WO2008138383A1 - Verfahren zur herstellung von n-methylnaltrexonbromid - Google Patents

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WO2008138383A1
WO2008138383A1 PCT/EP2007/004365 EP2007004365W WO2008138383A1 WO 2008138383 A1 WO2008138383 A1 WO 2008138383A1 EP 2007004365 W EP2007004365 W EP 2007004365W WO 2008138383 A1 WO2008138383 A1 WO 2008138383A1
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water
leaving group
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Ulrich Weigl
Pascal SCHÄR
Alfred Stutz
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Cilag Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of N-methylnaltrexone bromide.
  • N-methylnaltrexone bromide (CAS No. 73232-52-7) is a known pharmaceutically active compound which is used in particular for the treatment of postoperative ileus or for the treatment of opioid-induced constipation.
  • N-methylnaltrexone bromide is also referred to as naltrexone methobromide and corresponds to the chemical formula:
  • N-methylnaltrexone bromide is described in US 4,176,186.
  • the compound is prepared, for example, by reacting the free naltrexone base with methyl bromide.
  • This process has the disadvantage that the reaction in a pressure vessel in an organic solvent, such as anhydrous acetone and / or dimethylformamide, has to be carried out over a comparatively long period of time. This also creates unwanted by-products.
  • US Pat. No. 4,176,186 it is also proposed to methylate the free naltrexone base in a first step with methyl iodide or dimethyl sulfate and then to exchange the anion present in the resulting compound by means of chromatography against the bromide anion.
  • the corresponding crude product precipitates, optionally after previous removal of the protective group on the phenolic group, in a purity of at least 99% (purity> 99%) as the bromide salt.
  • the value of the bromide content agrees with at least 99.99% (> 99.99%) with the theoretically calculated amount of bromide anions in the methylnistrixone bromide.
  • This process is suitable for the cost-effective production of large amounts of methylnaltrexone bromide, since this contains only simple crystallization processes and no complicated ion chromatography.
  • the process according to the invention is based, in particular, on the different solubility of the methylnaltrexone salt present after the alkylation, for example methylnaltrexone methyl sulfate, in comparison to methylnaltrexone bromide. Since the Methylnaltrexonbromid is significantly less soluble in the solvents used as the methylnaltrexone mentioned as an example methyl sulfate, the exchange of the anions is virtually quantitative.
  • the present invention is defined in the claims.
  • the present invention relates to a process for the preparation of N-Methylnaltrexonbromid, characterized in that a compound of general formula (I):
  • X is an anion which is different from the bromide anion, and R is hydrogen or a leaving group
  • the N-methylnaltrexone bromide thus obtained is obtained from a suitable solvent, preferably from water or aqueous alcohol, preferably from aqueous alcohol, preferably ethanol or methanol, preferably from methanol containing 1% to 99% of water, calculated on the total weight of water and methanol, recrystallized.
  • a suitable solvent preferably from water or aqueous alcohol, preferably from aqueous alcohol, preferably ethanol or methanol, preferably from methanol containing 1% to 99% of water, calculated on the total weight of water and methanol, recrystallized.
  • X " is preferably Cl ' ; I " ; [-O-S (O) 2 -O-CH 3 ]; [-O-S (O) 2 - CH 3 ]; [-0-S (O) 2 CF 3], [-0-S (0) 2 -phenyl] wherein the phenyl ring may be substituted, preferably in para-position, preferably by methyl.
  • X " represents [-O-S (O) 2 -O-CH 3 ], I " , [-O-S (O) 2 -CH 3 ] or [-O-S (O) 2 -phenyl], preferably I " , or [-O-S (O) 2 -O-CH 3 ].
  • R is preferably hydrogen or a leaving group, preferably hydrogen.
  • R is preferably hydrogen or a leaving group, preferably hydrogen.
  • the presence of the protective group R, or cleavable leaving group R not required.
  • R is a leaving group
  • the protecting group can then be removed even after the exchange reaction of the anion, the reaction conditions for the removal of the leaving group are known per se and vary depending on the protecting group.
  • the reaction according to the invention for exchanging the anions can also be carried out under such conditions that the leaving group splits off during the exchange reaction. This is possible if the leaving group can be split off under the conditions of ion exchange, for example with aqueous HBr.
  • Butyloxycarbonyl (Boc) or trialkylsilyl such as, for example, trimethylsilyl, starting, for example, from (CH 3) 3 SiCl or hexamethyldisilazane and other organosilyl compounds known per se
  • Tet butyloxycarbonyl
  • trialkylsilyl such as, for example, trimethylsilyl, starting, for example, from (CH 3) 3 SiCl or hexamethyldisilazane and other organosilyl compounds known per se
  • the invention also relates to compounds of general formula (I) wherein R is a protecting group or leaving group, which is selected from (Ci-C 8 ) -Alkyloxycarbonyl or phenyloxycarbonyl or trialkylsilyl; preferably from ethyloxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, or tert. Butyloxycarbonyl (Boc), cyclohexyloxycarbonyl; preferably ethyloxycarbonyl.
