PT97509A - Novos derivados da difenilmetilpiperazina. processo para a sua preparacao - Google Patents

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methyl
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Aurelio Orjales-Venero
Luisa Alonso-Cires
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Espanola Prod Quim Farm
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Description

PATENTE DE INVENÇÃO DE "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DA DIFENILMETILPIPERAZINA"
REQUERENTE FÁBRICA ESPANOLA DE PRODUCTOS QUÍMICOS Y FARMACÊUTICOS, S.A. (FAES)
INVENTORES
AURÉLIO ORJALES-VENERO LUISA ALONSO-CIRÊS ****************************************************************************** O presente invento refere-se a uma serie de novos derivados da difenilmetilpiperazina de fórmula I e seus sais de adição com ácidos farmacêuticamente aceitáveis, descrevendo-se o processo de preperação dos mesmos.
Os novos derivados da difenilmetilpiperazina tem por formula geral A —
B — C
I em que A e um grupo benzidrilo, opcionalmente substituído por um halogóneo, de preferencia cloro; B e um grupo carbonilo, acilamino N-substituTdo por um grupo alquilo de cadeia curta, ou um grupo alquilo de cadeia curta e C ê um grupo arilo substituído ou não, heteroarilo, substituído ou não, arilalquilo ou heteroarilalquilo, sendo o alquilo de cadeia curta. Os substitutos dos grupos arilo e heteroarilo são um halogêneo, de preferência cloro, e/ou os grupos me-toxi, meti lo e amino. Entre os ácidos farmacêuticamente aceitáveis para a preparação de sais de adição encontram-se ácidos inorgânicos e orgânicos, como os ácidos clorídrico, oxalico e fumãrico. 0 processo de preparação dos novos derivados da difenilmetilpipe- = 2 = 1-7* razina a que se refere esta patente consiste em fazer reagir uma amina de formula geral: ------ (X)-Ph / \ ,, ^TCHN N—Y —
Ph^ \_/ em que X pode ser hidrogénio ou halogéneo, de preferencia cloro, e Y pode ser hidrogénio, um grupo amino, ou um grupo alquilenamino no qual a cadeia carbo-nada contem dois, tres ou quatro átomos de carbono, com um cloreto de um ácido benzoico, que pode estar substituído numa ou varias posições por um halogé-neo, um grupo amino, um grupo metoxi ou um grupo meti lo; ou com o cloreto de um acido heteroaromático, no qual o heteroátomo pode ser oxigénio, enxofre ou nitrogénio que faz parte de um ciclo de quatro ou cinco átomos de carbono e que pode estar substituído por um ou mais grupos metilo, um halogeneo que pode ser cloro, ou um anel aromático; ou com o cloreto de um ácido alcanõico ou al-quenoico, substituído por um ciclo heteroaromático ou por um grupo fenilo. A reacção realiza-se num dissolvente orgânico apropriado, como diclorometano, te-traidrofurano ou éter, e à temperatura ambiente, em presença de substâncias básicas como trietilamina ou bicarbonato de sódio.
Os compostos em que B, na formula geral I, e um grupo meti leno, obtem-se por redução dos compostos correspondentes em que B é um grupo carbo-nilo, com um agente redutor apropriado como são o hidreto de li ti o e aluminio, o sódio e o borohídreto sõdico.
Os compostos que constam do presente invento são farmacologicamente activos como foi manifestado em ensaios de actividade que foram realizados. Assim, mediante as técnicas descritas originariamente por Mota (Life Sciences, 12, 917, 1963) e Lefebvre e col. (C. R. Soc. Biol., 156, 183, 1962) determinou--se que todos os compostos possuem actividade antihistaminica e anti-alérgica, com um nível em quase todos eles na categoria evidenciada pelos compostos utilizados como referencia, que foram terfenadina e cetotifeno.
Os seguintes exemplos dão mais pormenores sobre o invento sem que este fique, de modo algum, limitado aos mesmos.
