FI64145B - Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI64145B FI64145B FI751721A FI751721A FI64145B FI 64145 B FI64145 B FI 64145B FI 751721 A FI751721 A FI 751721A FI 751721 A FI751721 A FI 751721A FI 64145 B FI64145 B FI 64145B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- group
- imidazoline
- arylamino
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical class C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 aromatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YHEMKMZUJKPOCO-UHFFFAOYSA-N [2-(2,6-dichloroanilino)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 YHEMKMZUJKPOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N [N].NC1=CC=CC=C1 Chemical group [N].NC1=CC=CC=C1 HKNSIVFWRXBWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N m-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GPSDUZXPYCFOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVBFELDKHPOQCL-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-(4-methylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=NCC1 WVBFELDKHPOQCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKZILPZCQMHNIK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylphenyl)imidazolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1CNCC1 VKZILPZCQMHNIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDVGDRRPGZPXNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzimidazol-1-yl(phenyl)methanone Chemical compound C1NC2=CC=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC=C1 WDVGDRRPGZPXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 NQUVCRCCRXRJCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSWPOJRYCYBRQ-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2,4-triazol-4-ium;chloride Chemical compound Cl.C=1N=CNN=1 BWSWPOJRYCYBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- RPWIXZCUKBAUHZ-UHFFFAOYSA-N [2-(2-chloro-6-methylanilino)-4,5-dihydroimidazol-1-yl]-phenylmethanone Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 RPWIXZCUKBAUHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- WWSLNWLSIWYAJL-UHFFFAOYSA-N acetyl azide Chemical class CC(=O)N=[N+]=[N-] WWSLNWLSIWYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- UJEMOXPSTTXLRE-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yl(phenyl)methanone Chemical compound N1=NC2=CC=CC=C2N1C(=O)C1=CC=CC=C1 UJEMOXPSTTXLRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001326 carotid sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidocarbon(.) Chemical compound O[C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004401 m-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- LUYNKPLROYXIBK-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-(2-methylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N1C(NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=NCC1 LUYNKPLROYXIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANGJIXOAVLXWTA-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-(3-methylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(=NCC2)NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 ANGJIXOAVLXWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMDBCMLUDMRNFI-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-6-methylphenyl)-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 PMDBCMLUDMRNFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000005441 o-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
---- r.l KUULUTUSJULKAISU ί λ -ι λ C
jgr? [4 (,1) UTLÄOONINOSSKRIFT 6 414 5 •j5x§ c (45) Γ.,' , : .''3 ’ η'’3
Aktmm « ·.·. · - . . w . . .* . «. -. υ (51) Kv.ik.Va3 C O? D 233/50 SUOMI —FINLAND (21) P«^hak^~Pi*wtmekiiiiic 731721 (22) HakamitpaM — AMOknkqpdag 10.06.73 ^ * (23) Alkupiivl—GlltiglMCadtf 10.06.75 (41) Tullut JulklMfcrt — Bilvit offuntHg 0^+.01 .?6
Patentti- ja rekisteri haliitua .... _ _ . (44) Nihctvikslpanon jn kuuUulkalatn pvm. —
Patent- och registerstyrelsan ' ' Amok» utlt«d och ucljkmtM pubUcmd 30.06.83 (32)(33)(31) Pyy*·*»* Stuolkmis—B«fird prioritut 03.07.?4 Itävalta-österrike(AT) A 5^7^/7^ (71) Cheraie Linz Aktiengesellscnaft, St.-Peter-Strasse 25* Linz, Itävalta-österrike(AT) (72) Rudolf Franzmair, Linz-Ebelsberg, Itävalta-österrike(AT) (7*0 Leitzinger Oy (5^) 2-aryyliamino-2-imidatsoliinijohdannaisten valmistusmenetelmä -Förfarande for framställning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat
Itävaltalaisista patenttijulkaisuista 248 428, 250 344 ja 250 345 tiedetään, että 2-aryyliamino-2-imidatsoliinijohdannaisilla, erityisesti 2-(21,6’-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinilla on selvä hypotensiivinen vaikutus, johon liittyy sedatiivinen vaikutus.
Belgialaisesta patenttijulkaisusta 741 947 tunnetaan edelleen tämän 2-aryyliamino-2-imidatsoliinijohdannaisen N-aroyylijohdannaisia, esimerkiksi 2-fli-bentsoyyli-(2',6’-dikloorifenyyli)-aminoJ-2-imidatsoliini, joilla myös on nämä hypotensiiviset ja samanaikaisesti rauhoittavat vaikutukset.
Nämä N-aroyylijohdannaiset saadaan tällöin aroyloimalla vapaat 2-aryyiiamino-2-imidatsoliinit aromaattisten karboksyylihappojen vastaavilla happoklorideilla, jolloin happoryhmä vaihdetaan ani-liinityppeen sidottuun vetyatomiin.