  • R is a protecting group or leaving group, which is selected from (Ci-C 8 ) -Alkyloxycarbonyl or phenyloxycarbonyl or trialkylsilyl; preferably from ethyloxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, or tert.
  • Butyloxycarbonyl (Boc) cyclohexyloxycarbonyl; preferably ethyloxycarbonyl.
  • ester groups such as, for example, methyl ester, acetyl ester, Benzyl ester, or optionally substituted benzyl ester groups.
  • alkyloxycarbonyl group e.g. Ethyloxy- carbonyl
  • ethyl chloroformate e.g. ethyl chloroformate
  • the compound of the formula (I) is obtained by methylation of the free naltrexone base, which simultaneously leads to the introduction of the anion X " and to a compound of the general formula (I)
  • the present invention relates to a process for the preparation of the compound of the formula (I), characterized in that the free naltrexone base is reacted with a compound containing the substituent X, optionally protecting the phenolic hydroxyl group with a protective group in advance
  • Examples of such compounds containing the substituent X are: methyl chloride (CH 3 Cl) Methyl iodide (CH 3 I); dimethylsulfate [CH 3 -OS (O) 2 -O-CH 3 ]; methylsulfonic acid methyl ester [CH 3 -OS (O) 2 -CH 3 ]; methylsulfonyl trifluoromethyl ester [CH 3 -OS (O) 2 -CF 3]; Phenylsulfonsauremethyl
  • Suitable polar solvents are, for example, water, and polar organic solvents, such as aprotic dipolar solvents such as dimethylacetamide (DMA), dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylsulfoxide (DMSO), alcohols, preferably aliphatic alcohols, preferably aliphatic ( Ci- 4 ) -alcohols or a mixture of such polar organic Solvents with water, preferably water or a mixture of water and alcohol with any water content.
  • aprotic dipolar solvents such as dimethylacetamide (DMA), dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethylsulfoxide (DMSO)
  • alcohols preferably aliphatic alcohols, preferably aliphatic ( Ci- 4 ) -alcohols or a mixture of such polar organic Solvents with water, preferably water or a mixture of water and alcohol with any water content.
  • Preferred alcohols are (Ci- 4 ) -alcohols, preferably methanol, ethanol, propanol, butanol, preferably methanol.
  • the compound of formula (I) in this polar solvent preferably at room temperature, preferably at a temperature in the range from 20 0 C to 7O 0 C, preferably in the range of 20 0 C to 65 ° C, preferably below Stirring, adding the compound containing the bromide anion, and stirring until the desired N-methyl-naltrexonbromid is formed in quantitative amount and precipitated.
  • the reaction usually takes a duration of only a few minutes, for example about 5 minutes to about 20 hours.
  • the mixture is cooled for the quantitative isolation of the product formed, the reaction mixture at least to room temperature, preferably to a temperature ranging from room temperature (about 20 0 C) to -30 ° C.
  • the compound containing bromide anions may be added to the solution or dispersion of the compound of formula (I).
  • the compound containing bromide anions is dissolved in water or a polar organic solvent and this polar solvent is selected from the group comprising: water, polar organic solvents, aprotic dipolar solvents, preferably dimethylacetamide (DMA), dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP) or dimethyl sulfoxide (DMSO); Alcohols, preferably aliphatic alcohols, preferably aliphatic (Ci- 4 ) -alcohols or a mixture of such polar organic solvents with water; preferably water or a mixture of water and alcohol with any water content.
  • Suitable compounds containing bromide anions are very numerous and may be inorganic or organic compounds. Of course, only medically approved compounds are used. For example, heavy metal bromides, organic bromides, bromide-releasing phosphonium salts, and numerous other compounds. Preference is given to hydrobromic acid (HBr); Alkali bromides, such as sodium bromide or potassium bromide; Alkaline earth bromides such as calcium bromide; quaternary, inorganic or organic, ammonium bromides, such as ammonium bromide (NH 4 Br) or dimethylammonium bromide. Preference is given to sodium bromide and dimethylammonium bromide.
  • hydrobromic acid HBr
  • Alkali bromides such as sodium bromide or potassium bromide
  • Alkaline earth bromides such as calcium bromide
  • ammonium bromides such as ammonium bromide (NH 4 Br) or dimethylammonium bromide.
  • the reaction of the anion exchange according to the invention is preferably carried out at an acid value (pH) in the range from zero to 14 (fourteen), preferably in the range from 2 (two) to 5 (five), this acidic value preferably being obtained by adding hydrogen bromide (HBr) to the reaction mixture.
  • pH acid value in the range from zero to 14 (fourteen), preferably in the range from 2 (two) to 5 (five), this acidic value preferably being obtained by adding hydrogen bromide (HBr) to the reaction mixture.
