CS264264B2

CS264264B2 - Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-trlazíuu

Info

Publication number: CS264264B2
Application number: CS854725A
Authority: CS
Inventors: Andras Dr Messmer; Sandor Dr Batori; Gyoergy Dr Hajos; Pal Dr Benko; Laszlo Dr Pallos; Lujza Dr Petoecz; Katalin Dr Grasser; Ibolya Dr Kosoczky
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-09-20
Filing date: 1985-06-27
Publication date: 1989-06-13

Description

Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-trlazíuu

Vynález se týká nového výhodnějšího způsobu přípravy zčásti nových kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I na, alkylsikupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/ /nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, •Z představuje buta-l,3-dienylskupinu nebo skupinu vzorce a) alkylskupinu s 1 až 10 aCS 264 264 B2 a jejich isomerů kde

Ri představuje torny uhlíku nebo fenyl- nebo naftylskupinu, přičemž dvě posledně jmenované skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, kterými jsou halogen, nitroamino-, hydroxyskupina, alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R2 představuje vodík, halogen, alkylskupinu s 1 až 14 atomy uhlíku nebo fenyl- nebo naftylskupinu, přičemž dvě posledně jmenované skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, kterými jsou halogen, nitro-, amino-, hydroxyskupi-

a

A^- představuje anion fyziologicky vhodné organické nebo anorganické kyseliny, s výhodou halogenidový, chloristanový nebo sulfonátový anion.

Pod pojmem „alkylskupina“, jak se ho používá v tomto· popisu, se rozumí alkylskupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem (například methyl-, ethyl-, η-propyl-, isopropyl-, terc.butylskupiina, atd.). Tyto alkylskuplny mají přednostně 1 až 6 atomů uhlí264264 ku, zvláště s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku. Pojmu „alkoxyskupina“ se používá pro oznáčení alkoxyskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem (jako je například methoxy-, ethoxy-, isopropoxyskupina, atd.). Pod pojem „halogen“ spadají atomy fluoru, chloru, bromu a jodu.

A^- přednostně představuje například chloridový, bromidový nebo jodidový -anion nebo chloristanový, methan-sulfonátový, ethansulfonátový nebo p-toluensulfonátový anion.

Sloučeniny obecného vzorce I, kde R2 představuje halogen a ostatní symboly, mají shora uvedený význam, jsou nové. Ostatní sloučeniny tohoto obecného vzorce jsou známé (DOS -č. 3 218 386).

Známé sloučeniny obecného vzorce I, tj. sloučeniny, ve kterých R2 má jiný význam než význam halogenu a Ri, Z a A^- mají shora uvedený význam, byly až -dosud připravovány zdlouhavou mnohastupňovou syntézou popsanou v DOS č. 3 128 386, přičemž výsledné produkty byly získány v poměrně nízkém výtěžku.

Tyto nevýhody odstraňuje způsob podle vynálezu, který se vyznačuje tím, že se sloučenina typu „zwitteriontu“ obecného vzorce II

kde

Ri, R2 a Z mají shora uvedený význam a -R3 představuje vodík nebo alkylskupinu s až 4 atomy uhlílku, nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce III

H+ A(III) kde A^- má shora uve-deiný -význam, a získaná -sloučenina obecného vzorce I se popřípadě rozdělí na své isomery a/nebo se popřípadě anion A^- vymění za jiný -anion

A.

-Podle přednostního provedení způsobu podle vynálezu se připravují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Z představuje skupinu obecného vzorce b). Podle dalšího přednostního provedení způsobu podle vynálezu se připravují sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých Ri představuje fenylskupinu, popřípadě substituovanou halogenem v poloze 4, přednostně 4-chlorfenylskupinu. Podle ještě dalšího přednostního provedení způsobu podle vynálezu se připravují sločeniny obecného vzorce I, ve kterých

R2 představuje vodík, halogen, methylskupinu nebo fenylskupinu.

Podle obzvláště výhodného provedení způsobu podle vynálezu se připravuje l-(4-chlorf enyl J-as-triazino [ 6,1-a ] isochinoliniu-mbromid.

Shora definované nové sloučeniny obecného vzorce I vykazují užitečné farmalkologické vlastnosti a zejména mají účinek jako antidepresa-nty. Obzvláště užitečnou farmakologickou účinnost mají ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R2 představuje chlor.

Při způsobu podle vynálezu se sloučenina typu „Zwitteriontu“ obecného vzorce II nechává reagovat s kyselinou obecného vzorce III. Reakce se provádí v bezvodém prostředí. Jako reakčního prostředí se může přednostně používat takových rozpouštědel, ve kterých je kyselina obsahující anion A“ rozpustná.

