FI64144C - Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI64144C FI64144C FI750653A FI750653A FI64144C FI 64144 C FI64144 C FI 64144C FI 750653 A FI750653 A FI 750653A FI 750653 A FI750653 A FI 750653A FI 64144 C FI64144 C FI 64144C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- imidazoline
- formula
- phosphorus oxychloride
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
KUULUTUSJULKAISU ,Λλαα tBJ ( 1) UTLÄGGNINGSSKRIFT 64144 C (45) r. ·;.Λ ^ ' ^ (51) Kv.»k.3/litt.Cl3 C 0? D 235/5Ο SUOMI —FINLAND (21) Pwenulhakemu·—F*waw»eki*«g T‘;06^3 (22) Hakamiipeivi — AiMeknlnfadai 06.03.75 (13) Alkupllvi — Glttigh«t*d«g 06.03.7!} (41) Tullut JutklMkai — BIMt off«ntUg 06.10.75
Patentti- ja rekisterihallitus /44} Nthtiviksipanon (a tuuiLfultubun pvm. — Γ, o-.
Patent-och registerstyrelsen Amekan utlagd ech utUkrtfun pubtfccnd ju.uo.oj (32)(33)(31) Pyydetty ttuoikeui —Begird prlortcat 05.0^ . 7**
Itävalta-Österrike(AT) A 285^/7^ (71) Cneräe Linz Aktiengesellschaft, Postfach 296, A-i+021 Linz,
Itävalta-Österrike(AT) (72 ) iludoif tranzmair, Linz-Kbcls berg, Heritert Pi.ltner, Gtnund,
Itiival ta-Untorrike (AT) (7*0 Leitzinger 0y (öM 2-aryyliamino-2-imidntsoliinäjohdannaisten valmistusmenetelmä -Förfarande för framställning av 2-arylamino-2-inu.dazolinderivat
Itävaltalaisista patenttijulkaisuista n:o 248.428, 250.344 ja 250.345 tiedetään, että 2-aryyliamino-2-imidatsoliinijohdannaisilla, erityisesti 2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinilla on selvä hypotensiivinen vaikutus, johon liittyy sedatiivinen vaikutus.
Belgialaisesta patenttijulkaisusta n:o 741.947 tunnetaan edelleen näiden 2-aryyliamino-2-imidatsoliini johdannaisten N-aroyylijohdannaisia, esimerkiksi 2-/N-bentsoyyli-(2' ,6 '-dikloox'ifenyyli)-amino7~2-imidatsoliini, joilla on myös tämä hypotensiivinen ja samanaikaisesti sedatoiva vaikutus.
Näiden 2-aryyliamino-2-imidatsoliinijohdannaisten, ennenkaikkea 2-(2’,6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinin valmistamiseksi on tähän mennessä käytetty hyödyksi ensisijassa menetelmätietä, joka riippuu etyleenidiamiinin kondensaatiosta vastaavasti substatuoitujen aniliinien sellaisten johdannaisten kanssa, joissa aminoryhmä on ensin muunnettu tiourea-, isotiouronium-, guanidiini- tai isosyanidi-dihalogenidiryhmäksi. (Kts. itävaltalaiset patenttijulkaisut n:o 248.428, n:o 250.344 ja n:o 250.345 tai n:o 278.000, n:o 278.776 ja n:o 284.838) .
2 64144 Näillä menetelmillä on kaikilla kuitenkin se haitta, että niillä voidaan saada vain suhteellisen pieniä saantoja, jolloin sitä paitsi useissa näissä menetelmissä kaupanpäällisenä tapahtuu epämiellyttävää rikkipitoisten kaasujen, kuten esimerkiksi rikkivedyn kehittymistä.
2-aryyliamino-2-imidatsoliinijohdannaisten, joissa on aromaattisessa ytimessä halogeeniatomi, tr ifluorimetyyli- tai syaaniryhmä ja sitäpaitsi metyyli- tai metoksiryhmä, mutta ei 2,6-diklooriaryyli-2-imi-datsoliinien suhteen on myös mahdollista suorittaa valmistus saattamalla vastaavasti substituoitu aniliini reagoimaan alkyylimerkapto-imidatsoliinin tai bis-(2-okso-l-imidatsolidinyyli)-fosfiinikloridin kanssa, kts. itävaltalainen patenttijulkaisu n:o 266.826. Tämän menetelmän saantoa ei ole annettu. Siinä tapauksessa, että reaktio tapahtuu alkyylimerkaptoimidatsoliinin kanssa, haittana on edelleen oletettavissa reaktion aikana esiintyvä merkaptaanin lohkeaminen.
Belgialaisen patenttijulkaisun n:o 741.947 mukaan 2-aryyliamino-2-imidatsoliini-johdannaisten N-aroyylijohdannaisiin päästään vain aroyloimalla vapaat 2-aryyliamino-2-imidatsoliinit vastaavilla happoklor ideilla.
Suomalaisessa patenttijulkaisussa 50411 on kuvattu menetelmä fenyyli-aminoimidatsoliinien valmistamiseksi saattamalla aniliini reagoimaan imidatsolidinonin-2 kanssa fosforioksikloridin läsnäollessa, jolloin 1 mooli aniliinia, 2 moolia imidatsolidinonia ja 1 mooli fosforioksiklo-ridia saatetaan reagoimaan. Tämän menetelmän saanto on kuitenkin erittäin alhainen, esimerkiksi 2,6-dikloorianiliini lähtöaineena saadaan saannoksi ainoastaan 6,1 %.