  • the present invention relates to a process for the preparation of N-Methylnaltrexonbromid, characterized in that in a first step, a compound of formula (I) is prepared by reacting the free naltrexone base with a compound containing the substituent X, wherein optionally preceding the phenolic hydroxyl group of the free Natrexonbase with a protecting group and then in a second step, the resulting compound of general formula (I) in a suitable polar solvent dissolved or dispersed, this solution or dispersion with a compound containing bromide anions, is stirred, and the reaction mixture, or the solution or the dispersion, stirring until N-methyl-naltrexonbromid formed and crystallized, wherein in the event that R is a leaving group, this between the alkylation and the anion exchange, while
  • the present invention relates to a process for the preparation of N-methylnaltrexone bromide, characterized by dissolving or dispersing the free naltrexone base in a suitable polar solvent, and the dissolved or dispersed free naltrexone base in the presence of an at least equivalent amount of a compound Containing bromide anions, with at least an equivalent amount of a compound containing the substituent X, optionally providing in advance the phenolic hydroxyl group of the free naltrexone base with a protecting group, and the reaction mixture is stirred until the N-Methylnaltrexonbromid is formed and crystallized, wherein, in the event that the leaving group which may be present on the free naltrexone base is still present in the brominated product, this leaving group
  • the present invention also relates to the use of the N-methylnaltrexone bromide prepared according to the invention as a remedy and to the use of the N-methylnaltrexone bromide prepared according to the invention for the manufacture of a pharmaceutically available remedy, in particular for the treatment of postoperative ileus or for the treatment of opioid-induced constipation.
  • the following examples illustrate the invention without limiting it.

Abstract

Verfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I): worin X- ein Anion, welches verschieden ist vom Bromidanion, und R Wasserstoff oder eine Abgangsgruppe, bedeuten, (i) in einem geeigneten polaren Lösungsmittel löst oder dispergiert, (ii) diese Lösung oder Dispersion mit einer Verbindung, welche Bromidanionen enthält, mischt, und (iii) das erhaltene Reaktionsgemisch so lange rührt, bis das N-Methylnaltrexonbromid gebildet und kristallisiert ist, wobei man (iv) für den Fall, dass R eine Abgangsgruppe bedeutet, diese vor, während oder nach der Umsetzung entfernt.

Description

Verfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid.
N-Methylnaltrexonbromid (CAS-Nr 73232-52-7) ist eine bekannte pharmazeutisch wirksame Verbindung, die insbesondere zur Behandlung von postoperativem Ileus oder zur Behandlung von Opioid- induzierter Konstipation verwendet wird. N-Methylnaltrexonbromid wird auch als Naltrexon Methobromid bezeichnet und entspricht der chemischen Formel:
Figure imgf000002_0001
N -M e th yln a ltre xo n b ro m ιd
Die Verbindung N-Methylnaltrexonbromid ist in US 4,176,186 beschrieben. Die Verbindung wird beispielsweise hergestellt, indem man die freie Naltrexonbase mit Methylbromid umsetzt. Dieses Verfahren hat den Nachteil, dass die Reaktion in einem Druckge- fass in einem organischen Losungsmittel, wie wasserfreies Aceton und/oder Dimethylformamid, über eine vergleichsweise lange Zeitdauer durchgeführt werden muss. Dabei entstehen zudem unerwünschte Nebenprodukte. In US 4,176,186 wird auch vorgeschlagen, die freie Naltrexonbase in einem ersten Schritt mit Methyliodid oder Dimethylsulfat zu methylieren und anschliessend das in der erhaltenen Verbindung vorhandene Anion mittels Chromatographie gegen das Bromidanion auszutauschen. Hierbei wird ein Bromid- beladener chromatographischer Ionenaustauscher verwendet. Der chromatographische Ionenaustausch ist jedoch für eine Herstel- lung von Methylnaltrexonbromid in grosseren Mengen ungeeignet, denn dieser ist sehr zeit-, volumen- und losungsmittelintensiv und dadurch für den industriellen Gebrauch zu teuer. Es besteht deshalb ein Bedarf für ein Verfahren zur Herstellung von Methyl- naltrexonbromid, welches in industriellem Massstab einfach und kostengünstig durchgeführt werden kann.
Es wurde nun gefunden, dass es überraschenderweise möglich ist, in an sich bekannter Weise die freie Naltrexonbase am Stickstoffatom mit einem geeigneten bromidfreien Methylierungsmittel zu methylieren und anschliessend das in der methylierten quater- naren Verbindung vorhandene Anion in einfacher Weise und ohne Gebrauch chromatographischer Ionenaustauschtechnik gegen das gewünschte Bromidanion auszutauschen. Dabei erfolgt der Austausch der Anionen in einer Losung oder Suspension der erhaltenen quaternaren Verbindung in einem geeigneten polaren Losungsmittel, wie beispielsweise Wasser, Alkohol oder einem Gemisch dieser Verbindungen, durch einfache Zugabe einer Bromidan- ionen enthaltenden Verbindung, vorzugsweise ebenfalls gelost in einem polaren Losungsmittel. Das entsprechende Rohprodukt fallt, gegebenenfalls nach zuvor erfolgter Abspaltung der Schutzgruppe an der phenolischen Gruppe, in einer Reinheit von mindestens 99% (Reinheit >99%) als Bromidsalz aus. Nach anschliessender Um- kristallisation, beispielsweise aus Wasser/Methanol, stimmt der Wert des Bromidgehaltes zu mindestens 99.99% (>99.99%) mit der theoretisch berechneten Menge an Bromidanionen im Methylnal- trexonbromid uberein. Dieses Verfahren ist geeignet zur kostengünstigen Herstellung grosser Mengen Methylnaltrexonbromid, da dieses ausschliesslich einfache Kristallisationsverfahren und keine aufwendige Ionenchromatographie beinhaltet.