Exemplo 1 = 3 =
Preparação de 1-di fenilmeti1-4-(2-ti ofencarboni1)pi perazina (1)
Dissolvem-se 2.5 g de benzidrilpiperazina em 20 ml de tetraidro-furano, juntando 1.5 ml de trietilamina. Sobre a dissolução deitam-se em gotas a 09 C, 1.5 g de cloreto de tenoilo dissolvidos em 20 ml de tetraidrofurano. Terminada a adição deixa-se a agitar ã temperatura ambiente durante uma hora, ao fim da qual se juntam 40 ml de água e se extrai com 20 ml de diclorometano, tres vezes. Separa-se a camada orgânica e seca-se com sulfato de sódio anidro, destilando o dissolvente no vãcuo. 0btem-se 3,7 g de um solido branco que se purifica por cromatografia de coluna empregando diclorometano/metanol (9/1) como eluente. P. F.: 127-8Q C. Preparam-se de forma análoga: 2. 1-(4-clorobenzidril)-4-(2-tiofencarbonil)piperazina.
Decompóe-se ao fundir. 3. 1-difenilmetil-4(3-indolicarboni1)piperazina. P. F.:
Superior a 260Q C. 4. 1-(4-ami ηο-5-cloro-2-metoxi benzoi1)-4-di fenilmeti1 pi perazi na. P. F.: 190-2Q C.
5. 1-(4-ami ηο-5-cloro-2-metoxi benzoi1)-4-(-4-clorobenzi dri1)pi perazi na P. F.:152-4Q C
Exemplo 2
Preparação de N-(4-difenilmeti1-1- piperazinil)-2-tiofencarboxamida (6)
Dissolvem-se 2.7 g de l-amino-4-difenilmetilpiperazina em 20 ml de diclorometano, adicionando 1.5 g de pi ridina a seguir. Deitam-se em gotas a OQ C 1,5 g de cloreto de tenoilo dissolvidos em 20 ml de diclorometano. Man-tem-se a agitação durante uma hora, ã temperatura ambiente, ao fim da qual se juntam 40 ml de agua e se extrai, juntando 20 ml de diclorometano duas vezes mais. A camada orgânica seca-se com sulfato de sÕdio anidro e elimina-se o dissolvente por destilação no vãcuo. Obtem-se 3.8 g de um sólido que se recris-taliza em etanol/ãgua, com um ponto de fusão de 190-2Q C.
Preparam-se de forma análoga: 7. N-(4-difenilmetil-l-piperazinil)-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida. = 4 = h' P.F.: 223-59. C. 8. N-(4-difenilmetil-l-piperazini)benzamida. P. F.: 215-79. C. 9. N-(4-di feniImeti1-1-pi perazi ni1)3-meti1benzami da. P. F.: 134-69. C. 10. N-(4-di feniImeti1-1-pi perazi ni1)-3-feni1propenami da. P. F.: 177-99. C. 11. N-(4-difenilmeti1-1-pi perazi ni1)-3-piri di ncarboxami da. P. F.: 188-909. C. 12. N-[4-(4-clorobenzidril)-1-piperazinil]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida. P. F.: 134-69. C. 13. N-[4-(4-clorobenzidril)-1-piperazinil]-2-tiofencarboxamida. P. F.: decompõe. 14. N-[4-(4-clorobenzidri1)-1-piperazinil]-3-tiofencarboxamida. P. F.: 170-29. C. 15. N-[4-(4-clorobenzi dri1)-1-piperazi ni1]-5-meti1-2-ti ofencarboxami da. P. F. decompõe.
Exemplo 3
Preparação de N-[4-(4-di fenilmeti 1 -1-pi perazinil) buti 1 ]-3-pi ri di ncarboxami da (16)
Dissolvem-se 2.0 g de l-(4-aminobutil)-4-difenilmetilpiperazina em 20 ml de diclorometano, adicionando posteriormente 4.2 ml de trietilamina. Deitam-se em gotas sobre esta dissolução, a 09 C, 1.6 g de cloreto de 3-piri -dincarbonilo dissolvidos em 20 ml de diclorometano. No fim de uma hora juntam-se 40 ml de agua, separando-se a camada orgânica, que se seca com sulfato de sodio anidro. Eliminados os dissolventes no vãcuo ficam 2.8 g de produto que se purifica por cromatografia de coluna empregando diclorometano/metanol (9/1) como eluen-te P. F.: 101-3Q. C.
Preparam-se de forma análoga: 17. N-[2-(4-di fenilmeti1-1-pi perazi ni1)eti1]-4-ami ηο-5-cloro-2-metoxi benzami da. P. F.: 177-99 C. 18. N-[3-(4-difeniImeti1-1-piperazinil)propi1]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida. = 5 = Ρ. F.: 68-70Q C. 19. N-[2-(4-di feni1meti 1-1-pi perazi ni1)eti1]-2-ti ofencarboxami da. P. F.: 149-51Q C. 20. N-[2-(4-difeni1 meti 1 -1-piperazini 1 )etil]-3-tiofencarboxamida. P. F.: decompõe. 21. N-[2-(4-difeniImetil-1-piperazinil)etil]-3-metil-2-tiofencarboxamida.
