JPH0826986A - 抗フェンサイクリジン薬 - Google Patents
抗フェンサイクリジン薬Info
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- JPH0826986A JPH0826986A JP16972194A JP16972194A JPH0826986A JP H0826986 A JPH0826986 A JP H0826986A JP 16972194 A JP16972194 A JP 16972194A JP 16972194 A JP16972194 A JP 16972194A JP H0826986 A JPH0826986 A JP H0826986A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式（Ｉ）
【化１】
（式中，Ｒは低級アルキル基を示す。）で示されるＤ−
セリンエステル又はその製薬学的に許容される塩を有効
成分とする抗フェンサイクリジン（ＰＣＰ）薬。 【効果】 抗ＰＣＰ作用を有し，向精神薬として有用で
ある。
セリンエステル又はその製薬学的に許容される塩を有効
成分とする抗フェンサイクリジン（ＰＣＰ）薬。 【効果】 抗ＰＣＰ作用を有し，向精神薬として有用で
ある。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は，Ｄ−セリンエステル又
はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする抗フェ
ンサイクリジン（以下ＰＣＰと称す）薬に関する。
はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする抗フェ
ンサイクリジン（以下ＰＣＰと称す）薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】精神分裂病の症状は陽性症状と陰性症状
とに大別される。疾患の慢性化に伴い陰性症状が主体と
なることが知られており，慢性分裂病患者の社会復帰の
大きな妨げとなっている。現在この陰性症状に十分な効
果を示す薬剤は知られておらず，本症状に有効な薬剤の
登場が切に望まれている。ＮＭＤＡ受容体遮断薬である
ＰＣＰはヒトに精神分裂病と酷似した症状を引き起こす
ことが知られている［Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．，
１３５，１０８１（１９８７）］。特に，ＰＣＰは分裂
病の陽性症状のみならず陰性症状をも引き起こすと言う
点でアンフェタミンなど他の精神刺激薬と異なってい
る。一方，ＰＣＰを動物に投与すると運動亢進や探索行
動低下など種々の異常行動が誘発される。これらのこと
から動物のＰＣＰ誘発異常行動を特異的に抑制する（抗
ＰＣＰ作用）薬物は，人間における精神分裂病の治療薬
として有用であると考えられる。またこれら抗ＰＣＰ作
用を有する薬物はＮＭＤＡ受容体の機能低下に起因する
と考えられる疾患，すなわち老年痴呆における記憶・認
知障害やせん妄などの問題行動の治療薬としても有用で
あると考えられる。従来，精神分裂病の治療薬としては
主としてドパミン受容体の遮断薬が用いられてきた。し
かしながら，これらドパミン遮断薬は陰性症状に対して
効果が少ないばかりでなく，錐体外路症状などの副作用
を発現するという問題がある。
とに大別される。疾患の慢性化に伴い陰性症状が主体と
なることが知られており，慢性分裂病患者の社会復帰の
大きな妨げとなっている。現在この陰性症状に十分な効
果を示す薬剤は知られておらず，本症状に有効な薬剤の
登場が切に望まれている。ＮＭＤＡ受容体遮断薬である
ＰＣＰはヒトに精神分裂病と酷似した症状を引き起こす
ことが知られている［Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔ．，
１３５，１０８１（１９８７）］。特に，ＰＣＰは分裂
病の陽性症状のみならず陰性症状をも引き起こすと言う
点でアンフェタミンなど他の精神刺激薬と異なってい
る。一方，ＰＣＰを動物に投与すると運動亢進や探索行
動低下など種々の異常行動が誘発される。これらのこと
から動物のＰＣＰ誘発異常行動を特異的に抑制する（抗
ＰＣＰ作用）薬物は，人間における精神分裂病の治療薬
として有用であると考えられる。またこれら抗ＰＣＰ作
用を有する薬物はＮＭＤＡ受容体の機能低下に起因する
と考えられる疾患，すなわち老年痴呆における記憶・認
知障害やせん妄などの問題行動の治療薬としても有用で
あると考えられる。従来，精神分裂病の治療薬としては
主としてドパミン受容体の遮断薬が用いられてきた。し
かしながら，これらドパミン遮断薬は陰性症状に対して
効果が少ないばかりでなく，錐体外路症状などの副作用
