-phenyl-1,4-dihydropyrazino[1,2-b]isoquinoline-3,6-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN1C(=O)CN2C(=O)C3=CC(C)=C(C)C=C3C(C=3C=CC=CC=3)=C2C1 XRUGBCXJQORHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMQCDTOUTORPAS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-3-yl]-n-(3-methylphenyl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1C2=CC=CC=C2N(C)C(=O)C1CC(=O)NC1=CC=CC(C)=C1 RMQCDTOUTORPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDEWXLKFKVRWHR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-3-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(=O)C(CC(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl VDEWXLKFKVRWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRRLRQVVNPUELT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-oxoisochromen-3-yl]-n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1NC(=O)CC1=C(C=2C(=CC=CC=2)OC)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 MRRLRQVVNPUELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGICLARPOXGQS-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-2-oxo-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]chromen-3-yl]-n-(2,4,6-trifluorophenyl)acetamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC(F)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F UXGICLARPOXGQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLLWAFVFNDWAS-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-2-oxo-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]chromen-3-yl]-n-(2,6-diethoxy-4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound CCOC1=CC(F)=CC(OCC)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F BRLLWAFVFNDWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIJCSKNVHBICIB-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-2-oxo-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]chromen-3-yl]-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F DIJCSKNVHBICIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXZMDOJAOLFDGX-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-4-(2-chlorophenyl)-1-methyl-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-3-yl]acetic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)C(=O)C(CC(O)=O)C1C1=CC=CC=C1Cl UXZMDOJAOLFDGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUQTVGCQZKEQAR-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxochromen-3-yl]-n-(2,6-diethoxyphenyl)acetamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(OCC)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1OC ZUQTVGCQZKEQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNJCKDXTFUDYAD-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxochromen-3-yl]-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C=1C=C(Cl)C=CC=1OC1=O)=C1CC(=O)NC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C MNJCKDXTFUDYAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTWOHEVOBDNGLH-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)-2-oxochromen-3-yl]-n-(2,4,6-trifluorophenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C=1C=C(Cl)C=CC=1OC1=O)=C1CC(=O)NC1=C(F)C=C(F)C=C1F ZTWOHEVOBDNGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXRCQCXIKCOTII-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)-2-oxochromen-3-yl]-n-(2,4,6-trimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1C OXRCQCXIKCOTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUEXIYQIRRXQDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)-2-oxochromen-3-yl]-n-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1C DUEXIYQIRRXQDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMCCIBWWRZHPG-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)-2-oxochromen-3-yl]-n-[(2,6-dimethoxyphenyl)methyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1CNC(=O)CC(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1C GAMCCIBWWRZHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLTOCPZKODLEPP-UHFFFAOYSA-N 2-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)-2-oxochromen-3-yl]acetic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=C(CC(O)=O)C(=O)OC2=C1C=C(Cl)C=C2 KLTOCPZKODLEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AODRXZNVSYRPJS-UHFFFAOYSA-N 2-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-11-phenyl-3,4-dihydropyrazino[1,2-b]isoquinoline-1,6-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(CN2C(C=3N(C(C4=CC=CC=C4C=3C=3C=CC=CC=3)=O)CC2)=O)=C1 AODRXZNVSYRPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- DMNOXINJIUWBDT-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-4,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC(C(O)=O)=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 DMNOXINJIUWBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CPPDVCCRUHPOSK-UHFFFAOYSA-N 2-isoquinolin-1-ylacetic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC(=O)O)=NC=CC2=C1 CPPDVCCRUHPOSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SADGJXCRAUQBRU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-oxo-4-phenyl-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 SADGJXCRAUQBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWPNPXVLQGZEQY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxo-n-(3,4,5-trimethoxyphenyl)isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC(=O)C=2N(C(=O)C3=CC=CC=C3C=2C=2C(=CC=CC=2)C)C)=C1 CWPNPXVLQGZEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFLHVTJLBGLVSA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxo-n-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CNC(=O)C=2N(C(=O)C3=CC=CC=C3C=2C=2C(=CC=CC=2)C)C)=C1 KFLHVTJLBGLVSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRVSRMHHPWOFTO-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(2-methylphenyl)-n-[(4-methylphenyl)methyl]-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1C QRVSRMHHPWOFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRGSNOODNMMXLF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenyl-3-[(pyridin-2-ylmethylamino)methyl]isoquinolin-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1CNCC1=CC=CC=N1 ZRGSNOODNMMXLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWSYAOSOUAEOIE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenylisoquinolin-1-one Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=C1C1=CC=CC=C1 WWSYAOSOUAEOIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDTKYVBFPULMGN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C)=C1N DDTKYVBFPULMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVCPGPFKYWRJRC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[(4-methylphenyl)methyl]-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 WVCPGPFKYWRJRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEUBIWJPIRTWDF-UHFFFAOYSA-N 2-n-(4-chlorophenyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1NC1=CC=C(Cl)C=C1 WEUBIWJPIRTWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACMLKANOGIVEPB-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2H-chromene-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2OC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ACMLKANOGIVEPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUYXVKNRFKSASY-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-4-phenyl-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=C1C1=CC=CC=C1 LUYXVKNRFKSASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=O)=C1 NBEFMISJJNGCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGPACTWIOHYXKX-UHFFFAOYSA-N 3-[[(2-chlorophenyl)methyl-methylamino]methyl]-2,6,7-trimethyl-4-phenylisoquinolin-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)N(C)C=1CN(C)CC1=CC=CC=C1Cl CGPACTWIOHYXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFQALQPJGAEMPS-UHFFFAOYSA-N 3-[[(2-chlorophenyl)methylamino]methyl]-2,6,7-trimethyl-4-phenylisoquinolin-1-one Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CNCC=1N(C)C(=O)C=2C=C(C)C(C)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 SFQALQPJGAEMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLOQARJVIRHMJL-UHFFFAOYSA-N 3-[[(2-methoxyphenyl)methyl-methylamino]methyl]-2,6,7-trimethyl-4-phenylisoquinolin-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN(C)CC(N(C(=O)C1=CC(C)=C(C)C=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 GLOQARJVIRHMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCUWMEPHTNUQOY-UHFFFAOYSA-N 3-[[(2-methoxyphenyl)methylamino]methyl]-2,6,7-trimethyl-4-phenylisoquinolin-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNCC(N(C(=O)C1=CC(C)=C(C)C=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 LCUWMEPHTNUQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLVAQFYRMUBPPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[[(2-methoxyphenyl)methylamino]methyl]-2-methyl-4-(2-methylphenyl)isoquinolin-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNCC(N(C(=O)C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1C PLVAQFYRMUBPPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXKKAOOCOPLVSF-UHFFFAOYSA-N 3-[[(2-methoxyphenyl)methylamino]methyl]-2-methyl-4-phenylisoquinolin-1-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNCC(N(C(=O)C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 UXKKAOOCOPLVSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGTWSEURWVXOMH-UHFFFAOYSA-N 3-[[(3,5-dimethylphenyl)methylamino]methyl]-2,6,7-trimethyl-4-phenylisoquinolin-1-one Chemical compound CC1=CC(C)=CC(CNCC=2N(C(=O)C3=CC(C)=C(C)C=C3C=2C=2C=CC=CC=2)C)=C1 QGTWSEURWVXOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUJGBXJNSBFQKU-UHFFFAOYSA-N 3-[[(3-methoxyphenyl)methylamino]methyl]-2-methyl-4-phenylisoquinolin-1-one Chemical compound COC1=CC=CC(CNCC=2N(C(=O)C3=CC=CC=C3C=2C=2C=CC=CC=2)C)=C1 DUJGBXJNSBFQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSCIYGQQFPAIB-UHFFFAOYSA-N 3-[[(4-methoxyphenyl)methylamino]methyl]-2-methyl-4-phenylisoquinolin-1-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNCC(N(C(=O)C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 AZSCIYGQQFPAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQDPNLWLYKUEBZ-UHFFFAOYSA-N 3-[[3,5-bis(trifluoromethyl)anilino]methyl]-2-methyl-4-phenylisoquinolin-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1CNC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DQDPNLWLYKUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOACPIKKSGPKPW-UHFFFAOYSA-N 3-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-methylamino]methyl]-2-methyl-4-phenylisoquinolin-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1CN(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IOACPIKKSGPKPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DANVPQCFIKFACO-UHFFFAOYSA-N 3-[[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methylamino]methyl]-2-methyl-4-(2-methylphenyl)isoquinolin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C1C(=O)N1C)=C1CNCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DANVPQCFIKFACO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- GSZFIHKROVPVQS-UHFFFAOYSA-N 3-o'-ethyl 3-o-methyl 1-methyl-2-oxo-4-phenyl-4h-quinoline-3,3-dicarboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1 GSZFIHKROVPVQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZPUGMSFTZDWLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,6-dimethylphenyl)-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=C(C)C=CC=C1C DZPUGMSFTZDWLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWZQVNDOSLRCLD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-6,7-dimethyl-2-propan-2-yloxyquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C(OC(C)C)=NC2=CC(C)=C(C)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl SWZQVNDOSLRCLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPMGCIGLNCMKRX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-1-ethyl-6,7-dimethyl-2-oxoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CC(C)C=1C=CC=C(C(C)C)C=1NC(=O)C=1C(=O)N(CC)C2=CC(C)=C(C)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl KPMGCIGLNCMKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRULCLNMRVHKAL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-6,7-dimethyl-2-propan-2-yloxyquinoline-3-carboxamide Chemical compound CC(C)C=1C=CC=C(C(C)C)C=1NC(=O)C=1C(OC(C)C)=NC2=CC(C)=C(C)C=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl IRULCLNMRVHKAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZBDWTHNYFNLBP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethylphenyl)-3-[[(2-methoxyphenyl)methylamino]methyl]-2-methylisoquinolin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C1C(=O)N1C)=C1CNCC1=CC=CC=C1OC RZBDWTHNYFNLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAISLPQISQCQGI-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethylphenyl)-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C1C(=O)N1C)=C1C(=O)NCC1=CC=C(OC)C=C1 WAISLPQISQCQGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYJZIXBROQULCN-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethylphenyl)-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-n,2-dimethyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C1C(=O)N1C)=C1C(=O)N(C)CC1=CC=C(OC)C=C1 WYJZIXBROQULCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQZYPSVKNMMBAQ-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1OC ZQZYPSVKNMMBAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDJVGGQSWJTBBX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxyphenyl)-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-n,2-dimethyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN(C)C(=O)C(N(C(=O)C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1OC LDJVGGQSWJTBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVGUJMYWDPVAIO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)-n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-2-methyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)C(N(C(=O)C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 SVGUJMYWDPVAIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIJTPDLZPQKGM-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-6-methyl-1-oxo-n-(2,4,6-trimethoxyphenyl)isochromene-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(OC)=C1NC(=O)C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C2=CC(C)=CC=C2C(=O)O1 XYIJTPDLZPQKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- SWXNWRZJEVWIDG-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethyl-1-oxo-4-phenylisochromene-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1OC(=O)C=2C=C(C)C(C)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 SWXNWRZJEVWIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VETGXDFYQHQLNQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-methyl-2-oxo-4-phenylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 VETGXDFYQHQLNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXXZGUNRDHEG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-methyl-4-phenyl-3h-quinoxalin-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)C(=O)CN1C1=CC=CC=C1 VGCXXZGUNRDHEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGBLIPNOXPGLDU-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(hydroxymethyl)-1-methyl-4-phenylquinolin-2-one Chemical compound OCC=1C(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ZGBLIPNOXPGLDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZFKKELGXKZHAF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(hydroxymethyl)-4-phenylisochromen-1-one Chemical compound OCC=1OC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 IZFKKELGXKZHAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLPOVSCACHJGFN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(2-methylphenyl)-2-oxochromene-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=C(C(O)=O)C(=O)OC2=C1C=C(Cl)C=C2 ZLPOVSCACHJGFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUNKLMFXHBLDQI-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-methyl-4-phenyl-1,3-dihydroquinolin-2-one Chemical compound C1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C)C1=CC=CC=C1 DUNKLMFXHBLDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFGYWNFEERVMQO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-phenyl-1,3-dihydroquinoxalin-2-one Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)CN1C1=CC=CC=C1 CFGYWNFEERVMQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRGBWBCRNZJZTK-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-phenylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=C2C=CC(Cl)=CC2=C1C1=CC=CC=C1 YRGBWBCRNZJZTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AELWRROOEJSJON-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-(2,4-difluorophenyl)-1-oxo-4-phenylisochromene-3-carboxamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1NC(=O)C1=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)O1 AELWRROOEJSJON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WARCIEPRWVKOCM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[(2,6-dimethoxyphenyl)methyl]-4-(2-methylphenyl)-2-oxochromene-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1CNC(=O)C(C(OC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1C WARCIEPRWVKOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNVIHWSFWYDZPD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1C RNVIHWSFWYDZPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSGLZRSWRFMJDT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1C PSGLZRSWRFMJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWDVZXIHSXIKBX-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-n,2-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(C)C(=O)C(N(C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1C VWDVZXIHSXIKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIFKKCQATILGGH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1C ZIFKKCQATILGGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMXKVISWPMQDME-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1C KMXKVISWPMQDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNQQWXPJUSTJOF-UHFFFAOYSA-N 8,9-dimethyl-11-phenyl-1-phenylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydrobenzo[b]quinolizin-6-one Chemical compound C=12C(OCC=3C=CC=CC=3)CCCN2C(=O)C=2C=C(C)C(C)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 PNQQWXPJUSTJOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241001474033 Acar Species 0.000 description 1
- 102000057234 Acyl transferases Human genes 0.000 description 1
- 108700016155 Acyl transferases Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006218 Arndt-Eistert homologation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006538 C11 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006539 C12 alkyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N Chymostatin Natural products C=1C=CC=CC=1CC(C=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(C1NC(N)=NCC1)NC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OLVPQBGMUGIKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBUKLPSBNFWJCU-UHFFFAOYSA-N ClIBr Chemical compound ClIBr SBUKLPSBNFWJCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241001481828 Glyptocephalus cynoglossus Species 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000831616 Homo sapiens Protachykinin-1 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 1
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 1
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010036018 Pollakiuria Diseases 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(O)=O WJGAPUXHSQQWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical group C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005524 benzylchlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229940000032 cardiovascular system drug Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 108010086192 chymostatin Proteins 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000037020 contractile activity Effects 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-bromopropanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C(=O)OCC FNJVDWXUKLTFFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAUOUHISKXPRJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methyl-2-oxo-4-phenylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=CC=C1 LAUOUHISKXPRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(methylamino)acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNC NIDZUMSLERGAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNOMSTKLMQVLAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(2-chlorophenyl)-1-methyl-2-oxoquinolin-3-yl]acetate Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C(=O)C(CC(=O)OCC)=C1C1=CC=CC=C1Cl QNOMSTKLMQVLAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVNANWRVFXQWRC-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-methoxy-2-oxoethyl)-6-methyl-2-oxo-4-phenyl-4h-chromene-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)(CC(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1 OVNANWRVFXQWRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFYDGDPDIKDQOI-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl-methylcarbamoyl]-1-oxo-4-phenylisoquinolin-2-yl]propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HFYDGDPDIKDQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKZLMFZSODSFAU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methylcarbamoyl]-1-oxo-4-phenylisoquinolin-2-yl]propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=1C(=O)NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YKZLMFZSODSFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVLBUYWBOGHHPK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chlorophenyl)-1,6,7-trimethyl-3,4-dihydro-2h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CN(C)C2=CC(C)=C(C)C=C2C1C1=CC=CC=C1Cl RVLBUYWBOGHHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PILCQBUJRVNBSK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chlorophenyl)-1,6,7-trimethyl-4h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)C2=CC(C)=C(C)C=C2C1C1=CC=CC=C1Cl PILCQBUJRVNBSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVPRYCAQNIHFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chlorophenyl)-6,7-dimethyl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC2=CC(C)=C(C)C=C2C1C1=CC=CC=C1Cl RZVPRYCAQNIHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDTNYDQVHGSFQT-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-chlorophenyl)-6,7-dimethylquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C=C(C)C(C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1Cl ZDTNYDQVHGSFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLTPUGQKOOWPIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-1-methyl-2-oxo-4-phenylquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=CC=C1 YLTPUGQKOOWPIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEKJHAGQPMXPOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-1-methyl-4-phenyl-3,4-dihydro-2h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CN(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1 WEKJHAGQPMXPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJGUCXJAINOJBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-1-methyl-4-phenyl-4h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1 AJGUCXJAINOJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLIRANUXIWBLTQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-2-oxo-4-phenyl-3,4-dihydrochromene-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1 VLIRANUXIWBLTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVCHBFMHCNGGLT-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-(2-chlorophenyl)-1-methyl-2-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N(C)C(=O)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=CC=C1Cl SVCHBFMHCNGGLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJNATLCFLOJENK-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-phenyl-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CNC2=CC=C(Cl)C=C2C1C1=CC=CC=C1 OJNATLCFLOJENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEVQWLDYBJKLHI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-chloro-4-phenylquinoline-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C2C=CC(Cl)=CC2=C1C1=CC=CC=C1 PEVQWLDYBJKLHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZZCJKFGSNCWRN-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-2-oxo-4-phenyl-3,4-dihydrochromene-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1 XZZCJKFGSNCWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYTJZKKSSMSZTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-methyl-2-oxo-4-phenylchromene-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2OC(=O)C(C(=O)OCC)=C1C1=CC=CC=C1 RYTJZKKSSMSZTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDGSWIOTJAVJCH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-methoxypropane Chemical compound COC(C)C.CCOC(C)=O LDGSWIOTJAVJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N glycolonitrile Natural products N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000033227 intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- ODGMWDRYLZEGIM-UHFFFAOYSA-N lithium sodium propan-2-ylazanide Chemical compound [Li+].[Na+].CC(C)[NH-].CC(C)[NH-] ODGMWDRYLZEGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940099607 manganese chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- GSHZIRLWZAAPOX-UHFFFAOYSA-N n,2,6,7-tetramethyl-n-[(4-methylphenyl)methyl]-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC=C(C)C=C1 GSHZIRLWZAAPOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIRLKALMZOJPJS-UHFFFAOYSA-N n,2-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxo-n-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CN(C)C(=O)C=2N(C(=O)C3=CC=CC=C3C=2C=2C(=CC=CC=2)C)C)=C1 JIRLKALMZOJPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAYYAPBGVVWDIJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-2-(4,7-dimethyl-3-oxo-1-phenyl-2h-quinoxalin-2-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N1C2=CC(C)=CC=C2N(C)C(=O)C1CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F UAYYAPBGVVWDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGZFFFORIPEDLC-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-2-(6-methyl-2-oxo-4-phenylchromen-3-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC(C)=CC=C2OC(=O)C=1CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F SGZFFFORIPEDLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWAUTYIZNKFSQY-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-2-[4-(2-methoxyphenyl)-1-oxoisochromen-3-yl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C1C(=O)O1)=C1CC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F JWAUTYIZNKFSQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIRQLQBTQVLCD-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)-2-oxo-6-propan-2-ylchromene-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C=1C2=CC(C(C)C)=CC=C2OC(=O)C=1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F CCIRQLQBTQVLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKRPMKMFENKFKR-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(4-fluorophenyl)-1-oxo-3,4-dihydroisochromene-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(OC)C(NC(=O)C2C(C3=CC=CC=C3C(=O)O2)C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 XKRPMKMFENKFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQBVFKXDSNAVTP-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-(1,6-dimethyl-2-oxo-4-phenylquinolin-3-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1NC(=O)CC(C(N(C)C1=CC=C(C)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1 OQBVFKXDSNAVTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSJUODVXKUJJBB-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-(4,7-dimethyl-3-oxo-1-phenyl-2h-quinoxalin-2-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1NC(=O)CC1C(=O)N(C)C2=CC=C(C)C=C2N1C1=CC=CC=C1 MSJUODVXKUJJBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANTZJZXKPYWMKM-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethoxyphenyl)-2-(6-methyl-2-oxo-4-phenylchromen-3-yl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1NC(=O)CC(C(OC1=CC=C(C)C=C11)=O)=C1C1=CC=CC=C1 ANTZJZXKPYWMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLUHKWZGRJPYBY-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC(=O)C(N(C(=O)C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1C FLUHKWZGRJPYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBSZPKIXHJMLFT-UHFFFAOYSA-N n-(furan-2-ylmethyl)-2,6,7-trimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=COC=1CNC(=O)C=1N(C)C(=O)C=2C=C(C)C(C)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 VBSZPKIXHJMLFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXYNFWOTFIFTTH-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-2,6,7-trimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1CNC(=O)C=1N(C)C(=O)C=2C=C(C)C(C)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 WXYNFWOTFIFTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQFOOSRVRGTCIS-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C1C(=O)N1C)=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1Cl KQFOOSRVRGTCIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAVSIXKQUPRXPP-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-n,2-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1Cl RAVSIXKQUPRXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCSJGSTTATLRN-UHFFFAOYSA-N n-[(2-chlorophenyl)methyl]-n-methyl-2-(2,6,7-trimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinolin-3-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)N(C)C=1CC(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1Cl SKCSJGSTTATLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGVAYQKEPGVACN-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2,6,7-trimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC(C)=C(C)C=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 SGVAYQKEPGVACN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYYCJMICKJQGAQ-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 NYYCJMICKJQGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPNSLZSITFBVPE-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1C RPNSLZSITFBVPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDSWOYNYVPIHAS-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-n,2,6,7-tetramethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN(C)C(=O)C(N(C(=O)C1=CC(C)=C(C)C=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 IDSWOYNYVPIHAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWXIKPYBYHAWLS-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-n,2-dimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN(C)C(=O)C(N(C(=O)C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 UWXIKPYBYHAWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZJRZIRZQQMHKI-UHFFFAOYSA-N n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-n,2-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN(C)C(=O)C(N(C(=O)C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1C CZJRZIRZQQMHKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXRJVRXOGCVXHW-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(CNC(=O)C=2N(C(=O)C3=CC=CC=C3C=2C=2C(=CC=CC=2)C)C)=C1 TXRJVRXOGCVXHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBIVMYBYKVLWQU-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]-n,2-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C)=CC(C)=C1 SBIVMYBYKVLWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTBHWRCZKZRVCS-UHFFFAOYSA-N n-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2,6,7-trimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC(CNC(=O)C=2N(C(=O)C3=CC(C)=C(C)C=C3C=2C=2C=CC=CC=2)C)=C1 CTBHWRCZKZRVCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFFKCXGXNNESNY-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methyl]-2,6,7-trimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1CNC(=O)C=1N(C)C(=O)C=2C=C(C)C(C)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 YFFKCXGXNNESNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNJNRKEOILGGJ-UHFFFAOYSA-N n-[(4-chlorophenyl)methyl]-n,2,6,7-tetramethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 LUNJNRKEOILGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PESGMSXCMULVCY-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2,6,7-trimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC(C)=C(C)C=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 PESGMSXCMULVCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJLJXSBYZBURIL-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-(2,6,7-trimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinolin-3-yl)acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(=O)CC(N(C(=O)C1=CC(C)=C(C)C=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 HJLJXSBYZBURIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWINSTVPQBHXJE-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1C JWINSTVPQBHXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMFCRHKALRIZRY-UHFFFAOYSA-N n-[(4-methoxyphenyl)methyl]-n,2,6,7-tetramethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(C)C(=O)C(N(C(=O)C1=CC(C)=C(C)C=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 UMFCRHKALRIZRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOFUKRAYGDQWHR-UHFFFAOYSA-N n-[2,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]-2-[6-chloro-4-(2-methylphenyl)-2-oxochromen-3-yl]acetamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C=1C=C(Cl)C=CC=1OC1=O)=C1CC(=O)NC1=C(OCC(F)(F)F)C=CC=C1OCC(F)(F)F OOFUKRAYGDQWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHWPSZUDCWZIU-UHFFFAOYSA-N n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-2-(2,6,7-trimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinolin-3-yl)acetamide Chemical compound CC(C)C1=CC=CC(C(C)C)=C1NC(=O)CC(N(C(=O)C1=CC(C)=C(C)C=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 UBHWPSZUDCWZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEJQXHPQLTXIO-UHFFFAOYSA-N n-[2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-4-(4-fluorophenyl)-2-oxo-6-propan-2-ylchromene-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C=1C2=CC(C(C)C)=CC=C2OC(=O)C=1C(=O)NC1=C(C(C)C)C=CC=C1C(C)C MLEJQXHPQLTXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUZMFZWHBOXKQR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-2,6,7-trimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC(C)=C(C)C=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 CUZMFZWHBOXKQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRVMXPDINSWKPP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1C XRVMXPDINSWKPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTKKQIPVZLLPRA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-n,2,6,7-tetramethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCN(C)C(=O)C(N(C(=O)C1=CC(C)=C(C)C=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 JTKKQIPVZLLPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGSUAFKBFFDAGA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-2,6,7-trimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C(N(C(=O)C1=CC(C)=C(C)C=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 KGSUAFKBFFDAGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAAALOKGOVGQJL-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-(6-chloro-1-oxo-4-phenyl-2h-isoquinolin-3-yl)-n-methylacetamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1N(C)C(=O)CC=1NC(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 UAAALOKGOVGQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWRWDYIBXLMVIB-UHFFFAOYSA-N n-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-n-methyl-2-(2-methyl-1-oxo-4-phenylisoquinolin-3-yl)acetamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1N(C)C(=O)CC(N(C(=O)C1=CC=CC=C11)C)=C1C1=CC=CC=C1 FWRWDYIBXLMVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOKQCGKJWFFLSL-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-chloro-n-methyl-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound N=1C(Cl)=C2C=CC=CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QOKQCGKJWFFLSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUICTSKQOYVGBM-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-methoxy-n-methyl-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC=CC=C2C(OC)=NC=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YUICTSKQOYVGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTWOUNPORYTSNJ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-methyl-2-oxo-4-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1CNC(=O)C=1C(=O)N(C)C2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 CTWOUNPORYTSNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFEVHQIGRPFJFA-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2,6,7-trimethoxy-n-methyl-4-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC(OC)=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IFEVHQIGRPFJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCFLJVHNCHRMT-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(CCN(C)C)C=1C(=O)NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 AVCFLJVHNCHRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDIZLNQICWXMAG-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-chloro-n-methyl-4-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound ClC=1N=C2C=CC=CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 SDIZLNQICWXMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWJJMOCBAKYUTN-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-methoxy-n-methyl-4-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1CN(C)C(=O)C=1C(OC)=NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 XWJJMOCBAKYUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEACAMVVETXJJI-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-methyl-1-oxo-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 CEACAMVVETXJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXMCRMJRMDHCPH-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-methyl-1-oxo-4-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C=2CCCCC=2C(=O)N(C)C=1C(=O)NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 FXMCRMJRMDHCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOQBFFDWISAUCZ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-2-oxo-4-phenyl-1h-quinoline-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(CNC(=O)C=2C(NC3=CC=CC=C3C=2C=2C=CC=CC=2)=O)=C1 KOQBFFDWISAUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUFHBOLMDJKAGJ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(2,6-dimethylphenyl)-2-methyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C(C1=CC=CC=C1C(=O)N1C)=C1C(=O)NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WUFHBOLMDJKAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEOUGGIRMYOZHP-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(2,6-dimethylphenyl)-n,2-dimethyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 LEOUGGIRMYOZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFVCRMKLJZVHV-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C1C(=O)N1C)=C1C(=O)NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 POFVCRMKLJZVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROBUQFJGWGYZAS-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(2-methoxyphenyl)-n,2-dimethyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C1C(=O)N1C)=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 ROBUQFJGWGYZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVXAFWYPTVUVGH-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(4-fluoro-2-methylphenyl)-2-methyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC(F)=CC=C1C(C1=CC=CC=C1C(=O)N1C)=C1C(=O)NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 FVXAFWYPTVUVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEGJCHYKEZRNAS-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(4-fluorophenyl)-1-oxoisochromene-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=C(C(=O)NCC=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)OC(=O)C2=CC=CC=C12 WEGJCHYKEZRNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPXXWYAJORLTI-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(4-fluorophenyl)-2-methyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IRPXXWYAJORLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLNXGBDOKUBGQY-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-4-(4-fluorophenyl)-n-methylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound N=1C=C2C=CC=CC2=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 DLNXGBDOKUBGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFEQSYOKUPKBDZ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-chloro-2-methyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)NCC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WFEQSYOKUPKBDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEQQPRWZSPEWOF-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-chloro-4-(2-methoxyphenyl)-n-methyl-2-oxochromene-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C=1C=C(Cl)C=CC=1OC1=O)=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 XEQQPRWZSPEWOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSOAGJHOEMAOEO-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-chloro-n,2-dimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 WSOAGJHOEMAOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUYZBZRLRQZWNM-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-chloro-n-methyl-1-oxo-4-phenyl-2h-isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound N1C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IUYZBZRLRQZWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGVRORGJQCJSHR-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-chloro-n-methyl-1-oxo-4-phenylisochromene-3-carboxamide Chemical compound O1C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 HGVRORGJQCJSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDDWZYCRHIWMEO-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-chloro-n-methyl-2-oxo-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]chromene-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C=1C2=CC(Cl)=CC=C2OC(=O)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 JDDWZYCRHIWMEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHXMDBXFNHOLN-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-chloro-n-methyl-2-oxo-4-phenylchromene-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC(Cl)=CC=C2OC(=O)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 BJHXMDBXFNHOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSXARHDDCNWBFX-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-chloro-n-methyl-4-(2-methylphenyl)-2-oxo-3,4-dihydrochromene-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C1C2=CC(Cl)=CC=C2OC(=O)C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 RSXARHDDCNWBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHVVBDJFADBPDF-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-6-chloro-n-methyl-4-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1N=C2C=CC(Cl)=CC2=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PHVVBDJFADBPDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTNOUNQHYVSQAQ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n,2-dimethyl-1-oxo-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]isoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 YTNOUNQHYVSQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGCPWDNMPNIUIJ-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n,2-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IGCPWDNMPNIUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVXRHCRDWHYKFT-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n,2-dimethyl-4-phenyl-1-sulfanylideneisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C=1C2=CC=CC=C2C(=S)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 PVXRHCRDWHYKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMTLYGXLIPCMBI-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n,6-dimethyl-1-oxo-4-phenylisochromene-3-carboxamide Chemical compound O1C(=O)C2=CC=C(C)C=C2C(C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 QMTLYGXLIPCMBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMBASQZSZPXFAX-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-methylsulfanyl-4-phenylquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=CC=1CN(C)C(=O)C=1C(SC)=NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 LMBASQZSZPXFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXDMFYNGCARMRK-UHFFFAOYSA-N n-[[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-n-methyl-2-oxo-4-[2-(trifluoromethyl)phenyl]chromene-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C(F)(F)F)C=1C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(=O)N(C)CC1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 IXDMFYNGCARMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKSZLRJPNCLEKO-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(2,6,7-trimethyl-1-oxo-4-phenylisoquinolin-3-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CC=1N(C)C(=O)C=2C=C(C)C(C)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1 ZKSZLRJPNCLEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZHICXQDMIWOBD-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C1C(=O)N1C)=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 MZHICXQDMIWOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCKXNGJZANSKKT-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-(2,6-dimethylphenyl)-n,2,6,7-tetramethyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CC=1C=CC=C(C)C=1C=1C2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 RCKXNGJZANSKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INILGULABJCNJJ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-(2-ethylphenyl)-2-methyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C1C(=O)N1C)=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 INILGULABJCNJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBCKLTHUOQGSSA-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-4-(2-ethylphenyl)-n,2-dimethyl-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(C1=CC=CC=C1C(=O)N1C)=C1C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 YBCKLTHUOQGSSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDIURCFOFJVZSH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-chloro-n,2-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C=1C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 PDIURCFOFJVZSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMAZPGRMXGFYFV-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-7-chloro-n,2-dimethyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C=1C2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 WMAZPGRMXGFYFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLDSFDQRLIUCRO-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n,2,6,7-tetramethyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C=1C2=CC(C)=C(C)C=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(C)CC1=CC=CC=C1 JLDSFDQRLIUCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXURSHDEMOKTTG-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1CN(C(=O)C=1N(C(=O)C2=CC=CC=C2C=1C=1C(=CC=CC=1)C)C)CC1=CC=CC=C1 AXURSHDEMOKTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSCPQKRZZYXKEC-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-[(2-methoxyphenyl)methyl]-2-methyl-4-(2-methylphenyl)-1-oxoisoquinoline-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C=1C2=CC=CC=C2C(=O)N(C)C=1C(=O)N(CC)CC1=CC=CC=C1OC QSCPQKRZZYXKEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004903 negative regulation of intestinal cholesterol absorption Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004673 propylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=CC=CC2=C1 MCJGNVYPOGVAJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003900 secondary neuron Anatomy 0.000 description 1
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N sodium;methanol;methanolate Chemical compound [Na+].OC.[O-]C SUBJHSREKVAVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000006493 trifluoromethyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 239000012000 urushibara nickel Substances 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
- C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D241/50—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
- C07D241/52—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
- C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
- C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/76—Benzo[c]pyrans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye kondenserte heterocykliske forbindelser som er gode nemmere for acyl-CoA:koleste-rolacyl transferase (ACAT) og har høy tachykininreseptoranta-goniserende aktivitet.
Forbindelser hvor en fenylgruppe og en gruppe med formelen:
(m er 0 eller 1) er naboliggende substituert på en heterocyklisk ring som er resultatet fra kondenseringen av en 6-ledds heterocyklisk ring og en benzenring, omfatter kjente forbindelser: (1) forbindelsen representert ved formelen:
hvor Ar representerer en arylgruppe, er beskrevet i Indian Journal of Chemistry, seksjon B, 26B, vol. 8, sidene 744-747 (1987).
(2) forbindelsen representert ved formelen:
hvor R<1> representerer en alkyl-, aryl- eller cyklo
heksylgruppe, er beskrevet i Chemical Abstract, vol. 107, 175835f, (3) forbindelsen representert ved formelen:
hvor R representerer benzyl eller 4-metylfenyl og R<1 >representerer en metyl-, etyl-, naftyl-, benzyl- eller fenylgruppe, beskrevet i Chemical Abstract, vol. 114, 42492q, (4) forbindelsen representert ved formelen:
hvor Ph representerer en fenylgruppe; R^ representerer et hydrogenatom eller brom; R<2> representerer en alkyl-, aryl- eller benzylgruppe, er beskrevet i Chemical Abstract, vol. 107, 115463y, og (5) forbindelsen representert ved formelen:
hvor R<2> representerer en fenyl-, o-, m- eller p-metylfenyl- eller 4-klorfenylgruppe; R^ representerer en fenyl-, benzyl-, allyl-, etyl-, butyl-, isobutyl- eller
t-butylgruppe, er beskrevet i Chemical Abstract, vol. 93, 220536q.
Publikasjonen (1) beskriver at pyrrolo[2,3-b]kinolinserien-forbindelser viser anti-inflammatorisk, antibakteriell, hypotensiv, antipyretisk og antispasmodisk virkning og har en interferon-induserende aktivitet. Hva angår publikasjonene (2) til (5), er det ikke beskrevet noen virkning, men fremgangsmåter for syntetisering av de respektive forbindelsene er beskrevet.
Det har imidlertid ikke vært noen rapporter angående om disse konvensjonelle forbindelsene har ACAT-hemmende virkning, arteriosklerose-terapeutisk effekt, blodkolesterolsenkende virkning og tachykinin-reseptorantagoniserende virkning.
Forbindelser i de følgende (6) til (13) som har substans P-reseptorantagoniserende aktivitet, er kjente:
(6) i EP-A-333.174, en forbindelse med formelen:
hvor R<*> er hydrogen eller en amino-beskyttende gruppe, R<2> er hydrogen, en amino-beskyttende gruppe, en karbamoyl(lav)alkylgruppe, en karboksy(lav)alkylgruppe; r<3> er en ar(lav)alkylgruppe, en gruppe med formelen:
hvor R<4> og R<5> hver er hydrogen, aryl eller lavalkyl, som kan ha passende substituent(er), eller R<4> og R^ er bundet sammen for å danne en benzen-lavalkylen eller en gruppe med formelen:
-OR<6>
hvor R<6> er hydrogen, aryl eller lavalkyl som kan ha passende substituent(er); A er en enkeltbinding eller en eller to aminosyrerester, forutsatt at når A er en amlnosyrerest av -D-Trp-, da er R<4> ikke hydrogen; og et salt av dette,
(7) i EP-A-436.334 blant annet en forbindelse med formelen: (8) i EP-A-429.366 blant annet en forbindelse med formelen: (9) i Journal of Medicinal Chemistry, 34» pl751, 1991, blant annet en forbindelse med formelen: (10) i W091/09844, en forbindelse med formelen: (11) i EP-A-522.808, en forbindelse med formelen: (12) i W093/01169, en forbindelse med formelen: (13) i EP-A-532.456, en forbindelse med formelen:
De følgende (14), (15) og (16) er kjent for isokinolin-derivater.
(14) i Farmaco, Edizlone Scientifica, 36, 400-411 (1981), en forbindelse med formelen: (15) i Chemical Abstract, 107, 39507 (1987), en forbindelse med formelen: (16) Archie der Pharmazie, 324, 809-814 (1991), en forbindelse med formelen:
hvor R<1> står for hydrogen, metyl, n-butyl, cykloheksyl, benzyl, isopropyl; R<2> står for hydrogen, 10-metyl, 11-metyl, 10-klor, 11-klor, 12-fluor, 12-brom; R<3> står for hydrogen, 6-klor, 7-klor, 6-brom.
Hva angår bioaktiviteten til forbindelser beskrevet i (14) til (16), er det beskrevet lokalanestetisk virkning i (14), antibakteriel1 virkning i (15) og antikrampevirkning i (16). Det er derimot ingen beskrivelse eller forslag om at disse forbindelsene har ACAT-hemmende virkning, blodkolesterolsenkende virkning og tachykinin-reseptorantagoniserende virkning.
Mot denne bakgrunn har det vært et behov for utviklingen av en forbindelse som viser 'utmerket ACAT-hemmende virkning, som undertrykker intestinal kolesterol-absorpsjon og arterievegg-kolesterolesterakkumulering hos pattedyr og som er nyttige som en profylaktisk og terapeutisk sammensetning for hyperkolesterolemi, ateromatøs arteriosklerose og forskjellige sykdommer forbundet med dette (f.eks. ischemiske hjertelidelser slik som myokardial infarkt og cerebrovaskulære forstyrrelser slik som cerebral infarkt og cerebralt slag).
Tachykinin er et generisk uttrykk som angir en gruppe neuropeptider. Hos pattedyr er substans P, neurokinin-A og neukinin-P kjent. Det er også kjent at ved binding av deres respektive reseptorer (neukinin-1, neurokinin-2, neurokinin-3) som er til stede i den levende kroppen, viser disse peptidene et mangfold av biologiske aktiviteter.
Blant dem er substans P et -neuropeptid som har vært kjent lengst og studert i størst detalj. Substans P er kjent for å spille en kritisk rolle som en transmittersubstans i både det perifere og sentrale nervesystemet. Dette stoffet er også mistenkt for å være involvert i forskjellige sykelige tilstander (smerte, betennelse, allergi, fremkalle vann-lating, mentale sykdommer, luftveissykdommer osv.). Det har således vært alvorlig søking etter utviklingen av forbindelser som har kraftig tachykinin-reseptorantagonlserende aktivitet, spesielt høy antagonistisk aktivitet mot substans P-reseptor så vel som andre ønskede egenskaper slik som sikkerhet og tilstrekkelig lengevarende virkning for anvendelse som medikamenter i behandlingen av de ovenfor nevnte sykdomstilstandene.
Foreliggende oppfinnelse angår visse heterocykliske forbindelser som hemmer enzymet ACAT, farmasøytiske sammensetninger som inneholder disse forbindelser og en fremgangsmåte for behandling av hyperkolesterolemi og arteriosklerose og så videre, og antagoniseri rig av tachykinin-reseptor, farmasøy-tiske sammensetninger som inneholder disse forbindelser og en fremgangsmåte for behandling av smerte, sykelig vannlatings-trang og inflammasjoner osv.
Det blir ifølge foreliggende oppfinnelse fremskaffet en forbindelse representert ved den følgende generelle formel:
hvor
ring A eventuelt kan være substituert med en eller flere substiuenter valgt fra halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller trifluormetyl; og
ring B representerer en benzenring eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, laverealkyl, hydroxy, laverealkoksy eller trifluormetyl;
enten X eller Y representerer -NR<1-> (R<1> representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe eventuelt substituert med en carbamoyl-, laverealkoksykarbonyl-, mono-, di-, eller tri-cl-4 alkylaminogruppe) eller -0-, den andre representerer-C0-eller -CS-, eller enten X eller Y står for -N=, den andre står for =CR<3-> (R<3> står for et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe, en eventuelt med laverealkyl substituert aminogruppe, en laverealkoksygruppe eller en laverealkylthio-gruppe);
representerer en enkeltbinding eller dobbeltbinding;
(i) når ...... naboliggende til Z, er en enkeltbinding, står Z for -CR<4-> (R<4> står for et hydrogenatom eller en
laverealkylgruppe), eller et nitrogenatom, eller
(ii) når ...... naboliggende til Z, er en dobbeltbinding,
står Z for et karbonatom;
D står for en C1_3~alkylengruppe som kan være substituert med en oksogruppe, eller D og Y kan sammen danne en 5- til 7-ledds ring som kan være substituert med en oksogruppe;
E står for -NR<5-> (R<5> står for et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe), -0- eller -S(0)n- (n er 0, 1 eller 2), eller R<5> og Y sammen kan danne en 5- til 7-ledds ring som kan være substituert med en oksogruppe;
G står for en binding eller en C1_3~alkylengruppe;
Ar står for en fenylgruppe eventuelt substituert med en eller flere valgt blant gruppen halogen, trifluormetyl, laverealkyl, laverealkoksy eller eventuelt med alkyl substiuert amino, eller en pyridy1, thienyl eller furylgruppe, forutsatt at (1) når (i) -X-Y- representerer 0-CO- eller -CO-0-, (ii) D representerer -CO- og (iii) E representerer -NR<5->, så representerer G (a) en C1_3~alkylengruppe og Ar representerer en av de ovenfor angitte substituert fenylgrupper eller en av de heterocykliske grupper, eller (b) G representerer en binding og R<5> representerer en laverealkylgruppe, og (2) når -X-Y- representerer -NH-CO, representerer D -C0-.
Det blir dessuten fremskaffet en sammensetning for hemming av acyl-CoA:kolesterolacyltransferase, som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formelen:
hvor
ring A eventuelt kan være substituert med en eller flere substiuenter valgt fra halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller trifluormetyl; og
ring B representerer en benzenring eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, laverealkyl, hydroxy, laverealkoksy eller trifluormetyl;
enten X eller Y representerer -NR<1-> (R<1> representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe eventuelt substituert med en carbamoyl-, laverealkoksykarbonyl-, mono-, di-, eller tri-cl-4 alkylaminogruppe) eller -0-, den andre representerer-
CO-eller -CS-, eller enten X eller Y står for -N=, den andre står for =CR<3-> (R<3> står for et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe, en eventuelt med laverealkyl substituert aminogruppe, en laverealkoksygruppe eller en laverealkylthio-gruppe;
representerer en enkeltbinding eller dobbeltbinding;
(i) når ...... naboliggende til Z, er en enkeltbinding, står Z for -CR<4-> (R<4> står for et hydrogenatom eller en
laverealkylgruppe), eller et nitrogenatom, eller
(ii) når ...... naboliggende til Z, er en dobbeltbinding,
står Z for et karbonatom;
D står for en C1_g-alkylengruppe som kan være substituert med en oksogruppe, eller D og Y kan sammen danne en 5- til 7-ledds ring som kan være substituert med en oksogruppe;
E står for -NR<5-> (R<5> står for et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe), -0- eller -S(0)n- (n er 0, 1 eller 2), eller R<5> og Y sammen kan danne en 5- til 7-ledds ring som kan være substituert med en oksogruppe;
G står for en binding eller en C^^-alkylengruppe;
Ar står for en fenylgruppe eventuelt substituert med en eller flere valgt blant gruppen halogen, trifluormetyl, laverealkyl, laverealkoksy eller eventuelt med alkyl substiuert amino, eller en pyridyl, thienyl eller furylgruppe,, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og en fysiologisk akseptabel bærer.
Hva angår formlene ovenfor, representerer ringen A en eventuelt substituert ring. Ringen A representerer en del av formelen: eller .
Ringen B representerer en eventuelt substituert benzenring. Fortrinnsvis er hver av ringene A og B en benzenring som kan være substituert.
Substituenten(e) som kan være til stede på ring A og ring B, omfatter blant annet halogenatom, trifluormetyl, en laverealkylgruppe, en laverealkoksygruppe og hydroksy.
Som halogenatom blant de ovenfor nevnte substituentene, kan fluor, klor, brom og jod bli benyttet, klor og fluor er foretrukket.
Eksempler på eventuelt laverealkylgruppe omfatter rettkjedede og forgrenetkjedede alkylgrupper som har 1 til . 6 karbonatomer. Spesifikt omfatter vanlig brukte alkylgrupper metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, og heksyl. Foretrukket benyttet er rettkjedede og forgrenetkjedede alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl .
Eksempler på alkoksygruppen omfatter en alkoksygruppe som resulterer fra binding av den ovenfor eksemplifiserte alkylgruppen og et oksygenatom.
Eksempler på laverealkoksygruppe omfatter rettkjedede og forgrenetkjedede alkoksygrupper med 1 til 6 karbonatomer. Spesifikt omfatter vanlig benyttede alkoksygrupper metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentoksy og heksyloksy. Foretrukket benyttet er rettkjedede og forgrenede alkoksygrupper som har 1 til 4 karbonatomer slik som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy og sek-butoksy.
Foretrukne substituenter på ringene A og B omfatter halogen (f.eks. fluor, klor, brom osv.), C^_^-alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl osv.), trifluormetyl, C1_4-alkoksy (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, sek-butoksy osv.), C^g-acyloksy (f.eks. formyloksy, acetoksy, propionyloksy osv.) og hydroksy.
Substituenten(e) for ringene A og B kan være lokalisert i en hvilket som helst posisjon på ringen. Når to eller flere substituenter er til stede, kan de være identiske eller forskjellig, antallet substituenter på ringen er 1 til 4, fortrinnsvis 1 til 3, mer foretrukket 1 til 2. Naboliggende karbonatomer på ring A eller B kan bindes med en gruppe representert ved -(CHg)!- (1 står for et helt tall fra 3 til 5) for å danne en 5- til 7-ledds ring.
I). Noen eksempler på ring Å og B;
Ring A er fortrinnsvis en benzenring som kan være substituert med en til fire substituenter valgt blant gruppen bestående av halogen (f.eks. fluor, klor, brom osv.), en (^^-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, isopropyl osv.), trifluormetyl og en C1_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy osv.), spesifikt en benzenring som kan være substituert og som er representert ved formelen [A]:
hvor A<1>, A<2> og A<3>, enten de er identiske eller ikke, uavhengig representerer et hydrogenatom, et halogen (f.eks. fluor, klor osv.), en C1_4-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, isopropyl osv.) eller en C1_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy osv.). Mer foretrukket kan det f.eks. bli benyttet en benzenring som kan være substituert og som representert ved formel [A] hvor:
(1) A1, A<2> og A<3> er alle hydrogen,
(2) A<1> og A<2> er begge hydrogen, A<3> er et halogen (f.eks.
fluor, klor osv.), en C^^-alkylgruppe (f. eks. metyl, etyl osv.), trifluormetyl eller en C^_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy osv.), (3) A<1> er hydrogen, A<2> og A<3> er, enten de er identiske eller ikke, uavhengig et halogen (f.eks. fluor, klor), en C^_4~ alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl osv.) eller en C2_4" alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy, osv.), eller (4) A<2> er hydrogen, A<1> og A<3> er, enten de er like eller ikke, uavhengig en C1_4-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl osv.):.
Mer foretrukket kan det for ring A, f. eks. bli benyttet benzenring som kan være substituert og som er representert ved formelen [A] ovenfor hvor:
(a) A1, A<2> og A<3> er alle hydrogen,
(b) A<1> og A<2> er begge hydrogen, A<3> er klor, en metyl-, etyl-,
isopropyl-, metoksy- eller trifluormetylgruppe,
(c) A<1> er hydrogen, A<2> og A<3> er begge en mety]- eller
metoksygruppe, eller'
(d) A<2> er hydrogen, A<1> og A<3> er begge en metylgruppe.
Ring B er fortrinnsvis en benzenring som kan være substituert med en til fire substituenter valgt blant gruppen bestående av et halogen (f.eks. fluor, klor osv.), en C.j_4-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl osv.) trifluormetyl og en C1_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, trif luormetoksy, etoksy, osv.), spesielt en benzenring som kan være substituert og som er representert ved formelen [B]:
hvor B<1>, B<2> og B<3>, enten de er like eller ikke, uavhengig står for hydrogen, et halogen (f.eks. fluor, klor osv.), en C.j_4-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl osv.) trifluormetyl eller en C1_4-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy osv.). Mer foretrukket kan det f.eks. bli benyttet en benzenring som kan være substituert og som er representert ved formelen [B] ovenfor hvor:
(1) B<1>, B<2> og B<3> er alle hydrogen,
(2) B<1> er halogen (f.eks. fluor, klor, osv.), en (^^-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, osv.) trifluormetyl eller en C1_4-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy osv.), B<2> og
B<3> er begge hydrogen,
(3) B<1> er hydrogen, B<2> og B<3> enten de er like eller ikke, er uavhengig en C1_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy,
osv. ),
(4) B<1>, B<2> og B' enten de er like eller ikke, er uavhengig en C1_4-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy, osv.).
II). Andre eksempler på ring A og B;
Med referanse til ring A omfatter konkrete eksempler på
hvor A<4>, A<5> og A<6> er like eller forskjellige og hver står for et halogenatom slik som fluor, klor osv., en C1_4-alkylgruppe slik som metyl, etyl, isopropyl osv., trifluormetyl eller en C1_4~alkoksygruppe slik som metoksy, etoksy osv.
Foretrukne eksempler på ring A er gruppene med formelen:
eller hvor A<7> og A<8> står for et halogenatom (f.eks. fluor, klor, osv.), en C1_4~alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, osv.) eller trifluormetyl. Mer foretrukket kan det f.eks. bli benyttet en benzenring som kan være substituert og som er representert ved formelen ovenfor hvor: (1) A<4> er et halogen (f.eks. fluor, klor, osv.), en alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl), eller trifluormetyl, (2) A<5> og A<6> er en C^^-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl osv.) trifluormetyl eller en C^^-alkoksygruppe (f.eks.
metoksy, etoksy, osv.),
(3) A<7> og A<8> er en C.j_4-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, osv. ), (4) A<4> er et halogen (f.eks. fluor, klor, osv.), (5) A<5> og A<6> er en C^^-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy, osv.).
Med referanse til ring B omfatter konkrete eksempler på
hvor B<4>, B<5>, B<6>, B<7>, B<8> og B<9> er like eller forskjellige og hver betyr et halogenatom slik som klor, fluor, osv., en C^_4~alkylgruppe slik som metyl, etyl osv., trifluormetyl eller en C1_4-alkoksygruppe slik som metoksy, etoksy osv.
Foretrukne eksempler på ringen B er grupper med formelen:
eller hvor B<4>, B<5> og B<6> har samme betydning som ovenfor. Spesielt foretrukne eksempler er grupper med formelen:
hvor B<10> er en -alkylgruppe (f. eks. metyl, etyl, osv.) eller trifluormetyl.
Hva angår formlene ovenfor, står R<1> for et hydrogenatom, en eventuelt med karbamoyl- eller laverealkoksykarbonyl substituert alkylgruppe.
R<3> står for et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe, en eventuelt med laverealkyl substituert aminogruppe, en alkoksylgruppe eller en laverealkyltiogruppe.
R<4> står for et hydrogenatom, en laverealkylgruppe eller et nitrogenatom.
R<5> står for et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe.
Laverealkylgruppen omfatter en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, heksyl, osv., fortrinnsvis en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl, osv.
Den eventuelt med laverealkyl substituerte aminogruppen omfatter en aminogruppe som kan være substituert med en til tre substituenter valgt blant gruppen bestående av en C^_4-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, osv.).
Foretrukne eksempler på R<1> omfatter
(i ) et hydrogenatom og
(ii) en ^^-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl, etc.) som kan være substituert med en C^_4~alkoksykarbonylgruppe (f. eks. metoksykarbonyl, etoksyks.rbonyl, propoksykarbonyl, osv.) en karbamoylgruppe.
Mer foretrukne eksempler på R<1> er en ^^-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl, osv.).
Foretrukne eksempler på R<2> og R<2a> er et hydrogenatom.
Foretrukne eksempler på R<3> omfatter
(i) et hydrogenatom,
(ii) et halogenatom (f.eks. fluor, klor, brom, osv.), en C1_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, osv.), en C.j_4-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl, osv.), og en mono- og di-C1_4-alkylamino (f.eks. metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, osv. ) og (ili) et halogenatom (f.eks. fluor, klor, osv.) og mono-C1_4-alkylamino (f.eks. metylamino, etylamino, osv.).
Foretrukne eksempler på R<4> omfatter
(i ) et hydrogenatom og
(ii) en C.j_4-alkylgruppe (f. eks. metyl, etyl, propyl,
osv.), og et halogenatom (f.eks. fluor, klor, osv.).
Foretrukne eksempler på R<5> omfatter
(i ) et hydrogenatom og
(ii) en -alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl,
osv. ).
Hva angår formelen ovenfor, representerer enten X eller Y
-NR<1-> (R<1> står for et hydrogenatom eller en eventuelt med karbamoyl- eller laverealkoksykarbonylgrupper substituert alkylgruppe), eller —0—, den andre står for —CO— eller —CS— eller enten X eller Y representerer -N=, den andre representerer =CR<3-> (R<3> står for et hydrogenatom, et halogenatom, en
alkylgruppe, en eventuelt ved laverealkyl substituert aminogruppe, en laverealkoksygruppe eller en laverealkytio-gruppe.
Foretrukne eksempler på X og Y (-X-Y-) omfatter de følgende: (i) enten X eller Y representerer -NR<1-> eller -0-, og den andre representerer -CO- eller -CS-, (ii) enten X eller Y står for -N=, den andre står for =CR<3->(R<3> har samme betydning som definert ovenfor), (iii) -NR<1->C0-, -NR1-CH2-, -C0NR<1->, -0-CO-, -CO-O-, -N=CR<3->og -CR<3=>N- (R<1> og R<3> har samme betydning som definert
ovenfor),
(iv) -N(CH3)-C0-, -N(C2H5)-C0-, -N(CH3)-CH2-, <->N(C2H5)-CH2, -C0-N(CH3), -C0-N(C2E5)-, -0-CO-, -CO-0-, -N=CHr, -N=C(CH3)-, -N=C(0CH3)-, -N=CC1-, -N=C(NHCH3)-,
-CH=N-, -C(C1)=N-, -C(0CH3)=N- og -C(NHCH3)=C-,
(v) -C0NR<1> og -NR<1->C0- (R<1> har samme betydning som definert ovenfor),
(vi) -0-C0-.
(vii) -CO-O-,
(ix) -N=CR<3-> (R<3> har samme betydning som definert ovenfor), (x) -CS-NR<1-> (R<1> har samme betydning som definert
ovenfor).
Hva angår formlene ovenfor, står ...... for en enkelt eller dobbelt binding; når
(i) når ...... naboliggende til Z, er en enkeltbinding, står Z for -CR<4-> (R<4> står for et hydrogenatom, eller en
laverealkylgruppe), eller et nitrogenatom, eller
(ii) når ...... naboliggende til Z, er en dobbeltbinding,
står Z for et karbonatom.
Foretrukne eksempler ...... og Z omfatter de følgende:
(i) på ringen A er en dobbeltbinding,
(ii) på ringen C en enkeltbinding og Z er -CR<4-> (R<4 >står for den samme betydning som definert ovenfor), (iii) på ringen C er en enkeltbinding og Z er et nitrogenatom, (iv) på ringen C er en dobbeltbinding og Z er et
karbonatom.
Eva angår formelen ovenfor, representerer D en C1_3~alkylengruppe som kan være substituert med en oksogruppe, eller D og R<1> kan sammen danne en 5- til 7-ledds ring som kan være substituert med en oksogruppe.
C1_3-alkylengruppen omfatter -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- og
-CH(CH3 )-CH2-, osv.
D omfatter -CO-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C0-, -CH2CH2C0- osv.
Foretrukne eksempler på D omfatter:
(i) en C1_g-alkylengruppe som kan være substituert, med en oksogruppe,
(ii) -CH2-, -CH2CH2-, -CO-, -CH2C0- og -CH2CH2C0-,
(iii) -CO-,
(iv) -CH2CO- og -CH2CH2CO- og
(v) -CH2- og -CH2CH2-.
Foretrukne eksempler på forbindelsene (I) og (I') hvor en 5-til 7-leddsring er dannet av D og Y, omfatter forbindelser med formelen: hvor ringen Ka kan være substituert med en oksogruppe; h står for et helt tall på 3 til 5; og de andre symbolene har samme betydning som definert ovenfor, mer foretrukket er forbindelsene med formelen:
hvor ringen K13 kan være substituert med en oksogruppe; og de andre symbolene har samme betydning som definert ovenfor.
Hva angår formelen ovenfor, står E for -NR<5-> (R<5> står for et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe, -0- eller -S(0)n- (n er 0, 1 eller 2), eller R<5> og Y kan sammen danne en 5- til 7-ledds ring som kan være substituert med en oksogruppe.
