DD232493A5 - Verfahren zur herstellung von kondensierten as-triazin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von kondensierten as-Triazin-Derivaten fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens, mit dem auf einfache Weise gute Ausbeuten erzielt werden koennen. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel I und Isomeren davon, worin bespielsweise bedeuten:R1 C1-10 Alkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C1-4 Alkyl- und/oder C1-4 Alkoxygruppe(n) substitutiertes Phenyl oder Naphthyl; R2 Wasserstoff, Halogen, C1-14 Alkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C1-14 Alkyl- und/oder C1-14 Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl; Z Buta-1,3-dienyl u. a.; A ein Anion auf einfache Weise in einem einstufigen Verfahren in guter Ausbeute herstellt. Formel (I)
Description
(worin R1, Z und A" die obige Bedeutung haben) mit Harnstoff und einem dehydratisierenden Halogenierungsmittel umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Produkt mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV) behandelt;
oder
C2) eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
(VI)
(WOrJnR1 und Z die obige Bedeutung haben) mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt erwünschtenfalls mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV) umsetzt,
und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) in die Isomere auftrennt und oder erwünschtenfalls ein A" Anion gegen ein anderes A" Anion austauscht und gegebenenfalls die nach diesen Verfahren hergestellten Verbindungen oder ein Isomer davon mit geeigneten inerten pharmazeutischen Trägern vermischt.
2. Verfahren nach der Methode a) gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet, in welcher R3 Wasserstoff bedeutet.
3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung unter Erwärmen, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels — vorteilhaft eines anorganischen Anhydrids, wie Phosphorpentoxid, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Polyphosphorsäure oder eines organischen Carbonsäureanhydrids, wie Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid — durchführt.
4. Verfahren nach Methode a) gemäß Punkt !,gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet, in welcher R3 Methyl bedeutet.
5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung unter Erwärmen in der Schmelze oder in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittel — vorteilhaft Acetonitril — durchführt.
6. Verfahren nach der Methode C1) oderc2> gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Halogenierungsmittel ein anorganisches Säurehalogenid — vorteilhaft Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid — verwendet.
7. Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 10O0C und 200°C — vorzugsweise bei 110 bis 180°C — durchführt.
8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herstellt, in welchen A" ein Halogenid oder Perchlorat Anion bedeutet.
Die Erfindung betrifft ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von teilweise neuen kondensierten as-Triazin-Derivaten
Aus der DE-OS 3128286 ist ein Verfahren zur Herstellung von bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel I bekannt, worin R2 eine von Halogen abweichende Bedeutung hat und R1, Z und A" die bei Formel I angegebenen Bedeutungen haben. Nach dem bekannten Verfahren ist eine komplizierte mehrstufige Synthese notwendig, die niedrige Ausbeuten ergibt.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten einfachen und wirtschaftlichen Verfahrens zur Herstellung von kondensierten a-Triazin-Derivaten, mit dem in einem Einstufenverfahren gute Ausbeuten an dem gewünschten Produkt erzielt werden können.
-з- 673
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, leicht zugängige Ausgangsverbindungen aufzufinden, die in einem einstufigen Verfahren in as-Triazin-Derivate der Formel I umgewandelt werden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
(D
IT
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und Isomeren davon, worin
Ri Ci_io Alkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C1^4 Alkyl- und/oder
C1^ Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet; R2 Wasserstoff, Halogen, Ci_14 Alkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-
Ci_4 Alkyl- und/oder C-i-a Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist; Z Buta-1,3-dienyl oder eine Gruppe der Formel (a)
(a)
oder(b)
(ъ)
bedeutet und
A~ fürein Anion steht—,ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel <
(II)
(worin Ri, R2, Z und A die obige Bedeutung haben und R3 für Wasserstoff oder Ci^ Alkyl steht) eine Verbindung der allgemeinen Formel R3OH abspaltet; oder b) eine Zwitterion-Verbindung der allgemeinen Formel III
Λ1
(III)
(worin R1, R2, R3 und Z die obige Bedeutung haben) mit einer Säure der allgemeinen Formel (Vl)
H+A" umsetzt (worin A" die obige Bedeutung hat); oder
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с) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) worin R2 Halogen bedeutet und R1, R, Z und A" die obige Bedeutung haben, C1) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V)
(worin R1, Z und A die obige Bedeutung haben) mit Harnstoff und einem dehydratisierenden Halogenierungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV) behandelt;
C2) eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vl)
(VI)
(worin R1 und Z die obige Bedeutung haben) mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt gewünschtenfalls mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV) umsetzt,
und erwünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) — in die Isomere auftrennt und/oder erwünschtenfalls ein A" Anion gegen ein anderes A~ Anion austauscht.
