PT1073432E - Utilização da d-alanina ou da d-serina para o tratamento da esquizofrenia - Google Patents
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Description
"UTILIZAÇÃO DA D-ALANINA OU DA D-S1RINA FAIA O TRATAMENTO DA ESQUIZOFRENIA" ' v.v^N· : i. .· A esquizofrenia, a Doença de Alzheimer, o autismo, a depressão, o esquecimento benigno, dificuldades de aprendizagem na Infância, um traumatismo craniano fechado, e o distúrbio de déficit de atenção são exemplos de distúrbios neuropsiquiátricos. 0 autismo, por exemplo, é uma perturbação do desenvolvimento mental caracterizada por comportamento autistico, fracasso social, e atraso de linguagem. A Doença de Alzheimer é uma forma de demência que caracteristicamente envolve deterioração mental progressiva, manifestada por perda de memória, confusão, e desorientação. A Doença de Alzheimer trata-se de um modo característico utilizando inibidores da acetilcolina-esterase como o cloridrato de tacrina ou o donepezilo. 0 distúrbio de défice de atenção é um distúrbio que é mais prevalecente em crianças e está associado a aumento de actividade motora e amplitude ("span") atencional reduzida. 0 distúrbio de défice de atenção trata-se comummente mediante a administração de psicoestimulantes como Ritalina ou Dexedrina. A depressão é uma síndrome clínica que inclui um melancólico estada emocional ou afectivo relativamente persistente ("persistent sad mood") ou desinteresse por actívidades, a qual, na ausência de tratamento, persiste durante pelo menos duas semanas, A convencional inclui inibidores da fe serotonina (por exemplo, PROZAC™) , da monoaminaoxidase, e 0 termo esquizofrenia representa um grupo de distúrbios neuropsiquiátricos caracterizados por disfunções do processo do pensamento, como delírios, alucinações, e considerável ausência de interesse do doente em outras pessoas. Aproximadamente um por cento da população mundial sofre de esquizofrenia, distúrbio esse que se faz acompanhar de elevadas taxas de morbilidade e de mortalidade.
Para tratar os sintomas positivos da esquizofrenia, como delírio e alucinação, podem utilizar-se fármacos antipsicóticos convencionais, que actuam sobre os receptores dopaminérgicos D2. Em geral, fármacos antipsicóticos convencionais e os novos fármacos antipsicóticos atípicos, que actuam sobre os receptores dopaminérgicos D2 e 5HT2 da serotonina, são limitados na sua capacidade para tratar défices cognitivos e sintomas negativos como indiferença emocional (isto é, ausência de expressões faciais), anergia, e isolamento social. A presente invenção deriva da descoberta de que os distúrbios neuropsiquiátricos caracterizados por um défice em neurotransmissão via os receptores NMDA podem melhorar pela acção de um composto que actua como um agonista no sítio glicina sobre o receptor NMDA. De acordo com um aspecto da presente proporciona-se a utilização de um componente terapêutico escolhido no grupo constituído por D-alanína, um sal de D-alanina, um éster de D-alanina, 0-alanina alquilada, "i-serina, um sal de D-serina, D-serina D-fosfoserina, e L-fosfoserina para a preparação de UíS medicamento qus abrange uma posologia a partir de 100 mg 10 g do componente ν<··Γ:»ρ·;)οί. ico. para o tratamento de um doente humano afectado por esquizofrenia, com a condição do medicamento se apresentar de um modo evidente isento de D-cicloserina quando o agente terapêutico é D-alanina, um sal de D-alanina, um éster de D-alanina, D-alanina alquilada, ou um precursor de D-alanina, de modo que ao doente se administre menos de 0,02 mg/dia de D-cicloserina.
Conformemente um outro aspecto da presente invenção prepara-se uma composição farmacêutica que compreende (i) 100 mg a 10 g de um componente terapêutico principal escolhido no grupo constituído por D-alanina, um sal de D-alanina, um éster de D-alanina, D-alanina alquilada, D-serina, um sal de D-serína, D-serina alquilada, D-fosfoserina, e L-fosfoserina; e (ii) um antipsicõtico, com a condição de D-cicloserina não se encontrar presente na composição farmacêutica quando o componente terapêutico principal for a D-alanina, um sal de D-alanina, um éster de D-alanína, uma D-alanina alquilada, ou um precursor de D-alanina.
De acordo com mais um aspecto da presente invenção prepara-se uma composição farmacêutica que contem uma quantidade compreendida entre 100 mg áfcé 10 g de D-serina em um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
Conformemente um outro aspecto da presente invenção, proporciona-se a utilização de um componente terapêutico escolhido no grupo constituído por D-alanina, um sal de D-alanina, um éster de D-alanina, D-alanina alquilada, D-serina, um sal de D-serina, e D-serina alquilada, para a prspíttdítfe de um medicamento para c tratamento das sintomas positivos da esquizofrenia, com a condição dd medicamento se apresentar d«- um modo evidente xddidto de D-cicloserina quando a componente te ráplcd; loo é D-alanina, um sai de D-alanina, um éster de D-alanína, D-alanina alquilada, ou um precursor de D-alanina, de modo que ao doente se administre menos de 0,02 mg/dia de O-cicloserina. A li-serina e a D-alanina são agonistas completos do sítio glicina no receptor nmda, que é selectivo relativamente aos receptores nmda a inibição dos receptores da glicina e de outros receptores) .