P. F.: 113-5Q. C 22. N-[2-(4-difeniImetil-1-piperazinil)etil]-5-meti1-2-tiofencarboxamida.
P. F.: 149-519. C 23. N-[2-(4-difeni Imetil-1-piperazinil)etil]-3-cloro-2-tiofencarboxamida.
P. F.: 98-1009. C 24. N-[2-(4-difeniImetil-1-piperazinil)etil]-2-tiofenacetamida. P. F.: 130-29 C. 25. N-[2-(4-di feni1meti 1-1-pi perazi ni1)etí1]-3-tiofenacetami da.
P. F.: 125-79. C 26. N-[2-(4-difeni1meti 1-1-piperazini1)etil]-2-tiofenacrilamida. P. F.: decompõe. 27. N-[3-(4-difeniImetil-1-piperazinil)propil]-2-tiofencarboxamida. P. F.: 118-209 C. 28. N-[3-(4-difenilmetil-l-piperazinil)propil]-3-tiofencarboxamida. P. F.: 109-119. C. 29. N-[3-(4-di feni!meti 1-1-pi perazi ni1)propi1]-3-meti1-2-ti ofencarboxami da. P. F.: 95-79. C. 30. N-[3- (4-di feni 1 meti 1 -1-pi perazi ni1)propi1]-5-meti1-2-ti ofencarboxami da. P. F.: decompõe. 31. N-[3-(4-difeniImetil-1-piperazini1)propil]3-cloro-2-tiofencarboxamida. P. F.: decompõe. 32. N-[3-(4-difeniImetil-1-piperazini1)propil]-2-tiofenacetamida. P. F.: 98-1009 C. 33. l\l-[3-(4-di fenilmeti 1 -1-pi perazi ni 1) propi 1 ]-3-ti ofenacetami da P. F.: decompõe 34. N-[3-(4-difenilmeti1-1-piperazini1)propil]-2-tiofenacrilamida. P. F.: decompõe. 35. N-[4-(4-di fenilmeti1-1-pi perazi nil)buti1]-3-ti ofencarboxami da. P. F.: 128-309 C. 36. N-[4-(4-di fenilmeti1-1-pi perazini 1)buti1]-3-meti1-2-ti ofencarboxami da. = 6 = η Ρ. F.: 115-79 C. 37. N-[4-(-difenilmeti1-1-pi perazini1)buti1]-3-meti1-2-ti ofencarboxami da. P. F.: 115-79 C. 38. N-[2-(4-difenilmetil-l-piperazinil)etil]-2,4-diclorobenzanrida. P. F.: 127-99 C. 39. N-[2-(4-difenilmetil-l-piperazinil)etil]fenilacetamida. P. F.: 146-89 C. 40. N-[2-(4-difenilmeti 1-1-piperazini1)etil]-3-fenilpropenamida. P. F.: 117-99 C. 41. N-[2-(4-di fenilmeti1-1-pi perazini1)eti1]-3-pi ri di ncarboxami da. P. F.: 140-29. C. 42. N-[2-(4-di fenilmeti1-1-pi perazi ni1)eti1]-2-pi rrolcarboxami da. P. F.: 152-49 C. 43. N-[2-(4-difenilmetil-l-piperazinil)etil]-3-indolcarboxamida. P. F.: decompõe. 44. N-[3-(4-difenilmetil-1-piperazinil)propi l]-2,4-diclorobenzamida. P. F.: 151-39 C. 45. N-[3-4-di fenilmeti1-1-pi perazini1)propi1]fenilacetamida. P. F.: decompõe. 46. N-[3-(4-difeni1 meti 1-1-piperazini1)propi1]-3-piridincarboxamida. P. F.: 101-39. C. 47. N-[3-(4-difenilmeti1-1-piperazini1)propil]-2-pirrolcarboxamida. P. F.: 153-59 C. 48. N-[3-(4-difenilmetil-1-piperazinil)propil]-3-indolcarboxamida. P. F.: decompõe. 49. N-[4-difeni1 meti 1-1-piperazinil)butil]-2-pirrolcarboxamida P. F.: 118-209 C. 50. N-[4-(4-di fenilmeti1-1-pi perazi ni1)buti1]-3-indolcarboxami da. P. F.: 168-709 C.
