JP6215399B2 - ナルトレキソンの製造方法 - Google Patents
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Description
本明細書全体にわたって、「ナルトレキソン」および「ナルメフェン」という用語は、遊離塩基および薬学的に許容される塩などのあらゆる形態の化合物を含むことが意図される。遊離塩基および薬学的に許容される塩としては、無水物の形態および水和物などの溶媒和形態が挙げられる。無水物の形態および溶媒和物としては、アモルファスおよび結晶の形態が挙げられる。特定の実施形態において、ナルトレキソンは、遊離塩基の形態である。特定の実施形態において、ナルメフェンは、塩酸塩の形態である。
本発明者らは、N−エチル−2−ピロリドン中でハロゲン化シクロプロピルメチルでアルキル化することによって、ノルオキシモルホン[4,5−α−エポキシ−3,14−ジヒドロキシ−モルフィナン−6−オン]からナルトレキソン[17−(シクロプロピルメチル)−4,5α−エポキシ−3,14−ジヒドロキシ−モルフィナン−6−オン]を生成するための改善されたプロセスを発見した。本発明者らは、N−エチル−2−ピロリドン中でアルキル化が行われると、反応速度を効率的に制御できること、および化学的に純粋な化合物としてナルトレキソンが高い収率で得られることを発見した。
a)反応混合物を酸と混合するステップ、
b)反応混合物を濃縮するステップ、
c)得られた混合物を水と混合するステップ、
d)任意選択で、反応混合物を酸と混合するステップ、
e)任意選択で、混合物を炭により処理するステップ、
f)得られた混合物を塩基と混合するステップ、
g)得られた固体を単離するステップ。
h)任意選択で、水に該固体を懸濁させ、酸と混合した後で塩基と混合し、その後、得られた固体を単離するステップ。
i)該固体を乾燥するステップ
を含む方法によって単離される。
以下に、本発明の実施形態を開示する。第1の実施形態をE1と表し、第2の実施形態をE2と表し、以下も同様である。
a)反応混合物を酸と混合するステップ、
b)反応混合物を濃縮するステップ、
c)得られた混合物を水と混合するステップ、
d)任意選択で、反応混合物を酸と混合するステップ、
e)任意選択で、混合物を炭により処理するステップ、
f)得られた混合物を塩基と混合するステップ、
g)得られた固体を単離するステップ。
h)任意選択で、水に該固体を懸濁させ、酸と混合した後で塩基と混合し、その後、得られた固体を単離するステップ。
i)該固体を乾燥するステップ
を含む方法によって単離される、実施形態1〜24のいずれかに記載の方法。
ii)i)から得られたナルトレキソンを、任意選択でウィッティヒ反応によって、さらに加工してナルメフェンにするステップ
を含む、ナルメフェンの製造方法。
iii)薬学的に許容される塩としてナルメフェンを沈殿させるステップ、
iv)任意選択で、得られたナルメフェン塩を精製するステップ
を含む、実施形態36に記載の方法。
カラム:Zorbax Eclipse XDB、150×4.6mm、5μmまたは同等のもの
移動相A:緩衝液
移動相B:アセトニトリル
緩衝液:1Lの水に1.1gのオクタンスルホン酸ナトリウムを溶解させ、H3PO4によりpHを2.3に調節したもの。
カラム温度:35℃
検出器:230nmのUV
流速:1.2ml/分
注入量:20μl
分析時間:45分間
Claims (20)
- N−エチル−2−ピロリドンの存在下でノルオキシモルホンをハロゲン化シクロプロピルメチルと反応させるステップを含む、ナルトレキソンの製造方法であって、
形成されたナルトレキソンが、
a)形成されたナルトレキソンを含む反応混合物を酸と混合するステップ、
b)ステップa)で得られた反応混合物を濃縮するステップ、
c)ステップb)で得られた混合物を水と混合するステップ、
f)ステップc)で得られた混合物を塩基と混合するステップ
を含む方法によって単離される、ナルトレキソンの製造方法。 - ステップa)の酸が、塩酸である、請求項1に記載の方法。
- ステップf)の塩基が、水酸化アンモニウムである、請求項1または2に記載の方法。
- 反応が、酸捕捉剤の存在下で行われる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 酸捕捉剤が、無機もしくは有機塩基またはそれらの混合物である、請求項4に記載の方法。
- 酸捕捉剤が、N,N−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項4および5のいずれかに記載の方法。
- ハロゲン化シクロプロピルメチルが、臭化シクロプロピルメチルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- ハロゲン化シクロプロピルメチルとの反応に先立って、ノルオキシモルホンがN−エチル−2−ピロリドンおよび非プロトン性溶媒と混合され、その際、ノルオキシモルホン、N−エチル−2−ピロリドンおよび非プロトン性溶媒の混合物が濃縮される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の方法。
- N−エチル−2−ピロリドンが、ノルオキシモルホンに対して0.5:1から10:1の重量比で使用される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- ノルオキシモルホンと酸捕捉剤のモル比が、1:0.5から1:2である、請求項4〜9のいずれか一項に記載の方法。
- ノルオキシモルホンとハロゲン化シクロプロピルメチルのモル比が、1:1から1:2である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 反応温度が、30〜100℃の範囲である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 反応温度が、50〜70℃の範囲である、請求項12に記載の方法。
- 形成されたナルトレキソンが、
a)形成されたナルトレキソンを含む反応混合物を塩酸と混合するステップ、
b)ステップa)で得られた反応混合物を濃縮するステップ、
c)ステップb)で得られた混合物を水と混合するステップ、
d)任意選択で、ステップc)で得られた反応混合物を酸と混合するステップ、
e)任意選択で、ステップc)またはd)で得られた混合物を炭により処理するステップ、
f)ステップc)、d)、またはe)で得られた混合物を水酸化アンモニウムと混合するステップ、
g)ステップf)で得られた固体を単離するステップ、
h)任意選択で、水に前記固体を懸濁させ、酸と混合した後で塩基と混合し、その後、得られた固体を単離するステップ、および
i)前記固体を乾燥するステップ
を含む方法によって単離される、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。 - i)請求項1〜14のいずれかに記載の方法によってナルトレキソンを製造するステップ、
ii)i)から得られたナルトレキソンを、任意選択でウィッティヒ反応によって、さらに加工してナルメフェンにするステップ
を含む、ナルメフェンの製造方法。 - 後に続く、
iii)薬学的に許容される塩としてナルメフェンを沈殿させるステップ、
iv)任意選択で、得られたナルメフェン塩を精製するステップ
を含む、請求項15に記載の方法。 - 反応温度が、50〜55℃の範囲である、請求項13に記載の方法。
- 反応温度が、55〜60℃の範囲である、請求項13に記載の方法。
- 反応温度が、60〜65℃の範囲である、請求項13に記載の方法。
- 反応温度が、65〜70℃の範囲である、請求項13に記載の方法。
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