Nyttemmin on todettu, ett- 2-aryyliamino-2-imidatsoliinit voidaan valmistaa oleellisesti yksinkertaisemmin ja taloudellisemmin ja paremmalla saannolla saattamalla vastaavasti substituoitu aniliini reagoimaan 1-aroyyli-imidatsolidin-2-onien kanssa ja sen jälkeen neutraloimalla tai saippuoimalla syntyvät välituotteet, kun toimitaan fosforioksikloridin läsnäollessa. Happamen reaktioseoksen neutraloinnin jälkeen saadut välituotteet ovat näiden 2-aryyliamino-2-imidatsoliinien aroyylijohdannaisia, jotka eivät ole identtisiä, mikä mm. voidaan osoittaa seossu-lamispisteen avulla, belgialaisessa patenttijulkaisussa n:o 741.947 kuvattujen aroyylijohdannaisten kanssa, vaan niissä aroyyliryhmä on imidatsoliinitypessä. Näistä, puhtaana saatavista aroyylijohdannaisista voidaan aroyyliryhmä lohkaista erittäin helposti saippuoimalla, jolloin 2-aryyliamio-2-imidatsoliinit saadaan erityisen puhtaana.
3 64144
Oheisen keksinnön kohteena on siten menetelmä valmistaa 2-aryyliamino_ 2-imidatsoliinijohdannaisia, joiden yleiskaava on ΐό~~ι~^\ ]
Rj n 'N — y>-i] R4 jossa R^, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyatomia, halogeenia, edullisesti klooria tai bromia tai metyyliryhmää sillä erolla, että aina ainakin yksi ryhmistä R^, R£ ja R3 ei ole vety, ja R4 tarkoittaa vetyatomia tai ryhmää Rg, jolloin Rg on bentsoyyliryhmä, joka on mahdollisesti substituoitu 1- tai 2 hiiliatomisella alkyyliryhmällä, ja niiden suoloja, tunnettu siitä, että aniliinijohdannaiset, joiden yleiskaava on - R2 *3 jossa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan l-aroyyli-imidatsolidin-2-onien kanssa, joiden yleiskaava on
O
II
^ C \
Rc- N NH (III)
5 I_I
jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, kun mukana on vähintään 2 moolia fosforioksikloridia kaavan II mukaisen käytetyn aniliinijohdannaisen moolia kohti lämpötiloissa, jotka ovat korkeintaan fosforioksiklo-ridin kiehumislämpötilaan asti, ja ylimääräisen fosforioksikloridin erottamisen jälkeen saatu välituote hydrolysoidaan lievästi, minkä jälkeen haluttaessa tällöin saaduista kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R4 tarkoittaa ryhmää Rg, aroyyliryhmä lohkaistaan pois käsit- , 64144 4 telemällä alkoholeilla, hapoilla tai alkalisesti reagoivilla yhdisteillä, ja saadut kaavan I mukaiset yhdisteet eristetään vapaina emäksinä tai suoloina epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Kaavan II mukaista aniliinijohdannaista ja kaavan III mukaista 1-aro-yyli-imidatsolidin-2-onia käytetään yleensä yhtä suuret moolimäärät. Kumpaakin reaktiokomponenttia on myös mahdollista käyttää pieni ylimäärä, esimerkiksi noin 10-20 % laskettuna toisen reaktiokomponentin määrästä. Myös huomattavasti suuremmalla ylimäärällä kulkee reaktio periaatteessa samalla tavoin, mutta tällöin on otettava huomioon ti-laavievien sivureaktioiden vuoksi tietyt saantohäviöt, esimerkiksi saannon pieneneminen noin 75 prosenttiin.
Kaavan II mukaisen aniliinijohdannaisen moolia kohti käytetään tarkoituksenmukaisesti vähintään 3 moolia fosforioksikloridia, koska tällöin kaavan I mukainen lopputuote saadaan mahdollisimman puhtaaksi. Erityisen suositeltavaa on käyttää fosforioksikloridia samanaikaisesti toisen reaktiokomponentin liuottimena. Reaktiomediumina voidaan käyttää myös inerttejä orgaanisia liuottimia, esimerkiksi kloorihiilivetyjä.
Reaktion tapahduttua loppuun, poistetaan tarkoituksenmukaisesti ylimääräinen fosforioksikloridi, mikä parhaiten tapahtuu tislaamalla.
Hapan haihdutusjäännös sisältää tällöin fosforipitoisen välituotteen, joka useimmissa tapauksissa kiteytyy ja hydrolysoidaan kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi, joissa R^ tarkoittaa ryhmää R^, käsittelemällä vedellä kylmässä, esimerkiksi jäävedellä, ja vieläkin nopeammin käsittelemällä alkalipitoisilla väliaineilla kuten esimerkiksi natrium-karbonaattiliuoksilla tai laimealla natriumhydroksidilla. Tämä lievä hydrolyysi voi tapahtua sekä suoraan lisäämällä haihdutusjäännökseen vesipitoista ainetta tai myös liuottamalla tämä orgaaniseen liuotti-meen, kuten esimerkiksi metyleenikloridiin ja käsittelemällä liuos mahdollisesti jääkylmällä vedellä tai aikalisillä liuoksilla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tarpeellinen aroyyli-ryhmän lohkaiseminen tapahtuu sekä hapoilla, nimenomaan mineraaliha-poilla, tai orgaanisilla hapoilla, kuten etikkahapolla, että myös alkalisesti reagoivilla agensseilla kuten natriumhydroksidilla, ka-liumhydroksidilla, soodalla, ammoniakilla, primäärisillä, sekundäärisillä tai tertiäärisillä amiineilla kuten alkyyliamiineilla, esimer-
II
64144 kiksi n-butyyliamiineilla, etanoliamiinilla, bentsyyliamiinilla tai piperidiinillä tai alkalialkoholaateilla. Tällöin voi useissa tapauksissa lohkaisemiseen käytetty aine olla tehokas käyttämättä liuotinta, esimerkiksi lohkaistaessa laimeilla hapoilla tai hydroksideilla tai orgaanisilla amiineilla. Niissä tapauksissa, joissa lohkaiseva aine on kiinteä, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa tarkoittaa ryhmää R^, on liian niukkaliukoinen, on suositeltavaa lisätä sopivaa liuotinta tai laimennusainetta. Useimmissa tapauksissa on suositeltavaa suorittaa saippuointi lämmössä, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 60 ja 120°C, tarkoituksenmukaisesti reaktion väliaineen kiehumisläm-pötilassa, jotta vältettäisiin liian pitkät reaktioajat. Kuumennus-aika on tällöin useimmiten yli 1 tunti, tarkoituksenmukaisesti useita tunteja.