Exemplo 4
Preparação de l-(3-cloro-2-tiofenmetil)-4-difenilmeti!piperazina. (51.)
Mantém-se em suspensão 0.5 g de hidreto de iTtio e aluminio em

Claims (2)

  1. = 7 = Η 50 ml de eter seco. Adicionam-se lentamente 3.0 g de l-(3-cloro-2-tiofencarboxil) -4-difenilmetilpiperazina, mantendo a agitação dez horas a temperatura ambiente. Hidrolisa-se com 2o ml de água e 10 ml de NaOH a 10¾. Separam-se os hidróxidos alcalinos precipitados por filtração e extrai-se o filtrado, com 20 ml de di-clorometano, tres vezes. Seca-se a camada orgânica com sulfato de sódio anidro e elimina-se o dissolvente no vácuo. Ficam 2.5 g de um produto que se purifica por cromatografia de coluna, empregando como eluente diclorometano/metanol (9/1). P. F.: 79-819 C Prepara-se de forma anãloga: 52. 1-di fenilmeti1-4-(3-ti ofenmeti1)pi perazi na. P. F.: 149-519 C REIVINDICAÇÕES 1§. Processo de preparação de compostos de fórmula geral:
    A—N N-B-C em que A Ó um grupo benzidrilo opcionalmente substituído por um halogeneo, de preferencia cloro, B Í um grupo carbonilo, acilamino, acilamino N-substituT-do por um grupo alquilo de cadeia curta ou um alquilo de cadeia curta, e C e um grupo arilo ou heteroarilo substituído ou não por um halogeneo, de preferencia cloro, amino, metoxi ou metilo, ou um grupo arilalquilo ou heteroaril-alquilo, e dos seus sais de adição com ácidos farmaceuticamente aceitáveis, que se caracteriza por se fazer reagir uma piperazina N-substituida com um cloreto de ácido, num dissolvente orgânico apropriado como diclorometano, tetraidrofura-no e eter, em presença de uma base como trietilamina, pi ridina e bicarbonato sÕ-dico durante uma hora, a temperatura ambiente.
  2. 23. Processo de acordo com a reivindicação 1 que se caracteriza por a = 8 = Η piperazina N-substituida ter por formula (X)-Ph Ph
    ΓΛ
    II em que X pode ser hidrogénio ou halogéneo, de preferência cloro, e Y pode ser hidrogénio, amino ou um grupo alquilenamino em que a cadeia carbonada contem dois, tres ou quatro átomos de carbono. 3§. Processo de acordo com as reivindicações anteriores que se carac-teriza por o cloreto de acido ser um cloreto de um ácido benzoico, que pode estar substituído, em uma ou várias posições, por um halogineo, de preferência cloro, um grupo amino, um grupo metoxi ou um grupo meti lo, ou de um ácido he-teroaromático em que o heteroátomo pode ser oxigénio, enxofre e nitrogénio, fazendo parte de um ciclo com quatro ou cinco átomos de carbono, que pode estar substituído, por um ou mais grupos metilo, um halogineo, ou um anel aromático ou de um ácido alcanoico ou alquenoico substituído por um ciclo heteroaromãtico ou por um grupo fenilo. 4§. Processo de acordo com as reivindicações anteriores que se carac-teriza por os compostos em que B, na formula geral I, Í um alquilo de cadeia curta, de preferencia meti leno, se obterem por redução, com um agente redutor apropriado como o hidreto de li ti o e alumínio dos compostos correspondentes em que B é um grupo carbonilo. 5§. Processo de acordo com as reivindicações anteriores caracterizado por os novos derivados da difenilmetilpiperazina serem: 1. 