SE463153B - Foerfarande foer framstaellning av kondenserade as-triazinderivat - Google Patents

Description

465 155 eller (b) (b) / och A- är en anjon, av en fysiologiskt godtagbar organisk eller oorganisk syra, företrädesvis en halogenid-, perklorat- eller sulfonatanjon, vilket kännetecknas av att man från en förening med den allmänna formeln II R ÛRB H l N H2 (II) Z, ,/ A C) där Z, A-, R1 och R2 har ovan angivna betydelse och R3 Står för väte eller C1_u-alkyl, avspjälkar en förening med den allmänna formeln R3OH under uppvärmning vid närvaro av ett 2=< dehydratiseringsmedel, och om så önskas uppdelar en erhållen förening med den allmänna formeln I i dess isomerer och/eller om så önskas byter ut en A--anjon mot en annan A -anjon.

Uttrycket "alkyl", som används genom hela beskriv- ningen, hänför sig till alkylgrupper med rak eller grenad kedja, t.ex. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tert.butyl etc.

Nämnda alkylgrupper har företrädesvis 1-6, speciellt fördelaktigt 1-U kolatomer. Uttrycket "alkoxigrupper" hänför sig till alkoxigrupper med rak eller grenad kedja, t.ex. metoxi, etoxi, isopropoxi, etc. Uttrycket "halogen" omfattar fluor-, klor-, brom- och jodatomerna. 463 155 A- står för en farmaceutiskt godtagbar oorganisk eller organisk anjon, t.ex. en halogenidanjon - företrädesvis klorid, bromid eller jodid - eller perklorat, metansulfonat, etansulfonat eller p-toluensulfonat.

I enlighet med ett föredraget drag av föreliggande upp- finning framställs föreningar med den allmänna formeln I, i vilken Z är en grupp med den allmännâ formeln (b). I enlighet med ett ytterligare föredraget drag av föreliggande uppfin- ning framställs föreningar med den allmänna formeln I, i vil- ken R1 står för fenyl, eventuellt substituerad i U-ställning, företrädesvis för H-klorfenyl. I enlighet med ännu ett före- draget drag av föreliggande uppfinning framställs föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R2 är väte, halogen, metyl eller fenyl. A I enlighet med ett speciellt föredraget drag av före- liggande uppfinning framställs 1-(H-klorfenyl)-as-triazino- (6,1-a)isokinolinium-bromid.

Föreningarna med den allmänna formeln I, i vilken R2 är halogen, är nya. De andra föreningarna med den allmänna formeln är kända (DOS 3 218 386).

I enlighet med en ytterligare aspekt av föreliggande uppfinning âstadkommes nya föreningar med den allmänna for- meln I, i vilken R2 är halogen och R1, Z och A- har ovan an- givna betydelse. Nämnda nya föreningar enligt föreliggande uppfinning besitter värdefulla farmakologiska egenskaper och uppvisar framför allt antidepressiv verkan. Föreningar med den allmänna formeln I, i vilken R2 är klor, har speciellt fördelaktig farmakologisk verkan.

I enlighet med förfarandet enligt föreliggande upp- finning avspjälkas en förening med den allmänna formeln R30H från ett utgångsmaterial med den allmänna formeln II.

Från utgångsmaterialet med den allmänna formeln II, i vilken R3 är väte, avspjälkas vatten. Reaktionen utföres i vattenfritt medium, i närvaro av ett hydratiseringsmedel, under uppvärmning. Som dehydratiseringsmedel kan en oorganisk 465 155 u syraanhydrid - företrädesvis fosforpentoxid, fosforoxiklorid, fosforpentaklorid eller polyfosforsyra - eller en organisk karboxylsyraanhydrid - företrädesvis ättiksyraanhydrid eller propionsyraanhydrid - användas. Det är speciellt fördelaktigt att använda fosforpentoxid som dehydratiseringsmedel.

Dehydratisering kan utföras i smälta elleri ett inert, vattenfritt, organiskt lösningsmedel som medium. överskottet av dehydratiseringsmedlet kan även spela rollen av reaktions- medium. Som vattenfritt, inert, organiskt lösningsmedel kan användas t.ex. halogenerade kolväten (såsom kloroform, kol- tetraklorid eller klorbensen), aromatiska kolväten (t.ex. xylen, toluen eller bensen), dialkylamider (t.ex. dimetyl- formamid), dialkylsulfoxider (t.ex. dimetylsulfoxíd), cykliska etrar (t.ex. tetrahydrofuran eller dioxan), alifatiska etrar (t.ex. dietyleter), andra kolväten (t.ex. n-hexan eller ben- sin) eller acetonitril eller en blandning därav. Reaktionen utföres under uppvärmning, företrädesvis vid en temperatur över 8000, speciellt vid 100-120OC. Reaktionen kan utföras vid atmosfärstryck eller i vakuum. I det senare fallet kan reaktionen utföras vid lägre temperatur. Reaktionen äger rum inom nâgra timmar.