Nyttemmin on havaittu, että aroyloitaessa näitä 2-aryyliamino-2-imidatsoliineja aromaattisten karboksyylihappojen aktiivisten amidien avulla syntyy erittäin hyvillä saannoilla ja huomattavan puh- 2 64145 taana aroyylijohdannaisia, joilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia ja joissa happoryhmät eivät ole aniliinitypessä vaan imidatsoliinitypessä. Näiden yhdisteiden belgialaisessa patenttijulkaisussa 741 947 kuvattujen yhdisteiden rakenteesta eroava rakenne voidaan osoittaa erilaisilla fysikaalisilla tutkimuksilla, mm. seossulamispisteella ja NMR-spektreillä.
Oheisen keksinnön kohteena on siten menetelmä 2-aryyliamino-2-imidatsoliinijohdannaisten, joiden yleiskaava on R, H NN-
3 I
CO
«4 tai 10- u ' N-1
J I
CO
R4 valmistamiseksi, joissa kaavoissa R^, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia, parhaiten klooria tai bromia, tai alempaa alkyyliryhmää edellyttäen, että ryhmistä R^, R2 ja R3 on aina ainakin yksi jokin muu kuin vety, ja R^ on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, joka menetelmä on tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukainen 2-aryyliamino-2-imidatsoliinijohdannainen 3 64145 3 ϊ saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisten aktiivisten amidien kanssa R4 - C - X (III)
4 rt O
jossa X on viisijäseninen heterosyklinen, mahdollisesti benseenillä kondensoitu rengas, jonka molekyylissä on 2 tai 3 typpiatomia, jolloin ainakin yhteen typpiatomiin on liittynyt vetyatomi, tai ryhmä, jonka kaava on 2Xj>?-<NH <iv> R3 a jolloin R^, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, normaalissa tai korotetussa lämpötilassa.
"Aktiivisilla amideilla" on ensi sijassa ymmärrettävä sellaisia yhdisteitä, joita kutsutaan "atsolideiksi" H.A. Staab'in ja W.Rohr'in, "Synthesen mit heterocyclischen Amiden", ja W.Foerst'in, Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie, V, sivu 53 ff, mukaisesti. Tällä ymmärretään oheisen keksinnön mielessä ensi sijassa niitä kaavan R4.COOH mukaisten happojen atsolideja, jotka ovat analogisia tämän työn sivulla 55 olevan taulukon I etikkahappoatso-lidien kanssa. Mainittakoon esimerkiksi 1,2,3-triatsolidi, 1,2,4-triatsolidi sekä bentstriatsolista ja bensimidatsolista johdetut atsolidit. Erityisen tarkoituksenmukaista on käyttää kaavan R4COOH mukaisten happojen imidastolideja. Sitä paitsi voidaan oheisen keksinnön mukaiseen asylointiin käyttää kuitenkin myös kaavan II mukaisen yhdisteen aktiivista amidia, joka sisältää happoryhmän ani-liinityppeen sidottuna.
4 64145
Atsolidien avulla suoritetun asyloinnin erilainen kulku verrattuna happoklorldien avulla suoritettuun on erittäin yllättävää# koska edellä mainitun H.A. Staab'in ja W. Rohr'in työn mukaan näiden atsolidien reaktiokyky on samanlainen kuin happohalogenidien ja -anhydridien.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan III mukaisten aktiivisten amidien kanssa voi tapahtua kaikissa atsolidimenetelmissä tavanomaisissa olosuhteissa. Tarkoituksenmukaisesti toimitaan siten, että kaavan III mukaisen aktiivisen amidin liuokseen lisätään kaavan II mukaisen asyloitavan 2-aryyliamino-2-imidatsoliinin liuosta. Reaktio voidaan suorittaa antamalla liuoksen seistä huoneen lämpötilassa, mutta sitä voidaan lämmittää, tarkoituksenmukaisesti korkeintaan käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen asti. Tällaisina liuottimina voidaan mainita esimerkiksi tolueeni, bentseeni, ksy-leeni, kloroformi, dimetyyliformamidi, dioksaani ja tetrahydrofu-raani. Kaavan III mukaista aktiivista amidia käytetään vähintään yhtä suuri moolimäärä laskettuna kaavan II mukaisesta yhdisteestä, tarkoituksenmukaisesti 10 - 20 % ylimäärä. Reaktioaika valitaan aktiivisen amidin reaktiokyvyn ja reaktion lämpötilan perusteella.
Se on yleensä useita tunteja.
Jos kaavan III mukaisena aktiivisena amidina käytetään sellaista yhdistettä, jossa X tarkoittaa kaavan IV mukaista ryhmää, ja jos tässä kaavan IV mukaisessa ryhmässä ja kaavan II mukaisessa yhdisteessä bentseeniytimen substituentit R^, R2 ja R3 ovat identtisiä, niin ei ole välttämätöntä käyttää kaavan II mukaista yhdistettä yhtä suurta moolimäärää tai vain pientä ylimäärää. Tässä tapauksessa tullaan toimeen huomattavalla alimäärällä, tarkoituksenmukaisesti käyttämällä alle puolet, parhaiten jopa vain kymmenesosa ekvivalent-timäärästä laskettuna kaavan III mukaisesta aktiivisesta amidista, koska asyloinnin kuluessa kaavan III mukaisesta aktiivisesta amidista vapautuu kaavan II mukaista yhdistettä.