Unter dem Ausdruck „Alkylgruppe" sind geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen zu verstehen (z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl,tert.-Butyl usw.). Der Ausdruck „Alkoxygruppe" bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte Alkyläthergruppen (z.B. Methoxy, Äthoxy, Isopropoxy usw.). Der Ausdruck „Halogenatom" umfaßt die Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. A" steht vorzugsweise für ein pharmazeutisch annehmbares anorganisches oder organisches Anion (z.B. ein Halogenid, wie Chlorid, Bromid oder Jodid, oder Perchlorat, Methansulfonat, Äthansulfonat oder p-Toluolsulfonat Anion). Nach einer vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, in welchen Z eine Gruppe der Formel (b) bedeutet. Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, in welchen R1 für eine in der Stellung 4 gegebenenfalls halogensubstituierte Phenylgruppe, vorzugsweise 4-Chlorphenyl, steht. Nach einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt, in welchen R2 Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Phenyl bedeutet. Das i-H-Chlor-phenyO-as-triazinoiej-aJisochinoliniumbromit stellt ein Vertreter der Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
mit besonders vorteilhaften Eigenschaften dar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R2 für Halogen steht, sind in der Literatur nicht beschriebene neue Derivate. Die anderen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bekannt (DE-OS Nr.3218386).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und Isomere davon (worin R2 Halogen bedeutet und R3, Z und A" die obige Bedeutung haben). Diese neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und üben vor allem eine bedeutende antidepressive Wirkung aus. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R2 für Chlor steht, sind besonders wirksam.
Nach der Methode a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird aus einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) eine Verbindung der allgemeinen Formel R3OH abgespaltet.
Falls man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet, in welcher R3 Wasserstoff ist, wird als Verbindung der allgemeinen Formel R3OH Wasser abgespaltet. Die Umsetzung wird in wasserfreiem Medium, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, unter Erwärmen durchgeführt. Als Dehydratisierungsmittel können anorganische Säureanhydride (vorteilhaft Phosphorpentoxid, Phosphorooxychlorid, Phosphorpentachlorid oder Polyphosphorsäure) oder organische Carbonsäureanhydride (vorteilhaft Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid) verwendet werden. Das Phosphorpentoxid hat sich zu diesem Zweck als besonders vorteilhaft erwiesen.
Die Wasserabspaltung kann in der Schmelze oder in einem inerten wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Ein Überschuß des Dehydratisierungsmittels kann ebenfalls als Reaktionsmedium dienen. Als inertes organisches Lösungsmittel können z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid oder Ciiiorbenzol), aromatische Kohlenwasserstoffe (z. B. Xylol, Toluol oder Benzol), Dialkylamide (z. B. Dimethylformamid), Dialkylsulfoxide (z. B.
Dimethylsulfoxid), cyclische Äther (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan) aliphatische Äther (z. B. Diäthyläther), andere Kohlenwasserstoffe (z. B. η-Hexan oder Benzin) ode,r Acetonitril oder Gemische davon dienen. Die Umsetzung wird unter Erwärmen durchgeführt. Man kann vorteilhaft bei einer Temperatur über 80°C, insbesondere bei 100 bis 12O0C, arbeiten. Die Reaktion kann bei atmosphärischem Druck oder unter vermindertem Druck vollzogen werden. Unter vermindertem Druck kann man bei einer niedrigeren Temperatur arbeiten. Die Reaktion läuft innerhalb von einigen Stunden ab.
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Verwendet man als Ausgangsstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), in welcher R3 Ci_4 Alkyl bedeutet, wird aus dem Molekül als Verbindung der allgemeinen Formel R3OH ein C1^ Alkanol abgespaltet. Als Ausgangsstoff können vorteilhaft Verbindungen der allgemeinen Formel (II) eingesetzt werden, in welchen R3 Methyl bedeutet. Die Alkoholabspaltung kann vorzugsweise unter Erwärmen durchgeführt werden. Man kann in der Schmelze, vorteilhaft bei einer Temperatur von 80 bis 1500C arbeiten.
Bei den obigen Reaktionen können solche Lösungsmittel eingesetzt werden, deren Basizität zur Bindung des Anions nicht ausreicht.
Das Reaktionsgemisch kann auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet werden (z. B. Extraktion, Einengen, Filtrieren usw.).