Från utgångsmaterial med den allmänna formeln II, i vilken R3 är C1_u-alkyl, avspjälkas en alkanol med 1-U kol- atomer. Det är föredraget att som utgångsmaterial använda en förening med den allmänna formeln II, i vilken R3 är metyl.

Alkanolen avspjälkas företrädesvis under uppvärmning i smälta.

Man kan företrädesvis arbeta vid 80-150°C.

I nämnda reaktioner kan endast användas lösningsmedel med sådan basicitet att de inte binder anjonen.

Reaktionsblandningen kan upparbetas med i och för sig kända metoder (t.ex. extraktion, indunstning, filtrering, etc.).

Utgångsmaterialen med den allmänna formeln II är nya och deras överföring i föreningar med den allmänna formeln I är en reaktion av ny typ. I fallet med kondenserade system omfattande en kinolin- eller isokinolinring var det inte tidigare känt att bilda den aromatiska strukturen genom att avlägsna en hydroxyl- eller alkoxigrupp från 1-ställningen. g) 5 465 155 Föreningen med den allmänna formeln I kan uppdelas i sina isomerer genom i och för sig kända metoder, om så önskas.

I föreningen med den allmänna formeln I kan anjonen bytas ut mot en annan anjon med i och för sig kända metoder, om så önskas. Sålunda kan exempelvis en förening med den allmänna formeln I innehållande en kloridjon som A- omvandlas till mot- svarande förening med den allmänna formeln I innehållande en perkloratjon som A- genom behandling med perklorsyra. Före- ningar med den allmänna formeln I innehållande en bromidjon som A- kan framställas från föreningar med den allmänna for- meln I innehållande en annan anjon - t.ex. en perkloratjon - som A- genom reaktion med tetrabutylammoniumbromid.

Fördelen med förfarandet enligt föreliggande uppfinning är att föreningarna med den allmänna formeln I kan framställas genom en enstegsmetod med utmärkta utbyten. Å andra sidan fram- ställs föreningarna med den allmänna formeln I (i vilken R2 har annan betydelse än halogen och R1, Z och A har samma betydelse som ovan) enligt DOS 3 128 386 genom en lång flerstegssyntes med lägre utbyten än som kan uppnås genom föreliggande uppfin- ning.

Av föreningarna enligt föreliggande uppfinning åstad- kommes farmaceutiska kompositioner innehållande som aktiv be- ståndsdel minst en förening med den allmänna formeln I (i vil- ken R2 står för halgoen och R1, A- och Z har ovan angivna bety- delse)"i blandning med lämpliga inerta farmaceutiska bärare och/eller bindemedel.

Nämnda farmaceutiska kompositioner kan framställas genom i och för sig från farmaceutiska indistrin kända metoder.

Kompositionerna kan vara fasta (t.ex. tabletter, kapslar, överdragna piller, dragéer), halvfasta (t.ex. salvor) eller flytande (t.ex. lösningar, suspensioner, emulsioner). Komposi- tionerna kna färdigställas i former ämpliga för oral eller parenteral administrering.

De farmaceutiska kompositionerna kan innehålla bärare.

Nämnda bärare kan vara fasta utspädningsmedel, fyllmedel, sterila vattenhaltiga lösningar eller icke-toxiska organiska lösningsmedel. Tabletterna lämpliga för oral administrering 465 153 kan innehålla sötningsmedel och/eller andra hjälpmedel (t.ex. stärkelse, företrädesvis potatisstärkelse), bindemedel (t.ex. polyvinylpyrrolidon, gelatin), glidmedel (t.ex. magnesium- stearat, natriumlaurylsulfat ellertalk) eller andra tillsat- ser (t.ex. natriumcitrat, kalciumkarbonat, dikalciumfosfat, etc.). De vattenhaltiga suspensionerna och elixiren lämpliga för oral administrering kan vidare innehålla arommedel, färg- ämnen, emulgermedel, utspädningsmedel (t.ex. vatten, etanol, propylenglykol eller glycerol, etc.).

De parenterala kompositionerna kan innehålla farmaceu- tiskt accepterbara lösningsmedel (t.ex. sesamolja, jordnöts- olja, vattenhaltig propylenglykol, dimetylformamid, etc.) eller vatten, när vattenlösliga aktiva beståndsdelar används.

De vattenhaltiga lösningarna kan behandlas med en buffertlös- ning eller göras isotoniska med hjälp av ett flytande utspäd- ningsmedel (t.ex. natriumklorid eller glukos). De vattenhal- tiga lösningarna är speciellt lämpliga för intravenös, intra- muskulär eller intraperitoneal administrering. De sterila vattenhaltiga lösningarna framställs genom i och för sig kända metoder.

Den dagliga doseringen av den aktiva beståndsdelen med den allmänna formeln I kan varieras inom vida gränser och beror på många faktorer, speciellt verkningsförmågan för den använda aktiva beståndsdelen, administreringsmetoden och patien- tens tillstånd.