Keksinnön mukaisen menetelmän tämä muunnos onnistuu esimerkiksi yksinkertaisesti keittämällä lähtöaineita aproottisessa, inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi tolueenissa tai ksyleenissä.
5 64145
Jatkokäsittelyä varten poistetaan kaikissa keksinnön mukaisen menetelmän muunnoksissa liuotin tarkoituksenmukaisesti päättyneen reaktion jälkeen, jolloin kuivajäännös voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudelleen. Joissakin tapauksissa on suositeltavaa hiertää kuivajäännöstä ensin veden kanssa, mahdollisesti samalla lisäten hieman alkalia, kuten sooda- tai natriumbikarbonaattiliuosta, jonka jälkeen joko kiteytetään tai vesifaasi otetaan orgaaniseen liuottimeen.
Reaktiota varten ei ole kaikissa tapauksissa tarpeen valmistaa kaavan III mukaista aktiivista amidia erillisessä työvaiheessa.
Kaavan III mukainen atsolidi voidaan synnyttää myös in situ vastaavasta atsolista ja kaavan R^.COCl mukaisesta happoklcridistä ja käyttäen suoraan edelleen. Niinpä on esimerkiksi mahdollista saattaa kaavan R^COCl mukainen happokloridi reagoimaan tetrahydrofuraanissa imidatsolin kanssa ja tapahtuneen reaktion jälkeen lisätä reaktio-liuokseen kaavan II mukaisen yhdisteen liuos. In situ tapahtuva kaavan III mukaisen imidatsolin valmistaminen onnistuu myös saattamalla kaavan R^COOH mukainen happo reagoimaan Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa.
Aktiiviset amidit, joissa X tarkoittaa kaavan IV mukaista ryhmää, saadaan belgialaisen patenttijulkaisun 741 947 mukaisella menetelmällä.
Kaavan Ia tai Ib mukaiset yhdisteet ovat yhtenäisiä, hyvin kiteytyviä tuotteita. Näiden yhdisteiden rakennetta ei voida sikäli määrittää yksiselitteisesti, että on jätettävä avoimeksi kysymys siitä, onko kaksoissidos imidatsoliinirenkaassa (Ia) tai eksosyklinen (Ib). Niillä on erittäin mielenkiintoisia farmaseuttisia ominaisuuksia. Erityisen huomattavia ovat tällöin kaavan Ia tai Ib mukaiset yhdisteet, joissa fenyylirengas on substituoitu halogeenilla 2- ja 6-ase-massa. Tällaisilla yhdisteillä, joissa R^CO tarkoittaa bentsoyyli-, m- tai p-toluoyyliryhmää, on myös verenpainetta alentava vaikutus, kuten kaavan II mukaisilla yhdisteillä, esimerkiksi 2— (2',6' — dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinilla ja niillä aroyylijohdannai-silla, jotka on kuvattu belgialaisessa patenttijulkaisussa 741 947, mutta sedatiivinen vaikutuskomponentti on kuitenkin huomattavasti vähemmän selvä. Erityisen suotuisa suhde verenpainetta alentavan vaikutuksen ja sedatiivisen vaikutuksen välillä on havaittavissa sellaisissa yhdisteissä, joissa R^CO on bentsoyyliryhmä, jolloin näitä yhdisteitä hypotensiivisena aineena käytettäessä jää pois 6 64145 mm. epämiellyttävänä sivuvaikutuksena esiintyvä väsymys. Kaikki nämä yhdisteet resorboituvat erinomaisesti suun kautta, erityisesti yhdisteet, joissa R^CO on bentsoyyli.
Sama vaikutussuunta on havaittavissa myös muilla kaavan IVa tai IVb mukaisilla yhdisteillä, tosin eri mitassa.
Sedatiivisen eli keskushermostoa vaimentavan vaikutuksen puuttuminen saadaan helposti selville toteamalla karotissinusrefleksin olemassaolo narkotisoiduilla kaniineilla sen jälkeen, kun niille on annettu mainittuja kaavan Ia tai Ib mukaisia yhdisteitä 100 mikrogrammaa/kg. Tämä refleksi on melkein täysin vaimentunut annettaessa yhtä suuri annos 2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia. Edelleen tämä voidaan havaita myös valveilla olevien hiirien muuttumattomasta käyttäytymisestä annettaessa 5 tai 10 mg/kg näitä kaavan Ia tai Ib mukaisia bentsoyyli- tai p-tolueeniyhdisteitä.