Yllättäen on osoittautunut, että on mahdollista lohkaista aroyyli-ryhmä alemmilla alifaattisilla alkoholeilla, vieläpä parhaiten primäärisillä alkoholeilla, ja lohkeaminen tapahtuu erityisen suotuisasti. Yleensä on suositeltavaa liuottaa aroyyliyhdisteet alkoholiin ja keittää refluksoiden. Tällä tavoin työskenneltäessä lohkaiseminen tapahtuu hellävaraisesti, saanto on yli 90 % eikä käytännöllisesti katsoen synny mitään sivutuotteita.
Jos halutaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R^ tarkoittaa vetyä, on myös mahdollista suorittaa fosforipitoisen välituotteen lohkaiseminen ja tästä saadun kaavan I mukaisen aroyyliyh-disteen saippuoiminen yhtenä työvaiheena. Tässä tapauksessa ylimääräinen fosforioksikloridi poistetaan kondensaation reaktiotuotteesta tislaamalla, minkä jälkeen lisätään välittömästi lohkaisevaa ainetta, esimerkiksi alkoholia, ja kuumennetaan. Lohkaisemisen ja saippuoin-nin jälkeen saatu lopputuote saadaan tästä huolimatta täysin puhtaana eikä kokonaissaantoa laskettuna kaavan II mukaisesta aniliinijoh-dannaisesta voida enää suurentaa.
Tämä yksivaiheinen reaktio sopii erityisesti tunnetun tehoaineen 2-(2’,6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinin valmistamiseen, joka tämän uuden menetelmän avulla voidaan saada erityisen suotuisalla tavalla.
Kaavan I, jossa tarkoittaa vetyä, mukaisen reaktiotuotteen eristäminen voi tapahtua joko suoraan emäksenä tai happameksi teon jälkeen 6 64144 suoloina. Jos esimerkiksi aroyyliryhmän lohkaiseminen suoritetaan hapoilla, niin useissa tapauksissa saostuu suola, esimerkiksi hydro-kloridi, vesiliuoksesta kiteinä ja voidaan saada puhtaassa tilassa suodattamalla.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tarkoittaa ryhmää R^ ja jotka lievässä hydrolyysissä saadaan kiinteänä, ovat yhtenäisiä, hyvin kiteytyviä tuotteita, joiden rakenne on vaikeasti määritettävissä yksiselitteisesti. IR- ja NMR-spektrien perusteella voidaan tapauksissa, jotka on tarkkaan selitetty, olettaa, että aroyyliryhmä on sitoutunut jompaankumpaan typpiatomiin imidatsoliinirenkaassa eikä aniliinityp-peen päinvastoin kuin niissä aroyyliyhdisteissä, jotka on kuvattu belgialaisessa patentissa n:o 741.947 ja joissa aroyyliryhmä on aniliinitypessä.
Tällöin ei voida kokonaan sulkea pois mahdollisuutta, että on kysymys yhdisteistä, joissa on eksosyklinen kaksoissidos.
Erityisen tärkeää on, että tämän lisäksi voitiin todeta, että kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R^ tarkoittaa ryhmää R^ ja jotka vastaavat kaavoja IVa tai IVb
Hai /=/ N — / \_N_6 IVa
\-J k \J
'Hai R5 tai
Hai H
0—(]
Hai R5 jossa Hai on kloori tai bromi, ja R^ tarkoittaa samaa kuin kaavassa I, on erittäin mielenkiintoisia farmaseuttisia ominaisuuksia. Siten esimerkiksi kaavan IVa tai IVb mukaisilla yhdisteillä, joissa R^ tarkoittaa bentsoyyli-, o-, m- tai p-toluyyliryhmää, on samanlainen verenpainetta alentava vaikutus kuin tunnetuilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa R4 tarkoittaa vetyä, ja näiden yhdisteiden belgia- h 7 641 44 laisessa patentissa n:o 741.947 kuvatuilla, aniliinitypessä substi-tuoiduilla aroyylijohdannaisilla, mutta sedatiivinen vaikutuskompo-nentti on oleellisesti heikompi. Erityisen suotuisa suhde verenpainetta alentavan vaikutuksen ja sedatiivisen vaikutuksen välillä on todettavissa niissä yhdisteissä, joissa tarkoittaa bentsoyyliä, joten tätä yhdistettä hypotensiivisena aineena käytettäessä, mm. epämieluisana sivuvaikutuksena esiintyvä väsymys jää pois. Kaikki nämä yhdisteet resorboituvat oraalisesti erittäin hyvin, erityisesti yhdisteet, joissa tarkoittaa bentsoyyliä.
Sama vaikutussuunta voidaan havaita myös muissa kaavan IVa tai IVb mukaisissa yhdisteissä vaikkakin eri mitassa.