Nos seguintes documentos de técnicas anteriores: Nilsson et al., (1997) J Neurai Transm 104, 1195-1205, Contreras, P. (1990) Neuropharm 29, 3, 291-293, Nishikawa (1996) Folia Pharmacol JPN 108, supl. l, 53-58 e Tanli et al (1994) J. of Pharmacol and Experim Therap, 296,3 1040-1048 descreveram a utilização da D-alanina e da D-serina para o tratamento de psicose induzida por PCP em animais não humanos, um modelo experimental utilizado para investigar a fisiopatologia da esquizofrenia.
Como definido antes, pode substituir-se a D-serina e a D-alanina por um sal, éster ou forma alquilada desse aminoãcído; a D-fosfoserina e a L-fosfoserina são precursoras da serina que se convertem (são metabolizadas) nesse aminoácido in vivo.
Caracteristicamente, para a D-alanina ou a D-serina uma ptstíde 100 pg a 100 g (per exemplo, j mg a 100 g:í 1 mg a 100 mg; 10 mg a 100 g; 10 mg a 10 g; ou 10 a 500 mg) I a adequada. Quando se trata o doente quer com D-serina quer com D-alanína, ambas se podem administrar as doente simultaneamente ou sequencialmente, por exemplo, iea)uu.nèa a D-serina e a D-alanina em uma única composição farmacêutica ou. aa? duas ou maus £áxaaoeêêí: itiuu O doente pude tratar-se igualmente com ambas D-serina e O-cicloserina ou D-serina e N-metílglícina, ou D-alanina e N-metílglícina simultaneamente ou sequencialmente. Em uma, embora não única, utilização, administra-se a composição farmacêutica ao doente pelo menos uma vez por dia durante pelo menos uma semana. Se assim se desejar, pode administrar-se a composição farmacêutica ao doente em mais do que uma dose por dia (por exemplo, 2, 3, ou 4 doses). Geralmente, trata-se o doente durante pelo menos uma semana; caracteristicamente, trata-se o doente durante pelo menos algumas semanas (por exemplo, pelo menos 4, 6, ou 8 semanas) ou meses (por exemplo, pelo menos 4, 8, ou 12 meses). Se necessário, o tratamento pode continuar indefinidamente para conservar os sintomas do doente sob controlo durante a vida desse ou dessa doente.
Se assim se desejar, pode administrar-se uma composição farmacêutica que contem D-alanina (livre de um modo evidente de D-cicloserina) e/ou D-serina (ou uma sua versão modificada, como descrita na presente memória descritiva) a um doente que apresenta esquizofrenia juntamente com, ou em seguida a, um fármaco conhecido na arte para o tratamento da esquizofrenia (por exemplo, olanzapina, clozapina, haloperidol, e similares). De um modo similar, a D-alanina (caracteristicamente livre de um modo evidente de D-cicloserina) e/ou a D-serina (ou uma sua versão modificada, como descrita na presente memória descritiva) podem utilizar-se em associação com, ou em seguida a, outros antipsicóticos conhecidos na arte (por exemplo, anca psicóticos; "típicos", "atípicos", e depósito ("depot") para o tratamento da e de outras situações psicóticas) , antidepressivos o tratamento da depressão), pe ? w-; cc.; vau·.· s; o tratamento Sc õicóúrbi.o de défice de de ou terapêutica da doença de Alzheimer (para o tratamento da doença de Alzheimer!. Na generalidade, um antppr..: olx .u:c·, antídepressivo, psicoestimulante, ou uma terapêutica da doença de Alzheimer administra-se de um modo característico em uma posologia de 0,25-5000 mg/d (por exemplo, 5-1000 m/a) . Antipsicóticos "típicos" são antipsicóticos convencionais como fenotiazina, butirofenonas, tioxantenos, dibenzoxazepinas, di-hidroindulonas, e difenilbutilpiperidinas. Antipsicóticos "atípicos" ràó uma nova geração de antipsicóticos que geralmente actuam sobre receptores dopaminérgicos D2 e 5HT2 da serotonina e exibem elevados níveis de eficácia e um perfil benigno do sintoma extrapiramidal como efeito secundário. Exemplos de antipsicóticos típicos (e exemplos de posologias diárias (d) apropriadas) incluem Cloropromazina (5-2000 mg/d, por exemplo, 30-800 mg/d), Tioridazina (5-2000 mg/d, por exemplo, 20-800 Mesoridazina (1-1000 mg/d, por exemplo, 30-400 mg/d), Flufenazina (0,5-200 mg/d, por exemplo, 1-40 mg/d), Perfenazina (0,5-300 mg/d, por exemplo, 10-65 mg/d), Trifluoperazina (0,5-200 mg/d, por exemplo, 2-40 mg/d), Tiotixeno (1-200 mg/d, por exemplo, 6-60 mg/d), Haloperidol (0,25-500 mg/d, por exemplo, 1-100 mg/d), Loxapina (1-1000 mg/d, por exemplo, 20-250 mg/d), Molindona (1-1000 mg/d, por exemplo, 15-225 mg/d), Acetofenazina (10-2000 mg/d, por exemplo, 30-500 mg/d), Cloroprotixeno (5-2000 mg/d, por exemplo, 30-500 mg/d), Droperidol (0,25-500 mg/d, por exemplo, 1-100 mg/d), Pimozida (0,25-500 mg/d, por exemplo, 1-100 mg/d). Exemplos de antipsicóticos atípicos (e exemplos de posologias diárias ápròpriáóasi incluem clozapina (5-2000 mg/d, por exemplo, 12-900 mg/d) , Risperidona pi, i;::- -1:)0 mg/d, por exemplo, 2-16 mg/d), Olanzapina Π. ·1όΡ mg/d, por exemplo, 5-10 mg/ d) e Quetiapina íl-iXCPiO ég/d, por exemplo, 50-750 mg/d) Podem txrxbéis rtiliarr·· rs «PP. ipPioêtic#® deposito ("depot"), por exemplo, Decanoato de Haloperidol (10-1000 mg/mês, por exemplo, 100-450 , Decanoato de
Flufenazina (5-1000 mq/gilfe,, por exemplo, 25-150 mg/mês) , «·
Enantato de Flufenazina (5-1000 por exemplo, 25-200 mg/mês) . Antipsicóticos adicionais incluem Butaperazina ("OyS·-500 mg/d, por exemplo, 1-200 mg/d) , Carfenazína (0,5-3000 mg/d, por exemplo, 1-1000 mg/d), Remoxiprida (0,5-5000 mg/d, por exemplo, 1.2000 mg/d), Piperacetazina (0,5-500 mg/d, por exemplo, 1-2000 mg/d), Sulpirida (0,5-5000 mg/d, por exemplo, 1-2000 mg/d), e Ziprasidona (0,5-500 mg/d, por exemplo, 1-200 mg/d). Exemplos de antidepressivos que se podem utilizar incluem Amitriptilina (5-1000 mg/d, por exemplo, 50-300 mg/d), Amoxapina (5-1000 mg/d, por exemplo, 50-600 mg/d),
Bupropion (5-1000 mg/d, por exemplo, 200-450 mg/d), Bupropion SR (5-1000 mg/d, por exemplo, 150-400 mg/d), Clomipramina (5-1000 mg/d, por exemplo, 25-250 mg/d), Desipramina (5-1000 mg/d, por exemplo, 100-300 mg/d), Doxepina (5-1000 mg/d, por exemplo, 75-300 mg/d), Fluoxetina (1-200 mg/d, por exemplo, 20-80 mg/d), Fluvoxamina (5-1000 mg/d, por exemplo, 50-300 mg/d), Imipramina (5-1000 mg/d, por exemplo, 75-300 mg/d),
Maprotilina (5-1000 mg/d, por exemplo, 75-225 mg/d), Mírtazapina (1-200 mg/d, por exemplo, 15-45 mg/d), Nefazodona (5-1000 mg/d, por exemplo, 200-600 mg/d), Nortriptilina (5-1000 mg/d, por exemplo, 75-150 mg/d), Paroxetina (1-200 mg/d, por exemplo, 10-60 mg/d), Fenelzina (1-500 mg/d, por exemplo, 5-90 mg/d)3 Protríptilina (1-200 mg/d, por exemplo, 15-60 ?sg/di:, Sertralina (5-1000 mg/d, por exemplo, 5-200 mg/d),
Tramilcípromína (1-200 mg/d, por exemplo, 30-60 sqM;, Trazudona (5-1000 mg/d, por exemplo, 150-600 mg/d),
Trimípramína (5-1000 por exemplo, 5-3CC mg/1,
Venlafaxina (5-1000 mg/d, por exemplo, 75-375 , e XR (5-1000 mg/d, por exemplo, 75-225 mg/d) . Os que são especialmente úteis para o tratamento do distúrbio do défice de atenção =¾
Dextroanfetamina (0,5-200 mg/d, por exemplo, 5-40 mg/d), Metanfetamina (0.5-200 mg/d, por exemplo, 5-25 mg/d),
Metilfenidato (0.5-200 mg/d, por exemplo, 10-40 mg/d), e Pemolina (5-500 mg/d, por exemplo, 37,5-112,5 mg/d). Exemplos da terapêutica da doença de Alzheimer que se podem utilizar Incluem Donepezilo (0,5-200 mg/d, por exemplo, 1-100 mg/d) e Tacrina (0,5-1000 mg/d, por exemplo, 10-500 mg/d). Assim, a presente invenção apresenta também composições farmacêuticas que contem 100 mg a 10 g de D-alanina Isenta de D-cicloserina ou de D-serina (ou uma sua versão modificada, como descrito na presente memória descritiva) juntamente com um antipsicótico.
Se assim se desejar, podem-se apreciar os sintomas negativos e/ou positivos e/ou cognitivos da esquizofrenia antes e após o tratamento do doente. Uma redução nesses sintomas indica que a situação do doente melhorou, Melhorias nos sintomas da esquizofrenia podem avaliar-se utilizando a Escala de Avaliação dos Sintomas Negativos [Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS)] ou a Escala das Sindromes Positiva e Negativa [Positive And Negative Syndrome Scale (PANSS)] (ver, por exemplo, Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Negative Symptoms (SANS). Iowa City, Iowa and Kay et al., 1987, Schizopbrenia Bulletin 13:261-276). Pode-se igualmente avaliar a melhoria de outros distúrbios neuropsiquiãtricos em doentes.