Foretrukne eksempler av forbindelsene (I) og (I') hvor den 5-til 7-ledds ringen omfatter R<5> og Y, omfatter også forbindelsene med formelen:
hvor ringen K<c> kan være substituert med en oksogruppe; i står for et helt tall på 1 til 3, det totale karbonantallet i E og -(CH2)i- er 3 til 5; og de andre symbolene har samme betydning som definert ovenfor, spesielt foretrukne forbindelser har formelen:
hvor E<a> og M står for -CH2- eller -C0-; og
de andre symbolene har samme betydning som definert ovenfor.
Foretrukne eksempler på E omfatter -NR<5-> (R<5> har samme betydning som definert ovenfor) og -0-, mer foretrukket -NR<5->
(R<5> har samme betydning som definert ovenfor).
Foretrukne eksempler på G omfatter de følgende:
(i) en binding,
(ii) en C1_3~alkylengruppe slik som metylen, etylen,
propylen, osv.
Foretrukne eksempler på D, E og G omfatter de følgende:
(i) D er -C0-; E er -NR<5-> (R<5> har den samme betydning som definert ovenfor); G er -CH2- eller -CH2CH2-, (ii) D er -C0-; E er -NR<5-> (R<5> har den samme betydning som definert ovenfor); G er en binding, (iii) D er -CH2C0- eller -CH2CH2C0-; E er -NR<5-> (R5 har den samme betydning som definert ovenfor); G er en
binding,
(iv) D er -CH2C0- eller -CH2CH2C0-; E er -NR<5-> (R5 har den samme betydning som definert ovenfor); G er' -CH2-eller -CH2CH2-, (v) D er -CH2- eller -CH2CH2-; E er -0-; G er -CH2- eller -CH2CH2-, (vi) D er -CH2- eller -CH2CH2-; E er -NR<5-> (R5 har den samme betydning som definert ovenfor); G er -CH2-eller -CH2CH2-, (vii) D er -CH2- eller -CH2CH2-; E er -S- eller -SO--; G er
-CH2- eller -CH2<C>H2-.
I formlene ovenfor står Ar for en eventuelt substituert fenylgruppe. Fenylgruppen representert ved Ar har en til fem substituenter, fortrinnsvis en til tre substituenter, enten identiske eller ikke. Disse substituentene kan være lokalisert i en hvilken som helst posisjon på ringen. Slike substituenter omfatter en C .^^-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl), trifluormetyl eller en -alkylgruppe substituert med en aminogruppe (f.eks. aminometyl, 2—amino-etyl, osv.)» halogenatom (f.eks. fluor, klor, brom, jod), eller Ci_4~alkoksygrupper ((f.eks. metoksy, etoksy, pro-' pyloksy, butyloksy, isopropyloksyd). Ar kan også stå for furyl, tienyl eller pyridyl.
Ar er fortrinnsvis en fenylgruppe som kan ha en til tre substituenter valgt blant gruppen bestående av halogenatomer (f.eks. fluor," klor), en C^^-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl) trifluormetyl, og en C1_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy). Heterocykliske grupper som furyl eller tienyl er også foretrukket.
Ar er fortrinnsvis en fenylgruppe som kan være substituert med en til tre substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen (f.eks. klor, fluor), C1_4~alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, isopropyl), trifluormetyl og en C1_4-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy), di-C^^-alkylaminogruppe (f.eks. dimetylamino) og C1_3~acyloksygruppe (f.eks. acetoksy), spesielt en fenylgruppe som kan være substituert og som er representert ved formelen:
hvor J<1>, J<2> og J<3>, enten de er identiske eller ikke, uavhengig er valgt blant hydrogen, et halogen (f.eks. klor, fluor), en -alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, isopropyl), triflurometyl, en C1_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy) eller en di-C1_4-alkylaminogruppe (f.eks. dimetylamino), eller ved formelen: hvor J4 , J<5> og J<6>, enten de er identiske eller ikke, uavhengig representerer hydrogen, en C1_4~alkylgruppe (f.eks. metyl, isopropyl, t-butyl), trifluormel, en C^g-acyloksygruppe (f.eks. acetoksy). Mer foretrukket kan det f.eks. bli benyttet en fenylgruppe som kan være substituert og som er representert ved formlene (J<a>) og (J<13>) ovenfor hvor: (1) J<1>, J<2> og J<3>, enten identiske eller ikke, representerer uavhengig halogen, en C1_4-alkylgruppe eller en C-]_4-alkoksygruppe, (2) J<1> og J<2>, enten identiske eller ikke, representerer uavhengig et halogen, en (^^-alkylgruppe, trif luormetyl eller en C1_4~alkoksygruppe, J<3> er hydrogen, (3) J<1> og J<3>, enten identiske eller ikke, representerer uavhengig et halogen, en C.j_4-alkylgruppe, trifluormetyl eller en C1_4~alkoksygruppe, J<2> er hydrogen,
(4) J1 og J<3> er hydrogen, J<2> er halogen,
(5) J<4> er en di-C^_4-alkylaminogruppe, J<5> og J5 er hydrogen. (6) J5 og J<6> er hydrogen, J<5> er en di-C^^-alkylaminogruppe, eller (7) J<4> og J<6>, enten identiske eller ikke, står for en C]_4_ alkylgruppe, trifluormetyl eller en C^^-alkoksygruppe, J<5> er en C1_g-acyloksygruppe eller en hydroksylgruppe.
Ovenfor i (1) til (7) omfatter C^^-alkylgruppen metyl, etyl, osv.; C1_4~alkoksygruppen omfatter metoksy, etoksy, osv.; halogenatomet omfatter fluor, klor, osv.; di-C^_4~ alkylaminogruppen omfatter N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino, osv.; C^_g-acyloksygruppen omfatter formyloksy, acetoksy, osv.
Eva angår formlene over, eksisterer to isomerer med forskjellige relative konfigurasjoner i posisjonene 3 og 4 på den kondenserte ringen, forutsatt at ...... er en enkeltbinding og Z er -CR<4-> (R<4> har samme betydning som ovenfor), hvor hver av isomerene omfatter to isomerer med forskjellig absolutte konfigurasjoner. Forutsatt at ...... er en enkeltbinding og Z er et nitrogenatom, er det to isomerer med forskjellig absolutt konfigurasjon i posisjon 3. Foreliggende oppfinnelse omfatter disse isomerene og blandinger av disse. I denne sammenheng indikerer posisjon 3 i den kondenserte ringen posisjonen til karbonatomet til hvilken siden er bundet, posisjon 4 inkluderer posisjonen til Z.
Forbindelsen ifølge krav 1, er kjennetegnet ved at den har den generelle formelen:
hvor
ring A' er en benzenring eventuelt substituert med en eller flere substiuenter valgt fra halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller trifluormetyl;
ring B' representerer en benzenring eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, laverealkyl, hydroxy, laverealkoksy eller trifluormetyl; og ring J representerer en benzenring eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant gruppen halogen, trifluormetyl, laverealkyl, laverealkoksy eller eventuelt med alkyl substiuert amino, eller en pyridy1, thienyl eller furylgruppe;
enten X' eller Y' representerer -NR<la-> (R<la> representerer en alkylgruppe eventuelt substituert med en carbamoyl-, laverealkoksykarbonyl-, mono-, di-, eller tri-C^_4 alkylamino-gruppe) eller -0-, den andre representerer -C0-eller -CS-, eller enten X' eller Y' står for -N=, den andre står for =CR3a-(R3<a> står for et hydrogenatom, en alkylgruppe eller en laverealkoksygruppe; ...... representerer en enkeltbinding eller dobbeltbinding;
(i) når ...... naboliggende til Z', er en enkeltbinding, står Z' for -CR4a-(R4a står for et hydrogenatom eller
en laverealkylgruppe), eller et nitrogenatom, eller
(ii) når ...... naboliggende til Z', er en dobbeltbinding,
står Z' for et karbonatom;
a står for 0, 1 eller 2,
med den forutsetning at a står for 1 eller 1, når —X'—Y'— er
—0—CO—, eller et salt av denne.
Forbindelsen (VI) kan bli produsert ved en fremgangsmåte som omfatter reaksjonen av en forbindelse med formelen: hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor, eller et salt eller reaktivt derivat av dette, med en forbindelse med den generelle formel:
hvor symbolene har den samme definisjon som ovenfor, eller et salt av denne.
Videre viser en forbindelse representert ved den generelle formelen:
hvor enten X" eller Y" står for -NR<lb-> (Rlb står for et hydrogenatom eller en eventuelt substituert alkylgruppe, eller -0-, den andre står for -CO- eller -CS-, eller enten X" eller Y" står for -N=, den andre står for =CR<3a-> (R<3a> har samme definisjon som ovenfor), de andre symbolene har samme definisjon som ovenfor, uventet kraftig ACAT-hemmende virkning og er nyttig som et sikkert blodkolesterolsenkende middel og terapeutisk sammensetning mot arteriosklerose.
Foretrukne eksempler på de ovenfor nevnte symbolene omfatter de følgende: (1) substituenten på ringen A', B' og J er (i ) et halogen, (ii) en C^^-alkylgruppe eller trif luormetyl,
(iii) en C1_6~alkoksygruppe, .
(2) ringen A' er en benzenring som kan være substituert med en til fire substituenter valgt blant gruppen bestående av halogen, ^^-alkylgruppe, C1_4~alkoksygruppe og
trifluormetyl,
(3) ringen A' er en eventuelt substituert benzenring som er representert ved formelen:
hvor Ala, A2a og A<3a>, enten identiske eller ikke, uavhengig står for hydrogen, et halogen, en ci_4~ alkylgruppe, en C^^-alkoksygruppe eller en trifluormetyl ,
(4) ringen B' er en benzenring som kan være substituert med en til fire substituenter valgt blant gruppen bestående
av halogen, C^^-alkylgruppe og C^_4~alkoksygruppe,
(5) ringen B' er en eventuelt substituert benzenring som er representert ved formelen:
hvor Blb, B2b og B3b, enten identiske eller ikke, uavhengig står for hydrogen, et halogen, en ^1_4-alkylgruppe eller en C1_4-alkoksygruppe, (6) ringen J er en eventuelt substituert benzenring med en til fire substituenter valgt blant gruppen bestående av halogen, C.^-alkylgruppe, C1_4-alkoksygruppe, di-C1_4-alkylaminogruppe, C1_3-acyloksy og hydroksylgruppe, (7) ringen J er en eventuelt substituert benzenring som er representert ved formelen:
hvor Jla, J^a og J<3a>, enten identiske eller ikke, uavhengig står for hydrogen, et halogen, en C}_4~ alkylgruppe, en C1_4~alkoksygruppe eller en di-C1_4-alkylaminogruppe eller ved formelen:
hvor J4a, J5a og J<6a>, enten identiske eller ikke, uavhengig står for hydrogen, en C.j_4-alkylgruppe, en
C1_g-acyloksygruppe eller en hydroksylgruppe,
(8) -X'-Y'- er formelen -NRla-CO-, -NR<la->C0(R2)Ra-, -N=CR<3a->, -0-CO- eller -CO-O- (i disse formlene har
symbolene den samme betydning som ovenfor),
(9 ) a er 1.
Ovenfor i (1) til (9) omfatter halogen fluor, klor, osv.; C1_^-alkylgruppen omfatter metyl, etyl, propyl, osv.; c1_^)-alkoksy omfatter metoksy, etoksy, propoksy, butoksy; aminogruppen som kan være substituert med en eller to C1-4~ alkylgrupper omfatter amino, metylamino, dimetylamino, osv.; C1_4~alkyl omfatter metyl, etyl, propyl; C1_4~alkoksy omfatter metoksy, etoksy, propoksy.
Hva angår formlene ovenfor, står ringene A', B' og J uavhengig for en benzenring som kan ha substituenter. Slike substituenter omfatter halogen (f.eks. fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis klor, fluor, osv.), en alkylgruppe, trifluormetyl, alkoksygruppe, halogenert alkyltiogruppe, C^_^-acylaminogruppe (f.eks. formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, benzoylamino), aminogruppe som kan være substituert med en eller to C1_4~alkylgruppe (f.eks. amino-, metylamino-, etylamino-, propylamino-, dimetylamino-, metyletylamino-, metylpropylaminogrupper) C1_g-acyloksygruppe (f.eks. formyloksy-, acetoksy-, propionyloksygrupper), hydroksylgruppe, cyanogruppe og karboksylgruppe.
Eksempler på den eventuelt halogenerte alkylgruppen omfatter rettkjedede og forgrenede alkylgrupper som har 1 til 6 karbonatomer og slike alkylgrupper som er substituert med 1 til 5 halogenatomer (f.eks. fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis klor, brom, osv.). Vanlige benyttede alkylgrupper omfatter metyl,' klormetyl, difluormetyl, triklormetyl, trifluormetyl, etyl, 2-brometyl, 2 ,2 ,2-trifluoretyl, pentafluoretyl, propyl, 3,3,3-trifluorpropyl, isopropyl, 2—trifluormetyletyl, butyl, 4,4,4-trifluorbutyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluorpentyl, 4-trifluormetylbutyl, heksyl, 6,6,6-trifluor-heksyl og 5-trifluormetylpentyl. Foretrukket anvendt er rettkjedede og forgrenetkjedede alkylgrupper med 1 til 4 karbonatomer slik som metyl, klormetyl, difluormetyl, triklormetyl, trifluormetyl, etyl, 2-brometyl, 2,2,2-trifluoretyl, propyl, 3,3,3-trifluorpropyl, isopropyl, 2-trifluormetyletyl, butyl, 4,4,4-trifluorbutyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl eller slike alkylgrupper som er substituert med 1 til 3 av de ovenfor nevnte halogenatomene. Eksempler på den eventuelt halogenerte alkoksygruppen og den eventuelt halogenerte alkyltiogruppen omfatter alkoksygrupper som kan være substituert med halogen og alkyltiogrupper som kan være substituert med halogen, som et resultat av binding av enten de ovenfor eksemplifiserte alkylgrupper eller slike alkylgrupper substituert med halogen og enten et oksygen-eller et svovelatom.
Eksempler på den eventuelt halogenerte alkylgruppen omfatter rettkjedede og forgrenetkjedede alkoksygrupper med 1 til 6 karbonatomer eller slike alkoksygrupper som er substituert med 1 til 5 av de ovenfor nevnte halogenatomer. Vanlig benyttede alkoksygrupper omfatter metoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, etoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, 4,4,4-trifluorbutoksy, isobutoksy, sek-butoksy, pentoksy og heksyloksy. Foretrukket benyttet er lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1 til 4 karbonatomer slik som metoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, etoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, 4,4,4-trifluorbutoksy, isobutoksy og sek-butoksy, eller slike alkoksygrupper substituert med 1 til 3 av de ovenfor nevnte halogenatomer.
Eksempler på alkyltiogrupper som kan være substituert med halogen, omfatter rettkjedede eller forgrenede alkyltiogrupper med 1 til 6 karbonatomer eller slike alkyltiogrupper som er substituert med 1 til 5 av de ovenfor nevnte halogenatomer. Vanlig benyttede alkyltiogrupper omfatter metyltio, difluormetyltio, trifluormetyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, 4 ,4 ,4-trifluorbutyltio, pentyltio og heksyltio. Foretrukket benyttet er rettkjedede og forgrenetkjedede alkyltiogrupper med 1 til 4 karbonatomer slik som metyltio, difluormetyltio, trifluormetyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio og 4,4,4-trifluorbutyltio eller slike alkyltiogrupper substituert med 1 til 3 av de ovenfor nevnte halogenatomer.
Foretrukne substituenter for ring A', B' og J omfatter
(i) halogen (f.eks. fluor, klor, brom),
(ii) eventuelt halogenert C1_^-alkylgruppe (f.eks. metyl, trifluormetyl, etyl, propyl), (iii) C1_6-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy),
(iv) hydroksylgruppe,
(v) aminogruppe som kan være substituert med en eller to -alkylgrupper (f.eks. metylamino, etylamino,
dimetylamino, dietylamino) og
(vi) C1_3-acyloksygruppe (f.eks. formyloksy, acetoksy).
Substituenten( e) på ringene A', B' og J kan være lokalisert i en hvilken som helst posisjon på ringen. Når to eller flere substituenter er til stede, kan de være identiske eller forskjellige, antallet substituenter er 1 til 4, fortrinnsvis 1 til 3, mer foretrukket 1 eller 2. De naboliggende karbonene på ringen A', B' eller J kan bli bundet til en gruppe representert ved -(CH2)1- (1 representerer et helt tall fra 3 til 5) for å danne en 5- til 7-ledds ring; dette tilfellet er inkludert i de ønskede produktene ovenfor.
Ringen A' er fortrinnsvis en benzenring som kan være substituert med en til fire substituenter valgt blant gruppen bestående av halogen (f.eks. klor), eventuelt halogenert C^_4~alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, isopropyl, trifluormetyl) og C^^-alkoksygruppe (f.eks. metoksy), spesielt en benzenring som kan være substituert og som er representert ved formel [A]:
hvor Ala, A2a og A3<a>, enten like eller forskjellige, uavhengig representerer hydrogen, et halogen (f.eks. fluor, klor), en C^^-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, isopropyl),
en C1_4-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy) eller en halogen-C1_4-alkylgruppe (f.eks. trifluormetyl). Mer foretrukket kan det f.eks. bli benyttet benzenringer som kan være substituert og som er representert ved formelen [A] ovenfor, hvor:
(1) Ala, A<2a> og A3<a> alle er hydrogen,
(2) A<la> og A<2a> er begge hydrogen, A3<a> er et halogen (f.eks.
fluor, klor), en eventuelt halogenert C1_4~alkylgruppe (f.eks. metoksy, etoksy) eller en eventuelt halogenert C1_4-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, trifluormetoksy,
etoksy),
(3) A<la> er hydrogen, A2a og A<3a>, enten identiske eller ikke, er uavhengig et halogen (f.eks. fluor, klor), en C1-4-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl) eller en C1_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy), eller (4) A<2a> er hydrogen, Ala og A<3a>, enten like eller forskjellige, er uavhengig en C .^-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl).
Mer foretrukket for ringen A' kan det f.eks. bli benyttet eventuelt substituert benzenringer som er representert ved formelen [A] ovenfor, hvor:
(a) Ala, A<2a> og A3<a> alle' er hydrogen,
(b) A<la> og A2<a> er begge hydrogen, A3<a> er klor, en metyl-,
etyl-, isopropyl-, metoksy- eller trifluormetylgruppe, (c) Ala er hydrogen, A2a og A<3a> er begge en metyl- eller
metoksygruppe, eller
(d) A2<a> er hydrogen, Ala og A3<a> er begge en metylgruppe.
Ringen B' er fortrinnsvis en eventuelt substituert benzenring med en til fire substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen (f.eks. fluor, klor), eventuelt halogenert ci-4~ alkylgruppe (f.eks. metyl, trifluormetyl, etyl) og C]_4~ alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy), spesielt en eventuelt substituert benzenring som er representert ved formel [E]: hvor Blb, B2b og B<3b>, enten identiske eller ikke, uavhengig står for hydrogen, et halogen (f.eks. klor, fluor), en eventuelt halogenert -alkylgruppe (f.eks. metyl, trifluormetyl, etyl) eller en C1_4-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy). Mer foretrukket kan det f.eks. bli benyttet benzenringer som kan være substituert og som er representert ved formelen [B] ovenfor, hvor:
(1) Blb, B2b og B<3b> alle er hydrogen,
(2) B<lb> er halogen, en eventuelt halogenert (^^-alkylgruppe (f.eks. metyl, trifluormetyl, etyl) eller en eventuelt halogenert C;L_4-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, trifluormetoksy, etoksy), B<2>b og B<3b> er begge hydrogen, (3) B<lb> er hydrogen, B2b og B3b , enten like eller forskjellige, er uavhengig en eventuelt halogenert C 1_^-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, trifluormetoksy, etoksy),
eller
(4) Blb» B<2b> og B3b, enten identiske eller ikke, er uavhengig en eventuelt halogenert C1_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, trifluormetoksy, etoksy).
Mer foretrukket for ringen B' kan det f.eks. bli benyttet eventuelt substituert benzenringer som er representert ved ovenforstående formel [B}, hvor:
(a) Blb, B<2b> og B3<b> alle er hydrogen,
(b) B<lb> er klor, fluor, en metyl- trifluormetyl- eller
metoksygruppe, B2b og B3b er begge hydrogen,
(c) Bl<b> er hydrogen, B2b og B3<b> er begge en metoksygruppe,
eller
(d) Blb, B<2b> og B3<b> er alle en metoksygruppe.
Ringen J kan fortrinnsvis være en benzenring som kan være substituert med en til fire substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen (f.eks. klor, fluor), eventuelt halogenert C1_4-alkylgruppe (f.eks. metyl, trifluormetyl, etyl, isopropyl, t-butyl), C1_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy), di-C^_4-alkylaminogruppe (f.eks. dimetylamino), C1_3-acyloksygruppe (f.eks. acetoksy) og hydroksylgruppe, spesielt en eventuelt substituert benzenring som er representert ved formel [J]:
hvor Jla, J2a og J<3a>, enten identiske eller ikke, uavhengig står for hydrogen, et halogen (f.eks. klor, fluor), en eventuelt halogenert C1_4~alkylgruppe (f.eks. metyl, trifluormetyl, etyl, isopropyl), en C1_4-alkoksygruppe (f.eks. metoksy) eller en di-C1_4-alkylaminogruppe (f.eks. N,N-dimetylamino) eller ved formel [J']: hvor J4a, J<5a> og J6<a>, identiske eller ikke, uavhengig står for hydrogen, en eventuelt halogenert C^_4~alkylgruppe (f.eks. metyl, trifluormetyl, isopropyl, t-butyl), en C1_g-acyloksygruppe (f.eks. acetoksy) eller en hydroksylgruppe. Foretrukket kan det f.eks. bli benyttet en benzenring som kan være substituert og som er representert ved ovenforstående formler [J] eller [J'] hvor: (1) Jla, J2a og J3<a>, enten identiske eller ikke, står uavhengig for halogen, en C^_4~alkylgruppe eller en
C1_4-alkoksygruppe,
(2) J<la> og J<2a>, enten identiske eller ikke, står uavhengig for et halogen, en C1_4~alkylgruppe eller en C]_4~
alkoksygruppe, J3a er hydrogen,
(3) Jla og J<2a>, enten identiske eller ikke, står uavhengig for et halogen, en C.j_4-alkylgruppe eller en C^_4~
alkoksygruppe, J2a er hydrogen,
(4) Jla og J<3a> er hydrogen, J<2a> er et halogen,
(5) J<4a> er en di-C1_4-ålkylaminogruppe, J5a og J<6a> er hydrogen, (6) J4a og J<6a> er hydrogen, J<5a> er en di-C^^-alkylamino-gruppe, eller (7) J4a og J<6a>, enten identiske eller ikke, står uavhengig for en C1_4-alkylgruppe eller en C1_4-alkoksygruppe, J5a er en C1_3-acyloksygruppe eller en hydroksylgruppe.
Ovenfor i (1) til (7) omfatter C1_4~alkylgruppen metyl, etyl, propyl, isopropyl, osv.; halogenatomet omfatter fluor, klor, brom, osv.; C1_4~alkoksygruppen omfatter metoksy, etoksy, propoksy, osv.; di-C1_4~alkylaminogruppen omfatter N,N-dimetylamino, N,N-dietylamino, osv.; C1_3-acyloksygruppen omfatter formyloksy, acetoksy, osv.
Mer foretrukket for ring J kan det f.eks. bli benyttet eventuelt substituerte benzenringer som er representert ved ovenforstående formler [J] eller [J']> hvor: (a) Jla, J2a og J<3a> alle er fluor, en metyl- eller metoksygruppe , (b) Jla og J<2a> er begge klor, en fluor-, isopropyl- eller
metoksygruppe, J3a er hydrogen,
(c) Jla og J<3a> er begge klor, fluor, en metyl-, etyl-,
isopropyl- eller metoksygruppe, J<2a> er hydrogen,
(d) J<la> er en isopropylgruppe, J2a er hydrogen, J3a er en
metylgruppe,
(e) Jla og J<3a> er hydrogen, J2a er klor,
(f) J<4a> er en N ,N-dimetylaminogruppe, J5a og J<6a> er
hydrogen,
(g) J<4a> og J<6a> er hydrogen, J<5a> er en N,N-dimetylaminogruppe, (h) J4a og J<6a> er begge en metyl- eller isopropylgruppe, J5a
er en acetoksygruppe, eller
(i) J4a og J<6a> er begge en metyl-, isopropyl- eller t-butylgruppe, J<5a> er en hydroksylgruppe.
Hva angår formlene ovenfor står R<la> og R uavhengig for en eventuelt hydrokarbongruppe; R<lb>, R2, R2a, R3& og R4a står uavhengig for et hydrogenatom eller en eventuelt substituert hydrokarbongruppe. Slike hydrokarbongrupper omfatter alkylgruppe, alkenylgruppe, alkynylgruppe, cykloalkylgruppe og arylgruppe, fortrinnsvis en alkylgruppe.
Alkylgruppen er rettkjedet eller forgrenet som har 1 til 6 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, osv., fortrinnsvis en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 4 karbonatomer slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl eller tert-butyl.
Alkenylgruppen er en som har 2 til 6 karbonatomer slik som etenyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl eller sek-butenyl, fortrinnsvis en alkenylgruppe som har 2 til 4 karbonatomer slik som etenyl, propenyl eller isopropenyl.
Alkynylgruppen er en som har 2 til 6 karbonatomer slik som etynyl, propynyl, isopropynyl, butynyl, isobutynyl eller sek-butynyl, fortrinnsvis en alkinylgruppe som har 2 til 4 karbonatomer slik etynyl,' propynyl eller isopropynyl.
Cykloalkylgruppen er en C3_g-cykloalkylgruppe slik som cyklopropyl, cyklobutyl eller cykloheksyl, fortrinnsvis en C3_6~cykloalkylgruppe slik som cyklopropyl eller cyklobutyl.
Arylgruppen er en som har 6 til 14 karbonatomer slik som fenyl, naftyl, antryl eller fenantryl, fortrinnsvis en arylgruppe som har 6 til 10 karbonatomer slik fenyl eller naftyl, mer foretrukket fenyl.
Eksempler på substituenten for den eventuelt substituerte hydrokarbongruppen omfatter
(i ) halogen,
(ii) cyklogruppe,
(iii) arylgruppe,
(iv) aminogrupper som kan ha en alkyl-, alkenyl-, cykloalkyl- eller arylgruppe som substituent,
(v) hydroksylgruppe,
(vi) eventuelt halogenert alkoksygrupper,
(vii) acylgruppe,
(viii) acyloksygruppe,
(ix) cyanogruppe,
(x) eventuelt beskyttet karboksylgruppe,
(xi) karbamoylgruppe,
(xii) merkaptogruppe,
(xiii) alkyltiogruppe,
(xiv) sulfogruppe, og
(xv) alkylsulfonylgruppe.
Den eventuelt substituerte hydrokarbongruppen som kan være substituert med 1 til 4, fortrinnsvis 1 eller 2 av de ovenfor nevnte substituentene som enten er identiske eller ulike.
Halogenatomet eksemplifisert ved fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis fluor og klor. Cykloalkylgruppen er eksemplifisert ved C3_£-cykloalkylgrupper slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl' og cykloheksyl. Arylgruppen er eksemplifisert ved C^_1Q-arylgrupper slik som fenyl og naftyl. Hva angår aminogruppen som kan ha en alkyl-, alkenyl—, cykloalkyl- eller arylgruppe som substituent, er alkylgruppen eksemplifisert ved C1_4~alkylgruppe slik som metyl, etyl, propyl og isopropyl; alkenylgruppen er eksemplifisert ved C2_4~alkenylgruppe slik etenyl, propenyl, isopropenyl og butenyl; cykloalkylgruppen er eksemplifisert ved Cg_^-cykloalkylgruppe slik som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; arylgruppen er eksemplifisert ved C^_1Q-arylgruppe slik som fenyl og naftyl. Nevnte aminogruppe er fortrinnsvis en aminogruppe som kan være substituert med en C1_4~alkylgruppe, slik som en amino-, metylamino-, etylamino—, dimetylamino- eller dietylaminogruppe. Den eventuelt halogenerte alkoksygruppen er eksemplifisert ved C1_4-alkoksygruppe slik som metoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, etoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, 4,4,4-trifluorbutoksy, isobutoksy og sek-butoksy, eller slik alkoksygruppe substituert med 1 til 3 halogenatomer (f. eks. fluor, klor). Acylgruppen er en C^_4~ acylgruppe slik som formyl, acetyl, propionyl, butyry] eller isobutyryl. Acyloksygruppen er en C1_4-acyloksygruppe slik som formyloksy, acetyloksy, propionyloksy, butyryloksy eller isobutyryloksy. Den beskyttende gruppen for den eventuelt beskyttede karboksylgruppen eksemplifisert ved (^^-alkylgrupper slik som metyl-, etyl- og t-butylgrupper og c7_11_ aralkylgruppe slik som benzyl. Alkyltiogruppen er en C^_4~ alkyltiogruppe slik som metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio eller butyltio. Alkylsulfonylgruppen er en C^^-alkylsulfonylgruppe slik som en metylsulfonyl-, etylsulfonyl-, propylsulfonyl-, isopropylsulfonyl- eller butylsulfonylgruppe.
Eksempler på foretrukne substituenter for hydrokarbongruppen som kan være substituert omfatter
(i) halogen,
(ii) cykloalkylgruppe,
(iii) arylgruppe,
(iv) aminogruppe som kan ha en alkyl-, alkenyl-, cyklo-alkyl— eller arylgruppe som en substituent,
(v) hydroksylgruppe,
(vi) eventuelt halogenerte alkoksygrupper,
(vi i) acylgruppe,
(viii) acyloksygruppe,
(ix) cyanogruppe,
(x) eventuelt beskyttet karboksylgruppe og (xi) karbamoylgruppe,
med større preferanse til
(a) C3_6-cykloalkylgruppe,
(b) <C>6_1Q<-a>rylgruppe,
(c) aminogruppe som kan være substituert med C^_4-alkylgruppe, og (d) karboksylgruppe som kan være substituert med ci_4~
alkylgruppe.
Definisjonen til substituenter som beskrevet i (i) til (x) og (a) til (d) har samme betydning som definert i de ovenfor nevnte hydrokarbongruppene.
Eksempler på foretrukne grupper for R<la>, R<lb> og R i -OR omfatter en C1_^-alkyl (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, tert-butyl) eller C3_^-cykloalkylgruppe (f.eks. cyklopropyl) som kan være substituert med en (i) C6_1Q-aryl (f.eks. fenyl), (ii) amino som kan være substituert med en eller to C^_4~ alkylgrupper (f.eks. amino, metylamino, dimetylamino.), (iii) hydroksyl, (iv) eventuelt beskyttet karboksyl (f.eks. C1_&-alkoksy-karbonyl slik som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl,
t—butoksykarbonyl) eller
(v) Cg_£-cykloalkyl (f.eks. cyklopropyl), fortrinnsvis metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, tert-butyl, cyklopropyl, cyklopropylmetyl, benzyl, 2,2-dimetylaminoetyl, 2,2-dietylaminoetyl, 2-hydroksy-etyl, karboksymetyl, metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl og t-butoksykarbonylmetyl.
Hydrogen er også foretrukket for R<lb>.
Foretrukne grupper for R2, R2a, R3a og R<4a> omfatter hydrogenatom og C1_4~alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, etc), og større preferanse er gitt til hydrogen-atomer, metyl-, etyl-, propyl- og isopropylgrupper.
Hva angår formlene ovenfor, representerer a 0, 1 eller 2, hvor 1 er foretrukket.
I formlene ovenfor representerer ...... en enkelt- eller dobbeltbinding; Z' representerer —CR<4a-> (symbolene har samme definisjon som ovenfor) eller et nitrogenatom, forutsatt at er en enkeltbinding, eller et karbonatom, forutsatt at er en dobbeltbinding.
I formlene over representerer enten X' eller Y' —NR<la->
(symbolene har samme definisjon som ovenfor), -0- eller -S-, den andre representerer -CO-, -CS- eller -C(R<2>)R<2a-> (symbolene har samme betydning som ovenfor), eller enten X' eller Y' representerer -N=, den andre representerer =CR<3a->
(symbolene har samme definisjon som ovenfor). -X'-Y'- er fortrinnsvis eksemplifisert ved -NR<la>-CO-, -NR<l£>—CH2-,
-C0-NR<la->, -0-CO-, -CO-0- og -N=CR<3-> (symbolene har samme betydning som definert ovenfor), mer foretrukket -N(CHo)-C0-, -N(C2H5 )-C0-, -N(CE3)-CH2-, -N(C2H5 )-CH2-, -CO-N(CHg)-, -C0-N(C2H5 )-, -0-CO-, -CO-0-, -N=CH-, -N=C(CH3)-, -N=C(0CH3-)-og -N=C(0C2H5)-. I formlene ovenfor representerer enten X" eller Y" -NR<lb->(symbolene har samme betydning som ovenfor), -0- eller -S-, den andre står for -CO-, -CS- eller -C(R<2>)R<2a-> (symbolene har samme definisjon som ovenfor), eller enten X" eller Y" står for -N=, den andre står for =CR<3a-> (symbolene har samme definisjon som ovenfor). -X"-Y"- er fortrinnsvis eksemplifisert ved -NRlb-C0-, -NRlb-CH2-, -C0-NRlb-, -0-CO-, -CO-0- og -N=CR<3a-> (symbolene har samme definisjon som ovenfor), mer foretrukket -NHC0-, -N(CH3)-C0-, -N(C2H5)-C0-, -N(CH3)-CH2-, -N(C2H5 )-CH2-, -C0NH-, -C0-N(CH3)-, -C0-N(C2H5)-, -0-CO-,
-CO-0-, -N=CH-, -N=C(CH3)-, -N=C(0CH3)- og -N=C(0C2H5)-.
Hva angår formlene ovenfor, eksisterer to isomerer med forskjellige relative konfigurasjon ved posisjonene 3 og 4 til den kondenserte ringen, forutsatt at er en enkeltbinding og Z' er -CR4a-(R4<a> har samme definisjon som ovenfor), som i hver av isomerene involverer to isomerer med forskjellig absolutt konfigurasjon. Forutsatt at er en enkeltbinding og Z' er et nitrogenatom, er det to isomerer med forskjellig absolutt konfigurasjon i posisjon 3. Foreliggende oppfinnelse omfatter disse isomerer og blandinger av disse. Denne rammen indikerer posisjon 3 i den kondenserte ringen posisjonen til karbonatomet til hvilken
er bundet, posisjon 4 indikerer posisjonen til Z'.
Foretrukne eksempler på (I) og (I') omfatter også forbindelser med formelen:
hvor ringene A" og B" er en eventuelt substituert benzenring; R<la> representerer et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, en eventuelt substituert alkoksygrup^e eller en eventuelt substituert aminogruppe; Q representerer et oksygenatom eller et svovelatom; D<1> representerer en C1_3-alkylengruppe som kan være substituert med en okso- eller tioksogruppe;
forutsatt at D<1> er en ikke-substituert C1_3-alkylengruppe, kan den samarbeide med R<lc> for å danne en 5- til 7-ledds ring som kan være substituert med en okso- eller tioksogruppe;
E<2> står for -NR5a-(R5<a> står for et hydrogenatom eller en eventuelt substituert hydrokarbongruppe), -0- eller -S-;
R<5> og R<lc> kan sammen danne en 5- eller 7-ledds ring som kan være substituert med en okso- eller tioksogruppe;
G<3> står for en binding eller en C1_3-alkylengruppe;
Ar' står for en eventuelt substituert arylgruppe eller en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe;
forutsatt at, når -D1-E2- er - (CH2 )e-C0NH- (p er 0, :L eller 2), står G<3> for en C^g-alkylengruppe, eller et salt av denne.
Forbindelsen (X) kan bli fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter reaksjonen av en forbindelse med formelen:
hvor L representerer en avspaltbar gruppe; D<1> og R<lc> ikke binder sammen for å danne en 5- til 7-ledds ring; de andre symbolene har samme betydning som definert ovenfor eller et salt av denne, med forbindelsen med formelen: H-<E2->G<3->Ar' (XII)
hvor alle symbolene har samme betydning som definert ovenfor, eller et salt av denne.
Forbindelsen (X) kan også bli produsert ved en fremgangsmåte som omfatter reaksjonen av en forbindelse med formelen:: hvor L' står for en avspaltbar gruppe; de andre symbolene har samme betydning som definert ovenfor eller et salt av denne, med en forbindelse med formelen:
hvor alle symbolene har samme betydning som definert ovenfor, eller et salt av denne.
Foretrukne eksempler på symbolene ovenfor omfatter de følgende: (1) ringene A" og B" er en benzenring som kan være substituert med en til fire substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen (f.eks. fluor, klor, brom), eventuelt halogenert C^^-alkylgruppe (f.eks. metyl, trifluormetyl, etyl, propyl, isopropyl), hydroksylgruppe, eventuelt halogenert C1_4-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, trifluormetoksy, etoksy, butoksy), eventuelt halogenert C.j_4-alkyl tiogruppe (f.eks. merkapto, metyltio, trifluormetyltio, etyltio), aminogruppe, mono-eller di-C^^-alkylaminogruppe (f.eks. N,N-metylamino, N,N-etylamino); karboksylgruppe og C^^-alkoksykarbonylgruppe (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl), (2) ringen A" er representert ved den generelle formel:
hvor A4a, A5a og A6<a>, enten de er identiske eller ikke, uavhengig representerer et halogenatom (f.eks. fluor, klor, brom), en eventuelt halogenert C^_4~alkylgruppe
(f.eks. metyl, trifluormetyl, etyl, propyl, isopropyl)
eller en eventuelt halogenert C^^-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, trifluormetoksy, etoksy, butoksy),
(3) ringen B" er representert ved den generelle formel:
hvor B<4>b, B5<b> og B6b, enten de er identiske eller ikke, uavhengig står for et halogenatom, én eventuelt halogenert C1_4-alkylgruppe (f.eks. metyl, trifluormetyl, etyl, propyl, isopropyl) eller en eventuelt halogenert C1_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, trifluormetoksy, etoksy, butoksy), (4) R<lc> er et hydrogenatom eller en C1_4~alkylgruppe (f.eks.
metyl, etyl, propyl) som kan være substituert med en eller to substituenter valgt blant gruppen bestående av hydroksylgruppe, C1_4-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy), aminogruppe, mono- eller di-C1_4-alky!aminogruppe (f.eks. metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino), C1_4-alkoksykarbonylgruppe (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl), karboksylgruppe,
karbamoylgruppe og fenylgruppe,
(5) R<lc> er et hydrogenatom eller en C1_4-ålkylgruppe (f.eks.
metyl, etyl, propyl), (6) R<5a> er et hydrogenatom eller en C1_4~alkylgruppe (f.eks.
metyl, etyl, propyl) som kan være substituert med en eller to substituenter valgt blant gruppen bestående av hydroksylgruppe, C1_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy), aminogruppe, mono- eller di-C1_4-alkylaminogruppe '(f.eks. metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino), C1_4-alkoksykarbonylgruppe (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl), karboksylgruppe, karbamoylgruppe og fenylgruppe, (7) R<5a> er et hydrogenatom eller en C1_4~alkylgruppe (f.eks.
metyl, etyl, propyl), (8) er en eventuelt substituert arylgruppe som er representert ved Ar', er en .^-gruppe (f.eks. fenyl, naftyl) som kan ha en til tre substituenter valgt blant gruppen bestående av en eventuelt halogenert -alkylgruppe (f.eks. metyl, trifluormetyl, etyl, propyl, isopropyl), halogenatom (f.eks. fluor, klor, brom), nitrogruppe, hydroksylgruppe, eventuelt halogenert C1_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, trifluormetoksy, etoksy, butoksy), aminogruppe, mono- eller di-C.j_4-alkylaminogruppe (f.eks. metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino), C1_4-alkoksykarbonylgruppe (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl), karboksylgruppe og karbamoylgruppe , (9) den eventuelt substituerte arylgruppen representert ved Ar' er en fenylgruppe som kan ha en til tre substituenter valgt blant gruppen bestående av en eventuelt halogenert C1_4-alkylgruppe (f.eks. metyl, trifluormetyl , etyl, propyl, isopropyl), halogenatom (f.eks. fluor, klor, brom) og en C1_4~alkoksygruppe (f.eks.
metoksy, etoksy, propoksy),
(10) den eventuelt substituerte heterocykliske gruppen representert ved Ar', er furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, tiazolyl, tiadiazolyl eller tiofenyl som kan ha en til tre substituenter valgt blant gruppen bestående av halogenatom (f.eks. fluor, klor, brom), eventuelt halogenert C^^-alkylgruppe (f.eks. metyl, trifluormetyl, etyl, propyl, isopropyl), C3_6-cykloalkylgruppe (f.eks. cyklopropyl), hydroksylgruppe, C1_4-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy), C.j_4-alkyl tiogruppe (f.eks. metyltio, etyltio, propyltio), aminogruppe, mono- eller di-C1_4~ alkylaminogruppe (f.eks. metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino), C1_4-alkoksykarbonylgruppe (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl) og karboksylgruppe , (11) den heterocykliske gruppen representert ved Ar' er furyl, tienyl eller pyridyl som har en til tre substituenter valgt blant gruppen bestående av halogenatom (f.eks. fluor, klor, brom), C^_4~alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl) og C^_4~alkoksygruppe (f.eks.
metoksy, etoksy, propoksy),
(12) 0 er et oksygenatom,
(13) D<1> er -CO-, -CS-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C0- eller
-CH2CH2C0-,
(14) D<1> er -CO- eller -CH2CO-,
(15) D1 er -CH2- eller -CH2<C>H2-,
(16) D<1> er -CO- eller -CH2-,
(17) G<2> er -NRlc- (Rl<c> er et hydrogenatom eller en alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl), (18) E<2> er -0-,
(19) G3 er -CH2- eller -CH2C<H>2-,
(20) ring Å" er en benzenring som kan være substituert med to C1_4-alkylgrupper (f.eks. metyl, etyl, propyl); ring B er en benzenring som kan være substituert med en C1_4-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl); R<lc> er en C1_4~alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl), R<5a> er et hydrogenatom eller en C .^-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl), D<1> er -C0-; E<2> er -NR5c-(R<5c> representerer et hydrogenatom eller en C .^-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl), G<3> er -CH2-; Ar er en fenylgruppe substituert med en til tre eventuelt halogenerte C^_4~
alkylgrupper (f.eks. metyl, trifluormetyl, etyl),
(21) N-(3,5-bistrifluormetyl)benzyl-l,2-dihydro-2-metyl-4-(2-metylfenyl)-l-okso-3-isokinolinkarboksamid, N-(3,5-bistrif luormetyl )benzyl-l ,2-dihydro-N,2-dimetyl-4-(2-metylfenyl)-l-okso-3-isokinolinkarboksamid eller N-[3,5-b is(tri fluormetyl ) benzyl]-1,2-dihydro-N,2,6,7-tetra-metyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Uttrykkene i ringen A" og B" har den samme betydning som ovenfor i ringene A og B i (I) og (I').
Foretrukne substituenter på ring A" og B" omfatter halogen (f.eks. fluor, klor, brom, osv.), eventuelt halogenert £*_/,-alkyl (f.eks. metyl, klormetyl, difluormetyl, triklormetyl, trifluormetyl, etyl, 2-brometyl, 2 ,2 ,2-trifluoretyl, propyl, 3,3,3-trifluorpropyl, isopropyl, 2-trifluormetyletyl, butyl, 4 ,4 ,4-trifluorbutyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, osv.), eventuelt halogenert C1_4-alkoksy (f.eks. metoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, etoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, 4,4,4-trifluorbutoksy, isobutoksy, sek-butoksy, osv.), eventuelt substituert C]_4" alkyltio (f.eks. metyltio, difluormetyltio, trifluormetyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, 4 ,4 ,4-trifluorbutyltio, osv.), hydroksyl, amino, mono- eller di-C1_4~ alkylamino (f.eks. metylamino, etylamino, propylamino, dimetylamino, dietylamino, osv.), karboksyl og C1_4~alkoksy-karbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, osv. ).
Mer foretrukne substituenter på ring A" og B" omfatter halogen (f.eks. fluor, klor, brom, osv.), eventuelt halogenert C1_4-alkyl (f.eks. metyl, klormetyl, difluormetyl, triklormetyl, trifluormetyl, etyl, 2-brometyl, 2,2,2-trifluoretyl, propyl, 3,3,3-trifluorpropyl, isopropyl, 2-trifluormetyletyl, butyl, 4,4,4-trifluorbutyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, osv.), eventuelt halogenert C]_4-alkoksy (f.eks. metoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, etoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, 4,4,4-trifluorbutoksy, isobutoksy, sek-butoksy, osv.), hydroksyl, amino og mono- eller di-C1_4-alkylamino (f.eks. metylamino, etylamino, propylamino, dimetylamino, dietylamino , osv. ).
Spesielt mer foretrukne substituenter på ring A" og B" omfatter halogen (f.eks. fluor, klor, brom, osv.), eventuelt halogenert C1_4-alkyl (f.eks. metyl, klormetyl, difluormetyl, triklormetyl, trifluormetyl, etyl, 2-brometyl, 2,2,2-trifluoretyl, propyl, 3,3,3-trifluorpropyl, isopropyl, 2-trifluormetyletyl, butyl, 4,4,4-trifluorbutyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, osv.), eventuelt halogenert ci_4~ alkoksy (f.eks. metoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, etoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, 4,4,4-trifluorbutoksy, isobutoksy, sek-butoksy, osv.).
Substituenten(e) for ringene A" og B" kan være lokalisert i en hvilken som helst posisjon på ringen. Når to eller flere substituenter er til stede, kan de være identiske eller ikke, antallet substituenter er en til fire, helst en til tre, aller helst en eller to. De naboliggende karboner på ring A" eller B" kan bindes til en gruppe som er representert ved -(CH2)1- (1 står for et helt tall på 3 til 5) for å danne en 5- til 7-ledds ring. Med referanse til A", omfatter konkrete eksempler på delen
hvor A<4>a, A5a og A<6a> er like eller forskjellige og hver står for et halogenatom slik som klor, fluor, osv., en eventuelt halogenert C^^-alkylgruppe slik som metyl, etyl, isopropyl, trif luormetyl, osv., eller en eventuelt halogenert c:i_4~ alkoksygruppe slik som metoksy, trifluormetoksy, etoksy, osv.
I A4a, A5a og A<6a>, fortrinnsvis en C1_4~alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, osv).
Med referanse til ringen B", omfatter konkrete eksempler på
hvor B4b, B5b, B6b, B7b, B8<b> og B9<b> er like eller forskjellige og hver står for et halogenatom slik som klor, fluor, osv., en eventuelt halogenert -alkylgruppe slik som metyl, trifluormetyl, etyl, osv., eller en eventuelt
halogenert C1_4~alkoksygruppe slik som metoksy, trifluormetoksy, etoksy, osv.
Foretrukne eksempler på ringen B" er grupper med formelen:
hvor B4b , B5b og B<6b> har samme betydning som ovenfor.
I B4b, B5b og B<6b>, fortrinnsvis en C^-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, osv.) og en C1_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy, osv. ).
Hva angår formlene over, står R<lc> for et hydrogenatom, hydroksylgruppe, eventuelt substituert hydrokarbongruppe, eventuelt substituert alkoksygruppe eller eventuelt substituert aminogruppe. "Hydrokarbongruppen" av "eventuelt substituert hydrokarbongruppe" representert ved R<lc> blir f.eks. C1_6-alkylgruppe, C3_6-cykloalkylgruppe eller c3_6_ cykloalkyl-C1_4-alkylgrup'pe osv. C1_4-alkylgruppen omfatter f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, heksyl, osv., fortrinnsvis en C^_4-alkylgruppe slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, osv. C3_&-cykloalkylgruppen omfatter f.eks. cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, osv. C3_^-cykloalkyl-C1_4-alkylgruppen omfatter f.eks. cyklopropylmetyl, cyklpropyletyl, osv.
Den foretrukne substituenten bruk for hydrokarbongruppen ovenfor, er vanligvis en -alkylgruppe slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, osv.
Substituenten på hydrokarbongruppen er en til fem, fortrinnsvis en til tre, mer foretrukket en eller to substituenter valgt blant gruppen bestående av halogenatom (f.eks, fluor, klor, brom, osv.)» nitro, cyano, hydroksyl, C1_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, isopropoksy, osv.), C1_4~alkyltiogruppe (f.eks. metyltio, etyltio, propyltio, osv.), amino, mono- eller di-C^_4~ alkylaminogruppe (f.eks. metylamino, etylamino, propylamino, dimetylamino, dietylamino, osv.), cyklisk aminogruppe (f.eks. 5- til 9-ledds cyklisk amino som kan inneholde 1 til 3 heteroatomer slik som oksygen og svovel i tillegg til nitrogen som ringledd, slik som pyrrolidino, piperidino, morfolino, osv.), C1_4-alkylkarbonylaminogruppe (f.eks. acetylamino, propionylamino, butyrylamino, osv.), ci_4~ alkylsulfonylaminogruppe (f.eks. metylsulfonylamino, etyl-sulfonylamino, osv.), C^_4~alkoksykarbonylgruppe, (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, osv.), karboksyl, C1_^-alkylkarbonylgruppe (f.eks. metylkarbonyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, osv.), karbamoyl, etylkarbamoyl, osv.), mono- eller di-C^_4-alkylkarbamoyl (f.eks. metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, osv.), C1_^-alkylsulfonylgruppe (f.eks. metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, osv.), og fenylgruppe som kan være substituert med c^_3~ alkoksygruppe (f.eks. metoksyfenyl, etoksyfenyl, osv.).
Som halogenatomer, blant de ovenfor nevnte substituentene, kan fluor, klor, brom og jod nevnes og klor og fluor er foretrukket.
Foretrukne eksempler på substituenter på hydrokarbongruppen omfatter hydroksylgruppe, C^_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, osv.), aminogruppe, mono- eller d1.-C^_4~ alkylaminogruppe (f.eks. metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino, osv.), C1_4~alkoksykarbonylgruppe (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, osv.), karboksylgruppe, karbamoylgruppe, fenylgruppe, mer foretrukket karboksylgruppe og karbamoylgruppe.
Foretrukne eksempler på R<lc> omfatter et hydrogenatom og en C1_4-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, osv.), mer foretrukket en C1_4-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, osv.).
"Alkoksygruppen" av den "eventuelt substituerte alkoksygruppen" representert ved R<lc> er f.eks. C1_4-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, t—butoksy, osv.) og så videre. Substituenten på "alkoksygruppen" har den samme betydning som definert på substituenten på "hydrokarbongruppen".
Substituenten på den "eventuelt substituerte aminogruppen" representert ved R<lc> omfatter (i) C1_4-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, osv. ), (ii) C1_4-alkylkarbonylgruppe (f.eks. acetyl, propyonyl, butyril, osv. ), (iii) C1_4-alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, osv. ),
(iv) halogenatom (f.eks. fluor, klor, osv.) og
(v) fenylgruppe som kan være substituert med en C1_4~alkyl (f.eks. metyl, etyl, osv.), en C^_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy, osv.), eller et halogenatom (f.eks. fluor, klor, osv.) slik som fenyl, 4-klorfenyl, 3-klorfenyl, 2-klorfenyl, 4-metylfenyl, 3—metylfenyl, 2-metylfenyl, 4-metoksyfenyl, 3-metoksyfenyl, 2-metoksyfenyl, osv.
Den eventuelt substituerte aminogruppen kan være substituert med en eller to substituenter.
Med henvisning til formelen over, står Q for et oksygenatom og et svovelatom, fortrinnsvis et oksygenatom.
Med henvisning til formelen over, står D<1> for en c^_3_ alkylengruppe som kan være substituert med en okso- eller tioksogruppe.
C1_3~alkylengruppen omfatter f.eks. -CH2-, -CH2CH2-»
-CH2CH2CH2- og -CH(CH3)-CH2- osv.
Foretrukne eksempler på D<1> omfatter -CO-, -CS-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2C0-, -CH2CS-, -CH2CH2C0- og -CH2CH2CS-, mer foretrukket -CO-, -CH2-, -CE2CH2- og -CH2CO-, spesielt -C0-og -CH2- er enda mer foretrukket.
Forutsatt at D<1> er en ikke-substituerte C^g-alkylengruppe, kan dets karbonatomer samarbeide med R<lc> for å danne en 5-. til 7-ledds ring som kan være substituert med en okso- elLer tioksogruppe. Spesielt er forbindelsen (X) representert ved formelen:
hvor K' er en 5- til 7-ledds ring som kan være substituert med en okso- eller tioksogruppe, h står for et helt tall fra 3 til 5, de andre symbolene har samme betydning som ovenfor, eller et salt av dette, fortrinnsvis representert ved formelen:
hvor symbolene har samme betydning som definert ovenfor.
Hva angår formlene over, står E<2> for -NR5a-(R5<a> står for et hydrogenatom eller en eventuelt substituert hydrokarbongruppe), -0- eller -S-. Hydrokarbongruppen representert ved R<5a> er fortrinnsvis en C^^-alkylgruppe, en Cg_^-cykloalkylgruppe, en C3_6-cykloalkyl-C1_4~alkylgruppe eller lignende, mer .foretrukket en C.j_4-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl). C1_6~alkylgruppen er eksemplifisert ved metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl og heksyl, fortrinnsvis en c1_4~ alkylgrupper slik som metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek-butyl og tert-butyl foretrukket. C3_6~cykloalkylgruppen er eksemplifisert ved cyklopropyl, cyklopentyl og cykloheksyl. C3_6-cykloalkyl-C1_4-alkylgruppen er eksemplifisert ved cyklopropylmetyl eller cyklpropyletyl. R<5a> er fortrinnsvis et hydrogenatom eller en C1_4~alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl), hvor c1_4_ alkylgrupper (f.eks. metyl, etyl, propyl, isopropyl) er foretrukket. Substituenten alkylgruppen kan ha, er eksemplifisert ved de samme gruppene som "substituentene" for den "eventuelt halogenerte hydrokarbongruppen" representert ved R<lc>. Foretrukne substituenter for hydrokarbongruppen representert ved R<5a> ér de samme som spesifisert for substituenter for hydrokarbongruppen representert ved R<lc>; C1_3~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy), mono- eller di-C^2-alkylaminogruppe (f.eks. dimetylamino), karbamoylgruppe, karboksylgruppe, osv. blir vanligvis benyttet.
Antallet substituenter er fortrinnsvis 1 eller 2.
Foretrukne eksempler på E<2> er -NH- eller -0-.
R5a og R<lc> kan også bindes sammen for å danne en 5- til 7—ledds ring som kan være substituert av en okso- eller tioksogruppe. Spesifikt blir forbindelsen (X) representert ved den generelle formel:
hvor ringen K" er en 5- til 7-ledds ring som kan være substituert med en okso- eller tioksogruppe; i står for et helt tall fra 1 til 3, det totale karbonantallet i D<1> og -(CH2)i- er 3 til 5; de andre symbolene har samme betydning som ovenfor. Fortrinnsvis er den representert ved formelen:
hvor Da og M uavhengig står for -CH2- eller -C0-; de andre symbolene har samme betydning som definert ovenfor.
I formlene ovenfor står Ar' for en arylgruppe som kan ha en eventuelt substituert substituent eller en eventuelt substituert heterocyklisk gruppe. Den eventuelt substituerte arylgruppen har samme betydning som definert ovenfor for Ar.
Foretrukne eksempler på substituenter på arylgruppen representert ved Ar' omfatter eventuelt halogenert C]_4~ alkylgruppe (f.eks. metyl, klormetyl, difluormetyl, triklormetyl, trifluormetyl, etyl, 2-brometyl, 2,2,2-trifluoretyl, propyl, isopropyl, 3,3,3-trifluorpropyl), halogenatom (f.eks. fluor, klor, brom), nitrogruppe, hydroksylgruppe, eventuelt halogenert C1_4-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, etoksy, 2,2,2-trifluoretoksy), aminogruppe, mono- eller di-C1_4-alkylaminogruppe (f.eks. metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino), Cj_4~ alkoksykarbonylgruppe (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl), karboksylgruppe og karbamoylgruppe, mer foretrukket, eventuelt halogenert C^^-alkylgruppe (f.eks. metyl, klormetyl, difluormetyl, triklormetyl, trifluormetyl, etyl, 2-brometyl), halogenatom (f.eks. fluor, klor, brom) og c1_4~ alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy).
Den heterocykliske gruppen representert ved Ar' er eksemplifisert ved 5- til 9-ledds, fortrinnsvis 5- til 6—leddss heterocykliske grupper som kan ha 1 til 4, fortrinnsvis 1 eller 2 heteroatomer, slik som nitrogen-, oksygen- og ' svovelatomer i tillegg til karbonatomer.
Slike aromatiske heterocykliske grupper har samme betydning som definert i Ar.
Foretrukne eksempler på den heterocykliske gruppen representert ved Ar' omfatter 5- til 6-ledds heterocykliske grupper slik som furyl, tienyl, pyrrolyl, oksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, tiazolyl, tiadiazolyl og tiofenyl, hvor furyl, tienyl, pyridyl, osv. er'mest foretrukket.
Substituenten på den "eventuelt substituerte heterocykliske gruppen" representert ved Ar' har samme betydning som definert for Ar.