Mainittuja kaavan Ia tai Ib mukaisia yhdisteitä, joissa R^CO tarkoittaa bentsoyyliä, m- tai p-tolueenia, voidaan sen vuoksi antaa lääketieteessä hypötensiivisina aineina kaikissa farmaseuttiseen käyttöön tavanomaisissa valmistemuodoissa, kuten tabletteina, lääkerakeina, kapseleina, lääkepuikkoina, emulsioina, liuoksina tai injektioliuoksina.
Tähän tarkoitukseen käytetään antomuodosta riippuen joko vapaita emäksiä tai suoloja. Suoloina voidaan käyttää suoloja esimerkiksi epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, kuten hydrohalogeni-deja, fosfaatteja, oksalaatteja, 8-klooriteofyllinaattia tai suoloja happamien synteettisten hartsien kanssa.
Keksinnön mukaista menetelmää selvennetään seuraavassa lähemmin esimerkein.
Näissä esimerkeissä annetut NMR-absorptiot on annettu 6-arvoina. Esimerkki 1: 1,47 g bentsoehappoa (12 millimoolia) liuotetaan 50 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja tähän lisätään sekoittaen 1,95 g N,N’-karbonyylidi-imidatsolia. Seoksen annetaan seistä 45 minuuttia huoneen lämpötilassa. Tähän lisätään sekoittaen liuos, jossa on 2,30 g ^ 64145 2- (2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia 25 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania ja annetaan sen jälkeen seistä 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Liuotin tislataan pois normaalipaineessa ja jäännös hierretään noin 50 ml:n kanssa O,5-prosenttista natriumbi-karbonaattiliuosta, jolloin tapahtuu kiteytyminen. Suodatetaan, kiteet pestään hyvin vedellä ja kuivataan tyhjiössä fosforipentoksi-dilla. Saadaan 3,31 g puhdistamatonta l-bentsoyyli-2-(2',6'-dikloori-fenyyliamino)-2-imidatsoliinia, joka kiteytetään uudelleen isopropa-nolista.
Puhtaan tuotteen saanto 2,65 g (77,2 % teoreettisesta), sulamispiste -160 - 162°C.
Analyysi: C^gH^Cl^^O
Laskettu: C 57,19 H 3,98 N 12,55 O 5,23 Cl 21,10
Saatu: 57,4 4,1 12,4 5,2 20,8 pKa: 4,01 (70-prosenttisessa metyylisellosolvissa huoneen lämpötilassa) UV: λ = 237 nm (sh; e = 22 100) etanolissa IR: (KBr) 3310 cm 1686 cm 1656 cm 1612 cm 1579 cm-1 NMR: (100 MHz, CDCl-j) : 3,42 (2H, melkein tripletti) 4,01 (2H, melkein tripletti), n. 4,10 (m, leveä, NH, vaihto D20:n kanssa).
Belgialaisen patenttijulkaisun 741 947 mukaisen 2-/N-bentsoyyli-(2',6'-dikloorifenyyli)-amino/-2-imidatsoliinin sulamispiste on myös 160 -161°C, mutta molempien yhdisteiden seossulamispiste on kuitenkin 134 - 143°C.
Muut belgialaisen patenttijulkaisun mukaisen yhdisteen arvot ovat: pKa-arvo = 6,10 (70-prosenttisessa metyylisellosolvissa huoneen lämpötilassa) NMR: (100 MHz, CDCl-j): 3,66 (s,4H) , 6,43 (m, leveä, NH, vaihto D2O:n kanssa), ovat myös selvästi erilaisia.
s 64145
Esimerkki 2: 4,60 g 2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia (20 millimoolia) ja 4,23 g p-toluyyli-imidatsolidia (23 millimoolia) keitetään refluk-soiden 2,5 tuntia 60 ml:ssa absoluuttista tolueenia. Sen jälkeen haihdutetaan, jäännös hierretään 40 ml:n kanssa isopropanolia, suodatetaan ja kuivataan; näin saadaan 6,27 g puhdistamatonta 1-p-toluyyli- 2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia (90,2 % teoreettisesta) , sulamispiste = 156 - 176°C, joka puhdistamista varten kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 5,74 g puhdasta tuotetta (82,7 % teoreettisesta), sulamispiste: 172 - 175°C.
