NL8501099A - Werkwijze voor het bereiden van nieuwe 2-arylamino-2-imidazolinederivaten. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van nieuwe 2-arylamino-2-imidazolinederivaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8501099A NL8501099A NL8501099A NL8501099A NL8501099A NL 8501099 A NL8501099 A NL 8501099A NL 8501099 A NL8501099 A NL 8501099A NL 8501099 A NL8501099 A NL 8501099A NL 8501099 A NL8501099 A NL 8501099A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- imidazoline
- arylamino
- compound
- derivatives
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Description
#. _ L™ A
-1- m VO 6650
Werkwijze voor het bereiden van nieuwe 2-arylamino-2-imidazoline-derivaten._
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van 2-arylamino-2-imidazolinederivaten met formule la of 1b volgens het formuleblad, waarin R^ en gelijk of verschillend kunnen zijn en een chloor- of broomatoom of een methylgroep voorstellen en R^ een 5 fenylgroep of een toluylgroep voorstelt.
Uit het Belgische octrooischrift 741.947 zijn N-aroylderivaten van 2-arylamino-2-imidazolinederivaten, bijvoorbeeld [N-benzoyl-(2',6 dichloorfenyl)amino]-2-imidazoline bekend geworden, die hypotensieve en tegelijkertijd sederende activiteiten vertonen.
10 Deze N-aroylderivaten worden daarbij door aroylering van het vrije 2-arylamino-2-imidazoline met de overeenkomstige zuurchloriden van aromatische carbonzuren bereid, waarbij de zuurrest tegen het aan het analinestikstofatoom gebonden waterstofatoom uitwisselt.
Men heeft nu gevonden, dat bij de aroylering van deze 2-aryl-15 amino-2-imidazolinen met behulp van actieve amiden van de aromatische carbonzuren een zeer goede opbrengst en in een uitstekende zuiverheid aroylderivaten van deze nieuwe verbindingen met interessante farmacologische eigenschappen ontstaan, die de zuurrest niet aan het aniline-stikstofatoom, maar aan het imidazolinestikstofatoom bevatten. De andere 20 structuur van deze verbindingen ten opzichte van die, welke in het Belgische octrooischrift 741.947 zijn beschreven, kan door verschillende fysische onderzoekingen, onder andere door mengsmeltpuntbepaling en NMR worden aangetoond.
Onderwerp van de uitvinding is dan ook een werkwijze voor het be-25 reiden van nieuwe 2-arylamino-2-imidazolinederivaten met formule la of 1b volgens het formuleblad, waarin R^ en R^, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een chloor- of broomatoom of een methylgroep voorstellen en R^ een fenylgroep of een toluylgroep voorstelt, die daardoor wordt gekenmerkt, dat 2-arylamino-2-imidazolinederivaten met formule 2 met aroyl-30 derivaten met formule 3, waarin R^, R^ en R^ de bovenstaand vermelde betekenis hebben, bij normale of verhoogde temperatuur worden omgezet.
De omzetting van de verbindingen met formule 2 met de aroylderivaten met formule 3 kan doelmatig op zodanige wijze plaatsvinden, dat aan een oplossing van het aroylderivaat met formule 3 een oplossing 85 0 1 ö S 9 % -2- ^ van het te acyleren 2-arylamino-2-imidazoline met formule 2 wordt toegevoegd. Bij voorkeur wordt het mengsel tot ten hoogste het kookpunt van het toegepaste oplosmiddel verhit. Als oplosmiddel kunnen bijvoorbeeld tolueen, benzeen, xyleen, chloroform, dimethylformamide, dioxan en 5 tetrahydrofuran worden genoemd.
De reactietijd wordt telkens afhankelijk vein de reactiviteit van het aroylderivaat en de reactietemperatuur gekozen. In de regel bedraagt de reactietijd verscheidene uren.