Foretrukne eksempler på substituenten på den heterocykliske ringen er representert ved Ar' omfatter halogenatom (f.eks. fluor, klor, brom), eventuelt halogenert C^^-alkylgruppe (f.eks. metyl, klormetyl, difluormetyl, trifluormetyl, etyl), C3_6-cykloalkylgruppe (f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl), hydroksylgrupper, eventuelt halogenert C^^-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy, etoksy), eventuelt halogenert C^_4-alkyltiogruppe som kan være halogenert (f.eks. metyltio, etyltio), aminogruppe, mono-eller di-C^^-alkylaminogruppe (f.eks. metylamino, etylamino, dimetylamino, dietylamino), C.j_4-alkoksykarbonylgrupper (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl) og karboksylgruppe, hvor halogenatom (f.eks. fluor, klor), C .^-alkylgruppe (f.eks. metyl, etyl), C3_^-cykloalkylgruppe (f.eks. cyklopropyl, cyklobutyl), hydroksylgruppe, C1_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy) og karboksylgrupper, osv., er mer foretrukket.
Ar' er fortrinnsvis en fenylgruppe som kan ha en til tre substituenter valgt fra gruppen bestående av halogenatom (f.eks. fluor, klor), eventuelt halogenert C.j_4-alkylgruppe (f.eks. metyl, difluormetyl, trifluormetyl, etyl, 2,2,2-trifluoretyl, propyl, isopropyl) og en eventuelt halogenert C1_4-alkoksygruppe (f.eks. metoksy, difluormetoksy, trifluormetoksy , etoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, propoksy, isopropoksy). Også foretrukket er en 5- eller 6-ledds heterocyklisk gruppe (f.eks. furyl, pyridyl, tienyl, tiazolyl, tiadiazolyl) som kan ha 1 til 3 heteroatomer (f.eks. nitrogenatomer, oksygenatomer, svovelatomer) i tillegg til karbonatomer og som kan være substituert av en eventuelt halogenert C^_4~alkylgruppe (f.eks. metyl, trifluormetyl, etyl), en C1_4~alkoksygruppe (f.eks. metoksy, etoksy, propoksy) eller en Cg_^-cykloalkylgruppe (f.eks. cyklopropyl ).
G<3> står for en binding eller en C1_g-alkylengruppe. c1_3-alkylengruppen omfatter -CHg-, -CH2CH2-, -CEtøCI^CE^- og -CH(CH3)CH2-. G<3> er fortrinnsvis -CH2- eller -CH2CH2-, -CH2-blir vanligvis benyttet.
I formlene ovenfor står L for en avspaltbar gruppe. Denne gruppen er eksemplifisert ved hydroksylgruppe, halogenatom (f.eks. klor, brom, jod), substituert sulfonyloksygruppe (f.eks. metansulfonyloksy- og p-toluensulfonyloksygrupper), acyloksygruppe (f.eks. acetoksy- og benzoyloksygrupper), og oksygruppe substituert med en heterocyklisk gruppe eller en arylgruppe (f.eks. succinimid, benzotriazol, kinolin eller 4—nitrofenylgruppe).
I formlene ovenfor står L' og L" for en avspaltbar gruppe. Denne avspaltbare gruppen eksemplifisert ved halogen og substituert sulfonyloksygruppe blant de avspaltbare gruppene eksemplifisert for L ovenfor.
Når forbindelsen (I) og (I') ifølge foreliggende oppfinnelse har en basisk gruppe slik som en aminogruppe eller en substituert aminogruppe, kan den danne et fysiologisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Slike salter omfatter de med uorganiske syrer (f.eks. saltsyre, fosforsyre, hydrobromsyre, svovelsyre) og de med organiske syrer (f.eks. eddiksyre, maursyre, propionsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, tartarsyre, sitronsyre, malinsyre, oksalsyre, benzosyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre). Når forbindelsen (I) og (I') ifølge foreliggende oppfinnelse har en sur gruppe slik som —COOH, kan den danne et salt med en uorganisk base (f.eks. alkalimetaller eller jordalkalimetaller slik som natrium, kalium og magnesium, ammoniakk) eller en organisk base (f.eks. tri-C^_g-alkylamino slik som trietylamin).
Fremstillingsmetoder for forbindelser (I) og (I') eller et salt av dette ifølge foreliggende oppfinnelse er beskrevet under.
Forbindelse (I) og (I') eller et salt av dette ifølge foreliggende oppfinnelse, kan f.eks. bli fremstilt ifølge metoder 1 og 2. Spesifikt blir forbindelse (I) og (I') eller et salt av disse, fremstilt ifølge 1 ved å reagere en heterocyklisk forbindelse eller et salt av denne, med en avspaltbar gruppe L, representert ved formelen (II) og en forbindelse eller et salt av dette representert ved formel (III), eller ifølge 2 ved å reagere en heterocyklisk forbindelse eller et salt av denne representert ved den generelle formel (IV) og en forbindelse eller et salt av dette representert ved formel (V).
Fremgangsmåtene 1 og 2 er under beskrevet i detalj.
Fremgangsmåte 1
Denne fremgangsmåten gir vanligvis to valg:
i) acylering, utført når den L-bundne metylengruppen i D er
substituert med okso- eller tioksogruppe, og
ii) alkylering, utført når den L-bundne metylengruppen i D
er ikke-substituert.
i) Ac<y>lerin<g>: Når den avspaltbare gruppen L på forbindelse (II) er en hydroksylgruppe, er det foretrukket å benytte et passende kondenseringsmiddel eller å omdanne en avspaltbar hydroksylgruppe til en annen avspaltbar gruppe etter behov (f.eks. en acyloksygruppe som beskrevet ovenfor, eller en oksygruppe substituert med en heterocyklisk gruppe eller arylgruppe) og så reagere den med en forbindelse (III) eller et salt av denne. Slike kondenseringsmidler omfatter dicykloheksylkarbodiimid (DCC), dietylcyanofosfat (DEPC) og difenylfosforylazid (DPPA). Når disse kondehseringsmidlene blir benyttet, blir reaksjonen fortrinnsvis utført i et oppløsningsmiddel (f.eks. etere, estere, hydrokarboner, amider, sulfoksyder) slik som tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, etylacetat, benzen, toluen, N,N-dimetylformamid og dimetylsulfoksyd. Denne reaksjonen kan bli akselerert i nærvær av en base, og blir utført ved omkring -10 til 100°C, og fortrinnsvis omkring 0 til 60°C. Reaksjonstiden er vanligvis 5 minutter til 96 timer, fortrinnsvis 0,5 til 72 timer. Mengden forbindelse (III) eller et salt av denne eller kondenseringsmiddel som blir benyttet, er 1 til 5 molekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 3 molekvivalenter pr. mol av forbindelse (II) eller et salt av denne. Eksempler på baser som kan bli benyttet omfatter alkylaminer slik som trietylamin og cykliske aminer slik som N-metylmorfol in og pyridin, og deres mengde er 1 til 5
molekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 3 molekvivalenter pr. mol av forbindelse (II) eller et salt av denne.
Forbindelse (II) som et reaktivt derivat, er fortrinnsvis et syrehalid (f.eks. klorid, bromid), syreanhydrid, blandet syreanhydrid (f.eks. anhydrid med metylkarboksylsyre, anhydrid med etylkarboksylsyre, anhydrid med isobutylkarbok-sylsyre), aktiv ester (f.eks. ester med hydroksysuccinimid, ester med 1-hydroksybenzotriazol, ester med N-hydroksy-5-norbornan-2,3-dikarboksymid, ester med p-nitrofenol, ester med 8-oksykinolin), hvor syrehalider er foretrukket. Reaksjonen av forbindelse (III) eller et salt av denne og forbindelse (II) blir vanligvis utført i et oppløsningsmiddel (f.eks. halogenert hydrokarbonetere, —estere , hydrokarboner, amider slik som kloroform, diklormetan, etyleter, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan, etylacetat, benzen, toluen, pyridin og N,N-dimetylformamid). Denne reaksjonen kan bli akselerert i nærvær av en base. Reaksjonstemperaturen er normalt omkring -10 til 120°C, fortrinnsvis 0 til 100"C. Reaksjonstiden er normalt 5 minutter til 48 timer, fortrinnsvis 0,5 til 24 timer. Mengden forbindelse (III) som blir benyttet, er 1 til 5 molekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 3 molekvivalenter pr. mol ' forbindelse (II) eller et salt av denne. Eksempler på baser som kan bli benyttet omfatter alkylaminer slik som trietylamin, cykliske aminer slik som N-metyl-morfol in og pyridin, aromatiske aminer slik som N,N-dimetylani1 in og N,N-dietylanilin, alkalimetallkarbonater slik som natriumkarbonat og kaliumkarbonat og alkalimetall-hydrogenkarbonater slik som natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat, benyttet i mengder fra 1 til 5 molekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 3 molekvivalenter pr. mol forbindelse (III) eller et salt av denne. Når et ikke vannblandbart oppløsningsmiddel blir benyttet for reaksjonen, kan reaksjonssystemet bestå av to reaksjonsfaser inkludert vann.
i i ) Alkylering:
I reaksjonen med forbindelse (III) er den avspaltbare gruppen L på forbindelse (II), fortrinnsvis en av de ovenfor nevnte halogenatomer eller substituerte sulfonyloksygrupper.
Selv om forbindelsen (III) kan bli benyttet som sådan i fri form, kan den bli omdannet til et salt slik som med et alkalimetall slik som litium, natrium eller kalium før den blir benyttet i reaksjonen. Mengden av forbindelse (III) eller et salt av denne blir reagert med 1 til 10 molekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 5 molekvivalenter pr. mol forbindelse (II). Denne reaksjon blir vanligvis utført i et oppløsningsmiddel. Foretrukne oppløsningsmidler omfe.tter halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan og kloroform, nitriler slik som acetonitril, etere slik som dimetoksyetan og tetrahydrofuran, og dimetylformamid, dimetylsulfoksyd og heksametylfosforamid. Tilsetning av en base fremmer reaksjonen. Foretrukne baser for dette formålet omfatter natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat, kaliumkarbonat, natriumhydrid, kaliumhydrid, natriumamid, natriummetoksyd, trietylamin, diisopropyletyl-amin og pyridin. I denne reaksjonen kan også forbindelse (III) bli omdannet til eh av de ovenfor nevnte alkalimetall-salter, jordalkalimetallsalter, osv. og så reagert med forbindelse (II), istedenfor anvendelse av en base. Når E i forbindelse (III) er -NR<5->, kan forbindelse (III) selv bli benyttet som en base istedenfor å benytte en av de ovenfor nevnte basene. Varierende avhengig av forbindelse (II) og (III) og oppløsningsmiddel og andre reaksjonsbetingelser, kan mengden benyttet base normalt 1 til 10 molekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 5 molekvivalenter pr. mol av forbindelse (III). Reaksjonstemperaturen er omkring —50 til 200°C, fortrinnsvis —20 til 150°C. Varierende avhengig av type forbindelse (III) eller et salt av denne, reaksjonstemperatur og andre faktorer, er reaksjonstiden 1 til 72 timer, fortrinnsvis 1 til 24 timer.
Fremgangsmåte 2
Denne fremgangsmåte blir utført på samme måte som alkyleringen beskrevet under ii) i fremgangsmåte 1. Spesifikt blir de samme prosedyrene som de i fremgangsmåten beskrevet under ii) fulgt ved bruk av forbindelse (V) istedenfor forbindelse (II) og anvendelse av forbindelse (IV) eller et salt av denne istedenfor forbindelse (III) eller et salt av denne.
Av forbindelsene representert ved formel (I) kan en forbindelse eller et salt av denne representert ved den generelle formel (I<a>):hvor X<a> og Y<a> er -NRla- (Rl<a> har samme definisjon som ovenfor) eller -0-, den andre står for -C0-; de andre symbolene har samme definisjon som ovenfor, blir fremstilt ved å utsette for reduksjon en forbindelse eller et salt av denne representert ved formel (Ib):
hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor.
Denne reaksjonen hvor en amidforbindelse er representert ved den generelle formel (I<b>) blir redusert for å omdanne dets dobbeltbinding til en enkeltbinding, blir utført etter forskjellige fremgangsmåter. F.eks. er det foretrukket å benytte en fremgangsmåte hvor startmaterialet blir redusert i nærvær av en metallkatalysator for katalytisk reduksjon. Eksempler på katalysatorer for denne katalytiske reduksjons-metoden omfatter platinakatalysator slik som platinasort, platinaoksyd og platinakarbon, palladiumkatalysatorer slik som palladiumsort, palladiumoksyd, palladiumbariumsulfat og palladiumkarbon og en nikkelkatalysator slik som redusert nikkel, oksydert nikkel, Raney-nikkel og Urushibara-nikkel. Denne reaksjonen blir normalt utført i et oppløsningsmiddel. Et organisk oppløsningsmiddel slik som maursyre, eddiksyre eller propionsyre blir benyttet som oppløsningsmiddel, eller det blir en alkohol slik som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, en eter slik som tetrahydrofuran eller dioksan, eller en ester slik som etylacetat, som oppløsningsmiddel i nærvær av den ovenfor nevnte organiske syre eller uorganiske syre slik som fosforsyre, svovelsyre eller saltsyre. Reaksjonstemperaturen er normalt fra 0 til 200°C, fortrinnsvis 20 til 110°C. Reaksjonstiden er normalt 0,5 til 48 timer, fortrinnsvis 1 til 16 timer. Selv om reaksjonen normalt blir utført under normalt trykk, kan den bli utført under øket trykk (3 til 10 atmosfærer) hvis nødvendig. Varierende avhengig av katalysatortypen, er mengden anvendt katalysator normalt 0,1 til 10 vekt-# i forhold til forbindelse (I<b>).
Av forbindelsene representert ved formel (I), kan en forbindelse representert ved den generelle formel (I<c>):
hvor symbolene har samme betydning som ovenfor eller et salt av disse, bli fremstilt ved å reagere en forbindelse representert ved den generelle formel (I<d>): hvor symbolene har den samme betydning som definert ovenfor eller et salt av denne, med et alkyleringsmiddel representert ved formelen R^-L (R<1> har samme betydning som ovenfor, L er en avspaltbar gruppe) for å gi en forbindelse representert ved den generelle formel (I<e>):
hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor eller et salt av denne, som så blir utsatt for en reduksjon.
Denne reaksjonen hvor en' kinolinamidforbindelse representert ved den generelle formel (I<d>) blir reagert med et alkyleringsmiddel representert ved R^-L til et kvaternaert salt (I<e>), som så blir redusert for å gi en forbindelse representert ved den generelle formel (I<c>). Eksempler på alkyleringsmidlet R<1->! som blir benyttet for å omdanne formel (I<d>) til (I<e>), omfatter alkanhalider (f.eks. klorid, bromid, jodid), sulfater og sulfonater (f.eks. metansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat), hvor alkylhalider er foretrukket. Mengden benyttet alkyleringsmiddel er 1 til 100 molekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 30 molekvivalenter pr. mol av forbindelse (I<d>). Reaksjonen blir normalt utført i et oppløsningsmiddel. Eksempler på oppløsningsmidler omfatter alkoholer slik som metanol, etanol, propanol og isopropanol, etere slik som tetrahydrofuran og dioksan, estere slik som etylacetat og halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan og 1,2-dikloretan. Alkyleringsmidlet kan selv bli benyttet som oppløsningsmidlet. Reaksjonstemperaturen er normalt 10 til 200°C, fortrinnsvis 20 til 110°C. Reaksjonstiden er normalt 0,5 til 24 timer, fortrinnsvis 1 til 16 timer.
Det således oppnådde kvaternære salt (I<e>) blir normalt redusert til (I<c>) i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av et metallhydrid. Eksempler på metallhydrider som kan bli benyttet for dette formålet, omfatter natriumborhydrid, 1itiumborhydrid, sinkborhydrid, natriumcyanoborhydrid og 1itiumcyanoborhydrid, hvor natriumborhydrid er foretrukket. Oppløsningsmidler som kan bli benyttet for reaksjonen, omfatter lave alkoholer slik som metanol og etanol, ete^re slik som dioksan og tetrahydrofuran og hydrokarboner slik som benzen og toluen. Disse oppløsningsmidler kan bli benyttet alene eller i blanding. Reaksjonstemperaturen er normalt omkring -100 til 40°C, fortrinnsvis omkring -80 til 25°C. Reaksjonstiden er normalt 5 minutter til 10 timer, fortrinnsvis 10 minutter til 5 timer. Mengden benyttet reduksjonsmiddel er normalt 1 til 2 molekvivalenter pr. mol forbindelse
(II).
Av forbindelsene representert ved formel (I) og (I'), kan en forbindelse representert ved den generelle formel:
hvor D' står for en C1_3~alkylengruppe; de andre symbolene har samme definisjon som ovenfor eller et salt av dette, også bli produsert ved reaksjon av en forbindelse representert ved den generelle formel: hvor symbolene har samme betydning som ovenfor eller et salt av dette, og en forbindelse representert ved den generelle formel: hvor G' står for en binding eller en C^g-alk<y>len<g>ru<p>pe; de andre symbolene har samme definisjon som ovenfor, i nærvær av et reduksjonsmiddel. Denne reaksjon blir utført ved forskjellige metoder; f.eks. reduksjonsreaksjonen beskrevet av R.F. Borch et al. i Journal of American Chemical Society, vol. 93, sidene 2897-2904 (utgitt 1971) eller en fremgangsmåte basert på denne blir fortrinnsvis benyttet. En forbindelse med den generelle formel (I) eller (I') hvor D er en C1_3-alkylengruppe og E er -NH-, kan også bli reagert med en karbonylforbindelse representert ved den generelle formel: hvor R<5>P og R<5>S eller salt derav, enten de er like eller ikke, uavhengig står for hydrogen eller en eventuelt substituert hydrokarbongruppe, i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. den ovenfor nevnte fremgangsmåten ifølge Borch et al., eller en fremgangsmåte basert på denne, for å gi en forbindelse eller et salt av denne som er representert ved den generelle formel:
hvor R<5d> står for en hydrokarbongruppe; de andre symbolene har samme definisjon som ovenfor.
En forbindelse med den generelle formel (I-B), en av de foretrukne forbindelsene beskrevet ovenfor, som har en tricyklisk struktur, kan f.eks. bli fremstilt ved følgende fremgangsmåter a) og b).
Fremgangsmåte a)
En forbindelse representert ved den generelle formel:
hvor j står for et helt tall fra 0 til 2; de andre symbolene har samme definisjon som ovenfor eller et salt av denne, eller et reaktivt derivat av denne derivatisert på sin karboksylgruppe (inkludert den foretrukne forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse produsert ved fremgangsmåte 1 eller 2 ovenfor) blir cyklisert ved intramolekylær amidering for å gi en forbindelse representert ved den generelle formel:
hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor eller et salt av denne.
Fremgangsmåte b) En forbindelse representert ved den generelle formel:
hvor D" står for -CH2- eller -C0-; L" står for en avspaltbar gruppe; k står for et helt tall fra 1 til 3; de andre symbolene har samme definisjon som ovenfor (inkludert i den foretrukne forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse og fremstilt ved fremgangsmåtene 1 eller 2 ovenfor) eller et salt av denne, blir cyklisert ved intramolekylær alkylering for å gi en forbindelse eller et salt av denne, som er representert ved den generelle formel:
hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor, eller et salt av denne.
Metoden a) ovenfor, basert på en reaksjon ved dannelse av amidbinding, blir utført ved forskjellige prosedyrer. F.eks. kan de samme prosedyrene som beskrevet for fremgangsmåte 1-i ) , bli benyttet. Fremgangsmåte b), basert på alkylering, blir utført ved samme prosedyrer som beskrevet i fremgangsmåte 1-ii), eller fremgangsmåte 2 kan bli benyttet.
Det er også mulig å fremstille en forbindelse med formel (I) hvor E er -NR<5d-> (symbolene har samme definisjon som ovenfor), ved alkylering av en forbindelse med formel (I) og (I') hvor E er —NH- med et alkyleringsmiddel representert ved formel R<5e>—L" (R<5e> står for en eventuelt substituert alkylgruppe; L" står for en avspaltbar gruppe), ved de samme fremgangsmåter som beskrevet i fremgangsmåte 1-ii).
iii)
Av forbindelsen representert ved formel (I), kan et kinolin eller en isokinolinforbindelse representert ved den generelle formel: hvor -X<b->Y<b-> står for -N=CR<3-> eller -CR<3=>N- (R<3> har samme betydning som definert ovenfor) E' står for -NR<5>^- (S<5>^ står for en laverealkylaminogruppe), -0- eller -S(0)n- (n er 0, 1 eller 2) og de andre symbolene har samme betydning som definert ovenfor, blir produsert fra et kinolon eller en isokinolonforbindelse representert ved den generelle formel:
hvor -X<c->Y<c-> står for -NH-CO- eller -CO-NH-, de andre symbolene har samme betydning som definert ovenfor. Denne reaksjon blir først utført fortrinnsvis ved å omdanne amiddelen i (I§) til iminohalidgruppen, for å gi forbindelsen (1^) hvor R<3> er et halogenatom (f.eks. Cl, Br). Reagensene benyttet i reaksjonen er f.eks. fosforhalider slik som fosforoksyklorid, fosforpentaklorid, og tionylhalider slik som tionylklorid, tionylbromid, osv. Mengden av reagenser er 1 til 100 molekvivalenter i forhold til forbindelse (I&). Reaksjonen blir vanligvis utført i et inert oppløsningsmiddel (f.eks. etere slik som tetrahydrofuran, dioksan, hydrokarboner som benzen, toluen, xylen), og reagenset kan selv bli benyttet som oppløsningsmidlet. Reaksjonstemperaturen er vanligvis fra omkring 20°C til 200°C og fortrinnsvis 50°C til 150°C. Reaksjonstiden som avhenger av typen startforbindelse, reagens, oppløsningsmiddel og temperatur, er vanligvis 30 minutter til 12 timer. Det således fremstilte iminohalidet kan bli omdannet til forbindelsen som har forskjellige R<3->substituenter, dvs. et hydrogenatom, en alkylgruppe, en eventuelt med laverealkyl substituert aminogruppe, en laverealkoksygrupper eller en laverealkyltiogruppe. Forbindelsen (1^) hvor R<3> er et hydrogenatom, kan bli fremstilt fra (I<**>; R<3> = Cl, Br) ved anvendelse av katalytisk reduksjon. Reduksjonen kan bli utført ved en fremgangsmåte tilsvarende den benyttet til omdanningen av (I<b>) til (I<a>). Forbindelsen (I^) hvor R<3> er en eventuelt med laverealkyl substituert aminogruppe, kan bli fremstilt fra (1^; R<3> = Cl) ved å reagere en eventuelt substituert amin under betingelser tilsvarende til de benyttet under reaksjonen mellom (XI) og (XII) (Fremgangsmåte 1-ii). Tilsvarende kan forbindelsen (I<f>)
hvor R<3> er en alkylgruppe, en laverealkoksygruppe eller laverealkyltiogruppe, bli fremstilt fra (1^, R<3> = Cl) ved å reagere et Grignard-reagens (f.eks. MeMgBr, EtMgBr), et alkalimetall (f.eks. litium, natrium, kalium) salt av alkohol (f.eks. metanol, etanol) eller et alkalimetall (f.eks. litium, natrium, kalium) salt av tiol (f.eks. metantiol, etantiol), henholdsvis under betingelser tilsvarende (Fremgangsmåte 1-ii).
Av forbindelsen (I) og (I') ifølge foreliggende oppfinnelse, kan en forbindelse hvor X eller Y er en -CS-gruppe og/eller D inneholder en tioksogruppe, bli fremstilt ved å reagere en forbindelse hvor X eller Y er en -CO-gruppe og/eller D inneholder en oksogruppe med et passende svovel inneholdende reagens. Eksempler på slike reagenser omfatter fosforpentasulfid og Lowessons-reagens. Denne reaksjonen blir normalt utført i et oppløsningsmiddel slik som diklormetan, kloroform, dioksan, tetrahydrofuran, benzen eller toluen under vannfrie betingelser. Mengden benyttet sulfid er ikke mindre enn 1 molekvivalent, fortrinnsvis 2 til 5 molekvivalenter, reaksjonstemperaturen er mellom 20°C og 120°C. Varierende avhengig av typen startmateriale eller sulfid, reaks j onstemperatur, osv.', er reaksjonstiden normalt 1 til 8 timer.
Når forbindelse (I) og (I') eller et salt av disse fremstilt ifølge fremgangsmåten ovenfor, inneholder en lav alkoksygruppe på ring A (hvor ...... er en dobbeltbinding), ring B eller benzenringen i gruppen representert ved Ar, kan det bli omdannet til en hydroksylgruppe hvis nødvendig, ved å reagere med f.eks. bortribromid. Denne reaksjon blir normalt utført i et oppløsningsmiddel (f.eks. halogenerte hydrokarboner slik som diklormetan, kloroform, karbontetraklorid, benzen og toluen, og hydrokarboner) ved omkring -20 til 80°C, fortrinnsvis omkring 0 til 30°C. Mengden benyttet bortribromid er omkring 1 til 10 molekvivalenter, fortrinnsvis omkring 1 til 5 molekvivalenter pr. mol lav alkoksygruppe. Reaksjonstid er normalt 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 12 timer. Når en forbindelse (I) og (I') eller et salt av denne fremstilt ved fremgangsmåten ovenfor, også inneholder en hydroksylgruppe på ring A, ring B eller benzenringen i gruppen representert ved Ar, kan bli omdannet til en alkoksy- eller acyloksygruppe ved alkylering eller acylering hvis nødvendig. Denne alkyleringen blir utført ved en reaksjon med et alkyleringsmiddel slik som et halid, f.eks. klorid, bromid, jodid) av et alkan som kan ha en substituent eller en sulfatester eller sulfonatester (f.eks. metansulfonat, p-toluensulfonat, benzensulfonat) i et oppløsningsmiddel (f.eks. alkoholer slik som metanol, etanol og propanol, etere slik som dimetoksyetan, dioksan jog tetrahydrofuran, ketoner slik som aceton og amider slik som N,N-dimetylformamid) i nærvær av en base (f.eks. organiske baser slik som trimetylamin, trietylamin, N-metylmorfolin, pyridin, pikolin og N,N-dimetylanilin, og uorganiske baser slik som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydroksyd og natriumhydroksyd). Reaksjonstemperaturen er normalt -10 til 100°C, fortrinnsvis 0 til 80°C. Den benyttede mengden av disse alkyleringsmidlene er omkring 1 til 5 molekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 3 molekvivalenter pr. mol av startmate-rialets fenoliske derivat. Reaksjonstiden er normalt 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 12 timer.
Acylering blir utført ved anvendelse av den passende karboksylsyren eller et reaktivt derivat av denne. Selv om det varierer med typen acyleringsmiddel og type startmateriale fenolisk derivat, blir denne reaksjonen normalt utført i et oppløsningsmiddel (f.eks. hydrokarboner, etere, estere, halogenerte hydrokarboner, amider, aromatiske aminer slik som benzen, toluen, etyleter, etylacetat, kloroform, diklormetan, dioksan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid og pyridin); passende baser (f.eks. hydrogenkarbonater slik som natriumhydrogenkarbonat og kaliumhydrogenkarbonat, karbonater slik som natriumkarbonat og kaliumkarbonat, acetater slik som natriumacetat, tertiære aminer slik som trietylamin, aromatiske aminer slik som pyridin) kan bli tilsatt for å akselerere reaksjonen. Slike reaktive derivater av karboksylsyre omfatter syreanhydrider, blandede syreanhydrider og syrehalider (f.eks. klorid, bromid). Mengden som blir benyttet i disse acyleringsmidlene, er 1 til 5 molekvivalenter, fortrinnsvis 1 til 3 molekvivalenter pr. mol startmateriale fenolisk derivat. Reaksjonstemperaturen er normalt 0 til 150°C, fortrinnsvis 10 til 100°C. Reaksjonstiden er normalt 15 minutter til 12 timer, fortrinnsvis 30 minutter til 6 timer.
Kjente amidforbindelser med formel (I) og (I') kan også bli syntetisert ved f.eks. (1) fremgangsmåten beskrevet i Indian Journal of Chemistry, seksjon B, 26B, vol. 8, sidene 744-747 (utgitt 1987), (2) fremgangsmåte beskrevet i Chemical Abstract, vol. 107, 175835f, (3) fremgangsmåte beskrevet i Chemical Abstract, vol. 114, 42492q, (4) fremgangsmåte beskrevet i Chemical Abstract, vol. 107, 115463y, (5) fremgangsmåte beskrevet i Chemical Abstract, vol. 93,
220536q,
en fremgangsmåte basert på disse eller den ovenfor beskrevne produksjonsmetoden for forbindelsene representert med formel (I) og (I') eller metoder basert på disse.
Når forbindelse (I) og (I') blir fremstilt i fri form ved en av fremgangsmåtene ovenfor, kan den bli omdannet som et salt med en uorganisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, hydrogenbromid), en organisk syre (f.eks. metansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluensulfonsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, tartarsyre), en uorganisk base (f.eks. alkalimetaller slik som natrium og kalium, jordalkalimetaller slik som kalsium og magnesium, aluminium eller ammonium), eller en organisk base (f.eks. trimetylamin, trietylamin, pyridin, pikolin, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, dicyklo-heksylamin eller N,N'-dibenzyletylendiamin). Når forbindelse (I) blir oppnådd i form av et salt, kan den bli omdannet til fri form eller et annet salt ifølge en konvensjonell f remgangsmåte.
Den således dannede forbindelse (I) og (I') eller salt av denne, kan bli renset og separert ved kjente metoder for separering og rensing (f.eks. konsentrering, oppløsnings-middelekstraksjon, kolonnekromatografi eller rekrystallisering).
Startmaterialet (VII) eller et salt av dette, som blir benyttet for å fremstille forbindelse (I) og (I') eller £t salt av disse ifølge foreliggende oppfinnelse, kan indu-strielt med fordel bli fremstilt f.eks. ved de følgende fremgangsmåtene 1) til 3) eller metoder basert på disse.
1) Forbindelser representert ved de generelle formlene:
hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor, eller estere av disse, kan bli syntetisert ved fremgangsmåter (eller fremgangsmåter basert på dette) slik som de beskrevet i EP-PS 421 456, EP-PS 354 994, EP-PS 481 383, W09112249 og Bolletino Chimico Farmaceutico, vol. 125, sidene 437-440.
Forbindelsen (VII-3) kan også bli fremstilt via en amidforbindelse av (VII-3). En amidforbindelse av (VII-3) blir fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet av K. Unverferth et al. i Archie, der Pharmazie, vol. 324, sidene 809-814 (utgitt 1991) eller en fremgangsmåte basert på denne. Denne amid-forbindelsen kan bli reagert f.eks. under diazotiserings-betingelser (f.eks. reagert med natriumnitritt ved omkring 0 til 50°C i et surt oppløsningsmiddel slik som eddiksyre ell^r saltsyre) for å gi forbindelse (VII-3).
2) Forbindelser representert ved de generelle formlene:
hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor, kan bli syntetisert f.eks. ved å følge fremgangsmåtene 2-A) og 2-B) eller metoder basert på disse.
Fremgangsmåte 2-A)
Karboksylgruppen i (VII-1) til (VII-5) blir behandlet med diazometan ved å legge til et karbonatom til karboksylgruppen ved en reaksjon som generelt kjent som Arndt-Eistert-reaksjonen (F. Arndt et al., Chemische Berichte, vol. 68, side 200 (utgitt 1935 )) for å gi henholdsvis (VII-6) til (VII-10). F.eks. er det kjent en fremgangsmåte hvor en forbindelse med formel (VII-5) hvis ring A ikke er substituert og hvis ring B ikke er substituert eller har substituert metyl for R<3> i formelen over, blir omdannet til jsn tilsvarende forbindelse med formel (11-10) som har en substituent (I.N. Chatterjea et al., Liebigs Ann. Chem., 1974. side 1126); ved denne fremgangsmåten eller en fremgangsmåte basert på denne kan (VII-6) til (VII-10) bli fremstilt. I denne fremgangsmåten kan den ønskede forbindelsen bli isolert som en karboksylsyreester (metylester, etylester, osv.), hvis ester så blir omdannet til en karboksylsyre ved hydrolyse. Denne hydrolysereaksjon blir normalt utført i et oppløsningsmiddel (f.eks. alkohol slik som metanol, etanol og propanol, organisk syre som eddiksyre) i nærvær av en vandig oppløsning av en mineralsyre (f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre) eller et metallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd) ved en behandlingstemperatur på omkring 15 til 130°C.
Fremgangsmåte 2-B)
Et karbonatom blir så lagt til karboksylgruppen i (VII-1) til (VII-5) ved den følgende fremgangsmåten: H-C02H - H-CH20E - H-CH2-L - H-CH2CN -» H-CH2C02H
(VII-1 )~(VII-1 ) (VII-6 MVII-10 )
hvor H står for den heterocykliske del av (VII-1) til (VII—10); L står for en avspaltbar gruppe. I denne fremgangsmåten blir karboksylgruppen først redusert for å gi en alkohol. Denne reduksjonen blir utført for omdanning av karboksylgruppen til et reaktivt derivat av denne (syrehalid, blandet syreanhydrid, aktiv ester, ester, osv.) og så behandlet ved en reaksjonstemperatur på omkring 0 til 100°C i et oppløsningsmiddel (eter slik som tetrahydrofuran eller dimetoksyetan) i nærvær av et reduksjonsmiddel (natriumborhydrid, litiumaluminiumhydrid). Hydroksylgruppen til den således dannede alkoholen blir omdannet til en avspaltbar gruppe (-0H-+-L). Den avspaltbare gruppen L er fortrinnsvis et halogen (klor, brom, jod, osv.), en C1_4-alkansulfonyloksy-gruppe (f.eks. metansulfonyloksygruppe, etansulfonyloksy-gruppe) eller en C^_1Q-arylsulfonyloksygruppe (f.eks. benzensulfonyloksygruppe, p-toluensulfonyloksygruppe). Denne omdanningsreaksjonen blir normalt utført ved behandling med f.eks. tionylklorid, tionylbromid, metansulfonylklorid eller benzensulfonylklorid i et oppløsningsmiddel (f.eks. benzen, toluen, diklormetan, 1,2-dikloretan, kloroform, tetrahydrofuran, etylacetat) ved en behandlingstemperatur på omkring 0 til 100°C. Den avspaltbare gruppen til forbindelsen blir så omdannet til en nitrilgfuppe (-L-+-CN). Denne reaksjon blir normalt utført ved behandling med en cyanogenforbindelse slik som natriumcyanid, kaliumcyanid eller kobbercyanid i et oppløsningsmiddel (f.eks. dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, aceton) ved en behandl ingstemperatur på 0 til 100° C. Den resulterende nitrilforbindelsen blir så hydrolysert til karboksylsyrer (VII-6) til (VII-10). Denne hydrolyseringsreaksjon blir normalt utført i et oppløsningsmiddel (alkohol slik som metanol, etanol eller propanol, eller eddiksyre) i nærvær av en vandig oppløsning av en mineralsyre (f.eks. saltsyre, hydrogenbromid, svovelsyre) eller et metallhydroksyd (f.eks. natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd) ved en behandlingstemperatur på omkring 15 til 130°C. Forbindelser (VII-6) og (VII-7) kan også bli fremstilt ved metoden beskrevet av H. Kohl et al. i Journal of Phamaceutical
Sciences, vol. 62, side 2028 eller en fremgangsmåte basert på denne.
3) Forbindelser representert ved de generelle formler:
hvor symbolene har samme definisjon som definert ovenfor, kan bli produsert fra forbindelsene (VII-1), (VII-3), (VII-4), (VII-5) eller estere av disse ved å redusere dobbeltbindingen i posisjonene 3 og 4 til en enkeltbinding. Denne fremgangsmåten kan f.eks. bli utført ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåten for å omdanne (I<a>) til (I<b>) eller en fremgangsmåte basert på denne. Når en ester blir benyttet som startmateriale, blir estere av (VII-11) til (VII-14) fremstilt, hvorved disse kan bli hydrolysert som beskrevet i fremgangsmåte 2-A) til karboksylsyrer. Forbindelse (VII-11) eller en ester av denne kan også bli fremstilt ved bruk av et reduksjonsmiddel slik som litiumaluminiumhydrid. Denne reaksjon blir normalt utført i et oppløsningsmiddel (etere
slik som tetrahydrofuran, dioksan og dimetoksyetan) ved en temperatur på omkring 0 til 100°C. 4) En forbindelse representert ved den generelle formel:
hvor symbolene har samme betydning som ovenfor, kan bli fremstilt f.eks. fra forbindelse (VII-2A) ved den følgende fremgangsmåte.
hvor R' står for en lav alkylgruppe (f. eks. metyl,, etyl, osv.), de andre symbolene har samme definisjon som ovenfor.
I denne fremgangsmåten blir (VII-2A) først redusert i posisjonene 1 og 4 til et 1,4-dihydroderivat. Denne reduksjonsreaksjonen blir utført ved bruk av et reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid. Reaksjonen blir normalt utført i et oppløsningsmiddel (alkohol slik som metanol, etanol og propanol, etere slik som tetrahydrofuran, dioksan og dimetoksyetan) ved en temperatur fra omkring 15 til 100°C. Posisjonen 1 i dette 1,4-dihydro-derivatet blir så alkylert ved en reaksjon med et alkyleringsmiddel som er representert ved den generelle formel R'—L (symbolene har samme definisjon som ovenfor). Alkyleringsreaksjonen blir normalt utført i et oppløsningsmiddel (etere slik om tetrahydrofuran, dioksan og dioksan, amider slik som dimetylformamid), fortrinnsvis i nærvær av en base (f.eks. natriumhydrid, kaliumhydrid, natriummetylat, natriumetylat, natriumamid, kalium-t-butoksyd). Denne reaksjonen blir normalt utført ved en temperatur på omkring -10 til 100°C. Det således dannede 1-alkyl-l,4-dihydro-derivatet blir redusert til 1,2,3,4-tetrahydro-derivat (VII—15A). Denne reduksjonen blir utført ved bruk av et reduksjonsmiddel slik som natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid eller 1itiumaluminiumhydrid. Reaksjonen blir normalt utført i et oppløsningsmiddel ved en temperatur på omkring 0 til 100°C. Varierende avhengig av typen reduksjonsmiddel og substratet som blir benyttet, er det mulig å benytte det samme oppløsningsmidlet som benyttes for den ovenfor beskrevne reduksjonsreaksjonen av (VII-2A) til 1,4-dihydro-derivatet. Omdanning av (VII-15A) til (VII-15) blir oppnådd ved en hydrolyseringsreaksjon som beskrevet i Fremgangsmåte 2-A).
hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor, kan bli fremstilt fra de ovenfor nevnte forbindelsene (VII-111) til (VII-15) ved tilsetning av et karbonatom. Denne fremgangsmåten kan bli utført på samme måte som den ovenfor beskrevne fremgangsmåte 2-A) eller 2-B) eller en fremgangsmåte basert på disse. (VII-16) og (VII-19) kan også bli fremstilt ved den følgende fremgangsmåte:
hvor X° står for -NRla- (Rl<a> har samme betydning som definert ovenfor) eller -0-; R" og R"' står uavhengig for en beskyttende gruppe for karboksylgruppen; de andre symbolene har den samme betydning som ovenfor.
Hva angår formlene ovenfor, er de karboksylgruppe-beskyttende grupper R" og R"' eksemplifisert ved ester-dannende beskyttende grupper slik som metyl, etyl, metoksymetyl, metoksyetoksymetyl, benzyloksymetyl, tert-butyl, benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl, 2,2,2-trikloretyl, 2-trimetylsilyletyl og allyl, og silyl-ester-dannende beskyttende grupper slik som trimetylsilyl, trietylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, isopropyldimetylsilyl og dimetylfenylsilyl. I fremgangsmåten ovenfor, blir posisjon 3 i (VII-11A) eller (VTI-13A) først alkylert med et alkyleringsmiddel representert ved den generelle formel R"'0C0CH2—L (symbolene har samme betydning som ovenfor). Denne reaksjonen kan bli utført under de samme betingelsene som for posisjon 1-alkylering i 4) ovenfor. Det resulterende alkylderivatet kan etter fjerning av den beskyttende gruppen R", bli dekarboksylert til (VII-16A) eller (VII-19A). Varierende avhengig av typen beskyttende gruppe som blir benyttet, kan den beskyttende gruppen R" bli fjernet ved hydrolyse ved metoden beskrevet i Fremgangsmåte 2-A) ovenfor, når R" er en lav alkylgruppe slik som metyl eller etyl. I dette tilfellet, når R"' er tilsvarende en lav alkylgruppe slik som metyl eller etyl, kan den også bli fjernet for å etterlate og isolere en dikarboksylsyre. Under oppvarming kan R"-fjernet karboksylsyre bli videre dekarboksylert for å gi forbindelse (VII-16A) eller (VII-19A). I dette tilfellet har en dikarboksylsyre hvor både R" og R"' blitt fjernet, resulterer denne dekarboksyleringen umiddelbart i frem-stillingen av (VII-16) eller (VII-19). Denne dekarboksyleringen blir normalt utført i et oppløsningsmiddel (f.eks. pyridin, pikolin, benzen, toluen, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, eddiksyre) ved temperaturer på omkring 40 til 200°C. De således dannede forbindelsene (VII-16A) og (VII—19A) kan henholdsvis bli omdannet til forbindelser (VII-16) og (VII-19) ved fjerning av deres R"' ved en avbeskyt-telsesreaksjon ifølge typen av denne. 6) En forbindelse representert ved den generelle formel:
hvor X<d> står for -NRla-(Rl<a> har samme betydning som definert ovenfor), -0- eller -S-; står Z" for -CR4a- (R<4a> er en eventuelt substituert hydrokarbongruppe) eller -N-; de andre symbolene har samme betydning som ovenfor, blir produsert ved alkylering av en forbindelse representert ved den generelle formel:
hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor, med alkyleringsmidlet benyttet ovenfor 5), representert ved formelen R"'0C0CH2-L, og så fjerning av den beskyttende
gruppen R"'. Alkyleringen og avbeskyttelsesreaksjonene kan bli utført under de samme betingelsene som beskrevet ovenfor. 7) Forbindelser (VII'-23) og (VII'-24), representert ved den generelle formel:
hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor, og hvor ^d står for -NR<la-> og hydrogen for minst en av R<2> og R<2a>, kan bli fremstilt ved den følgende fremgangsmåte:
hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor. I denne fremgangsmåten blir (VII-2Å) eller (VII-7A) først alkylert til et kvaternært salt som så blir redusert til et 1,2-dihydro-derivat (VII-23A) eller (VII-24A). Denne omdanningsreaksjonen kan bli utført på samme måte som omdanningsreaksjonen av forbindelse (I<d>) -+ (I<e>) -* (I<c>). Den således dannede forbindelsen (VII-23A) og (VII-24A) kan bli utsatt for den ovenfor beskrevne Fremgangsmåte 2-A) for å fjerne R' for å gi henholdsvis (VII-23) og (VII-24).
Alternativt kan (11-23) bli fremstilt ved den følgende f remgangsmåte:
hvor symbolene har samme betydning som ovenfor. I denne fremgangsmåten blir et benzofenonderivat som startmateriale, reagert med f.eks. et pro'pionsyrederivat representert ved den følgende formel: hvor symbolene har samme betydning som ovenfor, til et substituert benzofenonderivat. Ved dehydreringsreaksjon blir denne forbindelsen et cyklisert derivat (VII-23A). (VII-23A) kan bli utsatt for den ovenfor beskrevne fremgangsmåte 2-A) for å fjerne R' for å gi (VII-23). (VII-23) kan bli utsatt for den ovenfor beskrevne metode 1-A) eller 2-B) for å legge til et karbonatom for å gi (VII-24). 8) Forbindelser representert ved den generelle formel:
hvor symbolene har samme betydning som ovenfor og hvor X<d> er S, R<2> og R<2a> står for hydrogen og p står for 0, omfatter kjente forbindelser; f.eks. beskriver Natsugari et al. i EP-PS 481 383 en fremgangsmåte for syntetisering av disse forbindelsene som mellomprodukter. Andre forbindelse (VII-25) hvor p = 0 kan også bli fremstilt ifølge denne fremgangsmåten. (VII-25) kan bli behandlet på samme måte som den ovenfor beskrevne fremgangsmåte 2-A) eller 2-B) for å legge til et karbonatom for å gi (VII-26).
9) En forbindelse representert ved den generelle formel:
hvor symbolene har samme definisjon som ovenfor, kan bli fremstilt f.eks. fra forbindelser med formler (VII-6) til (VII-10), (VII-16) til (VII-22), (VII-24) og (VII-26) ved å legge til av et karbonatom ved den ovenfor beskrevne reaksjonsmetode 2-A) eller 2-B). 10) Ifølge de ovenfor beskrevne fremgangsmåter 1) til 3), 5) og 9), kan forbindelser med generell formel (VII) hvor enten X' eller Y' er S, den andre er -CO-, bli produsert. Også forbindelser med den generelle formel (VII) hvor X' eller Y' er -CO- kan bli omdannet til slike hvor begge er -CS- ved en tiokso-derivatiseringsreaksjon med fosforpentasulfid, osv. 11) En forbindelse representert ved den generelle formel:
hvor a står for et helt tall fra 1 til 3, de andre symbolene har samme definisjon som ovenfor, kan bli fremstilt fra den korresponderende karboksylsyre ved å utsette den for reduksjon som beskrevet i fremgangsmåte 2-B). 12) En forbindelse representert ved den generelle formel:
hvor symbolene har samme betydning som ovenfor, kan bli fremstilt fra den korresponderende hydroksylforbindelsen (XIV) ved å utsette den for omdanningen (-0H -♦ -L) som beskrevet i fremgangsmåte 2-B). 13) En forbindelse representert ved den generelle formel:
hvor symbolene står for de samme definisjoner som ovenfor, kan bli fremstilt fra (XV) ved å reagere et amin representert ved formel R<5->NH2 (symbolene har den samme definisjon som ovenfor). Denne reaksjon kan bli utført ved bruk av de samme betingelsene som de beskrevet i alkyleringsreaksjonen av (II) med (III) (fremgangsmåte 1-ii).
Når substituenten i disse således fremstilte forbindelsene inneholder en funksjonell gruppe, kan den bli omdannet til en annen passende funksjonell gruppe ved forskjellige kjente metoder. F.eks., når substituenten er en gruppe inneholdende en karboksylgruppe eller ester av denne, kan den bli omdannet til en amidgruppe ved reaksjon med f.eks. et amin eller en hydroksymetylgruppe eller en annen gruppe ved reduksjon, for et startmateriale for syntese av forbindelse (I) og (I').
Startmaterialene for fremstilling av forbindelse (I-A) eller et salt av denne omfatter forbindelser representert ved formlene (S-l) og (S-2). Disse forbindelsene kan bli produsert ved metoder skjematisk angitt i det følgende reaksjonsskjerna 1 eller en fremgangsmåte basert på denne.
Reaksjonsskjema 1
hvor P<1> og P<2> uavhengig står for en beskyttende gruppe for karboksylgruppen; t står for et helt tall fra 2 til 4; og de andre symbolene har samme definisjon som ovenfor.
Hva angår formlene over, er de karboksylbeskyttende gruppene P<1> og P<2> eksemplifisert ved esterdannende beskyttende grupper slik som metyl, etyl, metoksymetyl, metoksyetoksymetyl, benzyloksymetyl, tert-butyl, benzyl, p-metoksybenzyl, p-nitrobenzyl, o-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl, 2,2,2-trikloretyl, 2-trimetylsilyletyl og allyl, og silylester-dannende beskyttende grupper slik som trimetylsilyl, trietylsilyl, tert-butyldimetylsilyl og isopropyldimetylsilyl.
I fremgangsmåten ovenfor blir forbindelsen (S-a) ført intramolekylært cyklisert til forbindelse (S-b). Denne cyklisering blir utført ved en reaksjon som generelt er kjent som Dieckmanns kondensering [J.P. Schaefer et al.: Organic Reactions, vol. 15, sidene 1-203 (publisert 1967)] i et oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen (f.eks. tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan) i nærvær av en base (f.eks. natriumhydrid, natriumetoksyd, natriummetoksyd, natriumamid, kalium-tert-butoksyd). Mengden av benyttet base er ikke mindre enn 1 molekvivalent, helst 1,5 til 3 molekvivalenter pr. mol (S-a), reaksjonstemperaturen er mellom 0°C og 130°C. Varierende avhengig av type startmateriale, reaksjonstemperatur og andre faktorer, er reaksjonstiden normalt omkring 0,5 til 5 timer.
Den beskyttede karboksylgruppen av forbindelse (S-b) blir fjernet for å gi ketonforbindelse (S-c). Denne reaksjonen k&n bli utført under forskjellige betingelser avhengig av type beskyttende gruppe P<1> som blir benyttet; når P<1> er en lav alkylgruppe slik som metyl eller etyl, blir sure eller alkalisk hydrolytiske betingelser fortrinnsvis benyttet, som under dekarboksylering vanligvis skjer samtidig med fjerning av pl, for å gi forbindelse (S-c). Denne reaksjonen skjer i et oppløsningsmiddel (f.eks. alkohol, slik som metanol, etanol og propanol, etere slik som tetrahydrofuran, dioksan og dimetoksyetan, og blandinger av disse) under alkaliske betingelser med et alkali slik som natriumhydroksyd eller bariumhydroksyd eller et jordalkalisk metallhydroksyd under sure betingelser med en uorganisk syre slik som saltsyre, bromsyre eller svovelsyre eller med en organisk syre slik som maursyre eller eddiksyre, eller blandinger av disse syrer. Reaksjonstemperaturen er normalt omkring 0 til 150°C, fortrinnsvis omkring 15 til 110°C, reaksjonstiden er omkring 0,5 til 24 timer, fortrinnsvis omkring 1 til 10 timer.
Omdanning av forbindelse (S-c) til aminoforbindelse (S-l) blir fortrinnsvis oppnådd ved en fremgangsmåte ved oksimderivat-reduksjon. I denne fremgangsmåten blir forbindelse (S-c) først reagert med hydroksylamin for å gi en oksim-forbindelse ved en omdanningsmetode (f.eks. reagert ved 20 til 70°C i etanol i nærvær av hydroksylaminhydroklorid og natriumacetat). Denne oksimforbindelsen blir så redusert til forbindelse (S-l). Denne reduksjonsreaksjonen blir utført f.eks. ved fremgangsmåten beskrevet av CA. Buehler et al. i the Survey of Organic Syntheses, sidene 423-424 (1970, utgitt av Wiley-Interscience). F.eks. blir en reduksjonsreaksjon utført med sinkpulver under sure betingelser (f.eks. i eddiksyre) eller basiske betingelser (f.eks. i et blandet oppløsningsmiddel av etanol og vandig ammoniakk i nærvær av ammoniumacetat).
Hydroksylforbindelse (S-2) blir fremstilt ved å reduksjon av forbindelse (S-c). For denne reduksjonen blir et reduksjonsmiddel slik som natriumcyanoborhydrid eller natriumborhydrid fortrinnsvis benyttet. Denne reaksjonen blir utført i et oppløsningsmiddel (f.eks. metanol, etanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan) ved en temperatur på omkring 0 til 50°C, reaksjonstiden er fra omkring 15 minutter til 5 timer.
Hver av forbindelsene ovenfor fremstilt slik som startmateriale, kan danne et salt. Slike salter omfatter de med uorganiske syrer (f.eks'. saltsyre, fosforsyre, hydrogenbromid, svovelsyre) og de med organiske syrer (f.eks. eddiksyre, maursyre, propionsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, tartarsyre, sitronsyre, malinsyre, oksalsyre, benzosyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre). Når disse forbindelsene har en syregruppe slik -C00H, kan de danne et alt med en uorganisk base (f.eks. alkalimetall eller jordalkalimetall slik som natrium, kalium, kalsium og magnesium, ammoniakk) eller med organisk base (f.eks. tri-C^_g-alkylaminer slik som trietylamin).
Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåtene ovenfor, kan bli renset og samlet ved kjente metoder for rensing slik som konsentrering, væskefaseomdanning, reoppløsning, oppløsnings-middelekstraksjon, kolonnekromatografi, krystallisering og rekrystallisering, eller kan bli benyttet i form av en blanding som sådan for de videre reaksjonene.
Når startmaterialet benyttes i reaksjoner ovenfor, inneholder en aminogruppe, en karboksylgruppe eller en hydroksylgruppe slik som en substituent, kan disse gruppene ha innlemmet en beskyttende gruppe slik som vanligvis blir benyttet i peptidkjemien eller andre felt; den ønskede forbindelsen kan bli fremstilt ved fjerning av den beskyttende gruppen ved behov etter fullførelse av reaksjonen.
Aminogruppe-beskyttende grupper omfatter C^^-alkylkarbonylgrupper som kan ha en substituent (f.eks. formyl, metylkarbonyl, etylkarbonyl), fenylkarbonylgrupper , C1_^j-alky;l-oksykarbonylgrupper (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl), fenyloksykarbonylgrupper (f.eks. benzoksykarbonyl), C7_iq~ aralkylkarbonylgrupper (f.eks. benzyloksykarbonyl), trityl og ftaloyl. Substituentene for disse beskyttende grupper omfatter halogenatomer (f.eks. fluor, klor, brom, jod), c^_^_ alkylkarbonylgrupper (f.eks. metylkarbonyl, etylkarbonyl, butylkarbonyl ) og nitrogrupper, antallet substituenter er 1 til 3.
Karboksylgruppe-beskyttende grupper omfatter (^^-alkylgrupper som kan ha en substituent (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl), fenyl, trietyl og silyl. Substituenter for disse beskyttende grupper omfatter halogenatomer (f.eks. fluor, klor, brom, jod), C1_^-alkylkarbonylgrupper (f.eks. formyl, metylkarbonyl, etylkarbonyl, butylkarbonyl) og nitrogrupper, antallet substituenter er 1 til 3.
Hydroksylgruppe-beskyttende grupper omfatter C^^-alkylgrupper som kan ha en substituent (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl), fenylgrupper, <C>7_1Q-aralkylgrupper (f.eks. benzyl), C^^-alkylkarbonylgrupper (f.eks. formyl, metylkarbonyl, etylkarbonyl), fenyloksykarbonylgr-upper (f. eks. benzoksykarbonyl), C7_iq~ aralkylkarbonylgrupper (f.eks. benzyloksykarbonyl), pyranyl-grupper, furanylgrupper og silylgrupper. Substituenter for disse beskyttende grupper omfatter halogenatomer (f.eks. fluor, klor, brom, jod), C1_&-alkylkarbonylgrupper, C;i_6-alkylgrupper, fenylgrupper, C7_1C)-aralkylgrupper og nitrogrupper, antallet substituenter er 1 til 4.
Beskyttende grupper kan bli fjernet ved kjente fremgangsmåter eller de basert på disse, inkludert behandling med syrer, baser, reduksjonsmidler, ultrafiolette stråler, hydrazin, fenylhydrazin, natrium-N-metylditiokarbamat, tetrabutyl-ammoniumfluorid, palladiumacetat, osv.
De således fremstilte forbindelsene (I) og (I') kan bli isolert og renset ved vanlige separasjonsmetoder, slik som rekrystallisering, destillering og kromatografi. Når forbindelse (I) og (I') blir oppnådd som i fri form, kan den bli omdannet til et salt ved en kjente' fremgangsmåte eller en fremgangsmåte basert på slike (f.eks. nøytralisering). Når den derimot bli oppnådd som et salt, kan den bli omdannet til en fri form eller et annet salt ved kjente metoder eller en metode basert på disse.
Når forbindelse (I) og (I') har chirale sentere, kan den bli atskilt i d- og 1-konfigurasjoner ved konvensjonelle fremgangsmåter for optisk oppløsning.
Forbindelsen (I) og (I') eller salter av disse har lav akutt toksisitet (doser for mus er 300 mg/kg, p.o. og 100 mg/kg i.p. for observasjoner av akutt toksiske symptomer eller autonomiske effekter under de påfølgende 72 timer; responsen er ingen effekt) og kronisk toksisitet, er således medisinsk nyttig og sikre stoffer.
Forbindelsen (I) og (I') eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse (f.eks. de ovenfor nevnte salter med uorganiske eller organiske baser og salter med uorganiske eller organiske syrer) har utmerket hemmende aktivitet mot acyl-CoArkolesterol-acyltransferase (ACAT), og er farmasøytisk sikre med lav akutte og kroniske toksisiteter. ACAR, et enzym involvert i den høyere fettsyreesterifisering av kolesterol i celler, er kjent for å spille en nøkkelrolle i kolesterol-esterabsorpsjon i fordøyelsessystemet og kolesterolester-akkumuleringen i forskjellige perifere organer og celler (f.eks. arterielle vegger, makrofager). ACAT-hemmende stoffer kan derfor hemme intestinal absorpsjon av matkolesterol for å undertrykk blodkolesterol-nivåøkning og undertrykke intracel-lulære kolesterolester-akkumulering i arteriosklerose-lesjoner, for således å unngå utvikling av arteriosklerose. Foreliggende forbindelser eller salt av disse ifølge foreliggende oppfinnelse, som viser slik utmerket ACAT-hemmende virkning og utmerket kolesterol-senkende aktivitet og er derfor nyttig som et sikkert, preventivt/terapeutisk middel for hyperkolesterolemi, ateromatøs arteriosklerose og sykdommer forbundet ved dette (f.eks. ischemiske sykdommer slik som myokardial infarkt og cerebrovaskulære sykdommer slik som cerebral infarkt og cerebralt slag) hos pattedyr (f.eks. mus, rotter, hamstere, kaniner, katter, hunder, hester, storfe, sau, aper, mennesker).