Quando utilizada na presente invenção, a "distúrbio neuropsiquiátrico" aplica-se a uma doença que possui um componente patofisiológico de neurotransmissão atenuada mediada pelo receptor í». Exemplos desses incluem esquizofrenia. Doença de Alzheimer, autismo, depressão, esquecimento benigno, dificuldades de aprendizagem na Infância, traumatismo craniano fechado, e distúrbio de défice de atenção.
Quando utilizado na presente invenção, o termo "esquizofrenia" refere-se a um distúrbio psiquiátrico que inclui pelo menos dois dos seguintes sintomas: delírios, alucinações, discurso desorganizado, comportamento muito desorganizado ou catatónico, ou sintomas negativos. Utilizando critérios de diagnóstico do DSM-IV [APA, 1994, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Quarta Edição), Washington, DC], podem-se diagnosticar doentes esquizofrénicos. A expressão "Doença de Alzheimer" aplica-se a uma deterioração mental progressiva manifestada por perda de memória, confusão e desorientação que tem início no final da meia-idade e que resulta caracteristicamente na morte em cinco a dez anos. Sob o ponto de vista patológico, a Doença de Alzheimer pode caracterizar-se por espessamento, conglutinação, e distorção das neurofibrilas intracelulares, entrelaçamentos neurofibrilares e placas senis compostas de massas argentofílícas granulares ou filamentosas com um núcleo amilóide. Na arte conhecem-se métodos de diagnóstico da Doença de Alzheimer. Por exemplo, para diagnosticar a Doença de Alzheimer (McKhann et ai., 1984, Neurology 34:939-944) podem utilizar-se critérios do National Instítute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke - Doença de Alzheimer - e da Alzheimer's Disease and Related Disorders Assocíatíon , A fúngão cognitiva dos doentes pode avaliar-se utilizando a Alzheimer's Disease Assessment Scale - cognitive subscale (AOHI-CDg; Rosen et al., 1984, Am. J. Psychiatry y . -11 li)
Quando utilizado na presente invenção, o termo "autismo" aplica-se a um estado de introversão mental caracterizado por auto-absorção mórbida, fracasso social, atraso da linguagem, e comportamento estereotipado. Os doentes podem diagnosticar-se como sofrendo de autismo mediante a de critérios do DSM-IV.
Quando utilizado na presente invenção, o termo "depressão" aplica-se a uma sindrome clinica que inclui um estado emocional ou afectivo persistente ou perda de interesse em actividades, que permanece durante pelo menos duas semanas na ausência de tratamento. Os critérios do DSM-IV podem utilizar-se para diagnosticar doentes que sofram de depressão. A expressão "esquecimento benigno" quando utilizada na presente invenção, aplica-se a uma tendência ligeira de incapacidade de recuperar ou relembrar informação anteriormente registada, memorizada, e armazenada na memória (por exemplo, incapacidade para alguém recordar onde colocou as suas chaves ou estacionou o carro). 0 esquecimento benigno afecta caracteristicamente indivíduos após os 40 anos de idade podendo identificar-se utilizando instrumentos de avaliação padrão como a Wechsler Memory Scale (Russell, 1975, J. Consult Clin. Psychol. 43:800-809).
Quando utilizada na presente invenção, a expressão "dificuldades de aprendizagem na infância" aplica-se à capacidade comprometida para memorizar, Qcmo a que afecta algumas crianças. Essas dificuldades de aprendizagem podem diagnosticar-se utilizando critérios do DSM-IV. A expressão "traumatismo craniano fechado", quando utilizada na presente invenção, aplica-se a uma situação clínica após lesão ou traumatismo craniana(s) cuja situação pode caracterizar-se por deterioração cognitiva e da memória. Ura ts.l situação pode diagnosticar-se como "distúrbio amnésico devido a uma situação clínica geral" de acordo com o DSM-IV. A expressão "distúrbio de défice de atenção", quando utilizada na presente invenção, aplica-se a um distúrbio que <1 mais comummente exibido por crianças e que se pode caracterizar por actividade motora aumentada e amplitude atencional reduzida. Para diagnosticar o distúrbio de défice de atenção podem utilizar-se os critérios do DSM-IV.
Os termos "D-serina" e "D-alanina" aplicam-se aos isómeros D dos aminoácidos serina e alanina, respectivamente. Como isómeros D, ao invés dos isómeros L, esses aminoácidos não ocorrem espontaneamente em proteínas.
Os sintomas negativos da esquizofrenia incluem embotamento afectivo, anergia, alogia e isolamento social, que se podem avaliar utilizando as SANS [as Scales for the Asseçsment of Negative Symptoms; ver Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Negative Symptoms (SANS)s iowa City, Iowa]. 3s sintomas positivos da esquizofrenia incluem delírio e alusiaacâto que se podem avaliar utilizando a PANSS (a Positiv® and Negative Syndrome Scale; ver Kay et si, , 1987, Schizcphrenia Bulletin .
Os sintomas , .tátuíss" da esquizofrenia incluem deterioração da obtenção, organização, e utilização do conhecimento intelectual que se pode avaliar utilizando a Positive and Negative Syndrome Scale - cognitive subscale cognitiva) (Lindenmayer et al., 1994, j. Nerv. Ment. Dis. 182:631-638) ou por meio de tarefas cognitivas como o Wisconsin Card Sorting Test.
Um agonista "completo" do receptor NMDA á um composto que produz uma resposta máxima na situação de ocupação completa do receptor.
Um agonista "parcial" do receptor NMDA é um composto que produz uma resposta o mais possível mínima na situação de ocupação completa do receptor ao invés do desempenho dos agonistas completos.