を発現するという問題がある。
【０００３】これに対して，特異的な抗ＰＣＰ薬は，ド
パミン遮断薬が奏功しない精神分裂病の陰性症状をも改
善し，一方でドパミン遮断薬のような副作用を有さない
という点で優れている。これまで，抗ＰＣＰ作用をもた
らす化合物について研究がなされた結果，Ｄ−セリンを
ラットの脳室内に投与すると，ＰＣＰ誘発行動が抑制さ
れることが報告されている［神経精神薬理，第５巻，１
０号（１９９３）］。これはＤ−セリンがＮＭＤＡ受容
体の調節部位に作用して，ＰＣＰにより機能低下したＮ
ＭＤＡ受容体を活性化するためと考えられる。しかしな
がら，Ｄ−セリンは脳室内投与では有効であるものの，
血液脳関門の透過性が低いため末梢投与では効果がない
ことが報告されている［同上］。臨床上，ヒトの脳内に
直接薬物を投与（脳室内投与）することは，現実的には
不可能である。従って容易に投与できる末梢投与で有効
な薬剤が望まれている。また，Ｄ−セリンエステルは，
不斉合成用試薬として用いられてきたが［Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５，３９０（１９９３）］，医
薬としての用途，特に抗ＰＣＰ作用については全く知ら
れていなかった。
パミン遮断薬が奏功しない精神分裂病の陰性症状をも改
善し，一方でドパミン遮断薬のような副作用を有さない
という点で優れている。これまで，抗ＰＣＰ作用をもた
らす化合物について研究がなされた結果，Ｄ−セリンを
ラットの脳室内に投与すると，ＰＣＰ誘発行動が抑制さ
れることが報告されている［神経精神薬理，第５巻，１
０号（１９９３）］。これはＤ−セリンがＮＭＤＡ受容
体の調節部位に作用して，ＰＣＰにより機能低下したＮ
ＭＤＡ受容体を活性化するためと考えられる。しかしな
がら，Ｄ−セリンは脳室内投与では有効であるものの，
血液脳関門の透過性が低いため末梢投与では効果がない
ことが報告されている［同上］。臨床上，ヒトの脳内に
直接薬物を投与（脳室内投与）することは，現実的には
不可能である。従って容易に投与できる末梢投与で有効
な薬剤が望まれている。また，Ｄ−セリンエステルは，
不斉合成用試薬として用いられてきたが［Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１５，３９０（１９９３）］，医
薬としての用途，特に抗ＰＣＰ作用については全く知ら
れていなかった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は，末梢
投与において優れかつ選択的な抗ＰＣＰ薬を提供するこ
とにある。
投与において優れかつ選択的な抗ＰＣＰ薬を提供するこ
とにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は，上記課題
を解決すべく鋭意検討を行った結果，予想外にも下記一
般式（Ｉ）で示されるＤ−セリンの低級アルキルエステ
ルが末梢投与において優れかつ選択的な抗ＰＣＰ薬であ
ることを見いだし，本発明を完成した。
を解決すべく鋭意検討を行った結果，予想外にも下記一
般式（Ｉ）で示されるＤ−セリンの低級アルキルエステ
ルが末梢投与において優れかつ選択的な抗ＰＣＰ薬であ
ることを見いだし，本発明を完成した。
【０００６】
【化２】
【０００７】（式中，Ｒは低級アルキル基を示す。以下
同様。） 以下，本発明抗ＰＣＰ薬の有効成分であるＤ−セリンエ
ステル（Ｉ）につき，詳細に説明する。
同様。） 以下，本発明抗ＰＣＰ薬の有効成分であるＤ−セリンエ
ステル（Ｉ）につき，詳細に説明する。
【０００８】本明細書の一般式の定義において，特に断
わらない限り『低級』なる用語は炭素数が１乃至６個の
直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。『低級アルキル
基』としては，具体的には例えばメチル基，エチル基，
プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル
基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル
基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペン
チル基，１−メチルブチル基，２−メチルブチル基，
１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル基，イソヘキシ
ル基等が挙げられる。好ましくはメチル基，エチル基等
である。
わらない限り『低級』なる用語は炭素数が１乃至６個の
直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。『低級アルキル
