JPS6089483A - トリアジン誘導体及びその製造方法並びに該誘導体を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） この発明は、一部新規化合物全包含する縮合ａｓ−）！
７アジン誘導体の改良された製造方法に関する。

（発明の概要） この発明に従えば、次の一般式（１）、〔式中、Ｒ１は
Ｃ１〜１ｏアルキル、又はフェニルもしくはナフチルで
アリ、そしてフェニル及びナフチルは場合によっては１
個又は複数個のハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ
、Ｃ１〜４アルキル及び／又は０１〜４アルコキシ置換
基によシ置換されており； Ｒ２ハ水素、ハロゲン、Ｃ１〜１４アルキル、又はフェ
ニルもしくはす７チルであり、そしてフェニル及びナフ
チルは場合によっては１個又は複数個のハロゲン、ニト
ロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び／又は
Ｃ１〜４アルコキシ置換基によシ置換されておシ； ２はブタ−１，３−ジェニル、又は次の式（ａ）もしく
は（ｂ）、 で表わされる基であｐ；そして Ａ−は陰イオンである、〕 で表わされる化合物、及びその異性体の製造方法であっ
て、 （ａ）　次の一般式（Ｉｔ）、 （式中、Ｚ　、　Ａ−、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有
し、そしてＲ３は水素又はｃ１〜４アルキルである、） で表わされる化合物から、一般式Ｒ３０Ｈで表わされる
ｆヒ合物を除去し；あるいは、 （ｂ）　次の一般式〇へ （式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ５、及び２は前記の意味を有す
る、） で表わされる両性イオン化合物を、次の一般式（財）、
Ｈ＋　Ａ−（ｌｖ） （式中、Ａ−は前記の意味を４１する、）で表わされる
酸と反応せしめ：あるいは、（ｃ）　Ｒ２がハロゲンで
あシ、そしてＲ，、Ｚ及びＡ−が前記の意味を有する一
般式（１）の化合物を製造するために、 （ｃｌ）次の一般式（ト）、 （式中、Ｒ１，Ｚ及びＡ′″は前記の意味を有するので
表わされる化合物を、尿素及び脱水効果を有するハロダ
ン［ヒ剤と反応せしめ、そして所望によりこうして得ら
れた生成物を一般勤の酸と反応せしめ；あるいは、 （Ｃ２）次の一般式への、 （式中、Ｒ１及び２は前記の意味愛育する、）で表わさ
れる化合物をノーログンｆヒ剤と反応せ−しめ、そして
所望によシこうして得られた生成物を一般式（財）（式
中人−は前記の意味を有する）の酸と反応せしめ；そし
て所望によシ、 上記のようにして得られた一般式（１）の化合物をその
異性体に分離し、セして／又は所望によシ陰イオンＡ−
ヲ他の陰イオンＡ−と交換することを特徴とする方法か
提供される。

（具体的な記載） この明細書において「アルキル」なる語は、直鎖又は分
枝鎖アルキル基（例えば、メチル、エチノペ　ｎ−プロ
ピル、インプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等）について用
いる。このアルキル基は、好ましくは１〜６個、特に好
ましくは１〜４個の炭素原子を有する。「アルコキシ基
」なる語は、直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（例えばメト
キシ、エトキシ、インプロポキシ等）に関する。「ハロ
ゲン」なる語は、弗素原子、塩素原子、臭素原子及びヨ
ウ素原子を包含する。

Ａ−は、好ましくは医薬として許容される無機陰イオン
又は有機陰イオン、例えばハロダン陰イオン（好ましく
はクロリド、プロミド又はイオジド）、バークロレート
、メタンスルホネート、エタンスルホネート、又はｐ−
トルエンスルホネートである。

この発明の好ましい態様に従えば、２が一般式（ｂ）で
示される基である一般式（Ｉ）の１６合物が製造される
。この発明の他の好ましい態様に従えは、Ｒ１が４位に
おいてハロゲンにより置換されている場合かあるフェニ
ル、好ましくは４−クロロ−フェニルでおる一般式（１
）の化合物が製造される。この発明の前記以外の好まし
い態様に従えば、Ｒ２が水素、ハロゲン、メチル又はフ
ェニルである一般式（Ｄの化合物が製造される。