Das erfindungsgemasse Verfahren beruht insbesondere auf der unterschiedlichen Loslichkeit des nach der Alkylierung vorlie- genden Methylnaltrexonsalzes, z.B. von Methylnaltrexonmethyl- sulfat, im Vergleich zu Methylnaltrexonbromid. Da das Methylnaltrexonbromid in den verwendeten Losungsmitteln deutlich weniger löslich ist als das als Beispiel genannte Methylnaltrexon- methylsulfat, erfolgt der Austausch der Anionen praktisch quantitativ. Die vorliegende Erfindung ist in den Ansprüchen definiert. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I):
Figure imgf000004_0001
worin
X" ein Anion, welches verschieden ist vom Bromidanion, und R Wasserstoff oder eine Abgangsgruppe, bedeuten,
(i) in einem geeigneten polaren Losungsmittel lost oder disper- giert, (ii) diese Losung oder Dispersion mit einer Verbindung, welche Bromidanionen enthalt, mischt, und (iii) das erhaltene Reaktionsgemisch so lange rührt, bis das N-Methylnaltrexonbromid gebildet und kristallisiert ist, wobei man (iv) für den Fall, dass R eine Abgangsgruppe bedeutet, diese vor, während oder nach der Umsetzung entfernt.
Vorzugsweise wird das derart erhaltene N-Methylnaltrexonbromid Rohprodukt aus einem geeigneten Losungsmittel, vorzugsweise aus Wasser oder wasserigem Alkohol, vorzugsweise aus wasserigem Alkohol, vorzugsweise aus Ethanol oder Methanol, vorzugsweise aus Methanol, enthaltend 1% bis 99% Wasser, berechnet auf das Gesamtgewicht von Wasser und Methanol, umkristallisiert.
X" bedeutet vorzugsweise Cl'; I"; [-0-S(O)2-O-CH3]; [-0-S(O)2- CH3]; [-0-S(O)2-CF3], [-0-S (0) 2-Phenyl] , worin der Phenylring substituiert sein kann, vorzugsweise in para-Stellung, vorzugsweise durch Methyl. Vorzugsweise bedeutet X" [-0-S(O)2-O-CH3], I", [-0-S(O)2-CH3] oder [-0-S (0) 2-Phenyl] , vorzugsweise I", oder [-0-S (O)2-O-CH3] .
R bedeutet vorzugsweise Wasserstoff oder eine Abgangsgruppe, vorzugsweise Wasserstoff. Für die Durchfuhrung des erfindungs- gemassen Austausches der Anionen ist die Anwesenheit der Schutz- gruppe R, bzw. abspaltbare Abgangsgruppe R, nicht erforderlich. Die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) , worin R eine Abgangsgruppe bedeutet, ist aber dann sinnvoll, wenn diese Abgangsgruppe infolge der vorgangigen Methylierungs- reaktion anwesend ist. Die Schutzgruppe kann dann auch nach der Austauschreaktion des Anions entfernt werden, wobei die Reaktionsbedingungen für die Entfernung der Abgangsgruppe an sich bekannt sind und je nach Schutzgruppe variieren. Man kann die erfindungsgemasse Reaktion zum Austausch der Anionen auch unter solchen Bedingungen durchfuhren, dass sich die Abgangsgruppe wahrend der Austauschreaktion abspaltet. Dies ist dann möglich, wenn die Abgangsgruppe unter den Bedingungen des Ionenaustausches, z.B mit wassriger HBr, abgespalten werden kann.
Als Abgangsgruppe R verwendet man vorzugsweise (Ci-C8) -Alkyloxy- carbonyl oder Phenyloxycarbonyl; vorzugsweise Ethyloxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) , Cyclo- hexyloxycarbonyl, oder Trialkylsilyl; vorzugsweise (Ci-C8) -Al- kyloxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl; vorzugsweise Ethyloxycarbonyl oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) oder Trialkylsilyl, wie beispielsweise Trimethylsilyl, ausgehend z.B. von (CH3J3SiCl oder Hexamethyldisilazan und andern an sich bekannten Organo- silylverbindungen. Verbindungen der Formel (I), worin R die vorgehend definierten Bedeutungen hat, sind neu.