Sedatiivisen tai keskushermostoa vaimentavan vaikutuksen puuttuminen voidaan todeta helposti toteamalla Carotissinus-refleksin olemassaolo narkotisoiduilla kaniineilla sen jälkeen, kun niille on annettu mainittuja kaavan IVa tai IVb mukaisia yhdisteitä 100 mikrogrammaa/ kg. Tämä refleksi on melkein kokonaan vaimennettu, kun annetaan yhtä suuri annos 2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia. Edelleen tämä voidaan havaita valveilla olevien hiirien muuttumattomasta käyttäytymisestä sen jälkeen, kun niille on annettu 5 tai 10 mg/kg erityisesti kaavan IVa tai IVb mukaista bentsoyyliyhdistettä.
Kaavan IVa tai IVb mukaisia yhdisteitä, erityisesti yhdisteitä, joissa R(j tarkoittaa bentsoyyliä, voidaan siten antaa lääketieteessä hy-potensiivisinä aineina kaikissa farmaseuttiseen tarkoitukseen sopivissa valmistemuodoissa kuten tableteissa, lääkerakeissa, kapseleissa, lääkepuikoissa, emulsioissa, liuoksissa tai injektioliuoksissa.
Lisäksi antomuodosta riippuen voidaan käyttää joko vapaita emäksiä tai suoloja. Sopivia suoloja ovat esimerkiksi suolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa kuten hydrohalogenidit, fosfaatti, oksalaatti, 8-klooriteofyllinaatti tai suolat happamien synteettisten hartsien kanssa.
Lähtöaineina käytetyt kaavan III mukaiset l-aroyyli-imidatsolidin-2-onit ovat muutamia poikkeuksia lukuunottamatta uusia. Ne voidaan saada etyleeniureaa aroyloimalla.
Keksinnön mukaista menetelmää selvennetään seuraavassa lähemmin esi- β 64144 merkkeihin viitaten.
Näissä esimerkeissä annetut NMR-absorptiot ovat annettu δ-arvoina. Esimerkki 1 16,2 g 2,6-dikloorianiliinia ja 20,92 g 1-bentsoyyli-imidatsolidin- 2-onia (10 %:n ylimäärä) sekoitetaan 146 mlsssa fosforioksitriklori-dia 70 tuntia lämpötilassa 50°C. Ylimääräinen POCl-j tislataan pois tyhjössä ja jäljelle jääneeseen kidepuuroon lisätään jäitä ja vettä ja ravistellaan 1/2 tuntia lämpötilassa 0°C. Sen jälkeen alkaloi-daan 40-prosenttisella natriumhydroksidillä jäissä jäähdyttäen ja vesifaasi uutetaan kolme kertaa kloroformilla. Yhdistetyt kloroformi-faasit ravistellaan kerran hyvin 1 n natriumhydroksidin kanssa, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Väritön jäännös hierretään kuuman syklohek-saanin kanssa, jäähdytetään huoneen lämpötilaan, erotetaan imulla, pestään ja kuivataan.
l-bentsoyyli-2-(2’,6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinin saanto on 30,0 g, mikä on 98,8 % teoreettisesta. Analyysiä varten se ki-t eytetään uudelleen isopropanolista.
Sp.: 160-162°C Analyysi: cigHi3C12N30 lask.: C 57,19 H 3,98 N 12,55 O 5,23 Cl 21,10 saatu: 57,4 4,1 12,4 5,2 20,8 pKa: 4,01 (70-prosenttisessa raetyylisellusolvissa huoneen lämpötilassa) UV: λ = 237nm (sh; ε = 22100) etanolissa IR: (KBr) 3310 cm”1, 1686 cm-1, 1656 cm"1, 1612 cm"1, 1579 cm"1 NMR: (100MHz, CDCI3): 3,42 (2H, melkein tripletti) 4,01 (2H, melkein tripletti), n. 4,10 (m, leveä, NH, vaihtuu DjC^n kanssa)
Belgialaisen patenttijulkaisun n:o 741.947 mukaisen 2-/N-bentsoyyli-(2',6’-dikloorifenyyli)-amino?-imidatsoliinin sulamispiste on myös 160-161°C, mutta molempien yhdisteiden seossulamispiste on kuitenkin 134-143°C.
Belgialaisen patenttijulkaisun mukaisen yhdisteen muut tunnusarvot ovat: li 9 64144 PKa-arvo = 6,10 (70-prosenttisessa metyylisellosolvissa huoneen lämpötilassa) NMR: (100MHz, CDCl^): 3,66 (s,4H), 6,43 (m, leveä, NH, vaihtuu
3 J
Ö20:n kanssa) siis selvästi erilaisia.
Esimerkki 2 12,0 g esimerkin 1 mukaisesti valmistettua l-bentsoyyli-2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia keitetään 6 tuntia refluksoi-den 150 mlrssa metanolia. Haihdutetaan tyhjössä kokonaan, kellertävä hartsimainen jäännös liuotetaan 30 ml:aan kuumaa etanolia, jäähdytetään lämpötilaan 0°C, lisätään 10 ml 20-prosenttista etanolipi-toista suolahappoa, lisätään 60 ml eetteriä ja annetaan seistä 20 minuuttia lämpötilassa 0°C. Kiteet erotetaan suodattamalla, pestään eetterillä ja kuivataan. Saanto: 9,20 g 2-(2',61-dikloorifenyyliamino) -2-imidatsoliinia, mikä on 96,3 % teoreettisesta.
Yhdiste saostuu analyysipuhtaana.
Esimerkki 3 8,1 g 2,6-dikloorianiliinia ja 10,45 g l-bentsoyyli-2-imidatsolidin- 2-onia sekä 73 ml fosforioksikloridia sekoitetaan 70 tuntia lämpötilassa 50°C. Tyhjössä haihdutetaan kokonaan, jäännös liuotetaan 200 ml:aan metanolia ja kuumennetaan 4 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä kokonaan, jäännös liuotetaan lämmön avulla 100 ml:aan etanolia, jäähdytetään lämpötilaan 0°C ja liuokseen lisätään alkoholipitoista suolahappoa ja 200 ml eetteriä. Annetaan seistä lämpötilassa 0°C, minkä jälkeen suodatetaan, kiteet pestään alkoholi/eetterillä ja kuivataan.