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II) sind neue Verbindungen und die Überführung davon in die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellt ein chemisch neuartiges Verfahren dar. In der Chemie der einen Chinolinium- oder Isochinoliniumring enthaltenden Systeme war nämlich die Bildung eines aromatischen Systems durch Entfernung einer Hydroxy- oder Alkoxygruppe in der Stellung 1 nicht bekannt.
Nach der Methode b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine „Zwitterion-Verbindung" der allgemeinen Formel (IV) umgesetzt. Die Umsetzung wird in einem wasserfreien Lösungsmittel durchgeführt. Als Reaktionsmedium können zweckmäßig solche Lösungsmittel dienen, in welchen die Säure, welches das A~ Anion enthält, lösbar ist. Als Reaktionsmedium können die bei der Methode a) aufgezählten Lösungsmittel eingesetzt werden; man kann vorteilhaft in Acetonitril als Medium arbeiten. Die Reaktion kann bei 0 bis 1500C vollzogen werden, die vorteilhafte Reaktionstemperatur beträgt 15 bis 350C.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (III) sind neue Verbindungen und die Überführung davon in die Verbindungen der allgemeinen Forme! (I) ist ebenfalls ein chemisch neuartiges Verfahren.
Das Reaktionsgemisch kann auf an sich bekannte Weise aufgearbeitet werden.
Nach der Methode c) des erfindungsgemäßen Verfahrens können die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen R2 Halogen ist, hergestellt werden. Die Methode c) kann nach zwei Ausführungsformen durchgeführt werden.
Nach der Ausführungsform ei) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (V) mit Harnstoff und einem dehydratisierenden Halogenierungsmittel umgesetzt und die erhaltene Verbindung wird nötigenfalls durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure, welche das einzuführende Anion enthält, einem Anionenaustausch unterworfen. Als Halogenierungsmittel können vorzugsweise anorganische Säurehalogenide (z. B. Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid) eingesetzt werden. Die Umsetzung kann in irgendwelchen geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln durchgeführt werden. Als Reaktionsmedium können vorteilhaft hochsiedende Lösungsmittel (z.B. Acetonitril, Dimethylformamid, Dichlorbenzol oder Chinolin, vorzugsweise Acetonitril) eingesetzt werden. Die Reaktion kann bei erhöhter Temperatur vollzogen werden. Man kann im allgemeinen bei 100 bis 2500C, vorteilhaft zwischen 11O0C und 1800C, arbeiten.
Nach der Ausführungsform сг) wird eine Verbindung der allgemeinen Formel (Vl) mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt und das erhaltene Produkt nötigenfalls mit einer Säure, welche das einzuführende Anion enthält, umgesetzt. Als Halogenierungsmittel können anorganische Säurehalogenide (insbesondere Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid) eingesetzt werden. Als Reaktionsmedium kann ein Überschuß des Halogenierungsmittels oder ein inertes organisches Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung kann unter Erwärmen, vorzugsweise bei 100 bis 25O0C, verwirklicht werden.
Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann in an sich bekannter Weise in die Isomere aufgetrennt werden.
In einer so erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann das Anion erwünschtenfalls auf bekannte Weise gegen ein anderes Anion ausgetauscht werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in welcher PC Chlorid ist, kann z. B. durch Behandlung mit Perchlorsäure in die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin A~ Perchlorat ist, überführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welchen A" Bromit ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin A~ ein anderes Anion, ζ. B. Perchlorat, darstellt, durch Umsetzung mit Tetrabutyiammoniumbromid hergestellt werden.
Die verwendeten Ausgangsstoffe können wie folgt hergestellt werden:
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (II), (III) und (Vl) sind neu und werden in den ungarischen Patentanmeldungen mit den Aktenzeichen Nr.3242/83 und 3243/83 beschrieben und beansprucht. Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel (V) sind bekannte Verbindungen (DE-OS Nr.3128286).
Die obigen neuen Ausgangsstoffe können durch Ringschluß der bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) und darauffolgende Umsetzung des erhaltenen Produktes mit Wasser oder einem Alkalimetallalkoholat oder mit einer anorganischen Base in wäßrigem Medium hergestellt werden.
Der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Hilfe einer einstufigen Methode mit ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden können. Dagegen liefert das in der DE-OS Nr.3128286 beschriebene Verfahren die bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) (worin R2 eine von Halogen abweichende Bedeutung hat und R1, Z und A" die obige Bedeutung haben) mit einer komplizierten mehrstufigen Synthese, mit niedrigeren Ausbeuten.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin pharmazeutische Präparate, welcr. з als Wirkstoff mindestens eine neue Verbindung der allgemeinen Formel (I) (worin R2 Halogen bedeutet und R1, A' und Z die obige Bedeutung haben) und geeignete inerte feste oder flüssige pharmazeutische Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten.