この発明の特に好ましい態様に従えば、１−（４−クロ
ロ−フェニル）　−ａｓ−トリアジノ−〔６，１−ａ）
イソキノリニウム−プロミドが製造される。

Ｒ２がハロゲンである一般式（Ｉ）の化合物は新規であ
る。一般式の他の化合物は公知である（ＤＯ８Ｎｏ　３
．２１８．３８６　）。

この発明の他の観点に従えば、Ｒ２がノ１０グンでアシ
、そしてＲ４，Ｚ及びＡ″″が前記の意味を有する一般
式（１）の新規化合物が提供される。この発明の上記の
新規化合物は有用な薬理学的性質愛育し、そして第一に
抗抑制効果を表わす。Ｒ２が塩素である一般式（Ｉ）の
化合物は特に有用な薬理学的効果を。

有する。

この発明の方法の変法（、）に従えば、一般式（［［）
の出発物質から一般式Ｒ５０Ｈの化合物が除去される。

Ｒ３が水素である一般式（ＩＩ）の出発物質からは水が
除去される。この反応は、無水媒体中脱水剤の存在下で
加熱しながら行う。脱水剤として、無機酸無水物、好ま
しくは五酸化燐、オキシ垣ｆヒ燐、五塩化燐もしくはポ
リ燐酸、又は有機カルボン酸無水物、好ましくは無水酢
酸もしくは無水プロピオン酸を使用することができる。

脱水は、媒体として溶融物中で又は不活性水不含有機溶
剤中で行うことができる。過剰量の脱水剤は反応媒体と
しても機能することができる。水不含不活性有機溶剤と
して、例えばハロゲン化炭化水素（例えばクロロホルム
、四塩化炭素又はクロ四ベンゼン）、芳香族炭ｆヒ水素
（例えばキシレン、トルエン又ハベンゼン）、ジアルキ
ルアミド（例えばジメチルホルムアミド）、ジアルキル
スルホキシド（例えはジメチルスルホキシド）、環状エ
ーテル（例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン）、
脂肪族エーテル（？ｆｌえばソエチルエーテル）、他の
炭化水素（例えばｎ−ヘキサン又はガソリン）、又はア
セトニトリル、あるいはこれらの混合物全使用すること
かできる。反応は加熱のもとで、好ましくは、８０℃よ
り高温において、特に１００℃〜１２０℃において行う
。反応は大気圧において、又は真空中で行うことができ
る。

後者の場合には、反応は低温において行うことができる
。反応は数時間内に行なわれる。

Ｒ５７）ｉｃ１〜４アルキルである一般式（ＩＩ）の出
発物質からは炭素原子数１〜４個のアルカノールが除去
される。出発物質としてＲ３がメチルである一般式（Ｉ
ｔ）の化合物を用いるのが好ましい。アルカノールは、
好ましくは溶融物中、加熱のもとで除去する。好ましく
は８０℃〜１５０℃において実施するＯ 上記の反応においては、陰イオンを結合しない塩基仕度
を有する溶剤のみが使用可能である。

反応混合物はそれ自体公知の方法（例えば抽出、蒸発、
沖過等）により処理することができる。　。

一般式（ｎ）の出発物質は新規であり、そしてこの物質
の一般式（Ｉ）の化合物への転換は新しいタイプの反応
である。キノリニウム環又はイソキノリニウム環七含む
縮合系の場合においては、１位からヒドロキシ基又はア
ルコキシ基を除去することによる芳香族構造の形成は従
来知られていない。

この発明の方法の変法（ｂ）に従えば、一般式（ト）の
「両性イオン（Ｚｗｉｔｔｅｒｉｏｎ　）Ｊタイプの化
合物を一般式（財）の酸と反応せしめる。反応媒体とし
て、好ましくはＡ−を含有する酸が溶解する溶剤を使用
する。変法（、）に関して列挙した溶剤全使用すること
ができ、そしてアセトニトリルを使用するのが特に好ま
しい。反応は、０℃〜１５０℃、好ましくは１５℃〜３
５℃の範囲において行うことかできる。