In diesem Sinne betrifft die Erfindung auch Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R eine Schutzgruppe bzw. Abgangsgruppe bedeutet, welche ausgewählt ist aus (Ci-C8) -Alkyloxycarbo- nyl oder Phenyloxycarbonyl oder Trialkylsilyl; vorzugsweise aus Ethyloxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) , Cyclohexyloxycarbonyl; vorzugsweise Ethyloxycarbonyl .
Als Abgangsgruppe R können neben den genannten Schutzgruppen auch Estergruppierungen, wie z.B. Methylester-, Acetylester-, Benzylester-, oder gegebenenfalls substituierte Benzylester- gruppen, verwendet werden.
Für die Einfuhrung einer Alkyloxycarbonylgruppe, z.B. Ethyloxy- carbonyl, verwendet man in an sich bekannter Weise Ethylchloro- formiat. Die Verfahren zur Einfuhrung von unterschiedlichen Schutzgruppen bzw. abspaltbaren Abgangsgruppen sind an sich aus der Literatur bekannt.
Die Verbindung der Formel (I) erhalt man durch Methylierung der freien Naltrexonbase, was gleichzeitig zur Einfuhrung des Anions X" und zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) fuhrt. In diesem Sinne betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man die freie Naltrexonbase mit einer den Substituenten X enthaltenden Verbindung umsetzt, wobei man gegebenenfalls vorgehend die phenolische Hydroxylgruppe mit einer Schutzgruppe versieht. Beispiele solcher den Substituenten X enthaltenden Verbindungen sind: Methylchlorid (CH3Cl) ; Methyl- iodid (CH3I); Dimethylsulfat [CH3-O-S(O)2-O-CH3]; Methylsulfon- sauremethylester [CH3-O-S(O)2-CH3]; Methylsulfonsauretrifluor- methylester [CH3-O-S(O)2-CF3]; Phenylsulfonsauremethylester [CH3-O-S (0) 2-Phenyl] , worin der Phenylring gegebenenfalls substituiert ist, vorzugsweise in para-Stellung, vorzugsweise durch Methyl. Vorzugsweise verwendet man für die Methylierung
Methyliodid oder Dimethylsulfat oder eine Verbindung der Formel [CH3-O-S(O)2-CH3] oder [CH3-O-S (0) 2-Phenyl] , vorzugsweise Methyl- ioid oder Dimethylsulfat.
Erfindungsgemass wird die Verbindung der Formel (I) in einem geeigneten polaren Losungsmittel gelost oder dispergiert. Geeignete polare Losungsmittel sind beispielsweise Wasser, sowie polare organische Losungsmittel, wie aprotisch dipolare Losungsmittel wie Dimethylacetamid (DMA), Dimethylformamid (DMF), N-Methyl- pyrrolidon (NMP) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) , Alkohole, vorzugsweise aliphatische Alkohole, vorzugsweise aliphatische (Ci-4) -Alkohole oder ein Gemisch von solchen polaren organischen Losungsmitteln mit Wasser, vorzugsweise Wasser oder ein Gemisch von Wasser und Alkohol mit einem beliebigen Wassergehalt.
Bevorzugte Alkohole sind (Ci-4) -Alkohole, vorzugsweise Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, vorzugsweise Methanol. Dabei lost oder dispergiert man die Verbindung der Formel (I) in diesem polaren Losungsmittel, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 200C bis 7O0C, vorzugsweise im Bereich von 200C bis 65°C, vorzugsweise unter Ruhren, wobei man die das Bromidanion enthaltende Verbindung zusetzt, und so lange rührt bis sich das gewünschte N-Methyl- naltrexonbromid in quantitativer Menge gebildet und ausgefallen ist. Die Umsetzung beansprucht in der Regel eine Dauer von nur wenigen Minuten, beispielsweise etwa 5 Minuten, bis etwa 20 Stunden. Vorzugsweise kühlt man für die quantitative Isolierung des gebildeten Produkts das Reaktionsgemisch mindestens auf Raumtemperatur, vorzugsweise auf eine Temperatur im Bereich von Raumtemperatur (ca. 200C) bis -30°C.
Die Verbindung, welche Bromidanionen enthalt, kann man als solche der Lösung oder Dispersion der Verbindung der Formel (I) hinzufugen. Vorzugsweise lost man die Verbindung, welche Bromidanionen enthalt, in Wasser oder einem polaren organischen Losungsmittel, und dieses polare Losungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend: Wasser, polare organische Losungsmittel, aprotisch dipolare Losungsmittel, vorzugsweise Dimethylacetamid (DMA) , Dimethylformamid (DMF) , N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) ; Alkohole, vorzugsweise aliphatische Alkohole, vorzugsweise aliphatische (Ci-4) -Alkohole oder ein Gemisch von solchen polaren organischen Losungsmitteln mit Wasser; vorzugsweise Wasser oder ein Gemisch von Wasser und Alkohol mit einem beliebigen Wassergehalt.