基』としては，具体的には例えばメチル基，エチル基，
プロピル基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル
基，ｓｅｃ−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル
基，イソペンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペン
チル基，１−メチルブチル基，２−メチルブチル基，
１，２−ジメチルプロピル基，ヘキシル基，イソヘキシ
ル基等が挙げられる。好ましくはメチル基，エチル基等
である。
【０００９】Ｄ−セリンエステルは酸と塩を形成するこ
とができる。かかる酸との塩としては，塩酸，臭化水素
酸，硫酸，硝酸又はリン酸等の鉱酸やギ酸，酢酸，プロ
ピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマール
酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，
炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン
酸又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げるこ
とができる。さらに，Ｄ−セリンエステルは水和物又は
メタノールもしくはエタノール等の溶媒和物を形成する
ことができる。
とができる。かかる酸との塩としては，塩酸，臭化水素
酸，硫酸，硝酸又はリン酸等の鉱酸やギ酸，酢酸，プロ
ピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，フマール
酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン酸，酒石酸，
炭酸，ピクリン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン
酸又はグルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げるこ
とができる。さらに，Ｄ−セリンエステルは水和物又は
メタノールもしくはエタノール等の溶媒和物を形成する
ことができる。
【００１０】（製造法）次に，本発明の抗ＰＣＰ薬に係
るＤ−セリンエステル又は製薬学的に許容される塩の製
造方法について説明する。本発明抗ＰＣＰ薬の有効成分
であるＤ−セリンエステルは，市販品として入手できる
ものもあり，また，従来公知の製法（実験化学講座 日
本化学会編 第４版 ２２巻 ｐ．４３〜８３）により
得ることができる。その代表的な製法を以下に例示す
る。 エステル化法（及びエステル交換法）
るＤ−セリンエステル又は製薬学的に許容される塩の製
造方法について説明する。本発明抗ＰＣＰ薬の有効成分
であるＤ−セリンエステルは，市販品として入手できる
ものもあり，また，従来公知の製法（実験化学講座 日
本化学会編 第４版 ２２巻 ｐ．４３〜８３）により
得ることができる。その代表的な製法を以下に例示す
る。 エステル化法（及びエステル交換法）
【００１１】
【化３】 又はその活性化誘導体
【００１２】（式中Ｘは水酸基又はその活性化基を示
す。） 即ち，一般式（Ｉ）で表されるＤ−セリンエステルは，
一般式 (II) で表されるＤ−セリン又はその活性化誘導
体と，一般式 (III) で表されるアルカノール又はその
活性化誘導体とを反応させることにより製造できる。こ
こに，Ｄ−セリンの活性化誘導体としては，Ｄ−セリン
のナトリウム，カリウム，リチウム，マグネシウム等の
金属との塩やトリエチルアミン等の有機アミンとの塩，
Ｄ−セリンヨーダイド，Ｄ−セリンブロマイド，Ｄ−セ
リンクロライド等の酸ハライド，Ｄ−セリン無水物，Ｄ
−セリンと炭酸モノアルキルエステルやｐ−トルエンス
ルホン酸等との混合酸無水物，Ｄ−セリンメチルエステ
ル，Ｄ−セリンエチルエステル，Ｄ−セリンプロピルエ
ステル等のＤ−セリンの通常のエステル，Ｄ−セリンと
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミド等の活性エステル，Ｄ−セリンアミド等が
挙げられる。また，アルカノールの活性化誘導体として
は，Ｘがヨウ素原子，臭素原子，塩素原子等のハロゲン
原子であるアルキルハライド，Ｘがメタンスルホニルオ
キシ基，エタンスルホニルオキシ基，ベンゼンスルホニ
ルオキシ基，トルエンスルホニルオキシ基等の有機スル
ホン酸残基であるアルキルスルホネートやアルカノール
のリン酸エステル等が挙げられる。
す。） 即ち，一般式（Ｉ）で表されるＤ−セリンエステルは，
一般式 (II) で表されるＤ−セリン又はその活性化誘導
体と，一般式 (III) で表されるアルカノール又はその