Um "inibídor da recaptação da glicina do receptor NMDA" é um composto que inibe a recaptação da glicina e aumenta a disponibilidade da glicina no receptor NMDA (por exemplo, N--metilglicina). A presente invenção apresenta algumas vantagens superiores a outros processos conhecidos na arte para o tratamento da esquizofrenia. For exemplo, contrariamente a outra terapêutica antipsicótica convencional, a D-serina e a C-alanina podem produzir uma redução vantajusa nos sintomas positivos, negativos, e cognitivos da esquizofrenia. Como mostram os exemplos apresentados seguidamente, podem obter-se melhorias significativas sob o ponto de clínico mesmo em doentes que respondem deficientemente ao tratamento que utiliza antipsicóticos convencionais. Além disso, não se detectaram efeitos ibáç ivos após e tratamento de doentes esquizofrénicos com D-serina e D-alanina. De modo totalmente diverso, os antipsicóticos convencionais provocam de um modo caracteristico disquinésia tardia (irreversível perturbação involuntária do movimento), sintomas extrapiramidais, e sintomas de acatesia.
Outros aspectos importantes e vantagens da presente invenção evidenciar-se-ão a partir da imediata descrição detalhada, e a partir das reivindicações.
Descrevem-se na presente invenção abordagens terapêuticas para o tratamento de um doente diagnosticado como sofrendo de um distúrbio neuropsiquiátrico com um défice em neurotransmissão via receptores NMDA (por exemplo, esquizofrenia, Doença de Alzheimer, autismo, depressão, esquecimento benigno, dificuldades de aprendizagem na infância, traumatismo craniano fechado, e distúrbio de déficit de atenção. Como descrito antes, os peritos na especialidade de psiquiatria clinica conhecem diversos processos de diagnóstico, podendo utilizar-se um qualquer processo de diagnóstico convencional em associação com a abordagem terapêutica descrita na presente invenção. A abordagem terapêutica descrita na presente invenção impõe a administração a um doente diagnosticado como afectado por um distúrbio neuropsiquiátrico de uma composição farmacêutica que contem uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de (i) um agonista da sítio da glicina da £::κνίΐ ::t NMDA, agonista esse que i relativamente selectivo para (a) o siti© da do receptor NMDA, em comparação com (b) um receptor inibidor da glicina ou qualquer vutro receptor, ou (ii) um inibidor da recaptação da glicina. Por exemplo, composições farmacêuticas apropriadas podem incluir (i) D-alanina de um modo evidente isenta de D-cicloserina e/ou íl:U D-serina. A L)-serina e a D-alanina podem adquirir-se no comércio (por exemplo, fornecidas por Spectrum Quality Products, Lnc., Gardena, . Em situações em que se utiliza D-alanina, a composição farmacêutica é "de um modo evidente isenta" de D-cicloserina, o que significa que a composição não contem D-cicloserina, ou a D-cicloserina não está incluída em um nível adequado para apresentar um efeito significativo sob o ponto de vista estatístico no que respeita i eficácia da composição farmacêutica, como verificado por qualquer processo (por exemplo, mediante comparação de resultados PANSS e/ou SANS antes e após o tratamento do doente). Em geral, isso significa que a D-cicloserina não está presente na composição farmacêutica ou está presente em uma quantidade tal que se administra ao doente menos de 0,02 mg/dia. Durante o tratamento administra--se a um doente que dela necessite uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de uma composição que contem D-alanína um modo evidente isenta de D-cicloserina) e/ou D-serina a um doente necessitado de uma tal terapêutica, tratando assim o distúrbio neuropsiquiãtrico.Essas composições contem de um modo característico entre cerca de 0,1 a 90% em peso (como 1 a 20% ou 1 a 10%) de D-alanina ou de D-serina em um veiculo aceitável, sob o ponto de vista farmacêutico. Independentemente da concentração da D-serina ou du. D-alanína na composição farmacêutica, a D-serina ou a D-alanina destina-se a administrar as doente em urra posologia do 10 mg a 100 g. De um modo mais característico, a D-serina ou a D-alanína destina-se a administrar em uma posologia de 100 mg o. 10 g. Geralmente, o tratamento continua durante ptòo menos algumas semanas até alguns anos ou viv.àl.urLamerr:.ç; se necessário.