Saanto: 12,0 g 2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliini-hydro-kloridia, mikä on 90,3 % teoreettisesta laskettuna 2,6-diklooriani-liinista.
Aine on analyysipuhdasta.
Esimerkki 4 16,2 g 2,6-dikloorianiliinia, 22,4 g l-p-toluyyli-imidatsolidin-2-onia ja 146 ml fosforioksikloridia saatetaan reagoimaan ja jatkokäsi-tellään esimerkin 1 mukaisesti.
Saanto: 28,3 g 1-p-toluyyli-(2',6*-dikloorifenyyliamino)-2-imidatso- 64144 ίο liinia, mikä on 81,3 % teoreettisesta. Puhdistamista varten kiteytetään uudelleen isopropanolista:
Sp.: 172-17 5°C Analyysi: lask.: C 58,63 H 4,34 Cl 20,36 N 12,06 O 4,59 saatu: 58,8 4,6 20,2 11,9 4,9 pKa: 418 (70-prosenttisessa metyylisellosolvissa huoneen lämpötilassa) UV: λ = 236 nm (sh, ε = 20 200) etanolissa IR: (KBr): 3 310 cm-1, 1689 cm-1, 1650 cm-1, 1620 cm"1 NMR (100 MHz, CDCI3): 3,48 (2H, melkein tripletti), 4,07 (2H, melkein tripletti) n. 4,20 (m, leveä, NH, vaihtuu DjC^n kanssa)
Lähtöaineena käytetty l-p-toluyyli-imidatsolidin-2-oni valmistetaan saattamalla etyleeniurea reagoimaan p-toluyylikloridin kanssa 1-fe-nyyli-2,3-dimetyylipyratsol-5-onin läsnäollessa lämpötilassa 120°C. Sulamispiste: 198-207°C
Esimerkki 5 17.5 g 1-p-toluyyli-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia saatetaan reagoimaan 200 ml:n kanssa metynolia ja jatkokäsitellään esimerkin 2 mukaisesti.
Saanto: 13,0 g 2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliini-hydro-kloridia, mikä on 97,2 % teoreettisesta; analyysipuhdas.
Esimerkki 6 2.5 g 1-p-toluyyli-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliinia, 50 ml 5-prosenttista etikkahappoa ja 100 ml dioksaania keitetään 12 tuntia refluksoiden. Sen jälkeen haihdutetaan kuiviin, jauhetaan veden kanssa ja säädetään alkaliseksi 4 n natriumhydroksidilla. Uutetaan kolme kertaa eetterillä, eetterifaasit yhdistetään, pestään vedellä neutraaliksi, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Värittömästä kiteisestä jäännöksestä valmistetaan hydrokloridi normaaliin tapaan.
Saanto: 1,45 g 2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatsoliini-hydro-kloridia, mikä on 75,8 % teoreettisesta; analyysipuhdas.
li 64144 11
Esimerkki 7 3,24 g 2,6-dikloorianiliinia (20 millimoolia) ja 4,5 g 1-m-toluyyli-imidatsolidin-2-onia (22 millimoolia) sekä 40 ml fosforioksitriklo-ridia sekoitetaan 70 tuntia lämpötilassa 50°C. Sen jälkeen haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Saatu öljymäinen jäännös otetaan metyleeni-kloridiin ja saatua suspensiota ravistellaan voimakkaasti noin 1 tunti jäiden ja veden kanssa. Vesipitoinen, voimakkaasti happamesti reagoiva liuos erotetaan ja orgaaninen faasi pestään vedellä. Vesi-uutteet yhdistetään ja säädetään alkaliseksi kyllästetyllä soodaliuok-sella, jolloin saostuu värittömiä kiteitä. Nämä erotetaan suodattamalla, pestään hyvin vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 5,86 g käytännöllisesti katsoen puhdasta l-m-toluyyli-2-(2',6'-dikloorifenyy-liamino)-2-imidatsoliinia 84,2 %:n saannolla teoreettisesta. Analyysiä varten yhdiste kiteytetään uudelleen isopropanolista.
Sp.: 157-158°C
pKa = 4,02 (70-prosenttisessa metyylisellosolvissa huoneen lämpötilassa) UV: λ = 236 nm (sh, ε = 18 700) etanolissa IR: (KBr) 3430 cm-1, 1680 cm-1, 1645 cm"1 NMR: (100 MHz, CDC13); 3,48 (2H, melkein tripletti) 4,07 (2H, melkein tripletti) n. 4,2 (m, leveä N-H, osittain päällekkäin).
Lähtöaineena käytetty l-m-toluyyli-imidatsolidin-2-oni saatiin asy-loimalla Ν,Ν'-etyleeniurea m-toluyylikloridilla absoluuttisessa asetoni tri i Iissä.
Saanto: 86,9 %
Sulamispiste: 128-129°C
Esimerkki 8 4,48 g l-o-toluyyli-imidatsolidin-2-onia, 3,24 g 2,6-dikloorianiliinia ja 30 ml fosforioksitrikloridia sekoitetaan 70 tuntia lämpötilassa 50°C. Sen jälkeen ylimääräinen POCl3 poistetaan tyhjössä, jäännös suspendoidaan metyleenikloridiin ja suspensiota ravistellaan 1 tunti jääveden kanssa. Faasit erotetaan, orgaaninen faasi pestään vedellä, vesifaasit säädetään natriumhydroksidilla pH-arvoon 8-9, saostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään ja kuivataan. Näin saadaan 6,68 g raakaa l-o-toluyyli-2-(2',6'-dikloorifenyyliamino)-2-imidatso- 12 641 44 liinia (96,1 % teoreettisesta), sulamispiste 176-177°C. Analyysiä varten tämä kiteytetään uudelleen i-propanolista.