Wordt als aroylderivaat met formule 3 een verbinding toegepast, 10 waarin de substituenten R^ en R^ van de aroylkem identiek met die van de verbinding met formule 2 zijn dan is het niet noodzakelijk de verbinding met formule 2 in equimolaire hoeveelheden of een slechts geringe ondermaat toe te passen. In dit geval wordt een aanzienlijke ondermaat, bij voorkeur beneden een halve, in het bijzonder slechts met een tiende 15 equivalent, betrokken op het aroylderivaat met formule 3, toereikend bevonden, omdat immers in de loop van de acylering voortdurend de verbinding met formule 2 uit het aroylderivaat met formule 3 in vrijheid wordt gesteld. Deze variant van de werkwijze volgens de uitvinding wordt bijvoorbeeld eenvoudig door koken van de uitgangsmaterialen in een apro-20 tisch inert oplosmiddel, zoals tolueen of xyleen, uitgevoerd.
Voor de opwerking wordt bij voorkeur na voltooide reactie, het oplosmiddel verwijderd, waarna het droge residu eerst met water, eventueel onder toevoeging van een weinig base, zoals soda of Na-bicarbonaat-oplossing gedigereerd wordt, waarna hetzij kristallisering optreedt, 25 hetzij de waterige fase in een organisch oplosmiddel wordt opgenomen.
Het indampresidu respectievelijk het kristallijne produkt kan dan desgewenst nog worden herkristalliseerd.
De als uitgangsmateriaal toe te passen aroylderivaten met formule 3 worden yplgens de werkwijze van het Belgische octrooischrift 741.947 30 bereid.
De verbindingen met formule la respectievelijk lb zijn uniforme goed gekristalliseerde produkten met tautomere structuur. De structuur van deze verbindingen is in zoverre niet eenduidig te bepalen als opengelaten moet worden of de dubbele binding in de imidazolinering (Ia) of 35 exocyclisch (Ib) aanwezig is. Zij vertonen zeer interessante farmaceutische eigenschappen. Bijzonder voordelig zijn daarbij verbindingen met formule la respectievelijk lb, waarbij de fenylring op de 2- em 6-plaats 8501098
9 A
m -3- door een halogeenatoom is gesubstitueerd. Dergelijke verbindingen, waarin R^ CO de benzoyl-, m of p-toluylgroep voorstelt, bezitten weliswaar eveneens een bloeddrukverlagende werking, zoals de verbindingen met formule 2, bijvoorbeeld het 2-(2,,6,-dichloorfenylamino)-2-imidazoline 5 en zoals de arqylderivaten, die in het Belgische octrooischrift 741.947 zijn beschreven, maar de sedatieve activiteitscomponent is echter aanzienlijk minder sterk. Een bijzonder gunstige verhouding tussen de bloeddrukverlagende werking kan bij elke verbinding worden vastgesteld, waarbij R^CO benzoyl betekent, zodat bij toepassing van deze verbinding als 10 hypo tens ivum de onder andere als onaangename bijwerking optredende moeheid wegvalt. Al deze verbindingen worden oraal uitstekend geresorbeerd, in het bijzonder de verbindingen met R^CO gelijk aan benzoyl.
Dezelfde werkingsrichting is ook bij de andere verbindingen met formule 4a réspextievelijk 4b waar te nemen, hoewel in een verschillende 15 mate.
Het ontbreken van de sedatieve respectievelijk centraaldempende werking kan daarbij gemakkelijk door vaststelling van het aanwezig zijn van de carotissinusreflex bij genarcotiseerde konijnen na toediening van de genoemde verbindingen met formule la respectievelijk lb in doses van 20 100 yg/kg worden bepaald. Deze reflex is bij de toediening van dezelfde doses aan 2-(2 1,6'-dichloorfenylamino)-2-imidazoline nagenoeg volledig onderdrukt. Voorts wordt hij dan ook bij het onveranderde gedrag van wakkere muizen na toediening van 5 of 10 mg/kg van deze benzoyl- respectievelijk p-tolueenverbindingen met formule la of lb zichtbaar.
25 De genoemde verbindingen met formule la of ‘lb met R^CO met de betekenis benzoyl-, m- of p-tolueen kunnen dan ook in de geneeskunde als hypotensiva in alle voor farmaceutische doeleinden geschikte preparaat-vormen, zoals tabletten, dragees, capsules, suppositoria, emulsies, oplossingen en injectieoplossingen, worden toegediend.