Die pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Methoden der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden.
Die Präparate können in fester (z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees), halbfester (z. B. Salben) oder flüssiger (z. B. Lösungen, Suspensionen, Emulsionen) Form fertiggestellt werde*. Die Präparate sind Insbesondere zu oraler oder parenteral©/ Verabreichung geeignet.
Die pharmazeutischen Präparate können neben dem Wirkstoff geeingete Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten. Als Träger können z. B. feste Trägerstoffe, Füllstoffe, sterile wäßrige Lösungen oder nicht-toxische organische Lösungsmittel eingesetzt werden. Die oral verabreichbaren Tabletten können z. B. Süßstoffe und/oder andere Hilfsstoffe (z. B. Stärke, wie Kartoffelstärke) enthalten. Diese Präparate können außerdem Bindemittel (г.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine), Gleitmittel (z.B.
Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat oder Talk) und weitere Zusatzstoffe (wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat, Dicalciumphosphat usw.) enthalten. Die oral verabreichbaren wäßrigen Suspensionen oder Elixire können
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geschmackverbessemde Zusatzstoffe, Farbstoffe, Emulgierungsmittel, Verdünnungsmittel (z. B. Wasser, Äthanol, Propylenglykol oder Glycerin usw.) enthalten.
Die zu einer parenteralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Präparate können pharmazeutisch geeignete Lösungsmittel (z. B. Sesamöl, Erdnußöl, wäßriges Propylenglykoi, Dimethylformamid usw.) oder im Falle von wasserlösbaren Wirkstoffen Wasser enthalten. Die wäßrigen Lösungen können mit einer Pufferlösung behandelt oder mit einem flüssigen Verdünnungsmittel isotonisiert werden (z.B. mit Natriumchlorid oder Glukose). Die wäßrigen Lösungen sind insbesondere zu intravenöser, intramuskulärer oder intraparitonealer Verabreichung geeignet. Die sterilen wäßrigen Lösungen können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die tägliche Dosis der neuen Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) hängt von mehreren Faktoren ab (z.B. Wirksamkeit des verwendeten Wirkstoffes, Art der Verabreichung, Zustand der Patienten usw.) und kann innerhalb von breiten Grenzen variiert werden.
Einzelheiten der Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Herstellung des 3-Chlor-1-(4-chlor-phenyl)-as-triazino-[6,1-a]isochinolinium-perchlorats 1 g (0,0033 Mol) i-H-Chlor-phenyO-as-triazinote.i-alisochinolin-S-im-S-olat werden in Phosphoroxychlorid unter Erhitzen zum Sieden gelöst, wonach das überschüssige Phosphoroxychlorid entfernt und der Rückstand in Essigsäure suspendiert wird. Nach Zugabe von 0,5 ml 70%iger Perchlorsäure wird in Form von gelben Kristallen 1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute72%. F.: 292 bis 2940C
Herstellung des3-Chlor-1-(4-chlor-phenyl)-as-triazino-[6,1-a]isoquinolinium-perchlorats Ein Gemisch von 1,9g (0,02 Mol) N-Amino-1-(4-chlor-phenyl)isochinolylketon-perchlorat, 3g (0,05 Mol) Harnstoff, 15ml Phosphoroxychlorid und 30ml Acetonitril wird zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird eingedampft und dem Rückstand werden 25ml 70%iger Perchlorsäure zugegeben. Es werden 1,6g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 76%, F.: 2900C (aus einem Gemisch von Acetonitril und Äther).
Herstellung des4-Phenyl-as-triazino[1,6-a]chinolinium-perchlorats
2,58g (0,01 Mol) 4-Phenyl-4-hydroxy-as-triazino[1,6-a]chinolin-11-ium-3-(4H)-id werden in 8ml Acetonitril mit 1 ml 70%iger Perchlorsäure umgesetzt. Nach Auflösen des Ausgangsstoffes wird das gewünschte Produkt durch Zugabe von Äther ausgeschieden. Es werden in Form von Nadelkristallen 3,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten. Ausbeute 90%, F.: 320 bis 321 °C.
Herstellung des i-Phenyl-as-triazinol^i-alisochinolinium-perchlorats
Ein Gemisch von 7,5g (0,02 Mol) i-Phenyl-i-hydroxy-i^-dihydro-as-triazinote.i-alisochinolinium-perchloratund Phosphorpentoxid wird bei 1000C 8 Stunden lang erhitzt. Es werden 7,1 g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 100%, F.: 245 bis 2460C.