Geeignete Verbindungen, welche Bromidanionen enthalten, sind sehr zahlreich und können anorganische oder organische Verbindungen sein. Naturlich kommen nur medizinisch zugelassene Verbindungen zur Anwendung. So können beispielsweise Schwermetall- bromide, organische Bromide, Bromid abspaltende Phosphonium- salze, und zahlreiche weitere Verbindungen verwendet werden. Bevorzugt sind Bromwasserstoffsaure (HBr) ; Alkalibromide, wie Natriumbromid oder Kaliumbromid; Erdalkalibromide, wie Calcium- bromid; quaternare, anorganische oder organische, Ammoniumbromide, wie Ammoniumbromid (NH4Br) oder Dimethylammoniumbromid. Bevorzugt sind Natriumbromid und Dimethylammoniumbromid.
Die erfindungsgemasse Reaktion des Anionenaustausches fuhrt man vorzugsweise bei einem Saurewert (pH-Wert) im Bereich von Null bis 14 (vierzehn) , vorzugsweise im Bereich von 2 (zwei) bis 5 (fünf) durch, wobei man diesen Saurewert vorzugsweise durch Zugabe von Bromwasserstoff (HBr) zum Reaktionsgemisch einstellt.
Erfindungsgemass kann man die Methylierungsreaktion und den Austausch des durch die Methylierung erhaltenen Anions gegen das Bromidanion direkt nacheinander durchfuhren. In diesem Sinne betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel (I) herstellt, indem man die freie Naltrexonbase mit einer den Substituenten X enthaltenden Verbindung umsetzt, wobei man gegebenenfalls vorgehend die phenolische Hydroxylgruppe der freien Natrexonbase mit einer Schutzgruppe versieht und anschliessend in einem zweiten Schritt die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in einem geeigneten polaren Losungsmittel lost oder disper- giert, diese Losung oder Dispersion mit einer Verbindung, welche Bromidanionen enthalt, mischt, und das Reaktionsgemisch, bzw. die Losung oder die Dispersion, so lange rührt, bis N-Methyl- naltrexonbromid gebildet und kristallisiert ist, wobei man für den Fall, dass R eine Abgangsgruppe bedeutet, diese zwischen der Alkylierung und dem Anionenaustausch, wahrend oder nach dem Anionenaustausch entfernt.
Erfindungsgemass ist es auch möglich, die Methylierung und den Austausch des durch die Methylierung erhaltenen Anions gegen das Bromidanion direkt in einem einzigen Verfahrensschritt durchzu- fuhren. In diesem Sinne betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid, dadurch gekennzeichnet, dass man die freie Naltrexonbase in einem geeigneten polaren Losungsmittel lost oder dispergiert, und die geloste oder dispergierte freie Naltrexonbase in Gegenwart einer mindestens äquivalenten Menge einer Verbindung, welche Bromid- anionen enthalt, mit mindestens einer äquivalenten Menge einer den Substituenten X enthaltenden Verbindung umsetzt, wobei man gegebenenfalls vorgehend die phenolische Hydroxylgruppe der freien Naltrexonbase mit einer Schutzgruppe versieht, und das Reaktionsgemisch so lange rührt, bis das N-Methylnaltrexonbromid gebildet und kristallisiert ist, wobei man für den Fall, dass die gegebenenfalls an der freien Naltrexonbase vorhandene Abgangsgruppe noch im bromierten Produkt vorhanden ist, diese Abgangsgruppe nach der Umsetzung entfernt. Dabei haben die Bedeutungen samtlicher Ausdrucke, Formulierungen und Substituenten die oben angegebenen Bedeutungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung des er- findungsgemass hergestellten N-Methylnaltrexonbromids als Heilmittel und die Verwendung der erfindungsgemass hergestellten N-Methylnaltrexonbromids zur Herstellung eines pharmazeutisch verabreichbaren Heilmittels, insbesondere zur Behandlung von postoperativem Ileus oder zur Behandlung von Opioid-induzierter Konstipation. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne diese zu beschranken.
Beispiel 1
(A) 30g Naltrexonethylcarbonat [enthaltend Ethyloxycarbonyl als Abgangsgruppe an der phenolischen Hydroxylgruppe] , werden in 60g Dimethylsulfat gelost und 16 Stunden bei 600C gerührt. Dann werden 30g Ethylacetat zugegeben. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Ethylacetat nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Es werden 36g Methylnaltrexonethylcarbonatmethylsulfat mit einer Reinheit von 96% isoliert. (B) 30g Methylnaltrexonethylcarbonatmethylsulfat, erhalten ge- mass Abschnitt (A) , werden in Methanol suspendiert, mit wassri- ger Dimethylaminlosung versetzt und bei Raumtemperatur wahrend einer Stunde gerührt. Anschliessend wird mit wassriger HBr-
Losung der Saurewert (pH-Wert) auf unter 5 (pH <5) eingestellt wobei die Abgangsgruppe abgespalten wird und das Methyl- naltrexonbromid als Rohprodukt auskristallisiert. Es werden 22g Methylnaltrexonbromid roh mit einer Reinheit von hoher als 99% (Reinheit >99%) erhalten.