Forbindelsene (I) og (I') eller salter av disse omfatter de som viser undertrykkende virkning mot 1ipidperoksydproduksjon (antioksydant virkning) (f.eks. forbindelser med formlene ovenfor hvor minst en av ringene A, B og Ar er en benzenring substituert med en amino- eller hydroksylgruppe som kan være substituert med en C^^-alkylgruppe). Lipidperoksydering in vivo er kjent å være nært forbundet med starten av arteriosklerose og ischemiske sykdommer i hjernen og det kardio-vaskulære systemet. Følgelig er foreliggende forbindelse (I) og (I') eller salter av disse som viser både ACAT-hemmende virkning og antioksydantvirkninger, meget nyttige som farmasøytiske midler, fordi de kan forhindre og behandle forskjellige vaskulære lesjoner på grunn av disse for-andringer i både blodkolesterol og peroksydlipid.
Når forbindelsene (I) og (I') eller et farmasøytisk akseptabelt salt av disse, blir benyttet som farmasøytisk middel som beskrevet ovenfor, kan de bli administrert oralt eller ikke-oralt i form av pulver, fine partikler, korn, tabletter, kapsler, injiserbare oppløsninger eller andre doserings-former, ved konvensjonelle fremgangsmåter i blanding med passende farmasøytisk akseptable bærere, eksipienter (f.eks. stivelse, laktose, sukrose, kalsiumkarbonat, kaliumfosfat), bindemidler (f.eks. stivelse, gummiarabik, karboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, krystallinsk cellulose, alginsyre, gelatin, polyvinylpyrrolidon), smøremidler (f.eks. stearinsyre, magnesiumstearat, kalsiumstearat, talkum), disintegrerende midler (f.eks. karboksymetylcellulose, kalsium, talkum), fortynningsmidler (f.eks. fysiologisk saltvann) og andre tilsetningsstoffer. For hemming av kolesterol-absorpsjon er riktignok oral administrasjon foretrukket. Varierende avhengig av type av foreliggende forbindelse eller salt av dette, administrasjonsvei, symptomer, pasientens alder,, osv., er daglige doser på omkring 0,005 til 50 mg, fortrinnsvis omkring 0,05 til 10 mg, mer foretrukket omkring 0,2 til 4 mg pr. kg kroppsvekt for oral administrasjon hos voksne hyperkolesterolemipasienter. - Denne daglige dosen er fortrinnsvis administrert i en til tre porsj oner.
Forbindelsene (I) og (I') ifølge foreliggende oppfinnelse eller et salt av denne viser utmerket ACAT-hemmende virkning og utmerket kolesterolsenkende aktivitet. Resultatene av farmakologiske tester av denne er vist under.
De følgende data av (I) til (III) er eksperimentelle data som viser den farmakologiske effektiviteten til forbindelsen (I) og (I') eller salter av disse ifølge foreliggende opp-f innelse.
(I) Hemmende virkning mot acyl- CoA:kolsterolacyl- transferase
( ACAT)
Eksperimentell fremgangsmåte.
Et ACAT-enzympreparat ble fremstilt fra en mukosal mikrosom-fraksjon fra tynntarmen fra en 6 ukers gammel hann-Sprague-Dawley-rotte som på forhånd var fastet i 20 timer, ifølge fremgangsmåten beskrevet av Heider et al. i Journal of Lipid Research, vol. 24, side 1127 (1982).
ACAT-aktivitet ble bestemt ved måling av mengden merket kolesterolester fremstilt fra [1-<14>C]-oleoyl-CoA og endogent kolesterol ifølge metoden ifølge Helgerud et al. [Journal of Lipid Research, vol. 22, side 271 (1981)]. :
Resultater.
(1) Tabell 1 viser data for hemmingsrate {%) for dannelsen av merket kolesterolester som en indeks av ACAT-hemmende virkning, oppnådd når forbindelsen er tilsatt ved IO-<6> M.
Tabell 1 viser at forbindelsen (I) eller et salt av denne viser utmerket ACAT-hemmende virkning.
(II) Hypokolesterolemisk aktivitet
(Kolesterol-senkende aktivitet)
Eksperimentell fremgangsmåte.
Grupper på 6 ICR-mus (inndelt 2 undergrupper på 3 mus) ble gjort hyperkolesterolemiske ved foring med høy kolsterol-kolinsyre diett i 7 dager og administrert med testforbin-deiser oralt de to siste dagene. Halvparten av totalen ble gitt på dag 6 fulgt av den andre halvparten av dag 7. Etter faste over natten (16 timer etter den siste dose), ble dyrene avlivet og sera samlet sammen for hver undergruppe for måling av nivåene av kolesterol og heparin utfellende 1ipoproteiner (HPL). Både kolesterol og HPL-nivåene ble målt med auto-analysator ved enzymatisk CHOD-PAP-metode for den første og ved den turbidinmetriske metoden ifølge Shurr et al. [i CE. Dau utgitt av Atherosclerosis Drug Discovery, Plenum Publishing, New York, sidene 215-229 & 231-249, 1976] for den siste.
Tabell 2 viser reduksjonsprosent (sammenlignet med kontroll-grupper) for kolesterol og HPL..
Resultater.
Fra tabell 2 er det klart at forbindelse (I) eller et salt av denne utmerket hemmer hypokolesterolemisk aktivitet.
Forbindelsene (I) og (I') og et salt av disse ifølge foreliggende oppfinnelse, har utmerket tachykininreseptor-antagoniserende aktivitet, spesielt kraftig antagonisk aktivitet mot substans P (heretter av og til referert til som SP), og har lav akutt toksisitet og kronisk toksisitet og er således medisinsk nyttig og sikre stoffer.
Substans P (SP) er et neuropeptid oppdaget i intestinalkanal-ekstrakter fra hest i 1931 og dets struktur som består av 11 aminosyrer ble etablert i 1971. SP er vidt distribuert i det sentrale og perifere nervesystemet og, i tillegg til å være en primær sensorisk neurotransmitter, har den forskjellige fysiologiske aktiviteter slik som vasodilaterende aktivitet, økning av vaskulær permeabilitet, kontraherende aktivitet på glatte muskler, neuronal eksitatorisk aktivitet, spytt-drivende aktivitet, vanndrivende og immunomodellatorisk effekt. Det er spesielt kjent at SP-frigiving ved _ en smerteimpuls ved terminalen av cornu posterius i ryggmargen overfører smerteinformasjon til sekundære neuroner og at SP frigitt fra perifere nerveterminaler induserer en inflammatorisk respons i det nokispetive feltet. Dessuten er SP mistenkt for å være involvert i Alzheimers type dementia. Foreliggende forbindelse eller salter av disse som har en kraftig SP-reseptor-antagoniserende aktivitet, har således en verdi som et sikkert profylaktisk/terapeutisk medikament for smerte, betennelse, allergi, luftveissykdommer slik som astma og forkjølelse, forstyrrelse av vannlatingen slik som pollakiuria og inkontinens dementia hos pattedyr (f.eks. mus, rotter, hamster, kanin, katt, hund, storfe, sau, ape, menneske, osv. ).
Doseringen er avhengig av arten forbindelse eller saltet, administrasjonsvei, sykdomstilstand og pasientens alder og andre faktorer. For oral administrasjon til en voksen pasient er riktignok en daglig dose på omkring 0,005 til 50 mg, fortrinnsvis omkring 0,05 til 10 mg, mer foretrukket omkring 0,2 til 4 mg, pr. kg kroppsvekt, administrert i 1 til 3 oppdelte doser.
(III) Radioligandreseptor bindingshemmende analyse ved bruk
av reseptorer fra humane lymfoblastceller ( IM- 9)
Fremgangsmåten ifølge A. Margaret et al. [Molecular Pharma-cology, 4_2, 458 (1992 )] ble modifisert og benyttet. Resep-toren ble fremstilt fra humane lymfoblastceller (IM-9). IM-9-celler ble dyrket i 175 cm<2> vevskulturflasker (1100 ml x 10) ved en densitet på omkring 2xl0<5>/ml av RPMI 1640 med L-glutamin, 10$ (v/v) varmeinaktivert føtalt kalveserum, penicillin (100 u/ml) og streptomycin (100 pg/ml ) ved 37°C i 556 C02/95£ luft i 3 dager. IM-9-celler ble oppnådd ved sentrifugering ved 500 Xg i 5 minutter ved 5°C. Den dannede pelletten ble vasket en gang med fosfatbuffer (Flow Labora-tories, CAT nr. 28-103-05), homogenisert ved bruk . av Polytron-homogenisator (Kinematika, Tyskland) i 30 ml 50 jnM Tris-HCl-buffer inneholdende 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 Hg/ml fenylmetylsulfonylfluorid og 1 mM etylendiamin-tetra-eddiksyre og så sentrifugert ved 40 000 Xg i 20 minutter. Resten ble vasket to ganger med 30 ml av bufferen beskrevet ovenfor, og oppbevart frosset (-80°C).
Prøvene ble suspendert i en reaksjonsbuffer (50 mM Tris-HCl-buffer (pH 7,4), 0,02$ bovint serumalbumin, 1 mM fenylmetyl-sulf onylf luorid, 2 pg/ml' chymostatin, 40 pg/ml bacitracin, 3 mM manganklorid) ved en proteinkonsentrasjon på 1,5 mg/ml og 100 pl porsjoner av suspensjonen ble benyttet i reaksjonen. Etter tilsetning av prøven og 1251-BHSP (0,46 KBq) ble reaksjonen utført i 0,2 ml reaksjonsbuf f er ved 25° C i 30 minutter. Mengden av ikke-spesifikk binding ble bestemt ved tilsetning av substans P til en endelig konsentrasjon på 2 x IO-<6> M. Etter reaksjonen, ved bruk av en cellehøster (290 PHD, Cambridge Technology, Inc., England), ble hurtig filtrering utført gjennom et glassfilter (GF/B, Vhatman, USA) for å stoppe reaksjonen. Etter vasking tre ganger med 250 pl 50 mM Tris-HCl-buffer (pH 7,4) inneholdende 0,0256 bovint serumalbumin, ble radioaktiviteten som var igjen på filteret målt ved en gammateller. Før bruk var filteret neddykket i 0,1% polyetylenimin i 24 timer og lufttørket. Antagonistaktiviteten til hver testsubstans uttrykt som konsentrasjon som var nødvendig for å forårsake 50% hemming (IC5q) under betingelsene ovenfor, ble uttrykt i nM (tabell 3).
Det er tydelig fra tabell 3 at foreliggende forbindelser og salter av disse ifølge foreliggende oppfinnelse, har utmerket substans P reseptor-antagoniserende aktivitet.
EKSEMPLER
Foreliggende oppfinnelse blir under beskrevet i nærmere detalj ved hjelp av de følgende referanseeksempler og arbeidseksempler.
Eluering i kolonnekromatografi i referanser og arbeidseksempler blir utført ved observasjon med TLC (tynnsjikts-kromatografi) hvis ikke annet er angitt. I TLC-observasjonene blir det benyttet en Merck 6OF254, i hvilken utviklings-oppløsningsmidlet var det samme som kolonnekromatografi - elueringsmidlet og detektoren var en UV-detektor. Silikagel benyttet for kolonnekromatografi var Merck Silica gel 60 (70-120 mesh). Romtemperatur er vanligvis definert å være mellom omkring 10°C og 35°C.
Ekstrakter ble tørket over natriumsulfat eller magnesium-sulfat.
Forkortelsene i arbeids- og referanseeksemplene er definert som følger: DMF står for dimetylf ormamid, THF står for tetrahydrofuran, DMSO står for dimetylsulfoksyd, Hz står for Herz, J for kobl ingskonstant, m for mulitplett, q for kvartett, t for triplett, d for dublett, s for singlett og b for bred.
Eksempel 1
6-klor-N-(2,4-difluorfenyl)-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-karboksamid.
Fremgangsmåte A
Til en oppløsning av 6-klor-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-karboksylsyre (450 mg) i diklormetan (20 ml) ble det tilsatt oksalylklorid (0,22 ml) og DMF (en dråpe) ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 1 time. Etter oppløsningsmidlet var destillert av, ble resten oppløst i vannfri THF (20 ml). Til denne oppløsning ble det tilsatt en oppløsning av 2,4-difluoranilin (0,30 ml) og trietylamin (0,27 ml) i vannfri THF, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble etylacetat tilsatt til resten som så ble vasket i rekkefølge med vann, fortynnet saltsyre, vann, fortynnet natriumhydrogenkarbonat og vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (520 mg).
Fremgangsmåte B
Til en oppløsning av 6-klor-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-karboksylsyre (300 mg) i 1,2-dikloretan (10 ml) ble det tilsatt 1-hydroksybenzotriazol (135 mg) og 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (220 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 0,5 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt 1,4-difluor-anilin (0,20 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 16 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert, ble etylacetat tilsatt resten og de utfelte krystaller ble separert ved filtrering. Filtratet ble vasket i rekkefølge med fortynnet saltsyre, vann, vandig kaliumkarbonat og vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi forbindelsen som fargeløse krystaller (350 mg).
Smeltepunkt: 189-191°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 6,70-69,3 (2H, m), 7,08 (1H,
J=2,2 Hz), 7,24-7,63 (6H, m), 8,10 (1H, m), 8,39 (1H, d, J=8,6 Hz), 8,68 (1H, b).
Elementanalyse (for C22Hi2N03clF2):
Beregnet (%): C 64,17; H 2,94; N 3,40
Funnet (%) : C 63,91; H 2,84; N 3,44
I arbeidseksemplene 2 til 97 under, ble de ønskede forbindelsene fremstilt hovedsakelig på samme måte som i Fremgangsmåte A eller Fremgangsmåte B i eksempel 1, dersom ikke annet er angitt, ved bruk av karboksylsyren og anilin tilsvarende til disse som startmaterialer. For forbindelsene fra de respektive eksemplene er fremgangsmåten for syntesen (Fremgangsmåte A eller Fremgangsmåte B) spesifisert med (A) eller (B) etter navnet til forbindelsen.
Eksempel 2
4-(4-fluorfenyl)-6-metyl-l-okso-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-lH-2-benzopyran-3-karboksamid (A).
Smeltepunkt: 228-229°C (rekrystallisert fra etanol).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,39 (3H, s), 3,76 (6H, s), 3,77
(3H, s), 6,10 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,10-7,30 (4H, m), 7,44 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,90 (1H, s), 8,31 (1H, d, J=8,0 Hz).
Elementanalyse (for C26<H>22NO6F):
Beregnet {%) : C 67,38; H 4,78; N 3,02
Funnet (*): C 67,21; H 4,92; N 3,13
Eksempel 3
N-(2,4-difluorfenyl)-4-(4-fluorfenyl)-6-(1-metyletyl)-2-okso-2H-l-benzopyran-3-karboksamid (A).
Smeltepunkt: 175-176°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,17 (6H, d, J=7,0 Hz), 2,87 (1H,
m), 6,70-6,90 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,18-7,57 (6H, m); 8,12 (1H, m); 9,74 (1H, b).
Elementanalyse (for C25<H>igN03F3)<:>
Beregnet (SÉ): C 68,65; H 4,15; N 3,20 Funnet (*): C 68,68; H 4,00; N 3,14
Eksempel 4
N-[2 , 6-bis( 1-metyletyl )f enyl] - 4-( 4-f luorfenyl)-6-(1-metyletyl )-2-okso-2H-l-benzopyran-3-karboksamid (A).
Smeltepunkt: 220-222°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,11 (12H, d, J = 6,8 Hz), 1,18
(6H, d, J=6,8 Hz), 2,87 (1H, m), 2,97 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=l,4 Hz), 7,10-7,55 (9H, m), 8,18 (1H, b).
Elementanalyse (for C22Hi2N03ClF2):
Beregnet (#): C 76,68; H 6,64; N 2,88
Funnet (*): C 76,30; H 6,60; N 2,84
Eksempel 5
N-[2 , 6-bis(1-metyletyl)fenyl]-4-(2-klorfenyl)-6,7-dimetyl-2-(1-metyletyloksy)-3-kinolinkarboksamid (A).
Smeltepunkt: 176-178°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) PPm: i'04 (12H» bs)> i'46 (3H. d»
J=6,4 Hz), 1,51 (3H, d, J=6,2 Hz), 2,26 (3H, s), 2,43 (3H, s), 2,60-3,80 (2H, bs ) , 5,78 (1H, m), 6,82 (1H, s), 7,00-7,65 (8H, m), 7,67 (1H, s).
Elementanalyse (for C33<H>37N2O2CI):
Beregnet (56): C 74,91; H 7,05; N 5,29
Funnet (56): C 74,98; H 7,09; N 5,35
Eksempel 6
4-[3,5-bis(l , 1-d ime tyl etyl ) -4-hydroksyf enyl] -N- [2 ,6-bis( 1-metyletyl)fenyl]-1,2-dihydro-2-metyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid (A).
Smeltepunkt: 334-338°C (rekrystallisert fra aceton-metanol).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,24 (12H, d, J=7,0 Hz), 1,64
(18H, s), 2,35 (1H, s), 2,74 (1H, m), 3,97 (3H, s), 5,59 (1H, s), 7,09-7,13 (1H, m), 7,29-7,50 (5H, m), 7,67-7,73 (2H, m), 8,66-8,71 (1H, m).
Elementanalyse (for C^H^^C^tøl^O ):
Beregnet (%) : C 77/79; H 8,20; N 4,90
Funnet (SÉ): C 77,75; H 8,22; N 4,75^
Eksempel 7
N-[2,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-4-(2-klorfenyl )-l-etyl-6 ,7-dimetyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid (A).
Smeltepunkt: 217-222°C (rekrystallisert fra aceton-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,11 (12H, d, J=6,2 Hz), 1,50
(3H, t, J=7,2 Hz), 2,19 (3H, s), 2,44 (3H, s), 3,10 (2H, bs), 4,38-4,68 (2H, m), 6,79 (1H, s), 7,02-7,50 (8H, m), 9,79 (1H, s).
Elementanalyse (for C32<H>35N2O2CI):
Beregnet (*): C 74,62; H 6,85; N 5,44
Funnet (#): C 74,70; H 7,06; N 5,41
Eksempel 8
N-( 2 , 5-d ime tok sy f enyl )-4-( 4-f luorfenyl)-l-okso-2H-1-benzo-pyran-3-karboksamid (A).
Smeltepunkt: 186-187°C (rekrystallisert fra aceton-etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,72 (3H, s), 3,90 (3H, s), 6,59
(1H, dd, J=12,0, 3,0 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,10-7,30 (5H, m), 7,60-7,72 (2H, m), 7,96 (1H, d, J = 2,8 Hz), 8,44 (1H, dd, J=7,2, 1,0 Hz), 9,23 (1H, b.) .
Elementanalyse (for C24<H>13NO5F):
Beregnet (*): C 68,73; H 4,33; N 3,34
Funnet (*): C 68,66; H 4,37; N 3,47
Eksempel 9 3 , 4-trans-4 - ( 4-f luorfenyl )-l ,2 ,3 ,4-tetrahydro-2-metyl-N-(3-metylfenyl)-l-okso-3-kinolinkarboksamid (A).
Smeltepunkt: 273-275°C (rekrystallisert fra kloroform).
NMR (200 MHz, DMS0-d6) ppm: 2,25 (3H, s), 2,88 (3H, s),
4,54 (1H, s), 4,65 (1H, s), 6,83-7,43 (UH, m), 7,96-8,00 (1H, m).
Elementanalyse (for C24H21N2O2<F>)<:>
Beregnet (#): C 74,21; H 5,45; N 7,21
Funnet {%) : C 73,75; H 5,20; N 7,32
Eksempel 10
3,4-trans-4-( 2-klorfenyl )-N-( 2 , 4-di f luorfenyl )-l , 2 , 3 ,4-tetrahydro-1,6,7-trimetyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid (A).
Smeltepunkt: 230-233°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,19 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,44
(3H, s), 4,00 (1H, d, J=l,6 Hz), 5,30 (1H, s like), 6,57-6,65 (1H, m), 6,72-690 (2H, m), 6,89 (1H, s), 7,00-7,23 (2H, m), 7,01 (1H, s), 7,37-7,45 (1H, m), 8,11-8,26 (1H, m), 8,43 (1H, bs).
Elementanalyse (for C25H21<N>2O2CIF2):
Beregnet (%): C 66,01; H 4,65; N 6,16
Funnet (%): C 65,98; H 4,85; N 6,03
Eksempel 11
3,4-trans-N-[2, 6-bis(1-metyletyl)fenyl]-6-klor-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinkarboksamid (A).
Smeltepunkt: 201-203°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,98 (6H, d, J=6,2 Hz), 1,08 (6H,
d, J=6,6 Hz), 2,68 (2H, m), 3,45 (3H, s), 4,02 (1H, d, J=4,0 Hz), 4,49'(1H, d, J=3,6 Hz), 6,90-7,50 (12H, m).
Elementanalyse (for C29H31<N>2O2CI):
Beregnet (%): C 73,33; H 6,58; N 5,90
Funnet (%): C 73,06; H 6,61; N 5,92
Eksempel 12
3,4-vis-4-[3,5-bis(l,1-dimetyletyl)-4-hydroksyfenyl]-N-[2,6-bis( 1-metyletyl ) fenyl] -1 ,2 ,3 ,4-tetrahydro-2-metyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
En blanding av forbindelsen fremskaffet i eksempel 6 (300 mg), eddiksyre (8 ml) og 10% palladium-karbon (50% hydrert)
(150 mg) ble omrørt ved 90 til 100°C i en hydrogenatmosfære i 15 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, filtratet ble destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble oppløst i etylacetat og vasket i rekkefølge med vann, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (160 mg).
Smeltepunkt: 268-27CC (rekrystallisert fra aceton-etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0,87 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,00 (6H,
d, J=6,8 Hz), 1,39 (18H, s), 2,41 (1H, m), 3,41 (3H, s), 4,40 (1H, d, J=5,6 Hz), 4,93 (1H, d, J=5,6 Hz), 5,22 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,02-7,53 (8H, m), 8,16-8,20 (1H, m).
Elementanalyse (for Cgy^g^Og):
Beregnet (*): C 78,13; H 8,51; N 4,92
Funnet (#): C 77,94; H 8,60; N 4,83
Eksempel 13
3,4-trans-N-[2,6-bis(1-mety1ety1)fenyl]-4-(4-fluorfenyl )-3,4-dihydro-6-(1-metyletyl )-2-okso-2H-l-benzopyran-3-karboksamid.
Forbindelsen fremstilt i eksempel 4 ble reagert hovedsakelig på samme måte som i eksempel 12 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 223-225°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0,98, 1,06 (hver 6H, d, J=7,0 Hz),
1,16, 1,17 (hver 3H, d, J=7,0 Hz), 2,65 (2H, b), 2,82 (1H, m), 3,98 (1H, d, J=7,0 Hz), 5,00 (1H, d, J=7,0 Hz), 6,86-7,29 (10H, m).
Elementanalyse (for C31<H>34N03F):
Beregnet (%) : C 76,36; H 7,03; N 2,87
Funnet (%) : C 76,06; H 7,14; N 3,08
Eksempel 14
N-(2,5-dimetoksyf enyl ) -4 -(4-f luorfenyl )-3 ,4-dihydro-l-okso-lH-2-benzopyran-3-karboksamid.
Forbindelsen oppnådd i eksempel 3 ble reagert hovedsakelig på samme måte som i eksempel 12 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 133-136°C (rekrystallisert fra aceton-etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,72 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,83
(1H, d, J=3,5 Hz), 5,35 (1H, d, J=3,5 Hz), 6,57 (1H, dd, J=12,0, 2,8 Hz), 6,73 (1H, d, J=9,0Hz), 6,83-7,07 (4H, m), 7,31 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,50-7,70 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=2,6 Hz), 8,25 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,49 (1H, b).
Elementanalyse (for C24<H>2oN05F•1/3H20):
Beregnet (%) : C 67,94; H 4,91; N 3,30
Funnet (%) : C 67/73; H 4,98; N 3,30
Eksempel 15
3,4 - trans-N-[2,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-4-(2-klorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l,6,7-trimetyl-3-kinolinkarboksamid (A).
Smeltepunkt: 145-146'C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,06 (12H, d like, J=6,6 Hz),
2,07 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,71 (2H, m), 3,01 (3H, s), 3,11 (1H, m), 3,25-3,52 (2H, m), 4,90 (1H, d, J=3,2 Hz), 6,62 (2H, s), 6,80-6,90 (1H, m), 7,05-7,30 (5H, m), 7,40-7,50 (1H, m), 7,56 (1H, bs).
Elementanalyse (for C31<H>37N2OCI):
Beregnet (96): C 76,13; H 7,62; N 5,73
Funnet (%) : C 75,95; H 7,74; N 5,80
Eksempel 16
N-[2,6-bis( 1-metyletyl )f enyl] -1,2 ,3 ,4-te trahyd.ro-1-me ty 1-2-okso-4-f enyl-3-kinolinacetamid (trans :cis = omkring 3:1-blanding) (A).
Smeltepunkt: 214-216°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,90-1,30, 1,17 (totalt 12H, m, d,
J=7,0 Hz), 2,06, 2,35-3,05 (totalt 2H, d, J=5,8 Hz, m.), 2,90-3,20 (2H, m), 3,35-3,70 (1H, m), 3,38, 3,46, 3,51 (totalt 3H, hver s), 4,30, 4,33, 4,41 (1H, hver d, J=6,2 Hz, J=11,0 Hz, J=8,0 Hz), 6,55-7,60 (13H, m).
Elementanalyse (for C3QH34N2O2):
Beregnet (%) : C 79,26; H 7,54; N 6,16
Funnet {%) : C 79,10; H 7,65; N 6,30
Eksempel 17
4-(2-klorfenyl )-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-N-(3-metylfenyl)-2-okso-3-kinolinacetamid (trans:cis omkring 3:1-blanding)
(A).
Smeltepunkt: 161-162°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,25-2,55 (1H, m), 2,31 (3H, s),
2,60-2,80 (1H, m), 3,40-3,65 (0,75H, m), 3,47 (2,25H, s), 3,50 (0,75H, s), 3,70-3,85 (0.25H, m), 4,76 (0,75H, d, J=13 Hz), 5,05 (0.25H, d, J=7,0 Hz), 6,63 (0.75H, d, J=7,8 Hz), 6,85-7,50 (11,25 H, m), 7,85 (0,25H, bs), 8,11 (0,75, bs).
Elementanalyse (for C25H23N2O2CI • 0 ,2^0 ):
Beregnet (#): C 71,07; H 5,58; N 6,63
Funnet (%) : C 71,07; H 5,56; N 6,53
Eksempel 18
N-[2,6-bis(l-metyletyl)fenyl]-l,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinacetamid (trans:cis = 4:1-blanding) (A).
Smeltepunkt: 205-207°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,85-1,35, 1,17 (totalt 12H, m, d,
J=6,8 Hz), 2,04, 2,55-2,80 (totalt 2H, d, J = 5,2 Hz, m.), 3,30-3,55 (1H, m), 3,36, 3,42, 3,45 (totalt 3H, hver s), 3,62, 3,65 (totalt 3H, hver s), 3,89, 3,90, 3,94 (totalt 3H, hver s), 4,24, 4,38 (totalt 1H, hver d, J = 10 Hz, J=ll Hz), 6,21, 6,30 (totalt 1H, hver s), 6,56, 6,66 (totalt 1H, hver s), 7,00-7,50 (9H, m).
Elementanalyse (for C32<H>33<N>2<O>4):
Beregnet (%) : C 74,68; H 7,44; N 5,44
Funnet (%) : C 74/82; H 7,50; N 5,36
Eksempel 19
N-[2 , 6-bis(1-metyletyl )fenyl]-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-dimetyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinacetamid (A).
Smeltepunkt: 236-237°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,13 (12H, d, J=6,6 Hz), 1,49
(3H, s), 2,01 (1H, dd, J=14,4 Hz, J=2,0 Hz), 2,88 (1H, dd, J=14,4 Hz, J = 9,6 Hz), 3,00 (2H, m), 3,40, 3,45 (totalt 3H, hver s), 3,86 (1H, d, J=9,8 Hz), 6,53 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,9-7,5 (10H, m).
Elementanalyse (for CgiHgs^C^Cl):
Beregnet (#): C 74,01; H 7,01; N 5,57
Funnet (*): C 73,71; H 6,89; N 5,87
Eksempel 20
3,4-trans-N-[2,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-4-(2-kl orfenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-l , 6 , 7-tr i me tyl -2-okso-3-kinolinacetamid
(A).
Smeltepunkt: 213-215°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0,95-1,30, 1,16 (totalt 12H, m, d,
J=6,8 Hz), 2,06, 2,13 (totalt 3H, hver s), 2,24, 2,30 (totalt 3H, hver s), 2,56 (1H, dd, J-15,0, 3,8 Hz), 2,79 (1H, dd, J=15,0, 7,8 Hz), 3,06 (2H, m), 3,39, 3,45 (totalt 3H, hver s), 3,40-3,60 (1H, m), 4,69, 4,85 (totalt 1H, hver d, J=10,0 Hz, J=13,0 Hz), 6,23, 6,47 (totalt 1H, hver s), 6,79, 6,90 (totalt 1H, hver s), 7,00-7,30, 7,40-7,55, 7,55 (totalt 8H, m, m, s).
Elementanalyse (for C32<H>37<N>2O2CI):
Beregnet (*): C 74,-33; H 7,21; N 5,42
Funnet (#): C 74,13; H 7,09; N 5,83
Eksempel 21
3,4-trans-N-[2,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-6-klor-4-(2-klorfenyl )-l ,2 ,3 , 4 - te t rahydro-1-metyl-2-okso-3-kinol inacetamid
(A).
Smeltepunkt: 231-234°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter-etanol).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,00-1,30, 1,16 (totalt 12H, m, d,
J=6,8 Hz), 2,55 (1H, dd, J=15,0, 4,0 Hz), 2,76 (1H, dd, J-15,0, 7,4 Hz), 3,06 (2H, m), 3,39, 3,45 (totalt 3H, hver s), 3,40-3,70 (1H, m), 4,83, 4,96 (totalt 1H, hver d, J=12,0 Hz, J=14,0 Hz), 6,46, 6,62 (totalt 1H, hver s), 6,90-7,56 (10H, m).
Elementanalyse (for C3oH32N202Cl2* 0,2CH3C02C2H5 ):
Beregnet (%): C 68,37; H 6,26; N 5,18
Funnet C 68,14; H 6,42; N 5,24
Eksempel 22
3,4-cis-6-klor-l,2,3 ,4-tetrahydro-l-metyl-N-[2-metyl-6-( 1-metyletyl)fenyl]-2-okso-4-fenyl-3-kinolinacetamid.
Til en oppløsning av 6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolineddiksyre (trans:cis = 4:1-blanding, "beskrevet i referanseeksempel 12) (220 mg) i vannfri THF .(7 ml) ble det tilsatt oksalylklorid (0,11 ml) og DMF (en dråpe) ved romtemperatur, fulgt av omkring i 0,5 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble resten oppløst i vannfri THF (10 ml). Til denne oppløsning ble det tilsatt en oppløsning av 2-isopropyl-6-metylanilin (0,135 ml) og trietylamin (0,11 ml) i vannfri THF (5 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 0,5 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble etylacetat tilsatt til resten, som så ble vasket i rekkefølge med vann, fortynnet saltsyre, vann, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann og så tørket, fulgt av konsentrering for å. gi forbindelsen for eksempel 23 som fargeløse krystaller (120 mg). Etter at filtratet var destillert for å fjerne oppløsningsmidlet, ble resten utsatt for silikagelkolonnekromatografi (eluert med heksan:etylacetat = 1,0 -» 3:1); forbindelsen i tittelen ble oppnådd som fargeløse krystaller (35 mg) i den første fraksjonen, forbindelsen fra eksempel 23 beskrevet under, som ytterligere fargeløse krystaller (25 mg), ble oppnådd i den andre , f raksj onen.
Smeltepunkt: 162-164°C (rekrystallisert fra isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,17 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,23 (3H,
s), 2,37 (1H, dd, J-15,1, 4,8 Hz), 2,91 (1H, dd, J=15,l, 7,8 Hz), 3,09 (1H, m), 3,48 (3H, s), 3,65 (1H, m), 4,25 (1H, d, J=6,7 Hz), 7,01-7,37 (11H, m).
Elementanalyse (for C28H29<N>2O2CI):
Beregnet (%) : C 72,95; H 6,34; N 6,08
Funnet (*): C 72,64; H 6,57; N 6,19
Eksempel 23
3,4-trans-6-klor-l-metyl-N-[2-metyl-6-(1-metyletyl)fenyl]-2-okso-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinacetamid.
Forbindelsen i tittelen sammen med forbindelsen i eksempel 22, ble fremstilt som fargeløse krystaller ved fremgangsmåten beskrevet i eksempel 22.
Smeltepunkt: 238-240°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3 + DMS0-d6) ppm: 1,16 (3H, d, J=7,0 Hz),
1,17 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,21 (3H, s), 2,57-2,64 (2H, m), 3,10 (1H, m),' 3,39 (3H, s), 3,34-3,50 (1H, m), 4,35 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,79 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,01-7,40 (10H, m), 8,48 (1H, s).
Elementanalyse (for C28H29N2O2CI):
Beregnet (%): C 72,95; H 6,34; N 6,08
Funnet {%) : C 72,64; H 6,40; N 6,15
Forbindelsene fra eksempel 24 til 33 blir fremstilt ved den samme reaksjonen som i eksempel 22 ved bruk av karboksyl syren benyttet i eksempel 22 og respektive tilsvarende aniliner.
Eksempel 24
3,4-cis-6-klor-l ,2,3, 4 - tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-3-kinolinacetamid.
Smeltepunkt: 160-162°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,20 (1H, dd, J = 14,4 Hz, J = 2,0
Hz), 3,10 (1H, dd, J=14,4 Hz, J=9,6 Hz), 3,39, 3,46, (totalt 3H, hver s), 3,81 (3H, s), 3,84 (6H, s), 4,34 (1H, d, J=7,0 Hz), 6,17 (2H, s), 6,65 (1H, s), 6,9-7,3 (7H, m).
Elementanalyse (for C27<H>27N2O5CI):
Beregnet (%): C 65,52; H 5,50; N 5,66
Funnet {%) : C 65,51; H 5,84; N 5,84
Eksempel 25
3,4-trans-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-3-kinolinacetamid.
Smeltepunkt: 157-158°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,58 (1H, d, J=6,2 Hz), 3,32,
3,40 (totalt 3H, hver s); 3,66, 3,79 (totalt 9 H, hver s), 4,37 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,14 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,7-7,4 (7H, m).
Elementanalyse (for C27H727N2O5CI):
Beregnet (%): C 65,52; H 5,50; N 5,66
Funnet {%) : C 65,47; H 5,60; N 5,74
Eksempel 26
3,4-cis-6-klor-N-(2,4-difluorfenyl )-l,2 , 3 ,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 198-200°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,34 (1H, dd, J-15,0 Hz, J=4,8
Hz), 2,81 (1H, dd, J-15,0 Hz, J=4,0 Hz), 3,47 (3H, s), 3,61 (1H, m), 4,19 (1H, d, J=6,6 Hz), 6,8-7,3 (9H, m), 7,96 (1H, bs), 8,21 (1H, m).
Elementanalyse (for C24H19<N>2O2CIF2):
Beregnet (*): C 65,38; H 4,34; N 6,35
Funnet (%) : C 65,32; H 4,41; N 6,37
Eksempel 27
3,4-trans-6-klor-N-(2 , 4-dif luorfenyl )-l, 2 ,3 ,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinacetamid.
Smeltepunkt: 165-168°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,55 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,43
(1H, m), 4,18 (1H, d, J=13,2 Hz), 6,60 (1H, m), 6,86 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,2-7,5 (7H, m), 7,8 (1H, bs), 8,2 (1H, m).
Elementanalyse (for C24<H>19<N>2O2CIF2):
Beregnet (%) : C 65/38; H 4,34; N 6,35
Funnet {%) : C 65,51; H 4,34; N 6,36
Eksempel 28
3,4-cis-6-klor-N-(2,6-dimetyl fenyl )-l,2,3,4 -tetrahydro-1-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinacetamid.
Smeltepunkt: 203-205°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,30 (6H, s), 2,37 (1H, dd,
J=15,2 Hz, J=4,8 Hz), 2,87 (1H, dd, J=15,0 Hz, J=8,2 Hz), 3,47 (3H, s), 3,64 (1H, m), 4,24 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,0-7,4 (1H, m).
Elementanalyse (for C26<H>25N2O2CI):
Beregnet (%) : C 72,13; H 5,82; N 6,47
Funnet {%) : C 71,75; H 5,84; N 6,55
Eksempel 29
3,4-trans-6-klor-N-(2, 6-dimetylf enyl )-l, 2 ,3 ,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinacetamid.
Smeltepunkt: 201-203°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,20 (6H, s), 2,59 (2H, m), 3,38
(1H, m), 3,43 (3H, s), 4,29 (1H, d, J=12,0 Hz), 6,64 (1H, m), 6,9-7,4 (10H, m).
Elementanalyse (for C25H25<N>2O2CI):
Beregnet (%) : C 72,13; H 5,82; N 6,47
Funnet (%): C 71,57; H 5,76; N 6,65
Eksempel 30
3,4-cis-6-klor-l ,2,3, 4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-N-(2,4,6-trimetylfenyl)-3-kinolinacetamid.
Smeltepunkt: 224-227°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,19 (6H, s), 2,25 (3H, s), 2,35
(1H, dd, J=15,2 Hz, J=4,8 Hz), 2,86 (1H, dd, J=15,4 Hz, J=7,8 Hz), 3,47 (3H, s), 3,63 (1H, m), 4,24 (1H, d, J=6,6 Hz), 6,88 (1H, s), 7,0-7,3 (9H, m).
Elementanalyse (for C27H27N2O2CI):
Beregnet (%): C 72,55; H 6,09; N 6,27
Funnet (%): C 72,33; H 6,27; N 6,44
Eksempel 31
3,4-trans-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-N-(2,4,6-trimetylfenyl)-3-kinolinacetamid.
Smeltepunkt: 191-193°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,16 (6H, s), 2,24 (3H, s), 2,58
(2H, m), 3,4 (1H, m), 3,42 (3H, s), 4,29 (1H, d, J-11,8 Hz), 6,65 (1H, m), 6,86 (2H, s), 6,98 (1H, d, J=8,6 Hz ) , 7,1-7,5 (6H, m).
Elementanalyse (for C27<H>27<N>2O2CI):
Beregnet (#): C 72,55; H 6,09; N 6,27 Funnet {%) : C 72,64; H 6,11; N 6,36
Eksem pel 32
3,4-cis-N-[2,6-bis(l-metyletyl)fenyl]-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-1-mety1-2-okso-4-fenyl-3-kinolinacetamid.
Smeltepunkt: 208-210°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,18 (12H, t like, J=6,8 Hz),
2,37 (1H, dd, J=15,0, 5,4 Hz), 2,96 (1H, dd, J-15,0, 7,6 Hz), 3,08 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,55-3,70 (1H, m), 4,27 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,00-7,35 (12H, m).
Elementanalyse (for C30H33<N>2O2CI):
Beregnet (*): C 73,68; H 6,80; N 5,73
Funnet (96): C 73,75; H 6,86; N 5,68
Eksempel 33
3,4-trans-N-[2 , 6-bis(1-metyletyl)fenyl]-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinacetamid.
Smeltepunkt: 259-260°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, DMS0-d6) ppm: 1,11 (12H, d, J=7,0 Hz), 1,83
(1H, dd, J-15,0, 9,0 Hz), 2,37 (1H, dd, J-15,0, 5,2 Hz), 2,67 (1H, m), 2,90-3,20 (2H, m), 2,96 (3H, s), 3,32 (3H, s), 4,19 (1H, d, J=4,8 Hz), 6,68-6,82 (2H, m), 7,00-7,40 (9H, m), 9,17 (1H, s).
Elementanalyse (for C30H33N2O2CI):
Beregnet (%): C 73,68; H 6,80; N 5,73
Funnet (%) : C 73,72; H 6,92; N 5,63
Eksempel 34 3 ,4-cis-N-[2 , 6-bis(1-metyletyl )fenyl]-6-klor-3 ,4-dihydro-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 229-232°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,18 (12H, d, J=7,0 Hz), 2,42
(1H, dd, J=15,8 Hz, J=6,2 Hz), 2,85 (1H, dd, J=16,0 Hz, J=7,0 Hz), 3,08 (2H-, m), 3,84 (1H, m), 4,39 (1H, d, J=7,0 Hz), 6,5 (1H, bs), 7,1-7,4 (10H, m).
Elementanalyse (for C2gH3gN03Cl):
Beregnet (%): C 73,17; H 6,35; N 2,94
Funnet (%) : C 73,06; H 6,48; N 2,97
Eksempel 35
3,4-trans-N-[2 ,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-3,4-dihydro-6-metyl-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 245-247°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,17 (12H, d, J=6,8 Hz), 2,17,
2,21 (totalt 3H, hver s), 2,63 (1H, m), 3,06 (2H, m), 3,58 (2H, m), 4,44 (1H, d, J=ll,2 Hz), 6,49 (1H, bs), 6,78 (1H, bs), 7,0-7,5 (6H, m).
Elementanalyse (for C3Q<H>33NO3):
Beregnet (%): C 79,09; H 7,30; N 3,07
Funnet (%): C 79,06; H 7,39; N 3,07
Eksempel 36
3,4-cis-N-[2,6-bis(l-metyl etyl )feny1]-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-mety1-4-fenyl-3-kinolinacetamid (B).
Smeltepunkt: 239-241°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, DMS0-D6) ppm: 1,11 (12H, d, J=6,6 Hz), 2,25-2,35 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,20-3,40 (3H, m), 3,32 (3H, s), 4,30 (1H, d, J=6,6 Hz), 6,88 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,00-7,50 (10H, m), 9,20 (1H, s).
Elementanalyse (for C30<H>35<N>2OCI):
Beregnet (#): C 75,-85; H 7,43; N 5,90
Funnet (%): C 76,17; H 7,52; N 5,77
Eksempel 37
3,4-cis-6-klor-l,2,3 , 4-tetrahydro-l-metyl-4-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl )-3-kinolinacetamid (B).
Smeltepunkt: 179-180°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 19,6 (1H, dd, J=15, 8,2 Hz),
2,21 (1H, dd, J=15, 6,2 Hz), 2,86 (1H, m), 2,99 (3H, s), 3,15-3,30 (2H, m), 3,81 (9, s), 4,21 (1H, d, J=4,6 Hz), 6,15 (2H, s), 6,34 (1H, s), 6,58 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,84 (1H, s like), 7,00-7,35 (6H, m).
Elementanalyse (for•C27H2gN204Cl):
Beregnet (SÉ): C 67,42; H 6,08; N 5,82
Funnet {%) : C 67,36; H 6,20; N 5,67
Eksempel 38
3,4-cis-6-klor-N-(2,4-di fluorfenyl )-l,2 , 3 , 4-tetrahydro-l-metyl-4-fenyl-3-kinolinacetamid (B).
Smeltepunkt: 161-162°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,99 (1H, dd, J=15, 8,2 Hz), 2,24
(1H, dd, J = 15, 6,4 Hz), 2,88 (1H, m), 2,97 (3H, s.) , 3,15-3,25 (2, m), 4,21 (1H, d, J=4,8Hz), 6,61 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,80-7,35 (10H, m), 8,15-8,30 (1H, m).
Elementanalyse (for C24<H>21<N>20C1F2•0,2CH3C02C2H5)<:>
Beregnet (%) : C 67,01; H 5,12; N 6,30
Funnet (%) : C 66,71; H 4,96; N 6,61
Eksempel 39
3,4-trans-N-[2,6-bis( 1-metyletyl) fenyl] -1,2 ,3 ,4-tetrahydro-l-okso-4-fenyl-2,6,7-trimetyl-3-isokinolinacetamid (A).
Smeltepunkt: 280-282°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,00-1,35, 1,23 (totalt 12H, m, d,
J=7,0 Hz), 2,22, 2,24, 2,28, 2,33 (totalt 6H, hver s), 2,58 (1H, dd, J=15,0, 10,0 Hz), 2,75, 2,96 (totalt 3H, hver s), 2,89 (1H, dd, J=15,0, 4,6 Hz), 3,08 (2H, m), 4,05-4,35 (1H, m), 4,21, 4,23 (totalt 1H, hver s), 6,85-7,40 (10H, m), 7,76, 7,94 (totalt 1H, hver s).
Elementanalyse (for C32<H>38<N>202):
Beregnet (*): C 79,63; H 7,9-4; N 5,80
Funnet (*): C 79,56; H 8,03; N 5,74
Eksempel 40
3,4-trans-l,2,3,4-tetrahydro-l-okso-4-fenyl-N-(2,4 ,6-trimetoksyfenyl )-2,6,7-trimetyl-3-isokinolinacetamid (A).
Smeltepunkt: 213-214°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,23, 2,27, 2,34 (totalt 6H, hver s), 2,50 (1H, dd, J = 14,0, 10,0 Hz), 2,78 (1H, dd, J=14,0, 4,8 Hz), 2,79, 2,98 (totalt 3H, hver s), 3,67, 3,82 (totalt 9H, hver s), 3,90-4,30 (1H, m), 4,23, 4,33 (totalt 1H, s), 6,02, 6,17 (totalt 2H, hver s), 6,32, 6,41 (totalt 1H, hver s), 6,85-7,30 (6H, m), 7,80, 7,96 (totalt 1H, hver s).
Elementanalyse (for C29H32N2O5):
Beregnet (%) : C 71,29; H 6,60; N 5,73
Funnet (%) : C 71,19; H 6,62; N 5,68
Eksempel 41 3 , 4-trans-N-(2,4-difluorfenyl )-l,2,3,4-tetrahydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinacetamid (A).
Smeltepunkt: 176-177°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,26 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,61
(1H, dd, J=15,0, 8,8 Hz), 2,77 (1H, dd, J=15,0, 5,0 Hz), 2,94 (3H, s), 4,15-4,30 (1H, m), 4,17 (1H, s), 6,80-7,30 (8H, m), 7,41 (1H, bs), 7,92 (1H, s), 8,10-8,30 (1H, m).
Elementanalyse (for C26H24N2<O>2F2)<:>
Beregnet (%): C 71,87; H 5,57; N 6,45
Funnet (*): C 71,63; H 5,68; N 6,24
Eksempel 42
N-[2,6-bis( 1-metyletyl ) fenyl] - 6-klor-l, 2 ,3 ,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinoksalinacetamid (A).
Smeltepunkt: 205-206°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,09 (6H, d, J=6,8 Hz), 1,16 (6H,
d, J=7,0 Hz), 3,62 (1H, dd, J=15,0, 8,6 Hz), 2,84 (1H, dd, J=15,0, 4,6 Hz), 3,02 (2H, m), 3,44 (3H, s), 5,15 (1H, dd, J=8,6, 4,6 Hz), 6,90-7,35 (12H, m).
Elementanalyse (for C29<H>32N3O2CI):
Beregnet {%) : C 71,08; H 6,58; N 8,57
Funnet (%): C 71,29; H 6,61; N 8,81
Eksempel 43
6-klor-l,2,3, 4- tetrahydro-1 -metyl -2-okso-4-fenyl-N-( 2 ,4,6-trimetoksyfenyl)-3-kinoksalinacetamid (A).
Smeltepunkt: 236-238<°C (rekrystallisert fra THF-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,51 (1H, dd, J=14,0, 9,6 Hz),
2,73 (1H, dd, J=14,0, 3,8 Hz), 3,43 (3H, s), 3,65 (6H, s), 3,79 (3H, s), 5,10 (1H, dd, J=9,6, 3,8 Hz), 6,11 (2H, s), 6,57 (1H, s), 6,90-7,35 (8H, m).
Elementanalyse (for C26<H>26<N>3O5CI):
Beregnet (%): C 62,97; H 5,28; N 8,47
Funnet (%): C 62,61; H 5,48; N 8,20
Eksempel 44
6-klor-N-(2,4-di fluorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinoksalinacetamid (A ).
Smeltepunkt: 160-161°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,68 (1H, dd, J=15,0, 7,0 Hz),
2,80 (1H, dd, J=15,0, 5,8 Hz), 3,45 (3H, s), 4,99 (1H, t like, J=6,3 Hz), 6,78-7,42 (10H, m), 7,76 (1H, m), 8,10-8,30 (1H, m).
Elementanalyse (for CgsH^g<N>gOgClFg):
Beregnet (*): C 62,52; H 4,11; N 9,51
Funnet (%): C 62,57; H 4,23; N 9,74
Eksempel 45
N- [2 , 6-bis( 1-metyletyl ) f enyl] -6-klor-l, 2-dihydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinacetamid.
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 18 (100 ml) i 1,2-dikloretan (5 ml) ble det tilsatt 1-hydroksybenzotriazol (45 mg) og 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (90 mg), fulgt åv omrøring ved romtemperatur i 0,5 timer. Til denne blandingen ble det tilsatt 2,6-diisopropyl-anilin (0,5 ml), fulgt av oppvarming med tilbakeløpskjøling i 10 timer. Etter at blandingen var konsentrert, ble etylacetat tilsatt til resten, de utfelte krystaller separert ved filtrering. Filtratet ble vasket i rekkefølge med saltsyre, vann, vandig kaliumkarbonat og vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (105 mg).
Smeltepunkt: 237-238°C (rekrystallisert fra aceton-etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,09 (12H, d, J=6,8 Hz), 2,98
(1H, m), 3,62 (2H, s), 3,88 (3H, s), 7,09-7,60 (11H, m) , 8,53 (1H, s) .
Elementanalyse (for CgQ<Hg>-j^OgCl):
Beregnet (SÉ): C 73,98; H 6,42; N 5,75
Funnet (*): C 73,75; H,6,64; N 5,72
Eksempel 46
6-klor-N-(2,4-di fluorf enyl)-1,2-dihydro-1-mety1-2-okso-4-fenyl-3-kinolinacetamid (B): Smeltepunkt: 217-218°C (rekrystallisert fra aceton-etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,54 (2H, s), 3,87 (3H, s),
6,77-6,87 (2H, m), 7,15 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,29-7,58 (9H, m), 8,19 (1H, m), 9,28 (1H, b).
Elementanalyse (for C24H-L7N2O2CIF2 ):
Beregnet (%) : C 65,68; H 3,90; N 6,38
Funnet (*): C 65,81; H 4,16; N 6,44.
Eksempel 47
N- [2 , 6-bi s (1-metyletyl )f enyl] -1,2-dihydro-2 ,6 ,7-trimetyl-l-okso-4-feny1-3-isokinolinacetamid (A).
Smeltepunkt: 265-270°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,00-1,30, 1,12 (totalt 12H, m, d,
J=6,8 Hz), 2,18, 2,24 (totalt 3H, hver s), 2,34, 2,38 (totalt 3H, hver s), 2,83 (2H, m), 3,03, 3,14 (totalt 2H, hver s), 3,77, 3,78 (totalt 3H, hver s), 6,55-6,80 (2H, m), 7,10-7,60 (8H, m), 8,15-8,30 (1H, m).
Elementanalyse (for C32<H>36<N>202'0,25CH3CO2C2H5)<:>
Beregnet {%) : C 78,85; H 7,62; N 5,57
Funnet (%): C 78,82; H 7,37; N 5,56
Eksempel 48
N-[2,6-bis(1-metyletyl )fenyl]-6-klor-1-okso-4-fenyl-1H-2-benzopyran-3-acetamid (B).
Smeltepunkt: 183-184°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,16 (12, d, J=6,8 Hz), 3,03 (2H,
m), 3,54 (2H, s), 6,94-7,55 (11H, m), 8,31 (1H, d, J=8,6 Hz).
Elementanalyse (for C2g<H>2gN03Cl):
Beregnet (%): C 73,49; H 5,95; N 2,96
Funnet (%): C 73,37; H 6,15; N 2,89
Eksempel 49
6-klor-N-(2,4-difluorfenyl)-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-acetamid (B).
Smeltepunkt: 244-245°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,50 (2H, s), 6,81-6,90 (2H, m),
7,01 (1H, d, J-1,6 Hz), 7,34-7,54 (6H, m), 8,25 (1H, m), 8,28 (1H, d, J=8,4 Hz).
Elementanalyse (for C23H14NO3CIF2):
Beregnet (%): C 64,88; H 3,31; N 3,29
Funnet {%) : C 64,82; H 8,49; N 3,26
Eksempel 50
N-[2,6-bis(1-metyletyl )feny1]-6-klor-2-okso-4-fenyl-2H-1-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 252-255°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,15 (12H, d, J = 7,0 Hz), 3,03
(2H, m), 3,52 (2H, s), 7,0-7,6 (11H, m).
Elementanalyse (for C2gH2gN03Cl):
Beregnet (*): C 73,49; H 5,95; N 2,96
Funnet {%) : C 73,36; H 5,85; N 3,26
Eksempel 51
6-klor-2-okso-4-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 257-259°C (rekrystallisert fra kloroform-etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,49 (2H, s), 3,79 (9H, s), 6,12
(2H, s) , 7,0-7,6 (9H, m).
Elementanalyse (for C26H22N0^,C1):
Beregnet (%): C 65,07; H 4,62; N 2,92
Funnet (%) : C 64,81; H 4,44; N 3,02
Eksempel 52
6-klor-N-(2,4-difluorfenyl)-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 225-227°C (rekrystallisert fra etylacetat-i sopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,49 (2H, s), 6,8-6,9 (2H, m),
7,05 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,3-7,6 (6H, m), 8,1-8,3 (2H, m).
Elementanalyse (for C23H^4N03C1F2 ):
Beregnet (%): C 64,88; H 3,31; N 3,29
Funnet (%): C 64,26; H 3,54; N 3,00
Eksempel 53
N-[2,6-bis( 1-metyletyl ) fenyl] -6-metyl-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 257-258°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,14 (12H, d, J=7,0 Hz), 2,29
(3H, s), 2,03 (2H, m), 3,51 (2H, s), 6,85 (1H, s), 7.1- 7,7 (10H, m).
Elementanalyse (for C30H3-LNO3):
Beregnet {%) : C 79,44; H 6,89; N 3,09
Funnet {%) : C 79,15; H 6,75; N 3,14
Eksempel 54
6-metyl-2-okso-4-fenyl-N-(2,4, 6-trimetoksyf enyl )-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 256-257°C (rekrystallisert fra kloroform-etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppmf 2,27 (3H, s), 3,47 (2H, s), 3,76
(3H, s), 3,78 (6H, s), 6,11 (2H, s), 6,83 (1H, s), 7.2- 7,6 (7H, m).
Elementanalyse (for C27<H>25NO5):
Beregnet (%) : C 70,58; H 5,48; N 3,05
Funnet (%) : C 70,22; H 5,60; N 2,95
Eksempel 55
N-(2 , 4-difluorfenyl)-6-metyl-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 168-170°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,28 (3H, s), 3,47 (2H, s), 6,8-6,9 (3H, m), 7,3-7,5 (4H, m), 7,5-7,6 (3H, m), 8,1-8,3 (1H, m), 8,45 (1H, bs ).
Elementanalyse (for C24H17NO3<F>2)<:>
Beregnet (%) : C 71,11; H 4,23; N 3,46
Funnet (%): C 70,84; H 4,25; N 3,54
Eksempel 56
N-[2 ,6-bis( 1-metyletyl ) f enyl]-4-(2-metoksyf enyl )-l-okso-lH-2-benzopyran-3-acetamid (B).
Smeltepunkt: 250-252°C (rekrystallisert fra aceton-etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,08, 1,15 (totalt 12H, hver d,
J=6,6 Hz), 2,96 (2H, m), 3,47 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,60 (1H, d, J=15,4 Hz), 3,62 (3H, s), 6,91-7,67 (10H, m), 8,38 (1H, dd, J=7,8, 1,7 Hz).
Elementanalyse (for C3Q<H>31NO4):
Beregnet (%) : C 76,73; H 6,65; N 2,98
Funnet (%) : C 76,53; H 6,79; N 3,00
Eksempel 57
N- [2,6-bis( 1-metyletyl ) fenyl]-6-klor-4-fenyl-3-kinolin-acetamid (B).
Smeltepunkt: 262-263°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,12 (12H, d, J=6,8 Hz), 2,87
(2H, m), 3,80 (2H, s), 6,45 (1H, s), 7,10-7,70 (10H, m), 8,11 (1H, d, J=9,0 Hz), 9,05 (1H, s).
Elementanalyse (for C29H29N2OCI):
Beregnet (%): C 76,22; H 6,40; N 6,13
Funnet (%): C 75,93; H 6,65; N 6,44
Eksempel 58
3,4-cis-N-(2, 4-di fluor fenyl ) - 3 , 4-dihydro-6-metyl-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 194-196°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 59
3,4-cis-6-klor-N-(2,4-di fluorfenyl)-3,4-dihydro-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 182-184°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 60
3,4-trans-N-[2,6-bis( 1-metyletyl )f enyl] -1,2 ,3 ,4-tetrahydro-1,6-dimetyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinacetamid (A).
Smeltepunkt: 251-252°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm:' 0,90-1,30, 1,17 (totalt 12H, m, d,
J=7,0 Hz), 2,17, 2,21 (totalt 3H, hver s), 2,61 (1H, dd, J=15, 6,2 Hz), 2,71 (1H, dd, J=15, 5,4 Hz), 3,06 (2H, m), 3,30-3,50 (1H, m), 3,35, 3,43 (totalt 3H, hver s), 4,27, 4,38 (totalt 1H, hver d, J=10 Hz, J=ll Hz), 6,46, 6,59 (totalt 1H, hver s), 6,80-7,40 (11H, m).
Eksempel 61
3,4-trans-N-[2 , 6-b i s (1 -metyl etyl ) f enyl]-3-(6-klor-l, 2 ,3 ,4-tetrahydro-1-metyl-2-okso-4-fenylkinolin-3-yl )propionamid
(A).