Analyysi: ci7Hi5C12N3°
Laskettu: C 58,63 H 4,34 Cl 20,36 N 12,06 0 4,59
Saatu: 58,8 4,6 20,2 11,9 4,9 pKa: 4,18 (70-prosenttisessa metyylisellosolvissa huoneen lämpötilassa) UV: λ= 236 nm (sh, ε = 20 200) etanolissa IR: (KBr): 3 310 cm_1, 1689 cm-1, 1650 cm-1, 1620 cm"1 NMR (100 MHz, CDCl^): 3,48 (2H, melkein tripletti) 4,07 (2H, melkein tripletti n. 4,20 (m, leveä, NH, vaihto DjO^ kanssa)
Esimerkki 3: 1,63 g imidatsolia (24 millimoolia) liuotetaan 10 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Tähän liuokseen tiputetaan liuos, jossa on 1,85 g p-toluyylikloridia (12 millimoolia) 10 ml:ssa absoluuttista tetrahydro-furaania, ja tiputtamisen jälkeen seosta sekoitetaan vielä 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen saostunut imidatsoli-hydrokloridi suodatetaan, kiteet peitetään 5 ml:11a absoluuttista tetrahydrofuraania ja erotetaan nopeasti imulla. Saatu suodos lisätään 5 minuutin sisällä samalla sekoittaen liuokseen, jossa on 2,30 g 2-(2',6'-dikloo-rif enyyl.iamino)-2-imidatsoliinia (10 millimoolia) ja annetaan sen jälkeen seistä 20 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan, jäännös käsitellään kuumana 25 ml:11a isopropanolia ja sen jälkeen annetaan seistä 4 tuntia huoneen lämpötilassa. Suodatetaan, pestään isopropanolilla ja kuivataan. Saadaan 2,99 g puhdasta 1-p-toluyyli-2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia, mikä on
II
9 641 45 85,9 % teoreettisesta, sulamispiste = 172 - 175°C. Tuote on identtinen esimerkissä 2 kuvatun tuotteen kanssa.
Esimerkki 4: 3 g o-toluyylihappoa (22 millimoolia) liuotetaan 70 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania, lisätään 3,57 g N,N'-karbonyylidi-imidatsolia ja sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa, Sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 4,60 g 2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seoksen annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjiössä kuiviin, jäännös hierretään hyvin 150 ml:n kanssa vettä, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 6,05 g puhdistamatonta l-o-toluyyli-2-(2', 6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia.
Sp = 160 - 175°C (87,1 % teoreettisesta).
Puhdistamista varten kiteytetään uudelleen isopropanolista, jolloin saadaan 5,61 g (80,9 % teoreettisesta) analyysipuhdasta tuotetta, sp = 179 - 180°C.
pKa: 3,85 (70-prosenttinen metyylisellosolvi, huoneen lämpötila) UV: λ= 242 nm (sh, ε = 13 150) etanolissa IR: (KBr) 3 355 cm"1, 1706 cm-1, 1643 cm"1 NMR: (100 MHz, CDCl^)* 3,94 (2H, melkein tripletti) 4,05 ja n. 4,20 (yhteensä 3 H, josta 1 H vaihtuu D20:n kanssa, jää m 4,05, 2H).
Esimerkki 5: 3 g m-toluyylihappoa (22 millimoolia) liuotetaan 70 ml:aan tetrahydro-furaania, lisätään 3,57 g Ν,Ν'-karbonyylidi-imidatsolia ja sekoitetaan 1 tunti huoneen lämpötilassa. Sen jälkeen lisätään liuos, jossa on 4,60 g 2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia 30 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Seoksen annetaan seistä yön yli huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjiössä kuiviin, jäännös hierretään hyvin 150 ml:n kanssa vettä, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 6,92 g puhdistamatonta 1-m-toluyyli-(2*,6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia, joka puhdistamista varten kiteytetään uudelleen bentseeni:sykloheksaanista (1:1) ja isopropanolista, jolloin saadaan 6,21 g (89,4 % teoreettisesta) analyysipuhdasta ainetta, sp = 157 - 158°C.
10 641 45 pKa = 4,02 (70-prosenttinen raetyylisellosolvi, huoneen lämpötila) UV: λ= 236 nm (sh, ε = 18 700) etanoli IR: (KBr) 3430 cm-1, 1680 cm"1, 1654 cm"1 NMR: (100 MHz, CDCl^)» 3,48 (2H, melkein tripletti) 4,07 (2H, melkein tripletti), n. 4,2 (m, leveä, N-H, osittain päällekkäin).
Esimerkki 6: 0,65 g (12 millimoolia) bentsoehappoa liuotetaan 20 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja lisätään 0,86 g N,N'-karbonyylidi-imidat-solia (12 millimoolia). Reaktiota varten seoksen annetaan seistä 30 - 40 minuuttia huoneen lämpötilassa. Kirkkaaseen liuokseen lisätään liuos, joka sisältää 0,93 g 2-(2'-kloori-6'-metyylifenyyliamino)-2-imidatsoliinia 10 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania ja kuumennetaan 3,5 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen haihdutetaan.
Jäännös jauhetaan 20 ml kanssa 0,5-prosenttista natriumbikarbonaatti-liuosta, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 1,29 g puhdistamatonta l-bentsoyyli-2-(2'-kloori-6'-metyylifenyyliamino) -2-imidatsoliinia (92,8 % teoreettisesta).
Sykloheksaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen saadaan 1,11 g puhdasta tuotetta (79,8 % teoreettisesta), sp = 124 - 127°C.