Em todas as utilizações descritas na presente invenção, a D-alanina, a D-serina, e/ou a D-cicloserina e/ou a N-metilglicina podem substituir-se por uma versão modificada do aminoácido, como um sal, um éster, uma forma alquilada, ou um precursor do aminoácido. Por exemplo, o aminoácido pode apresentar-se sob a forma de um sai de sódio, um sal de potássio, um sal de cálcio, um sal de magnésio, um sal de zinco, ou um sal de amónio. Essas formas salinas da D-serina, D-alanina, N-metilglicina, e D-cicloserina podem preparar-se de acordo com métodos convencionais (ver, por exemplo, Organic Chemistry, pág. 822-823, Morrison and Boyd, ed. Fifth Edition, Allyn and Bacon, Inc., Newton, MA). Nas utilizações terapêuticas descritas na presente invenção podem administrar-se igualmente outras formas modificadas da D-serina, N-metilglicina e D-cicloserina. Por exemplo, pode converter-se o grupo carboxilo do aminoácido em um grupo éster mediante reacção com um álcool de acordo com processos de esterificação convencionais (na mesma obra de 841 a 843) . Por exemplo, podem utilizar-se álcoois com 1 a 20 átomos de carbono para produzir um éster de D-serina, D-alanina, N-metilglicina ou D-cicloserina para utilizar na presente invenção (por exemplo, podem utilizar-se álcoois metálicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, isobutílicos, butílicos sec., butílicos terc., pentílicos, iso-pentílicos, pentílicos terc., hexílicos, heptílicos, octílicos, decílicos, dodecílicos, tetradecílicos, hexadecílicos, octadecílicos, e fenílícos). Em uma outra alteração, pode alquílar-se o grupo amíno do aminoácido, utilizando métodos convencionais, para produzir um grupo amino secundário ou terciário de amonclise de halogenetos ou amínação redutora (na mesma obra de 939 a 948). Por exemplo, pode adicionar-se ao amínoácido um grupo alquilo com 1 a 20 átomos de carbono para produzir um aminoãcido alquilado (por exemplo, podem adicionar-se ao aminoãcido grupos metílicos, etílicos, propllicos, isopropílicos, butilicos, isobutílicos, butilicos sec., butilicos terc., pentilicos, isopentíliccs, pentílicos terc., hexílicos, heptilicos, octílicos, decílicos, dodecilicos, tetradecílicos, hexadecílicos, octadecílicos, e fenxlicos). A D-fosfoserina e a L-fosfoserina são exemplos de precursores da D-serina, podendo adquirir-se no comércio (por exemplo, a Sigma Chemical, St. Louis, MO). A Ν,Ν,Ν-trimetilglicina (betaína ) e a N,N-dimetilglicina são exemplos de precursores da N-metílglicina.
Em todos os processos de utilizações terapêuticas descritos na presente invenção, os peritos experientes na arte médica podem determinar facilmente as posologias apropriadas da D-alanina, D-serina, D-cicloserina, ou N-metilglicina (ou suas versões modificadas) mediante monitorização dos doentes tendo em vista os sinais de melhoria ou de inibição da doença, e aumentando ou diminuindo a posologia e/ou a frequência do tratamento conforme desejado.
As composições farmacêuticas podem administrar-se a um doente através de uma qualquer, ou uma associação, de algumas vias, como oral, endovenosa, transmucosal (por exemplo, nasal, vaginal, etc.), pulmonar, transdérmica, ocular, bucal, sublingual, intraperitoneal, intratecal, intramuscular, ou uma preparação depósito (depot) de longa duração. As composições sólidas para administração oral podem conter veículos ou excípientes como amido, gelatina, la.ctose, goma arábica, sacarose, celulose caulino, manitol, Eosfato dicálcico, carbonato de cálcio, cloreto de sódio, lípidos, ácido algínico, ou componentes para libertação lenta controlada. Desayregantes que se podem utilizar incluem, sem carácter limitativo, celulose microeristalina, amido de milho, glícolato de amido sódico e ácido algínico. Aglutinantes que se podem utilizar em comprimidos incluem, sem carácter limitativo, goma-arábica, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona (Povidona), hidroxipropilmetilcelulose, sacarose, amido e etilcelulose.
Composições líquidas para administração oral preparadas em água ou outros veículos aquosos podem incluir soluções, emulsões, xaropes, e elixires que contêm, em associação com o(s) composto(s) activo(s) , agentes molhantes, edulcorantes, agentes corantes, e agentes aromatizantes. Diversas composições líquidas e em pó podem preparar-se por métodos convencionais para inalação em direcção aos pulmões do doente a tratar,
As composições injectáveis podem conter diversos veículos como Óleos vegetais, dimetilacetamida, dimetilformamida, lactato de etilo, carbonato de etilo, miristato de isopropilo, etanol, polióis (glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol liquido, e similares). Para injecções endovenosãs, os compostos podem administrar-se pelo processo gota a gota, por meio do qual perfunde-se uma composição farmacêutica que contem o(s) composto(s) activo(s) e um excipiente aceitável sob c ponto de vista fisiológico. Excipíentes aceitáveis sob o ponto de vlstm fisiológico podem ilAiiuir, por exemplo, dextrose a 5%, soro :: i.;·: icliçuoç a Curti gsMgio de Ringer ou outros excipíentes apropriados. Para preparações intramusculares, pode dissolver-se uma estéril de uma forma salina do composto solúvel e apropriada e administrar-se em um excipiente farmacêutico como Água para Injectãveis, soro fisiológico a 0,9%, ou uma solução de glucose a f%, ou podem dissolver-se formas depósito dos compostos (por exemplo, decanoato, palmitato, undecilênico, enantato) em óleo de sésamo. Alternativamente, a composição farmacêutica pode formular-se sob a forma de gomas mastigáveis, chupa-chupa ou rebuçado ("lollipop"), ou similares.
EXEMPLOS
Os exemplos seguintes demonstram que a D-alanina, a D-serina, e a N-metilglicina (a última como um exemplo comparativo) podem utilizar-se para tratar um distúrbio neuropsiquiátrico em doentes.