一般式（ト）の出発物質は新規化合物であり、該ｒヒ合
物の一般式（Ｉ）の化合物への転換は新しいタイプの反
応である。

反応混合物はそれ自体公知の方法により処理することが
できる。

変法（ｃ）に従えば、Ｒ２がノ・ロダンである一般式（
Ｉ）の化合物を製造することができる。この方法は２つ
の変法により行うことができる。

変法（ｃｌ）に従えば、一般式（ト）の出発物賃金尿素
、及び脱水効果を有するハロゲン化剤と反応せしめ、そ
して所望により、こうして得られた生成物を、導入すべ
き陰イオンを含んで成る酸を用いてイオン交換する。ハ
ロゲン化剤として、無ｉｔ！Ａ酸ノ＼ライド、好ましく
はオキシ塩化燐、オキシ臭化燐、塩化チオニル、又は五
塩化燐ヲ徒用することができる。反応は、任意の適当な
不活性有機溶剤中で行うことができる。反応媒体として
、高沸点を有する溶剤（例えば、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド、ジクロロベンゼン又はキノリン、好
ましくはアセトニトリル）を用いるのが好ましい。

反応は、好ましくは上昇した温度、特に１００℃〜２５
０℃、有利には１１０℃〜１８０℃において行うことが
できる。

この発明の方法の変法（ｃ２）に従えば、一般式（ロ）
の化合物をハロゲン化剤と反応せしめ、そして所望によ
り、こうして得られた生成物を所望の陰イオンを含んで
成る酸と反応せしめる。ハロゲンｆヒ剤として、無機酸
ハライド（例えば、オキシ塩化燐、オキシ臭化燐、塩ｆ
ヒチオニル、又は五塩ｆヒ燐）を用いるのが好ましい。

過剰量のハロゲンｆヒ剤、又は不活性有機溶剤が反応媒
体として機能することができる。反応は加熱のもとで、
好ましくは１００℃〜２５０℃において行うことができ
る。

一般式（１）の化合物は、所望によりそれ自体公知の方
法によりその異性体に分離することができる。

一般式（１）の化合物において、陰イオンは所望により
、それ自体公知の方法によシ他の陰イオンと交換するこ
とができる。すなわち例えは、Ａ−として塩素イオン金
含有する一般式（１）の化合物は、過塩素酸で処理する
ことによシ、Ａ−として過塩素酸イオンを含有する一般
式（１）の対応化合物に転換することができる。Ａ″と
して臭素イオンを含有する一般式（Ｉ）の化合物は、他
の陰イオン、例えば過塩素酸イオンを含有する一般式（
１）のｆヒ合物から、テトラブチルアンモニウムプロミ
ドで処理することによシ製造することができる。

出発物質は次のようにして製造することができる。

一般式（ＩＩ）　、　（ＩＩ）、及び（ロ）の出発物質
は新規ｆヒ合物であシ、本出願人によシ本出願と同時に
出願された特許出願の明細書に記載されている。一般式
（ト）の出発物質は公知である（　ＤＯ８Ｎｏ　３，１
２８，３８６）。

前記の出発物質は、一般式（イ）の化合物を環化し、そ
してこうして得られた生成物を水もしくはアルカリ金属
アルコ−ラードと反応せしめ、又は該生成物を水性媒体
中で無機塩基で処理することによシ製造することができ
る。

この発明の方法の利点は、一般式（１）の化合物か卓越
した収率で一段階法で製造できることである。

他方、ＤＯ８Ｎｏ　３，１２８，３８６に従えば、Ｒ２
がハロゲン以外であシ、そしてＲ１，Ｚ及びＡ−が上記
の通シである一般式（１）の化合物が、この発明によっ
て達成される収率よりも低い収率上もって長い多段階合
成により製造される。

この発明の前記以外の態様に従えば、適当な不。

活性医薬担体及び／又は賦形剤と共に、Ｒ２がハロゲン
であシ、そしてＲ１，Ａ−及び２が前記の通シである一
般式（１）の化合物を活性成分として少なくとも１種類
含んで成る医薬組成物が提供される。

この医薬組成物は、それ自体公知の製薬工業的方法によ
り製造することができる。

この組成物は固体（例えば、錠剤、カプセル剤、被覆剤
、糖衣丸）、半固体（例えば軟ｌ１Ｆ）、又は液体（例
えば、溶液、懸濁液、乳剤）である。これら組成物は経
口投与又は非経口投与のために適当な形に仕上げること
ができる。