UV: λ = 234 nm (sh? ε = 16 600) etanolissa IR: (KBr) 3415 cm"1 (terävä) 1673 cm-1, 1643 cm-1 NMR: (100 MHz, CDCl^): 3,37 (2H, melkein tripletti) 3,97 (2H, melkein tripletti) 4,70 (m, leveä N-H, vaihtuu D20:n kanssa)
Esimerkki 7: 1,47 g bentsoehappoa liuotetaan 50 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania. Tähän lisätään sekoittaen 1,95 g N,N'-karbonyylidi-imidatso-lia, seoksen annetaan seistä 40 minuuttia huoneen lämpötilassa ja lisätään liuos, jossa on 3,19 g 2-(2,,6'-dibromifenyyliamino)-2-imidatsoliin ia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Annetaan seistä 42 tuntia huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen liuotin tislataan pois normaalipaineessa ja jäännös hierretään 40 ml kanssa 1-prosenttista natriumbikarbonaattiliuosta, jolloin kiteytyminen tapahtuu. Kiteet
II
11 64145 erotetaan imulla, pestään hyvin vedellä ja kuivataan.
Näin saadaan 4,02 g puhdistamatonta l-bentsoyyli-2-(21,6'-dibromi-fenyyliamino)-2-imidatsoliinia, joka puhdistamista varten kiteytetään uudelleen isopropanolista. Saadaan 3,31 g (78,6 % teoreettisesta), puhdasta tuotetta, sp = 193 - 197°C.
pKa: 3,67 (70-prosenttisessa metyylisellosolvissa huoneen lämpötilassa) UV: λ= 240 nm (sh, e = 17 400) λ = 290 nm (sh; ε = 3660) etanolissa IR: (KBr) 3375 cm-1, 1697 cm"1, 1638 cm"1 NMR: (lOO MHz, CDC13): 3,49 (2H, melkein tripletti) 4,11 (2H, melkein tripletti), n. 4,05 (m, leveä, N-H, osittain peittynyt).
Esimerkki 8: 200 mg 2-/N-bentsoyyli-N-(2',6'-dikloorifenyyli)-amino/-2-imidatsoliinia ja 15 mg 2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsolii-nia keitetään refluksoiden 32 tuntia 10 ml:ssa absoluuttista tolueenia. Sen jälkeen haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään uudelleen 8 ml:sta isopropanolia. Saadaan 160 mg puhdasta l-bentsoyyli-2-(2',6’-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia, sulamispiste = 160 - 162°C, joka on identtinen esimerkin 1 tuotteen kanssa.
Esimerkki 9: 500 mg 2-/N-m-toluyyli-(2',6'-dikloorifenyyli)-amino/-2-imidatsoliinia (1,43 millimoolia) ja 33 mg 2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia (0,143 millimoolia) kuumennetaan refluksoiden 18 tuntia 20 ml:ssa absoluuttista ksyleeniä. Liuotin poistetaan tyhjiössä, jäännös liuotetaan kuumaan 3,5 ml:aan isopropanolia ja annetaan kiteytyä hitaasti. Näin saadaan 342 mg (68,4 % teoreettisesta) puhdasta l-m-toluyyli-2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia, sp = 157 - 158°C, joka on identtinen esimerkin 5 mukaisen tuotteen kanssa.
Lähtöaineena käytetty 2-/N-m-toluyyli-(2',6'-dikloorifenyyli)-amino/-2-imidatsoliini valmistetaan saattamalla 2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliini reagoimaan m-toluyylihappokloridin kanssa, sp = 159 -164°C.
pKa = 6,68 (70-prosenttisessa metyylisellosolvissa huoneen lämpötilassa) .
64145 12
Esimerkki 10 1,52 g eli 22 mmol 1,2,4-triatsolia liuotetaan 50 ml:aan vedetöntä tetrahydrofuraania ja tähän lisätään tipottain ja sekoittaen liuosta, jossa oli 1,54 g eli 11 mmol bentsyylikloridia ja 20 ml vedetöntä tetrahydrofuraania, huoneen lämpötilassa. Tiputuksen päättymisen jälkeen seosta sekoitettiin vielä tunnin, kiteinen 1,2,4-triatsoli-hydrokloridi erotettiin suodattamalla ja suodos, joka sisälsi 1- bentsoyyli-l,2,4-triatsolidia, lisätään tipottain liuokseen, jossa oli 2,30 g eli 10 mmol 2-(2,6-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia ja 40 ml vedetöntä tetrahydrofuraania huoneen lämpötilassa jonka jälkeen seoksen annetaan seista yön yli huoneen lämpötilassa. Tetra-hydrofuraani poistetaan tyhjöllä ja jäännös kiteytetään uudestaan isopropanolista, jolloin saadaan 2,10 g l-bentsoyyli-2-(2',6'-di-kloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia, jolloin saanto on 62,9 % teoreettisesta ja sulamispiste on 160 - 162°C.