活性化誘導体とを反応させることにより製造できる。こ
こに，Ｄ−セリンの活性化誘導体としては，Ｄ−セリン
のナトリウム，カリウム，リチウム，マグネシウム等の
金属との塩やトリエチルアミン等の有機アミンとの塩，
Ｄ−セリンヨーダイド，Ｄ−セリンブロマイド，Ｄ−セ
リンクロライド等の酸ハライド，Ｄ−セリン無水物，Ｄ
−セリンと炭酸モノアルキルエステルやｐ−トルエンス
ルホン酸等との混合酸無水物，Ｄ−セリンメチルエステ
ル，Ｄ−セリンエチルエステル，Ｄ−セリンプロピルエ
ステル等のＤ−セリンの通常のエステル，Ｄ−セリンと
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミド等の活性エステル，Ｄ−セリンアミド等が
挙げられる。また，アルカノールの活性化誘導体として
は，Ｘがヨウ素原子，臭素原子，塩素原子等のハロゲン
原子であるアルキルハライド，Ｘがメタンスルホニルオ
キシ基，エタンスルホニルオキシ基，ベンゼンスルホニ
ルオキシ基，トルエンスルホニルオキシ基等の有機スル
ホン酸残基であるアルキルスルホネートやアルカノール
のリン酸エステル等が挙げられる。
【００１３】上記の反応において，その反応条件は，原
料化合物の種類，例えばＤ−セリンとアルカノールとの
エステル化，Ｄ−セリンハライド，活性エステル，混合
酸無水物とアルカノールとのエステル化又はＤ−セリン
の塩とアルカノールの活性誘導体との反応等によって異
なる。一般的に，反応は，無溶媒下又はジクロロメタ
ン，ジクロロエタン，クロロホルム，四塩化炭素，ベン
ゼン，トルエン，キシレン，エーテル，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル，ジメチ
ルスルホキシド，ジメチルホルムアミド等の反応に不活
性な有機溶媒中で行う。反応対応量又は一方が過剰量の
化合物 (II) と (III) を使用し，反応条件によっては
ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合・脱水剤の存
在下又はディーンスタークを用いて脱水しながら反応さ
せる。また，反応条件によっては硫酸，ｐ−トルエンス
ルホン酸等の酸触媒の存在下又は炭酸カリウム，水酸化
カリウム，水酸化ナトリウム，ピリジン，ジメチルアニ
リン，トリエチルアミン，４−ジメチルアミノピリジ
ン，４−ピリジノピリジン，カリウムメチラート，ナト
リウムメチラート等のアルカリ金属アルコラート等の塩
基触媒を使用して反応させる。反応温度は，室温下乃至
加熱下あるいは還流温度下に行うのが有利である。好ま
しい製造法は，Ｄ−セリン又はその活性化誘導体と塩酸
あるいはベンゼンスルホン酸等の酸触媒存在下無溶媒又
は前記不活性溶媒中アルカノール又はその活性化誘導体
とを室温乃至加熱下反応させる方法である。また，Ｄ−
セリンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成法は上記合成法
以外に，常法である前記不活性溶媒中室温下酸触媒存在
下イソブチレン（ガス）を用いる方法も挙げられる。こ
のようにして製造された化合物（Ｉ）は，塩，水和物，
溶媒和物，又は結晶多形の物質として単離され，精製さ
れる。この場合，単離精製は，抽出，濾過，再結晶，各
種クロマトグラフィー等通常の化学操作を利用して行う
ことができる。
料化合物の種類，例えばＤ−セリンとアルカノールとの
エステル化，Ｄ−セリンハライド，活性エステル，混合
酸無水物とアルカノールとのエステル化又はＤ−セリン
の塩とアルカノールの活性誘導体との反応等によって異
なる。一般的に，反応は，無溶媒下又はジクロロメタ
ン，ジクロロエタン，クロロホルム，四塩化炭素，ベン
ゼン，トルエン，キシレン，エーテル，テトラヒドロフ
ラン，ジオキサン，アセトン，アセトニトリル，ジメチ
ルスルホキシド，ジメチルホルムアミド等の反応に不活
性な有機溶媒中で行う。反応対応量又は一方が過剰量の
化合物 (II) と (III) を使用し，反応条件によっては
ジシクロヘキシルカルボジイミド等の縮合・脱水剤の存
在下又はディーンスタークを用いて脱水しながら反応さ
せる。また，反応条件によっては硫酸，ｐ−トルエンス
ルホン酸等の酸触媒の存在下又は炭酸カリウム，水酸化
カリウム，水酸化ナトリウム，ピリジン，ジメチルアニ
リン，トリエチルアミン，４−ジメチルアミノピリジ
ン，４−ピリジノピリジン，カリウムメチラート，ナト
リウムメチラート等のアルカリ金属アルコラート等の塩
基触媒を使用して反応させる。反応温度は，室温下乃至
加熱下あるいは還流温度下に行うのが有利である。好ま
しい製造法は，Ｄ−セリン又はその活性化誘導体と塩酸
あるいはベンゼンスルホン酸等の酸触媒存在下無溶媒又
は前記不活性溶媒中アルカノール又はその活性化誘導体