この発明の医薬組成物は担体を含有するであろう。この
担体林固形稀釈剤、増量剤、無菌水溶液又は非毒性有機
溶剤であろう。経口投与に適する錠剤は、甘味剤及び／
又は他の補助剤（例えば、澱粉、好ましくはポテトスタ
ーチ）、結合剤（例えばＩリビニルビロリドン、ゼラテ
ル）、清剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリ
ル硫酸す）　ＩＪウム又はタルク）、あるいは他の添加
物（例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第
二燐酸カルシウム等）を含有することができる。

経口投与に適する水性懸濁液及びエリキシルはさらに香
味料、色素、乳化剤、稀釈剤（例えば、水、エタノール
、プロピレングリコール又はグリセリン等）を含有する
ことができる。

非経口組成物は、医薬として許容される溶剤（例えば、
ゴマ油、ピーナツ油、水性プロピレングリコール、ツメ
チルホルムアミド等）、又は水溶性活性成分を使用する
場合には水金含有することができる。水性溶液は緩衝液
で処理することができ、又は液体稀釈剤（例えば塩ｆヒ
ナトリウム又はグルコース）によシ等張にすることがで
きる。

水性溶液は、静脈内投与、筋肉内投与、又は腹腔内投与
のために特に適当である。無菌水性溶液は公知の方法に
より調製される。

一般式（１）の活性成分の日用量は広範囲に変えること
ができ、そして幾つかの因子、特に使用される活性成分
の効力、投与方法、及び患者の状態に依存する。

次に、例によりこの発明をさらに詳細に説明する。但し
、これによシこの発明の範囲を限定するものではない。

里　３−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−ａｓ
　−）リアジノ［６＋’　１−　ａ　］インキノリニウ
ムーノや一クロレート １　ｉ　（０，００３３モル）の１−（４−クロロ−フ
ェニル）　−ａｓ　−トリアジノ［６，１−ａ〕イソキ
ノリン−５−イウム−３−オレートを沸点に加熱しなか
らオキシ塩化燐中に溶解し、次に過剰のオキシ塩化燐を
除去し、残渣を酢酸に懸濁し、そして０．５−の７０俸
過塩素酸全加える。こうして、１ｇの目的ｆヒ合物を黄
色結晶の形で得る。収率７２チ；融点２９２℃〜２９４
℃。

１．９Ｉ！（０，０２モル）のＮ−アミノ−１−（４−
クロロ−７エ＝ｋ）−イソキノリルケトン−バークロレ
ート、３ｇ（０，０５モル）の尿素、１５ＩｎＩ！ノオ
キシ塩比燐、及び３０１１Ｌｌのアセトニトリルの混合
物を沸点に加熱する。この溶液を蒸発せしめ、セして残
渣に２５ゴの７０％過塩素酸を加える。

こうして１．６ｇの目的化合物を得る。収率７６チ；融
点２９０℃（アセトニトリルとエーテルの混合物から）
。

２．５８ｇ（０，０１モル）の４−フェニル−４−ヒド
ロキシ−ａ８−トリアジノ（１，６−ａ）キノリン−１
１−イウム−３（４Ｈ）−イドを、８７ｄのアセトニト
リル中１１ｎｌ！の７０％過塩素酸と反応せしめる。生
成物が溶解した後エーテルを加える。

こうして、３．１ｐの目的化合物を針状結晶の形で得る
。収率９０俤：融点３２０℃〜３２１℃。

製造 ７．５ｉ０．０２モル）の１−フェニル−１−ヒドロキ
シ−１，２−ソヒドローａＳ−）リアジノ（６，１−ａ
〕インキノリニウムーノや一クロレート及び五酸「ヒ燐
の混合物を１００℃にて８時間加熱する。こうして７．
１ｙの目的ｆヒ合物を得る。収率１００％；融点２４５
℃〜２４６℃。

２．５８．１０．０１モル）の４−（４−クロロ−・フ
ェニル）−４−ヒドロキシ−ａＳ−）リアジノ［１，６
−ａ：］］キノリンー１１−イウムー３−４Ｈ）−イド
６、Ｂｍｉ：のアセトニトリル中１　ｗｔｌの７０％過
塩素酸と反応せしめる。出発物質か溶解した後エーテル
を加える。こうして、３．０ｇの目的化合物を針状結晶
の形で得る。収率８５％；融点２９３℃。