Jako bezvodých inertních organických rozpouštědel se -může použít například:

halogenovaných uhlovodíků (jako je chloroform, tetrachlormetha-n nebo chlorbenzen), aromatických uhlovodíků (například xylenu, toluenu nebo benzenu, dialikylamidů (-například dimethylformamidu), dialkylsulfoxidů (například dimethylsulfoxidu), cyklických etherů (například tetrahydrofuranu nebo dioxanu), alifatických etherů (například diethyletheru), jiných uhlovodíků (například n-hexanu nebo benzinu) nebo acetonitrilu nebo jejich směsí.

Zvláště výhodným rozpouštědlem je acetonitril. Reakce se může provádět při teplotě v rozmezí od 0 do 150 °C, přednostně při teplotě od 15 do 35 °C.

Výchozí látky obecného vzorce II jsou nové sloučeniny a jejich konverze -na sloučeniny obecného vzorce I je reakcí nového typu.

Reaíkční směs se může zpracovat o sobě známými způsoby.

Sloučenina obecného vzorce I se může popřípadě o sobě známými postupy dělit na své isomery.

Ve sloučenině obecného vzorce I se popřípadě může anion vyměnit o sobě známými postupy za jiný anion. Tak se například sloučenina obecného vzorce I obsahující jako anion A^- chloridový anio-n může převést na odpovídající sloučeninu obecného vzorce

I obsahující jako A“ chloristanový anion reakcí s kyselinou chloristou. Sloučeniny obecného vzorce I, obsahující jako A bromidový anion se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce I obsahujících jiný anion, například chloristanový anion, reakcí s tetrabutylamoniumbromidem.

Výchozí látky obecného vzorce I jsou no,vé sloučeniny, jejichž způsob výroby je chráněn v čs. patentu č. 264 262.

Výhodou způsobu podle vynálezu je, že se jím mohou sloučeniny obecného vzorce I připravit v jednom stupni ve výborném výtěžku.

Nové sloučeniny obecného vzorce I podobně jako 1 známé sloučeniny obecného vzorce I, je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které jako účinnou složku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, kde R; představuje halogen a R3, A^- a Z mají shora uvedený význam, ve spojení s vhodnými inertními farmaceutickými nosiči a/nebo excipienty.

Tyto farmaceutické prostředky se mohou připravovat způsoby, které jsou ve farmaceutickém průmyslu o sobě známé.

Prostředky mohou být pevné (například tablety, kapsle, povlečené pilule, dražé), polopevné (tj. masti] nebo kapalné (například roztoky, suspenze, emulze]. Je možno Je finalizovat na formu vhodnou pro orální nebo parenterální aplikaci.

Farmaceutické prostředky mohou obsahovat nosiče. Těmito nosiči mohou být pevné nosiče, plniva, sterilní vodné roztoky nebo netoxická organická rozpouštědla. Tablety vhodné pro orální podávání mohou obsahovat sladidla a/nebo jiné pomocné látky (například škrob, přednostně bramborový škrob], pojivá (například polyvinylpyrrolidon, želatinu), lubrikanty (například stearan hořečnatý, natriumlaurylsulfát nebo mastek) nebo jiné přísady (například citran sodný, uhličitan vápenatý, střední fosforečnan vápenatý, atd.). Vodné suspenze a elixíry vhodné pro orální podávání mohou dále obsahovat příchutě, barviva, emulgátory, ředidla (například vodu, ethanol, propylenglykol nebo glycerol atd.].

Parenterální prostředky mohou obsahovat farmaceuticky vhodná rozpouštědla (například sezamový olej, arašídový olej, vodný propylenglykol, dimethylformamid, atd. J nebo vodu, v případě, že se používá vodorozpustných účinných přísad. Vodné roztoky mohou být tlumeny vhodným roztokem pufru nebo mohou být isotonizovány pomocí vhodného kapalného ředidla (například roztoku chloridu sodného nebo glukosy). Vodné roztoky jsou obzvláště vhodné pro intravenózní, intramuskulární nebo intraperitoneální podávání. Sterilní vodné roztoky se připravují o sobě známými způsoby.

Denní dávka účinné přísady obecného vzorce I může kolísat v širokých mezích a závisí na několika faktorech, zejména na účinnosti použité účinné přísady, způsobu podávání a stavu pacienta.

Další podrobnosti vztahující se k vynálezu jsou uvedeny v následujících příkladech provedení. Příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném směru neomezují.