Herstellung des4-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[1,6-a]chinolinium-perchlorats 2,58g (0,01 Mol) 4-(4-Chlor-phenyl)-4-hydroxy-as-triazino-[1,6-a]chinolin-11-ium-3-(4H)-id werden in 8ml Acetonitril mit 1 ml 70%iger Perchlorsäure umgesetzt. Nach Auflösen des Ausgangsmaterials wird das gewünschte Produkt durch Zugabe von Äther ausgeschieden. Es werden in Form von nadeiförmigen Kristallen 3,0g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 85%, F.: 2930C.
Herstellung des4-(4-F!uor-phenyl)-as-triazino(1,6-a]chinolinium-perchlorats 4-(4-Fluor-phenyl)-4-hydroxy-3,4-dihydro-as-triazino[1,6-a]-chinolinium-chlorid wird in Acetonitril mit70%iger Perchlorsäure umgesetzt. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 89% erhalten. F.: 282°C.
Herstellung des 1,3-Diphenyl-pyrido[2,1-f]-as-triaziniumbromids
Man verfährt wie im Beispiel 3, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff 1,3-Diphenyl-1-hydroxy-pyrido(2,1-f]-astriazinium-2-(1 H)-id verwendet. Das erhaltene 1,3-Diphenyl-pyriJo[2,1 -fl-as-triazinium-perchlorat wird mit Tetrabutyiammoniumbromid behandelt. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 98% erhalten und schmilzt bei 279 bis 2800C.
Herstellung des 1-Phenyl-3-methyl-pyrido[2,1-f]-as-triazinium-perchlorats
Man verfährt wie im Beispiel 6, mit dem Unterschied, daß man als Ausgangsstoff i-Phenyl-i-hydroxy-S-methyl-i^-dihydropyrido[2,1-f]-as-triazinium-chlorid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wird mit einer Ausbeute von 96% erhalten, F.: 2710C.
Herstellung des 1-(4-Chlor-phenyl)-as-triazino[6,1-a]isochinolinium-perchlorats 1-(4-Chlor-phenyl)-1-methoxy-1,2-dihydro-as-triazino[6,1-a]-isochinolinium-perchlorat wird bei einer Temperatur über 1000C erhitzt. Die im Titel genannte Verbindung wird unter Bildung von Methanol mit einer Ausbeute von 90% erhalten. F.: 239 bis 240°C.
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Herstellung des i-K-Chlor-phenyO-as-triazinote.i-ajisochinolinium-bromids 3,91 g (0,01 Mol) i-I^Chlor-phenyD-as-triazinote.i-alisochinolinium-perchlorat werden in 8ml Acetonitril mit 3,12g Tetrabutylammoniumbromid umgesetzt. Das erwünschte Produkt wird durch Zugabe von Äther ausgeschieden. Es werden 3,26g der im Titel genannten Verbindung erhalten, Ausbeute 90%, F.: 264 bis 2650C.
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
(I)
und Isomeren davon,
worin
R1 C1-Io Alkyl oder gegebenenfalls durch oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-, C1^, Alkyl- und/oder
Ci-4 Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl bedeutet; R2 Wasserstoff, Halogen, Ci_< Alkyl oder gegebenenfalls durch eine oder mehrere Halogen-, Nitro-, Amino-, Hydroxy-
Ci^i Alkyl- und/oder C1^ Alkoxygruppe(n) substituiertes Phenyl oder Naphthyl ist; Z Buta-1,3-dienyl oder eine Gruppe der Formel (a)
(a)
oder (b)
(ъ)
bedeutet und
A~ für ein Anion steht
und gegebenenfalls deren pharmazeutische Verabreichungsform, gekennzeichnet dadurch, daß man
a) auseinerVerbindung der allgemeinen Formel (II)
(II)
(worin R1, R2, Z und A" die obige Bedeutung haben und 43 für Wasserstoff oder C1-4 Alkyl steht) eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) abspaltet; oier b) eine Zwitterion-Verbindung der allgemeinen Formel (III) OR3 ©
R2
(III)
(worin R1, R2, R3 und Z die obige Bedeutung haben) mit einer Säure der allgemeinen Formel (IV)
H+A" (IV)
umsetzt (worin A" die obige Bedeutung hat);
-1- 673
Erfindungsanspruch:
-2- 673 78
с) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R2 Halogen bedeutet und R1, R, Z und A" die obige Bedeutung haben,
C1) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V )
C1) eine Verbindung der allgemeinen Formel (V )
R. .0
(V)
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