Ytterligare detaljer hos föreliggande uppfinning finns i följande exempel utan att skyddsomfånget begränsas till nämnda exempel.

Exempel 1 Pramställning av 3-klor-1-(H-klorfenyl)-as-triazino(6,1- a)isokinolinium-perklorat. 1 g (0,0033 mol) 1-(U-klorfenyl)-as-triazino(6,1-a)iso- kinolin-5-ium-3-olat löses i fosforoxiklorid under uppvärmning till kokning, varefter överskottet av fosforoxiklorid avlägsnas, återstoden suspenderas i ättiksyra och 0,5 ml 70% perklorsyra tillsättes. Sålunda erhålles 1 g av den önskade föreningen i form av gula kristaller. Utbyte 72%. Smp. 292-294°C. fw 463 153 Exempel 2 Framställning av 3-klor-1-(H-klorfenyl)-as-triazino(6,1- -a)isokinolinium-perklorat.

En blandning av 1,9 g (0,02 mol) N-amino-1-(H-klorfenyl)- isokinolylketon-perklorat, 3 g (0,05 mol) urea, 15 ml fosfor- oxiklorid och 3Q ml acetonitril värms till kokning. Lösningen indunstas och till återstoden sätts 25 ml 70% perklorsyra.

Sålunda erhålles 1,6 g av den önskade föreningen, utbyte: 76%.

Smp. 290OC (fràn en blandning av acetonitril och eter).

Exemgel 3 Framställning av 1-fenyl-as-triazino(6,1-a)isokinolinium- perklorat.

En blandning av 7,5 g (0,02 mol) 1-fenyl-1-hydroxi-1,2- dihydro-as-triazino(6,1-a)isokinolinium-perklorat och fosfor- pentoxid värms vid 1000C i 8 h. Sålunda erhålles 7,1 g av den önskade föreningen, utbyte: 100%. Smp. 245-2U6°C.

Exemgel 4 Framställning av 1-(4-klorfenyl)-as-triazino(6,1-a)iso- kinolinium-perklorat. 1-(4-klorfenyl)-1-metoxi-1,2-dihydro-as-triazino(6,1-a)- isokinolinium-perklorat värms vid en temperatur över 100°C.

Metanol spaltas av och den önskade föreningen erhålles i ett utbyte av 90%, smp. 239-2H0OC.

Claims (6)

f><< 463 155 Patentkrav

1. Förfarande för framställning av föreningar med den allmänna formeln I / 2 ' (I) \"ÉJN o z_/ A och isomerer därav i vilken R1 är C1_10-alkyl eller fenyl eller naftyl, varvid de båda senare eventuellt är substituerade med en eller flera ha- logen-, nitro-, amino-, hydroxi-, C1_u-alkyl- och/eller C1_u-alkoxisubstituenter; ' R2 representerar väte, halogen, C1_1u-alkyl eller fenyl eller naftyl, varvid de båda senare grupperna eventuellt är sub- stituerade med en eller flera halogen-, nítro-, amino-, hydroxi-, C1_u-alkyl- och/eller C1_n-alkoxisubstituenter; Z är buta-1,3-dienyl eller en grupp med formeln (a) (a) eller (b) (b) och A är en anjon av en fysiologiskt godtagbar organisk eller 41 465 153 oorganisk syra, företrädesvis en halogenid-, perklorat- eller sulfonatanjon, k ä n n e t e c k n a t av att man från en förening med den all- männa formeln II “\T,ff 2 | (n) där Z, A-, R1 och R2 har ovan angivna betydelse och R3 betecknar väte eller C1_u-alkyl, avspjälkar en förening med den allmänna formeln R30H under uppvärmning vid närvaro av ett dehydratise- ringsmedel, och om så önskas uppdelar en erhâllen förening med den allmänna formeln I i dess isomerer och/eller om så önskas byter ut en A--anjon mot en annan A--anjon.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man som utgångsmaterial använder en förening med den allmänna formeln II, i vilken R3 är väte.

3. Förfarande enligt krav 2, k ä n n e t e c k n a t av att man utför reaktionen under uppvärmning i närvaro av ett dehy- dratiseringsmedel - företrädesvis en oorganisk syraanhydrid - spe- ciellt fosforpentoxid, fosforoxiklorid, fosforpentaklorid eller polyfosforsyra - eller en organisk karboxylsyraanhydrid - företrä- desvis ättiksyraanhydrid eller propionsyraanhydrid.

4. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att man som utgångsmaterial använder en förening med den allmänna formeln II, i vilken R3 är metyl.

5. Förfarande enligt krav 4, k ä n n e t e c k n a t av att man utför reaktionen under uppvärmning i smälta eller i när- varo av ett inert, organiskt lösningsmedel, företrädesvis aceto- nitril.

6. Pörfarande enligt något av kraven 1 - 5, k ä n n e - t e c k n a t av att man framställer föreningar med den allmän- na formeln I, i vilken A- är en halogenid-eller perkloratanjon.