Smeltepunkt: 178-180,5°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,13 (6H, d, J=4,0 Hz), 1,16 (6H,
d, J=3,2 Hz), 1,70-2,30 (2H, m), 2,45-2,58 (2H, m), 2,92-3,20 (3H, m), 3,41 (3H, s), 4,01 (1H, d, J=4,8 Hz), 6,90-7,40 (11H, m), 7,54 (1H, bs).
Eksempel 62
3,4-trans-3-(6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenylkinolin-3-yl)-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)propionamid (A).
Et hvitt skum.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,67-2,20 (2H, m), 2,36-2,70 (2H,
m), 3,20-3,50 (1H, m), 3,39 (3H, s), 3,66 (6H, s.) , 3,79 (3H, s), 3,98 (1H, bd), 6,11 (2H, s), 6,90-7,40 (9H, m).
Eksempel 63
N-(2,4-difluorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2-okso-4-fenyl-3-kinoksalinacetamid (A).
Smeltepunkt: 94,5-95,0°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,26 (3H, s), 2,60 (1H, dd, J-15,
8,5 Hz), 2,77 (1H, dd, J-15, 5,5 Hz), 3,43 (3H, s), 5,01 (1H, dd, J-8,5, 5,5 Hz), 6,76-7,32 (10H, m), 7,87 (1H, bs), 8,25 (1H, m).
Eksempel 64
N-[2 , 6-bis(1-metyletyl)fenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2-okso-4-fenyl-3-kinoksalinacetamid (A).
Smeltepunkt: 186,5-187,5<0>C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,08 (6H, d, J=6,6 Hz), 1,15 (6H,
d, J=7,0 Hz), 2,28 (3H, s), 2,59 (1H, dd, J=15, 9,4 Hz), 2,81 (1H, dd, J=15, 4,6 Hz), 3,06 (2H, m), 3,42 (3H, s), 5,16 (1H, dd, J=9,4, 4,6 Hz), 6,90-7,30 (12H, m).
Eksempel 65 1 ,2 ,3 , 4-tetrahydro-l, 6-d ime ty 1 - 2-okso-4 - f enyl - N- ( 2 ,4 , 6 - trimetoksyfenyl)-3-kinoksalinacetamid (A).
Smeltepunkt: 237-238°C (rekrystallisert fra THF-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,26 (3H, s), 2,49 (1H, dd, J=14, 10 Hz), 2,71 (1H, dd, J = 14, 3,6 Hz), 3,41 (3H, s),
3,63 (6H, s), 3,79 (3H, s), 5,11 (1H, dd, J = 10, 3,6 Hz), 6,11 (2H, s), 6,68 (1H, bs), 6,87-7,28 (8H, m).
Eksempel 66
N-(2,6-dimetoksyfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2-okso-4-fenyl-3-kinoksalinacetamid (A).
Smeltepunkt: 139 , 5-140 ,5 *C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,26 (3H, s), 2,40-2,80 (2H, m),
3,41 (3H, s), 3,67 (6H, s), 5,10 (1H, bdd) , 6,54 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,80-7,30 (10H, m).
Eksempel 67
6-klor-N-(2, 6-dimetoksyf enyl )-l, 2 ,3 ,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinoksalinacetamid (A).
Smeltepunkt: 212 ,5-213,20C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,35-2,90 (2H, m), 3,41 (3H, s),
3,69 (6H, s), 5,08 (1H, m), 6,53 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,72 (1H, bs), 6,95-7,30 (9H, m).
Eksempel 68
N-[2 ,6-bis( 1-metyletyl )f enyl] -6-klor-l,2-dihydro-2-okso-4-fenyl-3-kinolinacetamid (A).
Smeltepunkt: 333-337°C (rekrystallisert fra metanol-kloroform-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCl3-DMSO-d6) ppm: 1,11 (12H, d, J=7,0 Hz),
3,54 (2H, s), 7,0-7,6 (UH, m), 8,84 (1H, b), 12,2 (1H, b). :
Eksempel 69 1 , 2-dihydro-l , 6-d ime tyl -2-okso-4-fenyl-N-( 2 ,4 ,6-trimetoksy-fenyl)-3-kinolinacetamid (A).
Smeltepunkt: 275 ,5-277,0°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm:' 2,28 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,73
(3H, s), 3,77 (6H, s), 3,86 (3H, s), 6,10 (2H, s), 6,96 (1H, bs), 7,25-7,55 (8H, m).
Eksempel 70
N-(2,6-dimetoksyfenyl)-l,2-dihydro-l,6-dimetyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinacetamid (A).
Smeltepunkt: 212,0-213 ,50C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,28 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,76
(6H, s), 3,86 (3H, s), 6,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,96 (1H, bs), 7,10 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,30-7,60 (8H, m).
Eksempel 71
N-[2,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-6-klor-2-metoksy-4-fenyl-3-kinolinacetamid (A).
Smeltepunkt: 256-259°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,14 (12H, d, J=7,0 Hz), 3,69
(2H, s), 4,19 (3H, s), 7,1-7,2 (2H, m), 7,2-7,4 (5H, m), 7,5-7,6 (3H, m), 7,84 (1H, m).
Eksempel 72
6-klor-N-( 2 , 6-dimetoksyf enyl )-2-metoksy-4-fenyl-3-kinolin-acetamid (A).
Smeltepunkt: 220-222°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,63 (2H, b), 3,79 (6H, s), 4,18
(3H, s), 6,55 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,15 (1H, m), 7,28 (1H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,5-7,6 (4H, m), 7,83 (1H, d, J=9,0 Hz).
Eksempel 73
N-(2 , 4-dif luorfenyl )-4 - ( 2-metoksyf enyl )-l-okso-lH-2-benzo-pyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 214-216"C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,51 (2H, s), 3,70 (3H, s), 6,8-6,9 (2H, m), 6,96 (1H, d, J=10,4 Hz), 7,0-7,2 (2H, m), 7,26 (1H, m), 7,4-7,7 (3H, m), 7,75 (1H, b), 8,15 (1H, m), 8,36 (1H, dd, J=7,6 Hz, 1,2 Hz).
Eksempel 74
N-(2,6-dimetoksyfenyl )-4-( 2-me t oksyf eny 1 )-l-okso-lH-2-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 210-213°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,46 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,77
(6H, s), 6,54 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,0-7,2 (3H, m), 7,35 (1H, dd, J=7,4 Hz, 1,6 Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 8,35 (1H, m).
Eksempel 75
4-(2-metoksyfenyl )-l-okso-N-(2,4,6-tr imetoksyfenyl)-lH-2-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 229-231°C (rekrystallisert fra etylacetat-kloroform-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,47 (2H, m), 3,67 (3H, s), 3,76
(3H, s), 3,78 (6H, s), 6,11 (2H, s), 6,9-7 ,2 (3H, m), 7,35 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,4-7,6 (3H, m), 8,36 (1H, m).
Eksempel 76
6-klor-N-(2,6-dimetoksyfenyl)-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 245-247°C (rekrystallisert fra kloroform-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,45 (2H, m), 3,78 (6H, s), 6,54
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,01 (1H, d, J=l,4 Hz), 7,18 (1H, t, J=8,6 Hz), 7,4-7,6 (6H, m), 8,27 (1H, d, J=8,4 Hz).
Eksempel 77
6-klor-N- ( 2,6-etoksyfenyl)-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-acetamid (B).
Smeltepunkt: 209-210°C (rekrystallisert fra etanol).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,31 (6H, t, J=7 Hz), 3,44 (2H, b), 4,01 (4H, q, J=7 Hz), 6,52 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,02-7,52 (9H, m), 8,27 (1H, d, J=8,4 Hz).
Eksempel 78
6-klor-N-[4-(N,N-dimetylamino ) fenyl] -2-okso-4 -f enyl-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 220-222°C (rekrystallisert fra etylacetat-kloroform-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,90 (6H, s), 3,42 (2H, s), 6,68
(2H, d, J = 9,0 Hz), 7,04 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,3-7,6 (9H, m), 7,95 (1H, b).
Eksempel 79
6-klor-N-(2,6-dimetoksyfenyl)-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 245-247°C (rekrystallisert fra kloroform-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,47 (2H, b), 3,78 (6H, s), 6,55
(2H, d, J=8,4 Hz), 7,03 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,16 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,3-7,5 (4H, m), 7,5-7,6 (3H, m).
Eksempel 80
N-[4-N,N-dimetylamino)fenyl]-6-metyl-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 227-228°C (rekrystallisert fra etylacetat-kloroform-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,27 (3H, s), 2,89 (6H s), 3,41
(2H, s), 6,68 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,84 (1H, s), 7,3-7,4 (6H, m), 7,5-7,6 (3H, m), 8,18 (1H, b).
Eksempel 81
N-(2,6-dimetoksyf enyl)-6-metyl-2-okso-4-fenyl-2H-1-benzo-pyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 257-258°C (rekrystallisert fra kloroform-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,27 (3H, s), 3,46 (2H, b), 3,77
(6H, s), 6,54 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,83 (1H, s), 7,14 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,2-7,3 (2H, m), 7,4-7,6 (5H, m).
Eksempel 82
N-[2,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-6-klor-4-(2-metylfenyl)-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 241-243°C (rekrystallisert fra aceton-metanol).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,13 (totalt 12H, d, J=6,8 Hz),
1,0-1,1 (m), 2,03, 2,09 (totalt 3H, hver s), 3,00 (2H, m), 3,38 (1H, d, J=13,8 Hz), 3,58 (1H, d, J=13,8 Hz), 6,85 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,1-7,2 (3H, m), 7,3-7,5 (6H, m).
Eksempel 83
6-klor-N-(2,4-di fluorfenyl ) -4-(2-metyl fenyl )-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 186-188°C (rekrystallisert fra kloroform-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,09 (3H, s), 3,35 (1H, d, J=14,l Hz), 3,50 (1H, d, J=13,9 Hz), 6,7-6,9 (23H, m), 7,17 (1H, m), 7,3-7,5 (5H, m), 8,0-8,2 (2H, m).
Eksempel 84
6-klor-N-(2 ,6-dimetoksyf enyl )-4-( 2-metylfenyl )-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 196-198°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,09 (3H, s), 3,4 (2H, m), 3,75
(6H, s), 6,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,82 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,14 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,2 (1H, m), 7,3-7,5 (5H, m).
Eksempel 85
6-klor-4- ( 2-metylfenyl)-2-okso-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 183-185°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,08 (3H, s), 3,4 (2H, m), 3,74
(3H, s), 3,78 (6H, s), 6,09 (2H, s), 6,81 (1H, m), 7,2-7,5 (6H, m).
Eksempel 86
6-klor-N-(2,6-dimetyl fenyl)-4-(2-metylfenyl)-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 235-238°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,10 (3H, s), 2,17 (6H, s), 3,36
(1H, d, J-13,8 Hz), 3,54 (1H, d, J=14,0 Hz), 6,86 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,04 (3H, m), 7,2-7,3 (1H, m), 7,3-7,5 (5H, m).
Eksempel 87
6-klor-4-( 2-metylfenyl)-2-okso-N-(2,4,6-trimetylfenyl )-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 238-241°C (rekrystallisert fra etylacetat-aceton-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,10 (3H, s), 2,12 (6H, s), 2,23
(3H, s), 3,34 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,52 (1H, d, J-13,8 Hz), 6,85 (3H, m), 7,2-7,3 (1H, m), 7,3-7,5 (5H, m).
Eksempel 88
6-klor-N-( 2 , 6-dietoksyf enyl )-4-( 2-metylfenyl )-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 200-202°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,29 (6H, t, J=7,0 Hz), 2,08 (3H,
s), 3,44 (2H, b), 3,98 (4H, q, J-7,0 Hz), 6,50 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,82 (1H, m), 7,09 (1H, t, J=8,6 Hz), 7,2-7,5 (6H, m).
Eksempel 89
6-klor-N-(2,6-dietoksy-4-fluorfenyl)-4-(2-metylfenyl)-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 208-209°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,29 (6H, t, J=7,0 Hz), 2,08 (3H,
s), 3,32 (1H, bd), 3,53 (1H, bd), 3,93 (4H, q, J=7,0 Hz), 6,23 (2H, d, J=ll Hz), 6,83 (2H, bs), 7,19-7,50 (7H, m).
Eksempel 90
?- [3 , 5-bis (trif luormetyl ) fenyl] -6-kl or-4-( 2-metylfenyl )-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 205-206°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 91
N-[2,6-bis(1-metylfenyl)fenyl]-6-klor-4-(2-metylfenyl)-l-kinolinacetamid (B).
Smeltepunkt: 208-210°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,11 (6H, d, J=7,0 Hz), 1,13 (6H,
d, J=7,0 Hz), 1,97 (3H, s), 2,85 (2H, m), 3,60 (1H, d, J=16 Hz), 3,79 (1H, d, J=16 Hz), 6,43 (1H, bs), 7,00-7,70 (8H, m), 8,12 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,08 (1H, s).
Eksempel 92
N-[2,6-bis( 1-metyletyl ) fenyl] - 6-kl or-4-(2-metoksyf enyl )-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 303-305°C (rekrystallisert fra kloroform).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,13 (dd, 12H, J=2,4, 6,8 Hz),
2,90-3,05 (m, 2H) , 3,38 (d, 1H, J = 13,8 Hz), 3,65 (d, 1H, J=14,0 Hz), 3,71 (s, 3H), 6,95 (d, 1H, J=2,4 Hz), 7,06-7,18 (m, 4H) , 7,22-7,30 (m, 2H) , 7,37 (d, 1H, J=8,8Hz), 7,44-7,58 (m, 2H).
Eksempel 93
6-klor-N-(2,6-dietoksyfenyl)-4-(2-metoksyfenyl )-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 226-227°C (rekrystallisert fra etylacetat-metanol).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,29 (6H, t, J=7,0 Hz), 3,20-3,38
(1H, m), 3,56-3,70 (1H, m), 3,69 (3H, s), 3,98 (4H, q, J=7,0 Hz), 6,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,92 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,00-7,18 (3H, m), 7,28-7,56 (4H, m).
Eksempel 94
N-[2,6-bis( 1-metyletyl ) fenyl] -6-klor-2-okso-4-(2-trifluor-metylfenyl)-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 246-247°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,12 (12H, t, J=6,4 Hz), 2,88-3,06 (2H, m), 3,07 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,79 (1H, d, J=13,8 Hz), 6,72 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,13 (1H, d, J=7,0
Hz), 7,20-7,30 (1H, m), 7,32-7,50 (4H, m), 7,64-7,74
(2H, m), 7,84-7,92 (1H, m).
Eksempel 95
6-klor-N-(2,6-dietoksyfenyl )-2-okso-4-(2-trifluormetylfenyl)-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 197-199°C (rekrystallisert fra etyleter-etylacetat).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,27 (6H, t, J=7,0 Hz), 2,94-3,08
(1H, m), 3,70-3,88 (1H, m), 3,97 (4H, q, J=7,0 Hz), 6,50 (2H, d, J=8,4 Hz, J=8,4 Hz), 6,68 (1H, s), 7,09 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,44 (1H, dd, J=2,2, 8,6 Hz), 7,46-7,58 (1H, m), 7,58-7,76 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=7,6 Hz).
Eksempel 96
6-klor-N-(2, 6-dietoksy-4-f luorfenyl )-2-okso-4-(2-trif luor-metylfenyl)-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 199-200°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,28 (6H, t, J=7,0 Hz), 3,01 (1H,
bd), 3,75 (1H, bd), 3,93 (4H, q, J=7,0 Hz), 6,23 (2H, d, J=ll Hz), 6,69 ('1H, bs), 7,18-7,90 (7H, m).
Eksempel 97
6-klor-4-( 2-metoksyfenyl )-2-okso-N-(2,4,6-trifluorfenyl)-2H-l-benzopyran-3-acetamid (A).
Smeltepunkt: 243-245°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,41 (1H, d, J=14,2 Hz), 3,55 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,73 (3H, s), 6,70 (2H, ddd, J=2,0, 7,6, 8,8 Hz), 6,97 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,17 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J=2,0, 4,2 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,48 (1H, dd, J=2,4 Hz), 7,54 (1H, ddd, J=2,2, 7,0, 8,4 Hz), 7,75 (1H, bs).
Eksempel 98
6-klor-N-( 2,6-dimetoksybenzyl)-4-(2-metylfenyl)-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetamid.
6-klor-4-( 2-metylfenyl )-2-okso-2H-l-benzopyran-3-eddiksyre ble reagert med 2,6-dimetoksybenzylamin ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 1(A) for å oppnå forbindelsen i tittelen.
Smeltepunkt: 194-196°C (rekrystallisert fra etylacetat-metanol-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,05 (3H, s), 3,11 (1H, d, J=14,0
Hz), 3,27 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,81 (6H, s), 4,49 (2H, d, J=5,4 Hz), 6,35 (1H, b), 6,54 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,81 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,2-7,5 (7H, m).
Eksempel 99
N- [2 , 6-b is (1-metyletyl )fenyl]-6-klor-l,2-dihydro-l-metyl-4-fenyl-3-kinolinacetamid.
En blanding av forbindelsen fremstilt i eksempel 57 (150 mg), dioksan (5 ml) og metyljodid (1,5 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter fjerning av oppløsnings-midlet ved destillasjon, ble det oppnådd et kvaternært salt (jodid), resultatet av 1-metylering av forbindelsen fra eksempel 57, som gule krystaller. Til denne oppløsningen av dette kvaternære saltet i metanol (5 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (30 mg) ved 0°C, fulgt av omrøring i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble surgjort med fortynnet saltsyre og så gjort alkalisk med vandig kaliumkarbonat, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av og ga forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (90 mg).
Smeltepunkt: 192-194°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,15 (12H, d, J=6,6 Hz), 2,86
(3H, s), 2,95 (2H, m), 3,17 (2H, s), 4,08 (2H, s), 6,45-6,58 (2H, m), 7,00-7,50 (10H, m).
Elementanalyse (for C30<H>33<N>2OCI•0,2i-Pr20):
Beregnet (*): C 75,94; H 7,31; N 5,68
Funnet (SÉ): C 75,71; H 7,13; N 6,02
Eksempel 100 N-[2 ,6-bis( 1-metyletyl ) f enyl]-6-klor-l ,2-dihydro-l-metyl-4-(2-metyletyl)-3-kinolinacetamid.
N-[2,6-bis(1-metyletyl )fenyl]-6-klor-4-(2-metylfenyl)-3-kinolinacetamid (eksempel 91) ble reagert ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 99 for å oppnå forbindelsen i tittelen.
Smeltepunkt: 159,5-160,5°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,14 (6H, d, J=3,6 Hz), 1,17 (6H,
d, J=3,6 Hz), 2,15 (3H, s), 2,87 (3H, s), 2,95 (2H, m), 3,05 (2H, m), 4,11 (2H, s), 6,36 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,53 (1H, d, J=8,8Hz), 6,97 (1H, bs), 7,00-7,40 (8H, m).
Eksempel 101
N-[3,5-bis(trifluormetyl ) benzyl] -1 , 2-dihydro-2-metyl-4-( 2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Til en oppløsning av 2-metyl-4-(2-metylfenyl)-l(2H)-isokino-linon-3-karboksylsyre (293 mg) i THF (10 ml) ble det tilsatt oksalylklorid (0,104 ml) og DMF (en dråpe) ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 1 time. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble resten oppløst i diklormetan (10 ml). Til denne oppløsning ble det satt en oppløsning av 3,5-bis(trifluormetyl )benzylamin (340 mg) og trietylamin (0,154 ml) i diklormetan (5 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 5 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble etylacetat tilsatt til resten. Blandingen ble vasket i rekkefølge med vann, fortynnet saltsyre, vann, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av, for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (250 mg).
Smeltepunkt: 168,5-170,0 °C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,02 (3H, s), 3,59 (3H, s), 4,24
(1H, dd, J = 14,6, 5,6 Hz), 4,42 (1H, dd, J = 14,6, 5,6 Hz), 6,15 (1H, b, NH) 6,89 (1H, m), 7,09 (4H, m), 7,50 (4H, m), 7,79 (1H, s), 8,44 (1H, m).
Elementanalyse (for C27H2()N202F6 ):
Beregnet (%): C 62,55; H 3,89; N 5,40
Funnet (%): C 62,29; H 4,12; N 5,68
Eksempel 102
N-[3,5-bis(trifluormetyl )benzyl] -1,2-dihydro-N, 2-dimetyl-4-(2-metylfenyl)-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Fremgangsmåte C
En blanding av forbindelsen (156 mg) fremstilt i eksempel 101, natriumhydrid (60% i olje) (12 mg) og DMF (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og metyljodid (0,5 ml) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Reaks jonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat og ekstraktet ble vasket med vann og så tørket, fulgt av fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (156 mg).
Fremgangsmåte D
Ved bruk av N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]metylamin i stedet for 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin, 2-metyl-4-(2-metylfenyl)-l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre ble det amidert på hovedsakelig samme måte som i eksempel 101 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 76-78°C (rekrystallisert fra heksen).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,01 (1, 5H, s), 2,12 (1, 5H, s),
2,77 (1,5H, s), 2,97 (1.5H, s), 3,58 (1,5H, s), 3,60 (1,5H, s), 4,10 (0,5H, d, J=14,4 Hz), 4,26 (0,5H, d, J=14,4 Hz), 4,78 (0,5H, d, J=14,4 Hz), 4,96 (0.5H, d, J = 14,4 Hz), 6,86-7,02 (2H, m), 7,12-7,32 (3H, m.), 7,48-7,57 (4H, m), 7,79 (1H, s), 8,51 (1H, m).
Elementanalyse (for C28S22^2<-)2F6 ):
Beregnet (%) : C 63,16; H 4,16; N 5,26
Funnet (%): C 63,40; H 4,37; N 5,02
Forbindelsene fra eksemplene 103 til 108 ble fremstilt ved reagering av l(2H)-isokinolin-3-karboksylsyre som har de respektive tilsvarende substituenter med aminer på samme måte (amidering) som i eksempel 101 eller fremgangsmåte D i eksempel 102 eller ved reagering av amidforbindelsene som har respektive tilsvarende substituenter med alkyleringsmidlene på samme måte (alkylering) som i fremgangsmåte C i eksempel 102. Hva angår eksemplene 103 til 188, er navnet til forbindelsen fulgt av symbolet [C] når forbindelsen er ved alkylering, de andre produksjonseksemplene er basert på amidering.
Eksempel 103
N-benzyl-1 , 2-dihydro-N , 2-dimety 1-4-(2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 172-173,5°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,22 (3H, s), 2,86 (3H, s), 3,60
(3H, s), 3,96 (1H, d, J=14,6 Hz), 5,05 (1H, d, J=14,6 Hz), 6,66 (1H, dd, J=8,0, 2,0 Hz), 6,92-7,56 (11H, m), 8,53 (1H, m).
Elementanalyse (for C26H24N2°2* 0'2H2°):
Beregnet (%): C 78,05; H 6,15; N 7,00
Funnet (%): C 78,25; H 6,11; N 7,00
Eksempel 104
1,2-dihydro-N-(2-metoksybenzyl)-N,2-dimetyl-4-(2-metylfenyl)-l-okso-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 153- 54,6°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,04 (1.5H, s), 2,19 (1, 5H, s),
2,74 (1,5H, s), 2,89 (1 , 5H, s), 3,59 (1,5H, s), 3,62 (1,5H, s), 3,77 (1.5H, s), 3,78 (1,5H, s), 4,35 (1H, dd, J=15,2, 7,6 Hz), 4,73 (1H, dd, J=15,0, 5,8 Hz), 6,08 (0,5H, d, J=7,2 Hz), 6,24 (0,5H, d, J=7,6 Hz), 6,56-7,56 (10H, m), 8,51 (1H, m).
Elementanalyse (for C27H26N2CJ3):
Beregnet (%): C 76,03; H 6,14; N 6,57
Funnet (%): C 75,66; H 6,20; N 6,56
Eksempel 105
N-( 2-klorbenzyl )-l,2-dihydro-N,2-dimetyl-4-(2-metylfenyl)-l-okso-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 143-144°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,05 (1, 5H, s), 2,20 (1, 5H, s),
2,79 (1.5H, s), 2,94 (1,5H, s), 3,63 (1,5H, s), 3,65 (1,5H, s), 4,26 (1H, d, J=15,4 Hz), 5,08 (1H, d,
J=16,2 Hz), 5,92 (0,5H, d, J=8,0 Hz), 6,07 (0 , 5H, d, J=8,0 Hz), 6,89-7,59 (10H, m), 8,53 (1H, m).
Elementanalyse (for C26H23N2O2CI ):
Beregnet (*): C 72,47; H 5,38; N 6,50
Funnet {%) : C 72,46; H 5,37; N 6,73
Eksempel 106
1,2-dihydro-N-(3,5-dimetylbenzyl)-N,2-dimetyl-4-(2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 135-136°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,01 (1 , 5H, s), 2,20 (1 , 5H, s),
2,25 (6H, s), 2,66 (1, 5H, s), 2,84 (1 , 5H, s), 3,58 (1,5H, s), 3,61 (1H, s), 4,08 (1H, dd, J-14,0, 8,8 Hz), 4,71 (1H, t, J=12,8 Hz), 6,45 (1H, s), 6,52 (1H, s), 6,87-7,55 (8H, m), 8,52 (1H, m).
Elementanalyse (for C28H28^2^2 ):
Beregnet {%) : C 79,22; H 6,65; N 6,60
Funnet (%) : C 78,'85; H 6,68; N 6,64
Eksempel 107
N-etyl-1 , 2-dihydro-N- ( 2-metoksybenzyl)-2-metyl-4-(2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 119-120°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,97 (0,9H, t, J=7,2 Hz), 1,12
(2,1H, t, J=7,2 Hz), 2,01 (0 , 9H, s), 2,19 (2 , 1H, s), 2,85-3,20 (2H, m), 3,62 (2,1H, s), 3,63 (0 , 9H, s), 3,79 (3H, s), 4,30 (0, 7H, d, J = 15,8 Hz), 4,35 (0.3H, d, J-15,8 Hz), 4,87 (0,3H, d, J=15,8 Hz), 4,93 (0.7H, d, J-15,8 Hz), 5,88 (1H, m), 6,56-7,58 (10H, m), 8,53 (1H, m).
Elementanalyse (for C2g<H>28<N>2°3)<:>
Beregnet (%): C 76,34; H 6,41; N 6,36
Funnet (*): C 76,57; H 6,48; N 6,51
Eksempel 108
1,2-dihydro-N-(2-metoksybenzyl)-N,2-dimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 146 ,5-147,5°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,72 (3H, s), 3,62 (3H, s), 3,77
(3H, s), 4,40 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,64 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,23 (1H, d, J=6,2 Hz), 6,69 (1H, t, J=7,4 Hz:) , 6,78 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,15-7,31 (3H, m), 7,41-7,60 (6H, m), 8,52 (1H, m).
Elementanalyse (for C26<H>24<N>2O3):
Beregnet (%): C 75,71; H 5,86; N 6,79
Funnet (%): C 75,43; H 5,83; N 6,90
Eksempel 109 1 ,2-dihydro-N-(4-metoksybenzyl)-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 240-242,5"C (rekrystallisert fra THF-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,22 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,53
(3H, s), 3,79 (3H, s), 4,17 (2H, d, J=5,4 Hz), 6,15 (1H, bt, J=5,4 Hz), 6,72 (4H, s), 6,89 (1H, s), 7,30-7,50 (5H, m), 8,14 (1H, s).
Elementanalyse (for C27H26<N>2O3):
Beregnet (%): C 76,03; H 6,14; N 6,57
Funnet (#): C 75,70; H 6,32; N 6,47
Eksempel 110
1,2-d ihydro-N-(2-metoksybenzyl)-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 229-231,5°C (rekrystallisert fra THF-etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,23 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,5 7
(3H, s), 3,75 (3H, s), 4,24 (2H, d, J=6,4 Hz), 6,21 (1H, bt), 6,70-6,90 (3H, m), 6,93 (1H, s), 7,15-7,30 (6H, m), 8,21 (1H, s).
Elementanalyse (for C27H26N2O3):
Beregnet (%): C 76,03; H 6,14; N 6,57
Funnet (%): C 75,95; H 6,18; N 6,53
Eksempel 111
1,2-dihydro-N-(2-metoksybenzyl)-N,2,6,7-tetrametyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 123-124°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppmr 2,26 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,70
(3H, s), 3,60 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,38 (1H, d, J=15 Hz), 4,64 (1H, d, J=15 Hz), 6,20 (1H, dd, J=7,2, 1,4 Hz), 6,69 (1H, dt, J=1,0, 7,6 Hz), 6,79 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,97 (1H, s), 7,10-7,35 (2H, m), 7,35-7,55 (4H, m), 8,27 (1H, s).
Elementanalyse (for C28<H>28<N>2°3)<:>
Beregnet {%) : C 76,34; H 6,41; N 6,35
Funnet (%) : C 76,00; H 6,70; N 6,00
Eksempel 112
N-[3,5-bis(trifluormetyl )benzyl]-l,2-dihydro-N,2,6,7-tetrametyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 148149°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,26 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,76
(3H, s), 3,58 (3H, s), 4,26 (1H, d, J-15 Hz), 4,74 (1H d, J-15 Hz), 6,94 (1H, s), 7,15-7,45 (5H m), 7,50 (2H s), 7,80 (1H, s), 8,27 (1H, s).
Elementanalyse (for C29H24N2O2F6 ):
Beregnet (%) : C 63,73; H 4,43; N 5,13
Funnet C 63,98; H 4,59; N 5,13
Eksempel 113
1,2-dihydro-N-(2-metoksybenzyl)-2-metyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 220-221°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 114 1 , 2-dihydro-N-( 2-metoks-ybenzyl )-2-metyl-4-(2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 237-239°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 115
N-(2-klorbenzyl )-l,2-dihydro-2-metyl-4-(2-metylfenyl)-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 230-231°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 116
1,2-dihydro-N-(3,5-dimetylbenzyl )-2-metyl-4-(2-metylfenyl)-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 176,5-177,5°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 117
N-benzyl -1 , 2-dihydro-N -(2-metoksybenzyl )-2-metyl-4-(2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinkarboksamid [A].
Smeltepunkt: 118-120°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
Eksempel 118 1 , 2-dihydro-N - ( 4-metoksybenzyl)-2-metyl-4-(2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 178-179,5°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 119
N-benzyl-1 , 2-dihydro-2-metyl-4-(2-metylfenyl)-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 170-172°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 120
N-benzyl-4-(2-etylfenyl )-l , 2 - di hyd r o-2-met yl -1-ok so-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 177-179°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 121
4- ( 2-etyl f enyl )-l ,2-dihydro-N-( 4-metoksybenzyl)-2-metyl-1-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 195-196°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 122
N-[3,5-bis( tr i fluormetyl)benzyl]-1,2-dihydro-2-mety1-4-(2,6-dimetylfenyl)-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 225,5-226 , 5°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Elementanalyse (for C2gH22N2°2<F>6)<:>
Beregnet (%): C 63,16; H 4,16; N 5,26
Funnet (%) : C 62,94; H 4,18; N 5,15
Eksempel 123
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-1,2-dihydro-4-(2,6-dimetyl-fenyl )-N,2-dimetyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 121-124°C (rekrystallisert fra etyleter ).
Eksempel 124
1,2-dihydro-N-(2-metoksybenzyl)-2-metyl-4-(2,6-dimetylfenyl)-1-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 175-177°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 125
1,2-dihydro-4-(2,5-dimetylfenyl )-N-(2-metoksybenzyl)-N,2-dimetyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid [C] .
Smeltepunkt: 192-194°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
Eksempel 126
1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-N-(2-fenyletyl )-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 225-226,5°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 127
1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-N-(4-metylbenzyl)-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 240-242°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 128 1 , 2-dihydro-N-(3-metoksybenzyl)-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 201-203°C (rekrystallisert fra THF-etyleter).
Eksempel 129 N-(4-klorbenzyl )-l,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 243,7-245,7°C (rekrystallisert fra THF-isopropyleter ).
Eksempel 130
N-( 3-klorbenzyl-l,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 213-214°C (rekrystallisert fra THF-etyleter).
Eksempel 131
N-(2-klorbenzyl )-l,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 259 , 5-260 ,50 C (rekrystallisert fra THF-etyleter ).
Eksempel 132 1 , 2-dihydro-N ,2,6, 7-tetramety 1 -N- ( 4-metylbenzyl )-1-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 169,8-170,8°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 133 1 , 2-dihydro-N-(4-metoksybenzyl)-N,2,6,7-tetrametyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 201-202°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 134
N-(4-klorbenzyl)-1,2-dihydro-N,2,6,7-tetramety1-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 175-176°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 135
N-[3,5-bis( trif luormetyl')benzyl]-1,2-dihydro-2 ,6 , 7-trimetyl-1-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 92-93°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 136
1,2-dihydro-N-[2-(2-metoksyfenyl)etyl]-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 214-216°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 137
1,2-dihydro-N-[2-(2-metoksyfenyl)etyl]-N,2,6,7-tetrametyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 110-111°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
Eksempel 138
N-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 185-187°C (rekrystallisert fra THF-isopropyleter ).
Eksempel 139 6-klor-l , 2-dihydro-N- ( 4-me tok sy benzyl)-2-metyl-4-( 2-metylfenyl )-1-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 181-183°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 140
6- klor-l,2-dihydro-N-(4-metoksybenzyl)-N,2-dimetyl-4-(2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 159-160,5°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 141
N-benzyl -6-klor-l , 2-dihydro-N, 2-dimetyl-4-(2-metyl f enyl )-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 151-153°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 142
7- klor-l , 2-dihydro-N-( 4-metoksybenzyl)-2-metyl-4-(2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 204-205,5°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 143
N-benzyl-7-klor-l , 2-dihydro-N,2-dimetyl-4-(2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 171-172°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 144
6- klor-l , 2-dihydro-N- (2-metoksybenzyl)-2-metyl-4-( 2-metylfenyl )-1-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 200,5-202,5°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 145
7- klor-l , 2-dihydro-N- (2-metoksybenzyl)-2-metyl-4-(2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 187-188°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 146
N-benzyl-1, 2-dihydro-N , 2 ,6 ,7-tetrametyl-4-(2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 177-178°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 147
N-benzyl-1,2-dihydro-4-(2,6-dimetylfenyl)-N,2,6,7-tetramety1-1-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 186-187,5°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 148
1,2-dihydro-N-furfuryl-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 224-225°C (rekrystallisert fra THF-isopropyleter ).
Eksempel 149
1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-N-(2-pyridyl)metyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 218-220°C (rekrystallisert fra THF-etyleter).
Eksempel 150
1,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-N-(2-tienyl)metyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 156,6-258,0°C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter).
Eksempel 151 1 ,2-dihydro-N-(4-metoksybenzyl)-NN,2-dimetyl-4-(2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 147-150°C (rekrystallisert fra heksan-etylacetat).
Eksempel 152
1, 2-dihydro-N- [2- ( 2-met oksyf enyl ) etyl]-2-metyl-4-(2-metylfenyl ) -1-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 217-219°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 153 1 ,2-dihydro-N-[2-(2-metoksyfenyl)etyl]-N,2-dimety1-4 -(2-metylfenyl )-l-okso-4-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 123-125°C (rekrystallisert fra etyleter).
Eksempel 154 1 , 2-dihydro-N-( 2-metoksyf enyl )-2-metyl-4-(2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 142-145°C (rekrystallisert fra etyleter).
Eksempel 155
1, 2-dihydro-2-metyl-4-(2-metylfenyl )-l-okso-N-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 222,5-224°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 156
N-[3,5-bis((trifluormetyl)benzyl]-l, 2-dihydro-2-metyl-1-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 150-152°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,55 (3H, s), 4,34 (2H, d, J=6,2
Hz), 6,68 (1H, bt), 7,12-7,50 (8H, m), 7,53 (2H, s), 7,78 (1H, s), 8,37 (1H, m).
Eksempel 157
N-[3,5-bis(trifluormetyl )benzyl] -1,2-dihydro-N ,2-dimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 144,5-146°C'(rekrystallisert fra eter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,78 (3H, s), 3,61 (3H, s), 4,26
(1H, d, J=14,2 Hz), 4,75 (2H, d, J-14,2 Hz), 7,19-7,40 (6H, m), 7,51 (2H, s), 7,53-7,58 (2H, m), 7,81 (1H, s ) , 8,52 (1H, m).
Eksempel 158
N-[3,5-bis( trif luormetyl ) benzyl] -1 , 2-dihydro-4-(2-metoksyfenyl)-2-metyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 236-238°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 159
N-[3,5-bis( tr if luormetyl ) benzyl] -1 , 2-dihydro-4-( 2-metoksyfenyl)-N,2-dimetyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 171-173°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter ).
Eksempel 160
1,2-dihydro-N-(2-metoksybenzyl)-4-(2-metoksyfenyl)-2-metyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 191-193°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 161
1,2-dihydro-N-( 2-metoksybenzyl)-4-(2-metoksyfenyl)-N,2-dimetyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 146-148,5°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
Eksempel 162
N-benzyl-4-( 2-etylfenyl )-l, 2-dihydro-N,2-dimetyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid [Cj.
Et fargeløst, oljeaktig stoff.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,04 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,63 (2H,
m), 2,83 (3H, s), 3,61 (3H, s), 3,94 (1H, d, J=14,2 Hz), 5,06 (1H, d, J=14,2 Hz), 6,60-6,65 (2H, m), 6,95-7,55 (10H, m), 8,52 (1H, m).
Eksempel 163
4-( 2-etylfenyl )-l,2-dihydro-N-(4-metoksybenzyl)-N,2-dimetyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid [C].
Et fargeløst, oljeaktig stoff.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,04 (3H, t, J=7,6 Hz), 2,66 (2H,
m), 2,80 (3H, s), 3,59 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,91 (1H, d, J-14,4 Hz), 4,94 (1H, d, J=14,4 Hz), 6,57-6,72 (4H, m), 6,94-7,19 (3H, m), 7,36-7,55 (4H, m), 8,51 (1H, m).
Eksempel 164
N-benzyl-4-( 2-etyl f enyl )-l , 2-dihydro-N,2 ,6 ^-tetrametyl-l-okso-S-isokinol inkarboksamid.
Et hvitt pulver.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,26 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,23 (3H,
s), 2,39 (3H, s), 2,65 (2H, m), 2,73 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,79 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,92 (1H, d, J=14,0 Hz), 6,50-7,40 (10H, m), 8,26 (1H, s).
Eksempel 165
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl] - 4- ( 4-f luorfenyl )-l , 2-dihydro-2-metyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 184-186°C (rekrystallisert fra etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,59 (3H, s), 4,39 (2H, d, J=5,8
Hz), 6,32 (1H, bt, NH), 6,95 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,10-7,37 (5H, ro), 7,51 (1H, m), 7,56 (2H, s), 7,83 (1H, s ) , 8,45 (1H, m).
Eksempel 166
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl] - 4-( 4-f luorfenyl )-l , 2-dihydro-N,2-dimetyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 99-101°C (rekrystallisert fra isopropyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,83 (3H, s), 3,60 (3H, s), 4,28
(1H, d, J=14,4 Hz), 4,78 (1H, d, J=14,4 Hz), 6,93-7,02
(2H, m), 7,13-7,39 (3H, m) , 7,52, 7,61 (4H, m), 7,84 (1H, s) , 8,52 (1H, m).
Eksempel 167
1,2-dihydro-2-metyl-4-(2-metylfenyl )-l-okso-N-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 227-228°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 168
1,2-dihydro-N,2-dimety1-4-(2-metylfenyl)-1-okso-N-( 3,4,5-trimetoksybenzyl)-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 178-179,5"C (rekrystallisert fra etylacetat)..
Eksempel 169
1,2-dihydro-2-metyl-N-(4-metylbenzyl )-4-(2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 165-166"C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
Eksempel 170 1 ,2-dihydro-2-metyl-N-(4-metylbenzyl)-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 216-217°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,32 (3H, s), 3,54 (3H, s), 4,19
(2H, d, J=5,4 Hz), 6,10 (1H, bt), 6,68 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,02 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,20 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,31-7,56 (7H, m), 8,37 (1H, dd, J=7,2, 1,0 Hz).
Eksempel 171 1 , 2-dihydro-2-metyl-l-okso-4-fenyl-N-[4-(trifluormetyl)-benzyl]-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 200-201°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,51 (3H, s), 4,35 (2H, d, J=5,8
Hz), 6,49 (1H, bt), 6,87 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,30-7,56 (9H, m), 8,36 (1H, dd, J=7,9, 1,7 Hz).
Eksempel 172
N-[3 , 5-bi s (trifluormetyl)benzyl]-1, 2-dihydro-N-metyl-l-oksp-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 224-225°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,73 (3H, s), 7,20-7,70 (11H, m),
7,80 (1H, s), 8,53 (1H, d, J=8,4 Hz).
Eksempel 173
N-[3,5-bis( trifluormetyl)benzyl]-6-klor-l,2-dihydro-2-metyl-1-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 164-165"C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,55 (3H, s), 4,34 (2H, d, J=6,0
Hz), 6,54 (1H, b), 7,08 (1H, m), 7,20-7,95 (6H, m), 7,52 (2H, s), 7,80 (2H, s), 8,28 (1H, d, J=8,6 Hz).
Eksempel 174
N-[3,5-bis(tr i fluormetyl)benzyl]-6-klor-l, 2-dihydro-N,2-dimety1-1-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 165-166°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,77 (3H, s), 3,59 (3H, s), 4,25
(1H, d, J-14,6 Hz), 4,74 (1H, d, J-14,6 Hz), 7,10-7,60 (9H, m), 7,80 (1H, s), 8,44 (1H, d, J=8,0 Hz).
Eksempel 175
N- [ 3 , 5 -bi s (tr i f luormetyl ) benzyl] - 4- ( 4-f luor-2-metyl fenyl )-1,2-dihydro-2-metyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid. : Smeltepunkt: 189-190°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,02 (3H, s), 3,41 (3H, s), 4,33
(1H, dd, J=15,0, 5,4 Hz), 4,50 (1H, dd, J-15,0, 5,4 Hz), 6,65-6,95 (4H, m), 7,12 (1H, dd, J=8,4 Hz, 5,4 Hz), 7,48 (2H, m), 7,84 (1H, s), 8,34 (1H, d, J=7,6 Hz).
Eksempel 176
N-[3,5-bis( trif luormetyl ) benzyl] - 4- ( 4-f luor-2-me tyl fenyl )-1,2-dihydro-N,2-dimetyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 142-143°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,11 (3H, s), 2,99 (3H, s), 3,58
(3H, s), 4,11 (1H, d, J-14,7 Hz), 4,97 (1H, d, J-14,7 Hz), 6,65 (1H, m), 6,80-7,63 (7H, m), 7,83 (1H, s), 8,51 (1H, m).
Eksempel 177
N-[3 ,5-bis( trifluormetyl)benzyl]-6-klor-l,2-dihydro-N-metyl-1-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 251-253°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,73 (3H, s), 4,0-5,0 (2H, b),
7,33-7,56 (9H, m), 7,81 (1H, s), 8,35 (1H, d, J=8,4 Hz ).
Eksempel 178
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl] -4 - ( 4 -f luorfenyl ) -1 ,2-dihydro-N-metyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 225-226°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,81 (3H, s), 4,1-5,1 (2H, b),
6,99-7,80 (9H, m), 7,83 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=7,4 Hz ).
Eksempel 179
N-[3,5-bis( tr i f luormetyl ) benzyl] - 2- ( 2-etoksykarbonyl etyl )-1,2-dihydro-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 155-156°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 180
N-[3,5-bis( tr if luormetyl ) benzyl] - 2- ( 2-etoksykarbonyl etyl )-1,2-dihydro-N-mety1-1-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Et hvitt pulver.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,26 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,80 (3H,
s), 2,97 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,83 (1H, m), 4,00-4,27
(3H, m), 4,68 (1H, m), 4,48 (1H, d, J=14,2 Hz), 7,05-7,65 (10H, m), 7,80 (1H, s), 8,50 (1H, m).
Eksempel 181
N-[3,5-bis( trifluormetyl)benzyl]-1,2-dihydro-2-metyl-l-okso-4-(2-trifluormetylfenyl)-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 176,5-177,5<0>C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter ).
Eksempel 182
N - [3 , 5-bi s (tr i f luormetyl )benzyl] -1,2-dihydro-N, 2-dimetyl-l-okso-4-(2-trifluormetylfenyl)-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 159-160°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,89 (3H, s), 3,58 (3H, s), 4,11
(1H, d, J=14,6 Hz), 4,98 (1H, d, J=14,6 Hz), 6,86 (1H, m), 7,43 (2H, s), 7,46-7,56 (5H, m), 7,65 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,78 (1H, s), 8,50 (1H, m).
Eksempel 183
N-[3,5-bis(tr i fluormetyl)benzyl]-2-[2-(N,N-dimetylamino )-etyl]-1,2-dihydro-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 148-149°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 184
N-[3,5-bis(tr i fluormetyl)benzyl]-2-[2-(N,N-dimetylamino )-etyl] -1 ,2-dihydro-N-metyl -1-okso-4-fenyl-3-i sokinol in-karboksamidhydroklorid.
Smeltepunkt: 167-168°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,87 (3H, s), 2,92 (3H, s), 3,04
(3H, s), 3,23-3,52 (1H, b), 3,62-3,85 (1H, b), 3,99 (1H, d, J-16,0 Hz), 4,30-4,60 (1H, b), 4,75-5,00 (1H, b), 5,66 (1H, d, J-16,0 Hz), 7,08-7,35 (6H, m), 7,42 (2H, s), 7,58 (2H, m), 7,77 (1H, s), 8,45 (1H, m).
Eksempel 185
N-[3, 5-bis( trif luormetyl ) benzyl ]-l ,2 ,5 ,6 ,7 ,8-heksahydro-2-mety1-1-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 224-225°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 185 N-[3,5-bis(tr i fluormetyl)benzyl]--1,2,5,6,7,8-heksahydro-N,2-dimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 200-201°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,40-2,70 (8H, ), 2,74 (3H, s),
3,50 (3H, s), 4,17 (1H, d, J-14,6 Hz), 4,73 (1H, d, J-14,4 Hz), 7,04 (l'H, m), 7,22 (5H, m), 7,46 (2H, s), 7,78 (1H, m).
Eksempel 187
N-[3,5-bis( trifluormetyl)benzyl]-1,2-dihydro-N-etyl-2-metyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid [C].
Smeltepunkt: 99-100°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,02 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,95 (1H,
m), 3,45 (1H, m), 3,61 (3H, s), 4,20 (1H, d, J-14,7 Hz), 4,87 (1H, d, J-14,7 Hz), 7,2-7,6 (1=H, m), 7,78 (1H, s), 8,49-8,54 (1H, m).
Eksempel 188
N-[3,5-bis( trif luormetyl )benzyl] —5-f luor-4- (4-f luorfenyl )-N, 2-dimety1-1-okso-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 96-98°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,83 (3H, s), 3,57 (3H, s), 4,26
(1H, d, J=14,0 Hz), 4,67 (1H, d, J=14,6 Hz), 6,80-6,96 (2H, m), 7,06-7,40 (2H, m), 7,42-7,54 (1H, m), 7,56 (2H, s), 7,83 (1H, d, J=l,2 Hz), 8,35 (1H, dd, J=1,0, 8,0 Hz).
Eksempel 189 N-[3 , 5-bis(trifluormetyl)benzyl]-l,2-dihydro-2-etyl-N-metyl-1-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Forbindelsen fremstilt i eksempel 172 ble reagert med etyljodid ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 102(C) for å oppnå forbindelsen i tittelen.
Smeltepunkt: 105-106°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,39 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,75 (3H,
s), 3,85 (1H, m), 4,32 (1H, m), 4,45 (2H, s), 7,2-7,6 (10H, m), 7,80 (1H, s), 8,49-8,54 (1H, m).
Eksempel 190
1,2-d ihydro-N-(2-metoksybenzyl)-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinmetylamin.
Til en oppløsning av forbindelsen (300 mg) fremstilt i referanseeksempel 52 i THF (5 ml) ble det tilsatt 2-metoksybenzylamin (0,51 ml), fulgt av oppvarming ved 130°C i et forseglet rør i 2 timer. Etter at etylacetatet var tilsatt, ble reaksjonsblandingen vaskes i rekkefølge med vandig kaliumkarbonat og vandig natriumklorid og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel (heksanretyl-acetat = 1:1) for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (301 mg).
Smeltepunkt: 159-160°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,20 (3H, s), 2,36 (3H, s), 3,46
(2H, s), 3,64 (2H, s),, 3,79 (3H, s), 3,82 (3H, s), 6.69 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,84 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,03 (1H, d, J=6,0 Hz), 7,12-7,30 (3H, m), 7,35-7,50 (3H, m), 8,22 (1H, s).
Elementanalyse (for C27H2gN:202 ):
Beregnet (%): C 78,61; H 6,84; N 6,79
Funnet (%): C 78,47; H 6,88; N 6,69
l(2H)-isokinolinderivater respektive tilsvarende substituenter ble reagert med aminer på samme måte som i eksempel 190 for å gi forbindelsene i eksempel 191 til 206.
Eksempel 191
N - ( 3 , 5 -d ime tyl benzyl ) -1 , 2-dihydro-2 , 6 ,7-trimetyl-l-okso-4-f enyl-3-isokinolinmetylamin.
Smeltepunkt: 129-130°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,21 (3H, s), 2,27 (6H, s), 2,37
(3H, s), 3,48 (2H, s), 3,56 (2H, s), 3,82 (3H, s), 6.70 (1H, s), 6,79 (2H, s), 6,86 (1H, s), 7,15-7,30 (2H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 8,24 (1H, s).
Elementanalyse (for C28H30<N>2<O>)<:>
Beregnet (#): C 81,91; H 7,37; N 6,82
Funnet (%) : C 82,05; H 7,37; N 6,82
Eksempel 192
N-(2-klorbenzyl)-1,2-dihydro-N,2,6,7-tetrametyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinmetylamin.
Smeltepunkt: 117-118°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
Eksempel 193
N-(2-klorbenzyl)-l,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinmetylamin.
Smeltepunkt: 141-142°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 194
1,2-dihydro-N-[2-(2-metoksyfenyl )etyl]-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinmetylamin.
Smeltepunkt: 119-120°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 195
N-[3 , 5-bis( trif luormetyl')benzyl]-1,2-dihydro-2 ,6 ,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinmetylaminhydroklorid.
Et hvitt pulver.
NMR (200 MHz, DMS0-d6) ppm: 2,19 (3H, s), 2,36 (3H, s),
3,74 (3H, s), 4,05 (2H, bs), 4,14 (2H, bs), 6,63 (1H, s), 7,30-7,50 (5H, m), 8,12 (4H, s), 9,94 (2H, bs).
Elementanalyse (for C28<H>25<N>2OCIF5):
Beregnet (%): C 60,60; H 4,54; N 5,05
Funnet (%): C 60,78; H 4,63; N 4,78
Eksempel 196 1 , 2-dihydro-N-(2-metoksybenzyl)-N,2,6,7-tetrametyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinmetylamin.
Smeltepunkt: 91-92"C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
Eksempel 197
1,2-dihydro-N-(2-metoksybenzyl )- 2-metyl-1-okso-4-fenyl-3-isokinolinmetylamin.
Smeltepunkt: 212-214°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter ).
Eksempel 198
1,2-dihydro-N-(3-metoksybenzyl )-2-metyl-1-okso-4-feny1-3-isokinolinmetylamin.
Smeltepunkt: 95-96°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
Eksempel 199
1,2-dihydro-N-(4-metoksybenzyl)-2-metyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinmetylamin.
Smeltepunkt: 94-95°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 200
N-[3,5-bis( tr i f luormetyl ) fenyl] -1,2-dihydro-2-metyl -1-okso-4-feny1-3-isokinolinmetylamin.
Smeltepunkt: 241-242°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 201
N-[3,5-bis( trif luormetyl )benzyl]-l, 2-dihydro-N,2-dimetyl-l-okso-4-feny1-3-isokinolinmetylamin.
Smeltepunkt: 135-136°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 202 1 , 2-dihydro-2-metyl-l-okso-4-fenyl-N-(2-pyridyl)metyl-3-isokinolinmetylamin.
Smeltepunkt: 145-146°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 203 1 , 2-dihydro-N-( 2-metoksybenzyl )-2-metyl-4-( 2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinmetylamin.
Smeltepunkt: 91-92°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 204
N-[3,5-bis( tr if luormetyl ) benzyl] -1 , 2-dihydro-2-metyl-4-( 2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinmetylaminhydroklorid.
Et hvitt pulver.
NMR (200 MHz, DMS0-d6) ppm: 1,95 (3H, s), 3,77 (3H, s),
3,50-4,50 (4H, m), 6,70-6,85 (1H, m), 7,20-7,45 (4H, m), 7,50-7,70 (2H, m), 8,07 (3H, s), 8,30-8,40 (1H, m), 9,60-10,60 (1H, m).
Eksempel 205 1 , 2 -d i hy dro -2 - me ty 1 -1-okso-4-f enyl -N-(3,4,5-trimetoksy-benzyl)-3-isokinolinmetylamin.
Smeltepunkt: 131-132°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,54 (2H, s), 3,59 (2H, s), 3,82.
(9H, s), 3,86 (3H, s), 6,45 (2H, s), 6,96 (1H, m), 7,20-7,28 (2H, m), 7,42-7,50 (5H, m), 8,49 (1H, m).
Eksempel 206
4-( 2-etylfenyl )-l , 2-dihydro-N-( 2-metoksybenzyl )-2-metyl-1 - okso-3-isokinolinmetylaminhydrokiorid.
Et hvitt pulver.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,98 (3H, t, J=7,5 Hz), 2,30 (2H,
q, J=7,5 Hz), 3,40 (1H, d, J=13 Hz), 3,49 (1H, d, J=13 Hz), 3,65 (2H, s), 3,78 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,75-6,88 (3H, m), 7,00-7,29 (4H, m), 7,33-7,48 (4H, nr), 8,48 (1H, m).
Eksempel 207 1 ,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinmetyl-2-(2-metoksyfenyl)etyleter.
En blanding av 2-metoksyfenyletylalkohol (0,125 ml), natriumhydrid (60% i olje) (50' mg) og DMF (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at blandingen var avkjølt til 0°C, ble forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 52 (200 mg) tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Etter fortynnet saltsyre var tilsatt, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig kaliumkarbonat og vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble utsatt for kolonnekromatografi på silikagel (heksan:etylacetat = 3:2) for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (101 mg).
Smeltepunkt: 114-115'C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter)..
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,22 (3H, s), 2,38 (3H, s), 2,83
(2H, t, J=7,0 Hz), 3,53 (2H, t, J=7,0 Hz), 3,67 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,22 (2H, s), 6,78-6,92 (3H, m), 7,05-7,30 (4H, m), 7,38-7,50 (3H, m), 8,25 (1H, s).
Elementanalyse (for C28H29NO3):
Beregnet (%): C 78,66; H 6,84; N 3,28
Funnet (96): C 78,60; H 6,91; N 3,19
l(2H)-isokinolinonderivater med respektive tilsvarende substituenter ble reagert med alkoholer på samme måte som i eksempel 207 for å gi forbindelsene i eksemplene 208-216.
Eksempel 208 1 , 2-dihydro-2 ,6,7-trimetyl-1-okso-4-fenyl-3-isokinolinmetyl-3,5-dimetylbenzyleter.
Smeltepunkt: 99-100°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz,.CDCl3) ppm: 2,23 (3H, s), 2,28 (6H, s), 2,38
(3H, s), 3,78 (3H, s), 4,28 (2H, s), 4,30 (2H, s), 6,81 (1H, s), 6,84' (2H, s), 6,91 (1H, s), 7,25-7,35 (2H, m), 7,40-7,50 (3H, m), 8,26 (1H, s).
Elementanalyse (for C28H29NO2):
Beregnet (96): C 81,72; H 7,10; N 3,40
Funnet (9<): C 81,64; H 7,29; N 3,25
Eksempel 209
Benzyl-l,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-1-okso-4-feny1-3-i sokinol inmetyle ter .
Smeltepunkt: 127-128°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
Eksempel 210 1 , 2-d.ihyd.ro-2 ,6 ,7-tr imetyl-l-okso-4-f enyl -3-i sokinol i rime ty 1-2-metoksybenzyleter.
Smeltepunkt: 105-106°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 211 3 , 5-bi s (tr if luormetyl ) benzyl -1 , 2 -dihydro-2-metyl-l-okso-4 - fenyl-3-isokinolinmetyleter.
Smeltepunkt: 133-134"C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,83 (3H, s), 4,42 (2H, s), 4,48
(2H, s), 7,00-7,10 (1H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,35-7,60 (5H, m), 7,67 (2H, s), 7,79 (1H, s), 8,45-8,60 (1H, m).
Eksempel 212 3 , 5-bis( trifluormetyl )benzyl-l , 2-dihydro-2-metyl - 4- ( 2-metylfenyl )-l-okso-3-isokinolinmetyleter.
Et fargeløst, oljeaktig stoff.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,02 (3H, s), 3,85 (3H, s), 4,28
(1H, d, J=12 Hz), 4,45 (1H, d, J=12 Hz), 4,48 (2H, s), 6,85-7,00 (1H, m), 7,10-7,35 (4H, m), 7,45-7,55 (2H, m), 7,66 (2H, s), 7,79 (1H, s), 8,50-8,60 (1H, m).
Eksempel 213 1 , 2-dihydro-2-metyl -1-okso-4-f eny 1 - 3-i sokinol inme tyl-2-(2-metoksyfenyl)etyleter.