Sulamispiste: 179-180°C
pKa: 3,85 (70-prosen ;tisessa metyylisellosolvissa, huoneen lämpötilassa) UV: λ = nm (sh, ε = 13 150) etanolissa IR: (KBr) 3355 cm-1, 1706 cm-1, 1643 cm"1 NMR (100 MHz, CDCl^) 3,94 (2H, melkein tripletti) 4,05 ja n. 4,20 (yhteensä 3 H, josta 1 H vaihtokelpoinen Ö20:n kanssa, m 4,05, 2H).
Esimerkki 9 5,02 g 2,6-dibromianiliinia, 4,18 g l-bentsoyyli-imidatsolidin-2-onia ja 40 ml fosforioksitrikloridia pidetään sekoittaen 75 tuntia lämpötilassa 50°C. Sen jälkeen ylimääräinen POCl^ poistetaan tyhjössä, ja jauhetaan 30 minuuttia osittain kiteistä, kellertäväksi värjäytynyttä jäännöstä jääveden kanssa, kun siihen on lisätty niin paljon kyllästettyä soodaliuosta, että pH-arvoksi saadaan 7-8. Saatu väritön kidepuuro erotetaan suodattamalla, pestään hyvin vedellä ja kuivataan. Näin saadaan 8,23 g raakaa l-bentsoyyli-2-(2',6'-dibro-mifenyyliamino)-2-imidatsoliinia (so. 97,6 % teoreettisesta), joka puhdistamista varten kiteytetään uudelleen isopropanolista. Puhdasta tuotetta saadaan 6,30 g (74,7 %) , sulamispiste 193-197°C. pKa: 3,67 (70-prosenttisessa metyylisellosolvissa huoneen lämpötilassa) UV: λ = 240 nm (sh, ε = 17 400) λ = 290 nm (sh; ε = 3660) etanoli IR: (KBr) 3375 cm-1, 1697 cm-1, 1638 cm"1 NMR: (100 MHz, CDC13): 3,49 (2H, melkein tripletti), 4,11 (2H, melkein tripletti), n. 4,05 (m, leveä, n-H, osaksi peittynyt).
Esimerkki 10 2,83 g 2-kloori-6-metyyli-aniliinia, 4,18 g 1-bentsoyyli-imidatsoli-din-2-onia ja 40 ml fosforioksitrikloridia sekoitetaan 70 tuntia lämpötilassa 50°C. Ylimääräinen P0C13 poistetaan tyhjössä. Jäännökseen lisätään metyleenikloridia ja ravistellaan jääveden kanssa, jolloin lisätään annoksittain 4 n natriumhydroksidia, kunnes pH-arvok-si jää 8-9. Sen jälkeen faasit erotetaan, metyleenikloridifaasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadaan 6,09 g öljymäistä jäännöstä, joka hierretään eetterin kanssa ja annetaan olla jon- 64144 13 kin aikaa huoneen lämpötilassa. Näin saadaan 3,21 g (51,4 % teoreettisesta) raakaa l-bentsoyyli-2-(2'-kloori-6'-metyyli-fenyyli-amino)- 2-imidatsoliinia. Se kiteytetään uudelleen n-heksaanista, jolloin saadaan analyysipuhdasta tuotetta, sulamispiste 124-127°C UV: 234 nm (sh; ε = 16 600) etanolissa IR: (KBr) 3415 cm-1 (terävä) 1673 cm"1, 1643 cm"1 NMR: (100 MHz, CDCl^): 3,37 (2H, melkein tripletti) 3,97 (2H, melkein tripletti) 4,70 (m, leveä, N-H, vaihtuu D20:n kanssa).
Esimerkki 11
Edellä kuvattujen esimerkkien mukaisesti saadaan 2,6-dimetyyliani-liinista, l-bentsoyyli-imidatsolidin-2-onista ja POC^-ylimäärästä
l-bentsoyyli-2-(2',6'-dimetyylifenyyliamino)-2-imidatsoliinia. Sulamispiste: 124-126°C
pKa = 6,79 (70-prosenttisessa metyylisellosolvissa, huoneen lämpötilassa) UV: λ = 228 nm (sh; ε = 16 600) etanolissa IR: 3,415 cm"1 (terävä) 1686 cm"1, 1647 cm 1, 1590 cm 1 NMR: (100 MHz; CDCl^): etyleeniryhmän 4 vetyä tulevat näkyviin melkein sentrosymmetrisenä kuviona kohdan 3,74 ympärillä seuraavin huipuin: 3,49, 3,51, 3,55, 3,57, 3,59, 3,65, 3,68 ja 3,79, 3,83, 3,90, 3,92, 3,96, 3,99.
D20:n kanssa vaihtokelpoinen N-H on noin kohdassa 7,7 ja peittyy aromaattikomponentei11a.