30 Daarbij kunnen telkens afhankelijk van de toedieningsvorm de vrije basen of de zouten worden toegepast. Als zouten dienen bijvoorbeeld de met anorganische of organische zuren, zoals waterstofhalogeniden, fosfaten, oxalaten, 8-chloortheofillinaten of zouten met zuren van synthetische harsen.
35 De werkwijze volgens de uitvinding wordt aan de hand van de voor beelden nader toegelicht.
De in deze voorbeelden aangegeven NMR-absorpties zijn in δ-waarden aangegeven.
8501030 ί — * -4-
Voorbeeld I.
200 mg 2-[N-benzoyl-N-(2',6'-dichloorfenyl)-amino]-2-imidazoline werd met 15 mg 2-(2',6'-dichloorfenylamino)-2-imidazoline in 10 cm3 absolute tolueen 32 uue onder terugvloeikoeling gekookt. Daarna werd droog-5 gedampt en het residu uit 8 cm3 isopropanol herkristalliseerd. Men verkreeg 160 mg zuiver l-benzoyl-2-(21,6'-dichloorfenylamino)-2-imidazoline met een smeltpunt van 160 - 162°C.
Analyse: C^H^Cl^O
berekend: C 57,19 H 3,98 N 12,55 O 5,23 Cl 21,10 10 gevonden: 57,4 4,1 12,4 5,2 20,8 pKa: 4,01 (in 70 %'s methylcellosolve bij kamertemperatuur) UV: λ = 237 nm (sh;e = 22 100) in ethanol IR: (KBr) 3310 cm"1, 1686 cm-1, 1656 cm"1, 1612 cm"1, 1579 cm"1, NMR: (100 MHz, CDCl^): 3,42 (2H, bij benadering een triplett) 15 4,01 (2H, bij benadering een triplett), circa 4,10 (m, breed, NH, wisselt met D20 uit)
Het 2-(N-benzoyl-(2',6'-dichloorfenyl) amino] -2-imidazoline volgens het Belgische octrooischrift 741.947 bezit eveneens een smeltpunt van 160 - 161°C, de beide verbindingen bezitten echter een mengselsmeltpunt 20 van 134 - 143°C.
De overige kenmerken van de verbinding volgens het Belgische octrooischrift zijn: pKa-waarde = 6,10 ( in 70 %'s methylcellosolve bij kamertemperatuur).
NMR: (100 MHz, CDCl^ : 3,66(s,4H), 6,43 (m, breed, NH, wisselt met D20 25 uit), zijn aldus eveneens duidelijk verschillend.
Voorbeeld II.
500 mg 2-[N-m-toluyl-(21,6'-dichloorfenyl) -amino]-2-imidazoline (0,143 mmol) werd met 33 mg 2-(2',6'-dichloorfenylamino)-2-imidazoline (0,143 mmol) in 20 cm3 absolute xyleen 18 uur onder terugvloeikoeling ge-30 kookt. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgezogen, het residu in 3,5 cm3 isopropanol warm opgelost en daarna langzaam gekristalliseerd. Men verkreeg 342 mg (68,4 % van de theorie) zuiver l-n-toluyl-2-(2',6'-dichloorfenylamino)-2-imidazoline met een smeltpunt van 157 - 158°C. pKa = 4,02 (70 %'s methylcellosolve bij kamertemperatuur) 35 UV: λ = 236 nm (sh, ε = 18700) in ethanol IR: (KBr) 3430 cm 1, 1680 cm 1, 1654 cm 1 NMR: (100 MHz, CDCl^); 3,48 (2H, bij benadering een triplett) 8501093 - -Γ .
-5- 4,07 (2Η, bij benadering een triplett) circa 4,2 (m, breed, N-H , gedeeltelijk overlapt).
Het als uitgangsmateriaal dienende 2-[N-m-toluyl-(2,,6'-dichloor-fenyl)-amino]-2-imidazoline werd door omzetting van 2-(2' ,6 '-dichloor-S fenylamino)-2-imidazoline met m-toluylzuurchloride bereid. Smeltpunt 159 - 164°C.
pKa = 6,68 (in 70 %'s methylcellosolve bij kamertemperatuur).