Smeltepunkt: 145-147°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,83 (2H, t, J=6,8 Hz), 3,54 (2H,
t, J=6,8 Hz), 3,68 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,25 (2H, s), 6,78-6,92 (2H, m), 7,04-7,30 (5H, m), 7,38-7,52 (5H, m), 8,46-8,54 (1H, m).
Eksempel 214
1,2-d ihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinmetyl-4-metoksybenzyleter.
Smeltepunkt: 123-124°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 215
2-( 1,2-dihydro-2,6,7-trimety1-1-okso-4-fenylisokinol in-3-yl)etyl-3,5-dimetylbenzyleter.
Smeltepunkt: 150-151°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
Eksempel 216 3 , 5-bis(trif luormetyl ) benzyl-4-(2-etyl fenyl )-l, 2-dihydro-2-metyl-l-okso-3-isokinolinmetyleter.
En fargeløs olje.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,99 (3H, t, J=7,7 Hz), 2,34 (2H,
q, J=7,7 Hz), 3,82 (3H, s), 4,27 (1H, d, J=12 Hz), 4,45 (1H, d, J=12 Hz), 4,48 (2H, s), 6,93 (1H, m), 7,10-7,57 (6H, m), 7,67 (2H, s), 7,79 (1H, s), 8,51 (1H, m).
Eksempel 217
3,5-bis(trifluormetyl )benzyl-l , 2-dihydro-2-metyl - 4- ( 2-metylfenyl)-l-okso-3-isokinolinmetylsulfid.
Forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 68 ble reagert med 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid i DMF i nærvær av natriumhydrid ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 207 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 178-179°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 218
3,5-bis(trifluormetyl )benzyl-l, 2-dihydro-2-mety 1 -4 - ( 2 - metylfenyl)-l-okso-3-isokinolinmetyl sulfoksyd.
En blanding av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 217, m-klorperbenzosyre (renhet 70%) (50 mg) og diklormetan (20 ml) ble omrørt i 30 minutter med isavkjøling. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten oppløst i etylacetat, vasket i rekkefølge med vann, fortynnet saltsyre og vandig natriumhydrogenkarbonat, tørket og avdampet. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (60,3 mg).
Smeltepunkt: 173-174°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter)..
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,97, 2,00 (totalt 3H, hver s),
3,65-3,95 (4H, m), 3,80, 3,81 (totalt 3H, hver s), 6,83 (1H, m), 7,10 (1H, m), 7,19-7,35 (3H, m), 7,45-7,55 (4H, m), 7,84 (1H, s), 8,50 (1H, m).
Eksempel 219
N-benzyl-1,2-dihydro-2 ,6 ,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinacetamid. 1 ,2-dihydro-2 ,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolin-eddiksyre (referanseeksempel 56) og benzylamin ble reagert (amidering) og behandlet hovedsakelig på samme måte som i eksempel 101 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 222-222,5°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,19 (3H, s), 2,34 (3H, s), 3,54
(2H, s), 3,66 (3H, s), 4,41 (2H, d, J=6,0 Hz), 5,87 (1H, bt), 6,68 (1H, s), 7,10-7,45 (10H, m), 8,18 (1H, s).
Elementanalyse (for C27<H>26<N>2O2'0,IH2O):
Beregnet (%): C 78,65; H 6,40; N 6,79
Funnet (%): C 78,46; H 6,40; N 6,94
Isokinolineddiksyrederivater med respektive tilsvarende substituenter ble reagert med aminer på samme måte som i eksempel 219 for å gi forbindelsene i eksemplene 220-223.
Eksempel 220 1 , 2-d ihydro-N-(4-metoksybenzyl)-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinacetamid.
Smeltepunkt: 214-215°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
Eksempel 221
N - ( 2-klorbenzyl)-1,2-dihydro-N,2,6,7-tetråmetyl-1-okso-4-feny1-3-isokinolinacetamid.
Smeltepunkt: 191-192°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 222
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-6-klor-l,2-dihydro-N,2-dimetyl-1-okso-4-feny1-3-isokinolinacetamid.
Smeltepunkt: 156-157°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
Eksempel 223
N- [3 , 5-bis (tr i f luormetyl ) fenyl] -6-klor-l ,2-dihydro-2-metyl-1-okso-4-fenyl-3-isokinolinacetamid.
Smeltepunkt: 288-289°C (rekrystallisert fra metanol-etylacetat).
Eksempel 224
N- [3 , 5-bis (tr if luormetyl )f enyl] -1 , 2-dihydro-N,2-dimetyl-l-okso-4-feny1-3-isokinolinacetamid.
En blanding av forbindelsen fremstilt i eksempel 222 (250 mg), metanol (8 ml), THF (2 ml), 10% palladium-karbon (50% hydrert) (130 mg) og natriumacetat (60 mg) ble omrørt i en hydrogenatmosfaere i 1 time ved romtemperatur. Katalysatoren ble filtrert fra, og filtratet ble avdampet. Resten ble oppløst i etylacetat, vasket med vann, tørket og avdampet for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (160 mg) •
Smeltepunkt: 193-194°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 225
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl] - 2-karbamoylmetyl -1 , 2-dihydro-6,7-dimetyl-1-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Til en oppløsning av forbindelsen (190 mg) oppnådd i referanseeksempel 59 i diklormetan (10 ml) ble tilsatt oksalylklorid (0,052 ml) og DMF (en dråpe), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble resten oppløst i diklormetan (10 ml). Til denne oppløsning ble det tilsatt en oppløsning av 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin (170 mg) og trietylamin (0,077 ml) diklormetan (5 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 5 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble etylacetat tilsatt til resten. Blandingen ble vasket i rekkefølge med vann, fortynnet saltsyre, vann, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble oppløst i metanol (5 ml), og 15% ammoniakk-metanol (10 ml) ble tilsatt ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 15 timer og så ble oppløsningsmidlet fjernet ved destillasjon for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (125 mg).
Smeltepunkt: 235-237°C (rekrystallisert fra metanol).
Elementanalyse (for C29<H>23<N>3O3F6)<:>
Beregnet (%): C 60,52; H 4,03; N 7,30
Funnet (%): C 60,72; H 4,11; N 7,52
Forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 59 og benzylaminer med respektive tilsvarende substituenter ble reagert og behandlet på samme måte som i eksempel 225 for å gi forbindelsene i eksemplene 226 og 227.
Eksempel 226
2-karbamoylmetyl-l,2-dihydr0-6,7-dimetyl-N-(3,5-dimetyl-benzyl )-l-okso-4-f enyl-3-'i sokinol inkarboksamid.
Smeltepunkt: 253-254°C (rekrystallisert fra etanol).
Eksempel 227
2-karbamoylmetyl-l,2-dihydro-N-(2-metoksybenzyl)-6,7-dimetyl-1-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 234,5-236°C (rekrystallisert fra etanol).
Eksempel 228 1 ,2 ,3,4-tetrahydro-2-(2-metoksybenzyl)-8,9-dimetyl-3,6-diokso-ll-fenyl-6H-pyrazino[l,2-b]isokinolin.
Til en oppløsning av 2-etoksykarbonylmetyl-l,2-dihydro-3-hydroksymetyl-6,7-dimety1-1-okso-4-fenylisokinolin (referanseeksempel 51) (183 mg) i diklormetan (10 ml) ble det tilsatt metansulfonylklorid (0,037 ml) og trietylamin (0,084 ml) under isavkjøling, fulgt av omrøring i 30 minutter. Reaksjbnsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med diklormetan. Ekstraktet ble vasket med vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble blandet med 2-metoksybenzylamin (0,196 ml) og THF (5 ml), fulgt av oppvarming ved 130° C i et forseglet rør i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vandig natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi (heksan:aceton = 1:1) for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (110 mg).
Smeltepunkt: 211-214°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,22 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,54
(3H, s), 4,15 (2H, s), 4,60 (2H, s), 4,88 (2H, s), 6,76-6,98 (5H, m), 7,13-7,28 (2H, m), 7,36-7,42 (3H, m) , 8,23 (1H, s).
Elementanalyse (for C28H26^2°3)<:>
Beregnet (%): C 76,67; H 5,97; N 6,39
Funnet (%) : C 76,41; H 6,05; N 6,40
Eksempel 229
1,2,3,4-tetrahydro-1-(4-metoksybenzyloksy ) - 8,9-dimetyl-6-okso-11-fenyl-6H-benzo[b]kinolin.
Til en oppløsning av forbindelsen (160 mg) fremstilt i ref eranseeksempel 65 i DMF (5 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60% i olje) (22 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 minutter. Under isavkjøling av oppløsningen ble 4—metoksybenzylklorid (0,075 ml) tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket i rekkefølge med fortynnet saltsyre, vann, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, og så tørket, hvoretter oppløs-ningsmidlet ble destillert av. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 5:1) for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (170 mg).
Smeltepunkt: 145-146°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
Elementanalyse (for C29<H>29NO3):
Beregnet (%): C 79,24; H 6,65; N 3,19
Funnet (%): C 79,30; H 6,86; N 3,14
Forbindelsen oppnådd i referanseeksempel 65 og bensylklorider med respektive tilsvarende substituenter ble reagert (alkylering) og behandlet på samme måte som i eksempel 229 for å gi forbindelsene i eksemplene 230 til 232.
Eksempel 230
1-benzyl ok sy-1,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetyl-6-okso-ll-fenyl-6H-benzo-[b]kinolizin.
Smeltepunkt: 133-134°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
Eksempel 231
l-(3,5-dimetylbenzyloksy)-l,2,3 ,4-tetrahydro-8, 9~dimety1-6-okso-11,fenyl-6H-benzo[b]kinolizin
Smeltepunkt: 146-147°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
Eksempel 232
1,2,3,4-tetrahydro-l-(2-metoksybenzyloksy )- 8,9-dimetyl-6-okso-ll-fenyl-6H-benzo[b]kinolizin.
Smeltepunkt: 186-188°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
Eksempel 233
1-(3 , 5- dimetylbenzylamino)-l,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimety1-6-okso-ll-fenyl-6H-benzo[b]kinolizinhydroklorid.
En blanding av forbindelsen (159 mg) fremstilt i referanseeksempel 64, eddiksyre (0,03 ml), 3,5-dimetylbenzaldehyd (0,1 ml) og metanol (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Etter at natriumcyanoborhydrid (60 mg) var tilsatt, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble vandig natriumhydrogenkarbonat tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi den fri form av forbindelsen i tittelen som fargeløst, oljeaktig stoff. Denne forbindelsen ble oppløst i eter (1 ml), og 4N HCl-etylacetat (3 ml) ble tilsatt under isavkjøling av oppløsningen, fulgt av fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (160 mg).
Smeltepunkt: 205-208°C (rekrystallisert fra etanol).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: [fri base] 1,55-2,05 (4H, m),
2,22 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,36 (3H, s), 3,20 (1H, d, J-12,4 Hz), 3,40 (1H, d, J-12,4 Hz), 3,91 (1H, bs), 4,30 (1H, m), 4,59 (1H, m), 6,70 (2H, s), 6,74 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,21-7,32 (2H, m), 7,48 (3H, m), 8,24 (1H, s).
Elementanalyse (for C3oH32N20-HC1 • 0 ,2^0 ):
Beregnet (#): C 75,59; H 7,06; N 5,88
Funnet (%) : C 75,42; H 7,29; N 5,72
Eksempel 234
l,2,3,4-tetrahydro-8, 9-dimetyl-l- [N-metyl-( 3,5-dimetyl-benzyl)amino]-6-okso-ll-fenyl-6H-benzo[b]kinolizin.
Forbindelsen fremstilt i eksempel 233 og formalin ble reagert og behandlet med natriumborhydrid på samme måte som i eksempel 233 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 144-145"C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter)..
Aminforbindelser med respektive tilsvarende substituenter og aldehyder ble reagert og behandlet med natriumborhydrid på samme måte som i eksempel 233 og 234 for å gi forbindelser ifølge eksemplene 235 til 239 (fri form eller hydroklorid).
Eksempel 235 l-[3,5-bis(tri fluormetyl)benzylamino]-1,2,3,4 -tetrahydro-8,9-dimety1-6-okso-11-fenyl-6H-benzo[b]kinolizin.
Smeltepunkt: 189,5-191,5°C (rekrystallisert fra isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,70-2,00 (4H, m), 2,22 (3H, s),
2,38 (3H, s), 3,36 (1H, d, J=13,4 Hz), 3,56 (1H, d,
J=13,4 Hz), 3,94 (1H, bs ) , 4,27 (1H, m), 4,56 (1H, m), 6,74 (1H, s), 7,25 (2H, m), 7,47 (3H, m), 7,57 (2H, s), 7,71 (1H, s), 8,25 (1H, s).
Elementanalyse (for C2QE2^ 2°^ b ):
Beregnet {%) : C 66,17; H 4,81; N 5,14
Funnet (%) : C 65,83; H 4,79; N 5,01
Eksempel 236
1,2 ,3 ,4-tetrahydro-8,9-dimetyl-l-[N-metyl-[3,5-bis(trifluormetyl )benzyl]amino]-6-okso-ll-fenyl-6H-benzo[b]kinolizin-hydroklorid.
Smeltepunkt: 116-119°C (rekrystallisert fra etanol). : Eksempel 237 l-( 2-klorbenzylamino)-l,2,3,4-tetrahydro-8,9-dimetyl-6-okso-ll-f enyl-6H-benzo[b]kinolizinhydroklor id.
Smeltepunkt: 201-204°C (rekrystallisert fra etanol).
Eksempel 238
1,2,3, 4-tetrahydro-l- ( ^-metoksybenzylamino )-8 , 9-dimetyl-6-okso-ll-fenyl-6H-benzo[b]kinolizinhydroklorid.
Smeltepunkt: 211-215°C (rekrystallisert fra metanol-etanol).
Eksempel 239
1,2,3, 4-tetrahydro-l-(2-metoksybenzylamino)-6-okso-11-fenyl-6H-benzo[b]kino1izin.
Smeltepunkt: 135-137°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
Eksempel 240
N-[3,5-bis(tr i fluormetyl)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-diokso-11-fenyl-6H-pyrazlno[l,2-b]isokinolin.
En oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 66 (103 mg) i DMF (5 ml) ble tilsatt natriumhydrid (60% i olje) (16 mg), og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, fulgt av tilsetning av 3,5-bis(trifluormetyl )benzylbromid (74 pl) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur. Vann ble tilsatt til blandingen som ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og avdampet for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (65 mg).
Smeltepunkt: 204-206"C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,63 (2H, m), 4,44 (2H, m), 4,78
(2H, s), 7,18-7,27 (3H, m), 7,44-7,66 (5H, m), 7,68 (2H, s), 7,82 (2H, s), 8,52 (1H, m).
Eksempel 241
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-1,2,3,4 -tetrahydro-1,6-diokso-ll-fenyl-6H-pyrazino[l,2—b]isokinolin.
En oppløsning av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 67 (140 mg) i DMF (5 ml) ble tilsatt kal iumkarbonat (76 mg) og 3,5-bis(trifluormetyl)benzylbromid (111 pl) og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 70-80"C. Vann ble tilsatt til blandingen som ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og avdampet for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (170 mg).
Smeltepunkt: 194-196"C (rekrystallisert fra etylacetat).
Eksempel 242
N-[3 , 5-bis (tr if luormetyl )benzyl]-6-klor-N-metyl-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-karboksamid.
6-klor-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-karboksylsyre ble reagert med N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]metylamin ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 101 (amidering) for å gi forbindelsen i tittelen.
Smeltepunkt: 170-171°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,78 (3/5H, s), 2,91 (3x4/5H, s),
4.59 (2H, s), 7,18 (1H, s), 7,27-7,57 (8H, m), 7,80 (1H, s), 8,33 (1H, d, J=8,6 Hz).
Forbindelsene fra eksemplene 243-247 ble fremstilt fra 1-okso-lH-2-benzopyran-3-karboksylsyrer og aminer som har substituenter tilsvarende til hvert eksempel, ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 242 (amidering).
Eksempel 243
N-[3,5-bis( trif luormetyl )benzyl] -N-metyl-l-okso-4-fenyl-1H-2-benzopyran-3-karboksamid.
Smeltepunkt: 151-152°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,78 (3/5H, s), 2,92 (3x4/5H, s),
4.60 (2H, s), 7,22-7,75 (10H, m), 7,80 (1H, s), 8,39-8,43 (1H, m).
Eksempel 244
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-4-(2-metoksyfenyl)-N-metyl-1- okso-lH-2-benzopyran-3-karboksamid.
Smeltepunkt: 153-154°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,91 (3/4H, s), 3,06 (3x3/4H, s),
3,56 (3/4H, s), 3,74 (3x3/4H, s), 4,42 (1H, d, J=14,6 Hz), 5,01 (1H, d, J=14,6 Hz), 6,95-7,80 (9H, m), 7,91 (1H, s), 8,48-8,53 (1H, m).
Eksempel 245
N-[3 , 5-bis(trifluormetyl)benzyl]-4-(4-fluorfenyl)-l-okso-lH-2- benzopyran-3-karboksamid.
Smeltepunkt: 166-167°C (rekrystallisert fra etyleter).
Eksempel 246
N-[3 , 5-bis(trifluormetyl)benzyl]-4-(4-fluorfenyl)-N-metyl-l-okso-lH-2-benzopyran-3-karboksamid.
Smeltepunkt: 132-133°C' (rekrystallisert fra etyleter-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,96 (3H, s), 4,61 (2H, s), 7,08
(1H, d, J=8,6 Hz), 7,13-7,22 (2H, m), 7,30 (1H, dd, J=7,2, 3,6 Hz), 7,32 (1H, m), 7,52 (2H, s), 7,58-7,76 (2H, m), 7,82 (1H, s), 8,41 (1H, dd, J=7,2, 1,2 Hz).
Eksempel 247
N-[3 , 5-bis( trifluormetyl)benzyl]-N,6-dimetyl-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-karboksamid.
Smeltepunkt: 162-163°C (rekrystallisert fra isopropyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,38, 2,39 (totalt 3H, hver s),
2,77 (l/4x3H, s), 2,91 (3/4x3H, s), 4,58 (2H, s), 6,99 (1H, s), 7,25-7,42 (6H, m), 7,49 (2H, s), 7,78 (1H, s), 8,29 (1H, d, J=8,0 Hz).
Eksempel 248
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-6-klor-N-metyl-4-(2-metylfenyl)-2-okso-4H-l-benzopyran-3-karboksamid.
6-kl or -4 - ( 2-metyl f enyl ) -2-okso-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre ble reagert med N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-metylamin ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 101 (amidering) for å gi forbindelsen i tittelen.
Smeltepunkt: 148-149°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,08 (1H, s), 2,20 (2H, s), 2,86
(1H, s), 3,00 (2H, s), 4,37 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,88 (2/3H, d, J=15,2 Hz), 4,92 (1/3H, d, J=15,2 Hz), 6,89-7,56 (9H, m), 7,76 (1H, s).
Forbindelsene i eksemplene 249-253 ble fremstilt fra 2-okso-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyrer og aminer som har substituenter tilsvarende til hvert eksempel, ved en fremgangsmåte tilsvarende til eksempel 248 (amidering).
Eksempel 249
N-[3,5-bis(tri fluormetyl)benzyl]-6-klor-N-mety1-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboksamid.
Smeltepunkt: 172-173°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,74 (0,57H, s), 2,85 (2,43H, s),
4,18 (0,19H, d, J=15,6 Hz), 4,40 (0.81H, d, J=15,4 Hz),
4,63 (0.19H, d, J=16,2 Hz), 4,88 (0.81H, d, J=15,0 Hz), 7,12-7,70 (10H, m), 7,78 (1H, s).
Eksempel 250
N-[3,5-bis(trifluormetyl )benzyl] -N-metyl -2-okso-4-f enyl -2H-l-benzopyran-3-karboksamid.
Smeltepunkt: 146-147°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,74 (3/5H, s), 2,86 (3x4/5H, s),
4,22 (1/5H, d, J=15,6 Hz), 4,39 (4/5H, d, J=15,2 Hz), 4,69 (1/5H, d, J=15,6 Hz), 4,91 (4/5H, d, J=15,2 Hz), 7,14-7,70 (11H, m), 7,78 (1H, s).
Eksempel 251
N-[3,5-bis(trifluormetyl )benzyl] -6-kl or-4- (2-met oksyf enyl )-N-metyl-2-okso-2H-1-benzopyran-3-karboksamid.
Smeltepunkt: 121-122°C (rekrystallisert fra isopropyleter-etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppmr 2,85 (3H, s), 3,63 (3H, s), 4,29
(1H, d, J=15,4 Hz), 4,98 (1H, d, J=15,0 Hz), 6,90-7,09 (3H, m), 7,30-7,64 (6H, m), 7,77 (1H, s).
Eksempel 252
N- [3 , 5-bi s(trifluormetyl)benzyl]-6-klor-N-metyl-2-okso-4-(2-trifluormetylfenyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksamid.
Smeltepunkt: 206-207°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,92 (3H, s), 4,33 (1H, d, J-15,2
Hz), 4,92 (1H, d, J=15,4 Hz), 6,77 (1H, d, J=2,2 Hz ) , 7,38 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,46-7,58 (3H, m), 7,60-7,88 (5H, m).
Eksempel 253
6-klor-N-(2,6-dimetoksybenzyl)-4-(2-metylfenyl)-2-okso-2H-l-benzopyran-3-karboksamid.
Smeltepunkt: 190-191°C (rekrystallisert fra etanol).
Eksempel 254
N-[3,5-bis( trifluormetyl)benzyl]-N-metyl-4-(2-metylfenyl )-2-okso-2H-l-benzopyran-3-karboksamid.
Forbindelsene fremstilt i referanseeksempel 248 ble reagert ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 224 (katalytisk reduksjon) for å gi forbindelsen i tittelen.
Smeltepunkt: 130-131°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,07 (1H, s), 2,22 (2H, s), 2,87
(1H, s), 3,01 (2H, s), 4,36 (1H, d, J=15,2 Hz), 4,90 (2/3H, d, J=15,2 Hz), 4,95 (1/3H, d, J=15,2 Hz), 6,92-7,57 (10H, m), 7,76 (1H, s).
Forbindelsene i eksempléne 255 og 256 blir fremstilt fra forbindelser fra eksemplene 251 og 252 ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 254.
Eksempel 255
N-[3 , 5-bis(trifluormetyl )benzyl]-4-(2-metoksyfenyl)-N-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-3-karboksamid.
Smeltepunkt: 140-142°C (rekrystallisert fra isopropyleter-etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,87 (3H, s), 3,61 (3H, s), 4,28
(1H, d, J=15,2 Hz), 5,01 (1H, d, J=15,2 Hz), 6,85-7,22 (4H, m), 7,30-7,62 (6H, m), 7,77 (1H, s).
Eksempel 256
N-[3,5-bis(trifluormetyl )benzyl]-N-metyl-2-okso-4-(2-trifluormetylfenyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksamid.
Smeltepunkt: 135-137°C (rekrystallisert fra isopropyleter-etylacetat).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,94 (3H, s), 4,33 (1H, d, J=15,4
Hz), 4,95 (1H, d, J=15,0 Hz), 6,84 (1H, dd, J-1,4, 8,0 Hz), 7,20 (1H, dt, J-1,4. 7,2 Hz), 7,43 (1H, dd, J=1,0, 8,4 Hz), 7,52-7,82 (8H, m).
Eksempel 257
N-[3 , 5-bis(trifluormetyl)benzyl]-1,2-dihydro-2-okso-4-fenyl-3- kinolinkarboksamid.
1,2-dihydro-2-okso-4-fenyl-3-kinolinkarboksylsyre ble reagert med 3,5-bis(trifluormetyl)benzylamin ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 101 (amidering) for å gi forbindelsen i tittelen.
Smeltepunkt: 251-252°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Forbindelsene i eksemplene 258-263 ble fremstilt fra 1,2-dihydro-2-okso-3-kinolinkarboksylsyrer og aminer som hadde substituenter tilsvarende til hvert eksempel, ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 257 (amidering).
Eksempel 258
N-[3,5-bis( trifluormetyl)benzyl]-1,2-dihydro-N-metyl-2-okso-4- fenyl-3-kinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 262-264°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,87 (3H, s), 4,61 (1H, d, J-15
Hz), 4,75 (1H, d, J-15 Hz), 7,10-7,60 (9H, m), 7,66 (2H, s), 7,78 (1H, s), 12,44 (1H, bs ).
Eksempel 259
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 191-192'C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 260
N-[3,5-bis( trif luormetyl )benzyl] -1,2-dihydro-N, 1-dimety 1.-2-okso-4-fenyl-3-kinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 163-164"C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,83 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,19
(1H, d, J-15 Hz), 5,00 (1H, d, J-15 Hz), 7,16 (2H, m), 7,24-7,70 (9H, m), 7,75 (1H, s).
Eksempel 261
N-[3,5-bis(trifluormetylJbenzyl]-4-(2-klorfenyl)-l,2-dihydro-1-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid.
Et hvitt skum.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,87 (3H, s), 4,54 (1H, dd, J-16,
5,6 Hz), 4,69 (1H, dd, J-16, 6,5 Hz), 7,05-7,53 (7H, m), 7,68 (1H, m), 7,69 (2H, s), 7,73 (1H, s), 9,17 (1H, bs).
Eksempel 262
N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-4-(2-klorfenyl)-l, 2-dihydro-N,1-dimety1-2-okso-3-kinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 189-190°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,94 (2H, s), 3,84 (3H, s), 4,25
(1H, d, J-15 Hz), 5,08 (1H, d, J-15 Hz), 7,08-7,23 (2H, m), 7,32-7,65 (8H, m), 7,75 (1H, s).
Eksempel 263
N-[3 , 5-bis(trifluormetyl )benzyl]-4-(2-klorfenyl-l,2-dihydro-N,l,6-trimetyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 226-227°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 264
N-[3,5-bis( tr i f luormetyl ) benzyl] -6-klor-N-metyl-4-fenyl-3-kinolinkarboksamid.
6-klor-4-fenylkinolin-3-karboksylsyre ble reagert med N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]metylamin ved en fremgangsmåte tilsvarende til eksempel 101 (amidering) for å gi forbindelsen i tittelen.
Smeltepunkt: 105-106°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,60 (3x4/5H, s), 2,81 (3/5H, s),
4,0-5,2 (2H, b), 7,29-7,81 (10H, m), 8,16 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,91 (1H, s).
Eksempel 265
N-[3,5-bis( tr if luormetyl )benzyl] -N-metyl-4-fenyl-3-kinol in-karboksamid .
Forbindelsen fremstilt i eksempel 264 ble reagert ved en fremgangsmåte tilsvarende til eksempel 224 (katalytisk reduksjon) for å gi forbindelsen i tittelen.
Smeltepunkt: 96-97°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,61 (3x6/7H, s), 2,81 (3/7H, s),
4,0-5,2 (2H, b), 7,28-7,83 (11H, m), 8,22 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,93 (1H, s).
Forbindelsene i eksemplene 266-268 ble fremstilt fra kinolin-3-karboksylsyrer og aminer som hadde substituenter tilsvarende til hvert eksempel, ved en fremgangsmåte tilsvarende til eksempel 264 (amidering).
Eksempel 266
N-[3,5-bis( trif luormetyl )benzyl] -2-me ty 1-4-f enyl-3-kinol in-karboksamid .
Smeltepunkt: 191-192°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
Eksempel 267
N-[3,5-bis( tr i fluormetyl)benzyl]-N,2-dimetyl-4-feny1-3-kinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 146-147°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,61 (3H, s), 2,74 (3H, s), 4,42
(1H, d, J = 15 Hz), 4,77 (1H, d, J=15 Hz), 7,20-7,85 (11H, m), 8,09 (1H, d, J=8,8Hz).
Eksempel 268
N-[3,5-bis( trifluormetyl)benzyl]-2,6,7-trimetoksy-N-metyl-4-fenyl-3-kinolinkarboksamid.
Smeltepunkt: 88-89°C (rekrystallisert fra isopropyleter-heksan).
Eksempel 269
N- [ 3 , 5 -b i s (trif luormetyl ) benzyl] -2-klor-N-metyl-4-fenyl-3-kinolinkarboksamid.
En blanding av forbindelsen fremstilt i eksempel 258 (2,55 g) og f osf oroksyklorid (60 ml) ble omrørt i 2 timer under oppvarming med tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med avkjølt vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket og avdampet for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (2,45 g).
Smeltepunkt: 147-148°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm:' 2,71 (3H, s), 4,54 (1H, d, J = 14,9
Hz), 4,71 (1H, d, J=14,9 Hz), 7,20-8,13 (h, m), 8,11 (1H, d, J=8,4 Hz).
Eksempel 270
N-[3,5-bis( trif luormetyl )benzyl] -2-metoksy-N-metyl-4-fenyl-3-kinolinkarboksamid.
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 269 (100 mg) i metanol (2 ml) ble det tilsatt 28% NaOMe-metanol (2 ml) og blandingen ble omrørt i 3 timer under oppvarming med tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket og avdampet for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (85 mg).
Smeltepunkt: 146-147"C (rekrystallisert fra eteracetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,70 (2H, s), 2,72 (1H, s), 3,82
(1/3H, d, J-15,7 Hz), 4,15 (1H, s), 4,18 (2H, s), 4,39 (2/3H, d, J=15 Hz), 4,62 (1/3H, d, J-15,7 Hz), 4,89 (2/3H, d, J-15,6 Hz), 17,7-7,95 (12H, m).
Eksempel 271
N-[3,5-bis(trifluormetyl) benzyl]-N-metyl-2-metylamino-4-fenyl-3-kinolinkarboksamid.
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 2.69 (100 mg) i etanol (4 ml) ble det tilsatt 40% MeNH2-metanol (12 ml) og blandingen ble omrørt i 4 timer under oppvarming med tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket og avdampet for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (65 mg).
Smeltepunkt: 173-174°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,57 (2H, s), 2,62 (1H, s), 3,13
(2H, d, J-4,8 Hz), 3,14 (1H, d, J-5 Hz), 3,52 (1/3H, d, J-15,8 Hz), 4,39 (2/3H, d, J-14,5 Hz), 4,60 (1/3H, d, J-15,8 Hz), 4,69 (2/3H, d, J=14,5 Hz), 5,14 (2/3H, b), 5,32 (1/3H, b), 7,12-7,85 (12H, m).
Eksempel 272
N-[3,5-bis (trifluormetyl)benzyl]-N-metyl-2-metylti0-4-fenyl-3-kinolinkarboksamid.
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 269 (100 mg) i THF (6 ml)-metanol (2 ml) ble det tilsatt 15% MeSNa i vann (4 ml) og blandingen ble omrørt i 8 timer under oppvarming med tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet ble avdampet og resten ble oppløst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket og avdampet for å gi forbindelsen i titten som fargeløse krystaller (55 mg).
Smeltepunkt: 144-145°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,65 (3H, s), 2,77 (3H, s), 4,50
(1H, d, J-15 Hz), 4,70 (1H, d, J-15 Hz), 7,29-8,05 (12H, m).
Eksempel 273 N- [3 , 5-bis (trif luormetyl )benzyl] -l-klor-4-( 4-f luorfenyl )-$-metyl-3-isokinolinkarboksamid.
Forbindelsen fremstilt i eksempel 178 (200 mg) ble reagert med fosforoksydklorid (3 ml) ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 269 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (165 mg).
Smeltepunkt: 142-143°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,79 (2H, s), 2,86 (1H, s)', 4,43
(2/3H, s), 4,69 (4/3H, s), 7,06-7,81 (10H, m), 8,44-8,49 (1H, m).
Eksempel 274
N-[3 , 5-bis (trifluormetyl)benzyl]-4-(4-fluorfenyl)-N-metyl-3-isokinolinkarboksamid.
Forbindelsen fremstilt i eksempel 273 ble reagert ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 224 (katalytisk reduksjon) for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller. Smeltepunkt: 134-135°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,76 (3x5/7H, s), 2,85 (3x2/7H,
s), 4,39 (2x2/7H, s), 4,71 (2x5/7H, s), 7,07-7,81 (10H, m), 8,07-8,12 (1H, m), 9,28 (2/7H, s), 9,32 (5/7H, s).
Eksempel 275
N-[3,5-bis( tr i f luormetyl ) benzyl] -l-klor-N-metyl-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Forbindelsen fremstilt i eksempel 172 ble reagert med fosforoksyklorid ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 269 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller .
Smeltepunkt: 176-177°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,75 (3x3/4H, s), 2,82 (3/4H,
s), 4,42 (1/2H, s), 4,67 (3/2H, s), 7,30-7,83 (11H, m), 8,48 (1H, m).
Eksempel 276
N-[3,5-bis( tr i fluormetyl ) benzyl]-N-metyl-4-fenyl-3-i sokinol inkarboksamid.
Forbindelsen fremstilt i eksempel 275 ble reagert ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 224 (katalytisk reduksjon) for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 139-140°C (rekrystallisert fra heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,73 (3x3/4H, s), 2,82 (3/4H,
s), 4,36 (1/2H, s), 4,70 (3/2H, s), 7,33-7,82 (11H, m), 8,10 (1H, m), 9,32 (1H, m).
Eksempel 277
N-[3,5-bis (tr i f luormetyl )benzyl]-l-metoksy-N-metyl-4-fenyl-3-i sokinolinkarboksamid.
Forbindelsen fremstilt i eksempel 275 ble reagert med natriumetoksyd ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 270 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 129-130°C (rekrystallisert fra isopropyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,75, 277 (totalt 3H, hver s),
4,07 (2/5x3H, s), 4,19 (3/5x2H, s), 4,36 (2/5x2H, s.), 4,68 (3/5x2H, s), 7,28-7,70 (9H, m), 7,78 (2H, m), 8,31 (1H, m).
Eksempel 278
N-[3,5-bis(tri fluormetyl)benzyl]-N-metyl-1-metylamin-4 - fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
Forbindelsen fremstilt i eksempel 275 ble reagert med metylamin ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 271 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 213-214°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,74, 277 (totalt 3H, hver s),
6,11 (3/7x3H, d, J=5,0 Hz), 3,22. (4/7x3H, d, J=4,8 Hz), 4,39 (3/7x2H, s), 4,68 (4/7x2H, s), 5,44 (1H, m), 7,33-7,67 (10H, m), 7,79 (2H, bs).
Eksempel 279
3,4-cis-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydro-N,2-dimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid.
3,4-cis-l,2,3,4 -tetrahydro-2-metyl-l-okso-4-fenyl-3-i sokinol inkarboksylsyre [fremstilt fra 2-metyl-4-fenyl-l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyremetylester ved omdanning til den redusert forbindelsen (3,4-cis) ved omkring i 6 timer ved 90°C i nærvær av 10% palladium-karbon i eddiksyre i hydrogenatmosfære, fulgt av hydrolyse i saltsyre-eddiksyre ved 110°C] ble reagert med N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]metylamin ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 101 for å gi forbindelsen i tittelen.
Smeltepunkt: 226-227°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
Eksempel 280
3,4-trans-N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-4-(4-fluorfenyl)-1,2,3, 4 - tet rahy dr o-N , 2-d ime tyl -1-ok so-3-i sokinol inkarboks-amid .
Forbindelsen fremstilt i'referanseeksempel 2 ble reagert med N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]metylamin ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 101 for å gi forbindelsen i tittelen.
Smeltepunkt: 171-172°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 281
3,4-vis-N-[3,5-bis(tr i fluormetyl)benzyl]-3,4-dihydro-N-metyl-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-karboksamid.
3,4-cis-3,4-dihydro-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-karboksylsyre [fremstilt fra l-okso-4-fenyl-lE-2-benzopyran-3-karboksylsyre ved omrøring i 4 timer ved 90° C i nærvær av
10% palladium-karbon i eddiksyre i en hydrogenatmosfære] ble reagert med N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]metylamin ved en fremgangsmåte tilsvarende til eksempel 101 for å gi forbindelsen i tittelen.
Smeltepunkt: 160-161°c (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Eksempel 282
N-[3,5-bis( trifluormetyl)benzyl]-1,2-dihydro-N-metyl-l-okso-4-fenyl-2-[2-(N,N,N-tr imetylammonium)etyl]-3-isokinolinkarboksamid.
En oppløsning av forbindelsen fremstilt i eksempel 184 (fri form) (65 mg) i metanol (2 ml) ble tilsatt metyljodid (0,5 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1,5 timer. Avdamping av oppløsningsmidlet ga forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (72 mg).
Smeltepunkt: 242-243°C (rekrystallisert fra metanol-diklormetan-etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,02 (3H, s), 3,65 (9H, s),
3,70-4,05 (2H, b), 4,34 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,52-4,80 (1H, b), 4,90-5,15 (1H, b), 5,42 (1H, d, J=14,2 Hz), 7,05-7,30 (6H, m), 7,42 (2H, s), 7,58 (2H, m), 7,76 (1H, s), 8,44 (1H, m).
Eksempel 283
N- [3 , 5-bis( tr if luormetyl )fenyl]-6-klor-l, 2-dihydro-N-metyl-1-okso-4-fenyl-3-isokinolinacetamid.
Forbindelsen fremstilt i eksempel 223 ble reagert ved en fremgangsmåte tilsvarende til eksempel 102(C) for å gi forbindelsen i tittelen.
Smeltepunkt: 181-182°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,51 (2H, b), 3,30 (3H, s), 3,67
(3H, s), 6,92 (1H, bd, J=l,8 Hz), 7,10-7,65 (8H, m), 7,76 (1H, bs), 8,44 (1H, d, J=8,6 Hz).
Eksempel 284 3 , 5-bi s (tr i f luormetyl )benzyl-l , 2-dihydro-2-metyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksylat.
En blanding av 2-metyl-4-fenyl-l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre (140 mg), aceton (5 ml), DMF (1 ml), kal iumkarbonat (70 mg) og 3,5-bis(trifluormetyl )benzylbromid (0,3.1 ml) ble omrørt under oppvarming ved tilbakeløpskjøling i 1 time, og så konsentrert. Til konsentratet ble det tilsatt vann, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og avdampet for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (185 mg).
Smeltepunkt: 153-154°C (rekrystallisert fra metanol-etyleter ).
Eksempel 285
N-[3,5-bis( tr if luormetyl )benzyl] -1,2-dihydro-N, 2-dimetyl-4-fenyl-l-tiokso-3-isokinolinkarboksamid.
En blanding av forbindelsen fremstilt i eksempel 157 (52 mg), dioksan (3 ml) og fosforpentasulfid (44 mg) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 4 timer. Til blandingen ble det tilsatt vann og den ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket og avdampet. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (35 mg).
Smeltepunkt: 145-147°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,79 (3H, s), 4,13 (3H, s), 4,24
(1H, d, J=14,6 Hz), 4,80 (1H, d, J=14,6 Hz), 7,16-7,39 (6H, m), 7,51 (2H, s), 7,60 (2H, m), 7,81 (1H, s), 9,23 (1H, m).
Forbindelsene fra eksemplene 286 til 289 ble fremstilt ved bruk av de korresponderende 2-okso-2H-l-benzopyran-3-eddiksyren og anilinene ved en fremgangsmåte tilsvarende eksempel 1(A).
Eksempel 286 N-[2,6-bis(2,2,2-tr ifluoretoksy ) fenyl]-6-klor-4-(2-metylfenyl )-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetamid.
Smeltepunkt: 214-216'C (rekrystallisert fra isopropyleter-etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,07 (3H, s), 3,34 (1H, d, J=14,0
Hz), 3,54 (!H, d, J=13,6 Hz), 4,33 (4H, q, J=8,2 Hz), 6,67 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,85 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,17 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,23-7,51 (6H, m), 7,60 (1H, bs).
Eksempel 287
6-klor-4-( 2-metylfenyl)-2-okso-N-(2,4,6-trifluorfenyl)-2H-l-benzopyran-3-acetamid.
Smeltepunkt: 225-227°C (rekrystallisert fra isopropyleter-etylacetat)
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,08 (3H, s), 3,38 (1H, d, J=13,6
Hz), 3,54 (1H, d, J=14,2 Hz), 6,70 (2H, ddd, J-1,2, 8,6, 8,6 Hz), 6,87 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,10-7,19 (1H, m), 7,33-7,53 (5H, m), 7,65 (1H, bs ).
Eksempel 288
6-kl or-2-okso-4-(2-trifluormetylfenyl )-N-(2,4,6-trif luorfenyl )-2H-l-benzopyran-3-acetamid.
Smeltepunkt: 247-249°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,10 (1H, d, J = 14,4 Hz), 3,73
(1H, d, J = 14,2 Hz), 6,65-6,76 (3H, m), 7,34-7,50 (3H, m), 7,59 (1H, bs), 7,62-7,80 (2H, m), 7,90 (1H, dd, J=l,6, 7,0 Hz).
Eksempel 289
N-[2,6-bis(2, 2 , 2 -1 r i f luoretoksy )f enyl]-6-klor-4-( 2-metoksyfenyl)-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetamid.
Smeltepunkt: 243-245°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,35 (1H, d, J=14,0 Hz), 3,63
(1H, d, J=14,2 Hz), 3,70 (3H, s), 4,22-4,38 (4H, m), 6,69 (2H, d, J=8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,01-7,35 (4H, m), 7,42-7,58 (2H, m) , 7,63 (1H, bs).
Referanseeksempel 1 4 - ( 2-kl or f enyl )-6,7-dimetyl-2-( 1-metyletyloksy)-3-kinol in-karboksy1 syre.
Prosess 1
Til en oppløsning av 4-(2-klorfenyl)-l,2-dihydro-6,7-dimetyl-2-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester (2,0 g) i DMF (20 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60% i olje) (270 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Til denne oppløs-ningen ble det tilsatt isopropyljodid (0,9 ml, fulgt av omrøring i 5 timer. Etter at blandingen var avkjølt, ble etylacetat tilsatt og blandingen ble vasket i rekkefølge med fortynnet saltsyre, vandig kaliumkarbonat og vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi (heksanretyl-acetat = 5:1) for å gi 4-(2-klorfenyl-6,7-dimetyl-2-(1-metyletyloksy)-3-kinolinkarboksylsyreetylester som fargeløse krystaller (1,72 g).
Smeltepunkt: 96-97°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,01 (3H, t, J=7,l Hz), 1,42 (6H,
d, J=6,2 Hz), 2,26 (3H, s), 2,41 (3H, s), 4,00-4,16 (2H, m), 5,57 (1H, m), 6,92 (1H, s), 7,20-7,55 (4H, m), 7,64 (1H, s).
Elementanalyse (for C23H24NO3CI):
Beregnet {%) : C 69,43; H 6,08; N 3,52 Funnet (*): C 69,19; H 5,99; N 3,40
Prosess 2
Til forbindelsen fremstilt i prosess 1 (1,64 g) ble det tilsatt etanol (28 ml), vann (7 ml) og kaliumhydroksyd (1,09
g), fulgt av oppvarming med tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble resten
surgjort med fortynnet saltsyre og så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid og tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (1,31 g).
Smeltepunkt: 184-186°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
Smeltepunkt: 1,4 9 (6H, d, J=6,2 Hz), 2,26 (3H, s), 2,4 3 (3H, s), 5,73 (1H, m), 6,92 (1H, s), 7,10-7,60 (4H, m), 7,66 (1H, s).
Elementanalyse (for C21<H>20NO3CI):
Beregnet {%) : C 68,20; H 5,45; N 3,79
Funnet (#): C 68,23; H 5,47; N 3,78
Referanseeksempel 2
3,4-trans-4-(4-fluorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-l-okso-3-isokinolinkarboksylsyre.
Prosess 1
En blanding av 2-(4-fluorbenzoyl)benzosyre (3,00 g), 1-hydroksybenzotriazol (2,07 g), 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (3,00 g) og vannfri THF (50 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til denne blanding ble det tilsatt N-metylglycinetylesterhydroklorid (2,84 g og trietylamin (2,58 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 16 timer og oppvarming og tilbakeløpskjøling i 4 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble etylacetat tilsatt til resten og uoppløse-lige krystaller ble separert ved filtrering. Filtratet ble vasket i rekkefølge med vann, vandig natriumhydrogenkarbonat, vann, fortynnet saltsyre og vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi N-[2-(4-fluorbenzoyl)benzoyl]-N-metylglycinetyleter som et fargeløst, oljeaktig stoff (4,2 g).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,27, 1,30 (totalt 3H, hver t,
J=7,0 Hz), 3,01, 3',06 (totalt 3H, hver s), 4,01, 4,17 (totalt 2H, hver s), 4,15-4,20 (2H, m), 7,0-7,9 (8H, m).
Til en oppløsning av dette oljeaktige stoff i toluen (100 ml) ble det tilsatt 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (3,0 ml), fulgt av oppvarming ved tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble etylacetat tilsatt til resten. Denne blanding ble vasket i rekkefølge med vann, 10% vandig kaliumhydrogensulfat og vann og så ,tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi 4-(4-fluorfenyl )-3,4-dihydro-4-hydroksy-2-metyl-l(2H)-isokinolin-3-karboksylsyreetylester som fargeløse krystaller. Til en suspensjon av krystallene i toluen (100 ml) ble det tilsatt p-toluensulfonsyrehydrat (3,0 g), fulgt av oppvarming med tilbakeløpskjøling i 14 timer med en vannseparator. Oppløsningsmidlet ble destillert av og etylacetatet ble tilsatt til resten. Blandingen ble vasket i rekkefølge med vann, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi 4-(4-fluorfenyl)-2-metyl-1(2H)-isokinolin-3-karboksylsyreetylester som fargeløse krystaller (3,12 g).
Smeltepunkt: 172-173°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,00 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,62 (3H,
s), 4,07 (2H, q, J=7,0 Hz), 7,11-7,35 (5H, m), 7,53-7,60 (2H, m), 8,50-8,55 (1H, m).
Elementanalyse (for C^gH^^NOgF): v
Beregnet (56): C 70,15; H 4,96; N 4,31
Funnet (96): C 70,01; H 4,86; N 4,20
Prosess 2
En blanding av forbindelsen fremstilt i prosess 1 (2,70 g), eddiksyre (50 ml) og 5% palladium-karbon (2,00 g) ble omrørt ved 70°C i en hydrogenatmosfære i 1 time. Etter at blandingen var avkjølt og så filtrert, ble filtratet destillert av for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble oppløst i etylacetat og vasket i rekkefølge med vann, vandig kaliumkarbonat og vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi 3,4-cis-4-(4-fluorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-metyl-l-okso-3-isokinolinkarboksylsyreetylester som fargeløse krystaller (2,43 g).
Smeltepunkt: 151-153°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,98 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,12 (3H,
s), 3,78-4,03 (2H, m), 4,25 (1H, d, J=7,0 Hz), 4,92
(1H, d, J=7,0 Hz), 6,90-7,41 (7H, m), 8,20-8,26 (1H, m).
Elementanalyse (for C^g<H>^<g>NOgF):
Beregnet (*): C 69,71; H 5,54; N 4,28
Funnet (%) : C 69,44; H 5,19; N 4,31
Prosess 3
Til en suspensjon av forbindelsen fremstilt i prosess 2 (2,43
g) i etanol (50 ml) og THF (15 ml) ble det tilsatt 2N NaOH (14 ml) ved 0°C. Etter at denne blandingen var omrørt ved
romtemperatur i 1 time, ble oppløsningsmidlet destillert av. Vann ble tilsatt til resten som så ble vasket med etyleter, hvoretter vannlaget ble surgjort med 2N HC1. Denne blandingen ble ekstrahert med etylacetat, ekstraktet ble vasket med vann og tørket, fulgt av fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (2,12 g).
Smeltepunkt: 248-250°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13 + DMéO-d6) ppm: 3,04 (3H, s), 4,16 (1H,
s), 4,73 (1H, s), 6,90-7,17 (5H, m), 7,41-7,44 (2H, m), 8,16-8,21 (1H, m).
Elementanalyse (for C17<H>14N03F):
Beregnet (56): C 68,22; H 4,71; N 4,68
Funnet (96): C 68,02; H 4,72; N 4,58
Referanseeksempel 3
3,4-trans-4-(2-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,6,7,-trimetyl-2-okso-3-isokinolinkarboksylsyre
Prosess 1
Til en suspensjon av 1 itiumaluminiumhydrid (1,4 g) i THF (50 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 4-(2-klorfenyl )-l,2-dihydro-1,6,7-trimetyl-2-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester (10,0 g) i THF (100 ml) ved 0°C. Etter at denne blandingen var omrørt ved 0°C i 30 minutter, ble vann (4 ml) tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Det uoppløselige materialet ble filtrert fra, filtratet ble konsentrert. Etter at etylacetat var tilsatt, ble resten vasket i rekkefølge med fortynnet saltsyre og vann og så tørket, fulgt av fjerning av oppløsningsmidlet ved destillering. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:1) for å gi 3,4-trans-4-(2-klorfenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-l,6,7-trimetyl-2-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester som fargeløse krystaller (2,94 g).
Smeltepunkt: 147-148'C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,10 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,14
(3H, s), 2,29 (3H, s), 3,43 (3H, s), 3,97 (1H, d, J=7,2 Hz), 4,09 (2H, q, J=7,0 Hz), 5,07 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,64 (1H, s), 6,80-6,90 (1H, m), 6,89 (1H, s), 7,10-7,30 (2H, m), 7,40-7,50 (1H, m).
Elementanalyse (for C2iH^2N03Cl):
Beregnet (*): C 67,83; H 5,96; N 3,77
Funnet (%): C 67,98; H 6,05; N 3,98
Prosess 2
En blanding av forbindelsen fremstilt i prosess 1 (1,50 g), THF (10 ml), etanol (20 ml), vann (2 ml) og natriumhydroksyd (0,75 g) ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av til omkring halv mengde. Etter at vann var tilsatt, ble resten vasket med eter. Vannlaget ble surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (1,26 g).
Smeltepunkt: 128-129"C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 21,5 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,42
(3H, s), 3,93 (1H, d, J=5,2 Hz), 5,07 (1H, d, J=5,2 Hz), 6,70-6,80 (1H, m), 6,74 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,03-7,45 (3H, m).
Elementanalyse (for C^gH^gNOgCl ):
Beregnet (#): C 66,38; H 5,28; N 4,07
Funnet (%) : C 66,22; H 5,16; N 4,03
Referanseeksempel 4 3,4-trans-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinkarboksylsyre.
Prosess 1
6-klor-l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinkarboksylsyreetylester ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 1 i referanseeksempel 3 for å gi 3,4-trans-6-klor-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinkarboksylsyreetylester som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 83-84°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,05 (3H, t, J=7,l Hz), 3,41 (3H,
s), 3,89 (1H, d, J=9,4 Hz), 4,00-4,15 (2H, m), 4,58 (1H, d, J=9,4 Hz), 6,85 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,10-7,40 (6H, m).
Elementanalyse (for C^gH^gNOsCl):
Beregnet (%): C 66,38; H 5,28; N 4,07
Funnet (%): C 66,36; H 5,16; N 4,12
Prosess 2
Forbindelsen fremstilt i prosess 1 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 2 i referanseeksempel 3 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 138-139°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,41 (3H, s), 3,93 (1H, d, J=8,0
Hz), 4,58 (1H, d, J=6,0Hz), 5,20 (1H, bs), 6,80-7,40 (8H, m).
Elementanalyse (for C17<H>14NO3CI):
Beregnet {%) : C 64,67; H 4,47; N 4,44
Funnet (%) : C 64,35; H 4,52; N 4,57
Ref eranseeksempel 5
3,4-trans-4-(2-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,6,7-trimety1-3-kinolinkarboksylsyre.
Prosess 1
Til en blanding av 4-(2-klorfenyl)-6,7-dimetyl-3-kinolinkarboksylsyreetylester (26,5 g), natriumborhydrid (6,0 g) og etanol (150 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble vann tilsatt til resten, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Etter at ekstraktet var vasket med vann og tørket, ble oppløsningsmidlet destillert av. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 3:1) for å gi 4-(2-klorfenyl )-l,4-dihydro-6,7-dimetyl-3-kinolinkarboksylsyreetylester som fargeløse krystaller (5,0 g).
Smeltepunkt: 204-209°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,13 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,07 (3H,
s), 2,12 (3H, s), 3,95-4,15 (2H, m), 5,74 (1H, s),
6,34 (1H, d, J=5,4 Hz), 6,46 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,95-7,20 (2H, rn), 7,25-7,35 (2H, m) , 7,61 (1H, d, J=6,2 Hz).
Elementanalyse (for C2QH2gN02Cl ):
Beregnet (%): C 70,27; H 5,90; N 4,10
Funnet (%): C 70,02; H 5,84; N 4,07
Prosess 2
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i prosess 1 (2,65
g) i DMF (40 ml) ble det tilsatt 60% natriumhydrid (60% i olje) (0,35 g), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 15
minutter. Etter at denne blandingen var avkjølt til 0°C, ble 3 ml metyljodid tilsatt, fulgt av omrøring ved 0°C i 50 minutter. Etter at fortynnet saltsyre var tilsatt, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi 4-(2-klorfenyl)-l,4-dihydro-l,6,7-trimetyl-3-kinolinkarboksylsyreetylester som fargeløse krystaller (2,32 g).
Smeltepunkt: 200-201°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,12 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,09 (3H,
s), 2,19 (3H, s), 3,35 (3H, s), 3,95-4,10 (2H, m), 5,74 (1H, s), 6,62 (1H, s), 6,97 (1H, s), 6,98-7,15 (2H, m), 7,20-7,35 (2H, m), 7,52 (1H, s).
Elementanalyse (for C21<H>22N02C1•IH2O):
Beregnet (%): C 70,52; H 6,26; N 3,92
Funnet (%): C 70,39; H 6,32; N 3,82
Prosess 3
Under omrøring ved romtemperatur av en blanding av forbindelsen fremstilt i prosess 2 (2,2 g), metanol (30 ml), metanol inneholdende 20% hydrogenklorid (10 ml) og THF (10 ml) ble en oppløsning av natriumcyanoborhydr id (1,0 g) i metanol (15 ml) tilsatt dråpevis. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, ble blandingen gjort alkalisk med vandig kaliumkarbonat og så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid og tørket, etter at oppløsningsmidlet var destillert av, for å gi 4-(2-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l,6,7-trimetyl-3-kinolinkarboksylsyreetylester som et blekt, gult, oljeaktig stoff (2,44 g).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,13 (3H, t, J-7,1 Hz), 2,04 (3H,
s), 2,21 (3H, s), 2,93 (2,5H, s), 3,00-3,50 (3H, m), 3,01 (0,5, s), 4,00-4,18 (2H, m), 4,95 (0.87H, d, J=5,8 Hz), 5,09 (0.13H, d, J=5,4 Hz), 6,45-6,66 ( 2H , m;) , 6,85-7,45 (4H, m).
Prosess 4
Til forbindelsen fremstilt i prosess 3 (2,37) ble det tilsatt etanol (40 ml), vann (10 ml) og kaliumhydroksyd (2,0 g), fulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble resten gjort svakt sur (pH 3 til 4) med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ' ble vasket med mettet, vandig natriumklorid og tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (1,51 g).
Smeltepunkt: 196-199°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,08 (3H, s), 2,23 (3H, s), 3,09
(3H, s), 3,25-3,60 (3H, m), 4,92 (1H, d, J=5,6 Hz), 5,50-6,80 (1H, brs), 6,59 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,95 (1H, m), 7,10-7,45 (3H, m).
Elementanalyse (for C1gH2oN02Cl•0,7H20):
Beregnet (%): C 66,64; H 6,30; N 4,09
Funnet (%): C 66,53; H 6,00; N 3,85
Referanseeksempel 6
1,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolineddiksyre.
Prosess 1
En blanding av 1,2-dihydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinkarboksylsyreetylester (30,7 g), 10% palladium-karbon (2,0 g) og eddiksyre (150 ml) ble omrørt ved 80°C i 24 timer i en hydrogenatmosfære (5 atm.)- Etter katalysatoren var filtrert fra, ble filtratet konsentrert. Etter at etylacetat var tilsatt, ble resten vasket i rekkefølge med kaliumkarbonat Dg vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi 3,4-trans-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinkarboksylsyreetylester som fargeløse krystaller (27,9 g).
Smeltepunkt: 80-81°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm:' 1,04 (3H, t, J=7,l Hz), 3,43 (3H,
s), 3,91 (1H, d, J=9,6 Hz), 4,00-4,15 (2H, m), 4,16 (1H, d, J=9,6 Hz), 6,80-7,40 (9H, m).
Elementanalyse (for C^qHigNOg):
Beregnet (%): C 73,77; H 6,19; N 4,53
.Funnet (%): C 73,53; H 6,12; N 4,52
Prosess 2
En blanding av forbindelsen fremstilt i prosess 1 (20 g), natriumhydrid (60% i olje) (2,72 g) og DMF (200 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at bromacetat (6,73 ml) var tilsatt, ble blandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Etter at fortynnet saltsyre var tilsatt ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig kaliumkarbonat og vann og så tørket, fulgt av fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:1) for å gi 3-etoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinkarboksylsyremetylester som et blekt, gult, oljeaktig stoff. Til denne oljeaktige substansen ble det tilsatt etanol (160 ml), vann (40 ml) og kaliumhydroksyd (10 g), fulgt av oppvarming med tilbakeløpskjøling over natten. Oppløsningsmidlet ble destillert av, fortynnet saltsyre ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av. Etter at pyridin (100 ml) var tilsatt, ble resten oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble resten surgjort med fortynnet saltsyre og så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi forbindelsen i tittelen (trans:cis = omkring 3:2-blanding) som et hvitt, skumaktig stoff (19,1 g).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,27-2,65 (1,6H, m), 2,75-3,00
(0,4H, m), 3,25-3,60 (1H, m), 3,44 (1,8 H, s), 3,48 (1,2H, s), 4,16 (0,6H, d, J=13,0 Hz), 4,19 (0.4H, d, J = 6,8Hz), 6,60-6,70 ( 0 , 6H, m), 6,90-7,45 (8,4H, m).