とを室温乃至加熱下反応させる方法である。また，Ｄ−
セリンｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成法は上記合成法
以外に，常法である前記不活性溶媒中室温下酸触媒存在
下イソブチレン（ガス）を用いる方法も挙げられる。こ
のようにして製造された化合物（Ｉ）は，塩，水和物，
溶媒和物，又は結晶多形の物質として単離され，精製さ
れる。この場合，単離精製は，抽出，濾過，再結晶，各
種クロマトグラフィー等通常の化学操作を利用して行う
ことができる。
【００１４】
【発明の効果】Ｄ−セリンエステル（Ｉ）は特異的な抗
ＰＣＰ作用を有し，向精神薬として，抗精神分裂病薬と
して，アルツハイマー病などに対する抗痴呆薬として，
痴呆に伴うせん妄などの問題行動改善薬として，また小
児期の精神遅滞や自閉症の治療薬として有用である。ま
た本発明抗ＰＣＰ薬は，末梢投与を可能にし，臨床上極
めて有用なものである
ＰＣＰ作用を有し，向精神薬として，抗精神分裂病薬と
して，アルツハイマー病などに対する抗痴呆薬として，
痴呆に伴うせん妄などの問題行動改善薬として，また小
児期の精神遅滞や自閉症の治療薬として有用である。ま
た本発明抗ＰＣＰ薬は，末梢投与を可能にし，臨床上極
めて有用なものである
【００１５】本発明化合物（Ｉ）又はその塩の一種又は
２種以上を有効成分として含有する製剤は，通常用いら
れる製剤用の担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて，
錠剤，バッカル，散剤，細粒剤，顆粒剤，カプセル剤，
丸剤，経口用液剤（シロップ剤を含む），注射剤，吸入
剤，坐剤，経皮用液剤，軟膏，経皮用貼付剤，経粘膜貼
剤（例えば口腔内貼付剤），経粘膜用液剤（例えば経鼻
用液剤）などに調製され，経口的又は非経口的に投与さ
れる。製剤用の担体や賦形剤としては固体又は液体状の
非毒性医薬用が挙げられる。これらの例としては，例え
ば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，スターチ，タル
ク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビアゴム，オリー
ブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレングリコール等や
その他常用のものが例示される。本発明化合物の臨床的
投与量は，適用される患者の疾患，体重，年令や性別，
投与ルート等を考慮して適宜設定されるが，通常経口成
人１日当たり０．１〜１０００ｍｇ，好ましくは１〜２
００ｍｇ，静注で成人１日当たり０．１〜１００ｍｇ好
ましくは０．３〜３０ｍｇであり，これを１回あるいは
２〜４回に分けて投与する。Ｄ−セリンエステル（Ｉ）
のうちＤ−セリンエチルエステルの抗ＰＣＰ作用は，以
下の実施例に記載される試験方法によって確認された。
２種以上を有効成分として含有する製剤は，通常用いら
れる製剤用の担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて，
錠剤，バッカル，散剤，細粒剤，顆粒剤，カプセル剤，
丸剤，経口用液剤（シロップ剤を含む），注射剤，吸入
剤，坐剤，経皮用液剤，軟膏，経皮用貼付剤，経粘膜貼
剤（例えば口腔内貼付剤），経粘膜用液剤（例えば経鼻
用液剤）などに調製され，経口的又は非経口的に投与さ
れる。製剤用の担体や賦形剤としては固体又は液体状の
非毒性医薬用が挙げられる。これらの例としては，例え
ば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，スターチ，タル
ク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビアゴム，オリー
ブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレングリコール等や
その他常用のものが例示される。本発明化合物の臨床的
投与量は，適用される患者の疾患，体重，年令や性別，
投与ルート等を考慮して適宜設定されるが，通常経口成
人１日当たり０．１〜１０００ｍｇ，好ましくは１〜２
００ｍｇ，静注で成人１日当たり０．１〜１００ｍｇ好
ましくは０．３〜３０ｍｇであり，これを１回あるいは
２〜４回に分けて投与する。Ｄ−セリンエステル（Ｉ）
のうちＤ−セリンエチルエステルの抗ＰＣＰ作用は，以
下の実施例に記載される試験方法によって確認された。
【００１６】
実施例１ 抗ＰＣＰ作用試験 実験方法 ウィスター系雄性ラット（ｎ＝８）（体重２００〜３０
０ｇ）にＰＣＰ（３ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し，３０分