４−（４−フルオロ−フェニル）−４−ヒドロキシ−３
，４−ジヒドロ−＆Ｂ−トリアジノ〔１，６−ａ〕キノ
リニウムク四リドを、アセトニトリル中７０チ過塩素酸
と反応せしめる。こうして目的ｆヒ合物を得る。収率８
９％；融点２８２℃。

例３の方法を行う。但し出発物質として１，３−ジフェ
ニル−１−ヒドロキシ−ピリド（２，１−ｆ）−ａｓ−
トリアジニウム−２−（ＩＨ）−イドを使用する。得ら
れた１、３−ジフェニル−ピリド（２，１−ｆ：］−ａ
ｓ−）リアジニウム−バークロレートをテトラブチルア
ンモニウムプロミドで処理することにより１的化合＊を
得る。収率９８％；融点２７９℃〜２８０℃。

一トの製造 例６と同様の方法を行う。但し、出発物質として１−フ
ェニル−１−ヒドロキシ−３−メチル−１，２−ジヒド
ロ−ピリド（２，１−ｆｌ−ａ＠−トリアジニウム−ク
ロリド全使用する。９６チの収率で目的化合物を得る。

融点２７１℃。

１−（４−クロロ−フェニル）−１−メトキシ−１，２
−ジヒドロ−ａｓ−トリアツノ［６，１−ａ：１インキ
ノリニウムーノ！−クロレ−）ｋｌＯＯ℃より高温で加
熱する。メタノールを除去し、そして目的化合物音９０
チの収率で得る。融点２３９℃〜２４０℃。

３．９１．９（０，０１モル）の１−（４−クロロ−フ
ェニル）−ａｓ−）リアシノー［６，１−ａ：］インキ
ノリニウムーノや一りロレートｋ、８ｍｌのア七ト二ト
リル中３．１２ｇのテトラブチルアンモニウムプロミド
と反応せしめる。エーテルを添加することによって目的
ｆヒ合物を沈澱せしめる。こうして、３．２６．９の目
的化合物を得る。収率９０チ；融点２６４℃〜２６５℃
。

特許出願人 工ジット　ジョジセルペジェセティ　ジャール特許出願
代理人 弁理士　青　木　朗 弁理士　西　舘　和　之 弁理士　福　本　積 弁理士　山　口　昭　之 弁理士　西　山　雅　也 第１頁の続き ０発　明　者　ジェルジー　ハヨース　ハンガリー国。