(C) 20g Methylnaltrexonbromid Rohprodukt, erhalten gemass Abschnitt (B) werden in einem Gemisch von Wasser/Methanol/HBr, bestehend aus Wasser : Methanol : HBr von 20. g : 40g : 0.5 mol% in der Siedehitze (bei 65°C) gelost und durch Abkühlen auf O0C auskristallisiert . Man erhalt 17g Methylnaltrexonbromid mit einer Reinheit von mindestens 99.8% (Reinheit >99.8%) und einem Bromidgehalt von 18.3%. Die Menge an Methylsulfat betragt weniger als 0.01 Gew.-%.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) :
Figure imgf000011_0001
worin X" ein Anion, welches verschieden ist vom Bromidanion, und R Wasserstoff oder eine Abgangsgruppe, bedeuten, (i) in einem geeigneten polaren Losungsmittel lost oder disper- giert, (ii) diese Losung oder Dispersion mit einer Verbindung, welche Bromidanionen enthalt, mischt, und (iii) das erhaltene Reaktionsgemisch so lange rührt, bis das N-Methylnaltrexonbromid gebildet und kristallisiert ist, wobei man (iv) für den Fall, dass R eine Abgangsgruppe bedeutet, diese vor, wahrend oder nach der Umsetzung entfernt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene N-Methylnaltrexonbromid Rohprodukt aus einem geeigneten Losungsmittel, vorzugsweise aus Wasser oder wasserigem Alkohol, vorzugsweise aus wasserigem Alkohol, vorzugsweise aus Ethanol oder Methanol, vorzugsweise aus Methanol, enthaltend 1% bis 99% Wasser, berechnet auf das Gesamtgewicht von Wasser und Methanol, umkristallisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass X" eine der folgenden Bedeutungen hat: Cl"; I"; [-0-S(O)2-O- CH3]; [-0-S(O)2-CH3]; [-0-S(O)2-CF3], [-0-S (0) 2-Phenyl] , worin der Phenylring gegebenenfalls substituiert ist, vorzugsweise in para-Stellung, vorzugsweise durch Methyl; und X" vorzugsweise [-0-S(O)2-O-CH3], I", [-0-S(O)2-CH3] oder [-0-S (0) 2-Phenyl] , vorzugsweise I", oder [-0-S(O)2-O-CH3], bedeutet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekenn- zeichnet, dass R eine Abgangsgruppe bedeutet, welche ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend (Ci-C8) -Alkyloxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl oder Trialkylsilyl; vorzugsweise Ethyloxy- carbonyl, Isobutyloxycarbonyl, oder tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) , Cyclohexyloxycarbonyl, oder Trimethylsilyl; vorzugsweise (C1-C8) -Alkyloxycarbonyl oder Phenyloxycarbonyl; vorzugsweise tert . -Butyloxycarbonyl (Boc) oder Ethyloxycarbonyl .
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Abgangsgruppe bedeutet, welche ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Estergruppierungen, vorzugsweise Methylester-, Acetylester-, Benzylester-, oder gegebenenfalls substituierte Benzylestergruppen.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die freie
Naltrexonbase mit einer den Substituenten X enthaltenden Verbindung umsetzt, wobei man gegebenenfalls vorgehend die phenolische Hydroxylgruppe mit einer Schutzgruppe versieht.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einer Verbindung umsetzt, welche ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend: Methylchlorid (CH3Cl); Methyliodid (CH3I); Dimethylsulfat [CH3-O-S (0) 2-O-CH3] ; Methylsulfonsauremethylester [CH3-O-S(O)2-CH3] ; Methylsulfonsauretrifluormethylester [CH3-O- S(O)2-CF3]; Phenylsulfonsauremethylester [CH3-O-S (O) 2-Phenyl] , worin der Phenylrmg gegebenenfalls substituiert ist, vorzugsweise in para-Stellung, vorzugsweise durch Methyl, vorzugsweise enthaltend: Methyliodid oder Dimethylsulfat oder eine Verbindung der Formel [CH3-O-S(O)2-CH3] oder [CH3-O-S (0) 2-Phenyl] , vorzugs- weise Methylioid oder Dimethylsulfat.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung der Formel (I) in einem polaren Losungsmittel lost oder dispergiert und dieses polare Losungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend: Wasser, polare organische Losungsmittel, aprotisch dipolare Losungsmittel, vorzugsweise Dimethylacetamid (DMA) , Dimethylformamid (DMF), N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylsulfoxid (DMSO); Alkohole, vorzugsweise aliphatische Alkohole, vorzugsweise aliphatische (Ci-4) -Alkohole oder ein Gemisch von solchen polaren organischen Losungsmitteln mit Wasser; vorzugsweise Wasser oder ein Gemisch von Wasser und Alkohol mit einem beliebigen Wassergehalt .