Claims (4)
- 64144 14
- 1. Menetelmä valmistaa 2-aryyliamino-2-imidatsoliinijohdannaisia, joiden yleiskaava on r3 , R4 tai H R3 ? (Ib) R4 jossa Rj_, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat vetyä, halogeenia, edullisesti klooria tai bromia,tai metyyliryhmää sillä edellytyksellä, että aina ainakin yksi ryhmistä RX, R2 ja r3 ei ole vety, ja on vetyatomi tai ryhmä R^, jolloin tarkoittaa bentsoyyliryhmää, joka mahdollisesti on substituoitu 1 tai 2 hiiliatomisella alkyyliryhroällä, ja niiden suoloja, tunnettu siitä, että aniliinijohdannaiset, joiden yleiskaava on R3 15 64144 jossa Rjl» R2 ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan l-aroyyli-imidatsolidin-2-onien kanssa, joiden yleiskaava on 0 li Rg - N_NH (III) jossa Rg tarkoittaa samaa kuin edellä, kun mukana on vähintään 2 moolia fosforioksikloridia kaavan II mukaisen käytetyn aniliinijohdannaisen moolia kohti lämpötiloissa, jotka ulottuvat huoneen lämpötilasta korkeintaan fosforioksikloridin kiehumislämpötilaan, ja että ylimääräisen fosforioksikloridin erottamisen jälkeen saatu välituote hydrolysoidaan lievästi, minkä jälkeen haluttaessa tällöin saaduista yleiskaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa R4 tarkoittaa ryhmää Rg, lohkaistaan aroyyliryhmä käsittelemällä alkoholeilla, hapoilla tai alkalisesti reagoivilla yhdisteillä ja saadut kaavan Ia tai Ib mukaiset yhdisteet eristetään vapaina emäksinä tai suoloina epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 2—(2*,6'-dikloorifenyyli-amino)-2-imidatsoliinin ja sen suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 2,6-dikloorianiliini saatetaan reagoimaan kaavan III mukaisten l-aroyyli-imidatsolidin-2-onien kanssa, kun mukana on vähintään 2 moolia fosforioksikloridia 2,6-dikloorianiliinimoolia kohti, ja reaktioseoksesta poistetaan ylimääräinen fosforioksikloridi haihduttamalla, minkä jälkeen haihdutusjäännöksestä lohkaistaan välittömästi aroyyliryhmä Rg, ja että näin saatu 2-(2',6'-dikloori-fenyyliamino)-2-imidatsoliini otetaan talteen suolana tai vapaana emäksenä. 16 641 44
- 1. Förfarande för framställning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat med den allmänna formeln R3 R4 eller H -3Ö- -Ö ^ r Nn —1 (Ib) R- , R4 där Rlf r2 och R3, som kan vara lika eller olika, avser väte, halogen, företrädesvis klor eller brom eller en metylgrupp under förutsättning att alltid ätminstone en av grupperna Rlf R2 och R3 ej är väte, och R4 är en väteatom eller gruppen R5, varvid R5 avser en bensoylgrupp, som eventuellt är substituerad med en alkylgrupp med 1 eller 2 kol-atomer, och deras salter, kännetecknat därav, att anilinderivat, vilkas allmänna formel är RV_=\ νη> R3 där R1# R2 och R3 har ovan angiven betydelse, omsätts med 1-aroyl-imidazolidin-2-oner, vilkas allmänna formel är li
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT285474 | 1974-04-05 | ||
| AT285474A AT330769B (de) | 1974-04-05 | 1974-04-05 | Verfahren zur herstellung von 2-arylamino- 2-imidazolin-derivaten und ihren salzen |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750653A FI750653A (fi) | 1975-10-06 |
| FI64144B FI64144B (fi) | 1983-06-30 |
| FI64144C true FI64144C (fi) | 1983-10-10 |
Family
ID=3541347
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750653A FI64144C (fi) | 1974-04-05 | 1975-03-06 | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3988345A (fi) |
| JP (1) | JPS524553B2 (fi) |
| AT (1) | AT330769B (fi) |
| BE (1) | BE827582A (fi) |
| BG (1) | BG25082A3 (fi) |
| CA (1) | CA1044241A (fi) |
| CH (1) | CH613695A5 (fi) |
| CS (1) | CS187466B2 (fi) |
| DD (1) | DD117230A5 (fi) |
| DE (2) | DE2559711C3 (fi) |
| DK (1) | DK146006C (fi) |
| ES (1) | ES436296A1 (fi) |
| FI (1) | FI64144C (fi) |
| FR (1) | FR2266504B1 (fi) |
| GB (1) | GB1506914A (fi) |
| HU (1) | HU171867B (fi) |
| IL (1) | IL46926A (fi) |
| NL (1) | NL176853C (fi) |
| NO (1) | NO135786C (fi) |
| PL (1) | PL97085B1 (fi) |
| RO (1) | RO70568A (fi) |
| SE (1) | SE417507B (fi) |
| SU (1) | SU548207A3 (fi) |
| YU (1) | YU39113B (fi) |
| ZA (1) | ZA751851B (fi) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2542702C2 (de) * | 1975-09-25 | 1983-11-10 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Verfahren zur Herstellung von 1-Benzoyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin |
| DE2652004C3 (de) * | 1976-11-15 | 1979-09-13 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | l-Acyl-2-arylamino-2-imidazoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| DE2658808A1 (de) * | 1976-12-24 | 1978-07-06 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-brom-3-chlor-n-2-imidazolidinylen- benzamin, dessen saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| NL7711390A (nl) * | 1977-10-18 | 1979-04-20 | Philips Nv | Nieuwe 2-arylimino-hexahydopyrimidinen en - imi- dazolidinen, zouten en complexen daarvan, werk- wijze ter bereiding van de nieuwe verbindingen, alsmede fungicide preparaten op basis van de nieuwe verbindingen. |
| DE2811847A1 (de) * | 1978-03-17 | 1979-09-20 | Lentia Gmbh | Neue arylaminoimidazolinderivate, deren herstellung und verwendung als arzneimittel |
| US4262005A (en) * | 1978-05-31 | 1981-04-14 | The Boots Company Limited | Compounds, compositions and methods for controlling pests |
| DE2854659A1 (de) * | 1978-12-18 | 1980-07-10 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue 3,4-disubstituierte 2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung |
| US4287201A (en) * | 1980-03-03 | 1981-09-01 | Merck & Co., Inc. | Anovulatory method and chicken feed compositions |
| DE3011327A1 (de) | 1980-03-24 | 1981-10-01 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 1-aroyl-2-phenylamino-2-imidazoline, ihre herstellung und verwendung |