後にホールボートアパラータス（ＨＢＡ）に入れた。被
験化合物は，ＰＣＰの投与同時に皮下投与した。ＨＢＡ
は，床に直径４ｃｍの穴１６個を施し，周囲に高さ２０
ｃｍの壁を有する縦横４０ｃｍのオープンフィールドで
ある［Psychopharmacology，52，271(1977)］。ＨＢＡ
におけるラットの運動量（９分割した床の区画を移動す
る回数（Locomotion））および探索行動（穴に頭を入れ
る回数(Dipping)）を５分間にわたり測定した。また，
ＰＣＰ（３ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与したウィスター系雄
性ラット（ｎ＝８）を対照群とした。この薬理試験にお
いてＤ−セリンエチルエステルは，ＰＣＰにより誘発さ
れた運動量の増大および探索行動の低下に対し，統計学
的に有意に（マンホイットニーＵテストによる対照群と
の比較）拮抗した（下表）。
０ｇ）にＰＣＰ（３ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与し，３０分
後にホールボートアパラータス（ＨＢＡ）に入れた。被
験化合物は，ＰＣＰの投与同時に皮下投与した。ＨＢＡ
は，床に直径４ｃｍの穴１６個を施し，周囲に高さ２０
ｃｍの壁を有する縦横４０ｃｍのオープンフィールドで
ある［Psychopharmacology，52，271(1977)］。ＨＢＡ
におけるラットの運動量（９分割した床の区画を移動す
る回数（Locomotion））および探索行動（穴に頭を入れ
る回数(Dipping)）を５分間にわたり測定した。また，
ＰＣＰ（３ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与したウィスター系雄
性ラット（ｎ＝８）を対照群とした。この薬理試験にお
いてＤ−セリンエチルエステルは，ＰＣＰにより誘発さ
れた運動量の増大および探索行動の低下に対し，統計学
的に有意に（マンホイットニーＵテストによる対照群と
の比較）拮抗した（下表）。
【００１７】
【表１】
【００１８】しかもＤ−セリンエチルエステルは単独で
抗ＰＣＰ作用を示す３００ｍｇ／ｋｇでＨＢＡ上でのラ
ットの自発行動（運動量および探索行動）を抑制するこ
とはなかった。一方，典型的なドパミン受容体遮断薬で
抗精神病薬として広く用いられているハロペリドール
は，ＰＣＰ誘発運動量の増大に対しては拮抗するものの
ＰＣＰ誘発探索行動の低下に対しては拮抗しなかった。
またハロペリドールは単独で，ＰＣＰ誘発運動量の増大
に対しては拮抗する用量でラットの自発行動を抑制し
た。これらのことからハロペリドールは特異的な抗ＰＣ
Ｐ作用を有するのではなく，ドーパミン受容体遮断作用
に基づく非特異的な行動抑制作用を示すにすぎないと考
えられる。更にＤ−セリンエステルの抗ＰＣＰ作用は，
ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に対する特異的な拮
抗薬であ（＋）−ＨＡ９６６（（＋）−（３Ｒ）−３−
amino−１−hydroxypyrrolidin−２−one）［Br. J. Ph
armacol., 103,2037(1991)］により拮抗された。例えば
Ｄ−セリンエチルエステル（３００ｍｇ／ｋｇ皮下投
与）の抗ＰＣＰ作用は（＋）−ＨＡ９６６（１０ｍｇ／
ｋｇ皮下投与）の前処置により拮抗された。このこと
は，Ｄ−セリンエチルエステルがＰＣＰによって機能低
下したＮＭＤＡ受容体を活性化することにより，抗ＰＣ
Ｐ作用を発揮することを示唆している。すなわち，Ｄ−
セリンエチルエステルは従来の抗精神病薬とは全く異な
る作用機序で薬効を示すことが明らかとなった。また，
Ｄ−セリンエチルエステルはラットに対して，臨床上の
錐体外路症状の指標であるカタレプシー惹起作用を示さ
なかったが（３００ｍｇ／ｋｇ皮下投与），ハロペリド
ールはラットに強いカタレプシーを惹起した（１ｍｇ／
ｋｇ皮下投与）。
抗ＰＣＰ作用を示す３００ｍｇ／ｋｇでＨＢＡ上でのラ
ットの自発行動（運動量および探索行動）を抑制するこ
とはなかった。一方，典型的なドパミン受容体遮断薬で
抗精神病薬として広く用いられているハロペリドール
は，ＰＣＰ誘発運動量の増大に対しては拮抗するものの
ＰＣＰ誘発探索行動の低下に対しては拮抗しなかった。
またハロペリドールは単独で，ＰＣＰ誘発運動量の増大
に対しては拮抗する用量でラットの自発行動を抑制し
た。これらのことからハロペリドールは特異的な抗ＰＣ
Ｐ作用を有するのではなく，ドーパミン受容体遮断作用
に基づく非特異的な行動抑制作用を示すにすぎないと考
えられる。更にＤ−セリンエステルの抗ＰＣＰ作用は，
ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位に対する特異的な拮