Esimerkki 11 2,44 g eli 11 mmol 1-bentsoyylibentsimidatsolidia ja 2,30 g eli 10 mmol 2-(2,6-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia keitetään paluujäähdyttäen 50 mltssa vedetöntä bentseeniä kuusi tuntia jonka jälkeen bentseeni poistetaan tyhjössä ja kiteinen jäännös uudelleen kiteytetään isopropanolista. Tällöin saadaan 2,01 g 1-bentsoyyli- 2— {2*,6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia, jolloin saanto on 60 % teoreettisesta ja sulamispiste on 160-162°C.
Esimerkki 12 2,46 g eli 11 mmol 1-bentsoyylibentstriatsolidia ja 1,84 g eli 8 mmol 2-(2,6-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia saatetaan reagoimaan esimerkin 1 mukaisella tavalla. Tällöin saadaan 2,15 g 1-bentsoyyli- 2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia, jolloin saanto on 78,1 % teoreettisesta ja sulamispiste on 160-162°C.
Claims (5)
13 64145
1. Menetelmä 2-aryyliamino-2-imidatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi, joiden yleiskaava on R1 R9 /— S N «n
3 I co K tai R1 H ‘’30- -(. H R3 CO R4 joissa kaavoissa R^, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia, parhaiten klooria tai bromia, tai alempaa alkyyliryhmää edellyttäen, että ryhmistä R^, R2 ja R3 on aina ainakin yksi jokin muu kuin vety, ja R4 on fenyyliryhmä, joka mahdollisesti on substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 tai 2 hiiliatomia, tunnettu siitä, että yleiskaavan II mukainen 2-aryyliamino-2-imidatsoliinijohdannainen 64145 14 3 f H saatetaan reagoimaan normaalissa tai korotetussa lämpötilassa yleiskaavan III mukaisten aktiivisten amidien kanssa R4 - C - X (lii) II O jossa ryhmä X on viisijäseninen, heterosyklinen, mahdollisesti ben-seenillä kondensoitu rengas, jonka molekyylissä on 2 tai 3 typpi-atornia, jolloin ainakin yhteen typpiatomiin on liittynyt vetyatomi, tai ryhmä -o ^ I H jolloin Rj_, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin kaavassa I.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan III mukaisena aktiivisena amidina käytetään yhdistettä, jossa X tarkoittaa kaavan IV mukaista ryhmää, jossa Rj_, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin kaavan II mukaisessa lähtöyhdisteessä, jolloin kaavan II mukaista yhdistettä käytetään alimäärä, edullisesti 1/10 ekvivalenttia laskettuna kyseessä olevasta kaavan III mukaisesta yhdisteestä. h 15 64145
1. Förfarande för framställning av 2-arylamino-2-imidazoli.nderi.vat med den allmänna formeIn -3 I CO N eller :ä—a I\^ I CO «4 i vilka formler R^, R2 och R3, som kan vara lika eller olika, avser väte, halogen, företrädesvis klor eller brom, eller en lägre alkyl-grupp, under förutsättning att alltid Stminstone en av grupperna R^, R2 och R3 är nägot annat än väte, och R4 är en fenylgrupp, som eventuellt är substituerad med en alkylgrupp med 1 eller 2 kolato-mer, kännetecknat därav, att ett 2-arylamino-2-imidazo-linderivat med den allmänna formeln II
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT547474A AT333749B (de) | 1974-07-03 | 1974-07-03 | Verfahren zur herstellung von neuen 2-arylamino-2-imidazolinderivaten |
| AT547474 | 1974-07-03 | ||
| JP60076 | 1976-01-01 | ||
| JP60076A JPS5283661A (en) | 1974-07-03 | 1976-01-01 | Novel 22arylaminoo22 imidazoline derivatives and salts thereof* |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI751721A7 FI751721A7 (fi) | 1976-01-04 |
| FI64145B true FI64145B (fi) | 1983-06-30 |
| FI64145C FI64145C (fi) | 1983-10-10 |
Family
ID=25602211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI751721A FI64145C (fi) | 1974-07-03 | 1975-06-10 | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS5134156A (fi) |
| AT (1) | AT333749B (fi) |
| BG (1) | BG26527A3 (fi) |
| CH (1) | CH613193A5 (fi) |
| CS (1) | CS193517B2 (fi) |
| DD (1) | DD118639A1 (fi) |
| DE (2) | DE2521709C3 (fi) |
| DK (1) | DK145696C (fi) |
| FI (1) | FI64145C (fi) |
| NL (2) | NL177402C (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5297383A (en) * | 1976-02-13 | 1977-08-16 | Ngk Spark Plug Co | Ceramic honeycomb structures for exhaust gas purification |
| JPS5499090A (en) * | 1978-01-23 | 1979-08-04 | Nissan Motor Co Ltd | Monolithic catalyst structure and production thereof |
| DE2811847A1 (de) | 1978-03-17 | 1979-09-20 | Lentia Gmbh | Neue arylaminoimidazolinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