６ ＠発明者　バール　ベンコー　ハンガリー国。

＠発明者　ラースロー　パツロシ　ハンガリー国。

ユ ■発明者　ルユザ　ペテーツ　ハンガリー国。

０発　明　者　力タリノ　グラッセル　ハンガリー国。

０発　明　者　イボルヤ　コシュオー　ノ１ンガリー国
。

ツキ− ブタペスト１．リスニヤイウツツア、３４−ブタペスト
１２．タルチヤイベ、ウツツア。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（１）、 〔式中、角はＣ１〜１ｏアルキル、又はフェニルもしく
   はナフチルであシ、そしてフェニル及びナフチルは場合
   によっては１個又は複数個のハロゲン、ニトロ、アミノ
   、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル及び／又は９１〜４ア
   ルコキシ置換基によジ置換されており； Ｒ２は水素、ハロゲン、０１〜，４アルキル、又ハフェ
   ニルもしくはナフチルであシ、そしてフェニル及びナフ
   チルは場合によりては１個又は複数個のハロゲン、ニト
   ロ、アミノ、ヒドロキシ、ｃ、〜４アルキル及び／又は
   Ｃ４〜４アルコキシ置換基にょジ置換されており； ２はブタ−１，３−ジェニル、又は次の式（ａ）もしく
   は（ｂ）、 で表わされる基であり；そして Ａ−は陰イオンである、〕 で表わされる化合物、及びその異性体の製造方法であっ
   て、 （、）　次の一般式（ＩＩ）、 以下余白 （式中、Ｚ　、　Ａ−、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を有
   し、セしてＲ３は水素又は０１〜４アルキルである、） で表わされる化合物から、一般式Ｒ３０Ｈで表わされる
   化合物を除去し；あるいは、 （ｂ）　次の一般式（ＩＩＩ）、 （式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，及びｚは前記の意味を有す
   る、） で表わされる両性イオン化合物を、次の一般式ω、（式
   中、Ａ−は前記の意味を有する、）で表わされる酸と反
   応せしめ；あるいは、（ｃ）　Ｒ２がハロダンであり、
   そしてＲ４，Ｚ及びＡ−が前記の意味を有する一般式（
   Ｉ）の化合物を製造するために、 （ＣＩ）　次の一般式（ト）、 （式中、Ｒ，、Ｚ及びＡ−は前記の意味を有する、）で
   表わでれる化合物音、尿素及び脱水効果を有するハロゲ
   ン化剤と反応せしめ、そして所望によｐこうして得られ
   た生成物を一般式（財）の酸と反応せしめ；あるいは、 （Ｃ２）次の一般式■、 以下余白 （式中、Ｒ１及び２は前記の意味を有する、）で表わさ
   れる化合物をハロゲン化剤と反応せしめ、そして所望に
   よりこうして得られた生成物を一般式（財）（式中人−
   は前記の意味愛育する）の酸と反応せしめ；そして所望
   により、 上記のようにして得られた一般式（Ｉ）の化合物をその
   異性体に分離し、そして／又は所望によシ陰イオンＡ−
   Ｑ他の陰イオンＡ−と交換することを特徴とする方法。 ２、変法（、）において、出発物質としてＲ３が水素で
   ある一般式Ｑ［）の化合物を使用する特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ３、脱水剤の存在下で加熱して反応を行う特許請求の範
   囲第２項記載の方法。 ４、変法（ａ）において、出発物質としてＲ３がメチル
   である一般式〇）の化合物を使用する特許請求の範囲第
   １項記載の方法。 ５、溶融状態で又は不活性有機溶剤の存在下で反応を行
   う特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、変法（Ｃ１）又は（Ｃ２）において、ノ・ログン化
   剤として無機酸塩化物を使用する特許請求の範囲第１項
   記載の方法。 ７．１００℃〜２００℃の温度において反応を行う特許
   請求の範囲第６項記載の方法。 ８、Ａ−がハロゲンイオン又は過塩素酸イオンである一
   般式（Ｉ）の化合物を製造する特許請求の範囲第１項〜
   第７項のいずれか１項に記載の方法。 ９、次の一般式（１）、 〔式中、Ｒ１は０１〜．。アルキル、又はフェニルもし
   くはナフチルであシ、そしてフェニル及びす７チルは場
   合によっては１個又は複数個のハロゲン、ニトロ、アミ
   ン、ヒドロキシ、０１〜４アルキル及び／又はＣ４〜４
   アルコキシ置換基により置換されておシ； Ｒ２はハロゲンであシ； Ｚはブタ−１，３−ジェニル、又は次の式（、）もしく
   は（ｂ）、 で表わされる基であシ；そして 、Ａ−は陰イオンである、〕 で表わされる化合物、及びその異性体。 １０．３−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−ａ
   ｓ　−トリアジノ［６，１−ａ：］−イソキノリニウム
   バークロレートである特許請求の範囲第９項記載の化合
   物。 １１、活性成分としての次の一般式（１）、〔式中、Ｒ
   １はＣ１〜１ｏアルキル、又はフェニルもしくはナフチ
   ルで６Ｄ、そしてフェニル及びナフチルは場合によって
   は１個又は複数個のハロダン、ニトロ、アミノ、ヒドロ
   キシ、Ｃ４〜４アルキル及び／又はＣ４〜４アルコキシ
   置換基により置換されてお９； Ｒ２はハロゲンであり； ｚはブタ−１，３−ジェニル、又は次の式（、）もしく
   は（ｂ）、 以下余白 で表わされる基であシ；そして Ａ−は陰イオンである、〕 で表わされる化合物、又はその異性体の少なくとも１つ
   を、適当な不活性医薬担体及び／又は賦形剤と共に含ん
   で成る医薬組成物。