抗薬であ（＋）−ＨＡ９６６（（＋）−（３Ｒ）−３−
amino−１−hydroxypyrrolidin−２−one）［Br. J. Ph
armacol., 103,2037(1991)］により拮抗された。例えば
Ｄ−セリンエチルエステル（３００ｍｇ／ｋｇ皮下投
与）の抗ＰＣＰ作用は（＋）−ＨＡ９６６（１０ｍｇ／
ｋｇ皮下投与）の前処置により拮抗された。このこと
は，Ｄ−セリンエチルエステルがＰＣＰによって機能低
下したＮＭＤＡ受容体を活性化することにより，抗ＰＣ
Ｐ作用を発揮することを示唆している。すなわち，Ｄ−
セリンエチルエステルは従来の抗精神病薬とは全く異な
る作用機序で薬効を示すことが明らかとなった。また，
Ｄ−セリンエチルエステルはラットに対して，臨床上の
錐体外路症状の指標であるカタレプシー惹起作用を示さ
なかったが（３００ｍｇ／ｋｇ皮下投与），ハロペリド
ールはラットに強いカタレプシーを惹起した（１ｍｇ／
ｋｇ皮下投与）。
【００１９】抗カタレプシー惹起作用試験 カタレプシー惹起作用については，ラットに被験化合物
を皮下投与した３０分後に床面より高さ７ｃｍのところ
に水平に固定した木製の角棒（１×１ｃｍ）に両前肢を
かけさせ，ラットがこの姿勢を３０秒以上保持した場合
にカタレプシー反応陽性と判断した［Ｐｓｙｃｈｏｐｈ
ａｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９０）１０２：３３９−３４
２］。従って，Ｄ−セリンエチルエステルは，ハロペリ
ドールが有する臨床上の副作用である錐体外路症状，即
ち急性ジストニア，パーキンソニズム，アカシジア，遅
発生ジスキネジア等を引き起こさないことが期待され
る。なお，セリンエチルエステルのＬ型であるＬ−セリ
ンエチルエステル（３００ｍｇ／ｋｇ皮下投与）ではＨ
ＢＡ上でのラットのＰＣＰ誘発異常行動に対し何ら作用
を示さなかったことから，抗ＰＣＰ作用はセリンエステ
ルのＤ型に特有の作用であるといえる。
を皮下投与した３０分後に床面より高さ７ｃｍのところ
に水平に固定した木製の角棒（１×１ｃｍ）に両前肢を
かけさせ，ラットがこの姿勢を３０秒以上保持した場合
にカタレプシー反応陽性と判断した［Ｐｓｙｃｈｏｐｈ
ａｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９０）１０２：３３９−３４
２］。従って，Ｄ−セリンエチルエステルは，ハロペリ
ドールが有する臨床上の副作用である錐体外路症状，即
ち急性ジストニア，パーキンソニズム，アカシジア，遅
発生ジスキネジア等を引き起こさないことが期待され
る。なお，セリンエチルエステルのＬ型であるＬ−セリ
ンエチルエステル（３００ｍｇ／ｋｇ皮下投与）ではＨ
ＢＡ上でのラットのＰＣＰ誘発異常行動に対し何ら作用
を示さなかったことから，抗ＰＣＰ作用はセリンエステ
ルのＤ型に特有の作用であるといえる。
【００２０】処方例 つぎに，本発明化合物の医薬としての処方例を挙げる。
【表２】
【００２１】Ｄ−セリンエチルエステル１５０ｇ，乳糖
３２５ｇ，コンスターチ８０ｇを流動造粒コーティング
装置を使用して均一に混合した。これに１０％ヒドロキ
シプロピルセルロース溶液２２５ｇを噴霧して造粒し
た。乾燥後，２０メッシュに通し，これにカルボキシメ
チルセルロースカルシウム１９ｇ，ステアリン酸マグネ
シウム８．５ｇを加え，ロータリー打錠機で７ｍｍ×
８．４ Ｒの臼杵を使用して１錠当たり１２０ｍｇの錠
剤とした。
３２５ｇ，コンスターチ８０ｇを流動造粒コーティング
装置を使用して均一に混合した。これに１０％ヒドロキ
シプロピルセルロース溶液２２５ｇを噴霧して造粒し
た。乾燥後，２０メッシュに通し，これにカルボキシメ
チルセルロースカルシウム１９ｇ，ステアリン酸マグネ
シウム８．５ｇを加え，ロータリー打錠機で７ｍｍ×
８．４ Ｒの臼杵を使用して１錠当たり１２０ｍｇの錠
剤とした。
Claims (4)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中，Ｒは低級アルキル基を示す。）で示されるＤ−
セリンエステル又はその製薬学的に許容される塩を有効
成分とする抗フェンサイクリジン薬。 - 【請求項２】 有効成分がＤ−セリンエチルエステル又
はその製薬学的に許容される塩である請求項１記載の抗
フェンサイクリジン薬。 - 【請求項３】 向精神薬である請求項１又は２記載の抗
フェンサイクリジン薬。 - 【請求項４】 抗精神分裂病薬，抗痴呆薬，痴呆に伴う
問題行動改善薬，小児期の精神遅滞の治療薬及び／又は
自閉症の治療薬である請求項１又は２記載の抗フェンサ