| DE3200258A1 (de) * | 1982-01-07 | 1983-07-21 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Substituierte 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPS6091220U (ja) * | 1983-11-30 | 1985-06-22 | 株式会社 土屋製作所 | ハニカム濾過エレメント |
| EP1333028A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 2'-Halo-3',5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence |
| US6703409B2 (en) | 2002-01-31 | 2004-03-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | 2′-Halo-3′,5′-dialkoxyphen-1′-yl-imino-2-imidazolidine and the use thereof as a drug |
| WO2012007426A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Basf Se | Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE741947A (en) * | 1969-11-19 | 1970-05-04 | N-acyl-2-arylamino-imidazoline |
-
1974
- 1974-07-03 AT AT547474A patent/AT333749B/de not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-05-15 DE DE2521709A patent/DE2521709C3/de not_active Expired
- 1975-05-15 DE DE2560104A patent/DE2560104C2/de not_active Expired
- 1975-06-06 DK DK254275A patent/DK145696C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-06-09 BG BG030228A patent/BG26527A3/xx unknown
- 1975-06-10 FI FI751721A patent/FI64145C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-19 CH CH801875A patent/CH613193A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-23 NL NLAANVRAGE7507456,A patent/NL177402C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-24 JP JP50077063A patent/JPS5134156A/ja active Granted
- 1975-07-01 DD DD187007A patent/DD118639A1/xx unknown
- 1975-07-03 CS CS754745A patent/CS193517B2/cs unknown
-
1976
- 1976-01-01 JP JP60076A patent/JPS5283661A/ja active Pending
-
1985
- 1985-04-15 NL NL8501099A patent/NL8501099A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5230516B2 (fi) | 1977-08-09 |
| BG26527A3 (bg) | 1979-04-12 |
| CH613193A5 (en) | 1979-09-14 |
| NL8501099A (nl) | 1985-08-01 |
| DK254275A (da) | 1976-01-04 |
| DK145696B (da) | 1983-01-31 |
| AT333749B (de) | 1976-12-10 |
| JPS5283661A (en) | 1977-07-12 |
| FI751721A7 (fi) | 1976-01-04 |
| DD118639A1 (fi) | 1976-03-12 |
| ATA547474A (de) | 1976-03-15 |
| DK145696C (da) | 1983-07-18 |
| DE2560104B2 (de) | 1981-07-16 |
| CS193517B2 (en) | 1979-10-31 |
| DE2521709B2 (de) | 1981-06-19 |
| DE2521709A1 (de) | 1976-02-05 |
| DE2560104C2 (de) | 1982-03-25 |
| NL177402C (nl) | 1985-09-16 |
| NL7507456A (nl) | 1976-01-06 |
| JPS5134156A (en) | 1976-03-23 |
| DE2521709C3 (de) | 1982-04-29 |
| FI64145C (fi) | 1983-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI60010B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-bensotiadiazoler | |
| HU195775B (en) | Process for production of derivatives of glycerin and medical compositions containing them as active substance | |
| IE922592A1 (en) | New pyrazine derivatives, the preparation and use thereof | |
| FI64145B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| US2899441A (en) | Chjchjoh | |
| FI81339C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pyrrolidinoderivat, mellanprodukt och dess framstaellningsfoerfarande. | |
| DE3688788T2 (de) | Benzazepinderivate. | |
| HU176110B (en) | Process for producing thiourea- and guanidine derivatives | |
| HU182070B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives | |
| JP2552494B2 (ja) | イミダゾチアジアジン誘導体及びその製造法 | |
| US4142051A (en) | Arylaminoimidazoline derivatives | |
| CA2166470C (en) | Pharmacologically active enantiomers | |
| AU609758B2 (en) | Benzamide derivatives | |
| US4703055A (en) | Benzamides and therapeutic use thereof | |
| US3597429A (en) | Derivatives of tetrazolyl alkanoic acids | |
| FI60550C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av benzylaminer | |
| JPH0413666A (ja) | １―（アルコキシフェニル）―３―（４，５，６，７―テトラヒドロベンズイミダゾリル）ウレア | |
| FI92393C (fi) | Menetelmä 1,5-bentsotiatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0135079B1 (en) | Process for preparing 1-substituted-1,4-benzodiazepine derivatives | |
| CA1044240A (en) | Process for the preparation of 2-arylamino-2-imidazoline derivatives | |
| WO2006109762A1 (ja) | ラモセトロンまたはその塩の新規製造法 | |
| SU791232A3 (ru) | Способ получени производных 2- ариламино-2-имидазолина | |
| AU718075B2 (en) | Intermediates for the preparation of pharmacologically active enantiomers of triazolone compounds | |
| US4093630A (en) | Diazabicycloalkane derivatives | |
| CN118852050A (zh) | 一种新型左旋咪唑中间体化合物及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHEMIE LINZ AKTIENGESELLSCHAFT |