8501099
Claims (3)
1. Werkwijze voor het bereiden van 2 arylamino-2-imidazolinederiva-ten met formule la of lb volgens het formuleblad, waarin en gelijk of verschillend kunnen zijn en een chloor- of broomatoom of een methylgroep voorstellen en R^ een fenylgroep of een toluylgroep voor- 5 stelt, met het kenmerk, dat 2-arylamino-2-imidazolinederivaten met formule 2 met aroylderivaten met formule 3, waarbij R^» R£ en R^ de bovenstaand vermelde betekenis hebben, bij normale of verhoogde temperatuur worden omgezet.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat als aroyΙ-ΙΟ derivaat met formule 3 een verbinding wordt toegepast, waarbij R^ en R^ dezelfde betekenis hebben als elk in de voor de omzetting toegepaste verbindingen met formule 2, waarbij de verbinding met formule 2 betrokken op de aanwezige hoeveelheid van de verbinding met formule 3, in ondermaat wordt toegepast. 15
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat van de ver binding met formule 2 eentiende equivalent, betrokken op de verbinding met formule wordt toegepast. 8501099
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT547474A AT333749B (de) | 1974-07-03 | 1974-07-03 | Verfahren zur herstellung von neuen 2-arylamino-2-imidazolinderivaten |
AT547474 | 1974-07-03 | ||
JP60076A JPS5283661A (en) | 1974-07-03 | 1976-01-01 | Novel 22arylaminoo22 imidazoline derivatives and salts thereof* |
JP60076 | 1976-01-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8501099A true NL8501099A (nl) | 1985-08-01 |
Family
ID=25602211
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NLAANVRAGE7507456,A NL177402C (nl) | 1974-07-03 | 1975-06-23 | Werkwijze voor het bereiden van 2-arylamino-2-imidazolineverbindingen. |
NL8501099A NL8501099A (nl) | 1974-07-03 | 1985-04-15 | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe 2-arylamino-2-imidazolinederivaten. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NLAANVRAGE7507456,A NL177402C (nl) | 1974-07-03 | 1975-06-23 | Werkwijze voor het bereiden van 2-arylamino-2-imidazolineverbindingen. |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
JP (2) | JPS5134156A (nl) |
AT (1) | AT333749B (nl) |
BG (1) | BG26527A3 (nl) |
CH (1) | CH613193A5 (nl) |
CS (1) | CS193517B2 (nl) |
DD (1) | DD118639A1 (nl) |
DE (2) | DE2521709C3 (nl) |
DK (1) | DK145696C (nl) |
FI (1) | FI64145C (nl) |
NL (2) | NL177402C (nl) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5297383A (en) * | 1976-02-13 | 1977-08-16 | Ngk Spark Plug Co | Ceramic honeycomb structures for exhaust gas purification |
JPS5499090A (en) * | 1978-01-23 | 1979-08-04 | Nissan Motor Co Ltd | Monolithic catalyst structure and production thereof |
DE2811847A1 (de) | 1978-03-17 | 1979-09-20 | Lentia Gmbh | Neue arylaminoimidazolinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
DE3200258A1 (de) * | 1982-01-07 | 1983-07-21 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Substituierte 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
JPS6091220U (ja) * | 1983-11-30 | 1985-06-22 | 株式会社 土屋製作所 | ハニカム濾過エレメント |
EP1333028A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 2'-Halo-3',5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence |
US6703409B2 (en) | 2002-01-31 | 2004-03-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg | 2′-Halo-3′,5′-dialkoxyphen-1′-yl-imino-2-imidazolidine and the use thereof as a drug |
WO2012007426A1 (en) | 2010-07-13 | 2012-01-19 | Basf Se | Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE741947A (en) * | 1969-11-19 | 1970-05-04 | N-acyl-2-arylamino-imidazoline |
-
1974
- 1974-07-03 AT AT547474A patent/AT333749B/de not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-05-15 DE DE2521709A patent/DE2521709C3/de not_active Expired
- 1975-05-15 DE DE2560104A patent/DE2560104C2/de not_active Expired