Referanseeksempel 7
4-( 2-klorfenyl )-l,2 ,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-3-kinolin-eddiksyre.
Prosess 1
4-(2-klorfenyl )-l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-3-kinolin-eddiksyreetylester ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 1 i referanseeksempel 3 for å gi 3,4-trans-4-( 2-klorfenyl )-l, 2 , 3 , 4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 131-133°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,08 (3H, t, J=7,2 Hz), 3,45 (3H,
s), 4,00-4,20 (2H, m), 4,03 (1H, d, J=8,0 Hz), 5,14 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,80-7,50 (8H, m).
Elementanalyse (for C19<H>1gN03Cl):
Beregnet (*): C 66,38; H 5,28; N 4,07
Funnet (SÉ): C 66,03; H 5,17; N 4,06
Prosess 2
Forbindelsen fremstilt i prosess 1 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 2 i referanseeksempel 6 for å gi forbindelsen i tittelen (trans:cis = omkring 6:1-blanding) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 177,180°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,34 (0.86H, dd, J=16,0, 3,8 Hz),
2,45-2,80 (0.28H, m), 2,67 (0,86H,'dd, J=16,0, 8,8 Hz), 3,35-3,70 (1H, m), '3,45 (2.58H, s), 3,49 (0,42H, s), 4,77 (0.86H, d, J=13 Hz), 5,00 (0.14H, d, J=7,0 Hz), 6,58 (0.86H, d, J=7,4 Hz), 6,90-7,55 (7.14H, m).
Elementanalyse (for C18H16N03C1•0,2H20):
Beregnet (56): C 64,85; H 4,96; N 4,20
Funnet (96): C 64,80; H 4,74; N 4,23
Referanseeksempel 8
1,2,3 , 4-tetrahydro-6 , 7-dimetoksy-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolineddiksyre.
Fremgangsmåte 1
1,2-dihydro-6 , 7-d ime tok sy-1-metyl-2-okso-4-f enyl-3-kinol in-karboksylsyreetylester ble reagert på hovedsakelig samme
måte som i prosess 1 i referanseeksempel 7 for å gi 3,4-trans-1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimetoksy-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinkarboksylsyreetylester som fargeløse krystaller .
Smeltepunkt: 157-159°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,07 (3H, t, J=7,l Hz), 3,43 (3H,
s), 3,71 (3H, s), 3,86 (1H, d, J=8,0 Hz), 3,93 (3H, s), 4,00-4,20 (2H, m), 4,55 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,44 (1H, s), 6,65 (1H, s), 7,10-7,40 (5H, m).
Elementanalyse (for C21<H>23NO5):
Beregnet (%) : C 68,28; H 6,28; N 3,79
Funnet (%): C 68,11; H 6,36; N 3,77
Prosess 2
Forbindelsen fremstilt i prosess 1 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 2 i referanseeksempel 7 for å gi forbindelsen i tittelen som et hvitt, skumaktig stoff.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,32 (0,33H, dd, J=17,0, 6,2 Hz),
2,39 (0,67H, dd, J=16,0, 5,0 Hz), 2,57 (0,67H, dd, J = 16,0, 7,4 Hz), 2,83 (0.33H, dd, J = 17,0, 7,6 Hz), 3,20-3,60 (1H, m), 3,42 (2H, s), 3,48 (1H, s), 3,62 (2H, s), 3,81 (1H, s), 3,92 (3H, s), 4,09 (0.67H, d, J-11,0 Hz), 4,09 (0.33H, d, J=6,2 Hz), 6,22 (0.67H, s), 6,60-6,67 (1.33H, m), 6,90-7,40 (5H, m).
Referanseeksempel 9
6-klor-l,2,3, 4-tetrahydro-l,4-dimetyl-2-okso-4-feny1-3-kinolineddiksyre.
Prosess 1
Til en oppløsning av 6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-4-metyl-2-okso-4-fenylkinolin (6,0 g) i DMF (50 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60% i olje) (0,98 g), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at blandingen var avkjølt til 0°C, ble metyljodid (3 ml) tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i ytterligere 30 minutter. Etter at fortynnet saltsyre var tilsatt, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av, for å gi 6-klor-l ,2,3 , 4 - tet rahy dr o-l ,4-dimetyl-2-okso-4-fenylkinolin som fargeløse krystaller (5,58 g).
Smeltepunkt: 125-126°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,66 (3H, s), 2,70 (1H, d, J-16^0
Hz), 3,20 (1H, d, J=16,0 Hz), 3,24 (3H, s), 6,95 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,10-7,35 (7H, m).
Elementanalyse (for C17H16N0C1):
Beregnet (%): C 71,45; H 5,64; N 4,90
Funnet (%): C 71,46; H 5,66; N 4,88
Prosess 2
Under omrøring ved -78° C i en argonatmosfære ble en oppløs-ning av forbindelsen fremstilt i prosess 1 (5,0 g) i THF (60 ml), en oppløsning av 2M litiumnatriumisopropylamid i THF-heptan (14,6 ml) tilsatt dråpevis. Etter at blandingen var omrørt i 30 minutter, ble en oppløsning av metylbromacetat (2,9 ml) i THF (15 ml) tilsatt dråpevis, fulgt av omrøring ved -78°C i ytterligere 30 minutter. Etter at mettet, vandig ammoniumklorid var tilsatt, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket i rekkefølge med fortynnet saltsyre og vann og så tørket, fulgt av oppløsningsmiddel-fjerning ved destillasjon. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat =2:1) for å gi 6—klor-1,2,3,4-1et rahydro-1,4-dimetyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolineddiksyremetylester som et fargeløst, oljeaktig stoff. Til dette oljeaktige stoffet ble det tilsatt metanol (64 ml), vann (26 ml) og natriumhydroksyd (8 g), fulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble vannet tilsatt og blandingen ble vasket med eter. Det vandige laget ble surgjort med fortynnet saltsyre og så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet, vandig natriumklorid og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (5,27 g).
Smeltepunkt: 166-168"C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,42 (3H, s), 1,88 (1H, dd,
J=16,0 2,6 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 16,0, 10,0 Hz), 3,-42 (3H, s), 3,68 (1H, dd, J=10,0, 2,6 Hz), 6,52 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,96 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,15-7,50 (6H, m).
Elementanalyse (for Ci9<H>18N03Cl):
Beregnet (96): C 66,38; H 5,28; N 4,07
Funnet (%) : C 66,40; H 5,12; N 4,30
Referanseeksempel 10
4-( 2-klorfenyl )-l , 2 , 3 , 4'-tetrahydro-1,6 ,7-trimetyl-2-okso-3-kinolineddiksyre.
Forbindelsen fremstilt i prosess 1 i referanseeksempel 3 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 2 i referanseeksempel 6 for å gi forbindelsen i tittelen (trans:cis = omkring 5:1-blanding) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 210-215°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,09 (2.5H, s), 2,16 (0, 5H, s),
2,27 (3H, s), 2,33 (0,83H, dd, J=16,0, 4,2 Hz), 2,35-2,80 (0,34H, m), 2,66 (0.83H, dd, J=16,0, 8,0 Hz), 3,30-3,70 (1H, m), 3,43 (2,5H, s), 3,47 (0, 5H s),
4,68 (0.83H, d, J-12,0 Hz), 4,91 (0.17H, d, J=7,0 Hz), 6,33 (0.83H, s), 6,80-7,50 (5.17H, m).
Elementanalyse (for C2o<H>20N03cl):
Beregnet (%) : C 67,13; H 5,63; N 3,91
Funnet (%): C 66,88; H 5,71; N 3,81
Referanseeksempel 11
6-kl or -4 - ( 2-klorfenyl )-l , 2 ,3 ,4-tetrahydro-l-me tyl-2-okso-3-kinolineddiksyre.
Prosess 1
6-klor-4- ( 2-klorfenyl)-l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester ble reagert på hovedsakelig samme måie som i prosess 1 i referanseeksempel 3 for å gi 3,4-trans-6-klor-4-(2-klorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-3-kinolinkarboksylsyreetylester som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 103-104°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,10 (3H, t, J=7,l Hz), 3,43 (3H,
s), 4,00-4,20 (2H,'m), 4,01 (1H, d, J=8,2 Hz), 5,11 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,80-7,50 (7H, m).
Elementanalyse (for C19H-L7NO3CI2 ):
Beregnet (96): C 60,33; H 4,54; N 3,70
Funnet (96): C 60,28; H 4,35; N 3,78
Prosess 2
Forbindelsen fremstilt i prosess 1 ble reagert hovedsakelig på samme måte som i prosess 2 i referanseeksempel 6 for å gi forbindelsen i tittelen (trans:cis = omkring 4:1-blanding) som et hvitt, skumaktig stoff.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,34 (0.8H, dd, J=16,0, 4,2 Hz),
2,36-2,80 (0.4H, m), 2,63 (0,8H, dd, J=16,0, 8,0 Hz),
3,35-3,70 (1H, m), 3,42 (2, 4H, s), 3,46 (0 , 6H, s), 4,78 (0.8H, d, J=13 Hz), 4,98 (0,2H, d, J=6,8 Hz), 6,54 (0,8H, s), 6,75-7,60 (6,2H, m).
Referanseeksempel 12
6-klor-l,2,3, 4-tet rahy dr o-l-me ty 1-2-okso-4-f eny 1-3-kino lin-eddiksyre.
Forbindelsen fremstilt i prosess 1 i referanseeksempel 4 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 2 i referanseeksempel 6 for å gi forbindelsen i tittelen (transrcis = omkring 4:1-blanding) som et hvitt, skumaktig stoff.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,25-2,60 (1,8H, m), 2,80-2,95
(0,2H, m), 3,20-3,60 (1H, m), 3,41 (2,4H, s), 3,45 (0.6H, s), 4,14 (0.2H, d, J=7,0 Hz), 4,16 (0,8H, d, J=12 Hz), 6,63 (0,8H, s), 6,90-7,50 (7,2H, m).
Elementanalyse (for C^gH^NC^Cl):
Beregnet (%) : C 65,56; H 4,89; N 4,25
Funnet (%) : C 66,75; . H 4,98; N 4,18
Referanseeksempel 13
3,4-cis-6-klor-3,4-dihydro-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-eddiksyre.
Prosess 1
Til en oppløsning av 6-klor-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyreetylester (4,4 g) i etanol (300 ml) ble det tilsatt platinaoksyd (0,30 g), fulgt av omrøring ved romtemperatur i hydrogenatmosfære (3 til 4 atmosfærer) i 3 timer. Etter at katalysatoren var filtrert fra, ble filtratet destillert for å fjerne oppløsningsmidlet, fulgt av behandling av resten med isopropyleter for å gi 6-klor-3,4-dihydro-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyreetylester som fargeløse krystaller (2,24 g).
Smeltepunkt: 93-95°C (rekrystallisert fra isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,09 (3H, t, J=7,0 Hz), 3,95 (1H,
d, J=8,2 Hz), 4,11 (2H, q, J=7,0 Hz), 6,94 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,0-7,3 (7H, m).
Elementanalyse (for C^gH^504Cl):
Beregnet (%): C 65,36; H 4,57
Funnet (56): C 65,75; H 4,61
Prosess 2
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i prosess 1 (2,20
g) i DMF (20 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60% i olje)
(0,35 g) ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 0,5 timer.
Etter at metylbromacetatet (1,4 ml var tilsatt, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter fortynnet saltsyre ble tilsatt, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av, fulgt av behandling av resten med isopropyleter for å gi 6-klor-3-e tok sy karbonyl - 3 , 4-dihydro-3-metoksykarbonylmetyl-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 134-135°C (rekrystallisert fra isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,99 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,69 (1H,
d; J-17,8 Hz), 3,27 (1H, d, J-17,8 Hz), 4,00 (2H, m), 5,12 (1H, s), 6,82 (1H, bs), 7,0-7,1 (3H, m), 7,2-7,3 (1H, m), 7,4-7,5 (3H, m).
Elementanalyse (for CgiH^gO^Cl):
Beregnet (%): C 62,61; H 4,75
Funnet (%): C 62,31; H 4,70
Prosess 3
En blanding av forbindelsen fremstilt i prosess 2 (1,5 g), eddiksyre (10 ml) og saltsyre (5 ml) ble oppvarmet i 3 timer med tilbakeløpskjøling, fulgt av oppløsningsmiddelfjerning ved destillasjon for å gi en blanding av forbindelsen i tittelen og dens stereoisomer som et oljeaktig stoff. Dette oljeaktige stoffet ble behandlet med etylacetat-isopropyleter for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (0,7 g).
Smeltepunkt: 117-119'C (rekrystallisert fra isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,37 (1H, dd, J = 18,0 Hz, J=7,2 Hz), 2,86 (1H, dd, J=17,6 Hz, J=6,4 Hz), 3,62 (1H,. m), 4,31 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,0-7,4 (8H, m).
Elementanalyse (for C17H13O4CI):
Beregnet (%): C 64,47; H 4,14
Funnet (%): C 64,36; H 3,95
Referanseeksempel 14
3,4-dihydro-6-metyl-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-eddiksyre.
Prosess 1
Til en oppløsning av 6-metyl-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyreetylester (15,0 g) i eddiksyre (150 ml) ble det tilsatt 10% palladium-karbon (3,0 g), fulgt av omrøring ved 80°C i en hydrogenatmosfære (4 til 5 atmosfærer) i 4,5 timer. Etter at katalysatoren var filtrert fra, ble filtratet destillert for å fjerne oppløsningsmidlet, fulgt av behandling av resten med isopropyleter for å gi 3,4-dihydro-6-metyl-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyreetylester som fargeløse krystaller (12,5 g).
Smeltepunkt: 206-208°C (rekrystallisert fra isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,07 (3H, t, J=7,0 Hz), 2,25 (3H,
s), 3,94 (1H, d, J=7,6 Hz), 4,10 (2H, qd, J=7,0 Hz, J=2,0 Hz), 4,68 (1H, d, J=7,6 Hz), 6,75 (1H, bs), 7,0-7,4 (7H, m).
Elementanalyse (for C1gH1g04•1/4H2O)<:>
Beregnet (%): C 72,48; H 5,92
Funnet (#): C 72,24; H 5,97
Prosess 2
Forbindelsen fremstilt i prosess 1 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 2 i referanseeksempel 13 for å gi 3-etoksykarbonyl-3,4-dihydro-3-metoksykarbonylmetylr6-metyl-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 123-125°C (rekrystallisert fra isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,95 (3H, t, J=7 Hz), 2,21 (3H,
s), 2,71 (1H, d, J-17,8 Hz), 3,23 (1H, d, J-17,8 Hz), 3,73 (3H, s), 3,97 (2H, m), 5,04 (1H, s), 6,63 (1H, bs), 7,0-7,2 (4H, m), 7,3-7,4 (3H, m).
Elementanalyse (for 022^22^6 ):
Beregnet (%): C 69,10; H 5,80
Funnet {%) : C 68,77; H 5,87
Prosess 3
Forbindelsen fremstilt i prosess 2 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 3 i referanseeksempel 13 for å gi en blanding av trans- og cis-konfigurasjoner av forbindelsen i tittelen (trans:cis = omkring 2,5:1-blanding) som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 152-154°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,19 (3H, s), 2,55 (2H, m), 3,36
(1H, m), 4,27 (1H, d, J-12,6 Hz), 6,44 (1H, brs), 7,0-7,5 (7H, m), 2,27 (3H, s), 2,34 (1H, dd, J-17,8 Hz, J = 7,6 Hz), 2,86 (1H, dd, J-18,0 Hz, J = 6,6 Hz), 3,50 (1H, m), 4,27 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,0-75 (8H, m).
Elementanalyse (for CigH^^C^):
Beregnet (96): C 72,96; H 5,44
Funnet {%) : C 72,94; H 5,59
Referanseeksempel 15
3,4-bis-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-4-fenyl-3-kinolin-eddiksyre.
Prosess 1
6-klor-4-fenyl-3-kinolinkarboksylsyreetylester ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 1 i referanseeksempel 5 for å gi 6-klor-l,4-dihydro-4-fenyl-3-kinolinkarboksylsyreetylester som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 167-168°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,18 (3H, t, J=7,l.Hz), 4,00-4,20
(2H, m), 5,08 (1H, s), 6,44 (1H, bd, J=6,2 Hz), 6,65 (1H, d, J=9,4 Hz), 7,00-7,30 (7H, m), 7,54 (1H, d, J=6,2 Hz).
Elementanalyse (for C^gH^^NOgCl):
Beregnet (%) : C 68,90; H 5,14; N 4,46
Funnet (#): C 68,66; H 5,23; N 4,56
Prosess 2
Forbindelsen fremstilt i prosess 1 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 2 i referanseeksempel 5 for å gi 6-klor-l,4-dihydro-l-metyl-4-fenyl-3-kinolinkarboksylsyreetylester som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 159-161°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,19 (3H, t, J-7,1 Hz), 3,34 (3H,
s), 4,00-4,20 (2H, m), 5,08 (1H, s), 6,80 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,05-7,30 (7H, m), 7,45 (1H, s).
Elementanalyse (for CigHigNC^Cl ):
Beregnet (%) : C 69,62; H 5,53; N 4,27
Funnet (*): C 69,60; H 5,54; N 4,44
Prosess 3
Forbindelsen fremstilt i prosess 2 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 3 i referanseeksempel 5 for å gi 6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-4-fenyl-3-kinolinkarboksylsyreetylester som en blanding av stereoisomerer. Fra denne blandingen ble 3,4-cis-isomeren fremstilt som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: lSS-lS<g>^C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,20 (3H, t, J-7,1 Hz), 3,01 (3H,
s), 3,10-3,55 (3H, m), 4,06 (2H, q, J-7,1 Hz), 4,52 (1H, d, J-5,6 Hz), 6,62 (1H, d, J-9,0 Hz), 6,85-7,30 (7H, m).
Elementanalyse (for Ciq^oNOgCl):
Beregnet (%): C 69,19; H 6,11; N 4,25
Funnet (96): C 68,94; H 5,84; N 4,22
Prosess 4
Til en suspensjon av 1 itiumaluminiumhydrid (2,0 g) i THF (50 ml) ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av forbindelsen (cis-isomeren) fremstilt i prosess 3 (4,85 g) i THF (25 ml) ved romtemperatur, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 minutter. Vann (2 ml) ble tilsatt, fulgt av omrøring i 15 minutter. Etter at det uoppløselige materialet var filtrert av, ble filtratet konsentrert. Etter etylacetat var tilsatt, ble resten vasket med vann og tørket, hvoretter oppløsnings-midlet ble destillert av for å gi 3,4-cis-6-klor-l,2,3 ,4-tetrahydro-3-hydroksymetyl-l-metyl-4-fenylkinolin som fargeløse krystaller (3,91 g).
Smeltepunkt: 108-110°C (rekrystallisert fra etyleter-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,41 (1H, m), 2,99 (3H, s),
3,00-3,22 (2H, m), 3,27 (1H, dd, J-11,0, 7,2 Hz), 3,49 (1H, dd, J=11,0, 7,0 Hz), 4,20 (1H, d, J=5,2 Hz), 6,61 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,86 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,00-7,35 (6H, m).
Elementanalyse (for C17<H>18N0C1):
Beregnet (%) : C 70,95; H 6,30; N 4,87
Funnet (#): C 70,52; H 6,43; N 5,08
Prosess 5
Forbindelsen fremstilt i prosess 4 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 2 i referanseeksempel 18 for å gi 3,4-cis-6-klor-3-cyanometyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-4-fenylkinolin som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 166-168"C (rekrystallisert fra etyleter-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,03 (1H, dd, J-17,0, 8,4 Hz),
2,14 (1H, dd, J-17,0, 7,2 Hz), 2,61 (1H, m), 3,00 (3H, s), 3,05-3,40 (2H, m), 4,23 (1H, d, J=5,0 Hz), 6,62 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,86 (1H, d, J=l,8 Hz), 7,00-7,40 (6H, m).
Elementanalyse (for C^^gHj^yNgCl):
Beregnet (%) : C 72,84; H 5,77; N 9,44
Funnet {%) : C 72,49; H 5,79; N 9,23
Prosess 6
Forbindelsen fremstilt i prosess 5 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 3 i referanseeksempel 18 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 192-195°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,96 (1H, dd, J-17,0, 8,0 Hz),
2,28 (1H, dd, J-17,0, 6,6 Hz), 2,75 (1H, m), 2,98 .(3H, s), 3,05-3,20 (2H, m), 4,16 (1H, d, J=5,2 Hz), 6,61 (1H, d, J=8,8 Hz), .6,86 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,95-7,35 (6H, m).
Elementanalyse (for C^8H^gN02Cl):
Beregnet (#): C 68,46; H 5,75; N 4,44
Funnet (*): C 68,44; H 5,96; N 4,24
Referanseeksempel 16
3,4-trans-1,2,3,4-tetrahydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolineddiksyre.
Prosess 1
En blanding av 2-benzoyl-4,5-dimetylbenzosyre (11,4 g), aceton (300 ml), DMF (10 ml), kal iumkarbonat (6,83 g) og dietylbrommalonat (12,84 g) ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble etylacetatet tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med vann og tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av. Til resten ble det tilsatt eddiksyre (180 ml) og saltsyre (180 ml), fulgt av oppvarming ved 110° C i 5 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert, ble vann tilsatt konsentratet, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi fargeløse krystaller som ble rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter, for å gi 6,7-dimetyl-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-karboksyl syre.
Smeltepunkt: 165-168°C.
Prosess 2
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i prosess 1 (3,75 g) i metanol (50 ml) ble det tilsatt en 40& metylamin-metanoloppløsning (25 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble 4N HC1-etylacetat (50 ml) tilsatt til resten, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Etter at oppløs-ningsmidlet var destillert av, ble vann tilsatt til resten, utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann, aceton og etyleter for å gi 4-fenyl-2,6,7-trimetyl-l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre som fargeløse krystaller (3,51 g).
Smeltepunkt: > 300°C (rekrystallisert fra etanol).
NMR (200 MHz, CDC13 + DMS0-d6) ppm: 2,25 (3H, s), 2,39 (3H,
s), 3,67 (3H, s), 6,91 (1H, s), 7,39-7,42 (5H, m), 8,24 (1H, s).
Elementanalyse (for C^g<H>^<y>NOg):
Beregnet (96): C 74,25; H 5,58; N 4,56
Funnet (%): C 74,40; H 5,50; N 4,41
Prosess 3
Til en oppløsning av forbindelsen fremstilt i prosess 2 (3,2
g) i DMF (30 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60%.i olje)
(0,50 g) under omrøring av oppløsningen, fulgt av tilsetning
av etyljodid (1,5 ml) og omrøring ved romtemperatur i 16 timer. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert, ble etylacetat tilsatt til konsentratet. Denne blandingen ble
vasket med vann, hvoretter oppløsningsmidlet hie destillert av, for å gi 2,6,7-trimetyl-4-fenyl-1(2H )-isokinolinon-3-karboksylsyreetylester som fargeløse krystaller (3,3 g).
Smeltepunkt: 151-153°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0,92 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,26 (3H,
s), 2,40 (3H, s), 3,61 (3H, s), 4,01 (2H, q, J=7,2 Hz), 6,96 (1H, s), 7,30-7,46 (5H, m), 8,27 (1H, s).
Elementanalyse (for C21<H>21NO3):
Beregnet (56): C 75,20; H 6,31; N 4,18
Funnet (56): C 74,91; H 6,29; N 4,13
Prosess 4
Forbindelsen fremstilt i prosess 3 (1,0 g) ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 2 i referanseeksempel 2 for å gi 3,4-bis-l,2,3,4-tetrahydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksylsyreetylester som fargeløse krystaller (730 mg).
NMR (200 MHz, CDCI3 ) ppm:' 0 , 94 ( 3H , t, J=7 , 2 Hz ) , 2,17 (3H,
s), 2,29 (3H, s), 3,09 (3H, s), 3,72-4,02 (2H, m), 4,24 (1H, d, J=7,0 Hz), 4,84 (1H, d, J=7,0 Hz), 6,72 (1H, s), 7,24-7,38 (5H, m), 7,98 (1H, s).
Prosess 5
Forbindelsen fremstilt i prosess 4 (690 mg) ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 3 i referanseeksempel 2 for å gi 3,4-trans-l,2,3,4-tetrahydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksylsyre som fargeløse krystaller (610 mg).
Smeltepunkt: 248-250°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,99
(3H, s), 4,22 (1H, s), 4,61 (1H, s), 6,89 (1H, s), 7,05-7,25 (5H, m), 7,94 (1H, s).
Elementanalyse (for C1gH1gN03-1/5H20):
Beregnet (%): C 72,92; H 6,25; N 4,48
Funnet (%) : C 72,84; H 6,31; N 4,42
Prosess 6
Forbindelsen fremstilt i prosess 5 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 1 i referanseeksempel 18 for å gi 3,4-trans-l,2,3,4-tetrahydro-3-hydroksymetyl-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin som fargeløse krystaller..
Smeltepunkt: 180-182°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,23 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,03
(3H, s), 3,63 (1H, s), 3,55-3,75 (1H, m), 3,80-3,85 (1H, m), 4,27 (1H, s), 6,92 (1H, s), 7,02-7,25 (5H, m) , 7 ,88 (1H, s).
Elementanalyse (for C^gH^^NC^):
Beregnet (%) : C 77,26; H 7,17; N 4,74
Funnet {%) : C 77,02; H 7,27; N 4,66
Prosess 7
Forbindelsen fremstilt i prosess 6 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 2 i referanseeksempel 18 for å gi 3,4-trans-3-cyanometyl-l,2,3,4-tetrahydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 183-184°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,27 (3H, s), 2,33 (3H, s), 2,56
(1H, dd, J = 17,0, 9,2 Hz), 2,74 (1H, dd, J=17,0, 5,4
Hz), 3,01 (3H, s), 3,85-3,98 (1H, m), 4,23 (1H, s like), 6,98 (1H, s), 7,00-7,05 (2H, m), 7,20-7,30 (3H, m), 7,93 (1H, s).
Elementanalyse (for C2o<H>20<N>2°):
Beregnet (%) : C 78,92; H 6,62; N 9,20
Funnet (%): C 79,08; H 6,58; N 9,35
Prosess 8
Forbindelsen fremstilt i prosess 7 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 3 i referanseeksempel 18 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 225-227°C (rekrystallisert fra THF-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,25 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,65
(1H, dd, J = 16,0, 8,8 Hz), 2,76 (1H, dd, J = 16,0, 5,0 Hz), 2,97 (3H, s), 4,00-4,12 (1H, m), 4,15 (1H, s like), 6,93 (1H, s), 6,95-7,10 (2H, m), 7,15-7,30 (3H, m), 7,93 (1H, s).
Elementanalyse (for C20H21NO3):
Beregnet (%) : C 74,28; H 6,55; N 4,33
Funnet (%) : C 74,24; H 6,49; N 4,59
Referanseeksempel 17
6-klor-l ,2 ,3 ,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinoksalineddiksyre.
Prosess 1
6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-2-okso-4-fenylkinoksalin [N-(4-klorfenyl )-l,2-fenylendiamin ble kloracetylert med klor-acetylklorid, hvoretter det ble termisk reagert med kaliumkarbonat i DMF i nærvær av natriumjodid: Smeltepunkt: 210-212°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter); NMR
(200 MHz, CDCI3) PPm: 4'26 (2H» s)> 6,75-6,85 (3H, m), 7,10-7,25 (3H, m), 7,35-7,50 (2H, m), 9,26 (1H, bs)].
Til en oppløsning av denne forbindelsen (4,70 g) i DMF (50 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60% i olje) (0,89 g), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at blandingen var avkjølt til 0°C, ble metyljodid (5 ml) tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur over natten. Etter at fortynnet saltsyre var tilsatt, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi 6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-4-fenylkinoksalin som fargeløse krystaller (1,88 g).
Smeltepunkt: 112-114°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,42 (3H, s), 4,25 (2H, s),
6,84-7,00 (3H, m), 7,13-7,25 (3H, m), 7,35-7,50 (2H, m).
Elementanalyse (for C15H13N20C1):
Beregnet (%): C 66,'06; H 4,80; N 10,27
Funnet (%): C 66,21; H 4,62; N 10,44
Prosess 2
Under omrøring av en oppløsning av forbindelsen fremstilt i prosess 1 (1,8 g) i THF (40 ml) ved -78°C i argonatmosfære, ble en oppløsning av 2M litiumdiisopropylamid i THF-heptan (5 ml) tilsatt dråpevis. Etter at blandingen var omrørt i 30 minutter, ble en oppløsning av t-butylbromacetat (1,4 ml i THF (5 ml) tilsatt dråpevis, fulgt av omrøring ved -78°C i ytterligere 30 minutter. Etter at mettet, vandig ammoniumklorid var tilsatt, ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket i rekkefølge med vandig kaliumhydrogensulfat, vandig kaliumkarbonat og vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi 6-klor-l,2 ,3,4-tet rahy dro-1 -metyl -2 -okso-4 -fenyl -3-kinoksal ineddiksyre-t-butylester som et blekt gult, oljeaktig stoff. Til dette oljeaktige stoffet ble det tilsatt 3N vandig natrium-hydroksydoppløsning (10 ml) og metanol (40 ml), fulgt av oppvarming med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble vann tilsatt til resten som ble vasket med eter. Det vandige laget ble gjort svak surt med fortynnet saltsyre og så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (1,03 g).
Smeltepunkt: 152-153°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,69 (2H, d, J=6,6 Hz), 3,42 (3H,
s), 4,60-5,80 (1H, bs), 4,93 (1H, t, J=6,6 Hz), 6,88 (1H, s like), 6,97 (2H, s like), 7,10-7,40 (5H, m).
Elementanalyse (for C17H-L5N2O3CI):
Beregnet (#): C 61,73; H 4,57; N 8,47
Funnet (*): C 61,96; . H 4,61; N 8,75
Referanseeksempel 18
6-klor-l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolineddiksyre.
Prosess 1
Til en oppløsning av 6-klor-l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinkarboksylsyre (4,41 g) i vannfri THF (50 ml) ble det tilsatt oksalylklorid (1,83 ml) og DMF (en dråpe), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1,5 timer. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon ble syrekloridet oppnådd som fargeløse krystaller (4,60 g). Til en oppløsning av dette syrekloridet (4,0 g) i THF (65 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (NaBH^ (1,30 g) ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 0,5 timer. Til denne oppløsningen ble det tilsatt 1,2-dimetoksyetan (50 ml) og så NaBH4 (0,30 g), fulgt av omrøring ved 50°C i 1 time. Da ble NaBH4 (0,20 g) tilsatt til oppløsningen, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Utfellingen ble filtrert av, og filtratet ble tilsatt til en fortynnet saltsyreoppløsning under avkjøling, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan: etylacetat = 2:1 -» 1:1) for å gi 6-klor-l,2-dihydro-3-hydroksymetyl-l-metyl-2-okso-4-fenylkinolin som fargeløse krystaller (1,90 g).
Smeltepunkt: 141-142°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,81 (3H, s), 3,96 (1H, b), 4,40
(2H, s), 7,17 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,23-7,27 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=9,2 Hz), 7,49-7,54 (4H, m).
Elementanalyse (for C17H15NO2CI):
Beregnet {%) : C 67,89; H 5,03; N 4,66
Funnet (%) : C 67,63; H 4,79; N 4,55
Prosess 2
Under omrøring av en oppløsning av 3-hydroksymetylderivatet fremstilt i prosess 1 (1,80 g) i diklormetan (45 ml) ved 0°C, ble det tilsatt trietylamin (1,08 ml) og metansulfonklorid (0,61 ml), fulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og etylacetat ble tilsatt resten. Blandingen ble vasket med vann og tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi 6-klor-l,2-dihydro-3-metan-sulfonyloksymetyl-l-metyl-2-okso-4-fenylkinolin som fargeløse krystaller (2,0 g) [NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,14 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,00 (2H, s), 7,17-7,58 (8H, m).
Uten rensing ble denne forbindelsen oppløst i DMS0 (20 ml) og natriumcyanid (2,0 g) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 1 time. Til denne reaksjonsblandingen ble det tilsatt etylacetat og oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi 6-klor-2-cyanometyl-l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-4-fenylkinolin som fargeløse krystaller (1,43 g).
Smeltepunkt: 160-161°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,47 (2H, s), 3,84 (3H, s), 7,12
(1H, d, J=3,0 Hz), 7,21-7,31 (2H, m), 7,39 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,53-7,61 (4H, m).
Elementanalyse (for C-LgH-^^OCl):
Beregnet (%) : C 70,02; H 4,24; N 9,07
Funnet {%) : C 69,75; H 4,36; N 8,81
Prosess 3
En blanding av forbindelsen oppnådd i prosess 2 (1,10 g), eddiksyre (10 ml) og saltsyre (10 ml) ble oppvarmet ved 110°C i 2 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble etylacetat tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med vann og tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (1,06
g).
Smeltepunkt: 195-199°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,50 (2H, s), 3,89 (3H, s),
7,18-7,59 (9H, m).
Elementanalyse (for CigH-j^NC^Cl):
Beregnet (%): C 65,96; H 4,31; N 4,27
Funnet (%): C 65,75; H 4,34; N 4,15
Referanseeksempel 19
l,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolin-eddiksyre.
Isokinolin-3-karboksylsyren fremstilt i prosess 2 i referanseeksempel 16 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 1 og 2 i referanseeksempel 21 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 217-22CC (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,22 (3H, s), 2,37 (3H, s), 3,63
(2H, s), 3,67 (2H, s), 5,90 (1H, brs ) , 6,75 (1H, s:), 7,20-7,35 (2H, m), 7,40-7,55 (3H, m), 8,24 (1H, s )..
Elementanalyse (for C20<H>19NO3):
Beregnet (%) : C 74,75; H 5,96; N 4,36
Funnet {%) : C 74,69; H 6,08; N 4,23
Referanseeksempel 20
6-klor-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-eddiksyre.
Prosess 1
6-klor-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-karboksylsyre ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 1 i referanseeksempel 18 for å gi 6-klor-3-hydroksymetyl-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 161-164°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,20 (1H, b), 4,30 (2H, s), 7,05
(1H, d, J=2,2 Hz), 7,28-7,53 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,30 (1H, d, J=8,6 Hz).
Elementanalyse (for C16<H>11O3CI):
Beregnet (%) : C 67,03; H 3,87
Funnet (%) : C 66,85; H 3,95
Prosess 2
Forbindelsen fremstilt i prosess 1 ble reagert med metansulfonylklorid på samme måte som i reaksjonen i prosess 2 i referanseeksempel 18 for å gi 6-klor-3-metansulfonyloksy-metyl-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 179-180<>C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,10 (3H, s), 4,86 (2H, s), 7,06
(1H, d, J=2,0 Hz), 7,30-7,34 (2H, m), 7,53-7,58 (4H, m), 8,33 (1H, d, J=8,4 Hz).
Elementanalyse (for C17H13O5CIS):
Beregnet (%): C 55,97; H 3,59
Funnet (%): C 55,69; H 3,79
Prosess 3
Forbindelsen fremstilt i prosess 2 ble reagert med natriumcyanid på samme måte som reaksjonen i prosess 2 i referanseeksempel 18 for å gi 6-klor-3-cyanometyl-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran som et blekt gult, oljeaktig stoff.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,45 (2H, s), 7,01 (1H, d, J=2,2
Hz), 7,29-7,60 (6H, m), 8,31 (1H, d, J=8,6 Hz).
Prosess 4
Forbindelsen oppnådd i prosess 3 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 3 i referanseeksempel 18 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller. Smeltepunkt: 211-215°c (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,46 (2H, s), 6,99 (1H, d, J=2,0
Hz), 7,28-7,56 (6H, m), 8,28 (1H, d, J=8,4 Hz).
Elementanalyse (for C17<H>11<0>4C1•1/4H20):
Beregnet (96): C 63,96; H 3,63
Funnet {%) : C 64,09; H 3,64
Referanseeksempel 21
6-klor-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-eddiksyre.
Prosess 1 Til en oppløsning av 6-klor-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre (6,1 g) i vannfri THF (100 ml) ble det tilsatt oksalylklorid (2,7 ml) og DMF (flere dråper), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon, ble et syreklorid oppnådd som fargeløse krystaller. Til en oppløsning av dette syreklorid i vannfri THF (100 ml) ble det tilsatt en oppløs-ning av diazometan i etyleter (fremstilt fra 12,0 g N-nitrosometylurea), fulgt'av omrøring ved romtemperatur i 0,5 time. Etter fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon, ble diazoketonderivatet oppnådd som et oljeaktig stoff [NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 5,4 (1H, bs), 7,19 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,3-7,4 (3H, m), 7,5-7,6 (4H, m)); IR vmaks (Neat) cm"1: 2100, 1720, 1620].
Diazoketonderivatet ble oppløst i metanol (300 ml). Under omrøring av denne oppløsning under oppvarming ved 50°C, ble sølvoksyd (Ag20) (3,0 g) tilsatt porsjonsvis. Etter at denne blandingen var omrørt i 3 timer med oppvarming og tilbake-løpskjøling, ble den filtrert gjennom Celite, og filtratet ble destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble fraksjonert og renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 3:1) for å gi 6-klor-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-eddiksyreetylester som et oransje, oljeaktig stoff (4,14 g). Dette oljeaktige stoffet ble fargeløse krystaller ved tilsetning av etylacetat-heksan.
Smeltepunkt: 98-99°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,40 (2H, s), 3,68 (3H, s), 6,99
(1H, d, J=2,2 Hz), 7,2-7,6 (7H, m).
Elementanalyse (for CigHigC^Cl):
Beregnet (*): C 65,76; H 3,99
Funnet (%) : C 65,92; H 3,84
Prosess 2 En blanding av råforbindelsen fremstilt i prosess 1 (4,1. g), eddiksyre (48 ml) og saltsyre (24 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 1 time. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble etylacetat tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med vann og tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av, fulgt av behandling av resten med isopropyleter for å gi forbindelsen i tittelen som blekt gule krystaller (2,32 g).
Smeltepunkt: 174-177°C (rekrystallisering fra isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,44 (2H, s), 7,01 (1H, d, J=2,4
Hz), 7,2-7,6 (7H, m).
Elementanalyse (for C-L7HHO4CI):
Beregnet (%): C 64,88; H 3,52
Funnet (%) : C 65,13; H 3,54
Referanseeksempel 22
6-metyl-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-eddiksyre.
Prosess 1
En blanding av 6-metyl-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyreetylester [fremstilt ved oppvarming av 2-hydroksy-5-metylbenzofenon og dietylmalonat i nærvær av 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en; smeltepunkt: 129-131°C; NMR (200 MHz, CDClg) ppm: 0,96 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,31 (3H, s), 4,07 (2H, q, J=7,2 Hz), 7,01 (1H, bs), 7,2-7,4 (4H, m), 7,5-7,6 (3H, m)] (10,0 g), eddiksyre (100 ml) og saltsyre (60 ml ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling ved 110°C i 15 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble etylacetat tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med vann og tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert for å gi 6-metyl-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre som fargeløse krystaller (8,7 g).
Smeltepunkt: 260-262°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,31 (3H, s), 695 (1H, bs), 7,2-7,3 (2H, m), 7,39 (H, d, J=8,6 Hz), 7,5-7,6 (4H, m).
Elementanalyse (for C17<H>12<O>4):.
Beregnet (%): C 72,85; H 4,32
Funnet {%) : C 73,13; H 4,45
Prosess 2
Forbindelsen fremstilt i prosess 1 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 1 i referanseeksempel 21 for å gi 6-metyl-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-eddiksyremetyl-ester som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 142-144°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,72 (3H, s), 3,39 (2H, s), 3,67
(3H, s), 6,79 (1H, brs), 7,2-7,3 (4H, m), 7,5-7,6 (3H, m).
Elementanalyse (for CigH^^C^):
Beregnet {%) : C 74,01; H 5,23
Funnet (?6): C 73,75; H 5,23
Prosess 3
Forbindelsen fremstilt i prosess 2 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 2 i referanseeksempel 21 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 214-217°C (rekrystallisert fra kloroform-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,27 (3H, s), 3,42 (2H, s), 6 ,S0
(1H, brs), 7,2-7,3 (4H, m), 7,5-7,6 (3H, m).
Elementanalyse (for CigH^C^):
Beregnet (%) : C 73,46; H 4,79
Funnet (%) : C 73,37; H 4,79
Referanseeksempel 23
6-klor-4-fenyl-3-kinolineddiksyre.
Prosess 1
Under omrøring ble en blanding av 6-klor-4-fenyl-3-kinolin-karboksylsyremetylester (8,0 g) og etyleter (100 ml) ved 0°C tilsatt litiumaluminiumhydrid (1,0 g), fulgt av omrøring i 30 minutter. Etter at vann (5 ml) var tilsatt, ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at etylacetatet var tilsatt, ble det uoppløselige materialet filtrert fra. Filtratet ble vasket i rekkefølge med vandig kaliumkarbonat og mettet, vandig natriumklorid og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi 6-klor-3-hydroksymetyl-4-fenylkinolin som fargeløse krystaller (6,05
g)<.>
Smeltepunkt: 169-170°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 4,63 (2H, s), 7,20-7,35 (2H, m),
7,40-7,65 (5H, m), 8,07 (1H, d, J=8,8 Hz), 9,09 (1H, s).
Elementanalyse (for C16H12N0C1 ):
Beregnet (#): C 71,25; H 4,48; N 5,19
Funnet (%) : C 71,44; H 4,51; N 5,30
Prosess 2
Forbindelsen fremstilt i prosess 1 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 2 i referanseeksempel 18 fpr å gi 6-klor-3-cyanometyl-4-fenylkinolin som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 149-151°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,65 (2H, s), 7,25-7,35 (2H, m),
7,43 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,58-7,75 (4H, m), 8,12 (1H, d, J=9,0 Hz), 9,04 '(1H, s).
Elementanalyse (for C17<H>11N2C1):
Beregnet (%) : C 73,25; H 3,98; N 10,05
Funnet (56): C 72,86; H 3,93; N 10,36
Prosess 3
Forbindelsen fremstilt i prosess 2 ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 3 i referanseeksempel 18 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 211-213°C (rekrystallisert fra tetrahydrofuran-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,61 (2H, s), 4,10 (1H, bs),
7,25-7,35 (2H, m), 7,43 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,50-7,70 (4H, m), 8,19 (1H, d, J=8,8Hz), 8,95 (1H, s).
Elementanalyse (for C17<H>12N02C1•0,8H20):
Beregnet (96): C 65,41; H 4,39; N 4,49
Funnet (#): C 65,42; H 4,16; N 4,68
Referanseeksempel 24
4-(2-metoksyfenyl)-l-okso-lH-2-benzopyran-3-eddiksyre.
4-(2-metoksyfenyl)-l-okso-lH-2-benzopyran-3-karboksylsyre ble reagert på hovedsakelig samme måte som i prosess 1 og 2 i referanseeksempel 21 for å gi forbindelsen i tittelen spm fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 143-144°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 3,44 (2H, s), 3,72 (3H, s), 6,9-7,6 (7H, m), 8,34 (1H, m).
Referanseeksempel 25
6-klor-4-( 2-metylfenyl )-2-okso-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre.
Prosess 1
En blanding av 5-klor-2-hydroksy-2'-metylbenzofenon [fremstilt ved reaksjon av 4-kloranisol med orto-toluoylklorid i 1,1,2,2-tetrakloretan i nærvær av aluminiumklorid (150°C, 7 timer); smeltepunkt 65-66°C (71,9 g), dietylmalonat (70 ml) og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (4 ml) ble omrørt ved 170° C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (heksan) for å gi 6-klor-4-(2-metyl f enyl ) - 2-okso-2H-l -benzopyran-3-karboksylsyreetylester som fargeløse krystaller (73,2 g).
Smeltepunkt: 93-95°C (rekrystallisert fra isopropyleter-heksan).
Prosess 2
Forbindelsen fremstilt i prosess 1 ble reagert ved en fremgangsmåte tilsvarende prosess 1 i referanseeksempel 22 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 211-214°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,09 (3H, s), 6,9-7,1 (2H, m),
7,3-7,5 (4H, m), 7,64 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz).
Referanseeksempel 16 6-klor-4-(2-metylfenyl)-2-okso-2H-l-benzopyran-3-eddiksyre.
Forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 25 ble reagert ved en fremgangsmåte tilsvarende prosess 1 i referanseeksempel 21 for å gi metylesteren av forbindelsen i tittelen som en olje.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,09 (3H, s), 3,24 (1H, d, J=16,5
Hz), 3,43 (1H, d, «f-16,5 Hz), 3,66 (3H, s), 6,83 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,10 (1H, m), 7,3-7,5 (5H, m)].
Denne forbindelsen ble reagert ved en fremgangsmåte tilsvarende til prosess 2 i referanseeksempel 21 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 180-183°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 3,05 ~S
3,27 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,45 (1H, d, J=16,8 Hz), 6,83 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,10 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,3-7,5 (5H, m).
Referanseeksempel 27
6-klor-4-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2H-l-benzopyran-3-eddiksyre.
Prosess 1
En blanding av 5-klor-2-hydroksy-2'-metoksybenzofenon [fremstilt fra 2-brom-4-klor-(2-metoksyetoksy)metoksybenzen og ortoanisaldehyd som startmaterialer: smeltepunkt: 94-95°C (rekrystallisert fra isopropyleter)] (11,8 g), dietylmalonat (13,6 g) og kaliumfluorid (2,61 g) ble oppvarmet ved 180"C i 8,5 timer. Etter avkjøling ble etylacetat tilsatt til blandingen, vasket med vann, tørket og avdampet. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 1:10) for å gi 6-klor-4-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyreetylester som fargeløse krystaller (7,73 g).
Smeltepunkt: 108-109°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
Prosess 2
Forbindelsen fremstilt i prosess 1 ble utsatt for hydrolyse ved en fremgangsmåte tilsvarende til prosess 2 i referanseeksempel 25 for å gi 6-klor-4-(2-metoksyfenyl)-2-okso-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 197-199°C (rekrystallisert fra etylacetat-metanol).
Prosess 3
Forbindelsen fremstilt i prosess 2 ble utsatt for karbon-forlenging ved en fremgangsmåte tilsvarende prosess 1 i referanseeksempel 26 for å gi 6-klor-4-(2-metoksyfenyl )-2-okso-2H-l-benzopyran-3-eddiksyremetylester som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 132-133°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Prosess 4
Forbindelsen fremstilt i prosess 3 ble utsatt for hydrolyse ved en fremgangsmåte tilsvarende til prosess 2 i referanseeksempel 26 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 200-202°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Referanseeksempel 28
6-klor-2-okso-4-[2-( tr i f luormetyl) fenyl ] -2H-l-benzopyr an-3-eddiksyre.
Prosess 1
5-klor-2-hydroksy-2'-(trifluormetyl)benzofenon [fremstilt fra 2-brom-4-klor-(2-metyloksyetoksy )metoksybenzen og orto-(trifluormetyl)benzaldehyd som startmaterialer: smeltepunkt 71-72°C (rekrystallisert fra heksan-isopropyleter)] ble reagert ved en fremgangsmåte tilsvarende til prosess 1 i referanseeksempel 25 for å gi 6-klor-2-okso-4-[2-(trifluormetyl )fenyl]-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyreetylester som et oljeaktig stoff.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 0,951 (3H, t, J=7,2 Hz), 4,05
(2H, q, J=7,2 Hz), 6,81 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,30-7,38 (2H, m), 7,54 (1H, dd, J=2,6, 8,8 Hz), 7,71 (2H, t, J=4,2 Hz), 7,82-7,90 (1H, m).
Prosess 2
Forbindelsen fremstilt i prosess 1 ble reagert ved en fremgangsmåte tilsvarende prosess 2 i referanseeksempel 25 for å gi 6-klor-2-okso-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-2H-1-benzopyran-3-karboksylsyre som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 205-209°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Prosess 3
Forbindelsen fremstilt i prosess 2 ble utsatt for karbon-forlenging ved en fremgangsmåte tilsvarende prosess 1 i referanseeksempel 26 for å gi 6-klor-2-okso-4-[2-(trifluormetyl)fenyl]-2H-l-benzopyran-3-eddiksyremetylester som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 146-147°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Prosess 4
Forbindelsen fremstilt i prosess 3 ble reagert ved en fremgangsmåte tilsvarende prosess 2 i referanseeksempel 26 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.-Smeltepunkt: 167-169°C (rekrystallisert fra isopropyleter).
Referanseeksempel 29
2,6,7-trimetyl-4-fenyl-1(2E)-isokinolinon-3-karboksylsyre.
Prosess 1
En blanding av 2-benzoyl-4,5-dimetylbenzosyre (11,4 g), aceton (300 ml), DMF (10 ml), kal iumkarbonat (6,83 g) og dietylbrommalonat (12,84 g) ble omrørt ved romtemperatur i 60 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble etylacetat tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av. Til resten ble det tilsatt eddiksyre (180 ml) og saltsyre (180 ml), fulgt av oppvarming ved 110 °C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og vann ble tilsatt til konsentratet, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi fargeløse krystaller. Krystallene ble rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter for å gi 6,7-dimetyl-4-fenylisokoumarin-3-karboksylsyre (=6,7-dimetyl-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-karboksylsyre).
Smeltepunkt: 265-268°C
Prosess 2
Til en oppløsning av forbindelsen (3,75 g) oppnådd i prosess 1 i metanol (50 ml) ble det tilsatt en 40% metylamin-metanoloppløsning (25 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble 4N HCl-etylacetat (50 ml) tilsatt til resten, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 2 timer. Etter at oppløs-ningsmidlet var destillert av, ble vann tilsatt til resten og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering og så vasket med vann, aceton og etyleter for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (3,51 g).
Smeltepunkt: >300°C (rekrystallisert fra etanol).
NMR (200 MHz, CDC13 + DMS0-d6) ppm: 2,25 (3H, s), 2,39 (3H,
s), 3,67 (3H, s), 6,91 (1H, s), 7,39-7,42 (5H, m), 8,24 (1H, s).
Elementanalyse (for C19<H>17NO3):
Beregnet (%): C 74,25; H 5,58; N 4,56
Funnet (%): C 74,40; H 5,50; N 4,41
Forbindelsen fremstilt i prosess 1 i referanseeksempel 29 ble reagert med etylamin, n-butylamin, N,N-dimetylaminoetylen-diamin eller ammoniakk, istedenfor metylamin, på samme måte som i prosess 2, for å gi forbindelsene i referanseeksemplene 30 til 33 som fargeløse krystaller.
Referanseeksempel 30
2-etyl-6 , 7-d ime tyl - 4-f enyl -1 ( 2H ) - i sokinol inon-3-karboksylsyre.
Smeltepunkt: 254-256°C (rekrystallisert fra etylacetat-metanol ).
Referanseeksempel 31
2-n-butyl-6,7-dimetyl-4-fenyl-l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre.
Smeltepunkt: 218-219°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Referanseeksempel 32
2-(2-dimetylaminoetyl)-6,7-dimetyl-4-fenyl-1(2H) - isokino-linon-3-karboksylsyre.
Smeltepunkt: 291-293°C (rekrystallisert fra kloroform-metanol).
Referanseeksempel 33
6,7-dimetyl-4-fenyl-l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre.
Smeltepunkt: 325-327°C (rekrystallisert fra kloroform-metanol).
Referanseeksempel 34
4-(4-fluorfenyl)-2,6,7-trimetyl-l(2H)-i sok inoiinon-3-karboksylsyre.
4,5-dimetyl-2-(4-fluorbenzoyl)benzosyre istedenfor 2-benzoyl-4,5-dimetylbenzosyre, ble reagert og behandlet på samme måte som i prosess 1 i referanseeksempel 29 for å gi 4-(2-fluorfenyl)-6,7-dimetylisokoumarin-3-karboksylsyre [smeltepunkt 214-217°C (rekrystallisert fra etylacetat)]. Forbindelsen ble reagert på samme måte som i prosess 2 i referanseeksempel 29 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 309-312°C (rekrystallisert fra kloroform-metanol).
Referanseeksempel 35
5-fluor-4-(4-fluorfenyl)-2-metyl-l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre.
5-fluor-4-(4-fluorfenyl )isokoumarin-3-karboksylsyre og metylamin ble re*agert på samme måte som i prosess 2 i referanseeksempel 29 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 256-15VC (rekrystallisert fra aceton-isopropyleter).
Referanseeksempel 36 6 , 7-dikl or-2-metyl - 4-f enyl-1 ( 2H ) - i sokinol inon-3-karboksylsyre.
2-benzoyl-4,5-diklorbenzosyre istedenfor 2-benzoyl-4,5-dimetylbenzosyre ble reagert og behandlet på samme måte som i prosess 1 i referanseeksempel 29 for å gi 6,7-diklor-4-fenylisokoumarin-3-karboksylsyre [smeltepunkt 243-244°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter)]. Denne forbindelsen ble reagert og behandlet på samme måte som i prosess 2 i referanseeksempel 29 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: > 300°c (rekrystallisert fra kloroform-metanol).
Referanseeksempel 37
2-[2-(N,N-dimetylamino)etyl] - 4-fenyl-l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre. l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-karboksylsyre og N,N-dimetylaminoetylendiamin ble reagert ved en fremgangsmåte tilsvarende prosess 1 og 2 i referanseeksempel 29 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 295-296°C (rekrystallisert fra kloroform-metanol-diklormetan-etyleter).
Referanseeksempel 38
2,6,7-trimetyl-4-(2-metylfenyl )-1 ( 2H)- isokinolinon-3-karboksylsyre.
Prosess 1
En blanding av 4,5-dimetyl-2-(2-metylbenzoyl)benzosyre (7,7
g), diklormetan (100 ml), oksalylklorid (2,74 ml) og DMF (3 dråper) ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at
oppløsningsmidlet var destillert av, ble diklormetan (50 ml) tilsatt til resten. Blandingen ble dråpevis tilsatt en oppløsning av N-metylaminoacetonitrilhydroklorid (4,86 g:), trietylamin (12,0 ml) og diklormetan (70 ml), under omrøring ved isavkjøling. Denne blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble etylacetat tilsatt til resten. Blandingen ble vasket i rekkefølge med vann, fortynnet saltsyre, natriumhydrogenkarbonat og vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi 4,5-dimetyl-2-(2-metylbenzoyl)-benzosyre-N-cyanometyl-N-metylamid som et fargeløst, oljeaktig stoff (9,2 g). '
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,26 (3H, s), 2,35 (3H, s), 2,37
(3H, s), 2,99 (3H, s), 4,47 (2H, s), 7,05-7,40 (6H, m).
Prosess 2
En blanding av forbindelsen (9,1 g) fremstilt i prosess 1, toluen (200 ml) og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (8 ml) ble omrørt i 7 timer med tilbakeløpskjøling. Etter etylacetatet var tilsatt, ble reaksjonsblandingen vasket i rekkefølge med vann, fortynnet saltsyre, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, og så tørket, hvoretter oppløs-ningsmidlet ble destillert av for å gi 3-cyano-2,6,7-trimetyl-4-(2-metylfenyl )-l(2H)-isokinolinon som fargeløse krystaller (6,3 g).
Smeltepunkt: 217-218°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Prosess 3
Forbindelsen (5,8 g) fremstilt i prosess 2, etanol (20 ml) og IN natriumhydroksyd (25 ml) ble omrørt i 3 timer ved tilbakeløpskjøling. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, fortynnet saltsyre ble tilsatt for konsentratet og utfelte krystaller ble oppsamlet ved filtrering. Krystallene ble vasket med vann, aceton, etylacetat for å gi 2,6,7-trimetyl-4-(2-metylfenyl)-l(2H)-isokinolin-3-karboksylsyreamid som fargeløse krystaller (6,1 g),
Smeltepunkt: 296-299°C (rekrystallisert fra metanol).
Prosess 4
Til en blanding av forbindelsen (1,0 g) fremstilt i prosess 3, eddiksyre (15 ml) og konsentrert saltsyre (30 ml) ble det porsjonsvis tilsatt natriumnitritt (6,2 g) ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og de utfelte krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann, aceton og etyleter for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (0,97 g).
Smeltepunkt: 291-292,5°C (rekrystallisert fra etylacetat).
2-benzoylbenzosyrer med de respektive tilsvarende substituentene istedenfor 4,5-dimetyl-2-(2-metylbenzoyl)benzosyre i prosess i referanseeksempel 38, ble reagert og behandlet på samme måte som i prosess 2 til 4 for å gi forbindelsene i reeranseeksemplene 39 til 45 som fargeløse krystaller.
Referanseeksempel 39 4 - ( 2 , 6-dimetylfenyl)-2-metyl-1(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre.
Smeltepunkt: 284-285,5°C (rekrystallisert fra metanol-etanol).
Referanseeksempel 40
4-(4-fluor-2-metylfenyl)-2-metyl-l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre.
Smeltepunkt: 257,5-260°C (rekrystallisert fra etylacetat-etanol).
Referanseeksempel 41
2-metyl-4-(2-metylfenyl)-l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre.
Smeltepunkt: 225-227°C (rekrystallisert fra etylacetat-etanol).
Referanseeksempel 42
4-(2-etylfenyl)-2-metyl-1(2H)-isokinolinon-3-karboksyl syre.
Smeltepunkt: 100-102°C [2/3 hydrat] (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Referanseeksempel 43 4 -(2-etyl fenyl)-2,6,7-trimetyl-l(2E)-isokinolinon-3-karboksylsyre.
Smeltepunkt: 214-215°C (rekrystallisert fra etylacetat-etanol).