Doentes
Esse estudo utilizou 37 doentes que se diagnosticaram como afectados por esquizofrenia. Todos os doentes satisfaziam os critérios de diagnóstico da esquizofrenia do DSM-IV (APA, 1994, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edítion, Washington, DC) . Todos os doentes satisfaziam igualmente os critérios da sindrome de défice primário, com resultados de acordo com a SANS (Escala de Avaliação dos Sintomas Negativos) superiores a 40 (Kirkpatrick et al, , 1989, Psychiatry Reasearch 30:119-123 ; Andreasen, 1983, Scales for the Assessment of Neqative Symptoms (SANS),. lowa City, lowa) . Todos os doentes, que se submeteram a uma posologia estável de um fãrmaco antipsicótico durante pelo menos 3 meses antes da nesse estudo, responderam de um modo deficiente ao tratamento utilizando outros fármacos antipsicóticos.
Avaliações
Para avaliar a gravidade do distúrbio em cada doente utilizaram-se algumas escalas. No início do estudo (isto é, no estado basal), utilizaram-se a PANSS, a SANS, e Escalas de Avaliação Global [(CGI) Clinicai Global Impression]. Durante o estudo completou-se igualmente cada uma das escalas no final de cada período de 2 semanas. Essas avaliações foram realizadas por um psiquiatra que desconhecia o tipo de tratamento. Para organizar uma classificação cognitiva dos doentes utilizou-se o Wisconsin Card Sort Test; na generalidade os doentes esguizofrénicos têm um desempenho deficiente nesse teste. 0 Wisconsin Card Sort Test aplicou-se apenas no início do estudo e no final do estudo de 6 semanas. Para apreciar os efeitos secundários, utilizou-se a Simpson-Angus Scale para analisar os sintomas extrapiramidais (EPS; Simpson et al., 1970, Acta Psychiatrica Scandinavia
Supl.212:11-19). Para avaliar a disquinésia utilizou-se a Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) (Simpson et al., 1979, Acta Psychiatrica Scandinavia Supl. 212: 11-19). Para avaliar a acatesia utilizou-se a Barnes Scale (Barnes, 1989, Brit. J. Psychiatry 154:672-676). Os efeitos secundários dos tratamentos com D-serina, D-alanina, e N-metilglicina avaliaram-se duas vezes por semana de acordo com a escala UKU de classificação dos efeitos secundários ((Scandinavian Society of Psychopharmacology Committee of Clinicai
Investigation: The UKU side effect rating scale: escala para o registo de efeitos indçnsâjávvii de rclccú :· Úplcoc Acta. Psyehiatr. Scand. 1987; Supl, ú34us:I---44),
Tratamento e Resultados
Utilizando condições duplamente cegas, atribuiram-se de forma aleatória a doentes o placebo (sumo de fruta), a 0-serina (30 mg/Kg/dia) f a D-alanina (60-100 w%/%$f4í®}"f ou a N-metílglicina (30 mg/Kg/dia) uma vez por dia por via oral durante um período de 6 semanas. Como indicado pelos resultados apresentados no Quadro 1, o tratamento com 3-serina, D-alanina, ou N-metilglicina melhorou os sintomas esquizofrénicos e o déficit cognitivo dos doentes. Mais especificamente, o tratamento com D-serina resultou em uma redução de 21% dos sintomas negativos (na escala SANS), e resultou em uma redução de 17% dos sintomas positivos (a partir da subescala positiva de PANSS). o tratamento com D-alanina resultou em uma redução de 11% dos sintomas negativos e uma redução de 12% dos sintomas positivos. O tratamento com N-metilglicina resultou em uma redução de 20% dos sintomas negativos e uma redução de 15% dos sintomas positivos. Essas reduções nos sintomas negativos e positivos representaram um melhoramento significativo sob o ponto de vista clínico. O tratamento com cada um dos aminoácidos D-serina, D-alanina, e N-metilglicina melhorou igualmente a cognição, quando avaliada utilizando a subescala cognitiva PANSS e o Wisconsin Card Sort Test. Esses resultados indicam que a D-serina, a D-alanina, e a N-metilglicina são eficazes no tratamento da esquizofrenia mesmo em doentes que respondem de um modo deficiente ao tratamento utilizando fãrmacos antipsicóticos convencionais.
Utilizando a escala URU para classificar as efeitos secundários, não se mencionaram efeitos secundários após tratamento com D-serina, D-alanina, ou N-metilglicina. uá^Usc/cuíU/uut'!'®:· rio se indicou disquínésia tardia rslíésv··· emergente ou agravamento de sintomas extrapiramidais ou de acatesia. Assim, a D-serina, a D-alanina, e a N-metilglicina oferecem mais uma vantagem do que muitos fãrmacos convencionais para o tratamento da esquizofrenia visto que não originam efeitos secundários significsti., QUADRO 1: Efeitos do Tratamento de Doentes Esquizofrénicos com D-serina, D-alanina, e N-metilglicina
Sintomas Clínicos
Sintomas negativos Sintomas positivos CGI
Cognição
Sintomas cognitivos WCSI -12%* -1-0,9 {categoria -m* + 0,5*
Efeitos Secundários
EPS C,3-0, 3 0,4-0,8 0,5-0,1 0,4-0,6
AIMS
Barnes * Melhoria significativa sob o ponto de vista clínico
Outras Formas de Realização
Está implícito que, embora a presente invenção tenha sido representada em associação com a sua descrição detalhada, essa descrição anterior destina-se a ilustrar e não a limitar o âmbito da mesma invenção, que é definido pelas reivindicações anexas.