1- difenilmetil-4-(2-tiofencarbonil)piperazina 2. l-(4-clorobenzidril)-4-(2-tiofencarbonil)piperazina 3. 1-di fenilmeti1-4(3-i ndoli1carboni1)pi perazi na 4. l-(4-ami ηο-5-cloro-2-metoxi benzoi1)-4-di fenilmeti1 pi perazi na 5. l-(4-ami ηο-5-cloro-2-metoxi benzoi1)-4-(4-clorobenzi dri1)pi perazi na 6. N-(4-di fenilmeti1-1-piperazi ni1)-2-ti ofencarboxami da 7. N-(4-di fenilmeti 1 -1-pi perazi ni 1)-4-ami ηο-5-cloro-2-metoxi benzami da 8. N-(4-difenilmetil-l-pi perazi ni1)benzamida = 9 = 9. N-(4-difenilmeti1-1-pi perazi ni1)3-meti1-benzami da 10. N-(4-di fenilmeti1-1-pi perazi ni1)-3-feni1-propenami da 11. N-(4-di fenilmeti1-1-pi perazi ni1)-3-pi ri di ncarboxami da 12. N-[4-(4-clorobenzi dri1)-1-pi perazi ni1]-4-amiηο-5-cloro-2-metoxi benzami da 13. N-[4-(4-cl orobenzi dri 1)-1-pi perazi ni 1 ]-2-ti ofencarboxami da 14. N-[4-(4-cl orobenzidri 1)-1-piperazinil]-3-tiofencarboxamida 15. N-[4-(4-clorobenzi dri1)-1-pi perazi ni1]-5-meti1-2-tiofencarboxami da 16. N-[4-(4-difenilmeti1-1-piperazini1)buti1]-3-piridincarboxamida 17. N-[2-(4-di fenilmeti1-1-pi perazini 1)eti1]-4-ami ηο-5-cloro-2-metoxi benzami da 18. N-[3-(4-difeni lmeti 1 -1-pi perazi ni 1)propi 1 ]-4-amino-5-cloro-2-metoxibenzamida 19. N-[2-(4-di feni1 meti 1-1-pi perazi ni1)eti1]-2-tiofencarboxami da 20. N-[2-(4-di fenilmeti1-1-pi perazi ni 1 )etil]-3-tiofencarboxamida 21. N-[2-(4-di fenilmeti1-1-pi perazi ni1)eti1]-3-meti1-2-ti ofencarboxami da 22. N-[2-(4-difeni1 meti 1-1-piperazinil)eti1]-5-meti1-2-tiofencarboxamida 23. N-[2-(4-difenilmeti!-1-piperazinil)etil]-3-cloro-2-tiofencarboxamida 24. N-[2-(4-difenilmeti1-1-pi perazini1)eti1]-2-tiofenacetami da 25. N-[2-(4-difenilmetil-1-piperazinil)etil]-3-tiofenacetamida 26. N-[2-(4-difenilmetil-l-piperazinil)etil]-2-tiofenacrilamida 27. N-[3-(4-difenilmetil-l-piperazinil)propil]-2-tiofencarboxamida 28. N-[3-(4-di fenilmeti1-1-pi perazi ni1)propi1]-3-ti ofencarboxami da 29. N-[3-(4-di feni1meti 1-1-pi perazi ni 1)propi1]-3-meti1-2-ti ofencarboxami da 30. N-[3-(4-di fenilmeti1-1-pi perazi ni1)propi1]-5-meti1-2-ti ofencarboxami da 31. N-[3-(4-di fenilmeti1-1-pi perazini1)propi1]-3-cloro-2-ti ofencarboxami da 32. N-[3-(4-di feni 1 meti 1-1-pi perazi nil)propi1]-2-ti ofenacetami da 33. N-[3-(4-difenilmeti1-1-pi perazini1)propi1]-3-ti ofenacetami da 34. N-[3-(4-di feni1meti 1-1-pi perazi nil)propi1]-2-tiofenacri1ami da 35. N-[4-(4-di feni1meti 1-1-pi perazini1)buti1]-3-ti ofencarboxami da 36. N-[4-(4-di fenilmeti1-1-pi perazi ni1)buti1]-3-meti1-2-ti ofencarboxami da 37. N-[4-(4-di feni1meti 1-1-pi perazini1)buti1]-5-meti1-2-ti ofencarboxami da 38. N-[2-(4-di feni1meti 1 -1-pi perazi ni1)eti1]-2,4-di clorobenzami da 39. N-[2-(4-difeni lmeti1-1-pi perazi ni1)etil]fenilacetamida 40. N-[2-(4-difenilmeti1-1-pi perazini 1 )eti 1 ]-3-feni1propenami da 41. N-[2-(4-difenilmeti1-1-pi perazini1)eti1]-3-pi ri di ncarboxami da 42. N-[2-(4-difenilmeti1-1-pi perazini1)eti1]-2-pirrolcarboxami da 43. N-[2-(4-difeni1 meti 1-1-pi perazini1)eti 1 ]-3-indolcarboxami da
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