Referanseeksempel 44 4 - ( 2,6-dimetylfenyl)-2,6,7 -1r imetyl-1(2H )-isokinolinon-3-karboksylsyre.
Smeltepunkt: > 300°C (rekrystallisert fra etylacetat-etanol).
Referanseeksempel 45
2-metyl-4 -[2 -(tr i fluormetyl)fenyl]-1-(2H ) - i sokinolinon-3-karboksylsyre.
Smeltepunkt: 250-253°C (rekrystallisert fra etylacetat-THF).
Referanseeksempel 46
5,6,7,8-tetrahydro-2-metyl-4-fenyl-1(2H)- isokinolinon-3-karboksylsyre.
Prosess 1
Til en oppløsning av 2-benzoyl-l-cykloheksenkarboksylsyre [fremstilt fra 3,4,5,6-tetrahydroftalsyreanhydrid ved reagering med aluminiumklorid i benzen (7,05 g) i THF (100 ml) ble det tilsatt DMF (noen få dråper) og oksalylklorid (3,20 ml) ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 2 timer. Oppløsningsmidlet'ble avdampet og resten oppløst i THF (50 ml). Oppløsningen ble dråpevis tilsatt en omrørt oppløsning av N-metylglycinetylesterhydroklorid (5,64 g), THF (100 ml) og trietylamin (12,0 ml) ved 0°C. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og under tilbakeløps-kjøling i 4 timer og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble tilsatt etylacetat. Blandingen ble vasket i rekkefølge med vann, fortynnet saltsyre, vann, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket og oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi N-(2-benzoyl-l-cykloheksenkarbonyl)-N-metylglycin-etylester som en blekt gul olje (9,73 g). Til oppløsningen av denne forbindelsen i THF (250 ml) ble det tilsatt kalium-t-butoksyd (3,97 g), ved 0°C under omrøring, og blandingen ble omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble avdampet og til resten ble det tilsatt etylacetat. Blandingen ble vasket med vann, tørket og oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi 5,6,7,8-tetrahydro-2-metyl-4-fenyl-1(2H)-isokino-1inon-3-karboksylsyreetylester som fargeløse krystaller (1,86
g)<.>
Smeltepunkt: 131-132"C (rekrystallisert fra isopropyleter).
Prosess 2
En blanding av forbindelsen fremstilt i prosess 1 (1,00 g), dioksan (20 ml) og IN NaOH (20 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble avdampet og til resten ble det tilsatt vann. Blandingen ble surgjort med saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (519 mg).
Smeltepunkt: 226-227°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
Referanseeksempel 47 1 , 2-dihydro-3-hydroksymetyl-2 , 6 , 7-tr ime ty 1-1 -okso-4 -f eny 1-isokinolin.
Til en oppløsning av forbindelsen (9,27 g) fremstilt i referanseeksempel 29 i THF (100 ml) ble det tilsatt oksalylklorid (3,7 ml) og DMF (10 dråper) ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 30 minutter. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble resten oppløst i THF (50 ml). Denne oppløsningen ble gradvis tilsatt ved 0°C til en suspensjon av natriumborhydrid (5,0 g) i dimetoksyetan (100 ml). Etter omrøring ved 0°C i 30 minutter, ble reaksjonsblandingen tilsatt til 2N saltsyre ved 0°C, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (7,18 g).
Smeltepunkt: 209-210"C ((rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,09 (1H, bt, J = 5,8 Hz), 2,20
(3H, s), 2,34 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,43 (2H, d, J=5,8 Hz), 6,73 (1H, s), 7,25-7,35 (2H, m), 7,45-7,55 (3H, m), 8,19 (1H, s ).
l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyrer med respektive tilsvarende substituenter ble redusert på samme måte i referanseeksempel 47 for å gi forbindelsene i referanseeksemplene 48 til 51 som fargeløse krystaller.
Referanseeksempel 48
1,2-dihydro-3-hydroksymetyl-2-metyl-l-okso-4-fenylisokinolin.
Smeltepunkt: 158-159°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter ).
Referanseeksempel 49 1 , 2-dihydro-3-hydroksymetyl-2-metyl-4-( 2-metylfenyl )-l-oksoisokinolin.
Smeltepunkt: 167-168°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Referanseeksempel 50
6-klor-l , 2-dihydro-3-hydroksymetyl -2-metyl-l-okso-4-f enyl-isokinolin.
Smeltepunkt: 193-195°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
Referanseeksempel 51
2- etoksykarbonylmetyl-l ,2 - d i hy dro-3-hy dr ok syrne ty 1 -6 , 7-dimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin.
Smeltepunkt: 176-178°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Referanseeksempel 52
1,2-dihydro-3-metansulfonyloksymetyl-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin.
Til en oppløsning av forbindelsen (3,0 g) fremstilt i referanseeksempel 47 i diklormetan (100 ml) ble det tilsatt trietylamin (3,8 ml) og metansulfonylklorid (1,3 ml), under omrøring av oppløsningen ved 0°C, fulgt av omrøring i 30 minutter. Etter at diklormetan var tilsatt, ble reaksjonsblandingen vasket med 5% vandig fosforsyreoppløsning og vann og så filtrert, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (2,98 g).
Smeltepunkt: 150-151°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,25 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,86
(3H, s), 3,77 (3H, s), 5,01 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,25-7,35 (2H, m), 7,45-7,60 (3H, m), 8,27 (1H, s).
Elementanalyse (for C2o<H>21<N>(^4^)<:>
Beregnet (%): C 64,67; H 5,70; N 3,77
Funnet (%): C 64,59; H 5,69; N 3,67
3- hydroksymetylisokinoliner med respektive tilsvarende substituenter ble reagert med metansulfonylklorid på samme måte som i referanseeksempel 52 for å gi forbindelsene i referanseeksempel 53 til 55 som fargeløse krystaller.
Referanseeksempel 53 1 , 2-dihydro-3-metansulf onyl ok syrne tyl -2-metyl -1 -okso-4-fenylisokinolin.
Smeltepunkt: 149-150°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Referanseeksempel 54
1,2-dihydro-3-metansulfonyloksyrnetyl-2-metyl-1-okso-4- (2-metylfenyl )-l-oksoisokinolin.
Smeltepunkt: 149-150°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Referanseeksempel 55
6-klor-l,2-dihydro-3-metansulfonyloksymetyl-2-metyl-l-okso-4-fenylisokinolin.
Smeltepunkt: 163-165°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Referanseeksempel 56
l,2-dihydro-2,6,7 - tr imetyl-1-okso-4-fenyl-3-isokinolin-eddiksyre.
Prosess 1
Forbindelsen (6,4 g) fremstilt i referanseeksempel 52 ble oppløst i DMSO (80 ml), og natriumcyanid (5,0 g) ble tilsatt, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Etter at etylacetatet var tilsatt, ble reaksjonsblandingen vasket med vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi 3-cyanometyl-l,2-dihydro-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin som fargeløse krystaller (4,7 g).
Smeltepunkt: 186-188°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Prosess 2
En blanding av forbindelsen (4,7 g) fremstilt i prosess 1, eddiksyre (150 ml) og saltsyre (150 ml) ble oppvarmet ved 110°C i 7 timer. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble etylacetat tilsatt til resten. Blandingen ble vasket med vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av, for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (3,7 g).
De fysikalsk-kjemiske dataene til forbindelsen var identisk til de i forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 19.
Referanseeksempel 57
Forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 55 ble reagert ved en fremgangsmåte tilsvarende prosess 1 og 2 i referanseeksempel 56 for å gi de følgende forbindelser.
Prosess 1
6-klor-3-cyanometyl-l,2-dihydro-2-mety1-1-okso-4-fenyl-isokinolin.
Smeltepunkt: 229-231°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Prosess 2
6-klor-l , 2 -d i hy dro-2-metyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolin-eddiksyre.
Smeltepunkt: 216-217°C (rekrystallisert fra etylacetat-aceton).
Referanseeksempel 58 1 ,2-dihydro-3-( 2-hydroksyetyl)-2,6,7-trimetyl-l-okso-4-fenylisokinolin.
Til en oppløsning av forbindelsen (700 mg) fremstilt i referanseeksempel 56 i THF (10 ml) ble det tilsatt oksalylklorid (0,3 ml) og DMF (en dråpe) ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 30 minutter. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble resten oppløst i THF (5 ml). Denne oppløsningen ble gradvis tilsatt ved 0°C til en suspensjon av natriumborhydrid (0,5 g) i dimetoksyetan (10 ml). Etter omrøring ved 0°C i 20 minutter, ble blandingen tilsatt til 2N saltsyre ved 0°C, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (571 mg).
Smeltepunkt: 204-207°C (rekrystallisert fra etylacetat-i sopropyleter).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,90 (1H, bs ) , 2,19 (3H, s),
2,34 (3H, s), 2,84 (2H, t, J-7,1 Hz), 3,60-3,80 (2H, m), 3,73 (3H, s), 6,62 (1H, s), 7,20-7,30 (2H, m), 7,35-7,50 (3H, m), 8,16 (1H, s).
Referanseeksempel 59
2- etoksykarbonylmetyl-6,7-dimetyl-4-fenyl-1(2H)-isokinolinon-3- karboksylsyre.
Prosess 1
Til en oppløsning av forbindelsen (1,172 g) fra referanseeksempel 33 i aceton (20 ml)-DMF (5 ml) ble det tilsatt benzylbromid (0,536 ml) og kaliumkarbonat (608 mg), fulgt av oppvarming med tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Oppløsnings-midlet ble destillert av, etylacetat ble tilsatt til resten som ble vasket med vann og tørket, fulgt av fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon for å gi 6,7-dimetyl-4-fenyl-1(2H)-isokinolinon-3-karboksyl syrebenzylester som fargeløse krystaller (700 mg).
Smeltepunkt: 166-169°C (rekrystallisering fra etylacetat).
Prosess 2
Til en oppløsning av forbindelsen (700 mg) fremstilt i prosess 1 i DMF (5 ml) ble det tilsatt natriumhydrid (60% i olje) (80 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 15 minutter. Til blandingen ble tilsatt etylbromacetat (0,222 ml under isavkjøling, fulgt av omrøring ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat, hvoretter ekstraktet ble vasket med vann og så tørket. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble resten utsatt for silikagelkolonnekromatografi (heksan:etylacetat = 9:1) for å gi 2-etoksykarbonylmetyl-6,7-dimetyl-4-fenyl-1(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyrebenzylester som fargeløse krystaller (450 mg).
Smeltepunkt: 139 , 5-140 , 50 C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan ).
Prosess 3
Til en oppløsning av forbindelsen (400 mg) fremstilt i prosess 2 i etanol (15 ml) ble det tilsatt 10% palladium-karbon (100 mg), fulgt av omrøring ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære i 1,5 timer. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble destill'ert for å fjerne oppløsningsmidlet. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi (kloroform:metanol = 4:1) for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (280 mg).
Smeltepunkt: 210-213°C (rekrystallisert fra metanol).
Referanseeksempel 60
2- ( 3-etoksykarbonylpropyl )-4-fenyl-1(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre.
En blanding av 4-fenylisokoumarin-3-karboksylsyre (1,30 g), 4-amino-n-smørsyreetylester (2,75 g) og etanol (8 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 14 timer under omrøring. Etter at oppløsningsmidlet var destillert av, ble etylacetat tilsatt til resten. Denne blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre og vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av. Til resten ble det tilsatt etylacetat (10 ml) og 4N HCl-etylacetat (20 ml), fulgt av omrøring ved romtemperatur i 3 timer. Etter at etylacetat var tilsatt, ble reaksjonsblandingen vasket med vann og så tørket, fulgt av fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (1,83 g).
Smeltepunkt: 154-156°C (rekrystallisert fra etylacetat-etyleter).
Referanseeksempel 61 l-amino-1,2,3, 4-tetrahydro-6-okso-ll-fenyl-6H-benzo[bj-kinolizin.
Prosess 1
Forbindelsen (393 mg) fremstilt i referanseeksempel 60 ble oppløst i DMF (2 ml). Under omrøring av denne oppløsningen under isavkjøling ble natriumhydrid (60% i olje) (50 mg) tilsatt, fulgt av omrøring i 15 minutter. Til denne blandingen ble det tilsatt etyljodid (0,15 ml), fulgt av omrøring ved temperatur i 2 timer hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av. Til resten ble det tilsatt etylacetat og blandingen ble vasket med vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi 2-(3-etoksy-karb onyl propyl ) - 4 - f enyl -1 (2H ) -i sokinol inon-3-karboksyl syr e-etylester som fargeløse krystaller (390 mg).
Smeltepunkt: 98-99°C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
Prosess 2
Forbindelsen (6,75 g) fremstilt i prosess 1 ble oppløst i tørr THF (150 ml). Under omrøring av denne oppløsningen ved romtemperatur ble natriumhydrid (60% i olje) (1,50 g) tilsatt. Denne blandingen ble oppvarmet med tilbakeløps-kjøling i 1 time. Etter at reaksjonsblandingen var konsentrert, ble etylacetat tilsatt konsentratet som så ble vasket i rekkefølge med fortynnet saltsyre, vann og vandig natriumhydrogenkarbonat og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi 2-etoksykarbonyl-l,2,3,4-tetrahydro-l , 6-diokso-ll-fenyl-6H-benzo[b]kinolin som blekt gule krystaller (5,25 g).
Smeltepunkt: 167-169°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,33 (3H, t, J=7 Hz), 2,67 (2H,
t, J=6 Hz), 4,27 (4H, m), 7,06-7,55 (8H, m), 8,51 (1H, m), 12,04 (1H, s). [Dette produktet har enol-struktur.]
Prosess 3
En blanding av forbindelsen (2,0 g) fremstilt i prosess 2, eddiksyre (15 ml), konsentrert saltsyre (4 ml), etanol (3 ml) og vann (3 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 5 timer under omrøring, fulgt av fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon. Resten ble tilsatt vann og de utfelte krystallene ble samlet ved filtrering og så vasket med vann, etanol og eter, for å gi 1,2 ,3 ,'4-tetrahydro-l, 6-diokso-l--f enyl-6H-benzo[b]kinolizin som gule krystaller (1,48 g).
Smeltepunkt: 223-225"C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 2,27 (2H, m), 2,67 (2H, t, J=6,5
Hz), 4,37 (2H, m), 7,15-7,62 (8H, m), 8,55 (1H, m).
Elementanalyse (for C^gH^NC^):
Beregnet (96): C 78,87; H 5,23; N 4,84
Funnet (%) : C 78,65; H 5,36; N 4,86
Prosess 4
En blanding av forbindelsen (1,16 g) fremstilt i prosess 3, hydroksylaminhydroklorid (2,78 g), natriumacetat (3,28 g) og etanol (50 ml) ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 4 timer, fulgt av fjerning av oppløsningsmidlet ved destillasjon. Til resten ble det tilsatt vann og de utfelte, fargeløse krystallene ble samlet ved filtrering og vasket med vann, etanol og eter for å gi et oksimderivat som fargeløse krystaller (1,18 g).
Smeltepunkt: 277-279°C (dekomponert) (rekrystallisert fra kloroform-metanol).
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 2,04 (2H, m), 2,80 (2H, t, J=7,4
Hz), 2,23 (2H, m), 7,20-7,55 (8H, m), 8,52 (1H, m).
Prosess 5 Til en suspensjon av forbindelsen (500 mg) fremstilt i prosess 4 i etanol (20 ml) ble det tilsatt ammoniumacetat (138 mg), sinkpulver (520 mg) og 40% vandig ammoniakk (10 ml), fulgt av oppvarming med tilbakeløpskjøling i 5 timer. Utfellingen ble filtrert av og filtratet ble destillert for å fjerne oppløsningsmidlet. Etter at etylacetat var tilsatt, ble resten vasket med vann. Etylacetatlaget ble ekstrahert med 2N HC1. Ekstraktet ble gjort alkalisk ved tilsetning av kaliumkarbonat og så ekétrahert med etylacetat, vasket med vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (205 mg).
Smeltepunkt: 183-185°C (rekrystallisert fra etylacetat-eter).
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 1,7-2,3 (4H, m), 4,13 (1H, t, J=3
Hz), 4,32 (2H, t, J=7 Hz), 6,96 (1H, m), 7,26-7,55 (7H, m), 8,49 (1H, m).
Referanseeksempel 62
1,2,3, 4-tetrahydro-l -hy dr ok sy- 6 -okso-11-f enyl-6H-benzo[b] - kinolin.
Til en suspensjon av forbindelsen (250 mg) fremstilt i prosess 3 i referanseeksempel 61 i metanol (15 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (40 mg) ved romtemperatur, fulgt av omrøring i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og fortynnet saltsyre ble tilsatt konsentratet, fulgt av ekstraksjon med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og så tørket, hvoretter oppløsningsmidlet ble destillert av for å gi forbindelsen ifølge oppfinnelsen som blekt gule krystaller (235 mg).
Smeltepunkt: 220-222°C (rekrystallisert fra etylacetat).
NMR (200 MHZ, CDC13) ppm: 1,70-2,30 (4H, m), 4,10-4,45 (2H,
m), 4,75 (1H, t, J=3,2 Hz), 6,99-7,03 (1H, m), 7,25-7,53 (7H, m), 8,49 (1H, m).
Referanseeksempel 63
2-(3-etoksykarbonylpropylj - 6,7-dimetyl-4-fenyl-l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyre.
Forbindelsen fremstilt i prosess 1 i referanseeksempel 29 og 4-amino-smørsyreetylester ble reagert og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 60 for å gi forbindelsen i tittelen som et fargeløst, oljeaktig stoff.
NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,13 (3H, t, J=7,2 Hz), 2,16 (2H,
m), 2,26 (3H, s), 2,39 (3H, s), 2,42 (2H, m), 3,97 (2H, q, J=7,2 Hz). 4,16 (2H, m), 6,92 (1H, s), 7,32-7,48 (5H, m), 8,23 (1H, s).
Referanseeksempel 64
1- amino-l ,2,3,4 -1e trahydro-6-okso-l1-feny1-6H-benzo[b]-kinolizin.
Forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 63 ble reagert og behandlet på samme måte som i prosess 1 til 5 i referanseeksempel 61 for å gi forbindelsen i tittelen. Mellom-produktene fremstilt i de enkelte prosesser og deres fysikalsk-kjemiske konstanter er gitt under.
Prosess 1
2- (3-etoksykarbonylpropyl )-6 ,7-dimetyl-4-fenyl-l(2H)-isokinolinon-3-karboksylsyreetylester.
Et fargeløst, oljeaktig stoff.
NMR (200 MHz, CDCI3) ppm: 0,90 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,25 (3H,
t, J=7,2 Hz), 2,12 (2H, m), 2,26 (3H, s), 2,39 (2H, m), 2,40 (3H, s), 3,95-4,20 (6H, m), 6,95 (1H, s), 7,24-7,50 (5H, m), 8,25 (1H, s).
Prosess 2
2-etoksykarbonyl-1,2,3 ,'4-tetrahydro-8,9-dimetyl-l ,6-diokso-11-fenyl-6H-benzo[b]kinolizin.
Smeltepunkt: 166-168"C (rekrystallisert fra etylacetat).
Prosess 3
1,2,3,4-tetr ahydro-8,9-dimetyl-l, 6-di okso-11-f enyl -6H-benzo[b]kinolizin.
Smeltepunkt: 203-206°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Prosess 4
1,2,3, 4-tetrahydro-l-hydroksyimin-8,9-dimetyl-l,6-diokso-ll-fenyl-6H-benzo[b]kinolizin.
Smeltepunkt: 247-250°C (dekomponert) (rekrystallisert fra etanol ).
Prosess 5
Forbindelsen i tittelen (rekrystallisert fra etylacetat).
Smeltepunkt: 175-177°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Referanseeksempel 65
1,2,3,4-tetrahydro-l-hydroksy-8,9-dimetyl-6-okso-ll-fenyl-6H-benzo[b]kinolizin.
Forbindelsen fremstilt i prosess 3 i referanseeksempel 64 ble reagert (redusert) og behandlet på samme måte som i referanseeksempel 62 for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller.
Smeltepunkt: 210-212°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Referanseeksempel 66
1,2,3 , 4-tetrahydro-l, 6-di okso-11-f enyl-6H-pyrazino[l ,2-b]-isokinolin.
En blanding av l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-karboksylsyre (500 mg) og etylendiamin (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble konsentrert saltsyre (10 ml) og eddiksyre (10 ml) tilsatt til resten. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløpskjøling i 48 timer. Blandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket i rekkefølge med vann, vandig natriumhydrogenkarbonat og vann, tørket og avdampet for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (115 mg).
Smeltepunkt: > 300°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Referanseeksempel 67
1,2,3,4 - tetrahydro-6-okso-l1-f enyl-6H-pyraz ino[1 ,2-b]i sokinol in.
Prosess 1
l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-karboksylsyre (3,0 g) ble utsatt for reduksjon ved en fremgangsmåte tilsvarende referanseeksempel 47 for å gi 3-hydroksymetyl-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran som fargeløse krystaller (2,6 g).
Smeltepunkt: 109-110°C (rekrystallisert fra etylacetat-heksan ).
Prosess 2
Forbindelsen fremstilt i prosess 1 (2,5 g) ble oksydert med SOg-pyridinkompleks i DMSO i nærvær av trietylamin for å gi l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-karboksaldehyd som fargeløse krystaller (2,38 g).
Smeltepunkt: 179-181°C (rekrystallisert fra etylacetat-THF).
Prosess 3
En blanding av forbindelsen fremstilt i prosess 2 (500 mg) og etylendiamin (15 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble vann tilsatt til resten og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og avdampet. Resten ble tilsatt konsentrert saltsyre (5 ml) og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Etter nøytralisering ble blandingen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og avdampet for å gi 3,4-dihydro-6-okso-ll-fenyl-6H-pyrazino[l,2-b]isokinolin som fargeløse krystaller (280 mg).
Smeltepunkt: 181-183°C (rekrystallisert fra etylacetat).
Prosess 4
Til en blanding av forbindelsen fremstilt i prosess 3 (260 mg), eddiksyre (60 pl) og metanol (10 ml) ble det tilsatt natriumcyanoborhydrid (120 ml), og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Etter avdamping av oppløsnings-midlet, ble vandig natriumhydrogenkarbonat tilsatt til resten og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket og avdampet for å gi forbindelsen i titten som fargeløse krystaller (240 mg).
Smeltepunkt: 154-156"C (rekrystallisert fra etylacetat).
Referanseeksempel 68 1 , 2-dihydro-3-merkaptometyl-2-metyl-4-( 2-metylfenyl )-l-oksoisokinolin.
En blanding av forbindelsen fremstilt i referanseeksempel 54 (1,8 g), natriumhydrogensulfid-metanoloppløsning (2,73 M) (3 ml), THF (25 ml) og metanol (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble fortynnet saltsyre tils-att til resten og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med fortynnet saltsyre og vann, tørket og avdampet. Resten ble utsatt for silikagelkolonnekromatografi (etylacetat:heksan = 3:1) for å gi forbindelsen i tittelen som fargeløse krystaller (503 mg).
Smeltepunkt: 184-186<<>>C (rekrystallisert fra etylacetat-isopropyleter).
FORMULERINGSEKSEMPEL
Tabletter
Av komponentene gitt under, ble det til forbindelsen fra eksempel 101 tilsatt maisstivelse og laktose med vandig hydroksypropylcellulose og blandingen ble eltet, så tørket og knust for å gi fine korn.
Til dette ble det tilsatt magnesiumstearat og etter blanding, ble hele blandingen fremstilt til tabletter, hver med en vekt på 200 mg på en roterende tabletteringsmaskin.
Sammensetning pr. tablett:
Claims (22)
1.
Forbindelse, karakterisert ved at den er representert ved den generelle formel:
hvor
ring A eventuelt kan være substituert med en eller flere substiuenter valgt fra halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller trifluormetyl; og
ring B representerer en benzenring eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, laverealkyl, hydroxy, laverealkoksy eller trifluormetyl;
enten X eller Y representerer -NR<1-> (R<1> representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe eventuelt substituert med en carbamoyl-, laverealkoksykarbonyl-, mono-, di-, eller tri-Cjl_4 alkylaminogruppe) eller -0-, den andre representerer-C0-eller -CS-, eller enten X eller Y står for -N=, den andre står for =CR<3-> (R<3> står for et hydrogenatom, et halogenatom,
en alkylgruppe, en eventuelt med laverealkyl substituert aminogruppe, en laverealkoksygruppe eller en lavere alkyl-thiogruppe); ...... representerer en enkeltbinding eller dobbeltbinding; (i) når ...... naboliggende til Z, er en enkeltbinding, står Z for -CR<4-> (R<4> står for et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe), eller et nitrogenatom, eller (ii) når ...... naboliggende til Z, er en dobbeltbinding,
står Z for et karbonatom;
D står for en C^g-alkylengruppe som kan være substituert med en oksogruppe, eller D og Y kan sammen danne en 5- til 7-ledds ring som kan være substituert med en oksogruppe;
E står for -NR<5-> (R<5> står for et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe), -0- eller -S(0)n- (n er 0, 1 eller 2), eller R<5> og Y sammen kan danne en 5- til 7-ledds ring som kan være substituert med en oksogruppe;
G står for en binding eller en C1_3~alkylengruppe;
Ar står for en fenylgruppe eventuelt substituert med en eller flere valgt blant gruppen halogen, trifluormetyl, laverealkyl, laverealkoksy eller eventuelt med alkyl substiuert amino, eller en pyridyl, thienyl eller furylgruppe, forutsatt at
(1) når (i) -X-Y- representerer 0-CO- eller -CO-0-, (ii) D representerer -CO- og (iii) E representerer -NR<5->, så representerer G (a) en C^^-alkylengruppe og Ar representerer en av de ovenfor angitte substituert fenylgrupper eller en av de heterocykliske grupper, eller (b) G representerer en binding og R<5> representerer en laverealkylgruppe, og
(2) når -X-Y- representerer -NE-C0, representerer D —C0-.
2.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at -X-Y- står for -N=CR<3-> (hvor R<3> har samme betydning som definert i krav 1).
3.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at D står for en C^g-alkylengruppe som kan være substituert med en oksogruppe.
4 .
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at E står for -NR<5-> (hvor R<5> har samme betydning som definert i krav 1).
5.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at E står for -0-.
6.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at E står for -S- eller -S0-.
7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at G står for en binding.
i
8.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at G står for en C^_g-alkylengruppe.
9.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> står for et hydrogenatom.
10.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at henholdsvis R<2> og R<2a> står for et hydrogenatom.
11.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3> står for et hydrogen.
12.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3> står for et halogenatom, en C1_4~alkylgruppe,
en C1__4-alkoksygruppe, en C^^-alkyltiogruppe eller en mono-eller di-C1_4-alkylaminogruppe.
13.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<3> står for et halogenatom eller en mono-C1_4-alkylaminogruppe.
14.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<4> står for et hydrogenatom.
15 .
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<5> står for et hydrogenatom.
16.
Sammensetning for hemming av acyl-CoA:kolesterolacyl-transferase, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formelen:
hvor
ring A eventuelt kan være substituert med en eller flere substiuenter valgt fra halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller trifluormetyl; og
ring B representerer en benzenring eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, laverealkyl, hydroxy, laverealkoksy eller trifluormetyl;
enten X eller Y representerer -NR<1-> (R<1> representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe eventuelt substituert med en carbamoyl-, laverealkoksykarbonyl-, mono-, di-, eller tri-cl-4 alkylaminogruppe) eller -0-, den andre representerer-CO-eller -CS-, eller enten X eller Y står for -N=, den andre står for =CR<3-> (R<3> står for et hydrogenatom, et halogenatom, en alkylgruppe, en eventuelt med laverealkyl substituert aminogruppe, en laverealkoksygruppe eller en laverealkyl-thiogruppe;
representerer en enkeltbinding eller dobbeltbinding; (i) når ...... naboliggende til Z, er en enkeltbinding, står Z for -CR<4-> (R<4> står for et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe), eller et nitrogenatom, eller (ii) når ...... naboliggende til Z, er en dobbeltbinding,
står Z for et karbonatom;
D står for en C^_3-alkylengruppe som kan være substituert med en oksogruppe, eller D og Y kan sammen danne en 5- til 7-ledds ring som kan være substituert med en oksogruppe;
E står for -NR<5-> (R<5> står for et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe), -0- eller -S(0)n- (n er 0, 1 eller 2), eller R<5> og Y sammen kan danne en 5- til 7-ledds ring som kan være substituert med en oksogruppe;
G står for en binding eller en C^_g-alkylengruppe;
Ar står for en fenylgruppe eventuelt substituert med en eller flere valgt blant gruppen halogen, trifluormetyl, laverealkyl, laverealkoksy eller eventuelt med alkyl substiuert amino, eller en pyridyl, thienyl eller furylgruppe,, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og en fysiologisk akseptabel bærer.
17.
Sammensetning for senking av kolesterol i blod, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 16, et farmasøytisk akseptabelt salt og en fysiologisk akseptabel bærer.
18.
Tachykinin-reseptorantagonistsammensetning, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 16 eller et farmasøytisk akseptabelt salt og en fysiologisk akseptabel bærer.
19.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har den generelle formelen:
hvor
ring A' er en benzenring eventuelt substituert med en eller flere substiuenter valgt fra halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller trifluormetyl;
ring B' representerer en benzenring eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, laverealkyl, hydroxy, laverealkoksy eller trifluormetyl; og ring J representerer en benzenring eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant gruppen halogen, trifluormetyl, laverealkyl, laverealkoksy eller eventuelt med alkyl substiuert amino, eller en pyridyl, thienyl eller furylgruppe;
enten X' eller Y' representerer -NR<la-> (R<la> representerer en alkylgruppe eventuelt substituert med en carbamoyl-, laverealkoksykarbonyl-, mono-, di-, eller tri-C^_4 alkylamino-gruppe) eller -0-, den andre representerer -CO-eller -CS-, eller enten X' eller Y' står for -N=, den andre står for =CR3a-(R3<a> står for et hydrogenatom, en alkylgruppe eller en laverealkoksygruppe;
representerer en enkeltbinding eller dobbeltbinding; (i) når ...... naboliggende til Z', er en enkeltbinding, står Z' for -CR4a-(R4<a> står for et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe), eller et nitrogenatom, eller (ii) når ...... naboliggende til Z', er en dobbeltbinding,
står Z<*> for et karbonatom;
a står for 0, 1 eller 2,
med den forutsetning at a står for 1 eller 1, når —X'—Y'— er —0—CO—, eller et salt av denne.
20.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den har den generelle formel:
hvor
ring A" er en benzenring eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt fra halogen, laverealkyl, laverealkoksy eller trifluormetyl;
ring B" representerer en benzenring eventuelt substituert med en eller flere grupper valgt blant halogen, laverealkyl, hydroxy, laverealkoksy eller trifluormetyl;
R<lc> står for et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, en alkylgruppe eventuelt substituert med carbamoyl-, lavereal- . koksykarbonyl-, mono-, di-, eller tri-C-]^ alkylaminogruppe;
Q stå for et oksygenatom eller et svovelatom;
D<1> står for en C^g-alkylengruppe som kan være substituert med en oksogruppe;
forutsatt at når D<1> er en ikke-substituert C1_3~alkylengruppe, kan den samarbeide med R<lc> for å danne en 5- til 7-ledd ring som kan være substituert med en oksogruppe;
E<2> står for -NR5a-(R5<a> står for et hydrogenatom eller en laverealkylgruppe), -0- eller -S-;
R<5a> og R<lc> kan sammen danne en 5- til 7-ledds ring som kan være substituert med en oksogruppe;
G<3> står for en binding eller en C1—3-alkylengruppe;
Ar' står for en fenylgruppe eventuelt substituert med en eller flere substituenter valgt blant gruppen halogen, trifluormetyl, laverealkyl, laverealkoksy eller eventuelt med alkyl substiuert amino, eller står for en pyridyl, thienyl eller furylgruppe;
forutsatt at når -D^-E<2-> står for (CH2)p-C0NH- (e er 0, 1 eller 2), står G<3> for en C1_3~alkylengruppe, eller et salt av denne.
21.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: N-[3,5-bis( trifluormetyl)benzyl]-1,2-dihydro-N-etyl-2-metyl-1-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid, N-[3,5-bis( tr if luormetyl ) benzyl] -5-f luor-4- (4-f luorfenyl )-N,2-dimetyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid, N- [3 , 5-bis(trifluormetyl)benzyl]-1,2-dihydro-2-etyl-N-metyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-4-(2-metoksyfenyl)-N-metyl-2-okso-2H-l-benzopyran-3-karboksamid, N- [3 , 5-bis (tr if luormetyl ) benzyl] -1 , 2-dihydro-2-metyl-4-(2-metylfenyl)-l-okso-3-isokinolinkarboksamid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-1,2-dihydro-N-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinkarboksamid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-4-(2-klorfenyl)-l,2-dihydro-N, 1-dimetyl-2-okso-3-kinolinkarboksamid, N-[3,5-bis( tr if luormetyl )benzyl]-l-klor-4-( 4-f luorfenyl )-N-metyl-3-isokinolinkarboksamid, 2-[3,5-bis(tri fluormetyl ) benzyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-diokso-11-fenyl-6H-pyrazinol[1,2-b]isokinolin, N-[3,5-bis(trifluormetyl )benzyl]-l, 2-dihydro-N , 2-d ime ty 1-4-(2-metylfenyl)-l-okso-3-isokinolinkarboksamid, N-[3,5-bis( tr if luormetyl )benzyl] -1,2-dihydro-N, 2-dimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid, N-[3,5-bis(trifluormetyl)benzyl]-4-( 4-f luorfenyl )-l,2-dihydro-N,2-dimetyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid, N-[3,5-bis( trifluormetyl)benzyl]-1,2-dihydro-N-metyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid, N-[3,5-bis(trifluormetyl ) benzyl ] - 4 - ( 4-f luor-2 -metyl fenyl )-1,2-dihydro-N,2-dimetyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid, N-[3,5-bis( trif luormetyl ) benzyl] -4- ( 4-f luorfenyl )-l ,2-dihydro-N-metyl-l-okso-3-isokinolinkarboksamid, N-[3,5-bis( trifluormetyl)benzyl]-1,2,5,6,7,8-heksahydro-N,2-dimetyl-l-okso-4-fenyl-3-isokinolinkarboksamid, N-[3,5-bis( trif luormetyl )benzyl]-N-metyl-l-okso-4-fenyl-1H-2-benzopyran-3-karboksamid,
N-[3 , 5-bis (trifluormetyl)benzyl]-4-(2-metoksyfenyl)-N-metyl-l-okso-lH-2-benzopyran-3-karboksamid,
N-[3,5-bis( trifluormetyl)benzyl]-4-(4-fluorfenyl)-N-metyl-1-okso-lH-2-benzopyran-3-karboksamid,
N- [ 3 , 5-bis (tr i f luormetyl )benzyl]-N-metyl-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-karboksamid,
N-[3 , 5-bi s (trifluormetyl)benzyl]-N-metyl-4-(2-metylfenyl)-2-okso-2H-l-benzopyran-3-karboksamid,
N-[3,5-bis( trif luormetyl )benzyl] -1, 2-dihydro-N,1-dimety1-2-okso-4-fenyl-3-kinolinkarboksamid,
N-[3 , 5-bis( trif luormetyl )benzyl]-N-metyl-4-fenyl-3-kinolin-karboksamid,
N-[3,5-bis(tri fluormetyl)benzyl]-N,2-dimetyl-4-feny1-3-kinolinkarboksamid,
N-[3,5-bis( trif luormetyl ) benzyl] -2-klor-N-metyl-4-f eny 1-3-kinolinkarboksamid, N-[3,5-b is(tr ifluormetyl )benzyl]-N-metyl-2-metylamino-4-fenyl-3-kinolinkarboksamid eller
N-[3,5-bis( trif luormetyl ) benzyl] -1-kl or-N-metyl-4-f eny 1-3-isokinolinkarboksamid, eller et salt av disse.
22.
Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er:
N-[2 , 6-bis( 1-metyletyl ) f enyl]-4-(2-metoksyfenyl )-l-okso-lH-2-benzopyran-3-acetamid,
6-klor-N-(2,6-dietoksy-4-fluorfenyl)-4-(2-metylfenyl)-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetamid,
N-[2 , 6-bis (1-metyletyl)fenyl]-6-klor-l,2,3,4-tetrahydro-l,4-dimety1-2-okso-4-fenyl-3-kinolinacetamid,
3,4-trans-N-[2,6-bis(1-metylety1 ) fenyl]-6-klor-4-(2-klorfenyl )-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyl-2-okso-3-kinolinacetamid,: 3,4-trans-6-klor-l-metyl-N-[2-metyl-6-(1-metyletyl)fenyl]-2-okso-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-kinolinacetamid, N- [2 , 6-bis (1-metyletyl )f enyl]-6-klor-l,2-dihydro-l-metyl-2-okso-4-fenyl-3-kinolinacetamid, N-[2,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-6-klor-l-okso-4-fenyl-1H-2-benzopyran-3-acetamid, N- [2 , 6-bis( 1-metyletyl ) f enyl ] -6-metyl-2-okso-4-f enyl-2H-l-benzopyran-3-acetamid, 3,4-trans-N-[2,6-bis( 1-metyletyl )f enyl] -1,2 ,3 ,4-tetrahydro-1,6-dimety1-2-okso-4-fenyl-3-kinolinacetamid, N-[2,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyl-2-okso-4-fenyl-3-kinoksalinacetamid, N-(2,6-dimetoksyfenyl )-4-( 2-metoksyfenyl )-l-okso-lH-2-benzopyran-3-acetamid, 6-klor-N-(2,6-dimetoksyfenyl)-l-okso-4-fenyl-lH-2-benzopyran-3-acetamid, 6-klor-N-(2,6-dimetoksyfenyl)-2-okso-4-fenyl-2H-l-benzopyran-3-acetamid, N-[2,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-6-klor-4 -(2-metyl feny1)-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetamid, 6-klor-N-(2,4-di fluorfenyl)-4-(2-metylfenyl )-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetamid, 6-klor-N-(2 , 6-dimetoksyf enyl )-4-(2-metylfenyl )-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetamid, 6-klor-4-( 2-metylfenyl)-2-okso-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-l-benzopyran-3-acetamid, 6-klor-4-( 2-metylfenyl)-2-okso-N-(2,3,6-trimetoksyfenyl)-2H-l-benzopyran-3-acetamid, 6-klor-4-( 2-metylfenyl)-2-okso-N-(2,3,6-trimetylfenyl)-2H-l-benzopyran-3-acetamid, 6-klor-N-(2 , 6-dietoksyf enyl )-4-( 2-metylfenyl )-2-okso-2H-l-benzopyran-3-acetamid, 6-klor-N-(2,6-dietoksyfenyl)-2-okso-4-(2-trifluormetylfenyl )-2H-l-benzopyran-3-acetamid eller 6-klor-N- ( 2 , 6-dietoksy-4-f luorfenyl )-2-okso-4-( 2-trif luor-metylf enyl )-2H-l-benzopyran-3-acetamid, eller et salt av disse.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP23748192 | 1992-09-04 | ||
JP10332893 | 1993-04-28 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO933133D0 NO933133D0 (no) | 1993-09-02 |
NO933133L NO933133L (no) | 1994-03-07 |
NO179904B true NO179904B (no) | 1996-09-30 |
NO179904C NO179904C (no) | 1997-01-08 |
Family
ID=26443975
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO933133A NO179904C (no) | 1992-09-04 | 1993-09-02 | Kondenserte heterocykliske forbindelser og deres anvendelse |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5482967A (no) |
EP (1) | EP0585913B1 (no) |
KR (1) | KR940007003A (no) |
CN (1) | CN1090274A (no) |
AT (1) | ATE161530T1 (no) |
AU (1) | AU667739B2 (no) |
CA (1) | CA2105518C (no) |
DE (1) | DE69315920T2 (no) |
FI (1) | FI933857A (no) |
HU (1) | HUT67284A (no) |
IL (1) | IL106908A0 (no) |
NO (1) | NO179904C (no) |
NZ (1) | NZ248583A (no) |
Families Citing this family (90)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69422450T2 (de) * | 1993-06-29 | 2000-06-08 | Takeda Chemical Industries Ltd | Chinoline oder Chinazolin-Derivate und deren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung von Osteoporose |
EP0634402A1 (en) * | 1993-07-14 | 1995-01-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Isochinolinone derivatives, their production and use |
WO1995009159A1 (en) * | 1993-09-28 | 1995-04-06 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Quinoxaline derivative as antidiabetic agent |
TW263498B (no) * | 1993-11-10 | 1995-11-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
CZ291476B6 (cs) * | 1994-05-27 | 2003-03-12 | Smithkline Beecham S. P. A. | N-(alfa-Ethylbenzyl)-3-hydroxy-2-fenylchinolin-4-karboxamid, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití |
FR2725900B1 (fr) * | 1994-10-21 | 1997-07-18 | Sanofi Sa | Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice |
ATE242243T1 (de) * | 1995-03-24 | 2003-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zyklische verbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als tachykininrezeptorantagonisten |
US5770590A (en) * | 1995-03-24 | 1998-06-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclic compounds, their prudiction and use |
GB9524104D0 (en) * | 1995-11-24 | 1996-01-24 | Smithkline Beecham Spa | Novel compounds |
AR004735A1 (es) * | 1995-11-24 | 1999-03-10 | Smithkline Beecham Spa | Quinoleina 4-amido sustituida, un procedimiento para su preparacion, una composicion farmaceutica que los contiene y el uso de los mismos para lapreparacion de un medicamento. |
ID18046A (id) * | 1996-08-20 | 1998-02-19 | Takeda Chemical Industries Ltd | Senyawa siklik campuran, pembuatan dan penngunaannya. |
AU3867997A (en) | 1996-08-27 | 1998-03-19 | Shionogi & Co., Ltd. | Chromene-3-carboxylate derivatives |
KR20000057548A (ko) * | 1996-12-13 | 2000-09-25 | 알프레드 엘. 미첼슨 | 광학적 전송물질 및 결합재 |
WO1998038168A1 (en) * | 1997-02-27 | 1998-09-03 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
DE19755480A1 (de) * | 1997-12-13 | 1999-06-24 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte heterocyclische Benzocycloalkene und ihre Verwendung als analgetisch wirksame Substanzen |
FR2772761B1 (fr) * | 1997-12-23 | 2000-05-26 | Lipha | Nouveaux derives de n-phenylamide et n-pyridylamide, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
PT1073432E (pt) | 1998-04-14 | 2007-10-22 | Gen Hospital Corp | Utilização da d-alanina ou da d-serina para o tratamento da esquizofrenia |
DK1246806T3 (da) | 1999-11-03 | 2008-06-16 | Amr Technology Inc | Aryl- og heteroarylsubstituerede tetrahydroisoquinoliner og anvendelse deraf til blokering af genoptagelse af norepinefrin, dopsmin og serotonin |
US7163949B1 (en) | 1999-11-03 | 2007-01-16 | Amr Technology, Inc. | 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
FR2801310B1 (fr) * | 1999-11-24 | 2004-04-16 | Adir | NOUVEAUX DERIVES DE DIHYDROFURO-[3,4-b]QUINOLEIN-1-ONES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
BR0112350A (pt) | 2000-07-11 | 2003-06-24 | Albany Molecular Res Inc | Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar um animal afligido por um distúrbio neurológico ou psicológico |
PL360398A1 (en) * | 2000-07-13 | 2004-09-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Lipid-rich plaque inhibitors |
US6870055B2 (en) | 2000-09-20 | 2005-03-22 | Merck & Co., Inc. | Isoquinolinone potassium channels inhibitors |
WO2002047723A1 (fr) * | 2000-12-11 | 2002-06-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Compositions medicamenteuses presentant une meilleure hydrosolubilite |
HUP0400058A2 (hu) | 2001-02-02 | 2004-04-28 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Kondenzált heterogyűrűs vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
EP1392283A4 (en) * | 2001-05-16 | 2004-10-20 | Cytovia Inc | COUMARINS AND SUBSTITUTED QUINOLINES USED AS CASPASE ACTIVATORS |
US20040152727A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-08-05 | Hay Douglas William Pierre | Novel use |
EP1471064A4 (en) * | 2002-01-11 | 2005-04-27 | Takeda Pharmaceutical | Cumarin derivatives, process for their preparation and their use |
AU2003211931A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-09-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Jnk inhibitor |
FR2849653B1 (fr) * | 2003-01-08 | 2006-08-25 | B F B Etudes Et Rech S Experim | Derives de la coumarine ayant une affinite pour les recepteurs aux estrogenes, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
WO2005030727A1 (en) | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Merck & Co., Inc. | Isoquinolinone potassium channel inhibitors |
US7723352B2 (en) * | 2003-09-23 | 2010-05-25 | Merck Sharp & Dohme | Isoquinolinone potassium channel inhibitors |
EP1667978B1 (en) * | 2003-09-23 | 2013-09-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Isoquinolinone potassium channel inhibitors |
WO2005030726A1 (en) | 2003-09-23 | 2005-04-07 | Merck & Co., Inc. | Isoquinolinone potassium channel inhibitors |
CA2539546C (en) * | 2003-09-23 | 2010-07-13 | Merck & Co., Inc. | Isoquinoline potassium channel inhibitors |
EP1705176A4 (en) * | 2004-01-14 | 2009-06-03 | Takeda Pharmaceutical | CARBOXYLAMIDE DERIVATIVE AND ITS USE |
US7541478B2 (en) | 2004-03-02 | 2009-06-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Coumarin derivative and use thereof |
PE20060285A1 (es) | 2004-03-30 | 2006-05-08 | Aventis Pharma Inc | Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp) |
KR101412339B1 (ko) | 2004-07-15 | 2014-06-25 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 아릴- 및 헤테로아릴-치환된 테트라히드로이소퀴놀린, 및이것의 노르에피네프린, 도파민 및 세로토닌의 재흡수를차단하기 위한 용도 |
US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
MX2007007919A (es) | 2004-12-31 | 2008-01-22 | Reddy Us Therapeutics Inc | Nuevos derivados de bencilaminas como inhibidores de la proteina de transferencia de colesteril-ester(cetp). |
WO2006095922A1 (ja) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | テトラヒドロイソキノリン化合物およびその医薬用途 |
US8362075B2 (en) | 2005-05-17 | 2013-01-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclohexyl sulphones for treatment of cancer |
AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
US7956050B2 (en) | 2005-07-15 | 2011-06-07 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin |
EP1981342B1 (en) * | 2005-12-28 | 2016-11-30 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Selective benzylamine derivatives and their utility as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
GB0603041D0 (en) | 2006-02-15 | 2006-03-29 | Angeletti P Ist Richerche Bio | Therapeutic compounds |
US7939545B2 (en) * | 2006-05-16 | 2011-05-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inhibitors of human immunodeficiency virus replication |
US20110218176A1 (en) | 2006-11-01 | 2011-09-08 | Barbara Brooke Jennings-Spring | Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development |
PL2336120T3 (pl) | 2007-01-10 | 2014-12-31 | Msd Italia Srl | Kombinacje zawierające indazole podstawione grupą amidową jako inhibitory polimerazy poli(ADP-rybozy) (PARP) |
CA2690191C (en) | 2007-06-27 | 2015-07-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors |
SI2220076T1 (sl) * | 2007-11-15 | 2012-05-31 | Gilead Sciences Inc | Inhibitorji replikacije virusa humane imunske pomankljivosti |
CN101918365B (zh) | 2007-11-16 | 2013-10-09 | 吉联亚科学股份有限公司 | 人类免疫缺陷病毒复制的抑制剂 |
AR071997A1 (es) | 2008-06-04 | 2010-07-28 | Bristol Myers Squibb Co | Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina |
US9156812B2 (en) | 2008-06-04 | 2015-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine |
WO2010114780A1 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
KR101830447B1 (ko) | 2009-05-12 | 2018-02-20 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 7-([1,2,4]트리아졸로[1,5-α]피리딘-6-일)-4-(3,4-디클로로페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 이의 용도 |
US9034899B2 (en) | 2009-05-12 | 2015-05-19 | Albany Molecular Research, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocycle substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof |
WO2010132487A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | CRYSTALLINE FORMS OF (S)-7-([1,2,4]TRIAZOLO[1,5-a]PYRIDIN-6-YL)-4-(3,4-DICHLOROHPHENYL)-1,2,3,4-TETRAHYDROISOQUINOLINE AND USE THEREOF |
PE20121172A1 (es) | 2009-10-14 | 2012-09-05 | Merck Sharp & Dohme | Piperidinas sustituidas con actividad en la hdm2 |
MY160598A (en) | 2010-01-20 | 2017-03-15 | Semiconductor Energy Lab | Semiconductor device |
CA2805265A1 (en) | 2010-08-02 | 2012-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (ctnnb1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
CA2807307C (en) | 2010-08-17 | 2021-02-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina) |
EP2608669B1 (en) | 2010-08-23 | 2016-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS |
US8946216B2 (en) | 2010-09-01 | 2015-02-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
US9242981B2 (en) | 2010-09-16 | 2016-01-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused pyrazole derivatives as novel ERK inhibitors |
EP2632472B1 (en) | 2010-10-29 | 2017-12-13 | Sirna Therapeutics, Inc. | Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina) |
US9351965B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Indazole derivatives useful as ERK inhibitors |
US20120184548A1 (en) * | 2011-01-19 | 2012-07-19 | Romyr Dominique | Carboxylic acid aryl amides |
EP2691393B1 (en) | 2011-03-31 | 2016-09-14 | Pfizer Inc | Novel bicyclic pyridinones |
IN2013MN02170A (no) | 2011-04-21 | 2015-06-12 | Piramal Entpr Ltd | |
WO2013024358A2 (en) | 2011-08-18 | 2013-02-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors |
CN103958511A (zh) | 2011-09-27 | 2014-07-30 | 雷迪博士实验室有限公司 | 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物 |
WO2013063214A1 (en) | 2011-10-27 | 2013-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
KR20140088194A (ko) * | 2011-11-04 | 2014-07-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 아릴-퀴놀린 유도체 |
EP2844261B1 (en) | 2012-05-02 | 2018-10-17 | Sirna Therapeutics, Inc. | SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS |
UA110688C2 (uk) | 2012-09-21 | 2016-01-25 | Пфайзер Інк. | Біциклічні піридинони |
WO2014052563A2 (en) | 2012-09-28 | 2014-04-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel compounds that are erk inhibitors |
MX363243B (es) | 2012-11-28 | 2019-03-14 | Merck Sharp & Dohme | Composiciones para tratar cáncer y usos de dichas composiciones. |
BR112015013611A2 (pt) | 2012-12-20 | 2017-11-14 | Merck Sharp & Dohme | composto, e, composição farmacêutica |
EP2951180B1 (en) | 2013-01-30 | 2018-05-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors |
EP3041938A1 (en) | 2013-09-03 | 2016-07-13 | Moderna Therapeutics, Inc. | Circular polynucleotides |
TWI672297B (zh) * | 2013-12-18 | 2019-09-21 | 義大利商吉斯藥品公司 | 作為磷脂肌醇-3-激酶抑制劑之異唏衍生物 |
EP3253755B1 (en) | 2015-02-03 | 2020-08-26 | Pfizer Inc | Novel cyclopropabenzofuranyl pyridopyrazinediones |
TWI773657B (zh) | 2015-12-18 | 2022-08-11 | 美商亞德利克斯公司 | 作爲非全身tgr5促效劑之經取代之4-苯基吡啶化合物 |
CN106946897B (zh) * | 2017-02-28 | 2018-10-23 | 牡丹江医学院 | 一种治疗胆囊炎的药物及其应用 |
WO2019094311A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
US20210277009A1 (en) | 2018-08-07 | 2021-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
WO2020033284A1 (en) | 2018-08-07 | 2020-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prmt5 inhibitors |
US11731970B1 (en) | 2023-03-23 | 2023-08-22 | King Faisal University | Pyrrolo[2,3-b]quinoline compounds as antibacterial agents |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3509156A (en) * | 1967-12-08 | 1970-04-28 | American Home Prod | 1,2-dihydro-2-oxo-3-quinolineacetamides and related intermediates |
NO133758C (no) * | 1970-04-04 | 1976-06-23 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
AU577105B2 (en) * | 1985-04-02 | 1988-09-15 | T.P.O. :Pharmachim: | Acylaminic penicillin derivatives |
IE892088L (en) * | 1988-07-12 | 1990-01-12 | William Henry Deryk Morris | Quinoline derivatives, their production and use |
TW205037B (no) * | 1989-10-06 | 1993-05-01 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
JPH03181465A (ja) * | 1989-12-11 | 1991-08-07 | Takeda Chem Ind Ltd | キノリン誘導体 |
CA2075632C (en) * | 1990-02-10 | 2001-10-16 | Kanji Meguro | Chromene derivatives, their production and use |
JPH059179A (ja) * | 1990-09-27 | 1993-01-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 複素環化合物、その製造法及びacat阻害剤 |
ATE124408T1 (de) * | 1990-10-16 | 1995-07-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Heterozyklische aminderivate, deren herstellung und deren verwendung. |
IL99731A0 (en) * | 1990-10-18 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Hydroxylated pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0634402A1 (en) * | 1993-07-14 | 1995-01-18 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Isochinolinone derivatives, their production and use |
-
1993
- 1993-09-02 AT AT93114024T patent/ATE161530T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-02 DE DE69315920T patent/DE69315920T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-02 US US08/114,841 patent/US5482967A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-02 EP EP93114024A patent/EP0585913B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-02 NO NO933133A patent/NO179904C/no unknown
- 1993-09-03 CA CA002105518A patent/CA2105518C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-03 AU AU46132/93A patent/AU667739B2/en not_active Ceased
- 1993-09-03 HU HU9302499A patent/HUT67284A/hu unknown
- 1993-09-03 FI FI933857A patent/FI933857A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-09-03 IL IL106908A patent/IL106908A0/xx unknown
- 1993-09-04 CN CN93118986A patent/CN1090274A/zh active Pending
- 1993-09-04 KR KR1019930017737A patent/KR940007003A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-09-06 NZ NZ248583A patent/NZ248583A/en unknown
-
1995
- 1995-10-11 US US08/540,913 patent/US5700810A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5700810A (en) | 1997-12-23 |
CA2105518A1 (en) | 1994-03-05 |
FI933857A (fi) | 1994-05-17 |
NO179904C (no) | 1997-01-08 |
AU667739B2 (en) | 1996-04-04 |
EP0585913A2 (en) | 1994-03-09 |
EP0585913A3 (en) | 1994-05-25 |
NO933133L (no) | 1994-03-07 |
FI933857A0 (fi) | 1993-09-03 |
CA2105518C (en) | 2005-08-09 |
HUT67284A (en) | 1995-03-28 |
KR940007003A (ko) | 1994-04-26 |
NO933133D0 (no) | 1993-09-02 |
CN1090274A (zh) | 1994-08-03 |
ATE161530T1 (de) | 1998-01-15 |
AU4613293A (en) | 1994-03-10 |
DE69315920D1 (de) | 1998-02-05 |
DE69315920T2 (de) | 1998-06-10 |
EP0585913B1 (en) | 1997-12-29 |
IL106908A0 (en) | 1993-12-28 |
HU9302499D0 (en) | 1993-11-29 |
NZ248583A (en) | 1995-04-27 |
US5482967A (en) | 1996-01-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0585913B1 (en) | Condensed heterocyclic compounds, their production and use | |
AU719392B2 (en) | Nitrogen-containing heterocyclic compounds | |
CA2927567C (en) | Bromodomain inhibitors | |
US5026711A (en) | 4-amino quinolines and naphthyridines and their use as medicines | |
WO1993004047A1 (en) | Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase | |
US7419977B2 (en) | Imidazoquinoline derivatives as adenosine A3 receptor ligands | |
EP0530994A1 (en) | Quinazoline derivatives as inhibitors of HIV reverse transcriptase | |
KR101663635B1 (ko) | 크로몬 유도체, 그 제조방법 및 그들의 치료 분야 | |
Jeanneau-Nicolle et al. | New thiazolo [3, 2-a] pyrimidine derivatives, synthesis and structure-activity relationships | |
JP3724818B2 (ja) | 縮合複素環化合物、その製造法および剤 | |
EP0505565B1 (en) | Quinoline derivatives, their production and use | |
KR20060065662A (ko) | 아미노퀴놀린 유도체 및 아데노신 a3 리간드로서의 이의용도 | |
MXPA05005017A (es) | Nuevos derivados triciclicos como antagonistas ltd4. | |
US4994468A (en) | Imidazoquinolone derivatives | |
KR20080015594A (ko) | 포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 퀴나졸린 유도체 및그 제조방법 | |
SK1772000A3 (en) | 8-substituted-9h-1,3-dioxolo(4,5-h)(2,3)benzodiazepine derivatives, as ampa/kainate receptor inhibitors | |
FI92068C (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-fluori-4-okso-8-(1-piperatsinyyli)-1,4-dihydro-1,8-bentso/b/naftyridiini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi | |
IE900159L (en) | New benzo£1,8|naphthyridine derivatives and their¹preparation | |
Radwan et al. | Synthese neuer Thieno [2, 3-c] pyridazine und verwandter Heterocyclen | |
CA2202135A1 (en) | Pyridazinoquinoline compounds | |
KR100282153B1 (ko) | 3-알킬피롤록3,2-씨퀴놀린유도체 | |
RU2267485C2 (ru) | Производные 3-аминометилхинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы и способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе | |
NO893611L (no) | Fremstilling av imidazokinolinonderivater. | |
NO833541L (no) | Ortosubstituerte dihydroksy-2(1h)kinazolinon-1-alkansyrer og fremgangsmaate for deres fremstilling | |
NZ539954A (en) | New tricyclic derivatives as LTD4 antagonists |