Příklad 1

Příprava 4-fenyl-as-triazino[ 1,6-a jchinoliniumperchlorátu

2,58 g (0,01 molu) 4-fenyl-4-hydroxy-as-triazino [ 1,6-aj chinolin-ll-ium-3 (4H) -Idu se nechá reagovat s 1 ml 70% kyseliny chloristé v 8 ml acetonitrilu. Po rozpuštění produktu se přidá ether. Získá se 3,1 g požadované sloučeniny ve formě jehličkovitých krystalů. Výtěžek je 90%, teplota tání 3210 až 321 °C.

Příklad 2

Příprava 4-(4-chlorfenylj-as-triazino[ 1,6-a]chinoliniumperchlorátu

2,58 g (0,01 molu) 4-(4-chlorf enyl)-4-hydroxy-as-triazlnoi[ 1,6a ] chinolin-ll-ium-3-(4H)-idu se nechá reagovat s 1 ml 70% kyseliny chloristé v 8 ml acetonitrilu. Po rozpuštění výchozí látky se přidá ether. Získá se 3,0 g požadované sloučeniny ve formě jehličkovitých krystalů. Výtěžek je 85 %, teplota tání 293 ^CC.

Příklad 3

Příprava 4- (4-fluorfenyl)-as-triazino[ 1,6-a ] chinoliniumperchlorátu

4- (4-f luorfenyl j -4-hydroxy-3,4-dihydro-as-triazino[ 1,6-ajchinoimiumchlorid se nechá reagovat se 70% kyselinou chloristou v acetonitrilu. Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 89 %, teplota tání 282 °Ό.

P ř í k 1 a ď 4

Příprava l,3-difenylpyrido(2,l-f]-as-triazlniumbromidu

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 1 pouze s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije 1,3-difenyl-l-hydroxypyrldof 2,14: ] -as-triazinium-2- (1Ή )-idu. Na získaný l,3-difenylpyrido(2,l-f j.-as-triaziniumperchlorát se působí tetrabutylamoniumbromidem. Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 93 %, teplota tání 279 až 280 °C.

Příklad 5

Příprava l-fenyl-3-methylipyrido(2,l-f]-as-triaziniumperchlorátu

Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 3 pouze s tím rozdílem, že se jako výchozí látky použije l-fenyl-l-hydroxy-3-methyl-l,2-dihydropyrido[2,l-f]-as-triaziniumchloridu. Požadovaná sloučenina se získá ve výtěžku 96 %. Teplota tání je 271 °C. Příklad 6

3,91 g (0,01 molu) l-(4-chlOrfenyl)-as-triaziino [ 6,1-a ] isochinoliniumperchlorátu se nechá reagovat s 3,12 g tetrabutylamoniumbromldu v 8 ml acetonitrilu. Požadovaná sloučenina se vysráží přídavkem etheru. Získá se 3,26 g požadované sloučeniny, výtěžek je 90 %, teplota tání 264 až 265 °C.

Příprava 1- (4-chlorf enyl j -as-triazino [ 6,1-a j isochinoliniumbromidu

Claims

VYNÁLEZU

1. Způsob přípravy kondenzovaných derivátů as-triazinu obecného vzorce I nebo bj

Θ (I) a jejich isomerů, kde íb) a

A představuje anion fyziologicky vhodné organické nebo anorganické kyseliny, s výhodou halogenidový, chloristanový nebo sulfonátový anion vyznačující se tím, že se sloučenina typu „zwitteriontu“ obecného vzorce II

Rí představuje alkylskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo fenyl- nebo naftylskupinu, přičemž dvě posledně jmenované skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, kterými jsou halogen, nitro-, amino-, hydroxyskupina, alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkoxysfcupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

R2 představuje vodík, halogen, alkylskupínu s 1 až 14 atomy uhlíku, nebo fenylnebo naftylskupinu, přičemž dvě posledně jmenované skupiny jsou popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, kterými jsou halogen, nitro-, amino-, hydroxyskupina, alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku a/nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku,

Z představuje buta-l,3-dienylskupinu nebo skupinu vzorce aj (a.) °r₃

Θ'

N ®

T(h kde

Ri, R2 a Z mají shora uvedený význam a

R3 představuje vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce III

H+ A- (III) kde A^- má shora uvedený význam, a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě rozdělí na své isomery a/nebo se popřípadě anion A^- vymění za jiný anion A.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačujíc! se tím, že se vychází ze sloučenin výše uvedených obecných vzorců za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde A^- představuje halogenidový nebo chloristanový ion a ostatní symboly mají shora uvedený význam.

Severografia, n. p. závod 7, Moat

Cena 2,40 Kčs