Lisboa, 10 de Outubro de 2007
Claims (22)
1. Utilização de um agente terapêutico escolhido no grupo constituído por D-alanína, um sal de D-alanína, um éster de D-alanina, D-alanína alquilada, D-serina, um sal de D-serína, D-serina alquilada, D-fosfoserina e L-fosfoserlna para a preparação de um medicamento que abrange uma posologia a partir de 100 mg até 10 g do componente terapêutico, tendo em vista o tratamento de um doente humano atingido por esquizofrenia, com a condição do medicamento se apresentar de um modo evidente isento de D-cicloserina quando o agente terapêutico i D-alanina, um sal de D-alanina, um éster de D-alanina, D-alanina alquilada, ou um precursor de D-alanina, de modo que ao doente se administre menos de 0,02 mg/dia de D-cicloserina.
2. Utilização de acordo com a reivindicação 1., em que o agente terapêutico é D-alanina ou D-serina, ou um sal de D-alanina ou um sal de D-serina escolhido no grupo constituído por sais de sódio, potássio, cálcio, magnésio, zinco, e amónio.
3. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações l. a 2., em que o mencionado agente terapêutico é a D-serina ou um seu sal e a posologia ê equivalente a 3 0 mg/Kg de D-se-rina por dia.
4. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações L. a 2., em que o mencionado agente terapêutico é a C-alanina ou um seu sal e a posologia é equivalente a 60-100 mg/Kg de D-alanina por dia.
5. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações I. a 4., em que o citado medicamento se destina a administração por via oral, endovenosa, transmucosal, pulmonar, intraperitoneal, ou .intramuscular, ou utilizando uma preparação depósito ("depot preparation") de Longo prazo.
6. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 5,, em que o citado medicamento se destina a administração por via oral.
7. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 6., em que o citado medicamento se destina ao tratamento dos sintomas positivos, negativos, e/ou eognitivos da esquizofrenia.
8. Utilização de acordo com a reivindicação 1., em que o medicamento é uma composição farmacêutica que contem a partir de aproximadamente 0,1% até 90% em peso do componente terapêutico em um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 8., em que a farmacêutica contem 1 a 20% em peso do mencionado componente terapêutico.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 8., em que a composição farmacêutica contem 1 a 10% em peso do mencionado componente terapêutico,
11. Otilisçfc de acordo com una qualquer das reivindicações a. a 10 .vf em que a composição farmacêutica contem D-alanina em uma quantidade sufi:Siáit.B para dispensar C "de li ver") uma única dose acr&l de 60-100 mg/Kg, ou D-serina em uma quantidade suficiente para dispensar uma única dose oral de 30 mg/Kg,
12. Utilização de acordo com uma qualquer das reivindicações 1. a 11., em que o medicamento se destina à administração ao doente pelo menos uma vez por dia durante pelo menos uma semana.
13. Composição farmacêutica que compreende (i) 100 mg a 10 g de um componente terapêutico principal escolhido no grupo constituído por D-alanina, um sal de D-alanina, um éster de D-alanina, D-alanina alquilada, D-serina, um sal de D-serina, D-serina alquilada, D-fosfoserina e L-fosfoserina; e (íi) um antipsicótico, com a condição de D-cicloserina não se encontrar presente na composição farmacêutica quando o componente terapêutico principal for a D-alanina, um sal de D-alanina, um éster de D-alanina, uma D-alanina alquilada, ou um precursor de D-ala-nína.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13. , em que se escolhe o antipsicótico no grupo constituído por antipsicóticos típicos, antipsicóticos atípicos, e antipsicóticos depósito ("depot").
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13., em que se escolhe o antipsicótico no grupo constituído por Cloropromazina, Tioridazina, Mesoridazina, Flufenazina, Perfenazina, Trifluoperazina, Tiotixeno, Kaloperidol, Loxapina, Clozapina, Risperidona, Olanzapina, Quetiapina, Decanoato de Haioperídol, Decanoato de Flufenazina, Enantato de Flufenazina, Acetofenazina, Clorprotixeno, Droperidol, Pimozida, Butaperazina, Carfenazina, Remoxiprida, Piperacetazina, Sulpirida, e Ziprasidone.
16. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 13. a 15., para utilizar em medicina.
17. Composição farmacêutica que contem uma quantidade compreendida entre 100 mg e 10 q de D-serina em um veiculo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17., que contem entre cerca de 0,1 até 90% em peso de D-serina.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17.ou 18., em que a D-serina está presente em uma quantidade correspondente a uma Única administração oral de 30 mg/Kg.
20. Composição farmacêutica de acordo com uma qualquer das reivindicações 17. a 19., que compreende também um antipsicótico.
21. Utilização de um agente terapêutico escolhido no grupo constituído por D-alanina, um sal de D-alanina, um éster de D-alanina, D-alanina alquilada, D-serína, um sal de D-serina, e D-serina alquilada, para a preparação de um medicamento para o tratamento dos sintomas positivos da esquizofrenia em um doente humano com a condição do medicamento se apresentar de um modo evidente isento de D-cicloserina quando o componente terapêutico é D-alanina, um sal. áê D-alanina, um éster de D-alanina, D-alanina alquilada, ou um precursor de D-alanina de tal modo que se administre ao doente menos de
22. Utilização de acordo com a reivindicação 21., em que o componente terapêutico é D-alanma, um sal de D-alanina, D-serina ou um sal de D-serina. Lisboa, 19 de Outubro de 2007
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