イクリジン薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16972194A JPH0826986A (ja) | 1994-07-21 | 1994-07-21 | 抗フェンサイクリジン薬 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP16972194A JPH0826986A (ja) | 1994-07-21 | 1994-07-21 | 抗フェンサイクリジン薬 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0826986A true JPH0826986A (ja) | 1996-01-30 |
Family
ID=15891630
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP16972194A Pending JPH0826986A (ja) | 1994-07-21 | 1994-07-21 | 抗フェンサイクリジン薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0826986A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999052519A3 (en) * | 1998-04-14 | 1999-12-02 | Gen Hospital Corp | Methods for treating neuropsychiatric disorders |
| EP1084704A4 (en) * | 1998-06-10 | 2003-07-23 | Meiji Seika Kaisha | BACKGROUND ATAXIC MEDICINE AND COMPOSITION FOR TREATING BACK STRANG ATAXIA |
-
1994
- 1994-07-21 JP JP16972194A patent/JPH0826986A/ja active Pending
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999052519A3 (en) * | 1998-04-14 | 1999-12-02 | Gen Hospital Corp | Methods for treating neuropsychiatric disorders |
| US6228875B1 (en) | 1998-04-14 | 2001-05-08 | The General Hospital Corporation | Methods for treating neuropsychiatric disorders |
| JP2002511409A (ja) * | 1998-04-14 | 2002-04-16 | ザ ジュネラル ホスピタル コーポレーション | 神経精神疾患の治療法 |
| US6667297B2 (en) | 1998-04-14 | 2003-12-23 | The General Hospital Corporation | Methods for treating neuropsychiatric disorders |
| US6974821B2 (en) | 1998-04-14 | 2005-12-13 | The General Hospital Corporation | Methods for treating neuropsychiatric disorders |
| EP1844769A3 (en) * | 1998-04-14 | 2010-02-10 | The General Hospital Corporation | Methods for treating neuropsychiatric disorders |
| US7704978B2 (en) | 1998-04-14 | 2010-04-27 | The General Hospital Corporation | Methods for treating neuropsychiatric disorders |
| EP2338482A3 (en) * | 1998-04-14 | 2011-12-21 | The General Hospital Corporation | Methods for treating neuropsychiatric disorders |
| EP1084704A4 (en) * | 1998-06-10 | 2003-07-23 | Meiji Seika Kaisha | BACKGROUND ATAXIC MEDICINE AND COMPOSITION FOR TREATING BACK STRANG ATAXIA |
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