- 1975-06-06 DK DK254275A patent/DK145696C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-06-09 BG BG7530228A patent/BG26527A3/xx unknown
- 1975-06-10 FI FI751721A patent/FI64145C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-06-19 CH CH801875A patent/CH613193A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-06-23 NL NLAANVRAGE7507456,A patent/NL177402C/nl not_active IP Right Cessation
- 1975-06-24 JP JP50077063A patent/JPS5134156A/ja active Granted
- 1975-07-01 DD DD187007A patent/DD118639A1/xx unknown
- 1975-07-03 CS CS754745A patent/CS193517B2/cs unknown
-
1976
- 1976-01-01 JP JP60076A patent/JPS5283661A/ja active Pending
-
1985
- 1985-04-15 NL NL8501099A patent/NL8501099A/nl not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2521709B2 (de) | 1981-06-19 |
DK254275A (da) | 1976-01-04 |
JPS5283661A (en) | 1977-07-12 |
ATA547474A (de) | 1976-03-15 |
FI751721A (nl) | 1976-01-04 |
CS193517B2 (en) | 1979-10-31 |
BG26527A3 (nl) | 1979-04-12 |
NL7507456A (nl) | 1976-01-06 |
JPS5134156A (en) | 1976-03-23 |
DE2560104C2 (de) | 1982-03-25 |
CH613193A5 (en) | 1979-09-14 |
AT333749B (de) | 1976-12-10 |
JPS5230516B2 (nl) | 1977-08-09 |
DK145696B (da) | 1983-01-31 |
DD118639A1 (nl) | 1976-03-12 |
DK145696C (da) | 1983-07-18 |
DE2521709A1 (de) | 1976-02-05 |
DE2521709C3 (de) | 1982-04-29 |
NL177402C (nl) | 1985-09-16 |
DE2560104B2 (de) | 1981-07-16 |
FI64145C (fi) | 1983-10-10 |
FI64145B (fi) | 1983-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU636816B2 (en) | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents | |
Burbuliene et al. | Synthesis and anti-inflammatory activity of derivatives of 5-[(2-disubstitutedamino-6-methyl-pyrimidin-4-yl)-sulfanylmethyl]-3H-1, 3, 4-oxadiazole-2-thiones | |
HU198033B (en) | Process for production of n-benzhydril-diaz-cycloalkilalcane-anilides and medical preparatives containing these compounds as active substance | |
FI64144C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
NL8501099A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van nieuwe 2-arylamino-2-imidazolinederivaten. | |
US3506662A (en) | Process for preparation of pyrazinoyland pyrazinamidoguanidines | |
AU628579B2 (en) | Triazine or triazole condensed system having serotonin 2-receptor antagonistic activity | |
HU176110B (en) | Process for producing thiourea- and guanidine derivatives | |
US3336326A (en) | Novel imidazole carboxamides | |
FI71738C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5,6,7, 7a-tetrahydro-4h-tien(3,2-c)pyridin-2-onderivat. | |
US3876632A (en) | Basically substituted benzene-1,3-disulfonamides and process for their manufacture | |
Lawson et al. | 574. Some new mesoionic compounds | |
US3320247A (en) | Phenthiazine compounds | |
JPH03181473A (ja) | 複素環式化合物、その製造方法、これを含有する心臓血管障害の治療用の医薬およびその製造のための中間体 | |
US4166184A (en) | 2h-imidazole-2-thione derivatives | |
CA1044240A (en) | Process for the preparation of 2-arylamino-2-imidazoline derivatives | |
PL97758B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych imidazolu | |
KOSASAYAMA et al. | Cyclic Guanidines. VI. Synthesis of Hypoglycemic Tricyclic Guanidines | |
US3311639A (en) | Preparation of hydrochloride salts of s-methyl-isothiourea derivatives | |
HU204795B (en) | Process for producing calcium antagonist cyclic quanidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
US3746719A (en) | 4-substituted 2-amino-1,3,4-thiadiazolones-(5) and process for their preparation | |
JP3023691B2 (ja) | 3―置換縮合トリアジン誘導体 | |
NO136539B (nl) | ||
JPH0586942B2 (nl) | ||
US3654276A (en) | Process for manufacturing imidazoles |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1B | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
BV | The patent application has lapsed |