| US4363751A (en) * | 1980-08-04 | 1982-12-14 | Merck & Co., Inc. | Catalyst for the preparation of 4-cyanothiazole and process for preparing the catalyst |
| DE3200258A1 (de) * | 1982-01-07 | 1983-07-21 | Lentia GmbH Chem. u. pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 München | Substituierte 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidine, deren saeureadditionssalze, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| HU192986B (en) | 1984-05-23 | 1987-08-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for production of imidasodiline derivatives |
| EP2188261A1 (en) * | 2007-08-15 | 2010-05-26 | Allergan, Inc. | Therapeutic compounds |
| CA2696315A1 (en) * | 2007-08-15 | 2009-02-19 | Allergan, Inc. | Heterocyclyl substituted fused carbocyles useful in the treatment of conditions such as glaucoma and pain |
| RU2652125C1 (ru) * | 2017-10-02 | 2018-04-25 | Акционерное общество "Федеральный научно-производственный центр "Алтай" | Способ получения 2-(2,6-дихлорфениламино)-2-имидазолина гидрохлорида |
| JP2023519882A (ja) | 2020-03-27 | 2023-05-15 | ソム、イノベーション、バイオテック、ソシエダッド、アノニマ | シヌクレイノパチーの治療に有用な化合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE632578A (fi) * | 1963-05-22 | |||
| BE741947A (en) * | 1969-11-19 | 1970-05-04 | N-acyl-2-arylamino-imidazoline | |
| DE2316377C3 (de) * | 1973-04-02 | 1978-11-02 | Lentia Gmbh, Chem. U. Pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 Muenchen | Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-amino-2-imidazolin-Derivaten und von deren Salzen |
-
1974
- 1974-04-05 AT AT285474A patent/AT330769B/de not_active IP Right Cessation
-
1975
- 1975-02-07 DE DE2559711A patent/DE2559711C3/de not_active Expired
- 1975-02-07 DE DE2505297A patent/DE2505297C3/de not_active Expired
- 1975-02-20 BG BG029028A patent/BG25082A3/xx unknown
- 1975-02-26 CH CH239175A patent/CH613695A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-06 FI FI750653A patent/FI64144C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-03-07 YU YU00560/75A patent/YU39113B/xx unknown
- 1975-03-10 DK DK94175A patent/DK146006C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-17 NO NO750902A patent/NO135786C/no unknown
- 1975-03-18 GB GB46657/76A patent/GB1506914A/en not_active Expired
- 1975-03-19 NL NLAANVRAGE7503267,A patent/NL176853C/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-03-24 RO RO7589483A patent/RO70568A/ro unknown
- 1975-03-24 ZA ZA00751851A patent/ZA751851B/xx unknown
- 1975-03-25 IL IL46926A patent/IL46926A/xx unknown
- 1975-03-25 SU SU2116922A patent/SU548207A3/ru active
- 1975-03-26 FR FR7509445A patent/FR2266504B1/fr not_active Expired
- 1975-03-26 SE SE7503514A patent/SE417507B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-01 HU HU75CE00001037A patent/HU171867B/hu unknown
- 1975-04-01 CA CA223,440A patent/CA1044241A/en not_active Expired
- 1975-04-03 JP JP50039893A patent/JPS524553B2/ja not_active Expired
- 1975-04-03 PL PL1975179322A patent/PL97085B1/pl unknown
- 1975-04-03 DD DD185201A patent/DD117230A5/xx unknown
- 1975-04-04 CS CS752319A patent/CS187466B2/cs unknown
- 1975-04-04 BE BE155108A patent/BE827582A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-04-04 ES ES436296A patent/ES436296A1/es not_active Expired
- 1975-04-07 US US05/565,762 patent/US3988345A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI64144C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolinderivat | |
| King et al. | 297. The synthesis of benziminazoles from ortho-phenylenediamines and imino-ethers | |
| DK148688B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer | |
| FI59991B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolin-derivat och deras salter | |
| DE1954584A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen | |
| US4061647A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| EP0594883B1 (en) | Imidazo(1,2-c) quinazoline derivatives as antihypertensives and anti dysurics | |
| Cain et al. | Potential antitumor agents. 20. Structure-activity-site relations for the 4'-(9-acridinylamino) alkanesulfonanilides | |
| FI82249C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya pyridinderivat. | |
| DE2114884A1 (de) | Basisch substituierte Derivate des 1(2H)-Phthalazinons | |
| US3954763A (en) | N-Metatrifluoromethylthiophenyl-piperazine | |
| US3740413A (en) | 2-benzimidazolecarboxamides | |
| DE69713128T2 (de) | 4-(1-piperazinyl)benzosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutischen verwendungen | |
| EP0286041A1 (en) | Imidazothiadiazine derivatives, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
| US3398146A (en) | Tetrahydro-1, 3, 5-thiadiazine-2-thiones | |
| US3663610A (en) | Amidine derivatives with spasmolytic,psychostimulant and anorexigenic properties | |
| US3493570A (en) | Quinoline derivatives | |
| IL30231A (en) | 3-Amino-1,2-benzaziothiazoles N -duclear, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| US3417080A (en) | Sulfamylanthranilic acid amides and process for preparing them | |
| US3262937A (en) | Benzyl piperidyl ketones | |
| DE2836613A1 (de) | Alpha -aminophenylessigsaeurederivate | |
| US3464996A (en) | 6h - dibenzo(c,g)(1,2,5)thiadiazocine - 5,5-dioxides and method for their production | |
| US4194004A (en) | Substituted benzenesulphonic acid esters, processes for their preparation and their use as medicaments | |
| US4156735A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| US4031094A (en) | N-meta-trifluoromethylpiperazines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CHEMIE LINZ AKTIENGESELLSCHAFT |