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkohol einen (Cx-4) -Alkohol darstellt, vorzugsweise Methanol,
Ethanol, Propanol, Butanol, vorzugsweise Methanol.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindung, welche Bromidanionen enthalt, in Wasser oder einem polaren organischen Losungsmittel lost, und dieses polare Losungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe enthaltend: Wasser, polare organische Losungsmittel, aprotisch dipolare Losungsmittel, vorzugsweise Dimethylacetamid (DMA), Dimethylformamid (DMF) , N-Methylpyrrolidon (NMP) oder Dimethylsulfoxid (DMSO) ; Alkohole, vorzugsweise aliphatische Alkohole, vorzugsweise aliphatische (C1-,^ -Alkohole oder ein Gemisch von solchen polaren organischen Losungsmitteln mit Wasser; vorzugsweise Wasser oder ein Gemisch von Wasser und Alkohol mit einem beliebigen Wassergehalt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung, welche Bromidanionen enthalten, ausgewählt ist aus anorganischen oder organische Bromidverbin- dungen, welche für die Verwendung medizinisch zugelassen sind, vorzugsweise aus der Gruppe enthaltend: Schwermetallbromide, organische Bromide, Bromid enthaltende Phosphoniumsalze, vorzugsweise Bromwasserstoffsaure (HBr) ; Alkalibromide, Vorzugs- weise Natriumbromid oder Kaliumbromid; Erdalkalibromide, vorzugsweise Calciumbromid; quaternare, anorganische oder organische Ammoniumbromide, vorzugsweise Ammoniumbromid (NH4Br) oder Dimethylammoniumbromid, vorzugsweise Natriumbromid und Dimethyl- ammoniumbromid.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einem Saurewert (pH-Wert) im Bereich von Null bis 14 (vierzehn) , vorzugsweise im Bereich von 2 - 5 durchfuhrt, wobei man diesen Saurewert vorzugsweise durch Zugabe von Bromwasserstoff (HBr) zum Reaktionsgemisch einstellt.
14. Verfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem ersten Schritt eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 herstellt, indem man die freie Naltrexonbase mit einer den Substituenten X enthaltenden Verbindung nach Anspruch 8 umsetzt, wobei man gegebenenfalls vorgehend die phenolische Hydroxylgruppe der freien Natrexonbase mit einer Schutzgruppe nach Anspruch 5 oder 6 versieht und anschliessend in einem zweiten Schritt die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1-13 in einem geeigneten polaren Losungsmittel lost oder dispergiert, diese Losung oder Dispersion mit einer Verbindung, welche Bromidanionen enthalt, mischt, und das Reaktionsgemisch, bzw. die Losung oder die Dispersion, so lange rührt, bis N-Methylnaltrexonbromid gebildet und kristallisiert ist, wobei man für den Fall, dass R eine Abgangsgruppe bedeutet, diese zwischen der Alkylierung und dem Anionenaustausch, wahrend oder nach dem Anionenaustausch entfernt.
15. Verfahren zur Herstellung von N-Methylnaltrexonbromid, dadurch gekennzeichnet, dass man die freie Naltrexonbase in einem geeigneten polaren Losungsmittel nach Anspruch 9 lost oder dispergiert, und die geloste oder dispergierte freie Naltrexon- base in Gegenwart einer mindestens äquivalenten Menge einer
Verbindung nach Anspruch 12, welche Bromidanionen enthalt, mit mindestens einer äquivalenten Menge einer den Substituenten X enthaltenden Verbindung nach Anspruch 8 umsetzt, wobei man gegebenenfalls vorgehend die phenolische Hydroxylgruppe der freien Naltrexonbase mit einer Schutzgruppe nach Anspruch 5 oder 6 versieht, und das Reaktionsgemisch so lange rührt, bis das N- Methylnaltrexonbromid gebildet und kristallisiert ist, wobei man für den Fall, dass die gegebenenfalls an der freien Naltrexonbase vorhandene Abgangsgruppe noch im bromierten Produkt vorhanden ist, diese Abgangsgruppe nach der Umsetzung entfernt.
16. Verwendung von N-Methylnaltrexonbromid, hergestellt nach einem der Ansprüche 1-15 als Heilmittel, insbesondere zur Behandlung von postoperativem Ileus oder zur Behandlung von Opioid-induzierter Konstipation.
17. Verwendung von N-Methylnaltrexonbromid, hergestellt nach einem der Ansprüche 1-15, zur Herstellung eines pharmazeutisch verabreichbaren Heilmittels, insbesondere zur Behandlung von postoperativem Ileus oder zur Behandlung von Opioid-induzierter Konstipation.
18. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R eine Schutzgruppe bzw. Abgangsgruppe bedeutet, welche ausgewählt ist aus (Ci-C8) -Alkyloxycarbo- nyl oder Phenyloxycarbonyl oder Trialkylsilyl; vorzugsweise aus Ethyloxycarbonyl, Isobutyloxycarbonyl, oder tert . -Butyloxy- carbonyl (Boc) und Cyclohexyloxycarbonyl; vorzugsweise Ethyloxycarbonyl .
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